CN104116740B - 汉防己甲素治疗老年痴呆症的医药用途及含有汉防己甲素的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明请求保护汉防己甲素用于制备预防或治疗老年痴呆症药物中的用途及其药物组合,属于医药领域。药理实验证实,汉防己甲素可以显著抑制β淀粉样蛋白的沉积,并且可以与其他药物作用机制不同的老年痴呆症药物联合用药,其不仅能够降低化学治疗药物的毒副作用,而且可以取得协同治疗的效果。其用于老年痴呆症预防或治疗疗效确切,副作用小,因此具有广阔的医学应用前景。
Description
技术领域
本发明属于医药领域,涉及一种已知药物的新用途及药物组合物,具体的说涉及汉防己甲素在制备治疗老年痴呆症药物中的用途及含有汉防己甲素的药物组合物。
背景技术
老年痴呆症,又称阿尔茨海默病(Alzhimer’s Disease,AD),是一种中枢神经系统的退行性疾病,其临床表现为认知和记忆能力的不断恶化,日常生活能力进行性减退以及出现各种精神分裂症状和行为障碍。随着疾病的发展,患者会逐渐丧失生活自理能力,给患者的个人家庭和社会带来沉重的负担。患病率研究显示,美国在2000年的阿尔茨海默病例数为450万例,年龄每增加5岁,阿尔茨海默病病人的百分数将上升2倍,也就是说,60岁人群的患病率为6%,而85岁人群的患病率为30%。目前我国超过60岁的老人约有1.29亿,占总人口的10.15%。因而,重视老年痴呆症的预防和治疗具有十分重要的社会意义和临床意义。
老年痴呆症的发病机制目前仍不明确,关于老年痴呆症发病机制的主流学说是β淀粉样蛋白级联假说。该假说认为β淀粉样蛋白样前体(APP)异常降解生成过量的Aβ蛋白,并在脑内沉积形成老年斑的核心,其可激活小胶质细胞,引起炎症反应,损伤线粒体引起能量代谢障碍,生成过多氧自由,导致机体的氧化应激损害,激活细胞凋亡途径。另一方面,Aβ还能激活蛋白激酶,促使tau蛋白异常磷酸化,损伤胆碱能神经元,引起中枢胆碱能系统的病变。这些病理变化又促进Aβ的生成和异常堆积,产生正反馈的级联放大效应,最终导致神经元的减少和递质释放异常。
目前治疗AD的药物主要包括以下几个方面:①乙酰胆碱酯酶抑制剂,针对AD患者脑内胆碱能神经元大量丢失,乙酰胆碱递质严重缺乏,运用乙酰胆碱酯酶抑制剂,可增加脑内乙酰胆碱的含量,促进神经元的恢复。这一类的药物现在主要有他克林、多奈哌齐、利斯的明等②抗炎药物,由于在老年斑淀粉样变核心的周围存在着反应性的胶质细胞,有人因此提出AD的慢性炎症学说,并利用合适的抗炎药物来达到预防和治疗的目的。这一类的药物有阿司匹林等。③兴奋性谷氨酸受体拮抗剂,保护细胞免受兴奋性递质细胞毒性作用的攻击。这一类的药物有美金刚等。④神经生成因子,它能特异性的作用于神经元,刺激神经元的可塑性,促进神经元的生长、存活,维护细胞的功能。⑤其他,如雌激素的替代疗法,脑细胞代谢激活剂,钙离子拮抗剂的运用等。虽然上述药物在临床应用上已经显示一定的疗效,但长期使用过程中存在着严重的不可避免的副作用。如他克林具有严重的肝脏毒性,需要定期监测肝功能,故他克林现在已极少用于病人。
当化学合成药物的毒副作用严重困扰着医学界时,人们开始更多的关注天然药物,近年来,天然药物应用于AD的防治已积累了大量的宝贵经验,运用天然药物治疗AD主要有一下两点优势:(1)作用于多靶点并能对人体机能经行整体性的调节;(2)副作用小。因此,对于AD的治疗,天然药物的开发和运用具有更大的优势和更广阔的前景。
汉防己甲素( 又名粉防己碱) 来源于防己科植物粉防己(Stephania tetrandraS.Moore) 的根,其结构如式(I) 所示,为无色针状结晶,熔点217 ~ 218℃,临床主要用于治疗早期轻度高血压。金满文等报道汉防己甲素对动物的乳头肌,免心房及主动脉系等心血管方面均呈现不同的药理作用。王冈等经动物实验发现,此药可使心肌收缩力降低,心动频率减慢,扩张末梢血管,降低外周阻力,减轻心脏后负荷及降低心肌耗氧量,抑制兴奋一收缩偶联以及松弛血管平滑肌。对动物左心房肌收缩有频率依赖性及膜电位依赖性的抑制作用,并具有明显缩短动物心乳壮肌细胞动作电位时程,对慢反应动作电位幅度和时程均有明显抑制作用。经对照实验证明,其上述作用与慢通道阻滞剂维拉帕米的效应极相似,此效应呈剂量及时间依赖性。当药浓度为30umol/L和100umoi/L,给药后100min时,慢内向电流的峰值分别由给药前的47.9±5.6nA和38.4±21.5nA降至21±7.8nA和6.3±7.7Na,p<0.01,如用汉防己甲素100umol/L对由二价阳离子Sr2+所介导的慢内向电流亦有明显的抑制作用。结果提示,汉防己甲素为一良好的慢通道阻滞剂。
专利申请CN 102669118 A公开了一种汉防己甲素( 又名粉防己碱)的药物用途,实验结果显示该化合物在体外具有较好的抗真菌生物被膜活性。专利申请CN 102898433 A公开了一种汉防己甲素的没食子酸盐、其药物组合物、其制备方法及其用途。该申请对汉防己甲素进行结构修饰,制备了一种汉防己甲素的新衍生物即汉防己甲素没食子酸盐,所述汉防己甲素没食子酸盐为活性成分制备抗肿瘤、降血压、抗炎、镇痛药物。
发明内容
为了克服目前老年痴呆症治疗药物药效不明确、药物毒副作用大的特点,提高广大老年痴呆症患者的认知能力和生活能力,本发明提供一种新型老年痴呆症治疗药物,该药物以汉防己甲素为主要药物活性成分。如前所述,汉防己甲素临床上常用于心脑血管疾病的治疗,因此本发明涉及汉防己甲素的一种药物用途,即汉防己甲素用于制备预防或治疗老年痴呆症药物中的用途。本发明所提供的药物用于老年痴呆症的治疗或预防时疗效确切,药物毒副作用小,具有广泛的医学应用前景。
本发明的目的之一在于公开汉防己甲素用于预防或制备治疗老年痴呆症的药物中的应用。发明人经过探索性试验发现,汉防己甲素化合物具有显著地抑制β淀粉样蛋白沉积的作用。Aβ的聚集与老年斑的形成以及老年痴呆症的发生和进展之间具有十分密切的关系,因此可以预见本发明中汉防己甲素用于老年痴呆症的预防或治疗会改善患者的病情或延缓疾病的发生起到积极的作用。本发明药效实施例11和药效实施例12证实汉防己甲素高剂量组和汉防己甲素低剂量组对Aβ25-35所致大鼠老年痴呆模型和D-半乳糖所致小鼠老年痴呆模型具有很好的治疗或预防作用。
本发明目的之二在于提供一种治疗老年痴呆症并含有汉防己甲素的药物组合物。本发明所述的汉防己甲素对老年痴呆症的治疗作用主要是由于其对Aβ的聚集的抑制作用,其与其他采用不同治疗机制的老年痴呆症药物联用可以取得意想不到的治疗或预防效果。实验证明,药物联用不仅可以增强药物的治疗效果,而且可以降低药物不良反应以及机体对药物的耐药性。基于此,本发明提供一种治疗老年痴呆症的药物组合物,该药物组合物中含有汉防己甲素和银杏内酯。银杏内酯目前被认为是最有临床应用前景的天然PAF受体拮抗剂,其拮抗作用活性与化学结构密切相关。当内酯结构中R3为羟基或羟基数目增多时,对PAF的拮抗活性减弱;而当R2为羟基且R3为H时,则活性显著增强,其中以银杏内酯B对PAF产生的操拮抗作用最强申请人发现,当银杏内酯和汉防己甲素联合用于老年痴呆症的治疗时,两种药物可以体现显著的协同作用(参见本发明实施例11和实施例12),不但可以延缓老年痴呆症的发生进程,更体现出显著的治疗效果,增强患者的记忆恢复能力。
优选地,上述药物组合物中汉防己甲素和银杏内酯的重量比为1:0.1-1,更优选为1:0.5。
作为本发明所优选的治疗老年痴呆症药物组合物的一种实施方式,所述药物组合物活性成分还可以进一步含有多奈哌齐。多奈哌齐是一种长效的阿尔茨海默病(AD)的对症治疗药 。AD是一种以记忆减退为主要表现,伴有其他认知功能损害的获得性智能减退。盐酸多奈哌齐是第二代胆碱酯酶 (ChE)抑制剂,其治疗作用是可逆性地抑制乙酰胆碱酯酶(AchE)引起的乙酰胆 酰 水解而增加受体部位的乙酰胆碱含量。多奈哌齐可能还有其他机制,包括对肽的处置、 神经递质受体或Ca2+通道的直接作用。多奈哌齐适用于轻、中度阿尔茨海默型痴呆症。在上述药物组合物基础上加用多奈哌齐不但可以增强药物组合物的治疗效果,体现出显著的协同作用,更能降低老年痴呆症并发症的发生概率和改善老年痴呆症患者的运动机能。优选地,所述药物组合物中汉防己甲素与多奈哌齐的重量份数比为1:0.1-10,优选为1:1-5,更优选为1:2。
由于现代动物福利的提高和饮食的复杂性,动物患病病机率也明显增加。本发明所述的用途治疗对象可以为人或者动物,所述动物优选为哺乳动物。本发明所述汉防己甲素的药物用途或含有汉防己甲素的治疗老年痴呆症的药物组合物中,汉防己甲素可以单独给药也可以联合其他老年痴呆症药物给药,其用于预防或治疗老年痴呆症时可以根据病情和药物性质选择合适的给药途径,优选为口服给药,人用给药量为0.1mg/kg·d~5mg/kg·d,优选为0.5mg/kg·d~3.5mg/kg·d ,其他动物的给药剂量可以按照人与动物体表面积换算而得到,这对于本领域技术人员是已知的。用于治疗或预防老年痴呆症的给药剂型可以为本发明上述所述的药物制剂,如片剂、胶囊剂,缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂。
本发明目的之三是公开含有汉防己甲素并能够实现上述药物用途的药物制剂及含有汉防己甲素的药物组合物制剂。以上所述的药物用途中,发明人通过试验将其制备成了比较稳定的口服制剂,如片剂、胶囊剂,缓释胶囊剂、缓释片剂、混悬剂。其中片剂含有两种以上如下辅料:淀粉、糊精、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、微晶纤维素、羟丙基纤维素、淀粉浆乳糖、甘露醇、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠和交联聚乙烯吡咯烷酮;所述胶囊剂含有两种以上如下辅料:可压性淀粉、乳糖、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素和微粉硅胶;所述混悬剂含有两种以上如下辅料:硫酸锌、樟脑醑、羧甲基纤维素钠、甘油、卡波姆;所述缓释片或缓释胶囊中含有两种以上如下辅料:微晶纤维素、乳糖、甲基纤维素(MC)、乙基纤维素(EC)、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、羧甲基纤维素(CMC)、预凝胶淀粉。上述含有汉防己甲素的药物制剂中,每一制剂单位含有汉防己甲素的有效量为0.1mg-200mg。
本发明公开了汉防己甲素用于制备治疗老年痴呆症药物中的用途及防治老年痴呆症的药物组合物,其与现有技术相比,具有以下突出的优势:
1)汉防己甲素可以显著地抑制β淀粉样蛋白沉积,其用于老年痴呆症的预防或治疗时疗效确切,剂量明确,单独用于老年痴呆症的治疗或预防时,可以显著延缓老年痴呆症的发病进程,大大改善患者的认知能力和生活质量。
2)汉防己甲素为天然植物中提取的活性成分,其用于老年痴呆症的治疗或预防时副作用低,患者的用药依从性高,其与其它治疗老年痴呆症的化学药物联用可以显著降低化学药物的用量,从而降低化学药物的毒副作用。
3)汉防己甲素与其它作用机制并对老年痴呆症起到治疗作用的药物联用时,其药物作用机制互补,其与银杏内酯联用可以起到对老年痴呆症预防或治疗的协同作用,在上述联用基础上加用多奈哌齐可以改善老年痴呆症患者的运动机能和治疗效果。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明,但本领域技术人员应当知晓本发明的具体实施例并不以任何方式限制本发明,且在本发明基础上所作出的任何等同替换均落入本发明的保护范围。
实施例1 汉防己甲素片剂制备
制备工艺:称取处方量的汉防己甲素、淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇,加入于混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混和均匀,压片,即得。
实施例2 汉防己甲素片剂制备
制备工艺:称取处方量的汉防己甲素、微晶纤维素和羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的8%淀粉浆溶液,加入混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混和均匀,压片,即得。
实施例3 汉防己甲素片剂制备
制备工艺:称取处方量的、汉防己甲素、银杏内酯淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇,加入于混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混和均匀,压片,即得。
实施例4 汉防己甲素片剂制备
制备工艺:称取处方量的、汉防己甲素、银杏内酯淀粉、糊精和低取代羟丙基纤维素混合均匀。另取适宜量的60%乙醇,加入于混合粉末中,混合均匀后制软材,通过16目筛制粒,60℃以下干燥。干燥后完成后用18目筛进行整粒,筛出干粒中的细粉,与过筛的硬脂酸镁混匀,然后再与干颗粒混和均匀,压片,即得。
实施例5 汉防己甲素片剂制备
制备工艺:将处方中的各辅料过100目筛,称取汉防己甲素、银杏内酯、多奈哌齐与乳糖、甘露醇混合均匀后,再分别加入处方量的微粉硅胶、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠,混合均匀,加入60%乙醇溶液制软材,18目筛制颗粒,湿颗粒于60℃干燥,16目筛整粒,加入硬脂酸镁混合均匀,压片,即得。
实施例6 汉防己甲素胶囊剂制备
制备工艺:将处方中的各辅料过100目筛,称取汉防己甲素、银杏内酯、多奈哌齐与可压性淀粉、乳糖和低取代羟丙基纤维素混合均匀后,加入60%乙醇溶液制软材,18目筛制颗粒,于60℃干燥,16目筛整粒,装填胶囊,即得。
实施例7汉防己甲素混悬剂的制备
制备工艺:称取处方量的汉防己甲素、银杏内酯和多奈哌齐置乳钵中,加甘油研磨成细糊状,硫酸锌溶于200ml水中,另将羧甲基纤维素钠用200ml水制成胶浆,在搅拌下缓缓加入乳钵中,移入量器中,搅拌下加入硫酸锌溶液,搅匀,在搅拌下以细流加入樟脑醑,加蒸馏水至全量,搅匀,即得。
实施例8 汉防己甲素缓释片的制备
制备工艺:分别称取处方量的汉防己甲素、银杏内酯、乳糖和羧丙基甲基纤维素粉碎后过80目筛后置于乳钵中混合均匀,加入适量80%乙醇制备软材,过筛制备湿粒,60-70℃干燥制备干颗粒后整粒,加入硬脂酸镁压片即可得到汉防己甲素缓释片剂。
实施例 9 汉防己甲素缓释胶囊剂的制备
制备工艺:称取处方量汉防己甲素、多奈哌齐和银杏内酯与辅料分别粉碎过80目筛后混合均匀,加50%乙醇适量制成软材,经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状,然后使条状物料进滚圆机使之完全滚圆,取出微丸,于60℃烘干3h左右,使水分含量控制在1%~4%,取18~24目的微丸。测定微丸的含量,确定胶囊的装量,用充填机进行胶囊充填。
实施例 10 汉防己甲素缓释胶囊剂的制备
制备工艺:称取处方量汉防己甲素、多奈哌齐和银杏内酯与辅料分别粉碎过80目筛后混合均匀,加50%乙醇适量制成软材,经挤出筛板(孔径0.8mm)挤成直径相当的细条状,然后使条状物料进滚圆机使之完全滚圆,取出微丸,于60℃烘干3h左右,使水分含量控制在1%~4%,取18~24目的微丸。测定微丸的含量,确定胶囊的装量,用充填机进行胶囊充填。
实施例 11 本发明汉防己甲素对Aβ25-35所致大鼠老年痴呆模型的治疗作用
目前还没有发现AD独特的、公认的、理想的动物模型。现有的AD动物模型有2类:损伤性动物模型和转基因动物模型。损伤性动物模型主要包括物理、化学、有机物损伤和自身免疫损伤模型。转基因动物模型主要指与AD有关的前体样蛋白(APP)、载脂蛋白(Apo)E4、早老蛋白1(PSI)、早老蛋白2(psII)等有关基因的单转基因或多转基因动物模型。转基因模型是目前研究的热点,但造模过程复杂,费用昂贵,传代缺乏稳定性。AD患者主要的神经病理学特征之一是老年斑(sP)沉积,而Aβ是老年斑中的主要成分。体内、外试验都己证实Aβ的神经毒性作用,能导致神经元损伤和认知功能衰退,是AD形成和发展的关键因素,而海马注射A 建立的AD大鼠模型却观察到神经元损伤、Aβ沉积、tau蛋白的异常磷酸化(即神经纤维缠结)等多种病理改变。
1 材料和方法
1.1 实验材料
实验动物为雄性SD大鼠,鼠龄8~12周,体重250-300 g,由第二军医大学实验动物中心提供。Aβ25-35购自美国Sigma公司,Morris水迷宫购自上海吉量公司。
1.2 大鼠老年痴呆模型的建立及评价
1.2.1 脑室内注射用Aβ25-35 溶液的配制:将Aβ25-35溶于无菌生理盐水,使Aβ浓度为10 mmol/L,置37℃恒温箱内孵育3 d进行老化。
1.2.2 动物模型的制作:标准环境下饲养,随机分为2组:对照组和模型组,每组10只。2组在鼠龄和体重上无显著性差异。动物予适应性喂养1周后,将大鼠用2%戊巴比妥钠腹腔麻醉(40~50 mg/kg体质量),固定于脑立体定向仪上,剪去头顶部毛发,碘酊消毒后切开皮肤,参照《大鼠脑立体定位图》选择右侧侧脑室为注射靶区,于前囟向后1.0 mm,中线旁开1.7 mm处,用三棱针钻开颅骨,暴露硬脑膜,再用微量注射器以15 μm/s的速度自脑表面垂直进针4.0 mm,将10 mmol/L Aβ25-35 溶液5μl缓慢注入,留针2 min后缓慢撤针,缝合切口。对照组注入等体积无菌生理盐水。
1.2.3 Morris水迷宫行为学测定:2组大鼠分别于术后第10天开始进行Morris水迷宫测试。测试程序为定位航行试验:历时5 d,前2 d为训练适应期,后3 d
记录成绩,如果大鼠在1 min内找到平台,记录其实际逃避潜伏期;如果在1 min内仍未找到平台,则由实验者将其引上平台并停留20 S,逃避潜伏期记录为1 min。
1.2.4 动物模型的评价
由下表可以看出,模型组的逃避潜伏期从实验记录的第1天开始对照组就明显延长(P<0.05或P<0.01),而模型组3天之间的逃避潜伏期以及对照组3天之间逃避潜伏期无明显差异,表明采用该方法建立的老年痴呆模型可靠准确,可以用于老年痴呆症治疗药物的药效评价。
2 动物造模及分组给药
按照上述造模方法造模,并设置对照组、正常组,每组10只,标准环境下饲养。各组给药方式如下所述:
正常组:灌胃给予相同体积的生理盐水;
对照组:灌胃给予相同体积的生理盐水;
模型组:灌胃给予相同体积的生理盐水;
汉防己甲素高组:灌胃给予汉防己甲素28mg/kg/d;
汉防己甲素低组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d;
银杏内酯高组:灌胃给予银杏内酯5.6mg/kg/d;
银杏内酯低组:灌胃给予银杏内酯2.8mg/kg/d;
多奈哌齐高组:灌胃给予多奈哌齐6mg/kg/d;
多奈哌齐低组:灌胃给予多奈哌齐3mg/kg/d;
复方一组:灌胃给予汉防己甲素28mg/kg/d和银杏内酯5.6mg/kg/d;
复方二组:灌胃给予汉防己甲素28mg/kg/d和银杏内酯2.8mg/kg/d;
复方三组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d和银杏内酯5.6mg/kg/d;
复方四组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d和银杏内酯2.8mg/kg/d;
复方五组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d、银杏内酯5.6mg/kg/d和多奈哌齐6mg/kg/d;
复方六组:灌胃给予汉防己甲素28mg/kg/d、银杏内酯2.8mg/kg/d和多奈哌齐3mg/kg/d;
复方七组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d、银杏内酯2.8mg/kg/d和多奈哌齐3mg/kg/d;
上述给药组分别于造模后10天之后给药,第11天记录为第1天,每天给药一次,每天观察动物饮水与饮食情况,分别于给药第1天,给药第5天,给药第10天,给药第15天,给药20天用Morris水迷宫行为学测定方法测定大鼠的逃避潜伏期。最后一次测定完成后处死大鼠。各组大鼠Morris水迷宫行为学测定结果如下表所示。
表 1 各给药组对Aβ25-35所致大鼠老年痴呆模型的治疗效果
由表1可以看出:各给药组第1天的逃避潜伏期物显著性差异,但随着给药时间的延长,各给药组大鼠的逃避潜伏期差异加大,其中汉防己甲素各给药组以及含有汉防己甲素的复方组均具有积极的治疗作用。具体表现为:
1)汉防己甲素各治疗组的大鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异,且无论汉防己甲素高组还是汉防己甲素低组与阳性药物多奈哌齐组相比,均显著缩短大鼠的逃避潜伏期,其中药物治疗15天后,其逃避潜伏期与阳性药物的逃避潜伏期具有显著性差异。汉防己甲素对Aβ25-35所致大鼠老年痴呆模型的治疗效果呈现剂量依赖性。
2)复方各治疗组的大鼠逃避潜伏期与模型组相比具有显著性差异,且复方组无论与汉防己甲素单药组相比还是与阳性药物多奈哌齐组相比,其大鼠的逃避潜伏期均明显缩短,其中复方药物治疗15天后,其逃避潜伏期与单药治疗组逃避潜伏期相比具有显著性差异。这表明汉防己甲素对Aβ25-35所致大鼠老年痴呆模型的治疗作用与多奈哌齐对其治疗作用并不排斥,两种药物对老年痴呆大鼠模型存在协同作用。
3)复方各治疗组无论与其对应的单药组相比具有显著性差异,这表明本发明所述汉防己甲素可以与银杏内酯、或与银杏内酯多奈哌齐的组合存在显著的协同作用,其中汉防己甲素与银杏内酯多奈哌齐的组合不但在药物治疗效果上显著增强,更能改善老年痴呆症患者的运动机能,而且作用迅速,加速患者的痊愈过程。
实施例12 本发明汉防己甲素对D-半乳糖所致小鼠老年痴呆模型的治疗作用
1材料
D-半乳糖为上海试剂二厂产品;汉防己甲素由本研究室自制。避暗自动测试仪为成都泰盟科技有限公司产品。
2实验方法
2.1老年痴呆模型小鼠的建立:取昆明系小鼠随机分成如下给药治疗组每组12只小鼠。除对照组外各治疗组小鼠每日按120mg/kg腹腔注射D-半乳糖,连续注射4周。各治疗组分别给予下述药物:
正常组:灌胃给予相同体积的生理盐水;
模型组:灌胃给予相同体积的生理盐水;
汉防己甲素高组:灌胃给予汉防己甲素28mg/kg/d;
汉防己甲素低组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d;
银杏内酯高组:灌胃给予银杏内酯5.6mg/kg/d;
银杏内酯低组:灌胃给予银杏内酯2.8mg/kg/d;
多奈哌齐高组:灌胃给予多奈哌齐6mg/kg/d;
多奈哌齐低组:灌胃给予多奈哌齐3mg/kg/d;
复方一组:灌胃给予汉防己甲素28mg/kg/d和银杏内酯5.6mg/kg/d;
复方二组:灌胃给予汉防己甲素28mg/kg/d和银杏内酯2.8mg/kg/d;
复方三组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d和银杏内酯5.6mg/kg/d;
复方四组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d和雷藤甲素2.8mg/kg/d;
复方五组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d、银杏内酯5.6mg/kg/d和多奈哌齐6mg/kg/d;
复方六组:灌胃给予汉防己甲素28mg/kg/d、银杏内酯2.8mg/kg/d和多奈哌齐3mg/kg/d;
复方七组:灌胃给予汉防己甲素0.5 mg/kg/d、银杏内酯2.8mg/kg/d和多奈哌齐3mg/kg/d;
2.2避暗实验行为学检测
避暗自动测试仪的活动箱分明暗两室,两室之间有一洞口,箱底通以铜栅。正式实验前对各组小鼠进行训练,将小鼠头背着洞口放人明室.先适应环境3min,然后给暗室铜栅通36V电流,小鼠进入暗室后受到电击即逃到明室,铜栅持续通电5min,此为训练过程。24h后进行小鼠的记忆测验,记录小鼠第一次进入暗室的时间(避暗潜伏期),若小鼠5min内仍未进入暗室。其潜伏期计作300s。
3统计学方法
实验数据用±s表示,用SPSS11.5软件包进行统计分析,采用ANOVA和LSD’Sposthoc test进行统计学分析,以P<0.05表示有显著性差异。
4实验结果
汉防己甲素对老年痴呆模型小鼠避暗实验的影响如表2所示。
表2 汉防己甲素对老年痴呆模型小鼠避暗潜伏期的影响(±s)
与正常组相比,##P<0.01;与模型组相比,*P<0.05,**P<0.01;
由表2可以看出,汉防己甲素治疗组相对于模型组小鼠避暗潜伏期显著延长(P<0.01),提示汉防己甲素对老年痴呆小鼠模型具有显著的预防和治疗效果,其治疗效果优于多奈哌齐组。具体表现为:
1)汉防己甲素各治疗组的小鼠避暗潜伏期与模型组相比具有显著性差异,且无论汉防己甲素高组还是汉防己甲素低组与阳性药物多奈哌齐组相比,均显著缩短小鼠避暗潜伏期,存在显著性差异。汉防己甲素对小鼠老年痴呆模型的治疗效果呈现剂量依赖性。
2)复方一组和复方二组的小鼠避暗潜伏期与模型组相比具有显著性差异,且复方组无论与汉防己甲素单药组相比还是与阳性药物多奈哌齐组相比,其小鼠避暗潜伏期均明显缩短,具有显著性差异。这表明汉防己甲素对小鼠老年痴呆模型的治疗作用与多奈哌齐对其治疗作用并不排斥,两种药物对老年痴呆小鼠模型存在协同作用。
3)复方各治疗组无论与其对应的单药组相比具有显著性差异,这表明本发明所述汉防己甲素可以与银杏内酯、或与银杏内酯多奈哌齐的组合存在显著的协同作用,其中汉防己甲素与银杏内酯多奈哌齐的组合不但在药物治疗效果上显著增强,更能改善老年痴呆症患者的运动机能,而且作用迅速,加速患者的痊愈过程。
本发明实施例11或实施例12中表明汉防己甲素作用于老年性痴呆的机制与其他药物作用于老年痴呆症的药物并不冲突,其可以联合使用,并能够取得治疗上的协同作用。
Claims (5)
1.一种治疗老年痴呆的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有汉防己甲素和银杏内酯,所述药物组合物中汉防己甲素和银杏内酯的重量比为1:0.5,所述药物组合物还含有多奈哌齐。
2.如权利要求1所述的治疗老年痴呆的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中汉防己甲素与多奈哌齐的重量比为1:0.1-10。
3.如权利要求2所述的治疗老年痴呆的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中汉防己甲素与多奈哌齐的重量比为1:5。
4.如权利要求2所述的治疗老年痴呆的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物中汉防己甲素与多奈哌齐的重量比为1:2。
5.如权利要求1-4任一所述的治疗老年痴呆的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物为口服制剂,所述口服制剂中每一制剂单位中含有汉防己甲素的含量为0.1mg-200mg。
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