CN114028406A - 阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药学组合物 - Google Patents

阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药学组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及包含G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐作为有效成分的用于预防、治疗或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆的药学组合物及用于预防、改善或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆的视频组合物，当向个体给药本发明的G蛋白偶联受体19受体作用剂时，不会危害个体的健康，且可呈现出改善认知障碍及行动障碍的功效，抑制大脑组织的细胞死灭，增加免疫力，并减少淀粉状蛋白β斑块的形成，由此预防阿尔茨海默疾病或痴呆，或者在已经患有疾病的个体中，拖延疾病的进行或者进行治疗的功效。

Description

阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药学组合物
本申请是原申请的申请日为2016年01月15日，申请号为201680002150.3，发明名称为《阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药学组合物》的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药学组合物。
背景技术
阿尔茨海默疾病(AD，Alzheimer Disease)为因渐进性神经细胞的退化而丧失认知能力的痴呆中占据50至70％的慢性神经变性疾病，其特征在于，在大脑组织内积累被命名为以淀粉状蛋白斑及淀粉状蛋白存在的原纤维形态的β-淀粉状蛋白(Β-淀粉状蛋白)的39-43个氨基酸肽。
在阿尔茨海默病中，Β-淀粉状蛋白沉着对大脑的神经细胞及间充质细胞有害，结果，引起作为阿尔茨海默病的特征性特性的脑部炎症及神经细胞死灭。对阿尔茨海默疾病的病因存在多种舆论，已确立的舆论中的一个提出类胆碱能路径的相关性，这作为最终引起阿尔茨海默疾病的过程，会导致神经递质乙酰胆碱的渐进性减少。
阿尔茨海默疾病的病理特征如下，通常与如过氧化亚硝酸盐(peroxynitrite；ONOO-)及超氧离子(O2-)的露出的氧化性疲劳状态相关的Β-淀粉状蛋白及神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles)的沉着。
阿尔茨海默疾病分为因遗传原因而呈现的家族性阿尔茨海默疾病和无法得知准确原因，但任用很多任发病的偶发性阿尔茨海默疾病。人类阿尔茨海默疾病患者呈现出如包括记忆力减退及增加的不安和过敏反应的身心不正常的心里症候，由此呈现出复杂的认知力缺陷。
在因阿尔茨海默疾病而死亡的患者的大脑中呈现出老年斑(senile plaque)和神经原纤维缠结。其中，老年斑为因在细胞外部积累蛋白质和死细胞等而成，其主要结构成分为称作β-淀粉状蛋白的肽。
作为阿尔茨海默疾病患者的主要特征的认知作用的渐进性丧失因非正常积累的Β-淀粉状蛋白而引发。β-淀粉状蛋白从淀粉样前蛋白(amyloid precursor protein，以下称之为“APP”)通过蛋白质分解(proteolysis)过程生成。作为前驱物质的淀粉样前蛋白被β-分泌酶及γ-分泌酶分解并生成Β-淀粉状蛋白。
目前，各国使用的阿尔茨海默疾病治疗剂大部分为ACh分解酶抑制剂，其包括他克林(tacrine)及安理申(aricept)等，此外，默克、拜耳等制药公司在市场销售与上述药品类似的药剂。在他克林的情况下，因各个毒性的副作用极大，因此停止进行治疗的情况繁多，最近开发的安理申的副作用小于他克林的副作用。
为了促进ACh的合成，多次进行了给药作为其前驱体的胆碱、乙酰肉碱卵磷脂等的临床实验，但是，因这些物质无法通过血-脑屏障，且其效力短暂，至今未受人瞩目。
另一方面，开发了作为尼古丁受体抑制剂的ABT-418、作为毒蕈碱受体抑制剂的诺美林、作为乙酰胆碱前驱体的卵磷脂、乙酰-L-肉碱、作为金属螯合剂的去铁敏、氯碘羟喹、作为β-断片剂的iβ-淀粉状蛋白5、iβ-淀粉状蛋白11、作为抗氧化剂的维生素E、银杏叶提取物、褪黑素、艾地苯醌、作为s淀粉样前蛋白放出剂的尼古丁、乙酰胆碱、卡巴可、作为β-分泌酶或γ-分泌酶抑制剂的OM99-1、OM99-2、OM99-3、Z-VLL-CHO、作为抗炎症剂的NSAIDs类药物等，但是，缓和病理症状或进行程度的效果不明显，或者因自身的毒性，大部分为很难实际适用的物质，从而急需开发稳定且有效的阿尔茨海默疾病治疗剂。
本发明的发明人员发现包含作为G蛋白偶联受体19作用剂的牛磺脱氧胆酸钠(Sodium taurodeoxycholate)及其衍生物的组合物对阿尔茨海默疾病或痴呆具有效果，并将其作为阿尔茨海默疾病或痴呆预防及治疗、改善、拖延用药剂的成分。至今，尚未存在将包含牛磺脱氧胆酸钠及其衍生物的组合物作为阿尔茨海默疾病或痴呆的改善及治疗的例，并没有对阿尔茨海默疾病或痴呆的治疗效果进行的报告。
现有技术文献
专利文献
韩国专利1,452,864(2014.10.14.)
韩国专利1,494,275(2015.2.11.)
韩国专利公报2015-0029043(2015.3.18.)
韩国专利785,656(2007.12.7.)
非专利文献
Hardy,J.et al,Nat Neurosci.1:355-358,1998
Craven,R.,Nat Rev.Neurosci.2:533,2001；David,H.S.et al.,NatRev.Neurosci.2:595-598,2001
Yankner,B.A.,Neuron 16:921-932,1996；Selkoe,D.J.,Nature 399:A23-A31,1999
发明内容
技术问题
本发明的目的在于，提供包含G蛋白偶联受体19作用剂作为有效成分的阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用组合物，更具体地，提供包含作为G蛋白偶联受体19作用剂中的一种的牛磺脱氧胆酸钠及其衍生物作为有效成分的阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用组合物。更具体地，提供包含牛磺脱氧胆酸钠及其衍生物作为有效成分的阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用剂。
解决问题的方案
为了实现上述目的，本发明提供包含G蛋白偶联受体19作用剂作为有效成分的阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药学组合物，具体地，提供包含牛磺脱氧胆酸钠及其衍生物作为有效成分的阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药剂学组合物，上述药学组合物可被剂型化成注射剂或经口剂，其中，可追加包含药学可接受的添加剂。
发明的效果
当向个体给药本发明的G蛋白偶联受体19(G protein-Coupled Receptor19，GPCR19)作用剂时，不危害个体的健康，并呈现出改善认知障碍及行动障碍的功效，可抑制大脑组织的细胞死灭，增加免疫力，并减少淀粉状蛋白斑块的形成，由此预防阿尔茨海默疾病或痴呆，或者在已患有疾病的患者中，拖延疾病的进行并治疗疾病的功效。
附图说明
图1示出向对比组和阿尔茨海默老鼠按一周两次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)之后，测定老鼠的体重变化的结果。
图2示出向对比组和阿尔茨海默老鼠按一周两次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)之后，执行水迷宫实验并评价空间学习能力的结果。
图3示出向对比组和阿尔茨海默老鼠按一周两次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)之后，跟踪在去除平台的水槽内的老鼠行动模式的代表图像。
图4示出向对比组和阿尔茨海默老鼠按一周两次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)之后，在去除平台的水槽内的老鼠行动模式中，测定往返(crossing)平台位置的频率及停留在平台位置的时间的结果。
图5及图6示出向对比组和阿尔茨海默老鼠按一周两次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)之后，对在老鼠的大脑内额皮质和海马组织中引起炎症的淀粉状蛋白β斑块、作为引起炎症反应的细胞组的小胶质细胞及星形胶质细胞进行荧光染色的结果。
图7示出向对比组和阿尔茨海默老鼠按一周两次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)之后，对在老鼠的大脑内额皮质区域内生产呈现出细胞毒性的ROS的iNOS的表达进行荧光染色的结果。
图8示出摘取进行给药的阿尔茨海默老鼠的大脑组织，并对在额皮质和海马区域中发生细胞死灭的区域进行荧光染色的结果。
图9示出向对比组和阿尔茨海默老鼠按一周两次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)之后，采取老鼠的血液并对血液内炎症性物质进行分析的结果。
图10示出向对比组和阿尔茨海默老鼠按一周两次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)之后，对按各个实验组的老鼠血液内代谢物质(葡萄糖等)的量进行比较的结果。
具体实施方式
本发明涉及包含G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐作为有效成分的阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药学组合物。
在本发明的一实施方式中，上述G蛋白偶联受体19作用剂为牛磺脱氧胆酸钠。
在本发明的一实施方式中，将上述药剂学组合物制成经口、直肠、静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、鼻内及硬皮给药用制剂的剂型。
更具体地，上述药学组合物可具有选自由片剂、丸剂、粉末、颗粒、胶囊、悬浮液、溶剂、乳剂、糖浆、无菌水溶液、非水溶液、悬浮液、乳液、冻干制剂、栓剂及注射剂组成的组中的一种剂型。
只要能够到达目的组织，上述组合物的给药路径可通过一种一般路径给药。根据目的组织，本发明的组合物可通过经口、直肠、静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、鼻内及硬皮给药，但并不局限于此。并且，上述组合物可通过使活性物质能够向标的细胞移动的任何装置给药。
在本发明的一实施方式中，例如，用于经口给药的药学制剂能够以如糖衣片、片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂或胶囊的给药量单位形态及净化存在。这些通过公知的方法，例如，通常的混合、造粒、糖衣丸调配、溶解或冻干方法制备。例如，用于经口给药的制药学制剂混合活性成分或固体载体，并使混合物颗粒化，根据需要添加适当添加剂之后，将混合物或颗粒剂型化成片剂或糖衣丸形态，由此进行制备。
尤其，适当的载体为填充剂、例如，糖、例如，乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇、纤维素制剂和/或磷酸钙，例如，磷酸三钙或磷酸氢钙及粘合剂，例如，使用玉米、麦、米或土豆淀粉的浆料、胶、黄蓍胶、甲基纤维素和/或聚乙烯吡咯烷酮及在需要的情况下为崩解剂，例如，上述提及的淀粉、羧甲基淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其的盐，例如，海藻酸钠。
尤其，添加剂为流动调节剂及润滑剂，例如，硅酸盐、滑石、硬脂酸或其的盐，例如，硬脂酸镁或钙、和/或聚乙二醇。向糖衣丸核提供可对胃液产生抵抗性的适当的涂覆液，尤其，使用在适当的有机溶剂或溶剂混合物中任意含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛的被浓缩的糖溶液或溶液，或者为了形成对胃液产生抵抗性的涂敷液，可使用如乙酰基纤维素邻苯二甲酸酯或邻苯二甲酸的适当纤维是制剂的溶液。
其他可经口投入的药学制剂为胶囊，由明胶形成的干式-填充胶囊、明胶及增塑剂，例如，由甘油或山梨糖醇形成的软质的密封胶囊。干式-填充胶囊呈粒子形态，例如，填充剂，例如，乳糖、粘合剂，例如淀粉和/或助流剂，例如，滑石、硬脂酸镁以及在适当情况下，以与稳定化剂的混合物形态含有活性成分。在软质胶囊中，使活性成分溶解或悬浮在适当的液体，例如，脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇，并可向其添加稳定化剂。
用于非经口给药的制剂包括灭菌的水溶液、非水溶液、悬浮液、乳液、冻干制剂、栓剂。非经口制剂可通过多种方式，例如，静脉内、动脉内、肌肉内、腹腔内、鼻内、皮内、皮下，优选地，静脉内方式有效注射。优选地，上述液体为在使用前可从单独含有活性成分或与药学可接受的载体一同含有的冻干的制剂制备的等张性水溶液或悬浮液。药学制剂可含有能够进行杀菌和/或用于调节保存剂、稳定化剂、湿润剂和/或乳化剂、溶解剂、渗透压的盐和/或缓冲液的添加剂。
具体地，非水溶液、悬浮液可使用如丙二醇溶剂(propylene glycol)、聚乙二醇、橄榄油、植物油、油酸乙酯的可注射的酯等。栓剂的基质可使用合成脂肪酸酯(witepsol)、聚乙二醇、吐温(tween)61、可可脂、月桂、明胶甘油等。
在本发明的一实施方式中，G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐可用于预防、治疗或拖延选自由大脑淀粉样血管病、与认知损伤相关的障碍、轻度认知障碍、与阿尔茨海默疾病相关的缺乏注意力症状、与阿尔茨海默疾病相关的神经变性，退行性痴呆、阿尔茨海默病、老年痴呆、脑血管痴呆、酒精性痴呆、与帕金森疾病相关的痴呆、与作为抽动障碍及皮质基底节变性的β淀粉样蛋白相关的病症组成的组中的疾病。
在本发明的一实施方式中，G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受盐以0.1mg/kg/日至1000mg/kg/日的量，具体地，1mg/kg/日至500mg/kg/日的量，更加具体地，10mg/kg/日至100mg/kg/日的量给药到体重为75kg的常温动物，由此可预防或治疗阿尔茨海默疾病或痴呆。
在本发明的一实施方式中，将G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐可按一周一次至3次，具体地，一周1次至2次的给药间隔给药。
用于本发明的G蛋白偶联受体19作用剂的给药量及给药间隔可根据多种因素，例如，成分的有效性及作用持续时间、给药方式，常温动物的性别、年龄、体重及其他疾病的重轻度等的个别条件改变。特定给药路径及给药量可根据接收个体的特征，即，年龄、体重、疾病状态、身体的状态等的条件由担当医生/兽医选择。
本发明可以为配合G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受盐和选自由认知强化剂、记忆强化剂及胆硷酯酶抑制剂组成的组中的一种以上的药物的形态的制剂。
更具体地，本发明的G蛋白偶联受体19作用剂为了预防、治疗或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆而与其他药物组合/配合给药。因此，本发明包括G蛋白偶联受体19作用剂及与相异的阿尔茨海默疾病或痴呆预防/治疗剂的配合治疗的阿尔茨海默疾病或痴呆转折的治疗方法。
本发明涉及含有G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐的阿尔茨海默疾病或痴呆的预防、改善或拖延用食品组合物。
在本发明的一实施方式中，上述G蛋白偶联受体19作用剂为牛磺脱氧胆酸钠。
在本发明的一实施方式中，上述G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐可用于预防、改善或拖延选自由大脑淀粉样血管病、与认知损伤相关的障碍、轻度认知障碍、与阿尔茨海默疾病相关的缺乏注意力症状、与阿尔茨海默疾病相关的神经变性，退行性痴呆、阿尔茨海默病、老年痴呆、脑血管痴呆、酒精性痴呆、与帕金森疾病相关的痴呆、与作为抽动障碍及皮质基底节变性的β淀粉样蛋白相关的病症组成的组中的疾病。
在本发明中，“含有的有效成分”意味着含有具有阿尔茨海默疾病或痴呆的预防、治疗或拖延的效果的容量范围，可根据重轻度及剂型改变容量范围，适用频率也可根据适用对象的年龄、体重及体质改变。
在本发明中，“治疗”为将本发明的药学组合物适用于患有阿尔茨海默疾病或痴呆的结果，不仅治愈阿尔茨海默疾病或痴呆，而且部分治愈、好转及减轻阿尔茨海默疾病或痴呆症状。
在本发明中，“预防”将本发明的药学组合物适用于具有阿尔茨海默疾病或痴呆的个体，由此抑制或隔断认知障碍、行动障碍、脑神经破坏等的症状至现象，从而预防阿尔茨海默疾病或痴呆症状的发生。
并且，在本发明中，“改善”意味着减轻、预防或治疗症状。
并且，在本发明中，“有效成分”为单独呈现出活性或者与自身没有活性的载体(carrier)一同呈现出活性的成分。
上述本发明的药学组合物给药药学有效的量，在本发明中，术语“药学有效量”为按可适用于医学治疗或改善的合理的收益/危险比例充分治疗疾病的量，有效容量水平可根据包括个体种类及重轻度、年龄、性别、药物的活性、对于药物的敏感度、给药时间、给药路径及排出比例、治疗时间、同时使用的药物的因素及其他医学领域中众所周知的因素确定。
在本发明中，“个体”为包括患有阿尔茨海默疾病或痴呆或有可能患病的人类在内的所有动物，向个体给药包含本发明的G蛋白偶联受体19作用剂或牛磺脱氧胆酸钠或其的衍生物的个体，由此可有效预防及改善上述疾病。
并且，本发明提供包括向患有阿尔茨海默疾病或痴呆的个体给药G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐的阿尔茨海默疾病或痴呆预防、拖延或治疗方法。
上述个体包括患有阿尔茨海默疾病或痴呆或有可能患病的人类在内的所有动物，优选地，上述个体包括人类、马、羊、猪、山羊、骆驼、狗等，但是并不局限于此。
上述给药为通过适当的方法向包括人类在内的个体导入规定物质，只要能够到达目标组织，本发明的G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐的给药路径可通过一种一般的路径进行经口给药或非经口给药(例如，适用于静脉内、皮下、腹腔内或局部)，也可通过有效成分能够向标的细胞移动的任意装置，优选地，可通过皮下注射方法给药。
上述治疗为向具有阿尔茨海默疾病或痴呆个体适用G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐的结果，上述治疗不仅治愈阿尔茨海默疾病或痴呆，而且还部分治愈、好转及减轻阿尔茨海默疾病或痴呆症状。
上述预防为通过向具有阿尔茨海默疾病或痴呆或健康的个体适用本发明的G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐来抑制或隔断认知障碍、行动障碍、大脑神经破坏等的症状或现象，由此预防阿尔茨海默疾病或痴呆症状的发生。上述改善症状包含的减轻、预防或治疗的意义。
并且，本发明提供用成阿尔茨海默疾病或痴呆预防、治疗或拖延用药学组合物的G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐的浓度。
同时，本发明提供用成阿尔茨海默疾病或痴呆预防、改善或拖延用食品组合物的G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐的浓度。
当向个体给药本发明的G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学可接受的盐时，不危害个体的健康，并呈现出改善认知障碍及行动障碍的功效，抑制大脑组织的细胞死灭，增加免疫力，减少β-淀粉状蛋白的形成，由此预防阿尔茨海默疾病或痴呆，或者拖延已患有疾病的个体发病或对其进行治疗的药学组合物或植物组合物的用途。
以下，为了更加具体说明本发明，通过实施例等来进行说明。本发明的实施例可变形成多种其他形态，本发明的发明要求保护范围并非局限于以下的实施例。
实验例1.在阿尔茨海默老鼠样品(5xF阿尔茨海默疾病)中，分析基于牛磺脱氧胆酸钠的体重变化及行动学差异
(实验方法)测定向对比组老鼠(Control mouse，没有阿尔茨海默基因)和阿尔茨海默老鼠(每组4只)按一周2次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)的老鼠的体重变化。实验结果显示在图1。实验结果，在牛磺脱氧胆酸钠给药组中，并未呈现出因药物给药所引起的老鼠的急剧体重变化。可知牛磺脱氧胆酸钠给药不危害老鼠的健康。
(实验方法：摩里斯水迷宫)在直径×高度＝150cm×80cm大小的圆形水槽形成直径为10cm的丙烯酸材质的品台，在放置水槽的天花板，在水槽的中心位置设置摄像头。在水槽周边分别配置横向、纵向格子、圆形物体。实验准备如下，在水槽中，将26℃左右温度的水填充至平台上方1cm左右，并解开白色水性涂料。
实验第一天，从水槽的一侧位置放入老鼠，并使老鼠进行3分钟游泳之后，经过3分钟之后，实验人员用手来使老鼠向平台位置移动，若老鼠上到平台上方，则在上方防止老鼠1分钟。在经过1分钟之后，举起老鼠并用手护住老鼠之后，等待1分钟，并再次将老鼠让如笼子。总共反复3次上述过程。从实验第二天开始，从水槽的一侧位置(“一号位置”)放入老鼠，并记录老鼠找出平台所花费的时间。当经过90秒钟之后，在仍未找到平台的情况下，实验人员用手使老鼠向平台位置移动，若老鼠到达平台上方，则在上方放置老鼠30秒钟之后，举起老鼠并用双手护住之后等待1分钟。在经过1分钟之后，在水槽的其他两个位置(“二号位置”、“三号位置”)中反复进行实验，最后，再次在“一号位置”进行实验。每日反复上述过程，直到老鼠组之间的差异变小。实验最后一天，去除水槽内平台之后，将老鼠放入水槽并录像90秒钟的影像之后，利用分析软件分析水槽内老鼠的移动路径和平台通过频率、停留在平台位置的时间等。
向对比组老鼠和阿尔茨海默老鼠(每组四只)按一周2次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠之后，通过水中迷宫实验评价空间学习(spatial learning)能力的结构表示在图2。借助牛磺脱氧胆酸钠药物给药，确认了老鼠找到平台所花费的时间变短的现象。
向对比组老鼠和阿尔茨海默老鼠(每组十只以上)按一周2次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠之后，追踪在去除平台的水槽内的老鼠的行动模式。去除平台的水槽内的老鼠移动追踪结果的代表图像呈现在图3。在牛磺脱氧胆酸钠给药老鼠组中，观察到向平台位置的移动模式更积极。
在上述实验中，测定老鼠往(crossing)返平台的频率及停留在平台位置的时间的结果呈现在图4。在牛磺脱氧胆酸钠给药老鼠中，确认了记住平台的程度高。在探针测试(probe test)中，对按各个实验组的老鼠防范平台位置的频率及停留在平台的时间进行比较的结果，当给药牛磺脱氧胆酸钠时，找出平台位置的频率和停留在平台的时间显著增加。
实验例2.阿尔茨海默动物样品(5xF阿尔茨海默疾病)中，基于磺脱氧胆酸钠的大脑组织的变化分析
(实验方法：组织荧光染色)对老鼠进行麻醉之后固定四肢，并用剪刀和镊子等以露出心脏的方式切开。用剪刀切开右心房上侧并形成孔，在左心室侧插入针并注入磷酸来进行灌注(perfusion)。若血管和脏器的颜色变为白色，则用4％的多聚甲醛(PFA，paraformaldehyde)溶液进行交替，并注入到发生肌肉收缩且脚底板变硬。大脑的提取过程如下，用剪刀隔断脖子之后，剥去头皮并切开肌肉之后，利用镊子和剪刀从末端部分剥去，且以长的方式切开头骨盖的中间部分之后，粉碎两侧耳朵的骨头。分离大脑、小脑、延髓后浸泡在多聚甲醛并反应20小时，且移动到30％的蔗糖反应3小时。在通过OCT化合物的冷冻(frozen)状态下，利用组织显微镜用薄片切片机(microtome)将组织切成30μm的厚度。利用毛笔使切开的组织断片附着于滑动器，并进行用于防止非特异性抗体结合的密封之后，使其与对需要的蛋白质特异性的抗体(结合荧光的)进行反应。完成染色的滑动器利用共焦显微镜确认荧光程度之后拍摄图像。拍摄的图像利用分析用软件对各个荧光测定荧光的强度并进行换算。
向对比组老鼠和阿尔茨海默老鼠(每组3只)按一周2次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠之后，对在老鼠大脑内额皮质(frontal cortex)和海马(hippocampus)组织中作为与引起炎症的β-淀粉状蛋白斑块发生炎症反应的细胞组小神经胶质(microglia)、星细胞(astrocyte)进行荧光染色。其结果呈现在图5及图6。实验结果，借助牛磺脱氧胆酸钠给药，大脑额皮质区域的淀粉状蛋白β斑块形成及小胶质细胞和星形胶质细胞分布均显著减少，在大脑海马区域的情况下，星形胶质细胞分布显著减少。
向阿尔茨海默老鼠(每组3只)按一周2次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)之后，将对在老鼠的大脑内额皮质区域内生产呈现出细胞毒性的ROS的iNOS的表达进行荧光染色的结果呈现在图7。借助牛磺脱氧胆酸钠给药，大脑额皮质区域的iNOS表达显著减少。
截取进行给药的阿尔茨海默样品老鼠的大脑组织，并测定是否发生如在配置海马区域中的细胞死灭区域(apoptotic lesion)的病变现象的减少，将其结果呈现在图8。向阿尔茨海默老鼠给药磷酸或牛磺脱氧胆酸钠，在给药老鼠的配置部位中，因细胞死灭(apoptosis)而损伤的部位进行TUNEL染色并进行分析。实验结果，借助牛磺脱氧胆酸钠给药，减少大脑组织内细胞死灭区域。
实验例3.在阿尔茨海默动物模型中，基于牛磺脱氧胆酸钠的血液成分变化分析
(实验方法：血液分析)通过心脏取血或眼窝取血，从老鼠获得血液。为了进行炎症性物质分析，将获得的血液在常温下放置2小时之后，通过离心分离采取上等液之后，利用生物复合体(Bioplex)用试剂盒和装备定量分析各个的验证性物质。为了进行生化学及血球细胞分析，将适当的试验管或容器放入获得的血液并分别适用于生化学分析器及血球分析器来获得数据。
采取向对比组老鼠和阿尔茨海默老鼠按一周2次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)的老鼠的血液之后，对血液内炎症性物质进行了分析。其结果呈现在图9。对按各个实验组的老鼠血液内细胞因子进行比较的结果，呈现出在牛磺脱氧胆酸钠给药老鼠组的血液内CCL3量增加。
采取向对比组老鼠和阿尔茨海默老鼠按一周2次总共注射20次磷酸或牛磺脱氧胆酸钠(1mg/kg)的老鼠的血液之后，对血液内生化学成分进行了分析。其结果呈现在图10。对按各个实验组的老鼠血液内代谢物质的量进行比较的结果，呈现出牛磺脱氧胆酸钠给药老鼠的血液内细胞因子减少。
以下，示出本发明的各个制剂的制备例。以下制备例用于帮助理解本发明的实施，而本发明的剂型的制备方法并非限定于以下制备例。
制备例1.粉剂的制备
牛磺脱氧胆酸钠：10mg
蔗糖：100mg
滑石：10mg
使上述成分粉末化并混合之后，将其填充于气密泡来制备粉剂。
制备例2.片剂的制备
牛磺脱氧胆酸钠：10mg
淀粉：100mg
蔗糖：100mg
硬脂酸镁：2mg
根据通常的片剂的制备方法，混合上述成分之后，通过对其进行制片来制备片剂。
制备例3.胶囊的制备
牛磺脱氧胆酸钠：10mg
结晶纤维素：3mg
乳糖：15mg
硬脂酸镁：1mg
根据通常的胶囊的制备方法，混合上述成分之后，将其填充于明胶胶囊来制备胶囊。
制备例4.颗粒的制备
牛磺脱氧胆酸钠：10mg
大豆提取物：50mg
葡萄糖：200mg
淀粉：500mg
混合上述成分之后，添加30％的甲醇，在60℃的温度下进行干燥来形成颗粒之后，将其填充于袋来制备颗粒。
制备例5.药丸的制备
牛磺脱氧胆酸钠：10mg
乳糖：1500mg
甘油：1500mg
淀粉：980mg
混合上述成分之后，根据通常的药丸的制备方法，每一个药丸达到4g。
制备例6.注射剂的制备
牛磺脱氧胆酸钠：10mg
甘露醇：180mg
注射用灭菌蒸馏水：2970mg
Na2HPO4·12H2O：30mg
根据通常的注射剂的制备方法，以每一安瓿达到(2mL)的方式混合上述成分来制备。
制备例7.液体药剂的制备
牛磺脱氧胆酸钠：10mg
葡萄糖异构糖浆：10000mg
甘露醇：5000mg
净化水：适量
根据通常的液体药剂制备方法，在净化水溶解上述成分，并添加适当的香料之后，填充在瓶子并进行灭菌来制备。

Claims (7)

1.一种G蛋白偶联受体19作用剂或其的药学上可接受的盐在制备治疗或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆的药物方面的用途，其特征在于，其中上述G蛋白偶联受体19作用剂为牛磺脱氧胆酸钠，所述阿尔茨海默疾病或痴呆选自与认知损伤相关的障碍、轻度认知障碍和阿尔茨海默疾病相关的缺乏注意力症状。
2.根据权利要求1所述的G蛋白偶联受体19作用剂或其药学上可接受的盐在制备治疗或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆的药物方面的用途，其特征在于，将上述药物被制成经口、直肠、静脉内、肌肉内、腹腔内、皮下、鼻内及硬皮给药用制剂的剂型。
3.根据权利要求1所述的G蛋白偶联受体19作用剂或其药学上可接受的盐在制备治疗或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆的药物方面的用途，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸钠以按0.1mg/kg/日至1000mg/kg/日的量给药的方式被制剂化。
4.根据权利要求1所述的G蛋白偶联受体19作用剂或其药学上可接受的盐在在制备治疗或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆的药物方面的用途，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸钠以按1mg/kg/日至500mg/kg/日的量给药的方式被制剂化。
5.根据权利要求1所述的G蛋白偶联受体19作用剂或其药学上可接受的盐在制备治疗或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆的药物方面的用途，其特征在于，上述牛磺脱氧胆酸钠以按10mg/kg/日至100mg/kg/日的量给药的方式被制剂化。
6.根据权利要求1所述G蛋白偶联受体19作用剂或其药学上可接受的盐在制备治疗或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆的药物方面的用途，其特征在于，将上述牛磺脱氧胆酸钠一周给药1次至3次。
7.根据权利要求1所述的G蛋白偶联受体19作用剂或其药学上可接受的盐在制备治疗或拖延阿尔茨海默疾病或痴呆的药物方面的用途，其特征在于，配合上述牛磺脱氧胆酸钠和选自由认知强化剂、记忆强化剂及胆硷酯酶抑制剂组成的组中的一种以上的药物。
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