JP2023542365A - タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法 - Google Patents

タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法 Download PDF

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Abstract

本発明は、タウロデオキシコール酸ナトリウムの商業的生産のために、イソプロピルアルコールを用いてバッチ洗浄（ｂａｔｃｈ ｗａｓｈｉｎｇ）方式で分離、精製することにより、工程過程が簡略化され、副産物が少なく、不純度が低いタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法に関する。【選択図】図１

Description

本発明は、タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の大量生産方法に関し、より具体的には、１）粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムを合成するステップと、２）有機溶媒を用いて、ステップ１）で合成した粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムを洗浄及びろ過してケーキを得るステップと、３）イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液にステップ２）で得られたケーキを混合し、その後ｉ）加熱しながら攪拌して溶解し、ｉｉ）冷却しながら攪拌して再結晶させ、ｉｉｉ）イソプロピルアルコールで洗浄及びろ過する精製ステップとを含む、タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法に関する。
胆汁酸または胆汁酸塩とは、肝及び胆嚢から分泌される物質であり、グリココール酸（Ｇｌｙｃｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、タウロコール酸（Ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）などを含み、コレステロールなどの作用機序に関連する物質を意味する。胆汁酸の種類は多く、コール酸（ｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ケノデオキシコール酸（ｃｈｅｎｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、タウロコール酸（ｔａｕｒｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、リトコール酸（ｌｉｔｈｏｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）などが含まれ、各物質はそれぞれ疾患の治療及び予防に有用であることが周知である。
胆汁酸の一種であるタウロデオキシコール酸は、現在自然界に存在するほとんど唯一の形態のスルホン酸（ｓｕｌｆｏｎｉｃ ａｃｉｄ）物質である。タウロデオキシコール酸の塩の形態であるタウロデオキシコール酸ナトリウムは、ＧＰＣＲ１９作用剤であり、血中ＩｇＥ含有量を減少させ、ＴＨ２サイトカインレベルを低下させ、ＴＨ１サイトカインレベルを上昇させるので、アトピー予防または治療用組成物として用いられ（特許文献１）、認知障害及び行動障害を改善し、脳組織の細胞死を抑制し、免疫力を増強させ、アミロイドβプラークの形成を減少させることにより、アルツハイマー疾患、認知症の抑制または治療効果を奏することが知られている（特許文献２）。
しかしながら、このようなタウロデオキシコール酸ナトリウムを実際に医薬品として開発するためには大量生産が可能でなければならないが、タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産においては、合成の際に工程上やむを得ず生成される様々な副生成物、未反応原料、水溶性及び溶解性に大差がないことなどの問題により、効果的に分離精製する上での生産上の困難があった。また、一般に知られている方法により精製すると、回収問題、再使用問題、収率問題、分離工程複雑化などにより、商業的に繰り返し生産することが困難である。
これに関して、特許文献３には、タウロウルソデオキシコール酸の精製方法であって、有機溶剤と酸性またはアルカリ性水溶液を用いた液液抽出法により製造する方法が開示されており、特許文献４には、胆汁酸を用いると共に、ＲｕＣｌ３、ＮａＩＯ４及び酸を用いて胆汁酸誘導体を製造する方法が開示されている。しかしながら、タウロデオキシコール酸ナトリウムの合成方法については知られておらず、タウロデオキシコール酸の精製方法についても知られておらず、商業的に繰り返し生産できる程度に大量生産する方法については全く知られていない。
よって、本発明者は、タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法において、イソプロピルアルコールを用いてバッチ洗浄（ｂａｔｃｈ ｗａｓｈｉｎｇ）方式で分離、精製すると、工程過程が簡略になり、純度が高くなり、大量生産できることを見出し、本発明を完成するに至った。
韓国登録特許第１０－１９９８４０２号公報 韓国登録特許第１０－１７４３９６０号公報 韓国登録特許第１０－０３９６１１３号公報 韓国登録特許第１０－２０６８３８１号公報
本発明は、タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産が難しく、工程が複雑であるという従来の問題を解決するために、イソプロピルアルコールを用いてバッチ洗浄（ｂａｔｃｈ ｗａｓｈｉｎｇ）方式で分離、精製することにより、工程過程が簡略化され、副産物が少なく、純度が高いタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法を提供する。
前記問題を解決するために、本発明は、１）粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムを合成するステップと、２）有機溶媒を用いて、ステップ１）で合成した粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムを洗浄及びろ過してケーキを得るステップと、３）イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液にステップ２）で得られたケーキを混合し、その後ｉ）加熱しながら攪拌して溶解し、ｉｉ）冷却しながら攪拌して再結晶させ、ｉｉｉ）イソプロピルアルコールで洗浄及びろ過する精製ステップとを含む、タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の大量生産方法を提供する。
また、前記大量生産方法により製造されたタウロデオキシコール酸ナトリウムを提供する。
本発明のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法は、１回の生産で１ｋｇ以上製造することができる。
本発明の一態様において、ステップ１）の粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムは、タウリン酸ナトリウム、デオキシコール酸及びＮ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）を含む溶液を攪拌機に入れ、温度を調節して攪拌することにより合成されるものである。
本発明の一態様において、ステップ２）の有機溶媒は、エタノール、アセトン、ピリジン、ヘキサフルオロイソプロパノール、プロパノール、ブタノール、シクロヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、及びそれらの２種以上の混合溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である。
具体的な本発明の一態様において、ステップ２）の有機溶媒は、エタノール及びアセトンを含み、エタノールとアセトンの混合体積比が１：０．５～２の混合溶媒である。
本発明の一態様において、ステップ３）は、２回以上繰り返すことを特徴とする。具体的な本発明の一態様において、ステップ３）は、２～３回繰り返すことを特徴とする。
本発明の一態様において、ステップ３）のイソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液は、水及びイソプロピルアルコールを含み、水とイソプロピルアルコールの混合体積比が１：１～１０である。
本発明の一態様において、ステップ３）のｉ）における加熱は、２０～１００℃に加熱するものである。
また、本発明の一態様において、ステップ３）のｉｉ）における冷却は、０～５０℃に冷却するものである。
さらに、本発明の一態様において、ステップ３）のｉｉ）における攪拌は、８～３０時間攪拌するものである。
さらに、本発明の一態様において、ステップ３）におけるイソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液中のイソプロピルアルコールは、ステップ２）のケーキ重量の５～２０倍である。
本発明の一態様において、４）アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）を含む混合溶液を用いて、ステップ３）で得られたタウロデオキシコール酸ナトリウムを精製するステップをさらに含んでもよい。
具体的な本発明の一態様において、ステップ４）は、Ａ）アセトンを含む混合溶液にステップ３）でろ過したタウロデオキシコール酸ナトリウムを溶解するステップと、Ｂ）ステップＡ）の溶解液にアセトンを滴下し、冷却及び攪拌しながら再結晶させるステップと、Ｃ）再結晶したタウロデオキシコール酸ナトリウムをアセトンで洗浄及びろ過して乾燥させるステップとを含んでもよい。
本発明は、タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法に関し、イソプロピルアルコール及びバッチ洗浄方式を用いて精製することにより、工程過程が簡略化され、大量生産が可能になり、高い純度でタウロデオキシコール酸ナトリウムを工業的に生産できるという利点がある。
本発明の大量生産方法の概略図である。 本発明の大量生産方法の精製過程を示す図である。 本発明の大量生産方法のＳｃｈｅｍｅを示す図である。 本発明の生産方法により製造されたタウロデオキシコール酸ナトリウムが合成されたか否かをクロマトグラフィーにより確認した図である。 本発明の生産方法により製造されたタウロデオキシコール酸ナトリウムの純度をＨＰＬＣにより確認した図である。
タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の製造において、イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液を用いて大量に生産する。
以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の明細書全体において、ある部分がある構成要素を「含む」という場合、これは特に断らない限り、他の構成要素を除外するものではなく、他の構成要素をさらに含んでもよいことを意味する。
本明細書における化合物とは、特に断らない限り、通常認識される化合物を意味する。
本発明は、１）粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムを合成するステップと、２）有機溶媒を用いて、ステップ１）で合成した粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムを洗浄及びろ過してケーキを得るステップと、３）イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液にステップ２）で得られたケーキを混合し、その後ｉ）加熱しながら攪拌して溶解し、ｉｉ）冷却しながら攪拌して再結晶させ、ｉｉｉ）イソプロピルアルコールで洗浄及びろ過する精製ステップとを含む、タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の大量生産方法に関する。
また、前記大量生産方法により製造されたタウロデオキシコール酸ナトリウムに関する。
本発明において、粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムを作製するための反応物としては、例えば加工されていないデオキシコール酸、タウリン、タウリン酸ナトリウム、タウロデオキシコール酸誘導体などが挙げられる。また、反応物は、市販されているものを用いてもよく、当該技術分野で公知の方法で合成するか、自然界から採取し、その後処理して得られたものを用いてもよい。これらは例示にすぎず、前記物質または方法に限定されるものではない。
具体的には、本発明の一態様において、ステップ１）の粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムは、タウリン酸ナトリウム、デオキシコール酸及びＮ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）を含む溶液を攪拌機に入れ、温度を調節して攪拌することにより合成されるものであってもよい。
より具体的には、タウリン酸ナトリウム及びデオキシコール酸は合成されたものを用いてもよく、タウリン酸ナトリウムはタウリンとナトリウム塩を混合して作製してもよく、デオキシコール酸は天然デオキシコール酸を結晶化して得てもよいが、これらに限定されるものではなく、公知の方法により作製したものや、市販されているものなど、いかなるものを用いてもよい。また、本発明における前記反応物は、粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産のために、適量を用いる。
さらに、本発明において、ＥＥＤＱは、下記化学式で表される化合物であり、ＩＵＰＡＣ名が「２－エトキシ－２Ｈ－キノリン－１－カルボン酸エチルエステル（２－Ｅｔｈｏｘｙ－２Ｈ－ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｅｔｈｙｌ ｅｓｔｅｒ）」、「エチル１，２－ジヒドロ－２－エトキシキノリン－１－カルボキシラート（Ｅｔｈｙｌ １，２－ｄｉｈｙｄｒｏ－２－ｅｔｈｏｘｙｑｕｉｎｏｌｉｎｅ－１－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ）」である。
具体的には、本発明において、タウリン酸ナトリウム、デオキシコール酸及びＥＥＤＱを用いる場合、下記化学反応を行ってもよい。
本発明において、ステップ１）は、反応物を合成してタウロデオキシコール酸ナトリウムを合成するものであってもよい。本発明の一態様による具体的な合成方法によれば、デオキシコール酸とＥＥＤＱ（Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン）が反応してキノリンを副産物とする中間体を形成し、中間体とタウリン酸ナトリウムが反応してタウロデオキシコール酸ナトリウムを形成するようにしてもよい。また、その際の溶媒としてエタノールを用いてもよい。
より具体的には、本発明において、タウリン酸ナトリウム、デオキシコール酸及びＥＥＤＱを用いるので、大量に合成する際に、ステップ１）において、４０℃で反応性が高く、副反応が少なく、反応中の安定性が高い。また、ステップ２）において、反応性が高く、副反応が少なく、反応中の安定性が維持されるという利点を有するだけでなく、反応後にタウロデオキシコール酸ナトリウムが固体として得られ、遊離した活性化基は溶媒で除去することができるので、遊離した活性化基の除去が容易である。さらに、前記精製により、高収率及び高純度でｓｉｎｇｌｅ ｉｍｐｕｒｉｔｙが０．１％未満のタウロデオキシコール酸ナトリウムが得られる。
ステップ１）において、反応物の量、温度及び攪拌は、合成されるタウロデオキシコール酸ナトリウムの量に応じて適切なレベルに調節してもよい。また、適切なレベルを決定するために、ステップ１）で生成された物質、未反応物質などを分析して決定してもよい。
これらに限定されるものではないが、具体的には、ステップ１）は、加熱しながら攪拌するステップと、冷却しながら攪拌するステップとを含み、タウロデオキシコール酸ナトリウムを合成するものであってもよい。
前記合成ステップにおいて、加熱時の温度は、３０～１００℃であってもよく、より具体的には、３０～８０℃、３１～７０℃、３２～６０℃、３３～５５℃、３４～５０℃、３５～４５℃に加熱して攪拌するようにしてもよい。しかしながら、加熱温度が１００℃を超えると、生成される不純物の量が顕著に増えるので、精製時に要する時間、経済性の面で好ましくない。また、加熱温度が約４０℃であれば、副反応が少なく、かつ安定性が高い。
また、前記合成ステップにおいて、加熱しながら攪拌するステップは、１０～３０時間攪拌するものであってもよく、より具体的には、１２～２８時間、１４～２６時間であってもよい。さらに、具体的には、攪拌開始０．５～５時間後に結晶が生成されるようにしてもよく、生成された結晶が凝集しないようにほぐして高収率の合成が行われるようにするステップをさらに含んでもよい。
さらに、前記合成ステップにおいて、冷却時の温度は、０～３０℃であってもよく、より具体的には、１０～３０℃、１５～２５℃であってもよい。冷却時に０℃未満に温度が下がると不純度が上昇するので、０℃以上を保持しなければならず、冷却時の温度が約２０℃であれば結晶化に有利である。
さらに、前記合成ステップにおいて、冷却しながら攪拌するステップは、０．１～５時間攪拌するものであってもよく、より具体的には、攪拌時間は、０．２～３時間、０．３～２時間、０．４～２時間、０．５～２時間であってもよい。
本発明において、ステップ２）は、ステップ１）で生成された物質を洗浄及びろ過するステップである。
本発明の一態様において、ステップ２）の有機溶媒は、エタノール、アセトン、ピリジン、ヘキサフルオロイソプロパノール、プロパノール、ブタノール、シクロヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、及びそれらの２種以上の混合溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である。前記有機溶媒は、少なくとも１種選択されるものであり、単一溶媒が用いられるか、２種以上を混合した混合溶媒が用いられる。
具体的な本発明の一態様において、ステップ２）の有機溶媒は、エタノール及びアセトンを含み、エタノールとアセトンの混合体積比が１：０．５～２の混合溶媒である。より具体的には、有機溶媒は、エタノールとアセトンの混合体積比が１：０．６～１．４、０．７５～１．２５、０．８～１．２の混合溶媒である。
本発明において、ステップ３）は、ステップ１）、２）で得られた物質を精製するステップである。本発明において、ステップ３）は、バッチ洗浄（ｂａｔｃｈ ｗａｓｈｉｎｇ）方式で精製するものであり、ステップ１）、２）で得られた物質を乾燥する過程を経ずに精製を行う。従来のカラム方式ではないので、工程過程が簡略化され、不純度が低く、大量にして工程を行うことができるので、タウロデオキシコール酸ナトリウムを大量に生産することができる。
本発明の一態様において、ステップ３）は、２回以上繰り返すことを特徴とする。具体的な本発明の一態様において、ステップ３）は、２～３回繰り返すことを特徴とする。ステップ３）の繰り返し回数は、純度、収率を考慮して選択してもよい。各繰り返し回数の間に乾燥する過程を経ないので、単純な工程で精製することができる。
ステップ３）に用いられるイソプロピルアルコールの量、温度、攪拌時間などは、合成されるタウロデオキシコール酸ナトリウムの量に応じて適切なレベルに調節してもよい。
具体的な本発明の一態様において、ステップ３）のイソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液は、水及びイソプロピルアルコールを含み、水とイソプロピルアルコールの混合体積比が１：１～１０であってもよい。より具体的な本発明の一態様において、前記混合体積比は、具体的に１：５～１０、１：６～９であってもよい。
具体的な本発明の一態様において、ステップ３）のｉ）における加熱は、２０～１００℃に加熱するものである。具体的には、３０～９０℃、３５～８５℃、４０～８０℃、４５～７５℃、４６～７４℃、４７～７３℃、４８～７２℃、４９～７１℃、５０～７０℃に加熱して攪拌するものであってもよい。ステップ３）のｉ）における加熱は、イソプロピルアルコールを含む混合溶液に物質を完全に溶解して攪拌するものであってもよく、溶解したことを確認し、その後１０～３０分間さらに攪拌するものであってもよい。これらに限定されるものではないが、約６０℃であれば、精製時間及び安定性の面で優れた反応が得られる。
具体的な本発明の一態様において、ステップステップ３）のｉｉ）における冷却は、０～５０℃に冷却するものである。具体的な冷却温度は、１０～４０℃、１５～３５℃、１５～３４℃、１５～３３℃、１５～３２℃、１５～３１℃、１５～３０℃であってもよく、冷却は、結晶を形成するために行われてもよく、急激に冷却すると結晶化が円滑に行われないので、徐々に冷却するようにしてもよい。
具体的な本発明の一態様において、ステップ３）のｉｉ）における攪拌は、８～３０時間攪拌するものである。より具体的な攪拌時間は、８～２５時間、８～２０時間、９～１５時間であってもよい。攪拌時間は、反応物の量、温度を考慮して適切なレベルに調節してもよい。
本発明の一態様において、ステップ３）におけるイソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液中のイソプロピルアルコールは、ステップ２）のケーキ重量の５～２０倍を用いるようにしてもよい。具体的には、用いられるイソプロピルアルコールは、ステップ３）に用いられる全てのイソプロピルアルコールの量を含むものであり、水と混合して用いられる場合は、水を除くイソプロピルアルコールの重量を意味する。より具体的には、イソプロピルアルコールの重量比は、ケーキの重量の５～１５倍、６～１４倍、７～１２倍であってもよく、前記範囲であれば再結晶化の程度が最も優れる。
本発明の一態様において、ステップ３）の後に、ステップ４）をさらに含んでもよく、ステップ４）は、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）を含む混合溶液を用いて、ステップ３）で得られたタウロデオキシコール酸ナトリウムを精製するステップであってもよい。
具体的な本発明の一態様において、ステップ４）は、Ａ）アセトンを含む混合溶液にステップ３）でろ過したタウロデオキシコール酸ナトリウムを溶解するステップと、Ｂ）ステップＡ）の溶解液にアセトンを滴下し、冷却及び攪拌しながら再結晶させるステップと、Ｃ）再結晶したタウロデオキシコール酸ナトリウムをアセトンで洗浄及びろ過して乾燥させるステップとを含んでもよい。
本発明において、ステップ４）は、さらに含んでもよいものであり、本発明の必須構成に該当するものではなく、ステップ４）をさらに含むと、純度が９９．５％以上に達する。
また、具体的な本発明の一態様において、ステップ４）のステップＡ）のアセトンを含む混合溶液は、水及びアセトンを含み、混合体積比が１：１～１０である。より具体的な本発明の一態様において、ステップＡ）の混合溶媒における水とアセトンの混合体積比は、具体的には１：５～１０、１：６～９であってもよい。
さらに、具体的な本発明の一態様において、ステップ４）のステップＢ）における、ステップＡ）の溶解液に滴下、冷却及び攪拌しながら行う再結晶は、溶解液にアセトンを滴下してから攪拌するステップ、攪拌してからアセトンを滴下するステップ、またはアセトンを滴下しながら攪拌するステップだけでなく、アセトンを滴下して攪拌し、結晶が生成されるとアセトンの滴下を止めて攪拌するステップが全て含まれるものであり、滴下、冷却及び攪拌の順序が限定されるものではない。
さらに、具体的な本発明の一態様において、ステップ４）のステップＣ）は、１０～４０℃で行われてもよく、より具体的には、１５～３５℃、１５～３４℃、１５～３３℃、１５～３２℃、１５～３１℃、１５～３０℃で行われてもよく、冷却の標的及び効果については前述した通りである。
さらに、本発明の一態様において、ステップ４）のアセトンは、ステップ３）でろ過したケーキ重量の５～２０倍、より具体的には５～１５倍、５．５～１２倍、６～１２倍を用いるようにしてもよい。さらに、これは、ステップ４）のステップＡ）～Ｃ）に用いられる全てのアセトンの量を含むものであり、水と混合して用いられる場合は、水を除くアセトンの重量を意味する。
本発明の一態様において、タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法は、１回の生産で１ｋｇ以上製造することができる。
また、本発明の一態様において、タウロデオキシコール酸ナトリウムの収率が２５％以上であってもよい。より具体的には、収率は、２５％以上、２６％以上、２７％以上、２８％以上、２９％以上、３０％以上であってもよい。
また、本発明の一態様において、タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法は、純度が９９％以上のタウロデオキシコール酸ナトリウムを製造するものであってもよい。より具体的には、純度は、９９．１％以上、９９．１５％以上、９９．２％以上、９９．２５％以上、９９．３％以上、９９．３５％以上、９９．４％以上、９９．４５％以上、９９．５％以上であってもよい。
本発明は、タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法であり、タウロデオキシコール酸ナトリウムの収率が２５％以上であると共に、純度が９９％以上であり、１回の生産で１ｋｇ以上製造することができるので、効率的にタウロデオキシコール酸ナトリウムを製造することができる。
以下、実施例及び実験例を挙げて本発明を詳細に説明する。
しかしながら、これらの実施例及び実験例は本発明を例示するものにすぎず、本発明がこれらの実施例及び実験例に限定されるものではない。
タウリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒａｔｅ）の大量合成
反応器に水酸化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）２．０４ｋｇとエタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）４４Ｌを投入して攪拌を開始した。攪拌の際に、外部温度を５５℃に設定し、内部温度を５５℃に加熱し、水酸化ナトリウムが完全に溶解したことを確認してからタウリン（ｔａｕｒｉｎｅ）５．５ｋｇを投入した。タウリン投入完了後に、２時間以上攪拌し、攪拌完了後に、外部温度を３０℃に設定し、内部温度を３０℃に冷却して１時間攪拌した。攪拌完了後に、ブフナー漏斗で洗浄／ろ過した。洗浄／ろ過は、まずエタノール２７．５Ｌで洗浄／ろ過し、その後アセトン１６．５Ｌで追加洗浄／ろ過した。ろ過したケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）をトレイに移して乾燥機に入れ、その後３５℃で１２時間以上真空乾燥してタウリン酸ナトリウム５．２８ｋｇを得た。
タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の大量合成
反応器に＜実施例１＞で作製したタウリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒａｔｅ）１．９６ｋｇ、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）５．５ｋｇ、ＥＥＤＱ（Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン）６．９３ｋｇ、エタノール（ｅｔｈａｎｏｌ）５５Ｌを投入し、攪拌を開始した。攪拌の際に、外部温度を４０℃に設定し、内部温度を４０℃に加熱して１５時間以上攪拌した。攪拌完了後に、外部温度を２０℃に設定し、内部温度を２０℃に冷却し、冷却完了後に１時間攪拌した。攪拌完了後に、ブフナー漏斗で洗浄／ろ過した。洗浄／ろ過は、エタノール及びアセトンの混合液（混合体積比１：１）５５Ｌで２回に分けて洗浄／ろ過し、アセトン１６．５Ｌで洗浄／ろ過して１ｓｔケーキ７．５１５ｋｇを得た。
＜実施例３－１＞タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙ ｃｈｏｌａｔｅ）の大量精製（１）
反応器に＜実施例２＞で作製した１ｓｔケーキ７．５１５ｋｇ、イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）７６．１Ｌ、精製水（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｗａｔｅｒ）１０．１Ｌを投入して攪拌した。攪拌の際に、外部温度を６０℃に設定して加熱し、完全に溶解したことを確認してから２０分間追加攪拌した。その後、３時間かけて２０℃に徐々に冷却し、次いで１２時間以上追加攪拌した。攪拌完了後に、ブフナー漏斗で洗浄／ろ過した。ここで、イソプロピルアルコール１５．６Ｌで洗浄／ろ過して２ｎｄケーキ１３．１３ｋｇを得た。
その後、反応器に２ｎｄケーキ１３．１３ｋｇ、イソプロピルアルコール５６．８Ｌ、精製水７．６Ｌを投入して攪拌した。攪拌の際に、外部温度を６０℃に設定して加熱し、完全に溶解したことを確認してから２０分間追加攪拌した。その後、３時間かけて２０℃に徐々に冷却し、次いで１２時間以上攪拌した。攪拌完了後に、ブフナー漏斗で洗浄／ろ過した。ここで、イソプロピルアルコール１１．４Ｌで洗浄／ろ過して３ｒｄケーキ７．８８ｋｇを得た。
その後、再度反応器に３ｒｄケーキ７．８８ｋｇ、イソプロピルアルコール４２．６Ｌ、精製水５．７ Ｌを投入して攪拌した。攪拌の際に、外部温度を６０℃に設定して加熱し、完全に溶解したことを確認してから２０分間追加攪拌した。その後、３時間かけて２０℃に徐々に冷却し、次いで１２時間以上追加攪拌した。攪拌完了後に、ブフナー漏斗で洗浄／ろ過した。ここで、イソプロピルアルコール８．５Ｌで洗浄／ろ過し、ろ過した固体（ｗｅｔ ｓｏｌｉｄ）を得た。ろ過した固体の重量を測定したところ、４．７３ｋｇであった。ろ過した固体をトレイに移して乾燥機に入れ、その後３５℃で６時間以上真空乾燥してタウロデオキシコール酸ナトリウム２．８４ｋｇを得た（純度９９．０％）。
＜実施例３－２＞タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の大量精製（１）
実施例＜３－１＞と同様にタウロデオキシコール酸ナトリウムを大量精製するが、１ｓｔケーキの重量を変えて精製した。１ｓｔケーキ６．９１ｋｇを投入し、２ｎｄケーキ１１．３４ｋｇ、３ｒｄケーキ６．８１ｋｇ及びろ過した固体（ｗｅｔ ｓｏｌｉｄ）４．０８ｋｇを経てタウロデオキシコール酸ナトリウム２．４５ｋｇを得た（純度９９．９％）。
タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙ ｃｈｏｌａｔｅ）の大量精製（２）
反応器に＜実施例３－１＞及び＜実施例３－２＞で精製したタウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）２．８４ｋｇ及び２．４５ｋｇ、イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）６４．２Ｌ、精製水（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｗａｔｅｒ）８．６Ｌを投入して攪拌した。攪拌の際に、外部温度を６０℃に設定して加熱し、完全に溶解したことを確認してから２０分間追加攪拌した。その後、３時間かけて２０℃に徐々に冷却し、次いで１２時間以上追加攪拌した。攪拌完了後に、ブフナー漏斗で洗浄／ろ過した。ここで、イソプロピルアルコール１２．８Ｌで洗浄／ろ過してケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）６．８９ｋｇを得た。
その後、反応器にろ過したケーキ６．８９ｋｇ、イソプロピルアルコール４７．６Ｌ、精製水６．４Ｌを投入して攪拌した。攪拌の際に、外部温度を６０℃に設定して加熱し、完全に溶解したことを確認してから２０分間追加攪拌した。その後、３時間かけて２０℃に徐々に冷却し、次いで１２時間以上追加攪拌した。攪拌完了後に、ブフナー漏斗で洗浄／ろ過した。ここで、イソプロピルアルコール９．７Ｌで洗浄／ろ過して固体（ｗｅｔ ｓｏｌｉｄ）を得た。ろ過した固体の重量を測定したところ、５．１７ｋｇであった。ろ過した固体をトレイに移して乾燥機に入れ、その後３５℃で６時間以上真空乾燥してタウロデオキシコール酸ナトリウム３．１０ｋｇを得た。
タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の大量精製（３）
反応器に＜実施例４＞で得られたタウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）３．１０ｋｇ、アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）２．９Ｌ、精製水（ｐｕｒｉｆｉｅｄ ｗａｔｅｒ）２．９Ｌを投入して攪拌を開始した。攪拌の際に、外部温度を３０℃に設定し、内部温度を３０℃に調節して完全に溶解させた。その後、得られた溶液を０．４５μｍカートリッジフィルターでフィルタリングし、結晶化器に移送した。
その後、結晶化器にアセトン８．３Ｌを滴下し、結晶が生成されたらアセトン滴下を停止し、次いで１時間攪拌した。攪拌完了後に、アセトン１０Ｌを滴下しながら攪拌し、滴下完了後に、２０℃に冷却して２時間追加攪拌した。攪拌完了後に、ブフナー漏斗で洗浄／ろ過した。ここで、アセトン７．２Ｌで洗浄／ろ過してケーキ（ｗｅｔ ｃａｋｅ）５．９２ｋｇを得た。ろ過したケーキをトレイに移して乾燥機に入れ、その後７０℃で１２時間以上真空乾燥し、結晶化したタウロデオキシコール酸ナトリウム２．６１ｋｇを得た（収率：２５±２％，純度９９．９％以上）。
タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の凍結乾燥
＜実施例５＞で得られた結晶化したタウロデオキシコール酸ナトリウム２．６１ｋｇを蒸留水２５．０Ｌに溶解して溶液を作製し、その後トレイ（Ｔｒａｙ）に移して凍結乾燥機に入れた。その後、凍結乾燥機の設定を表１のようにして凍結乾燥を行った。凍結乾燥により結晶化物２．５７ｋｇを得て、凍結乾燥により得られた結晶化物を粉砕網サイズ０．９９ｍｍ、回転速度３０００ｒｐｍで粉砕機により９０分間粉砕し、結晶化したタウロデオキシコール酸ナトリウムを得た。
＜実験例１＞タウロデオキシコール酸ナトリウム合成の確認
＜実施例２＞で合成されたタウロデオキシコール酸ナトリウムをサンプリングし、ＨＰＬＣにより分析した。ＨＰＬＣは表２に示す条件下で分析した。移動相（ｍｏｂｉｌｅ ｐｈａｓｅ）は、リン酸二水素ナトリウム一水和物（ｓｏｄｉｕｍ ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｍｏｎｏｈｙｄｒａｔｅ）４．０ｇ、ドデシル硫酸ナトリウム（Ｓｏｄｉｕｍ ｄｏｄｅｃｙｌ ｓｕｌｆａｔｅ）０．６０６ｇ、水（ｗａｔｅｒ）１０００ｍＬ及びアセトニトリル（ａｃｅｔｏｎｉｔｒｉｌｅ）５１５ｍＬを混合し、その後リン酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ ａｃｉｄ）を用いてｐＨ２．１に調節して作製した。サンプリングは、５０ｍｇを１０ｍＬフラスコに加えてメタノール３．０ｍＬに溶解させ、その後移動相を表示線まで充填し、０．４５μｍメンブレンシリンジフィルター（ｍｅｍｂｒａｎｅ ｓｙｒｉｎｇｅ ｆｉｌｔｅｒ）でフィルタリングし、ＨＰＬＣバイアル（ｖｉａｌ）に入れて作製した。分析の結果、タウロデオキシコール酸ナトリウムが合成されたことが確認された。
＜実験例２＞未反応物及びタウロデオキシコール酸ナトリウムの検出の確認
＜実施例２＞における攪拌後に、結晶が沈降したら上清のエタノール溶液をサンプリングし、ＴＬＣにより反応物の検出有無を確認した。ＴＬＣ展開溶媒は、それぞれ１）デオキシコール酸に対してＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ＝９：１、ＰＭＡ発色溶媒、２）タウリンに対してＩＰＡ：Ｈ２Ｏ＝８：２、Ｎｉｎｈｙｄｒｉｎｅ発色溶媒、３）タウロデオキシコール酸ナトリウムに対してＣＨ３Ｃｌ：ＭｅＯＨ＝７．５：２．５溶媒を用いて分析した。また、ＥＥＤＱと副産物であるキノリン（ｑｕｉｎｏｌｉｎｅ）は、ＵＶ ２５４ｎｍにおいて肉眼で確認した。分析の結果、図４に示すように、出発物質であるデオキシコール酸が存在しないことが確認された。
＜実験例３＞各精製（再結晶）回数におけるタウロデオキシコール酸ナトリウムの純度の確認
＜実験例３－１＞不純物検出試験
前記実施例で作製したタウロデオキシコール酸ナトリウムの純度を確認するために、デオキシコール酸ナトリウム、ソフトマター、重金属、タウリン、残留溶媒の検出有無及び乾燥減量を測定した。
検出は、実施例で作製したタウロデオキシコール酸ナトリウムの一定量を溶媒に溶解させた検液と、タウロデオキシコール酸ナトリウム標準品の一定量を溶媒に溶解させた標準液を作製し、紫外部吸光光度計により測定した。また、乾燥減量は、大韓民国薬典一般試験法乾燥減量試験法に従って測定し、重金属は、大韓民国薬典一般試験法重金属試験法第１法に従って測定した。
分析結果を表３～表8に示す。
表３～表８に示すように、本発明の精製方法により大量に合成されたタウロデオキシコール酸ナトリウムは、デオキシコール酸ナトリウム、ソフトマター、重金属などの含有量が非常に低く、純度が非常に高いことが確認された。
＜実験例３－２＞純度実験
＜実施例２＞～＜実施例５＞で精製したタウロデオキシコール酸ナトリウムを各ステップでサンプリングし、前記方法により純度を分析した。分析結果を表９に示す。
表９に示すように、本発明の精製（再結晶）方法により大量にタウロデオキシコール酸ナトリウムを作製すると、純度が非常に高いことが確認された。具体的には、＜実施例３－１＞、＜実施例３－２＞、＜実施例４＞及び＜実施例５＞は、それぞれ１回の精製（再結晶）であり、再結晶回数が２回以上になると、純度は９９％以上になり、収率も２５％以上と高くなり、大量にタウロデオキシコール酸ナトリウムを製造できることが確認された。
＜比較例＞他の合成方法によるタウロデオキシコール酸ナトリウムの合成
＜１－１＞クロロギ酸イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を用いた合成
＜実施例２＞と同様に、反応器にタウリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒａｔｅ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ；ＤＣＡ）、クロロギ酸イソブチル（ｉｓｏｂｕｔｙｌ ｃｈｌｏｒｏｆｏｒｍａｔｅ）を投入し、温度、溶媒、塩基を変化させてタウロデオキシコール酸ナトリウムを合成した。合成過程は下記化学反応により行った。
前記合成方法は、ステップ１の反応が低調であり、温度及び／または溶媒を変化させてＤＣＡが定量的に変換される反応条件を探索したが、後続のステップ２での反応率が低調であり、溶媒、温度、ｂａｓｅを変化させて反応させても収得率が非常に低かった。
＜１－２＞塩化ピバロイル（Ｐｉｖａｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を用いた合成
＜実施例２＞と同様に、反応器にタウリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒａｔｅ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ；ＤＣＡ）、塩化ピバロイル（Ｐｉｖａｌｏｙｌ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）を投入し、温度及び／または溶媒を変化させてタウロデオキシコール酸ナトリウムを合成した。合成過程は下記化学反応により行った。
前記合成方法は、ステップ１において出発物質であるＤＣＡが完全には変換されず、ステップ２においてもＴＤＣへの変換が５０％未満であり、反応溶媒、反応温度、塩基などを変化させても反応率が低調であることが確認された。
＜ｌ－３＞ＴＰＰ／ＤＴＢＴを用いた合成
＜実施例２＞と同様に、反応器にタウリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒａｔｅ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、トリフェニルホスフィン（ｔｒｉｐｈｅｎｙｌｐｈｏｓｐｈｉｎｅ；ＴＰＰ）、ＤＴＢＴを投入し、温度、溶媒、塩基を変化させてタウロデオキシコール酸ナトリウムを合成した。合成過程は下記化学反応により行った。
前記合成方法は、ステップ１において活性化基を作製する反応は迅速かつ良好に行われたが、後続のＤＣＡとの反応が完全には行われなかった。また、反応後に、出発物質であるＤＣＡ及びＴＰＰ／ＤＴＦＴ ｓａｌｔが残留し、溶解度が同程度であるので完全な除去が難しいという問題があり、ステップ２の反応率が２０～３０％と収得率が低いことが確認された。
＜１－４＞ＤＣＣ／ＨＯＢｔ／ＭＭＰを用いた合成
＜実施例２＞と同様に、反応器にタウリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒａｔｅ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＤＣＣ（Ｎ，Ｎ'－Ｄｉｃｙｃｌｏｈｅｘｙｌｃａｒｂｏｄｉｉｍｉｄｅ）、ＨＯＢｔ（Ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｔｒｉａｚｏｌｅ）及びＭＭＰを投入し、温度、溶媒を変化させてタウロデオキシコール酸ナトリウムを合成した。合成過程は下記化学反応により行った。
前記合成方法は、ステップ１において完全な活性エステル（ａｃｔｉｖｅ ｅｓｔｅｒ）に完全に変換され、ステップ２の反応においても出発物質である活性エステルが完全に消失した。反応性は高かったが、多くの含有量における不純度が高かった。また、Ｗｏｒｋ－ｕｐ過程が複雑であり、不純物の除去が円滑に行われず、収率及び純度はそれぞれ６５～７０％、７０～７５％であり、低調であることが確認された。具体的な純度を表１０に示す。

＜１－５＞ＤＳＣを用いた合成
＜実施例２＞と同様に、反応器にタウリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒａｔｅ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＤＳＣ（Ｎ，Ｎ'－Ｄｉｓｕｃｃｉｎｉｍｕｄｙｌ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）を投入し、温度、溶媒を変化させてタウロデオキシコール酸ナトリウムを合成した。合成過程は下記化学反応により行った。
前記合成方法は、ＴＬＣ上のステップ１において完全な活性エステル（ａｃｔｉｖｅ ｅｓｔｅｒ）に変換されたが、ステップ２において不純物が多量に生成された。また、低い温度で反応が容易に行われるが、新たなｉｍｐｕｒｉｔｙ及び不純物の除去が困難であり、収率及び純度はそれぞれ５５～６０％、０．２％であり、低調であることが確認された。具体的な純度を表１１に示す。
＜１－６＞ＨＡＴＵを用いた合成
＜実施例２＞と同様に、反応器にタウリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒａｔｅ）、デオキシコール酸（ｄｅｏｘｙｃｈｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ＨＡＴＵ（１－［Ｂｉｓ（ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏ）ｍｅｔｈｙｌｅｎｅ］－１Ｈ－１，２，３－ｔｒｉａｚｏｌｏ［４，５－ｂ］ｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ３－Ｏｘｉｄｅ Ｈｅｘａｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）を投入し、温度、溶媒を変化させてタウロデオキシコール酸ナトリウムを合成した。合成過程は下記化学反応により行った。
前記合成方法は、ステップ１において完全な活性エステル（ａｃｔｉｖｅ ｅｓｔｅｒ）に変換され、ステップ２においても活性エステルが完全に変換され、反応性に非常に優れた。しかしながら、ソフトマターにおいては、ＴＤＣと共に新規ｉｍｐｕｒｉｔｙも形成され、副産物の除去が相対的に困難であることが確認された。また、不純物及び副産物をＨ２Ｏで溶解して除去しなければならないが、ＴＤＣも同様にＨ２Ｏに溶解しやすいので、分離が困難であるという問題が確認された。
本発明は、タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産を可能にするので、化学、医薬、製薬などの産業分野において有用である。

Claims (15)

  1. １）粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムを合成するステップと、
    ２）有機溶媒を用いて、ステップ１）で合成した粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムを洗浄及びろ過してケーキを得るステップと、
    ３）イソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液にステップ２）で得られたケーキを混合し、その後ｉ）加熱しながら攪拌して溶解し、ｉｉ）冷却しながら攪拌して再結晶させ、ｉｉｉ）イソプロピルアルコールで洗浄及びろ過する精製ステップとを含む、タウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の大量生産方法。
  2. 前記ステップ１）の粗（ｃｒｕｄｅ）タウロデオキシコール酸ナトリウムが、タウリン酸ナトリウム、デオキシコール酸及びＮ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）を含む溶液を攪拌機に入れ、温度を調節して攪拌することにより合成されるものである、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔａｕｒｏｄｅｏｘｙｃｈｏｌａｔｅ）の大量生産方法。
  3. 前記ステップ２）の有機溶媒が、エタノール、アセトン、ピリジン、ヘキサフルオロイソプロパノール、プロパノール、ブタノール、シクロヘキサン、トルエン、ジクロロメタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、酢酸メチル、及びそれらの２種以上の混合溶媒からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  4. 前記ステップ２）の有機溶媒が、エタノール及びアセトンを含み、エタノールとアセトンの混合体積比が１：０．５～２の混合溶媒である、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  5. 前記ステップ３）は、２回以上繰り返すことを特徴とする、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  6. 前記ステップ３）は、２～３回繰り返すことを特徴とする、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  7. 前記ステップ３）のイソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液が、水及びイソプロピルアルコールを含み、水とイソプロピルアルコールの混合体積比が１：１～１０である、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  8. 前記ステップ３）のｉ）における加熱が、２０～１００℃に加熱するものである、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  9. 前記ステップ３）のｉｉ）における冷却が、０～５０℃に冷却するものである、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  10. 前記ステップ３）のｉｉ）における攪拌が、８～３０時間攪拌するものである、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  11. 前記ステップ３）におけるイソプロピルアルコール（ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）を含む溶液中のイソプロピルアルコールは、前記ステップ２）のケーキ重量の５～２０倍である、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  12. ４）アセトン（ａｃｅｔｏｎｅ）を含む混合溶液を用いて、ステップ３）で得られたタウロデオキシコール酸ナトリウムを精製するステップをさらに含む、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  13. 前記ステップ４）が、
    Ａ）アセトンを含む混合溶液にステップ３）でろ過したタウロデオキシコール酸ナトリウムを溶解するステップと、
    Ｂ）ステップＡ）の溶解液にアセトンを滴下し、冷却及び攪拌しながら再結晶させるステップと、
    Ｃ）再結晶したタウロデオキシコール酸ナトリウムをアセトンで洗浄及びろ過して乾燥させるステップとを含む、請求項１２に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  14. 前記タウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法は、１回の生産で１ｋｇ以上製造可能であることを特徴とする、請求項１に記載のタウロデオキシコール酸ナトリウムの大量生産方法。
  15. 請求項１～１４のいずれか一項により生産されたタウロデオキシコール酸ナトリウム。
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