BR122013033343B1 - Dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino} -7-((s)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, seu uso e seu processo de preparação, e composições farmacêuticas - Google Patents
Dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino} -7-((s)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, seu uso e seu processo de preparação, e composições farmacêuticas Download PDFInfo
- Publication number
- BR122013033343B1 BR122013033343B1 BR122013033343-6A BR122013033343A BR122013033343B1 BR 122013033343 B1 BR122013033343 B1 BR 122013033343B1 BR 122013033343 A BR122013033343 A BR 122013033343A BR 122013033343 B1 BR122013033343 B1 BR 122013033343B1
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- amino
- chloro
- tetrahydrofuran
- buten
- oxo
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
DIMALEATO DE 4-[(3-CLORO-4-FLUORFENIL)-AMINO]-6-{[4-(N,N-DIMETILAMINO)-l-OXO-2-BUTEN-l-IL] AMINO}-7-((S)-TETRAIDROFURAN-3-ILÓXI)-QUINAZOLINA, SEU USO E SEU PROCESSO DE PREPARAÇÃO, E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A invenção se refere a um processo aperfeiçoado para preparar 4-[(3-cloro-4-fluorfenil) amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina e compostos de aminocrotonila relacionados e à preparação de um sal adequado de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina para uso como uma substância farmaceuticamente ativa.
Description
Dividido do PI0415424-0, depositado em 12.10.2004.
A invenção se refere a um processo aperfeiçoado para preparar compostos de aminocrotonila tais como por exemplo 4-[(3-cloro-4- fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina e os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos, particularmente dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)- quinazolina, bem como dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)- quinazolina e ao uso do mesmos para preparar composições farmacêuticas. 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina apresenta a se- guinte estrutura: e é já conhecida do WO 02/50043, o qual descreve compostos com proprie- dades farmacológicas valiosas, incluindo em particular um efeito inibidor na transdução de sinal mediada por tirosina quinases e um efeito inibidor na transdução de sinal mediada pelo receptor de Fator de Crescimento Epidér- mico (EGF-R). Portanto, compostos desse tipo são adequados para o trata- mento de doenças, particularmente para o tratamento de doenças tumorais, doenças dos pulmões e doenças do trato respiratório e doenças do trato gastrintestinal, e dueto biliar e vesícula biliar.
WO 02/50043 descreve um método de preparação, onde com- postos de aminocrotonila (IV) tal como por exemplo, 4-[(3-cloro-4- fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina são preparados em uma reação one-potdo componente anilina correspondente (II), ácido bromocrotônico (III), cloreto de oxalila e uma amina secundária (ver Diagrama 1).Diagrama 1:
Nesse processo a produção foi de no máximo 50%. Além disso, purificação foi geralmente realizada por meio de cromatografia de coluna.
Portanto, o método de preparação de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4- (N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)- quinazolina não foi adequado em uma escala industrial. Além disso, o méto- do apresentava a desvantagem de que ácido bromocrotônico não é comer- cialmente disponível em grandes quantidades e também o bromocrotonato de metila correspondente é apenas disponível em uma pureza de aproxima- damente 80%. Essas circunstâncias também militam contra a adequabilida- de desse processo para a produção industrial de 4-[(3-cloro-4- fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina.
Levando em consideração as desvantagens acima do método de produção conhecido, o objetivo da presente invenção é proporcionar um processo que permite a produção de aminocrotonilarilamidas, particularmen- te 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1- il]amino}-7-((S)-tetrahidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, usando materiais de par- tida altamente puros que são prontamente disponíveis e sem qualquer gran- de despesa técnica. Esse novo processo deve, portanto, também ser ade- quado para síntese em uma escala industrial e, conseqüentemente, para aplicação comercial.
Esse objetivo é obtido pelo processo de acordo com a invenção para preparação de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1- oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina e outros compostos de aminocrotonila. Além de ser industrialmente praticável com altas produções o método de síntese de acordo com a invenção também apresenta as vantagens de purezas químicas muito boas e um baixo teor cis menor que 0,1%.
No processo de acordo com a invenção o composto aminoarila correspondente (V) é reagido com um ácido di-(Ci-4-alquil)-fosfonoacético, preferencialmente com ácido dietilfosfonoacético, em solventes adequados, após ativação correspondente, preferencialmente com 1,1- carbonildiimidazol, 1,1 -carbonilditriazol ou propanofosfônico anidrido, particu- lar e preferencialmente com 1,1-carbonildiimidazol, de acordo com Diagrama 2. O solvente usado poderá ser por exemplo tetraidrofurano (THF), dimetil- formamida (DMF) ou acetato de etila.
A ativação poderá ser realizada por qualquer método possível de ligação amida, isto é, por exemplo com 1,1-carbonildiimidazol, 1,1- carbonilditriazol, DCC (N,N-dicicloexilcarbodiimida), EDC (N'- (dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida), TBTU tetrafluoroborato de (0- (benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio), tiazolidina-2-tiona ou através de conversão em cloreto ácido correspondente, possivelmente usando clore- to de tionila. Se desejado, a ativação poderá ser realizada usando bases orgânicas tal como trietilamina ou piridina, embora DMAP (dimetilaminopiri- dina) possa adicionalmente ser adicionado. Solventes adequados incluem DMF, THF, acetato de etila, tolueno, hidrocarbonetos clorados ou misturas dos mesmos.
Nas fórmulas que seguem: X denota um grupo metina ou um átomo de nitrogênio, Ra denota um grupo benzila, 1-feniletila ou 3-cloro-4-fluorfenila e R1 denota um grupo Ci-4-alquila de cadeia normal ou ramificada. O processo é preferencialmente usado para compostos onde: X denota um átomo de nitrogênio, Ra denota um grupo 3-cloro-4-fluorfenila e R1 denota um grupo etila. Diagrama 2: a) ácido di-(Ci-4-alquil)-fosfonoacético, agente de ativação A arilamida (VI) assim obtida em um alto rendimento e alta pure- za é reagida com o 2-aminoacetaldeído correspondente usando bases orgâ- nicas ou inorgânicas adequadas no sentido de uma reação de Wittig-Horner- Emmons (Diagrama 3). Essa reação poderá ser realizada diretamente ou após isolamento do composto (VI), por exemplo, através de precipitação pe- la adição de éter terc-butilmetílico, por exemplo. Bases adequadas incluem por exemplo DBU (1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno), hidróxido de sódio e hidróxido de potássio, dos quais hidróxido de sódio e hidróxido de potássio são preferidos e hidróxido de potássio é particularmente preferido. Em lugar de aldeído um equivalente correspondente, por exemplo, um hidrato ou ace- tal, poderá ser usado, a partir do qual o aldeído é liberado (antecipadamente ou in situ).Diaqrama 3: b) aldeído, base, THF/água Os acetais usados poderão ser por exemplo compostos do se-guinte tipo geral: onde R2 a R5 em cada caso representa um grupo Ci-C4-alquila de cadeia normal ou ramificada, embora os grupos poderão ser idênticos ou diferentes.
Preferencialmente, R3 e R4 em cada caso representa um grupo metila e R2 e R5 em cada caso representa um grupo etila. A aminocrotonilarilamida de fórmula (VII) assim obtida, por e- xemplo 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina de fórmula (I), po- derá em seguida ser convertida em sais da mesma, particularmente os sais fisiologicamente aceitáveis da mesma, através de métodos conhecidos in- trinsecamente. Preferencialmente, eles são convertidos em fumaratos, tartra- tos ou maleatos. O dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)- quinazolina de fórmula estrutural (la) e a conversão de 4-[(3-cloro-4- fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina em seu dimaleato conforme mostrado no Diagrama 4 são particularmente preferidos. Para produzi-lo o composto (I) é dissolvido em um solvente adequado, tal como por exemplo metanol, isopro- panol, n-butanol ou etanol, opcionalmente com a adição de água, preferen- cialmente etanol, e combinado com ácido maléico cristalino ou uma solução de ácido maléico, com aquecimento. Quando etanol é usado como solvente o processamento é preferencialmente feito sob uma temperatura de entre 60 e 75°C usando uma solução de ácido maléico etanólico. As condições de reação são preferencialmente selecionadas de modo que o sal desejado cristalize o mais rápido possível. Preferencial e aproximadamente 2 equiva- lentes de ácido maléico são usados. Após cristalização ter se iniciado a mis- tura é esfriada a temperatura ambiente, agitada e os cristais consistindo do composto (la) são separados.Diagrama 4: c) ácido maléico, etanol
O composto de partida de fórmula (V) poderá por exemplo ser preparado como segue de acordo com métodos conhecidos da literatura.
Os componentes de quinolina de fórmula (V), onde X = CH, poderão ser obtidos partindo de 3-fluoro-6-nitrofenol (XIV) comercialmente obtidos através de alquilação, trocando o átomo de flúor por um grupo amino e reagindo-o com ésteres de ácido etoxiacrílico, ésteres etoximetileno-ácido cianoacético ou ésteres etoximetileno-ácido malônico (Diagrama 5a).
O composto assim obtido (XVII) é em seguida convertido em composto (XVIII) conforme descrito no Diagrama 6 para o análogo de quina- zolina. Diagrama 5a:
Para preparar o composto (V) onde X = N o seguinte procedimento é usado:
Partindo de ácido 4-cloro-antranílico comercialmente obtenível (VIII; X = Cl) a quinazolinona (IX) é obtida através de reação com formamidi- na-acetato, e é em seguida nitrogenada usando ácido sulfúrico e ácido nítrico concentrado (Diagrama 5b). Altemativamente, ácido 4-flúor-antranílico poderá também ser usado como material de partida. Diagrama 5b: a: X' = Cl b: X' = F d) formamidina-acetato e) H2SO4, HNO3 concentrado O regioisômero desejado (X) dos produtos de nitrogenação as- sim obtido é em seguida clorado, e 0 produto de cloração (XI) é reagido ín situcom a amina amina correspondente (Diagrama 6). f) SOCh, acetonitrila g) RaNH2 O composto de fórmula (XII) assim obtido é reagido com (S)-(+)- 3-hidroxitetraidrofurano para formar o composto (XIII). Hidrogenação de composto (XIII) ou composto (XVIII) do Diagrama 5a em seguida produz o composto de partida (V) (diagrama 7). Diagrama 7: h) (S)-(+)-3-hidróxi-tetraidrofurano i) H2
A invenção também se refere a 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6- {[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)- quinazolina dimaleato. Esse sal é particularmente adequado para uso farmacêutico à medida que ele existe em apenas uma modificação cristalina, que é além disso anidra e muito estável.
Para uso farmacêutico uma substância ativa não apenas tem de exibir a atividade desejada, mas deve também conformar as exigências adicionais a fim de permitir ser usada como uma composição farmacêutica. Esses parâmetros são para um grande grau relacionado com a natureza físico- química da substância ativa.
Sem ser restritivos, exemplos desses parâmetros são a estabilidade de efeito do material de partida sob várias condições ambientais, esta- bilidade durante produção da formulação farmacêutica e estabilidade nas composições de medicamento final. A substância farmaceuticamente ativa usada para preparar as composições farmacêuticas deve, portanto, apresentar uma alta estabilidade que tem de ser garantida ainda sob várias condições ambientais. Isso é absolutamente essencial para impedir o uso de composições farmacêuticas que contêm, além da substância ativa real, produtos de decomposição, por exemplo. Nesse caso, o teor de substância ativa em formulações farmacêuticas pode ser menor que aquele especificado.
A absorção de umidade reduz o teor de substância farmaceuticamente ativa devido ao ganho de peso causado pela absorção de água. Composições farmacêuticas com uma tendência de absorver umidade têm de ser protegidas de umidade durante armazenagem, por exemplo, pela adição de agentes de secagem adequados ou através de armazenagem do medicamento em um ambiente à prova de umidade. Além disso, a absorção de umidade pode reduzir o teor de substância farmaceuticamente ativa durante produção se o medicamento é exposto ao ambiente sem ser protegido de qualquer modo de umidade. Preferencialmente, uma substância farmaceuticamente ativa deve, portanto, apresentar apenas higroscopicidade limitada.
Como a modificação cristalina de uma substância ativa é importante para o teor de uma preparação de substância ativa reprodutível, há uma necessidade de clarificar até quanto possível qualquer polimorfismo existente de uma substância ativa presente na forma cristalina. Se há diferentes modificações polimórficas de uma substância ativa cuidados devem ser tomados para garantir que a modificação cristalina da substância não se altere na preparação farmacêutica posteriormente produzida dela. Diferentemente, isso pode apresentar um efeito nocivo na potência reprodutível da droga. Contra esse fundamento, substâncias ativas caracterizadas por apenas ligeiro polimorfismo são preferidas.
Um outro critério que poderá ser de importância excepcional sob certas circunstâncias dependendo da escolha de formulação ou da escolha de processo de produção é a solubilidade da substância ativa. Se, por e xemplo, soluções farmacêuticas são preparadas (por exemplo, por infusões) é essencial que a substância ativa deva ser suficientemente solúvel em solventes fisiologicamente aceitáveis. É também muito importante para drogas que devem ser tomadas oralmente que a substância ativa seja suficientemente solúvel.
O problema da presente invenção é proporcionar uma substância farmaceuticamente ativa que não apenas se caracterize por alta potência farmacológica, mas também satisfaça as exigências físico-químicas acima mencionadas tanto quanto possível.
Esse problema é resolvido por 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6- {[4-(N,N-dimetilaamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3- ilóxi)-quinazolina dimaleato. 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina dimaleato apresenta um ponto de fusão de 178<C (conforme a termoanál ise mostrada na Figura 2). O 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2- buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina dimaleato cristalino foi investigado adicionalmente por difração de raios X do pó. O diagrama obtido é mostrado na Figura 1.
A Tabela seguinte lista os dados obtidos nessa análise: Tabela: Reflexões e intensidades de raios X do pó (padronizadas) do dima- leato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1 -oxo-2- buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina
Na Tabela precedente, o valor "2 θ [°]" denota o ângulo de difra- ção em graus e o valor "dhkl [A]" denota as distâncias especificadas em A entre os planos da treliça.
Os diagramas de raios X do pó foram registrados, no escopo da presente invenção, usando um difratômetro Bruker D8 Avançado equipado com um detector PSD e um ânodo de Cu como a fonte de raio X (CUKDD radiação, À = 1.5418 A, 40 kV, 40 mA).
Os exemplos seguintes pretendem ilustrar a invenção: Exemplos: Exemplo 1 {[4-(3-Cloro-4-flúor-fenilamino)-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolin-6- ilcarbamoill-metill-fosfonato de dietila 3,58 kg of 1,1-carbonildiimidazol (22,16 moles) são colocados em 12,8 litros de tetraidrofurano e a 40^ combinados com 4,52 kg (22,16 moles) de ácido dietilfosfonoacético dissolvidos em 6,5 litros de tetraidrofurano. A mistura é agitada por minutos a 40 O. A so lução resultante é referida como solução A. 6,39 kg (17,05 moles) de N4-(3-cloro-4-flúor-fenil)-7- (tetraidrofuran-3-ilóxi)quinazolina-4,6-diamina são colocados em 26,5 litros de tetraidrofurano e a 40^3 combinados com solução A e agitados por 2 horas a SO'C. 64 litros de éter terc-butilmetílico sã o adicionados à suspensão e após resfriamento a SO'C o precipitado é removido p or centrifugação. Ele é lavado com uma mistura de 16 litros de tetraidrofurano e 16 litros de éter terc-butilmetílico e, em seguida, com 32 litros de água, e secado a SO'C.
Rendimento: 6,58 kg (69,8%) de cristais brancos, teor: HPLC 99,1 Fl%.Exemplo 2 Ácido (E)-4-dimetilamino-but-2-enóico-í4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolin-6-ill-amida 5,6 litros de ácido clorídrico a 30% (53,17 moles) são adiciona- dos a 4,4 litros de água. Em seguida, 4,28 kg de (dimetilamino)-acetaldeído- dietilacetal a 95% (26,59 moles) são adicionados gota a gota dentro de 20 minutos a SO'C. A solução reacional é agitada por 8 horas a Sδ'C, agitada, resfriada a δ'C e armazenada sob argônio. Essa solução é referida como solução B.
4,55 kg (68,06 moles) de hidróxido de potássio são dissolvidos em 23,5 litros de água e resfriados até -δ'C. Essa solução é referida como solução C. 5,88 kg (10,63 moles) de ((4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7- (tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina-6-ilcarbamoil)-metil)-fosfonato de dietila e 0,45 kg de cloreto de lítio (10,63 moles) são colocados em 23,5 litros de te- traidrofurano e resfriados até -7‘C. A solução C fr ia é adicionada dentro de 10 minutos. Em seguida, a solução B é adicionada sob -7‘C dentro de 1 ho- ra. Após agitação por uma hora adicional a -5C, a mistura reacional é a- quecida a 20C e combinada com 15 litros de água. Após resfriamento a 3C, a suspensão é filtrada com sucção, o precipitado é lavado com água e secado. Rendimento: 5,21 kg de produto bruto, 100%, teor de água: 6,7%.
A cristalização do produto bruto é realizada com acetato de buti- la/metilcicloexano. Rendimento: 78% de pureza, HPLC 99,4 Fl%, teor de água: 5,4%.
6,0 kg (12,35 moles) de ácido (E)-4-dimetilamino-but-2-enóico- (4-(3-cloro-4-flúor-fenilamino)-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolin-6-il)- amida são colocados em 84 litros de etanol e aquecidos até 70X3 e combinados com uma solução de 2,94 kg (25,31 moles) de ácido maléico em 36 litros de etanol. Após cristalização ter começado, primeiro a mistura é resfriada a 20 3 e agitada por 2 horas, em seguida por 3 horas a 0X3. O precipi- 5 tado é filtrado com sucção, lavado com 19 litros de etanol e secado a vácuo a 40 3. Rendimento: 8,11 kg (91,5%). Ponto de fusão: 178X3. RMN de 1H (CD3OD): δ = 2,47 + 2,27 (m+m, 2H), 2,96 (s, 6H), 10 4,03 (m, 2H), 4,07 + 3,92 (m+m, 2H), 4,18 + 4,03 (m+m, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,26 (s, 4H), 6,80 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,27(s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,07 (s, 1H) ppm.
Claims (7)
1. Processo para preparação de dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)- tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas (a) e (b): (a) reagir um composto de fórmula geral (V) na qual X denota um átomo de nitrogênio, e Ra denota um grupo 3-cloro-4-fluorfenila, em solventes adequados após ativação correspondente com ácido di-(Ci-4- alquil)-fosfonoacético, e (b) reagir o composto resultante de fórmula geral (VI) na qual X denota um átomo de nitrogênio, Ra denota um grupo 3-cloro-4-fluorfenila, e R1 denota um grupo Ci-4-alquila de cadeia normal ou ramificada, com o aldeído de fórmula na qual R3 e R4, em cada caso, representam um grupo metila, ou um aldeído correspondente equivalente, usando bases orgânicas ou inorgânicas adequadas, bem como a seguinte etapa (c): (c) converter a 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N- dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)- quinazolina resultante no dimaleato mediante reação com ácido maléico em um solvente adequado, com aquecimento.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que etanol ou isopropanol é usado como solvente na etapa (c).
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que etanol ou isopropanol é usado com ou sem adição de água.
4. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que pelo menos 2 equivalentes de ácido maléico são usados.
5. Composto, caracterizado pelo fato de ser dimaleato de 4-[(3- cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}- 7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina.
6. Composições farmacêuticas, caracterizadas pelo fato de que contêm dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)-1- oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina em conjunto com pelo menos um veículo ou diluente inerte.
7. Uso de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(N,N-dimetilamino)- 1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7-((S)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina dimaleato, caracterizado pelo fato de ser para preparar uma composição farmacêutica, que é adequada para o tratamento de tumores benignos ou malignos, para prevenir e tratar doenças do trato respiratório e pulmões, bem como para tratar doenças do trato gastrointestinal e do duto biliar e bexiga biliar.
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10349113.9 | 2003-10-17 | ||
DE10349113A DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2003-10-17 | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
PCT/EP2004/011378 WO2005037824A2 (de) | 2003-10-17 | 2004-10-12 | Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen |
BRPI0415424A BRPI0415424B8 (pt) | 2003-10-17 | 2004-10-12 | processo para preparação de compostos de aminocrotonila |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BR122013033343B1 true BR122013033343B1 (pt) | 2020-10-13 |
BR122013033343B8 BR122013033343B8 (pt) | 2021-05-25 |
Family
ID=34428508
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BR122013033343A BR122013033343B8 (pt) | 2003-10-17 | 2004-10-12 | dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino}-7-((s)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, seu uso e seu processo de preparação, e composições farmacêuticas |
BRPI0415424A BRPI0415424B8 (pt) | 2003-10-17 | 2004-10-12 | processo para preparação de compostos de aminocrotonila |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BRPI0415424A BRPI0415424B8 (pt) | 2003-10-17 | 2004-10-12 | processo para preparação de compostos de aminocrotonila |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20050085495A1 (pt) |
EP (2) | EP2508521B2 (pt) |
JP (2) | JP4594317B2 (pt) |
KR (2) | KR101282812B1 (pt) |
CN (2) | CN101402631A (pt) |
AR (1) | AR046118A1 (pt) |
AU (2) | AU2004281938B2 (pt) |
BR (2) | BR122013033343B8 (pt) |
CA (2) | CA2759063C (pt) |
CY (2) | CY1114866T1 (pt) |
DE (1) | DE10349113A1 (pt) |
DK (2) | DK1678165T3 (pt) |
EA (1) | EA016624B1 (pt) |
EC (1) | ECSP066509A (pt) |
ES (2) | ES2563211T5 (pt) |
HK (1) | HK1095817A1 (pt) |
HR (2) | HRP20160246T4 (pt) |
HU (1) | HUE028254T2 (pt) |
IL (2) | IL174951A (pt) |
ME (1) | ME00341B (pt) |
MX (2) | MXPA06004076A (pt) |
MY (2) | MY149921A (pt) |
NO (2) | NO333971B1 (pt) |
NZ (2) | NZ583049A (pt) |
PE (2) | PE20050965A1 (pt) |
PL (2) | PL1678165T3 (pt) |
PT (2) | PT1678165E (pt) |
RS (3) | RS53398B (pt) |
SG (1) | SG139743A1 (pt) |
SI (2) | SI1678165T1 (pt) |
TW (2) | TWI348468B (pt) |
UA (2) | UA91401C2 (pt) |
UY (2) | UY28559A1 (pt) |
WO (1) | WO2005037824A2 (pt) |
ZA (1) | ZA200602234B (pt) |
Families Citing this family (83)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EE04748B1 (et) | 1999-06-21 | 2006-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10221018A1 (de) * | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE10349113A1 (de) * | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
KR100832593B1 (ko) * | 2005-11-08 | 2008-05-27 | 한미약품 주식회사 | 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법 |
DK1948180T3 (da) | 2005-11-11 | 2013-05-27 | Boehringer Ingelheim Int | Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer |
EP1948179A1 (en) * | 2005-11-11 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
JP5241513B2 (ja) * | 2006-01-26 | 2013-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法 |
SI2068880T1 (sl) | 2006-09-18 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR |
UY31867A (es) * | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
EP2387401A1 (en) | 2009-01-14 | 2011-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for treating colorectal cancer |
RU2011141121A (ru) | 2009-03-11 | 2013-04-20 | Окленд Юнисервисиз Лимитед | Пролекарственные формы ингибиторов киназ и их применение в терапии |
WO2010130757A1 (en) | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | New combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
JP5721709B2 (ja) | 2009-07-02 | 2015-05-20 | ニューゲン セラピューティクス, インコーポレイテッド | リンを含むキナゾリン化合物および使用方法 |
HUE044629T2 (hu) | 2009-07-06 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására |
WO2011069962A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
US20120107304A1 (en) * | 2010-04-27 | 2012-05-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases |
DK2608792T3 (en) | 2010-08-26 | 2018-01-15 | Boehringer Ingelheim Int | PROCEDURES FOR SUBMITTING AN EGFR INHIBITOR. |
KR20130105675A (ko) | 2010-11-25 | 2013-09-25 | 라티오팜 게엠베하 | 아파티닙의 신규 염 및 다형 |
CA2828713C (en) | 2011-03-04 | 2022-08-16 | Newgen Therapeutics, Inc. | Alkyne substituted quinazoline compounds and methods of use |
CN102731485B (zh) * | 2011-04-02 | 2016-06-15 | 齐鲁制药有限公司 | 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
CN102918029B (zh) | 2011-05-17 | 2015-06-17 | 江苏康缘药业股份有限公司 | 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途 |
US8828391B2 (en) | 2011-05-17 | 2014-09-09 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer |
CN102838590B (zh) * | 2011-06-21 | 2014-07-09 | 苏州迈泰生物技术有限公司 | 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途 |
US20170079444A1 (en) * | 2011-09-22 | 2017-03-23 | Future Foam, Inc. | Enhanced washable mattress topper |
EP2753616A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-07-16 | Ratiopharm GmbH | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
CN103073539B (zh) * | 2011-10-26 | 2016-05-11 | 齐鲁制药有限公司 | 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途 |
WO2014012859A1 (en) | 2012-07-19 | 2014-01-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof |
JP2016511754A (ja) | 2013-02-01 | 2016-04-21 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 放射性標識キナゾリン誘導体 |
WO2014180271A1 (zh) * | 2013-05-10 | 2014-11-13 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼及其中间体的制备方法 |
CN103254156B (zh) * | 2013-05-10 | 2015-08-26 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼中间体的制备方法 |
CN103288808B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-11-11 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 一种阿法替尼的制备方法 |
CN103242303B (zh) * | 2013-05-16 | 2015-03-25 | 苏州明锐医药科技有限公司 | 阿法替尼的制备方法 |
CN106279127B (zh) * | 2013-07-16 | 2019-05-24 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物 |
CN104513229A (zh) * | 2013-09-28 | 2015-04-15 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物及其制备方法 |
CN104710413B (zh) * | 2013-12-16 | 2019-05-03 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 二马来酸阿法替尼的制备方法 |
CN104744445A (zh) * | 2013-12-30 | 2015-07-01 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型 |
US9242965B2 (en) | 2013-12-31 | 2016-01-26 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors |
EP3089976B1 (en) * | 2014-01-02 | 2019-08-14 | Teva Pharmaceuticals International GmbH | Crystalline forms of afatinib dimaleate |
CN104803992A (zh) * | 2014-01-25 | 2015-07-29 | 广东东阳光药业有限公司 | 阿法替尼盐的晶型 |
WO2016001844A1 (en) * | 2014-06-30 | 2016-01-07 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Amorphous form of afatinib dimaleate |
CN105315263B (zh) * | 2014-07-30 | 2018-11-27 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 阿法替尼中间体的合成方法 |
WO2016027243A1 (en) * | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Novel solid state forms of afatinib dimaleate |
EP3201190A4 (en) * | 2014-10-01 | 2018-03-14 | Sun Pharmaceutical Industries Ltd | Crystalline form of afatinib dimaleate |
CN105534920B (zh) * | 2014-10-29 | 2020-07-10 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 一种药物组合物及其制备方法 |
CN104402872B (zh) * | 2014-11-14 | 2016-08-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 一种结晶除杂方法 |
CN104447713B (zh) * | 2014-11-18 | 2019-03-29 | 江苏奥赛康药业股份有限公司 | 阿法替尼化合物的制备方法 |
EP3023421A1 (en) * | 2014-11-21 | 2016-05-25 | Sandoz Ag | Crystalline forms of afatinib dimaleate |
CN104529800B (zh) * | 2014-12-08 | 2017-01-25 | 重庆威鹏药业有限公司 | 反式‑4‑二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法 |
CN105801567A (zh) * | 2014-12-31 | 2016-07-27 | 徐州万邦金桥制药有限公司 | 一种双马来酸阿法替尼的纯化方法 |
CN105801568B (zh) * | 2015-01-15 | 2019-07-30 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物 |
WO2016150340A1 (zh) | 2015-03-20 | 2016-09-29 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 喹唑啉衍生物的盐及其制备方法 |
EP3283485A2 (en) * | 2015-04-17 | 2018-02-21 | Hetero Labs Ltd. | Polymorphs of afatinib and its salts and process for the preparation of quinazolinyl derivatives |
CN105859641B (zh) * | 2015-05-05 | 2018-11-16 | 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 | 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途 |
CN104892584B (zh) * | 2015-05-27 | 2018-03-23 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂 |
WO2016199076A2 (en) * | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Polymorphic forms of afatinib free base and afatinib dimaleate |
CN104926800A (zh) * | 2015-06-26 | 2015-09-23 | 河北神威药业有限公司 | 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法 |
CN105175331B (zh) * | 2015-08-14 | 2019-04-26 | 江苏苏中药业集团股份有限公司 | 一种egfr类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法 |
US10525059B2 (en) | 2015-08-21 | 2020-01-07 | Fresenius Kabi Oncology, Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising Afatinib |
WO2017093789A1 (en) * | 2015-12-03 | 2017-06-08 | Mylan Laboratories Ltd. | Polymorphic forms of afatinib dimaleate |
CN106831733B (zh) * | 2015-12-07 | 2021-05-11 | 海南先声药业有限公司 | 阿法替尼顺式异构体的制备方法与应用 |
CN106866641A (zh) * | 2015-12-11 | 2017-06-20 | 河北神威药业有限公司 | 一种阿法替尼的精制方法 |
CN106916147A (zh) * | 2015-12-25 | 2017-07-04 | 中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司 | 化合物及其制备方法和用途 |
EP3395811B1 (en) * | 2015-12-25 | 2020-05-13 | Xuanzhu Pharma Co., Ltd. | Crystals of quinazoline derivative and preparation method therefor |
CN105669658B (zh) * | 2016-04-05 | 2018-06-29 | 北京民康百草医药科技有限公司 | 一种阿法替尼的精制方法 |
CN107488171B (zh) * | 2016-06-10 | 2020-08-28 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿法替尼制备方法 |
CN107488153B (zh) * | 2016-06-10 | 2020-06-23 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿法替尼中间体化合物 |
CN107488172B (zh) * | 2016-06-10 | 2020-06-12 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿法替尼的制备方法 |
CN107488194B (zh) * | 2016-06-10 | 2021-07-30 | 山东新时代药业有限公司 | 一种阿法替尼中间体及其制备方法 |
CN106243092B (zh) * | 2016-07-28 | 2019-02-15 | 南京臣功制药股份有限公司 | 一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法 |
WO2018094225A1 (en) | 2016-11-17 | 2018-05-24 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing egfr or her2 exon 20 mutations |
TWI808958B (zh) | 2017-01-25 | 2023-07-21 | 美商特普醫葯公司 | 涉及二芳基巨環化合物之組合療法 |
JP2020513006A (ja) | 2017-04-06 | 2020-04-30 | ジョンソン、マッセイ、パブリック、リミテッド、カンパニーJohnson Matthey Public Limited Company | アファチニブジマレアートの新規形態 |
CN108358900A (zh) * | 2018-03-30 | 2018-08-03 | 东北制药集团股份有限公司 | 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法 |
KR20190141607A (ko) | 2018-06-14 | 2019-12-24 | 주식회사 에이티파머 | 알로페론을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 치료 보조제 |
KR102257913B1 (ko) | 2018-07-17 | 2021-05-28 | 주식회사 에이티파머 | 알로페론을 포함하는 폐섬유증 치료용 조성물 |
CN109824657A (zh) * | 2019-03-26 | 2019-05-31 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用 |
CN110590754A (zh) * | 2019-09-21 | 2019-12-20 | 广东安诺药业股份有限公司 | 一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法 |
CN110563710B (zh) * | 2019-09-21 | 2020-05-19 | 广东安诺药业股份有限公司 | 一种马来酸阿法替尼的制备方法 |
CN113121512B (zh) * | 2019-12-30 | 2022-11-04 | 江苏晶立信医药科技有限公司 | 一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法 |
KR20210106157A (ko) | 2020-02-20 | 2021-08-30 | 서울대학교산학협력단 | 알로페론을 포함하는 난소암 치료용 조성물 및 치료 보조제 |
KR20210106158A (ko) | 2020-02-20 | 2021-08-30 | 서울대학교산학협력단 | 알로페론을 포함하는 항암 치료 보조제 |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8618846D0 (en) | 1986-08-01 | 1986-09-10 | Smithkline Beckman Corp | Chemical process |
JPS6442472A (en) | 1987-08-10 | 1989-02-14 | Kanebo Ltd | Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient |
GB9005014D0 (en) * | 1990-03-06 | 1990-05-02 | Janssen Pharmaceutica Nv | N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives |
RU2043352C1 (ru) * | 1991-07-01 | 1995-09-10 | Пермский фармацевтический институт | 2-пропил-3- (5-нитрофурфулиден)амино- 4(3н)-хиназолинон, проявляющий противостафилококковую и анальгетическую активность |
AU661533B2 (en) | 1992-01-20 | 1995-07-27 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB9401182D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Inst Of Cancer The Research | Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect |
WO1996030347A1 (en) | 1995-03-30 | 1996-10-03 | Pfizer Inc. | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
TR199800012T1 (xx) | 1995-07-06 | 1998-04-21 | Novartis Ag | Piroloprimidinler ve preparasyon i�in tatbikler. |
BR9708640B1 (pt) | 1996-04-12 | 2013-06-11 | inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo. | |
UA73073C2 (uk) | 1997-04-03 | 2005-06-15 | Уайт Холдінгз Корпорейшн | Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція |
ZA986732B (en) * | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases |
ZA986729B (en) | 1997-07-29 | 1999-02-02 | Warner Lambert Co | Irreversible inhibitors of tyrosine kinases |
TW436485B (en) | 1997-08-01 | 2001-05-28 | American Cyanamid Co | Substituted quinazoline derivatives |
RS49779B (sr) | 1998-01-12 | 2008-06-05 | Glaxo Group Limited, | Biciklična heteroaromatična jedinjenja kao inhibitori protein tirozin kinaze |
US6297258B1 (en) * | 1998-09-29 | 2001-10-02 | American Cyanamid Company | Substituted 3-cyanoquinolines |
US6262088B1 (en) | 1998-11-19 | 2001-07-17 | Berlex Laboratories, Inc. | Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants |
DE19911366A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
ID29800A (id) | 1999-02-27 | 2001-10-11 | Boehringer Ingelheim Pharma | Turunan-turunan 4-amino-kinazolin dan kinolin yang mempunyai efek inhibitor pada transduksi signal yang dimediasi oleh tirosin kinase |
DE19911509A1 (de) | 1999-03-15 | 2000-09-21 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
EE04748B1 (et) | 1999-06-21 | 2006-12-15 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bitsüklilised heterotsüklilised ühendid, neid ühendeid sisaldavad ravimid, nende kasutamine ja meetodid nende valmistamiseks |
US6627634B2 (en) * | 2000-04-08 | 2003-09-30 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them |
US20030158196A1 (en) * | 2002-02-16 | 2003-08-21 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg | Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors |
DE10063435A1 (de) * | 2000-12-20 | 2002-07-04 | Boehringer Ingelheim Pharma | Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
US7019012B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-03-28 | Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg | Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
DE10204462A1 (de) * | 2002-02-05 | 2003-08-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse |
US20030225079A1 (en) * | 2002-05-11 | 2003-12-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy |
DE10221018A1 (de) | 2002-05-11 | 2003-11-27 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie |
PE20040945A1 (es) * | 2003-02-05 | 2004-12-14 | Warner Lambert Co | Preparacion de quinazolinas substituidas |
US20050043233A1 (en) * | 2003-04-29 | 2005-02-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis |
DE10349113A1 (de) | 2003-10-17 | 2005-05-12 | Boehringer Ingelheim Pharma | Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen |
US20060058311A1 (en) * | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
DK1948180T3 (da) | 2005-11-11 | 2013-05-27 | Boehringer Ingelheim Int | Kombinationsbehandling af cancer omfattende EGFR/HER2 inhibitorer |
EP1948179A1 (en) | 2005-11-11 | 2008-07-30 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Quinazoline derivatives for the treatment of cancer diseases |
JP5241513B2 (ja) * | 2006-01-26 | 2013-07-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | アミノクロトニルアミノ置換キナゾリン誘導体の合成方法 |
SI2068880T1 (sl) | 2006-09-18 | 2012-08-31 | Boehringer Ingelheim Int | Postopek za zdravljenje raka, ki vsebuje mutacije EGFR |
US8022216B2 (en) | 2007-10-17 | 2011-09-20 | Wyeth Llc | Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof |
UY31867A (es) * | 2008-06-06 | 2010-01-29 | Boehringer Ingelheim Int | Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992 |
EP2387401A1 (en) * | 2009-01-14 | 2011-11-23 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Method for treating colorectal cancer |
HUE044629T2 (hu) * | 2009-07-06 | 2019-11-28 | Boehringer Ingelheim Int | Eljárás BIBW2992, annak sói, valamint e hatóanyagot tartalmazó szilárd gyógyászati készítmények szárítására |
WO2011069962A1 (en) | 2009-12-07 | 2011-06-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer |
KR20130105675A (ko) | 2010-11-25 | 2013-09-25 | 라티오팜 게엠베하 | 아파티닙의 신규 염 및 다형 |
EP2753616A1 (en) | 2011-10-06 | 2014-07-16 | Ratiopharm GmbH | Crystalline forms of afatinib di-maleate |
CN106279127B (zh) | 2013-07-16 | 2019-05-24 | 杭州普晒医药科技有限公司 | 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物 |
WO2016027243A1 (en) | 2014-08-21 | 2016-02-25 | Dr. Reddy’S Laboratories Limited | Novel solid state forms of afatinib dimaleate |
CN104892584B (zh) | 2015-05-27 | 2018-03-23 | 重庆泰濠制药有限公司 | 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂 |
CN104926800A (zh) | 2015-06-26 | 2015-09-23 | 河北神威药业有限公司 | 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法 |
-
2003
- 2003-10-17 DE DE10349113A patent/DE10349113A1/de not_active Withdrawn
-
2004
- 2004-09-15 US US10/941,116 patent/US20050085495A1/en not_active Abandoned
- 2004-10-12 PL PL04765927T patent/PL1678165T3/pl unknown
- 2004-10-12 SG SG200800279-2A patent/SG139743A1/en unknown
- 2004-10-12 NZ NZ583049A patent/NZ583049A/en unknown
- 2004-10-12 PL PL12155662.5T patent/PL2508521T5/pl unknown
- 2004-10-12 JP JP2006534662A patent/JP4594317B2/ja active Active
- 2004-10-12 AU AU2004281938A patent/AU2004281938B2/en active Active
- 2004-10-12 MX MXPA06004076A patent/MXPA06004076A/es active IP Right Grant
- 2004-10-12 BR BR122013033343A patent/BR122013033343B8/pt active IP Right Grant
- 2004-10-12 ME MEP-2008-508A patent/ME00341B/me unknown
- 2004-10-12 RS RS20060260A patent/RS53398B/en unknown
- 2004-10-12 CN CNA2008101664841A patent/CN101402631A/zh active Pending
- 2004-10-12 EA EA200600604A patent/EA016624B1/ru active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-10-12 UA UAA200810609A patent/UA91401C2/ru unknown
- 2004-10-12 EP EP12155662.5A patent/EP2508521B2/de active Active
- 2004-10-12 SI SI200432099T patent/SI1678165T1/sl unknown
- 2004-10-12 UA UAA200605327A patent/UA91006C2/ru unknown
- 2004-10-12 RS YUP-2006/0260A patent/RS20060260A/sr unknown
- 2004-10-12 CA CA2759063A patent/CA2759063C/en active Active
- 2004-10-12 DK DK04765927.1T patent/DK1678165T3/da active
- 2004-10-12 ES ES12155662T patent/ES2563211T5/es active Active
- 2004-10-12 HU HUE12155662A patent/HUE028254T2/en unknown
- 2004-10-12 KR KR1020127003787A patent/KR101282812B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-10-12 CA CA2541928A patent/CA2541928C/en active Active
- 2004-10-12 KR KR1020067009605A patent/KR101180752B1/ko active Protection Beyond IP Right Term
- 2004-10-12 WO PCT/EP2004/011378 patent/WO2005037824A2/de active Application Filing
- 2004-10-12 EP EP04765927.1A patent/EP1678165B1/de active Active
- 2004-10-12 RS RS20130524A patent/RS60563B1/sr unknown
- 2004-10-12 SI SI200432301T patent/SI2508521T2/sl unknown
- 2004-10-12 NZ NZ547154A patent/NZ547154A/en unknown
- 2004-10-12 ES ES04765927.1T patent/ES2440466T3/es active Active
- 2004-10-12 CN CN2004800305555A patent/CN1867564B/zh active Active
- 2004-10-12 MX MX2011004537A patent/MX338920B/es unknown
- 2004-10-12 DK DK12155662.5T patent/DK2508521T4/da active
- 2004-10-12 HR HRP20160246TT patent/HRP20160246T4/hr unknown
- 2004-10-12 BR BRPI0415424A patent/BRPI0415424B8/pt active IP Right Grant
- 2004-10-12 PT PT47659271T patent/PT1678165E/pt unknown
- 2004-10-12 PT PT121556625T patent/PT2508521E/pt unknown
- 2004-10-14 MY MYPI20044237A patent/MY149921A/en unknown
- 2004-10-14 MY MYPI2010002645A patent/MY155425A/en unknown
- 2004-10-14 UY UY28559A patent/UY28559A1/es active IP Right Grant
- 2004-10-15 PE PE2004001000A patent/PE20050965A1/es active IP Right Grant
- 2004-10-15 TW TW093131395A patent/TWI348468B/zh active
- 2004-10-15 TW TW099147116A patent/TWI373470B/zh active
- 2004-10-15 PE PE2010000135A patent/PE20100267A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-10-15 AR ARP040103754A patent/AR046118A1/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-03-16 ZA ZA200602234A patent/ZA200602234B/en unknown
- 2006-04-11 IL IL174951A patent/IL174951A/en active IP Right Grant
- 2006-04-17 EC EC2006006509A patent/ECSP066509A/es unknown
- 2006-05-15 NO NO20062181A patent/NO333971B1/no unknown
- 2006-07-14 US US11/457,622 patent/US8426586B2/en active Active
-
2007
- 2007-03-19 HK HK07102938.4A patent/HK1095817A1/xx unknown
-
2010
- 2010-06-21 JP JP2010140697A patent/JP5264830B2/ja active Active
-
2011
- 2011-03-16 AU AU2011201171A patent/AU2011201171B2/en active Active
- 2011-11-10 IL IL216249A patent/IL216249A/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-05-10 NO NO20130663A patent/NO335103B1/no unknown
- 2013-12-09 CY CY20131101112T patent/CY1114866T1/el unknown
- 2013-12-20 HR HRP20131214TT patent/HRP20131214T1/hr unknown
-
2015
- 2015-02-04 UY UY0001035979A patent/UY35979A/es active IP Right Grant
-
2016
- 2016-03-11 CY CY20161100212T patent/CY1117279T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BR122013033343B1 (pt) | Dimaleato de 4-[(3-cloro-4-fluorfenil)amino]-6-{[4-(n,n-dimetilamino)-1-oxo-2-buten-1-il]amino} -7-((s)-tetraidrofuran-3-ilóxi)-quinazolina, seu uso e seu processo de preparação, e composições farmacêuticas | |
US8802854B2 (en) | Crystalline forms of Prasugrel salts | |
KR20190123607A (ko) | 피마살탄 트로메타민염 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
WO2008157658A1 (en) | Deuterium-enriched montelukast | |
US20220002302A1 (en) | Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton's tyrosine kinase inhibitor | |
IL197962A (en) | Crystalline form of –3– (1 h– indole – 3 – yl) –4– [2– (4 – methyl – piperazine – 1 – yl) –quinazoline – 4 – yl] –pyrol – 2,5 – deion acetate, preparation A medical containing it, a process for its preparation and its use in the preparation of pharmacological material | |
US20090076058A1 (en) | Deuterium-enriched finasteride | |
US20090062182A1 (en) | Deuterium-enriched dalbavancin |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] | ||
B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] |
Free format text: NOTIFICACAO DE ANUENCIA RELACIONADA COM O ART 229 DA LPI |
|
B07A | Application suspended after technical examination (opinion) [chapter 7.1 patent gazette] | ||
B06A | Patent application procedure suspended [chapter 6.1 patent gazette] | ||
B09A | Decision: intention to grant [chapter 9.1 patent gazette] | ||
B16A | Patent or certificate of addition of invention granted [chapter 16.1 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 10 (DEZ) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 13/10/2020, OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. |
|
B16C | Correction of notification of the grant [chapter 16.3 patent gazette] |
Free format text: PRAZO DE VALIDADE: 20 (VINTE) ANOS CONTADOS A PARTIR DE 12/10/2004 OBSERVADAS AS CONDICOES LEGAIS. PATENTE CONCEDIDA CONFORME ADI 5.529/DF |