ES2199336T3

ES2199336T3 - Una composicion farmaceutica novedosa para inhalacion que contiene cr 2039 (andolast).

Info

Publication number: ES2199336T3
Application number: ES97830417T
Authority: ES
Inventors: Francesco Makovec; Paolo Senin; Lucio Claudio Rovati
Original assignee: Rotta Research Laboratorium SpA
Current assignee: Rottapharm SpA
Priority date: 1997-08-08
Filing date: 1997-08-08
Publication date: 2004-02-16
Anticipated expiration: 2017-08-08
Also published as: ATE241980T1; US5976576A; EP0896821B1; DE69722610D1; DE69722610T2; JP4301598B2; EP0896821A1; CA2244357A1; AU735204B2; PT896821E; JPH11106339A; CA2244357C; AU7732798A

Abstract

UN NUEVO COMPUESTO FARMACEUTICO QUE INCLUYE COMO INGREDIENTE ACTIVO N - 4 - (1H - TETRAZOL - 5 - YL)FENIL - 4 - (1H - TETRAZOL - 5 - YL)SAL DISODICA BENZAMIDA (CR 2039 ANDOLAST) U OTRA SAL FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE DEL MISMO Y UN AROMATIZANTE, Y OPCIONALMENTE INCLUYENDO UNA PORTADORA INERTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE Y/O UN EDULCORANTE FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLE, SIENDO DICHA COMPOSICION ACEPTABLE PARA ADMINISTRACION POR INHALACION ORAL

Description

Una composición farmacéutica novedosa para inhalación que contiene CR 2039 (Andolast).

El objeto de la presente invención es una nueva composición farmacéutica del compuesto de sal de disodio de N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida (CR 2039, Andolast) o de otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo adecuada la composición para una administración por inhalación oral.

El CR 2039 es un compuesto que tiene una potente actividad antialérgica y antiasmática cuyas actividades farmacológicas ya han sido descritas, por ejemplo, por Revel L. y otros (1992), Eur. J. Pharmacol. 229, 45-53 y en la Patente Europea nº 0460083.

Muchos fármacos usados en el tratamiento de trastornos del tracto respiratorio son administrados por inhalación oral. Sin embargo, el suministro de CR 2039 en forma de un polvo micronizado para la administración por esta vía ha implicado problemas considerables que limitan su uso, a pesar de su potente actividad farmacológica.

Uno de estos problemas es que el CR 2039 es extremadamente amargo. Otro problema considerable es que la sal de disodio CR 2039, como otras sales del mismo, es una sustancia higroscópica cuyas partículas tienden a formar agregados fácilmente. De hecho, las partículas pequeñas son bastante inestables termodinámicamente debido a la elevada relación entre su área superficial y el espacio que ocupan. Cuando se usa el producto en la forma de un polvo micronizado, los fenómenos de agregación del mismo hace difícil mantener en uso un diámetro de partículas de la sustancia de menos de 5 micrómetros, más allá del cual es difícil que una sustancia penetre profundamente en las vías aéreas con el fin de ser absorbida y realizar así su actividad farmacológica. Por lo tanto, la administración por esta vía ha sido algo desagradable para los pacientes que no demostraron la ventaja esperada del tratamiento.

El objeto de la presente invención es proporcionar, para el tratamiento del asma y otros estados patológicos del tracto respiratorio, una nueva composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, sal de disodio CR 2039 u otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para una administración por inhalación oral. Esta nueva composición farmacéutica comprende, además del ingrediente activo, un agente aromatizante como, por ejemplo, mentol o esencia de hierbabuena o sus mezclas, y puede contener también uno o más vehículos inertes farmacéuticamente aceptables así como uno o más edulcorantes adecuados. El uso de agentes aromatizantes como, por ejemplo, mentol o esencia de hierbabuena, es importante por varias razones. En primer lugar, su uso enmascara el sabor desagradable del CR 2039, aumentando el ``cumplimiento'' en relación con esta preparación. En segundo lugar, su uso apropiado es satisfactorio, en particular, para aumentar tanto la fracción respirable del fármaco, es decir, la denominada ``fracción de partículas finas'' como la uniformidad de la dosis del fármaco administrado.

Los edulcorantes se pueden seleccionar entre hidratos de carbono como, por ejemplo, sacarosa, fructosa, glucosa, manitol, etc., o aspartamo, ciclamato de sodio, sacarina, sacarina de sodio, etc.

La nueva composición farmacéutica comprende, como ingrediente activo, CR 2039, preferentemente en la forma de sal de disodio, como un polvo micronizado fino que tiene un diámetro de partículas preferentemente entre 0,1 y 10 micrómetros y un diámetro medio preferentemente entre 1 y 3 micrómetros, y un agente aromatizante, preferentemente mentol, que está presente en la composición en una relación en peso (peso/peso) entre 0,5% y 10%, preferentemente 3%, con referencia al peso del ingrediente activo.

La composición farmacéutica puede comprender edulcorantes, preferentemente sacarina de sodio, que pueden estar presentes en la composición en una relación de peso por peso (peso/peso) entre 1% y 30%, preferentemente entre 10% y 20%, con referencia al peso de ingrediente activo.

La composición puede comprender también uno o más vehículos inertes solubles en agua, preferentemente lactosa o dextrosa, en una relación en peso (peso/peso) entre 0,5 y 5 veces el peso del ingrediente activo.

La composición farmacéutica de la invención se prepara preferentemente disolviendo el agente aromatizante, por ejemplo, el mentol o esencia de hierbabuena, en un disolvente no acuoso volátil como, por ejemplo, etil-éter o, preferentemente, cloruro de metileno, y mezclando esta solución con el ingrediente activo en las relaciones anteriormente indicadas. La ventaja de este método es que, después de evaporar el disolvente, se obtiene así una mezcla homogénea, de flujo libre y no pegajosa, en contraste con lo que ocurre si los componentes son simplemente mezclados en seco. Además de ello, con este método se reduce grandemente la tendencia de las partículas del ingrediente activo a formar agregados.

Como se estableció anteriormente, la composición puede incluir un vehículo inerte como, por ejemplo, lactosa o dextrosa y un edulcorante o, preferentemente, ambos. En este caso, estos componentes se mezclan por técnicas convencionales con el ingrediente activo, aromatizado como se describió anteriormente.

Si se usan vehículos inertes y edulcorantes, estos se pueden mezclar en seco también de antemano con el ingrediente activo, siendo tratada seguidamente la mezcla resultante con la solución orgánica que contiene el agente aromatizante. Tras completar la operación, el disolvente es evaporado por técnicas convencionales.

La composición farmacéutica según la invención puede ser usada como tal, por medio de un inhalador convencional portátil para polvos secos. Alternativamente, con el fin de aumentar la fluidez de la composición farmacéutica en el depósito del dispositivo inhalador, la mezcla puede ser transformada en granulados volteándola con técnicas convencionales y ser tamizada a través de tamices de acero inoxidable para proporcionar gránulos que tengan un tamaño entre 100-1.000 micrómetros. Alternativamente, se pueden usar cápsulas de gelatina dura rellenas con la composición farmacéutica de la invención. Las cápsulas se introducen en un inhalador convencional de dosis única o múltiple que, después de que la cápsula haya sido adecuadamente punzada, hace posible que el contenido de la cápsula sea suministrado de una manera adecuada para la inhalación por el paciente.

La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos que, sin embargo, no se deben considerar en modo alguno como una limitación de la invención.

1. Ejemplo de una composición farmacéutica para inhalación oral que contiene 8 mg de sal de disodio CR 2039 por dosis administrada

Componentes	Cantidad (mg)	% (peso/peso)
CR 2039 (micronizado)	\hskip5pt 8,0 \hskip5pt	\hskip5pt 50 \hskip15pt
Mentol	\hskip5pt 0,24	\hskip10pt 1,5 \hskip10pt
Lactosa	\hskip5pt 7,26	\hskip5pt 45,375
Sacarina de sodio (micronizada)	\hskip5pt 0,50	\hskip10pt 3,125
Total	16,00	100 \hskip15pt

Preparación para 10.000 dosis

Se añadieron 2,4 g de mentol disuelto en 50 ml de cloruro de metileno a 80 g de sal de disodio CR 2039. Después de mezclar, se añadieron 72,6 g de lactosa y 5 g de sacarina de sodio micronizada a la masa homogénea, nuevamente con agitación. La mezcla homogénea se secó bajo vacío hasta que el disolvente desapareció. La composición que contenía 50,0% de ingrediente activo pudo ser usada introduciéndola en cápsulas de gelatina dura en cantidades de 16,0 mg/cápsula para el suministro de un inhalador adecuado después de punzar la cápsula, o se podría usar tal como estaba, rellenando un cargador con una cámara de mantenimiento de polvo con la misma cantidad de mezcla y suministrándolo al paciente por inhalación por medio de un dispositivo adecuado para suministrar polvos.

2. Ejemplo de composición farmacéutica para inhalación oral que contiene 4 mg de sal de sodio CR 2039 por dosis administrada

Componentes	Cantidad (mg)	% (peso/peso)
CR 2039 (micronizado)	4,0 \hskip5pt	50 \hskip5pt
Mentol	0,12	\hskip5pt 1,5
Dextrosa	3,88	48,5
Total	8,0 \hskip5pt	100 \hskip5pt

Preparación para 10.000 dosis

Se añadieron 38,8 g de dextrosa a 40 g de sal de sodio CR 2039 micronizada. Después de mezclar, se añadieron lentamente 1,2 g de mentol disuelto en 25 ml de cloruro de metileno a la masa homogénea con agitación. La mezcla homogénea así obtenida se secó bajo vacío hasta que el disolvente desapareció. Seguidamente se siguió el método descrito anteriormente en el Ejemplo 1 con el fin de hacer posible el suministro al paciente de 8,0 mg de mezcla que contenía 50% de ingrediente activo.

Naturalmente, las proporciones de los componentes se pueden variar por un experto de acuerdo con el texto que antecede.

Claims

1. Una composición farmacéutica, que comprende como ingrediente activo sal de disodio de N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida (CR 2039, Andolast) u otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente aromatizante, y que incluye opcionalmente un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable y/o un edulcorante farmacéuticamente aceptable, siendo adecuada la composición para una administración por inhalación oral.

2. Una composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el ingrediente activo es sal de disodio CR 2039.

3. Una composición farmacéutica según las reivindicaciones 1 y 2, que contiene un agente aromatizante como, por ejemplo, mentol o esencia de hierbabuena en una relación en peso entre 0,5 y 10% (peso/peso) con referencia a la sal de disodio CR 2039.

4. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-3, que contiene también un edulcorante como, por ejemplo, sacarosa, fructosa, glucosa, manitol, aspartamo, ciclamato de sodio, sacarina ácida o sacarina de sodio.

5. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, que contiene también uno o más vehículos inertes solubles en agua como lactosa o dextrosa.

6. Una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores 1-3, que contiene tanto un edulcorante seleccionado, por ejemplo, entre los indicados en la reivindicación 4, como un vehículo inerte soluble en agua como, por ejemplo, lactosa o dextrosa.

7. Una composición farmacéutica según la reivindicación 4, que contiene un edulcorante como sacarina de sodio en una relación en peso entre 1% y 30%, preferentemente entre 10% y 20% en peso (peso/peso), con referencia a la sal de disodio CR 2039.

8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 5, que contiene un vehículo inerte soluble en agua como, por ejemplo, lactosa o dextrosa en una relación en peso entre 0,4 y 4 veces el peso del ingrediente activo.

9. Un dispositivo rellenable, multidosis para inhalación oral, para suministrar polvos secos que contiene una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

10. Un dispositivo rellenable, multidosis para inhalación oral, para suministrar polvos que consisten en gránulos microfinos que tienen un diámetro de aproximadamente 100 a 1.000 micrómetros, que contiene una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 1-8.

11. Una cápsula de gelatina dura, que contiene una composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8, para ser usada con un dispositivo adecuado para suministrar polvos secos para una inhalación oral.

12. Un método para preparar una composición farmacéutica, que comprende, como ingrediente activo, sal de disodio de N-4-(1H-tetrazol-5-il)fenil-4-(1H-tetrazol-5-il)benzamida (CR 2039, Andolast) u otra sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un agente aromatizante, y que incluye opcionalmente un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable o bien un edulcorante farmacéuticamente aceptable, o ambos, que consiste en añadir el agente aromatizante disuelto en un disolvente volátil no acuoso, mezclar la solución con el ingrediente activo y evaporar el disolvente residual por métodos convencionales.

13. Un método según la reivindicación 12, en el que el ingrediente activo puede ser mezclado de antemano con edulcorantes como los indicados en la reivindicación 4 y con vehículos inertes como los indicados en la

\hbox{reivindicación
5.}

14. Un método según la reivindicación 12, en el que la sal de disodio CR 2039 es usada como el ingrediente activo, mentol es usado como el agente aromatizante, sacarina de sodio es usada como el edulcorante y lactosa o dextrosa son usadas como vehículo inerte soluble en agua.