JP4301598B2 - Ｃｒ２０３９を含有する吸入用医薬組成物 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、Ｎ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンズアミド・ジナトリウム塩(ＣＲ２０３９、アンドラスト(Ａndolast))もしくは他の医薬的に許容しうる塩の新規な医薬組成物に関し、該医薬組成物は経口吸入による投与に好適である。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】
ＣＲ２０３９は強力な抗アレルギー活性および抗喘息活性を有する化合物であって、その薬理学的活性は既に、たとえばレベル・Ｌ.らの「Ｅur．Ｊ．Ｐharmacol.」(２２９、４５〜５３頁、１９９２年)およびヨーロッパ特許Ｎｏ.０４６００８３に記載されている。
気道の障害の治療に用いる多くの薬は、経口吸入によって投与される。しかしながら、この方法で投与する場合、ＣＲ２０３９を超微粉砕した粉末で小出しすると、その強力な薬理学的活性にも拘らず、その使用を制限するという無視できない問題が付随する。
【０００３】
これらの問題の一つは、ＣＲ２０３９が極めてにがいことである。他の無視できない問題として、ＣＲ２０３９ジナトリウム塩が他の塩と同様、吸湿性物質であって、その粒子が容易に凝集物を形成する傾向にあることである。事実、小さな粒子は、それらの表面積とそれらが占める空間との高い比率に基づき、熱力学的にかなり不安定である。従って、生成物を超微粉砕した粉末の形状で用いるとき、凝集現象は、使用中物質の粒径を５ミクロン以下に維持させることを困難にし、上限を越えると、物質を吸収せしめ、かつその薬理学的活性を発揮させるため、物質を空気通路まで深く侵入させることは難しい。従って、上記方法での投与は、治療による期待の恩恵を表わさない患者に対してやや不快感を与える。
【０００４】
本発明の目的は、喘息や他の気道における病的症状の治療に対し、活性成分としてＣＲ２０３９ジナトリウム塩もしくは他の医薬的に許容しうる塩を含有する、経口吸入による投与用の新規医薬組成物を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明の新規医薬組成物は、上記活性成分以外に、香味料、たとえばメントールもしくはペパーミント油またはこれらの混合物を包含し、また１種以上の医薬的に許容しうる不活性担体並びに１種以上の適当な甘味料を含有してもよい。たとえばメントールあるいはペパーミント油などの香味料の使用は、種々の理由から重要である。まず第一に、その使用は、ＣＲ２０３９の不快な味覚をマスクして、この製剤(preparation)に対する“コンプライアンス”を増大する。第二に、その適切な使用は特に、薬の呼吸に適した分画、すなわち、いわゆる“微細粒子分画”と、投与される薬用量の均一性との両方の向上に有効である。
上記甘味料は、たとえばスクロース、フルクトース、グルコース、マンニトールなどの炭水化物、あるいはアスパルテーム(aspartame)、シクラミン酸ナトリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム等から選ばれてよい。
【０００６】
本発明の新規医薬組成物は、活性成分として好ましくはジナトリウム塩形状のＣＲ２０３９を、粒径好ましくは０.１〜１０ミクロンおよび平均粒径好ましくは１〜３ミクロンの超微粉砕した微細粉末で、および活性成分の重量に対して０.５〜１０重量％、好ましくは３重量％の割合で組成物中に存在する香味料(好ましくはメントール)から成る。
本発明医薬組成物は、甘味料(好ましくはサッカリンナトリウム)を含有してもよく、該甘味料は活性成分の重量に対して１〜３０重量％、好ましくは１０〜２０重量％の割合で組成物中に存在しうる。
【０００７】
また本発明医薬組成物は、１種以上の水溶性不活性担体(好ましくはラクトースまたはデキストロース)を、活性成分の重量の０.５〜５倍重量の割合で含有してもよい。
本発明医薬組成物は好ましくは、香味料(たとえばメントールまたはペパーミント油)を揮発性非水溶媒(たとえばエチルエーテル、あるいは好ましくは塩化メチレン)に溶解し、次いで該溶液を上述の割合にて、活性成分を混合することによって製造される。この製造法の利点は、配合成分を単にドライブレンドした場合に生じるものとは著しく異なり、溶媒の蒸発後に、均質でさらさらした非粘着性の混合物が得られることである。さらに、本発明製造法の場合、活性成分粒子の凝集物を形成する傾向は非常に減少される。
【０００８】
上述の如く、本発明医薬組成物は不活性担体(たとえばラクトースまたはデキストロース)と甘味料のいずれか、あるいは好ましくは両方を含有してもよい。この場合、これらの成分を通常の方法で、上述の風味を添えた活性成分と混合する。
不活性担体および甘味料を用いる場合、これらを予め、活性成分とドライブレンドしておいてもよく、そして、得られる混合物を香味料含有の有機溶液で処理する。処理が終ると、溶媒を通常の方法で蒸発せしめる。
【０００９】
【発明の実施の形態】
本発明に係る医薬組成物は、通常の乾燥粉末用の携帯用吸入器で、そのまま使用することができる。別法として、吸入器に詰部内の医薬組成物の流動性を増大するため、混合物を通常の方法でタンブリングしてペレットに変形せしめ、次いでステンレス鋼篩で篩分けして、大きさ１００〜１０００μmのペレットを得ることができる。さらに別法として、本発明医薬組成物を充填した硬質ゼラチンカプセルを使用することができる。このカプセルに適当な孔をあけた後、通常の１回または多数回投与用吸入器に装填することにより、患者が吸入するのにカプセルの内容物を適当に小出しすることができる。
【００１０】
【実施例】
次に実施例を挙げて、本発明をより具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制限すると決して見るべきでない。
実施例１
１回投与分として８mgのＣＲ２０３９ジナトリウム塩を含有する、経口吸入用医薬組成物の例：

１００００回投与分の調製：
５０mlの塩化メチレンに溶解した２.４gのメントールを、８０gのＣＲ２０３９ジナトリウム塩に加える。混合後、再度撹拌しながら、均質配合素材に７２.６ｇのラクトースおよび５gの超微粉砕したサッカリンナトリウムを加える。均質混合物を、溶媒がなくなるまで減圧乾燥する。５０.０重量％の活性成分を含有する組成物は、これを硬質ゼラチンカプセルにカプセル１個当たり１６.０mgの量で充填し、次いでカプセルに孔をあけた後、適当な吸入器によって小出し使用することができ、あるいは粉末保持室を持つ装填機に同量の混合物を充填し、次いで粉末を分与(delivering)する適当な器具によって、患者に対し吸入で小出しすることにより使用することができる。
【００１１】
実施例２
１回投与分として４mgのＣＲ２０３９ナトリウム塩を含有する、経口吸入用医薬組成物の例：

１００００回投与分の調製：
３８.８gのデキストロースを、４０gの超微粉砕したＣＲ２０３９ナトリウム塩に加える。混合後、撹拌しながら均質配合素材に、２５mlの塩化メチレンに溶解した１.２gのメントールをゆっくりと加える。このようにして得られる均質混合物を、溶媒がなくなるまで減圧乾燥する。次いで、実施例１で記載した方法を行なうことにより、５０重量％の活性成分を含有する８.０mgの混合物を患者へ小出し使用することができる。
当業者であれば、各成分の割合を上述の詳細な説明の記載に従って適宜に変えうることは当然である。

Claims (10)

1. 活性成分としてＮ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)ベンズアミド・ジナトリウム塩(ＣＲ２０３９、アンドラスト)もしくは他の医薬的に許容しうる塩、香味料および必要に応じて医薬的に許容しうる水溶性不活性担体および／または医薬的に許容しうる甘味料を含み、経口吸入による投与に用いるための医薬組成物であって、該組成物は香味料を揮発性非水溶媒に溶解し、得られた溶液を活性成分と混合し、溶媒を蒸発させる事により得られ、香味料はメントールであり、甘味料はサッカリンナトリウムであり、水溶性不活性担体はラクトースまたはデキストローズである医薬組成物。
2. 香味料メントールをＣＲ２０３９ジナトリウム塩に対して０.５〜１０重量％の割合で含有する請求項１に記載の医薬組成物。
3. 甘味料サッカリンナトリウムをＣＲ２０３９ジナトリウム塩に対して１〜３０重量％の割合で含有する請求項１に記載の医薬組成物。
4. 甘味料サッカリンナトリウムをＣＲ２０３９ジナトリウム塩に対して１０〜２０重量％の割合で含有する請求項３に記載の医薬組成物。
5. 水溶性不活性担体ラクトースまたはデキストロースを活性成分の重量の０.４〜４倍重量の割合で含有する請求項１に記載の医薬組成物。
6. 請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物を含有する乾燥粉末を分与する、経口吸入多数回投与用の補充可能器具。
7. 請求項１〜６のいずれかに記載の医薬組成物を含有する直径１００〜１０００μｍの極微小ペレットからなる粉末を分与する、経口吸入多数回投与用の補充可能器具。
8. 経口吸入用乾燥粉末を分与する器具と共に用いる、請求項１〜５のいずれかに記載の医薬組成物を含有する硬質ゼラチンカプセル。
9. 活性成分としてＮ−４−(１Ｈ−テトラゾール−５−イル)フェニル−４−(１Ｈ−テトラゾールー５ーイル)ベンズアミド・ジナトリウム塩(ＣＲ２０３９、アンドラスト)もしくは他の医薬的に許容しうる塩、香味料および必要に応じて医薬的に許容しうる不活性担体および／または医薬的に許容しうる甘味料を含む経口吸入による投与に用いるための医薬組成物の製造法であって、上記香味料を揮発性非水溶媒に加えて溶解せしめ、該溶液を活性成分と混合し、次いで通常の方法で残余の溶媒を蒸発させることを特徴とし、香味料としてメントール、甘味料としてサッカリンナトリウム、および水溶性不活性担体としてラクトースまたはデキストロースを用いる製造法。
10. 活性成分を予め、甘味料や不活性担体と混合しておく請求項９に記載の製造法。