JP7444864B2 - 肺投与によるうつ病の処置方法における使用のためのケタミン組成物 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、ケタミン、とりわけ大うつ病性障害、双極性障害および処置耐性うつ病を包含するうつ病の処置の方法における使用のための吸入可能な乾燥粉末製剤に関する。とりわけ、本発明は、うつ病の処置における該吸入可能な医薬組成物の投薬量レジメンに関する。
本発明は、ケタミン、とりわけ大うつ病性障害、双極性障害および処置耐性うつ病を包含するうつ病の処置の方法における使用のための吸入可能な乾燥粉末製剤に関する。とりわけ、本発明は、うつ病の処置における該吸入可能な医薬組成物の投薬量レジメンに関する。
背景技術
うつ病、とくに大うつ病性障害、双極性障害および処置耐性うつ病は、現代社会において深刻な問題である。多くの処置の選択肢がうつ病を処置するために開発されてきており、患者の経口投与レジメンに便利である単剤治療または併用治療を包含する。しかしながら、現行の抗うつ薬に耐性がある治療抵抗性であるかまたは部分的もしくは全体的に処置耐性である相対的に高いパーセンテージの患者がいる。実際には、現時点でかかる重度の場合の唯一の現実の選択は、電気ショック療法であり得る。
うつ病、とくに大うつ病性障害、双極性障害および処置耐性うつ病は、現代社会において深刻な問題である。多くの処置の選択肢がうつ病を処置するために開発されてきており、患者の経口投与レジメンに便利である単剤治療または併用治療を包含する。しかしながら、現行の抗うつ薬に耐性がある治療抵抗性であるかまたは部分的もしくは全体的に処置耐性である相対的に高いパーセンテージの患者がいる。実際には、現時点でかかる重度の場合の唯一の現実の選択は、電気ショック療法であり得る。
ケタミンは麻酔のためにおよび慢性疼痛の処置において使用される既知の麻酔薬および鎮痛剤である。ケタミンはキラル化合物であり、ラセミ化合物としておよびＳ－鏡像異性体（エスケタミンとして知られる）またはＲ－鏡像異性体（アルケタミンとして知られる）として存在することができる。ケタミンは薬学的に許容し得る塩を形成することができ、および医薬用途において、好ましい塩酸塩として一般に使用される。鏡像異性体の光学回転は、ケタミンおよびその塩の間で変化する。例えば、エスケタミン遊離塩基は、右旋性Ｓ－（＋）である一方、エスケタミン塩酸塩はＳ－（－）である。
約１０年ケタミンおよびそのＳ－異性体（エスケタミン）の抗うつ活性、とくに処置耐性または治療抵抗性のうつ病の処置における抗うつ活性が探索されている（G. Serafini et al., The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review., Current Neuropharmacology, 2014, 12, 444-461）。処置耐性うつ病は、精神科において使用される用語であり、好適な時間に対して好適な用量において少なくとも２つの抗うつ薬の適切なコースに適正に応答しない大うつ病性障害の場合を記載する。
今まで集められたデータは、ケタミンおよびエスケタミンの例外的な特性を示す。効果は極めて迅速であり（投与から２～３時間後）、および医薬の単回投与後２、３日－と相対的に長く続く。市場に存在する抗うつ薬の効果は毎日投与の少なくとも２週後に現れ、３～４週後にさえ現れるので、臨床の効果の迅速性は、驚くべきことに高く、予想外であった。したがって、ケタミンまたはエスケタミンは、現行の経口の抗うつ薬に耐性がある増強した自殺リスクを有する大うつ病を有する患者において第１の選択の薬物として使用されることができた。効果のスケールもまた極めて高い；処置耐性うつ病を有する患者の約２／３がケタミン処置に敏感に反応する。
ケタミンの薬理学の知見はなおも貧弱である。解離性麻酔薬として、薬物は解離性および精神異常効果（ＤＰ）を発揮し得る。入手可能なデータは、この効果が薬物の全身濃度と相関関係があることを示す。解離性および精神異常効果は、最も頻繁に観察される副作用の間で共通し、および患者の快適さを有意に低下させる。しかしながら、ＤＰ効果を経験することなくケタミンを用いた処置に応答する患者群もなおある。ゆえに、狭いけれどもＤＰなしのうつ病の処置におけるケタミンの有効かつ安全な使用のための、治療濃度域はなお存在する。
ケタミンは肝臓において広範な初回通過代謝効果を受ける。主に、ノルケタミンは最初の代謝体として製造される。次いでノルケタミンはさらなる代謝物へと代謝される。ノルケタミンおよびさらなる代謝体についての知見はなお十分ではない。ＮＭＤＡ受容体上の作用レベル上で、ノルケタミンはケタミンよりも何倍も活性が低い。他の代謝体は、また大部分はケタミンよりも活性が低い。さらにまた、ノルケタミンおよび他の代謝体の毒性についてはほとんど知られていない。これは、肝酵素のステータスに依存するそれらの濃度の高い個々の変化と組み合わせると、概して望ましくない化合物になる。また複数のヒドロキシル化されたケタミンの代謝体の精神異常および解離性症状との相関関係の報告もある。
先の研究において、ケタミンおよびエスケタミンはうつ病の処置において静脈内にまたは鼻腔内に投与された。経口投与の試みは一般に失敗に終わったかまたは効果は投与の数週後にのみ観察された。
文献は投与ルートに依存する多くの例のケタミン薬物動態を記載する。
文献は投与ルートに依存する多くの例のケタミン薬物動態を記載する。
代謝体の目下期待される最低レベルの投与ルートは、静脈内のものである。０．５ｍｇ／ｋｇでラセミのケタミンの４０分の静脈内注入の後、親薬物はその全身濃度約２００ｎｇ／ｍｌを約４０分間維持し、その後濃度は２時間未満の半期で急速に低下する。同時に、ノルケタミンはケタミン濃度の１０～２０％のレベルでその最大濃度に達する。ノルケタミンからケタミンの曲線下面積（ＡＵＣ）のパーセンテージは約２０～４０％である。
経口投与は、その後代謝体の最大濃度が期待される投与ルートである。しかしながら、経口投与後に薬物は迅速にノルケタミンへの代謝を受ける。ノルケタミンのレベルはケタミンレベルの５００～１０００％に等しい。ノルケタミンの曲線下面積（ＡＵＣ）はより高く、１０００％を超える。
経口投与は、その後代謝体の最大濃度が期待される投与ルートである。しかしながら、経口投与後に薬物は迅速にノルケタミンへの代謝を受ける。ノルケタミンのレベルはケタミンレベルの５００～１０００％に等しい。ノルケタミンの曲線下面積（ＡＵＣ）はより高く、１０００％を超える。
経口投与されたケタミンのバイオアベイラビリティは、極めて低い（おおよそ１６～２０％）；静脈内投与はケタミンのバイオアベイラビリティにおいて著しい増加をもたらす一方、それはまた多くの不利な点（例として、長時間の注入、不快感、監視の必要）を有する。
ＵＳ２００７／０２８７７５３Ａ１は、処置耐性または治療抵抗性のうつ病を処置するためのケタミンの使用を開示する。試験された唯一の製剤は、静脈内注入であり、および同様に経皮投与が企図される。ケタミン、分散剤および増量剤の微粉を含む乾燥粉末エアロゾル製剤の経鼻投与を包含する経鼻投与は一般的に記載されるのみである。しかしながら、口腔咽頭エリアに経鼻投与ケタミンを用いると、有意な量のケタミンが経口ルートによって患者によって飲まれ、およびノルケタミンへの全身代謝を受けて望ましくない副作用を引き起こすだろう。
ＤＥ１０２００７００９８８８は、うつ病の処置における、０．３～１．０ｍｇ／ｋｇの投薬量におけるＳ－ケタミンの使用を開示する。すべての実行可能な投与ルートが一般的に言及されるが、試験された唯一の製剤は、好ましいものとして言及された、静脈内注入である。
ＤＥ１０２００７００９８８８は、うつ病の処置における、０．３～１．０ｍｇ／ｋｇの投薬量におけるＳ－ケタミンの使用を開示する。すべての実行可能な投与ルートが一般的に言及されるが、試験された唯一の製剤は、好ましいものとして言及された、静脈内注入である。
ＷＯ２０１３／１３８３２２は、治療抵抗性または処置耐性うつ病の処置におけるエスケタミンの使用を開示する。エスケタミンの効き目のための試験はエスケタミンの静脈内注入を用いた予言的な実施例において説明された。
ＷＯ２０１４／１４３６４６およびＷＯ２０１４／１５２１９６は、エスケタミン塩酸塩の水性の製剤の形態における、好ましくは経鼻投与のための、治療抵抗性のまたは処置耐性うつ病の処置における使用のための、エスケタミンの医薬組成物を開示する。
粘膜付着性のエスケタミンの経口形態ならびに経口、鼻腔内および静脈内投与後のエスケタミンの薬物動態は、ＷＯ２０１４／０２０１５５に記載されている。
ＷＯ２０１４／１４３６４６およびＷＯ２０１４／１５２１９６は、エスケタミン塩酸塩の水性の製剤の形態における、好ましくは経鼻投与のための、治療抵抗性のまたは処置耐性うつ病の処置における使用のための、エスケタミンの医薬組成物を開示する。
粘膜付着性のエスケタミンの経口形態ならびに経口、鼻腔内および静脈内投与後のエスケタミンの薬物動態は、ＷＯ２０１４／０２０１５５に記載されている。
K. Jonkman et al., Anesthesiology 127 (4), 675-683, 10, 2017は、ケタミン投与の新しいルートとして霧状にしたエスケタミン塩酸塩生理食塩水溶液の吸入によってケタミンの送達の安全性および実現性を献上ボランティアで調査した。吸入したケタミンのバイオアベイラビリティは、肺の取り込みの用量に依存しないおよび用量依存的な機能障害の両方に起因して低減されたことが見いだされている。これは、エスケタミンの高い粘度に関連していた；エスケタミンの粘度は、水の粘度より３～４倍大きい。このため、噴霧を介する投与は、不正確でありおよび信頼性がない。
Singh et al., Biological Psychiatry 80:424-413, 2016は、エスケタミン０．２０ｍｇ／ｋｇまたは０．４０ｍｇ／ｋｇのいずれかの静脈内注入の４０分後のＴＲＤを有する患者における確固たる抗うつ薬効果の迅速な発現を観察した。より低い用量はより耐性を許容し得る一方効き目を維持する。
上は、高度な患者コンプライアンスを確かにするという通院患者ベースにおける自己投与を包含する患者による毎日の自己投与に高度に有効であり、ならびに便利および容易の両方である、高用量ケタミン製剤の開発の絶対的な医療の必要性および重要性を説明する。かかる製剤は、第一に、治療的なケタミンの用量を血液に送達すべきであり、迅速な治療的効果および正確な投薬に起因するＤＰなどの望ましくない効果の低リスクを包含する、高度な有効性で特徴づけられるべきである。実際に投与されたケタミンレベルの低減および望まない代謝体の効果を避ける両方を考慮して、かかる製剤は、ノルケタミンおよびヒドロキシル化代謝体などの全身の初回通過代謝体の最小レベルのみを許容し、とくに許容し得る（エス）ケタミン対（エス）ノルケタミンの比率を保証するべきである。
標的は、同様のケタミン血漿濃度を達成し、およびゆえに患者にとってより便利な投与および副作用の少ない製造のルートを使用して、０．２０ｍｇ／ｋｇを４０分にわたる静脈内注入を用いたSing et al.によるものと同様の高うつ薬効果を達成した。
上の問題は、特定の投与量レジメンを使用する、信頼性があり、再現性があり、および便利なやり方における肺ルートの投与を介した肺への該組成物の投与によってうつ病の処置の方法における使用のための高用量および安定したケタミンの吸入可能な医薬組成物を提供する本発明によって解決されている。
本発明の概要
本発明は、肺ルートの投与を介する肺への該組成物の投与による、うつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明はうつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を提供し、ここで、吸入可能な医薬組成物として、ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩は肺ルートによって肺へ投与される。
本発明は、肺ルートの投与を介する肺への該組成物の投与による、うつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物を提供する。
別の側面において、本発明はうつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を提供し、ここで、吸入可能な医薬組成物として、ケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩は肺ルートによって肺へ投与される。
本発明の別の目的は、うつ病の処置の方法であり、それを必要とするヒト対象に対してケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物を肺ルートによる肺への投与をすることを含む。
図面の簡単な記載
本発明は図面を参照して下により詳細に説明されるだろう、ここで：
図１は、例１の組成物のためのＮＧＩ沈殿物データを表す；
図２は、例２の組成物のためのＮＧＩ沈殿物データを表す；
図３は、例３の組成物のためのＮＧＩ沈殿物データを表す；
図４は、例４の組成物のためのＮＧＩ沈殿物データを表す；
図５は、例５の組成物のためのＮＧＩ沈殿物データを表す；
図６は、例６の組成物のためのＮＧＩ沈殿物データを表す；
図７は、研究のパートＡにおける例２の乾燥粉末組成物の様々な単回投与の投与後のエスケタミン血漿濃度ｖｓ時間を示す；
図８は、研究のパートＢにおける例２の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与後のエスケタミン血漿濃度ｖｓ時間を示す；
図９Ａ～９Ｄは、研究のパートＣにおける例２の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、１日目、４日目、８日目および１１日目夫々の投与後の、エスケタミン血漿濃度ｖｓ時間を示す。
図９Ａ～９Ｄは、研究のパートＣにおける例２の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、１日目、４日目、８日目および１１日目夫々の投与後の、エスケタミン血漿濃度ｖｓ時間を示す。
図９Ａ～９Ｄは、研究のパートＣにおける例２の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、１日目、４日目、８日目および１１日目夫々の投与後の、エスケタミン血漿濃度ｖｓ時間を示す。
図９Ａ～９Ｄは、研究のパートＣにおける例２の乾燥粉末組成物のシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、１日目、４日目、８日目および１１日目夫々の投与後の、エスケタミン血漿濃度ｖｓ時間を示す。
図１０は、研究のパートＡにおける例２の乾燥粉末組成物の投与後の副作用（adverse effect）の分布を表す；
図１１は、研究のパートＢにおける例２の乾燥粉末組成物の投与後の副作用の分布を表す；
図１２Ａ～１２Ｄは、研究のパートＣにおけるシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、１日目、４日目、８日目および１１日目夫々の例２の乾燥粉末組成物の投与後の、副作用の分布を示す。
図１２Ａ～１２Ｄは、研究のパートＣにおけるシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、１日目、４日目、８日目および１１日目夫々の例２の乾燥粉末組成物の投与後の、副作用の分布を示す。
図１２Ａ～１２Ｄは、研究のパートＣにおけるシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、１日目、４日目、８日目および１１日目夫々の例２の乾燥粉末組成物の投与後の、副作用の分布を示す。
図１２Ａ～１２Ｄは、研究のパートＣにおけるシーケンスの単回投与の投与サイクルにおける、１日目、４日目、８日目および１１日目夫々の例２の乾燥粉末組成物の投与後の、副作用の分布を示す。
本発明は図面を参照して下により詳細に説明されるだろう、ここで：
本発明の詳細な記載
本発明の目的は、肺への該組成物の投与、すなわち肺ルートを介しての投与によるうつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物である。
本発明の別の目的は、これを必要とするヒトの対象へのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物を肺ルートによって投与することを含む、うつ病の処置の方法である。
本発明の目的は、肺への該組成物の投与、すなわち肺ルートを介しての投与によるうつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物である。
本発明の別の目的は、これを必要とするヒトの対象へのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物を肺ルートによって投与することを含む、うつ病の処置の方法である。
本発明に従い、該処置は吸入による複数のシーケンスの肺投与のサイクルを含む投薬量レジメンにおいて行われる。該サイクルは１０日～３０日続き、および該サイクルにおいて、該複数のシーケンスの投与各々は、単一の日に行われる。各々のシーケンスの投与の間に、吸入なしの２～４日の間隔がある。該シーケンスの各々は少なくとも５分続く休止期間によって分離された複数の単回投与の吸入からなり、および単回投与吸入は吸入可能な組成物の１以上のパフからなる。好ましくは、３または４パフなどの吸入可能な組成物の２～４パフであり、乾燥粉末組成物によって送達されるケタミンの名目単位投与量に依存する。
該サイクルは、医者の評価および推薦にしたがって必要とされるときおよび必要とされる方法で繰り返され得る。
本発明に従って、用語「ケタミン」は、ラセミのケタミンおよびその鏡像異性体であるエスケタミンおよびアルケタミン、その遊離塩基および薬学的に許容し得る塩として両方を包含する。
本発明に従って、用語「ケタミン」は、ラセミのケタミンおよびその鏡像異性体であるエスケタミンおよびアルケタミン、その遊離塩基および薬学的に許容し得る塩として両方を包含する。
好ましい態様において、ケタミンは、エスケタミンである。
別の態様において、ケタミンは、ラセミのケタミンである。
好ましい薬学的に許容し得るケタミン塩は、塩酸塩である。
最も好ましい態様において、本発明の組成物は、エスケタミン塩酸塩を含む。
別の態様において、ケタミンは、ラセミのケタミンである。
好ましい薬学的に許容し得るケタミン塩は、塩酸塩である。
最も好ましい態様において、本発明の組成物は、エスケタミン塩酸塩を含む。
別の態様において、本発明の組成物は、ラセミのケタミン塩酸塩を含む。
本明細書に使用されるときの用語「薬」は用語「医薬品」と交換可能に使用されることができる。「薬」および「医薬品」は本発明の用語において本質的に同じ意味を有すると理解されるべきである。
本発明は、使用、とくに大うつ病性障害、双極性障害および処置耐性うつ病などの重度のタイプのうつ病の処置における使用を見出す。
本明細書に使用されるときの用語「薬」は用語「医薬品」と交換可能に使用されることができる。「薬」および「医薬品」は本発明の用語において本質的に同じ意味を有すると理解されるべきである。
本発明は、使用、とくに大うつ病性障害、双極性障害および処置耐性うつ病などの重度のタイプのうつ病の処置における使用を見出す。
吸入可能な医薬組成物は、懸濁液または水性溶液などの溶媒における溶液の形態における噴霧のための吸入可能な組成物、および吸入のための乾燥粉末組成物を包含する、肺ルートを介する吸入のための任意の既知の組成物であり得る。かかる組成物ならびにその製造および送達の方法はかかるとおり一般に知られている。
好ましい吸入可能な医薬組成物は、乾燥粉末の吸入可能な組成物である。
一側面において、本発明の組成物、とくに乾燥粉末組成物は、名目単位投与量あたりの遊離塩基として算出される２ｍｇ～１００ｍｇを含む。
一側面において、本発明の組成物、とくに乾燥粉末組成物は、名目単位投与量あたりの遊離塩基として算出される２ｍｇ～１００ｍｇを含む。
具体的な態様において、本発明の使用のための組成物、とくに乾燥粉末組成物は、名目単位投与量あたりの遊離塩基として算出される、３ｍｇ～１５ｍｇなどの２ｍｇ～６０ｍｇのケタミン、とくに２ｍｇ～４０ｍｇのケタミンを含む。
別の態様において、本発明の使用のための乾燥粉末の吸入可能な組成物は、組成物の総重量に関して３０～９５重量％の量における炭水化物増量剤および０．２～３重量％の量における安定化剤からなる群から選択されるさらなる１以上の添加剤を含む。
組成物、とくに乾燥粉末組成物は、中央粒径１～８μｍ、とくに３μｍ、０．２～５μｍのｄ１０および３～３５μｍのｄ９０を有するケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩を含む。
中央値粒子サイズｄ５０は、ＡＳＰＩＲＯＳフィーダーが付属したＳｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ レーザー回折計を使用して乾燥分散体を用いてレーザー回折技術によって得られたパラメータである。測定のために、未加工のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、試料ごとに３０ｍｇの総量において圧力３．０ｂａｒで分散された。
組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための乾燥粉末吸入可能製剤であり得る。従来のおよび典型的な乾燥粉末吸入器はこのために使用されることができる。
中央値粒子サイズｄ５０は、ＡＳＰＩＲＯＳフィーダーが付属したＳｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ レーザー回折計を使用して乾燥分散体を用いてレーザー回折技術によって得られたパラメータである。測定のために、未加工のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、試料ごとに３０ｍｇの総量において圧力３．０ｂａｒで分散された。
組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための乾燥粉末吸入可能製剤であり得る。従来のおよび典型的な乾燥粉末吸入器はこのために使用されることができる。
用語「乾燥粉末」は、当業者に既知であり、および患者が吸入デバイスの作動後に吸入するときに流動化させる粒子の固体混合物として当該技術分野における従来のやり方において理解されるべきである。
本発明に従う用語「名目単位投与量」は、単一の投与をすることになっている組成物に存在する（充填された）とおりのケタミン用量に関する。名目単位投与量は、患者が摂取するのに備えて、カプセルまたはブリスターにおける単一の区画などの単一ユニットに乾燥粉末の測定された用量、または多回投与乾燥粉末リザーバからの送達のために採取された用量であることができる。
用語「放出用量」は、患者による吸入後のデバイスを出る／に残る名目単位投与量割合に関する。
本発明に従う用語「名目単位投与量」は、単一の投与をすることになっている組成物に存在する（充填された）とおりのケタミン用量に関する。名目単位投与量は、患者が摂取するのに備えて、カプセルまたはブリスターにおける単一の区画などの単一ユニットに乾燥粉末の測定された用量、または多回投与乾燥粉末リザーバからの送達のために採取された用量であることができる。
用語「放出用量」は、患者による吸入後のデバイスを出る／に残る名目単位投与量割合に関する。
本明細書において使用される意味における「単回投与」は、その直後に１度投与した１以上の「パフ」からなると理解されるべきであり、およびまた「吸入事象」とも呼ばれる。該単回投与または吸入事象において１以上の「パフ」がある場合、それらは技術的な理由に必要なものとして短期間だけ互いに分離されており、大抵２、３秒から数秒である、対象による別の息を吸うことである。
用語「パフ」は、吸入に関し、および対象によって吸われた１の単一の息内のものとしての「吸入」と同じ意味を有する。
用語「パフ」は、吸入に関し、および対象によって吸われた１の単一の息内のものとしての「吸入」と同じ意味を有する。
本発明に従う好ましい使用のための乾燥粉末の吸入可能な医薬組成物または製剤は、さらなる医薬賦形剤、すなわち組成物の総重量に関して、３０～９５重量％の量における炭水化物増量剤（担体）および０．２～３重量％の量における安定化剤からなる群から選択される１以上の添加剤を含み得る。
好適な炭水化物増量剤（担体）は、ラクトース、Ｄ－マンニトール、グルコース一水和物、トレハロース、とくにトレハロース二水和物、エリスリトール、デキストロース、マルトース、ソルビトールまたはキシリトールであることができる。とくに便利な増量剤は、好適な粒度分布を有する、ラクトース一水和物または無水ラクトース、とくにラクトース一水和物などの製粉されたラクトースである。好適な粒度分布は、主要な粗画分（とくに８０μｍ）としてｄ５０３０～２００μｍ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ）を有するものとして定義される。商用グレードの好適なラクトース一水和物の例は、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ ２００（ＬＨ２００）、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ １００（ＬＨ１００）およびＬａｃｔｏｈａｌｅ ２００ＬＰである。様々なタイプの吸入器がその実施のために最も好適なラクトースグレードの適切な選択を必要とし得る。かかる選択は当業者の共通の技術の範囲内である。
本発明の組成物における増量剤の典型的な量は、組成物の総重量に関して３０～９５重量％、とくに３０～８０重量％である。
医薬賦形剤／添加剤はまた安定剤（力制御剤－ＦＣＡとも呼ばれる）、すなわち接着および凝集を低減する物質を包含する。好適な安定剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、レシチン、およびロイシンなどのアミノ酸である。とくに好ましい安定剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
医薬賦形剤／添加剤はまた安定剤（力制御剤－ＦＣＡとも呼ばれる）、すなわち接着および凝集を低減する物質を包含する。好適な安定剤は、例えばステアリン酸マグネシウム、レシチン、およびロイシンなどのアミノ酸である。とくに好ましい安定剤は、ステアリン酸マグネシウムである。
安定剤は小さい粒子間の弱い結合力を「阻害し」、およびよって粒子を分離して保つことを助け、小さい粒子の自己接着およびまたかかる他の粒子が存在する場合製剤中において他の粒子への接着を低減し、吸入器の内部表面への接着を低減し、ならびに粉末－粉末流動性のレオロジー特性を改善する。
本発明の組成物における安定剤の量は、組成物の総重量に関して、０．２～３重量％、とくに０．８重量％である。
本発明の組成物における安定剤の量は、組成物の総重量に関して、０．２～３重量％、とくに０．８重量％である。
本発明に従う好ましい使用のための乾燥粉末組成物または製剤は、高剪断ミキサーにおいて好適な粒度分布の増量剤／担体を安定剤と混合すること、および次いで好適な粒度分布のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩を添加し、および再度高剪断ミキサーにおいて混合することによって調製される。
代替的に、好適な粒度分布のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、高剪断ミキサーにおいて安定剤と混合抽出され（混合され）、および次いで増量剤／担体が添加され、再度高剪断ミキサーにおいて混ぜ合わされる。
代替的に、好適な粒度分布のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、高剪断ミキサーにおいて安定剤と混合抽出され（混合され）、および次いで増量剤／担体が添加され、再度高剪断ミキサーにおいて混ぜ合わされる。
好ましい組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための乾燥粉末製剤である。従来のおよび典型的な乾燥粉末吸入器はこのために使用されることができる。
乾燥粉末組成物または製剤は、３つのデバイスカテゴリーによって投与され得る：カプセルにおいてなどの各用量が、使用前にデバイスにロードされる単回－単位用量吸入器；複数の用量を有する乾燥粉末の大容量供給が、デバイスに事前にロードされる多回投与リザーバ吸入器；および複数の単回投与がブリスター空洞などの分離した区画に個々に密封され、および各時間に放出されデバイスが作動する多回－単位用量吸入器。好ましいのは、ブリスター空洞になど個々に密封され、および各時間に放出されデバイスが作動する多回－単位用量吸入器である。
乾燥粉末組成物または製剤は、３つのデバイスカテゴリーによって投与され得る：カプセルにおいてなどの各用量が、使用前にデバイスにロードされる単回－単位用量吸入器；複数の用量を有する乾燥粉末の大容量供給が、デバイスに事前にロードされる多回投与リザーバ吸入器；および複数の単回投与がブリスター空洞などの分離した区画に個々に密封され、および各時間に放出されデバイスが作動する多回－単位用量吸入器。好ましいのは、ブリスター空洞になど個々に密封され、および各時間に放出されデバイスが作動する多回－単位用量吸入器である。
上に定義される通りの本発明に従う使用の一態様において、肺ルートを介する投与のための乾燥粉末組成物は、前計量され（premetered）および個々に密封された複数の個々の名目単位投与量を有するブリスターに含まれる。かかるブリスターを使用する吸入器の１つの好ましい例は、ディスカス（Diskus）タイプの吸入器である。
上に定義されるとおりの本発明に従う使用の別の態様において、肺ルートを介する投与のための乾燥粉末組成物は、単一の名目単位投与量を有するカプセルに含まれる。
上に定義されるとおりの本発明に従う使用の別の態様において、肺ルートを介する投与のための乾燥粉末組成物は、単一の名目単位投与量を有するカプセルに含まれる。
上に定義されるとおりの本発明に従う使用の別の態様において、肺ルートを介する単回投与の投与のための、吸入可能な組成物、とくに乾燥粉末組成物は、多回投与粉末リザーバに含まれる。
本発明に従う使用のための組成物は、１．２ｍｇのケタミン塩酸塩に対応する、遊離塩基として算出される少なくとも１．０ｍｇのケタミンの放出用量を提供する。
好ましくは、本発明に従う使用のための組成物は、２ｍｇから２０ｍｇなどの、２ｍｇ～４０ｍｇなどの名目単位投与量ごとの遊離塩基として算出される２ｍｇ～１００ｍｇの微粉化ケタミンの名目単位投与量を含む。
より好ましくは、本発明に従う使用のための組成物は、ケタミンまたはエスケタミン塩酸塩４．６ｍｇに対応する、ケタミン、とくにエスケタミンの４．０ｍｇの名目単位投与量を含む。
好ましくは、本発明に従う使用のための組成物は、２ｍｇから２０ｍｇなどの、２ｍｇ～４０ｍｇなどの名目単位投与量ごとの遊離塩基として算出される２ｍｇ～１００ｍｇの微粉化ケタミンの名目単位投与量を含む。
より好ましくは、本発明に従う使用のための組成物は、ケタミンまたはエスケタミン塩酸塩４．６ｍｇに対応する、ケタミン、とくにエスケタミンの４．０ｍｇの名目単位投与量を含む。
本発明に従う使用のための組成物は、放出単位用量の、少なくとも４０％、４０～５０％など、とくに４０～６０％、とくに８５％までである肺に局所的に直接的に送達される用量の画分を提供する。
放出用量は、吸入デバイスから放出され、およびエアロゾルとして吸入器デバイスを出る、およびゆえに患者が利用可能である名目単位投与量の部分である。
放出用量は、吸入デバイスから放出され、およびエアロゾルとして吸入器デバイスを出る、およびゆえに患者が利用可能である名目単位投与量の部分である。
放出用量の一部のみが肺に到達し、およびよって肺へ送達される用量（微細粒子用量－ＦＰＤとも呼ばれる）または肺へ送達される画分（微細粒子画分－ＦＰＦとも呼ばれる）として患者の血液を循環する。いくつかの部分は口腔咽頭および経口ルート介して、すなわち飲み込まれて胃腸管に到達し、および望ましくない第１部の代謝のために利用しやすい。
肺投与のための高用量の活性物質を有する吸入可能な製剤を有する周知の問題にもかかわらず、一様なおよび安定した高用量のケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩の吸入可能な組成物、とくに乾燥粉末の吸入可能な組成物は、肺ルートにより投与されるとき、患者の循環血液において治療的なケタミンレベル、すなわち少なくとも５０～１００ｎｍ／ｍｌ、７０～１００ｎｇ／ｍｌなど、７０～８０ｎｇ／ｍｌなど、約１００ｎｇ／ｍｌなどを提供するということが得られることができることが驚くべきことに見出されている。治療的なケタミンレベルは、うつ病、とくに処置耐性または治療抵抗性のうつ病などの大うつ病性障害または双極性障害の処置において有効である血液におけるレベルに関し、および対象、性別、年齢、疾患の重症度、吸入器のタイプに依存し得、およびケタミンがラセミのケタミンであるか鏡像異性のケタミンであるかに応じて変化し得る。
肺へ送達される放出用量の画分は、驚くべきことに典型的な吸入可能な組成物と対照的に高く、ここで標準は、１５～２０％のみの放出用量が肺へ送達される。
局所的に直接的に肺に送達される放出用量の画分（微細粒子画分－ＦＰＦとも呼ばれる）は、周知のおよび従来の方法およびアッセイを使用して決定されることができる。かかる方法およびアッセイは、European Pharmacopeia 9.0, Chapter 2.9.18, Preparation for inhalation; Aerodynamic assessment of fine particles for determination of Fine Particle Doseに記載されている全てのものを包含する。とりわけ。次世代医薬インパクター（ＮＧＩ）（Ph. Eur. Apparatus E）は、空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）を評価および制御するために使用されることができる。ＮＧＩ装置は、European Pharmacopeia 9.0の３３３頁の図2.9.18.-12および2.9.18.-13に表されている通りである。
局所的に直接的に肺に送達される放出用量の画分（微細粒子画分－ＦＰＦとも呼ばれる）は、周知のおよび従来の方法およびアッセイを使用して決定されることができる。かかる方法およびアッセイは、European Pharmacopeia 9.0, Chapter 2.9.18, Preparation for inhalation; Aerodynamic assessment of fine particles for determination of Fine Particle Doseに記載されている全てのものを包含する。とりわけ。次世代医薬インパクター（ＮＧＩ）（Ph. Eur. Apparatus E）は、空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）を評価および制御するために使用されることができる。ＮＧＩ装置は、European Pharmacopeia 9.0の３３３頁の図2.9.18.-12および2.9.18.-13に表されている通りである。
放出用量および微細粒子用量および画分（ＦＰＦおよびＦＰＤ）は、２つの因子に、すなわち製剤におよびデバイスに強く依存する。デバイスについて放出用量の最も識別力のある因子は、抵抗である。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の抵抗は、吸入イオンチャネル、計測カップおよび吸気口、の設計に依存する固有の値である。ＤＰＩは、４ｋＰａの圧力効果を製造するために必要とされる吸入流に関して４つの抵抗群（低、中間、中の高、高）に分類されることができる。ＤＰＩから放出された用量のｉｎ ｖｉｔｒｏの特徴づけのために薬局方により推薦されたものであるので、この値が選択されている。加えて、カプセルをベースとしたＤＰＩは、カプセルおよびデバイスにおける粉末保持によって限定されることができ、それは放出用量における低減に繋がる。
放出用量試験は、相対的に簡単である。デバイスは、フィルター上の測定された用量の捕獲を可能にするサンプリング装置中に「放たれる」。吸入された生成物の空気力学的粒子サイズ分布は多段階カスケード埋伏の技法、ここでは次世代インパクター（ＮＧＩ）を使用して測定される。活性成分の採集された分量は、さらにＨＰＬＣ分析によって決定される。吸入器は、予め決められた流速で試験され、および吸入器を横切る圧力低下は、Ph.Eur.を踏まえると４．０ｋＰａである。
効率的な粒子捕獲は、ステージ１～７、ならびにコーティング物質を有するＭＯＣおよびプレセパレーターベースの各々の粒子収集物表面をコーティングすることによって確かめられる。プレセパレーターの中央のカップは適正な希釈剤で満たされる。
吸入器４ｋＰａにわたって圧力低下を発生させるフロー制御で必要とされる時間の２ｗａｙソレノイドバルブを開放することによって粉末をＮＧＩへ放出した後、以下の操作が行われる：
Ｉ．ステージ１～７およびＭＯＣ。各ステージは、適切な希釈剤で洗浄される（製剤原料の抽出）。Ｃｏｐｌｅｙ Ｇｅｎｔｌｅ Ｒｏｃｋｅｒ上のカップを用いて投入されたＮＧＩトレイを穏やかに１０分間振とうする。
ＩＩ．マウスピース補助器具。補助器具上に堆積した吸入粉末を適切な希釈剤を用いて容量フラスコにすすぎ入れ、および１０分間超音波で分解する。
ＩＩＩ．誘導ポート。誘導ポートからの堆積した吸入粉末を適切な希釈剤を用いて容量フラスコにすすぎ入れ、および１０分間超音波で分解する。
ＩＶ．プレセパレーター。これらの構成要素からの堆積した吸入粉末を適切な希釈剤を用いて容量フラスコにすすぎ入れ、および１０分間超音波で分解する。
最終的にインパクターの各ステージから採集された試料は、濾過され、高速液体クロマトグラフィーによって分析される。
本発明に従う使用のための組成物、とくに乾燥粉末組成物は、吸入による肺への直接的肺投与後４０分を超えたときおよそ５０～１００ｎｇ／ｍｌの、ケタミン濃度の達成を可能にする、適切なケタミン、とりわけエスケタミン、薬物動態プロファイルを有する。該血漿濃度は、抗うつ効果に対応する。この濃度を経時的に維持することは、うつ病および十分に耐性のあるうつ病において有効であると知られている４０分間の静脈内注入を模倣している。
Ｉ．ステージ１～７およびＭＯＣ。各ステージは、適切な希釈剤で洗浄される（製剤原料の抽出）。Ｃｏｐｌｅｙ Ｇｅｎｔｌｅ Ｒｏｃｋｅｒ上のカップを用いて投入されたＮＧＩトレイを穏やかに１０分間振とうする。
ＩＩ．マウスピース補助器具。補助器具上に堆積した吸入粉末を適切な希釈剤を用いて容量フラスコにすすぎ入れ、および１０分間超音波で分解する。
ＩＩＩ．誘導ポート。誘導ポートからの堆積した吸入粉末を適切な希釈剤を用いて容量フラスコにすすぎ入れ、および１０分間超音波で分解する。
ＩＶ．プレセパレーター。これらの構成要素からの堆積した吸入粉末を適切な希釈剤を用いて容量フラスコにすすぎ入れ、および１０分間超音波で分解する。
最終的にインパクターの各ステージから採集された試料は、濾過され、高速液体クロマトグラフィーによって分析される。
本発明に従う使用のための組成物、とくに乾燥粉末組成物は、吸入による肺への直接的肺投与後４０分を超えたときおよそ５０～１００ｎｇ／ｍｌの、ケタミン濃度の達成を可能にする、適切なケタミン、とりわけエスケタミン、薬物動態プロファイルを有する。該血漿濃度は、抗うつ効果に対応する。この濃度を経時的に維持することは、うつ病および十分に耐性のあるうつ病において有効であると知られている４０分間の静脈内注入を模倣している。
好ましくは、本発明に従って、該処置のサイクルは１２～１４日続き、３～４日の間隔により分離した４シーケンスの投与を含む。
好ましくは、本発明に従う使用において、エスケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、吸入可能な組成物または製剤、とくに乾燥粉末の吸入可能なエスケタミン組成物または製剤の、シーケンスの３０分続く吸入、および３回の単回投与（吸入事象）、３または４パフからなる各吸入事象によって患者により肺に自己投与され、ここで各パフは組成物、とくに乾燥粉末組成物における４ｍｇのエスケタミン遊離塩基の名目投与量に対応する。かかる組成物は、下の例２において記載される。
好ましくは、本発明に従う使用において、エスケタミン、とくにエスケタミン塩酸塩は、吸入可能な組成物または製剤、とくに乾燥粉末の吸入可能なエスケタミン組成物または製剤の、シーケンスの３０分続く吸入、および３回の単回投与（吸入事象）、３または４パフからなる各吸入事象によって患者により肺に自己投与され、ここで各パフは組成物、とくに乾燥粉末組成物における４ｍｇのエスケタミン遊離塩基の名目投与量に対応する。かかる組成物は、下の例２において記載される。
かかる各吸入事象（単回投与）の間、いずれの吸入もない休止期間が提供され、好ましくは、約１５分続く２回の等しい休止、すなわち１回目の単回投与が時間０で投与され、２回目の単回投与は、約１５分後に投与され、および３回目の単回投与は３０分で投与される。かかるシーケンスは、静脈内注入の先行技術の試験から知られている通り、抗うつ薬効果を有するレベルでの血漿濃度を提供するエスケタミン血漿濃度プロファイルを得ることを許容する。
エスケタミンの吸入可能な組成物、とくに乾燥粉末の吸入可能な組成物が、全処理サイクル内に耐性があり、および副作用の数および強度は処理サイクル内で軽減され、すなわち先行するシーケンスにおいてよりも各続く処置シーケンスの後により低くなるということが見いだされている。
エスケタミンの吸入可能な組成物、とくに乾燥粉末の吸入可能な組成物が、全処理サイクル内に耐性があり、および副作用の数および強度は処理サイクル内で軽減され、すなわち先行するシーケンスにおいてよりも各続く処置シーケンスの後により低くなるということが見いだされている。
本発明は、これから添付する例を参照するだろうが、これは限定することを意味するものではない。
例
乾燥粉末の吸入可能な組成物の一般的な製造手順
ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムの合わせたものを０．２５ｍｍメッシュを通して篩にかけ、および高剪断ミキサーで３分間混合した。得られた混合物を０．５ｍｍメッシュを通して活性物質と篩にかけ、および高剪断ミキサーで５分間混合した。
帯電を取り除くために、プロセスの間、抗静的ＰＥバッグを使用した。
真空充填プロセス（ブリスター）：
真空ドラム技術の用量形成プロセスは、ブリスター充填のために使用される。ブリスター空洞は、１５～４５ｍｍ３（とくにおおよそ３０ｍｍ３）の体積範囲にある。空洞に充填される粉末は１０～３０ｍｇ（とくに２３ｍｇ）の量にある。
プロセス中の真空ドラムデバイスのパラメータは：
真空圧力：－０～５００ｍＢａｒ、とくに５０～４００ｍＢａｒ
流体化圧力：－０．１～－０．４Ｂａｒ
流体化時間：５０～２０００ｍｓ、とくに５０～３００ｍｓ
充填時間：５０～７００ｍｓ、とくに５０～４００ｍｓ
密封時間：１００～６００ｍｓ
充填されたブリスターの密封試験は、真空下で行われる。
最終的に、ブリスターストリップは、医療デバイスに巻かれる。
例
乾燥粉末の吸入可能な組成物の一般的な製造手順
ラクトース一水和物およびステアリン酸マグネシウムの合わせたものを０．２５ｍｍメッシュを通して篩にかけ、および高剪断ミキサーで３分間混合した。得られた混合物を０．５ｍｍメッシュを通して活性物質と篩にかけ、および高剪断ミキサーで５分間混合した。
帯電を取り除くために、プロセスの間、抗静的ＰＥバッグを使用した。
真空充填プロセス（ブリスター）：
真空ドラム技術の用量形成プロセスは、ブリスター充填のために使用される。ブリスター空洞は、１５～４５ｍｍ３（とくにおおよそ３０ｍｍ３）の体積範囲にある。空洞に充填される粉末は１０～３０ｍｇ（とくに２３ｍｇ）の量にある。
プロセス中の真空ドラムデバイスのパラメータは：
真空圧力：－０～５００ｍＢａｒ、とくに５０～４００ｍＢａｒ
流体化圧力：－０．１～－０．４Ｂａｒ
流体化時間：５０～２０００ｍｓ、とくに５０～３００ｍｓ
充填時間：５０～７００ｍｓ、とくに５０～４００ｍｓ
密封時間：１００～６００ｍｓ
充填されたブリスターの密封試験は、真空下で行われる。
最終的に、ブリスターストリップは、医療デバイスに巻かれる。
充填プロセス（カプセル）：
充填されるカプセルは、閉じた端を下にしてソケットに配置される。粉末はドーセーターから放出され、直接カプセルに向かって進む。カプセルに満たされた粉末は、ドーセーターに配置され、カプセル内に詰められおよび放出され得る。
プロセス中、カプセル充填デバイスのパラメータは：
回転：１～７０ｒｐｍ
充填料の高さ：１～１０ｍｍ
ドーセーター高さ：１～２５０ｍｍ
最終的に、充填されたカプセルは、医療デバイスに搭載される。
充填されるカプセルは、閉じた端を下にしてソケットに配置される。粉末はドーセーターから放出され、直接カプセルに向かって進む。カプセルに満たされた粉末は、ドーセーターに配置され、カプセル内に詰められおよび放出され得る。
プロセス中、カプセル充填デバイスのパラメータは：
回転：１～７０ｒｐｍ
充填料の高さ：１～１０ｍｍ
ドーセーター高さ：１～２５０ｍｍ
最終的に、充填されたカプセルは、医療デバイスに搭載される。
ブリスターおよびカプセルのためのケタミン乾燥吸入粉末
以下の組成物は、０．９ｋｇのスケールにおいて上の一般手順に従って調製された。
例１
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ３．４５（２．９９ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ １９．１６
ステアリン酸マグネシウム ０．３９
例２
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ４．６１（４ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ １８．２０
ステアリン酸マグネシウム ０．１８
例３
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ５．０６（４．３９ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ １７．５８１
ステアリン酸マグネシウム ０．３５９
以下の組成物は、０．９ｋｇのスケールにおいて上の一般手順に従って調製された。
例１
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ３．４５（２．９９ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ １９．１６
ステアリン酸マグネシウム ０．３９
例２
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ４．６１（４ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ １８．２０
ステアリン酸マグネシウム ０．１８
例３
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ５．０６（４．３９ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ １７．５８１
ステアリン酸マグネシウム ０．３５９
組成物はPh.Eur.2.9.40の要件に従って一様であることが見いだされている。平均エスケタミン塩酸塩の含量（ｎ＝１０）は、名目投与量の９２．５％～１０７．５％の範囲にあった。
プロセスは、１．８ｋｇのスケールまで拡張可能であることが見いだされている。
プロセスは、１．８ｋｇのスケールまで拡張可能であることが見いだされている。
本発明の例１、２および３の組成物の空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）試験
本発明の例１、２および３の組成物は、粉末吸入器のための手順に従って次世代医薬インパクター（ＮＧＩ）を使用して試験されている（Ph. Eur. Apparatus E）。
試験の結果は、以下の表１および図面の図１（例１）、図２（例２）および図３（例３）に表され、ここで上の図表は全ＮＧＩに対するＡＰＳＤデータを表し、および下の図表はステージ１～７およびＭＯＣに対するＡＰＳＤデータを表す。以下の略語は試験の結果のために使用される：
ＭＡ－マウス補助器具
Ｔ－誘導ポート
ＰＳ－前分離器
Ｓ１～Ｓ７－ＮＧＩのステージ
ＭＯＣ－マイクロオリフィスコレクター
ＩＳＭ－インパクターサイズ化質量；非サイズ化部分を除くインパクターに入る質量
ＭＭＡＤ（μｍ）－空気動力学的質量中央径。質量で粒子５０％がより大きくおよび５０％がより小さい直径として定義される。
ＧＳＤ－幾何標準偏差。空気力学的粒子サイズ分布の広がりの測定。
ＦＰＦ－微細粒子画分（％）
ＦＰＤ－微細粒子量
本発明の例１、２および３の組成物は、粉末吸入器のための手順に従って次世代医薬インパクター（ＮＧＩ）を使用して試験されている（Ph. Eur. Apparatus E）。
試験の結果は、以下の表１および図面の図１（例１）、図２（例２）および図３（例３）に表され、ここで上の図表は全ＮＧＩに対するＡＰＳＤデータを表し、および下の図表はステージ１～７およびＭＯＣに対するＡＰＳＤデータを表す。以下の略語は試験の結果のために使用される：
ＭＡ－マウス補助器具
Ｔ－誘導ポート
ＰＳ－前分離器
Ｓ１～Ｓ７－ＮＧＩのステージ
ＭＯＣ－マイクロオリフィスコレクター
ＩＳＭ－インパクターサイズ化質量；非サイズ化部分を除くインパクターに入る質量
ＭＭＡＤ（μｍ）－空気動力学的質量中央径。質量で粒子５０％がより大きくおよび５０％がより小さい直径として定義される。
ＧＳＤ－幾何標準偏差。空気力学的粒子サイズ分布の広がりの測定。
ＦＰＦ－微細粒子画分（％）
ＦＰＤ－微細粒子量
得られた結果は、期待される品質の特質を有する生成物を示した。
本発明の組成物は、適切な均一性および極めて高いレベルの微粒子画分を実証し、以下：
例１については、ＦＰＦ＞４９％、ＦＰＤ１．０ｍｇ；および放出用量：２．３ｍｇ
例２については、ＦＰＦ＞４７％、ＦＰＤ：１．７ｍｇ；および放出用量：３．６ｍｇ、および
例３については、ＦＰＦ＞４４％、ＦＰＤ：１．６ｍｇ；および放出用量：３．９ｍｇ
を有した。
本発明の組成物は、適切な均一性および極めて高いレベルの微粒子画分を実証し、以下：
例１については、ＦＰＦ＞４９％、ＦＰＤ１．０ｍｇ；および放出用量：２．３ｍｇ
例２については、ＦＰＦ＞４７％、ＦＰＤ：１．７ｍｇ；および放出用量：３．６ｍｇ、および
例３については、ＦＰＦ＞４４％、ＦＰＤ：１．６ｍｇ；および放出用量：３．９ｍｇ
を有した。
カプセルのためのエスケタミン乾燥吸入粉末
以下の組成物は、０．９ｋｇのスケールにおいて上の一般手順に従って調製された。
例４
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ５．００（４．３４ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ １９．８
ステアリン酸マグネシウム ０．２
例５
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 １０．００（８．６７ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ ３９．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
以下の組成物は、０．９ｋｇのスケールにおいて上の一般手順に従って調製された。
例４
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ５．００（４．３４ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ １９．８
ステアリン酸マグネシウム ０．２
例５
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 １０．００（８．６７ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ ３９．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４
例６
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ２０．００（１７．３４ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ ７９．２
ステアリン酸マグネシウム ０．８
構成要素 量（ｍｇ／ユニット）
エスケタミン塩酸塩 ２０．００（１７．３４ｍｇのエスケタミンに相当する）
ラクトース一水和物 ＬＨ２００ＬＰ ７９．２
ステアリン酸マグネシウム ０．８
本発明の例４、５および６の組成物の空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）試験
本発明の例４、５および６の組成物は、粉末吸入器のための手順に従って、次世代医薬インパクター（ＮＧＩ）（Ph.Eur.Apparatus E）を使用して試験された。
試験の結果は、下の表２および図面の図（例４）、図５（例５）および図６（例６）に提示され、ここでより高い図表は全ＮＧＩのためのＡＰＳＤを提示し、およびより低い図表はＡＰＳＤデータステージ１～７およびＭＯＣを提示する。
本発明の例４、５および６の組成物は、粉末吸入器のための手順に従って、次世代医薬インパクター（ＮＧＩ）（Ph.Eur.Apparatus E）を使用して試験された。
試験の結果は、下の表２および図面の図（例４）、図５（例５）および図６（例６）に提示され、ここでより高い図表は全ＮＧＩのためのＡＰＳＤを提示し、およびより低い図表はＡＰＳＤデータステージ１～７およびＭＯＣを提示する。
得られた結果は、期待される品質の特質を有する生成物を示した。
発明された製剤は、適切な均一性および極めて高いレベルの微粒子画分を実証し、以下：
例４については、ＦＰＦ＞５９％、ＦＰＤ２．４ｍｇ；放出用量：４．２ｍｇ、
例５については、ＦＰＦ＞５４％、ＦＰＤ：３．９ｍｇ；放出用量：７．１ｍｇ、および
例６については、ＦＰＦ＞５１％、ＦＰＤ：７．９ｍｇ；放出用量：１６．５ｍｇ、
を有した。
発明された製剤は、適切な均一性および極めて高いレベルの微粒子画分を実証し、以下：
例４については、ＦＰＦ＞５９％、ＦＰＤ２．４ｍｇ；放出用量：４．２ｍｇ、
例５については、ＦＰＦ＞５４％、ＦＰＤ：３．９ｍｇ；放出用量：７．１ｍｇ、および
例６については、ＦＰＦ＞５１％、ＦＰＤ：７．９ｍｇ；放出用量：１６．５ｍｇ、
を有した。
本発明の乾燥粉末医薬組成物は、名目投与量の８５％まで、および放出されるエスケタミン用量の微粒子画分（肺へ送達される画分）の少なくとも４０％などの、９７％までのレベルで放出されるエスケタミン塩酸塩用量を提供した。
例７
健常ボランティアにおける吸入されたエスケタミン組成物の乾燥粉末の薬物動態－臨床研究
例２のエスケタミン塩酸塩乾燥粉末製剤は、健常ボランティアの肺、すなわち医療関係者の監督下、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）（自己投与による）を使用して直接的に肺に投与された。
乾燥粉末製剤の１パフは、４ｍｇのエスケタミン遊離塩基に対応する４．６ｍｇのエスケタミン塩酸塩および賦形剤である１８．２２ｍｇのラクトース一水和物および０．１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有した。
単回投与は１～６パフ、すなわち４～２４ｍｇのエスケタミン遊離塩基の名目投与量、からなる吸入事象であった。
健常ボランティアにおける吸入されたエスケタミン組成物の乾燥粉末の薬物動態－臨床研究
例２のエスケタミン塩酸塩乾燥粉末製剤は、健常ボランティアの肺、すなわち医療関係者の監督下、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）（自己投与による）を使用して直接的に肺に投与された。
乾燥粉末製剤の１パフは、４ｍｇのエスケタミン遊離塩基に対応する４．６ｍｇのエスケタミン塩酸塩および賦形剤である１８．２２ｍｇのラクトース一水和物および０．１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含有した。
単回投与は１～６パフ、すなわち４～２４ｍｇのエスケタミン遊離塩基の名目投与量、からなる吸入事象であった。
１つの中心の単一の漸増用量として設計された、研究のパートＡにおいて、薬が１８人の健常ボランティア対象に１日に１度の単回投与（連続的なパフ６回まで）において送達された。対象は６コホートに分けられ、コホートは単回投与（吸入事象）夫々において、１、２、３、４、５または６パフを受けた。エスケタミンおよびエスノルケタミン代謝体濃度の決定および薬物動態のパラメータの計算のための血液試料の収集が２４時間行われ、続いて投与日における試験を開始した。
研究の目的は、０．２０ｍｇ／ｋｇの４０分の静脈内注入に関して抗うつ薬効果を達成するのに十分であるのと同様の血漿濃度を得るために必要とされる吸入事象におけるパフの量を決定することであった。これが約６０～１００ｎｇ／ｍｌの間の注入の４０分での濃度に対応することが文献データに基づいて予測できる。逆精神異常および解離性効果を誘導する重要な因子と考えられる血漿濃度の鋭いピークを回避することを許容するパフの数を決定することがまた目的であった。
試験のパートＡの結果が、例２の乾燥粉末の様々な単回投与の投与後のエスケタミンの血漿濃度を経時的に示す図７上に表される。見られるとおり、抗うつ薬効果のために十分であり、および該濃度の鋭いピークのない、血漿エスケタミン濃度を得ることを許容するパフの数は、４～１６ｍｇのエスケタミン遊離塩基の名目投与量に対応する１～４パフに決定された。
したがって、１、２、３または４パフからなる単回投与（吸入事象）が、研究の次のパートＢのために選択された。
したがって、１、２、３または４パフからなる単回投与（吸入事象）が、研究の次のパートＢのために選択された。
研究のパートＢにおいて、例２の組成物は、３０分の期間における単回投与の３回の投与からなる投与のシーケンスにおける１日において、各コホートごとに４つの異なる単回投与の４コホートに分けられた（すなわち夫々、１、２、３または４パフからなる各単回投与）１２人の健常ボランティア対象に投与された。各吸入事象の間、１５分の休止期間、すなわち１回目の単回投与が時間０分で投与され、２回目の単回投与は、１５分で投与され、および３回目の単回投与は３０分で投与された。
エスケタミンおよびエスノルケタミンの代謝体の濃度の決定および薬物動態のパラメータの計算のための血液試料の収集は、２４時間行われ、続いて投与日における試験が開始した。
研究のパートＢの目的は、健常な対象におけるエスケタミンの薬物動態の特性と続く異なる投薬スキームを研究することおよび４０分の静脈内注入を模倣する経時的に適切な血漿濃度を達成することができるスキームを決定することであった。
エスケタミンおよびエスノルケタミンの代謝体の濃度の決定および薬物動態のパラメータの計算のための血液試料の収集は、２４時間行われ、続いて投与日における試験が開始した。
研究のパートＢの目的は、健常な対象におけるエスケタミンの薬物動態の特性と続く異なる投薬スキームを研究することおよび４０分の静脈内注入を模倣する経時的に適切な血漿濃度を達成することができるスキームを決定することであった。
試験のパートＢの結果は、３０分間の単回投与のシーケンスの３投与における例２の乾燥粉末組成物の様々な単回投与の投与後の経時的なエスケタミン血漿濃度を示す図８を表す。図８はまた、０．２ｍｇ／ｋｇの４０分の静脈内注入後のエスケタミン血漿濃度のシミュレーション（２つの太い黒い線の間の面積）を示す。
図８から見られることができるとおり、３または４パフからなる３回の単回投与のシーケンスの投与は、抗うつ薬効果に対応するレベルで極めて十分なエスケタミンの静脈内注入を模倣する血漿濃度プロファイルを得ることを許容した。
図８から見られることができるとおり、３または４パフからなる３回の単回投与のシーケンスの投与は、抗うつ薬効果に対応するレベルで極めて十分なエスケタミンの静脈内注入を模倣する血漿濃度プロファイルを得ることを許容した。
研究のパートＣにおいて、例２の組成物は、１回の単一の日、３～４日間隔で別々の日に行われた、４シーケンスの投与からなるサイクルにおいて４コホートに分けられた３３人の健常ボランティアに投与された。シーケンスは、１日目、４日目、８日目および１１日目に投与された。各投与のシーケンスは、パートＢにおいてなど、３０分の期間における単回投与（吸入事象）の３回の投与からなる投与のシーケンスにおける１日において、各夫々のコホートごとに４つの異なる単回投与（１、２、３または４パフ）からなった。吸入事象の間に、１５分の休止期間があり、すなわち第１の単回投与は０分に投与され、第２の単回投与は１５分に投与され、および第３回の単回投与は３０分に投与された。
エスケタミンおよびエスノルケタミンの代謝体の濃度の決定および薬物動態のパラメータの計算のための血液試料の収集は、２４時間行われ、続いて投与日における試験が開始した。
研究のパートＣの結果は、処置サイクル、すなわち１日目、４日目、８日目および１１日目におけるエスケタミン血漿濃度を経時的に示す、図９Ａ～９Ｄ上に表される。
エスケタミンおよびエスノルケタミンの代謝体の濃度の決定および薬物動態のパラメータの計算のための血液試料の収集は、２４時間行われ、続いて投与日における試験が開始した。
研究のパートＣの結果は、処置サイクル、すなわち１日目、４日目、８日目および１１日目におけるエスケタミン血漿濃度を経時的に示す、図９Ａ～９Ｄ上に表される。
研究のパートＡおよびパートＢの両方において、副作用が精神科医によってモニターされおよび評価された。副作用の概要は、図１０（パートＡ）および図１１（パートＢ）に表される。見られるように、重篤な効果は観察されず、すべての副作用は軽度な、ときにわずかであると評価された。精神異常効果は一過的であり３０分まで続き、続いて投与した。副作用または毒性に起因した中断はなかった。
研究のパートＣにおいて、副作用がモニターされおよびシーケンスの投与、すなわち１日目、４日目、８日目および１１日目夫々の投与後に精神科医によって評価された。パートＣのための副作用の概要は１日目、４日目、８日目および１１日目夫々に対して図１２Ａ～１２Ｄ上に表される。パートＡおよびＢと同様に、すべての副作用が、軽度な、ときにわずかであると評価された。精神異常効果は一過的であり、投与に続いて３０分まで続いた。副作用または毒性に起因した中断はなかった。驚くべきことに、処置サイクルの間、副作用の悪化は観察されなかった。反対に、副作用の低減はサイクルにおいて各処置日に続いて観察された。
上はエスケタミンの肺投与、すなわち肺への直接的な投与が、便利な患者による自己投与によって、うつ病、とりわけ大うつ病性障害、双極性障害またはＴＲＤを、処置する有望な方法であるということを示す。血漿濃度プロファイルは、極めて平らであり、標的プロファイルに整合し、および慢性の投与に対して安全である。
上はエスケタミンの肺投与、すなわち肺への直接的な投与が、便利な患者による自己投与によって、うつ病、とりわけ大うつ病性障害、双極性障害またはＴＲＤを、処置する有望な方法であるということを示す。血漿濃度プロファイルは、極めて平らであり、標的プロファイルに整合し、および慢性の投与に対して安全である。
Claims (28)
- 肺ルートを介した肺への組成物の投与により、うつ病の処置の方法における使用のためのケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩を含む吸入可能な医薬組成物であって、ここで該処置が複数のシーケンスの吸入による投与のサイクルを含み、該サイクルは１０日～３０日続き、ここで複数のシーケンスの投与の各々は、ある単一の日において行われ、シーケンスの間に２～４日の間隔を有し、および該シーケンスの各々は、少なくとも５分続く休止期間によって分離された複数の単回投与の吸入からなり、ここで、組成物が、吸入可能な乾燥粉末組成物であり、組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン２ｍｇ～１００ｍｇを含む、前記医薬組成物。
- 薬学的に許容し得る塩が塩酸塩である、請求項１に記載の使用のための組成物。
- ケタミンが、エスケタミン塩酸塩である、請求項１または２に記載の使用のための組成物。
- 組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化ケタミン２ｍｇ～４０ｍｇを含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン２ｍｇ～２０ｍｇを含む、請求項１～４のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 組成物製剤が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン４ｍｇを含む、請求項５に記載の使用のための組成物。
- 吸入可能な乾燥粉末組成物が、組成物の総重量に関して、３０～９５重量％の量における炭水化物増量剤および０．２～３重量％の量における安定化剤からなる群から選択される１以上の添加剤を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 乾燥粉末組成物が、レーザー回折技法によって測定されるとおり、中央粒径ｄ５０が１～１０μｍ、ｄ１０が０．２～５μｍおよびｄ９０が３～３５μｍを有するケタミンを含む、請求項１～７のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 組成物が、１．２ｍｇのケタミン塩酸塩に対応する、遊離塩基として算出される少なくとも１．０ｍｇのケタミンの放出用量を提供する、請求項１～８のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 肺に送達される放出用量の画分が、少なくとも４０％である、請求項９に記載の使用のための組成物。
- 組成物が前計量されおよび個々に密封された複数の個々の名目単位投与量を有するブリスターに組み込まれる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 組成物が、単一の名目単位投与量を有するカプセルに組み込まれる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 肺ルートを介する投与のための組成物が、多回投与粉末リザーバに含まれる、請求項１～１０のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 該サイクルが、１２～１４日続き、および３～４日間隔により分離された４シーケンスの投与を含む、請求項１～１３のいずれか一項に記載の使用のための組成物。
- 肺ルートを介した肺への投与によるうつ病の処置のための吸入可能な医薬組成物の製造におけるケタミンまたはその薬学的に許容し得る塩の使用であって、ここで該処置は、複数のシーケンスの吸入による投与のサイクルを含み、該サイクルは１０日～３０日続き、ここで複数のシーケンスの投与の各々は、ある単一の日において行われ、シーケンスの間に２～４日の間隔を有し、および該シーケンスの各々は、少なくとも５分続く休止期間によって分離された複数の単回投与の吸入からなり、ここで、組成物が、吸入可能な乾燥粉末組成物であり、組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン２ｍｇ～１００ｍｇを含む、前記使用。
- 薬学的に許容し得る塩が、塩酸塩である、請求項１５に記載の使用。
- ケタミンが、エスケタミン塩酸塩である、請求項１５または１６に記載の使用。
- 組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化ケタミン２ｍｇ～４０ｍｇを含む、請求項１５～１７のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン２ｍｇ～２０ｍｇを含む、請求項１８に記載の使用。
- 組成物製剤が、名目単位投与量ごとに遊離塩基として算出される微粉化エスケタミン４ｍｇを含む、請求項１９に記載の使用。
- 吸入可能な乾燥粉末組成物が、組成物の総重量に関して、３０～９５重量％の量における炭水化物増量剤および０．２～３重量％の量における安定化剤からなる群から選択される１以上の添加剤を含む、請求項１５～２０のいずれか一項に記載の使用。
- 乾燥粉末組成物が、レーザー回折技法によって測定されるとおり、中央粒径ｄ５０が１～１０μｍ、ｄ１０が０．２～５μｍおよびｄ９０が３～３５μｍを有するケタミンを含む、請求項１５～２１のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、１．２ｍｇのケタミン塩酸塩に対応する遊離塩基として算出される、少なくとも１．０ｍｇのケタミンの放出用量を提供する、請求項１８～２２のいずれか一項に記載の使用。
- 肺へ送達される放出用量の画分が、少なくとも４０％である、請求項２３に記載の使用。
- 組成物が前計量されおよび個々に密封された複数の個々の名目単位投与量を有するブリスターに組み込まれる、請求項１５～２４のいずれか一項に記載の使用。
- 組成物が、単一の名目単位投与量を有するカプセルに組み込まれる、請求項１５～２４のいずれか一項に記載の使用。
- 肺ルートを介する投与のための組成物が、多回投与粉末リザーバに含まれる、請求項１５～２４のいずれか一項に記載の使用。
- 該サイクルが、１２～１４日続き、および３～４日間隔により分離された４シーケンスの投与を含む、請求項１５～２７のいずれか一項に記載の使用。
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