JP2023518552A

JP2023518552A - Ｌｎｐ０２３の結晶形態

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Publication number: JP2023518552A
Application number: JP2022557633A
Authority: JP
Inventors: ジア，ジチェン; ルステンベルガー，フィリップ; メイヤー，マリエ; モラット，マッシモ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2020-05-18
Filing date: 2021-05-17
Publication date: 2023-05-02
Also published as: IL297975A; AU2021276912A1; AU2024201640A1; US20230265067A1; US11603363B2; WO2021234544A1; CN115667240A; CA3180829A1; TW202204335A; AU2021276912B2; US20210371394A1; EP4153580A1; KR20230009478A

Abstract

本明細書にはＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶水和物形態、及びその製造プロセスが記載されている。さらに本明細書には、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶水和物形態と、少なくとも１種類の薬剤として許容される賦形剤と、を含む医薬組成物が記載されている。本明細書に記載の医薬組成物は、補体活性化によって仲介される疾患及び障害を治療するために使用することができる。

Description

ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態及びその製造プロセスが本明細書に記載される。ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態と、少なくとも１種類の薬剤として許容される賦形剤とを含む医薬組成物もまた、本明細書に記載される。本明細書に記載の医薬組成物は、補体活性化によって仲介される疾患又は障害の治療に使用することができる。

ＬＮＰ０２３は、補体経路のＢ因子阻害剤のクラスに属し、活性化の初期メカニズムに無関係のＣ３活性化によって起こる補体系の増幅を阻害又は抑制することによって作用する。それは現在、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、Ｃ３糸球体症（Ｃ３Ｇ）、免疫グロブリンＡ腎症（ＩｇＡＮ）、及び膜性腎症（ＭＮ）の治療又は予防のための開発途上にある。ＬＮＰ０２３塩酸塩は化学的に、４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸塩酸塩と指定され、式（Ａ）による以下の化学構造によって表すことができる。

ＬＮＰ０２３塩酸塩及びその製造方法が、その全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに開示されている。国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットの実施例２６ｄにおいて、ＬＮＰ０２３塩酸塩は、得られた非晶質材料の再結晶化による結晶性固体として得られ、Ｘ線粉末回折によって特徴付けられる。この結晶形態は、本明細書においてＡ形態と呼ばれる。

医薬品有効成分の様々な固体状態形態は、異なる特性を有する場合が多い。固体形態の物理化学的性質の違いは医薬組成物の向上に重要な役割を果たし得て、例えば、向上した溶解プロファイルを有する、又は向上した安定性若しくは貯蔵寿命を有する医薬製剤は、医薬品有効成分の向上した固体状態形態によって、利用可能となり得る。また、製剤化及び製造中の医薬品有効成分の処理又は取り扱いが改善され得る。したがって、医薬品有効成分の新規な固体状態形態は望ましい処理特性を有する。それらは、従来から知られている固体形態と比べて、取り扱いが容易であり、貯蔵により適しており、又は優れた精製が可能となり得る。

国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットのＬＮＰ０２３ＨＣｌの結晶「Ａ形態」は特定の特性を有し、そのために大規模製造プロセスにあまり適していない。したがって、ＬＮＰ０２３ＨＣｌのより安定な形態が望まれる。

このように、ＬＮＰ０２３塩酸塩を含む安全且つ有効な医薬品の、信頼性が高い製造を可能にする物理化学的性質を有する、ＬＮＰ０２３塩酸塩の固体状態形態を提供する必要性がある。

本開示は、以下で「ＨＢ形態」とも呼ばれるＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶水和物形態を提供する。ＬＮＰ０２３塩酸塩の「ＨＢ形態」は、経口固形剤形での使用が意図される原薬の好ましい物理化学的性質を有する。

ＬＮＰ０２３のＨＢ形態の有利な特性としては、化学安定性、物理的安定性、吸湿性、溶解性、溶解、モフォロジー、結晶性、流動性、圧縮性（ｃｏｍｐａｃｔｉｂｉｌｉｔｙ）及び湿潤性が挙げられる。結果として、この特性によって、ＨＢ形態が大規模製造プロセスに適切なものとなる。

一実施形態において、ＨＢ形態は、製薬プロセス及び貯蔵中に物理的及び化学的に安定な、ＬＮＰ０２３塩酸塩の相純粋な高結晶性形態である。ＨＢ形態は、熱力学的により安定な形態であり、他の形態への転化の可能性が最小限に抑えられ得る。Ａ形態は、特定の条件下にてＨＢ形態へ転化し得る。最も安定な形態が用いられた場合に、原薬の製造プロセス及び貯蔵中に起こり得る、例えばＡ形態からＨＢ形態への転化、又は多形転化が排除され得るとして、化合物の熱力学的に安定な形態の使用は非常に評価される。これによって、医薬品の信頼できるバイオアベイラビリティ、したがって医薬品の一貫した有効性を確実となる。

略語
ＰＸＲＤ粉末Ｘ線回折
ＳＸＲＤ単結晶Ｘ線回折
ＦＴＩＲフーリエ変換赤外分光法
ＡＴＲ全反射測定法
ＤＳＣ示差走査熱量測定
ＤＶＳ動的蒸気収着
ＴＧＡ熱重量分析
ＭＳ質量分析
ＮＭＲ核磁気共鳴
ＧＣガスクロマトグラフィー
ＫＦカール・フィッシャー法（Ｋａｒｌ－Ｆｉｓｃｈｅｒ）
ＲＨ相対湿度
ＲＴ室温
ｗ－％重量％
ｖｏｌ－％体積％

定義
本開示の文脈において、別段の指定がない限り、以下の定義は指定の意味を有する：
本明細書で使用される、「室温」という用語は、２０～３０℃の範囲の温度を意味する。

本明細書で使用される、「範囲２０～３０℃の温度で測定された」という用語は、標準条件下での測定を意味する。一般に、標準条件とは、範囲２０～３０℃の温度、つまり室温を意味する。標準条件は、約２２℃の温度を意味し得る。

本明細書で使用される、「ＨＢ形態」という用語は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の固体形態を説明する場合、ＬＮＰ０２３塩酸塩の特定の結晶質水和物形態、例えば一水和物形態を意味する。この形態はさらに、本明細書において、且つ特許請求の範囲において定義される。

本明細書で使用される、「Ａ形態」という用語は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の固体形態を説明する場合、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに開示のＬＮＰ０２３塩酸塩の特定の結晶形態を意味する。ＬＮＰ０２３塩酸塩のＡ形態は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（１１．６±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（２０．１±０．１）°及び（２３．３±０．１）°の２θ（シータ）角度でピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とし得る。

Ａ形態は、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに従って以下のように調製される（実施例２６ｄ参照）：
Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ（１０／３ｍＬ）中の４－（（２Ｓ，４Ｓ）－（４－エトキシ－１－（（５－メトキシ－７－メチル－１Ｈ－インドール－４－イル）メチル）ピペリジン－２－イル））安息香酸（６２０ｍｇ，１．４６７ｍｍｏｌ）の溶液に、５ＭＨＣｌ水溶液（５００μＬ，２．５００ｍｍｏｌ）を添加した。次いで、反応混合物を凍結乾燥させ、非晶質化合物を得て、次いでそれをｉＰｒＯＨ（３００ｍＬ）に懸濁した。懸濁液を７０℃に加熱した。懸濁液は１．５時間後に溶液に変化した。次いで、その溶液を攪拌しながら約５時間室温に冷却し、固体が得られた。得られた固体を濾過によって収集し、高真空下にて５０℃で乾燥させ、結晶性固体として標題化合物を得た。^１ＨＮＭＲ（ＨＣｌ塩，４００ＭＨｚ，ＣＤ_３ＯＤ）δ １０．７３（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．３１－７．３６（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．３７（ｄｄ，Ｊ＝１．７７，３．１２Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１２．７２Ｈｚ，１Ｈ），３．７９－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．７６（ｓ，３Ｈ），３．５１－３．６７（ｍ，４Ｈ），３．３７－３．４４（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，３Ｈ），２．２１－２．２９（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．３１（ｔ，Ｊ＝６．９７Ｈｚ，３Ｈ）．

Ｘ線粉末回折パターン以下の表１に示す。

本明細書において使用される、粉末Ｘ線回折に関する「反射」という用語は、長距離位置的秩序で規則的及び繰り返しパターンで分布する、固体材料中の原子の平行平面によって散乱されたＸ線からの強めあう干渉（ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｖｅｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ）によって特定の回折角（ブラッグ角）にて生じる、Ｘ線回折図におけるピークを意味する。かかる固体材料は結晶質材料と分類されるのに対して、非晶質材料は、長距離秩序を欠き、短距離秩序のみを示し、したがって広い散乱が生じる固体材料として定義される。文献によれば、長距離秩序は例えば、およそ１００～１０００個を超える原子に及ぶのに対して、短距離秩序は、数個の原子のみに及ぶ（ＦｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓｏｆＰｏｗｄｅｒＤｉｆｆｒａｃｔｉｏｎａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒａｌＣｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎｏｆＭａｔｅｒｉａｌｓｂｙＶｉｔａｌｉｊＫ．ＰｅｃｈａｒｓｋｙａｎｄＰｅｔｅｒＹ．Ｚａｖａｌｉｊ，ＫｌｕｗｅｒＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２００３，ｐａｇｅ３参照）。

粉末Ｘ線回折に関して「本質的に同じ」という用語は、ピーク位置及びピークの相対強度のばらつきが考慮に入れられるべきことを意味する。例えば、２θ値の通常の精度は、±０．２°２θの範囲、例えば±０．１°２θの範囲内である。したがって、例えば９．２°２θで通常現れるピークは、標準条件下にて大部分の線回折計で（９．２－０．２）°～（９．２＋０．２）°２θ、例えば、（９．２－０．１）°～（９．２＋０．１）°２θで現れ得る。さらに、相対ピーク強度が、装置間のばらつき、並びに結晶化度、好ましい配向、粒径、試料調製、及び当業者に公知である他の因子が原因のばらつきを示し、定性的測定としてのみ解釈されるべきことは、当業者には理解されよう。

赤外分光光度法に関して「本質的に同じ」という用語は、ピーク位置、及びピークの相対強度のばらつきが考慮に入れられるべきことを意味する。例えば、波数値の通常の精度は、±４ｃｍ^－１の範囲内、例えば、±２ｃｍ^－１の範囲内である。したがって、例えば１６９２ｃｍ^－１でのピークは、標準条件下にて大部分の線回折計で、（１６９２－４）～（１６９２＋４）ｃｍ^－１、例えば、（１６９２－２）～（１６９２＋２）ｃｍ^－１で現れ得る。ピーク強度は、一致する図面から誘導され得るが、当業者であれば、結晶化度、試料調製、測定法及び他の因子によるピーク強度の差が赤外分光法でも生じ得ることは理解されよう。したがって、ピーク強度は、定性的測定としてのみ解釈すべきである。

本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態は、図面「に示される」グラフデータを特徴として、本明細書で参照され得る。かかるデータとしては、例えば、粉末Ｘ線回折及びＦＴＩＲが挙げられる。装置タイプ、応答における差異、及び試料方向性、試料濃度及び試料純度の差異などの因子によって、図表の形で示した場合に、かかるデータに小さな変動、例えば正確なピーク位置及び強度に関連する差異が生じ得ることは当業者であれば理解されよう。しかしながら、他の、若しくは未知の固体形態に対して作成されたグラフィカルデータと本明細書における図面におけるグラフィカルデータの比較、並びに２セットのグラフィカルデータが同じ結晶形態に関するという確認は、当業者の知識内に十分にある。

本明細書において使用される「固体形態」又は「固体状態形態」という用語は、化合物のいずれかの結晶質相又は非晶質相を同義で意味する。

本明細書において使用される「非晶質」という用語は、結晶質ではない化合物の固体形態を意味する。非晶質化合物は長距離秩序を持たず、ピークを有する決定的なＸ線回折パターンを示さない。

本明細書において使用される「多形」という用語は、同じ化学組成を有するが、結晶を形成する分子、原子、又はイオンの異なる空間配置を有する結晶形態を意味する。

本明細書において使用される「共結晶」という用語は、非イオン及び非共有結合によって会合される同じ結晶格子内において２種類以上の異なる分子又はイオン化合物を含む結晶性材料であって、個々の分子又はイオン化合物の少なくとも２つが室温で固体である、結晶性材料を意味する。

本明細書で使用される「水和物」という用語は、水が結晶構造に組み込まれるか、又は結晶構造によって収容される、例えば結晶構造の一部であるか、又は結晶内に取り込まれた（水包含）結晶性固体を意味する。その結果、水は化学量論又は非理論量で存在し得る。水が理論量で存在する場合、水和物は、ギリシャ数字接頭辞（Ｇｒｅｅｋｎｕｍｅｒａｌｐｒｅｆｉｘ）を付加することによって参照され得る。例えば、水和物は、水／化合物化学量論に応じて半水水和物又は一水和物と呼ばれ得る。含水量は、例えば、カール・フィッシャー電量分析によって測定することができる。

本明細書で使用される「脱水する」又は「脱水」という用語は、ホスト分子の結晶構造から、水を少なくとも一部除去することを表す。

本明細書で使用される「溶媒和物」という用語は、１種若しくは複数種の有機溶媒が、結晶構造に組み込まれるか、又は結晶構造によって収容された、例えば結晶構造の一部であるか、又は結晶内に取り込まれた（溶媒包含）結晶性固体を意味する。それによって、その１種又は複数種の有機溶媒は化学量論又は非理論量で存在し得る。１種又は複数種の有機溶媒が理論量で存在する場合、溶媒和物は、ギリシャ数字接頭辞を付加することによって参照され得る。例えば、溶媒和物は、溶媒／化合物化学量論に応じて、半溶媒和物又は一溶媒和物と呼ばれ得る。溶媒含有量は、例えば、ＧＣ、ＮＭＲ、ＳＸＲＤ、又はＴＧＡ／ＭＳによって測定することができる。

本明細書で使用される「同形（ｉｓｏｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ）溶媒和物」という用語は、ごく小さな単位格子寸法の歪み、及びホスト分子の同じタイプの分子網状構造と共に同じ空間群を有する溶媒和物を意味する。本明細書で定義される同形溶媒和物は、ゲスト分子として存在する有機溶媒のタイプが異なる。

本明細書で使用される、「脱溶媒」又は「脱溶媒和」という用語は、ホスト分子の結晶構造から、有機溶媒を少なくとも一部除去することを表す。

本明細書で使用される、「無水形態」又は「無水物」という用語は、結晶構造に水が組み込まれていない、又は結晶構造によって水が収容されていない結晶性固体を意味する。無水形態は依然として、結晶構造の一部ではない残留水を含有し得るが、結晶の表面に吸着され得る、又は結晶の無秩序領域に吸収され得る。通常、無水形態は、結晶形態の重量に対して、３．０重量％を超える水を含有せず、例えば１．０重量％を超える水を含有しない。

結晶性固体について言及する場合、本明細書で使用される「非溶媒和」という用語は、有機溶媒が結晶構造に組み込まれていない、又は結晶構造によって収容されていないことを意味する。非溶媒和形態は依然として、結晶構造の一部ではない残留有機溶媒を含有し得るが、結晶の表面に吸着され得る、又は結晶の無秩序領域に吸収され得る。一実施形態において、非溶媒和形態は、３．０重量％を超える有機溶媒を含有せず、例えば１．０重量％を超える有機溶媒を含有しない。一実施形態において、非溶媒和形態は、結晶形態の重量に対して、０．５重量％を超える有機溶媒を含有しない。

本明細書で使用される「母液」という用語は、前記溶液からの固体の結晶化後に残る溶液を意味する。

本明細書で使用される「貧溶媒」という用語は、溶媒中のＬＮＰ０２３塩酸塩の溶解性を低減する液体を意味する。

ＬＮＰ０２３塩酸塩に関して、本明細書で使用される「所定の量」という用語は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の所望の量的強度（ｄｏｓａｇｅｓｔｒｅｎｇｔｈ）を有する医薬組成物の製造に使用される、ＬＮＰ０２３塩酸塩の初期量を意味する。

ＬＮＰ０２３塩酸塩に関して、本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、所望の治療効果又は予防的効果を生じさせる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の量を包含する。

本明細書で使用される「非吸湿性」という用語は、化合物の重量に対して相対湿度８０％、２５℃にて０．２％未満の質量増加（水の取込みによる）を意味する。

結晶形状に関して、本明細書で使用される「立方晶系（ｅｑｕａｎｔ）」という用語は、立方体又は球体などの等次元（ｅｑｕｉ－ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ）である結晶を意味する。

結晶形状に関して、本明細書で使用される「板」又は「板状」という用語は、フレークよりも厚い、同様な広さ及び幅を有する平らな、平板状結晶を意味する。

結晶形状に関して、本明細書で使用される「フレーク」又は「フレーク状」という用語は、板よりも薄い、同様な広さ及び幅を有する、薄く、平らな結晶を意味する。

結晶形状に関して、本明細書で使用される「針」又は「針状」という用語は、同様な幅及び広さを有する、針状の、薄く、且つ非常に細長い結晶を意味する。

結晶形状に関して、本明細書において同義で使用される「円柱」又は「円柱状」という用語は、針よりも大きな幅及び厚さを有する、細長い、柱状結晶を意味する。

かかる晶癖の定義は、当技術分野で通常使用される定義と一致し、例えば、“ＰｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｉｎｔｈｅＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＩｎｄｕｓｔｒｙ” ｅｄｉｔｅｄｂｙＲｏｌｆＨｉｌｆｉｋｅｒ（Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００６）；Ｃｈａｐｔｅｒ７，ＬｉｇｈｔＭｉｃｒｏｓｃｏｐｙ（ＧａｒｙＮｉｃｈｏｌｓ）を参照されたい。

本明細書で使用される「約」という用語は、大体の、又はおよその範囲内での概算を意味する。「約」という用語が数値範囲と併せて使用された場合、記載の数値を超え、且つ下回る境界を広げることによって、その範囲が修飾される。一般には、「約」という用語は、１０％の変動で指定の値を超える、且つ指定の値を下回る数値を修飾するために、本明細書で使用される。

ＬＮＰ０２３塩酸塩の特定の固体形態を含む組成物に関して、本明細書で使用される「他の固体形態を実質的に含有しない」という用語は、その組成物が、ＬＮＰ０２３塩酸塩の他のいずれかの固体形態を、組成物の重量に対して最大で２０重量％（重量パーセント）、最大で１５重量％、最大で１０重量％、最大で９重量％、最大で８重量％、最大で７重量％、最大で６重量％、最大で５重量％、最大で４重量％、最大で３重量％、最大で２重量％、最大で１重量％、最大で０．５重量％、又は最大で０．１重量％で、或いは８０～１００重量％のいずれかの重量パーセンテージで含むことを意味する。

形態に関して使用される場合に、本明細書で使用される「実質的に純粋」とは、化合物の重量に対して、ＬＮＰ０２３塩酸塩の特定の固体形態の、９０重量％を超える、例えば９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８、及び９９重量％を超える、さらに約１００重量％に等しい量の純度を有する化合物を意味する。残りの材料は、化合物の他の形態、又はその製造から生じる反応不純物若しくは処理不純物を含む。例えば、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態は、この時点で当技術分野において公知であり、許容される手段によって測定される、９０重量％を超える純度を有する点から、実質的に純粋であると見なされ、材料の残り１０％未満は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の他の形態、反応不純物又は処理不純物を含む。

本明細書で使用される「対象」という用語は、ヒトを意味することが意図される。例示的なヒト対象としては、疾患、例えば本明細書に記載の疾患を有するヒト患者（患者と呼ばれる）、又は正常な対象を意味する。

本明細書で使用される「物理的に安定な」という用語は、特定の遊離塩基又は塩形態が、指定の期間、例えば１日、２日、３日、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、２４か月、又はそれ以上の間、指定の条件、例えば室温、周囲湿度又は４０℃／相対湿度７５％にかけた場合に、１つ又は複数の異なる物理的形態（例えば、ＸＲＰＤ、ＤＳＣ等によって測定される異なる固体形態）へと変化しないことを意味する。一部の実施形態において、化合物の形態の２５％未満が、指定の条件にかけられた場合に、１つ又は複数の異なる物理的形態へと変化する。一部の実施形態において、特定の化合物の形態の約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満が、指定の条件にかけられた場合に、その特定の化合物の１つ又は複数の異なる物理的形態へと変化する。一部の実施形態において、化合物の特定の形態の検出可能な量は、化合物の１つ又は複数の異なる物理的形態へと変化しない。

本明細書で使用される、「化学的に安定な」という用語は、特定の化合物の化学構造が、指定の期間、例えば１日、２日、３日、１週間、２週間、１か月、２か月、３か月、６か月、１２か月、１８か月、２４か月、又はそれ以上の間、指定の条件、例えば室温、周囲湿度又は４０℃／相対湿度７５％にかけた場合に、他の化合物へと変化しない（例えば、分解しない）ことを意味する。一部の実施形態において、特定の化合物の形態の２５％未満が、指定の条件にかけられた場合に、１つ又は複数の他の化合物へと変化する。一部の実施形態において、特定の化合物の形態の約２０％未満、約１５％未満約１０％未満、約５％未満、約３％未満、約１％未満、約０．５％未満が、指定の条件にかけられた場合に、１つ又は複数の他の化合物へと変化する。一部の実施形態において、特定の化合物の形態の検出可能な量が、その特定の化合物の１つ又は複数の異なる物理的形態へと変化しない。

本明細書で使用される、「薬剤として許容される賦形剤」という用語は、所定の用量で有意な薬理活性を示さず、且つ医薬品有効成分の他に医薬組成物に添加される物質を意味する。賦形剤は、特に媒体、希釈剤、剥離剤、崩壊剤、溶解改質剤、吸収向上剤、安定剤又は製造助剤の機能を果たし得る。賦形剤としては、充填剤（希釈剤）、結合剤、崩壊剤、滑沢剤及び流動促進剤（ｇｌｉｄａｎｔ）が挙げられる。

本明細書で使用される「充填剤」又は「希釈剤」という用語は、送達前に医薬品有効成分を希釈するために使用される物質を意味する。希釈剤及び充填剤は安定剤としての役割も果たし得る。

本明細書で使用される「結合剤」という用語は、凝集性及び分離した部分を維持するために、医薬品有効成分及び薬剤として許容される賦形剤を互いに結合させる物質を意味する。

本明細書で使用される「崩壊薬（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｎｔ）」又は「崩壊剤（ｄｉｓｉｎｔｅｇｒａｔｉｎｇａｇｅｎｔ）」という用語は、固形医薬組成物に添加すると、投与後にその分解又は崩壊を促進し、可能な限り効率的に医薬品有効成分を放出し、その急速な溶解を可能にする物質を意味する。

本明細書で使用される「滑沢剤」という用語は、錠剤化又はカプセル化プロセス中に、圧縮粉末の塊が装置に付かないようにするために、粉末ブレンドに添加される物質を意味する。滑沢剤は、タブレットをダイから排出するのを助け、粉体流を改善し得る。

本明細書で使用される「流動化剤」という用語は、タブレット圧縮中に流動性を向上させるため、且つ固化防止作用（ａｎｔｉ－ｃａｋｉｎｇｅｆｆｅｃｔ）を生じさせるために、タブレット及びカプセル製剤に使用される物質を意味する。

本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の代表的なＰＸＲＤを例示する。ｘ軸は、２θ度で散乱角を示し、ｙ軸は、１秒当たりの検出光子のカウント数での散乱Ｘ線ビームの強度を示す。本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の代表的なＰＸＲＤ（下部）及び国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットのＬＮＰ０２３塩酸塩のＡ形態の代表的なＰＸＲＤ（上部）の比較を例示する。ｘ軸は、２θ度で散乱角を示す。Ａ形態の粉末Ｘ線回折図はｙ軸に沿ってシフトし、明確にするために回折図を分けた。したがって、ｙ軸は任意であり、ラベルを付けなかった。本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の代表的なＦＴＩＲスペクトルを例示する。ｘ軸はｃｍ^－１で波数を示し、ｙ軸は、透過率パーセントで相対強度を示す。本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の代表的なＤＳＣ曲線を例示する。ｘ軸はセルシウス度（℃）で温度を示し、ｙ軸は、上昇する吸熱ピークと共にワット／ｇ（Ｗ／ｇ）の熱流量を示す。本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の代表的なＴＧＡ曲線を例示する。ｘ軸はセルシウス度（℃）で温度を示し、ｙ軸は、重量パーセント（重量％）で試料の質量（損失）を示す。相対湿度０～９５％の範囲で、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の代表的なＤＶＳ等温線を例示する。ｘ軸は、（２５．０±１．０）℃の温度で測定された、パーセント（％）での相対湿度を表し、ｙ軸は、相対湿度０％での試料重量に対する重量％（ｗｔ％）での平衡質量変化を表す。吸着（収着）サイクルは三角でマークされ、脱着サイクルは四角でマークされる。図７：図７ａ及び７ｂは、実施例３に従って製造した場合の、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の走査電子顕微鏡画像を例示する（棒目盛全体：５０マイクロメーター）。

結晶形態
実施形態の例証：
一実施形態において、本発明は、本明細書において「ＨＢ形態」とも呼ばれる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶水和物に関する。

ＬＮＰ０２３塩酸塩は、式（Ａ）による以下の化学構造によって表すことができる。

本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態は、固体の特徴付けに関して、製薬産業分野でよく知られた分析法によって特徴付けられ得る。かかる方法は、制限されないが、ＰＸＲＤ、ＳＸＲＤ、ＦＴＩＲ、ＤＳＣ、ＤＶＳ、ＴＧＡ及びＳＥＭを含む。それは、前述の分析法のうちの１つによって、又はそれらの２種類以上の組み合わせによって特徴付けられ得る。特に、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態は、以下の実施形態のいずれか一つによって、又は以下の実施形態の２つ以上の組み合わせによって特徴付けられ得る。

ＰＸＲＤ実施形態の例証：
一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、及び（１９．１±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられ得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、及び（１９．１±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられ得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられ得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられ得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２１．３±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられ得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２１．３±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられ得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２１．３±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられ得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２１．３±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられ得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２１．３±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．３±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．３±０．２）°、（２４．０±０．２）°、及び（２４．６±０．２）の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．３±０．２）°、（２２．２±０．２）°、（２４．０±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．３±０．２）°、（２２．２±０．２）°、（２４．０±０．２）°、（２４．６±０．２）°及び（２８．０±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピーク、並びに（１０．０±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．２±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．３±０．２）°、（２２．２±０．２）°、（２４．０±０．２）°、及び（２８．０±０．２）からなる群から選択される少なくとももう１つのピークによって特徴付けられる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

他の実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．１）°、（９．２±０．１）°、及び（１９．１±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、及び（１９．１±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１９．１±０．１）°、及び（２４．６±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１２．２±０．１）°、（１９．１±０．１）°、及び（２４．６±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１２．２±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２１．３±０．１）°、及び（２４．６±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１２．２±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２１．３±０．１）°、及び（２４．６±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１２．２±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２１．３±０．１）°、及び（２４．６±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１２．２±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２１．３±０．１）°、及び（２４．６±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１２．２±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２１．３±０．１）°、及び（２４．６±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２１．３±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°；又は
（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．３±０．２）°、及び（２４．６±０．２）°；又は
（４．６±０．２）°、（６．８±０．２）°、（９．２±０．２）°、（１０．０±０．２）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．２）°、（１６．６±０．２）°、（１７．２±０．２）°、（１９．１±０．２）°、（２０．７±０．２）°、（２１．３±０．２）°、（２４．０±０．２）°、及び（２４．６±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１２．２±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１７．２±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．３±０．１）°、（２２．２±０．１）°、（２４．０±０．１）°、及び（２４．６±０．１）°；又は
（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１０．０±０．１）°、（１２．２±０．２）°、（１２．６±０．２）°、（１５．３±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１７．２±０．１）°、（１９．１±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．３±０．１）°、（２２．２±０．１）°、（２４．０±０．１）°、（２４．６±０．１）°及び（２８．０±０．１）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピークによって特徴付けられる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．１）°、（６．８±０．１）°、（９．２±０．１）°、（１２．２±０．１）°、（１９．１±０．１）°、及び（２４．６±０．１）°の２θ角度で同定されるＰＸＲＤピーク、並びに（１０．０±０．１）°、（１２．６±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．６±０．１）°、（１７．２±０．１）°、（２０．７±０．１）°、（２１．３±０．１）°、（２２．２±０．１）°、（２４．０±０．１）°、及び（２８．０±０．１）°からなる群から選択される少なくとももう１つのピークによって特徴付けられる、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

本明細書に記載のＨＢ形態のＰＸＲＤは、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットのＡ形態のＰＸＲＤと明らかに区別することができる（本明細書に記載の図２に示されるＰＸＲＤの重ね合わせも参照のこと）。ＨＢ形態は、例えば（４．６±０．１）及び（９．２±０．１）°２θで固有のピークを示すのに対して、Ａ形態は、同じ範囲でピークを示さない。国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットの１７６ページによれば、Ａ形態の４つの最も特徴的なピークの中で１つは、１１．６°２θでのピークである。対照的に、明細書に記載のＨＢ形態は、同じ範囲でピークを示さない。

他の実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、上記の実施形態の１つに記載のＰＸＲＤを有するが、（１１．６±０．２）°の２θ角度でピークを含まないことを特徴とし得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、上述のＰＸＲＤを有するが、（１１．６±０．１）°２θの２θ角度でピークを含まないことを特徴とし得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

他の実施形態において、本発明は、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、本明細書に記載の図１に示すＰＸＲＤと本質的に同じＰＸＲＤを有することを特徴とし得る、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

例えば、図１に示し、且つ表２に挙げるピークの相対強度は、ＨＢ形態の実際のモフォロジーにより、ある程度の変動を受け得る。一般に、多くの結晶粒子のモフォロジーは、試料ホルダーにおいて、ある程度の好ましい配向を示す試験片を付与する傾向がある。サイズの低減によって、細かい針又は小板が得られる場合、これは針状又は板状結晶に特に明らかである。試料における好ましい配向は、様々なピークの強度に影響を及ぼし、その結果、完全にランダムな試料から予想される強度よりも、一部は強度が高く、他は低くなる。

ＦＴＩＲ実施形態の例証：
一実施形態において、本発明は、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、及び（１６９２±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、及び（１４３９±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、及び（１２４３±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１、及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１、及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４６１±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４６１±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１４２５±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４６１±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１４２５±４）ｃｍ^－１、（１３８４±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４６１±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１４２５±４）ｃｍ^－１、（１３８４±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１、（１１８４±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４６１±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１４２５±４）ｃｍ^－１、（１３８４±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１、（１１８４±４）ｃｍ^－１、（１０６９±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４６１±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１４２５±４）ｃｍ^－１、（１３８４±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１、（１１８４±４）ｃｍ^－１、（１０６９±４）ｃｍ^－１、（７６７±４）ｃｍ^－１及び（７３９±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（３２７４±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４６１±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１４２５±４）ｃｍ^－１、（１３８４±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１、（１１８４±４）ｃｍ^－１、（１０６９±４）ｃｍ^－１、（７６７±４）ｃｍ^－１及び（７３９±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（３２７４±４）ｃｍ^－１、（２９３３±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４６１±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１４２５±４）ｃｍ^－１、（１３８４±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１、（１１８４±４）ｃｍ^－１、（１０６９±４）ｃｍ^－１、（７６７±４）ｃｍ^－１及び（７３９±４）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±４）ｃｍ^－１、（２８７５±４）ｃｍ^－１、（２７３２±４）ｃｍ^－１、（１６９２±４）ｃｍ^－１、（１４３９±４）ｃｍ^－１、（１２４３±４）ｃｍ^－１及び（７６７±４）ｃｍ^－１の波数でのピークと、（３２７４±４）ｃｍ^－１、（２９３３±４）ｃｍ^－１、（１７０９±４）ｃｍ^－１、（１６５８±４）ｃｍ^－１、（１６１５±４）ｃｍ^－１、（１６０１±４）ｃｍ^－１、（１５１５±４）ｃｍ^－１、（１４９７±４）ｃｍ^－１、（１４６１±４）ｃｍ^－１、（１４２５±４）ｃｍ^－１、（１３８４±４）ｃｍ^－１、（１１８４±４）ｃｍ^－１、（１０６９±４）ｃｍ^－１、及び（７３９±４）ｃｍ^－１からなる群から選択される少なくとももう１つのピークと、を含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

他の実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に：
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、及び（１６９２±２）ｃｍ^－１、又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、及び（１４３９±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１及び（１２４３±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４６１±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４６１±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１４２５±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４６１±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１４２５±２）ｃｍ^－１、（１３８４±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４６１±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１４２５±２）ｃｍ^－１、（１３８４±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１、（１１８４±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４６１±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１４２５±２）ｃｍ^－１、（１３８４±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１、（１１８４±２）ｃｍ^－１、（１０６９±２）ｃｍ^－１及び（７６７±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４６１±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１４２５±２）ｃｍ^－１、（１３８４±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１、（１１８４±２）ｃｍ^－１、（１０６９±２）ｃｍ^－１、（７６７±２）ｃｍ^－１及び（７３９±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（３２７４±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４６１±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１４２５±２）ｃｍ^－１、（１３８４±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１、（１１８４±２）ｃｍ^－１、（１０６９±２）ｃｍ^－１、（７６７±２）ｃｍ^－１及び（７３９±２）ｃｍ^－１；又は
（３４５２±２）ｃｍ^－１、（３２７４±２）ｃｍ^－１、（２９３３±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４６１±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１４２５±２）ｃｍ^－１、（１３８４±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１、（１１８４±２）ｃｍ^－１、（１０６９±２）ｃｍ^－１、（７６７±２）ｃｍ^－１及び（７３９±２）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、ＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（２７３２±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１、（１２４３±２）ｃｍ^－１、及び（７６７±２）ｃｍ^－１の波数でのピークと、（３２７４±２）ｃｍ^－１、（２９３３±２）ｃｍ^－１、（１７０９±２）ｃｍ^－１、（１６５８±２）ｃｍ^－１、（１６１５±２）ｃｍ^－１、（１６０１±２）ｃｍ^－１、（１５１５±２）ｃｍ^－１、（１４９７±２）ｃｍ^－１、（１４６１±２）ｃｍ^－１、（１４２５±２）ｃｍ^－１、（１３８４±２）ｃｍ^－１、（１１８４±２）ｃｍ^－１、（１０６９±２）ｃｍ^－１、及び（７３９±２）ｃｍ^－１からなる群から選択される少なくとももう１つのピークと、を含むＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

さらに他の実施形態において、本発明は、ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、本明細書に記載の図３に示すものと本質的に同じＦＴＩＲスペクトルを有することを特徴とする、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

ＤＳＣ実施形態の例証：
一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩（ＨＢ形態）は、図４に示すものと本質的に同じＤＳＣプロファイルを有することを特徴とし得る。一実施形態において、本発明は、加熱速度１０Ｋ／分で測定された場合、約１７０℃で終了する広い吸熱現象を示し、続いて約２００℃で発熱分解を示すＤＳＣ曲線を有することを特徴とする、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。一実施形態において、約１７０℃で終了する広い吸熱現象は、加熱速度１０Ｋ／分で測定された場合、３５℃～１７０℃の範囲の吸熱現象である。

ＴＧＡ実施形態の例証：
一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩（ＨＢ形態）は、図５に示すものと本質的に同じ熱重量分析（ＴＧＡ）によって特徴付けられ得る。一実施形態において、本発明は、速度２０Ｋ／分にて３０～３００℃に加熱された場合に、水及び残留溶媒の損失のために、結晶形態の重量に対して、４．５重量％以下、例えば４．３重量％以下、例えば４．０重量％以下、例えば３．８重量％以下、例えば３．４重量％以下の、約２２０℃、例えば温度２００～２２０℃での質量損失を示すＴＧＡ曲線を有することを特徴とする、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

ＤＶＳ実施形態の例証：
一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩（ＨＢ形態）は、図６に示すものと本質的に同じＤＶＳによって特徴付けられ得る。一実施形態において、本発明は、相対湿度０～９５％及び温度（２５±１．０）℃にてＤＶＳで測定された場合に、結晶形態の重量に対して、４．５重量％以下、例えば４．０重量％以下、例えば３．０重量％以下、例えば２．０重量％以下、例えば１．８重量％以下、１．６重量％以下１．５重量％以下又は１．４重量％以下の質量変化を示すことを特徴とする、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

更なる実施形態の例証：
他の実施形態において、本発明は、非溶媒和形態であることを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態は、水和形態、例えば一水和物形態をとる。

モフォロジーの例証
一実施形態において、本発明は、円柱状又は立方晶系（ｅｑｕａｎｔ）状モフォロジーを示すことを特徴とするＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。

一実施形態において、本発明は、本質的に立方晶系又は円柱状であり、例えば形状は本質的に立方晶系である晶癖を有するＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）に関する。これによって、小さな針状（針）又は薄い片（ブレード）状結晶と対照的に、好ましいバルク及び流動性が生じる。かかる好ましい結晶形状は、例えば、温度サイクルを含む結晶化エンジニアリング技術を行い、続いて粉砕して粒径を低減した場合に、本明細書に記載のプロセスを実施することによって得られる。

結果として得られる粒子は、適切なアスペクト比によって特徴付けられる。アスペクト比ψ_Ａ（０＜ψ_Ａ≦１）は、最小値と最大値の比によって定義され、フェレー径（Ｆｅｒｅｔｄｉａｍｅｔｅｒ）ψ_Ａ＝ｘ_{Ｆｅｒｅｔｍｉｎ}／ｘ_{Ｆｅｒｅｔｍａｘ}である。それは、粒子の伸長の指標を与え、つまりその値が小さいほど、粒子の長さが大きい。したがって、更なる実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）の立方晶系状粒子は、約０．４を超える、例えば約０．４５を超えるアスペクト比（ａ５０）を有する。他の実施形態において、ＨＢ形態の立方晶系状粒子は、約０．４～約０．７、例えば約０．４５～０．６のアスペクト比を有する。

更なる実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶形態（ＨＢ形態）の立方晶系状粒子の粒径分布Ｘ_９０は、約３００μｍ未満、例えば約２００μｍ未満、例えば約１５０μｍ未満である。更なる実施形態において、粒径分布Ｘ_９０は、約３０～約１５０μｍ、例えば約３５～約１３０μｍ、例えば約４０～約１０５μｍである。

更なる実施形態において、ＨＢ形態の立方晶系状粒子の粒径分布Ｘ_５０は、約５～約１００μｍ、例えば約１０～約７０μｍ、例えば約１５～約５５μｍである。

更なる実施形態において、ＨＢ形態の立方晶系状粒子の粒径分布Ｘ_１０は、約０．１～約５０μｍ、例えば約１～約３０μｍ、例えば約２～約２０μｍである。

更なる実施形態において、ＨＢ形態の立方晶系状粒子は、約０．８ｇ／ｍｌ未満、例えば約０．７ｇ／ｍｌ未満の圧縮（１５ｋＰａ）かさ密度を有する。他の実施形態において、ＨＢ形態の立方晶系状粒子は、約０．４～約０．７ｇ／ｍｌ、例えば約０．５０～約０．６５ｇ／ｍｌ、例えば約０．５５～約０．６０ｇ／ｍｌの圧縮（１５ｋＰａ）かさ密度を有する。

組成
実施形態の例証：
他の態様において、本発明は、上述の実施形態のいずれか一つに定義される、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物であって、ＬＮＰ０２３塩酸塩の他のいずれかの固体形態を本質的に含有しない組成物に関する。例えば、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物は、組成物の重量に対して、ＬＮＰ０２３塩酸塩の他のいずれかの固体形態を最大で２０重量％、例えば最大で１０重量％、例えば最大で５、４、３、２又は１重量％含む。一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩の他のいずれかの固体形態は、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットに記載のＡ形態、又は非晶質である。ＬＮＰ０２３塩酸塩のＡ形態は中でも、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（１１．６±０．１）°の２θ角度で固有のピークを含むＰＸＲＤを示す。したがって、ＰＸＲＤにおいて（１１．６±０．１）°の２θ角度でこのピークが存在しないことから、組成物中にＬＮＰ０２３塩酸塩のＡ形態が存在しないことが確認される。

一実施形態において、本発明は、上述の実施形態のいずれか一つに定義される、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物であって、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（１１．６±０．１）°の２θ角度でピークを含まないＰＸＲＤを有する組成物に関する。

一実施形態において、本発明は、組成物の全重量に対して、上述の実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ結晶形態を少なくとも９０重量％、例えば少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８及び９９重量％、さらに約１００重量％に等しい量で含む組成物に関する。残りの材料は、ＬＮＰ０２３塩酸塩の他の固体形態、又は組成物の製造から生じる反応不純物若しくは処理不純物を含み得る。

プロセス
実施形態の例証：
他の態様において、本発明は、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態、又は上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物を製造するプロセスであって、
（ｉ）固体形態でＬＮＰ０２３塩酸塩を提供する工程；
（ｉｉ）アセトンと水を含む第１溶媒に、工程（ｉ）で提供されたＬＮＰ０２３塩酸塩を懸濁し、加熱して、固体を溶解して溶液を提供する工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た溶液を冷却し、アセトン、酢酸エチル、又はその組み合わせを含む第２溶媒を添加して、母液中に結晶を提供する工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得た結晶の少なくとも一部を母液から分離する工程；
（ｖ）工程（ｉｖ）で得た単離された結晶を任意選択的に洗浄する工程；及び
（ｖｉ）工程（ｉｖ）又は（ｖ）で得た結晶を乾燥させる工程；
を含むプロセスに関する。

プロセス内容の例証：
固体ＬＮＰ０２３塩酸塩出発原料は、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットの実施例２６ｄに開示の手順に従って製造することができる。

工程（ｉ）で提供される固体出発原料は、アセトンと水の第１溶媒に懸濁され得る。第１溶媒は、その他の有機溶媒を含み得る。一実施形態において、アセトン及び水は、懸濁液中に存在する唯一の溶媒であり得る。懸濁液のＬＮＰ０２３塩酸塩濃度は、例えば、約０．０７～０．３０ｇ／ｇ、例えば約０．１０～０．２５ｇ／ｇ、例えば約０．１５～０．２０ｇ／ｇの範囲であり、例えば、その濃度は約０．２０ｇ／ｇである。一実施形態において、アセトンと水の比（ｇ／ｇ）は、例えば６０：４０～９０：１０、例えば６５：４５～８５：１５、例えば７５：２５～８０：２０である。一実施形態において、工程（ｉｉ）における加熱は、高温にて、例えば、約３０～５６℃、例えば約４５～５５℃の範囲の温度にて行われ得る。加熱は、限定されないが、かき混ぜ、攪拌、混合、振盪、振動、音波処理、湿式粉砕等の、溶媒中に懸濁された固体材料のいずれかの種類の運動によって達成され得る。固体材料がいったん溶解されると、溶液は、約２０～５０℃、例えば約３５～４５℃の範囲の温度に冷却され得て、アセトン、酢酸エチル、又はその組み合わせを含む第２溶媒が添加され得る。第２溶媒は、更なる有機溶媒又は水を含み得る。一実施形態において、アセトン及び酢酸エチルは工程（ｉｉｉ）で添加される唯一の溶媒である。アセトン及び酢酸エチルのどちらも第２溶媒として使用する場合、それらはアセトン及び酢酸エチルの溶媒混合物として添加され得るか、又は連続して添加され得る。一実施形態において、連続して添加される場合、アセトンが最初に添加され、続いて酢酸エチルが添加される。ＬＮＰ０２３塩酸塩濃度は、例えば約０．０４～０．１５ｇ／ｇ、例えば約０．０５～０．１０ｇ／ｇ、及び例えば約０．０５～０．０７ｇ／ｇの範囲であり、例えば、その濃度は約０．０６ｇ／ｇである。アセトンと酢酸エチルの比（ｇ／ｇ）は、例えば０．５：３～１：１、例えば１：２である。一実施形態において、懸濁液はさらに約０～２５℃、例えば約５～１５℃の範囲の温度、例えば１０℃に冷却されて、結晶化が完了され得る。ＨＢ形態が本質的に純粋な形態で得られると、結晶の少なくとも一部が母液から分離され得る。一実施形態において、濾過、遠心分離、溶媒蒸発又はデカンテーションなどの従来の方法によって、例えば濾過又は遠心分離によって、その母液から結晶が分離され得る。一実施形態において、濾過によって、その母液から結晶が分離され得る。

任意選択的に、更なる工程において、単離された結晶は、適切な溶媒、例えば有機溶媒又は水で洗浄され得る。適切な有機溶媒は、限定されないが、アセトン及び酢酸エチルを含む。

次いで、得られた結晶を乾燥することができる。乾燥は、約７０℃以下、例えば約６０℃以下、例えば約５０℃の温度で行われ得る。乾燥はおよそ室温でも行うことができる。乾燥は、約２～２４時間、例えば約４～１６時間、例えば約６～１０時間の範囲の期間行われ得る。一実施形態において、乾燥は、約６～８時間の期間行われ得る。乾燥は、周囲圧力にて、又は減圧下にて行われ得る。一実施形態において、乾燥は、約２００ｍｂａｒ以下、例えば、約１５０ｍｂａｒ以下の圧力で行われる。一実施形態において、乾燥は、約８０ｍｂａｒ以下の圧力で行われる。一実施形態において、乾燥は、例えば約５０ｍｂａｒ以下の真空下にて行われる。

一実施形態において、特定の結晶化技術をプロセスに適用して、向上した製品加工性を有するＨＢ形態結晶を得ることができる。その技術は、限定されないが、温度サイクル、又は長時間、例えば１２～３６時間にわたる第２溶媒の添加を含み、例えば温度サイクルであり得る。温度サイクルは以下のように行われ得る：工程（ｉｉｉ）において、第２溶媒を添加する前に、約０～２５℃、例えば約５～１５℃の範囲の温度、例えば１０℃に溶液が冷却され得て、次いで約３０～４５℃、例えば約３０～４０℃の範囲の温度、例えば３５℃に加熱され得る。この温度サイクルは、少なくとも３回、例えば少なくとも６回、例えば少なくとも８回、例えば６～１２回行われ得る。温度サイクル後、第２溶媒が添加され得る。一実施形態において、第２溶媒は酢酸エチルであり得る。

エンジニアリング後、つまり上述の特定の結晶化技術を適用した後のＨＢ形態は、明確なモフォロジーを有する結晶からなり、前記モフォロジーによって、優れた粉末特性及び加工性が生じ、標準製造プロセス及び装置を用いてＨＢ形態を含む医薬品の製剤化（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ）が可能となる。一実施形態において、かかる手法でエンジニアリングすることができないＡ形態とは対照的に、ＨＢ形態は脆くなく、そのため粉砕及び広い粒径分布に関する問題を最小限に留めることができる。さらに。ＨＢ形態の流動性はＡ形態よりも優れている。したがって、特にエンジニアリングされた場合に、ＨＢ形態は、優れた粉末特性と共に高い物理化学的安定性を併せ持つ。したがって、それはＡ形態よりも優れており、向上した医薬組成物の標準的製造のための、ＬＮＰ０２３塩酸塩の理想的な固体状態形態である。

一実施形態において、本発明は、上述の手順の工程（ｉｉｉ）として、
ａ）工程（ｉｉ）で得た溶液を冷却し、続いて溶液を再度、再加熱する工程；
ｂ）工程（ａ）を少なくとも３回繰り返す工程；及び
ｃ）アセトン、酢酸エチル、又はその組み合わせを含む第２溶媒を添加する工程；
含む、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態、或いは上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物を製造するプロセスに関する。

粉砕の例証
本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の粒子は、カプセル内に充填されるか、又は別の方法でさらに処理される前に、例えば粉砕される。特に更なる賦形剤を必要とすることなく、カプセル内に直接、粒子を容易に充填することが可能とするために、粉砕を行うことができる。

一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の粒径は、ローターインパクトミルを用いて低減される。ローターインパクトミルは、異なる静止及び回転ツール要素、例えば静止スクリーンを有する回転ウィングビーター、静止スクリーン及びインパクト要素を備える回転ウィングビーター、静止ピンディスクを備える回転ピンディスク、又は回転ピンディスクを備える回転ピンディスクを使用して行うことができる。粉砕されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態は、関連粉末の供給速度の適切な制御のために、適切な粉末輸送システム、例えば振動フィーダー、又は二軸フィーダーによって、ローターインパクトミル内に輸送される。ローターインパクトミルの回転要素によって、又はローターインパクトミルと連結された送風機によって生成される、ガスフローによって、粉末はさらにインパクトツール要素に輸送される。ＬＮＰ０２３塩酸塩粒子のＨＢ形態の粒子サイズの低減は、回転要素での衝撃によって、静止要素での衝撃によって、又は衝突ＨＢ形態粒子間の衝撃によって行われる。ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の物理的性質に対して調整されたローター速度及び供給速度などの適切なプロセスパラメーターは、ローターインパクトミルの特定の装置パラメーターに関連する。例えばフィルター、サイクロンによる輸送ガスから分離した後に、調整された物理的性質を有する粉砕生成物を生成物容器内に回収する。粉砕生成物は、適切な技術、例えば拡散ブレンダーによって最後にブレンドされて、製造されたバッチの適切な物理的均一性が得られる。

ローターインパクトミルは、例えば、ローターインパクトミルによって、ピンミルとして当技術分野でしばしば記載される、静止ピンディスクツールを備えるピンディスクの回転を用いて行われ得る。ローター速度及び供給速度のスケール非依存的パラメーターは、ローター先端（ｒｏｔｏｒｔｉｐ）速度及び特定の供給速度によって説明され得る。特定の装置スケールのローター速度は原則的に、スケール非依存的パラメーターに関して、パラメーターローター先端速度によって、関連装置スケールのピンディスク直径と関係する。特定の装置スケールの供給速度は原則的に、スケール非依存的パラメーターに関して、パラメーター特異的供給速度によって関連装置スケールのピン表面積と関連する。以下のスケール非依存性粉砕パラメーターでローターインパクトミルを用いて、調整された物理的性質を有するＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態生成物が得られる：外部回転ピンの直径が、正規化を考慮に入れるのに対して、ローター先端速度１０～６０ｍ／ｓ、又は回転ピンの円柱形ピン表面積が、正規化を考慮に入れるのに対して、約４，０００ｋｇ／（ｈ・ｍ^２）までの特定の供給速度。

スケール依存的な例において、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態は、モデル１００ＵＰＺ，ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅＡＧ，アウクスブルク（Ａｕｇｓｂｕｒｇ）／ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ）などのローターインパクトミルを使用し、且つパブリックドメインでピンミルとしてしばしば記載の静止ピンディスクツールを備えた回転ピンディスクを使用して粉砕することができる。ローター速度１，８００～１０，５００ｒｐｍ，例えば４，０００～８，５００ｒｐｍ、例えば、ローター速度６，０００ｒｐｍを用いたプロセスを操作することによって、調整された物理的性質を有する生成物が得られる。供給速度は、例えば１～２２ｋｇ／時、例えば、６～１８ｋｇ／時、例えば供給速度１５ｋｇ／時である。

医薬組成物及び使用
実施形態の例証：
更なる態様において、本発明は、医薬組成物を製造するための、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態、又は上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物の使用に関する。

さらに他の態様において、本発明は、例えば所定の量若しくは治療有効量で、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む医薬組成物、又は上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態と、少なくとも１種類の薬剤として許容される賦形剤と、を含む組成物に関する。

一実施形態において、上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む医薬組成物は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出された、約２００ｍｇまでの用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を含む。

その実施形態において、医薬組成物は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出された、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を含む。

その実施形態において、医薬組成物は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基としてそれぞれ算出された、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を含む。

その実施形態において、医薬組成物は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基としてそれぞれ算出された、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を含む。

一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の治療有効量は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出された１、５、１０、２５、５０、１００及び２００ｍｇからなる群から選択される。一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の治療有効量は１００又は２００ｍｇである。一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の治療有効量は５０ｍｇである。一実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の治療有効量は１０ｍｇである。

本明細書に記載の医薬組成物に含まれ得る、少なくとも１種類の薬剤として許容される添加剤は、例えば、賦形剤、充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤及びその組み合わせからなる群から選択される。適切な賦形剤は例えば、分散性液体又はカプセルである。好ましい一実施形態において、医薬組成物は、１つの薬剤として許容される添加剤、例えば賦形剤を含む。

好ましい実施形態において、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む医薬組成物、又は上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物は経口固形剤形である。一実施形態において、経口固形剤形は、タブレット及びカプセルからなる群から選択される。一実施形態において、経口剤形は、タブレットの形態をとる。一実施形態において、経口剤形はカプセルである。一実施形態において、カプセルはサイズ０のカプセルである。

タブレットは、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態、又は上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物を、少なくとも１種類の賦形剤、例えば充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤又はその組み合わせと混合することによって調製され得る。任意選択的に、乾式又は湿式造粒工程などの造粒工程は圧縮前に行われる。

カプセルは、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態、又は上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物を、少なくとも１種類の賦形剤、例えば充填剤、希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤又はその組み合わせと混合し、賦形剤として使用されるカプセル内にブレンドを充填することによって調製され得る。その代わりとして、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を、賦形剤として使用されるカプセル内にニート（ｎｅａｔ）で充填する。カプセルシェルはゼラチンセシェル又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）シェルであり得る。

一実施形態において、本発明は、サイズ０のカプセルなどの、カプセル内にＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態粒子を含む医薬組成物に関する。一実施形態において、カプセル内のＨＢ形態粒子は、アスペクト比０．４～約０．７、例えば０．４５～０．６を有する。一実施形態において、カプセル内のＨＢ形態粒子は、約５～約１００μｍ、例えば約１０～約７０μｍ、例えば約１５～約５５μｍの粒径分布Ｘ_５０を有する。一実施形態において、カプセル内のＨＢ形態粒子は、約０．４～約０．７ｍｇ／ｍｌ、例えば約０．５０～約０．６５ｇ／ｍｌ、例えば約０．５５～約０．６０ｇ／ｍｌの圧縮（１５ｋＰａ）かさ密度を有する。

更なる態様において、本発明は、本明細書に記載の疾患及び障害の治療に使用される、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態、又はＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物、又は上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む医薬組成物に関する。

さらに他の態様において、本発明は、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット及び国際公開第２０１９／０４３６０９号パンフレットに開示の適応症の治療若しくは予防に、具体的には、補体誘導腎疾患Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）及びＭＮ（膜性腎症）などの糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症、及びＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発溶血性尿毒症症候群）、並びに非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）の治療若しくは予防に使用される、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態、又はＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む組成物、又は上述の態様及びその相当する実施形態のいずれか一つに定義されるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を含む医薬組成物に関する。

他の態様において、本発明は、その全体がそれぞれ参照により本明細書に組み込まれる、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレット及び国際公開第２０１９／０４３６０９号パンフレットに開示の疾患及び障害を、その必要がある対象において治療する方法に関する。一実施形態において、その疾患又は障害は、補体誘導腎疾患Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）の発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）及びＭＮ（膜性腎症）などの糸球体Ｃ３沈着の証拠を有する他の腎症、ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発溶血性尿毒症症候群）並びに非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）から選択される。一実施形態において、この方法は、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を治療有効量で対象に投与することを含む。

他の態様において、本発明は、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）を、その必要がある対象において治療する方法であって、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態を治療有効量で対象に投与し、対象を治療することを含む方法に関する。

一実施形態において、対象においてＰＮＨを治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される、約４００ｍｇまでの日用量で対象にＬＮＰ０２３のＨＢ形態を投与することを含む。一実施形態において、その投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごと、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇまでの用量での投与である。

一実施形態において、対象においてＰＮＨを治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される、約２０ｍｇ～約４００ｍｇの日用量で対象にＬＮＰ０２３のＨＢ形態を投与することを含む。一実施形態において、その投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごと、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１０ｍｇ～約２００ｍｇの用量での投与である。

一実施形態において、対象においてＰＮＨを治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される、約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約４００ｍｇの日用量で対象にＬＮＰ０２３のＨＢ形態を投与することを含む。一実施形態において、その投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごと、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量での投与である。

ＰＮＨを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごと、用量約１０ｍｇでの投与である。

ＰＮＨを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約５０ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごと、用量約２５ｍｇでの投与である。

ＰＮＨを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごと、用量約５０ｍｇでの投与である。

ＰＮＨを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごと、用量約１００ｍｇでの投与である。

ＰＮＨを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約４００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごと、用量約２００ｍｇでの投与である。

ＰＮＨを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

ＰＮＨを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される２００ｍｇの用量で、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

他の態様において、本発明は、補体に起因する腎疾患Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）を、その必要がある対象において治療する方法であって、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態を治療有効量で対象に投与し、それによって対象が治療されることを含む方法に関する。

一実施形態において、対象においてＣ３Ｇを治療する方法は、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態を無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出して最大４００ｍｇの日用量で対象に投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される２００ｍｇまでの用量での、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

一実施形態において、対象においてＣ３Ｇを治療する方法は、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態を無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出して約２０ｍｇ～約４００ｍｇの日用量で対象に投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１０～約２００ｍｇの用量での、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

一実施形態において、対象においてＣ３Ｇを治療する方法は、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態を無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出して約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約４００ｍｇの日用量で対象に投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量での、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

Ｃ３Ｇを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０ｍｇの日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約１０ｍｇの用量での、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

Ｃ３Ｇを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約５０ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約２５ｍｇの用量での、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

Ｃ３Ｇを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約５０ｍｇの用量での、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

Ｃ３Ｇを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約１００ｍｇの用量での、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

Ｃ３Ｇを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約４００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約２００ｍｇの用量での、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

Ｃ３Ｇを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

Ｃ３Ｇを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇの用量で１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

他の態様において、本発明は、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）を、その必要がある対象において治療する方法であって、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態を治療有効量で対象に投与し、それによって対象が治療されることを含む方法に関する。

一実施形態において、ＩｇＡＮを対象において治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約４００ｍｇまでの日用量でＬＮＰ０２３のＨＢ形態を対象に投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇまでの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

一実施形態において、ＩｇＡＮを対象において治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０～約４００ｍｇまでの日用量でＬＮＰ０２３のＨＢ形態を対象に投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１０～約２００ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

一実施形態において、ＩｇＡＮを対象において治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約４００ｍｇの日用量でＬＮＰ０２３のＨＢ形態を対象に投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＩｇＡＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約１０ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＩｇＡＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約５０ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約２５ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＩｇＡＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約５０ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＩｇＡＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約１００ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＩｇＡＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約４００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約２００ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＩｇＡＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

ＩｇＡＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇの用量で、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

他の態様において、本発明は、ＭＮ（膜性腎症）、例えば特発性ＭＮ（ｉＭＮ）を、その必要がある対象において治療する方法であって、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態を治療有効量で対象に投与して、それによって対象が治療されることを含む、方法に関する。

一実施形態において、対象においてＭＮ、例えばｉＭＮを治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約４００ｍｇまでの日用量で対象にＬＮＰ０２３のＨＢ形態を投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇまでの日用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

一実施形態において、対象においてＭＮ、例えばｉＭＮを治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０～約４００ｍｇの日用量で対象にＬＮＰ０２３のＨＢ形態を投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１０～約２００ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

一実施形態において、対象においてＭＮ、例えばｉＭＮを治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約４００ｍｇの日用量で対象にＬＮＰ０２３のＨＢ形態を投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＭＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される総日用量約２０ｍｇで対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約１０ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＭＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される総日用量約５０ｍｇで対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約２５ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＭＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される総日用量約１００ｍｇで対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約５０ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＭＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される総日用量約２００ｍｇで対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約１００ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＭＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される総日用量約４００ｍｇで対象に投与される。一実施形態において、その投与は、約２００ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ＭＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態が、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

ＭＮを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態が、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される用量２００ｍｇで、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

他の態様において、本発明は、非典型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）を、その必要がある対象において治療する方法であって、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態を治療有効量で対象に投与し、それによって対象が治療されることを含む方法に関する。

一実施形態において、対象においてａＨＵＳを治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約４００ｍｇまで日用量で、対象にＬＮＰ０２３のＨＢ形態を投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇまでの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

一実施形態において、対象においてａＨＵＳを治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０～約４００ｍｇの日用量で、対象にＬＮＰ０２３のＨＢ形態を投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１０～約２００ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

一実施形態において、対象においてａＨＵＳを治療する方法は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、約２００ｍｇ、又は約４００ｍｇの日用量で、対象にＬＮＰ０２３のＨＢ形態を投与することを含む。一実施形態において、その投与は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量の、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ａＨＵＳを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２０ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約１０ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ａＨＵＳを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約５０ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約２５ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ａＨＵＳを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約１００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約５０ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ａＨＵＳを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約２００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約１００ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ａＨＵＳを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される約４００ｍｇの総日用量で対象に投与される。一実施形態において、その投与は、用量約２００ｍｇの、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとの投与である。

ａＨＵＳを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

ａＨＵＳを治療する方法の一実施形態において、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態は、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される２００ｍｇの用量で、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）、例えば約１２時間ごとに対象に経口投与される。

特定の用量にて特定の疾患を治療する方法に関する前述のすべての実施形態は：
本発明に従って特定の用量で特定の疾患の治療に使用されるＬＮＰ０２３のＨＢ形態；
本発明に従って特定の用量での、特定の疾患を治療するための、薬物の製造におけるＬＮＰ０２３のＨＢ形態の使用；
本発明に従って特定の用量での、特定の疾患を治療するための、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態の使用；及び
本発明に従って特定の用量で特定の疾患の治療に使用される、ＬＮＰ０２３のＨＢ形態と、１種又は複数種の薬剤として許容される担体と、を含む医薬組成物；
に等しく適用可能である。

形態学的性質の試験方法
アスペクト比：アスペクト比とは、結晶の最大長さとその最小幅との比を意味する。アスペクト比１にて、結晶は等軸晶癖を有する。アスペクト比が１未満に下がるにしたがって、晶癖よりは板状となる。一方、アスペクト比が１を超えて増加するにしたがって、結晶は針状晶癖に近づく。本開示に従って、ＨＢ形態の立方晶系状粒子は、例えば約０．４～約０．７のアスペクト比ａ_５０を有する。

ＳｙｍｐａｔｅｃＧｍｂＨ，Ｃｌａｕｓｔｈａｌ－Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販のＱＩＣＰＩＣ動的画像アナライザーを使用した動画像解析（ＤｙｎａｍｉｃＩｍａｇｅＡｎａｌｙｓｉｓ）（ＤＩＡ）法によって、アスペクト比が決定される。

粒径分布：粒径分布は、ＳｙｍｐａｔｅｃＧｍｂＨ，Ｃｌａｕｓｔｈａｌ－Ｚｅｌｌｅｒｆｅｌｄ，Ｇｅｒｍａｎｙから市販のＨｅｌｏｓ装置を使用して、レーザー光回折法（ＬＬＤ）法で測定される。

圧縮かさ密度：圧縮（１５ｋＰａ）かさ密度は、ＦＴ４（ＦｒｅｅｍａｎＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）粉末レオメーターで測定される。

以下の非制限的な実施例は、本開示内容の例証であり、いずれにしても限定的であると解釈すべきではない。

実施例１：ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の調製
国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットの実施例２６ｄに記載のように、Ａ形態ＬＮＰ０２３－ＨＣｌ塩を得た。ＬＮＰ０２３塩酸塩のＡ形態９．３ｇを、アセトンと水の混合物４８．１ｇ（アセトン：水＝７８：２２ｍ：ｍ）に懸濁し、約５０℃で溶解した。その溶液を４０℃に冷却し、アセトンと酢酸エチルの混合物１３６ｇ（アセトン：酢酸エチル＝１：２ｍ：ｍ）を２４時間以内に添加した。懸濁液を１０℃に冷却して、結晶化を完了した。生成物を濾過によって単離し、真空下にて５０℃で乾燥させて、結晶質ＬＮＰ０２３－ＨＣｌ塩一水和物（ＨＢ形態）７．７ｇを得た。

実施例２：シード結晶を使用した、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の調製
国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットの実施例２６ｄに記載のように、Ａ形態ＬＮＰ０２３－ＨＣｌ塩を得た。ＬＮＰ０２３塩酸塩のＡ形態４２ｇを、アセトンと水の混合物２１２ｇ（アセトン：水＝８０：２０ｍ：ｍ）に懸濁し、約５０℃で溶解した。その溶液を２５℃に冷却し、実施例１に従って得た結晶質ＬＮＰ０２３－ＨＣｌ塩一水和物（ＨＢ形態）シード０．４ｇを添加して、結晶成長を開始させた。次いで、アセトン２０７ｇを３時間以内に添加し、続いて６時間以内に酢酸エチル４１４ｇ添加した。生成物を濾過によって単離し、真空下にて５０℃で乾燥させて、結晶質ＬＮＰ０２３－ＨＣｌ塩一水和物（ＨＢ形態）３６ｇを得た。

実施例３：温度サイクルを用いた、エンジニアリング（ｅｎｇｉｎｅｅｒｅｄ）ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の調製
国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットの実施例２６ｄに記載のように、Ａ形態ＬＮＰ０２３－ＨＣｌ塩を得た。ＬＮＰ０２３塩酸塩のＡ形態８０ｇを、アセトンと水の混合物４０９ｇ（アセトン：水＝７８：２２ｍ：ｍ）に懸濁し、約５０℃で溶解した。その溶液を４０℃に冷却し、実施例１に従って得た結晶質ＬＮＰ０２３－ＨＣｌ塩一水和物（ＨＢ形態）シード０．３２ｇを添加して、結晶成長を開始させた。次いで、１０℃に冷却し、３５℃に加熱することによって、温度サイクルを９回実施した。次いで、１２時間以内に酢酸エチル１０９０ｇを添加し、続いて５℃に冷却した。生成物を濾過によって単離し、真空下にて５０℃で乾燥させて、円柱状粒子を有する結晶質ＬＮＰ０２３－ＨＣｌ塩一水和物（ＨＢ形態）６６ｇを得た。

実施例４：ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の特徴付け
標題化合物は、国際公開第２０１５／００９６１６号パンフレットの実施例２６ｄと同じ^１ＨＮＭＲスペクトルを有する。

分析の例証及び結果の解釈：
粉末Ｘ線回折
集束ミラー及び固体状態ＰＩＸｃｅｌ検出器と共に、Ｂｒａｇｇ－Ｂｒｅｎｔａｎｏ幾何学を有するＢｒｕｋｅｒＤ８Ａｄｖａｎｃｅ回折計、Ｃｕ－Ｋα_１，２線（波長０．１５４１９ｎｍ）を用いて、ＰＸＲＤを実施した。周囲条件にて２°～４０°２θの角度範囲内で、少なくとも４０秒のおよその工程時間で、０．０１５～０．０２０°２θのステップサイズを適用して、管電圧３０～４０ｋＶ及び管電流４０ｍＡにて、ディフラクトグラムを記録した。２θ値の一般的な精度は、±０．２°２θ、例えば、±０．１°２θの範囲内である。したがって、例えば９．２°２θで現れるＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の回折ピークは、標準条件下にて大部分のＸ線回折計で（９．２－０．２）°～（９．２＋０．２）°２θ、例えば（９．２－０．１）°～（９．２＋０．１）°２θの範囲で現れ得る。

ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の代表的なディフラクトグラムは、本明細書において図１に示される。相当するピークのリストを以下の表２に示す。

表２に示す相対強度は、ＨＢ形態の粒子モフォロジーにより、一定程度の変動を受け得る。

フーリエ変換型赤外分光分析法
室温にて、４ｃｍ^－１解像度を有するＮｉｃｏｌｅｔ６７００分光計を使用して、減衰全反射法（ＡＴＲ）技術を用いて、ＦＴＩＲスペクトルを記録した。スキャン回数は６４であり、その範囲は６５０～４０００波数（ｃｍ^－１）であった。スペクトルを記録するために、スパチュラ先端の試料を粉末状でダイヤモンドの表面に適用した。次いで、サファイアアンビル（ａｎｖｉｌ）でダイヤモンド上に試料をプレスし、スペクトルを記録した。クリーンなダイヤモンドのスペクトルをバックグラウンドスペクトルとして使用した。波数値の一般的な精度は、約±２ｃｍ^－１の範囲内である。したがって、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の３４５２ｃｍ^－１での赤外ピークは、標準条件下にて大部分の赤外分光計で（３４５２－２）～（３４５２＋２）ｃｍ^－１の間に現れ得る。本明細書に記載の結晶形態ＨＢの代表的なＦＴＩＲスペクトルを図３に示し、相当するピークのリストを以下に提供し、波数の一般的な精度は±２ｃｍ^－１の範囲内である。
３４５２、３２７４、２９３３、２８７５、２７３２、１７０９、１６９２、１６５８、１６１５、１６０１、１５１５、１４９７、１４６１、１４３９、１４２５、１３８４、１２４３、１１８４、１０６９、７６７、７３９ｃｍ^－１。

示差走査熱量測定
ＴＡＤｉｓｃｏｖｅｒｙＤＳＣ２５００装置でＤＳＣを行った。穴が開いたアルミニウム製蓋を有するＴｚｅｒｏアルミニウム皿で、試料（２．７ｍｇ）を速度１０°Ｋ／分にて３０から３００℃に加熱した。窒素（パージ速度５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。

代表的なＤＳＣ曲線を以下の図４に示し、加熱速度１０Ｋ／分で測定された場合に、約１７０℃で終了する広い吸熱現象に続いて約２００℃で発熱分解を示す。より正確には、吸熱現象は３５℃～１７０℃の範囲内である。

熱重量分析
ＭｅｔｔｌｅｒＴｏｌｅｄｏＤＳＣ／ＴＧＡ１装置でＴＧＡを行った。アルミニウム蓋で閉じられた１００μＬアルミニウム皿で試料（１０～２０ｍｇ）を速度２０Ｋ／分にて３０℃から３００℃に加熱した。測定の開始時に、自動的に蓋に穴が開けられた。窒素（パージ速度５０ｍＬ／分）をパージガスとして使用した。

代表的なＴＧＡ曲線を以下の図５に示し、水（脱水）及び残留溶媒の損失のために、約３０～２２０℃の工程を示す。工程中の質量は約４．１％であると決定された。試料中の水含有率３．７％は、カール・フィッシャー電量滴定によって決定され、ＬＮＰ０２３ＨＣｌ１モル当たり水０．９８モルに相当する。測定のために１６０℃に加熱される、７７４ＯｖｅｎＳａｍｐｌｅＰｒｏｃｅｓｓｏｒに連結されたＭｅｔｒｏｈｍ８３１ＫＦ電量計で、水の決定を行った。

動的蒸気収着
ＤＶＳＡｄｖａｎｔａｇｅ装置で動的蒸気収着等温線を記録した。測定サイクルを周囲相対湿度（ＲＨ）４０％で開始した。次いで、１０％工程で、ＲＨを０％に低減した。その後、収着サイクルにおいて、ＲＨが１０％の工程で０％から９０％に増加し、５％の工程で９０％から９５％に増加し、続いて、脱着サイクルにおいて１０％、５％工程それぞれで０％に低減した。最後に、１０％工程でＲＨを周囲相対湿度４０％に増加した。工程当たりの時間は、最低３時間、最大６時間に設定された。試験されたすべての試料に関して、最大時間前に、一定の質量変化０．００２％／分を有する平衡条件に最低で５分間達した場合、６時間の最大時間前に連続した湿度工程が適用された。平衡に達しない場合、連続した湿度工程は、６時間の最大時間後に適用された。温度は２５±１．０℃であった。

図６は、ＲＨ０％～９５％の収着サイクル（三角でマークされた）中、並びにＲＨ９５～０％（ｘ軸上）の脱着サイクル（四角でマークされた）中の、ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態の平衡質量変化（デルタｍ（重量％）－ｙ軸上の相対湿度０％での参照重量）を示す。相対湿度４０～９５％の質量差は０．２重量％未満であり、収着及び脱着曲線の間に有意なヒステリシスは確認できない。したがって、本明細書に記載のＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態は、非吸湿性であると特定することができる。ＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態のＰＸＲＤは、実験後に未変化のままである。

電子顕微鏡法
ＳＥ検出器を使用してＧｅｍｉｎｉＳＥ３００（Ｚｅｉｓｓ）顕微鏡で、電子顕微鏡画像を撮影した。図７ａ及び７ｂから分かるように、例えば実施例３に示すエンジニアリング結晶化技術で得られたＬＮＰ０２３塩酸塩のＨＢ形態は、円柱状及び立方晶系状粒子を含み、それによって粉末の優れた流動性が説明される。

実施例５：医薬組成物の調製
実施例３で得られたＨＢ形態粒子は、ＨｏｓｏｋａｗａＡｌｐｉｎｅＡＧ，アウクスブルク（Ａｕｇｓｂｕｒｇ）／ドイツ（Ｇｅｒｍａｎｙ）から市販の１００ＵＰＺピンミルに移される。粒子をローター速度６，０００ｒｐｍ及び供給速度１５ｋｇ／時で粉砕する。

得られた立方晶系状粒子は、サイズ０の硬ゼラチンカプセル内にそれぞれ５０、１００又は２００ｍｇの量で充填される。

Claims

以下の式（Ａ）

を有するＬＮＰ０２３塩酸塩の結晶水和物形態であって、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（４．６±０．２）°、（９．２±０．２）°、及び（１９．１±０．２）°の２θ角度でのピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、結晶水和物形態。
波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（６．８±０．２）°又は（２４．６±０．２）°の２θ角度での１つ又は複数のピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とする、請求項１に記載の結晶水和物形態。
ダイヤモンドＡＴＲセルを用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（３４５２±２）ｃｍ^－１、（２８７５±２）ｃｍ^－１、（１６９２±２）ｃｍ^－１、（１４３９±２）ｃｍ^－１及び（１２４３±２）ｃｍ^－１の波数でピークを含む、フーリエ変換赤外スペクトルを有することを特徴とする、請求項１又は２に記載の結晶水和物形態。
加熱速度１０Ｋ／分で測定された場合に、３５℃～１７０℃の範囲の吸熱現象を含む示差走査熱量測定曲線を有することを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の結晶水和物形態。
加熱速度２０Ｋ／分で３０℃から３００℃に加熱された場合に、前記結晶形態の重量に対して、４．５重量％以下の、温度２００～２２０℃での質量損失を示す熱重量分析曲線を有することを特徴とする、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶水和物形態。
範囲０～９５％の相対湿度及び温度（２５±１．０）℃にて動的蒸気収着で測定された場合に、相対湿度０％での結晶形態の重量に対して、４．５重量％以下の質量変化を示すことを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶水和物形態。
前記水和物形態が一水和物である、請求項１から６のいずれか一項に記載の結晶水和物形態。
形状が本質的に立方晶系又は円柱状であり、例えば本質的に立方晶系である晶癖を有する、請求項１から７のいずれか一項に記載の結晶水和物形態。
請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶水和物形態を含む組成物であって、前記組成物の重量に対して、ＬＮＰ０２３塩酸塩の他のいずれかの物理的形態を最大で２０重量％、１０重量％、５重量％、２重量％又は１重量％含む、組成物。
ＬＮＰ０２３塩酸塩の前記他の物理的形態が、波長０．１５４１９ｎｍを有するＣｕ－Ｋα_１，２線を用いて、範囲２０～３０℃の温度で測定された場合に、（１１．６±０．１）°、（１５．３±０．１）°、（１６．５±０．１）°、（２０．１±０．１）°及び（２３．３±０．１）°の２θ角度でのピークを含む粉末Ｘ線回折図を有することを特徴とするＡ形態である、請求項９に記載の組成物。
医薬組成物の製造のための、請求項１から８のいずれか一項で定義される結晶水和物形態、又は請求項９若しくは１０に定義される組成物の使用。
請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶水和物形態、又は請求項９若しくは１０に記載の組成物と、任意選択的に少なくとも１種類の薬剤として許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
経口固形剤形、例えばカプセル剤である、請求項１２に記載の医薬組成物。
約０．４～約０．７のアスペクト比を有する結晶水和物形態を含む、請求項１２又は１３に記載の医薬組成物。
約１０～約７０μｍの粒径分布Ｘ_５０を有する結晶水和物形態を含む、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
約０．５０～約０．６５ｇ／ｍｌの圧縮（１５ｋＰａ）かさ密度を有する結晶水和物形態を含む、請求項１２から１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される、約２００ｍｇまでの用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を含む、請求項１２から１６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される、約１０ｍｇ～約２００ｍｇの用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
無水ＬＮＰ０２３遊離塩基としてそれぞれ算出される、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇの用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
無水ＬＮＰ０２３遊離塩基としてそれぞれ算出される、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの用量でＬＮＰ０２３塩酸塩を含む、請求項１７に記載の医薬組成物。
薬物として使用される、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶水和物形態、又は請求項９若しくは１０に記載の組成物、又は請求項１２から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、ＭＮ（膜性腎症）、ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発溶血性尿毒症症候群）、加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、色素性網膜炎、黄斑浮腫、ベーチェットぶどう膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト－小柳－原田病、中間部ぶどう膜炎、バードショット脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡（ｏｃｕｌａｒｄｉｃａｔｒｉｃｉａｌｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、網膜静脈閉鎖症、神経疾患、多発性硬化症、脳卒中、ギランバレー症候群、外傷性脳損傷、パーキンソン病、血液透析合併症、超急性同種移植拒絶、異種移植片拒絶反応、ＩＬ－２療法中のインターロイキン－２誘発毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症又は敗血症、免疫複合体病及び自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝臓繊維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫疾患、グッドパスチャー症候群、肺血管炎、微量免疫（Ｐａｕｃｉ－ｉｍｍｕｎｅ）型血管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎、肥満症、喘息、関節炎、自己免疫心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、後天性部分的脂肪萎縮症（Ｂａｒｒａｑｕｅｒ－ＳｉｍｏｎｓＳｙｎｄｒｏｍｅ）、血液透析、ＡＮＣＡ関連血管炎、クリオグロブリン血症、全身性エリテマトーデス、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、アルツハイマー病などの中枢神経系疾患、及び他の神経変性疾患、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、水疱形成皮膚病、眼類天疱瘡（ｏｃｕｌａｒｃｉｃａｔｒｉｃａｌｐｅｍｐｈｉｇｏｉｄ）、及びＭＰＧＮＩＩから選択される疾患又は障害の治療又は予防に使用される、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶水和物形態、請求項９若しくは１０に記載の組成物、又は請求項１２から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物。
請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶水和物形態、又は請求項９若しくは１０に記載の組成物を製造するプロセスであって：
（ｉ）固体形態でＬＮＰ０２３塩酸塩を提供する工程；
（ｉｉ）アセトンと水を含む第１溶媒に、工程（ｉ）で提供されたＬＮＰ０２３塩酸塩を懸濁し、加熱して、固体を溶解して溶液を提供する工程；
（ｉｉｉ）工程（ｉｉ）で得た溶液を冷却し、アセトン、酢酸エチル、又はその組み合わせを含む第２溶媒を添加して、母液中に結晶を提供する工程；
（ｉｖ）工程（ｉｉｉ）で得た結晶の少なくとも一部を前記母液から分離する工程；
（ｖ）工程（ｉｖ）で得た、単離された結晶を任意選択的に洗浄する工程；及び
（ｖｉ）工程（ｉｖ）又は（ｖ）で得た結晶を乾燥させる工程；
を含むプロセス。
工程（ｉｉｉ）として、
（ａ）工程（ｉｉ）で得た溶液を冷却し、続いて前記溶液をもう一度、再加熱する工程；
（ｂ）工程（ａ）を少なくとも３回繰り返す工程；及び
（ｃ）アセトン、酢酸エチル、又はその組み合わせを含む第２溶媒を添加する工程；
を含む、請求項２３に記載のプロセス。
疾患又は障害を、その必要がある対象において治療する方法であって、請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶水和物形態、又は請求項９若しくは１０に記載の組成物、又は請求項１２から２０のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む方法。
前記疾患又は障害が、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、ＭＮ（膜性腎症）、ＨＵＳ（大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）誘発溶血性尿毒症症候群）、加齢性黄斑変性症、地図状萎縮、糖尿病性網膜症、ぶどう膜炎、色素性網膜炎、黄斑浮腫、ベーチェットぶどう膜炎、多病巣性脈絡膜炎、フォークト－小柳－原田病、中間部ぶどう膜炎、バードショット脈絡網膜炎、交感性眼炎、眼部瘢痕性類天疱瘡、眼天疱瘡、非動脈炎性虚血性視神経症、術後炎症、網膜静脈閉鎖症、神経疾患、多発性硬化症、脳卒中、ギランバレー症候群、外傷性脳損傷、パーキンソン病、血液透析合併症、超急性同種移植拒絶、異種移植片拒絶反応、ＩＬ－２療法中のインターロイキン－２誘発毒性、炎症性疾患、自己免疫疾患の炎症、クローン病、成人型呼吸窮迫症候群、心筋炎、虚血後再灌流状態、心筋梗塞、バルーン血管形成術、心肺バイパス又は腎臓バイパスにおけるポンプ後症候群、アテローム性動脈硬化症、血液透析、腎虚血、大動脈再建後の腸間膜動脈再灌流、感染症又は敗血症、免疫複合体病及び自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ＳＬＥ腎炎、増殖性腎炎、肝臓繊維症、溶血性貧血、重症筋無力症、組織再生、神経再生、呼吸困難、喀血、ＡＲＤＳ、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気腫、肺塞栓症及び梗塞、肺炎、線維形成性粉塵疾患、肺線維症、喘息、アレルギー、気管支収縮、過敏性肺臓炎、寄生虫疾患、グッドパスチャー症候群、肺血管炎、微量免疫（Ｐａｕｃｉ－ｉｍｍｕｎｅ）型血管炎、免疫複合体関連炎症、抗リン脂質症候群、糸球体腎炎、肥満症、喘息、関節炎、自己免疫心疾患、多発性硬化症、炎症性腸疾患、虚血再灌流障害、後天性部分的脂肪萎縮症、血液透析、ＡＮＣＡ関連血管炎、クリオグロブリン血症、全身性エリテマトーデス、エリテマトーデス、乾癬、多発性硬化症、移植、アルツハイマー病などの中枢神経系疾患、及び他の神経変性疾患、非定型溶血性尿毒症症候群（ａＨＵＳ）、糸球体腎炎、膜性増殖性糸球体腎炎、水疱形成皮膚病、眼類天疱瘡、及びＭＰＧＮＩＩから選択される、請求項２５に記載の方法。
請求項１から８のいずれか一項に記載の結晶水和物形態、又は請求項９若しくは１０に記載の組成物を含む医薬組成物を製造するプロセス。
前記疾患又は障害が、発作性夜間血色素尿症（ＰＮＨ）、Ｃ３Ｇ（Ｃ３糸球体症）、ＩｇＡＮ（免疫グロブリンＡ腎症）、ＭＮ（膜性腎症）、例えば特発性ＭＮ（ｉＭＮ）、及びａＨＵＳ（非定型溶血性尿毒症症候群）から選択される、請求項２６に記載の方法。
ＬＮＰ０２３の前記結晶水和物形態が、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される、約４００ｍｇまでの日用量で前記対象に投与される、請求項２８に記載の方法。
ＬＮＰ０２３の前記結晶水和物形態が、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基として算出される、約１０ｍｇ～約４００ｍｇの日用量で前記対象に投与される、請求項２８に記載の方法。
ＬＮＰ０２３の前記結晶水和物形態が、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基としてそれぞれ算出される、約１０ｍｇ、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約１００ｍｇ、又は約２００ｍｇの日用量で前記対象に投与される、請求項２８に記載の方法。
ＬＮＰ０２３の前記結晶水和物形態が、無水ＬＮＰ０２３遊離塩基としてそれぞれ算出される、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、又は２００ｍｇの日用量で前記対象に投与される、請求項２８に記載の方法。
ＬＮＰ０２３の前記結晶水和物形態が例えば、１日２回（ｂ．ｉ．ｄ．）前記対象に経口投与される、請求項２８から３２のいずれか一項に記載の方法。