CZ2015633A3 - Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem - Google Patents

Abstract

Předmětem řešení je amorfní vortioxetin hydrobromid stabilizovaný cyklodextrinem jako vhodným nosičem, přičemž poměr účinné farmaceutické látky ku cyklodextrinu je 1:4. Dalším předmětem je způsob jejich přípravy a využití pro farmaceutickou kompozici.

Description

Amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná cyklodextrinem

Oblast techniky

Tento vynález se týká nové stabilizované amorfní formy 1-(2-((2,4-

dimethylfenyl)thio)fenyl)piperazin hydrobromidu známého jako vortioxetin hydrobromid vzorce I

Vynález dále zahrnuje různé způsoby přípravy amorfních forem a jejich využití pro farmaceutickou kompozici.

Dosavadní stav techniky

Vortioxetin se ve farmacii používá pro léčbu deprese a úzkostí. Jeho syntéza a použití byly poprvé popsány v přihlášce WO 03029232. V pozdější přihlášce WO 2007/144005 jsou popsány a charakterizovány různé krystalické soli vortioxetinu a jejich použití ve farmaceutické kompozici. V nové přihlášce WO 2014/177491 jsou popsány amorfní formy vortioxetin hydrobromidu stabilizované adsorbenty jako jsou AI2O3, CaC03, MgO, S1O2, T1O2 a ZnO. V patentové přihlášce WO 2015/044963 jsou popsány amorfní formy volné báze vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu stabilizované polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a hypromelózou acetát sukcinátem.

Tyto amorfní formy mají obecně vyšší rozpustnost a biodostupnost, než krystalické formy vortioxetinu. V případě stabilizace vortioxetin hydrobromidu pomocí S1O2 (Syloid® 72 FP) byla jeho rozpustnost ve vodě o pH 1,2 asi 1,5 krát vyšší než rozpustnost krystalického vortioxetin hydrobromidu formy beta. Předkládané řešení, kdy je amorfní forma vortioxetin hydrobromidu stabilizovaná pomocí cyklodextrinu jako vhodného nosiče vykazuje za identických podmínek (voda, pH 1,2) asi 2,2 krát vyšší rozpustnost než krystalický vortioxetin hydrobromid formy beta.

Podstata vynálezu Předmětem vynálezu je amorfní vortioxetin hydrobromid stabilizovaný cyklodextrinem jako vhodným nosičem, způsob jejich přípravy a využití pro farmaceutickou kompozici.

Popis obrázků

Obrázek 1: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s β-cyklodextrinem - příprava odpařením rozpouštědla na rotační vakuové odparce

Obrázek 2: RTG práškový záznam vortioxetin hydrobromidu s β-cyklodextrinem - příprava sprejovým sušením

Podrobný popis vynálezu

Vynález se zabývá novými pevnými formami hydrobromidu 1-(2-((2,4-dimethylfenyl)thio)fenyl)piperazinu známého jako vortioxetin hydrobromid, ve formě stabilního amorfu s cyklodextrinem a způsoby jejich přípravy.

Krystalická pevná látka se vyznačuje uspořádáním struktury na dlouhou vzdálenost. Naproti tomu amorfní pevné látky toto uspořádání nevykazují. Amorfní pevné látky mají oproti krystalickým pevným látkám větší povrch, a proto vykazují vyšší rozpustnost. V případě, že je potřeba zvýšit rozpustnost a biodostupnost farmaceuticky aktivních látek je výhodné připravit je v amorfní formě.

Dosáhne-li teplota krystalického materiálu bodu tání, dochází ke změně skupenství z pevného na kapalné. Opětovným ochlazením této taveniny dochází znovu k uspořádání krystalové struktury. Pokud je však tavenina ochlazena dostatečně rychle může být krystalizaci zabráněno vznikem podchlazeného roztoku. Podchlazený roztok je schlazen pro dosažení skelného přechodu (Tg), molekuly jsou kineticky zmrazený a podchlazená kapalina tuhne a přechází do skelného stavu. Molekuly v podchlazené kapalině mají mnohem vyšší mobilitu než ve skelném stavu, jak popsal Remington v publikaci: The Science and Practice of Pharmacy, Pharmaceutical Press, 21nd edition.

Vzhledem k tomu, že i molekuly ve skelném stavu mají určitou pohyblivost, je výhodné, aby teplota skelného přechodu byla alespoň o 20 °C, s výhodou 30 °C a nejlépe alespoň 40 °C nad teplotou skutečných podmínek skladování.

Amorfní vortioxetin, který není stabilizován, má nízkou teplotu skelného přechodu (- 8 °C). V případě vortioxetin hydrobromidu je teplota skelného přechodu amorfní nestabilizované formy 64 °C. Tyto nestabilizované amorfní formy není možné běžnými laboratorními postupy připravit. Z tohoto důvodu je nezbytné amorfní formu vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu stabilizovat pro zabránění rekrystalizace.

Amorfní formy vortioxetinu nebo vortioxetin hydrobromidu mohou být stabilizovány přídavkem dalších látek. Jako stabilizátory amorfního formy mohou být použity řady látek. V přihlášce WO 2014/177491 jsou popsány amorfní formy vortioxetin hydrobromidu stabilizované adsorbenty (AI2O3, CaC03, MgO, S1O2, T1O2, ZnO).

Další možností stabilizace amorfní formy vortioxetinu ve formě báze nebo ve formě solí je použití vhodného polymeru. V patentové přihlášce WO 2015/044963 jsou popsány amorfní formy volné báze vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu stabilizované polyvinylpyrrolidonem, hydroxypropylmethylcelulózou a hypromelózou acetát sukcinitem. Předkládané řešení využívá ke stabilizaci amorfní formu vortioxetin hydrobromidu jako vhodný nosič cyklodextrin, zejména pak β-cyklodextrin.

Pro přípravu stabilizovaných amorfních forem vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu existuje řada způsobů.

Jedním ze způsobu přípravy stabilizovaných amorfních forem vortioxetinu a vortioxetin hydrobromidu je způsob rozpouštění. V běžném způsobu rozpouštění je účinná látka rozpuštěna v rozpouštědle nebo v libovolné směsi rozpouštědel. Rozpouštědlem může být voda nebo libovolné organické rozpouštědlo. Jako příklad vhodných organických rozpouštědel lze uvést methanol, ethanol, ethylacetát, izopropylalkohol, aceton, dichlormethan, tetrahydrofuran, atd. V dalším kroku je do toho roztoku nebo suspenze přidána látka stabilizující aktivní farmaceutickou látku. Rozpouštědlo je rychle odstraněno a dochází ke vzniku amorfní pevné hmoty. Rozpouštědlo může být odstraněno pomocí rotační vakuové odparky, fluidní granulace, sprejového sušení, elektrospiningu, vymrazováním rozpouštědla, atd.

Dalšími možnostmi přípravy stabilizovaných amorfních látek jsou způsoby bez použití rozpouštědla.

Tento vynález je zaměřen na přípravu amorfní formy vortioxetin hydrobromidu ve směsi s cyklodextrinem jako vhodným nosičem, kdy tato směs může být použita při farmaceutické formulaci. Pro přípravu cyklodextrinem stabilizované amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu lze s výhodou použít hydratovaný β-cyklodextrin s molekulární hmotností přibližně 1333 Da (g/mol). Cyklodextriny jsou cyklické oligosacharidové deriváty škrobu. Tvoři 6, 7 a 8 členné rigidní struktury s centrální kavitou, která je vhodná pro komplexaci hydrofobních částí molekul a tvorbu inkluzních komplexů. Pro tyto své vlastnosti jsou ve farmacii často využívány pro zvýšení rozpustnosti, biodostupnosti a fyzikální stabilizaci řady farmaceuticky aktivních látek. Cyklodextriny se ve farmacii široce používají také pro maskování nepříjemné chuti.

Pro přípravu amorfních pevných forem vortioxetin hydrobromidu stabilizovaných β-cyklodextrinem bylo použito způsobu, při kterém dochází k odstranění rozpouštědla pomocí rotační vakuové odparky a sprejové sušárny (BUCHI B290). Výhodou předkládaného řešení je, že amorfní formu vortioxetin hydrobromidu stabilizovanou cyklodextrinem lze připravit odpařením vodného roztoku bez použití organických rozpouštědel. Tento způsob vyniká snadnou proveditelností a zároveň je šetrný k životnímu prostředí. Výsledky RTG práškové analýzy ukázaly, že oběma zmíněnými způsoby odpařením vodného roztoku lze připravit stabilní amorfní formy vortioxetin hydrobromidu. Připravené vzorky byly podle výsledků RTG práškových analýz stabilní ve všech případech skladování při 50 °C/0 % relativní vlhkosti (RV) po testovanou dobu 3 dnů a skladování při 25 °C/0 % RV po testovanou dobu nejméně 30 dnů. V případě podmínek skladování 50 °C/75 % RV po testovanou dobu 3 dnů byla zaznamenána rekrystalizace vortioxetin hydrobromidu a rovněž při skladování 25 °C/75 % RV (viz Tabulka 1).

Tabulka 1: Stability připravených amorfních pevných forem vortioxetin hydrobromidu s β-cyklodextrinem (hmotnostní poměr 1:4, API: β-cyklodextrin)

Připravené amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu stabilizované cyklodextrinem podle tohoto vynálezu, které jsou stabilní, vysoce rozpustné, lehce připravitelné a to za podmínek šetrných k životnímu prostředí, mohou být s výhodou použity při přípravě farmaceutických kompozic, zejména pevných lékových forem, např. tablet. Takovéto farmaceutické kompozice mohou obsahovat alespoň jeden excipient ze skupiny plniv (např. laktóza), pojiv (např. mikrokrystalická celulóza, mannitol), desintegrantů (např. sodná sůl kroskarmelózy, hydroxypropylcelulóza), lubrikantů (např. magnézium stearát), surfaktantů, atd. Tyto tablety mohou být potaženy běžnými povlaky např. polyvinylalkohol nebo polyethylenglykol.

Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady, které ilustrují přípravu nových amorfních pevných forem vortioxetin hydrobromidu podle vynálezu, mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.

Experimentální část

Sprejové sušení

Odstranění rozpouštědla pomocí sprejové sušárny bylo provedeno za pomoci laboratorní sprejové sušárny BUCHI B290. Průtok nosného plynu 40 m3/hod., teplota na vstupu 120 °C, teplota na výstupu 55 °C, rychlost dávkování roztoku 20 %, aspirátor 85 %, teplota kondenzační smyčky 0°C. RTG prášková analýza

Difraktogramy byly získány na práškovém difraktometru XTERT PRO MPD PANalytical, použité záření CuKa (λ= 0,1542 nm (1,5142 Á)), excitační napětí: 45 kV, anodový proud: 40 mA, měřený rozsah: 2 - 40°20, velikost kroku: 0,01° 2Θ při setrvání na reflexi 0,5 s, měření probíhalo na plochém vzorku o ploše/tloušťce 10/0,5 mm. Pro korekci primárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky, 10 mm maska a 1/4° fixní protirozptylová clonka. Ozářená plocha vzorku je 10 mm, byly užity programovatelné divergenční clonky. Pro korekci sekundárního svazku byly užity 0,02 rad Sollerovy clonky a 5,0 mm protirozptylová clonka. UV-VIS spekrometrická analýza

Obsah rozpuštěného vortioxetin hydrobromidu byl analyzován pomocí přístroje UV-VIS Cary 60 Agilent Technologies v rozsahu 200 až 500 nm, s krokem 1 nm. Měření bylo prováděno v kyvetě s délkou kyvetového prostoru 2 mm. Maximum absorbance bylo odečítáno při 230 nm.

Rozpouštění vzorků

Rozpouštění vzorků bylo prováděno ve skleněných vialkách 1 ml za pomoci třepačky (Eppendorf Thermomixer comfort) při 21 Hz a teplotě 37 °C po dobu 60 min. Nerozpuštěný pevný podíl byl odstraněn pomocí filtrace přes nylonový filtr s velikostí pórů 0,2 pm. Obsah rozpuštěného vortioxetin hydrobromidu byl určen metodou kalibrační přímky. Příklady Příklad 1

Krystalická volná báze vortioxetinu byla připravena podle způsobu uvedeného v přihlášce (WO 2007/144005) příklad 3b. Příklad 2

Krystalická sůl vortioxetin hydrobromidu forma β byla připravena podle způsobu uvedeného v přihlášce (WO 2007/144005) příklad 4c. Příklad 3 Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s β-cyklodextrinem odpařením rozpouštědla pomocí rotační vakuové odparky

Do 100 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 400 mg β-cyklodextrinu a 100 mg krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna v 25 ml destilované vody za míchání na magnetické míchačce při 25 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno na vakuové odparce při 70 °C a tlaku 1,5 kPa. Výsledný produkt byl ponechán vyschnout ve vakuové sušárně při teplotě 40 °C a tlaku 20 kPa po dobu 12 hod. RTG práškový záznam na obr. 1. Příklad 4 Příprava amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu s β-cyklodextrinem odpařením rozpouštědla pomocí sprejové sušárny

Do 250 ml kulaté baňky se zábrusem bylo naváženo 3,2 g β-cyklodextrinu a 0,8 g krystalického vortioxetin hydrobromidu (forma β). Tato směs byla rozpuštěna v 200 ml destilované vody za míchání na magnetické míchačce při 25 °C. Roztok byl míchán 20 min. a po této době bylo rozpouštědlo odpařeno pomocí sprejové sušárny BUCHI B290. Tímto způsobem bylo získáno 2,4 g produktu (výtěžek 60 %). RTG práškový záznam na obr. 2. Příklad 5

Porovnání rozpustnosti krystalického vortioxetin hydrobromidu a připravené amorfních formy vortioxetin hydrobromidu stabilizované β-cyklodextrinem

Rozpustnost pevných forem vortioxetin hydrobromidu byla studována ve vodném roztoku 67 mmol•dm'3 HC1 a 33 mmol-dm'3 NaCl o pH 1,2 při 37 °C (simulace podmínek v zažívacím traktu). Roztok byl míchán pomocí třepačky po dobu 60 min. Nerozpuštěný pevný podíl byl odstraněn pomocí filtrace přes nylonový filtr s velikostí pórů 0,2 pm. Supematanty byly analyzovány pomocí UV-Vis spektrometru. Koncentrace rozpuštěného vortioxetin hydrobromidu byla stanovena z maxim absorpčních pásů při 230 nm s použitím kalibrační přímky. Kalibrační řada vortioxetin hydrobromidu byla v připraveném rozmezí 0,2 - 1,5 mg/ml a v tomto intervalu vykazovaly polohy maxima absorpčních pásů lineární závislost na koncentraci. Rozpustnost krystalického vortioxetin hydrobromidu (formy β) byla za těchto podmínek 0,60 g/ml. V případě použití amorfní pevné formy vortioxetin hydrobromidu stabilizované β-cyklodextrinem byla rozpustnost vortioxetin hydrobromidu 1,34 mg/ml. Tento experiment prokázal, výrazně vyšší rozpustnost amorfního vortioxetin hydrobromidu stabilizovaného β-cyklodextrinem oproti jeho krystalické formě.

Claims (8)

1. Patentové nároky

   1. Amorfní vortioxetin hydrobromid stabilizovaný cyklodextrinem.
2. 2. Amorfní vortioxetin hydrobromid podle nároku 1, kde cyklodextrin je β-cyklodextrin.
3. 3. Amorfní vortioxetin hydrobromid podle nároku 1 a 2 vykazující s použitím rentgenového záření CuKa charakteristické amorfní haló.
4. 4. Amorfní vortioxetin hydrobromid podle nároku 1 až 3, kde hmotnostní poměr účinné farmaceutické látky-API: cyklodextrinu je 1:4.
5. 5. Způsob přípravy amorfního vortioxetin hydrobromidu stabilizovaného cyklodextrinem charakterizovaného v nárocích 1 až 4, vyznačující se tím, že zahrnuje rozpuštění vortioxetin hydrobromidu s cyklodextrinem ve vodě nebo směsi vody a vodou mísitelného organického rozpouštědla vybraného z řady C1-C4 alkoholu a následné odstranění rozpouštědla za vzniku amorfní směsi.
6. 6. Způsob přípravy podle nároku 5 vyznačující se tím, že použitým rozpouštědlem je voda.
7. 7. Způsob přípravy podle nároku 5, vyznačující se tím, že se odstranění rozpouštědla z roztoku provádí sprejovým sušením nebo na vakuové odparce, s výhodou sprejovým sušením.
8. 8. Použití vortioxetin hydrobromidu charakterizovaného v nárocích 1 až 4 při přípravě farmaceuticky přijatelné kompozice.