BRPI0915300B1 - Composto de éster boronato e composições farmaceuticas dos mesmos - Google Patents

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Eric L. Elliott
Abu J. Ferdous
Michael J. Kaufman
Sonja A. Komar
Debra L. Mazaik
Quentin J. McCubbin
Quentin J. Mccubbin
Phoung M. Nguyen
Vaithianathan Palaniappan
Raymond D. Skwierczynski
Nobel T. Truong
Csanad M. Varga
Peter N. Zawaneh
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Millennium Pharmaceuticals, Inc.
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Abstract

COMPOSTOS DE ÉSTER BORONATO E COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS DOS MESMOS A presente invenção fornece novos compostos úteis como inibidores do proteassoma. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem os compostos da invenção e métodos de utilização das composições no tratamento de várias doenças.

Description

PRIORIDADE
[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido de Patente Provisório U.S. N° de Série 61/132.244, depositado em 17 de junho de 2008, e do Pedido de Patente Provisório U.S. N° de Série 61/211.499, depositado em 31 de março de 2009, ambos aqui incorporados por referência em sua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
[002] A presente invenção está relacionada aos compostos de éster de boronato úteis como inibidores do proteassoma. A invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem os compostos da invenção, e métodos de utilização das composições no tratamento de várias doenças.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
[003] Compostos de ácido borônico e de éster de boronato exibem diversas atividades biológicas farmaceuticamente úteis. Shenvi e cols.,Pat. U.S. N° 4.499.082 (1985), revelam que ácidos borônicos peptídicos são inibidores de certas enzimas proteoliticas. Kettner e Shenvi, Pat. U.S. N° 5.187.157 (1993), Pat. U.S. N° 5.242.904 (1993) e Pat. U.S. N° 5.250.720 (1993), descrevem uma classe de ácidos borônicos peptídicos que inibem proteases tripsina-líJce. Kleeman e cols., Pat. U.S. N° 5.169.841 (1992), revelam ácidos borônicos peptídicos modificados no terminal N que inibem a ação de renina. Kinder e cols., Pat. U.S. N° 5.106.948 (1992), revelam que certos compostos de ácido borônico inibem o crescimento de células cancerosas. Magde e cols., WO 04/022070, revelam compostos de ácido borônico peptídico que inibem trombina. Boucher, Publicação de Pedido de Patente U.S. N° 2006/0084592, revela vários sais de adição básica de compostos de ácido borônico peptídico. Bachovchin e cols., WO 07/005991, revelam compostos de ácido borônico peptídico que inibem proteína de ativação de fibroblastos.
[004] Compostos de ácido e éster borônico são particularmente promissores como inibidores do proteassoma, uma protease multicatalítica responsável pela maioria do turnoverda proteína intracelular. Adams e cols., Patente U.S. N° 5.780.454 (1998), descrevem compostos peptídicos de éster e ácido borônico úteis como inibidores do proteassoma. A referência também descreve o uso de compostos de éster e ácido borônico para reduzir a taxa de degradação da proteína muscular, para reduzir a atividade de NF-KB em uma célula, para reduzir a taxa de degradação da proteína p53 em uma célula, para inibir a degradação de ciclina em uma célula, para inibir o crescimento de uma célula cancerosa e para inibir a adesão celular NF-KB- dependente. Furet e cols., WO 02/096933, Chatterjee e cols., WO 05/016859 e Bernadini e cols., WO 05/021558 e WO 06/08660, revelam compostos de éster e ácido borônico adicionais que supostamente possuem atividade inibidora do proteassoma.
[005] Ciechanover, Cell,79: 13-21 (1994), revela que o proteassoma é o componente proteolítico da via ubiquitina- proteassoma, na qual as proteínas são visadas para degradação por conjugação a múltiplas moléculas de ubiquitina. Ciechanover também revela que a via ubiquitina- proteassoma tem um papel fundamental em diversos processos fisiológicos importantes. Rivett e cols., Biochem. J. 291: 1 (1993), revela que o proteassoma exibe atividades tripticas, quimiotripticas e de peptidilglutamil- peptidase. Constituindo o núcleo catalítico do proteassoma 26S está o proteassoma 20S. McCormack e cols., Biochemistry 37: 7.792 (1998), ensinam que diversos substratos peptídicos, incluindo Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, Z-Leu-Leu- Arg-AMC e Z-Leu-Leu-Glu-2NA, em que Sue é N-succinil, AMC é 7-amino-4-metileumarina e 2NA é 2-naftilamina, são clivados pelo proteassoma 20S.
[006] A inibição do proteassoma representa uma nova estratégia importante no tratamento do câncer. King e cols., Science 274: 1.652-1.659 (1996), descrevem um papel essencial para a via ubiqüitina-proteassoma na regulação do ciclo celular, crescimento neoplásico e metástases. Os autores ensinam que várias proteínas reguladoras cruciais, incluindo ciclinas e as quinases ciclina-dependentes p21 e p2 7KIP1, são temporalmente degradadas durante o ciclo celular pela via ubiqüitina-proteassoma. A degradação ordenada dessas proteínas é necessária para que a célula progrida através do ciclo celular e passe por mitose.
[007] Além disso, a via ubiqüitina-proteassoma é necessária para a regulação da transcrição. Palombella e cols., Cell,78: 773 (1994), ensinam que a ativação do fator da transcrição NF-KB é regulada pela degradação mediada pelo proteassoma da proteína inibidora IKB. Por sua vez, NF-KB tem um papel central na regulação de genes envolvidos nas respostas imunes e inflamatórias. Read e cols., Immunity2: 493-506 (1995), ensinam que a via ubiqüitina-proteassoma é necessária para a expressão de moléculas de adesão celular, por exemplo, E-selectina, ICAM-1 e VCAM-1. Zetter, Seminars in Cancer Biology 4: 219- 229 (1993), ensina que moléculas de adesão celular estão envolvidas em metástases tumorais e angiogênese in vivo, por direcionamento da adesão e extravasamento de células tumorais para e da vasculatura até locais de tecidos distantes dentro do corpo. Além disso, Beg e Baltimore, Science 274: 782 (1996), ensinam que NF-KB é um fator de controle antiapoptótico, e a inibição da ativação de NF-KB torna as células mais sensíveis ao estresse ambiental e aos agentes citotóxicos.
[008] 0 inibidor do proteassoma VELCADE® (bortezomib; ácido N-2-pirazinacarbonil-L-fenilalanina-L- leucinaborônico) é o primeiro inibidor do proteassoma a obter aprovação das agências reguladoras. Mitsiades e cols., Current Drug Targets,7: 1.341 (2006), revisa os estudos clínicos que levam à aprovação de bortezomib para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapia anterior. Fisher e cols., J. Clin. Oncol.,30: 4.867 (2006), descrevem um estudo internacional multicêntrico de Fase II que confirma a atividade de bortezomib em pacientes com linfoma da célula do manto recidivado ou refratário. Ishii e cols., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 7: 359 (2007) e Roccaro e cols., Curr. Pharm. Biotech., 7: 1.341 (2006), discutem vários mecanismos moleculares que podem contribuir para as atividades antitumorais de bortezomib.
[009] A análise estrutural relatada por Voges e cols., Annu. Rev. Biochem., 68: 1.015 (1999), revela que o proteassoma 2 OS compreende 2 8 subunidades, com as subunidades catalíticas 31, 32 e 35 sendo responsável pela atividade de peptidilglutamil, tríptica e quimiotríptica de peptidase, respectivamente. Rivett e cols., Curr. Protein Pept. Sci., 5: 153 (2004), revela que, quando o proteassoma é exposto a certas citocinas, incluindo IFN-y e TNF-a, as subunidades 31, 32 e 35 são substituídas com subunidades catalíticas alternativas, 31i, 32i e 35i, para formar uma forma variante do proteassoma conhecida como imunoproteassoma.
[010] Orlowski, Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program) 220 (2005), revela que o imunoproteassoma também é expresso constitutivamente em algumas células derivadas de precursores hematopoiéticos. 0 autor sugere que inibidores específicos para o imunoproteassoma podem permitir a terapia direcionada contra cânceres que surgem de origens hematológicas, poupando-se potencialmente, dessa forma, tecidos normais, tais como tecidos gastrintestinais e neurológicos, de efeitos colaterais.
[011] Infelizmente, compostos de ácido borônico são de obtenção relativamente difícil em forma analiticamente pura. Por exemplo, Snyder e cols., J. Am. Chem. Soc. 80: 3.611 (1958), ensinam que compostos de ácido arilborônico formam rapidamente anidridos triméricos cíclicos sob condições de desidratação. Além disso, ácidos alquilborônicos e suas boroxinas são freqüentemente sensíveis ao ar. Korcek e cols., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2 242 (1972), ensinam que ácido butilborônico é facilmente oxidado pelo ar para gerar 1-butanol e ácido bórico. Essas dificuldades limitam a utilidade farmacêutica de compostos de ácido borônico, complicando a caracterização de agentes farmacêuticos que compreendem compostos de ácido borônico e limitando seu prazo de validade.
[012] Plamondon e cols., WO 02/059131, revelam composições estáveis farmaceuticamente aceitáveis preparadas a partir de compostos de ácido borônico e açúcares. Permanece a necessidade por formulações estáveis adicionais de compostos de ácido borônico.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[013] A FIGURA 1 é um difratograma de pó de raio-X de ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)- 6-oxo-1,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico (1-1) Forma 1.
[014] A FIGURA 2 é um perfil de calorimetria por varredura diferencial (DSC)/análise termogravimétrica (TGA) para ácido 4-(R, S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico (1-1) Forma 1.
[015] A FIGURA 3 é um difratograma de pó de raio-X de ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico (1-1) Forma 2.
[016] A FIGURA 4 é um perfil de calorimetria por varredura diferencial (DSC)/análise termogravimétrica (TGA) para ácido 4-(R, S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico (1-1) Forma 2.
[017] A FIGURA 5 é um difratograma de pó de raio-X de 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-5-oxo- 1,3,2-dioxaborolan-2-il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida (1-7) .
[018] A FIGURA 6 é um difratograma de pó de raio-X de 2,5-dicloro-N-(2 -{[(1R)-3-metil-1-(4-OXO-4H-1,3,2- benzodioxaborinin-2-il)butil]amino}-2-oxoetil)benzamida (I- 13) .
[019] A FIGURA 7 é um difratograma de pó de raio-X de ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico (1-1) Forma 2.
[020] A FIGURA 8 é um perfil de calorimetria por varredura diferencial (DSC) de ácido 4-(R,S)- (carboximetil)-2-((R)-1-(2 - (2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico (1-1) Forma 2.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
[021] A presente invenção fornece novos compostos de éster de boronato e composições estáveis farmaceuticamente aceitáveis que os compreendem. Esses compostos e composições são úteis para a inibição da atividade do proteassoma in vitroe in vivo, e são especialmente úteis para o tratamento de várias doenças celulares proliferativas.
[022] Em um aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula geral (I):
Figure img0001
(I) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é 0, 1 ou 2; P é hidrogênio ou uma porção de bloqueio de grupo amino; Ra é hidrogênio, Ci-6 alifático, Ci-6 fluoralifático, - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, - (CH2) m-CH2-CON (R4) 2 , - (CH2) ra-CH2-N (R4) CON (R4) 2 , - (CH2) m-CH (R6) N (R4) 2 , -(CH2)m- CH(R5a)-OR5b OU - (CH2) m-CH (R5) -SR5; Ral é hidrogênio, Ci_6 alifático, Cx.g fluoralifático, - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC (=NR4) NH-Y, - (CH2) m-CH2-CON (R4) 2, - (CH2) m-CH2-N (R4) CON (R4) 2, - (CH2 ) m-CH (R6) N (R4) 2 , -(CH2)m- CH(R5a)-OR5b OU - (CH2) m-CH (R5) -SR5; cada Ra2 é independentemente hidrogênio, Ci_6 alifático, Ci-6 fluoralifático, - (CH2) m-CH2-RB, -(CH2)m-CH2- NHC(=NR4)NH-Y, - (CH2) m-CH2-CON (R4) 2 , - (CH2) m-CH2-N (R4) CON (R4) 2, -(CH2)m-CH (R6)N(R4)2, - (CH2)m-CH(R5a)-0R5b ou - (CH2) m-CH (R5)- SR5; cada R e independentemente um sistema em anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído; cada R4 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil substituído ou não substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de nitrogênio, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel heterociclil de 4 a 8 membros substituído ou não substituído que possui, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos no anel selecionados independentemente do grupo que consiste em N, 0 e S; cada R5 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil substituído ou não substituído; cada R5a é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil substituído ou não substituído; cada R5b é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil substituído ou não substituído; cada Rs é independentemente um grupo alifático, aril ou heteroaril substituído ou não substituído; Y é hidrogênio, -CN ou -N02; m é 0, 1 ou 2; e Z1 e Z2 juntos formam uma porção derivada de um ácido alfa-hidróxi carboxílico, em que o átomo anexado ao boro em cada caso é um átomo de oxigênio; ou Z1 e Z2 juntos formam uma porção derivada de um ácido beta-hidróxi carboxílico, em que o átomo anexado ao boro em cada caso é um átomo de oxigênio.
[023] Em outro aspecto, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste e excipientes adicionais aqui descritos, adequados à produção de uma forma de dosagem farmacêutica oral.
[024] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste e excipientes adicionais aqui descritos, adequados à produção de uma forma de dosagem farmacêutica em pó liofilizado.
[025] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste e excipientes adicionais aqui descritos, adequados à produção de uma forma de dosagem farmacêutica líquida.
[026] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, um enchimento e, opcionalmente, um lubrificante.
[027] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, um enchimento, opcionalmente um lubrificante, opcionalmente um facilitador de fluxo e, opcionalmente, um tampão.
[028] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende o composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste, um agente de volume e um tampão.
[029] Em outro aspecto, a invenção fornece processos para a produção das composições farmacêuticas da invenção.
[030] Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para o uso das composições farmacêuticas da invenção, para o tratamento de um paciente que possui, ou em risco de desenvolver ou apresentar uma recorrência de, um distúrbio mediado pelo proteassoma.
[031] Em outro aspecto, a invenção fornece métodos para o uso das composições farmacêuticas da invenção para o tratamento de câncer.
[032] Definições
[033] A menos que explicitamente definido, o termo "proteassoma" visa se referir tanto ao proteassoma constitutivo quanto ao imunoproteassoma.
[034] 0 termo "alifático" ou "grupo alifático", como aqui usado, significa um C1-12 hidrocarboneto de cadeia linear, ramificada ou cíclica substituído ou não substituído, que é completamente saturado ou que contém uma ou mais unidades de insaturação, mas que não é aromático. Por exemplo, grupos alifáticos adequados incluem grupos alquil, alquenil ou alquinil lineares, ramificados ou cíclicos substituídos ou não substituídos e híbridos destes, por exemplo, (cicloalquil)alquil, (cicloalquenil)alquil ou (cicloalquil)alquenil. Em várias modalidades, o grupo alifático possui la 12, 1 a 8, 1 a 6, 1 a 4 ou 1 a 3 carbonos.
[035] Os termos "alquil", "alquenil" e "alquinil", usados isoladamente ou como parte de uma porção maior, referem-se a um grupo alifático de cadeia linear ou ramificada que possui de 1 a 12 átomos de carbono. Para os objetivos da presente invenção, o termo "alquil" será usado quando o átomo de carbono que anexa o grupo alifático ao resto da molécula é um átomo de carbono saturado. No entanto, um grupo alquil pode incluir insaturação em outros átomos de carbono. Dessa forma, grupos alquil incluem, sem limitação, metil, etil, propil, alii, propargil, butil, pentil e hexil.
[036] Para os objetivos da presente invenção, o termo "alquenil" será usado quando o átomo de carbono que anexa o grupo alifático ao resto da molécula forma parte de uma ligação dupla carbono-carbono. Grupos alquenil incluem, sem limitação, vinil, 1-propenil, 1-butenil, 1-pentenil e 1- hexenil.
[037] Para os objetivos da presente invenção, o termo "alquinil" será usado quando o átomo de carbono que anexa o grupo alifático ao resto da molécula forma parte de uma ligação tripla carbono-carbono. Grupos alquinil incluem, sem limitação, etinil, 1-propinil, 1-butinil, 1-pentinil e 1-hexinil.
[038] 0 termo "cicloalifático", usado isoladamente ou como parte de uma porção maior, refere-se a um sistema em anel cíclico alifático saturado ou parcialmente insaturado que possui de 3 até cerca de 14 membros, em que o sistema em anel alifático é opcionalmente substituído. Em algumas modalidades, o cicloalifático é um hidrocarboneto monocíclico que possui 3-8 ou 3-6 átomos de carbono no anel. Exemplos não limitantes incluem ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclopentenil, ciclohexil, ciclohexenil, cicloheptil, cicloheptenil, ciclooctil, ciclooctenil e ciclooctadienil. Em algumas modalidades, o cicloalifático é um hidrocarboneto bicíclico em ponte ou fundido que possui 6-12, 6-10 ou 6-8 átomos de carbono no anel, em que qualquer anel individual no sistema em anel bicíclico possui 3-8 membros.
[039] Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes no anel cicloalifático, tomados em conjunto com os átomos intervenientes do anel, formam um anel aromático fundido de 5 a 6 membros ou um anel não aromático de 3 a 8 membros opcionalmente substituído que possui 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em 0, N e S. Dessa forma, o termo "cicloalifático" inclui anéis alifáticos que estão fundidos a um ou mais anéis aril, heteroaril ou heterociclil. Exemplos não limitantes incluem indanil, 5,6,7,8-tetrahidro-quinoxalinil, decahidronaftil ou tetrahidronaftil, em que o radical ou ponto de adesão está no anel alifático.
[040] Os termos "aril"e "ar-", usados isoladamente ou como parte de uma porção maior, por exemplo, "aralquil", "aralcoxi" ou "ariloxialquil", referem-se a um hidrocarboneto aromático Cs a Ci4, que compreende um a três anéis, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído. De preferência, o grupo aril é um grupo C6-io aril. Grupos aril incluem, sem limitação, fenil, naftil e antracenil. Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes no anel aril, tomados em conjunto com os átomos intervenientes do anel, formam um anel aromático fundido de 5 a 6 membros ou um anel não aromático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que possui 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em 0, N e S. Dessa forma, o termo "aril", como aqui usado, inclui grupos nos quais um anel aril está fundido a um ou mais anéis heteroaril, cicloalifático ou heterociclil, em que o radical ou ponto de adesão está no anel aromático. Exemplos não limitantes desse sistema de anéis fundidos incluem indolil, isoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, fluorenil, indanil, fenantridinil, tetrahidronaftil, indolinil, fenoxazinil, benzodioxanil e benzodioxolil. Um grupo aril pode ser mono-, bi-, tri- ou policíclico, preferivelmente mono-, bi- ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico. 0 termo "aril"pode ser usado de forma intercambiável com os termos "grupo aril", "porção aril"e "anel aril".
[041] Um grupo "aralquil" ou "arilalquil" compreende um grupo aril anexado covalentemente a um grupo alquil, um dos quais sendo independentemente opcionalmente substituído. De preferência, o grupo aralquil é C6-io aril (Ci-6) alquil, C6-io aril (Ci-4) alquil ou C6-io aril (Ci_3) alquil, incluindo, sem limitação, benzil, fenetil e naftilmetil.
[042] Os termos "heteroaril" e "heteroar-", usados isoladamente ou como parte de uma porção maior, por exemplo, heteroaralquil ou "heteroaralcoxi", referem-se aos grupos que possuem 5 a 14 átomos no anel, preferivelmente 5, 6, 9 ou 10 átomos no anel; que possuem 6, 10 ou 14 elétrons n compartilhados em um arranjo cíclico; e que possuem, além dos átomos de carbono, de 1 a 4 heteroátomos. 0 termo "heteroátomo" refere-se a nitrogênio, oxigênio ou enxofre, e inclui qualquer forma oxidada de nitrogênio ou enxofre, e qualquer forma quaternizada de um nitrogênio básico. Dessa forma, quando usado em referência a um átomo no anel de um heteroaril, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio oxidado (como em N-óxido de piridina). Certos átomos de nitrogênio de grupos heteroaril de 5 membros também são substituíveis, como ainda definido abaixo. Grupos heteroaril incluem, sem limitação, radicais derivados de tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolizina, naftiridina, pteridina, pirrolopiridina, imidazopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, triazolopiridina, pirrolopirimidina, purina e triazolopirimidina. Como aqui usada, a frase "radical derivado de"significa um radical monovalente produzido por remoção de um radical hidrogênio do sistema em anel heteroaromático parente. 0 radical (ou seja, o ponto de adesão do heteroaril ao resto da molécula) pode ser criado em qualquer posição substituível em qualquer anel do sistema em anel heteroaril parente.
[043] Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes no heteroaril, tomados em conjunto com os átomos intervenientes do anel, formam um anel aromático fundido de 5 a 6 membros ou um anel não aromático de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que possui 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em 0, N e S. Dessa forma, os termos "heteroaril" e "heteroar-", como aqui usado, também incluem grupos nos quais um anel heteroaromático está fundido a um ou mais anéis aril, cicloalifático ou heterociclil, em que o radical ou ponto de adesão está no anel heteroaromático. Exemplos não limitantes incluem indolil, isoindolil, benzotienil, benzofuranoil, dibenzofuranoil, indazolil, benzimidazolil, benzotiazolil, benzoxazolil, quinolil, isoquinolil, cinolinil, ftalazinil, quinazolinil, quinoxalinil, 4H- quinolizinil, carbazolil, acridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoxazinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil e pirido [2,3-b]-1,4-oxazin-3(4H)- ona. Um grupo heteroaril pode ser mono-, bi-, tri- ou policíclico, preferivelmente mono-, bi- ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico. 0 termo "heteroaril" pode ser usado de forma intercambiável com os termos "anel heteroaril" ou "grupo heteroaril", e qualquer um dos termos inclui anéis que são opcionalmente substituídos. 0 termo "heteroaralquil" refere-se a um grupo alquil substituído por um heteroaril, em que as porções alquil e heteroaril independentemente são opcionalmente substituídas.
[044] Como aqui usados, os termos "anel aromático" e "sistema em anel aromático" referem-se a um grupo mono-, bi- ou tricíclico opcionalmente substituído que possui 0-6, preferivelmente 0-4 heteroátomos no anel, e que possui 6, 10 ou 14 elétrons n compartilhados em um arranjo cíclico. Dessa forma, os termos "anel aromático" e "sistema em anel aromático" englobam grupos tanto aril quanto heteroaril.
[045] Como aqui usados, os termos "heterociclo", "heterociclil", "radical heterocíclico" e "anel heterocíclico" são usados de forma intercambiável e se referem a uma porção monocíclica estável de 3 a 7 membros, ou a uma porção heterocíclica bicíclica fundida de 7 a 10 membros ou em ponte de 6 a 10 membros que é saturada ou parcialmente insaturada, e que possui, além dos átomos de carbono, um ou mais, preferivelmente 1 a 4, heteroátomos, como definido acima. Quando usado em referência a um átomo do anel de um heterociclo, o termo "nitrogênio" inclui um nitrogênio substituído. Como exemplo, em um anel heterociclil que possui 1-3 heteroátomos selecionados do grupo que consiste em oxigênio, enxofre ou nitrogênio, o nitrogênio pode ser N (como em 3,4-diidro-21í-pirrolil) , NH (como em pirrolidinil) ou +NR (como em pirrolidinil N- substituído). Um anel heterocíclico pode ser anexado ao seu grupo pendente em qualquer heteroátomo ou átomo de carbono que resulte em uma estrutura estável, e qualquer um dos átomos no anel pode ser opcionalmente substituído. Exemplos desses radicais heterocíclicos saturados ou parcialmente insaturados incluem, sem limitação, tetrahidrofuranoil, tetrahidrotienil, pirrolidinil, pirrolidonil, piperidinil, pirrolinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, decahidroquinolinil, oxazolidinil, piperazinil, dioxanil, dioxolanil, diazepinil, oxazepinil, tiazepinil, morfolinil e quinuclidinil.
[046] Em algumas modalidades, dois substituintes adjacentes em um anel heterocíclico, tomados em conjunto com os átomos intervenientes do anel, formam um anel aromático fundido de 5 a 6 membros ou um anel não aromático de 3 a 8 membros opcionalmente substituído que possui 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em 0, N e S. Dessa forma, os termos "heterociclo" , "heterociclil", "anel heterociclil", "grupo heterocíclico", "porção heterocíclica" e "radical heterocíclico" são aqui usados de forma intercambiável, e incluem grupos nos quais um anel heterociclil está fundido a um ou mais anéis aril, heteroaril ou cicloalifático, por exemplo, indolinil, 3H- indolil, cromanil, fenantridinil ou tetrahidroquinolinil, em que o radical ou ponto de adesão está no anel heterociclil. Um grupo heterociclil pode ser mono-, bi-, tri- ou policíclico, preferivelmente mono-, bi- ou tricíclico, mais preferivelmente mono- ou bicíclico. 0 termo "heterociclilalquil" refere-se a um grupo alquil substituído por um heterociclil, em que as porções alquil e heterociclil independentemente são opcionalmente substituídas.
[047] Como aqui usado, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma porção do anel que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla entre átomos no anel. 0 termo "parcialmente insaturado" visa englobar anéis que possuem múltiplos sítios de insaturação, mas não visa incluir porções aril ou heteroaril, como aqui definidas.
[048] Os termos "haloalifático", "haloalquil", "haloalquenil" e "haloalcóxi" referem-se a um grupo alifático, alquil, alquenil ou alcóxi, como for o caso, que é substituído com um ou mais átomos de halogênio. Como aqui usado, o termo "halogênio" ou "halo" significa F, Cl, Br ou I. 0 termo "fluoralifático"refere-se a um haloalifático em que o halogênio é flúor, incluindo grupos alifáticos perfluorados. Exemplos de grupos fluoralifáticos incluem, sem limitação, fluormetil, difluormetil, trifluormetil, 2- fluoretil, 2,2,2-trifluoretil, 1,1,2-trifluoretil, 1,2,2- trifluoretil e pentafluoretil.
[049] 0 termo "grupo vinculador" ou "vinculador" significa uma porção orgânica que conecta duas partes de um composto. Vinculadores tipicamente compreendem um átomo como, por exemplo, oxigênio ou enxofre, uma unidade como, por exemplo, -NH-, -CH2-, -C(0)-, -C(O)NH-, ou uma cadeia de átomos, por exemplo, uma cadeia alquileno. A massa molecular de um vinculador está tipicamente na faixa de cerca de 14 a 200, preferivelmente na faixa de 14 a 96 com um comprimento de até cerca de seis átomos. Em algumas modalidades, o vinculador é uma cadeia Ci-6 alquileno.
[050] O termo "alquileno"refere-se a um grupo alquil bivalente. Uma "cadeia alquileno" é um grupo polimetileno, ou seja, -(CH2)y-, em que y é um número inteiro positivo, preferivelmente de 1 a 6, de 1 a 4, de 1 a 3, de 1 a 2, ou de 2 a 3. Uma cadeia alquileno substituída é um grupo polimetileno no qual um ou mais átomos de hidrogênio do metileno são substituídos com um substituinte. Substituintes adequados incluem aqueles descritos abaixo para um grupo alifático substituído. Uma cadeia alquileno também pode ser substituída em uma ou mais posições com um grupo alifático ou um grupo alifático substituído.
[051] Uma cadeia alquileno também pode ser opcionalmente interrompida por um grupo funcional. Uma cadeia alquileno é "interrompida" por um grupo funcional quando uma unidade interna de metileno é substituída com o grupo funcional. Exemplos de "grupos funcionais de interrupção" adequados incluem -C(R*)=C(R*)-, -C=C-, -0-, - S-, -S(0)-, -S(0)2-, -S (0) 2N(R+) -, -N(R*)-, -N(R+)C0-, - N (R+) C (0) N (R+) - , -N(R+) C (=NR+) -N(R+) - , -N (R+) -C (=NR+) - , N(R+)C02-, -N(R+)S02-, -N(R+) S02N(R+) -, -0C(0)-, -0C(0)0-, - 0C(0)N(R+)-, -C(0)-, -C02-, -C(0)N(R+)-, -C(O)-C(O)-, C (=NR+)-N(R+) - , -C(NR+)=N-, -C(=NR+)-0-, -C(OR*)- =N-, C(R°)=N-0- ou -N (R+)-N (R+) - . Cada R+ é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído, ou dois R+ no mesmo átomo de nitrogênio, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel aromático ou não aromático de 5- 8 membros que possui, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S. Cada R* é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído. Cada R° é independentemente um grupo alifático, aril ou heteroaril opcionalmente substituído.
[052] Exemplos de cadeias C3_6 alquileno que foram CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, - (CH2)2OCH2-, - (CH2)2O(CH2)2-, - (CH2)2O(CH2)3-, - (CH2)3O(CH2)- (CH2) 3O(CH2)2- e (CH2) 4O(CH2) - . Outros exemplos de cadeias de alquileno que são "interrompidas" com grupos funcionais incluem CH2Z*CH2-, -CH2Z*(CH2)2-, -CH2Z*(CH2)3-, -CH2Z*(CH2)4-, (CH2)2Z*CH2-, - (CH2)2Z* (CH2)2-, - (CH2)2Z* (CH2)3-, (CH2)3Z* (CHS)-, - (CH2)3-Z* (CH2)2- e - (CH2)4Z* (CH2)em que Z* é um dos grupos funcionais de "interrupção" listados acima.
[053] Aqueles habilitados na técnica reconhecerão que, quando uma cadeia alquileno que possui uma interrupção está anexada a um grupo funcional, certas combinações não seriam suficientemente estáveis para uso farmacêutico. Apenas compostos estáveis ou quimicamente factiveis estão dentro do escopo da presente invenção. Um composto estável ou quimicamente factível é aquele que mantém sua integridade por tempo suficiente para ser útil para administração terapêutica ou profilática a um paciente. De preferência, a estrutura química não é substancialmente alterada quando mantida em uma temperatura abaixo de -70°C, abaixo de - 50°C, abaixo de - 20°C, abaixo de 0°C ou abaixo 2 0°C, na ausência de umidade ou outras condições quimicamente reativas por pelo menos uma semana.
[054] 0 termo "substituído", como aqui usado, significa que um radical hidrogênio da porção designada é substituído com o radical de um substituinte especificado, desde que a substituição resulte em um composto estável ou quimicamente factível. 0 termo "substituível", quando usado em referência a um átomo designado, significa que está anexado ao átomo um radical hidrogênio, que pode ser substituído com o radical de um substituinte adequado.
[055] A frase "um ou mais substituintes", como aqui usada, refere-se a um número de substituintes que vai de um ao número máximo de substituintes possível, com base no número de sítios de ligação disponíveis, desde que as condições de estabilidade e factibilidade química acima sejam atingidas. A menos que indicado de forma diferente, um grupo opcionalmente substituído pode ter um substituinte em cada posição substituível do grupo, e os substituintes podem ser iguais ou diferentes.
[056] Como aqui usados, os termos "independentemente" ou "selecionado independentemente" significam que os mesmos valores ou valores diferentes podem ser selecionados para várias ocorrências de certa variável em um único composto.
[057] Um grupo aril (incluindo a porção aril em aralquil, aralcoxi, ariloxialquil e semelhantes) ou heteroaril (incluindo a porção heteroaril em heteroaralquil e heteroaralcoxi e semelhantes) pode conter um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados no átomo de carbono insaturado de um grupo aril ou heteroaril incluem -halo, -N02, -CN, -R*, -C(R*)=C(R*)2, -C=-C-R*, - OR*, -SR°, -S(O)R°, -SO2R°, -SO3R*Z -SO2N(R+)2, -N(R+)2, - NR+C(O)R*, -NR+C(O)N(R+)2, -N(R+)- C (=NR+) -N (R+) 2, N(R+)C(=NR+)-R°, -NR+CO2R°, -NR+S02RO,-NR+SO2N (R+) 2, -0- C(O)R*, -O-CO2R*, -OC (0)N(R+) 2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(0)- C(O)R*, -C(O)N(R+)2, -C(O)N(R+) -OR*, -C (0) N (R+) C (=NR+) - N(R+)2, -N(R+)C(=NR+) -N(R+) -C(O)R*, -C (=NR+)-N (R+) 2, -C(=NR+)- OR* , -N(R+)-N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR*, -C (R° ) =N-0R* , P(0) (R*)2, -P(O)(OR*)2, -O-P(O)-OR* e -P (0) (NR+)-N (R+) 2, em que R°, R+ e R* são como definidos acima, ou dois substituintes adjacentes, tomados em conjunto com seus átomos intervenientes, formam um anel insaturado ou parcialmente insaturado de 5-6 membros que possui 0-3 átomos no anel selecionados do grupo que consiste em N, 0 e S.
[058] Um grupo alifático ou um anel heterocíclico não aromático pode ser substituído com um ou mais substituintes. Exemplos de substituintes adequados no carbono saturado de um grupo alifático ou de um anel heterocíclico não aromático incluem, sem limitação, aqueles listados acima para o carbono insaturado de um grupo aril ou heteroaril e os seguintes: -0, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-0R*, =N-NHC(0)R*, =N-NHCO2R° , =N-NHSO2R° ou =N-R*, em que cada R* e R° é como definido acima.
[059] Substituintes adequados em um átomo de nitrogênio substituível de um anel heteroaril ou heterocíclico não aromático incluem -R*, -N(R*)2, -C(O)R*, -CO2R*, -C(0)- C(O)R*, -C(O)CH2C(O)R*, -SO2R*, -SO2N(R*)2, -C( = S)N(R*)2, - C (=NH) -N (R*) 2 e -NR*SO2R*; em que cada R* é como definido acima. Um átomo do anel de nitrogênio de um anel heteroaril ou heterocíclico não aromático também pode ser oxidado para formar o composto de Aí-hidróxi ou Aí-óxido correspondente. Um exemplo não limitante desse heteroaril que possui um átomo oxidado do anel de nitrogênio é N-oxidopiridil.
[060] 0 termo "cerca de" é aqui usado para significar aproximadamente, na região de, grosseiramente ou em torno de. Quando o termo "cerca de" é usado em conjunto com uma faixa numérica, ele modifica aquela faixa por extensão dos limites acima e abaixo dos valores numéricos estabelecidos. Em geral, o termo "cerca de" é aqui usado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor estabelecido por uma variância de 10%.
[061] Como aqui usado, o termo "compreende" significa "inclui, sem limitação".
[062] Ficará evidente para aqueles habilitados na técnica que certos compostos desta invenção podem existir em formas tautoméricas, todas essas formas tautoméricas dos compostos estando dentro do escopo da invenção. A menos que estabelecido de forma diferente, as estruturas aqui reveladas também visam incluir todos os isômeros geométricos (ou conformacionais), ou seja, isômeros de ligação dupla (Z) e (E) e isômeros conformacionais (Z) e (E) , além de todas as formas estereoquimicas da estrutura; ou seja, as configurações R e S para cada centro assimétrico. Portanto, isômeros estereoquímicos simples, além de misturas enantioméricas e diastereoméricas dos presentes compostos, estão dentro do escopo da invenção. Quando uma mistura está enriquecida em um estereoisômero em relação a outro estereoisômero, a mistura pode conter, por exemplo, um excesso enantiomérico de pelo menos 50%, 75%, 90%, 99% ou 99,5%.
[063] A menos que estabelecido de forma diferente, as estruturas aqui reveladas também visam incluir compostos que diferem apenas na presença de um ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, os compostos que possuem a presente estrutura, exceto quanto à substituição de um átomo de hidrogênio por um deutério ou trítio, ou a substituição de um átomo de carbono por um carbono enriquecido em 13C ou 14C, estão dentro do escopo da invenção.
[064] Como aqui usado, o termo "semeadura"se referir à adição de um material cristalino para iniciar a cristalização ou recristalização.
[065] Quando um composto se cristaliza a partir de uma solução ou caldo, ele pode se cristalizar com diferentes arranjos espaciais entrelaçados, uma propriedade denominada "polimorfismo". Cada uma das formas cristais é um "polimorfo". Embora os polimorfos de certa substância possuam a mesma composição química, eles podem diferir uns dos outros com relação a uma ou mais propriedades físicas, por exemplo, solubilidade e dissociação, densidade real, ponto de fusão, formato cristal, comportamento à compactação, propriedades de fluxo e/ou estabilidade em estado sólido.
[066] Como aqui usado, o termo "solvato ou solvatado" significa uma associação física de um composto com uma ou mais moléculas solventes. Essa associação física inclui ligação de hidrogênio. Em certos casos, o solvato será capaz de isolamento, por exemplo, quando uma ou mais moléculas solventes são incorporadas na rede cristal do sólido cristalino. "Solvato ou solvatado" engloba solvatos tanto de fase em solução quanto isoláveis. Solvatos representativos incluem, por exemplo, hidratos, etanolatos ou metanolatos. As propriedades físicas de um solvato tipicamente diferem de outros solvatos, e de formas não solvatadas do composto. Como a composição química também difere entre solvatos, essas formas são denominadas "pseudopolimorfos".
[067] Como aqui usado, o termo "hidrato" é um solvato em que a molécula solvente é H20 que está presente em uma quantidade estequiométrica definida, e pode, por exemplo, incluir hemiidrato, monoidrato, diidrato ou triidrato. Como aqui usado, o termo "anidrato" é um composto da invenção que não contém H20 incorporada em sua rede cristal.
[068] Como aqui usado, o termo "cristalino"refere-se a um sólido que possui uma estrutura química altamente regular. Em particular, um composto cristalino pode ser produzido como uma ou mais formas cristalinas únicas do composto. Para os objetivos deste pedido, os termos "forma cristalina única" ou "forma cristalina" são usados de forma intercambiável e distinguem entre cristais que possuem propriedades diferentes (por exemplo, diferentes padrões de XRPD, diferentes resultados de varredura de DSC) . Dessa forma, cada polimorfo e pseudopolimorfo distinto de um composto são considerados como sendo uma forma cristalina única distinta neste pedido.
[069] "Substancialmente cristalino"refere-se a um composto que pode ser pelo menos um cristalino com percentual de peso em particular. Percentagens de peso particulares são 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% ou qualquer percentagem entre 10% e 100%. Em algumas modalidades, substancialmente cristalino refere-se aos compostos que são pelo menos 70% cristalinos. Em outras modalidades, substancialmente cristalino refere-se aos compostos que são pelo menos 90% cristalinos.
[070] "Substancialmente puro"refere-se a um composto que pode ser pelo menos um percentual de peso em particular do composto. Percentagens particulares de peso são cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 9 1 %, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou cerca de 99,5%.
[071] A menos que explicitamente definido, as estruturas aqui reveladas visam incluir todos os hidratos, anidratos, solvatos e polimorfos destas.
[072] Como aqui usados, os termos "composto (1-1)" e "ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido) acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico"são usados de forma intercambiável, e incluem todas as formas cristalinas. Ambos os termos se referem aos compostos produzidos no Exemplo 1 e no Exemplo IA nos Exemplos abaixo, incluindo tanto a Forma 1 quanto a Forma 2.
[073] Como aqui usados, os termos "composto (1-1) Forma 2" e "ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico Forma 2" são usados de forma intercambiável. Ambos os termos se referem à forma cristalina 2 produzida no Exemplo 1 Forma 2 e Exemplo IA nos Exemplos abaixo.
[074] Como aqui usados, os termos "composto de fórmula (VIII-1)" e "ácido (R)-1-((2,5-diclorobenzamido) acetamido)-3-metilbutilborônico" são usados de forma intercambiável. 0 composto de fórmula (VIII-1) é revelado na Pat. U.S. N° 7.442.830 e WO 09/020448.
[075] Como aqui usados, os termos "composto de fórmula (1-15)", "composto (1-15)" e "(1-15)" são usados de forma intercambiável e são usados para se referir ao éster de citrato do composto (VIII-15), e o composto produzido no Exemplo 15 dos Exemplos abaixo.
[076] Como aqui usado, o termo "anidrido", usado em referência a um ácido borônico como, por exemplo, o composto de fórmula (VIII), refere-se a um composto químico formado por combinação de duas ou mais moléculas de um composto de ácido borônico, com perda de uma ou mais moléculas de água. Quando misturado com água, o composto de anidrido de ácido borônico é hidratado para liberar o composto de ácido borônico livre. Em várias modalidades, o anidrido de ácido borônico pode compreender duas, três, quatro ou mais unidades de ácido borônico, e pode ter uma configuração cíclica ou linear. Exemplos não limitantes de anidridos oligoméricos de ácido borônico de compostos peptídicos de ácidos borônicos da invenção são ilustrados abaixo:
Figure img0002
[077] Nas fórmulas (1) e (2), a variável nn é um número inteiro de 0 até cerca de 10, preferivelmente 0, 1, 2, 3 ou 4. Em algumas modalidades, o composto de anidrido de ácido borônico compreende um trímero cíclico ("boroxina") de fórmula (2) , em que nn é 1. A variável W possui a fórmula (3) :
Figure img0003
em que P, Ra2, A, Ra1 e Ra são como aqui definidos.
[078] Como aqui usado, o peso total de uma forma de dosagem farmacêutica oral única é determinado por adição de todos os pesos dos componentes na forma de dosagem farmacêutica oral, e não inclui o peso de quaisquer revestimentos que podem ser opcionalmente aplicados à forma de dosagem farmacêutica oral após ela ser formada. 0 peso total de uma forma de dosagem farmacêutica oral única é usado como base para o cálculo da percentagem de peso de cada um dos componentes que compreendem a forma de dosagem farmacêutica oral.
[079] Como aqui usado, o termo "baixa umidade", usado em referência a um excipiente como, por exemplo, um enchimento, refere-se a um excipiente que possui um teor de água de cerca de 0,5% até cerca de 4%. 0 termo "baixa umidade" pode ser usado de forma intercambiável com o termo "água reduzida".
[080] Como aqui usado, o termo "pó liofilizado", "bolo" ou "bolo liofilizado" refere-se a qualquer material sólido obtido por liofilização de uma mistura aquosa.
[081] Como aqui usado, o termo "modificador da tonicidade"refere-se a agentes que contribuem para a osmolaridade de um líquido ou uma solução.
[082] Como aqui usados, os termos "éster de boronato" e "éster borônico" são usados de forma intercambiável e se referem a um composto químico que contém uma porção BÍZ1) (Z2) , em que Z1 e Z2 juntos formam uma porção na qual o átomo anexado ao boro em cada caso é um átomo de oxigênio.
[083] Em algumas modalidades, a porção de éster de boronato é um anel de 5 membros. Em algumas outras modalidades, a porção de éster de boronato é um anel de 6 membros. Em algumas outras modalidades, a porção de éster de boronato é uma mistura de um anel de 5 membros e um anel de 6 membros.
[084] Como aqui usado, o termo "ácido alfa-hidróxi carboxílico" refere-se a um composto que contém um grupo hidroxila anexado diretamente a um átomo de carbono em uma posição alfa em relação a um grupo ácido carboxílico. Como aqui usado, o termo "ácido alfa-hidróxi carboxílico" não se limita aos compostos que possuem apenas um grupo hidroxila e um grupo ácido carboxílico.
[085] Como aqui usado, o termo "ácido beta-hidróxi carboxílico" refere-se a um composto que contém um grupo hidroxila anexado diretamente a um átomo de carbono em uma posição beta em relação a um grupo ácido carboxílico. Como aqui usado, o termo "ácido beta-hidróxi carboxílico" não se limita aos compostos que possuem apenas um grupo hidroxila e um grupo ácido carboxílico.
[086] Como aqui usado, o termo "porção derivada de um ácido alfa-hidróxi carboxílico" refere-se a uma porção formada por remoção de um átomo de hidrogênio de um ácido carboxílico dentro de um ácido alfa-hidróxi carboxílico e por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo hidroxila anexado diretamente a um átomo de carbono em uma posição alfa em relação ao grupo ácido carboxílico. Como aqui usado, o termo "porção derivada de um ácido beta-hidróxi carboxílico"refere-se a uma porção formada por remoção de um átomo de hidrogênio de um ácido carboxílico dentro de um ácido beta-hidróxi carboxílico e por remoção de um átomo de hidrogênio de um grupo hidroxila anexado diretamente a um átomo de carbono em uma posição beta em relação ao grupo ácido carboxílico.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[087] Em algumas modalidades o ácido alfa-hidróxi é caracterizado pela fórmula (V):
Figure img0004
em que cada um de Rb3 e Rb4 é independentemente hidrogênio, -CO2H, ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil substituído ou não substituído.
[088] Em algumas modalidades, cada um de Rb3 e Rb4 é independentemente hidrogênio, Ci_6 alifático ou - (CH2)P-CO2H, e p é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, cada um de Rb3 e Rb4 é independentemente hidrogênio ou Ci-6 alifático. Em algumas dessas modalidades, cada um de Rb3 e Rb4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, metil, etil, isopropil, isobutil, terc-butil e ciclohexil. Em algumas outras modalidades, cada um de Rb3 e Rb4 é independentemente hidrogênio ou - (CH2)P-CO2H. Em algumas dessas modalidades, pé 1. Em algumas outras modalidades, cada um de Rb3 e Rb4 é independentemente - (CH2)P-CO2H. Em algumas dessas modalidades, p é 1.
[089] Em algumas modalidades, o ácido alfa-hidróxi carboxílico é selecionado do grupo que consiste em ácido glicólico, ácido málico, ácido hexahidromandélico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxiisobutírico, ácido mandélico, ácido lático, ácido 2-hidróxi-3,3-dimetilbutírico, ácido 2- hidróxi-3-metilbutírico, ácido 2-hidroxiisocapróico e ácido benzílico. Em algumas outras modalidades, o ácido alfa- hidróxi carboxílico é selecionado do grupo que consiste em ácido glicólico, ácido málico, ácido hexahidromandélico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxiisobutírico, ácido mandélico, ácido lático, ácido 2-hidróxi-3,3-dimetilbutírico, ácido 2- hidróxi-3-metilbutírico, ácido 2-hidroxiisocapróico, ácido tartárico e ácido benzílico. Em certas modalidades, o ácido alfa-hidróxi carboxílico é ácido cítrico. Alguns outros exemplos não limitantes de ácidos alfa-hidróxi carboxílicos incluem ácido glicoheptônico, ácido maltônico, ácido lactobiônico e ácido galactárico.
[090] Em algumas modalidades, o ácido beta-hidróxi é caracterizado pela fórmula (VI):
Figure img0005
(VI) em que cada um de Rbl e Rb2 é independentemente hidrogênio, -CO2H, -OH, ou um grupo alif ático, aril, heteroaril ou heterociclil substituído ou não substituído; cada um de Rb3 e Rb4 é independentemente hidrogênio, -CO2H, ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil substituído ou não substituído; ou Rb2 e Rb4 são, cada um independentemente, hidrogênio, e Rbl e Rb3, tomados em conjunto com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel não aromático de 4 a 8 membros não substituído ou substituído que possui 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em 0, N e S, em que o referido anel pode opcionalmente ser fundido a um anel não aromático de 4 a 8 membros não substituído ou substituído ou um anel aromático de 5 a 6 membros que possui 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em 0, N e S; ou Rb2 e Rb4 estão ausentes e Rbl e Rb3, tomados em conjunto com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel aromático de 5 a 6 membros não substituído ou substituído que possui 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em 0, N e S, em que o referido anel pode opcionalmente ser fundido a um anel não aromático de 4 a 8 membros não substituído ou substituído, ou um anel aromático de 5 a 6 membros que possui 0-3 heteroátomos no anel selecionados do grupo que consiste em 0, N e S.
[091] Em algumas modalidades cada um de Rbl e Rb2 é independentemente hidrogênio, Ci_6 alifático, -(CH2)P-OH ou - (CH2)P-CO2H, e p é 0, 1 ou 2. Em algumas dessas modalidades, cada um de Rbl e Rb2 é hidrogênio. Em algumas outras dessas modalidades, Rbl é -OH e Rb2 é hidrogênio.
[092] Em algumas modalidades, cada um de Rb3 e Rb4 é independentemente hidrogênio, Ci-6 alifático ou -(CH2)P- C02H, e p é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, cada um de Rb3 e Rb4 é independentemente hidrogênio ou Ci_6 alifático. Em algumas dessas modalidades, cada um de Rb3 e Rb4 é selecionado independentemente do grupo que consiste em hidrogênio, metil, etil, isopropil, isobutil, terc-butil e ciclohexil. Em algumas outras modalidades, cada um de Rb3 e Rb4 é independentemente - (CH2) P-CO2H, e p é 0 ou 1.
[093] A variável p é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, p é 0 ou 1. Em certas modalidades, p é 0. Em algumas outras modalidades, p é 1.
[094] Em algumas modalidades, Rb2 e Rb4 estão ausentes e Rbl e Rb3, tomados em conjunto com os átomos de carbono ao qual estão anexados, formam um anel fenil substituído ou não substituído.
[095] Em algumas modalidades, o ácido beta-hidróxi carboxílico é selecionado do grupo que consiste em ácido málico, ácido cítrico, ácido 3-hidroxibutírico, ácido beta- hidroxiisovalérico e ácido salicílico. Em algumas outras modalidades, o ácido beta-hidróxi carboxílico é selecionado do grupo que consiste em ácido málico, ácido cítrico, ácido 3-hidroxibutírico, ácido beta-hidroxiisovalérico, ácido tartárico e ácido salicílico. Em certas modalidades, o ácido beta-hidróxi carboxílico é ácido cítrico. Alguns outros exemplos não limitantes de ácidos beta-hidróxi carboxílicos incluem ácido glicoheptônico, ácido maltônico, ácido lactobiônico e ácido galactárico. Alguns outros exemplos não limitantes de ácidos beta-hidróxi carboxílicos incluem ácido embônico, ácido l-hidróxi-2-naftóico e ácido 3-hidróxi-2-naftóico.
[096] Em algumas modalidades, o ácido alfa-hidróxi ou ácido beta-hidróxi é selecionado do grupo que consiste em ácido glicólico, ácido málico, ácido hexahidromandélico, ácido 2-hidroxiisobutírico, ácido cítrico, ácido mandélico, ácido lático, ácido 3-hidroxibutírico, ácido beta- hidroxiisovalérico, ácido 2-hidróxi-3,3-dimetilbutírico, ácido 2-hidróxi-3-metilbutírico, ácido 2- hidroxiisocapróico, ácido tartárico, ácido salicílico e ácido benzílico.
[097] Em algumas modalidades, compostos de fórmula geral (I) são caracterizados pela fórmula (II):
Figure img0006
em que: as variáveis P, A, Ra, Ral, Ra2 e n possuem os valores descritos abaixo, e as variáveis Rbl, Rb2, Rb3 e Rb4 possuem os valores descritos acima.
[098] Em algumas modalidades, qualquer um de Rbl, Rb2, Rb3 e Rb4 pode conter um grupo funcional que pode formar uma ligação adicional com o átomo de boro. Em certas modalidades, o grupo funcional é um ácido carboxílico. Em algumas outras modalidades, o grupo funcional é um grupo hidroxila.
[099] Em algumas modalidades, nas quais o ácido alfa- hidróxi carboxílico ou o ácido beta-hidróxi carboxílico é ácido cítrico, o composto de fórmula geral (I) é caracterizado pela fórmula (III) ou (IV):
Figure img0007
Figure img0008
(IV) ou uma mistura destes, em que as variáveis P, A, Ra, Ral e Ra2 possuem os valores descritos abaixo.
[100] Em algumas outras modalidades, nas quais o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta-hidróxi carboxílico é ácido cítrico, uma ligação adicional pode ser formada entre o ácido carboxílico na fórmula (III) ou (IV) e o átomo de boro. Sem se prender a qualquer teoria de ligação química, nestas modalidades, o composto de fórmula geral (I) pode ser representado pela fórmula (Ilia) ou (IVa):
Figure img0009
ou uma mistura destes, em que as variáveis P, A, Ra, Ral e Ra2possuem os valores descritos abaixo.
[101] Reconhece-se que, sem se limitar a qualquer teoria de ligação química, há outras representações que poderiam ser usadas para representar essa ligação adicional do ácido carboxílico com o átomo de boro nas fórmulas (Ilia) e (IVa).
[102] Os seguintes valores são descritos para as variáveis em qualquer uma das fórmulas (I) , (II), (III), (Illa) , (IV) ou (IVa) .
[103] A variável P é hidrogênio ou uma porção de bloqueio de grupo amino. Exemplos não limitantes de porções de bloqueio de grupo amino podem ser encontrados em P.G.M. Wuts e T.W. Greene, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis"(4a Edição), John Wiley & Sons, NJ (2007), e incluem, por exemplo, grupos acil, sulfonil, oxiacil e aminoacil.
[104] Em algumas modalidades, P é Rc-C(O)-, Rc-O-C(O)-, Rc-N(R4c)-C (0) -, RC-S(O)2- OU RC-N(R4C)-S (0)2-, em que Rc é selecionado do grupo que consiste em Ci-6 alifático, Ci-6 fluoralifático, -RD, -T4-RD e -T1-R2c, e as variáveis T1, RD, R2C e R4C possuem os valores descritos abaixo.
[105] A variável R4c é hidrogênio, Ci-4 alquil, Ci_4 fluoralquil ou C6-io ar(Ci-4 alquil), a porção aril da qual é substituída ou não substituída. Em algumas modalidades, R4c é hidrogênio ou Ci-4 alquil. Em certas modalidades, R4c é hidrogênio.
[106] A variável T1 é uma cadeia alquileno Ci_s substituída com 0-2 R3a ou R3b selecionados independentemente, em que a cadeia alquileno opcionalmente é interrompida por -C (R5) =C (R5) -, -C=—C- ou -0-. Cada R3a é selecionado independentemente do grupo que consiste em -F, -OH, -0(Ci-4 alquil), -CN, -N(R4)2, -C(O)-(Ci-4 alquil), - CO2H, -C02 (Ci-4 alquil), -C(O)NH2 e -C (0)-NH (Ch.4 alquil). Cada R3b é independentemente um Ci_3 alifático opcionalmente substituído com R3a ou R7; ou dois substituintes R3b no mesmo átomo de carbono, tomados em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão anexados, formam um anel cicloalif ático de 3 a 6 membros. Cada R7 é um grupo aromático substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, T1 é uma cadeia Ci-4 alquileno.
[107] A variável R2c é halo, -OR5, -SRê, -S(O)R6, -SO2R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02RS, - N(R4)SO2R6, -N(R4) S02N(R4) 2, -O-C(O)R5, -0C (O)N(R4) 2, -C(0)R5, -CO2R5OU -C(O)N(R4)2, em que: cada R4 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; ou dois R4 no mesmo átomo de nitrogênio, tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio, formam um anel heterociclil de 4 a 8 membros opcionalmente substituído que possui, além do átomo de nitrogênio, 0-2 heteroátomos no anel selecionados independentemente do grupo que consiste em N, 0 e S; cada R5 é independentemente hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituído; e cada R6 é independentemente um grupo alifático, aril ou heteroaril opcionalmente substituído.
[108] A variável RD é um anel aromático, heterociclil ou cicloalifático substituído ou não substituído, qualquer um dos quais é opcionalmente fundido a um anel aromático, heterociclil ou cicloalifático substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, RD é substituído nos átomos de carbono substituíveis no anel com 0-2 Rd e 0-2 R8d, e cada átomo substituível do anel de nitrogênio em RD é não substituído ou é substituído com -C(O)R5, -C(O)N(R4)2, - CO2R6, -SO2RS, -SO2N(R4)2, Ci-4 alifático, um C6-io aril substituído ou não substituído ou um C6-io ar (Ci-4) alquil, a porção aril da qual é substituída ou não substituída. As variáveis R4, R5 e Rs possuem os valores descritos acima. Cada Rd é selecionado independentemente do grupo que consiste em Ci-6 alifático, Ci-6 fluoralifático, halo, -Rld, — R2d, -T2-Rld e -T2-R2d, em que as variáveis T2, Rld, R2d e R8d possuem os valores descritos abaixo. Em algumas modalidades, cada Rd é selecionado independentemente do grupo que consiste em Ci_6 alifático, Ci _s fluoralifático e halo.
[109] T2 é uma cadeia alquileno Ci-6 substituída com 0-2 R3a ou R3b selecionados independentemente, em que a cadeia alquileno opcionalmente é interrompida por -C (R5)=C(R5) - , - C=C- ou -0- . As variáveis R3a, R3b e R5 possuem os valores descritos acima.
[110] Cada Rld é independentemente um anel aril, heteroaril, heterociclil ou cicloalifático substituído ou não substituído.
[111] Cada R2d é independentemente -N02, -CN, C(R5) =C(R5)2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(O)R6, -SO2Rs, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -N(R4)C(=NR4) -N(R4)2, - N(R4)C(=NR4) -R6, -NR4CO2R6, -N(R4)SO2R6, -N(R4) SO2N(R4)2, -0- C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5, -C(0)N(R4)2, C(0)N(R4) -OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4) -N(R4)2C(O)R5 ou -C (=NR4)-N (R4) 2 • As variáveis R4, R5 e R6possuem os valores descritos acima.
[112] Cada R8d é selecionado independentemente do grupo que consiste em Ci_4 alifático, Ci_4 fluoralifático, halo, - OH, -O(Ci-4 alifático), -NH2, -NH(CI-4 alifático) e -N(Ci-4 alifatico)2- Em algumas modalidades, cada R e independentemente Ci-4 alifático, Ci-4 fluoralif ático ou halo.
[113] Em algumas modalidades, RD é um sistema em anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, RD é um sistema em anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído selecionado do grupo que consiste em furanoil, tienil, pirrolil, isoxazolil, oxazolil, tiazolil, isotiazolil, imidazolil, pirazolil, oxadiazolil, tiadiazolil, fenil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, benzofuranoil, benzotiofenil, indolil, benzoxazolil, benzisoxazolil, benzimidazolil, indazolil, purinil, naftil, quinolinil, isoquinolinil, cinolinil, quinazolinil, quinoxalinil, ftalazinil, naftiridinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinoxalinil e diidrobenzoxazinil. Em algumas modalidades, RD é um sistema em anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído selecionado do grupo que consiste em fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, naftil, benzimidazolil, quinolinil, isoquinolinil, quinoxalinil, tetrahidroquinolinil, tetrahidroisoquinolinil, tetrahidroquinoxalinil e diidrobenzoxazinil.
[114] Em algumas modalidades, os átomos de carbono substituíveis no anel em RD estão substituídos nos átomos de carbono substituíveis com 0-1 Rd e 0-2 R8d; em que: cada Rd é independentemente Ci-6 alifático, Ci.g fluoralifático ou halo; e cada R8d é independentemente Ci-4 alifático, Ci-4 fluoralifático ou halo.
[115] Em algumas modalidades, os átomos de carbono substituíveis no anel em RD são substituídos com 0-1 Rd e 0- 2 R8d, em que: T1 é uma cadeia Ci-3 alquileno que é não substituída ou é substituída com R3a ou R3b; cada Rld é independentemente um anel aril, heteroaril, heterociclil ou cicloalifático substituído ou não substituído; e cada R2d é independentemente -OR5, -SR6, -S(O)R6, SO2R6, -SO2N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(O)R5, -NR4C(O)N(R4)2, -0- C(O)R5, -OC(O)N(R4)2, -C(O)R5, -CO2R5 OU -C(O)N(R4)2. AS variáveis R4, R5 e R6 possuem os valores descritos acima.
[116] Em algumas modalidades, a variável Rd possui a fórmula -Q-RE, em que Q é -0-, -NH- ou -CH2-, e RE é um anel aril, heteroaril, heterociclil ou cicloalifático substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, RE é um anel fenil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piperidinil, piperazinil ou morfolinil substituído ou não substituído.
[117] Em algumas modalidades, P possui a fórmula Rc- C(0)-, em que Rc é Ci-4 alquil, Ci-4 fluoralquil ou C6-io ar(Ci_4) alquil, a porção aril da qual é substituída ou não substituída. Em algumas dessas modalidades, P é selecionado do grupo que consiste em acetil, trifluoracetil e fenilacetil.
[118] Em algumas outras modalidades, P possui a fórmula RD-C(O)-, em que RDé um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, quinolinil ou quinoxalinil substituído ou não substituído. Ainda em algumas outras modalidades, P possui a fórmula RD-C(O), em que RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, naftil, quinolinil, quinoxalinil, benzimidazolil ou diidrobenzoxazinil substituído com 0-1 Rd e 0-2 R8d.
[119] Em certas modalidades, P possui a fórmula RD- C(0)-, em que RD é 2-pirazinil. Em algumas outras modalidades, P possui a fórmula RD-C(O)-, em que RD é 2,5- diclorofenil. Ainda em certas modalidades, P possui a fórmula RD-C(O)-, em que RD é 6-fenil-2-piridinil.
[120] Em algumas outras modalidades, P possui a fórmula RC-SO2-, em que Rc é -RD ou -T1-RD, em que T1 é Ci_4 alquileno, e RD é um fenil, piridinil, pirazinil, pirimidinil, naftil, quinolinil, quinoxalinil, benzimidazolil ou diidrobenzoxazinil substituído com 0-1 Rd e 0-2 R8d.
[121] A variável Ra é hidrogênio, Ci-6 alifático, Ci-6 fluoralif ático, - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC (=NR4) NH-Y, - (CH2) m-CH2-CON (R4) 2 , - (CH2) m-CH2-N (R4) CON (R4) 2 , -(CH2)m- CH(R6)N(R4)2, - (CH2) m-CH(R5a)-0R5b ou - (CH2) m-CH (R5) -SR5, em que as variáveis R4, R5 e Rs possuem os valores descritos ■ । ■ ho nP-) p acima, e as variaveis R , R , R , Y e m possuem os valores descritos abaixo.
[122] Em algumas modalidades, Ra é hidrogênio, Ci_6 alifático, Ci-6 fluoralifático ou - (CH2) m-CH2-RB. Em algumas outras modalidades, Ra é Ci_6 alifático ou - (CH2) ffi-CH2-RB. Em algumas modalidades adicionais, Ra é Ci_6 alifático. Ainda em outras modalidades adicionais, Ra é isobutil, 1- naftilmetil, 2-naftilmetil, benzil, 4-fluorbenzil, 4- hidroxibenzil, 4 -(benziloxi)benzil, benzilnaftilmetil ou fenetil. Em certas modalidades, Raé isobutil.
[123] A variável Ralé hidrogênio, Ci_salifático, Ci_6 fluoralifático, - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC (=NR4) NH-Y, - (CH2) m-CH2-CON (R4) 2 , - (CH2) m-CH2-N (R4) CON (R4) 2, -(CH2)m- CH(R6)N(R4)2, - (CH2) m-CH(R5a)-0R5b OU - (CH2) m-CH (R5) -SR5, em que as variáveis R4, R5 e R6possuem os valores descritos acima, e as variáveis R5a, R5b, RB, Yem possuem os valores descritos abaixo.
[124] Em algumas modalidades, Ral é hidrogênio, Ci_6 alifático, Ci-6 fluoralifático, - (CH2) m-CH2-RB ou -(CH2)m- CH (R5a)-0R5b. Em algumas outras modalidades, Ral é hidrogênio, - (CH2) m-CH2-RB ou - (CH2) m-CH (R5a)-0R5b. Ainda em algumas outras modalidades, Ral é isobutil, 1-naftilmetil, 2-naftilmetil, benzil, 4 - fluorbenzil, 4-hidroxibenzil, 4- (benziloxi)benzil, benzilnaftilmetil ou fenetil.
[125] Em certas modalidades, Ral é -CH2-RB. Em algumas outras modalidades, Ral é -CH (R5a)-0R5b. Ainda em certas modalidades, Ral é hidrogênio.
[126] A variável Ra2 é hidrogênio, Ci_6 alifático, Ci-6 fluoralifático, - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC (=NR4) NH-Y, - (CH2) ra-CH2-C0N (R4) 2 , - (CH2) m-CH2-N (R4) CON (R4) 2 , -(CH2)m- CH(RS)N(R4)2, - (CH2) m-CH (R5a) -0R5b ou - (CH2) ra-CH (R5) -SR5, em que as variáveis R4, R5 e R6 possuem os valores descritos acima, e as variáveis RB, R5a, R5b, Y e m possuem os valores descritos abaixo.
[127] Em algumas modalidades, Ra2 é hidrogênio, Ci_s alifático, Ci-6 fluoralifático, - (CH2) ra-CH2-RB ou -(CH2)m- CH (R5a)-0R5b. Em algumas outras modalidades, Ra21-naftilmetil, 2-naftilmetil, benzil, 4-fluorbenzil, 4- hidroxibenzil, 4 -(benziloxi)benzil, benzilnaftilmetil ou fenetil.
[128] Cada RB, independentemente, é um sistema em anel mono- ou bicíclico substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, cada RB é independentemente um anel fenil, piridil, indolil, benzimidazolil, naftil, quinolinil, quinoxalinil ou isoquinolinil substituído ou não substituído. Em certas modalidades, RB é um anel fenil substituído ou não substituído.
[129] A variável Y é hidrogênio, -CN ou -N02. Em algumas modalidades, Y é -N02.
[130] A variável R5a é hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R5a é hidrogênio ou um grupo alifático substituído ou não substituído. Em algumas outras modalidades, R5a é hidrogênio ou Ci-6 alifático. Nessas modalidades, R5a é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metil, etil, isopropil e isobutil. Em algumas dessas modalidades, R5a é metil.
[131] A variável R5b é hidrogênio ou um grupo alifático, aril, heteroaril ou heterociclil substituído ou não substituído. Em algumas modalidades, R5b é hidrogênio ou um grupo alifático substituído ou não substituído. Em algumas outras modalidades, R5b é hidrogênio ou Ci-6 alifático. Nessas modalidades, R5b é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, metil, etil, isopropil e isobutil. Em algumas dessas modalidades, R5b é hidrogênio.
[132] A variável m é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, m é 0 ou 1. Em certas modalidades, m é 0. Em algumas outras modalidades, m é 1.
[133] A variável A é 0, 1 ou 2. Em algumas modalidades, A é 0 ou 1. Em certas modalidades, A é 0.
[134] A variável n é 0 ou 1. Em certas modalidades, n é 0. Em algumas outras modalidades, n é 1.
[135] Em algumas modalidades, A é 0; Ra é hidrogênio, Ci-6 alifático, Ci-6 fluoralifático ou - (CH2) m-CH2-RB; Ral é hidrogênio, Ci-6 alifático, Ci_6 fluoralifático, -(CH2)m-CH2- RB OU - (CH2)m-CH(R5a) -0R5b; P é Rc-C(O)- OU RC-S(O)2-; Rc é - RD; e m é 0 ou 1.
[136] Em algumas outras modalidades, A é 0; Ra é Ci-6 alifático ou - (CH2) m-CH2-RB; Ral é hidrogênio, - (CH2) m-CH2-RB OU - (CH2 ) m-CH(R5a) -0R5b; P é Rc-C(O)- OU RC-S(O)2-; Rc é -RD; e m é 0 ou 1.
[137] Em algumas outras modalidades, A é 0; Ra é Ci-6 alifático; Ral é hidrogênio, - (CH2) m-CH2-RB ou -(CH2)m- CH(R5a) -0R5b; P é Rc-C(O); Rc é -RD; e m é 0 ou 1 .
[138] Em algumas outras modalidades, A é 0; Ra é isobutil; Ral é hidrogênio, Ci-6 alifático, Ci-6 fluoralifático, - (CH2) m-CH2-RB ou - (CH2) m-CH (R5a)-0R5b; P é Rc - C (0) - ; Rc é - RD; e m é 0 ou 1.
[139] Ainda em algumas outras modalidades, A é 0; Ra é isobutil; Ral é hidrogênio, Ci-6 alifático, - (CH2) m-CH2-RB ou - (CH2)m-CH(R5a) -0R5b; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; e m é 0 OU 1 .
[140] Ainda em outras modalidades, A é 0; Ra é isobutil; Ral é hidrogênio, - (CH2) m-CH2-RB ou - (CH2) m-CH (R5a)- 0R5b; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; e m é 0 ou 1.
[141] Em certas modalidades, A é 0; Ra é isobutil; Ral é -CH2-RB e RB é fenil; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; e RD é 2- pirazinil
[142] Em algumas outras modalidades, A é 0; Ra é isobutil; Ral é hidrogênio; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; e RD é 2,5-diclorofenil.
[143] Ainda em certas modalidades, A é 0; Ra é isobutil; Ral é -CH (R5a)-0R5b; R5a é Ci-6 alifático; R5b é hidrogênio; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; e RD é 6-fenil-2- piridinil-.
[144] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é caracterizado pela fórmula (1-1):
Figure img0010
(i-l) ou uma forma cristalina deste.
[145] Em algumas outras modalidades, o composto de fórmula (I) é caracterizado pela fórmula (1-15) :
Figure img0011
(1-15) ou uma forma cristalina deste.
[146] Ainda em algumas outras modalidades, o composto de fórmula (I) é caracterizado pela fórmula (1-18):
Figure img0012
(1-18) ou uma forma cristalina deste. Metodologia sintética geral
[147] Os compostos de fórmula (I) podem ser preparados por esterificação de ácidos borônicos correspondentes. Esses compostos de ácido borônico podem ser preparados por métodos conhecidos por aqueles habilitados na técnica. Veja, por exemplo, Adams e cols., Patente U.S. N° 5.780.454; Pickersgill e cols., Publicação de Patente Internacional WO 2005/097809. Uma via sintética exemplar é apresentada no Esquema 1 abaixo. Esquema 1:
Figure img0013
[148] O acoplamento do composto i com um aminoácido N-protegido ii, seguido por desproteção N-terminal, fornece o composto iii ou um sal deste. Exemplos de grupos de proteção adequados (PG) incluem, sem limitação, grupos de proteção acil, por exemplo, formil, acetil (Ac), succinil (Sue) e metoxissuccinil; e grupos de proteção uretano, por exemplo, terc-butoxicarbonil (Boc), benziloxicarbonil (Cbz) e fluorenilmetoxicarbonil (Fmoc). Opcionalmente, PG é hidrogênio e a desproteção não é necessária. A reação de acoplamento peptídico pode ser realizada por conversão prévia da porção de ácido carboxílico do composto ii em um éster ativado ou haleto ácido, por exemplo, um éster de 0- (N-hidroxissuccinnimida), seguido por tratamento com o composto i. Alternativamente, o éster ativado pode ser gerado in situpor contato do ácido carboxílico com um reagente de acoplamento peptídico. Exemplos de reagentes de acoplamento peptídico adequados incluem, sem limitação, reagentes de carbodiimida, por exemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) ou 1-(3-dimetilaminopropil)- 3-etilcarbodiimida (EDO); reagentes de fosfônio, por exemplo, (benzotriazol-l-ilóxi)tris(dimetilamino)fosfônio hexafluorfosfato (BOP); e reagentes de urônio, por exemplo, O-(lH-benzotriazol-1-il)-N,N,N' ,N'-tetrametilurônio tetrafluorborato (TBTU).
[149] 0 Composto iii é então acoplado com uma porção de bloqueio de grupo amino, para gerar o composto iv. As condições de acoplamento peptídico descritas acima para o acoplamento de compostos i e ii também são adequadas ao acoplamento do composto iii com a porção de bloqueio de grupo amino. A desproteção da porção de ácido borônico gera então o composto v. A etapa de desproteção preferivelmente é obtida por transesterificação em uma mistura bifásica que compreende o composto de éster borônico iv, um aceptor orgânico de ácido borônico, um alcanol inferior, um solvente de C5_8 hidrocarboneto e ácido mineral aquoso. porção de ácido borônico incluem, sem limitação, BC13, hidreto de lítio alumínio e NaIO4. Esquema 2
Figure img0014
[150] Alternativamente, a ordem de reações de acoplamento pode ser revertida, como mostrado no Esquema 2. Dessa forma, um aminoácido O-protegido vi primeiro é acoplado com uma porção de bloqueio de grupo amino, seguido por hidrólise do éster, para formar composto vii. Opcionalmente, PG' é H e a hidrólise do éster não é necessária, levando diretamente ao composto vii. 0 acoplamento com o composto i e a desproteção de ácido borônico são então obtidas como descrito acima para o Esquema 1 para gerar o composto v.
[151] 0 Composto v é reagido com o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta-hidróxi carboxílico apropriado para gerar o composto de fórmula (I) como mostrado no Esquema 3. Esquema 3:
Figure img0015
[152] A conversão de v no composto de fórmula (I) pode ser obtida sob condições de esterificação com o emprego aproximadamente de um equivalente molar do ácido alfa- hidróxi carboxílico ou do ácido beta-hidróxi carboxílico em um solvente como, por exemplo, acetato de etila, em uma temperatura entre cerca de 40°C e cerca de 80°C. A conversão de v no composto de fórmula (I) também pode ser obtida como descrito acima com o emprego de um excesso molar do ácido alfa-hidróxi carboxílico ou do ácido beta- hidróxi carboxílico. Exemplos de outros solventes adequados para essa conversão incluem, sem limitação, metil isobutil cetona, acetona, acetonitrila, 2-metiltetrahidrofurano, anisol, acetato de isopropila, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, tolueno, heptano, metil-ciclohexano, terc-butilmetil éter, e misturas destes. A escolha do solvente dependerá parcialmente da solubilidade do ácido alfa-hidróxi carboxílico ou do ácido beta-hidróxi carboxílico usado. A temperatura selecionada para a conversão de v no composto de fórmula (I) dependerá parcialmente do ponto de ebulição do solvente ou mistura de solvente usado.
[153] A conversão de v no composto de fórmula (I) pode ser catalisada por uma base de amina orgânica como, por exemplo, sem limitação, trietilamina, trietilenodiamina, piridina, colidina, 2,6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina, di-terc-butilpiridina, N-metilmorfolino, W-metilpiperidina, tetrametilguanidina, diazabiciclo [5.4.0]undec-7-eno (DBU), 1,4-diazabiciclo [2.2.2]octano, 1,5- diazabiciclo [4.3.0]non- 5-eno, N,N'-diisopropiletilamina, ou uma mistura destes.
[154] 0 composto de fórmula v e o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta-hidróxi carboxílico são aquecidos juntos no solvente de escolha por um período de tempo. Após esse período de tempo, permite-se que a mistura de reação resfrie por um período de tempo e o composto de fórmula (I), que precipita com o resfriamento, é coletado por filtração. 0 resfriamento pode ser não controlado ou pode ser controlado pelo uso de um aparelho de resfriamento. A mistura de reação pode ser agitada durante esse período de resfriamento. Alternativamente, o composto de fórmula (I) também pode ser isolado da mistura de reação por resfriamento, seguido por evaporação do solvente. A mistura de reação pode ser semeada com cristais do composto de fórmula (I) a fim de efetuar a precipitação.
[155] Um co-solvente como, por exemplo, sem limitação, heptano, metilciclohexano, tolueno, terc-butilmetil éter, acetato de etila, ou uma mistura destes, pode ser adicionado durante o período de resfriamento. Após a adição do co-solvente, a mistura de reação pode ser resfriada ainda mais, levando à precipitação do composto de fórmula (I) . Alternativamente, após a adição do co-solvente, a mistura de reação pode então ser aquecida novamente para gerar uma solução homogênea, que é então resfriada, levando à precipitação do composto de fórmula (I) . A mistura de reação pode ser semeada com cristais do composto de fórmula (I) a fim de efetuar a precipitação.
[156] Em outras modalidades, o composto de fórmula (I) é isolado em forma substancialmente pura. Nessas modalidades, a pureza é de cerca de 80%, cerca de 85%, cerca de 90%, cerca de 91%, cerca de 92%, cerca de 93%, cerca de 94%, cerca de 95%, cerca de 96%, cerca de 97%, cerca de 98%, cerca de 99% ou cerca de 99,5%.
[157] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é isolado em forma cristalina. Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é isolado em forma substancialmente cristalina. Em algumas outras modalidades, o composto de fórmula (I) é isolado em forma amorfa.
[158] 0 composto de fórmula (I) também pode ser gerado pela co-liofilização do composto v e do ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta-hidróxi carboxílico. Isso é obtido submetendo uma solução aquosa que compreende o composto de fórmula v e um excesso molar do ácido alfa- hidróxi carboxílico ou do ácido beta-hidróxi carboxílico a um procedimento de liofilização. Em algumas modalidades, a solução aquosa adicionalmente compreende um co-solvente miscível em água. Exemplos de co-solventes adequados incluem, sem limitação, álcool terc-butílico, metanol, etanol, e misturas destes. A co-liofilização resulta em uma composição que contém o composto de fórmula (I) e o excesso de ácido alfa-hidróxi carboxílico ou de ácido beta-hidróxi carboxílico.
Usos, formulação e administração
[159] A presente invenção fornece compostos que são inibidores potentes do proteassoma. Os compostos podem ser testados in vitro ou in vivo quanto à sua habilidade para inibir hidrólise peptídica ou degradação de proteína mediada pelo proteassoma.
[160] Em outro aspecto, portanto, a invenção fornece um método para a inibição de uma ou mais atividades de peptidase de um proteassoma em uma célula, que compreende o contato de uma célula na qual a inibição do proteassoma é desejada com um composto aqui descrito, ou um sal farmaceuticamente aceitável, éster borônico ou anidrido de ácido borônico deste.
[161] A invenção também fornece um método para a inibição de proliferação celular, que compreende o contato de uma célula na qual essa inibição é desejada com um composto aqui descrito. A frase "inibição da proliferação celular" é usada para denotar a habilidade de um composto da invenção para inibir o número de células ou o crescimento celular em células contatadas, quando comparadas com células que não tiveram contato com o inibidor. Uma avaliação da proliferação celular pode ser feita por contagem de células com o uso de um contador de células ou por um ensaio de viabilidade celular, por exemplo, um ensaio MTT ou WST. Quando as células estão em um crescimento sólido (por exemplo, um tumor ou órgão sólido), essa avaliação da proliferação celular pode ser feita por medida do crescimento, por exemplo, com compassos, e comparação do tamanho do crescimento de células contatadas com células não contatadas.
[162] De preferência, o crescimento de células colocadas em contato com o inibidor é retardado em pelo menos cerca de 50%, quando comparado com o crescimento de células não contatadas. Em várias modalidades, a proliferação celular das células contatadas é inibida em pelo menos cerca de 75%, pelo menos cerca de 90% ou pelo menos cerca de 95%, quando comparadas com células não contatadas. Em algumas modalidades, a frase "inibição da proliferação celular" inclui uma redução no número de células contatadas, quando comparadas com células não contatadas. Dessa forma, um inibidor do proteassoma que inibe a proliferação celular em uma célula contatada pode induzir a célula contatada a passar por retardo do crescimento, a passar por interrupção do crescimento, a passar por morte celular programada (ou seja, apoptose), ou a passar por morte celular necrótica.
[163] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica que compreende um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[164] Em algumas modalidades, a composição também compreende o ácido alfa-hidróxi carboxílico livre ou um sal deste, ou o ácido beta-hidróxi carboxílico ou um sal deste. Nessas modalidades, o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou um sal deste ou o ácido beta-hidróxi carboxílico ou um sal deste e o composto de fórmula (I) estão presentes em uma proporção molar que varia de cerca de 2:1 até cerca de 200:1. Em várias modalidades, o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou um sal deste ou ácido beta-hidróxi carboxílico ou um sal deste e o composto de fórmula (I) estão presentes em uma proporção que varia de cerca de 2:1 até cerca de 200:1, de cerca de 15:1 até cerca de 80:1, ou de cerca de 20:1 até cerca de 40:1.
[165] Se um sal farmaceuticamente aceitável do composto da invenção é utilizado nessas composições, o sal preferivelmente é derivado de um ácido ou base inorgânico ou orgânico. Para revisões de sais adequados, veja, por exemplo, Berge e cols., J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) e "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a Edição, ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 .
[166] Exemplos não limitantes de sais de adição ácida adequados incluem os seguintes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno sulfonato, bissulfato, butirato, citrato, canforato, cânfora sulfonato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, fumarato, lucoheptanoato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, cloridrato, hidrobrometo, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, lactato, maleato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato e undecanoato.
[167] Sais de adição básica adequados incluem, sem limitação, sais de amónio, sais de metal alcalino, por exemplo, sais de lítio, sódio e potássio; sais de metal alcalino terroso, por exemplo, sais de cálcio e magnésio; outros sais de metal multivalente, por exemplo, sais de zinco; sais com bases orgânicas, por exemplo, diciclohexilamina, N-metil-D-glucamina, t-butilamina, etileno diamina, etanolamina e colina; e sais com aminoácidos como, por exemplo, arginina, lisina, e assim por diante.
[168] 0 termo "veículo farmaceuticamente aceitável" é aqui usado para se referir a um material que é compatível com um indivíduo receptor, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano, e é adequado para liberação de um agente ativo ao local-alvo, sem terminar a atividade do agente. A toxicidade ou efeitos adversos, se houver, associados ao veículo, preferivelmente são compatíveis com uma proporção risco/benefício razoável para o uso desejado do agente ativo.
[169] Os termos "transportador", "excipiente" ou "veículo" são aqui usados de forma intercambiável, e incluem qualquer e todos os solventes, diluentes e outros veículos líquidos, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes tensoativos, modificadores do pH, agentes isotônicos, agentes espessantes ou emulsificantes, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, como for adequado à forma de dosagem desejada em particular. "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a Edição, ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, revela vários veículos usados na formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para a preparação destas. Strickley, Pharmaceutical Research, 21(2) 201-230 (2004), revisa excipientes farmaceuticamente aceitáveis usados em produtos comerciais para solubilizar compostos para administração oral ou parenteral. Exceto quando qualquer meio de transporte convencional seja incompatível com os compostos da invenção, por exemplo, por produção de qualquer efeito biológico indesejado ou de algum outro modo que interaja de uma forma deletéria com qualquer outro componente da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é contemplado como estando dentro do escopo desta invenção. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, sem limitação, permutadores de ions, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas como, por exemplo, albumina sérica humana, substâncias-tampão, tais como fosfatos, carbonatos, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas parciais de glicerídeos de ácidos graxos saturados vegetais, água, água sem pirogênio, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, hidrogênio fosfato de potássio, cloreto de sódio e sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, lanolina, açúcares como, por exemplo, lactose, glicose, sacarose e manitol, amidos como, por exemplo, amido de milho e amido de batata, celulose e seus derivados como, por exemplo, carboximetilcelulose sódica, etil celulose e acetato de celulose, tragacanto em pó; malte, gelatina, talco, excipientes como, por exemplo, manteiga de cacau e ceras de supositório, óleos como, por exemplo, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, azeite de oliva, óleo de milho e óleo de soja, glicóis como, por exemplo, propileno glicol e polietileno glicol, ésteres como, por exemplo, oleato de etila e laurato de etila, ágar, ácido algínico, solução salina isotônica, solução de Ringer, alcoóis como, por exemplo, etanol, álcool isopropílico, álcool hexadecílico e glicerol, ciclodextrinas como, por exemplo, hidroxipropil p-ciclodextrina e sulfobutiléter p-ciclodextrina, lubrificantes como, por exemplo, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, hidrocarbonetos de petróleo como, por exemplo, óleo mineral e vaselina. Agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com a avaliação do formulador.
[170] As composições farmacêuticas da invenção podem ser fabricadas por métodos bem conhecidos na técnica como, por exemplo, processos convencionais de granulação, mistura, dissolução, encapsulação, liofilização ou emulsificação, entre outros. As composições podem ser produzidas em várias formas, incluindo grânulos, precipitados ou particulados, pós, incluindo pós liofilizados, secos por rotação ou secos por atomização, pós amorfos, comprimidos, cápsulas, xarope, supositórios, injeções, emulsões, elixires, suspensões ou soluções.
[171] De acordo com uma modalidade preferida, as composições desta invenção são formuladas para administração farmacêutica a um mamífero, preferivelmente um ser humano. Essas composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administradas oralmente, parenteralmente, por spray de inalação, topicamente, retalmente, nasalmente, por via bucal, vaginal ou por meio de um reservatório implantado. 0 termo "parenteral", como aqui usado, inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intra-esternal, intratecal, intra-hepática, intralesional e intracraniana. De preferência, as composições são administradas oralmente, intravenosamente ou subcutaneamente. As formulações da invenção podem ser projetadas para serem de curta ação, de liberação rápida ou de longa ação. Além disso, os compostos podem ser administrados em um meio local, e não sistêmico, por exemplo, administração (por exemplo, por injeção) e um local de tumor.
[172] Formas de dosagem liquida para administração oral incluem, sem limitação, emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem liquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etilico, álcool isopropilico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzilico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, ciclodextrinas, dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, ricino e de gergelim), glicerol, tetrahidrofurfuril álcool, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano, e misturas destes. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umidificantes, agentes de emulsificação e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e perfumantes.
[173] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões estéreis injetáveis aquosas ou oleaginosas, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umidificantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer mistura de óleo fixo pode ser empregada, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos como, por exemplo, ácido oléico, são usados na preparação de injetáveis. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção bacteriana, ou por incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril, antes do uso. As composições formuladas para administração parenteral podem ser injetadas por injeção em bolo ou por timed push,ou podem ser administradas por infusão contínua.
[174] Formas de dosagem sólida para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Nessas formas de dosagem sólida, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável inerte, por exemplo, citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou: a) enchimentos ou extensores como, por exemplo, amidos, lactose, celulose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes como, por exemplo, glicerol, d) agentes desintegrantes como, por exemplo, ágar- ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos, crospovidona, celulose, croscarmelose sódica, amidoglicolato de sódio e carbonato de sódio, e) agentes de retardo de solução como, por exemplo, parafina, f) aceleradores da absorção como, por exemplo, compostos de amónio quaternário, g) agentes umidificantes como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes como, por exemplo, caulim e argila de bentonita, e i) lubrificantes como, por exemplo, talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, estearil fumarato de sódio, ácido esteárico, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, gliceril beenato, e misturas destes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento, tais como fosfatos ou carbonatos.
[175] Composições sólidas de tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas preenchidas de gelatina macia e dura usando excipientes como lactose ou açúcar de leite, além de polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas como, por exemplo, revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libere apenas o(s) ingrediente (s) ativo(s) ou, preferencialmente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições embebidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchimentos em cápsulas preenchidas de gelatina macia ou dura usando excipientes como, por exemplo, lactose ou açúcar de leite, além de polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.
[176] Os compostos ativos também podem estar em forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como observado acima. As formas de dosagem sólida de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e cascas, por exemplo, revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Nessas formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte como, por exemplo, sacarose, lactose ou amido. Essas formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais além de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de comprimidos e outros auxílios para a formação de comprimidos como, por exemplo, estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento. Elas podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera apenas o(s) ingrediente (s) ativo(s) ou, preferencialmente, em certa parte do trato intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Exemplos de composições embebidas que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Em algumas modalidades, os excipientes ou veículos podem incluir, sem limitação, estearil fumarato de sódio, carboximetilcelulose, estearato de magnésio, crospovidona, etilcelulose, talco e celulose microcristalina silicifiçada.
[177] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. 0 componente ativo é misturado sob condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários, como for adequado. Formulações oftálmicas, gotas otológicas e colírios também estão contemplados como incluídos no escopo desta invenção. Adicionalmente, a presente invenção contempla o uso de emplastros transdérmicos, que possuem a vantagem adicional de fornecerem liberação controlada de um composto ao corpo. Essas formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispensa do composto no meio adequado. Intensificadores da absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada por fornecimento de uma membrana de controle da taxa ou por dispersão do composto em uma matriz de polímero ou gel.
[178] Em algumas modalidades, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula (I) e excipientes adicionais aqui descritos. Em algumas outras modalidades, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula (II) e excipientes adicionais aqui descritos. Ainda em algumas outras modalidades, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o composto de fórmula (III) ou (IV) e excipientes adicionais aqui descritos.
[179] Em modalidades adicionais, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o éster de citrato do composto (VIII-1) e excipientes adicionais aqui descritos. Em outras modalidades adicionais, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o éster de citrato do composto (VIII-15) e excipientes adicionais aqui descritos.
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[180] Em modalidades adicionais, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o composto (1-1) , ou uma forma cristalina deste. Ainda em outras modalidades adicionais, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o composto (I- 15), ou uma forma cristalina deste. Ainda em algumas outras modalidades adicionais, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem o composto (I- 18), ou uma forma cristalina deste.
[181] A descrição seguinte de composições farmacêuticas e métodos para a preparação das referidas composições farmacêuticas são aplicáveis aos compostos de fórmulas (I), (II), (III), (Illa), (IV) ou (IVa) e várias modalidades dessas fórmulas, como aqui descrito. A descrição seguinte de composições farmacêuticas e os métodos para a preparação das referidas composições farmacêuticas também são aplicáveis aos compostos (1-1), (1-15) ou (1-18) .
[182] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), em que o composto de fórmula (I) é substancialmente cristalino. Em outra modalidade, o composto de fórmula (I) na composição farmacêutica é pelo menos cerca de 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99,5%, 99,9% de uma forma cristalina. Ainda em outra modalidade, o composto de fórmula (I) na composição farmacêutica é uma forma cristalina.
[183] Em algumas modalidades, as formulações farmacêuticas da invenção fornecem formas estáveis de dosagem oral sólida de composto ativo, por utilização de excipientes que possuem baixo teor de água ou baixa umidade, e fabricadas por utilização de processos de formulação seca ou não aquosa.
[184] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem farmacêutica oral, selecionada do grupo que consiste em cápsulas, comprimidos, pilulas, pós e grânulos. Em outra modalidade, a forma de dosagem farmacêutica oral é uma cápsula, em que a cápsula é uma cápsula à base de polímero selecionada do grupo que consiste em gelatina, hidroxipropilmetil celulose (HPMC), gelatina de peixe e pululana. Ainda em outra modalidade, a cápsula à base de polímero é selecionada do grupo que consiste em gelatina e hidroxipropilmetil celulose. Ainda em outra modalidade, a cápsula à base de polímero é uma cápsula de gelatina dura.
[185] Em uma modalidade, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste, um enchimento e, opcionalmente, um lubrificante. Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,2% até cerca de 3% do composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste; cerca de 97% até cerca de 99,8% de um enchimento; e, opcionalmente, até cerca de 1,5% de um lubrificante. Ainda em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,25% até cerca de 2% do composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste; e cerca de 98% até cerca de 99,75% de um enchimento.
[186] Em outra modalidade, a composição farmacêutica ainda compreende um facilitador de fluxo opcional, e um tampão opcional. Ainda em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,2% até cerca de 3% do composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste, cerca de 86,5% até cerca de 99,8% de um enchimento, opcionalmente até cerca de 1,5% de um lubrificante, opcionalmente até cerca de 5% de um facilitador de fluxo e, opcionalmente, até cerca de 5% de um tampão, por peso como uma percentagem do peso total.
[187] Em outra modalidade, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,2% até cerca de 12% do composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, cerca de 76,5% até cerca de 99,8% de um enchimento, opcionalmente até cerca de 1,5% de um lubrificante, opcionalmente até cerca de 5% de um facilitador de fluxo e, opcionalmente, até cerca de 5% de um tampão, por peso como uma percentagem do peso total.
[188] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, está presente na composição farmacêutica em uma quantidade de cerca de 0,2% até cerca de 3% por peso como uma percentagem do peso total. Em algumas outras modalidades, o composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste, está presente na composição farmacêutica, em uma quantidade de cerca de 0,25% até cerca de 2% por peso como uma percentagem do peso total.
[189] Enchimentos adequados incluem, sem limitação, celulose em pó, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicifiçada, celulose microcristalina de alta densidade, celulose microcristalina de baixa umidade, amido pré-gelatinizado, amidoglicolato de sódio, e misturas destes. Em algumas outras modalidades, o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose em pó, celulose microcristalina, celulose microcristalina silicifiçada, celulose microcristalina de baixa umidade, e misturas destes. Ainda em algumas outras modalidades, o enchimento é celulose microcristalina de baixa umidade. Em algumas modalidades adicionais, o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes.
[190] Em outras modalidades, o enchimento está presente em uma quantidade de cerca de 97% até cerca de 99,8% por peso como uma percentagem do peso total. Em algumas outras modalidades, o enchimento está presente em uma quantidade de cerca de 98% até cerca de 99,75% por peso como uma percentagem do peso total. Ainda em algumas outras modalidades, quando um lubrificante está presente, a quantidade de enchimento é reduzida pela quantidade percentual correspondente de lubrificante presente. Em algumas modalidades adicionais, o enchimento está presente em uma quantidade de cerca de 86,5% até cerca de 99,8% por peso como uma percentagem do peso total.
[191] Em algumas modalidades, o enchimento compreende um primeiro enchimento e um segundo enchimento. 0 primeiro enchimento está presente em uma quantidade de 0% até cerca de 99,8% por peso como uma percentagem do peso total, e o segundo enchimento está presente em uma quantidade de 0% até cerca de 99,8% por peso como uma percentagem do peso total, desde que a quantidade total de enchimento seja, no máximo, cerca de 99,8%. Em algumas modalidades, o primeiro enchimento está presente em uma quantidade de cerca de 40% até cerca de 6 0% por peso como uma percentagem do peso total, e o segundo enchimento está presente em uma quantidade de cerca de 40% até cerca de 60% por peso como uma percentagem do peso total, desde que a quantidade total de enchimento não seja maior do que cerca de 99,8% por peso como uma percentagem do peso total.
[192] Em algumas modalidades, o primeiro enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes. Em algumas modalidades, o segundo enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes.
[193] Lubrificantes adequados incluem, sem limitação, estearato de magnésio, gliceril beenato, óleo vegetal hidrogenado, talco, estearato de zinco, estearato de cálcio, estearato de sacarose, estearil fumarato de sódio, e misturas destes. Em algumas modalidades, o lubrificante é estearato de magnésio. Em outras modalidades, o lubrificante está presente em uma quantidade de até cerca de 1,5% por peso como uma percentagem do peso total. Ainda em algumas outras modalidades, o lubrificante está presente em uma quantidade de cerca de 1% por peso como uma percentagem do peso total.
[194] Facilitadores de fluxo adequados incluem, sem limitação, dióxido de silicio, talco, e misturas destes. Em algumas modalidades, o facilitador de fluxo é talco. Em outras modalidades, o facilitador de fluxo está presente em uma quantidade de até cerca de 5% por peso como uma percentagem do peso total. Em algumas outras modalidades, o facilitador de fluxo está presente em uma quantidade de cerca de 1% por peso como uma percentagem do peso total. Ainda em algumas outras modalidades, o facilitador de fluxo está presente em uma quantidade de cerca de 2% por peso como uma percentagem do peso total.
[195] Tampões adequados incluem citrato de sódio, ácido cítrico, e misturas destes. Em algumas modalidades, o tampão é citrato de sódio. Em algumas outras modalidades, o tampão está presente em uma quantidade de até cerca de 5% por peso como uma percentagem do peso total. Ainda em algumas outras modalidades, o tampão está presente em uma quantidade de cerca de 2% por peso como uma percentagem do peso total.
[196] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, um enchimento e, opcionalmente, um lubrificante; em que: o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta- hidróxi carboxílico é ácido cítrico; A é 0; Ra é isobutil; Ral é hidrogênio, C!_6 alifático, - (CH2) m-CH2-RB ou - (CH2)m-CH(R5a) -0R5b; P é Rc-C(0)- ; Rc é -RD; m é 0 ou 1; o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes; e o lubrificante, quando presente, é estearato de magnésio.
[197] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, um enchimento e, opcionalmente, um lubrificante; em que: o composto de fórmula (I) é (1-1) , (1-15) ou (1-18) ; o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes; e o lubrificante, quando presente, é estearato de magnésio.
[198] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,25% até cerca de 2% do composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste; e cerca de 98% até cerca de 99,75% de um enchimento; em que: o composto de fórmula (I) é (1-1), (1-15) ou (1-18); e o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes.
[199] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste, um enchimento, opcionalmente um lubrificante; opcionalmente um facilitador de fluxo; e, opcionalmente, um tampão; em que: o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta- hidróxi carboxílico é ácido cítrico; A é 0; Ra é isobutil; Ral é hidrogênio, Ci-6 alifático, - (CH2) m-CH2-RB ou - (CH2)m-CH(R5a) -0R5b; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; m é 0 ou 1; o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes; o lubrificante, quando presente, é estearato de magnésio; o facilitador de fluxo, quando presente, é talco; e o tampão, quando presente, é citrato de sódio.
[200] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, um enchimento, opcionalmente um lubrificante; opcionalmente um facilitador de fluxo; e, opcionalmente, um tampão, em que: o composto de fórmula (I) é (1-1), (1-15) ou (1-18); o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes; o lubrificante, quando presente, é estearato de magnésio; o facilitador de fluxo, quando presente, é talco; e o tampão, quando presente, é citrato de sódio.
[201] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende cerca de 0,2% até cerca de 3% do composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, cerca de 86,5% até cerca de 99,8% de um enchimento, opcionalmente até cerca de 1,5% de um lubrificante, opcionalmente até cerca de 5% de um facilitador de fluxo e, opcionalmente, até cerca de 5% de um tampão, por peso como uma percentagem do peso total, em que: o composto de fórmula (I) é (1-1), (1-15) ou (1-18); o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes; o lubrificante, quando presente, é estearato de magnésio; o facilitador de fluxo, quando presente, é talco; e o tampão, quando presente, é citrato de sódio.
[202] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste, um enchimento e, opcionalmente, um lubrificante; em que o composto de fórmula (I) é (1-1). Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, um enchimento e, opcionalmente, um lubrificante; em que o composto de fórmula (I) é (1-1) ; o enchimento é selecionado do grupo que consiste em celulose microcristalina de baixa umidade, amidoglicolato de sódio, amido pré-gelatinizado, e misturas destes; e o lubrificante, quando presente, é estearato de magnésio.
[203] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste; em que o composto de fórmula (I) é (1-1); e a forma cristalina é a Forma 2.
[204] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, e celulose microcristalina de baixa umidade. Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, e celulose microcristalina silicifiçada. Ainda em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, celulose microcristalina de baixa umidade e estearato de magnésio. Ainda em algumas outras modalidades adicionais, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, celulose microcristalina e estearato de magnésio.
[205] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, celulose microcristalina de baixa umidade e talco. Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2 e amido pré-gelatinizado. Ainda em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, amido pré-gelatinizado, talco e estearato de magnésio. Ainda em outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, celulose microcristalina de baixa umidade, talco e estearato de farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, celulose microcristalina de baixa umidade, talco, estearato de magnésio e citrato de sódio. Em algumas outras modalidades adicionais, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, celulose microcristalina de baixa umidade, talco, estearato de magnésio e amido pré-gelatinizado. Ainda em algumas outras modalidades adicionais, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (1-1) Forma 2, celulose microcristalina de baixa umidade, talco, estearato de magnésio e amidoglicolato de sódio.
[206] Quando o composto de fórmula (I) é submetido às condições hidrolíticas, a porção éster da molécula é hidrolisada para gerar o composto de fórmula (VIII) em uma proporção molecular de 1:1.
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[207] Usando um método analítico que envolve condições hidrolíticas para preparação de amostra, a quantidade do composto de fórmula (VIII) presente em uma amostra de teste é medida (veja, por exemplo, Método analítico de teste 1, abaixo), por comparação com um padrão de referência de pureza conhecida. Usando um método analítico que não submete a amostra às condições hidrolíticas, a quantidade do composto de fórmula (VIII) presente na amostra do composto de fórmula (I) é medida por comparação com um padrão de referência de pureza conhecida (veja, por exemplo, Método analítico de teste 2 abaixo). Portanto, a quantidade do composto de fórmula (VIII) medida no Método analítico de teste 1 menos a quantidade do composto de fórmula (VIII) medida no Método analítico de teste 2 dá a quantidade do composto de fórmula (VIII) na amostra que é derivada da hidrólise do composto de fórmula (I). Com base em uma proporção molecular de 1:1 para a conversão do composto de fórmula (I) no composto de fórmula (VIII), uma conversão do peso molecular dá a quantidade do composto de fórmula (I) presente na amostra de teste.
[208] Será reconhecido que esses métodos analíticos descritos diretamente acima, e na seção Experimental abaixo, são aplicáveis de forma similar a qualquer um dos compostos de fórmulas (I) , (II), (III), (Illa), (IV) ou (IVa) e várias modalidades dessas fórmulas, como aqui descrito. Esses métodos analíticos descritos diretamente acima e na seção Experimental abaixo são aplicáveis de forma similar aos compostos (1-1), (1-15) ou (1-18) .
[209] Em algumas modalidades, a quantidade do composto de fórmula (VIII) presente em uma composição farmacêutica é determinada por medida da quantidade do composto de fórmula (VIII) que está presente após submissão da amostra às condições sob as quais o composto de fórmula (I) é hidrolisado no composto de fórmula (VIII).
[210] Em algumas modalidades, a quantidade do composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, presente em uma composição farmacêutica, é expressa como a quantidade equivalente com base no peso molar do composto de fórmula (VIII-1).
[211] Em algumas modalidades, a invenção está relacionada a uma composição farmacêutica de dose unitária que compreende o composto de fórmula (1-1) , ou uma forma cristalina deste.
[212] Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica de dose unitária compreende o composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, em que o composto de fórmula (1-1) está presente em uma quantidade equivalente a uma base de peso molar de cerca de 0,1 mg até cerca de 3,0 mg do composto de fórmula (VIII-1) . Ainda em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica de dose unitária compreende o composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, em que o composto de fórmula (1-1) está presente em uma quantidade equivalente a uma base de peso molar de cerca de 0,15 mg até cerca de 2,2 mg do composto de fórmula (VIII-1). Ainda em outras modalidades, a composição farmacêutica de dose unitária compreende o composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, em que o composto de fórmula (1-1) está presente em uma quantidade equivalente a uma base de peso molar de cerca de 0,18 mg até cerca de 0,22 mg do composto de fórmula (VIII-1). Em algumas modalidades adicionais, a composição farmacêutica de dose unitária compreende o composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, em que o composto de fórmula (1-1) está presente em uma quantidade equivalente a uma base de peso molar de cerca de 0,46 mg até cerca de 0,54 mg do composto de fórmula (VIII- 1) . Ainda em algumas outras modalidades adicionais, a composição farmacêutica de dose unitária compreende o composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, em que o composto de fórmula (1-1) está presente em uma quantidade equivalente a uma base de peso molar de cerca de 1,80 mg até cerca de 2,20 mg do composto de fórmula (VIII- 1) .
[213] Em algumas modalidades, a quantidade do composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, presente em uma composição farmacêutica, é expressa como a quantidade equivalente do composto de fórmula (VIII-1), com base nos pesos moleculares relativos do composto de fórmula (1-1) e do composto de fórmula (VIII-1).
[214] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica de dose unitária compreende cerca de 0,143 mg até cerca de 4,3 mg do composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, medida como cerca de 0,1 mg até cerca de 3,0 mg do composto de fórmula (VIII-1), em termos de peso por peso.
[215] Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica de dose unitária compreende cerca de 0,214 mg até cerca de 3,15 mg do composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, medida como cerca de 0,15 mg até cerca de 2,2 mg do composto de fórmula (VIII-1), em termos de peso por peso.
[216] Ainda em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica de dose unitária compreende cerca de 0,258 mg até cerca de 0,315 mg do composto de fórmula (1-1), ou uma forma cristalina deste, medida como cerca de 0,18 mg até cerca de 0,22 mg do composto de fórmula (VIII-1), em termos de peso por peso.
[217] Ainda em outras modalidades, a composição farmacêutica de dose unitária compreende cerca de 0,659 mg até cerca de 0,773 mg do composto de fórmula (1-1) , ou uma forma cristalina deste, medida como cerca de 0,46 mg até cerca de 0,54 mg do composto de fórmula (VIII-1), em termos de peso por peso.
[218] Em algumas modalidades adicionais, a composição farmacêutica de dose unitária compreende cerca de 2,58 mg até cerca de 3,15 mg do composto de fórmula (1-1) , ou uma forma cristalina deste, medida como cerca de 1,80 mg até cerca de 2,20 mg do composto de fórmula (VIII-1), em termos de peso por peso.
[219] Em algumas modalidades, a invenção fornece um processo para a produção de uma forma de dosagem farmacêutica oral do composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, em que a forma de dosagem farmacêutica oral é uma cápsula, que compreende as etapas de: (a-1) mistura em conjunto de enchimento peneirado e composto peneirado de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, em uma bolsa; (a-2) passagem da mistura resultante da etapa (a-1) através de uma tela, e depois mistura; (a-3) peneiramento de enchimento adicional através da mesma tela, passando-o através da mesma bolsa e misturando no mesmo aparelho de mistura; (a-4) repetição da etapa (a-3) até duas vezes; (a-5) retirada da mistura resultante da etapa (a-4) e sua encapsulação usando um sistema de preenchimento de cápsulas; e (a-6) separação por peso das cápsulas resultantes da etapa (a-5).
[220] Em algumas modalidades, a etapa (a-3) pode ser repetida três ou mais vezes.
[221] Quando um lubrificante está presente na composição farmacêutica, a invenção fornece um processo para a produção de uma forma de dosagem farmacêutica oral do composto de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, em que a forma de dosagem farmacêutica oral é uma cápsula, que compreende as etapas de: (b-1) mistura em conjunto de enchimento peneirado e composto peneirado de fórmula (I), ou uma forma cristalina deste, em uma bolsa; (b-2) passagem da mistura resultante da etapa (b-1) através de uma tela, e depois mistura; (b-3) peneiramento de enchimento adicional através da mesma tela, passando-o através da mesma bolsa e misturando no mesmo aparelho de mistura; (b-4) repetição da etapa (b-3) até duas vezes; (b-5) mistura em conjunto da mistura da etapa (b-4) e do lubrificante peneirado; (b-6) retirada da mistura resultante da etapa (b-5) e sua encapsulação usando um sistema de preenchimento de cápsulas; e (b-7) separação por peso das cápsulas resultantes da etapa (b-6).
[222] Em algumas modalidades, a etapa (b-3) pode ser repetida três ou mais vezes. Quando componentes adicionais estão presentes na composição farmacêutica como, por exemplo, um tampão, um segundo enchimento ou um facilitador de fluxo, eles podem ser adicionados em qualquer uma das etapas (b-1) ou (b-3) . A quantidade total de cada componente da composição farmacêutica pode ser adicionada em uma etapa ou pode ser dividida em várias quantidades, que podem ou não ser de peso igual, e adicionadas em ocorrências individuais das etapas (b-1) ou (b-3).
[223] Em algumas modalidades, a invenção fornece um processo para a produção de uma forma de dosagem farmacêutica oral do composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste, em que a forma de dosagem farmacêutica oral é uma cápsula, que compreende as etapas de: (c-1) passagem do enchimento através de uma tela, e depois sua colocação em um aparelho de mistura de alto cisalhamento; (c-2) passagem do composto de fórmula (I) , ou uma forma cristalina deste, através de uma tela, e depois colocação no mesmo aparelho de mistura de alto cisalhamento; (c-3) passagem do enchimento através de uma tela, e depois colocação no mesmo aparelho de mistura de alto cisalhamento; (c-4) mistura usando o mesmo aparelho de mistura de alto cisalhamento por menos de 10 minutos; (c-5) retirada da mistura resultante da etapa (c-4) e sua encapsulação usando um sistema de preenchimento de cápsulas; e (c-6) separação por peso das cápsulas resultantes da etapa (c-5).
[224] Em algumas modalidades, quando se utiliza o aparelho de mistura de alto cisalhamento, componentes adicionais que estão presentes na composição farmacêutica podem ser adicionados por repetição da etapa (c-1) ou da etapa (c-3).
[225] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) usado nos processos para preparação de formas de dosagem oral sólida descritas acima é selecionado do grupo que consiste em (1-1) , (1-15) e (1-18) . Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) usado nos processos para preparação de formas de dosagem oral sólida descritas acima é (1-1) .
[226] As etapas do processo apresentadas acima podem ocorrer com o uso de aparelhos e equipamentos convencionais. Para uma revisão, veja, por exemplo, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 21a Edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
[227] As etapas de mistura apresentadas acima podem ocorrer em qualquer aparelho de mistura convencional. Em algumas modalidades, o tempo de mistura para cada etapa de mistura individual está entre cerca de 1 minuto e cerca de 45 minutos. Em algumas outras modalidades, o tempo de mistura para cada etapa de mistura individual está entre cerca de 1 minuto e cerca de 2 0 minutos. Ainda em algumas outras modalidades, o tempo de mistura para cada etapa de mistura individual está entre cerca de 2 minutos e cerca de 15 minutos.
[228] A etapa de mistura apresentada acima pode ocorrer em qualquer bolsa de polietileno convencional. Em algumas modalidades, a etapa de mistura dura entre cerca de 30 segundos e 5 minutos. Em algumas modalidades, a etapa de mistura apresentada acima pode ocorrer em um recipiente de aço inoxidável.
[229] A etapa de mistura que utiliza o aparelho de mistura de alto cisalhamento pode ocorrer em qualquer aparelho de mistura de alto cisalhamento convencional. Um exemplo de um aparelho de mistura de alto cisalhamento desse tipo é vendido como "Lab High Shear Granulator" (Key International, Inc., Englishtown, NJ). Em algumas modalidades, a mistura é realizada por menos de cerca de 10 minutos. Em algumas outras modalidades, a mistura é realizada por menos de cerca de 5 minutos.
[230] A etapa de preenchimento de cápsulas apresentada acima pode ocorrer em qualquer sistema ou aparelho de preenchimento de cápsulas convencional. Em algumas modalidades, o sistema de preenchimento de cápsulas é semi- automatizado, e pode manipular bateladas de tamanhos pequenos. Um exemplo de um sistema de preenchimento de cápsulas desse tipo é vendido como "In-Cap" (Isopak Limited, Lincolnshire, Stamford, Reino Unido). Em algumas modalidades, o sistema de preenchimento de cápsulas é manual. Um exemplo de um aparelho de preenchimento de cápsulas desse tipo é vendido como "ProFill 100" (Torpac, Inc., Fairfield, NJ, EUA).
[231] Em algumas modalidades, as cápsulas são cápsulas de gelatina dura, vendidas como "Coni-Snap®" (Capsugel, Peapack, NJ). Aqueles habilitados na técnica serão capazes de selecionar o tamanho e a cor apropriados das cápsulas. Em algumas modalidades, as cápsulas possuem um peso de preenchimento de 85 mg, 120 mg ou 150 mg.
[232] A etapa de separação por peso apresentada acima pode ocorrer com o uso de qualquer aparelho ou máquina de separação por peso convencional. Um exemplo de um aparelho ou máquina de separação por peso desse tipo é vendido como o "SADE SP Bench Top Tablet and Capsule Weight Sorter" (AC Compacting LLC, North Brunswick, NJ, EUA).
[233] Em algumas modalidades, as cápsulas são embaladas em garrafas, bolsas de folha metálica ou embalagens em blister. Em algumas outras modalidades, as cápsulas são embaladas em garrafas de polietileno de alta densidade (HDPE) lacradas por indução térmica. Em outra modalidade, as cápsulas são embaladas em bolsas hermeticamente lacradas de folha metálica. Ainda em outra modalidade, as cápsulas são embaladas em embalagens em blister foil-foil. Em algumas outras modalidades, as cápsulas são embaladas com a dessecante.
[234] A estabilidade física e química da forma de dosagem farmacêutica oral pode ser testada de forma convencional, por exemplo, por medida de dissolução, tempo de desintegração, ensaio quanto aos produtos de degradação do composto de fórmula (I), após armazenamento em diferentes temperaturas por diferentes períodos de tempo.
[235] Em algumas outras modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas para uso parenteral. Ainda em algumas outras modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas líquidas para uso parenteral ou oral.
[236] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é formulado como um pó liofilizado, de uma forma análoga àquela descrita em Plamondon e cols., WO 02/059131, aqui incorporado por referência em sua totalidade. Nessas modalidades, uma mistura aquosa que compreende um ácido alfa-hidróxi carboxílico ou um ácido beta-hidróxi carboxílico é liofilizada para formar o composto de fórmula (I).
[237] Em algumas modalidades, o pó liofilizado também compreende ácido alfa-hidróxi carboxílico ou ácido betahidróxi carboxílico livre. De preferência, o composto de ácido alfa-hidróxi carboxílico ou de ácido beta-hidróxi carboxílico livre e o composto de fórmula (I) estão presentes na mistura em uma proporção molar que varia de cerca de 0,5:1 até cerca de 100:1, mais preferivelmente de cerca de 5:1 até cerca de 100:1. Em várias modalidades nas quais o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido betahidróxi carboxílico composto é ácido cítrico, o pó liofilizado compreende ácido cítrico livre e o éster de boronato correspondente em uma proporção molar que varia de cerca de 10:1 até cerca de 100:1, de cerca de 20:1 até cerca de 100:1 ou de cerca de 40:1 até cerca de 100:1.
[238] Em algumas modalidades, o pó liofilizado compreende ácido cítrico e um composto de fórmula (I) , substancialmente livre de outros componentes. No entanto, a composição pode ainda compreender um ou mais outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis, veículos, diluentes, enchimentos, sais, tampões, agentes de volume, estabilizantes, solubilizantes e outros materiais bem conhecidos na técnica. A preparação de formulações farmaceuticamente aceitáveis contendo esses materiais é descrita, por exemplo, em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 20a Edição, ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ou última edição, e em Strickley, Pharmaceutical Research, 21(2) 201-230 (2004).
[239] Com a dissolução em meio aquoso, é estabelecido equilíbrio entre o composto de éster de boronato de fórmula (I) e o composto de ácido borônico livre correspondente. Em por exemplo, em até 1-15 minutos, após a adição de meio aquoso. As concentrações relativas de éster de boronato, ácido borônico e qualquer espécie intermediária presente no equilíbrio dependem de parâmetros como, por exemplo, o pH da solução, temperatura, a natureza do ácido alfa-hidróxi carboxílico ou do ácido beta-hidróxi carboxílico, e a proporção do ácido alfa-hidróxi carboxílico ou do ácido beta-hidróxi carboxílico para composto de éster de boronato de fórmula (I) presente no pó liofilizado.
[240] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), um agente de volume e um tampão. Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I) , um agente de volume e um tampão em um pó liofilizado.
[241] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é pré-formado. Em algumas outras modalidades, o composto de fórmula (I) é formado in situ,a partir do ácido borônico de fórmula (VIII) correspondente. Ainda em algumas outras modalidades, o composto (1-1) é pré-formado. Ainda em outras modalidades, o composto (1-15) é formado in situ a partir do composto (VIII-15).
[242] Agentes de volume adequados incluem glicina. Em algumas modalidades, a quantidade do agente de volume presente é de cerca de 1% de peso/volume (p/v) até cerca de 5% de p/v. Em algumas outras modalidades, a quantidade do agente de volume presente é de cerca de 3% de p/v.
[243] Tampões adequados incluem citrato de sódio, ácido cítrico, e misturas destes. Em algumas modalidades, o tampão é citrato de sódio e ácido cítrico.
[244] Em algumas modalidades, o tampão está presente em uma concentração de cerca de 45 mM até cerca de 65 mM. Em algumas outras modalidades, o tampão está presente em uma concentração de cerca de 50 mM até cerca de 60 mM.
[245] Em algumas modalidades, a proporção do tampão para o composto de fórmula (I) é de cerca de 50:1 até cerca de 10:1. Em algumas outras modalidades, a proporção do tampão para o composto de fórmula (I) é de cerca de 30:1 até cerca de 10:1. Ainda em algumas outras modalidades, a proporção do tampão para o composto de fórmula (I) é de cerca de 20:1.
[246] Em algumas modalidades, o pH da composição farmacêutica é entre cerca de pH 4,7 e pH 6,1. 0 pH da composição farmacêutica pode ser ajustado usando qualquer ácido inorgânico ou ácido orgânico adequado.
[247] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), um agente de volume e um tampão; em que: o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta- hidróxi carboxílico é ácido cítrico; A é 0; Ra é isobutil; Ral é hidrogênio, Ci_6 alifático, - (CH2) m-CH2-RB ou - (CH2) m-CH(R5a) -0R5b; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; m é 0 ou 1; o agente de volume é glicina; e o tampão é citrato de sódio e ácido cítrico.
[248] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), um agente de volume e um tampão; em que: o composto de fórmula (I) é representado por compostos (1-1), (1-15) ou (1-18); o agente de volume é glicina; e o tampão é citrato de sódio e ácido cítrico.
[249] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), um agente de volume e um tampão em um pó liofilizado; em que: o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta- hidróxi carboxílico é ácido cítrico; A é 0; Ra é isobutil; Ral é hidrogênio, Ci-6 alifático, - (CH2) m-CH2-RB ou - (CH2)m-CH(R5a) -0R5b; P é Rc-C (0) - ; Rc é -RD; m é 0 ou 1; o agente de volume é glicina; e o tampão é citrato de sódio e ácido cítrico.
[250] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto de fórmula (I), um agente de volume e um tampão em um pó liofilizado; em que: o composto de fórmula (I) é representado por compostos (1-1), (1-15) ou (1-18); o agente de volume é glicina; e o tampão é citrato de sódio e ácido cítrico.
[251] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto (1-1) em um pó liofilizado. Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto (1-1), glicina, citrato de sódio e ácido cítrico em um pó liofilizado. Ainda em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto (1-15) em um pó liofilizado. Ainda em outras modalidades, a composição farmacêutica compreende o composto (1-15), glicina, citrato de sódio e ácido citrico em um pó liofilizado.
[252] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica de dose unitária que compreende o composto de fórmula (1-1), um agente de volume e um tampão em um pó liofilizado. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica de dose unitária compreende o composto de fórmula (1-1) , glicina, citrato de sódio e ácido cítrico em um pó liofilizado.
[253] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I- 1) está presente na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente com base no peso molar de cerca de 1 mg até cerca de 10 mg do composto de fórmula (VIII-1). Em algumas modalidades, o composto de fórmula (1-1) está presente na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente com base no peso molar de cerca de 1 mg até cerca de 5 mg do composto de fórmula (VIII-1). Em algumas modalidades, o composto de fórmula (1-1) está presente na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente com base no peso molar de cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4,0 mg, cerca de 4,5 mg ou cerca de 5,0 mg do composto de fórmula (VIII-1). Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I- 1) está presente na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente com base no peso molar de cerca de 3,5 mg do composto de fórmula (VIII-1).
[254] Em algumas modalidades, a quantidade de glicina presente na composição farmacêutica de dose unitária é de cerca de 0,01 g até cerca de 0,50 g. Em algumas modalidades, a quantidade de glicina presente na composição farmacêutica de dose unitária é de cerca de 0,03 g até cerca de 0,250 g. Em algumas modalidades, a quantidade de glicina presente na composição farmacêutica de dose unitária é de cerca de 0,06 g até cerca de 0,125 g.
[255] Em algumas modalidades, o citrato de sódio e o ácido cítrico estão presentes na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente até cerca de 0,005 g até cerca de 0,250 g de íon citrato. Em algumas modalidades, o citrato de sódio e o ácido cítrico estão presentes na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente até cerca de 0,025 g até cerca de 0,125 g de íon citrato.
[256] Em algumas modalidades, a invenção fornece uma composição farmacêutica de dose unitária que compreende o composto de fórmula (1-15), um agente de volume e um tampão em um pó liofilizado. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica de dose unitária compreende o composto de fórmula (1-15), glicina, citrato de sódio e ácido cítrico em um pó liofilizado.
[257] Em algumas modalidades, o composto de fórmula il¬ls) está presente na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente com base no peso molar de cerca de 1 mg até cerca de 10 mg do composto de fórmula (VIII-15). Em algumas modalidades, o composto de fórmula (1-15) está presente na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente com base no peso molar de cerca de 1 mg até cerca de 5 mg do composto de fórmula (VIII-15). Em algumas modalidades, o composto de fórmula (1-15) está presente na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente com base no peso molar de cerca de 1,0 mg, cerca de 1,5 mg, cerca de 2,0 mg, cerca de 2,5 mg, cerca de 3,5 mg, cerca de 4,0 mg, cerca de 4,5 mg ou cerca de 5,0 mg do composto de fórmula (VIII-15). Em algumas modalidades, o composto de fórmula (1-15) está presente na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente com base no peso molar de cerca de 3,5 mg do composto de fórmula (VIII-15).
[258] Em algumas modalidades, a quantidade de glicina presente na composição farmacêutica de dose unitária é de cerca de 0,01 g até cerca de 0,50 g. Em algumas modalidades, a quantidade de glicina presente na composição farmacêutica de dose unitária é de cerca de 0,03 g até cerca de 0,250 g. Em algumas modalidades, a quantidade de glicina presente na composição farmacêutica de dose unitária é de cerca de 0,06 g até cerca de 0,125 g.
[259] Em algumas modalidades, o citrato de sódio e o ácido citrico estão presentes na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente até cerca de 0,005 g até cerca de 0,250 g de ion citrato. Em algumas modalidades, o citrato de sódio e o ácido cítrico estão presentes na composição farmacêutica de dose unitária em uma quantidade equivalente até cerca de 0,025 g até cerca de 0,125 g de íon citrato.
[260] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para preparação do composto de fórmula (I) como um pó liofilizado; o método compreendendo as etapas de: (d-1) combinação de: i. uma mistura solvente aquosa; ii. o composto de fórmula (I); iii. um agente de volume; e iv. um tampão; para formar uma mistura; e (d-2) liofilização da mistura.
[261] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é formado in situa partir do composto de fórmula (VIII) correspondente. Dessa forma, a invenção também fornece um método para preparação do composto de fórmula (I) como um pó liofilizado; o método compreendendo as etapas de: (e-1) combinação de: i. uma mistura solvente aquosa; ii. o composto de fórmula (VIII); iii. um agente de volume; e iv. um ácido alfa-hidróxi carboxílico, ou um sal deste; ou um ácido beta-hidróxi carboxílico, ou um sal deste; ou uma combinação destes; para formar uma mistura; e (e-2) liofilização da mistura.
[262] Em algumas modalidades, a mistura solvente aquosa compreende um ou mais co-solventes além de água. Em algumas modalidades, o co-solvente é miscível com água. Em algumas outras modalidades, o co-solvente é um álcool, incluindo, sem limitação, etanol, álcool terc-butílico e misturas destes. Em algumas outras modalidades, o co-solvente é álcool terc-butílico.
[263] Em algumas modalidades, a mistura solvente aquosa compreende cerca de 1% de v/v até cerca de 40% de v/v álcool. Em algumas outras modalidades, a mistura solvente aquosa compreende cerca de 3% de v/v até cerca de 10% de v/v de álcool. Em algumas outras modalidades, a mistura solvente aquosa compreende cerca de 3% de v/v até cerca de 6% de v/v de álcool. Ainda em algumas outras modalidades, a mistura solvente compreende cerca de 3% de v/v até cerca de 6% de v/v de álcool terc-butilico. Ainda em outras modalidades, a mistura solvente compreende cerca de 5% de v/v de álcool terc-butílico.
[264] Em algumas modalidades, é fornecido um método para preparação do composto (1-1) como um pó liofilizado, o método compreendendo as etapas de: (f-1) combinação de: i. água; ii. o composto (1-1); iii. glicina; iv. citrato de sódio; e v. ácido cítrico; para formar uma mistura; e (f-2) liofilização da mistura.
[265] Em algumas modalidades, é fornecido um método para preparação do composto (1-15) como um pó liofilizado, o método compreendendo as etapas de: (g-1) combinação de: i. uma mistura solvente aquosa que compreende água e álcool terc-butílico; ii. o composto (VIII-15); iii. glicina; iv. citrato de sódio; e v. ácido cítrico; para formar uma mistura; e (g-2) liofilização da mistura.
[266] Em algumas outras modalidades, para o método descrito diretamente acima, a quantidade de álcool terc- butílico presente na mistura solvente aquosa é de cerca de 3% de v/v até cerca de 6% de v/v.
[267] A liofilização ou secagem por congelamento pode ser realizada usando qualquer liofilizador ou secador por congelamento convencional. Em algumas modalidades, a liofilização compreende as etapas: (i) carga da mistura liquida preparada acima, e congelamento; (ii) anelamento; (iii) segundo ciclo de congelamento; (iv) secagem sob vácuo; e (v) secagem secundária. As temperaturas e os tempos para cada etapa dependerão do liofilizador ou secadora por congelamento empregado.
[268] Em algumas modalidades, o pó liofilizado resultante possui um teor de umidade residual de menos do que cerca de 2%. Em algumas outras modalidades, o pó liofilizado resultante possui um teor de umidade residual de menos do que cerca de 1%.
[269] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para a preparação de uma composição farmacêutica do composto de fórmula (I) como uma forma de dosagem farmacêutica líquida, o referido método compreendendo a etapa de reconstituição de um pó liofilizado do composto de fórmula (I) com um solvente aquoso adequado à administração farmacêutica. Solventes de reconstituição adequados incluem, sem limitação, água, solução salina, solução salina tamponada com fosfato (PBS), e misturas destes. Em algumas modalidades, o solvente de reconstituição é água, água para injeção, solução salina, e misturas destes. Em algumas outras modalidades, o solvente de reconstituição é água para injeção. Após reconstituição, a forma de dosagem farmacêutica líquida pode conter concentrações do composto de fórmula (I), como aqui descrito.
[270] Em algumas modalidades, é fornecido um método para a preparação de uma composição farmacêutica do composto (1-1) como uma forma de dosagem farmacêutica líquida, o referido método compreendendo a etapa de reconstituição de um pó liofilizado do composto (1-1), como aqui descrito, com um solvente aquoso adequado à administração farmacêutica. Em algumas modalidades, é fornecido um método para a preparação de uma composição farmacêutica do composto (1-1) como uma forma de dosagem farmacêutica líquida, o referido método compreendendo a etapa de reconstituição de um pó liofilizado do composto (1-1), como aqui descrito, com água para injeção ou solução salina normal. Em algumas modalidades, é fornecido um método para a preparação de uma composição farmacêutica do composto (1-1) como uma forma de dosagem farmacêutica líquida, o referido método compreendendo a etapa de reconstituição de um pó liofilizado do composto (1-1), como aqui descrito, com água para injeção.
[271] Em algumas modalidades, é fornecido um método para a preparação de uma composição farmacêutica do composto (1-15) como uma forma de dosagem farmacêutica líquida, o referido método compreendendo a etapa de reconstituição de um pó liofilizado do composto (1-15) , como aqui descrito, com um solvente aquoso adequado à administração farmacêutica. Em algumas modalidades, é fornecido um método para a preparação de uma composição farmacêutica do composto (1-15) como uma forma de dosagem farmacêutica líquida, o referido método compreendendo a etapa de reconstituição de um pó liofilizado do composto (1-15), como aqui descrito, com água para injeção ou solução salina normal. Em algumas modalidades, é fornecido um método para a preparação de uma composição farmacêutica do composto (1-15) como uma forma de dosagem farmacêutica líquida, o referido método compreendendo a etapa de reconstituição de um pó liofilizado do composto (1-15), como aqui descrito, com água para injeção.
[272] Após reconstituição em um solvente de reconstituição, é estabelecido um equilíbrio entre o composto de fórmula (I) e o ácido borônico de fórmula (VIII) correspondente. Tipicamente, o equilíbrio é alcançado rapidamente em até cerca de 10-15 minutos após a adição do solvente de reconstituição. As concentrações relativas do éster de boronato e do ácido borônico presentes no equilíbrio dependem do pH da solução, da temperatura e da proporção do composto de ácido alfa- hidróxi ou beta-hidróxi para o composto de ácido borônico.
[273] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica líquida que compreende o composto de fórmula (I) e excipientes adicionais aqui descritos. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida é adequada para uso parenteral. Em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica líquida é adequada para uso oral.
[274] Nessas modalidades, a composição farmacêutica líquida compreende o composto de fórmula (I), um tampão e, opcionalmente, um modificador da tonicidade.
[275] Em algumas modalidades, a proporção do tampão para o composto de fórmula (I) é de cerca de 50:1 até cerca de 10:1. Em algumas outras modalidades, a proporção do tampão para o composto de fórmula (I) é de cerca de 30:1 até cerca de 10:1. Ainda em algumas outras modalidades, a proporção do tampão para o composto de fórmula (I) é de cerca de 20:1.
[276] Em algumas modalidades, o tampão está presente em uma concentração de cerca de 45 mM até cerca de 65 mM. Em algumas outras modalidades, o tampão está presente em uma concentração de cerca de 50 mM até cerca de 60 mM.
[277] Tampões adequados incluem citrato de sódio, ácido citrico, e misturas destes. Em algumas modalidades, o tampão é citrato de sódio e ácido citrico.
[278] Modificadores da tonicidade adequados incluem, sem limitação, aminoácidos como, por exemplo, arginina, histidina e glicina; sais como, por exemplo, cloreto de sódio, cloreto de potássio, citrato de sódio, propileno glicol; e misturas destes. Em algumas modalidades, o modificador da tonicidade é propileno glicol. Em algumas outras modalidades, o modificador da tonicidade é cloreto de sódio.
[279] Após dissolução em uma mistura solvente aquosa, é estabelecido um equilíbrio entre o composto de fórmula (I) e o ácido borônico de fórmula (VIII) correspondente. Dessa forma, um composto de fórmula (I) ou um composto de fórmula (VIII) pode ser usado na preparação da composição farmacêutica líquida. Tipicamente, o equilíbrio é alcançado rapidamente em até cerca de 10-15 minutos após a adição da mistura solvente aquosa. As concentrações relativas do éster de boronato e do ácido borônico presentes no equilíbrio dependem do pH da solução, da temperatura e da proporção do composto de ácido alfa-hidróxi ou beta-hidróxi para composto de ácido borônico. Em algumas modalidades, o ácido alfa-hidróxi ou beta-hidróxi em excesso pode atuar como um estabilizante, que pressiona o equilíbrio em direção ao éster de boronato. Em algumas modalidades, o modificador da tonicidade também pode atuar como um estabilizante.
[280] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida opcionalmente ainda compreende um conservante.
[281] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida compreende o composto de fórmula (I), um tampão e, opcionalmente, um modificador da tonicidade; em que: o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta- hidróxi carboxílico é ácido cítrico; A é 0; Ra é isobutil; Ral é hidrogênio, Ci_6 alifático, - (CH2) ffi-CH2-RB ou - (CH2)m-CH(R5a) -0R5b; P é Rc-C(0) - ; Rc é -RD; m é 0 ou 1; o tampão é citrato de sódio e ácido cítrico; e o modificador da tonicidade, quando presente, é cloreto de sódio.
[282] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida compreende o composto de fórmula (I), um tampão e, opcionalmente, um modificador da tonicidade; em que: o composto de fórmula (I) é representado por compostos (1-1), (1-15) ou (1-18); o tampão é citrato de sódio e ácido cítrico; e o modificador da tonicidade, quando presente, é cloreto de sódio.
[283] Em algumas modalidades, nas quais o ácido alfa- hidróxi carboxílico ou o ácido beta-hidróxi carboxílico é ácido cítrico, a composição farmacêutica líquida do composto de fórmula (I) compreende o composto de fórmula (I) , água, ácido cítrico, citrato de sódio e cloreto de sódio. Em algumas outras modalidades, nas quais o ácido alfa-hidróxi carboxílico ou o ácido beta-hidróxi carboxílico é ácido cítrico, a composição farmacêutica líquida compreende o composto de fórmula (I) , água, ácido cítrico e propileno glicol. Ainda em algumas outras modalidades, a composição farmacêutica líquida compreende o composto de fórmula (I), em que o composto de fórmula (I) é o composto (1-1), água, ácido cítrico, citrato de sódio e cloreto de sódio.
[284] Nessas modalidades, nas quais o ácido alfa- hidróxi carboxílico ou o ácido beta-hidróxi carboxílico é ácido cítrico, a forma de dosagem farmacêutica líquida do composto de fórmula (I) possui um pH entre cerca de pH 3 e cerca de pH 7. Em algumas dessas modalidades, o pH está entre cerca de pH 4,9 e cerca de pH 6,7. Em outras dessas modalidades, o pH está entre cerca de pH 5,5 e cerca de pH 6,5.
[285] Em algumas modalidades, nas quais o ácido alfa- hidróxi carboxílico ou o ácido beta-hidróxi carboxílico é ácido cítrico, a composição farmacêutica líquida do composto de fórmula (I) é preparada in situa partir de uma solução de estoque de veículo e do composto de fórmula (VIII). Em algumas modalidades, a solução de estoque de veículo compreende água, ácido cítrico, citrato de sódio e propileno glicol. Nessas modalidades, a solução resultante pode ainda ser diluída com solução de estoque de veículo ou com uma solução de cloreto de sódio para gerar composições farmacêuticas líquidas do composto de fórmula (I) de concentrações desejadas.
[286] Em outro aspecto a invenção fornece uma composição farmacêutica líquida de dose unitária, que compreende o composto de fórmula (I), um tampão e, opcionalmente, um modificador da tonicidade. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica líquida de dose unitária compreende o composto de fórmula (I), um tampão e, opcionalmente, um modificador da tonicidade, em que o composto de fórmula (I) é o composto (1-1) . Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) está presente na composição farmacêutica líquida de dose unitária em uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml até cerca de 3 mg/ml do composto de fórmula (VIII). Em algumas outras modalidades, o composto de fórmula (I) está presente na composição farmacêutica líquida de dose unitária em uma concentração de cerca de 1 mg/ml do composto de fórmula (VIII) . Em algumas outras modalidades, em que o composto de fórmula (I) é o composto (1-1) , o composto (1-1) na composição farmacêutica líquida de dose unitária está presente em uma concentração de cerca de 0,5 mg/ml até cerca de 3 mg/ml do composto de fórmula (VIII-1). Ainda em outras modalidades, nas quais o composto de fórmula (I) é o composto (1-1), o composto (1-1) na composição farmacêutica líquida de dose unitária está presente em uma concentração de cerca de 1 mg/ml do composto de fórmula (VIII-1). Ainda em outras modalidades, em que o composto de fórmula (I) é o composto (1-15), o composto (1-15) na composição farmacêutica líquida de dose unitária está presente em uma concentração de cerca de 1 mg/ml do composto de fórmula (VIII-15).
[287] Em algumas modalidades na composição farmacêutica líquida de dose unitária, o citrato de sódio e o ácido cítrico estão presentes em uma quantidade equivalente até cerca de 0,005 g até cerca de 0,250 g de íon citrato. Em algumas modalidades na composição farmacêutica líquida de dose unitária, o citrato de sódio e o ácido cítrico estão presentes em uma quantidade equivalente até cerca de 0,025 g até cerca de 0,125 g de íon citrato.
[288] Em algumas modalidades na composição farmacêutica líquida de dose unitária, o cloreto de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,0045 g até cerca de 0,09 g. Em algumas modalidades na composição farmacêutica líquida de dose unitária, o cloreto de sódio está presente em uma quantidade de cerca de 0,01 g até cerca de 0,04 g.
[289] Em algumas modalidades na composição farmacêutica líquida de dose unitária, a composição farmacêutica é armazenada congelada até ser utilizada.
[290] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para preparação do composto de fórmula (I), como uma composição farmacêutica líquida de dose unitária, o método compreendendo as etapas de: (h-1) dissolução do tampão em um solvente aquoso; (h-2) dissolução do composto de fórmula (I), ou de uma forma cristalina deste, na mistura obtida na etapa (h-1); (h-3) dissolução do modificador da tonicidade na mistura obtida na etapa (h-2); (h-4) adição de solvente aquoso adicional ao volume de batelada necessário; e (h-5) preenchimento dos frascos com uma quantidade da mistura obtida na etapa (h-4).
[291] Em algumas modalidades, os frascos são tampados após a etapa (h-5). Em algumas outras modalidades, nitrogênio é borbulhado através da mistura antes da etapa (h-5) . Ainda em algumas outras modalidades, após a etapa (h-5), o líquido nos frascos pode ser coberto com nitrogênio antes de serem tampados.
[292] Em algumas modalidades, o composto de fórmula (I) é formado in situa partir do composto de fórmula (VIII). Nessas modalidades, na etapa (h-2), o composto de fórmula (VIII), ou uma forma cristalina deste, é adicionado à mistura. Em algumas modalidades, o ácido alfa-hidróxi ou o ácido beta-hidróxi é adicionado na etapa (h-2). Em algumas outras modalidades, o ácido alfa-hidróxi ou o ácido beta- hidróxi está presente na etapa (h-1) como o tampão.
[293] As composições farmacêuticas da invenção preferivelmente são formuladas para administração a um paciente que possui, ou em risco de desenvolver ou apresentar uma recorrência de, um distúrbio mediado pelo proteassoma. 0 termo "paciente", como aqui usado, significa um animal, preferivelmente um mamífero, mais preferivelmente um ser humano. Composições farmacêuticas da invenção preferidas são aquelas formuladas para administração oral, intravenosa ou subcutânea. No entanto, qualquer uma das formas de dosagem acima que contêm uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção está dentro dos limites da experimentação de rotina e, portanto, dentro do escopo da presente invenção. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica da invenção pode ainda compreender outro agente terapêutico. Em algumas modalidades, esse outro agente terapêutico é aquele que é normalmente administrado aos pacientes com a doença ou condição sendo tratada.
[294] 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" significa uma quantidade suficiente para causar uma diminuição detectável na atividade do proteassoma ou na gravidade de um distúrbio mediado pelo proteassoma. A quantidade de inibidor do proteassoma necessária dependerá da eficácia do inibidor para certo tipo de célula e pela duração de tempo necessária para tratar o distúrbio. Deve- se também entender que uma dosagem e um regime de tratamento específicos para certo paciente em particular dependerão de diversos fatores, incluindo a atividade do composto específico empregado, a idade, o peso corporal, a saúde geral, o sexo e a dieta do paciente, o momento da administração, a taxa de excreção, combinações farmacológicas, a avaliação do médico assistente e a gravidade da doença em particular sendo tratada. A quantidade de agente terapêutico adicional presente em uma composição desta invenção tipicamente será, no máximo, a quantidade que seria normalmente administrada em uma composição que compreende aquele agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional irá variar de cerca de 50% até cerca de 100% da quantidade normalmente presente em uma composição que compreende aquele agente como o único agente terapeuticamente ativo.
[295] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de um paciente que possui, ou em risco de desenvolver ou apresentar uma recorrência de, um distúrbio mediado pelo proteassoma. Como aqui usado, o termo "distúrbio mediado pelo proteassoma" inclui qualquer distúrbio, doença ou condição que é causada ou caracterizada por um aumento na expressão ou atividade do proteassoma, ou que necessita de atividade do proteassoma. 0 termo "distúrbio mediado pelo proteassoma" também inclui qualquer distúrbio, doença ou condição em que a inibição da atividade do proteassoma é benéfica.
[296] Por exemplo, compostos e composições farmacêuticas da invenção são úteis no tratamento de distúrbios mediados por proteinas (por exemplo, NFKB, p2 7Kip, p21WAF/CIP1, p53) que são reguladas por atividade do proteassoma. Distúrbios relevantes incluem distúrbios inflamatórios (por exemplo, artrite reumatóide, doença inflamatória do intestino, asma, doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) , osteoartrite, dermatose (por exemplo, dermatite atópica, psoriase)), distúrbios vasculares proliferativos (por exemplo, aterosclerose, re-estenose), distúrbios oculares proliferativos (por exemplo, retinopatia diabética), distúrbios proliferativos benignos (por exemplo, hemangiomas), doenças autoimunes (por exemplo, esclerose múltipla, rejeição de tecido e órgão), além de inflamação associada à infecção (por exemplo, respostas imunes), distúrbios neurodegenerativos (por exemplo, doença de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de neurônios motores, dor neuropática, distúrbios de repetição tripla, astrocitoma e neurodegeneração em conseqüência de doença hepática alcoólica), lesão isquêmica (por exemplo, acidente vascular cerebral) e caquexia (por exemplo, degradação acelerada da proteína muscular que acompanha vários estados fisiológicos e patológicos (por exemplo, lesão nervosa, jejum, febre, acidose, infecção por HIV, câncer e algumas endocrinopatias)).
[297] Os compostos e as composições farmacêuticas da invenção são particularmente úteis para o tratamento de câncer. Como aqui usado, o termo "câncer" refere-se a um distúrbio celular caracterizado por proliferação celular descontrolada ou desregulada, diferenciação celular diminuída, habilidade inadequada para invadir tecido circundante e/ou habilidade para estabelecer novo crescimento em locais ectópicos. 0 termo "câncer" inclui, sem limitação, tumores sólidos e tumores de origem hematológica. 0 termo "câncer" engloba doenças da pele, tecidos, órgãos, ossos, cartilagens, sangue e vasos. 0 termo "câncer" ainda engloba cânceres primários e metastáticos.
[298] Exemplos não limitantes de tumores sólidos que podem ser tratados com os inibidores do proteassoma ou composições farmacêuticas reveladas incluem câncer pancreático; câncer da bexiga; câncer cólon-retal; câncer de mama, incluindo câncer de mama metastático; câncer de próstata, incluindo câncer de próstata androgênio- dependente e androgênio-independente; câncer renal, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula renal metastático; câncer hepatocelular; câncer de pulmão, incluindo, por exemplo, câncer de pulmão de célula não pequena (NSCLC), carcinoma bronquíolo-alveolar (BAC), e adenocarcinoma do pulmão; câncer ovariano, incluindo, por exemplo, câncer epitelial progressivo ou peritoneal primário; câncer cervical; câncer gástrico; câncer do esôfago; câncer da cabeça e pescoço, incluindo, por exemplo, carcinoma de célula escamosa da cabeça e pescoço; melanoma; câncer neuroendócrino, incluindo tumores neuroendócrinos metastáticos; tumores cerebrais, incluindo, por exemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma multiforme do adulto, e astrocitoma anaplásico do adulto; câncer ósseo; e sarcoma de tecido mole.
[299] Exemplos não limitantes de malignidades hematológicas que podem ser tratadas com os inibidores do proteassoma ou composições farmacêuticas reveladas incluem leucemia mielóide aguda (AML); leucemia mielógena crônica (CML), incluindo fase blástica acelerada de CML e CML (CML- BP); leucemia linfoblástica aguda (ALL); leucemia linfocítica crônica (CLL); doença de Hodgkin (HD); linfoma não Hodgkin (NHL), incluindo linfoma folicular e linfoma da célula do manto; linfoma de célula B; linfoma de célula T; mieloma múltiplo (MM); macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicas (MDS), incluindo anemia refratária (RA), anemia refratária com sideroblastos em anel (RARS), anemia refratária com blastos em excesso (RAEB) e RAEB em transformação (RAEB-T); e síndromes mieloproliferativas.
[300] Em algumas modalidades, o composto ou as composições farmacêuticas da invenção são usados para tratar um paciente que possui ou em risco de desenvolver ou apresentar uma recorrência em um câncer selecionado do grupo que consiste em mieloma múltiplo e linfoma da célula do manto.
[301] Em algumas modalidades, o inibidor do proteassoma ou as composições farmacêuticas da invenção são administrados em conjunto com outro agente terapêutico. 0 outro agente terapêutico também pode inibir o proteassoma, ou pode operar por um mecanismo diferente. Em algumas modalidades, o outro agente terapêutico é aquele que é normalmente administrado aos pacientes com a doença ou condição sendo tratada. 0 inibidor do proteassoma da invenção pode ser administrado com o outro agente terapêutico em uma forma de dosagem única ou como uma forma de dosagem separada. Quando administrado como uma forma de dosagem separada, o outro agente terapêutico pode ser administrado antes, ao mesmo tempo ou após a administração do inibidor do proteassoma da invenção.
[302] Em algumas modalidades, um inibidor do proteassoma de fórmula (I), ou composição farmacêutica do composto de fórmula (I), é administrado em conjunto com um agente anticâncer. Como aqui usado, o termo "agente anticâncer"refere-se a qualquer agente que é administrado a um individuo com câncer com o objetivo de tratar o câncer.
[303] Exemplos não limitantes de agentes quimioterápicos que danificam o DNA incluem inibidores da topoisomerase I (por exemplo, irinotecan, topotecan, camptotecina e análogos ou metabólitos desta, e doxorrubicina); inibidores da topoisomerase II (por exemplo, etoposida, teniposida e daunorrubicina); agentes alquilantes (por exemplo, melfalan, clorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C e ciclofosfamida); intercaladores de DNA (por exemplo, cisplatina, oxaliplatina e carboplatina); intercaladores de DNA e geradores de radical livre como, por exemplo, bleomicina; e miméticos de nucleosídeos (por exemplo, 5- fluoruracil, capecitabina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e hidroxiuréia).
[304] Agentes quimioterápicos que interrompem a replicação celular incluem: paclitaxel, docetaxel e análogos relacionados; vincristina, vinblastina e análogos relacionados; talidomida, lenalidomida e análogos relacionados (por exemplo, CC-5013 e CC-4047); inibidores da proteína tirosina quinase (por exemplo, mesilato de imatinib e gefitinib); inibidores do proteassoma (por exemplo, bortezomib); inibidores de NF-KB, incluindo inibidores de IKB quinase; anticorpos que se ligam às proteínas superexpressas em cânceres e, dessa forma, infra- regulam a replicação celular (por exemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab e bevacizumab); e outros inibidores de proteínas ou enzimas que sabidamente estão supra-reguladas, superexpressas ou ativadas em cânceres, cuja inibição infra-regula a replicação celular.
[305] A fim de que esta invenção seja mais plenamente compreendida, serão apresentados os seguintes exemplos preparativos e de teste. Esses exemplos ilustram como fazer ou testar compostos específicos, e não devem ser considerados como limitantes do escopo da invenção de forma alguma. EXEMPLOS Abreviações DCM cloreto de metileno DIPEA N,N'-diisopropiletil amina DMF N,N'-dimetilformamida EDCI cloridrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N' - etilcarbodiimida EtOAc acetato de etila h horas HPLC cromatografia líquida de alto rendimento MIBK metil isobutil cetona PES polietersulfona TBTU tetrafluorborato de O-benzotriazol-l-il- N,N,N' , N' -tetrametilurônio TFA ácido trifluoracético THF tetrahidrofurano HOBt 1-hidroxibenzotriazol LCMS cromatografia líquida de espectro de massa min minutos Métodos gerais
[306] XH RMN: Os espectros são adquiridos em temperatura ambiente em um espectrômetro de RMN JOEL ECX- 400 operando a 400 MHz para 1H RMN. Os FIDs resultantes são transferidos para um computador pessoal e processados usando o software de processamento de RMN NUTS de Acorn RMN Inc. As mudanças químicas têm como referência o solvente DMSO, 2,50 ppm. Um vazio de solvente é preparado por adição de aproximadamente 0,75 ml de DMSO-d6 ao tubo de RMN. A seguir, um espectro de 1H é adquirido no vazio de solvente, a amostra é adicionada e completamente dissolvida.
[307] Espectrometria de massa: os estudos de espectrometria de massa são executados em um espectrômetro de massa de captura iônica Thermo-Finnigan LCQ Deca-XP. A fonte de íon de eletrospray foi usada nos modos positivos e negativos com uma voltagem alta de 5 kv, taxa de fluxo de gás coberto de 35 arb, temperatura capilar de 275°C, voltagem capilar de 9 V e deslocamento da lente do tubo de 35 V. 0 analito foi dissolvido em acetonitrila para gerar uma solução de 0,5 mg/ml. Um sistema de HPLC Agilent 1100 foi usado para análise de fluxo LC-espectrometria de massa. A taxa de fluxo da bomba foi de 1,0 ml/minuto. Dez pl de cada solução de amostra foram injetados pelo autosampler em uma conexão em "T" . Cerca de 2% da solução da conexão em "T" foram infundidos no espectrômetro de massa.
[308] Difratometria da pó de raio-X (XRPD): padrões de difração de pó de raio-X foram adquiridos em: i) um difratômetro "Bruker AXS D8Advance" . Os dados são coletados em uma amplitude de 2,9° a 29,6° 20 em modo de varredura contínua usando um tamanho de etapa de 0,05° 20 e um tempo de etapa de 2 segundos. A amostra é processada sob condições ambientes e preparada como um espécime de placa plana usando o pó como recebido sem trituração; ou ii) um difratômetro "PANalytical X'Pert Pro". Cada espécime é analisado usando radiação Cu produzida usando uma fonte longa de foco fino Optix. Um espelho multicamadas graduado elipticamente é usado para focalizar os raios-X Cu K a da fonte através do espécime e sobre o detector. 0 espécime é colocado em sanduíche entre películas com espessura de 3 microns, analisado em geometria de transmissão, e rodado para otimizar as estatísticas de orientação. Um interruptor de feixe é usado para minimizar o ruído de fundo gerado pela dispersão de ar. Hélio e a extensão antidispersão não são usados. Fendas Soller são usadas para os feixes incidentes e difratados para minimizar a divergência axial. Os padrões de difração são coletados usando uma posição de varredura que minimiza a divergência axial. Os padrões de difração são coletados usando um detector sensível à posição de varredura ("X'Celerator") localizado 240 mm do espécime. Antes das análises, um espécime de silício (material-padrão de referência do NIST 640c) é analisado para verificar a posição do pico de silício 111.
[309] Calorimetria por varredura diferencial (DSC): Os dados de calorimetria por varredura diferencial (DSC) são coletados: i) um calorímetro de varredura diferencial "TA Instruments Q 100" equipado com um autosampler de 50 posições. 0 padrão de calibração de energia e temperatura é índio. As amostras são aquecidas em uma taxa de 10°C por minuto entre 25°C e 300°C. Um jato de nitrogênio fluindo a 50 ml por minuto é mantido sobre a amostra durante uma varredura. Entre 1 mg e 3 mg de amostra são analisados. Todas as amostras são lacradas em um recipiente de alumínio hermeticamente fechado com um orifício puntiforme para aliviar a pressão acumulada pelo vapor do solvente; ou ii) um calorímetro de varredura diferencial "TA Instruments 2920". A amostra é colocada em um recipiente de alumínio DSC e o peso é registrado com precisão. 0 recipiente aberto é coberto com uma tampa e depois lacrado. A célula da amostra é equilibrada a 25 °C, e aquecida sob um jato de nitrogênio em uma taxa de 10°C/min. 0 metal índio foi usado como o padrão de calibração.
[310] Análise termogravimétrica (TGA): Os dados da análise termogravimétrica (TGA) são coletados em um analisador termogravimétrico "TA Instruments Q500", calibrado com Níquel/Alumel e funcionando em uma taxa de varredura de 10°C por minuto. Um jato nitrogênio com fluxo de 6 0 ml por minuto é mantido sobre a amostra durante as medidas. Tipicamente 5 mg a 15 mg de amostra são carregados sobre um cadinho de platina pré-tarado.
[311] Exemplo 1: Síntese de ácido 4-(R,S}~ (carboximetil) - 2- ( (J?) -1- (2- (2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4 -carboxí1ico (I-1)
Figure img0019
[312] Etapa 1: ácido 2,5-[(diclorobenzoil)amino]acético
[313] A uma mistura de NaOH (12 g, 300 mmol) e glicina (18 g, 239 mmol) em água (120 ml) , foi adicionada gota a gota ao longo de 45 min uma solução de 2,5-diclorobenzoil cloreto (10 g, 48 mmol) em THF (15 ml) mantendo a temperatura interna abaixo de cerca de 25°C. Após 1 h, a mistura foi acidificada com 2,0 M de HC1 (125 ml) mantendo a temperatura interna abaixo de cerca de 5°C. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração a vácuo. 0 produto bruto foi recristalizado da água para gerar ácido 2,5-[(diclorobenzoil)amino]acético como um sólido branco cristalino (6,1 g, 52%). Ponto de fusão (p.f.) 173,3°C. 1H RMN (300 MHz, DMSO-dê, õ) : 12,72 (bs, 1H) , 8,89 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,54 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 3,93 (d, J = 6,0 Hz). 13C RMN (75 MHz, DMSO-d6, õ) : 41,6, 129,3, 129,6, 131,4, 132,2, 138,2, 171,4, 165,9. MS (m/z):[M+H] calculado para C9H8C12NO3, 248,0; encontrado, 248,0; [M+Na] calculado para C9H7C12NNaO3, 2 7 0,0; encontrado 270,2.
[314] Ácido 2,5-[(diclorobenzoil)amino]acético também foi preparado por meio do seguinte procedimento: a uma mistura de glicina (21,5 g, 286 mmol) em água (437 ml), foram adicionados 2,0 M de NaOH (13 0 ml) e a solução resultante foi resfriada até 0°C. Uma solução de 2,5- diclorobenzoil cloreto (50,0 g, 239 mmol) em THF (75 ml) foi adicionada gota a gota em uma taxa tal que a temperatura interna foi mantida em 0 ± 1°C. Durante a adição, o pH foi controlado em 11,0 ± 0,2 usando um controlador de pH titulado com 2,0 M de NaOH. Após o término da adição, a mistura foi agitada a 0 ± 1°C por mais 2 h. A mistura foi então acidificada com 2,0 M de HC1 (176 ml) até um pH final de 2,5. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água fria (125 ml) e seco a 45°C em um forno a vácuo para gerar o ácido 2,5-[(diclorobenzoil)amino]acético como um sólido branco (57,6 g, 97,3%).
[315] Etapa 2: 2,5-dicloro-N-[2 -({(IR)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]butiljamino)-2-oxoetil]benzamida
[316] A uma solução de ácido 2,5-[(diclorobenzoil)amino]acético (6,10 g, 24,6 mmol) e TBTU (8,34 g, 2 6,0 mmol) em DMF (40 ml) com uma temperatura interna abaixo de cerca de 5°C, foi adicionada (lR)-3- metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3 a,5,5 -trimetilhexahidro-4,6- metano-1,3,2-benodioxaborol-2-il]butan-1-amina*TFA (9,35 g, 24,7 mmol). DIPEA (13 ml, 75 mmol) foi então adicionado gota a gota ao longo de 2 h mantendo a temperatura interna abaixo de cerca de 5°C. Após 40 min, a mistura foi diluída com EtOAc (90 ml), lavada com NaCl 5% (150 ml), duas vezes com NaCl 10% (2 x 40 ml), uma vez com K2CO3 2% (1 x 40 ml), uma vez com H3PO4 1% (1 x 40 ml) e uma vez com NaCl 10% (1 x 40 ml). A camada orgânica resultante foi concentrada até um óleo espesso, diluída com heptano (40 ml) e evaporada para gerar 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-3-metil-l-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano-1,3,2- benzodioxaborol-2-il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida como um sólido branco que foi usado na etapa seguinte sem purificação.
[317] Etapa 3: N,N' ,N''-{boroxin-2,4,6-triiltris [(IR) - 3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1- diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida)
[318] A uma solução de 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-3-metil- 1-[(3aS, 4S, 6S, 7aR)-3a,5,5-trimetilhexahidro-4,6-metano- 1,3,2-benzodioxaborol-2 -il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida (12,2 g, 24,6 mmol) em metanol/hexano (1:1) (250 ml), foram adicionados HC1 1 N (30 ml, 3 0 mmol) e ácido (2- metilpropil)borônico (6,5 g, 64 mmol). A mistura de reação foi agitada de um dia para o outro. As fases foram separadas e a camada de metanol foi lavada duas vezes com heptano adicional (2 x 55 ml) . A camada orgânica resultante foi concentrada até cerca de 10 ml e dividida entre 2,0 M de NaOH (30 ml) e DCM (25 ml) . A camada de DCM foi lavada uma vez com 2,0 M de NaOH adicionais (5 ml) . As camadas aquosas básicas foram então combinadas, lavadas duas vezes com DCM (2 x 25 ml) e acidificadas com 1 M de HC1 (60 ml) . A mistura resultante foi diluída com DCM (40 ml), as camadas foram separadas, e a camada aquosa resultante foi lavada três vezes com DCM (3 x 10 ml) . Os extratos de DCM combinados foram secos sobre MgSO4 (25 g) e evaporados até um óleo espesso. 0 produto foi precipitado com heptano (50 ml) e resfriado por filtração para gerar N,N',N''-{boroxin- 2,4,6-triiltris [(IR)-3-metilbutano-1,1-diil]imino (2 - oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) como um sólido branco (6,6 g, 74%). RMN (300 MHz, DMSO-d6, õ) : 8,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 8,68 (bs, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,52 (m, 2H) , 4,00 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 2,62 (m, 1H) , 1,59 (m, 1H), 1,33 (m, 1H), 1,24 (m, 1H), 0,81 (d, J = 5,9 Hz, 6H). 13C RMN (125 MHz, DMSO-ds, õ) : 23,2, 25,8, 40,1, 40,7, 43,0, 129,0, 130,0, 131,0, 137,5, 165,0, 172,5. MS (m/z) em CH3CN: [M+H] calculado para C42H52B3C16NSO9, 1027,2; encontrado, 1027,3;[M+Na] calculado para C42H5iB3ClsN6NaO9, 1049,2; encontrado 1049,5.
[319] Etapa 4: ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1- (2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo- 1,3,2-dioxaborinano-4-carboxílico (I-1)
[320] Forma 1: A uma solução de ácido cítrico (2,75 g, 14,3 mmol) em EtOAc (85 ml) com uma temperatura interna de cerca de 74°C, foi adicionada N,N',N''-{boroxin-2,4,6 - triiltris [(IR)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano- 2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (5,00 g, 4,87 mmol) como um sólido. A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C e a mistura foi agitada de um dia para o outro. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar ácido 2,2'-{2 -[(IR)-1-({[(2,5-diclorobenzoil)amino] acetil}amino)- 3-metilbutil]-5-oxo-l,3,2-dioxaborolano-4,4- diil}diacético Forma 1 como um sólido cristalino (6,65 g, 88%). XH RMN (500 MHz, DMSO-ds, 5 110°C): 10,08 (s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,52 (d, J = 1,3Hz, 2H) , 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,70 (q, J = 14,5 Hz, 4H), 2,70 (bs, 1 H), 1,72 (sept, J = 6,5 Hz, 1 H), 1,42 (ddd, J = 5,2 Hz, J = 8,6 Hz, J = 13,9 Hz, 1H), 1,28 (ddd, J = 5,3, J = 9,4 Hz, J = 14,3 Hz, 1H) , 0,91 (dd, J = 3,3 Hz, J = 6,6 Hz, 6H) . MS (m/z) em CH3CN:[M+Na] calculado para C2oH23BCl2N2Na09, 539,1; encontrado, 539,1.
[321] Os dados de XRPD para 1-1 Forma 1 são mostrados na FIGURA 1 e na Tabela 1. Tabela 1: Dados de XRPD para 1-1 Forma 1
Figure img0020
Figure img0021
[322] Os dados da calorimetria por varredura diferencial (DSC) para 1-1 Forma 1 são mostrados na FIGURA 2. 0 perfil é caracterizado por uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de 191,8°C com uma fusão de 198,8°C. Uma segunda transição endotérmica correspondendo à decomposição possui uma temperatura inicial de 225°C. Essas temperaturas possuem um erro de ± 5°C.
[323] Os dados da análise termogravimétrica (TGA) para 1-1 Forma 1 são mostrados na FIGURA 2. 0 perfil representa a perda de peso percentual da amostra em função da temperatura, a mudança da taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A perda de peso representa uma perda de cerca de 0,72% do peso da amostra à medida que a temperatura é alterada de 50°C para 200°C. Essas temperaturas possuem um erro de ± 5°C.
[324] Forma 2: A uma solução de ácido cítrico (10,1 g, 52,6 mmol) em EtOAc (300 ml) com uma temperatura interna de cerca de 74°C, foi adicionada uma solução de N,N',N' {boroxin-2,4,6-triiltris [(IR)-3-metilbutano-1,1-diil]imino (2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (20,0 g, 19,5 mmol) em EtOAc (60 ml) . A solução foi resfriada lentamente (cerca de 0,33°C/min) até que a temperatura interna fosse de cerca de 60°C, e a mistura foi agitada por 3 h. 0 caldo resultante foi resfriado lentamente (taxa de cerca de 0,12°C/min) até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e a mistura foi agitada de um dia para o outro. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar ácido 4-(R, S) - (carboximetil)-2-( (R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico Forma 2 como um sólido cristalino (26,7 g, 98%). RMN (500 MHz, DMSO-d6, ô 110°C): 10,08 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,52 (d, J = 1,3 Hz, 2H) , 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,70 (q, J = 14,5 Hz, 4H) , 2,70 (bs, 1H) , 1,72 (sept, J = 6,5 Hz, 1H) , 1,42 (ddd, J = 5,2 Hz, J = 8,6 Hz, J = 13,9 Hz, 1H), 1,28 (ddd, J = 5,3, J = 9,4 Hz, J = 14,3 Hz, 1H) , 0,91 (dd, J = 3,3 Hz, J = 6,6Hz, 6H) . 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, ô 100°C): 21,65, 23,34, 25,09, 38,39, 38,98, 42,07, 76,25, 128,97, 129,14, 130,94, 131,48, 131,73, 137,05, 165,44, 170,23, 175,74, 177,43. MS (m/z) em CH3CN:[M+Na] calculado para C2oH23BCl2N2Na09, 539,1; encontrado, 539,1.
[325] Ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico Forma 2 também foi preparado por adição de uma solução de ácido cítrico (21 g, 0,11 mmol) em THF (80 ml) a uma solução de N, N' , N'' - {boroxin- 2,4,6-triiltris [(IR)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2- oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (40 g, 0,11 mmol) em THF (80 ml) a 60°C. A solução foi então semeada com cristais da Forma 2 (400 mg). Após agitação por 30 min a 60°C, EtOAc (400 ml) foi adicionado ao longo de um período de 9 h. Após a adição completa do EtOAc, a temperatura foi reduzida para 20°C ao longo de 5 h. A suspensão resultante foi filtrada para coletar ácido 4- (R, S') - (carboximetil) -2- ( (R) -1- (2- (2,5-diclorobenzamido) acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2-dioxaborinano-4- carboxílico Forma 2 como um sólido cristalino (40 g, 70%).
[326] Ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico Forma 2 também foi preparado da mesma forma geral usando as condições descritas na Tabela 2 . Tabela 2: Condições adicionais para a preparação de 1-1 Forma 2
Figure img0022
[327] Ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-l ,3,2- dioxaborinano-4-carboxílico Forma 2 também foi preparado por dissolução em acetona, seguida por adição de EtOAc como um anti- solvente.
[328] Os dados de XRPD para 1-1 Forma 2 são mostrados na FIGURA 3 e na Tabela 3. Tabela 3: Dados de XRPD I-1 Forma 2
Figure img0023
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[329] Os dados da calorimetria por varredura diferencial (DSC) para I-1 Forma 2 são mostrados na FIGURA 4. O perfil é caracterizado por uma transição endotérmica com uma temperatura inicial de 206,5°C com uma fusão de 219,9°C. Uma segunda transição endotérmica correspondendo à decomposição possui uma temperatura inicial de 225 °C. Essas temperaturas possuem um erro de ± 5°C.
[330] Os dados da análise termogravimétrica (TGA) para 1-1 Forma 2 são mostrados na FIGURA 4. 0 perfil representa a perda de peso percentual da amostra em função da temperatura, a mudança da taxa de temperatura sendo de cerca de 10°C/min. A perda de peso representa uma perda de cerca de 1,1% do peso da amostra à medida que a temperatura é alterada de 50°C para 200°C. Essas temperaturas possuem um erro de ± 5°C.
[331] Exemplo IA: Síntese alternativa de ácido 4-(R,S)- (carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido) -3-metilbutil)- 6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxílico (I- 1) Forma 2
[332] Um reator de vidro de 50 1 equipado com agitador mecânico, funil de derramamento, indicador de temperatura e unidade de controle de aquecimento/resfriamento (sob nitrogênio) foi carregado com EtOAc filtrado por 1,2 micron (18,9 kg) e ácido cítrico anidro (0,561 kg, 2,9 mol) . A mistura foi aquecida até 71 °C e uma solução resultou. N, N', N'' -{boroxin-2,4,6-triiltris [(IR)- 3-metilbutano-1,1- diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (1,109 kg, 3,1 mol) dissolvida em EtOAc (4,0 kg) foi clarificada usando um filtro in-line(1,2 micron), e a solução foi adicionada à mistura de reação sob agitação (193 rpm) ao longo de um período de 2 0 min, mantendo uma temperatura de 73°C a 75°C. A agitação foi reduzida para 96 rpm e a mistura foi resfriada da seguinte forma: (1) A mistura foi mantida a 73°C - 75°C por 25 min; (2) A mistura foi resfriada em etapas até 40°C na taxa de aproximadamente 5°C/30 min; (3) A mistura foi resfriada de forma não controlada de um dia para o outro até a temperatura ambiente com agitação. 0 produto foi então isolado por filtração, lavado no filtro com EtOAc filtrado por 1,2 micron (2 x 1,2 kg), e seco sob vácuo a 40 - 41°C de um dia para o outro (22 horas) para gerar 1,458 kg (92%) do composto do título. 1H RMN (400 MHz, DMSO-dê, õ) : 12,13 (s, 2H) , 10,69 (s, 1H) , 9,11 (t, J = 5,6 Hz, 1H) , 7,66 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J= 1,2 Hz, 2H), 4,27 (bs, 2H), 2,9 - 2,55 (m, 5H) , 1,67 (bs, 1H) , 1,4 - 1,15 (bs, 2H) , 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
[333] Os dados de XRPD para o composto (1-1) Forma 2 são mostrados na FIGURA 7 e na Tabela 6. Tabela 6
Figure img0025
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[334] Os dados da calorimetria por varredura diferencial (DSC) para o composto (1-1) Forma 2 são mostrados na FIGURA 8. 0 perfil é caracterizado por duas transições endotérmicas; a primeira com uma fusão em torno de 231,3 °C, e a segunda com uma fusão em torno de 239.9 °C. Essas temperaturas possuem um erro de ± 5°C.
[335] Exemplo 2: Síntese de 2,5-dicloro-N-(2-{[(IR)-3 - metil-1-(4-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil]amino}-2 - oxoetil) benzamida (1-2)
[336] A uma solução de ácido glicólico (0,041 g, 0,54 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''- {boroxin-2,4,6-triiltris [(IR)-3-metilbutano-1,1- diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]} tris(2,5-diclorobenzamida) (0,199 g, 0,19 mmol) em EtOAc (1,0 ml) . A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o solvente foi removido por evaporação para gerar 2,5-dicloro-N-(2-{[(IR)-3-metil- 1-(4-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil]amino}-2 - oxoetil)benzamida como um sólido branco (0,215 g, 95%). MS (m/z) em CH3CN:[M+Et3N+H] calculado para C22H35BC12N3O5, 502,2; encontrado, 502,0. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para C16H18BCI2N2O5, 399,1; encontrado, 399,0.
[337] Exemplo 3: Síntese de ácido {(4S)-2-[(IR)-1- ({[(2,5-diclorobenzoil)amino]-acetiljamino)-3-metilbutil]- 5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il}acético (1-3)
[338] A uma solução de ácido L-málico (0,0958 g, 0,714 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''- {boroxin-2,4,6 -triiltris[(IR)- 3-metilbutano-1,1- diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,239 g, 0,233 mmol) em EtOAc (1,0 ml) . A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o solvente foi removido por evaporação para gerar ácido {(4S)-2-[(IR)-1-({(0,307 g, 96%) . MS (m/z) em CH3CN:[M+Et3N+H] calculado para C24H37BC12N3O7, 560,1; encontrado, 560,1. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para Ci8H20BCl2N2O7, 457,1; encontrado, 457,1.
[339] Exemplo 4: Síntese de 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-1-[(4S)-4-ciclohexil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]-3 - metilbutil} amino)-2-oxoetil]benzamida (1-4)
[340] A uma solução de ácido (S)-hexahidromandélico (0,0881 g, 0,557 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''-{boroxin-2,4,6-triiltris[(IR)-3- metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5- diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 mmol) em EtOAc (1,0 ml). A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o solvente foi removido por evaporação para gerar 2,5-dicloro-N-[2- ({(IR)-1-[(4S)-4-ciclohexil-5-oxo-l,3,2-dioxaborolan-2-il]- 3-metilbutil} amino)-2-oxoetil]benzamida como um sólido branco (0,251 g, 93%). MS (m/z) em CH3CN:[M+Et3N+H] calculado para C28H45BC12N3O5, 584,3; encontrado, 584,1. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para C22H28BC12N2O5, 481,1; encontrado 481,1.
[341] Exemplo 5: Síntese de 2,5-dicloro-N-(2-{[(IR)-1- (4,4-dimetil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3 - metilbutil]amino}-2-oxoetil)benzamida (1-5)
[342] A uma solução de ácido 2-hidroxiisobutírico (0,0567 g, 0,545 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''-{boroxin-2,4,6-triiltris[ (IR)-3- metilbutano-1,1-diil] imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5- diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 mmol) em EtOAc (1,0 ml). A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o solvente foi removido por evaporação para gerar 2,5-dicloro-N-(2- {[(IR)-1-(4,4-dimetil-5-oxo-l,3,2-dioxaborolan-2-il)-3- metilbutil]amino}-2-oxoetil)benzamida como um sólido branco (0,225 g, 96%). MS (m/z) em CH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C24H39BC12N3O5, 53 0,2; encontrado, 53 0,0. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para Ci8H22BCl2N2O5, 427,1; encontrado, 427,0.
[343] Exemplo 6: Síntese de 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-3 - metil-1-[(5R)-4-oxo-5-fenil-1,3,2-dioxaborolan-2- il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida (1-6)
[344] A uma solução de ácido (R)-mandélico (0,168 g, 1,10 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''- {boroxin-2,4,6-triiltris[(IR)-3-metilbutano-1,1-diil]imino (2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,382 g, 0,37 mmol) em EtOAc (1,0 ml) . A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-3-metil-l-[(5R)-4-oxo-5-fenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il]butil}amino)-2- oxoetil] benzamida como um sólido branco (0,343 g, 65%) . 1H RMN (300 MHz, DMSO-ds, õ) : 10,88 (s, 1H) , 9,22 (m, 1H) , 7,68 - 7,27 (m, 8H) , 5,15 (s, 1H) , 4,33 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,8 - 2,76 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,50 - 1,28 (m, 2H) , 0,89 (m, 6H) . MS (m/z) em CH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C28H39BC12N3O5, 578,2; encontrado, 578,1. MS (m/z) em CH3CN: [M-H] calculado para C22H22BCI2N2O5, 475,1; encontrado 475,1.
[345] Exemplo 7: Síntese de 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-3 - metil-1-[(4S)-4-metil-5-oxo-l,3,2-dioxaborolan-2- il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida (1-7)
[346] A uma solução de ácido L-lático (0,675 g, 7,34 mmol) em EtOAc (3,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 70°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''- {boroxin-2,4,6-triiltris[(IR)-3-metilbutano-1,1- diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (2,50 g, 2,43 mmol) em EtOAc (7,5 ml) . A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 60°C. Após 30 min, heptano (11,5 ml) foi adicionado até que a solução se tornasse turva. A suspensão foi aquecida até que a temperatura interna estivesse em 70°C ou em torno de 70°C, quando então uma solução homogênea resultava. A solução foi resfriada em uma taxa de 0,17°C/min até que a temperatura interna fosse de cerca de 30°C, e depois foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 0°C. 0 precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar 2,5-dicloro-N-2-({(IR)-3-metil-l-[(4S)-4-metil- 5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]butil}amino)-2- oxoetil]benzamida como um sólido branco cristalino (2,32 g, 81%) . MS (m/z) em CH3CN:[M+Et3N+H] calculado para C23H37BC12N3O5, 515,9; encontrado, 516,0. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para Ci7H20BCl2N2O5, 413,1; encontrado 413,0.
[347] Os dados de XRPD para 1-7 são mostrados na FIGURA 5 e na Tabela 4. Tabela 4: Dados de XRPD I-7
Figure img0027
Figure img0028
[348] Exemplo 8: Síntese de 2,5-dicloro-N-[2-({(1R)-3- metil-1-[(4S)-4-metil-6-oxo-1,3,2-dioxaborinan-2- il]butiljamino)-2-oxoetil]benzamida (1-8)
[349] A uma solução de ácido (S)-3-hidroxibutírico (0,0598 g, 0,566 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''-{boroxin-2,4,6-triiltris[ (1R)-3- metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)] }tris(2,5- diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 mmol) em EtOAc (1,0 ml). A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o solvente foi removido por evaporação para gerar 2,5-dicloro-N-[2- ({(IR)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-oxo-l,3,2-dioxaborinan-2- il]butil}amino)-2-oxoetil]benzamida como um sólido branco (0,225 g, 95%). XH RMN (300 MHz, DMSO-ds, õ) : 10,45 (s, 1H), 9,11 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H), 7,55 (m, 2H), 4,21 (d, J = 6,0 Hz, 2H) , 3,98 - 3,90 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H), 2,33 (dd, J1 = 19,2 Hz, J = 2,7 Hz, 1H), 2,24 - 2,21 (m, 1H) , 1,61 - 1,52 (m, 1H), 1,33 - 1,19 (m, 2H) , 1,07 - 1,04 (m, 3H) , 0,84 (m, 6H) . MS (m/z) em CH3CN:[M+Et3N+H] calculado para C24H39BC12N3O5, 530,2; encontrado, 530,0. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para C18H22BC12N2O5, 427,1; encontrado, 427,1.
[350] Exemplo 9: Síntese de 2,5-dicloro-N-(2-{[(IR)-1- (4,4-dimetil-6-oxo-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3 - metilbutil]amino}-2-oxoetil)benzamida (1-9)
[351] A uma solução de ácido [3-hidroxiisovalérico (0,0841 g, 0,712 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''-{boroxin-2,4,6-triiltris[ (IR)-3- metilbutano-1,1-diil]imino (2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5- diclorobenzamida) (0,260 g, 0,253 mmol) em EtOAc (1,0 ml). A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o solvente foi removido por evaporação para gerar 2,5-dicloro-N-(2- {[(IR)-1-(4,4-dimetil-6-oxo-1,3,2-dioxaborinan-2-il)-3- metilbutil]amino}-2-oxoetil) benzamida como um sólido branco (0,296 g, 95%). MS (m/z) em CH3CN:[M+Et3N+H] calculado para C25H4iBCl2N305, 544,3; encontrado, 544,0. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para C19H24BC12N2O5, 441,1; encontrado, 441,0.
[352] Exemplo 10: Síntese de 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-1-[(4S)-4 -terc-butil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]-3 - metilbutil} amino)-2-oxoetil]-2,5-diclorobenzamida (1-10)
[353] A uma solução de ácido (S)-2-hidróxi-3,3- dimetilbutírico (0,0712 g, 0,553 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''-{boroxin-2,4,6 - triiltris [(IR)-3-metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano- 2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0, 195 mmol) em EtOAc (1,0 ml) . A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25 °C, e o solvente foi removido por evaporação para gerar 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-1-[(4S)-4-terc-butil-5-oxo- 1,3,2-dioxaborolan-2-il]- 3-metilbutil}amino)-2-oxoetil]- 2,5-diclorobenzamida como um sólido branco (0,245 g, 97%). MS (m/z) em CH3CN:[M+Et3N+H] calculado para C2SH43BC12N3O5, 558,3; encontrado, 558,0. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para C20H26BCl2N2O5, 455,1; encontrado, 455,0.
[354] Exemplo 11: Síntese de 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-1-[ (4S)-4-isopropil-5-oxo-l,3,2-dioxaborolan-2-il]-3- metilbutil} amino)-2-oxoetil]benzamida (1-11)
[355] A uma solução de ácido (S)-2-hidróxi-3- metilbutírico (0,0659 g, 0,558 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''-{boroxin-2,4,6-triiltris[(IR)-3- metilbutano-1,1-diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5- diclorobenzamida) (0,200 g, 0, 195 mmol) em EtOAc (1,0 ml). A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o solvente foi removido por evaporação para gerar 2,5-dicloro-N- [2 - ({(IR)-1-[(4S)-4-isopropil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]- 3-metilbutil}amino)-2-oxoetil]benzamida como um sólido branco (0,246 g, 99%). MS (m/z) em CH3CN:[M+Na] calculado para Ci9H25BCl2N2NaO5, 4 65,1; encontrado, 465,1. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para Ci9H24BCl2N205, 441,1; encontrado, 441,0.
[356] Exemplo 12: Síntese de 2,5-dicloro-N-[2-({(IR)-1-[(4 S)-4 -isobutil-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-2-il]-3 - metilbutil} amino)-2-oxoetil]benzamida (1-12)
[357] A uma solução de ácido 2-hidroxiisocapróico (0,0752 g, 0,569 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N''-{boroxin-2,4,6-triiltris[(IR)-3- metilbutano-1,1-diil]imino (2-oxoetano-2,1-diil)]jtris(2,5- diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 mmol) em EtOAc (1,0 ml). A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o solvente foi removido por evaporação para gerar 2,5-dicloro-N-[2 - ({(IR)-1-(4S)-4- isobutil-5-oxo-l,3,2-dioxaborolan-2-il]- 3-metilbutil}amino)-2-oxoetil] benzamida como um sólido branco (0,253 g, 95%). MS (m/z) em CH3CN:[M+Na] calculado para C20H27BCl2N2NaO5, 479,1; encontrado, 479,1. MS (m/z) em CH3CN: [M-H] calculado para C20H26BCl2N2O5, 455,1; encontrado 455,1.
[358] Exemplo 13: Síntese de 2,5-dicloro-N-(2-{[(IR)-3 - metil-1-(4-OXO-4H-1,3,2-benzodioxaborinin-2- il)butil]amino}-2-oxoetil)benzamida (1-13)
[359] A uma solução de ácido salicílico (0,0758 g, 0,54 9 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solução de N,N',N'Z- {boroxin-2,4,6-triiltris[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino (2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 mmol) em EtOAc (1,0 ml) . A solução foi resfriada de forma não controlada até que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o precipitado resultante foi coletado por filtração para gerar 2,5-dicloro-N-(2-{(IR)-3-metil-l-(4- OXO-4H-1,3,2-benzodioxaborinin-2-il)butil]amino}-2-oxoetil) benzamida como um sólido branco (0, 198 g, 78%) . MS (m/z) em CH3CN:[M+Na] calculado para C2iH2iBCl2N2NaO5, 485,1; encontrado, 485,1. MS (m/z) em CH3CN:[M-H] calculado para C2IH20BC12N2O5, 4 61,1; encontrado, 4 61,0.
[360] Os dados de XRPD para 1-13 são mostrados na Tabela 5: Dados de XRPD I-13 Tabela 5: Dados de XRPD I-13
Figure img0029
Figure img0030
[361] Exemplo 14: Sintese de 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3- metil-1-(5-oxo-4,4-difenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil]amino}-2-oxoetil)benzamida (I-14)
[362] A uma soluqao de acido benzilico (0,126 g, 0,552 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada uma solupao de N,N',N''- {boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1- diil]imino(2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) (0,200 g, 0,195 mmol) em EtOAc (1,0 ml) . A solupao foi resfriada de forma nao controlada ate que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o solvente foi removido por evaporapao para gerar 2,5-dicloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1- (5-oxo-4,4-difenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)butil]amino}-2- oxoetil)benzamida como um solido branco (0,291 g, 95%) . MS (m/z) em CH3CN: [M+Na] calculado para C28H27BCl2N2NaO5, 575,1; encontrado, 575,2. MS (m/z) em CH3CN: [M-H] calculado para C28H26BCl2N2O5, 551,1; encontrado, 551,1.
[363] Exemplo 15: Sintese de acido 2,2 ’ - {2 - [ (1R)-3- metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2-ilcarbonil)amino]propanoil} amino)butil]-5-oxo-1,3,2-dioxaborolano-4,4-diil}diacetico (I-15)
[364] A uma solupao de acido citrico (0,257 g, 1,34mmol) em EtOAc (7,4 ml) com uma temperatura interna de cerca de 74°C, foi adicionada N,N',N''-(boroxin-2,4,6 - triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3- fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,500 g, 0,455 mmol) como um solido. A solupao resultante foi resfriada de forma nao controlada ate que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C e foi evaporada para gerar acido 2,2'-{2-[(1R)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2- ilcarbonil)amino]propanoil}amino)butil]-5-oxo-1,3,2- dioxaborolano-4,4-diil}diacetico como um solido branco (0,730 g, 99%). MS (m/z) em CH3CN: [M+Et3N+H] calculado para C31H45BN5O9, 642,3; encontrado, 642,2. MS (m/z) emCH3CN: [M-H] calculado para C25H28BN4O9, 53 9,2; encontrado,539,2.
[365] Exemplo 16: Sintese de N-[(1S)-1-benzil-2-({(1R)-3- metil-1-[(5R)-4-oxo-5-fenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il]butil}amino)-2-oxoetil]pirazina-2-carboxamida (I-16)
[366] A uma solupao de acido (R)-mandelico (0,0738 g, 0,485 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com uma temperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionada N,N',N''-(boroxin-2,4,6 - triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3- fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,178 g, 0,162 mmol) como um solido. A solupao foi resfriada de forma nao controlada ate que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e o precipitado resultante foi coletado por filtrapao para gerar N-[(1 S)-1-benzil-2-({(1R)-3-metil-1- [(5R)-4-oxo-5-fenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il]butil}amino)-2- oxoetil]pirazina-2-carboxamida como um solido branco (0,195 g, 80%) . MS (m/z) em CH3CN: [M+Na] calculado para C27H29BN4NaO5, 523,2; encontrado, 523,2. MS (m/z) em CH3CN: [M-H] calculado para C27H28BN4O5, 499,2; encontrado, 499,2.
[367] Exemplo 17: Sintese de N-[(1S)-1-benzil-2-({(1R)- 3-metil-1-[(5R)-4-oxo-5-fenil-1,3,2-dioxaborolan-2-il]butil}amino)-2-oxoetil]pirazina-2-carboxamida (I-17)
[368] A uma solupao de acido (S)-3-hidroxibutirico(0,0509 g, 0,489 mmol) em EtOAc (2,0 ml) com umatemperatura interna de cerca de 60°C, foi adicionadaN,N',N''-(boroxin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1- diil]imino[(2S)-1-oxo-3-fenilpropano-1,2- diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,179 g, 0,163 mmol) como um solido. A solupao foi resfriada de forma nao controladaate que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C, e osolvents foi removido por evaporapao para gerar N-[(1S)-1- benzil-2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-oxo-1,3,2- dioxaborinan-2-il]butil} amino)-2-oxoetil]pirazina-2-carboxamida como um solido branco (0,213 g, 96%). MS (m/z) em CH3CN: [M+Na] calculado para C23H29BN4NaO5, 475,2;encontrado, 475,2. MS (m/z) em CH3CN: [M-H] calculado para C23H28BN4O5, 451,2; encontrado, 451,1.
[369] Exemplo 18: Preparapao de formulapoes de acido 4- (R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido) -3-metilbutil)- 6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxilico (I-1) para administrapao parenteral ou oral
[370] Formulapao A: Um vaso foi carregado com 90 ml de agua e monoidrato de acido cltrico (0,08 g) e diidrato de citrato de sodio (1,5 g) foram adicionados e agitados ate dissolvidos. A essa solupao, acido 4-(E,S)-(carboximetil)- 2-((E)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)- 6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxilico (I-1) Forma 2 (0,142 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada ate que fosse obtida uma solupao. A essa solupao, foi adicionado cloreto de sodio (0,45 g) , e o pH foi ajustado ate o pH 5,45 usando HCl 2 N. O volume final da solupao resultante foi ajustado ate 100 ml com agua e filtrado atraves de uma membrana de PES de 0,2 pm para gerar a Formulapao A que foi armazenada a -20°C.
[371] A Formulapao B foi preparada da mesma forma que a Formulapao A, exceto que o pH foi ajustado ate o pH 6,2 usando NaOH 2 N.
[372] Formulapao C: Um vaso foi carregado com 90 ml de agua, e monoidrato de acido cltrico (0,08 g), diidrato decitrato de sodio (1,5 g) e propileno glicol (1,0 g) foram adicionados e agitados ate dissolvidos. A essa solupao, acido 4- (H,S)-(carboximetil)-2-((.R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2- dioxaborinano-4-carboxilico (I-1) Forma 2 (0,142 g) foiadicionado, e a mistura foi agitada ate que fosse obtida uma solupao. O pH foi ajustado ate 6,2 usando NaOH 2 N, e o volume final da solupao resultante foi ajustado ate 100 ml com agua e filtrado atraves de uma membrana de PES de 0,2 pm para gerar a Formulapao C que foi armazenada a -20°C.
[373] Exemplo 19: Preparaqao in situ de formulapoes deacido 4- (,RzS)-(carboximetil)-2-((.R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido) acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo-1,3,2- dioxaborinano-4-carboxilico (I-1) para administraqao parenteral ou oral
[374] Veiculo da formulapao de estoque: Um vaso foi carregado com aproximadamente 160 ml de agua e monoidrato de acido citrico (0,714 g) e diidrato de citrato de sodio (2,24 g) foram adicionados e agitados ate dissolvidos. A essa solupao, propileno glicol (2,0 g) foi adicionado, e a mistura foi agitada ate que fosse obtida uma solupao homogenea. O pH final foi pH 5,14. O peso final da solupao resultante foi ajustado ate 200 g (presumindo uma densidade de 1 g/ml) com agua e filtrado atraves de uma unidade de filtro de membrana de PES de 0,2 pm e ela foi armazenada em uma temperatura entre cerca de 2°C e cerca de 8°C.
[375] Estoque de formulapao (1 mg/ml): A um vaso, 0,105grama (aproximadamente 95,4% de pureza) de N,N',N''- {boroxin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino (2-oxoetano-2,1-diil)]}tris(2,5-diclorobenzamida) foi adicionado. A essa, foram adicionados aproximadamente 90 g do veiculo da formulapao de estoque, e a mistura resultante foi agitada por 48 horas protegida da luz. O pH final foi pH 5,12. O peso final da solupao resultante foi ajustado ate 100 g (presumindo uma densidade de 1 g/ml) com veiculo da formulapao de estoque e ela foi filtrada atraves de uma unidade de filtro de membrana de PES de 0,2 pm, e foi armazenada protegida da luz em uma temperatura entre cerca de 2°C e cerca de 8°C.
[376] Formulapao D: O estoque de formulapao foi dilu^do ate concentrapoes de 0,05 mg/ml e 0,1 mg/ml com veiculo da formulapao de estoque antes do uso.
[377] Formulapao E: O estoque de formulapao foi dilu^do ate concentrapoes de 0,05 mg/ml e 0,1 mg/ml com uma solupao a 0,9% de cloreto de sodio antes do uso.
[378] Exemplo 20: Ensaio de proteassoma 20S
[379] A 1 pl de composto de teste dissolvido em DMSO em uma placa de microtitulapao preta de 384 popos, sao adicionados 25 pl de tampao de ensaio a 37°C contendo ativador humano PA28 (Boston Biochem, final de 12 nM) com Ac-WLA-AMC (substrato p5-seletivo) (final de 15 pM) , seguido por 25 pl de tampao de ensaio a 37°C contendo proteassoma humano 20S (Boston Biochem, final de 0,25 nM). O tampao de ensaio e composto por 20 mM de HEPES, 0,5 mM de EDTA e BSA 0,01%, pH 7,4. A reapao e acompanhada em uma leitora de placas BMG Galaxy (37°C, excitapao 380 nm, emissao 460 nm, ganho 20). O percentual de inibipao e calculado em relapao aos controles de 0% de inibipao (DMSO) e 100% de inibipao (10 pM de bortezomib).
[380] Exemplo 21: Ensaio antiproliferaqao
[381] Celulas HCT-116 (1.000) ou outras celulas tumorais em 100 pl de meio de cultura de celulas apropriado (McCoy's 5A para HCT-116, Invitrogen) suplementado com soro bovino fetal 10% (Invitrogen) sao semeadas em popos de uma placa de cultura de celulas de 96 popos e incubadas de um dia para o outro a 37°C. Os compostos de teste sao adicionados aos popos e as placas sao incubadas por 96 horas a 3 7 °C. Reagent e de MTT ou WST (10 pl, Roche) e adicionado a cada placa e incubado por 4 horas a 37°C, como descrito pelo fabricante. Para MTT, o corante metabolizado e solubilizado de um dia para o outro de acordo com as instrupoes do fabricante (Roche). A densidade optica para cada popo e lida a 595 nm (primaria) e 690 nm (referencia) para o MTT, e 450 nm para o WST usando um espectrofotometro (Molecular Devices). Para o MTT, os valores de referencia da densidade optica sao subtraldos dos valores do comprimento de onda primario. O percentual de inibipao e calculado usando os valores de um controle DMSO ajustado em 100%.
[382] Exemplo 22: Modelo de eficacia tumoral in vivo
[383] Celulas HCT-116 recem-dissociadas (2-5 x 106) ou outras celulas tumorais em 100 pl de meio RPMI-1640 (Sigma- Aldrich) sao injetadas assepticamente no espapo subcutaneo no flanco dorsal direito de femeas de camundongos CD-1 atlmicos (nude) (5-8 semanas de idade, Charles River) usando uma agulha de 1 ml de calibre 26 3/8 (Becton Dickinson # de referencia 309625). Alternativamente, alguns modelos de xenoenxerto exigem a passagem serial de fragmentos do tumor. Nesses casos, pequenos fragmentos de tecido tumoral (aproximadamente 1 mm3) sao implantados subcutaneamente no flanco dorsal direito de camundongos C.B-17/SCID anestesiados (mistura de isofluorano 3- 5%/oxigenio) (5-8 semanas de idade, Charles River) atraves de um trocar de calibre 13 (Popper & Sons 7927). Comepando no 7° dia apos inoculapao, os tumores sao medidos duas vezes por semana usando um compasso Vernier. Os volumes tumorais sao calculados usando procedimentos padronizados (0,5 x (comprimento x largura 2) ) . Quando os tumores alcanpam um volume de aproximadamente 200 mm3, os camundongos sao randomizados em grupos de tratamento e comepam a receber tratamento com farmaco. A dosagem e as posologias sao determinadas para cada experimento com base em resultados previos obtidos de estudos farmacocineticos/farmacodinamicos e de dose maxima tolerada. O grupo de controle recebera veiculo sem nenhum farmaco. Tipicamente, o composto de teste (100-200 pl) e administrado por via intravenosa (agulha de calibre 27), oral (agulha de engorda oral de calibre 20) ou subcutanea (agulha de calibre 27) em varias doses e posologias. O tamanho do tumor e o peso corporal sao medidos duas vezes uma semana e o estudo e terminado quando os tumores de controle alcanpam aproximadamente 2.000 mm3.
[384] Exemplo 23: Sintese de N-( (S)-1-((R)-3-metil-1- (4-oxo-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaborinin-2-il)butilamino)-1- oxo-3-fenilpropan-2-il)pirazina-2-carboxamida (I-19)
[385] Uma mistura de N,N',N''-(boroxin-2,4,6- triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3- fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,250 g, 0,228 mmol) e acido salicllico (269,6 mg, 0,68 mmol) foi misturada em EtOAc (10 ml) . A mistura foi aquecida para formar uma soluqao. A soluqao foi resfriada de forma nao controlada ate que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C. Heptano (16 ml) foi adicionado. Um solido branco foi precipitado e o caldo resultante foi agitado em temperatura ambiente por 3 h. O caldo foi filtrado para coletar N-((S)- 1-((R)-3-metil-1-(4-oxo-4H-benzo[d][1,3,2]dioxaborinin-2- il)butilamino)-1-oxo-3-fenilpropan-2-il)pirazina-2- carboxamida solida (0,249 g, 75%). MS (m/z) em CH3CN: [M+H] calculado para C26H28BN4O5, 487,2153; encontrado, 487,3.
[386] Exemplo 24: Sintese de acido 2- ( (S)-2- ( (R)-3- metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2- carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4- il)acetico (I-20)
[387] Uma mistura de N,N',N''-(boroxin-2,4,6-triiltris {[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3- fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,500 g, 0,455 mmol) e acido L-malico (213,6 mg, 0,55 mmol) foi misturada em THF (5 ml). A mistura foi aquecida para formar uma soluqao. A soluqao foi resfriada de forma nao controlada ate que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C. Um solido branco foi precipitado e o caldo resultante foi agitado em temperatura ambiente por 1 h. O caldo foi filtrado para coletar acido 2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3- fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo- 1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico solido (0,625 g, 95%). MS (m/z) em CH3CN: [M+H] calculado para C23H28BN4O7, 483,2051; encontrado, 483,2.
[388] Exemplo 25: Sintese de acido 2-((R)-2-((R)-3- metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2- carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico (I-21)
[389] Uma mistura de N,N’,N’’-(boroxin-2,4,6 - triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3- fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,305 g, 0,278 mmol) e acido D-malico (130,3 mg, 0,33 mmol) foi misturada em acetona (3 ml) . A mistura foi aquecida para formar uma solupao. A solupao foi resfriada de forma nao controlada ate que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C. Um solido branco foi precipitado e o caldo resultante foi agitado em temperatura ambiente por 3 h. O caldo foi filtrado para coletar acido 2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3- fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico solido (0,410 g, 100%). [M+H] calculado para C23H28BN4O7, 483,2051; encontrado,483,2.
[390] Exemplo 26: Sintese de acido (R)-2-hidroxi-2- ((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2- carboxamido)propanamido) butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4- il)acetico (I-22)
[391] Uma mistura de N,N’,N’’-(boroxin-2,4,6-triiltris {[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3- fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,270 g, 0,246 mmol) e acido L-tartarico (149,5 mg, 0,33 mmol) foi misturada em acetona (3 ml). A mistura foi aquecida para formar uma solupao. A solupao foi resfriada de forma nao controlada ate que a temperatura interna fosse de cerca de 25°C. Heptano (2,5 ml) foi adicionado. Um solido branco foi precipitado e o caldo resultante foi agitado em temperatura ambiente por 1,5 h. O caldo foi filtrado para coletar acido (R)-2-hidroxi-2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido)butil)-5-oxo-1,3,2- dioxaborolan-4-il)acetico solido (0,388 g) , que tambem cont inha uma especie dimerica. MS (m/z) em CH3CN: [M+H] calculado para C23H28BN4O8, 499,2000; encontrado, 499,2.
[392] Exemplo 27: Sintese de acido (S)-2-hidroxi-2- ((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2- carboxamido)propanamido) butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4- il)acetico (I-23)
[393] Uma mistura de N,N',N''-(boroxin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutano-1,1-diil]imino[(2S)-1-oxo-3- fenilpropano-1,2-diil]})tripirazina-2-carboxamida (0,180 g, 0,164 mmol) e acido D-tartarico (147,5 mg, 0,33 mmol) foi misturada em acetona (4 ml) . A mistura foi aquecida para formar uma soluqao. A soluqao foi resfriada de forma nao controlada ate que a temperatura interna fosse de cerca de 25 °C. Heptano (8 ml) foi adicionado. A mistura foi evaporada para gerar acido (S)-2-hidroxi-2-((S)-2 -((R)-3 - metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazina-2-carboxamido)propanamido) butil)-5-oxo-1,3,2-dioxaborolan-4-il)acetico (0,447 g), que tambem continha uma especie dimerica. MS (m/z) em CH3CN: [M+H] calculado para C23H28BN4O8, 499,2000; encontrado,499,2.
[394] Exemplo 28: Composiqao farmaceutica 1
[395] A composiqao da capsula e mostrada na Tabela 7 abaixo.Tabela 7: Composigao da capsula
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[396] Exemplo 29: Composigao farmaceutica 2
[397] A composigao da capsula e mostrada na Tabela 8 abaixo.Tabela 8: Composigao da capsula
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[398] Exemplo 30: Composigao farmaceutica 3
[399] A composigao da capsula e mostrada na Tabela 9 abaixo. Tabela 9: Composigao da capsula
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[400] Exemplo 31: Composigao farmaceutica 4
[401] A composigao da capsula e mostrada na Tabela 10 abaixo. Tabela 10: Composigao da capsula
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[402] Exemplo 32: Composigao farmaceutica 5
[403] A composigao da capsula e mostrada na Tabela 11 abaixo. Tabela 11: Composigao da capsula
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[404] Exemplo 33: Composigao farmaceutica 6
[405] A composigao da capsula e mostrada na Tabela 12 abaixo. Tabela 12: Composigao da capsula
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[406] Exemplo 34: Composigao farmaceutica 7
[407] A composigao da capsula e mostrada na Tabela 13 abaixo. Tabela 13: Composigao da capsula
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[408] Exemplo 35: Composigao farmaceutica 8
[409] A composigao e mostrada na Tabela 14 abaixo. Tabela 14: Composigao da batelada
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Figure img0041
[410] A batelada foi preparada de acordo com o seguinte processo:1) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 2) foi peneirada atraves de uma tela com trama de 40 microns.2) O material peneirado da etapa (1) foi adicionado ao misturador PK e foi misturado por 2 minutos.3) O Composto de formula (I-1) Forma 2 que foi peneirado atraves de uma tela com trama de 6 0 microns foi retirado na pesagem (Item # 1).4) O composto de formula (I-1) Forma 2 da etapa (3) e a celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 3) foram combinados em uma bolsa de polietileno, e a bolsa de polietileno foi agitada; a seguir, o conteudo da bolsa de polietileno foi passado atraves da mesma tela de 40 microns usada na etapa (1).5) O material da etapa (4) foi adicionado ao misturador PK e misturado por 15 minutos.6) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 4) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns, transferida para a mesma bolsa de polietileno usada na etapa (4) e agitada na bolsa de polietileno.7) O material da etapa (6) foi adicionado ao misturador PK, que ainda continha o material da etapa (5) e foi misturado por 10 minutos.8) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 5) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns, transferida para a mesma bolsa de polietileno usada nas etapas (4) e (6), e agitada na bolsa de polietileno.9) O material da etapa (8) foi adicionado ao misturador PK, que ainda continha o material das etapas (5) e (7), e foi misturado por 10 minutos.10) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 6) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns, transferida para a mesma bolsa de polietileno usada nas etapas (4), (6) e (8), e agitada na bolsa de polietileno.11) O material da etapa (10) foi adicionado ao misturador PK, que ainda continha o material de etapas (5), (7) e (9), e foi misturado por 10 minutos.12) O material do misturador foi encapsulado em capsulas de gelatina opaca branca de tamanho 4 usando o sistema "In-Cap".13) As capsulas foram desempoeiradas e separadas porpeso.
[411] Exemplo 36: Composigao farmaceutica 9
[412] A composigao das capsulas e mostrada na Tabela 15 abaixo. Tabela 15: Composigao da capsula
Figure img0042
[413] Exemplo 37: Composigao farmaceutica 10
[414] A composigao das capsulas e mostrada na Tabela 16 abaixo. Tabela 16: Composigao da capsula
Figure img0043
[415] Exemplo 38: Composigao farmaceutica 11
[416] A composigao da capsula e mostrada na Tabela 17 abaixo. Tabela 17: Composigao da capsula
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[417] Exemplo 39: Composigao farmaceutica 12
[418] A composigao da capsula e mostrada na Tabela 18 abaixo. Tabela 18: Composigao da capsula
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[419] Exemplo 40: Composigao farmaceutica 13
[420] A composipao da capsula e mostrada na Tabela 19 abaixo. Tabela 19: Composigao da capsula
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[421] Exemplo 41: Composigao farmaceutica 14
[422] A composipao da capsula e mostrada na Tabela 20 abaixo. Tabela 20: Composigao da capsula
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[423] Exemplo 42: Composigao farmaceutica 15
[424] A composigao da capsula e mostrada na Tabela 21 abaixo. Tabela 21: Composigao da capsula
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[425] Exemplo 43: Composigao farmaceutica 16
[426] A composigao da batelada e mostrada na Tabela 22 abaixo. Tabela 22: Composigao da batelada
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[427] A batelada foi preparada de acordo com o seguinte processo:1) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 2) foi peneirada atraves de uma tela com trama de 40 microns.2) O material peneirado da etapa (1) foi adicionado ao misturador PK e foi misturado por 2 minutos.3) Composto de formula (I-1) Forma 2 que foi peneirado atraves de uma tela com trama de 60 microns foi retirado na pesagem (Item # 1).4) O composto de formula (I-1) Forma 2 da etapa (3) e a celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 3) foram combinados em uma bolsa de polietileno, e a bolsa de polietileno foi agitada; a seguir, o conteudo da bolsa de polietileno foi passado atraves da mesma tela de 40 microns usada na etapa (1).5) O material da etapa (4) foi adicionado ao misturador PK e misturado por 15 minutos.6) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 4) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns, transferida para a mesma bolsa de polietileno usada na etapa (4) e agitada na bolsa de polietileno.7) Talco (Item #7) e citrato de sodio (Item #8) foram peneirados atraves da mesma tela com trama de 40 microns.8) Os materiais das etapas (6) e (7) foram adicionados ao misturador PK, que ainda continha o material da etapa (5) e foi misturado por 10 minutos.9) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 5) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns, transferida para a mesma bolsa de polietileno usada nas etapas (4) e (6) e agitada na bolsa de polietileno.10) O material da etapa (9) foi adicionado ao misturador PK, que ainda continha o material das etapas (5) e (8), e foi misturado por 10 minutos.11) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 6) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns, transferida para a mesma bolsa de polietileno usada nas etapas (4), (6) e (9), e agitada na bolsa de polietileno.12) O material da etapa (11) foi adicionado ao misturador PK, que ainda continha o material das etapas (5), (8) e (10), e foi misturado por 10 minutos.13) Estearato de magnesio (Item #9) foi peneirado atraves da mesma tela de trama de 40 microns.14) O material da etapa (13) foi adicionado ao misturador PK, que ainda continha o material das etapas (5), (8), (10) e (12), e foi misturado por 5 minutos.15) O material do misturador foi encapsulado em capsulas de gelatina opaca branca de tamanho 4 usando o sistema "Profill".16) As capsulas foram desempoeiradas e separadas por peso.
[428] Exemplo 44: Composigao farmaceutica 17
[429] A composiqao da batelada e mostrada na Tabela 23 abaixo. Tabela 23: Composigao da batelada
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[430] A batelada foi preparada de acordo com o seguinte processo:1) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 2) foi peneirada atraves de uma tela com trama de 40 microns.2) O material peneirado da etapa (1) foi adicionado ao pequeno misturador PK e foi misturado por 2 minutos.3) Composto de formula (I-1) Forma 2 que foi peneirado atraves de uma tela com trama de 60 microns foi retirado na pesagem (Item # 1).4) O composto de formula (I-1) Forma 2 da etapa (3) e a celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 3) foram combinados, e depois passados atraves da mesma tela de 40 microns usada na etapa (1).5) O material da etapa (4) foi adicionado ao pequeno misturador PK e foi misturado por 30 minutos.6) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 4) e talco (Item # 5) foram peneirados atraves da mesma tela com trama de 40 microns.7) O material da etapa (6) foi adicionado ao pequeno misturador PK, que ainda continha o material da etapa (5) e foi misturado por 15 minutos.8) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 6) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns, transferida para um segundo misturador PK maior, e foi misturada por 2 minutos.9) O conteudo do pequeno misturador PK das etapas (5) e (7) foi esvaziado em uma bolsa de polietileno, e depois transferido para o misturador PK maior da etapa (8).10) Talco (Item #7) e celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item #8) foram peneirados atraves da mesma tela com trama de 40 microns.11) Metade do material da etapa (10) foi adicionada ao pequeno misturador PK das etapas (5) e (7), misturada por 3 minutos, transferida para a mesma bolsa de polietileno usada na etapa (9), e agitada na bolsa de polietileno.12) O material da etapa (11) foi adicionado ao misturador PK maior, que ainda continha o material das etapas (8) e (9).13) A segunda metade do material da etapa (10) foi adicionada ao pequeno misturador PK das etapas (5), (7) e (11), misturada por 3 minutos, transferida para a mesma bolsa de polietileno usada nas etapas (9) e (11), e agitada na bolsa de polietileno.14) O material da etapa (13) foi adicionado ao misturador PK maior, que ainda continha o material das etapas (8), (9) e (12), e foi misturado por 10 minutos.15) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item #9) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns, transferida para a mesma bolsa de polietileno usada nas etapas (9), (11) e (13), e agitada na bolsa de polietileno.16) O material da etapa (15) foi adicionado ao mesmo misturador PK maior, que ainda continha material das etapas (8), (9), (12) e (14), e foi misturado por 10 minutos.17) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 10) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns.18) O material da etapa (17) foi adicionado ao mesmo misturador PK maior, que ainda continha material das etapas (8), (9), (12), (14) e (16), e foi misturado por 10 minutos.19) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 11) foi peneirada atraves da mesma tela de trama de 40 microns.20) O material da etapa (19) foi adicionado ao mesmo misturador PK maior, que ainda continha material das etapas (8), (9), (12), (14), (16) e (18), e foi misturado por 10 minutos.21) Estearato de magnesio (Item # 12) foi peneirado atraves da mesma tela de trama de 40 microns.22) O material da etapa (21) foi adicionado ao mesmo misturador PK maior, que ainda continha material das etapas (8) , (9) , (12) , (14) , (16) , (18) e (20) , e foi misturado por 5 minutos.23) O material do misturador foi encapsulado em capsulas de gelatina opaca branca de tamanho 4 usando o sistema "Incap".24) As capsulas foram desempoeiradas e separadas por peso.
[431] Exemplo 45: Composigao farmaceutica 18
[432] A composigao da batelada e mostrada na Tabela 24 abaixo. Tabela 24: Composigao da batelada
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[433] A batelada e preparada de acordo com o seguinte processo:1) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 2) e peneirada atraves de uma tela com trama de 40 microns e adicionada a um misturador de alto cisalhamento.2) Composto de formula (I-1) Forma 2 e peneirado atraves de a tela com trama de 6 0 microns e retirado por pesagem (Item # 1) e adicionado ao mesmo misturador de alto cisalhamento da etapa (1).3) Celulose microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; baixa umidade) (Item # 3) e peneirada atraves de da mesma tela com trama de 40 microns, e adicionada ao mesmo misturador de alto cisalhamento das etapas (1) e 2).4) O misturador de alto cisalhamento das etapas (1) , (2) e (3) e acionado por 4 minutos.5) O material do misturador de alto cisalhamento e encapsulado em capsulas de gelatina opaca branca de tamanho 4 usando o sistema "Incap".6) As capsulas sao desempoeiradas e separadas por peso.
[434] Exemplo 46: Po liofilizado 1
[435] Em um recipiente limpo, uma solupao de alcool terc-butilico 40%/agua para injepao 60% foi preparada por aquecimento da quantidade necessaria de alcool terc- butilico ate 35°C e adipao de agua para injepao. A solupao foi resfriada ate 15-30°C. Uma porpao da quantidade necessaria (60% da batelada total) da solupao de alcool terc-butilico/agua foi adicionada a um recipiente de pre- composipao. Aproximadamente 40% da solupao foram reservados para uso no enxague. Acido citrico (30% da quantidade da batelada) foi adicionado ao recipients de pre-composipao com agitapao. O recipiente foi enxaguado com a solupao reservada de alcool terc-butilico/agua, e os enxagues foram adicionados ao recipiente de pre-composipao. A mistura foi agitada ate que o acido citrico estivesse completamente dissolvido. Citrato de sodio (30% da quantidade da batelada) foi adicionado ao recipiente de pre-composipao com agitapao. O recipiente foi enxaguado com a solupao reservada de alcool terc-butilico/agua, e os enxagues foram adicionados ao recipiente de pre-composipao. A mistura foi agitada ate que o citrato de sodio estivesse completamente dissolvido. Acido N-(2-pirazina)carbonil-L-fenil-L-leucina boronico (VIII-15) foi adicionado ao recipiente de pre- composipao com agitapao. O recipiente foi enxaguado com a solupao reservada de alcool terc-butilico/agua, e os enxagues foram adicionados ao recipiente de pre-composipao. A mistura foi agitada ate que o acido boronico estivesse completamente dissolvido. A mistura de acido citrico, citrato de sodio e acido boronico do recipiente de pre- composipao foi transferida para o vaso de composipao principal. O recipiente de pre-composipao foi enxaguado com agua para injepao e os enxagues foram adicionados ao vaso de composipao principal. Acido citrico (70% da quantidade da batelada) foi adicionado ao vaso principal com agitapao. O recipiente foi enxaguado com a agua, e os enxagues foram adicionados ao vaso principal. A mistura foi agitada ate que o acido citrico estivesse completamente dissolvido. Citrato de sodio (70% da quantidade da batelada) foi adicionado ao vaso principal com agitapao. O recipiente foi enxaguado com agua, e os enxagues foram adicionados ao recipients de pre-composipao. A mistura foi agitada ate que o citrato de sodio estivesse completamente dissolvido. Glicina foi adicionada ao vaso principal e a glicina residual foi enxaguada com agua, e os enxagues foram adicionados ao vaso principal. A mistura foi agitada ate que a glicina estivesse completamente dissolvida. Agua suficiente foi adicionada para reduzir o teor total de alcool ate 4,7% de v/v. A mistura foi filtrada atraves de um filtro de 0,22 pm. Aliquotas da solupao filtrada foram colocadas em frascos. Os frascos foram lacrados com tampas de liofilizapao e foram colocados em prateleiras da camara do liofilizador mantidas a 20°C. As prateleiras da camara de liofilizapao foram resfriadas ate -45°C usando a taxa variapao apropriada e mantidas naquela temperatura por 200 minutos. A prateleira foi aquecida ate -20°C usando uma taxa de variapao apropriada e mantida naquela temperatura por 480 minutos. A prateleira foi resfriada novamente ate - 45°C usando uma taxa de variapao apropriada e mantida naquela temperatura. Apos 200 minutos, a camara de liofilizapao foi evacuada, e a pressao da camara foi ajustada ate 150 microns com nitrogenio. As prateleiras da camara foram aquecidas ate -25°C usando uma taxa de variapao apropriada, e mantidas naquela temperatura por 3.000 minutos. Apos cada um dos termopares do produto apresentar leitura de -25°C ou maior, a prateleira foi aquecida ate 27°C e mantida naquela temperatura por 600 minutos. Ao final da fase de secagem terminal, a pressao da camara foi restaurada usando nitrogenio, e os frascos foram lacrados e removidos. A solupao pre-liofilizada continha: 52 mM de citrato, glicina 3%, alcool terc-butilico 4,7%(como mostrado na Tabela 25 abaixo).Tabela 25: Composigao da batelada
Figure img0055
[436] Exemplo 47: Po liofilizado 2
[437] Preparado como descrito no Exemplo 46. A solupao pre-liofilizada continha: 52 mM de citrato; glicina 3%; e alcool terc-butilico 4,7% (como mostrado na Tabela 26 abaixo). Tabela 26: Composigao da batelada
Figure img0056
[438] Exemplo 48: Po liofilizado 3
[439] A formulapao foi preparada como descrito no Exemplo 46, exceto que o ciclo de liofilizapao foi modificado. Os frascos foram lacrados com tampas de liofilizapao e colocados em prateleiras da camara do liofilizador mantidas a 20°C. As prateleiras da camara de liofilizapao foram resfriadas ate -45°C usando a taxa variapao apropriada e mantidas naquela temperatura por 200 minutos. A prateleira foi aquecida ate -20°C usando uma taxa de variapao apropriada e mantida naquela temperatura por 480 minutos. A prateleira foi resfriada novamente ate - 45 °C usando uma taxa de variapao apropriada e mantida naquela temperatura. Apos 200 minutos, a camara de liofilizapao foi evacuada, e a pressao da camara foi ajustada ate 150 microns com nitrogenio. As prateleiras da camara foram aquecidas ate -15°C usando uma taxa de variapao apropriada, e mantidas naquela temperatura por 2700 minutos. Apos cada um dos termopares do produto apresentar leitura de -15°C ou maior, a prateleira foi aquecida ate 37°C e mantida naquela temperatura por 300 minutos. Ao final da fase de secagem terminal, a pressao da camara foi restaurada usando nitrogenio, e os frascos foram lacrados e removidos. A solupao pre-liofilizada continha: 52 mM de citrato; glicina 3%; e alcool terc-butllico 4,7% (como mostrado na Tabela 27 abaixo). Tabela 27: Composigao da batelada
Figure img0057
Figure img0058
[440] Exemplo 49: Po liofilizado 4
[441] Um vaso limpo foi carregado com agua para injepao. Acido cltrico e citrato de sodio foram adicionados e agitados ate dissolvidos. A essa solupao, acido N-(2- pirazina)carbonil-L-fenil-L-leucina boronico (VIII-15) foi adicionado e agitado ate dissolvido. Glicina foi adicionada ao vaso e a glicina residual foi enxaguada com agua, e os enxagues foram adicionados ao vaso principal. A mistura foi agitada ate que a glicina estivesse completamente dissolvida. Agua suficiente foi adicionada ao volume de batelada. A mistura foi filtrada atraves de um filtro de 0,22 pm. Allquotas da soluqao filtrada foram colocadas em frascos. Os frascos foram lacrados com tampas de liofilizaqao e foram colocados em prateleiras da camara do liofilizador mantidas a 20°C. As prateleiras da camara de liofilizaqao foram resfriadas ate -45°C usando a taxa de variaqao apropriada e mantidas naquela temperatura por 200 minutos. A prateleira foi aquecida ate -20°C usando uma taxa de variaqao apropriada e mantida naquela temperatura por 480 minutos. A prateleira foi resfriada novamente ate - 45 °C usando uma taxa de variaqao apropriada e mantida naquela temperatura. Apos 200 minutos, a camara de liofilizaqao foi evacuada e a pressao da camara foi ajustada ate 150 microns com nitrogenio. As prateleiras da camara foram aquecidas ate -25°C usando uma taxa de variaqao apropriada, e mantidas naquela temperatura por 3.000 minutos. Apos cada um dos termopares do produto apresentar leitura de -25°C ou maior, a prateleira foi aquecida ate 27°C e mantida naquela temperatura por 600 minutos. Ao final da fase de secagem terminal, a pressao da camara foi restaurada usando nitrogenio, e os frascos foram lacrados e removidos. A soluqao pre-liofilizada continha: 52 mM de citrato; e glicina 3% (como mostrado na Tabela 28 abaixo).Tabela 28: Composigao da batelada
Figure img0059
Figure img0060
[442] Exemplo 50: Po liofilizado 5
[443] Preparado como descrito no Exemplo 49. A solupao pre-liofilizada continha: 52 mM de citrato; e glicina 3% (como mostrado na Tabela 29 abaixo). Nesse exemplo, o pH da solupao pre-liofilizada foi ajustado ate o pH final medido pela adipao de HCl 2 N. Tabela 29: Composigao da batelada
Figure img0061
Figure img0062
[444] Exemplo 50: Po liofilizado 6
[445] Um vaso limpo a carregado com agua para injepao. Acido cltrico e citrato de sodio sao adicionados e agitados ate dissolvidos. A essa solupao, acido 4-(R,S)- (carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido) -3-metilbutil)- 6-oxo-1,3,2-dioxaborinano-4-carboxilico (I¬1) e adicionado e agitado ate dissolvido. Glicina e adicionada ao vaso e a glicina residual e enxaguada com agua, e os enxagues sao adicionados ao vaso principal. A mistura e agitada ate que a glicina esteja completamente dissolvida. Agua suficiente e adicionada ao volume da batelada. A mistura e filtrada atraves de um filtro de 0,22 pm. Aliquotas da solupao filtrada sao colocadas em frascos esterilizados. Os frascos sao lacrados com tampas de liofilizapao e sao colocados em prateleiras da camara do liofilizador mantidas a 20°C. As prateleiras da camara de liofilizapao sao resfriadas ate -45°C usando uma taxa de variapao apropriada, e depois sao mantidas naquela temperatura por 200 minutos. A prateleira e aquecida ate - 20°C usando uma taxa de variapao apropriada, e depois e mantida naquela temperatura por 480 minutos. A prateleira e resfriada novamente ate -45°C usando uma taxa de variapao apropriada e e mantida naquela temperatura. Apos 200 minutos, A camara de liofilizapao e evacuada, e a pressao da camara e ajustada ate 150 microns com nitrogenio. As prateleiras da camara sao aquecidas ate -25°C usando uma taxa de variapao apropriada, e mantidas naquela temperatura por 3.000 minutos. Apos cada um dos termopares do produto apresentar leitura de -25°C ou maior, a prateleira e aquecida ate 27°C e e mantida naquela temperatura por 600 minutos. Ao final da fase de secagem terminal, a pressao da camara e restaurada usando nitrogenio, e os frascos sao lacrados e removidos. A composipao da solupao pre- liofilizada e 55 mM de citrato; e glicina 3% (como mostrado na Tabela 30 abaixo). Tabela 30: Composigao da batelada
Figure img0063
Figure img0064
[446] Exemplo 51: Reconstituigao de pos liofilizados
[447] Os pos liofilizados (por exemplo, como preparados nos Exemplos 46-50) sao analisados usando XRPD, DSC, cromatografia a gas e Karl Fisher para estrutura do bolo, estabilidade do bolo, solvente residual e umidade residual, respectivamente. Os pos liofilizados sao reconstituidos com a quantidade apropriada de agua esteril para injepao ou com solupao 0,9% esteril de cloreto de sodio para injepao. As solupoes reconstituidas sao analisadas usando HPLC e RMN, quanto a pureza e percentagem de ester.
[448] Exemplo 52: Preparagao de formulagao de acido 4- (R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido) -3-metilbutil)- 6-oxo-1,3,2- dioxaborinano-4-carboxilico (I-1) Forma 2 para administragao parenteral ou oral
[449] Um vaso foi carregado com agua, e monoidrato de acido citrico e diidrato de citrato de sodio foram adicionados e agitados ate dissolvidos. A essa soluqao, acido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)-1-(2-(2,5- diclorobenzamido)acetamido) -3-metilbutil)- 6-oxo-1,3,2- dioxaborinano-4-carboxilico (I-1) Forma 2 foi adicionado, e a mistura foi agitada ate que fosse obtida uma soluqao. A essa soluqao, cloreto de sodio foi adicionado e agitado ate dissolvido. Agua suficiente foi adicionada ao volume de batelada e a soluqao foi filtrada atraves de uma membrana de PES de 0,2 pm. Aliquotas da soluqao filtrada foram colocadas em frascos. Os frascos foram lacrados com tampas e armazenados a -20°C. A composiqao da batelada e do frasco e como descrita abaixo na Tabela 31. Tabela 31: Composigao da batelada
Figure img0065
Figure img0066
[450] Exemplo 53: Metodo analitico de teste 1
[451] HPLC de fase reversa usando uma coluna C8 a 25°C com detecpao de ultravioleta (UV) a 225 nm.
[452] Fase movel: O sistema de gradiente comepa em fase movel A 85% (acido trifluoracetico 0,01% em agua) e fase movel B 15% (acido trifluoracetico 0,01% em acetonitrila) e termina em fase movel B 75% apos 40 minutos.
[453] A amostra de teste e preparada por dissolupao do conteudo das capsulas em diluente que e 15:85 (v/v) de acetonitrila:20 mM de tampao de citrato. Sob essas condipoes aquosas, o composto de formula (I-1) hidrolisa completamente a porpao de ester de citrato da molecula para gerar o composto de formula (VIII-1) em uma proporpao molecular de 1:1. A presenpa do composto de formula (VIII¬I) na amostra de teste e confirmada por comparapao do tempo de retenpao da amostra com aquele do padrao de referencia. A quantidade do composto de formula (VIII-1) presente em uma amostra e calculada a partir da area sob o pico, em uma comparapao peso a peso que inclui a conversao do peso molecular, com a area sob o pico do padrao de referencia. O padrao de referencia empregado e uma quantidade conhecida do composto de formula (I-1), de pureza conhecida, que e preparado sob as mesmas condipoes de hidrolise que a amostra de teste. O limite de quantificapao para o metodo e 0,05% e o limite de detecpao calculado e de 0,02%.
[454] Exemplo 54: Metodo analitico de teste 2
[455] HPLC de fase normal usando eluipao isocratica com uma fase movel de 40/60/0,1 (v/v/v) THF/n-Hexano/TFA em uma coluna de HPLC ciano a 25°C por 8 minutos, com detecpao UV a 230 nm.
[456] A amostra de teste e preparada por dissolupao do conteudo das capsulas em 40/60 (v/v) de THF/n-Hexano. Sob essas condipoes, o composto de formula (I-1) nao e hidrolisado no composto de formula (VIII-1). A quantidade do composto de formula (VIII-1) presente na amostra de teste e calculada a partir da area sob o pico, em uma comparapao peso a peso, com a area sob o pico do padrao de referencia. O padrao de referencia empregado e uma quantidade conhecida do composto de formula (VIII-1), de pureza conhecida, que e preparada sob as mesmas condipoes que a amostra de teste. O limite de quantificapao para detecpao do composto de formula (I-1) e de 0,2%.
[457] Para calcular a quantidade do composto de formula (I-1) presente em uma amostra de teste, tanto o Metodo analitico de teste 1 quanto o Metodo analitico de teste 2 sao usados. O Metodo analitico de teste 1 e usado para calcular a quantidade em termos de peso do composto de formula (VIII-1) que esta presente em uma amostra de teste, que contem o composto de formula (I-1). O Metodo analltico de teste 2 tambem e usado para calcular a quantidade do composto de formula (VIII-1) presente na amostra do composto de formula (I-1) obtida sem hidrolise induzida.
[458] A quantidade do composto de formula (VIII-1) obtida pelo Metodo analltico de teste 1 menos a quantidade do composto de formula (VIII-1) obtida pelo Metodo analltico de teste 2 da a quantidade medida do composto de formula (VIII-1) que e produzida pela hidrolise induzida do composto de formula (I-1) presente na amostra de teste. Com base em uma proporqao molecular de 1:1, um calculo do peso molecular gera a quantidade do composto de formula (I-1) presente na amostra de teste.
[459] Embora a invenqao apresentada tenha sido descrita em algum detalhe para fins de clareza e compreensao, essas modalidades particulares devem ser consideradas como ilustrativas, e nao restritivas. Sera observado por aqueles habilitados na tecnica a partir da leitura desta revelaqao que varias alteraqoes na forma e detalhes podem ser feitas, sem se afastar do verdadeiro escopo da invenqao, que deve ser definido pelas reivindicaqoes em anexo, e nao pelas modalidades especlficas.
[460] A literatura de patente e cientlfica aqui citada estabelece os conhecimentos que estao disponiveis para aqueles habilitados na tecnica. A menos que definido de forma diferente, todos os termos tecnicos e cientlficos aqui usados possuem os mesmos significados comumente compreendidos por aqueles habilitados na tecnica a qual esta invenqao pertence. As patentes emitidas, pedidos e referencias que sao aqui citadas sao aqui incorporadas por referenda no mesmo grau como se cada uma fosse especlfica e individualmente indicada para ser incorporada por referenda. No caso de inconsistencias, a presente revelaqao, incluindo definiqoes, prevalecera.

Claims (6)

  1. Composto de fórmula (II):
    Figure img0067
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, caracterizado pelo fato de que: A é 0; P é Rc-C(O)-; Rc é RD; RD é 2,5-diclorofenil; Ra é isobutil; Ra1 é hidrogênio; cada Rb1 e Rb2 é, independentemente, hidrogênio; cada Rb3 e Rb4 é, independentemente, -(CH2)p-CO2H; p é 0 ou 1; e n é 0 ou 1.
  2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ácido 2,2'-{2-[(1R)-1-({[(2,5- diclorobenzoil)-amino]acetil}amino)-3-metilbutil]-5-oxo- 1,3,2-dioxaborolano-4,4-diil}diacético, definido pela fórmula (III):
    Figure img0068
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é 0; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; RD é 2,5-diclorofenil; Ra é isobutil; e Ra1 é hidrogênio.
  3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser ácido 4-(R,S)-(carboximetil)-2-((R)- 1-(2-(2,5-diclorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-oxo- 1,3,2-dioxaborinano-4-carboxílico, definido pela fórmula (IV):
    Figure img0069
    (IV) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é 0; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; RD é 2,5-diclorofenil; Ra é isobutil; e Ra1 é hidrogênio.
  4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula (IIIa):
    Figure img0070
    (IIIa) ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é 0; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; RD é 2,5-diclorofenil; Ra é isobutil; e Ra1 é hidrogênio.
  5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ter a fórmula (IVa):
    Figure img0071
    ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, em que: A é 0; P é Rc-C(O)-; Rc é -RD; RD é 2,5-diclorofenil; Ra é isobutil; e Ra1 é hidrogênio.
  6. Composição farmacêutica caracterizada por compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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