KR20200040295A - 보론산 유도체 - Google Patents

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마르쿠스 클라인
올리버 샤트
크리슈티나 에스다르
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메르크 파텐트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 α-아미노 보론산 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 면역프로테아좀 (LMP7) 의 활성의 억제, 및 염증성 및 자가면역 질환, 신경변성 질환, 증식성 질환 및 암과 같은, 면역프로테아좀 활성에 의해 영향을 받는 의학적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Description

보론산 유도체
본 발명은 α-아미노 보론산 유도체에 관한 것이다. 이들 화합물은 면역프로테아좀 (LMP7) 의 활성의 억제, 및 염증성 및 자가면역 질환, 신경변성 질환, 증식성 질환 및 암과 같은, 면역프로테아좀 활성에 의해 영향을 받는 의학적 상태의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 선택적 면역프로테아좀 억제제이다.
프로테아좀 (마크로파인, 다중촉매성 프로테아제, 및 20S 프로테아제로도 알려져 있음) 은, 고세균에서 인간까지 모든 검사된 종에서 확인되는 고분자량, 다중서브유닛 프로테아제이다. 효소는 대략 650,000 의 고유 분자량을 가지며, 전자 현미경에 의해 관찰되는 바와 같이, 특유의 원통형 형태를 갖는다 (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8; and Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297). 프로테아좀 서브유닛은 분자량이 20,000 내지 35,000 의 범위이며, 서로 동종이지만, 임의의 다른 공지된 프로테아제와는 동종이 아니다.
20S 프로테아좀은 4 개의 중첩된 칠량체 고리에 배열되는, α- 및 β-유형으로서 분류되는, 28 개의 서브유닛으로 구성되는 700 kDa 원통형 다중촉매성 프로테아제 복합체이다. 효모 및 다른 진핵생물에서, 7 개의 상이한 α 서브유닛은 외부 고리를 형성하고, 7 개의 상이한 β 서브유닛은 내부 고리를 구성한다. α 서브유닛은 19S (PA700) 및 11S (PR68) 조절 복합체에 대한 결합 위치로서 뿐만 아니라 2 개의 β 서브유닛 고리에 의해 형성되는 내부 단백질분해 챔버에 대한 물리적 장벽으로서 작용한다. 따라서 생체내에서, 프로테아좀은 26S 입자 ("26S 프로테아좀") 로서 존재하는 것으로 여겨진다. 생체내 실험은 프로테아좀의 20S 형태의 억제가 26S 프로테아좀의 억제와 쉽게 상호연관될 수 있다는 것을 보여주었다.
입자 형성 동안 β 서브유닛의 아미노-말단 프로서열의 절단은 촉매 친핵제로서 작용하는 아미노-말단 트레오닌 잔기를 노출시킨다. 따라서, 프로테아좀에서의 촉매 활성을 담당하는 서브유닛은 아미노 말단 친핵성 잔기를 가지며, 이들 서브유닛은 N-말단 친핵제 (Ntn) ATTY REF: 26500-0023WO1 히드롤라아제의 부류에 속한다 (친핵성 N-말단 잔기는, 예를 들어 Cys, Ser, Thr 및 다른 친핵성 모이어티임). 이 부류는, 예를 들어 페니실린 G 아실라아제 (PGA), 페니실린 V 아실라아제 (PVA), 글루타민 PRPP 아미도트랜스퍼라아제 (GAT) 및 박테리아 글리코실아스파라기나아제를 포함한다. 보편적으로 발현되는 β 서브유닛에 추가로, 고등 척추동물은 또한 이들의 보통의 대응물인, β5, β1 및 β2 를 각각 대체하는 3 개의 인터페론-γ-유도성 β 서브유닛 (LMP7, LMP2 및 MECL1) 을 갖는다. 3 개의 IFN-γ-유도성 서브유닛이 모두 존재하는 경우, 프로테아좀은 "면역프로테아좀" 으로서 지칭된다. 따라서, 진핵 세포는 다양한 비의 2 가지 형태의 프로테아좀을 가질 수 있다.
상이한 펩티드 기질의 사용을 통해, 진핵생물 20S 프로테아좀에 대한 3 가지 주요 단백질분해 활성이 정의되었다: 큰 소수성 잔기 이후에 절단하는 키모트립신-유사 활성 (CT-L); 염기성 잔기 이후에 절단하는 트립신-유사 활성 (T-L); 및 산성 잔기 이후에 절단하는 펩티딜글루타밀 펩티드 가수분해 활성 (PGPH). 2 가지 추가적인 덜 특징분석된 활성은 또한 프로테아좀에 기인한다: 분지쇄 아미노산 이후에 절단하는 BrAAP 활성; 및 작은 중성 아미노산 이후에 절단하는 SNAAP 활성. 프로테아좀 형태 둘 모두가 5 가지 효소 활성을 갖지만, 형태들 사이의 활성 정도의 차이는 특정한 기질에 기초하여 기술되었다. 프로테아좀 형태 둘 모두에 대해, 주요 프로테아좀 단백질분해 활성은 20S 코어 내의 상이한 촉매 위치에 의해 기여되는 것으로 보인다.
진핵생물에서, 단백질 분해는, 파괴의 표적이 되는 단백질이 76 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 라이게이션되는 유비퀴틴 경로를 통해 우세하게 매개된다. 일단 표적이 되면, 유비퀴틴화된 단백질은, 이의 3 가지 주요 단백질분해 활성의 작용을 통해 단백질을 짧은 펩티드로 절단하는, 26S 프로테아좀에 대한 기질로서 작용한다. 세포내 단백질 회전율에서 일반적인 기능을 갖지만, 프로테아좀-매개된 분해는 또한 주요 조직 적합성 복합체 (MHC) 부류 I 제시, 세포자멸사 및 세포 생존능력, 항원 처리, NF-κB 활성화 및 전-염증 신호의 전환과 같은 많은 과정에서 중요한 역할을 한다.
프로테아좀 활성은 근이영양증, 암 및 AIDS 와 같은 단백질 분해를 수반하는 근육 소모 질환에서 높다. 근거는 또한 계열 I MHC 분자에 대한 항원 처리에서의 프로테아좀의 가능한 역할을 시사한다 (Goldberg, et al. (1992) Nature 357:375-379).
프로테아좀은 하기와 같은 신경변성 질환 및 장애에 관여한다: 근위축성 측삭 경화증 (ALS), (J Biol Chem 2003, Allen S et al., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al.), 쇼그렌 증후군 (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T et al.), 전신 홍반성 루푸스 및 루푸스 신염 (SLE/LN), (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa et al., J Immunol, 2010, Lang VR et al., Nat Med, 2008, Neubert K et al), 사구체신염 (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), 류마티스 관절염 (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.), 염증성 장 질환 (IBD), 궤양성 대장염, 크론병 (Gut 2010, Schmidt N et al., J Immunol 2010, Basler M et al., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al.), 다발성 경화증 (Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J Neuroimmunol 2001, Hosseini et al., J Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et al.), 근위축성 측삭 경화증 (ALS), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et al., J Biol Chem 2003, Allen S et al.), 골관절염 (Pain 2011, Ahmed s et al., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.), 죽상동맥경화증 (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B et al.), 건선 (Genes & Immunity, 2007, Kramer U et al.), 중증 근무력증 (J Immunol, 2011, Gomez AM et al.), 피부 섬유증 (Thorax 2011, Mutlu GM et al., Inflammation 2011, Koca SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al.), 신장 섬유증 (Nephrology 2011 Sakairi T et al.), 심장 섬유증 (Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.), 간 섬유증 (Am J Physiol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.), 폐 섬유증 (Faseb J 2006, Fineschi S et al et al.), 면역글로불린 A 신장병 (IGa nephropathy), (Kidney Int, 2009, Coppo R et al.), 혈관염 (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), 이식 거부반응 (Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J et al.), 혈액학적 악성종양 (Br J Haematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D et al.) 및 천식.
그러나, 시판 프로테아좀 억제제는 프로테아좀의 구성 및 면역-형태 둘 모두를 억제한다는 점에 유의해야 한다. 재발성 다발성 골수종 환자의 치료를 위한 FDA-승인된 프로테아좀 억제제인 보르테조밉 조차도, 2 가지 형태를 구별하지 못한다 (Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005). 또한, 보르테조밉의 사용은 치료 유발, 통증성 말초 신경병증 (PN) 과 관련이 있으며, 이러한 보르테조밉-유도된 생체외 신경변성은 프로테아좀-독립적 메커니즘을 통해 발생하고, 보르테조밉은 생체외 및 생체내에서 여러가지 비-프로테아좀 표적을 억제한다 (Clin. Cancer Res, 17(9), May 1, 2011).
종래의 프로테아좀 억제제에 추가로, 신규한 접근방식은 혈액학적-특이적 면역프로테아좀을 특이적으로 표적화함으로써, 전체적인 유효성을 증가시키고, 부정적인 오프-표적 효과를 감소시키는 것일 수 있다. 면역프로테아좀-특이적 억제제는 혈액학적 기원으로부터의 세포에 대해 향상된 효율을 나타낼 수 있다는 것이 밝혀졌다 (Curr Cancer Drug Targets, 11(3), Mar, 2011).
따라서, 프로테아좀의 하나의 특정한 형태에 선택적인 새로운 프로테아좀 억제제를 제공할 필요가 있다. 특히, 예를 들어 류마티스 관절염의 맥락에서의 SLE 또는 기타 면역 또는 자가면역 장애의 치료를 위한 치료제로서 사용될 수 있는, 선택적 면역프로테아좀 억제제를 제공하는 것이 필요하다. 선택적인 면역프로테아좀 억제제는 구성 프로테아좀 또는 다른 비-프로테아좀 표적의 억제에 의해 매개되는 원치 않는 부작용을 최소화하는데 도움이 된다.
WO 2013/092979 A1 은 LMP7 활성의 억제에 대해 선택성을 나타내는 보론산 유도체를 기재하고 있다. 그러나, 기재된 유형의 화합물로 달성가능한 선택성의 정도는, 특히 구성 프로테아좀의 억제 활성에 대한 분할에 관해서는 제한적이다.
보르테조밉 및 카르필조밉과 같은 프로테아좀 및 면역프로테아좀의 비특이적인 억제제는 다발성 골수종의 표시에서 이들의 임상적 가치를 입증하였다. 면역프로테아좀 뿐만 아니라 구성 프로테아좀에서의 주요 성분에 타격을 가하는 이러한 비특이적인 프로파일이 표적 억제 및 임상 효과 면에서 유리하다고 간주되더라도, 이러한 비특이적인 프로파일은 혈소판 감소증, 백혈구 감소증 뿐만 아니라 말초 신경병증과 같은 현저한 부작용을 유발함으로써, 이들 제제의 임상적 적용성을 제한한다. 어느 정도까지, 이러한 부작용 프로파일은 촉매 활성의 광범위한 억제, 특히 구성 및 면역프로테아좀의 β5 서브유닛의 조합된 억제에 기인할 수 있다. 주요 부작용을 감소시키기 위해 면역프로테아좀 (및 특히 면역프로테아좀의 ß5i 서브유닛) 의 보다 선택적 억제제를 제시하고자 하는 접근방식은, 예를 들어 면역프로테아좀의 LMP7 서브유닛의 100 배 선택적 억제제인 PR-924 에 대하여 2011 년에 Singh 등 (Br. J. Hematology 152(2): 155-163) 에 의해 기재된 바 있다. 저자는 다발성 골수종에서의 면역프로테아좀의 높은 발현 수준의 존재를 입증하였다. 저자는 또한 개념적인 증거로서 간주될 수 있는 건강한 지원자의 대조 PBMC 의 생존력을 감소시키는 일 없이, MM 세포주 뿐만 아니라 CD138+ MM 1 차 환자 세포에서의 세포사의 유도에 대한 LMP7 서브유닛의 선택적 억제제의 효과를 기재하였다. 선택적인 β5i 억제제에 대한 감소된 부작용 프로파일의 개념 이외에도, 다른 군이, 혈액학적 악성종양에 대한 선택적 LMP7 억제제의 적용을 위한 가치 및 잠재적인 전망을 강조하는, 보르테조밉 저항성 세포주의 생존력에 대한 선택적 β5i 억제의 효능이 입증되었다 (D. Niewerth et al. / Biochemical Pharmacology 89 (2014) 43-51).
WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 및 WO 2016/050358 은, 면역프로테아좀 (LMP7) 의 활성을 억제하며 구성 프로테아좀의 억제 활성에 대해 상당한 분할을 제공하는 화합물을 기재하고 있다.
놀랍게도, 본 발명의 아미노 보론산 유도체가 구성 프로테아좀의 억제 활성에 대해 특히 높은 분할을 제공한다는 것이 발견되었다. 또한, 이들은 혈장-단백질 결합, CYP 억제, PK 프로파일 및 경구 생체이용률 측면에서 양호한 결과를 나타낸다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함) 을 제공한다:
Figure pct00001
[식 중,
LY 는 (CH2)m 을 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 Hal, R3a 및/또는 OR4a 에 의해 대체될 수 있고/있거나, 하나의 CH2 기는 O, S, SO 또는 SO2 에 의해 대체될 수 있고;
X 는 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, NO2, CN, R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a 및/또는 SO2R5a 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 식 (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) 또는 (xi) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클을 나타내고, 여기서 시클릭 CH2 기 중 1, 2 또는 3 개는 CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO 및/또는 SO2 에 의해 대체될 수 있고;
Figure pct00002
Figure pct00003
((xa) - (xi) 의 선택적 치환기는 나타내지 않음)
Y 는 P1, P2 또는 P3 을 나타내고;
P1 은 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환, 삼중치환 또는 사중치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬을 나타내고;
P2 는 각각 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환, 삼중치환, 사중치환 또는 오중치환되는 페닐 또는 방향족 모노시클릭 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 헤테로시클릭 시스템은 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 함유하고;
P3 은 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환, 삼중치환, 사중치환 또는 오중치환되는 바이시클릭 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 헤테로시클릭 시스템은 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 함유하고;
Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 및 Cy5 는 각각 서로 독립적으로, Ar1 또는 Het1 을 나타내고;
R1, R2 는 각각 서로 독립적으로, H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, R1 및 R2 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
Figure pct00004
R3a, R3b 는 각각 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C8 시클로알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, CN, OH 및/또는 OAlk 에 의해 대체될 수 있고;
R4a, R4b 는 각각 서로 독립적으로, H 또는 R3a 를 나타내거나;
R4a 및 R4b 는 함께 C3-C8 알킬렌기를 형성하고;
R5a, R5b 는 각각 서로 독립적으로, H, R3a, Ar2 또는 Het2 를 나타내고;
R6 은 OH 또는 OR3a 를 나타내고;
T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 및 T9 는 각각 서로 독립적으로, O, SO, C=O 를 나타내고;
Alk 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고;
Ar1 은 방향족 6-원 카르보사이클을 나타내고;
Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고;
Ar2 는 비치환되거나 Hal, NO2, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환 또는 이중치환되는 페닐을 나타내고;
Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환되거나 Hal, NO2, CN, R3a, OH, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-R6 및/또는 옥소 (=O) 에 의해 단일치환 또는 이중치환되고;
q 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].
본 발명의 화합물은 면역프로테아좀 서브유닛 LMP7 의 억제제이다. 이들은 Beta5 (cP) 에 비해 LMP7 에 대해 특히 높은 선택성, 및 용해도, 혈장-단백질 결합, CYP 억제, PK 프로파일 및 경구 생체이용률의 면에서 양호한 특성을 나타낸다.
R1 및 R2 가 H 를 나타내는 식 (I) 의 화합물과 같은 보론산 유도체가 올리고머를 형성한다는 것이 공지되어 있다 (Boronic Acids. Edited by Dennis G. Hall, Copyright ⓒ 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). 이러한 식 (I) 의 화합물의 올리고머 (특히 비제한적으로 이량체 또는 삼량체) 가 본 발명 내에 포함된다. 공지된 보론산의 시클릭 삼량체는 예를 들어 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00005
.
R1 및 R2 가 H 를 나타내는 식 (I) 의 화합물과 같은 보론산 유도체가 지방족 또는 방향족 알코올, 디올, 당류, 당 알코올, α-히드록시산, 또는 1, 2 또는 3 개의 N-/O-함유 작용기 (예를 들어 -NH2, -CONH2 또는 C=NH, -OH, -COOH) 를 함유하는 친핵체와의 반응에 의해 부가물을 형성한다는 것이 또한 공지되어 있으며, 여기서 3 개의 작용기가 존재하는 경우, 3 개의 헤테로원자 중 1 개는 배위 결합을 형성할 수 있다 ("Boronic Acids" Edited by Dennis G. Hall, 2nd Edition, Copyright ⓒ 2011 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 978-3-527-32598-6; WO2013128419; WO2009154737). 부가물 형성은 사전조직화된 디올을 사용하는 경우 특히 빠르다. 본 발명은 식 (I) 의 보론산 화합물의 이러한 부가물 (특히 에스테르 또는 헤테로시클릭 유도체) 를 포함한다.
본 발명의 화합물이 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에서 입체 중심을 가진다는 것에 유의해야 하며; 이는 하기 식 (I)* 에서 별표 (*) 로 표시되어 있다:
Figure pct00006
.
따라서, 식 (I) 에 따른 화합물은, 이러한 입체 중심에서 2 가지 상이한 배치, 즉 (R)-배치 및 (S)-배치를 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하게, 또는 식 (R)-(I) 및 (S)-(I) 의 2 개의 거울상이성질체의 라세미 (1:1) 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00007
식 (I) 의 화합물은 또한, 거울상이성질체 (R)-(I) 또는 (S)-(I) 중 하나가 다른 하나에 비해 과량으로, 예를 들어 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 등으로 존재하는 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물의 식 (R)-(I) 의 입체이성질체 및 식 (I) 의 화합물의 식 (S)-(I) 의 입체이성질체는, 적어도 90 부의 (R)-(I) 대 10 부 이하의 (S)-(I), 바람직하게는 적어도 95 부의 (R)-(I) 대 5 부 이하의 (S)-(I), 보다 바람직하게는 적어도 99 부의 (R)-(I) 대 1 부 이하의 (S)-(I), 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5 부의 (R)-(I) 대 0.5 부 이하의 (S)-(I) 의, (R)-(I) 대 (S)-(I) 의 비로 존재한다. 본 발명의 또 다른 특정 구현예에서, 식 (I) 의 화합물의 식 (S)-(I) 의 입체이성질체 및 식 (I) 의 화합물의 식 (R)-(I) 의 입체이성질체는, 적어도 90 부의 (S)-(I) 대 10 부 이하의 (R)-(I), 바람직하게는 적어도 95 부의 (S)-(I) 대 5 부 이하의 (R)-(I), 보다 바람직하게는 적어도 99 부의 (S)-(I) 대 1 부 이하의 (R)-(I), 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5 부의 (S)-(I) 대 0.5 부 이하의 (R)-(I) 의, (S)-(I) 대 (R)-(I) 의 비로 존재한다.
식 (R)-(I) 및 (S)-(I) 의 풍부한 또는 순수한 입체이성질체는 당업계에 공지된 방법 및 이하 개시하는 구체적인 방법에 의해 수득될 수 있다. 이들을 수득하기 위한 특정한 방법은 키랄 컬럼 재료를 사용하는, HPLC 또는 SFC 와 같은 분취용 컬럼 크로마토그래피이다.
본 발명의 특정 바람직한 구현예는 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에서의 입체 중심이 (R)-배치를 갖는 식 (R)-(I) 의 화합물을 포함한다:
Figure pct00008
식 (I) 에 따른 화합물은 또한 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자 외의 탄소 원자에 위치한 추가의 입체 중심을 가질 수 있다. 이러한 입체 중심 모두는 (R)- 또는 (S)-배치에서 발생할 수 있다.
특히, 본 발명의 화합물은 식 (I) 에서 나타낸 아미드기 CONH 의 탄소 원자에 직접 부착되는 치환기 X 의 탄소 원자에서, 및 브릿지 원자에 인접한 탄소 원자에서 추가의 입체 중심을 가지며; 이들 입체 중심을 예를 들어 하기 식 (xa*) 에서 나타내며, 별표 (*) 로 표시한다:
Figure pct00009
((xa*) 의 선택적 치환기는 나타내지 않음)
(xa*) 의 가능한 입체이성질체를 하기에 나타낸다:
Figure pct00010
따라서, 식 (I) 에 따른 화합물은 또한 이러한 입체 중심에서 2 가지 상이한 배치, 즉 (R)-배치 및 (S)-배치를 나타낸다. 본 발명의 화합물은 화합물의 이러한 입체 중심 각각에서 (R)-배치 또는 (S)-배치를 가질 수 있거나, 화합물은 2 개 입체이성질체의 라세미 (1:1) 혼합물로 존재한다. 식 (I) 의 화합물은 또한, 입체이성질체 중 하나가 다른 하나에 비해 과량으로, 예를 들어 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 등으로 존재하는 혼합물로 존재할 수 있다.
상기 및 하기에서, 입체 중심을 갖는 화학 구조를 나타내며 특정한 입체화학은 나타내지 않는 경우, 그 구조는 모든 가능한 입체이성질체 뿐만 아니라 이의 혼합물을 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 입체이성질체 [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]-헵탄-2-일]-포름아미도}에틸]보론산, [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]-보론산, [(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]-보론산, [(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]-보론산, [(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]-헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]-보론산, [(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]-보론산 뿐만 아니라 [(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]-보론산을 포함한다. 본 발명에 포함되는 입체이성질체의 또 다른 예시적 집합은 하기 입체이성질체 [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산, [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산 및 [(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산으로 표시된다. 주어진 화합물의 상이한 입체이성질체는 NMR, HPLC, SFC 또는 임의의 다른 적합한 분석 방법을 통한 특정 샘플 (예를 들어 품질 관리 목적을 위한) 의 분석적인 특징분석에 유용하다. 따라서, 본 발명의 또 다른 양태는 분석적인 특징분석법에서의 식 (I) 에 따른 화합물의 입체이성질체의 용도에 관한 것이다.
일반적으로, 1 회 초과로 등장하는 본원에 기재된 화합물의 모든 잔기는 동일하거나 상이할 수 있으며, 즉 서로 독립적이다. 상기 및 하기에서, 잔기 및 매개변수는 달리 명시하지 않는 한, 식 (I) 에 대해 나타낸 의미를 갖는다. 따라서 본 발명은, 특히 상기 잔기 중 적어도 하나가 하기에 나타내는 바람직한 의미 중 하나를 갖는 식 (I) 의 화합물에 관한 것이다. 또한, 하기 기재하는 모든 특정 구현예는 이의 유도체, 전구약물, 용매화물, 호변이성질체 또는 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 생리학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함) 을 포함할 것이다.
식 (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) 및 (xi) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클은 비치환되거나 Hal, NO2, CN, R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a 및/또는 SO2R5a 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환될 수 있다. 식 (xe), (xf), (xg), (xh) 및 (xi) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클이 치환되는 경우, 하나 이상의 치환기는 브릿지연결된 고리 중 하나 또는 융합된 고리 Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 및 Cy5 중 하나에 부착될 수 있다. 이는 예를 들어, 하나의 치환기가 브릿지연결된 고리에 부착되고 하나의 치환기가 융합된 고리 Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 또는 Cy5 에 부착되는 화합물을 포함한다. 융합된 고리 Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 및 Cy5 중 하나가 하나 이상의 CH2 기를 함유하는 경우, 이들 기는 식 (xe), (xf), (xg), (xh) 및 (xi) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클의 "시클릭 CH2 기" 의 부분 (CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO 또는 SO2 에 의해 대체될 수 있음) 이 될 것으로 이해된다. 따라서, 식 (xe), (xf), (xg), (xh) 및 (xi) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클의 시클릭 CH2 기 중 1, 2 또는 3 개가 CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO 또는 SO2 에 의해 대체된다면, 이러한 시클릭 CH2 는 브릿지연결된 고리 및/또는 융합된 고리 Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 및 Cy5 의 부분일 수 있다. 이는 예를 들어, 릿지연결된 고리의 하나의 CH2 기가 대체되고 하나의 CH2 및 융합된 고리 Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 또는 Cy5 가 대체되는 화합물을 포함한다.
Y 가 P3 인 경우, 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클의 2 개 고리 중 적어도 하나는 방향족 고리이며, 다른 고리는 포화, 불포화 또는 방향족 고리일 수 있다. 이러한 구현예의 특정예에서 P3 및 인접한 기 LY 는 P3 의 방향족 고리를 통해 서로 부착된다. 다른 구현예에서 P3 및 인접한 기 LY 는 P3 의 포화 또는 불포화 고리를 통해 서로 부착된다. P3 이 바이시클릭 헤테로사이클인 경우, 이는 바람직하게는 N, O 및/또는 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한다. P2 가 방향족 모노시클릭 헤테로사이클인 경우, 이는 바람직하게는 N, O 및/또는 S 에서 선택되는 1 또는 2 개의 헤테로원자를 함유한다.
Y 가 P2 이고 P2 가 페닐인 경우, 이는 바람직하게는 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환된다. 특히 바람직한 것은, P2 는 이중치환 또는 삼중치환된 페닐을 나타내는 구현예이다. P2 가 단일치환된 페닐을 나타내는 구현예에서, 치환기는 바람직하게는 3- 또는 4-위치에 있다. P2 가 이중치환된 페닐을 나타내는 구현예에서, 2 개의 치환기는 바람직하게는 2,3-, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-위치 (가장 바람직하게는 2,4- 또는 3,4-위치) 에 있다. 그리고, P2 가 삼중치환된 페닐을 나타내는 구현예에서, 3 개의 치환기는 바람직하게는 방향족 고리의 2,3,4-위치에 있다.
P2 가 모노시클릭 헤테로사이클을 나타내는 경우, 이러한 헤테로사이클은 포화, 불포화 또는 방향족일 수 있다.
m 이 0 를 나타내는 구현예에서, LY 는 부재이다.
본 발명의 맥락에서 "C1-C6-알킬" 은, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가지며 직쇄 또는 분지형인 알킬 모이어티를 의미한다. 용어 "C3-C6-시클로알킬" 은 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 갖는 포화 시클릭 탄화수소기를 의미한다.
용어 "비치환된" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 H 외의 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미하고; 구조로부터 명백하거나 암시적인 하나 이상의 수소에 적용되는 용어 "치환된" 은 상응하는 라디칼, 기 또는 모이어티가 H 외의 하나 이상의 치환기를 갖는다는 것을 의미한다. 라디칼이 복수의 치환기, 즉 적어도 2 개의 치환기를 가지며 다양한 치환기의 선택이 명시되는 경우, 치환기는 서로 독립적으로 선택되며 동일할 필요는 없다.
용어 "카르보사이클" 은 모든 고리 구성원이 탄소 원자인 고리 시스템을 의미한다.
용어 "헤테로사이클" 은 고리 구성원 중 일부가 N, O 또는 S 와 같은 헤테로원자인 고리 시스템을 의미한다.
기 "NRR'" 은 R 및 R' 가 예를 들어 각각 서로 독립적으로 H 또는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 잔기 (특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 펜틸, 헥실) 인 아미노기이다.
예를 들어 SOR5a 에 포함되는 것과 같은 기 "SO" 는 S 및 O 가 이중 결합 (S=O) 을 통해 연결되는 기이다.
예를 들어 COR4a 에 포함되는 것과 같은 기 "CO" 는 C 및 O 가 이중 결합 (C=O) 을 통해 연결되는 기이다.
용어 "알킬렌" 은 2가 알킬기를 나타낸다. "알킬렌기" 는 (폴리)메틸렌기 (-(CH2)x-) 이다.
옥소기 (=O) 는 치환기이며, 이는 예를 들어 포화 시클릭 잔기, 또는 가능한 경우 특히 Het1 및 Het2 와 같은 (부분) 불포화 고리에서 발생할 수 있다. 바람직한 구현예에서 헤테로사이클 Het1 및 Het2 는 임의로는 1 또는 2 개의 옥소기를 지닌다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "불포화된" 은, 하나 이상의 불포화 단위를 갖는 모이어티를 의미한다. 임의의 고리, 시클릭 시스템, 시클릭 모이어티 등을 참조하여 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "부분 불포화된" 은 적어도 하나의 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 시클릭 모이어티를 나타낸다. 용어 "부분 불포화된" 은 하나 초과의 이중결합 또는 삼중결합을 갖는 시클릭 모이어티를 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명의 맥락에서 "O-CH3" 및 "OCH3" 또는 "CH2CH2" 및 "-CH2-CH2-" 와 같은 표기법은 동일한 의미를 가지며 상호교환가능하게 사용된다.
본원에서 사용되는 바와 같은, 구조식에서 수직 점선을 갖는 결합 또는 화살표는 인접한 기에 대한 부착점을 나타내는데 사용된다. 예를 들어, (xa) 에서의 화살표는 인접한 C=O 기에 대한 부착점을 나타낸다.
본 발명의 특히 중요한 구현예는 하기와 같은 식 (I) 의 화합물을 포함한다:
R1, R2 가 각각 서로 독립적으로, H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, R1 및 R2 가 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
LY 가 CH2 또는 CH2CH2 를 나타내고, 여기서 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R3a, OR4a 에 의해 대체될 수 있음 (바람직하게는 1 내지 2 개의 H 원자는 F, Cl, CH3, CH2CF3, CH2CHF2 , CH2F, CHF2 , CF3, OCH3 및/또는 OCF3 에 의해 대체될 수 있고, 가장 바람직하게는 LY 는 CH2 또는 CH2CH2 를 나타냄).
구체적 구현예는 T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 및 T9 가 O 를 나타내는 식 (I) 의 화합물을 포함한다.
다른 구체적 구현예는 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
P1 이 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬을 나타내고;
P2 가 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 페닐, 피리딜, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
P3 이 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 식 (ya), (yb), (yc), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yp) 또는 (yp) 의 바이시클릭 잔기를 나타냄:
Figure pct00011
((ya) - (yp) 의 선택적 치환기는 나타내지 않음)
[식 중,
Ea 는 O, S, N(Alk) 또는 CH=CH 를 나타내고;
Eb 는 O, S, N(Alk), CH2, CH2CH2, OCH2, SCH2 또는 N(Alk)CH2 를 나타냄].
본 발명의 추가 구현예에서 식 (I) 의 화합물의 잔기를 하기와 같이 정의한다:
R3a, R3b 는 각각 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 3 개의 H 원자는 F, Cl 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 H 원자는 CN, OH, OCH3 및/또는 OC2H5 에 의해 대체될 수 있다.
본 발명의 추가 구현예는 Y 가 P2 또는 P3 을 나타내는 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다.
다른 구체적 구현예는 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
X 는 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, NO2, CN, R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a 및/또는 SO2R5a 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 식 (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) 또는 (xi1) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클이고, 여기서 시클릭 CH2 기 중 1 개는 CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO 및/또는 SO2 에 의해 대체될 수 있음:
Figure pct00012
((xa1) - (xi1) 의 선택적 치환기는 나타내지 않음).
다른 구체적 구현예는 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
X 는 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3 , N(CH3)2, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5)2 에 의해 단일치환 또는 이중치환되는 식 (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) 또는 (xi) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클이고, 여기서 시클릭 CH2 기 중 1 또는 2 개는 C(CH3)2, C(C2H5)2, C=O, O, S, NH, NR3a, SO 및/또는 SO2 에 의해 대체될 수 있음 (R3a 는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 또는 시클로프로필임).
중요한 구현예는, X 가 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3 , N(CH3)2, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5) 에 의해 단일치환, 이중치환되는 식 (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) 또는 (xi1) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클인 식 (I) 의 화합물을 포함한다.
매우 구체적 구현예는, X 가 하기 군에서 선택되는 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클인 식 (I) 의 화합물을 포함한다:
Figure pct00013
.
다른 구현예는 하기와 같은 식 (I) 의 화합물을 포함한다:
P3 은 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 1- 또는 2-나프틸을 나타내며, 선택적 치환기는 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(P3 은) 식 (Ra) 또는 (Rb) 에 따른 잔기임:
Figure pct00014
[식 중,
Ga, Gb 는 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타내고;
Ka, Kb 는 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타내고;
Ea 는 O, S, N(Alk) 또는 CH=CH 를 나타내고;
Eb 는 O, S, N(Alk), CH2, CH2-CH2, O-CH2, S-CH2 또는 N(Alk)CH2 를 나타냄].
식 (Rb) 에 따른 잔기는 LY 옆의 탄소 원자에서 입체 중심을 가지며; 이는 하기 식 (Rb)* 에서 별표 (*) 로 나타낸다:
Figure pct00015
.
따라서 식 (Rb) 의 잔기는 이러한 입체 중심에서 2 가지 상이한 배치, 즉 (R)-배치 및 (S)-배치를 나타낸다. 그러므로, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체적으로 순수하게, 또는 식 (R)-(Rb) 및 (S)-(Rb) 의 2 개의 거울상이성질체의 라세미 (1:1) 혼합물로서 존재할 수 있다.
Figure pct00016
식 (Rb) 에 따른 잔기를 포함하는 식 (I) 의 화합물은 또한, 거울상이성질체 (R)-(Rb) 또는 (S)-(Rb) 중 하나가 다른 하나에 비해 과량, 예를 들어 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 등으로 존재하는 혼합물로 존재할 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서 식 (I) 의 화합물의 식 (R)-(Rb) 의 입체이성질체 및 식 (I) 의 화합물의 식 (S)-(Rb) 의 입체이성질체는, 적어도 90 부의 (R)-(Rb) 대 10 부 이하의 (S)-(Rb), 바람직하게는 적어도 95 부의 (R)-(Rb) 대 5 부 이하의 (S)-(Rb), 보다 바람직하게는 적어도 99 부의 (R)-(Rb) 대 1 부 이하의 (S)-(Rb), 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5 부의 (R)-(Rb) 대 0.5 부 이하의 (S)-(Rb) 의, (R)-(Rb) 대 (S)-(Rb) 의 비로 존재한다. 본 발명의 또 다른 특정 구현예에서 식 (Rb) 의 화합물의 식 (S)-(Rb) 의 입체이성질체 및 식 (I) 의 화합물의 식 (R)-(Rb) 의 입체이성질체는, 적어도 90 부의 (S)-(Rb) 대 10 부 이하의 (R)-(Rb), 바람직하게는 적어도 95 부의 (S)-(Rb) 대 5 부 이하의 (R)-(Rb), 보다 바람직하게는 적어도 99 부의 (S)-(Rb) 대 1 부 이하의 (R)-(Rb), 보다 더 바람직하게는 적어도 99.5 부의 (S)-(Rb) 대 0.5 부 이하의 (R)-(Rb) 의, (S)-(Rb) 대 (R)-(Rb) 의 비로 존재한다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예는, P3 이 식 (S)-(Rb) 의 잔기 (LY 에 부착된 탄소에서 (S)-배치를 가짐) 인 식 (I) 의 화합물을 포함한다.
구체적 구현예는 하기와 같은 식 (I) 의 화합물을 포함한다:
P2 가 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 2- 또는 3-티에닐, 또는 비치환되거나 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내고, 각각의 경우 선택적 치환기는 독립적으로, Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및 (CH2)q-R6 으로 이루어지는 군에서 선택되고;
P3 이 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 1- 또는 2-나프틸을 나타내며, 선택적 치환기는 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
(P3 이) 식 (Ra) 또는 (Rb) 에 따른 잔기 (바람직하게는 P3 이 식 (Ra) 또는 (S)-(Rb) 에 따른 잔기임) 이고;
Ga, Gb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타내고;
Ka, Kb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타내고;
Ea 가 O, S, N(Alk) 또는 CH=CH 를 나타내고;
Eb 가 O, S, N(Alk), CH2, CH2-CH2, OCH2, SCH2 또는 N(Alk)CH2 를 나타냄.
추가 구체적 구현예는 하기와 같은 식 (I) 의 화합물을 포함한다:
P2 가 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 2- 또는 3-티에닐, 또는 비치환되거나 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내고, 각각의 경우 선택적 치환기 Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 로 이루어지는 군에서 독립적으로 선택되고;
P3 이 식 (Ra) 또는 (Rb) 에 따른 잔기 (바람직하게는 P3 이 식 (Ra) 또는 (S)-(Rb) 에 따른 잔기임) 이고;
Ga, Gb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 을 나타내고;
Ka, Kb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 을 나타내고;
R7a, R7b 가 각각 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3 개의 H 원자가 Hal 에 의해 대체될 수 있고;
R8 이 OH 또는 OR7a 를 나타내고;
p 가 1 또는 2 를 나타냄.
보다 더 구체적 구현예는 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
P2 가 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 2- 또는 3-티에닐, 또는 비치환되거나 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 선택적 치환기는 F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 로 이루어지는 군에서 선택되고;
P3 이 식 (Ra) 또는 (Rb) 에 따른 잔기 (바람직하게는 P3 이 식 (Ra) 또는 (S)-(Rb) 에 따른 잔기임) 이고;
Ga, Gb 가 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Ka, Kb 가 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타냄.
특정 구현예는, P3 이 식 (Ra) 또는 (Rb) 에 따른 잔기이고, Ea, Eb 가 각각 서로 독립적으로, O 또는 S 를 나타내는, 식 (I) 의 화합물을 포함한다. 특히 바람직한 구현예는, P3 이 식 (Fa) 또는 (Fb) 에 따른 잔기인, 식 (I) 의 화합물의 화합물을 포함한다:
Figure pct00017
이러한 구현예에서, 디히드로푸라닐 잔기 (Fb) 의 위치 3 에서 탄소 원자에서의 입체 중심은 바람직하게는 (S)-배치를 나타내며, 즉 잔기는 (임의 치환된) (3S)-2,3-디히드로벤조푸란-3-일 잔기 (S)-(Fb)* 이다:
Figure pct00018
(선택적 치환기는 나타내지 않음).
따라서, 본 발명의 추가의 매우 구체적 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 식 (I) 의 화합물을 포함한다:
P2 가 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 2- 또는 3-티에닐, 또는 비치환되거나 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 선택적 치환기는 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 으로 이루어지는 군에서 선택되고;
P3 이 식 (Fa) 또는 (S)-(Fb) 에 따른 잔기를 나타내고;
Ga, Gb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타내고;
Ka, Kb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타냄.
본 발명의 다른 매우 구체적 구현예에서, 본 발명은 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
P2 가 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 2- 또는 3-티에닐, 또는 비치환되거나 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 선택적 치환기는 H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 로 이루어지는 군에서 선택되고;
P3 이 식 (Fa) 또는 (S)-(Fb) 에 따른 잔기를 나타내고;
Figure pct00019
Ga, Gb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 을 나타내고;
Ka, Kb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 을 나타내고;
R7a, R7b 가 각각 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;
R8 이 OH 또는 OR7a 를 나타내고;
p 가 1 또는 2 를 나타냄.
본 발명의 다른 매우 구체적 구현예는 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
P2 가 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 2- 또는 3-티에닐, 또는 비치환되거나 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 선택적 치환기는 F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 로 이루어지는 군에서 선택되고;
P3 이 식 (Fa) 또는 (S)-(Fb) 에 따른 잔기를 나타내고,
Ga, Gb 가 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
Ka, Kb 가 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타냄.
본 발명의 특정 구현예는, Y 가 P2 또는 P3 을 나타내고, 바람직하게는 Y 가 P3 을 나타내는, 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다.
본 발명의 구체적 구현예는 하기와 같은 식 (I) 에 따른 화합물을 포함한다:
LY 가 CH2 또는 CH2CH2 를 나타내며, 여기서 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R7a, OH 및/또는 OR7a 에 의해 대체될 수 있고/있거나 하나의 CH2 기는 O 또는 S 에 의해 대체될 수 있고;
X 가 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3 , N(CH3)2, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5)2 에 의해 단일치환 또는 이중치환되는 식 (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) 또는 (xi) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클이고, 여기서 시클릭 CH2 기 중 1개는 C(CH3)2, C(C2H5)2, C=O, O, S, NCH3, SO 또는 SO2 에 의해 대체될 수 있고;
Y 가 P2 또는 P3 (바람직하게는 P3) 를 나타내고;
P2 가 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 2- 또는 3-티에닐, 또는 비치환되거나 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내고, 여기서 선택적 치환기는 H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 로 이루어지는 군에서 선택되고;
P3 이 식 (Fa) 또는 (S)-(Fb) 에 따른 잔기를 나타내고;
Figure pct00020
Ga, Gb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 을 나타내고;
Ka, Kb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 을 나타내고;
R7a, R7b 가 각각 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3 개의 H 원자가 Hal 에 의해 대체될 수 있고;
R8 이 OH 또는 OR7a 를 나타내고;
p 가 1 또는 2 를 나타내고;
Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 가 각각 서로 독립적으로, Ar1 또는 Het1 을 나타내고;
R1, R2 가 각각 서로 독립적으로, H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, R1 및 R2 가 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 및 T9 가 각각 O 를 나타내고;
Hal 이 F, Cl 또는 Br 을 나타냄.
본 발명의 다른 매우 구체적 구현예는 식 (R)-(I)-(S)-(Fb) 또는 (R)-(I)-(Fa) 에 따른 화합물을 포함한다:
Figure pct00021
[식 중,
Ga, Gb 는 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 을 나타내고;
Ka, Kb 는 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 및/또는 (CH2)p-R8 을 나타내고;
X 는 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3 , N(CH3)2, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5)2 에 의해 단일치환 또는 이중치환되는 식 (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) 또는 (xi1) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클이고, 여기서 시클릭 CH2 기 중 1 개는 C(CH3)2, C(C2H5)2, C=O, O, S, NCH3, SO 또는 SO2 에 의해 대체될 수 있고;
R1, R2 는 H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, R1 및 R2 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
R7a, R7b 는 각각 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C3-알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고;
R8 은 OH 또는 OR7a 를 나타내고;
p 는 1 또는 2 를 나타냄].
일반적으로, 상기 기재한 바와 같은 식 (I) 에 따른 화합물에 포함된 잔기는 하기 의미를 가질 수 있다:
LY 는 바람직하게는 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내며, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 Hal 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 개의 H 원자는 Hal, R3a 및/또는 OR4a 에 의해 대체될 수 있고/있거나, 1 또는 2 개의 비-인접한 CH2 기는 O, SO 및/또는 SO2 에 의해 대체될 수 있다. 가장 바람직하게는 LY 는 -CH2- 또는 -CH2-CH2- 를 나타내며, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 F 또는 Cl 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 H 원자는 OH, 메틸, 에틸, 이소프로필, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2OH 및/또는 CH2OCH3 에 의해 대체될 수 있고/있거나 LY 의 1 개의 CH2 기는 O 에 의해 대체될 수 있다.
R1, R2 는 바람직하게는 각각 서로 독립적으로, H 또는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내거나, R1 및 R2 는 함께 상기 기재된 바와 같은 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성한다. 가장 바람직하게는 R1, R2 는 H, 메틸 또는 에틸을 나타내고, 특히 바람직하게는 R1, R2 는 H 를 나타낸다.
R3a 또는 R3b 가 선형 또는 분지형 C1-C6 알킬을 나타내는 구현예에서, 이들은 바람직하게는 각각 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내며, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 F, Cl, CN, OH 및 OAlk 에 의해 대체될 수 있고, Alk 는 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다. 가장 바람직하게는 R3a 및 R3b 는 각각 서로 독립적으로, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타내며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 F, Cl, OH, OCH3, OC2H5 또는 OCH(CH3)2 에 의해 대체된다.
R3a 또는 R3b 가 서로 독립적으로 시클릭 알킬기 (시클로알킬) 를 나타내는 구현예에서, 이들은 바람직하게는 서로 독립적으로, 각각 비치환되거나 Hal (바람직하게는 F 또는 Cl), 메틸, 에틸, n-프로필, OH, CN, OCH3 또는 OC2H5 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실을 나타낸다.
R4a 및 R4b 는 바람직하게는 각각 서로 독립적으로, 바람직하게는 H, 메틸, 또한 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 또는 펜틸을 나타내며, 여기서 1, 2 또는 3 개의 H 원자는 F, Cl, OH, OCH3, OC2H5 또는 OCH(CH3)2 에 의해 대체되거나, R4a 및 R4b 는 함께 C3-C6 알킬렌기를 형성한다.
Y 는 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal (바람직하게는 F 또는 Cl), CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 페닐, 1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5- 인다닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-벤조티에닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일을 나타낼 수 있다. 특히 Y 는 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 페닐, 1- 또는 2-나프틸 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴 2,3-디히드로벤조푸란-2- 또는 3-일, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-벤조티에닐 또는 벤조디옥산-6- 또는 7-일을 나타낼 수 있다. Y 가 이중치환된 페닐을 나타내는 경우, 치환기는 바람직하게는 2,4-, 2,5- 또는 3,4-위치, 가장 바람직하게는 2,4- 또는 3,4-위치에 존재한다. Y 가 삼중치환된 페닐을 나타내는 경우, 치환기는 바람직하게는 2,3,4-위치에 존재한다.
특히 Y 는 o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-트리플루오르메틸페닐, o-, m- 또는 p-트리클로르메틸페닐, o-, m- 또는 p-(메틸술포닐)페닐, o-, m- 또는 p-페녹시페닐, o-, m- 또는 p-메톡시메틸페닐, 더 바람직하게는 2,4-, 2,5-, 2,6- 또는 3,4-디메틸페닐, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디플루오로페닐, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디클로로페닐, 2,4-, 2,5- 또는 3,4-디브로모페닐, 2,5- 또는 3,4-디메톡시페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리클로로페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리플루오로페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리메틸페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리스트리플루오르메틸페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리스트리클로르메틸페닐, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- 또는 3,4,5-트리메톡시메틸페닐, 2,4,6-트리메톡시페닐, p-요오도페닐, 2-플루오로-3-클로로페닐, 2-플루오로-3-브로모페닐, 2,3-디플루오로-4-브로모페닐, 3-브로모-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-메톡시페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-아세트아미도페닐, 2-플루오로-3-메톡시페닐, 2-클로로-3-아세트아미도페닐, 2,3-디메틸-4-클로로페닐, 2,3-디메틸-4-플루오로페닐을 나타낼 수 있다.
Y 는 또한 1- 또는 2-나프틸, 4- 또는 5-인다닐, 1-, 2-, 4-, 5- 또는 6-아줄레닐, 1- 또는 2-테트라히드로나프탈린 5- 또는 6-일, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조푸릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티오페닐, 메틸렌디옥시페닐, 벤조디옥산-6- 또는 7-일 또는 3,4-디히드로-1,5-벤조디옥세핀-6- 또는 -7-일을 나타낼 수 있다. Y 의 특히 바람직한 치환기는 Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3 , N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 포함하는 기에서 선택된다.
Ar2 는 바람직하게는, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NH2, NHR3a 및/또는 N(R3a)2 에 의해 단일치환 또는 이중치환되는 페닐을 나타낸다. 따라서, Ar2 는 바람직하게는, 예를 들어 페닐, o-, m- 또는 p-톨릴, o-, m- 또는 p-에틸페닐, o-, m- 또는 p-프로필페닐, o-, m- 또는 p-이소프로필페닐, o-, m- 또는 p-tert-부틸페닐, o-, m- 또는 p-히드록시페닐, o-, m- 또는 p-니트로페닐, o-, m- 또는 p-아미노페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-메틸아미노카르보닐)페닐, o-, m- 또는 p-아세트아미도페닐, o-, m- 또는 p-메톡시페닐, o-, m- 또는 p-에톡시페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디메틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N-에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-(N,N-디에틸아미노)페닐, o-, m- 또는 p-플루오로페닐, o-, m- 또는 p-브로모페닐, o-, m- 또는 p-클로로페닐, o-, m- 또는 p-시아노페닐을 나타낸다.
Het2 는 바람직하게는, 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며 이는 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NH2, NHR3a 및/또는 N(R3a)2 에 의해 단일치환 또는 이중치환된다. 따라서, Het2 는 예를 들어 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 이미다졸릴, 모르폴리닐 또는 피페라지닐을 나타낼 수 있다.
Alk 는 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸 또는 tert-부틸, 펜틸 또는 헥실, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필, 가장 바람직하게는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 나타낸다.
Hal 은 바람직하게는 F, Cl 또는 Br, 가장 바람직하게는 F 또는 Cl 을 나타낸다.
m 은 바람직하게는 0, 1 또는 2, 보다 바람직하게는 1 또는 2, 가장 바람직하게는 1 을 나타낸다.
q 는 바람직하게는 0, 1, 2, 3 또는 4, 보다 더 바람직하게는 0, 1 또는 2 를 나타낸다.
본 발명의 특정 구현예는 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 또는 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함) 을 포함한다:
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}-2-(티오펜-3-일)에틸]보론산;
[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,8S)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,8S)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02 , 7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,8R)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,8R)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(7-클로로-1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(7-클로로-1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3R)-7-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-7-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,8S)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,6S,7R)-3-시클로프로필-4-옥소-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데크-8-엔-6-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,8R)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(7-메틸-1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,8S)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(7-메틸-1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,8R)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,8R)-8-메틸-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,8S)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-9-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,8S)-8-메틸-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,8R)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-9-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-시클로헥실-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}-3-페닐프로필]보론산;
[(1R)-3-메틸-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}부틸]보론산;
[(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2S,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
[(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산.
용어 '화합물의 용매화물' 은, 화합물과 불활성 용매 분자의 상호 인력으로 인해 형성되는, 화합물 상에의 불활성 용매 분자의 부가물을 의미하는 것으로 의도된다. 용매화물은 예를 들어 일수화물 또는 이수화물 또는 알콕시드이다.
본 발명은 또한 염의 용매화물에 관한 것으로 이해된다.
용어 '약학적으로 허용가능한 유도체' 는, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물의 염 및 또한, 소위 전구약물 화합물을 의미하는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "전구약물" 은 달리 명시하지 않는 한, 가수분해하거나, 산화하거나, 그렇지 않으면, 생물학적 조건 (생체외 또는 생체내) 하에서 반응하여, 활성 화합물, 특히 식 (I) 의 화합물을 제공할 수 있는 식 (I) 의 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물의 예는, 생물가수분해성 아미드, 생물가수분해성 에스테르, 생물가수분해성 카르바메이트, 생물가수분해성 카르보네이트, 생물가수분해성 우레이드 및 생물가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생물가수분해성 모이어티를 포함하는 식 (I) 의 화합물의 유도체 및 대사산물을 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 특정 구현예에서, 카르복실 작용기를 갖는 화합물의 전구약물은 카르복실산의 저급 알킬 에스테르이다. 카르복실레이트 에스테르는 분자 상에 존재하는 임의의 카르복실산 모이어티를 에스테르화시킴으로써 편리하게 형성된다. 전구약물은 전형적으로, [Burger 's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6th ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley)] 및 [Design and Application of Prodrugs (H.Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh)] 에서 기재된 것들과 같은 널리 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
표현 "유효량" 은, 조직, 계, 동물 또는 인간에서, 예를 들어 연구자 또는 의사에 의해 추구되거나 또는 요구되는 생물학적 또는 의학적 반응을 야기하는, 약제 또는 약학적 활성 성분의 양을 나타낸다.
또한, 표현 "치료적 유효량" 은, 이러한 양을 받지 않은 상응하는 대상과 비교하여, 하기의 결과를 갖게 되는 양을 나타낸다: 개선된 치료, 치유, 질환, 증후군, 병상, 불편함, 장애 또는 부작용의 예방 또는 제거, 또는 질환, 불편함 또는 장애의 진전의 감소.
표현 "치료적 유효량" 은 또한 보통의 생리학적 기능을 증가시키는데 유효한 양을 포함한다.
본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물의 혼합물, 예를 들어 2 개의 부분입체이성질체의, 예를 들어 비 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 또는 1:1000 의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
"호변이성질체" 는 서로 평형에 있는 화합물의 이성질체 형태를 나타낸다. 이성질체 형태의 농도는 화합물이 발견되는 환경에 따라 좌우될 것이며, 예를 들어 화합물이 고체인지 또는 유기 또는 수성 용액인지 여부에 따라 상이할 수 있다.
본 발명은 또한 식 (III) 의 화합물을:
Figure pct00022
식 (IV) 의 화합물:
Figure pct00023
과 커플링시키는 것을 특징으로 하는 상기 기재한 바와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법을 포함하며, 여기서 식 (III) 및 식 (IV) 의 모든 잔기는 상기 정의된 바와 같고, 수득한 식 (Ib) 의 화합물은 이후, 과량의 소분자량 보론산의 존재 또는 부재 하에 HCl, HBr, HI 및/또는 TFA 으로의 처리에 의해 식 (Ia) 의 화합물로 전환될 수 있다:
Figure pct00024
하기 약어는 이하에서 사용된 약어를 나타낸다:
AcOH (아세트산), ACN (아세토니트릴), BINAP (2,2'-비스(디스페닐포스피노)-1,1'-바이나프탈렌), dba (디벤질리덴 아세톤), tBu (tert-부틸), tBuOK (포타슘 tert-부톡시드), CDI (1,1'-카르보닐디이미다졸), DBU (1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데크-7-엔), DCC (디시클로헥실카르보디이미드), DCM (디클로로메탄), DIAD (디이소부틸아조디카르복실레이트), DIC (디이소프로필카르보디이미드), DIEA (디이소프로필 에틸아민), DMA (디메틸 아세트아미드), DMAP (4-디메틸아미노피리딘), DMSO (디메틸 술폭시드), DMF (N,N-디메틸포름아미드), EDC.HCl (1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드), EtOAc 또는 EE (에틸 아세테이트), EtOH (에탄올), g (그램), cHex (시클로헥산), HATU (디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트), HOBt (N-히드록시벤조트리아졸), HPLC (고성능 액체 크로마토그래피), hr (시간), MHz (메가헤르츠), MeOH (메탄올), min (분), mL (밀리리터), mmol (밀리몰), mM (밀리몰농도), mp (용융점), MS (질량 분석법), MW (마이크로웨이브), NMM (N-메틸 모르폴린), NMR (핵 자기 공명), NBS (N-브로모 숙신이미드), PBS (인산 완충 식염수), PMB (파라-메톡시벤질), PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트), rt (실온), TBAF (테트라-부틸암모늄 플루오라이드), TBTU (N,N,N',N'-테트라메틸-O-(벤조트리아졸-1-일)우로늄 테트라플루오로보레이트), T3P (프로판 포스폰산 무수물), TEA (트리에틸 아민), TFA (트리플루오로아세트산), THF (테트라히드로푸란), PetEther (석유 에테르), TBME (tert-부틸 메틸 에테르), TLC (박층 크로마토그래피), TMS (트리메틸실릴), TMSI (트리메틸실릴 요오다이드), UV (자외선).
일반적으로, 식 (I) 의 화합물 (모든 잔기는 상기 정의한 바와 같다) 은 모식도 1 에서 나타낸 바와 같이, 식 (III) 의 화합물로부터 수득할 수 있다.
모식도 1:
Figure pct00025
제 1 단계는 식 (III) 의 화합물 (식 중, X 는 상기 정의된 바와 같음) 과 식 (IV) 의 화합물 (식 중, R1, R2, LY 및 Y 는 상기 정의된 바와 같음) 의 반응으로 이루어진다. 반응은, -10℃ 내지 50℃ 의 온도, 바람직하게는 0℃ 에서, 몇 시간 동안, 예를 들어 1 내지 24 시간 동안, 적합한 용매 예컨대 DCM, THF 또는 DMF 중에서, 염기 예컨대 TEA, DIEA, NMM, 중합체-지지된 모르폴린, 바람직하게는 DIEA 의 존재 또는 부재 하에, 비제한적으로 HATU, TBTU, 중합체-지지된 1-알킬-2-클로로피리디늄 염 (중합체-지지된 무카이야마 (Mukaiyama) 시약), 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약), 카르보디이미드 (예컨대 DCC, DIC, EDC) 및 HOBt, PyBOP®, 및 당업자에게 널리 공지된 다른 시약, 바람직하게는 TBTU 와 같은 표준 커플링제를 사용하여 카르복실산으로부터 아미드를 제조하기 위한 당업자에게 널리 공지된 조건 및 방법을 사용하여 수행된다. 대안적으로, 식 (III) 의 화합물은 20℃ 에서 100℃ 의 상승 온도, 바람직하게는 50℃ 에서, 몇 시간 동안, 예를 들어 1 내지 24 시간 동안, 촉매량의 DMF 의 존재 또는 부재 하, 적합한 용매 예컨대 톨루엔, DCM, THF 의 존재 또는 부재 하에, 비제한적으로 SOCl2, POCl3, PCl5, (COCl)2 로의 처리와 같은 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해, 카르복실산 유도체 예컨대 아실 할라이드 또는 무수물로 전환될 수 있다. 카르복실산 유도체의 식 (I) 의 화합물으로의 전환은, 20℃ 에서 100℃ 의 상승 온도, 바람직하게는 50℃ 에서, 몇 시간 동안, 예를 들어 1 내지 24 시간 동안, 적합한 용매 예컨대 DCM, THF 또는 DMF 중 염기 예컨대 TEA, DIEA, NMM 의 존재 하에, 알킬 아민으로 카르복실산 유도체 (예를 들어 아실 클로라이드) 로부터 아미드를 제조하기 위한 당업자에게 널리 공지된 조건 및 방법을 사용하여 달성될 수 있다.
상기 기재된 방법에서 식 (III) 의 화합물과 식 (IV) 의 화합물 사이의 반응은 바람직하게는, HATU, TBTU, 중합체-지지된 1-알킬-2-클로로피리디늄 염 (중합체-지지된 무카이야마 시약), 1-메틸-2-클로로피리디늄 요오다이드 (무카이야마 시약), 카르보디이미드에서 선택되는 커플링제의 존재 하에 수행된다.
식 (Ia) 의 화합물 (식 중, X, LY 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고, R1 및 R2 는 H 임) 은, 과량의 저분자량 보론산, 예컨대, 비제한적으로 iBuB(OH)2 의 존재 또는 부재 하에, 비제한적으로 HCl, HBr, HI, TFA 로의 처리와 같은 보로닉 에스테르의 가수분해에 대해 당업자에게 널리 공지된 방법을 사용하여, 식 (Ib) 의 화합물로부터 시작하여 제조될 수 있다 (모식도 2).
모식도 2:
Figure pct00026
식 (III) 또는 (IV) 의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적으로, 식 (IV) 의 화합물은, 예를 들어 하기 모식도 3a 에 의해 접근가능하다:
Figure pct00027
식 (IV) 의 화합물의 합성은 WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 및 WO 2016/050358 에 추가로 기재되어 있다.
식 (III) 의 화합물은, 예를 들어 모식도 4, 5 및 6 에서 기재된 경로에 의해 접근가능하다:
모식도 4:
Figure pct00028
유사한 접근방식에 의해, 치환된 7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산이 또한 합성될 수 있다.
모식도 5:
Figure pct00029
유사한 접근방식에 의해, 치환된 11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6,9-테트라엔-9-카르복실산이 또한 합성될 수 있다.
모식도 6:
Figure pct00030
유사한 접근방식에 의해, 치환된 푸란-2-카르복실산으로부터 시작하여, 치환된 11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-카르복실산이 합성될 수 있다. 또한, 치환된 안트라닐산을 사용하여, 방향족 모이어티에서 추가적인 치환기를 지니는 상응하는 화합물을 합성할 수 있다.
상기 일련의 합성 방법이 식 (I) 에 따른 화합물 및/또는 식 (I) 의 화합물의 합성을 위한 필요한 중간체를 수득하기에 적용가능하지 않은 경우, 당업자에게 공지된 적합한 제조 방법이 사용되어야 한다.
일반적으로, 임의의 개별적인 식 (I) 의 화합물의 합성 경로는 각 분자의 특정 치환기 및 필요한 중간체의 가용성에 따라 좌우될 것이므로; 이러한 요소는 다시금 당업자에 의해 판단된다. 모든 보호 및 탈보호 방법에 대해서는, [Philip J. Kocienski, in "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994] 및 [Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts in "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3rd Edition 1999] 을 참조한다.
본 발명의 화합물은 적절한 용매의 증발로부터의 결정화에 의해 용매 분자와 관련하여 단리될 수 있다. 염기성 중심을 함유하는 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가염은 관례적인 방식으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 유리 염기의 용액은 순수한 또는 적합한 용액 중의 적합한 산으로 처리될 수 있으며, 생성 염은 여과에 의해 또는 반응 용매의 진공 하 증발에 의해 단리될 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염기 부가염은 산 중심을 함유하는 식 (I) 의 화합물의 용액을 적합한 염기로 처리함으로써, 유사한 방식으로 수득될 수 있다. 두 유형의 염 모두는 이온-교환 수지 기법을 사용하여 형성될 수 있거나 상호전환될 수 있다.
사용되는 조건에 따라, 반응 시간은 일반적으로 몇 분 내지 14 일이고, 반응 온도는 약 -30℃ 내지 140℃, 보통 -10℃ 내지 90℃, 특히 약 0℃ 내지 약 70℃ 이다.
식 (I) 의 화합물은 또한 용매화분해 또는 수소화분해제로 처리하여 식 (I) 의 화합물을 이들의 작용성 유도체 중 하나로부터 유리시킴으로써 수득될 수 있다.
용매화분해 또는 수소화분해를 위한 바람직한 출발 물질은, 식 (I) 에 따르지만 하나 이상의 유리 아미노기 및/또는 히드록실기 대신에 상응하는 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기를 함유하는 것들, 바람직하게는 N 원자에 결합된 H 원자 대신에 아미노-보호기를 지니는 것들, 특히 HN 기 대신에 R'-N 기 (식 중, R' 는 아미노-보호기를 나타냄) 를 지니는 것들, 및/또는 히드록실기의 H 원자 대신에 히드록실-보호기를 지니는 것들, 예를 들어 식 (I) 에 따르지만, -COOH 기 대신에 -COOR" 기 (식 중, R" 는 히드록실-보호기를 나타냄) 를 지니는 것들이다.
또한, 복수의 - 동일 또는 상이한 - 보호된 아미노기 및/또는 히드록실기가 출발 물질의 분자 내에 존재하는 것이 가능하다. 존재하는 보호기가 서로 상이한 경우, 이들은 많은 경우에 선택적으로 절단될 수 있다.
용어 "아미노-보호기" 는 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 아미노기를 보호 (차단) 하는데 적합하지만 원하는 화학 반응이 분자 내의 다른 곳에서 실행된 후에 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 이러한 기 중 전형적인 것은 특히, 비치환되거나 치환된 아실, 아릴, 아르알콕시메틸 또는 아르알킬기이다. 아미노-보호기가 원하는 반응 (또는 반응 순서) 후에 제거되므로, 이들의 유형 및 크기는 더욱이 중요하지 않으나; 1-20 개, 특히 1-8 개의 탄소 원자를 갖는 것들이 바람직하다. 용어 "아실기" 는 본 방법과 관련하여 가장 넓은 의미로 이해되어야 한다. 지방족, 방향지방족, 방향족 또는 헤테로시클릭 카르복실산 또는 술폰산 유래의 아실기, 및 특히, 알콕시카르보닐, 아릴옥시카르보닐 및 특히 아르알콕시카르보닐기가 포함된다. 이러한 아실기의 예는 알카노일, 예컨대 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴; 아르알카노일, 예컨대 페닐아세틸; 아로일, 예컨대 벤조일 및 톨릴; 아릴옥시알카노일, 예컨대 POA; 알콕시카르보닐, 예컨대 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, BOC (tert-부톡시카르보닐) 및 2-요오도에톡시카르보닐; 아르알콕시카르보닐, 예컨대 CBZ ("카르보벤즈옥시"), 4-메톡시벤질옥시카르보닐 및 FMOC; 및 아릴술포닐, 예컨대 Mtr 이다. 바람직한 아미노-보호기는 BOC 및 Mtr, 더욱이 CBZ, Fmoc, 벤질 및 아세틸이다.
용어 "히드록실-보호기" 는 마찬가지로 일반적인 용어로 공지되어 있으며, 화학 반응에 대해 히드록실기를 보호하는데 적합하지만 원하는 화학 반응이 분자 내의 다른 곳에서 실행된 후에 제거하기 용이한 기에 관한 것이다. 이러한 기 중 전형적인 것은 상기 언급한 비치환되거나 치환된 아릴, 아르알킬 또는 아실기, 더욱 또한 알킬기이다. 히드록실-보호기의 성질 및 크기는, 이들이 원하는 화학 반응 또는 반응 순서 후에 다시 제거되므로 중요하지 않으며; 1-20 개, 특히 1-10 개의 탄소 원자를 갖는 기가 바람직하다. 히드록실-보호기의 예는 그중에서도, 벤질, 4-메톡시벤질, p-니트로벤조일, p-톨루엔술포닐, tert-부틸 및 아세틸이며, 벤질 및 tert-부틸이 특히 바람직하다.
용어 "화합물의 용매화물" 은 불활성 용매 분자가, 이들의 상호 인력으로 인해 형성되는 화합물에 부가되는 것을 의미하는 것으로 간주된다. 용매화물은, 예를 들어 일수화물 또는 이수화물 또는 알코올레이트이다.
식 (I) 의 화합물은 - 사용되는 보호기에 따라 - 예를 들어 강산을 사용하여, 유리하게는 TFA 또는 과염소산을 사용하여, 그러나 또한 다른 강한 무기 산, 예컨대 염산 또는 황산, 강한 유기 카르복실산, 예컨대 트리클로로아세트산, 또는 술폰산, 예컨대 벤젠- 또는 p-톨루엔술폰산을 사용하여, 이들의 작용성 유도체로부터 유리된다. 부가적인 불활성 용매의 존재가 가능하지만, 항상 필요한 것은 아니다. 적합한 불활성 용매는 바람직하게는 유기, 예를 들어 카르복실산, 예컨대 아세트산, 에테르, 예컨대 THF 또는 디옥산, 아미드, 예컨대 DMF, 할로겐화 탄화수소, 예컨대 DCM, 더욱 또한 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올 또는 이소프로판올, 및 물이다. 또한, 상기 언급한 용매의 혼합물도 적합하다. TFA 는 바람직하게는 추가 용매의 첨가없이 과량으로 사용되며, 과염소산은 바람직하게는 아세트산과 70% 과염소산의 9:1 비의 혼합물 형태로 사용된다. 절단을 위한 반응 온도는 유리하게는 약 0 내지 약 50℃, 바람직하게는 15 내지 30℃ (rt) 이다.
BOC, OBut 및 Mtr 기는, 예를 들어 바람직하게는 15-30℃ 에서 디옥산 중 대략 3 내지 5 N HCl 을 사용하거나 DCM 중 TFA 를 사용하여 절단될 수 있으며, FMOC 기는 15-30℃ 에서 DMF 중 디메틸아민, 디에틸아민 또는 피페리딘의 대략 5 내지 50% 용액을 사용하여 절단될 수 있다.
수소화분해적으로 제거될 수 있는 보호기 (예를 들어, CBZ, 벤질 또는 이의 옥사디아졸 유도체로부터 아미디노기의 유리) 는, 예를 들어 촉매 (예를 들어, 유리하게는 탄소와 같은 지지체 상의, 팔라듐과 같은 귀금속 촉매) 의 존재 하에 수소로 처리함으로써, 절단될 수 있다. 여기서, 적합한 용매는 상기 나타낸 것들, 특히 예를 들어, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알코올, 또는 DMF 와 같은 아미드이다. 수소화분해는 일반적으로 약 0 내지 100℃ 의 온도 및 약 1 내지 200 bar 의 압력에서, 바람직하게는 20-30℃ 의 온도 및 1-10 bar 의 압력에서 실행된다. CBZ 기의 수소화분해는, 예를 들어 메탄올 중 5 내지 10% Pd/C 상에서, 또는 20-30℃ 에서 메탄올/DMF 중 Pd/C 상에서 암모늄 포르메이트 (수소 대신) 를 사용하여 잘 진행된다.
적합한 불활성 용매의 예는 탄화수소, 예컨대 헥산, 석유 에테르, 벤젠, 톨루엔 또는 자일렌; 염소화 탄화수소, 예컨대 트리클로로에틸렌, 1,2-디클로로에탄, 테트라클로로메탄, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로포름 또는 DCM; 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, n-프로판올, n-부탄올 또는 tert-부탄올; 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라히드로푸란 (THF) 또는 디옥산; 글리콜 에테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 모노메틸 또는 모노에틸 에테르 또는 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (디글림); 케톤, 예컨대 아세톤 또는 부타논; 아미드, 예컨대 아세트아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 (NMP) 또는 디메틸포름아미드 (DMF); 니트릴, 예컨대 아세토니트릴; 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드 (DMSO); 카본 디술피드; 카르복실산, 예컨대 포름산 또는 아세트산; 니트로 화합물, 예컨대 니트로메탄 또는 니트로벤젠; 에스테르, 예컨대 EtOAc, 또는 상기 용매의 혼합물이다.
에스테르는, 예를 들어 0 내지 100℃ 의 온도에서, 물, 물/THF, 물/THF/에탄올 또는 물/디옥산 중 LiOH, NaOH 또는 KOH 를 사용하여 비누화될 수 있다. 또한, 에스테르는 예를 들어 아세트산, TFA 또는 HCl 을 사용하여 가수분해될 수 있다.
유리 아미노기는 또한 아실 클로라이드 또는 무수물을 사용하여 관례적인 방식으로 아실화될 수 있거나, 비치환 또는 치환된 알킬 할라이드를 사용하여 알킬화될 수 있거나, 유리하게는 DCM 또는 THF 와 같은 불활성 용매 중에서 및/또는 트리에틸아민 또는 피리딘과 같은 염기의 존재 하에, -60℃ 내지 +30℃ 의 온도에서, CH3-C(=NH)-OEt 와 반응할 수 있다.
명세서 전체에 걸쳐, 용어 이탈기는 바람직하게는 Cl, Br, I 또는 반응적으로 개질된 OH 기, 예를 들어 활성화 에스테르, 이미다졸리드 또는 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬술포닐옥시 (바람직하게는 메틸술포닐옥시 또는 트리플루오로메틸술포닐옥시) 또는 6 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 아릴술포닐옥시 (바람직하게는 페닐- 또는 p-톨릴술포닐옥시) 를 나타낸다.
전형적인 아실화 반응에서 카르복실기의 활성화를 위한 이러한 유형의 라디칼은 문헌 (예를 들어, Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart 와 같은 표준 연구에서) 에서 기재되어 있다.
활성화 에스테르는 유리하게는, 예를 들어 HOBt 또는 N-히드록시숙신이미드의 첨가를 통해 동일계에서 형성된다.
약학적 염 및 기타 형태
상기 식 (I) 의 화합물은 이들의 최종적인 비-염 형태로 사용될 수 있다. 한편, 본 발명은 또한 이들 화합물을 당업계에 공지된 절차에 의해 다양한 유기산 및 무기산 및 염기에서 유래할 수 있는 이들의 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용하는 것에 관한 것이다. 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 대부분 관례적인 방법에 의해 제조된다. 식 (I) 의 화합물이 카르복실기와 같은 산성 중심을 함유하는 경우, 이의 적합한 염 중 하나는 상기 화합물을 적합한 염기와 반응시켜 상응하는 염기-부가염을 산출시킴으로써 형성될 수 있다. 이러한 염기는 예를 들어, 포타슘 히드록시드 및 소듐 히드록시드를 포함하는 알칼리 금속 히드록시드; 알칼리 토금속 히드록시드, 예컨대 마그네슘 히드록시드 및 칼슘 히드록시드; 및 각종 유기 염기, 예컨대 피페리딘, 디에탄올아민 및 N-메틸글루카민 (메글루민), 벤자틴, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 베네타민, 디에틸아민, 피페라진, 리신, L-아르기닌, 암모니아, 트리에탄올아민, 베타인, 에탄올아민, 모르폴린 및 트로메타민이다. 염기성 중심을 함유하는 특정한 식 I 의 화합물의 경우, 산-부가염은 이들 화합물을 약학적으로 허용가능한 유기산 및 무기산, 예를 들어 히드로겐 할라이드, 예컨대 히드로겐 클로라이드 또는 히드로겐 브로마이드, 기타 무기산 (mineral acid) 및 이의 상응하는 염, 예컨대 술페이트, 니트레이트 또는 포스페이트 등, 및 알킬- 및 모노아릴-술포네이트, 예컨대 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 톨루엔술포네이트 및 벤젠술포네이트, 및 기타 유기산 및 이의 상응하는 염, 예컨대 카르보네이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 숙시네이트, 시트레이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 아스코르베이트 등으로 처리함으로써 형성될 수 있다. 따라서, 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산-부가염은 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠-술포네이트 (베실레이트), 바이술페이트, 바이술파이트, 브로마이드, 캄포레이트, 캄포르술포네이트, 카프레이트, 카프릴레이트, 클로라이드, 클로로벤조에이트, 시트레이트, 시클라메이트, 신나메이트, 디글루코네이트, 디히드로겐-포스페이트, 디니트로벤조에이트, 도데실-술페이트, 에탄술포네이트, 포르메이트, 글리콜레이트, 푸마레이트, 갈락터레이트 (점액산으로부터의), 갈락투로네이트, 글루코헵타노에이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리세로포스페이트, 헤미숙시네이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 2-히드록시-에탄-술포네이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 이소부티레이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메타포스페이트, 메탄술포네이트, 메틸벤조에이트, 모노-히드로겐-포스페이트, 2-나프탈렌술포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 올레에이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐아세테이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 포스포네이트, 프탈레이트를 포함하지만, 이것은 제한을 나타내지 않는다. 두 유형의 염 모두는 바람직하게는 이온-교환 수지 기법을 사용하여 형성될 수 있거나 상호전환될 수 있다.
또한, 식 (I) 의 화합물의 염기 염은 알루미늄, 암모늄, 칼슘, 구리, 철 (III), 철 (II), 리튬, 마그네슘, 망간 (III), 망간 (II), 칼륨, 나트륨 및 아연 염을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내려는 것은 아니다. 상기 언급한 염 중에서, 암모늄 염; 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 및 칼륨 염, 및 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염이 바람직하다. 약학적으로 허용가능한 유기 비-독성 염기로부터 유래하는 식 (I) 의 화합물의 염은 1 차, 2 차 및 3 차 아민, 치환된 아민 (또한 자연 발생적 치환된 아민 포함), 시클릭 아민, 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어 아르기닌, 베타인, 카페인, 클로로프로카인, 콜린, N,N'-디벤질에틸렌디아민 (벤자틴), 디시클로헥실아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-디에틸아미노에탄올, 2-디메틸아미노에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-에틸모르폴린, N-에틸피페리딘, 글루카민, 글루코사민, 히스티딘, 히드라바민, 이소프로필아민, 리도카인, 리신, 메글루민 (N-메틸-D-글루카민), 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 폴리아민 수지, 프로카인, 퓨린, 테오브로민, 트리에탄올아민, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민 (트로메타민) 의 염을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내려는 것은 아니다.
염기성 질소-함유기를 함유하는 본 발명의 식 (I) 의 화합물은 (C1-C4)-알킬 할라이드, 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 디(C1-C4)알킬 술페이트, 예를 들어 디메틸, 디에틸 및 디아밀 술페이트; (C10-C18)알킬 할라이드, 예를 들어 데실, 도데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드; 및 아릴-(C1-C4)알킬 할라이드, 예를 들어 벤질 클로라이드 및 페네틸 브로마이드와 같은 작용제를 사용하여 4 차화될 수 있다. 수용성 및 유용성의 식 (I) 의 화합물 모두는 모두 이러한 염을 사용하여 제조될 수 있다.
상기 언급한 바람직한 약학적 염은 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 베실레이트, 시트레이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 헤미숙시네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 이세티오네이트, 만델레이트, 메글루민, 니트레이트, 올레에이트, 포스포네이트, 피발레이트, 소듐 포스페이트, 스테아레이트, 술페이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 티오말레이트, 토실레이트 및 트로메타민을 포함하지만, 이것은 제한을 나타내려는 것은 아니다.
염기성의 식 (I) 의 화합물의 산-부가염은 유리 염기 형태를 충분량의 원하는 산과 접촉시켜, 관례적인 방식으로 염의 형성을 초래함으로써 제조된다. 유리 염기는 염 형태를 염기와 접촉시키고, 관례적인 방식으로 유리 염기를 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 관해서는 이의 상응하는 염 형태와 특정한 관점에서 상이하나; 본 발명의 목적을 위해서, 염은 다르게는 이의 각각의 유리 염기 형태에 상응한다.
언급한 바와 같이, 식 (I) 의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염기-부가염은 금속 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민으로 형성된다. 바람직한 금속은 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘이다. 바람직한 유기 아민은 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-D-글루카민 및 프로카인이다.
산성의 식 (I) 의 화합물의 염기-부가염은 유리 산 형태를 충분량의 원하는 염기와 접촉시켜, 관례적인 방식으로 염의 형성을 초래함으로써 제조된다. 유리 산은 염 형태를 산과 접촉시키고, 관례적인 방식으로 유리 산을 단리함으로써 재생될 수 있다. 유리 산 형태는 극성 용매 중의 용해도와 같은 특정한 물리적 성질에 관해서는 이의 상응하는 염 형태와 특정한 관점에서 상이하나; 본 발명의 목적을 위해서, 염은 다르게는 이의 각각의 유리 산 형태에 상응한다.
식 (I) 의 화합물이 이러한 유형의 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있는 하나 초과의 기를 함유하는 경우, 식 (I) 은 또한 다중 염을 포함한다. 전형적인 다중 염 형태는 예를 들어, 바이타르트레이트, 디아세테이트, 디푸마레이트, 디메글루민, 디포스페이트, 디소듐 및 트리히드로클로라이드를 포함하지만, 이에 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
상기 언급한 것과 관련하여, 본원에서의 용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 특히 이러한 염 형태가 활성 성분의 유리 형태 또는 이전에 사용된 활성 성분의 임의의 다른 염 형태에 비해서 활성 성분에 개선된 약동학적 특성을 부여하는 경우, 식 (I) 의 화합물을 이의 염 중 하나의 형태로 포함하는 활성 성분을 의미하는 것으로 간주된다는 것을 알 수 있다. 활성 성분의 약학적으로 허용가능한 염 형태는 또한, 이전에는 가지고 있지 않았던 원하는 약동학적 특성을 처음으로 이러한 활성 성분에 제공할 수 있으며, 신체에서의 이의 치료 효능에 대하여, 이러한 활성 성분의 약력학에 긍정적인 영향을 가질 수 있다.
이들의 분자 구조에 기인하여, 식 (I) 의 화합물은 키랄이며, 따라서 다양한 거울상이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 이는 라세미 또는 광학 활성 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 라세미체 또는 입체이성질체의 약학적 활성이 상이할 수 있으므로, 거울상이성질체를 사용하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 경우, 최종 생성물 또는 심지어 중간체는 당업자에게 공지된 화학적 또는 물리적 조치에 의해 거울상이성질체 화합물로 분리될 수 있거나, 합성에서 그 자체로 이용될 수 있다.
라세미 아민의 경우, 부분입체이성질체는 광학 활성 분할제와의 반응에 의해 혼합물로부터 형성된다. 적합한 분할제의 예는 광학 활성 산, 예컨대 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 만델산, 말산, 락트산, 적합한 N-보호 아미노산 (예를 들어, N-벤조일프롤린 또는 N-벤젠술포닐프롤린), 또는 다양한 광학 활성 캄포르술폰산의 (R)-형태 및 (S)-형태이다. 또한, 광학 활성 분할제 (예를 들어, 실리카 겔 상에 고정된 디니트로벤조일페닐글리신, 셀룰로오스 트리아세테이트 또는 탄수화물의 다른 유도체 또는 키랄 유도된 메타크릴레이트 중합체) 의 도움에 의한 크로마토그래피 거울상이성질체 분할이 유리하다. 예를 들어, 이러한 목적을 위한 적합한 용리액은, 예를 들어 82:15:3 의 비의 헥산/이소프로판올/아세토니트릴과 같은 수성 또는 알코올성 용매 혼합물이다.
동위원소
또한, 식 (I) 의 화합물은 이의 동위원소-표지된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 식 (I) 의 화합물의 동위원소-표지된 형태는, 화합물의 하나 이상의 원자가 통상 자연적으로 발생하는 원자의 원자량 또는 질량수와 상이한 원자량 또는 질량수를 갖는 원자(들) 에 의해 대체된 사실 외에는, 이러한 화합물과 동일하다. 용이하게 상업적으로 입수가능하며 널리 공지된 방법에 의해 식 (I) 의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위 원소, 예를 들어 각각 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F 및 36Cl 을 포함한다. 상기 언급된 동위원소 및/또는 다른 원자의 다른 동위원소 중 하나 이상을 함유하는, 식 (I) 의 화합물, 이의 전구약물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, 본 발명의 일부인 것으로 의도된다. 식 (I) 의 동위원소-표지된 화합물은 다양한 유리한 방식으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 3H 또는 14C 와 같은 방사성 동위원소가 혼입된 식 (I) 의 동위원소-표지된 화합물은 약제 및/또는 기질 조직 분포 검정에 적합하다. 이들 방사성 동위원소, 즉, 삼중수소 (3H) 및 탄소-14 (14C) 는 간단한 제조 및 우수한 검출성으로 인해 특히 바람직하다. 식 (I) 의 화합물에 보다 무거운 동위원소, 예를 들어 중수소 (2H) 를 혼입하는 것은, 이러한 동위원소-표지된 화합물의 보다 높은 대사 안정성으로 인해 치료적 이점을 갖는다. 보다 높은 대사 안정성은 직접적으로 생체내 반감기의 증가 또는 투약량의 감소로 이어지며, 이는 대부분의 상황 하에서 본 발명의 바람직한 구현예를 나타낼 것이다. 식 (I) 의 동위원소-표지된 화합물은 통상, 비-동위원소-표지된 반응물을 용이하게 입수가능한 동위원소-표지된 반응물에 의해 대체하여, 본원에서의 합성 모식도 및 관련 설명, 실시예 부분 및 제조 부분에서 개시된 절차를 실행함으로써 제조될 수 있다.
중수소 (2H) 는 또한 1차 동역학 동위원소 효과에 의한 화합물의 산화적 대사를 조작하기 위한 목적으로, 식 (I) 의 화합물에 혼입될 수 있다. 1차 동역학 동위원소 효과는, 이러한 동위원소 교환 후의 공유 결합 형성에 필요한 기저 상태 에너지의 변화에 의해 유발되는 동위원소 핵의 교환으로 인한 화학 반응에 대한 속도의 변화이다. 보다 무거운 동위원소의 교환은 통상 화학 결합에 대한 기저 상태 에너지의 저하를 초래하며, 따라서 속도-제한 결합 파괴에서의 속도 감소를 유발한다. 결합 파괴가 다중-생성물 반응의 좌표를 따라 안장점 영역 내에서 또는 이의 부근에서 발생하는 경우, 생성물 분포 비는 실질적으로 변경될 수 있다. 설명을 위해: 중수소가 교환 불가능한 위치에서 탄소 원자에 결합하는 경우, kM/kD = 2-7 의 속도 차이가 전형적이다. 이러한 속도 차이가 산화에 영향을 받기 쉬운 식 (I) 의 화합물에 성공적으로 적용되는 경우, 생체내에서 이러한 화합물의 프로파일은 대폭 변형되어, 개선된 약동학적 특성을 초래할 수 있다.
치료제를 발견하고 개발할 때, 당업자는 바람직한 생체외 특성을 유지하면서, 약동학적 매개변수를 최적화하려고 시도한다. 불량한 약동학적 프로파일을 갖는 다수의 화합물이 산화적 대사에 민감한 것으로 추정되는 것은 합리적이다. 현재 이용가능한 생체외 간 마이크로좀 검정은 이러한 유형의 산화적 대사 과정에 대한 가치있는 정보를 제공하며, 이는 결국 이러한 산화적 대사에 대한 저항성을 통해 개선된 안정성을 갖는 식 (I) 의 중수소화된 화합물의 합리적인 설계를 가능하게 한다. 이로써, 식 (Ι) 의 화합물의 약동학적 프로파일에서 유의한 개선이 수득되며, 이는 생체내 반감기 (t1/2), 최대 치료 효과에서의 농도 (Cmax), 용량 반응 곡선하 면적 (AUC) 및 F 의 증가의 관점에서; 그리고 감소된 클리어런스, 용량 및 재료 비용의 관점에서 정량적으로 표현될 수 있다.
다음은 상기 내용을 설명하는 것으로 의도된다: 산화적 대사를 위한 다수의 잠재적인 공격 위치, 예를 들어 벤질성 수소 원자 및 질소 원자에 결합된 수소 원자를 갖는 식 (I) 의 화합물은, 수소 원자의 다양한 조합이 중수소 원자에 의해 대체되는 일련의 유사체로서 제조되어, 이들 수소 원자의 일부, 대부분 또는 전부가 중수소 원자에 의해 대체되었다. 반감기 결정은 산화적 대사에 대한 저항성에 있어서의 개선이 개선되는 정도를 유리하고 정확하게 결정하는 것을 가능하게 한다. 이러한 방식으로, 모(母) 화합물의 반감기는 이러한 유형의 중수소-수소 교환의 결과로서 100% 까지 연장될 수 있다고 결정된다.
식 (I) 의 화합물에서의 중수소-수소 교환은 또한 바람직하지 않은 독성 대사산물이 감소되거나 제거되도록, 출발 화합물의 대사산물 스펙트럼의 바람직한 변형을 달성하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 독성 대사산물이 산화적 탄소-수소 (C-H) 결합 절단을 통해 발생하는 경우, 특정한 산화가 속도-결정 단계가 아니더라도, 중수소화된 유사체가 원치 않는 대사산물의 생성을 크게 감소시키거나 제거할 것이라고 가정하는 것이 합리적일 수 있다. 중수소-수소 교환에 대하여 최신 기술에 대한 추가 정보는, 예를 들어 [Hanzlik et al., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990], [Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987], [Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985], [Gillette et al, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994], 및 [Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993] 에서 발견될 수 있다.
본 발명은 적어도 하나의 식 (I) 의 화합물 (특히 치료적 유효량의 식 (I) 의 화합물), 및/또는 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 또는 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함) 을 활성 성분으로서, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 제형 (바람직하게는 면역조절 이상 또는 암의 치료에서 사용하기 위한) 에 관한 것이다.
본 발명의 목적을 위해서, 용어 "약학 제형" 은 하나 이상의 활성 성분, 및 담체를 구성하는 하나 이상의 불활성 성분을 포함하는 조성물 또는 생성물 뿐만 아니라 직접적으로 또는 간접적으로, 임의의 2 개 이상의 성분의 조합, 복합 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분의 다른 유형의 반응 또는 상호작용으로부터 발생하는 임의의 생성물을 나타낸다. 따라서, 본 발명의 약학 제형은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 비히클을 혼화함으로써 만들어지는 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 약학 제형은 또한 제 2 의 활성 성분 및/또는 이의 전구약물 또는 용매화물 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함) 을 추가로 포함하는 임의의 조성물을 포함하며, 여기서 제 2 의 활성 성분은, 모든 잔기가 상기 정의되는 것인 식 (I) 의 화합물 외의 것이다.
본 발명에 따른 약학 제형은 인체 의학 및 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 목절을 위해, 면역조절 이상은 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 죽상동맥경화증, 경피증, 자가면역 간염, 쇼그렌 증후군, 루푸스 신염, 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 중증 근무력증, 면역글로불린 A 신장병, 혈관염, 이식 거부반응, 근염, 헤노흐-쇤라인 자반증 및 천식으로 이루어지는 군에서 선택되는 자가면역 또는 만성 염증성 질환이며; 암은 바람직하게는 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양이고, 혈액학적 악성종양은 바람직하게는 악성 B- 및 T/NK-세포 비-호지킨 림프종 예컨대: 다발성 골수종, 외투세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 형질세포종, 소포성 림프종, 면역세포종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 골수성 백혈병의 군에서 선택되는 질환이며; 고형 종양은 바람직하게는 염증성 유방암, 간암 및 결장암, 폐암, 두경부암, 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 간세포암 및 위암의 군에서 선택되는 질환이다.
약학 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 단위는 치료되는 질환 병상, 투여 방법 및 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물을 0.5 mg 내지 1 g, 바람직하게는 1 mg 내지 700 mg, 특히 바람직하게는 5 mg 내지 100 mg 포함할 수 있거나, 약학 제형은 투약 단위 당 소정량의 활성 성분을 포함하는 투약 단위 형태로 투여될 수 있다. 바람직한 투약 단위 제형은 상기 나타낸 바와 같은, 활성 성분의 1 일 용량 또는 부분 용량, 또는 이의 상응하는 분율을 포함하는 것이다. 또한, 이러한 유형의 약학 제형은 약학 분야에서 일반적으로 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
약학 제형은 임의의 원하는 적합한 방법을 통해, 예를 들어 경구 (구강 또는 설하를 포함), 직장, 비강, 국소 (구강, 설하 또는 경피를 포함), 질 또는 비경구 (피하, 근육내, 정맥내 또는 피부내를 포함) 방법에 의해 투여하기 위해 조정될 수 있다. 이러한 제형은, 예를 들어 활성 성분을 부형제(들) 또는 아쥬반트(들)와 조합함으로써, 약학 분야에서 공지된 모든 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
경구 투여를 위해 조정된 약학 제형은, 예를 들어 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비-수성 액체 중 용액 또는 현탁액; 식용 폼 (foam) 또는 폼 식품; 또는 수중유 액체 유액 또는 유중수 액체 유액과 같은 별도의 단위로서 투여될 수 있다.
따라서 예를 들어, 정제 또는 캡슐의 형태로 경구 투여하는 경우, 활성 성분은, 예를 들어 에탄올, 글리세롤, 물 등과 같은 경구, 비-독성 및 약학적으로 허용가능한 불활성 부형제와 조합될 수 있다. 분말은 화합물을 적합한 미세 크기로 분쇄하고, 이를 유사한 방식으로 분쇄된 약학적 부형제, 예를 들어 전분 또는 만니톨과 같은 식용 탄수화물과 혼합함으로써 제조된다. 향료, 보존제, 분산제 및 염료가 마찬가지로 존재할 수 있다.
캡슐은 상기 기재된 바와 같은 분말 혼합물을 제조하고, 이를 성형된 젤라틴 쉘에 충전함으로써 제조된다. 충전 작업 전에, 예를 들어 고체 형태의 고분산 규산, 탤크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제 및 윤활제를 분말 혼합물에 첨가할 수 있다. 캡슐을 취한 후, 약제의 유용성을 개선시키기 위해, 예를 들어 아가-아가 (agar-agar), 칼슘 카르보네이트 또는 소듐 카르보네이트와 같은 붕괴제 또는 가용화제를 마찬가지로 첨가할 수 있다.
또한, 원하는 경우 또는 필요한 경우, 적합한 결합제, 윤활제 및 붕괴제 뿐만 아니라 염료를 마찬가지로 혼합물에 혼입시킬 수 있다. 적합한 결합제는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수로 만들어진 감미료, 천연 및 합성 고무, 예컨대 아카시아, 트래거캔쓰 또는 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 이들 투약 형태에 사용되는 윤활제는 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕괴제는 전분, 메틸셀룰로오스, 아가, 벤토나이트, 잔탄 검 등을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 정제는, 예를 들어 분말 혼합물을 제조하고, 혼합물을 과립화 또는 건식-압착시키고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 전체 혼합물을 압착시켜 정제를 산출함으로써 제형화된다. 분말 혼합물은, 적합한 방식으로 분쇄된 화합물을, 상기 기재된 바와 같은 희석제 또는 염기, 및 임의로 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 파라핀과 같은 용해 지연제, 4차 염과 같은 흡수 촉진제 및/또는 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 같은 흡수제와 혼합함으로써 제조된다. 분말 혼합물은, 이를 결합제, 예컨대 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액 또는 셀룰로오스 또는 중합체 물질의 용액으로 습윤화하고, 이를 체를 통해 압착시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 타정기를 통과시키고, 분쇄된 비-균질 형상의 덩어리를 제공함으로써, 과립을 형성할 수 있다. 과립은 정제 캐스팅 몰드에 대한 부착을 방지하기 위해, 스테아르산, 스테아레이트 염, 탤크 또는 광유를 첨가하여 윤활될 수 있다. 윤활된 혼합물을 압착하여 정제를 수득한다. 활성 성분을 또한 자유-유동 불활성 부형제와 조합한 후, 직접 압착하여, 과립화 또는 건식-압착 단계를 실행하지 않고 정제를 수득할 수 있다. 셸락 밀봉층, 당 또는 중합체 물질의 층 및 왁스의 광택층으로 이루어지는 투명한 또는 불투명한 보호층이 존재할 수 있다. 상이한 투약 단위가 구별될 수 있도록, 이들 코팅에 염료를 첨가할 수 있다.
예를 들어 용액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 액체는, 소정량이 소정량의 화합물을 포함하도록 투약 단위의 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 화합물을 적합한 향료와 함께 수용액에 용해시킴으로써 제조될 수 있는 한편, 엘릭시르는 비-독성 알코올 비히클을 사용하여 제조된다. 현탁액은 화합물을 비-독성 비히클에 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대 에톡시화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제, 향료 첨가제, 예컨대 박하유 또는 천연 감미료 또는 사카린, 또는 다른 인공 감미료 등을 마찬가지로 첨가할 수 있다.
경구 투여를 위한 투약 단위 제형은, 원하는 경우, 마이크로캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 제형은 또한, 예를 들어 분체를 중합체, 왁스 등에 코팅 또는 포매시킴으로써, 방출이 연장 또는 지연되는 방식으로 제조될 수 있다.
식 (I) 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체 및 다른 활성 성분은 또한, 예를 들어 소형 단층 (unilamellar) 소포, 대형 단층 소포 및 다층 (multilamellar) 소포와 같은 리포솜 전달 시스템의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은, 예를 들어 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린과 같은 다양한 인지질로부터 형성될 수 있다.
식 (I) 의 화합물 및 이의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체 및 다른 활성 성분은 또한, 화합물 분자가 커플링되는 개별적인 담체로서 단일클론 항체를 사용하여 전달될 수 있다. 화합물은 또한 표적화된 약제 담체로서 가용성 중합체에 커플링될 수 있다. 이러한 중합체는 팔미토일 라디칼에 의해 치환되는 폴리비닐피롤리돈, 피란 공중합체, 폴리히드록시프로필-메타크릴아미도페놀, 폴리히드록시에틸아스파르타미도-페놀 또는 폴리에틸렌 옥시드 폴리리신을 포함할 수 있다. 화합물은 또한 약제의 제어된 방출을 달성하기에 적합한 부류의 생분해성 중합체, 예를 들어 폴리락트산, 폴리-엡실론-카프로락톤, 폴리히드록시부티르산, 폴리-오르토에스테르, 폴리아세탈, 폴리디히드록시피란, 폴리시아노아크릴레이트 및 히드로겔의 가교된 또는 양친매성 블록 공중합체에 커플링될 수 있다.
경피 투여에 적합한 약학 제형은 수용자의 표피와의 연장된, 밀접한 접촉을 위해 독립적인 플라스터로서 투여될 수 있다. 따라서 예를 들어, 활성 성분은 [Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)] 에서 일반적인 용어로 기재된 바와 같이, 이온도입법 (iontophoresis) 에 의해 플라스터로부터 전달될 수 있다.
국소 투여를 위해 조정된 약학 화합물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일로서 제형화될 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예를 들어 입 및 피부의 치료를 위해, 제형은 바람직하게는 국소 연고 또는 크림으로서 적용된다. 연고를 제공하기 위한 제형의 경우, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 크림 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스 또는 유중수 베이스와 함께 크림을 제공하도록 제형화될 수 있다.
눈에 대한 국소 적용을 위해 조정된 약학 제형은, 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다.
입에서의 국소 적용을 위해 조정된 약학 제형은 로젠지, 파스틸 및 구강 세정제를 포함한다.
직장 투여를 위해 조정된 약학 제형은 좌제 또는 관장제의 형태로 투여될 수 있다.
담체 물질이 고체인 비강내 투여를 위해 조정된 약학 제형은, 입자 크기가, 예를 들어 20-500 마이크론 범위인 조분말 (coarse powder) 을 포함하며, 이는 코담배 (snuff) 가 흡입되는 방식으로, 즉 코에 가까이 놓여진 분말을 함유하는 용기로부터 비강내 경로를 통한 신속한 흡입에 의해 투여된다. 담체 물질로서 액체를 갖는 비강 스프레이 또는 점비제로서 투여하기에 적합한 제형은 물 또는 오일 중의 활성 성분 용액을 포함한다.
흡입에 의한 투여를 위해 조정된 약학 제형은, 에어로졸, 분무기 (nebuliser) 또는 흡입기를 갖는 다양한 유형의 가압 디스펜서에 의해 발생될 수 있는 미립자 더스트 또는 미스트를 포함한다.
질 투여를 위해 조정된 약학 제형은 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 폼 또는 스프레이 제형으로서 투여될 수 있다.
비경구 투여를 위해 조정된 약학 제형은, 제형이 치료하고자 하는 수용자의 혈액과 등장성이 되게 하는 산화방지제, 완충제, 정균제 및 용질을 포함하는 수성 및 비-수성 멸균 주사 용액; 및 현탁 매질 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제형은 단일 용량 또는 다중 용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰풀 및 바이알로 투여될 수 있으며, 사용 직전에 멸균 담체 액체, 예를 들어 주사용수의 첨가만이 필요하도록 냉동-건조 (동결 건조) 상태로 저장될 수 있다.
처방에 따라 제조된 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 특별히 언급된 성분에 추가로, 제형은 또한 특정한 유형의 제형과 관련하여 당업계에서 통상적인 다른 작용제를 포함할 수 있음은 물론이며; 따라서 예를 들어, 경구 투여에 적합한 제형은 향료를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 조성물/제형은 인체 의학 및 수의학에서 약제로서 사용될 수 있다.
식 (I) 의 화합물 및 다른 활성 성분의 치료적 유효량은 예를 들어 동물의 연령 및 체중, 치료를 필요로 하는 정확한 질환 상태, 및 이의 중증도, 제형의 성질 및 투여 방법을 포함하는 다수의 인자에 따라 좌우되며, 궁극적으로는 치료 의사 또는 수의사에 의해서 결정된다. 그러나, 화합물의 유효량은 일반적으로 1 일 당 수용자 (포유동물) 체중의 0.1 내지 100 mg/kg, 특히 전형적으로는 1 일 당 체중의 1 내지 10 mg/kg 범위이다. 따라서, 체중이 70 kg 인 성체 포유동물에 대한 1 일 당 실제량은 통상 70 내지 700 mg 이며, 이 양은 1 일 당 개별 용량으로서 또는 통상 총 1 일 용량이 동일해지도록 1 일 당 일련의 부분 용량으로서 (예를 들어, 2, 3, 4, 5 또는 6 회) 투여될 수 있다. 이의 염 또는 용매화물 또는 생리학적 기능성 유도체의 유효량은 화합물 그 자체의 유효량의 분율로서 결정될 수 있다.
본 발명은 또한, LMP7 의 억제에 의해 영향받는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I) 에 따른 화합물 또는 상기 기재된 임의의 구체적 구현예 및/또는 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 또는 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함) 에 관한 것이다.
본 발명은 면역조절 이상 또는 암 (특정한 혈액학적 악성종양 및 고형종양을 포함) 의 치료 및/또는 예방 (방지) 에서 사용하기 위한, 식 (I) 에 따른 화합물 또는 상기 기재된 임의의 구체적 구현예 및/또는 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 또는 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함) 에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 면역조절 이상 또는 암을 앓고 있는 대상의 치료 방법에 관한 것으로서, 식 (I) 의 화합물을 상기 면역조절 이상 또는 암을 치료하기 위한 유효량으로 상기 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 바람직하게는 자가면역 또는 만성 염증성 질환, 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양을 앓고 있는 대상의 치료 방법에 관한 것이다.
식 (I) 의 개시된 화합물은 항암제를 포함하는 다른 공지된 치료제 (활성 성분) 와 조합으로 투여되고/되거나 사용될 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "항암제" 는 암 치료를 목적으로 암을 앓는 환자에게 투여되는 임의의 작용제에 관한 것이다.
상기 정의된 항암 치료는 단일요법으로서 적용될 수 있거나, 본원에 개시된 식 (I) 의 화합물에 추가로, 관례적인 수술 또는 방사선요법 또는 약물 요법을 포함할 수 있다. 이러한 약물 요법, 예를 들어 화학요법 또는 표적 요법은 하기 항종양제 중 하나 이상, 그러나 바람직하게는 하기 항종양제 중 하나를 포함할 수 있다:
알킬화제
예컨대, 알트레타민, 벤다무스틴, 부술판, 카르무스틴, 클로람부실, 클로르메틴, 시클로포스파미드, 디카르바진, 이포스파미드, 임프로술판, 토실레이트, 로무스틴, 멜팔란, 미토브로니톨, 미톨락톨, 니무스틴, 라니무스틴, 테모졸로미드, 티오테파, 트레오술판, 메클로레타민, 카르보쿠온;
아파지쿠온, 포테무스틴, 글루포스파미드, 팔리포스파미드, 피포브로만, 트로포스파미드, 우라무스틴, TH-3024, VAL-0834;
백금 화합물
예컨대, 카르보플라틴, 시스플라틴, 에프타플라틴, 미리플라틴 히드레이트, 옥살리플라틴, 로바플라틴, 네다플라틴, 피코플라틴, 사트라플라틴;
DNA 변경제
예컨대, 암루비신, 비산트렌, 데시타빈, 미톡산트론, 프로카르바진, 트라벡테딘, 클로파라빈;
암사크린, 브로스탈리신, 픽산트론, 라로무스틴1 ,3;
토포이소머라아제 억제제
예컨대, 에토포시드, 이리노테칸, 라족산, 소부족산, 테니포시드, 토포테칸;
아모나피드, 벨로테칸, 엘립티늄 아세테이트, 보렐록신;
미세소관 개질제
예컨대, 카바지탁셀, 도세탁셀, 에리불린, 익사베필론, 파클리탁셀, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 빈데신, 빈플루닌;
포스브레타불린, 테세탁셀;
항대사산물
예컨대, 아스파라기나아제3, 아자시티딘, 칼슘 레보폴리네이트, 카페시타빈, 클라드리빈, 시타라빈, 에노시타빈, 플록수리딘, 플루다라빈, 플루오로우라실, 겜시타빈, 메르캅토퓨린, 메토트렉세이트, 넬라라빈, 페메트렉세드, 프랄라트렉세이트, 아자티오프린, 티오구아닌, 카르모푸르; 독시플루리딘, 엘라시타라빈, 랄티트렉세드, 사파시타빈, 테가푸르2,3, 트리메트렉세이트;
항암 항생제
예컨대, 블레오마이신, 닥티노마이신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 레바미솔, 밀테포신, 미토마이신 C, 로미뎁신, 스트렙토조신, 발루비신, 지노스타틴, 조루비신, 다우누로비신, 플리카마이신; 아클라루비신, 페플로마이신, 피라루비신;
호르몬/ 안타고니스트
예컨대, 아바렐릭스, 아비라테론, 비칼루타미드, 부세렐린, 칼루스테론, 클로로트리아니센, 데가렐릭스, 덱사메타손, 에스트라디올, 플루오코르톨론, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 풀베스트란트, 고세렐린, 히스트렐린, 류프로렐린, 메게스트롤, 미토탄, 나파렐린, 난드롤론, 닐루타미드, 옥트레오티드, 프레드니솔론, 랄록시펜, 타목시펜, 티로트로핀 알파, 토레미펜, 트릴로스탄, 트립토렐린, 디에틸스틸베스트롤;
아콜비펜, 다나졸, 데슬로렐린, 에피티오스타놀, 오르테로넬, 엔잘루타미드1 ,3;
아로마타아제 억제제
예컨대, 아미노글루테티미드, 아나스트로졸, 엑세메스탄, 파드로졸, 레트로졸, 테스토락톤;
포르메스탄;
소분자 키나아제 억제제
예컨대, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 파조파닙, 레고라페닙, 룩솔리티닙, 소라페닙, 수니티닙, 반데타닙, 베무라페닙, 보수티닙, 게피티닙, 악시티닙;
아파티닙, 알리세르팁, 다브라페닙, 다코미티닙, 디나시클립, 도비티닙, 엔자스타우린, 닌테다닙, 렌바티닙, 리니파닙, 린시티닙, 마시티닙, 미도스타우린, 모테사닙, 네라티닙, 오란티닙, 페리포신, 포나티닙, 라도티닙, 리고세르팁, 티피파르닙, 티반티닙, 티보자닙, 트라메티닙, 피마세르팁, 브리바닙 알라니네이트, 세디라닙, 아파티닙4, 카보잔티닙 S-말레이트1 ,3, 이브루티닙1 ,3, 이코티닙4, 부파플리립2, 시파티닙4,, 코비메티닙1,3, 이델랄리십1,3, 페드라티닙1, XL-6474;
감광제
예컨대, 메톡살렌3;
포르피메르 소듐, 탈라포르핀, 테모포르핀;
항체
예컨대, 알렘투주맙, 베실레소맙, 블렌툭시맙 베도틴, 세툭시맙, 데노수맙, 이필리무맙, 오파투무맙, 파니투무맙, 리툭시맙, 토시투모맙, 트라스투주맙, 베바시주맙, 페르투주맙2 ,3; 카투막소맙, 엘로투주맙, 에프라투주맙, 파를레투주맙, 모가물리주맙, 네시투무맙, 니모투주맙, 오비누투주맙, 오카라투주맙, 오레고보맙, 라무시루맙, 릴로투무맙, 실툭시맙, 토실리주맙, 잘루투무맙, 자놀리무맙, 마투주맙, 달로투주맙1,2,3, 오나르투주맙1 ,3, 라코투모맙1, 타발루맙1 ,3, EMD-5257974, 니볼루맙1 ,3;
사이토카인
예컨대, 알데스류킨, 인터페론 알파2, 인터페론 알파2a3, 인터페론 알파2b2 ,3;
셀모류킨, 타소네르민, 테세류킨, 오프렐베킨1 ,3, 재조합 인터페론 베타-1a4;
약물 컨쥬게이트
예컨대, 데니류킨 디프티톡스, 이브리투모맙 티욱세탄, 이오벤구안 I123, 프레드니무스틴, 트라스투주맙 엠탄신, 에스트라무스틴, 겜투주맙, 오조가미신, 아플리베르셉트; 신트레데킨 베수도톡스, 에도트레오티드, 이노투주맙 오조가미신, 납투모맙 에스타페나톡스, 오포르투주맙 모나톡스, 테크네티움 (99mTc) 아르시투모맙1,3, 빈타폴리드1,3;
백신
예컨대, 시풀류셀3; 비테스펜3, 에메페피무트-S3, 온코박스4, 린도페피무트3, 트로박스4, MGN-16014, MGN-17034;
기타
알리트레티노인, 벡사로텐, 보르테조밉, 에베롤리무스, 이반드론산, 이미퀴모드, 레날리도미드, 레티난, 메티로신, 미파무르티드, 파미드론산, 페가스파가제, 펜토스타틴, 시푸류셀3, 시조피란, 타미바로텐, 템시롤리무스, 탈리도미드, 트레티노인, 비스모데깁, 졸렌드론산, 보리노스타트; 셀콕십, 실렌지타이드, 엔티노스타트, 에타니다졸, 가네테스핍, 이드로녹실, 이니파립, 익사조밉, 로니다민, 니모라졸, 파노비노스타트, 페레티노인, 플리티뎁신, 포말리도미드, 프로코다졸, 리다포롤리무스, 타스퀴니모드, 텔로트리스타트, 티말파신, 티라파자민, 토세도스타트, 트라베데르센, 우베니멕스, 발스포다르, 겐디신4, 피시바닐4, 레오리신4, 레타스피마이신 히드로클로라이드1 ,3, 트레바나닙2 ,3, 비룰리진4, 카르필조밉1 ,3, 엔도스타틴4, 이뮤코텔4, 벨리노스타트3, MGN-17034;
1 Prop. INN (제안된 국제 일반명 (Proposed International Nonproprietary Name))
2 Rec . INN (권고된 국제 일반명 (Recommended International Nonproprietary Names))
3 USAN (미국 의약품 성분명 (United States Adopted Name))
4 무 -INN.
또한, 본 발명은 적어도 하나의 추가 약제 활성 성분, 바람직하게는 다발성 경화증의 치료에 사용되는 약제, 예컨대 클라드리빈 또는 또 다른 보조제, 예컨대 인터페론, 예를 들어 페길화 또는 비-페길화 인터페론, 바람직하게는 인터페론 베타와 조합되는 및/또는 혈관 기능을 개선시키는 화합물과 조합되는, 또는 면역조절제, 예를 들어 핀골리모드; 시클로스포린, 라파마이신 또는 아스코마이신, 또는 이들의 면역억제성 유사체, 예를 들어 시클로스포린 A, 시클로스포린 G, FK-506, ABT-281, ASM981, 라파마이신, 40-O-(2-히드록시)에틸-라파마이신 등; 코르티코스테로이드; 시클로포스파미드; 아자티오프렌; 메토트렉세이트; 레플루노미드; 미조리빈; 미코페놀산; 미코페놀레이트 모페틸; 15-데옥시스페르구알린; 디플루코르톨론 발레레이트; 디플루프레드네이트; 알클로메타손 디프로피오네이트; 암시노니드; 암사크린; 아스파라기나아제; 아자티오프린; 바실릭시마브; 베클로메타손 디프로피오네이트; 베타메타손; 베타메타손 아세테이트; 베타메타손 디프로피오네이트; 베타메타손 포스페이트 소듐; 베타메타손 발레레이트; 부데소니드; 카프토프릴; 클로르메틴 클로르히드레이트; 클라드리빈; 클로베타솔 프로피오네이트; 코르티손 아세테이트; 코르티바졸; 시클로포스파미드; 시타라빈; 다클리주마브; 닥티노마이신; 데소니드; 데속시메타손; 덱사메타손; 덱사메타손 아세테이트; 덱사메타손 이소니코티네이트; 덱사메타손 메타술포벤조에이트 소듐; 덱사메타손 포스페이트; 덱사메타손 테부테이트; 디클로리손 아세테이트; 독소루비신 클로르히드레이트; 에피루비신 클로르히드레이트; 플루클로롤론 아세토니드; 플루드로코르티손 아세테이트; 플루드록시코르티드; 플루메타손 피발레이트; 플루니솔리드; 플루오시놀론 아세토니드; 플루오시노니드; 플루오코르톨론; 플루오코르톨론 헥사노에이트; 플루오코르톨론 피발레이트; 플루오로메톨론; 플루프레드니덴 아세테이트; 플루티카손 프로피오네이트; 겜시타빈 클로르히드레이트; 할시노니드; 히드로코르티손, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 부티레이트, 히드로코르티손 헤미숙시네이트; 멜팔란; 메프레드니손; 메르캅토퓨린; 메틸프레드니솔론; 메틸프레드니솔론 아세테이트; 메틸프레드니솔론 헤미숙시네이트; 미소프로스톨; 무로모나브-cd3; 미코페놀레이트 모페틸; 파라메타손 아세테이트; 프레드나졸린, 프레드니솔론; 프레드니솔론 아세테이트; 프레드니솔론 카프로에이트; 프레드니솔론 메타술포벤조에이트 소듐; 프레드니솔론 포스페이트 소듐; 프레드니손; 프레드닐리덴; 리팜피신; 리팜피신 소듐; 타크롤리무스; 테리플루노미드; 탈리도미드; 티오테파; 틱소코르톨 피발레이트; 트리암시놀론; 트리암시놀론 아세토니드 헤미숙시네이트; 트리암시놀론 베네토니드; 트리암시놀론 디아세테이트; 트리암시놀론 헥사세토니드; 백혈구 수용체, 예를 들어 MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 또는 CD58 또는 이들의 리간드에 대한 면역억제성 단일클론 항체, 예를 들어 단일클론 항체; 또는 다른 면역조절성 화합물, 예를 들어 CTLA41g, 또는 다른 접착 분자 억제제, 예를 들어 mAb 또는 저분자량 억제제 (셀렉틴 안타고니스트 및 VLA-4 안타고니스트를 포함) 와 조합되는, 식 (I) 및 관련 식의 화합물의 용도에 관한 것이다. 바람직한 조성물은 시클로스포린 A, FK506, 라파마이신 또는 40-(2-히드록시)에틸-라파마이신 및 핀골리모드를 갖는 것이다. 이러한 추가의 약제, 예컨대 인터페론 베타는, 예를 들어 피하, 근육내 또는 경구 경로에 의해, 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다.
본 발명은 또한, 적어도 하나의 추가 약제 활성 성분, 바람직하게는 암의 치료에 사용되는 약제 (예컨대 특히 상기 기재되는 항암제 및/또는 항종양제) 와 조합되는, 식 (I) 및 관련 식의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 하기의 별개의 팩으로 이루어지는 세트 (키트) 에 관한 것이다:
(a) 유효량의 식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 또는 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함),
및
(b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.
본 발명의 화합물은 적절한 물질을 사용하여 하기 모식도 및 실시예의 절차에 따라 제조될 수 있으며, 하기의 구체적 실시예에 의해 추가로 예시된다.
더욱이, 당해 기술 분야의 통상의 지식과 함께 본원에 기재된 절차를 이용하여, 본원에서 청구되는 본 발명의 추가적인 화합물이 용이하게 제조될 수 있다. 그러나, 실시예에서 예시된 화합물은 본 발명으로서 간주되는 유일한 속을 형성하는 것으로 해석되지는 않는다. 실시예는 본 발명의 화합물의 제조에 대한 세부사항을 추가로 설명한다. 당업자는 하기 제조 절차의 조건 및 과정의 공지된 변형이 이러한 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
본 발명의 화합물의 제조를 위한 출발 물질은 실시예에서 기재된 바와 같은 방법, 또는 합성 유기 화학의 문헌에 기재되고 숙련자에게 공지되는 바와 같은 자체 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나, 상업적으로 수득될 수 있다.
식 (IV) 의 화합물의 합성은 WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 및 WO 2016/050358 에 기재되어 있다.
실시예
LCMS:
방법 A: Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4.6mm; polar.m; 2.4mL/min; 220nm; 완충제 A: 0.05% HCOOH/H2O, 완충제 B: 0.04% HCOOH/ACN; 0.0-2.8min 4%-100% 완충제 B; 2.8-3.3min 100% 완충제 B; 3.3-3.4min 100%-4% 완충제 B.
방법 B: Waters XBrigde C8 3.5μm; 4.6x50mm; EliteLa Chrom 70173815; 8.1min; 2ml/min; 215nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-8.5min 5%-100% 완충제 B; 8.5-10.0min 99%-5% 완충제.
RT: 유지 시간
본 발명을 하기 실시예에 기재된 구체적 구현예를 참조로 하여 설명할 것이지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 모식도에서 다르게 표시하지 않는 한, 변수는 상기 기재된 바와 동일한 의미를 갖는다.
다르게 명시되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 수득되며 추가 정제 없이 사용된다. 다르게 명시되지 않는 한, 모든 온도는 ℃ 로 표현되며 모든 반응은 실온 (rt) 에서 실시된다. 화합물은 특히 실리카 크로마토그래피 또는 분취용 HPLC 와 같은 통상의 수단에 의해 정제될 수 있다.
다르게 언급되지 않는 한, 특정 입체화학이 표시되지 않는 하기 표시한 모든 구조는 입체이성질체의 혼합물을 나타낸다.
중간체 1:
Figure pct00031
단계 1: 2 -(2,4-디메틸- 벤질 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란
탈기된 디옥산 (250.00 ml) 중 1-브로모메틸-2,4-디메틸-벤젠 (25.00 g; 114.40 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (35.21 g; 137.28 mmol; 1.20 eq.), 건조된 K2CO3 (47.91 g; 343.19 mmol; 3.00 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (6623 mg; 5.72 mmol; 0.05 eq.) 을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 질소 분위기 하 16 시간 동안 100℃ 에서 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통과시켰다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제물을 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 2-(2,4-디메틸-벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (11.50 g; 37.84 mmol; 33.1%) 을 무색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00032
단계 2: ( 1S,2S,6R,8S )-4-(2,4-디메틸- 벤질 )-2,9,9- 트리메틸 -3,5- 디옥사 -4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸
질소 분위기 하 디에틸 에테르 (240.00 ml) 중 2-(2,4-디메틸-벤질)-4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (24.00 g; 79.3 mmol; 1.0 eq.) 의 빙랭 용액에, (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-트리메틸-바이시클로[3.1.1]헵탄-2,3-디올 (20.68 g; 119.07 mmol; 1.50 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 보여주었다. 반응 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고 농축하였다. 미정제물을 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-디메틸-벤질)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (28.00 g; 82.96 mmol; 90.0%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00033
GCMS: m/z: 298.3.
단계 3: ( 1S,2S,6R,8S )-4-[(S)-1- 클로로 -2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸
테트라히드로푸란 (140.00 ml) 중 디클로로메탄 (37.33 ml; 583.45 mmol; 3.00 eq.) 을 양압의 질소 하에 RB-플라스크 (둥근 바닥 플라스크) 중 취하고, 액체 질소-에탄올 혼합물을 사용하여 -99℃ 로 냉각시켰다. 여기에, n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M) (133.71 ml; 213.93 mmol) 을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (중간 속도에서, 첨가는 약 35 분이 소요됨) 하여, 내부 온도가 -92℃ 내지 -102℃ 에서 유지되게 하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 분 동안 교반하였다. 반응 과정 동안 백색 침전물이 형성되었다 (내부 온도는 -90℃ 내지 -96℃ 에서 유지됨). 그런 다음, THF (300.00 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-디메틸-벤질)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (58.00 g; 194.5 mmol) 의 용액을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (약 40 분) 하여, 내부 온도가 -94℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 10 분 동안 교반하였다. 이후, 징크 클로라이드 (THF 중 0.5 M) (388.97 ml; 194.48 mmol) 를 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (중간 속도에서, 첨가는 약 35 분이 소요됨) 하여, 내부 온도가 -94℃ 내지 -99℃ 에서 유지되게 하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 천천히 20℃ 에 도달시키고, 20℃ 에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 분취액을 워크업 (worked-up) 하고 1H NMR 에 의해 분석하였으며, 이는 반응의 완료를 보여주었다. 반응 혼합물을 농축하였다 (배쓰 온도 30℃). 잔류물을 디에틸 에테르와 포화 NH4Cl 용액 사이에 분할시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 를 통해 건조시키고 농축하여 (배쓰 온도 30℃), (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (75.70 g; 154.83 mmol; 79.6%) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00034
GCMS: m/z: 346.3.
단계 4: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸
양압의 질소 분위기 하 THF (400.00 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(2,4-디메틸-페닐)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (75.70 g; 218.35 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을 -78℃ 로 냉각시켰다. 여기에 리튬 (비스트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M) 의 용액 (262 ml; 262 mmol; 1.20 eq.) 을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 의 온도에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 일정 시간 동안 방치하고, 임의의 고체가 형성되면, 다시 여과하였다. 여과물을 30℃ 의 온도에서 농축하여, (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (80.10 g; 169.84 mmol; 77.8%; 갈색 오일) 을 수득하였다.
Figure pct00035
단계 5: (R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-(( 1S,2S,6R,8S )-2,9,9- 트리메틸 -3,5- 디옥사 -4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드
질소 분위기 하 디에틸 에테르 (400.00 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (80.10 g; 169.84 mmol; 1.00 eq.) 의 교반 용액을 -10℃ 로 냉각시켰다. 여기에, 디에틸에테르 중 염산의 2M 용액 (212.30 ml; 424.59 mmol; 2.50 eq.) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켜, (R)-2-(2,4-디메틸-페닐)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (63.00 g; 72.61 mmol; 42.8%; 갈색 고체) 를 수득하였다.
Figure pct00036
중간체 1 에 대해 기재한 유사한 순서에 의해 하기 화합물을 제조할 수 있다:
Figure pct00037
[식 중, 기 Y 는 하기 기 중 하나를 나타냄:
Figure pct00038
].
중간체 2:
Figure pct00039
단계 1: 벤조푸란-3- 일메탄올
메탄올 (50 mL) 중 1-벤조푸란-3-카르발데히드 (5 g, 34.2 mmol) 의 용액을 빙랭시키고, 소듐 보로히드라이드 (1.9 g, 51.3 mmol) 를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 포화 암모늄 클로라이드와 에틸아세테이트 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 농축하였다 (5.0 g, 무색 액체, 98%).
Figure pct00040
단계 2: 3 -( 브로모메틸 )벤조푸란
디에틸 에테르 (50 mL) 중 벤조푸란-3-일메탄올 (5.0 g, 33.7 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액을 인 트리브로마이드 (1.1 mL, 11.2 mmol) 로 처리하고, 반응 혼합물을 0℃ 에서 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기층을 소듐 술페이트로 건조시키고, 농축하였다 (7.1 g, 황색 액체, 100%).
Figure pct00041
단계 3: 2 -(벤조푸란-3- 일메틸 )-4,4,5,5- 테트라메틸 -1,3,2- 디옥사보롤란
탈기된 1,4-디옥산 (70 ml) 중 3-(브로모메틸)벤조푸란 (7.1 g, 33.8 mmol) 의 용액을 비스(피나콜라토)디보론 (10.3 g, 40.5 mmol), 포타슘 카르보네이트 (13.9 g, 101.0 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (1.9 g, 1.7 mmol) 으로 처리하고, 혼합물을 100℃ 에서 12 시간 동안 가열하였다. 플라스크의 내용물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 층을 통해 여과하였다. 여과물을 농축하고, 미정제물을, 석유 에테르 중 2-5% 의 에틸아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (6.1 g, 69%) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00042
단계 4: 2 -(벤조푸란-3- 일메틸 ) 보론산 (+)- 피난디올 에스테르
디에틸 에테르 (60 ml) 중 2-(벤조푸란-3-일메틸)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (6.1 g, 23.6 mmol) 의 용액을 (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-피난디올 (6.0 g, 35.4 mmol) 로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 물로 2 회, 그런 다음 염수로 세척하고, 무수 소듐 술페이트로 건조시킨 후, 농축하였다. 미정제 생성물을, 석유 에테르 중 5% 의 에틸 아세테이트로 용리하는 실리카 겔 상 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 (6.3 g, 82%) 을 수득하였다.
Figure pct00043
단계 5: [(1 S )-1- 클로로 -2-(벤조푸란-3- 일메틸 ) 보론산 (+)- 피난디올 에스테르
디클로로메탄 (6.3 ml, 60.9 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란 (36 ml) 의 냉각된 (-100℃) 혼합물에, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M, 14.0 ml, 22.3 mmol) 을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 20 분 동안 -100℃ 에서 교반한 후, 무수 THF (22 ml) 중 2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (6.3 g, 20.3 mmol) 의 용액을 20 분에 걸쳐 첨가하였다. 그런 다음, 징크 클로라이드의 용액 (THF 중 0.5 M, 36.5 mL, 18.2 mmol) 을 -100℃ 에서 30 분에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 실온에 도달시키고, 18 시간 동안 교반하고 농축하였다. 생성된 오일에 디에틸 에테르 및 포화 암모늄 클로라이드를 첨가하였다. 유기층을 무수 소듐 술페이트로 건조시키고, 진공 하 농축하였다 (잔류물: 7.3 g, 99%).
Figure pct00044
GCMS: m/z: 358.2.
단계 6: [(1 R )-1-[ 비스(트리메틸실릴)아미노 ]-2-(벤조푸란-3- 일메틸 ) 보론산 (+)- 피난디올 에스테르
40 ml 의 무수 테트라히드로푸란 중 [(1S)-1-클로로-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (7.3 g, 20.3 mmol) 의 냉각된 (-78℃) 용액에, 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1M, 25.5 ml, 25.5 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, 18 시간 동안 교반하고 농축하여 건조시켰다. 생성된 잔류물에 헥산을 첨가한 후, 침전된 고체를 여과해내었다. 여과물을 농축하여, 미정제 생성물 (6.7 g, 68%) 을 수득하였다.
Figure pct00045
단계 7: [(1 R )-1-아미노-2-(벤조푸란-3- 일메틸 ) 보론산 (+)- 피난디올 에스테르 트리플루오로아세테이트
디에틸 에테르 (30 ml) 중 [(1R)-1-[비스(트리메틸실릴)아미노]-2-(벤조푸란-3-일메틸)보론산 (+)-피난디올 에스테르 (6.7 g, 13.9 mmol) 의 냉각된 (0℃) 용액을 트리플루오로아세트산 (3.2 ml, 41.7 mmol) 을 적하하여 처리하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 여과하였다. 여과된 고체를 냉각된 에테르로 세척하고 진공 하 건조시켜, 표제 화합물 (2.3 g, 백색 고체, 36%) 을 수득하였다.
Figure pct00046
중간체 3: 2 -(7- 메틸 -벤조푸란-3-일)-1-(( 1S,2S,6R,8S )-2,9,9- 트리메틸 -3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드
Figure pct00047
단계 1: 7 - 메틸 -벤조푸란-3- 카르복실산 에틸 에스테르
디클로로메탄 (120 mL) 중 2-히드록시-3-메틸-벤즈알데히드 (20.00 g; 139.55 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 테트라플루오로붕산 디에틸에테르 착물 (1.88 ml; 13.96 mmol; 0.10 eq.) 을 첨가하였다. 생성된 암적색 혼합물에, 디클로로메탄 (80 mL) 중 에틸디아조아세테이트 (31.70 ml; 300.04 mmol; 2.15 eq.) 를 25-30℃ (내부 온도) 에서 약 50 분 동안 천천히 적가하였다. 16 시간 후, 농축된 H2SO4 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 고체 NaHCO3 으로 중화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을, 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (19.00 g; 86.83 mmol; 62.2%; 황색 오일) 를 수득하였다.
HPLC (방법 A): RT 4.98 분 (HPLC 순도 93%)
Figure pct00048
단계 2: (7- 메틸 -벤조푸란-3-일)-메탄올
질소 하 디클로로메탄 (190.00 ml) 중 7-메틸-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (19.00 g; 86.83 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1.0 M) (191.03 ml; 191.03 mmol; 2.20 eq.) 를 -78℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰를 사용하여 냉각시키고, 1.5 N HCl 의 수용액으로 켄칭하였다. 생성된 혼합물 (용매 중 현탁된 점착성 고체 덩어리를 가짐) 을 에틸아세테이트로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 층을 에틸아세테이트 및 디클로로메탄으로 완전하게 세척하였다. 여과물을 증발시켜, 미정제 잔류물을 수득하였다. 셀라이트 층에 남아 있는 고체를 취하고, 에틸아세테이트로 분쇄하고, 여과하였다. 여과물을 미정제 잔류물과 함께 혼합하고, 증발시켰다. 이에 따라 수득한 잔류물을 에틸아세테이트 중 취하고, 1.5 N HCl 수용액 및 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 수득한 잔류물을 용리액으로서 석유 에테르 중 40-50% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (7-메틸-벤조푸란-3-일)-메탄올 (8.20 g; 48.40 mmol; 55.7%; 옅은 황색 오일) 을 수득하였다.
HPLC (방법 A): RT 3.33 분, (HPLC 순도 95.7%).
Figure pct00049
단계 3: 3 -( 브로모메틸 )-7- 메틸 -벤조푸란
질소 분위기 하 디에틸 에테르 (82.00 ml) 중 (7-메틸-벤조푸란-3-일)-메탄올 (8.20 g; 48.40 mmol; 1.00 eq.) 의 빙랭 용액에, 인 트리브로마이드 (1.53 ml; 16.12 mmol; 0.33 eq.) 를 적가하고, 반응 혼합물을 빙랭 조건에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고 농축하여, 3-브로모메틸-7-메틸-벤조푸란 (10.00 g; 44.43 mmol; 91.8%; 무색 오일) 을 수득하였다.
Figure pct00050
단계 4: 7 - 메틸 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2- 일메틸 )-벤조푸란
탈기된 디옥산-1,4 (100.00 ml) 중 3-브로모메틸-7-메틸-벤조푸란 (10.00 g; 44.43 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (13.68 g; 53.31 mmol; 1.20 eq.), 건조된 K2CO3 (18.61 g; 133.28 mmol; 3.00 eq.) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (2.57 g; 2.22 mmol; 0.05 eq.) 을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 질소 분위기 하 100℃ 에서 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 미정제물을, 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란 (5.00 g; 18.37 mmol; 41.4%; 무색 액체) 을 수득하였다.
Figure pct00051
단계 5: 트리메틸 -4-(7- 메틸 -벤조푸란-3- 일메틸 )-3,5- 디옥사 -4-보라- 트리시클로 [6.1.1.0 2, 6 ]데칸
질소 분위기 하 Et2O (50.00 ml) 중 7-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란 (5.00 g; 18.37 mmol; 1.00 eq.) 의 빙랭 용액에, 1S, 2S, 3R, 5S-(+)-2,3-피난 디올 (4.69 g; 27.56 mmol; 1.50 eq.) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 14 시간 동안 교반하였다. TLC 분석은 반응의 완료를 보여주었다. 반응 혼합물을 염수로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 농축하였다. 미정제물을, 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-4-(7-메틸-벤조푸란-3-일메틸)-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6] 데칸 (5.00 g; 13.00 mmol; 70.7%; 무색 액체) 을 수득하였다.
GCMS: m/z: 324.2
Figure pct00052
단계 6: ( 1S,2S,6R,8S )-4-[1- 클로로 -2-(7- 메틸 -벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸
THF (40 mL) 중 디클로로메탄 (2.96 ml; 46.26 mmol; 3.00 eq.) 을 양압의 질소 하에 RB-플라스크 중 취하고, 액체 질소-에탄올 혼합물을 사용하여 -95℃ 로 냉각시켰다. 여기에, n-부틸 리튬 (헥산 중 1.6 M) (10.60 ml; 16.96 mmol; 1.10 eq.) 을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (중간 속도에서, 첨가는 약 30 분이 소요됨) 하여, 내부 온도가 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 반응 과정 동안 백색 침전물이 형성되었다 (내부 온도는 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지됨). 그런 다음, THF (20 mL) 중 (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-4-(7-메틸-벤조푸란-3-일메틸)-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.00 g; 15.42 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (약 25 분) 하여, 내부 온도가 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 첨가 후, 즉시 징크 클로라이드 (THF 중 0.5 M) (27.76 ml; 13.88 mmol; 0.90 eq.) 를 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (중간 속도에서, 첨가는 약 45 분이 소요됨) 하여, 내부 온도가 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 천천히 실온에 도달시키고, 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축하였다 (배쓰 온도 30℃). 잔류물을 디에틸에테르와 포화 NH4Cl 용액 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 농축 (배쓰 온도 30℃) 하여, (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.90 g; 15.83 mmol; 102.7%; 갈색 액체) 을 수득하였다.
Figure pct00053
단계 7: ((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸
양압의 질소 분위기 하 THF (40.00 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-[1-클로로-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.90 g; 15.83 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을 -78℃ 로 냉각시켰다. 여기에 리튬 (비스트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M) (17.41 ml; 17.41 mmol; 1.10 eq.) 를 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 에서 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 30℃ 에서 농축하여, (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (6.00 g; 12.06 mmol; 76.2%; 암갈색 오일) 을 수득하였다.
Figure pct00054
단계 8: 2 -(7- 메틸 -벤조푸란-3-일)-1-(( 1S,2S,6R,8S )-2,9,9- 트리메틸 -3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드
질소 분위기 하 디에틸 에테르 (60.00 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (6.00 g; 12.06 mmol; 1.00 eq.) 의 교반 용액을 -10℃ 로 냉각시켰다. 여기에, 디에틸에테르 중 염산의 2M 용액 (15.07 ml; 30.14 mmol; 2.50 eq.) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 에서 증발시켰다. 잔류물에 디에틸 에테르 (20 mL) 를 첨가하고, 형성된 고체를 여과해내고, 냉각된 디에틸 에테르로 세척하고 진공 하 건조시켜, 2-(7-메틸-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (3.50 g; 8.98 mmol; 74.5%; 갈색을 띠는 오렌지색 고체) 를 수득하였다.
Figure pct00055
중간체 4: 2 -(7- 클로로 -벤조푸란-3-일)-1-(( 1S,2S,6R,8S )-2,9,9- 트리메틸 -3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드
Figure pct00056
단계 1: 7 - 클로로 -벤조푸란-3- 카르복실산 에틸 에스테르:
디클로로메탄 (250 ml) 중 3-클로로-2-히드록시-벤즈알데히드 (25.00 g; 156.48 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 테트라플루오로붕산 디에틸에테르 착물 (2.11 ml; 15.65 mmol; 0.10 eq.) 을 첨가하였다. 생성된 암적색 혼합물에, 디클로로메탄 (50 mL) 중 취해진 에틸디아조아세테이트 (35.55 ml; 336.44 mmol; 2.15 eq.) 를 25-30℃ (내부 온도) 에서 약 50 분 동안 천천히 적가하였다. 16 시간 후, 농축된 H2SO4 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 고체 NaHCO3 으로 중화시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축하여 미정제 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-클로로-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 2 (18.20 g; 81.02 mmol; 51.8%; 무색 액체) 를 수득하였다.
Figure pct00057
단계 2: (7- 클로로 -벤조푸란-3-일)-메탄올:
-78℃ 에서의 DCM (4500 ml) 중 7-클로로-벤조푸란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (450 g; 2.0089 mol; 1.00 eq.) 의 교반 용액에, 디이소부틸 알루미늄 히드라이드 (톨루엔 중 1.0 M) (4017 ml; 4.0178 mol; 2.20 eq.) 를 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 천천히 실온에 도달시키고, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. TLC 에 의해 확인된 바와 같은 반응의 완료 후, 반응 혼합물을 1.5N HCL (500 mL) 로 켄칭하고, 셀라이트를 통과시키고, DCM (2000 mL) 으로 세척하였다. 여과물을 염수 용액 (1 x 2000 mL) 으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축하였다. 미정제 생성물을 컬럼 크로마토그래피 처리하고, 석유 에테르 중 15% 에틸 아세테이트로 용리하여, (7-클로로-벤조푸란-3-일)-메탄올 3 (365 g; 2.0054 mol; 99.8%; 백색 고체 폼) 을 수득하였다.
Figure pct00058
단계 3: 3 - 브로모메틸 -7- 클로로 -벤조푸란:
디에틸 에테르 (3650 ml) 중 (7-클로로-벤조푸란-3-일)-메탄올 (365 g; 2.0054 mol; 1.00 eq.) 의 빙랭 용액에, 인 트리브로마이드 (62.2 ml; 0.6618 mol; 0.33 eq.) 을 질소 분위기 하에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 얼음 배쓰에서 냉각 하에 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 농축하여, 3-브로모메틸-7-클로로-벤조푸란 (480 g; 1.9591 mol; 97.71%; 백색 고체) 을 수득하였다.
Figure pct00059
단계 4: 7 - 클로로 -3-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3, 2]디옥사보롤란 -2- 일메틸 )-벤조푸란:
탈기된 디옥산-1,4 (4800 ml) 중 3-브로모메틸-7-클로로-벤조푸란 (480 g; 1.9591 mol; 1.00 eq.) 의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (596.9 g; 2.3510 mol; 1.20 eq.), 건조 포타슘 아세테이트 (576.8 g; 5.877 mol; 3.00 eq.) 및 [1,1'-페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 (70.33 g; 0.0979 mol; 0.05 eq.) 과의 착물을 첨가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 질소 분위기 하에 100℃ 에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 셀라이트를 통과시켰다. 여과물을 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 염수로 세척하였다 (1000 mL x 1). 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축하였다. 미정제 물질을, 석유 에테르 중 2% 에틸 아세테이트를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 7-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란 (480 g; 1.6438 mol; 83.9%; 황색 반고체) 을 수득하였다.
GCMS: m/z: 292 (컬럼: DB-5 ms (15 m x 0.25 mm x 0.25 μm); 운반 기체: 헬륨, 유속: 2.0 mL/분).
Figure pct00060
단계 5: ( 1S,2S,6R,8S )-4-(7- 클로로 -벤조푸란-3-일- 메틸 )-2,9,9- 트리메틸 -3,5-디옥사-4-보라-트리시클로 [6.1.1.0 2, 6 ]데칸 :
질소 분위기 하 디에틸 에테르 (5000 ml) 중 7-클로로-3-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일메틸)-벤조푸란 (480 g; 1.6438 mol; 1.00 eq.) 의 빙랭 용액에, 1S, 2S, 3R, 5S-(+)-2,3-피난 디올 (335.7 g; 1.9726 mol; 1.20 eq.) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (2000 mL x 1) 및 염수 (1500 mL x 1) 로 세척하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 농축하였다. 미정제 물질을, 석유 에테르 중 1% 에틸 아세테이트를 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, (1S,2S,6R,8S)-4-(7-클로로-벤조푸란-3-일-메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로 [6.1.1.02, 6]데칸 (520 g; 1.510 mol; 91.9%; 담황색 반고체) 을 수득하였다.
GCMS: m/z : 344 (컬럼: HP-5 MS (12 m x 0.20 D mm x 0.33 μm); 운반 기체: 헬륨, 유속: 2.0 mL/분)
Figure pct00061
단계 6: ( 1S,2S,6R,8S )-4-[(S)-1- 클로로 -2-(7- 클로로 -벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸:
THF (1200 mL) 중 디클로로메탄 (95.7 ml; 1.499 mol; 3.00 eq.) 을 양압의 질소 하에 RB-플라스크 중 취하고, 액체 질소-에탄올 혼합물을 사용하여 -95℃ 로 냉각시켰다. 여기에 n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M) (343.6 ml; 0.549 mol; 1.10 eq.) 을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (중간 속도에서, 첨가는 약 45 분이 소요됨) 하여, 내부 온도가 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. 반응 과정 동안 백색 침전물이 형성되었다 (내부 온도는 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지됨). 그런 다음, THF (500 mL) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-(7-클로로-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (172 g; 0.4999 mol; 1.00 eq.) 의 용액을 RB-플라스크의 측구를 통해 적가 (약 25 분) 하여, 내부 온도가 다시금 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 첨가를 마친 후, 징크 클로라이드 (THF 중 0.5 M) (1599.6 ml; 0.7998 mol; 1.6 eq.) 를 즉시 RB-플라스크의 측구를 통해 적가 (중간 속도에서, 첨가는 약 40 분이 소요됨) 하여, 내부 온도가 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 천천히 -5℃ 에 도달시키고, -5℃ 에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을, 포화 NH4Cl 용액 (500 mL) 을 첨가하여 켄칭하였다. 반응 혼합물을 진공 하 농축하였다 (배쓰 온도 30℃). 잔류물을 디에틸에테르와 포화 NH4Cl 용액 사이에 분할시켰다. 유기층을 분리하고, 무수 Na2SO4 로 건조시키고 농축 (배쓰 온도 30℃) 하여, (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (205 g; 0.5214 mol; 104.5%; 오렌지색 오일) 을 수득하였다.
GCMS: m/z : 392 (컬럼: ZB-1MS (10 m x 0.101D mm x 0.1 μm); 운반 기체: 헬륨, 유속: 2.0 mL/분)
Figure pct00062
Figure pct00063
단계 7: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸:
양압의 질소 분위기 하 THF (2050 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (205 g; 0.5214 mol; 1.00 eq.) 의 용액을 -78℃ 로 냉각시켰다. 여기에, 리튬 (비스-트리메틸실릴)-아미드 (THF 중 1.0 M) 의 용액 (625 ml; 0.6257 mol; 1.20 eq.) 을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 용매를 30℃ 에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하 일정 시간 동안 방치하고, 임의의 고체가 형성되면, 다시 여과하였다. 여과물을 30℃ 에서 농축하여, (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (180 g; 0.3481 mol; 66.7%; 오렌지색 오일) 을 수득하였다.
Figure pct00064
단계 8: (R)-2-(7- 클로로 -벤조푸란-3-일)-1-(( 1S,2S,6R,8S )-2,9,9- 트리메틸 -3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드 :
질소 분위기 하 디에틸 에테르 (1800 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (180 g; 0.348 mol) 의 교반 용액을 -10℃ 로 냉각시켰다. 이 용액에, 디에틸 에테르 중 염산 (농도 2.0 M; 435.2 ml; 0.870 mol; 2.50 eq.) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다 (반응 과정 동안 고체의 침전이 관찰됨). 반응 혼합물을 증발시켜 건조시키고, 수득한 고체를 디에틸 에테르 (500 mL) 로 분쇄한 후, 여과하였다. 필터 케이크를 디에틸 에테르로 세척하고 (3 x 300 mL), 진공 하 건조시켜 (R)-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (81.5 g; 0.1992 mol; 57.2%; 황백색 고체) 를 수득하였다.
Figure pct00065
중간체 5: (R)-2-(2,3- 디히드로 -벤조푸란-3-일)-1-(( 1S,2S,6R,8S )-2,9,9- 트리메틸 -3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드
단계 1: ( 1S,2S,6R,8S )-4-(2,3- 디히드로 -벤조푸란-3- 일메틸 )-2,9,9-트리메 틸 -3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸
Figure pct00066
소형 클레이브 중의 메탄올 (100.00 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-벤조푸란-3-일메틸-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (5.00 g; 10.72 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 탄소 상 팔라듐 (10 중량%) (2.28 g; 2.14 mmol; 0.20 eq.) 을 첨가하였다. 내용물을 5 Kg/cm2 의 H2 압력 하에 3 시간 동안 수소화하였다. TLC 분석은 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켰다. 미정제물을 Biotage-isolera 컬럼 크로마토그래피 (C18 컬럼; 이동상: ACN/H2O; 50:50 등용매) 에 의해 정제하여, (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.10 g; 13.13 mmol; 122.5%; 담황색 액체) 을 수득하였다.
GCMS: m/z : 312.3.
단계 2: ( 1S,2S,6R,8S )-4-[1- 클로로 -2-(7- 메틸 -벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸
Figure pct00067
THF (40.00 ml) 중 디클로로메탄 (2.46 ml; 38.44 mmol; 3.00 eq.) 을 양압의 질소 하에 RB-플라스크 중 취하고, 액체 질소-에탄올 혼합물을 사용하여 -95℃ 로 냉각시켰다. 여기에, n-부틸 리튬 (THF 중 1.6 M) (8.81 ml; 14.09 mmol; 1.10 eq.) 을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (중간 속도에서, 첨가는 약 20 분이 소요됨) 하여, 내부 온도가 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 25 분 동안 교반하였다. 반응 과정 동안 백색 침전물이 형성되었다 (내부 온도는 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지됨). 그런 다음, THF (15.00 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일메틸)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.00 g; 12.81 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (약 25 분) 하여, 내부 온도가 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 첨가 후, 즉시 징크 클로라이드 (THF 중 0.5 M) (25.62 ml; 12.81 mmol; 1.00 eq.) 를 RB-플라스크의 측면을 통해 적가 (중간 속도에서, 첨가는 약 25 분이 소요됨) 하여, 내부 온도가 -95℃ 내지 -100℃ 에서 유지되게 하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 천천히 실온에 도달시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 (배쓰 온도 30℃) 시켰다. 잔류물을 디에틸에테르와 포화 NH4Cl 용액 사이에 분할시켰다. 유기층을 무수 Na2SO4 로 건조시키고 농축 (배쓰 온도 30℃) 하여, (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.60 g; 12.75 mmol; 99.5%; 황색 오일) 을 수득하였다.
Figure pct00068
단계 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데칸
Figure pct00069
양압의 질소 분위기 하 THF (45.00 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-클로로-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (4.60 g; 12.75 mmol; 1.00 eq.) 의 용액을 -78℃ 로 냉각시켰다. 여기에, 리튬(비스트리메틸실릴)아미드 (THF 중 1.0 M) 의 용액 (16.58 ml; 16.58 mmol; 1.30 eq.) 을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에 도달시키고, 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 30℃ 에서 증발시켰다. 잔류물을 헥산으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하였다. 여과물을 진공 하에 일정 시간 동안 방치하고, 임의의 고체가 형성되면, 다시 여과하였다. 여과물을 30℃ 에서 농축하여, (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (3.77 g; 7.76 mmol; 60.9%; 황색 오일) 을 수득하였다.
Figure pct00070
단계 4: (R)-2-(2,3- 디히드로 -벤조푸란-3-일)-1-(( 1S,2S,6R,8S )-2,9,9- 트리메틸 -3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드
Figure pct00071
질소 분위기 하 Et2O (35.00 ml) 중 (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-(1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔-2-일)-에틸]-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데칸 (3.77 g; 7.76 mmol; 1.00 eq.) 의 교반 용액을 -10℃ 로 냉각시켰다. 여기에 디에틸에테르 중 2 N HCl (9.70 ml; 19.41 mmol; 2.50 eq.) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하 증발시켜 건조시켜, 고체를 수득하였다. 형성된 고체를 디에틸에테르로 분쇄하고, 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 진공 하 건조시켜, (R)-2-(2,3-디히드로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (2.30 g; 5.25 mmol; 수율 67.7%; 담갈색 고체) 를 수득하였다. 분석은 표시된 (*) 위치에서 이성질체의 존재 (~ 65.50% + 20.75%) 를 나타내었다.
LCMS: 4.73 분, 86.25% (최대), 80.47% (220 nm), 342.20 (M+1).
Figure pct00072
중간체 2-4 에 대해 기재한 유사한 순서에 의해 하기 모이어티:
Figure pct00073
의 다른 예, 예컨대 기 Y 가 하기 기 중 하나를 나타내는 특정 화합물을 제조할 수 있다:
Figure pct00074
산 중간체 1: ( 1S,2R,4R )-7- 옥사바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산
단계 1: ( 1S,2R,4R )-7-옥사- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
Figure pct00075
아르곤 분위기 하 건조 디클로로메탄 (최대 0.005% H2O) SeccoSolv® (100 ml) 중 7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (4.680 g; 31.276 mmol, 라세미) 의 용액에, (R)-1-페닐-에탄올 (4.623 ml; 37.531 mmol), 합성용 4-(디메틸아미노)피리딘 (DMAP) (3.821 g; 31.276 mmol) 및 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDCl) (6.730 g; 34.404 mmol) 를 0℃ 에서 교반 하에 첨가하였다. 이후, 맑은 반응 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 에스테르 형성 완료 후, 반응을 포화 NH4Cl (aq) 용액을 첨가하여 켄칭하였다. 그런 다음, 혼합물을 CH2Cl2 로 2 회 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 (aq) 및 염수로 2 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 건조시켰다. 미정제 생성물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; n-헵탄/에틸 아세테이트 0-30% 에틸 아세테이트) 에 의해 정제하여, 7.496 g (30.43 mmol, 97.3%) 의 무색 오일 (HPLC: 부분입체이성질체의 100% 순수 혼합물) 을 수득하였다.
부분입체이성질체의 혼합물을 분취용, 키랄 HPLC (Chiralcel OD-H; n-헵탄/2-프로판올 95:5; 220 nm) 에 의해 분리하여, (1R,2S,4S)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (3.22 g, 무색 오일, 수율 41.8%, 키랄 HPLC 100%) 및 (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (3.14 g, 오일, 수율 40.7% 키랄 HPLC 100%) 를 수득하였다.
단계 2: ( 1S,2R,4R )-7- 옥사바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-카르복실산
Figure pct00076
THF (233.70 ml) 중 (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (46.74 g; 182.75 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 탄소 상 팔라듐 (10% w/w) (1.94 g; 1.83 mmol; 0.01 eq.) 을 첨가하였다. 내용물을 H2 분위기 하에 50℃ 및 5 bar 압력에서 16 시간 동안 수소화하였다. 수소화 완료 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜 건조시키고, 펩탄 중 취하였다. 유기층을 물로 2 회 추출하였다. 이후, 수 층을 동결건조시켜, (1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (22.62 g; 159.09 mmol; 수율 87.1%) 을 무색 고체로서 수득하였다.
TLC: 클로로포름 / 메탄올 (9.5 / 0.5) Rf 0.5.
Figure pct00077
선광도 [α]20 D = +31.9°; αD20 = +0,0644° (에탄올, 20.16 mg / 10 ml).
산 중간체 2: ( 1R,2S,4S )-7- 옥사바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산
Figure pct00078
THF (22.60 ml) 중 (1R,2S,4S)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (4.52 g; 17.98 mmol; 1.00 eq.) 의 용액에, 탄소 상 팔라듐 (10% w/w) (0.19 g; 0.18 mmol; 0.01 eq.) 을 첨가하였다. 내용물을 H2 분위기 하에 50℃ 에서 12 시간 동안 수소화하였다. TLC 분석은 시작이 완료되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 증발시켜, (1R,2S,4S)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (2.10 g; 14.77 mmol; 82.1%; 황백색 고체) 을 수득하였다.
Figure pct00079
산 중간체 3: ( 1S,8R )-8- 메틸 -11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-1-카르복실산 리튬 (염)
Figure pct00080
단계 1: 8 - 메틸 -11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6,9- 테트라엔 -1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00081
이소펜틸 니트라이트 (3.64 ml; 27.12 mmol) 를, 0℃ 에서 45 ml 건조 THF 중 트리플루오로아세트산 (0.26 ml; 3.39 mmol) 및 3.72 g 안트라닐산 (27.12 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 몇 분 동안 0℃ 에서 격렬하게 교반한 후, 실온에서 가온하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액의 색은 황색으로 변화하였다. 갈색 고체를 여과해내고 건조 THF 로 세척한 후 이를 합성용 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (45.00 ml) 중 5-메틸-푸란-2-카르복실산 메틸 에스테르 (2.00 g; 13.56 mmol) 의 용액을 함유하는 플라스크에 옮겼다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 분해가 완료될 때까지 100℃ 로 점진적으로 가열하고, 추가 1 시간 동안 100℃ 에서 교반하였다. 용매의 증발 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; EE/헵탄 구배; 0-25% EE) 에 의해 정제하여, 8-메틸-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6,9-테트라엔-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1.82 g; 53.7%; 황색 검) 를 입체이성질체의 1:1 혼합물로서 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M+H) 217.0; Rt 2.03 분
단계 2: ( 1S,8R )-8- 메틸 -11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-1-카르복실산 메틸 에스테르 및 ( 1R,8S )-8- 메틸 -11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-1-카르복실산 메틸 에스테르
Figure pct00082
18 ml EE 중 8-메틸-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6,9-테트라엔-1-카르복실산 메틸 에스테르 (1.82 g, 7.28 mmol) 의 용액을, 반응이 완료될 때까지 500 mg Pd/C (54% 물) 를 사용하여 실온 및 정상압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류 점착성 오일 (입체이성질체의 혼합물) 을 키랄 분취용 SFC (Chiral Cel OD-H; CO2/2-프로판올 58.5: 1.5; 220 nm) 를 사용하여 분리하여, (1S,8R)-8-메틸-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-카르복실산 메틸 에스테르 (439 mg, 수율 25.3%) 및 (1R,8S)-8-메틸-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-카르복실산 메틸 에스테르 (449 mg, 수율 25.9%) 를, 둘 모두 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M+H) 미검출; Rt 2.09 분 (두 화합물 모두에 대해 동일함).
단계 3: ( 1S,8R )-8- 메틸 -11-옥사-트리시클로[ 6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6- 트리 엔-1-카르복실산 리튬 (염)
Figure pct00083
(1S,8R)-8-메틸-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-카르복실산 메틸 에스테르 (0.439 g; 1.84 mmol) 를 5 ml 탈이온수 및 2.5 ml THF 중 취하였다. LiOH (44 mg, 1.84 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하고 증발시켜 표제 화합물을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
LCMS 방법 A: (M-Li+H-18) 187; Rt 1.71 분
산 중간체 4: ( 1R,8S )-8- 메틸 -11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-1-카르복실산 리튬
Figure pct00084
(1R,8S)-8-메틸-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-카르복실산 메틸 에스테르 (순도 91%; 0.449 g; 1.88 mmol) 를 5 ml 탈이온수 및 2.5 ml THF 중 취하였다. LiOH (45 mg, 1.88 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 아르곤 하에 실온에서 1 시간 동안 교반하고 증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M-Li+H-18) 187; Rt 1.71 분
산 중간체 5: ( 1S,8R )-11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-9-카르복실산
Figure pct00085
단계 1: 푸란-3- 카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
Figure pct00086
40 ml 건조 디클로로메탄 중 3-푸란카르복실산 (2.00 g; 17.84 mmol) 의 용액에, (R)-1-페닐-에탄올 (2.64 ml; 21.41 mmol), 4-디메틸아미노-피리딘 (2.18 g; 17.85 mmol) 및 (3-디메틸아미노-프로필)-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (3.84 g; 19.63 mmol) 를 아르곤 분위기 하 0℃ 에서 첨가하였다. 맑은 반응 용액을 추가 냉각 없이 3 시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 포화 NH4Cl 로 켄칭하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 3 회 세척하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 용매의 증발 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; EE/헵탄 구배; 0-30% EE) 에 의해 정제하여, 푸란-3-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (3.55 g; 수율 90%; 황색 오일) 를 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M+H) 미검출; Rt 2.46 분
단계 2: ( 1R,8R )-11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6,9- 테트라엔 -9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 및 ( 1S,8S )-11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6,9-테트라엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
Figure pct00087
이소펜틸 니트라이트 (1.91 ml; 14.18 mmol) 를, 0℃ 에서 22 ml 건조 THF 중 트리플루오로아세트산 (0.137 ml; 1.77 mmol) 및 안트라닐산 (1.94 g, 14.18 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 몇 분 동안 0℃ 에서 격렬하게 교반한 후, 실온으로 가온하였다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 현탁액의 색은 황색으로 변화하였다. 액체를 경사분리에 의해 제거하고, 남아 있는 갈색 고체를 건조 THF 로 세척한 후, 이를 합성용 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 (22 ml) 중 푸란-3-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (1.60 g; 7.09 mmol) 의 용액을 함유하는 플라스크에 옮겼다. 그런 다음, 생성된 혼합물을 분해가 완료될 때까지 100℃ 로 점진적으로 가열하고, 추가 1 시간 동안 100℃ 에서 교반하였다. 용매의 증발 후, 반응 혼합물을 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; EE/헵탄 구배; 0-35% EE) 에 의해 정제하여, 677 mg 11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6,9-테트라엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (677 mg, 무색 오일) 를 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다. 이러한 혼합물을 키랄 분취용 HPLC (Chiral Pak AD; n-헵탄/에탄올 1:1; 220 nm) 를 사용하여 분리하여, (1R,8R)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6,9-테트라엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (190 mg, 키랄 HPLC >97%; Rt 7.73 분) 및 (1S,8S)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6,9-테트라엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (180 mg; 키랄 HPLC >96%; Rt 12.53 분) 를 수득하였다.
단계 3: ( 1S,8R )-11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-9- 카 르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
Figure pct00088
10 ml THF 중 (1S,8S)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6,9-테트라엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.470 g, 1.190 mmol) 의 용액을, 반응이 완료될 때까지 500 mg Pd/C (54% 물) 를 사용하여 실온 및 정상압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하고 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; EE/헵탄 구배; 0-60% EE) 에 의해 정제하여, (1S,8R)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (184 mg) 를 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M+H) 미검출; Rt 2.51 분
단계 4: ( 1S,8R )-11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-9- 카르복실산
Figure pct00089
10 ml THF 중 (1S,8R)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.184 g, 0.626 mmol) 의 용액을 밤새 200 mg Pd/C (54% 물) 를 사용하여 실온 및 정상압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켜, 130 mg (1S,8R)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-9-카르복실산을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M-18) 174; Rt 1.42 분
산 중간체 6: ( 1R,8S )-11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-9-카르복실산
Figure pct00090
단계 1: ( 1R,8S )-11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-9- 카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르
Figure pct00091
10 ml THF 중 (1R,8R)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6,9-테트라엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.470 g, 순도 76%, 1.22 mmol) 의 용액을, 반응이 완료될 때까지 (5 분) 100 mg Pd/C (54% 물) 를 사용하여 실온 및 정상압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하고, 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; EE/헵탄 구배; 0-50% EE) 에 의해 정제하여, (1R,8S)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (107 mg, 수율 30%) 를 무색 왁스로서 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M+H) 미검출; Rt 2.52 분
단계 2: ( 1R,8S )-11-옥사- 트리시클로[6.2.1.0 2,7 ]운데카 -2,4,6-트리엔-9- 카르복실산
Figure pct00092
10 ml THF 중 (1S,8R)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-9-카르복실산 (R)-1-페닐-에틸 에스테르 (0.107 g, 0.364 mmol) 의 용액을 밤새 100 mg Pd/C (54% 물) 를 사용하여 실온 및 정상압에서 수소화하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 증발시켜 (1R,8S)-11-옥사-트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-9-카르복실산 (69 mg; 92% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M+H) 미검출; Rt 1.36 분
실시예 1: [(1R)-2-[(3S)-2,3- 디히드로 -1-벤조푸란-3-일]-1-{[( 1S,2R,4R )-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산 (화합물 번호 1)
Figure pct00093
단계 1: ( 1S,2R,4R )-7-옥사- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 [(R)-2-(S)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ]데크-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00094
5 ml 건조 DMF 중 (R)-2-(S)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (0.250 g; 0.66 mmol) 의 용액에, -15℃ 에서 및 아르곤 분위기 하에 (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (0.113 g; 0.79 mmol), 에틸-디이소프로필-아민 (0.34 ml; 1.99 mmol) 및 TBTU (0.70 g; 2.18 mmol) 을 첨가하였다. 황색 반응 용액을 1 시간 동안 -10℃ 에서, 그런 다음 1 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 용액을 얼음으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 분리 후, 유기상을 염수 및 포화 NaHCO3-용액으로 세척하고, 소듐 술페이트로 건조시키고, 여과하고 진공 하 농축 (배쓰 온도 30℃) 하였다. 수득한 오렌지색 오일을 먼저 플래시 크로마토그래피 (실리카 겔; 헵탄/EE 구배, 0-100% EE) 에 의해 정제하여 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하고, 이를 키랄 SFC (ChiralPak AD, CO2: 메탄올 (88:12)) 를 사용하여 분리하였다. 122 mg 의 표제 화합물 (수율 39.6%) 을 무색 오일로서 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M+H) 466.2; Rt 2.49 분
단계 2: [(1R)-2-[(3S)-2,3- 디히드로 -1-벤조푸란-3-일]-1-{[( 1S,2R,4R )-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산 (화합물 번호 1)
Figure pct00095
27 ml n-펜탄 및 20.6 ml 메탄올 중 (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [(R)-2-(S)-2,3-디히드로-벤조푸란-3-일-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-아미드 (0.206 g; 0.44 mmol) 의 2 상 시스템에, 0℃ 에서 이소부틸보론산 (0.180 g; 1.77 mmol) 및 2 N HCl (1.99 ml; 3.98 mmol) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 펜탄상을 분리하고, 메탄올 수성상을 펜탄으로 5 회 세척하였다. 메탄올상을 진공 하 농축하고, 빙수로 희석하고 1 N NaOH 로 알칼리화하였다. 그 후, DCM (2x) 으로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl 로 산성화하고 DCM (5x) 으로 추출하였다. 이러한 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물에 용해하고 동결건조시켜, 104 mg (수율: 71%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00096
LCMS 방법 A: (M+H) 314.2; Rt 1.57 분
실시예 2: [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[( 1S,2R,4R )-7- 옥사바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-일]포름아미도}에틸]보론산 (화합물 번호 9)
Figure pct00097
단계 1: ( 1S,2R,4R )-7-옥사- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 [(R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ] 데크-4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00098
70 ml 건조 DMF 중 (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (1.87 g; 13.18 mmol), [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로 포스페이트 (HATU) (4.62 g; 14.37 mmol) 및 4-메틸-모르폴린 (3.29 ml; 29.94 mmol) 의 용액에, 빙랭 하 및 아르곤 분위기 하에 (R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라트리시클로[6.1.1.02,6] 데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (4.50 g; 11.98 mmol) 를 첨가하였다. 황색 용액을 2.5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 500 ml 빙랭, 포화 NaHCO3-용액에 붓고, 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 진공-여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 수득한 고체를 아세토니트릴로 분쇄하고, MTB-에테르로 희석하고 흡인하여, (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [(R)-2-(벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-아미드 (3.26 g, 수율: 58.8%) 를 백색 고체 (순도 100%) 로서 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M+H) 464.2; Rt 2.57 분
단계 2: [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[( 1S,2R,4R )-7- 옥사바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-일]포름아미도}에틸]보론산
Figure pct00099
150 ml n-펜탄 및 50 ml 메탄올 중 (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [(R)-2-벤조푸란-3-일-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-아미드 (ee=97%, 3.45 mmol; 1.60 g) 의 2 상 시스템에, 0℃ 에서 이소부틸보론산 (13.81 mmol; 1.41 g) 및 1N 염산 (15.54 mmol; 15.54 ml) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 펜탄상을 분리하고, 메탄올상을 펜탄 (3 x 80 mL) 으로 세척하였다. 메탄올상을 진공 하 농축 (배쓰 온도 30℃ 미만) 하고, 빙수로 희석하고 1 N NaOH (pH 11-12) 로 알칼리화하였다. 이러한 염기성 용액을 DCM (3 x 80 mL) 으로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl (pH 2) 로 산성화하고, DCM (5 x 80 mL) 으로 다시 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물에 용해하고 동결건조시켜, 0.697 g (수율 61.3%) 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
분석 데이터: 표 2 참조
실시예 3: [(1R)-2-(7- 클로로 -1-벤조푸란-3-일)-1-{[( 1S,2R,4R )-7- 옥사바이시클로[2.2.1]헵탄 -2-일]포름아미도}에틸]보론산 (화합물 번호 13)
Figure pct00100
단계 1: ( 1S,2R,4R )-7-옥사- 바이시클로[2.2.1]헵탄 -2- 카르복실산 [(R)-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.0 2,6 ] 데크 -4-일)-에틸]-아미드
Figure pct00101
건조 148 ml DMF 중 (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 (3.77 g; 26.55 mmol), [디메틸아미노-([1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)-메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로 포스페이트 (HATU) (9.30 g; 28.97 mmol) 및 4-메틸-모르폴린 (6.63 ml; 60.34 mmol) 의 용액에, 빙랭 하 및 아르곤 분위기 하에 (R)-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸아민 히드로클로라이드 (9.90 g; 24.14 mmol) 를 첨가하였다. 황색 용액을 3 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 1 ℓ 빙랭, 포화 NaHCO3-용액에 붓고, 15 분 동안 교반하였다. 침전물을 진공-여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 수득한 고체를 아세토니트릴로 분쇄하고, MTB-에테르로 희석하고 흡인하여, (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [(R)-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-아미드 (6.9 g, 수율: 56.6%) 를 백색 고체 (순도 95%) 로서 수득하였다.
LCMS 방법 A: (M+H) 498.2; Rt 2.70 분
단계 2: [(1R)-2-(7- 클로로 -1-벤조푸란-3-일)-1-{[( 1S,2R,4R )-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산 (화합물 번호 13)
220 ml n-펜탄 및 125 ml 메탄올 중 (1S,2R,4R)-7-옥사-바이시클로[2.2.1]헵탄-2-카르복실산 [(R)-2-(7-클로로-벤조푸란-3-일)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-트리메틸-3,5-디옥사-4-보라-트리시클로[6.1.1.02,6]데크-4-일)-에틸]-아미드 (ee=99%, 12.39 mmol; 6.26 g) 의 2 상 시스템에, 0℃ 에서 이소부틸보론산 (37.17 mmol; 3.79 g) 및 1N 염산 (55.760 mmol; 55.760 ml) 을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 펜탄상을 분리하고, 메탄올상을 펜탄 (3 x 200 mL) 으로 세척하였다. 메탄올상을 진공 하 농축 (배쓰 온도 30℃ 미만) 하고, 200 mL 빙수로 희석하고, 1 N NaOH (pH 12-13) 로 알칼리화하였다. 이러한 염기성 용액을 DCM (3 x 200 mL) 으로 추출하였다. 수성상을 1 N HCl (pH 2-3) 로 산성화하고, DCM (5 x 220 mL) 으로 다시 추출하였다. 조합된 유기상을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴/물에 용해하고 동결건조시켜, 3.277 g 의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00102
Waters XBridge C8 3.5μm 4.6x50mm (A19/533 - La Chrom Elite; 70173815); 8.1min; 2mL/min; 215nm; 완충제 A: 0.05% TFA/H2O; 완충제 B: 0.04% TFA/ACN; 0.0-0.2min 5% 완충제 B; 0.2-8.1min 5%-100% 완충제 B; 8.1-10.0min 100%-5% 완충제 B:%; Rt 4.24 min.
UPLC MS Waters Acquity UPLC;CORTECS C18 1.6 μm 50-2.1 mm; A: H2O + 0.05% HCOOH; B: MeCN + 0.04% HCOOH; T: 30℃; 흐름: 0.9 ml/min ; 2% -> 100% B: 0 -> 1.0 min; 100% B: 1.0 -> 1.3 min: 346.1 [M+H-H2O]; RT 0.61 min.
시판 산 (또는 시판 에스테르의 비누화에 의해 합성한 산) 또는 문헌에서 기재된 산으로부터 시작하여, 하기 화합물을 실시예 1 또는 2 단계 1 및 2 에 따라 합성하였다:
표 1: 예시적 화합물의 목록
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
표 2: 분석 데이터
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
생물학적 활성
LMP7 활성의 결정:
LMP7 억제의 측정은 형광 강도 검정을 기반으로 하는 384 웰 포맷에서 수행된다.
정제된 인간 면역 프로테아좀 (0.25 nM) 및 DMSO 중 연속 희석된 화합물 (30 μM 에서 15 pM 까지의 농도 범위) 또는 대조군을, 50 mM Tris pH 7.4, 0.03% SDS, 1 mM EDTA 및 1% DMSO 를 함유하는 검정 완충제 중에서, 25℃ 에서 20 분 또는 120 분 동안 (장기간 인큐베이션) 인큐베이션하였다 . 형광성 펩티드 기질인, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) 를 40 μM 의 농도로 첨가하여 반응을 개시시킨다. 37℃ 에서 60 분 인큐베이션 후, 형광 판독기 (Perkin Elmer Envision reader 또는 등가물) 를 사용하여 λex = 350 nm 및 λem = 450 nm 에서 형광 강도를 측정하였다.
화합물의 LMP7 활성을 표 3 에 요약하였다. 달리 나타내지 않는 한, 결과는 20 분 동안 인큐베이션한 후 수득된다.
Beta5 활성의 결정:
Beta5 억제의 측정은 형광 강도 검정을 기반으로 하는 384 웰 포맷에서 수행된다.
정제된 인간 구성 프로테아좀 (1.25 nM) 및 DMSO 중 연속 희석된 화합물 (30 μM 에서 15 pM 까지의 농도 범위) 또는 대조군을, 50 mM Tris pH 7.4, 0.03% SDS, 1 mM EDTA 및 1% DMSO 를 함유하는 검정 완충제 중에서, 25℃ 에서 20 분 또는 120 분 동안 (장기간 인큐베이션) 인큐베이션하였다. 형광성 펩티드 기질인, Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) 를 40 μM 의 농도로 첨가하여 반응을 개시시킨다. 37℃ 에서 60 분 인큐베이션 후, 형광 판독기 (Perkin Elmer Envision reader 또는 등가물) 를 사용하여 λex = 350 nm 및 λem = 450 nm 에서 형광 강도를 측정하였다.
표 3 은 본 발명에 따른 화합물의 Beta5 활성 및 LMP7 대 Beta5 에 대한 이들의 선택성을 나타낸다. 달리 나타내지 않는 한, 결과는 20 분 동안 인큐베이션한 후 수득된다.
표 3:
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
*: 5 μM < IC50 ≤ 3.0*10-5M, **: 0.5 μM < IC50 < 5 μM, ***: 0.05 μM < IC50 < 0.5 μM, ****: IC50 < 0.05 μM, +: 선택성 < 100, ++: 100 ≤ 선택성 < 300, +++: 300 ≤ 선택성 < 500, ++++: 500 ≤ 선택성 < 700, +++++: 선택성 ≥ 700, n. m. a.,: 주어진 농도 범위에서 측정가능한 활성이 없음; 상기 기재된 방법에 따르면, "장기간 인큐베이션" 은 샘플을 120 분 동안 인큐베이션함을 의미한다.
하기 실시예는 약제에 관한 것이다:
실시예 A: 주사 바이알
3 ℓ 의 2차 증류수 중 100 g 의 식 (I) 의 활성 성분 및 5 g 의 디소듐 히드로겐포스페이트의 용액을 2 N 염산을 사용하여 pH 6.5 로 조정하고, 멸균 여과하고, 주사 바이알에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 주사 바이알은 5 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
실시예 B: 좌제
20 g 의 식 (I) 의 활성 성분과 100 g 의 대두 레시틴 및 1400 g 의 코코아 버터의 혼합물을 용융시키고, 몰드에 붓고, 냉각시켰다. 각각의 좌제는 20 mg 의 활성 성분을 함유하였다.
실시예 C: 용액
940 ml 의 2차 증류수 중 1 g 의 식 (I) 의 활성 성분, 9.38 g 의 NaH2PO4·2 H2O, 28.48 g 의 Na2HPO4·12 H2O 및 0.1 g 의 벤즈알코늄 클로라이드로부터 용액을 제조하였다. pH 를 6.8 로 조정하고, 용액을 1 ℓ 로 제조하고, 방사선 조사에 의해 멸균시켰다. 이 용액은 점안제의 형태로 사용될 수 있다.
실시예 D: 연고
500 mg 의 식 (I) 의 활성 성분을 무균 조건 하에 99.5 g 의 바셀린 (Vaseline) 과 혼합하였다.
실시예 E: 정제
1 kg 의 식 (I) 의 활성 성분, 4 kg 의 락토오스, 1.2 kg 의 감자 전분, 0.2 kg 의 탤크 및 0.1 kg 의 마그네슘 스테아레이트의 혼합물을 각각의 정제가 10 mg 의 활성 성분을 함유하는 방식으로, 관례적인 방식으로 압착하여 정제를 수득하였다.
실시예 F: 드라제
정제를 실시예 E 와 유사하게 압착한 후, 수크로오스, 감자 전분, 탤크, 트래거캔쓰 및 염료의 코팅을 이용하여 관례적인 방식으로 코팅하였다.
실시예 G: 캡슐
2 kg 의 식 (I) 의 활성 성분을 각각의 캡슐이 20 mg 의 활성 성분을 함유하는 방식으로, 관례적인 방식으로 경질 젤라틴 캡슐 내에 도입하였다.
실시예 H: 앰플
60 ℓ 의 2차 증류수 중 1 kg 의 식 (I) 의 활성 성분의 용액을 멸균 여과하고, 앰플 내에 옮기고, 멸균 조건 하에 동결건조시키고, 멸균 조건 하에 밀봉하였다. 각각의 앰플은 10 mg 의 활성 성분을 함유하였다.

Claims (23)

  1. 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함);
    Figure pct00118

    [식 중,
    LY 는 (CH2)m 을 나타내고, 여기서 1 내지 4 개의 H 원자는 Hal, R3a 및/또는 OR4a 에 의해 대체될 수 있고/있거나, 하나의 CH2 기는 O, S, SO 또는 SO2 에 의해 대체될 수 있고;
    X 는 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, NO2, CN, R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a 및/또는 SO2R5a 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 식 (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) 또는 (xi) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클을 나타내고, 여기서 시클릭 CH2 기 중 1, 2 또는 3 개는 CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO 및/또는 SO2 에 의해 대체될 수 있고;
    Figure pct00119

    Y 는 P1, P2 또는 P3 을 나타내고;
    P1 은 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a, 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환, 삼중치환 또는 사중치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬을 나타내고;
    P2 는 각각 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환, 삼중치환, 사중치환 또는 오중치환되는 페닐 또는 방향족 모노시클릭 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 헤테로시클릭 시스템은 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 함유하고;
    P3 은 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환, 삼중치환, 사중치환 또는 오중치환되는 바이시클릭 8-, 9- 또는 10-원 탄화수소 또는 헤테로사이클을 나타내고, 여기서 바이시클릭 탄화수소 또는 헤테로사이클의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 헤테로시클릭 시스템은 1, 2 또는 3 개의 N, O 및/또는 S 원자를 함유하고;
    Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 및 Cy5 는 각각 서로 독립적으로, Ar1 또는 Het1 을 나타내고;
    R1, R2 는 각각 서로 독립적으로, H 또는 C1-C6-알킬을 나타내거나, R1 및 R2 는 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
    Figure pct00120

    R3a, R3b 는 각각 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C8 시클로알킬을 나타내고, 여기서 1 내지 5 개의 H 원자는 Hal, CN, OH 및/또는 OAlk 에 의해 대체될 수 있고;
    R4a, R4b 는 각각 서로 독립적으로, H 또는 R3a 를 나타내거나;
    R4a 및 R4b 는 함께 C3-C8 알킬렌기를 형성하고;
    R5a, R5b 는 각각 서로 독립적으로, H, R3a, Ar2 또는 Het2 를 나타내고;
    R6 은 OH 또는 OR3a 를 나타내고;
    T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 및 T9 는 각각 서로 독립적으로, O, SO, C=O 를 나타내고;
    Alk 는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬을 나타내고;
    Ar1 은 방향족 6-원 카르보사이클을 나타내고;
    Het1 은 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내고;
    Ar2 는 비치환되거나 Hal, NO2, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환 또는 이중치환되는 페닐을 나타내고;
    Het2 는 1 내지 4 개의 N, O 및/또는 S 원자를 갖는 포화, 불포화 또는 방향족 5- 또는 6-원 헤테로사이클을 나타내며, 이는 비치환되거나 Hal, NO2, CN, R3a, OH, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-R6 및/또는 옥소 (=O) 에 의해 단일치환 또는 이중치환되고;
    q 는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 을 나타내고;
    m 은 0, 1 또는 2 를 나타내고;
    Hal 은 F, Cl, Br 또는 I 를 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    R1, R2 가 각각 서로 독립적으로, H 또는 C1-C4-알킬을 나타내거나, R1 및 R2 가 함께 식 (CE) 에 따른 잔기를 형성하고;
    LY 가 CH2 또는 CH2CH2 를 나타내며, 여기서 1 내지 2 개의 H 원자는 Hal, R3a, OR4a 에 의해 대체될 수 있음.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 및 T9 가 O 를 나타내는, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함).
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    P1 이 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OR3a 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 선형 또는 분지형 C1-C6-알킬 또는 C3-C8-시클로알킬을 나타내고;
    P2 가 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 페닐, 피리딜, 피롤릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리미딜, 피라지닐 또는 피리다지닐을 나타내고;
    P3 이 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 식 (ya), (yb), (yc), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yo) 또는 (yp) 의 바이시클릭 잔기를 나타냄;
    Figure pct00121

    [식 중,
    Ea 는 O, S, N(Alk) 또는 CH=CH 를 나타내고;
    Eb 는 O, S, N(Alk), CH2, CH2-CH2, O-CH2, S-CH2 또는 N(Alk)CH2 를 나타냄].
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    R3a, R3b 가 각각 서로 독립적으로, 선형 또는 분지형 C1-C4-알킬 또는 C3-C6 시클로알킬을 나타내며, 여기서 1 내지 3 개의 H 원자는 F, Cl 에 의해 대체될 수 있고/있거나 1 또는 2 개의 H 원자는 CN, OH, OCH3 및/또는 OC2H5 에 의해 대체될 수 있음.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 P2 또는 P3 을 나타내는, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함).
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 보론산 잔기에 인접한 탄소 원자에서의 입체 중심이 식 (R)-(I) 에 따른 (R)-배치를 갖는, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    Figure pct00122
    .
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    X 가 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 Hal, NO2, CN, R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a 및/또는 SO2R5a 에 의해 단일치환, 이중치환 또는 삼중치환되는 식 (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) 또는 (xi1) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클이며, 여기서 시클릭 CH2 기 중 1 개는 CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO 및/또는 SO2 에 의해 대체될 수 있음;
    Figure pct00123
    .
  9. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, X 가 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5) 에 의해 단일치환 또는 이중치환되는 식 (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) 또는 (xi) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클인, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함).
  10. 제 8 항에 있어서, X 가 각각 서로 독립적으로, 비치환되거나 F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 및/또는 N(C2H5) 에 의해 단일치환 또는 이중치환되는 식 (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) 또는 (xi1) 의 헤테로바이사이클 또는 헤테로트리사이클인, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함).
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    P3 이 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 1- 또는 2-나프틸이고, 여기서 선택적 치환기는 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 으로 이루어지는 군에서 선택되거나,
    P3 이 식 (Ra) 또는 (Rb) 에 따른 잔기임:
    Figure pct00124

    [식 중,
    Ga, Gb 는 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타내고;
    Ka, Kb 는 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타내고;
    Ea 는 O, S, N(Alk) 또는 CH=CH 를 나타내고;
    Eb 는 O, S, N(Alk), CH2, CH2-CH2, O-CH2, S-CH2 또는 N(Alk)CH2 를 나타냄].
  12. 제 11 항에 있어서, Ea, Eb 가 각각 O 또는 S 를 나타내는, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함).
  13. 제 11 항 또는 제 12 항에 있어서, P3 이 식 (Fa) 또는 (Fb) 에 따른 잔기인, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    Figure pct00125
    .
  14. 제 13 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    P2 가 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 2- 또는 3-티에닐, 또는 비치환되거나 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내며, 여기서 선택적 치환기는 Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 으로 이루어지는 군에서 선택되고;
    P3 이 식 (Fa) 또는 (S)-(Fb) 에 따른 잔기를 나타내고;
    Figure pct00126

    Ga, Gb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타내고;
    Ka, Kb 가 각각 서로 독립적으로, H, Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 및/또는 (CH2)q-R6 을 나타냄.
  15. 제 14 항에 있어서, 하기와 같은 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    P2 가 비치환되거나 단일치환 또는 이중치환된 2- 또는 3-티에닐, 또는 비치환되거나 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- 또는 2,3,4-치환된 페닐을 나타내며, 여기서 선택적 치환기는 F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 로 이루어지는 군에서 선택되고;
    P3 이 식 (Fa) 또는 (S)-(Fb) 에 따른 잔기를 나타내고;
    Ga, Gb 가 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타내고;
    Ka, Kb 가 각각 서로 독립적으로, H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 또는 N(C2H5)2 를 나타냄.
  16. 제 1 항에 있어서, 하기로 이루어지는 군에서 선택되는 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함):
    [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}-2-(티오펜-3-일)에틸]보론산;
    [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,8S)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,8S)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,8R)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,8R)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1S)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2R,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-(7-클로로-1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-(7-클로로-1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-[(3R)-7-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-[(3S)-7-메틸-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,8S)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-(1-벤조푸란-3-일)-1-{[(1S,6S,7R)-3-시클로프로필-4-옥소-10-옥사-3-아자트리시클로[5.2.1.01,5]데크-8-엔-6-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,8R)-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2(7),3,5-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
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    [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,8R)-8-메틸-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
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    [(1R)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,8S)-8-메틸-11-옥사트리시클로[6.2.1.02,7]운데카-2,4,6-트리엔-1-일]포름아미도}에틸]보론산;
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    [(1R)-2-(2,4-디메틸페닐)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-시클로헥실-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}-3-페닐프로필]보론산;
    [(1R)-3-메틸-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}부틸]보론산;
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    [(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1S)-2-[(3S)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1R)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1S,2R,4R)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산;
    [(1S)-2-[(3R)-2,3-디히드로-1-벤조푸란-3-일]-1-{[(1R,2S,4S)-7-옥사바이시클로[2.2.1]헵탄-2-일]포름아미도}에틸]보론산.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 염, 호변이성질체 및 입체이성질체의 제조 방법으로서,
    식 (III) 의 화합물을:
    Figure pct00127

    식 (IV) 의 화합물:
    Figure pct00128

    과 커플링시키는 것을 특징으로 하며, 여기서 식 (III) 및 식 (IV) 의 모든 잔기는 제 1 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에서 정의되는 바와 같고, 수득한 식 (Ib) 의 화합물이 이후, 과량의 소분자량 보론산의 존재 또는 부재 하에 HCl, HBr, HI 및/또는 TFA 로의 처리에 의해 식 (Ia) 의 화합물로 전환되는, 제조 방법:
    Figure pct00129
    .
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 적어도 하나의 식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 또는 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함) 을 활성 성분으로서, 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하는 약학 제형.
  19. 제 18 항에 있어서, 제 2 의 활성 성분을 추가로 포함하는 약학 제형으로서, 제 2 의 활성 성분이 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 따른 식 (I) 의 화합물 외의 것인 약학 제형.
  20. 제 1 항 내지 제 19 항 중 어느 한 항에 있어서, LMP7 의 억제에 의해 영향받는 의학적 상태의 예방 및/또는 치료에서 사용하기 위한, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함).
  21. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 면역조절 이상 또는 암 예컨대 특히 혈액학적 악성종양 또는 고형 종양의 치료 및/또는 예방에서 사용하기 위한, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함).
  22. 제 21 항에 있어서, 면역조절 이상이 전신 홍반성 루푸스, 만성 류마티스 관절염, 염증성 장 질환, 다발성 경화증, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 죽상동맥경화증, 경피증, 자가면역 간염, 쇼그렌 증후군, 루푸스 신염, 사구체신염, 류마티스 관절염, 건선, 중증 근무력증, 면역글로불린 A 신장병, 혈관염, 이식 거부반응, 근염, 헤노흐-쇤라인 자반증 및 천식으로 이루어지는 군에서 선택되는 자가면역 또는 만성 염증성 질환이고; 혈액학적 악성종양이 다발성 골수종, 외투세포 림프종, 미만성 거대 B 세포 림프종, 형질세포종, 소포성 림프종, 면역세포종, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병 및 골수성 백혈병으로 이루어지는 군에서 선택되는 질환이고; 고형 종양이 염증성 유방암 및 결장암, 폐암, 두경부암, 전립선암, 췌장암, 방광암, 신장암, 간세포암 및 위암으로 이루어지는 군에서 선택되는 것인, 식 (I) 의 화합물, 및 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함).
  23. 하기의 별개의 팩으로 이루어지는 세트 (키트):
    (a) 유효량의 식 (I) 의 화합물 및/또는 이의 전구약물, 용매화물, 호변이성질체, 올리고머, 부가물 및 입체이성질체 뿐만 아니라 이들 각각의 약학적으로 허용가능한 염 (모든 비의 이의 혼합물을 포함),
    및
    (b) 유효량의 추가 약제 활성 성분.

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