BR112020003368A2 - derivados de ácido borônico - Google Patents

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Abstract

A presente invenção refere-se a derivados de a-aminoácido borônico. Estes compostos são úteis para inibir a atividade do imunoproteassoma (LMP7) e para o tratamento e/ou prevenção de condições médicas afetadas pela atividade do imunoproteassoma, como doenças inflamatórias e autoimunes, doenças neurodegenerativas, doenças proliferativas e câncer.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERI- VADOS DE ÁCIDO BORÔNICO". Campo da Invenção
[0001] A presente invenção refere-se a derivados do a-aminoácido borônico. Estes compostos são úteis para inibir a atividade do imuno- proteassoma (LMP7) e para o tratamento e/ou prevenção de condi- ções médicas afetadas pela atividade do imunoproteassoma, como doenças inflamatórias e autoimunes, doenças neurodegenerativas, doenças proliferativas e câncer. Em particular, os compostos da pre- sente invenção são inibidores seletivos do imunoproteassoma. Antecedentes da invenção
[0002] O proteassoma (também conhecido como macropaína, pro- tease multicatalítica e protease 20S) é uma protease multisubunidade de alto peso molecular que foi identificada em todas as espécies exa- minadas, de uma arqueobactéria ao humano. A enzima tem um peso molecular nativo de aproximadamente 650.000 e, conforme revelado pela microscopia eletrônica, uma morfologia distinta em forma de cilin- dro (Rivett, (1989) Arch. Biochem. Biophys. 268: 1-8; e Orlowski, (1990) Biochemistry 29 : 10289-10297). As subunidades do proteas- soma variam em peso molecular de 20.000 a 35.000 e são homólogas entre si, mas não com nenhuma outra protease conhecida.
[0003] O proteassoma 208 é um complexo de protease multicatalí- tica de forma cilíndrica de 700 kDa, composto por 28 subunidades, classificadas nos tipos a e B, dispostas em 4 anéis heptaméricos empi- lhados. Em leveduras e outros eucariotos, 7 subunidades a diferentes formam os anéis externos e 7 subunidades B diferentes compreendem os anéis internos. As subunidades a servem como sítios de ligação para os complexos reguladores 19S (PA700) e 1 IS (PR68), bem como uma barreira física para a câmara proteolítica interna formada pelos dois anéis da subunidade B. Assim, in vivo, acredita-se que o proteas-
soma exista como uma partícula 268 ("o proteassoma 268"). Experi- ências in vivo mostraram que a inibição da forma 208 do proteassoma pode ser facilmente correlacionada com a inibição do proteassoma
268.
[0004] A clivagem das prosequências amino-terminais das subuni- dades p durante a formação de partículas expõe resíduos de treonina amino-terminal, que servem como nucleófilos catalíticos. As subunida- des responsáveis pela atividade catalítica no proteassoma possuem, assim, um resíduo nucleofílico amino terminal, e essas subunidades pertencem à família de nucleófilos N-terminais (Ntn) ATTY REF: 26500-0023WO0O1 hidrolases (onde o resíduo N-terminal nucleofílico é, por exemplo, Cys, Ser, Thr e outras porções nucleofílicas). Esta família inclui, por exemplo, penicilina G acilase (PGA), penicilina V acilase (PVA), glutamina PRPP amidotransferase (GAT) e glicosilasparagi- nase bacteriana. Além das subunidades B expressas onipresentemen- te, os vertebrados superiores também possuem três subunidades B induzíveis por interferon y (LMP7, LMP2 e MECLI), que substituem su- as contrapartes normais, B5, B1 e 82, respectivamente. Quando todas as três subunidades induzíveis por IFN-y estão presentes, o proteas- soma é referido como um "imunoproteassoma". Assim, as células eu- carióticas podem possuir duas formas de proteassomas em propor- ções variáveis.
[0005] Através do uso de diferentes substratos peptídicos, três principais atividades proteolíticas foram definidas para os proteasso- mas do eucarioto 208: atividade semelhante à quimotripsina (CT-L), que cliva após grandes resíduos hidrofóbicos; atividade semelhante à tripsina (T-L), que cliva após resíduos básicos; e atividade de hidrólise do peptídeo peptidilglutamila (PGPH), que cliva após resíduos ácidos. Duas atividades adicionais menos caracterizadas também foram atri- buídas ao proteassoma: a atividade de BrAAP, que cliva após aminoá-
cidos de cadeia ramificada; e atividade de SNAAP, que cliva após pe- quenos aminoácidos neutros. Embora ambas as formas do proteas- soma possuam todas as cinco atividades enzimáticas, diferenças na extensão das atividades entre as formas foram descritas com base em substratos específicos. Para ambas as formas do proteassoma, as principais atividades proteolíticas do proteassoma parecem ser contri- buídas por diferentes sítios catalíticos no núcleo 208.
[0006] Nos eucariotos, a degradação de proteínas é predominan- temente mediada pela via da ubiquitina, na qual as proteínas direcio- nadas à destruição são ligadas ao polipeptídeo de 76 aminoácidos ubiquitina. Uma vez direcionadas, as proteínas ubiquitinadas servem como substratos para o proteassoma 268, que cliva proteínas em pep- tídeos curtos através da ação de suas três principais atividades proteo- líticas. Embora tenha uma função geral na renovação intracelular de proteínas, a degradação mediada por proteassoma também desempe- nha um papel fundamental em muitos processos, como a apresenta- ção classe | do complexo principal de histocompatibilidade (MHC), apoptose e viabilidade celular, processamento de antígenos, ativação de NF-«B e transdução de sinais pró-inflamatórios.
[0007] A atividade do proteassoma é alta em doenças de perda de massa muscular que envolvem quebra de proteínas, como distrofia muscular, câncer e AIDS. As evidências também sugerem um possível papel do proteassoma no processamento de antígenos para as molé- culas de MHC de classe | (Goldberg, et a/. (1992) Nature 357: 375- 379).
[0008] Os proteassomas estão envolvidos em doenças e distúrbios neurodegenerativos, como a esclerose lateral amiotrófica (ELA), (J Biol Chem 2003, Allen S et al., Exp Neurol 2005, Puttaparthi k et a/.), Sín- drome de Sjogren (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T et al.), lú- pus eritematoso sistêmico e nefrite lúpica (LES/LN), (Arthritis & rheuma
2011, Ichikawa et al. al., J] Imnmunol, 2010, Lang VR et a/., Nat Med, 2008, Neubert K et al), glomerulonefrite (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et al.), artrite reumatoide (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW et al.), Doença inflamatória intestinal (DII), colite ulce- rosa, doenças de crohn, (Gut 2010, Schmidt N et a/., J Immunol 2010, Basler M et a/l., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S et al. .), esclerose múltipla (Eur J Immunol 2008, Fissolo N et al., J] Mol Med 2003, Elliott PJ et al., J. Neuroimmunol 2001, Hosseini et a/., J. Autoimmun 2000, Vanderlugt CL et a/l.), esclerose lateral amiotrófica (ELA), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi et a/., J Biol Chem 2003, Allen S et al.), osteoartrite (Pain 2011, Ahmed et a/., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S et al.), Aterosclerose (J Cardiovasc Pharmaco Em 2010, Feng B et a/., Psorí- ase (Genes & Immunity, 2007, Kramer U et a/l.), Miastenia Gravis (J Immunol, 2011, Gomez AM et al.), fibrose dérmica (Thorax 2011, Mutlu GM et al. Inflammation 2011, Koca SS et al., Faseb J 2006, Fineschi S et al.), Fibrose renal (Nefrologia 2011 Sakairi T et al.), Fibrose cardíaca (Biochem Pharmacol 2011, Ma y et al.) Fibrose hepática (Am J Physi- ol gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A et al.), Fibrose pulmonar (Faseb J 2006, Fineschi S et a/.), Nefropatia por imunoglobulina A (ne- fropatia IGa), (Kidney Int, 2009, Coppo R et al. ), Vasculite (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho et a/l.), Rejeição ao transplante (Nephrol Dial transplant 2011, Waiser J et a/.), Neoplasias hematológicas (Br J Ha- ematol 2011, singh AV et al., Curr Cancer Drug Target 2011), Chen D et al.) e asma.
[0009] No entanto, deve-se notar que os inibidores de proteasso- ma disponíveis comercialmente inibem tanto as formas constitutivas quanto as imunoformas do proteassoma. Mesmo o bortezomibe, o ini- bidor de proteassoma aprovado pela FDA para o tratamento de paci- entes com mieloma múltiplo recidivado, não distingue entre as duas formas (Altun et al., Cancer Res 65: 7896, 2005). Além disso, o uso de bortezomibe está associado a uma neuropatia periférica dolorosa (NP) emergente do tratamento, essa neurodegeneração induzida por borte- zomibe in vitro ocorre por meio de um mecanismo independente de proteassoma e que o bortezomibe inibe vários alvos não proteasso- mais in vitro e in vivo (Clin. Cancer Res, 17 (9), 1 de maio de 2011).
[0010] Além dos inibidores convencionais de proteassoma, uma nova abordagem pode ser o alvo específico do imunoproteassoma hematológico específico, aumentando assim a eficácia geral e redu- zindo os efeitos negativos fora do alvo. Foi demonstrado que o inibidor específico do imunoproteassoma poderia exibir maior eficiência nas células de origem hematológica (Curr Cancer Drug Targets, 11 (3), março de 2011).
[0011] Assim, é necessário fornecer novos inibidores de proteas- soma que sejam seletivos de uma forma específica do proteassoma. Em particular, é necessário fornecer inibidores seletivos do imunopro- teassoma, os quais poderiam ser utilizados como agentes terapêuticos para o tratamento de, por exemplo, SLE ou outros distúrbios imunoló- gicos ou autoimunes no contexto da artrite reumatoide. Inibidores sele- tivos do imunoproteassoma são úteis para minimizar os efeitos colate- rais indesejados mediados pela inibição do proteassoma constitutivo ou de outros alvos não proteassomais.
[0012] WO 2013/092979 A1 descreve derivados de ácido borôni- co, que mostram seletividade em relação à inibição da atividade de LMP7. No entanto, a extensão da seletividade, que é alcançável com os tipos descritos de compostos, é limitada, particularmente no que diz respeito à divisão da atividade inibitória do proteassoma constitutivo.
[0013] Inibidores inespecíficos do proteassoma e do imunopro- teassoma como o bortezomibe e o carfilzomibe demonstraram seu va- lor clínico na indicação de mieloma múltiplo. Embora esse perfil ines- pecífico, atingindo os principais componentes no imunoproteassoma e no proteassoma constitutivo, seja considerado benéfico em termos de inibição do alvo e eficácia clínica, esse perfil inespecífico limita a apli- cabilidade clínica desses agentes, induzindo efeitos colaterais pronun- ciados como trombocitopenia, neutropenia e bem como neuropatia pe- riférica. Até certo ponto, esse perfil de efeito colateral pode ser atribuí- do à ampla inibição da atividade catalítica, especialmente à inibição combinada das subunidades R5 do constitutivo e do imoproteassoma. A abordagem para apresentar inibidores mais seletivos do imunopro- teassoma (e especialmente a subunidade R5i do imunoproteassoma), a fim de reduzir os principais efeitos colaterais, foi descrita por exem- plo em 2011 por Singh et a/. (Br. J. Hematology 152 (2): 155-163) para o PR-924, um inibidor seletivo de 100 vezes da subunidade LMP7 do imunoproteassoma. Os autores demonstraram a presença de altos ní- veis de expressão do imunoproteassoma no mieloma múltiplo. Os au- tores também descreveram o efeito de um inibidor seletivo da subuni- dade LMP7 na indução de morte celular em linhas celulares de MM, bem como em células primárias de pacientes CD138+ MM sem dimi- nuir a viabilidade das PBMCs de controle de voluntários saudáveis, o que pode ser considerado uma prova conceitual. Além do conceito de um perfil de efeito colateral reduzido para inibidores seletivos de R5i, outro grupo demonstrou a eficácia da inibição seletiva de R5i na viabili- dade de linhagens celulares resistentes ao bortezomibe, sublinhando a perspectiva de valor e potencial para a aplicação de inibidores seletivos de LMP7 para neoplasias hematológicas (D. Niewerth et al./Biochemi- cal Pharmacology 89 (2014) 43-51).
[0014] WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 e WO 2016/050358 descrevem compostos que inibem a atividade do imunoproteassoma (LMP7) e fornecem uma divisão significativa da atividade inibidora do proteassoma constitutivo.
[0015] Surpreendentemente, verificou-se que os derivados do áci-
do amino borônico da presente invenção fornecem uma divisão parti- cularmente alta à atividade inibidora do proteassoma constitutivo. Além disso, eles mostram bons resultados em vista da ligação às proteínas plasmáticas, inibição da CYP, perfil de PK e biodisponibilidade oral. Descrição da invenção
[0016] A presente invenção fornece compostos de fórmula (1)
Y o NX 1 NO oR H | OR? (1) em que LY denota (CH2)m, em que 1 a 4 átomos de H podem ser substituídos por Hal, R%&º e/ou ORºº, e/ou em que um grupo CH2 pode ser substituído por O, S, SO ou SO»; X denota um heterobiciclo ou heterotricicio de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) ou (xi) cada qual, independen- temente um do outro, não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, NO2, CN, R5º, OR%º, CONR5ºR”%*, NR5º9COR*>, SO2R%, SOR”, SO2NR5ºR*, NR9SO2R”*, NR$aRº*, (CH2)-Rô, COR e/ou SO2R”, e em que 1, 2 ou 3 dos grupos cíclicos CH2 podem ser substituídos por CRER, C=O, O, S, NR&, SO e/ou SO»; (xa): SS eo (xo): ÇS O (xe): EU OO (xg): ESSO (substituintes opcionais de (xa) - (xi) não mostrados)
Y denotaP',P?ouP;
P' denota uma C1-Cs-alquila ou Ca-Cg-cicloalquila linear ou ramificada, cada qual, independentemente uma da outra, não subs- tituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por Hal, CN, R%*º, OR%* e/ou (CH2)4-R$;
P? denota fenila ou um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros monocíclico aromático, cada qual não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por Hal, CN, Rºº, OH, OR, CONR*ºRº”, NR$ºCOR?, SO2R%*, SOR, NR42Rº, Ar?, Het2, (CH2)-SRº%, (CH2)J- N(R%)2 e/ou (CH2)-R$ô, em que o sistema heterocíclico contém 1, 2 ou 3 átomos de N, O e/ou S;
P? “denota um hidrocarboneto ou heterociclo de 8, 9 ou 10 membros bicíclico, cada qual independentemente um do outro não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por Hal, CN, R%º, OH, OR?, CONR*2Rº*", NR$ECORº?*, SOR, SOR, NR$2Rº*», Ar, Het?, (CH2)a-SR%, (CH2)G-N(R%)2 e/ou (CH2)-R$ô, em que pelo menos um anel do hidrocarboneto ou heterociclo bicíclico é aromático, e em que o sistema heterocíclico contém 1, 2 ou 3 átomos de N, O e/ou S;
Cy, Cy?, Oyº, Cyº e Cy” denota cada qual, independente- mente um do outro, Arº ou Het';
R', R? denota cada qual, independentemente um do outro, H ou C1-Cs-alguila, ou R' e R? formam juntos um resíduo de acordo com a fórmula (CE)
Das (CE)
R3º, R%º? denota cada qual, independentemente um do outro, C1-Ce-alquila ou C3-Cg cicloalquila linear ou ramificada, em que 1a 5 átomos de H podem ser substituídos por Hal, CN, OH e/ou OAlqu;
R%, Rº» denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H ou R%?;
ou R%º e Rº*º formam juntos um grupo C3-Cs alquileno; R%º, Rºº denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, Rºº, Ar? ou Het?; Rô denota OH ou OR; T1, T2, T3, T4, T5, Tô, T7, Tê e Tº denotam cada qual, inde- pendentemente um do outro, O, SO, C=O; Alqu — denota C1-Cs-alquila linear ou ramificada; Arº representa um carbociclo de 6 membros aromático; Het' representa um heterociclo de 5 ou 6 membros sa- turado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S; Ar? denota fenila, a qual é não substituída ou mono- ou dissubstituída por Hal, NO2, CN, R$, OR%?, CONHR?%, NR$32COR*”, SO2R?, SOR, NH2, NHR%, N(R%*)2 e/ou (CH2)4-R$; Het? denota um heterociclo de 5 ou 6 membros satura- do, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, o qual é não substituído ou mono- ou dissubstituído por Hal, NO2, CN, R%, OH, OR*, CONHR?%&, NR%$ºCOR?*, SOxR*, SOR*, NH, NHRº%*, N(R%º)2, (CH2)-R$ e/ou oxo (=O); q denota 1,2,3,4,5ou6; m denota O, 1 ou 2; Hal denota F, CI, Brou |; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoi- sômeros dos mesmos, bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis de cada um dos anteriores, incluindo suas misturas em todas as relações.
[0017] Os compostos da presente invenção são inibidores da su- bunidade de imunoproteassoma LMP7. Eles mostram uma seletivida- de particularmente alta em LMP7 sobre Beta5 (cP) e boas proprieda- des em termos de solubilidade, ligação às proteínas plasmáticas, inibi-
ção de CYP, inibição de CYP, perfil de PK e biodisponibilidade oral.
[0018] Sabe-se que derivados do ácido borônico, tais como com- postos de fórmula (1), em que R' e R? denotam oligômeros em forma de H (ácidos borônicos. Editado por Dennis G. Hall, Copyright O 2005 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527- 30991-8). Tais oligômeros (em particular, mas não limitados a, díme- ros ou trímeros) dos compostos de fórmula (1) estão incluídos nesta invenção. Os trímeros cíclicos conhecidos de ácidos borônicos têm, por exemplo, a seguinte estrutura: v ANDAS do 1
[0019] Sabe-se também que os derivados do ácido borônico, como os compostos de fórmula (1), em que R' e R? denotam H formam adu- tos por reação com alcoóis alifáticos ou aromáticos, dióis, açúcares, alcoóis de açúcar, a-hidroxiácidos ou nucleófilos contendo um, dois ou três grupos funcionais que contêm N-/O (por exemplo, -NH2, -CONH>2 ou C=NH, -OH, -COOH) em que três grupos funcionais estão presen- tes, um dos três heteroátomos pode formar uma ligação coordenativa ("Boronics Acids” Editado por Dennis G. Hall, 2º Edição, Copyright O 2011 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 978-3- 527-32598-6; WO2013128419; WO2009154737). A formação de adu- tos é particularmente rápida com dióis pré-organizados. A presente invenção inclui esses adutos (em particular ésteres ou derivados here- rocíclicos) de compostos de ácido borônico de fórmula (1).
[0020] Deve notar-se que os compostos da presente invenção possuem um centro estereogênico no átomo de carbono adjacente ao resíduo de ácido borônico; foi indicado com um asterisco (*) na fórmula (1)* abaixo:
o x x e — POR! OR? [OM
[0021] Os compostos de acordo com a fórmula (1) exibem assim duas configurações diferentes neste centro estereogênico, isto é, a configuração (R) e a configuração (S). Assim, os compostos da pre- sente invenção podem estar presentes enantiopure ou como uma mis- tura racêmica (1:1) dos dois enantiômeros de fórmula (R)-(1) e (S)-(1). O o O DX ANO or NE oR H | H | OR? OR? R-(1) S-(1)
[0022] Os compostos de fórmula (1) também podem estar presen- tes em uma mistura em que um dos enantiômeros (R)-(1) ou (S)-(I) es- tá presente em excesso em relação ao outro, por exemplo, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95: 5 ou similares. Em uma modalidade particular da presente invenção, o estereoisômero de fórmula (R)-(1) do compos- to de fórmula (la) e o estereoisômero de fórmula (S)-(l) do composto de fórmula (la) estão presentes em uma relação de (R)-(I) para (S)-(l) de pelo menos 90 partes de (R)-(l) para não mais de 10 partes de (S)- (1), de preferência de pelo menos 95 (R)-(Il) a não mais que 5 (S)-(I), mais preferencialmente de pelo menos 99 (R)-(1) a não mais que 1 (S)- (1), ainda mais preferencialmente de pelo menos 99,5 (R)-(Il) a não mais que 0,5 (S)-(I). Em outra modalidade particular da presente in- venção, o estereoisômero de fórmula (S)-(l) do composto de fórmula (la) e o estereoisômero de fórmula (R)-(1) do composto de fórmula (la) estão presentes em uma relação de (S)-(1) para (R)-(1) de pelo menos 90 (S)-(Il) para não mais de 10 (R)-(I), preferencialmente de pelo me-
nos 95 (S)-(1) a não mais de 5 (R)-(l), mais preferencialmente de pelo menos 99 (S)-(1l) a não mais de 1 (R)-(I), ainda mais preferencialmente de pelo menos 99,5 (S)-(1) a não mais que 0,5 (R)-(!).
[0023] Os estereoisômeros enriquecidos ou puros das fórmulas (R)-(1) e (S)-(l) podem ser obtidos por métodos usuais conhecidos na técnica e pelos métodos específicos descritos a seguir. Un método particular para obtê-los é a cromatografia de coluna preparativa, como HPLC ou SFC, usando material de coluna quiral.
[0024] Modalidades particulares preferidas da presente invenção compreendem compostos de fórmula (R)-(l), em que o centro estereo- gênico no átomo de carbono adjacente ao resíduo de ácido borônico tem uma configuração (R): o nO Ao OR (RO.
[0025] Os compostos de acordo com a fórmula (1) também podem transportar outros centros estereogênicos localizados em átomos de carbono que não o átomo de carbono adjacente ao resíduo de ácido borônico. Todos esses centros estereogênicos podem ocorrer na con- figuração (R) ou (S).
[0026] Em particular, os compostos da presente invenção possu- em outros centros estereogênicos no átomo de carbono do substituinte X, o qual está diretamente ligado ao átomo de carbono do grupo amida CONH mostrado na fórmula (1)) e nos átomos de carbono adjacentes ao átomo em ponte; esses centros estereogênicos são mostrados, por exemplo, na fórmula (xa*) abaixo, em que são indicados com um aste- risco (*):
(xa*): (substituintes opcionais de (xa*) não mostrados)
[0027] Os possíveis estereoisômeros de (xa*) são mostrados abai- xo:
DO SS SS
[0028] Os compostos de acordo com a fórmula (|) desse modo também exibem duas configurações diferentes nesses centros estere- ogênicos, isto é, a configuração (R) e a configuração (S). Os compos- tos da presente invenção podem ter uma configuração (R) ou (S) em cada um desses centros estereogênicos ou os compostos estão pre- sentes em uma mistura racêmica (1:1) de dois estereoisômeros. Os compostos de fórmula (1) também podem estar presentes em uma mis- tura na qual um dos estereoisômeros está presente em excesso em relação ao outro, por exemplo, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95: 5 ou si- milares.
[0029] Acima e abaixo, nos casos em que uma estrutura química com um centro estereogênico é mostrada e nenhuma estereoquímica específica é indicada, a estrutura inclui todos os estereoisômeros pos- síveis, bem como suas misturas. Por exemplo, a presente invenção inclui os estereoisômeros ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran -3-i1]-1f[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]-heptan-2-il]-formamidojetil]bo- rônico, ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-14[(1R,28S, 48)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilJformamidoj etil]borônico, ácido [(1R)-
2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(18,28,4R)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]formamido]Jetil]lborônico, ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di- hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,2R,48)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il] formamidoJetil]borônico, ácido [(18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran- 3-i1]-14[(18,28,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]-borô- nico, ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,2R,4S)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]!formamidoJetil]-borônico, ácido [(1R)-2- [(8R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(18,28,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico, ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1- benzofuran-3-il]-1f[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formami- dojetillborônico, ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1- 1[(18,28,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamidojetil]-borônico, ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,2R,48)-7-oxabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-ilJformamidoJetil]borônico, ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-di- hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1S8,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]-heptan-2-il] formamidoJetil]borônico, ácido [(18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran- 3-i1]-14[(1R,28,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]-borô- nico, ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1f[(18,2R,4R)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]!formamidoJetil]lborônico, ácido [(1R)-2- [(8R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-f[(1R,28,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico, ácido [(18)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1- benzofuran-3-il]-14f[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formami- dojetil]l-borônico bem como ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzo- furan-3-i1]-1([(1R,28S,48S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido)Jetil]- borônico.
Outro conjunto exemplar de estereoisômeros, incluídos na presente invenção, é representado pelos seguintes estereoisômeros, ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-14[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep- tan-2-ilJformamidojetil]borônico, ácido [(18S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1- 1I(1S, 2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico, ácido [[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1([(1R,28,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-
illformamidojetil]borônico, ácido [(18S)-2-(1-benzofuran-3-il)- 1([(1IR,2S8S, 48)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilJformamidoj etil]borônico, ácido [(1R)- 2-(1-benzofuran-3-il)-14[(18,28,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]for- mamidojetil]borônico, ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)- 1-([[[(18,2S,4R)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico, ácido [(1R)-2-(1- benzofuran-3-il)-1-([(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilJforma- midojetil]lborônico e ácido [(18S)-2-(1-benzofuran-3-il)- 1-([[(1R,2R,4S)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico. Os diferentes es- tereoisômeros de um determinado composto são úteis para a caracte- rização analítica de uma amostra específica (por exemplo, para fins de controle de qualidade) via RMN, HPLC, SFC ou qualquer outro método analítico adequado. Assim, outro aspecto da presente invenção refere- se ao uso de estereoisômeros de compostos de acordo com a fórmula (1) em métodos de caracterização analítica.
[0030] Em geral, todos os resíduos dos compostos aqui descritos que ocorrem mais de uma vez podem ser idênticos ou diferentes, isto é, são independentes um do outro. Acima e abaixo, os resíduos e pa- râmetros têm os significados indicados para a fórmula (|), a menos que expressamente indicado de outra forma. Por conseguinte, a invenção refere-se, em particular, aos compostos de fórmula (1) nos quais pelo menos um dos referidos resíduos tem um dos significados preferidos indicados abaixo. Além disso, todas as modalidades específicas des- critas abaixo devem incluir derivados, profármacos, solvatos, tautôme- ros ou estereoisômeros dos mesmos, bem como os sais fisiologica- mente aceitáveis de cada um dos anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
[0031] Os heterobiciclos ou heterotricicios de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) e (xi) podem ser não substituídos ou mo- no-, di- ou trissubstituídos por Hal, NO2, CN, R%º, OR”, CONR5ºR”, NRºCOR**, SO2R%, SOR”, SO2NR%R%*, NRºSO2R%, NR5aRº,
(SO2)-Rô, COR e/ou SO2R”. Caso os heterobiciclos ou heterotrici- clos de fórmula (xe), (xf), (xg), (xh) e (xi) sejam substituídos, um ou mais substituintes podem ser anexados a um dos anéis em ponte ou um dos anéis fundidos Cy', Cy?, Cyº, Cyº e Cy*. Isto inclui, por exem- plo, compostos em que um subsitutente está ligado ao anel em ponte e um substituinte está ligado ao anel fundido Cy', Cy?, Cy, Cyº ou Cy”. No caso de um dos anéis fundidos Cy', Cy?, Cy?, Cyº e Cy” conter um ou mais grupos CH>, esses grupos são entendidos como parte dos "grupos CH cíclicos" de heterobiciclos ou heterotricicios de fórmula (xe), (xf), (xg), (xh) e (xi), que podem ser substituídos por CR$ºRº, C=O, O, S, NR&, SO ou SO». Assim, se 1, 2 ou 3 dos grupos CH, cí- Cclicos de heterobiciclos ou heterotriciclos de fórmula (xe), (xf), (xg), (xh) e (xi) forem substituídos por CRºR*, C=O, O, S, NR&, SO ou SO», esses CH> cíclicos podem fazer parte do anel em ponte e/ou dos anéis fundidos Cy', Cy?, Cyº, Cy? e Cy”. Isto inclui, por exemplo, com- postos em que um grupo CH>2 do anel em ponte é substituído e um CH2 no anel fundido Cy, Cy?, Cy?, Cyº ou Cy é substituído.
[0032] No caso de Y ser P3, em que pelo menos um dos dois anéis do hidrocarboneto ou heterociclo bicíclico é um anel aromático, o outro anel pode ser um anel saturado, insaturado ou aromático. Em exem- plos específicos de tais modalidades P? e o grupo adjacente LY são ligados um ao outro através do anel aromático de P?. Em outras moda- lidades, P? e o grupo adjacente LY são ligados um ao outro por meio do anel saturado ou insaturado de P?. No caso Pº é um heterociclo bi- cíclico, ele contém preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos seleciona- dos dentre N, O e/ou S. No caso de P? ser um heterociclo monocíclico aromático que contém preferencialmente 1 ou 2 heteroátomos selecio- nados dentre N, O e/ou S.
[0033] No caso de Y ser P? e P? ser fenila, é preferencialmente não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, CN, R%º, OH,
OR*, CONR$*ºRº*º, NR$*COR?*, SO2R*, SOR?, NR$Rº, Ar, Het?, (CH2)a-SR%*, (CH2)GN(Rº2)2 e/ou (CH2)4-R$. Particularmente preferidas são modalidades em que P? denota uma fenila di- ou trissubstituída. Nas modalidades em que P? indica uma fenila monossubstituída, o substituinte está preferencialmente na posição 3 ou 4. Nessas modali- dades em que P? indica uma fenila dissubstituída, os dois substituintes estão preferencialmente na posição 2,3-, 2,4-, 2,5 ou 3,4 (mais prefe- rencialmente na posição 2,4 ou 3,4). E nessas modalidades, em que P? indica uma fenila trissubstituída, os três substituintes estão prefe- rencialmente na posição 2,3,4 do anel aromático.
[0034] No caso de P? indicar um heterociclo monocíclico, este he- terociclo pode ser saturado, insaturado ou aromático.
[0035] Nas modalidades em que m indica O, LY está ausente.
[0036] No contexto da presente invenção, "C1-Cs-alquila” significa uma porção alquila com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e sendo de cadeia linear ou ramificada. O termo "C3-Cs cicloalquila" refere-se a grupos hidrocarbonetos cíclicos saturados com 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono.
[0037] O termo "não substituído" significa que o radical, grupo ou fração correspondente não possui outros substituintes além de H; o termo "substituído", que se aplica a um ou mais hidrogênios, explícitos ou implícitos na estrutura, significa que o radical, grupo ou fração cor- respondente possui um ou mais substituintes que não H. Quando um radical tem uma pluralidade de substituintes, ou seja, pelo menos dois, e uma seleção de vários substituintes é especificada, os substituintes são selecionados independentemente um do outro e não precisam ser idênticos.
[0038] O termo "carbociclo" significa um sistema de anel, em que todos os membros do anel são átomos de carbono.
[0039] O termo "heterociclo" significa um sistema de anéis, em que alguns dos membros do anel são heteroátomos como N, O ou S.
[0040] O grupo "NRR "' é um grupo amino, em que R e R' são, por exemplo, cada um independentemente um do outro H ou resíduos de C1-Cs alquila linear ou ramificada (particularmente metila, etila, propila, iso-propila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, pentila, hexila).
[0041] O grupo "SO" como por exemplo incluído no SOR”, é o grupo em que S e O são conectados através de uma ligação dupla (S =O).
[0042] O grupo "CO" como por exemplo incluído no COR, é o grupo em que C e O são conectados através de uma ligação dupla (C=O).
[0043] O termo "alquileno" refere-se a um grupo alquila divalente. Um "grupo alquileno" é um grupo (poli) metileno (-(CH2).-).
[0044] O grupo oxo (=O) é um substituinte, o qual pode ocorrer por exemplo, em resíduos cíclicos saturados ou, na medida do possível, em anel (parcialmente) insaturado, como em particular Het' e Hetº. Em modalidades preferidas, os hetereociclos Het' e Het? transportam op- cionalmente um ou dois grupos 0x0.
[0045] Quando aqui usado, o termo "insaturado" significa que uma fração tem uma ou mais unidades de insaturação. Quando aqui usado com referência a quaisquer anéis, sistemas cíclicos, porções cíclicas e similares, o termo "parcialmente insaturado" refere-se a uma fração cíclica que inclui pelo menos uma ligação dupla ou tripla. O termo "parcialmente insaturado" destina-se a abranger porções cíclicas com mais uma ligação dupla ou tripla.
[0046] No contexto da presente invenção, notações como "O-CH3" e "OCH3" ou "CH2CH2" e "-CH2-CH2-" têm o mesmo significado e são usadas de forma intercambiável.
[0047] Quando aqui usado, nas fórmulas estruturais, setas ou liga- ções com linhas pontilhadas verticais são usadas para indicar o ponto de ligação a um grupo adjacente. Por exemplo, a seta em (xa) mostra o ponto de ligação ao grupo C=O adjacente.
[0048] Modalidades particulares importantes da presente invenção incluem compostos de fórmula (1), em que R', R? denotam cada um, independentemente um do outro, H ou C1-Ca alquila ou R' e R? formam juntos um resíduo de acordo com a fórmula (CE); e LY denota CH2 ou CH2CH2, em que 1 a 2 átomos de H po- dem ser substituídos por Hal, Rºº, OR*º (de preferência 1 a 2 átomos de H podem ser substituídos por F, Cl, CH3, CH2C0F3, CH2CHF>2, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 e/ou OCF3, e mais preferencialmente LY denota CH? ou CH2CH>).
[0049] Modalidades específicas incluem compostos de fórmula (I), em que T', Tº, Tô, T4, T5, Tê, T!, Tê e Tº denotam O.
[0050] Outras modalidades específicas compreendem compostos de acordo com a fórmula (1), em que P* denota uma C1-Cs-alquila ou C3-Csa-cicloalquila linear ou ramificada, cada qual, independentemente uma da outra, não substitu- ída mono-, di- ou trissubstituída por Hal, CN, R%º, OR, e/ou (CH2)4-R$; P? denota fenila, piridila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirimidi- la, piranzinila ou piridazinila, cada qual, independentemente uma da outra, não substituída mono-, di- ou trissubstituída por Hal, CN, R%*, OH, OR%, CONR*aRº”, NR$ºCOR?*, SO2R%, SOR%*, NR$Rº%, Ar, Het?, (CH2)g-SR%º, (CH2)-N(R%)2 e/ou (CH2)-R$; e
[0051] P? denota um resíduo bicíclico de fórmula (ia), (ib), (ic), (id), (ie), (if), (ig), (ih), (ii), (ij), (Kk), (11), (im), (in), (ip) ou (ip), cada qual, independentemente um do outro, não substituído mono-, di- ou tris- substituído por Hal, CN, R$, OH, OR%*, CONRº*?Rºº, NR$ºCOR*”, SO2R*, SOR*, NR$ºRº”, Ar?, Het?, (CH2)G-SR%, (CH2)G-N(Rºº)2 e/ou (CH2)a-Rº:
EK ANE nº E
KR QRO (ya) o) vo) vd)
ASA FAS R R ve) 6) o) [SA] A R NÉ E CA E = E
LDO JO O SO 1) oi) 0h) 1) E? E JA E A E? om om) (vo) v
[4] (substituintes opcionais de (ia) - (ip) não mostrados) em que E? denota O, S, N(Alqu) ou CH=CH; E? denota O, S, N(Alqu), CH2, CH2CH2, OCH2, SCH2 ou N(Alqu)CH».
[0052] Em outras modalidades da invenção, os resíduos de um composto de fórmula (1) são definidos como a seguir:
[0053] R32, R%º indicam cada um, independentemente um do outro, C1-Ca-alquila ou C3-Cs cicloalquila linear ou ramificada, em que 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por F, CI e/ou em que 1 ou 2 átomos de H podem ser substituído por CN, OH, OCH3 e/ou OC2Hs.
[0054] Modalidades adicionais da invenção compreendem com- postos de acordo com a fórmula (1) em que Y indica P? ou Pº.
[0055] Outras modalidades específicas compreendem compostos de acordo com a fórmula (1), em que
[0056] X é um heterobiciclo ou heterotricicio de fórmula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg91), (xh1) ou (xi1), cada qual, inde- pendentemente um do outro, não substituído ou mono-, di- ou trissubs- tituído por Hal, NO2, CN, R5º, OR%º, CONR5AR5º?, NR59COR”*, SO2R”,
SOR”, SO2aNRºRº*, NRºSO2R*, NR$ºRºº, (CH2)-Rô, COR e/ou SO2R, e em que 1 dos grupos cíclicos CH2 pode ser substituído por CR4Rº, C=O, O, S, NR%, SO e/ou SO»:
Q co co cê dee o lee o 1or2 1or2 (xh1) xi) (substituintes opcionais de (xa1) - (xi1) não mostrados)
[0057] Outras modalidades específicas compreendem compostos de acordo com a fórmula (|), em que
[0058] X é um heterobiciclo ou heterotriciclo de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) ou (xi) cada qual, independentemente um do outro, não substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, CHs, C2aHs, CF3, OCH3, OC2Hs,COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CH3, N(CH;3)>2, CH2N(CH3)2 e/ou N(C2H5)2, e em que 1 ou 2 dos grupos cíclicos CH2 podem ser substituídos por C(CH3)2, C(CaHs)2, C=O, O, S, NH, NR%, SO e/ou SO> (em que R* é preferivelmente metlila, etila, propila, iso- propila ou ciclopropila).
[0059] Importantes modalidades compreendem compostos de fór- mula (1), em que X é um heterobiciclo ou heterotricicio de fórmula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (x91), (xh1) ou (xi1), cada qual, independentemente um do outro, não substituído ou mono-, dissubsti- tuído por F, Cl, CH3, CaHs, CF3, OCH3, OC2H5,COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CH3, N(CH3)2a, CH2N(CHs3)2 e/ou N(C2aHs).
[0060] Muitas modalidades específicas compreendem compostos de fórmula (1), em que X é um heterobiciclo ou heterotriciclo seleciona- do a partir do seguinte grupo: "s o o e. o Ur o o Do o
[0061] Outras modalidades compreendem compostos de fórmula (1), em que P3 denota 1- ou 2-naftila não substituída ou mono- ou dis- substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a par- tir de um grupo que consiste em Hal, CN, R$, OH, ORº, CONR$?Rº”, NR$ºCOR?, SO2R%*, SOR, NR42Rº, Ar?, Het2, (CH2)-SRº%, (CH2)J- N(Rº2)2 e/ou (CH2)a-R$, ou (P? é) um resíduo de acordo com a fórmula (Rº) ou (Rº):
K K o o » [> / R 7º (R?) (R?) em que Gº, G? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R$, OR*, CONHR%*, CONR?ºR%*, CONH2, NR$ºCORº", SO2R?, SOR*, NHR%, N(R%*),, (CH2)G-SR%*, (CH2)G-N(R%)2 e/ou (CH2)a-R$; K?, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R$, OR%, CONHR%, CONRºR%, CONH2, NR$2COR*, SO2R?, SOR*, NHR%, N(R%*),, (CH2)G-SR%*, (CH2)G-N(R%)2 e/ou (CH2)-R$; E? denota O, S, N(Alqu) ou CH=CH; E? denota O, S, N(Alqu), CH2, CH2-CH2, O-CH2, S-CH2 ou N(Alqu)CH».
[0062] O resíduo de acordo com a fórmula (Rb) possui um centro estereogênico no átomo de carbono próximo a LY; foi indicado com um asterisco (*) na fórmula (Rb)* abaixo: Kb G» Eb (Rº)*
[0063] Os resíduos de acordo com a fórmula (RP) exibem assim duas configurações diferentes neste centro estereogênico, isto é, a configuração (R) e a configuração (S). Assim, os compostos da pre- sente invenção podem estar presentes enantiopuros ou como uma mistura racêmica (1:1) dos dois enantiômeros de fórmula (R)-(Rº) e (S)-(Rº). Ko Ko G» fe EP E) “x “x en (S)-(Rº) (R)-(Rº)
[0064] Os compostos de fórmula (1) que incluem resíduos de acor- do com a fórmula (Rº) também podem estar presentes em uma mistura na qual um dos enantiômeros (R)-(Rº) ou (S)-(Rº) está presente em excesso sobre o outro, por exemplo 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 ou similares. Em uma modalidade particular da presente invenção, o estereoisômero de fórmula (R)-(Rº) do composto de fórmula (1) e o es- tereoisômero de fórmula (S)-(Rº) do composto de fórmula (1) estão presentes em uma relação de (R)-(RP) para (S)-(Rb) de pelo menos 90 partes de (R)-(Rº) e não mais de 10 partes de (S)-(Rº), preferencial- mente de pelo menos 95 (R)-(Rº) a não mais que 5 (S)-(Rº), mais pre- ferencialmente de pelo menos 99 (R)-(Rº) a não mais que 1 (S)-(Rº), ainda mais preferencialmente de pelo menos 99,5 (R)-(RP) a não mais que 0,5 (S)-(Rb). Em outra modalidade particular da presente invenção, o estereoisômero de fórmula (S)-(Rº) do composto de fórmula (Rº) e o estereoisômero de fórmula (R)-(Rº) do composto de fórmula (1) estão presentes em uma relação de (S)-(Rº) para (R)-(Rb) de pelo menos 90 (S)-(R?) e não mais de 10 (R)-(Rº”), preferencialmente de pelo menos 95 (S)-(R?) a não mais de 5 (R)-(R?), mais preferencialmente de pelo menos 99 (S)-(Rº) a não mais de 1 (R)-(R?), ainda mais preferencial- mente de pelo menos 99,5 (S)-(Rº) a não mais que 0,5 (R)-(Rº).
[0065] Modalidades particulares preferidas da presente invenção compreendem compostos de fórmula (1), em que Pº é um resíduo de fórmula (S)-(Rº) (que tem uma configuração (S) no carbono ligado a LY).
[0066] Modalidades específicas compreendem compostos de acor- do com a fórmula (l), em que: P? denota 2- ou 3-tienila não substituída ou mono- ou dis- substituída ou não substituída ou fenila 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 2,3,4-substituída, em que em cada caso os substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste em Hal, CN, R%º, OH, OR%ºº, CONR$aRº, NR$6COR?*, SO2R%*, SOR”, NR=Rº», Ar?, Het2, (CH2)-SRº%º, (CH2)-N(Rº2)2 e (CH2)4-R$; P? denota 1- ou 2-naftila não substituída ou mono- ou dis- substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a par- tir de um grupo que consiste em Hal, CN, R%º, OH, OR%º, CONR$2Rº», NR$ºCOR?, SO2R*, SOR??, NR$Rº, Ar?, Het?, (CH2)-SR%º, (CH>2)a- N(Rº), e/ou (CH2)4-R$, ou (P? é) um resíduo de acordo com a fórmula (Rº) ou (Rb) (preferivelmente P? é um resíduo de acordo com a fórmula (Rº) ou (S)- (Rº)); Gº, Gº” denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, Hal, CN, R%&, OR%*%, CONHR%*, CONRº*"R%º, CONH>, NR$ºCOR?*, SO2xR%*, SOR?*, NHR%&, N(R%*)», (CH2)-SR%, (CH2)a- N(Rº)2 e/ou (CH2)4-R$; Kº, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R$, OR%, CONHR%, CONRºR%, CONH2, NR$2COR*, SO2R?, SOR*, NHR%*%, N(R*)z, (CH2)3J-SR%*, (CH2)G-N(Rº)2 e/ou (CH2)-R$; E? denota O, S, N(Alqu) ou CH=CH; E? denota O, S, N(Alqu), CH2, CH2-CH2, OCH2, SCH2 ou N(Alqu)CH>.
[0067] Outras modalidades específicas compreendem compostos de fórmula (1), em que: P? denota 2- ou 3-tienila não substituída ou mono- ou dis- substituída ou não substituída ou fenila 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 2,3,4-substituída, em que em cada caso os substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de um grupo que consiste em Hal, CN, R?º, OR”º, CONHR”º, CONR/”R”º, CONH2, NR/ºCOR””, SO2R”?, SOR”º, NHR”º, N(R"º)2a, (CH2))-SR”º, (CH2))-N(Rº?)2 e/ou (CH2)-R$; P? é um resíduo de acordo com a fórmula (Rº) ou (Rº”) (pre- ferivelmente P? é um resíduo de acordo com a fórmula (Rº) ou (S)- (Rº)); Gº, Gº” denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, Hal, CN, Re, OR”, CONHR”º, CONR”"R'º, CONH>, NR7ºCOR”?, SO2R”º, SOR”?, NHR”º, N(R”º)», (CH2))-SR”º, (CH2),p- N(R”º)2 e/ou (CH2)p-R?; Kº, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R'º, OR'º, CONHR?º, CONR?'PR”º, CONH2, NR/ºCOR””, SO2R”?, SOR”º, NHR”º, N(R"º)2a, (CH2))-SR”º, (CH2))-N(Rº?)2 e/ou (CH2),-R$; R7º, R?» denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, C1-C3-alquila linear ou ramificada, em que 1 a 3 átomos de H po- dem ser substituídos por Hal; e Rô denota OH ou OR”?; e p denota1ou2?.
[0068] Ainda mais modalidades específicas compreendem com- postos de acordo com a fórmula (1), em que: P? denota 2- ou 3-tienila não substituída ou mono- ou dis- substituída ou não substituída ou fenila 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 2,3,4-substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um grupo que consiste em F, Cl, CN, CH3, CoHs, CF3,
OCH3, OC2aHs, COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CH3, N(CH3)2a, CHaN(CH3)2 ou N(C2aHs)>2; P? é um resíduo de acordo com a fórmula (Rº) ou (Rº”) (pre- ferivelimente Pº é um resíduo de acordo com a fórmula (Rº) ou (S)- (Rº); Gº, Gº? denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, EF, Cl, CN, CH3, CoHs, CF3, OCH3, OC2aHs5s, COCF3, SCH3a, SCaHs, CH20CH3, N(CH3)a, CHaN(CH3)2 ou N(CaHs)>2; Kº, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, F, Cl, CN, CH3, CoHs, CF3, OCH3, OCaHs, COCF3, SCH3, SC2aHs, CH20CH3, N(CH3)2, CHaN(CH3)2 ou N(CaHs)2.
[0069] Modalidades particulares compreendem compostos de fór- mula (1), em que Pº é um resíduo de acordo com a fórmula (Rº) ou (Rº), e em que Eº, E? denotam cada qual, independentemente um do outro, O ou S. Modalidades particulares preferidas compreendem compostos de fórmula (1), em que P? é um resíduo de acordo com a fórmula (Fº) ou (F?): Ka Ko : | — Ga G» AISO o v o (Fº) (F”)
[0070] Em tais modalidades, o centro estereogênico no átomo de carbono na posição 3 do resíduo di-hidrofuranila (Fº) mostra preferen- cialmente uma configuração (S), ou seja, o resíduo é um resíduo (S)- (Fb)* de (3S)-2,3-di-hidrobenzofuran-3-ila (opcionalmente substituído):
Kb Gb ' | o (S)-(F?)* (substituintes opcionais não mostrados).
[0071] Assim, outras modalidades muito específicas da invenção, a presente invenção compreende compostos de acordo com a fórmula (1), em que P? denota 2- ou 3-tienila não substituída ou mono- ou dis- substituída ou não substituída ou fenila 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 2,3,4-substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um grupo que consiste em Hal, CN, R%$, OH, OR, CONR*Rº*», NR36COR%*”, SO2R%*, SOR?*, NR4Rº*, Ar?, Het2, (CH2)J- SR, (CH2)G-N(Rº)2 e/ou (CH2)4-R$; P3 denota um resíduo de acordo com a fórmula (Fº) ou (S)- (F”); Gº, Gº” denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, Hal, CN, R%º, OH, OR%*, CONR*Rº*, NR$COR?, SO2R%º, SOR, NR$aRº, Ar?, Het?, (CH2)G-SRº%, (CH2)-N(R%)2 e/ou (CH2)4-R$; e K?, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R%$º, OH, OR%º, CONR$Rº», NR$CORº?*, SO2R%*, SOR”, NR$Rº, Ar?, Het2, (CH2)g-SR%º, (CH2)-N(Rº)2 e/ou (CH2)4-Rº.
[0072] Outras modalidades muito específicas da invenção, a pre- sente invenção compreende compostos de acordo com a fórmula (I), em que: P? denota 2- ou 3-tienila não substituída ou mono- ou dis- substituída ou não substituída ou fenila 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 2,3,4-substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um grupo que consiste em H, Hal, CN, R'º, OR'º, CO- NHR?º, CONR?'”R'º, CONH2, NR/ºCOR”?, SO2R”º, SOR”º, NHR”, N(R79)2, (CH2),-SR7º, (CH2)p-N(R7º)2 e/ou (CH2),-R$; P? denota um resíduo de acordo com a fórmula (Fº) ou (S)- (F); K» Gb ' o (S)-(F”); Gº, G? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R?º, OR”, CONHR”?, CONR”"R'º, CONH2, NR/ºCOR””, SO2R”?, SOR?º, NHR?º, N(R7º)2, (CH2),-SR”º, (CH2),-N(R72)2 e/ou (CH2)p- Rê; K?, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R'º, OR'º, CONHR?º, CONR?'PR”º, CONH2, NR/ºCOR””, SO2R”º, SOR”º, NHR”º, N(R”2)2, (CH2))-SR”º, (CHa)p5-N(R”º)2 e/ou (CH2)-R$;
[0073] R7º, R'” denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, C1-C3-alquila linear ou ramificada, em que 1 a 3 átomos de H po- dem ser substituídos por Hal; e Rº denota OH ou OR”?; e p denota1ou2?.
[0074] Outras modalidades muito específicas da presente inven- ção compreendem compostos de acordo com a fórmula (|), em que: P? denota 2- ou 3-tienila não substituída ou mono- ou dis- substituída ou não substituída ou fenila 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 2,3,4-substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um grupo que consiste em F, Cl, CN, CH3, CoHs, CF3, OCH3, OC2aHs, COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CH3, N(CH3)2a, CHaN(CH3)2 ou N(C2aHs)2; P3 denota um resíduo de acordo com a fórmula (Fº) ou (S)- (F”), Gº, Gº” denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, EF, Cl, CN, CH3, CoHs, CF3, OCH3, OC2aHs5s, COCF3, SCH3a, SCaHs, CH20CH3, N(CH3)a, CHaN(CH3)2 ou N(C2H5)2;and K?, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, F, Cl, CN, CH3, CoHs, CF3, OCH3, OCaHs, COCF3, SCH3, SC2aHs, CH20CH3, N(CH3)2, CHaN(CH3)2 ou N(CaHs)2.
[0075] Modalidades particulares da presente invenção compreen- dem compostos de acordo com a fórmula (|), em que Y denota P? ou P?, preferivelmente Y denota Pº.
[0076] Modalidades específicas da presente invenção compreen- dem compostos de acordo com a fórmula (|) em que LY denota CH2 ou CH2CH>2, em que 1 a 2 átomos de H po- dem ser substituídos por Hal, R?º, OH e/ou OR”?, e/ou em que um gru- po CH>2 pode ser substituído por O ou S; X é um heterobiciclo ou heterotriciclo de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) ou (xi) cada qual, independentemente um do outro, não substituído ou mono- ou dissubstituído por F, Cl, CHs, C2aHs, CF3, OCH3, OCaHs, COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CH3, N(CHs)>, CH2N(CH3)2 e/ou N(C2aHs5)2, e em que 1 dos grupos cíclicos CH2 pode ser substituído por C(CH3)2, C(CaHs)2, C=O, O, S, NOCH3, SO ou SO;>; Y denota P? ou Pº (preferivelmente Pº?); P? denota 2- ou 3-tienila não substituída ou mono- ou dis- substituída ou não substituída ou fenila 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 2,3,4-substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um grupo que consiste em H, Hal, CN, R'º, OR'º, CO- NHR”º, CONR”"R'º, CONH2z, NR/ºCOR”?, SO2R”º, SOR”º, NHR”, N(R72)2, (CH2))-SR7%, (CH2)p-N(R7º)2 e/ou (CH2)p-R$;
P? denota um resíduo de acordo com a fórmula (Fº) ou (S)- (F”); K» Gb ' o (S)-(F”); Gº, G? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R'º, OR'?, CONHR”º, CONR””R'º, CONH2, NR/ºCOR”», SO2R”?, SOR?º, NHR?º, N(R7º)2, (CH2),-SR”º, (CH2),-N(R72)2 e/ou (CH2)p- Rê;
[0077] K?, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R'º, OR'º, CONHR?º, CONR?'PR”º, CONH2, NR/ºCOR””, SO2R”º, SOR”º, NHR”º, N(R”2)2, (CH2))-SR”º, (CHa)p5-N(R”º)2 e/ou (CH>2),-R?; R7º, R?» denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, C1-C3-alquila linear ou ramificada, em que 1 a 3 átomos de H po- dem ser substituídos por Hal; e Rº denota OH ou OR”?; e p denota1ou2?.
[0078] Cy, Cy?, Cy?, Cy, Cy* denotam cada qual, independente- mente um do outro, Ar ou Het'; R!, R? denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H ou C1-Cs-alquila, ou R' e R? formam juntos um resíduo de acor- do com a fórmula (CE); TI, TT, T4, TS, Tô, T/, Tê e Tº denotam cada qual O; Hal denota F, Cl ou Br.
[0079] Outras muitas modalidades específicas da presente inven- ção compreendem compostos de acordo com a fórmula (R)-(1)-(S)-(Fº) ou (R)-(1)-(Fº):
Ke & é * o PP ? À oOR' A 2 A) o nd or? (R)-(1)-(S)-(F”) (R)-(1)-(Fº) em que
Gº, Gº” denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, Hal, CN, R(º, OR”, CONHR”º, CONR”"R'º, CONH,>, NR7ºCOR”?, SO2R”º, SOR”º, NHR”º, N(Rº)2, (CH2))-SR”º, (CH2),- N(R72)2 e/ou (CH2)p-R$;
K?, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R'º, OR”, CONHR”º, CONR””R'º, CONH2, NR/º2COR””, SO2R”º, SOR”º, NHR”º, N(R”2)2, (CH2))-SR”º, (CHa)p5-N(R”º)2 e/ou (CH2)-R$;
X é um heterobiciclo ou heterotriciclo de fórmula ((xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg91), (xh1) ou (xi1l) cada qual, inde- pendentemente um do outro, não substituído ou mono- ou dissubstitu- ído por F, Cl, CH3, CoHs, CF3, OCH3a, OCaHs, COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CHs3, N(CH3)2, CHaN(CH3)2 e/ou N(C2aHs)2, em que 1 dos grupos cíclicos CH2 pode ser substituído por C(CH3)2, C(CaHs)2, C=O, O, S, NCH;3, SO ou SO;>;
R', R? denota H ou C1-Ca-alquilor R' e R? formam juntos um resíduo de acordo com a fórmula (CE);
R7º, R?» denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, C1-C3-alquila linear ou ramificada, em que 1 a 3 átomos de H po- dem ser substituídos por Hal;
Rô denota OH ou OR”?; e p denota1ou2?.
[0080] Em geral, os resíduos incluídos nos compostos de acordo com a fórmula (|) como descritos acima, podem ter o seguinte signifi- cado: LY denota preferivelmente -CH2- ou -CH2-CH2- em que 1 a 4 átomos de H podem ser substituídos por Hal e/ou 1 átomo de H po- de ser substituído por Hal, R%ºº e/ou OR*º, e/ou em que 1 ou 2 grupos CH2 não adjacentes podem ser substituídos por O, SO e/ou SO». Mais preferivelmente, LY denota -CH2- ou -CH2-CH2-, em que 1 a 4 átomos de H podem ser substituídos por F ou CI e/ou 1 ou 2 átomos de H po- dem ser substituídos por OH, metila, etila, isopropila, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH20H e/ou CH20CH;3 e/ou em que 1 grupo CH>2 de LY podem ser substituídos por O.
[0081] R'!, R? denotam preferivelmente cada qual, independente- mente um do outro H ou metila, etila, n-propila ou isopropila ou R' e R? formam juntos um resíduo de acordo com a fórmula (CE) como des- crito acima. Mais preferivelmente R', R? denotam H, metila ou etila e particular preferivelmente R', R? denotam H.
[0082] Nas modalidades em que R%*º ou Rºº representa uma C1-C6 alquila linear ou ramificada, elas denotam preferivelmente cada qual, independentemente uma do outra, metila, etila, n-propila ou isopropila linear ou ramificada, em que 1 a 5 átomos de H podem ser substituí- dos por F, CI, CN, OH e OAlqu, em que Alqu é preferivelmente metila ou etila. Mais preferivelmente R%º e Rºº denotam cada qual, indepen- dentemente um do outro, metila, etila, n-propila ou isopropila, em que 1, 2 ou 3 átomos de H são substituídos por F, CI, OH, OCH3, OC2Hs ou OCH(CH;3)2.
[0083] Nas modalidades em que R%º ou Rº? representa indepen- dentemente um do outro o grupo alquila cíclico (cicloalquila), elas pre- ferivelmente denotam independentemente uma da outra ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila ou ciclo-hexila, cada qual não substituída ou mono-, di- ou trissubstituída por Hal (preferivelmente F ou CI), metila, etila, n-propila, OH, CN, OCH3 ou OCo2Hs.
[0084] R%*º e R*? denotam preferivelmente cada qual, independen- temente um do outro, preferivelmente H, metila, além disso, etila, pro- pila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila, terc-butila ou pentila, em que 1, 2 ou 3 átomos de H são substituídos por F, Cl, OH, OCH;, OC2Hs ou OCH(CHa)2 ou R*º e R*º de juntos um grupo C3-Cs alquileno.
[0085] Y pode denotar fenila, 1- ou 2-naftila, 4- ou 5-indanila, 1-, 2- , 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-indolila, 1-, 2-, 4-, 5- ou 6-azulenila, 1- ou 2-tetra- hidronaftalina 5- ou G6-ila, 2- ou 3-furila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7- benzofurila, 2,3-di-hidrobenzofuran-2- ou 3-ila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3- benzotienila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiofenila, metilenodioxifenila, benzodioxan- 6- ou 7-ila ou 3,4-di-hidro-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila, cada qual independentemente um do outro, não substituído, mono-, dissubstituído ou trissubstituído por Hal (preferivelmente F ou CI), CN, Rs, OH, OR, CONR$aRº*”, NR$32COR**, SO2R%, SOR%, NR49Rº, Ar?, Het?, (CH2)-SR%º, (CH2)-N(Rº2)2 e/ou (CH2)4-R$. Em particular, Y pode denotar fenila, 1- ou 2-naftila 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurila 2,3-di- hidrobenzofuran-2- ou 3-ila, 2- ou 3-tienila, 2- ou 3-benzotienila ou benzodioxan- 6- ou 7-ila, cada qual independentemente uma da outra, não substituída, mono-, dissubstituída ou trissubstituída por F, Cl, CN, CH3, CaHs, CF3, OCH3, OC2aHs, COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CH;, N(CH3)2, CHaN(CH3)2 ou N(CaHs5)2. No caso em que Y denota uma fe- nila dissubstituída, os substituintes estão preferivelmente na posição 2,4-, 2,5- ou 3,4, mais preferivelmente na posição 2,4- ou 3,4. No caso em que Y denota uma fenila trissubstituída, os substituintes estão pre- ferivelmente na posição 2,3,4.
[0086] Em particular, Y pode denotar o-, m- ou p-tolila, o0-, m- ou p- etilfenila, 0-, m- ou p-propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o0-, m- ou p-terc-butilfenila, o0-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila,
o-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-fluorofenila, o0-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o-, m- ou p-trifluormetil-fenila, o-, m- ou p- triclorometil-fenila, o-, m- ou p-(metilsulfonil)fenila, o0-, m- ou p- fenoxifenila, o-, m- ou p-metoximetil-fenila, também preferivelmente 2,4-, 2,5-, 2,6- ou 3,4-dimetilfenila, 2,4-, 2,5- ou 3,4-difluorofenila, 2,4-, 2,5- ou 3,4-diclorofenila, 2,4-, 2,5- ou 3,4-dibromofenila, 2,5- ou 3,4- dimetoxifenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-triclorofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-trifluorofenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-trimetilfenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3, 4,5-tris- trifluormetil-fenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-tristriciorometil- fenila, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- ou 3,4,5-trimetoximetil-fenila, 2,4,6- trimetoxifenila, p-iodofenila, 2-fluoro-3-clorofenila, 2-fluoro-3- bromofenila, 2,3-difluoro-4-bromofenila, 3-bromo-3-metoxifenila, 2- cloro-3-metoxifenila, 2-fluoro -3-metoxifenila, 2-cloro-3-acetamido- fenila, 2-fluoro-3-metoxifenila, 2-cloro-3-acetamidofenila, 2,3-dimetil-4- clorofenila, 2,3-dimetil-4-fluorofenila.
[0087] Y pode da mesma forma denotar 1- ou 2-naftila, 4- ou 5- indanila, 1-, 2-, 4-, 5- ou 6-azulenila, 1- ou 2-tetra-hidronaftalina 5- ou 6-ila, 2- ou 3-furila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzofurila, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ou 7-benzotiofenila, metilenodioxifenila, benzodioxan- 6- ou 7-ila ou 3,4- di-hidro-1,5-benzodioxepin-6- ou -7-ila. Substituintes preferidos particu- lares de Y são selecionados a partir de um grupo que compreende, Cl, CN, CH3, CaHs, CF3, OCH3, OCaHs, COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CH;, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 ou N(C2aHs)2.
[0088] Ar? denota preferivelmente fenila, a qual é não substituída ou mono- ou dissubstituída por Hal, CN, Rºº, OR%?, CONHR%*, NH>, NHR?º e/ou N(R%º). Desse modo, Ar? preferivelmente denota por exemplo, fenila, o-, m- ou p-tolila, o0-, m- ou p-etilfenila, o0-, m- ou p- propilfenila, o-, m- ou p-isopropilfenila, o0-, m- ou p-terc-butilfenila, o-, m- ou p-hidroxifenila, o0-, m- ou p-nitrofenila, 0-, m- ou p-aminofenila, o-
, m- ou p-(N-metilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-metilaminocarbonil)- fenila, 0-, m- ou p-acetamidofenila, o-, m- ou p-metoxifenila, 0-, m- ou p-etoxifenila, o-, m- ou p-(N ,N-dimetilamino)fenila, o-, m- ou p-(N-etil- amino)fenila, o0-, m- ou p-(N N-dietilamino)fenila, o-, m- ou p-fluoro- fenila, o-, m- ou p-bromofenila, o-, m- ou p-clorofenila, o0-, m- ou p- cianofenila.
[0089] Het? denota preferivelmente um heterociclo de 5 ou 6 mem- bros saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, o qual é não substituído ou mono- ou dissubstituído por Hal, CN, R%º, OR, CONHR??, NH2, NHR% e/ou N(R%º)2. Desse modo, Het? pode por exemplo, denotar 2- ou 3-furila, 2- ou 3-tienila, 1-, 2- ou 3- pirrolila, 1-, 2-, 4- ou 5-imidazolila, 1-, 3-, 4- ou 5-pirazolila, 2-, 4- ou 5- oxazolila, 3-, 4- ou 5-isoxazolila, 2-, 4- ou 5-tiazolila, 3-, 4- ou B5-isotia- zolila, 2-, 3- ou 4-piridila, 2-, 4-, 5- ou 6-pirimidinila, imidazolila, morfoli- nila ou piperazinila.
[0090] Alqu denota preferivelmente metila, etila, propila, isopropila, butila, isobutila, sec-butila ou terc-butila, pentila ou hexila, mais preferi- velmente metila, etila, propila ou isopropila, mais preferivelmente meti- la, etila, n-propila ou isopropila.
[0091] Hal denota preferivelmente F, CI ou Br, mais preferivelmen- te Fou CI.
[0092] m denota preferivelmente O, 1 ou 2, mais 1 ou 2 e mais pre- ferivelmente 1.
[0093] q denota preferivelmente O, 1, 2, 3 ou 4 e ainda mais prefe- rivelmente 0,1 ou 2.
[0094] Modalidades particulares da presente invenção compreen- dem os compostos selecionados a partir do grupo que consiste em: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(18,2R,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [[1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-f[(1R,28,4S)-7-
oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [(1R)-1X[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido)-2-
(tiofen-3-il)etil]lborônico;
ácido — [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1f[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"]
undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico;
ácido — [(18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1f[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"]
undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico;
ácido — [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"]
undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico;
ácido — [(18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"]
undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico;
ácido [[1R)-2-(1-benzofuran-3-il)- 1-([(1R,28,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]
heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico;
ácido [[1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1([(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]
heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico;
ácido [[1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1([(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]
heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico;
ácido [[18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1([(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]
heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico;
ácido — [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)- 1[[(1R,28,4S)-7-oxabiciclo
[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borônico;
ácido — [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)-1-f[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo
[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borônico;
ácido — [(1R)-2-[(3R)-7-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1S,2R,
4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borônico;
ácido — [(1R)-2-[(3S)-7-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1S,2R,
4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borônico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-14[(1R,8S)-11-0xa-
triciclo[6.2.1.0º?, Jundeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico;
ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1S,6S,7R)-3-ciclopropil-4-0x0-10-
oxa-3-azatriciclo[5.2.1.0º Jdec-8-en-6-illYformamidoJetil]borônico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-14[(1S8,8R)-11-0xa-
triciclo[6.2.1.0º?, Jundeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico;
ácido [[1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-1-([(1R,8S)-11-oxatriciclo
[6.2.1.0?, Jundeca-2,4,6-trien-1-il]formamidoJetil|borônico;
ácido [[1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-1-([(1S,8R)-11-oxatriciclo
[6.2.1.0?, Jundeca-2,4,6-trien-1-il]formamidoJetil|borônico;
ácido —[(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1S,8R)-8-metil-
11-oxatriciclo[6.2.1.0?,Jundeca-2,4,6-trien-1-ilJformamidojetil]borônico;
ácido — [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1f[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"]
undeca-2(7),3,5-trien-9-ilYformamidoJetil]borônico;
ácido —[(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,8S)-8-metil-
11-oxatriciclo[6.2.1.0?,Jundeca-2,4,6-trien-1-ilJformamidojetil]borônico;
ácido — [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"]
undeca-2(7),3,5-trien-9-ilYformamidoJetil]borônico;
ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)- 1 ([(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep-
tan-2-ilJformamido etil]borônico;
ácido — [(1R)-2-ciclo-hexil-1f[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]
formamidoJetil]borônico;
ácido [(1R)-1X[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido)-3-
fenilpropil]borônico;
ácido [[1R)-3-metil-1[[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]for-
mamidobutil]borônico;
ácido [[18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]
heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico;
ácido [(18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1R,28,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]
heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico;
ácido [[1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-([(18,28S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]
heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico;
ácido [(18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(18,28,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]
heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico;
ácido [[1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-f[(18,28,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,2R,48)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [(18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1f[(18,28,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [[18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,2R,48)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(18,28,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [[1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1R,2R,48)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [[18)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(18,28,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [(18)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,2R,48)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [[18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(18,2R,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [(18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-14f[(1R,28,4S)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [[1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(18,2R,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1R,28,4S)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [(18)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(18,2R,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [[18)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1R,28,4S)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos ou estereoi-
sômeros dos mesmos, bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis de cada um dos anteriores, incluindo suas misturas em todas as relações.
[0095] O termo solvatos dos compostos é entendido como adições de moléculas de solvente inertes nos compostos que se formam devi- do à sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcóxidos.
[0096] Entende-se que a invenção também se refere aos solvatos dos sais.
[0097] O termo derivados farmaceuticamente aceitáveis é entendi- do como, por exemplo, os sais dos compostos de acordo com a inven- ção e também os chamados compostos profármacos.
[0098] Quando aqui usado e a menos que indicado de outra forma, o termo "profármaco" significa um derivado de um composto de fórmu- la (1) que pode hidrolisar, oxidar ou reagir de outra forma sob condi- ções biológicas (in vitro ou in vivo) para fornecer um composto ativo, particularmente um composto de fórmula (1). Exemplos de profármacos incluem, mas não estão limitados a, derivados e metabólitos de um composto de fórmula (1) que incluem porções bio-hidrolisáveis, tais como amidas bio-hidrolisáveis, ésteres bio-hidrolisáveis, carbamatos bio-hidrolisáveis, carbonatos bio-hidrolisáveis, ureídos bio-hidrolisáveis e análogos de fosfatos bio-hidrolisáveis. Em certas modalidades, pro- fármacos de compostos com grupos funcionais carboxila são os éste- res alquil inferiores do ácido carboxílico. Os ésteres de carboxilato são convenientemente formados por esterificação de qualquer uma das porções de ácido carboxílico presentes na molécula. Os profármacos podem ser tipicamente preparados usando métodos bem conhecidos, como os descritos por Medicinal Chemistry and Drug Discovery de Burger, 6º ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) e Design and Ap- plication of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harnwood Academic
Publishers Gmfh).
[0099] A expressão "quantidade eficaz" denota uma quantidade de um medicamento ou de um ingrediente ativo farmacêutico que causa em um tecido, sistema, animal ou ser humano uma resposta biológica ou médica que é procurada ou desejada, por exemplo, por um pesqui- sador ou médico.
[00100] Além disso, a expressão "quantidade terapeuticamente efi- caz" denota uma quantidade que, em comparação com um indivíduo correspondente que não recebeu essa quantidade, tem a seguinte consequência: melhor tratamento, cura, prevenção ou eliminação de uma doença, síndrome, condição, enfermidade, distúrbio ou efeitos colaterais ou também a redução no avanço de uma doença, enfermi- dade ou distúrbio.
[00101] A expressão "quantidade terapeuticamente eficaz" também abrange as quantidades que são eficazes para aumentar a função fisi- ológica normal.
[00102] A invenção também se refere ao uso de misturas dos com- postos da fórmula (1), por exemplo, misturas de dois diastereômeros, por exemplo, na proporção 1:1, 1: 2, 1: 3, 1: 4, 1: 51:10, 1:100 ou 1:1000.
[00103] "Tautômeros" refere-se a formas isoméricas de um com- posto que estão em equilíbrio entre si. As concentrações das formas isoméricas dependerão do ambiente em que o composto é encontrado e podem ser diferentes dependendo, por exemplo, se o composto é um sólido ou se está em uma solução orgânica ou aquosa.
[00104] A invenção compreende ainda um processo para a prepa- ração de um composto da fórmula (1) como descrito acima e seus sais, tautômeros e estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis, caracte- rizados por um composto da fórmula (IIl)
o o (11) está acoplado com um composto de fórmula (VI)
Y
DÓ OR' seo OR? (IV) em que todos os resíduos de fórmula (III) e fórmula (IV) são como de- finidos acima e em que o composto obtido de fórmula (lb) pode subse- quentemente ser convertido em um composto de fórmula (la), por tra- tamento com HCl, HBr, HI e/ou TFA, na presença ou na ausência de excesso de um ácido borônico de pequeno peso molecular
Y o nº o N 1 doa o Ao HT, À OR' (lb) (la)
[00105] As seguintes abreviações referem-se às abreviações usa- das abaixo: AcCOH (ácido acético), ACN (acetonitrila), BINAP (2,2'-bis (disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), dba (dibenzilideno acetona), tBu (terc- butila), tBuOK (terc-butóxido de potássio), CDI (1,1'-Carbonildiimida- zol), DBU (1,8-dizabiciclo[5.4.0Jundec-7-eno), DCC (diciclo-hexilcar- bodiimida), DCM (diclorometano), DIAD (di-isobutilazodicarboxilato), DIC (di-isopropilcarbodiimida), DIEA (di-isopropiletilamina), DMA (di- metil acetamida), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMSO (dimetilsulfó- xido), DMF (N N-dimetilformamida), EDC.HCI (cloridrato de 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida), EtOAc ou EE (acetato de etila), EtOH (etanol), g (grama), cHex (ciclo-hexano), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridina-3-ilóxi)-metileno]-dimetil-amô- nio), HOBt (N-hidroxibenzotriazol), HPLC (cromatografia líquida de alta eficiência), hr (hora), MHz (Megahertz), MeOH (metanol), min (minuto), mL (mililitro), mmol (milimol), MM (milimolar), mp (ponto de fusão), MS (espectrometria de massa), MW (micro-ondas), NMM (N-metil morfoli- na), RMN (ressonância magnética nuclear), NBS (N-bromossuccini- mida), PBS (solução salina tamponada com fosfato), PMB (para- metoxibenzila), PyYBOP (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-il-oxitri- pirrolidinofosfônio), rt (temperatura ambiente), TBAF (fluoreto de tetra- butilamônio), TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N' N'-tetrametil-O-(ben- zotriazol-1-il)urônio), T3P (T3P (anidrido de ácido propano fosfônico), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetra-hidrofurano), PetÉter (éter de petróleo), TBME (éter terc-butilmetílico), TLC (croma- tografia em camada fina), TMS (trimetilsilila), TMSI (iodeto de trimetilsi- lila), UV (ultravioleta).
[00106] Geralmente, os compostos de fórmula (1), em que todos os resíduos são definidos como acima, podem ser obtidos a partir de um composto de fórmula (Ill), conforme descrito no Esquema 1. Esquema 1: x Y o Rá TBTU o wi x “os + mago NE x Ago OR H OR? como TFA ou HCI (11) (IV) O)
[00107] A primeira etapa consiste na reação de um composto de fórmula (Ill), em que X é definido como acima, com um composto de fórmula (IV), em que R', R?, LY e Y são definidos como acima. A rea- ção é realizada usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica para a preparação de amidas de um áci- do carboxílico com agentes de acoplamento padrão, tal como, porém,
não limitados a HATU, TBTU, sal de 1-alquil-2-cloropiridínio suportado por polímero (reagente de Mukaiiama suportado por polímero), iodeto de 1-metil-2-cloropiridínio (reagente de Mukaiiama), uma carbodiimida (tal como DCC, DIC, EDC) e HOBt, PIBOPG e outros tais reagentes bem conhecidos por aqueles versados na técnica, preferivelmente TBTU, na presença ou ausência de bases tal como TEA, DIEA, NMM, morfolina suportada por polímero, preferivelmente DIEA, em um sol- vente adequado tal como DCM, THF ou DMF, a uma temperatura entre - 10ºC e 50ºC, preferivelmente a 0ºC, por algumas horas, por exemplo, uma hora a 24 h. Alternativamente, os compostos de fórmula (Ill) po- dem ser convertidos em derivados do ácido carboxílico, como haloge- netos de acila ou anidridos, por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica, tal como, porém, não limitados ao tratamento com SOCl2, POCI3, PCls, (COCI)2, na presença ou na ausência de quantidades catalíticas de DMF, na presença ou na ausência de um solvente adequado, tal como tolueno, DCM, THF, a uma temperatura subindo de 20ºC a 100ºC, preferivelmente a 50ºC, por algumas horas, por exemplo, uma hora a 24 h. A conversão dos derivados do ácido carboxílico em compostos de fórmula (1) pode ser alcançada usando condições e métodos bem conhecidos por aqueles versados na técni- ca para a preparação de amidas a partir de um derivado do ácido car- boxílico (por exemplo, cloreto de acila) com alquil aminas, na presença de bases tal como TEA, DIEA, NMM em um solvente adequado, tal como DCM, THF ou DMF, a uma temperatura que aumenta de 20ºC para 100ºC, preferivelmente a 50ºC, por algumas horas, por exemplo, uma hora a 24 h.
[00108] No processo descrito acima, a reação entre o composto de fórmula (Ill) e o composto de fórmula (IV) é preferivelmente realizada na presença de um agente de acoplamento selecionado a partir de HATU, TBTU, sal de 1-alquil-2-cloropiridínio suportado por polímero
(reagente de Mukaiiama suportado por polímero), iodeto de 1-metil-2- cloropiridínio (reagente de Mukaiyama), uma carbodiimida.
[00109] Os compostos de fórmula (la), em que X, LY e Y são defini- dos como acima e em que R' e R? são H, podem ser preparados a partir de compostos de fórmula (lb), usando métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica para a hidrólise de ésteres borônicos, tal como, porém, não limitados ao tratamento com HCl, HBr, HI, TFA, na presença ou ausência de um excesso de um ácido borônico de pe- queno peso molecular, tal como, porém, não limitado a, iBuB(OH), (Esquema 2) Esquema 2: o nº o o AA RR Ácido Age H oR jBIBOH, Ho (Ib) (la)
[00110] Os compostos de fórmula (Ill) ou (IV) estão disponíveis co- mercialmente ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos por aqueles versados na técnica.
[00111] Em geral, os compostos de fórmula (IV) são, por exemplo, acessíveis pelo seguinte esquema 3a:
Éster de boronato o o o & HO EA, £L Y Aee É Bo 1 R o Br W Dietil éter BOA DM K,CO,, Y RT, 2 dias A Y PA(PPh,), homologação Diastereo- Maesem yo SA VE CH,CL, n-BuLi hua os TA V Ts -95º C ou TA, 18h í s TO" o R ie x LY NH2 *TFA ou HCI TFAor HCl 1d OCoOuTA,5Sh' “o
F
[00112] A síntese de compostos de fórmula (IV) é ainda descrita em WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 e WO 2016/
050358.
[00113] Os compostos de fórmula (Ill) são, por exemplo, acessíveis pelas rotinas descritas nos Esquemas 4, 5 e 6: Esquema 4:
"& | zo, CN PaiCH, ta atm CN = : Dao QE = 88% endo/exo racêmico endo/exo racêmico ao) / Ç ) o KOH, EtoH o 75ºC, 15h acoplamento de EDCI o
H es% >80% exclusivamente exo racêmico So o o separação quiral J por SFC o TO + AD o o o o PACH, THF o DX Th FP ea 765% 182R4R (exo) o o o4 º PAiCH, THE J o OT BE Ah Í >85% 1R25,4S (exo) ácido (18,2R4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1)heptano- 2-carboxílico
[00114] Por abordagens semelhantes, também podem ser sinteti- zados ácidos 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico substituídos. Esquema 5:
o
A O = o NH; o o Acoplamento de EDCI O -** — jso-Ppentilnítrito da >90% Es Es | = | Ps o o HPLC quiral cm bx + S ! bs [- » o o * ' Í o. | > ” |uor ta, am je am o o sr é í = | > | > o o CK "oH cr OH
[00115] Por abordagens similares, também podem ser sintetizados ácidos 11-oxatriciclo[6.2.1.0? Jundeca-2,4,6,9-tetraene-9-carboxílicos substituídos. Esquema 6:
o
KR Ox O O. O IH, o RW iso-Pentilnitrito Cc PdiciH2 co = dy —————— Reação de Diels-Alder (CX) OD oA o d o d o d HPLC quiral o — * CO LiOH, | Agua, THF |
Y Y ; Ô ; o
[00116] Por abordagens semelhantes a partir de ácidos furano-2- carboxílicos substituídos, os ácidos 11-oxatriciclo [6.2.1.0º,Jundeca- 2,4,6-trieno-1-carboxílicos substituídos podem ser sintetizados. Tam- bém podem ser usados ácidos antranílicos substituídos para sintetizar os compostos correspondentes que transportam substituintes adicio- nais na porção aromática.
[00117] Seo conjunto acima de métodos sintéticos gerais não for aplicável para obter compostos de acordo com a fórmula (1) e/ou in- termediários necessários para a síntese de compostos de fórmula (!I), métodos adequados de preparação conhecidos por uma pessoa ver- sada na técnica, devem ser utilizados.
[00118] Em geral, as vias de síntese para quaisquer compostos in- dividuais de fórmula (1) dependerão dos substituintes específicos de cada molécula e da disponibilidade imediata dos Intermediários neces- sários; novamente tais fatores sendo apreciados por aqueles versados na técnica. Para todos os métodos de proteção e desproteção, veja Philip J. Kocienski, em "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag Stuttgart, New York, 1994 e Theodora W. Greene e Peter GM Wuts em "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley Interscience, 3a edi- ção, 1999.
[00119] Os compostos desta invenção podem ser isolados em as- sociação com moléculas de solvente por cristalização a partir da eva- poração de um solvente apropriado. Os sais de adição ácidos farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1), que contêm um centro básico, podem ser preparados de uma maneira convencional. Por exemplo, uma solução da base livre pode ser tratada com um áci- do adequado, puro ou em uma solução adequada, e o sal resultante isolado por filtração ou por evaporação sob vácuo do solvente da rea- ção. Os sais de adição de base farmaceuticamente aceitáveis podem ser obtidos de maneira análoga tratando uma solução de compostos de fórmula (1), que contêm um centro ácido, com uma base adequada. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconvertidos usan- do técnicas de resina de troca iônica.
[00120] Dependendo das condições utilizadas, os tempos de rea- ção estão geralmente entre alguns minutos e 14 dias, e a temperatura da reação está entre cerca de -30ºC e 140º C, normalmente entre - 10ºC e 90ºC, em particular entre cerca de 0ºC e cerca de 70ºC.
[00121] Os compostos da fórmula (1) podem, além disso, ser obti- dos liberando os compostos da fórmula (1) de um dos seus derivados funcionais por tratamento com um agente solvolisante ou hidrolisante.
[00122] Os materiais de partida preferidos para a solvólise ou hi- drogenólise são aqueles que estão de acordo com a fórmula (Il), po- rém, contêm grupos amino e/ou hidroxila protegidos correspondentes em vez de um ou mais grupos amino e/ou hidroxila livres, preferivel- mente aqueles que transportam um grupo protetor amino em vez de um átomo H ligado a um átomo N, em particular aqueles que transpor- tam um grupo R'-N, em que R' denota um grupo protetor amino, em vez de um grupo HN, e/ou aqueles que transportam um grupo protetor hidroxila em vez do átomo H de um grupo hidroxila, por exemplo, aqueles que se ajustam à fórmula (I), porém, transportam um grupo - COOR ”, em que R" denota um grupo protetor hidroxila, em vez de um grupo -COOH.
[00123] Também é possível que uma pluralidade de grupos amino e/ou hidroxil protegidos - idênticos ou diferentes - esteja presente na molécula do material de partida. Se os grupos protetores presentes forem diferentes um do outro, eles podem, em muitos casos, ser cliva- dos seletivamente.
[00124] O termo "grupo protetor amino" é conhecido em termos ge- rais e refere-se a grupos que são adequados para proteger (bloquear) um grupo amino contra reações químicas, porém, que são fáceis de remover após a reação química desejada ter sido realizada em outra parte do molécula. Típicos de tais grupos são, em particular, grupos acila, arila, aralcoximetila ou aralquila não substituídos ou substituídos. Uma vez que os grupos protetores amino são removidos após a rea- ção desejada (ou sequência de reação), seu tipo e tamanho também não são cruciais; no entanto, é dada preferência àqueles tendo 1-20, em particular 1-8, átomos de carbono. O termo "grupo acila" deve ser entendido no sentido mais amplo em conexão com o presente proces- so. Inclui grupos acila derivados de ácidos carboxílicos alifáticos, arali- fáticos, aromáticos ou heterocíclicos ou ácidos sulfônicos e, em parti- cular, grupos alcoxicarbonila, ariloxicarbonila e especialmente aralco- xicarbonila. Exemplos de tais grupos acila são alcanoíla, como acetila, propionila e butirila; aralcanoíla, como fenilacetila; aroíla, como benzoí- la e tolila; ariloxialcanoíla, como POA; alcoxicarbonila, como metoxi- carbonila, etoxicarbonila, 2,2,2-tricioroetoxicarbonila, BOC (terc-
butoxicarbonila) e 2-iodoetoxicarbonila; aralcoxicarbonila, como CBZ ("carbobenzóxi"), 4-metoxibenziloxicarbonila e FMOC; e arilsulfonila, como Mtr. Grupos protetores amino preferidos são BOC e Mtr, além disso CBZ, Fmoc, benzila e acetila.
[00125] O termo "grupo protetor hidroxila" é também conhecido em termos gerais e refere-se a grupos que são adequados para proteger um grupo hidroxila contra reações químicas, porém, são fáceis de re- mover após a reação química desejada ter sido realizada em outro lo- cal da molécula. Típicos de tais grupos são os grupos arila, aralquila ou acila não substituídos ou substituídos acima mencionados, além disso, também grupos alquila. A natureza e o tamanho dos grupos pro- tetores hidroxila não são cruciais, pois são removidos novamente após a reação química desejada ou a sequência de reação; é dada prefe- rência a grupos tendo 1-20, em particular 1-10, átomos de carbono. Exemplos de grupos protetores hidroxila são, inter alia, benzila, 4- metoxibenzila, p-nitrobenzoíla, p-toluenossulfonila, terc-butila e acetila, onde benzila e terc-butila são particularmente preferidas.
[00126] O termo "solvatos dos compostos" é considerado signifi- cando aduções de moléculas de solvente inertes nos compostos que se formam devido à sua força de atração mútua. Os solvatos são, por exemplo, mono- ou di-hidratos ou alcoolatos.
[00127] Os compostos da fórmula (1) são liberados de seus deriva- dos funcionais - dependendo do grupo de proteção usado - por exem- plo, usando ácidos fortes, vantajosamente usando TFA ou ácido per- clórico, porém, também usando outros ácidos inorgânicos fortes, como ácido clorídrico ou ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgânicos fortes, como ácido tricloroacético, ou ácidos sulfônicos, como ácido benzeno ou p-toluenossulfônico. A presença de um solvente inerte adicional é possível, porém, nem sempre é necessário. Solventes inertes adequa- dos são preferivelmente orgânicos, por exemplo, ácidos carboxílicos,
como ácido acético, éteres, como THF ou dioxano, amidas, como DMF, hidrocarbonetos halogenados, como DCM, além disso também alcoóis, como metanol, etanol ou isopropanol, e água. Além disso, as misturas dos solventes acima mencionados são adequadas. O TFA é preferivelmente utilizado em excesso sem adição de outro solvente, e o ácido perclórico é preferivelmente utilizado na forma de uma mistura de ácido acético e 70% de ácido perclórico na relação de 9:1. As tem- peraturas da reação para a clivagem estão vantajosamente entre cer- ca de O e cerca de 50ºC, preferivelmente entre 15 e 30ºC (temperatura ambiente).
[00128] Os grupos BOC, OBut e Mtr podem, por exemplo, ser cliva- dos preferivelmente usando TFA em DCM ou usando aproximadamen- te 3 a 5N de HCl em dioxano a 15-30ºC, e o grupo FMOC pode ser clivado usando aproximadamente 5 a 50 % de solução de dimetilami- na, dietilamina ou piperidina em DMF a 15-30ºC.
[00129] “Grupos protetores que podem ser removidos hidrogenoliti- camente (por exemplo, CBZ, benzila ou a liberação do grupo amidino do seu derivado oxadiazol) podem ser clivados, por exemplo, por tra- tamento com hidrogênio na presença de um catalisador (por exemplo, um catalisador de metal nobre, como paládio, vantajosamente em um suporte, como carbono). Os solventes adequados aqui são os indica- dos acima, em particular, por exemplo, alcoóis, como metanol ou eta- nol, ou amidas, como DMF. A hidrogenólise é geralmente realizada a temperaturas entre cerca de O e 100ºC e pressões entre cerca de 1 e 200 bar, preferivelmente entre 20-30ºC e 1-10 bar. A hidrogenólise do grupo CBZ é bem-sucedida, por exemplo, em 5 a 10% de Pd/C em metanol ou usando formiato de amônio (em vez de hidrogênio) em Pd/C em metanol/DMF a 20-30ºC.
[00130] Exemplos de solventes inertes adequados são hidrocarbo- netos, como hexano, éter de petróleo, benzeno, tolueno ou xileno; hi-
drocarbonetos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclo- rometano, trifluorometilbenzeno, clorofórmio ou DCM; alcoóis, como me- tanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol ou terc-butanol; éteres, como éter dietílico, éter di-isopropílico, tetra-hidrofurano (THF) ou dioxa- no; éteres de glicol, como monometil etileno glicol ou éter monoetílico ou éter dimetílico de etileno glicol (diglima); cetonas, como acetona ou butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) ou dimetilformamida (DMF); nitrilas, como acetonitrila; sulfóxi- dos, como dimetilsulfóxido (DMSO); dissulfeto de carbono; ácidos car- boxílicos, como ácido fórmico ou ácido acético; compostos de nitro, como nitrometano ou nitrobenzeno; ésteres, como EtOAc, ou misturas dos referidos solventes.
[00131] Os ésteres podem ser saponificados, por exemplo, usando LiOH, NaOH ou KOH em água, água/THF, água/THF/etanol ou água/dio- xano, em temperaturas entre O e 100ºC. Além disso, o éster pode ser hi- drolisado, por exemplo, usando ácido acético, TFA ou HCI.
[00132] Além disso, os grupos amino livres podem ser acilados de maneira convencional usando um cloreto de acila ou anidrido ou alqui- lados usando um alquil haleto não substituído ou substituído ou reagi- do com CH3-C(=NH)-OEt, com vantagem em um solvente inerte, como DCM ou THF e/ou na presença de uma base, tal como trietilamina ou piridina, em temperaturas entre -60ºC e +30ºC.
[00133] Em todo o relatório, o termo grupo de saída denota preferi- velmente Cl, Br, | ou um grupo OH modificado reativamente, como, por exemplo, um éster ativado, uma imidazolida ou alquilsulfonilóxi com 1 a 6 átomos de carbono (preferivelmente, metilsulfonilóxi ou trifluorome- tilsulfonilóxi) ou arilsulfonilóxi tendo 6 a 10 átomos de carbono (preferi- velmente fenil ou p-tolilsulfonilóxi).
[00134] Radicais deste tipo para ativação do grupo carboxila em rea- ções típicas de acilação são descritos na literatura (por exemplo, em tra-
balhos-padrão, como Houben-Weila, Metoden der organischen Chemie [Methods of Organic Chemistry], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart).
[00135] Os ésteres ativados são vantajosamente formados in situ, por exemplo, através da adição de HOBt ou N-hidroxissuccinimida. Sais farmacêuticos e outras formas
[00136] Os referidos compostos de fórmula (1) podem ser utilizados na sua forma final sem sal. Por outro lado, a presente invenção tam- bém se refere ao uso destes compostos na forma de seus sais farma- ceuticamente aceitáveis, que podem ser derivados de vários ácidos e bases orgânicos e inorgânicos por procedimentos conhecidos na téc- nica. As formas de sal farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) são preparadas na maior parte por métodos convencio- nais. Se o composto da fórmula (1) contiver um centro ácido, tal como um grupo carboxila, um de seus sais adequados pode ser formado fa- zendo reagir o composto com uma base adequada para dar o sal de adição de base correspondente. Tais bases são, por exemplo, hidróxi- dos de metais alcalinos, incluindo hidróxido de potássio e hidróxido de sódio; hidróxidos de metais alcalinoterrosos, como hidróxido de mag- nésio e hidróxido de cálcio; e várias bases orgânicas, como piperidina, dietanolamina e N-metil-glicamina (meglumina), benzatina, colina, die- tanolamina, etilenodiamina, benetamina, dietilamina, piperazina, lisina, L-arginina, amônia, trietanolamina, betaína, etanolamina, morfolina e trometamina. No caso de certos compostos da fórmula |, que contêm um centro básico, os sais de adição ácidos podem ser formados tra- tando estes compostos com ácidos orgânicos e inorgânicos farmaceu- ticamente aceitáveis, por exemplo, haletos de hidrogênio, como cloreto de hidrogênio ou brometo de hidrogênio, outros ácidos minerais e seus sais correspondentes, como sulfato, nitrato ou fosfato e similares, e alquil- e monoaril-sulfonatos, como metanossulfonato, etanossulfonato, toluenossulfonato e benzenossulfonato e outros ácidos orgânicos e sais correspondentes dosmesmos, como carbonato, acetato, trifluoro- acetato, tartarato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, as- corbato e similares. Por conseguinte, os sais de adição ácidos farma- ceuticamente aceitáveis dos compostos da fórmula (1) incluem o se- guinte: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, benzeno-sulfo- nato (besilato), bissulfato, bissulfito, brometo, canforato, canfor-sul- fonato, caprato, caprilato, cloreto, clorobenzoato, citrato, ciclamato, cinamato, digliconato, di-hidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsul- fato, etanossulfonato, formiato, glicolato, fumarato, galacterato (de áci- do mucico), galacturonato, glico-heptanoato, gliconato, glutamato, gli- cerofosfato, hemissuccinato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hi- purato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroxietanossulfonato, iodeto, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanossulfonato, metilbenzoato, mono-hidrogenofosfato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oxa- lato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropio- nato, fosfato, fosfonato, ftalato, porém, estes não representam uma restrição. Ambos os tipos de sais podem ser formados ou interconver- tidos preferivelmente usando técnicas de resina de troca iônica.
[00137] Além disso, os sais de base dos compostos da fórmula (1) incluem sais de alumínio, amônio, cálcio, cobre, ferro (III), ferro (II), lítio, magnésio, manganês (Ill), manganês (II), potássio, sódio e zinco, porém, isto não pretende representar uma restrição. Dos sais mencio- nados acima, é dada preferência ao amônio; os sais de metais alcali- nos de sódio e potássio e sais de metais alcalinoterrosos de cálcio e magnésio. Os sais dos compostos da fórmula (|) que são derivados de bases orgânicas não tóxicas farmaceuticamente aceitáveis incluem sais de aminas primária, secundária e terciária, aminas substituídas, incluindo também aminas substituídas de ocorrência natural, aminas cíclicas e resinas trocadoras de íons básicas, por exemplo arginina,
betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenziletilenodiamina (benzatina), — diciclo-hexilamina, — dietanolamina, — dietilamina, 2- dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilenodiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glicamina, glicosamina, histidina, hi- drabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina (N-metil-D- glicamina), morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, pro- caína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina e tris(hidroximetil)metilamina (trometamina), porém, es- tes não pretendem representar uma restrição.
[00138] Os compostos da fórmula (|) da presente invenção que con- têm grupos básicos contendo nitrogênio podem ser quaternizados usando agentes como (C1-Ca)-alquil haletos, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de metila, etila, isopropila e terc-butila; di(C1-Ca)alquil sulfatos, por exemplo, dimetil, dietil e diamil sulfato; (Cio-Ci8)alquil ha- letos, por exemplo, cloreto, brometo e iodeto de decila, dodecila, lauri- la, miristila e estearila; e aril-(C1-Ca)alquil haletos, por exemplo, cloreto de benzila e brometo de fenetila. Ambos compostos solúveis em água e em óleo da fórmula (|) podem ser preparados usando tais sais.
[00139] Os sais farmacêuticos acima mencionados que são preferi- dos incluem acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, glico- nato, hemissuccinato, hipurato, cloridrato, bromidrato, isetionato, man- delato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sódico, estearato, sulfato, sulfossalicilato, tartarato, tiomalato, tosilato e trome- tamina, porém, estes não pretendem representar uma restrição.
[00140] Os sais de adição ácidos dos compostos básicos da fórmu- la (1) são preparados colocando a forma de base livre em contato com uma quantidade suficiente do ácido desejado, causando a formação do sal de uma maneira convencional. A base livre pode ser regenera- da colocando a forma de sal em contato com uma base e isolando a base livre de uma maneira convencional. As formas de base livre dife-
rem em certo aspecto das formas de sal correspondentes em relação a certas propriedades físicas, como solubilidade em solventes polares; para os fins da invenção, no entanto, os sais correspondem de outra forma às respectivas formas de base livre.
[00141] “Como mencionado, os sais de adição de base farmaceuti- camente aceitáveis dos compostos de fórmula (1) são formados com metais ou aminas, como metais alcalinos e metais alcalino terrosos ou aminas orgânicas. Os metais preferidos são sódio, potássio, magnésio e cálcio. As aminas orgânicas preferidas são N,N'-dibenziletilenodia- mina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilenodiamina, N-metil-D- glicamina e procaína.
[00142] Os sais de adição de base de compostos ácidos da fórmula (1) são preparados colocando a forma de ácido livre em contato com uma quantidade suficiente da base desejada, causando a formação do sal de uma maneira convencional. O ácido livre pode ser regenerado colocando a forma de sal em contato com um ácido e isolando o ácido livre de uma maneira convencional. As formas de ácido livre diferem em um certo aspecto das formas de sal correspondentes em relação a certas propriedades físicas, como a solubilidade em solventes polares; para os fins da invenção, no entanto, os sais correspondem de outra forma às respectivas formas de ácido livre.
[00143] Se um composto da fórmula (1) contém mais do que um grupo que é capaz de formar sais farmaceuticamente aceitáveis deste tipo, a fórmula (1) também abrange múltiplos sais. As formas típicas de sal múltiplas incluem, por exemplo, bitartarato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, dissódico e tricloridrato, porém, estes não se destinam a representar uma restrição.
[00144] Com relação ao exposto acima, pode-se ver que o termo "sal farmaceuticamente aceitável" na presente conexão é considerado um ingrediente ativo que compreende um composto da fórmula (1) na forma de um de seus sais, em particularmente se esta forma de sal confere propriedades farmacocinéticas melhoradas ao ingrediente ati- vo em comparação com a forma livre do ingrediente ativo ou qualquer outra forma de sal do ingrediente ativo usado anteriormente. A forma de sal farmaceuticamente aceitável do ingrediente ativo também pode fornecer pela primeira vez a este ingrediente ativo uma propriedade farmacocinética desejada que não possuía anteriormente e pode até ter uma influência positiva na farmacodinâmica deste ingrediente ativo em relação à sua eficácia terapêutica no corpo.
[00145] Devido à sua estrutura molecular, os compostos da fórmula (1) são quirais e podem ocorrer de acordo com várias formas enantio- méricas. Eles podem, portanto, existir na forma racêmica ou oticamen- te ativa.
[00146] Uma vez que a atividade farmacêutica dos racematos ou estereoisômeros dos compostos de acordo com a invenção pode dife- rir, pode ser desejável utilizar os enantiômeros. Nestes casos, o produ- to final ou mesmo os intermediários podem ser separados em compos- tos enantioméricos por medidas químicas ou físicas conhecidas por aqueles versados na técnica ou mesmo empregadas como tal na sín- tese.
[00147] No caso de aminas racêmicas, os diastereômeros são for- mados a partir da mistura por reação com um agente de resolução oti- camente ativo. Exemplos de agentes de resolução adequados são ácidos oticamente ativos, como as formas (R) e (S) de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido múálico, ácido láctico, aminoácidos protegidos por N adequados (por exemplo N-benzoilprolina ou N-benzenossulfonilprolina) ou os vários ácidos canforsulfônicos oticamente ativos. Também vantajoso é a re- solução do enantiômero cromatográfico com a ajuda de um agente de resolução oticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, tria-
cetato de celulose ou outros derivados de carboidratos ou polímeros de metacrilato derivatizados quiralmente imobilizados em sílica-gel). Eluentes adequados para este fim são misturas de solventes aquosas ou alcoólicas, como, por exemplo, hexano/isopropanol/acetonitrila, por exemplo, na relação 82:15:3.
Isótopos
[00148] Além disso, pretende-se que um composto da fórmula (1) inclua formas marcadas com isótopos. Uma forma marcada com isóto- po de um composto da fórmula (1) é idêntica a este composto, exceto pelo fato de que um ou mais átomos do composto foram substituídos por um átomo ou átomos tendo massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa do átomo que ge- ralmente ocorre naturalmente. Exemplos de isótopos que estão facil- mente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados a um composto da fórmula (1) por métodos bem conhecidos incluem isó- topos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e clo- ro, por exemplo 2H, 3H, 18C, 14C, 1SN, 180, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e CI, respectivamente. Um composto da fórmula (1), um profármaco, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um que contenha um ou mais dos isótopos acima mencionados e/ou outros isótopos de outros átomos, pretende fazer parte da presente invenção. Um composto da fórmula (|) marcado com isótopo pode ser utilizado de várias maneiras benéficas. Por exemplo, um composto marcado com isótopo da fórmu- la (1) no qual, por exemplo, um radioisótopo, como ?H ou ºC, foi incor- porado, é adequado para ensaios de distribuição de medicamento e/ou de tecido de substrato. Estes radioisótopos, isto é, tríctio (?H) e carbo- no-14 (VC), são particularmente preferidos devido à preparação sim- ples e excelente detectabilidade. A incorporação de isótopos mais pe- sados, por exemplo, deutério (2H), em um composto da fórmula (1) tem vantagens terapêuticas devido à maior estabilidade metabólica deste composto marcado com isótopos. A estabilidade metabólica mais alta se translada diretamente em uma meia-vida aumentada in vivo ou em doses mais baixas, que na maioria das circunstâncias representariam uma modalidade preferida da presente invenção. Um composto mar- cado com isótopo da fórmula (|) pode geralmente ser preparado reali- zando os procedimentos descritos nos esquemas de síntese e a des- crição relacionada, na parte de exemplo e na parte de preparação no presente texto, substituindo um reagente não marcado por isótopo por um reagente marcado com isótopo facilmente disponível.
[00149] O deutério (PH) também pode ser incorporado em um com- posto da fórmula (|) com a finalidade de manipular o metabolismo oxi- dativo do composto por meio do efeito isotópico cinético primário. O efeito isotópico cinético primário é uma alteração na taxa para uma reação química que resulta da troca de núcleos isotópicos, que por sua vez é causada pela alteração nas energias do estado fundamental necessárias para a formação de ligações covalentes após esta troca isotópica. A troca de um isótopo mais pesado geralmente resulta em uma diminuição da energia do estado fundamental para uma ligação química e, portanto, causa uma redução na taxa na ruptura de ligação com limitação de taxa. Se a ruptura de ligação ocorre na ou nas pro- ximidades de uma região do ponto sela ao longo da coordenada de uma reação de múltiplos produtos, as taxas de distribuição do produto podem ser alteradas substancialmente. Para explicação: se o deutério estiver ligado a um átomo de carbono em uma posição não permutá- vel, as diferenças de taxa de kwkp = 2-7 são típicas. Se esta diferença de taxa for aplicada com sucesso a um composto da fórmula (1) susce- tível à oxidação, o perfil deste composto in vivo pode ser drasticamen- te modificado e resulta em propriedades farmacocinéticas melhoradas.
[00150] — Ao descobrir e desenvolver agentes terapêuticos, a pessoa versada na técnica tenta otimizar os parâmetros farmacocinéticos,
mantendo as propriedades in vitro desejáveis. É razoável supor que muitos compostos com perfis farmacocinéticos pobres sejam suscetí- veis ao metabolismo oxidativo. Os ensaios microssomais hepáticos in vitro atualmente disponíveis fornecem informações valiosas sobre o curso do metabolismo oxidativo deste tipo, o que, por sua vez, permite o projeto racional de compostos deuterados da fórmula (1) com estabi- lidade melhorada por meio da resistência a tal metabolismo oxidativo. Melhorias significativas nos perfis farmacocinéticos dos compostos da fórmula (1) são, desse modo, obtidas, e podem ser expressas quantita- tivamente em termos de aumentos na meia-vida in vivo (t1/2), concen- tração no efeito terapêutico máximo (Cmáx), área sob a curva de res- posta à dose (AUC) e F; e em termos de custos reduzidos de depura- ção, dose e materiais.
[00151] A seguir, pretende-se ilustrar o acima: um composto da fórmula (1) que tem vários sítios potenciais de ataque para o metabo- lismo oxidativo, por exemplo, átomos de hidrogênio benzílico e átomos de hidrogênio ligados a um átomo de nitrogênio, é preparado como uma série de análogos em que várias combinações de átomos de hi- drogênio são substituídas por átomos de deutério, de modo que al- guns, a maioria ou todos estes átomos de hidrogênio foram substituí- dos por átomos de deutério. As determinações de meia-vida permitem a determinação de maneira favorável e precisa a extensão em que a melhoria na resistência ao metabolismo oxidativo tem melhorado. Des- te modo, determina-se que a meia-vida do composto de origem pode ser prolongada em até 100% como o resultado de trocas de deutério- hidrogênio deste tipo.
[00152] A troca de deutério-hidrogênio em um composto da fórmula (1) também pode ser usada para conseguir uma modificação favorável do espectro de metabólitos do composto de partida, a fim de diminuir ou eliminar metabólitos tóxicos indesejados. Por exemplo, se um me-
tabólito tóxico surgir através da clivagem da ligação carbono-hidro- gênio oxidativa (CH), pode-se razoavelmente presumir que o análogo deuterado diminuirá bastante ou eliminar a produção do metabólito in- desejado, mesmo que a oxidação específica não seja uma etapa de determinação de taxa. Informações adicionais sobre o estado da técni- ca em relação à troca de deutério-hidrogênio podem ser encontradas, por exemplo, em Hanzlik et a/., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider et al., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette et al., Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, e Jarman et al. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
[00153] A presente invenção refere-se a uma formulação farmacêu- tica (preferivelmente para uso no tratamento de uma anormalidade imunorregulatória ou um câncer) compreendendo pelo menos um composto de fórmula (1) (particularmente uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto de fórmula (1)), e/ou um profármaco, solvato, tautômero, oligômero, aduzido ou estereoisômero do mesmo, bem como um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos ante- riores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, como ingrediente ativo, juntamente com um veículo farmaceuticamente acei- tável.
[00154] Para os fins da presente invenção, o termo "formulação farmacêutica" refere-se a uma composição ou produto que compreen- de um ou mais ingredientes ativos e um ou mais ingredientes inertes que compõem o veículo, bem como qualquer produto que resulte, dire- ta ou indiretamente, da combinação, complexação ou agregação de quaisquer dois ou mais ingredientes, ou da dissociação de um ou mais ingredientes, ou de outros tipos de reações ou interações de um ou mais ingredientes. Por conseguinte, as formulações farmacêuticas da presente invenção abrangem qualquer composição feita misturando pelo menos um composto da presente invenção e um portador, excipi-
ente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
[00155] As formulações farmacêuticas da presente invenção tam- bém abrangem qualquer composição que compreende ainda um se- gundo ingrediente ativo e/ou um profármaco ou solvato do mesmo, bem como um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos ante- riores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, em que este segundo ingrediente ativo é diferente de um composto de fórmula (1) em que todos os resíduos são definidos acima.
[00156] As formulações farmacêuticas de acordo com a presente invenção podem ser utilizadas como medicamentos na medicina hu- mana e veterinária.
[00157] Para os fins da presente invenção, uma anormalidade imu- norregulatória é preferivelmente uma doença inflamatória autoimune ou crônica selecionada a partir do grupo que consiste em: lúpus erite- matoso sistêmico, artrite reumatoide crônica, doença inflamatória in- testinal, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), ateros- clerose, esclerodermia, hepatite autoimune, Síndrome de Sjogren, ne- frite por lúpus, glomerulonetfírite, Artrite Reumatoide, Psoríase, Miaste- nia Grave, nefropatia por Imunoglobulina A, Vasculite, Rejeição a transplante, Miosite, Púrpura de Henoch-Schônlein e asma; o câncer é preferivelmente uma malignidade hematológica ou um tumor sólido, em que a malignidade hematológica é preferivelmente uma doença selecionada a partir do grupo de linfoma não Hodgkin maligno de célu- las B e T/NK, como: mieloma múltiplo, linfoma de células de revesti- mento, linfoma difuso de células B grandes, plasmocitoma, linfoma fo- licular, imunocitoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica e leucemia mieloide; e em que o tumor sólido é preferivelmen- te uma doença selecionada a partir do grupo de: câncer inflamatório de mama, fígado e cólon, câncer de pulmão, câncer de cabeça e pes- coço, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer de bexiga, cân-
cer renal, câncer hepatocelular e câncer gástrico.
[00158] As formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem, que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. Tal uni- dade pode compreender, por exemplo, 0,5 mg a 1 g, preferivelmente 1 mg a 700 mg, particularmente preferivelmente 5 mg a 100 mg, de um composto de acordo com a invenção, dependendo da condição da do- ença tratada, do método de administração e da idade, peso e condição do paciente, ou formulações farmacêuticas podem ser administradas na forma de unidades de dosagem que compreendem uma quantidade predeterminada de ingrediente ativo por unidade de dosagem. As for- mulações unitárias de dosagem preferidas são aquelas que compre- endem uma dose diária ou parcial, como indicado acima, ou sua fra- ção correspondente de um ingrediente ativo. Além disso, formulações farmacêuticas deste tipo podem ser preparadas usando um processo, que é geralmente conhecido na técnica farmacêutica.
[00159] As formulações farmacêuticas podem ser adaptadas para administração por qualquer método adequado desejado, por exemplo, por métodos oral (incluindo bucal ou sublingual), retal, nasal, tópica (incluindo bucal, sublingual ou transdérmica), vaginal ou parenteral (in- cluindo subcutânea, intramuscular, intravenosa ou intradérmica). Tais formulações podem ser preparadas utilizando todos os processos co- nhecidos na técnica farmacêutica, por exemplo, combinando o ingredi- ente ativo com o(s) excipiente(s) ou adjuvante(s).
[00160] As formulações farmacêuticas adaptadas para administra- ção oral podem ser administradas como unidades separadas, como, por exemplo, cápsulas ou comprimidos; pós ou grânulos; soluções ou suspensões em líquidos aquosos ou não aquosos; espumas comestí- veis ou alimentos com espuma; ou emulsões líquidas de óleo em água ou emulsões líquidas de água em óleo.
[00161] Assim, por exemplo, no caso de administração oral na for- ma de um comprimido ou cápsula, o componente do ingrediente ativo pode ser combinado com um excipiente inerte oral, não tóxico e far- maceuticamente aceitável, como, por exemplo, etanol, glicerol, água e similares. Os pós são preparados triturando o composto até um tama- nho fino adequado e misturando-o com um excipiente farmacêutico triturado de uma maneira semelhante, como, por exemplo, um carboi- drato comestível, como, por exemplo, amido ou manitol. Um sabor, conservante, dispersante e corante podem, da mesma forma, estar presentes.
[00162] As cápsulas são produzidas preparando uma mistura de pó como descrito acima e enchendo as cascas de gelatina formadas com esta. Os glidantes e lubrificantes, como, por exemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnésio, estearato de cálcio ou polietileno glicol na forma sólida, podem ser adicionados à mistura de pó antes da operação de enchimento. Um desintegrante ou solubili- zador, como, por exemplo, ágar-ágar, carbonato de cálcio ou carbona- to de sódio, pode igualmente ser adicionado, a fim de melhorar a dis- ponibilidade do medicamento após a cápsula ser tomada.
[00163] Além disso, se desejado ou necessário, aglutinantes, lubri- ficantes e desintegrantes adequados, bem como corantes, podem igualmente ser incorporados na mistura. Aglutinantes adequados in- cluem amido, gelatina, açúcares naturais, como, por exemplo, glicose ou beta-lactose, adoçantes feitos de milho, borracha natural e sintéti- ca, como, por exemplo, acácia, tragacanto ou alginato de sódio, car- boximetilcelulose, polietileno glicol, ceras e similares. Os lubrificantes utilizados nestas formas de dosagem incluem oleato de sódio, esteara- to de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de só- dio, cloreto de sódio e similares. Os desintegrantes incluem, sem se restringir a isto, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e similares. Os comprimidos são formulados, por exemplo, preparando uma mistura de pó, granulando ou pressionando a mistura a seco, adi- cionando um lubrificante e um desintegrante e pressionando toda a mistura para produzir os comprimidos. Uma mistura de pó é preparada misturando o composto triturado de maneira adequada com um diluen- te ou uma base, como descrito acima, e opcionalmente com um agluti- nante, como, por exemplo, carboximetilcelulose, um alginato, gelatina ou polivinilpirrolidona, um retardador de dissolução, como, por exem- plo, parafina, um acelerador de absorção, como, por exemplo, um sal quaternário e/ou um absorvente, como, por exemplo, bentonita, caulim ou fosfato dicálcico. A mistura de pó pode ser granulada umedecendo- a com um aglutinante, como, por exemplo, xarope, pasta de amido, mucilagem de acádia ou soluções de celulose ou materiais de políme- ros e pressionando-a através de uma peneira. Como alternativa à gra- nulação, a mistura de pó pode ser passada através de uma máquina de fazer comprimidos, produzindo pedaços de forma não uniforme que são quebrados para formar grânulos. Os grânulos podem ser lubrifica- dos por adição de ácido esteárico, um sal de estearato, talco ou óleo mineral, a fim de evitar a aderência às formas de moldagem dos com- primidos. A mistura lubrificada é, então, pressionada para produzir comprimidos. Os ingredientes ativos também podem ser combinados com um excipiente inerte de fluxo livre e depois pressionados direta- mente para produzir os comprimidos sem realizar as etapas de granu- lação ou prensagem a seco. Uma camada protetora transparente ou opaca que consiste em uma camada de vedação de goma-laca, uma camada de açúcar ou material polimérico e uma camada brilhante de cera podem estar presentes. Corantes podem ser adicionados a estes revestimentos para poder diferenciar entre diferentes unidades de do- sagem.
[00164] Líquidos orais, tais como, por exemplo, solução, xaropes e elixires, podem ser preparados na forma de unidades de dosagem, de modo que uma dada quantidade compreenda uma quantidade pré- especificada dos compostos. Os xaropes podem ser preparados dis- solvendo os compostos em uma solução aquosa com um sabor ade- quado, enquanto os elixires são preparados usando um veículo alcoó- lico não tóxico. As suspensões podem ser formuladas por dispersão dos compostos em um veículo não tóxico. Solubilizadores e emulsifi- cantes, como, por exemplo, alcoóis isoestearílicos etoxilados e éteres de polioxietileno sorbitol, conservantes, aditivos aromatizantes, como, por exemplo, óleo de menta ou adoçantes naturais ou sacarina, ou ou- tros adoçantes artificiais e similares, também podem ser adicionados.
[00165] As formulações unitárias de dosagem para administração oral podem, se desejado, ser encapsuladas em microcápsulas. A for- mulação também pode ser preparada de tal maneira que a liberação seja prolongada ou retardada, tal como, por exemplo, por revestimento ou incorporação de material particulado em polímeros, cera e simila- res.
[00166] Os compostos da fórmula (|) e seus sais, solvatos e deriva- dos fisiologicamente funcionais dos mesmos e os outros ingredientes ativos também podem ser administrados na forma de sistemas de libe- ração de lipossomas, como, por exemplo, pequenas vesículas unila- melares, grandes vesículas unilamelares e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolipídeos, como, por exemplo, colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.
[00167] Os compostos da fórmula (|) e os sais, solvatos e seus de- rivados fisiologicamente funcionais dos mesmos e os outros ingredien- tes ativos também podem ser liberados usando anticorpos monoclio- nais como veículos individuais aos quais as moléculas do composto estão acopladas. Os compostos também podem ser acoplados a polí- meros solúveis como veículos de medicamentos direcionados. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, poli- hidroxipropil-metacrilamidofenol, poli-hidroxietilaspartamido-fenol ou polilisina de óxido de polietileno, substituídos por radicais de palmitoí- la. Os compostos podem, além disso, ser acoplados a uma classe de polímeros biodegradáveis que são adequados para alcançar a libera- ção controlada de um medicamento, por exemplo, ácido polilático, poli- epsilon-caprolactona, ácido poli-hidroxibutírico, poli-ortoésteres, polia- cetais, poli-hidroxipiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco reticulados ou anfipáticos de hidrogéis.
[00168] As formulações farmacêuticas adaptadas para administra- ção transdérmica podem ser administradas como emplastros indepen- dentes para contato próximo e prolongado com a epiderme do recep- tor. Assim, por exemplo, o ingrediente ativo pode ser liberado do em- plastro por iontoforese, como descrito em termos gerais em Pharma- ceutical Research, 3(6), 318 (1986).
[00169] Os compostos farmacêuticos adaptados para administração tópica podem ser formulados como pomadas, cremes, suspensões, loções, pós, soluções, pastas, géis, sprays, aerossóis ou óleos.
[00170] Para o tratamento do olho ou de outro tecido externo, por exemplo boca e pele, as formulações são preferivelmente aplicadas como pomada ou creme tópico. No caso de formulação para produzir uma pomada, o ingrediente ativo pode ser empregado com uma base em creme parafínica ou miscível em água. Alternativamente, o ingredi- ente ativo pode ser formulado para produzir um creme com uma base em creme de óleo em água ou uma base de água em óleo.
[00171] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica ao olho incluem colírios, nos quais o ingrediente ativo é dissol- vido ou suspenso em um veículo adequado, em particular um solvente aquoso.
[00172] As formulações farmacêuticas adaptadas para aplicação tópica na boca englobam losangos, pastilhas e enxaguantes bucais.
[00173] As formulações farmacêuticas adaptadas para administra- ção retal podem ser administradas na forma de supositórios ou ene- mas.
[00174] As formulações farmacêuticas adaptadas para administra- ção nasal nas quais a substância veículo é um sólido compreendem um pó grosso tendo um tamanho de partícula, por exemplo, na faixa de 20 a 500 mícrons, que é administrado da maneira em que a inala- ção é tomada, ou seja, por inalação rápida através das passagens na- sais de um recipiente contendo o pó mantido próximo ao nariz. As for- mulações adequadas para administração como spray nasal ou gotas nasais com um líquido como substância veículo englobam soluções de ingredientes ativos em água ou óleo.
[00175] As formulações farmacêuticas adaptadas para administra- ção por inalação abrangem pós ou névoas finamente particulados, que podem ser gerados por vários tipos de dispensadores pressurizados com aerossóis, nebulizadores ou insufladores.
[00176] As formulações farmacêuticas adaptadas para administra- ção vaginal podem ser administradas como formulações de pessários, tampões, cremes, géis, pastas, espumas ou spray.
[00177] As formulações farmacêuticas adaptadas para administra- ção parenteral incluem soluções de injeção estéreis aquosas e não aquosas compreendendo antioxidantes, tampões, bacteriostáticos e solutos, por meio dos quais a formulação é tornada isotônica com o sangue do receptor a ser tratado; e suspensões estéreis aquosas e não aquosas, que podem compreender meios de suspensão e espes- santes. As formulações podem ser administradas em recipientes de dose única ou múltiplas, por exemplo, ampolas e frasconetes selados e armazenadas no estado seco por congelamento (liofilizado), de mo- do que apenas a adição do líquido veículo estéril, por exemplo, água para fins de injeção, imediatamente antes do uso ser necessário.
[00178] As soluções e suspensões para injeção preparadas de acordo com a receita podem ser preparadas a partir de pós, grânulos e comprimidos estéreis.
[00179] Não é necessário dizer que, além dos constituintes particu- larmente mencionados acima, as formulações também podem com- preender outros agentes usuais na técnica com relação ao tipo particu- lar de formulação; assim, por exemplo, formulações que são adequa- das para administração oral podem compreender sabores.
[00180] As composições/formulações de acordo com a invenção podem ser utilizadas como medicamentos na medicina humana e vete- rinária.
[00181] Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (1) e do outro ingrediente ativo depende de vários fatores, incluindo, por exemplo, a idade e o peso do animal, a condição precisa da doença que requer tratamento e sua gravidade, a natureza da for- mulação e o método de administração e, é finalmente determinada pe- lo médico ou veterinário responsável pelo tratamento. No entanto, uma quantidade eficaz de um composto está geralmente na faixa de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal do receptor (mamífero) por dia e particu- larmente tipicamente na faixa de 1 a 10 mg/kg de peso corporal por dia. Assim, a quantidade real por dia para um mamífero adulto pesan- do 70 kg é geralmente entre 70 e 700 mg, onde esta quantidade pode ser administrada como uma dose individual por dia ou geralmente em uma série de doses parciais (como, por exemplo, duas, três, quatro, cinco ou seis) por dia, para que a dose diária total seja a mesma. Uma quantidade eficaz de um sal ou solvato ou de um derivado fisiologica- mente funcional do mesmo pode ser determinada como a fração da quantidade eficaz do composto per se.
[00182] A invenção refere-se ainda a um composto de acordo com a fórmula (1) ou qualquer modalidade específica descrita acima e/ou seus produtos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos ou estereoi- sômeros dos mesmos, bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis de cada um dos anteriores, incluindo suas misturas em todas as relações, para uso na prevenção e/ou tratamento de condições médi- cas afetadas pela inibição de LMP7.
[00183] A invenção refere-se a um composto de acordo com a fór- mula (1) ou qualquer modalidade específica descrita acima e/ou um profármaco, solvato, tautômeros, oligômeros, adutos ou estereoisôme- ros dos mesmos, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um dos anteriores, incluindo suas misturas em todas as relações, para utilização no tratamento e/ou profilaxia (prevenção) de uma ano- malia imunoregulatória ou câncer (incluindo, em particular, malignida- de hematológica e tumores sólidos).
[00184] A presente invenção também se refere a um método de tra- tamento de um indivíduo que sofre de uma anomalia imunorrogulatória ou um câncer, compreendendo a administração ao referido indivíduo de compostos de fórmula (1) em uma quantidade que é eficaz para o tratamento da referida anormalidade imunorregulatória ou de um cân- cer. A presente invenção refere-se preferivelmente a um método de tratamento de um indivíduo que sofre de uma doença inflamatória au- toimune ou crônica, malignidade hematológica ou um tumor sólido.
[00185] Os compostos descritos da fórmula (|) podem ser adminis- trados e/ou utilizados em combinação com outros agentes terapêuticos conhecidos (ingredientes ativos), incluindo agentes anticâncer. Quan- do aqui usado, o termo "agente anticâncer" refere-se a qualquer agen- te que é administrado a um paciente com câncer para fins de trata- mento do câncer.
[00186] O tratamento anticâncer definido acima pode ser aplicado como uma monoterapia ou pode envolver, além dos compostos de fórmula (1) aqui descritos, cirurgia convencional ou radioterapia ou te- rapia medicinal.
Tal terapia medicinal, por exemplo, uma quimioterapia ou uma terapia direcionada, pode incluir um ou mais, porém, preferi- velmente um, dos seguintes agentes antitumorais: Agentes de alquilação como altretamina, bendamustina, bussulfano, carmustina, clorambucila, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, im- prossulfano, tosilato, lomustina, melfalana, mitobronitol, mitolactol, ni- mustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treossulfano, mecloreta- mina, carboquona;
apaziquona, fotemustina, glifosfamida, palifosfamida, pipo- bromano, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834; Compostos de Platina como carboplatina, cisplatina, eptaplatina, hidrato de miri- platina, oxaliplatina, lobaplatina, nedaplatina, picoplatina, satraplatina; Agentes alteradores de DNA como anrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, pro- carbazina, trabectedina, clofarabina;
ansacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina* 3; Inibidores da Topoisomerase como etoposídeo, irinotecana, razoxano, sobuzoxano, teni- posídeo, topotecano;
amonafida, belotecano, acetato de eliptínio, voreloxina; Modificadores de microtúbulo como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclita- xel, vimblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina;
fosbretabulina, tesetaxel; Antimetabólitos como asparaginase?, azacitidina, levofolinato de cálcio, ca- pecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina,
fluorouracila, gencitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexede, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluri- dina, elacitarabina, raltitrexede, sapacitabina, tegafur??, trimetrexato; Antibióticos anticâncer como bleomicina, dactinomicina, doxorrubicina, epirrubici- na, idarrubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, es- treptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunurrobicina, pli- camicina; aclarrubicina, peplomicina, pirarrubicina; Hormônios/Antagonistas como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calus- terona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocorto- lona, fluoximesterona, flutamida, fulvestrante, gosserrelina, histrelina, leuprorrelina, megestrol, mitotano, nafarrelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropino alfa, toremi- feno, trilostano, triptorrelina, dietilestilbestro!;
acolbifeno, danazol, deslorrelina, epitiostanol, orteronel, en- zalutamida*?; Inibidores de aromatase como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano; Inibidores de cinase de molécula pequena como crizotinibe, dasatinibe, erlotinibe, imatinibe, lapatinibe, nilotinibe, pazopanibe, regorafenibe, ruxolitinibe, sorafenibe, sunitinibe, vandetanibe, vemurafenibe, bosutinibe, gefitinibe, axitinibe;
afatinibe, alisertibe, dabrafenibe, dacomitinibe, dinaciclibe, dovitinibe, enzastaurina, nintedanibe, lenvatinibe, linifanibe, linsitinibe, masitinibe, midostaurina, motesanibe, neratinibe, orantinibe, perifosina, ponatinibe, radotinibe, rigosertibe, tipifarnibe, tivantinibe, tivozanibe, trametinibe, pimasertibe, alaninato de brivanibe, cediranibe, apatinibe”,
S-malato*? de cabozantinibe, ibrutinibe??, icotinibe”, buparlisibe?, cipa- tinibe%, cobimetinibe!?, idelalisibe* 3, fedratinibe!, XL-647º; Fotossensibilizadores como metoxsaleno?; porfímero sódico, talaporfina, temopor- fina; Anticorpos como alentuzumabe, besilesomabe, brentuximabe vedotina, cetuximabe, denosumabe, ipilimumabe, ofatumumabe, panitumumabe, rituximabe, tositumomabe, trastuzumabe, bevacizumabe, pertuzuma- be?%; catumaxomabe, elotuzumabe, epratuzumabe, farletuzumabe, mogamulizumabe, necitumumabe, nimotuzumabe, obinutuzumabe, ocaratuzumabe, oregovomabe, ramucirumabe, rilotumumabe, siltuxi- mabe, tocilizumabe, zalutumumabe, zanolimumabe, matuzumabe, da- lotuzumabe*?3, “onartuzumabe”?, racotumomabe', tabalumabe**?, EMD-525797º, nivolumabe*?; Citocinas como aldesleucina, interferon alfa?, interferon alfa2a3, inter- feron alfa2b??3; celmoleucina, tasonermina, teceleucina, oprelvecina*?, interferon beta-1aº* recombinante; Conjugados de Fármaco como denileucim diftitox, ibritumomabe tiuxetano, ioben- guano 1123, prednimustina, trastuzumabe entansina, estramustina, gentuzumabe, ozogamicina, aflibercepte; cintredecim besudotox, edo- treotida, inotuzumabe ozogamicina, naptumomabe estafenatox, opor- tuzumabe monatox, tecnécio (99mTc) arcitumomabe*?, vintafolida*?; Vacinas como sipuleucel?; vitespen?, emepepimut-S?, oncovAXS, rindopepimut?, troVax?*, MGN-1601º, MGN-1703*; Diversos alitretinoína, bexaroteno, bortezomibe, everolimus, ácido ibandrônico, imiquimode, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamur- tida, ácido pamidrônico, pegaspargase, pentostatina, sipuleucel?, sizo- firano, tamibaroteno, temsirolimus, talidomida, tretinoína, vismodegibe, ácido zoledrônico, vorinostate; celecoxibe, cilengitide, entinostate, eta- nidazol, ganetespibe, idronoxil, iniparibe, ixazomibe, lonidamina, nimo- razol, panobinostate, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, proco- dazol, ridaforolimus, tasquinimode, telotristate, timalfasina, tirapazami- na, tosedostate, trabederseno, ubenimex, valspodar, gendicina?, pici- banilt, reolisina?, cloridrato*3 de retaspimicina, trebananibe?3, virulizi- nai, carfizomibe!?, endostatina%, immucotelº, belinostate?, MGN- 1703; 1 Prop. INN (Nome Não Proprietário Internacional Proposto) ? Rec. INN (Nomes Não Proprietários Internacionais Reco- mendados) 3 USAN (Nome Adotado dos Estados Unidos) no INN.
[00187] A invenção também se refere ao uso de compostos de fór- mula (1) e fórmulas relacionadas em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo de medicamento, preferivelmente medicamen- tos utilizados no tratamento de esclerose múltipla, como cladribina ou outro coagente, como interferon, por exemplo interferons peguilados ou não peguilados, preferivelmente interferon beta e/ou com compos- tos que melhoram a função vascular ou em combinação com agentes imunomoduladores, por exemplo, Fingolimode; ciclosporinas, rapami- cinas ou ascomicinas, ou seus análogos imunossupressores, por exemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidróxi)etil--apamicina, etc.; corticosteroides; ciclo- fosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido mi- cofenólico; micofenolato mofetila; 15-desoxispergualina; valerato de diflucortolona; difluprednado; Dipropionato de alclometasona; ancino-
nida; ansacrina; asparaginase; azatioprina; basiliximabe; dipropionato de beclometasona; betametasona; acetato de betametasona; dipropio- nato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captopril; cloridrato de clormetina; cladri- bina; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclo- fosfamida; citarabina; daclizumabe; dactinomicina; desonida; desoxi- metasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metassulfobenzoato sódio de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona, acetato de diclorisona; cloridrato de doxorrubicina; cloridrato de epirrubicina; fluclorolona ace- tonida; acetato de fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumeta- sona; flunisolida; acetonido de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; cloridrato de gen- citabina; halcinonida; hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, hemissuccinato de hidrocortisona; melfalana; me- prednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilpred- nisolona; hemissuccinato de metilprednisolona; misoprostol; muromo- nabe-cd3; micofenolato mofetila; acetato de parametasona; prednazo- lina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metassulfobenzoato sódico de prednisolona; fosfato sódico de pred- nisolona; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sódica; ta- crolimus; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; trian- cinolona; hemissuccinato de triancinolona acetonida; benetonida de triancinolona; diacetato de triancinolona; hexacetonida de triancinolo- na; anticorpos monoclonais imunossupressores, por exemplo, anticor- pos monoclonais para receptores de leucócitos, por exemplo, MHC, CD2, CD3, CD4, CD7, CD25, CD28, B7, CD40, CD45 ou CD58 ou seus ligantes; ou outros compostos imunomoduladores, por exemplo, CTLA419, ou outros inibidores da molécula de adesão, por exemplo,
mAbs ou inibidores de baixo peso molecular, incluindo antagonistas da Selectina e antagonistas de VLA-4. Uma composição preferida é com Ciclosporina A, FK506, rapamicina ou 40-(2-hidróxi)etil-rcapamicina e Fingolimode. Estes outros medicamentos, como o interferon beta, po- dem ser administrados concomitantemente ou sequencialmente, por exemplo, por via subcutânea, intramuscular ou oral.
[00188] A invenção também se refere ao uso de compostos de fór- mula (1) e fórmulas relacionadas em combinação com pelo menos um outro ingrediente ativo de medicamento, preferivelmente medicamen- tos utilizados no tratamento do câncer (como em particular os agentes anticâncer e/ou antitumorais descritos acima).
[00189] A presente invenção refere-se ainda a um conjunto (Kit) constituído por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (1) e/ou um profármaco, solvato, tautômero, oligômero, aduzido ou este- reoisômero do mesmo, bem como um sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações, e (b) uma quantidade eficaz de outro ingrediente ativo do medicamento.
[00190] Os compostos da presente invenção podem ser preparados de acordo com os procedimentos dos seguintes Esquemas e Exem- plos, usando materiais apropriados, e são ainda exemplificados pelos seguintes exemplos específicos.
[00191] Além disso, utilizando os procedimentos aqui descritos, em conjunto com os conhecimentos comuns da técnica, compostos adici- onais da presente invenção aqui reivindicados podem ser facilmente preparados. Os compostos ilustrados nos exemplos não devem, no entanto, ser interpretados como formando o único gênero considerado como a invenção. Os exemplos ilustram ainda detalhes para a prepa-
ração dos compostos da presente invenção. Aqueles versados na téc- nica compreenderão facilmente que variações conhecidas das condi- ções e processos dos seguintes procedimentos preparativos podem ser usadas para preparar estes compostos.
[00192] Os materiais de partida para a preparação dos compostos da presente invenção podem ser preparados por métodos como os descritos nos exemplos ou por métodos conhecidos per se, como des- crito na literatura de química orgânica sintética e conhecida por aque- les versados na técnica, ou podem ser obtidos comercialmente.
[00193] A síntese dos compostos de fórmula (IV) é descrita em WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 e WO 2016/
050358. Exemplos LCMS: Método A: Agilent 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4,6 mm; polar.m; 2,4 mL/min; 220nm; tampão A: 0,05% de HCOOH/H2O, tampão B: 0,04% de HCOOH/ACN; 0,0-2,8 min de tam- pão B a 100% a 4%; 2,8-3,3 min 100% de tampão B; 3,3-3,4 min 100%-4% de tampão B.
Método B: Waters XBrigde C8 3,5 um; 4,6x50mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215nm; tampão A: 0,05% de TFA/H2O; tampão B: 0,04% de TFA/ACN; 0,0-0,2 min 5% de tampão B; 0,2-8,5 min 5% -100% de tampão B; 8,5-10,0 min 99% a 5% de tampão.
RT: Tempo de retenção.
[00194] A invenção será ilustrada, porém, não limitada, por referên- cia às modalidades específicas descritas nos exemplos a seguir. À menos que de outra maneira indicado nos esquemas, as variáveis têm o mesmo significado descrito acima.
[00195] A menos que de outra maneira especificado, todos os ma-
teriais de partida são obtidos de fornecedores comerciais e usados sem purificações adicionais. A menos que de outra maneira especifi- cado, todas as temperaturas são expressas em ºC e todas as reações são conduzidas à temperatura ambiente. Os compostos podem ser purificados por meios comuns, como em particular cromatografia em sílica ou HPLC preparativa.
[00196] A menos que de outra maneira declarado, todas as estrutu- ras indicadas abaixo, onde não é indicada estereoquímica específica, referem-se a misturas dos estereoisômeros. Intermediário 1: LI ar SO Sur OR Etapa 1 o Etapa 2 e Cx =—/Õ A" E — A" Etapa 3 A Ce Etapa 4 Ce NH; cr — DE. 5 Etapa 5 e Ce Etapa 1: 2-(2,4-Dimetil-benzil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
[00197] Auma solução de 1-Bromometil-2,4-dimetil-benzeno (25,00 9; 114,40 mmol; 1,00 eq.) em Dioxano desgaseificado (250,00 ml), Bis(pinacolato)diboro (35,21 g; 137,28 mmol; 1,20 eq.), KCO3 seco (47,91 g; 343,19 mmol; 3,00 eq.) e Tetracis (trifenilfosfina) paládio (0) (6623 mg; 5,72 mmol; 0,05 eq.) são adicionados. A mistura de reação é em seguida aquecida a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio por 16 h. A mistura de reação é diluída com diclorometano e passada através de celite. O filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com salmoura. A camada orgânica é secada sobre Na2SO. anidroso, filtrada e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia de coluna usando acetato de etila a 1 % em éter de pe- tróleo para obter 2-(2,4-dimetil-benzil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxabo- rolano (11,50 g ; 37,84 mmol; 33,1 %) como líquido incolor.
[00198] 1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,04-7,02 (m, 1 H), 6,95-6,93 (m, 1 H), 6,92-6,90 (m, 1 H), 2,28 (s, 3 H), 2,25 (s, 3 H), 2,23 (s, 2H), 1,24 (s, 12H). Etapa 2: (18,28,6R,8S)-4-(2,4-Dimetil-benzil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa -4-bora-triciclo[6.1.1.0º? decano
[00199] A uma solução de 2-(2,4-dimetil-benzil)-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolano resfriada em gelo (24,00 g; 79,3 mmol; 1,0 eq.) Em Dietil éter (240,00 ml) sob atmosfera de nitrogênio, (18,2S,3R,5S)- 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]heptano-2,3-diol (20,68 g; 119,07 mmol; 1,50 eq. ) é adicionado e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 14 h. A análise por TLC mostrou a conclusão da reação. A mistura de reação é lavada com salmoura. A camada orgânica é se- cada sobre Na2SO. anidroso e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia de coluna rápida usando acetato de etila a 2 % em éter de petróleo para obter (18S,2S,6R,8S)-4-(2,4-Dimetil-benzil)-2,9,9- trimetil-3, 5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º? decano (28,00 g; 82,96 mmol; 90,0 %) como um óleo incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,05-7,03 (m, 1 H), 6,95-6,94 (m, 1 H), 6,92-6,90 (m, 1 H), 4,27-4,25 (m, 1 H), 2,33-2,30 (m, 9 H), 2,27- 2,17 (m, 1 H), 2,05 (t, J = 5,76 Hz, 1 H), 1,90-1,89 (m, 1 H), 1,84-1,80 (m, 1 H), 1,38 (s, 3 H), 1,28 (s, 3 H), 1,11-1,09 (m, 1 H), 0,91 (s, 3H) GCMS: m/z: 298,3. Etapa 3: (18,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-Cloro-2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-2,9,9- trimetil-3,5 -dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?]decano
[00200] Diclorometano (37,33 ml; 583,45 mmol; 3,00 eq.) em Tetra-
hidrofurano (140,00 ml) é coletado em um frasco de RB (frasco de fundo redondo) sob uma pressão positiva de nitrogênio e resfriado a - 99ºC usando uma mistura líquida de nitrogênio-etanol. A isto, n-butil- lítio (1,6 M em THF) (133,71 ml; 213,93 mmol) é adicionado gota a go- ta através das laterais do frasco de RB (a uma taxa média, a adição levou cerca de 35 min). Para que a temperatura interna seja mantida entre -92ºC e -102ºC. Após adição, a mistura de reação é agitada por minutos. Durante o curso da reação, forma-se um precipitado bran- co (a temperatura interna é mantida entre -90ºC e -96ºC). Em seguida, uma solução de (18,28S,6R,8S)-4-(2,4-Dimetil-benzil)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º decano (58,00 g; 194,5 mmol) em THF (300,00 ml) é adicionado gota a gota através das laterais do frasco de RB (cerca de 40 min) para que a temperatura interna seja mantida en- tre -94ºC e -100ºC. Após adição, a mistura de reação é agitada por 10 min. Em seguida, cloreto de zinco (0,5 M em THF) (388,97 ml; 194,48 mmol) é adicionado gota a gota pelos lados do frasco de RB (a uma taxa média, a adição levou cerca de 35 min) para que a temperatura interna seja mantida entre -94ºC e -99ºC. A mistura de reação é em seguida deixada lentamente atingir 20ºC e agitada a 20ºC durante 2,5 h. Uma alíquota da mistura de reação é processada e analisada por *H RMN que mostrou a conclusão da reação. A mistura de reação é con- centrada (temperatura do banho a 30ºC). O resíduo é dividido entre éter dietílico e solução saturada de NHaCI. A camada orgânica é seca- da sobre Na2SO, anidroso e concentrada (temperatura do banho a 30ºC) para proporcionar (18,2S,6R,8S)-4 -[(S)-1-Cloro-2-(2,4-dimetil- fenil)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1 .0?6 decano (75,70 g; 154,83 mmol; 79,6 %) como um sólido branco.
17H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,12 (d, J = 7,64 Hz, 1 H), 6,98 (s, 1 H), 6,96 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 4,38-4,36 (m, 1 H), 3,67-3,62 (m, 1 H), 3,18- 3,11 (m, 2 H), 2,40-2,36 (m, 2 H), 2,32 (s, 3 H), 2,30 (s, 3 H), 2,23-2,20
(m, 1 H), 2,08 (t, J = 5,96 Hz, 1 H), 1,93-1,87 (m, 2 H), 1,36 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,14-1,11 (m, 1 H), 0,84 (s, 3H) . 7,18-7,08 (m, 5 H), 4,37 (dd, J = 1,32, 8,74 Hz, 1 H), 3,77-3,75 (m, 1 H), 3,67-3,63 (m, 1 H), 3,19-3,17 (m, 1 H), 3,10-3,08 (m, 1 H), 2,36-2,31 (m, 5 H), 2,09 (t, J = 5,84 Hz, 1 H), 1,93-1,86 (m, 4 H), 1,39 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,13-1,10 (m, 1 H), 0,84 (s, 3H). GCMS: m/z: 346,3. Etapa 4: (18,28,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-1-(1,1,1,3,3,3-hexa- metil-dissilazano-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.0?]decano
[00201] “Uma solução de (18,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-Cloro-2-(2,4-dimetil -fenil)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1 .0?6] decano (75,70 g; 218,35 mmol; 1,00 eq.) em THF (400,00 ml) sob uma pres- são positiva da atmosfera de nitrogênio é resfriada a -78ºC. A isto é adicionada, gota a gota, uma solução de (bistrimetilsili)amida (1,0 M em THF) (262 ml; 262 mmol; 1,20 eq.) gota a gota durante um período de 30 minutos. A mistura de reação é deixada atingir a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de rea- ção é evaporada a uma temperatura de 30ºC. O resíduo é triturado com hexano e o sólido formado é filtrado. O filtrado é deixado em repouso por algum tempo sob vácuo e qualquer sólido, se formado, é filtrado nova- mente. O filtrado é concentrado a uma temperatura de 30ºC para obter (18,28,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-Dimetil-fenil)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-dis- silazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º6 decano (80,10 g; 169,84 mmol; 77,8 %; óleo castanho). 17H RMN (400 MHz, CDCI3): 5: 7,06 (d, J = 7,64 Hz, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 4,29-4,27 (m, 1 H), 3,15-3,10 (m, 1 H), 2,87- 2,83 (m, 1 H), 2,58-2,53 (m, 1 H), 2,34-2,32 (m, 2 H), 2,30 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 2,15-2,13 (m, 1 H), 2,03 (t, J = 5,88 Hz, 1 H), 1,90-1,88 (m, 1 H), 1,81-1,77 (m, 1 H), 1,39 (s, 3 H), 1,32 (s, 3 H), 1,01-0,98 (m,
1H), 0,93 (s, 3 H), 0,85 (s, 3 H), 0,09 (s, 18H). Etapa 5: Cloridrato de (R)-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-((18,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6]dec-4-il)-etilamina
[00202] “Uma solução agitada de (18,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-Dime- til-fenil)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º?S decano (80,10 g; 169,84 mmol; 1,00 eq.) em dietil éter (400,00 ml) sob atmosfera de nitrogênio é resfriada a - 10ºC. A esta solução 2M de ácido clorídrico em éter dietílico (212,30 ml; 424,59 mmol; 2,50 eq.) é adicionada gota a gota. A mistura de rea- ção é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação é evaporada sob pressão reduzida para obter cloridrato de (R)-2-(2,4- dimetil-fenil)-1-((18,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.026]dec-4-il)-etilamina (63,00 g; 72,61 mmol; 42,8 %; sólido mar- rom). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 8,19 (s, 3 H), 7,05 (d, J = 7,68 Hz, 1 H), 6,95 (s, 1 H), 6,90 (d, J = 8,16 Hz, 1 H), 4,31 (dd, J = 1,80, 8,76 Hz, 1 H), 3,02-3,00 (m, 1 H), 2,99-2,92 (m, 1 H), 2,87-2,84 (m, 1 H), 2,26- 2,24 (m, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 2,24 (s, 3 H), 2,03-2,00 (m, 1 H), 1,91 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 1,82-1,80 (m, 1 H), 1,71-1,66 (m, 1 H), 1,31 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 0,98-0,96 (m, 1 H), 0,77 (s, 3H).
[00203] Por sequências semelhantes descritas para o intermediário 1, os seguintes compostos podem ser preparados NH, YWANgeOo :
AU em que o grupo Y denota um dos seguintes grupos:
O. S.
PO 7 / É 7 Cc Cc Cc Cc cl | | | | Intermediário 2: cHo oH Br CÓ mr CÓ cm OS O Etapa O Etapa2 o
CH MS cm, HC 4 CHs B x ox “o CH; B-o —=— À CH —> Etapa 3 o Etapa 4 * Ç ( o o ? Cc o N(TMS) Etapa 5 07 (cota Etapa 6 O? (cet * CH; * CH; o NE CF,COO —> eo CH; Etapa 7 O (cem * CH, Etapa 1:benzofuran-3-ilmetanol
[00204] Uma solução de 1-Benzofuran-3-carbaldeído (5 g, 34,2 mmol) em metanol (50 mL) é resfriada com gelo e boro-hidreto de só- dio (1,9 g, 51,3 mmol) é adicionado em porções. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 1 h. A mistura de reação é concentrada e o resíduo é dividido entre cloreto de amônio saturado e acetato de etila. A camada orgânica é separada, secada sobre sulfato de sódio e concentrada (5,0 g, líquido incolor, 98 %).
17H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,70-7,68 (m, 1 H), 7,62 (s, 1 H), 7,52- 7,50 (m, 1 H), 7,36-7,26 (m, 2 H), 4,86 (s, 2H).
Etapa 2: 3-(bromometil)benzofurano
[00205] Uma solução fria (0ºC) de benzofuran-3-ilmetanol (5,0 9, 33,7 mmol) em éter dietílico (50 mL) é tratada com tribrometo de fósfo- ro (1,1 mL, 11,2 mmol) e a mistura de reação é agitada a 0ºC por 30 min. A mistura de reação é em seguida vertida em gelo e extraída com éter. A camada orgânica é secada sobre sulfato de sódio e concentra- da (7,1 g, líquido amarelo, 100 %).
17H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,74-7,71 (m, 2 H), 7,53 (s, 1 H), 7,39- 7,31 (m, 2 H), 4,65 (s, 2H).
Etapa 3: 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxabo- rolano
[00206] Uma solução de 3-(bromometil)benzofurano (7,1 g, 33,8 mmol) em 1,4-dioxano desgaseificado (70 ml) é tratada com bis (pina- colato)diboro (10,3 g, 40,5 mmol), carbonato de potássio (13,9 g, 101,0 mmol), tetracis(trifenilfosfina)paládio (0) (1,9 g, 1,7 mmol) e a mistura aquecida a 100ºC por 12 h. O conteúdo do frasco é resfriado em tem- peratura ambiente e filtrado através de um leito de celite. O filtrado é concentrado e o produto cru é purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com 2-5 % de acetato de etila em éter de petróleo para obter o composto do título (6,1 g, 69 %) como óleo ama- relo.
1H RMN (400 MHz, CDCI3) 5 7,57-7,52 (m, 2 H), 7,46-7,44 (m, 1 H), 7,30-7,21 (m, 2 H), 2,23 (s, 2 H), 1,29 (s, 12H).
Etapa 4: éster pinanodiol do ácido 2-(benzofuran-3-ilmetil)borônico
[00207] Uma solução de 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (6,1 g, 23,6 mmol) em éter dietílico (60 ml) é tra- tada com (18,28S,3R,5S)-(+)-pinanodiol (6,0 g, 35,4 mmol). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 12 h, depois a mistura é lavada com água duas vezes, depois com salmoura e secada sobre sulfato de sódio anidroso, depois concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia de coluna rápida em sílica-gel, eluindo com 5 % de acetato de etila em éter de petróleo, para produzir o com- posto do título (6,3 g, 82 %). 17H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,58-7,56 (m, 1 H), 7,55-7,53 (m, 1 H), 7,46-7,44 (m, 1 H), 7,28-7,23 (m, 2 H), 4,33 (dd, J = 1,88, 8,76 Hz, 1 H), 2,34-2,32 (m, 1 H), 2,28 (s, 2 H), 2,22-2,21 (m, 1 H), 2,08 (t, J = 5,88 Hz, 1 H), 1,42 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,13 (d, J = 10,92 Hz, 1 H), 0,85 (s, 3H). GOCMS: m/z: 310. Etapa 5: éster de (+)-pinanodiol de ácido [(1S)-1-cloro-2-(benzo- furan-3-ilmetil)borônico
[00208] Auma mistura resfriada (-100ºC) de diclorometano (6,3 ml, 60,9 mmol) e tetra-hidrofurano anidroso (36 ml) é adicionado n-butil lítio (1,6 M em hexanos, 14,0 ml, (22,3 mmol) ao longo de 20 min agi- tando por 20 min a -100ºC, uma solução de éster de (+)-pinanodiol de ácido 2-(benzofuran-3-ilmetil)borônico (6,3 g, 20,3 mmol) em THF ani- droso (22 ml) é adicionada ao longo de 20 min. Em seguida, uma solu- ção de cloreto de zinco (0,5 M em THF, 36,5 mL, 18,2 mmol) é adicio- nada a -100ºC ao longo de 30 min. A mistura é deixada atingir a tem- peratura ambiente e é agitada por 18 h e concentrada. Ao óleo resul- tante é adicionado éter dietílico e cloreto de amônio saturado. A cama- da orgânica é secada sobre sulfato de sódio anidroso e concentrada em vácuo (resíduo: 7,3 g, 99 %). 17H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 7,60-7,57 (m, 2 H), 7,49-7,47 (m, 1 H), 7,31-7,25 (m, 2 H), 4,36-4,34 (m, 1 H), 3,31- 3,29 (m, 1 H), 3,24- 3,22 (m, 1 H), 2,35-2,31 (m, 1 H), 2,14-2,12 (m, 1 H), 2,06 (t, J = 5,84 Hz, 1 H), 1,90-1,86 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,04 (d, J = 11,04 Hz, 1 H), 0,85 (s, 3H). GOCMS: m/z: 358,2.
Etapa 6: éster de (+)-pinanodiol de ácido [(1R)-1-[bis(trimetilsilil) amino]-2-(benzofuran-3-ilmetil)borônico
[00209] A uma solução resfriada (-78ºC) de éster de (+)-pinanodiol de ácido [(1S)-1-cloro-2-(benzofuran-3- ilmetil)borônico (7,3), éster de pinanodiol (7,3 g, 20,3 mmol) em 40 ml de tetra-hidrofurano é adicio- nado bis(trimetilsilil)amida de lítio (1M em THF, 25,5 ml, 25,5 mmol). À mistura é deixada em temperatura ambiente, agitada durante 18 he concentrada até a secura. Ao resíduo resultante é adicionado hexano e, em seguida, o sólido precipitado é filtrado. O filtrado é concentrado para produzir o produto cru necessário (6,7 g, 68 %). 17H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 7,60-7,59 (m, 1 H), 7,50-7,45 (m, 2 H), 7,28-7,24 (m, 2 H), 4,31 (dd, J = 1,56, 8,70 Hz, 1 H), 3,18-3,14 (m, 1 H), 2,92-2,90 (m, 1 H), 2,75-2,72 (m, 1 H), 2,34-2,30 (m, 1 H), 2,15- 2,14 (m, 1 H), 2,03 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 1,88-1,80 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,01 (d, J = 10,88 Hz, 1 H), 0,84 (s, 3 H), 0,09 (s, 18H). Etapa 7: Trifluroacetato de éster de (+)-pinanodiol de ácido [(1R)- 1-amino-2-(benzofuran-3-ilmetil)borônico
[00210] Uma solução resfriada (0ºC) de éster de (+)-pinanodiol de ácido — [(1R)-1-[bis(trimetilsilil)amino]-2-(benzofuran-3-ilmetil)borônico (6,7 g, 13,9 mmol) em éter dietílico (30 ml) é tratado com ácido trifluo- roacético (3,2 ml, 41,7 mmol) gota a gota. A mistura de reação é em seguida agitada em temperatura ambiente por 3 h. Precipitação é vis- ta. A mistura de reação é resfriada a 0ºC e filtrada. O sólido filtrado é lavado com éter frio e secado sob vácuo para produzir o composto do título (2,3 g, sólido branco, 36 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds): 5 7,66 (s, 1 H), 7,61-7,60 (m, 1 H), 7,A7-1,45 (m, 1 H), 7,29-7,20 (m, 2 H), 4,30-4,28 (m, 1 H), 3,27-3,16 (m, 3 H), 2,25-2,13 (m, 3 H), 1,94 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 1,86-1,81 (m, 2 H), 1,25 (s, 6 H), 1,01 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 0,75 (s, 3H).
Intermediário 3: cloridrato de 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((18,28S, 6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6]Jdec-4-il)- etilamina o º. Fá oH CS e dns SM Etapas Á o Etapa 2 fa, º q SE A Len ' s ESSO Y o cH; * Etapa 3 º Etapas > * [o das pa o Etapas o CH; CH; Pp Cc o NOTMS) so Pga a QUE 1 CH; 1 F a o nº"
A SH —=— 1 YA CH Etapas cu ADE Etapa 1: Etil éster de ácido 7-metil-benzofuran-3-carboxílico
[00211] A uma solução de 2-hidróxi-3-metil-benzaldeído (20,00 g; 139,55 mmol; 1,00 eq.) em diclorometano (120 mL) é adicionado com- plexo de éter dietílico de ácido tetrafluorobórico (1,88 ml; 13,96 mmol; 0,10 eq.). À mistura vermelha-escura resultante, é adicionado etildia- zoacetato (31,70 ml; 300,04 mmol; 2,15 eq.) em diclorometano (80 mL) gota a gota lentamente a 25-30ºC (temperatura interna) por cerca de 50 min. Após 16 h, é adicionado H2SO. concentrado. A mistura de re- ação é agitada por 30 min. A mistura de reação é em seguida neutrali- zada com NaHCO; sólido, filtrada através de celite e o filtrado é con- centrado para obter um resíduo cru. O resíduo é purificado por croma- tografia de coluna usando acetato de etila a 2 % em éter de petróleo para proporcionar etil éster de ácido 7-metil-benzofuran-3-carboxílico (19,00 g; 86,83 mmol; 62,2 %; óleo amarelo). HPLC (método A): RT 4,98 min (pureza por HPLC 93 %) 17H RMN, 400 MHz, CDCI3: 8,27 (s, 1 H), 7,88-7,90 (m, 1 H), 7,25-7,29 (m, 1 H), 7,17 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 4,39-4,45 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H), 1,44 (t, J=7,16 Hz, 3H). Etapa 2: (7-metil-benzofuran-3-il)-metanol
[00212] A uma solução de etil éster de ácido 7-metil-benzofuran-3- carboxílico (19,00 g; 86,83 mmol; 1,00 eq.) em diclorometano (190,00 ml) sob nitrogênio é adicionado hidreto de di-isobutil-alumínio (1,0 M em tolueno) (191,03 ml; 191,03 mmol; 2,20 eq.) gota a gota a -78ºC. À mistura de reação é deixada chegar à temperatura ambiente e agitada por 1 h. A mistura de reação é resfriada com banho de gelo e extingui- da com uma solução aquosa de HCl 1,5N. A mistura resultante (que tinha a massa sólida pegajosa suspensa em solvente) é diluída com acetato de etila e filtrada através de celite. O leito de celite é lavado cuidadosamente com acetato de etila e diclorometano. O filtrado é evaporado para obter um resíduo cru. O sólido que permaneceu no leito de celite é tomado e triturado com acetato de etila e filtrado. O filtrado é misturado com o resíduo cru e evaporado. O resíduo assim obtido é tomado em acetato de etila e lavado com uma solução aquo- sa de HCI 1,5 N e salmoura. A camada orgânica é secada sobre Na2SO., anidroso e concentrada. O resíduo obtido é purificado por cromatografia de coluna rápida usando 40-50 % de acetato de etila em éter de petróleo como eluente para obter (7-metil-benzofuran-3-il)- metanol (8,20 g; 48,40 mmol; 55,7 %; óleo amarelo claro) . HPLC (método A): RT 3,33 min. (Pureza por HPLC 95,7 %). 17H RMN, 400 MHz, CDCI3: 7,64 (s, 1 H), 7,50-7,52 (m, 1 H), 7,17-7,21 (m, 1 H), 7,14 (d, J = 7,20 Hz, 1 H), 4,86-4,86 (m, 2 H), 2,54 (s, 3H). Etapa 3: 3-(bromometil)-7-metil-benzofurano
[00213] A uma solução resfriada em gelo de (7-metil-benzofuran-3- il)-metanol (8,20 g; 48,40 mmol; 1,00 eq.) em éter dietílico (82,00 ml) sob atmosfera de nitrogênio é adicionado tribrometo de fósforo (1,53 ml; 16,12 mmol; 0,33 eq.) gota a gota e a mistura de reação é agitada em condições geladas por 30 minutos. A mistura de reação é vertida em gelo e extraída com éter dietílico. A camada orgânica é secada so- bre Na2SO. anidroso e concentrada para proporcionar 3-Bromometil-7- metil-benzofurano (10,00 g; 44,43 mmol; 91,8 %; óleo incolor). 17H RMN, 400 MHz, CDCl3: 7,71 (s, 1 H), 7,53-7,55 (m, 1 H), 7,21-7,25 (m, 1 H), 7,16 (d, J = 7,32 Hz, 1 H), 4,65 (s, 2H), 2,48 (s, 3H). Etapa 4: 7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)- benzofurano
[00214] A uma solução de 3-bromometil-7-metil-benzofurano (10,00 9; 44,43 mmol; 1,00 eq.) em dioxano-1,4 desgaseificado (100,00 ml) são adicionados bis(pinacolato)diboro (13,68 g; 53,31 mmol; 1,20) eq.), KCO;3 seco (18,61 g; 133,28 mmol; 3,00 eq.) e tetracis(trifenilfos- fina)paládio (0) (2,57 g; 2,22 mmol; 0,05 eq.). A mistura de reação é em seguida aquecida a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio por 16h. À mistura de reação é diluída com diclorometano e filtrada através de celite. O filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com salmoura. A camada orgânica é secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada. O produto cru é purificado por croma- tografia de coluna usando acetato de etila a 2 % em éter de petróleo para obter 7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)- benzofurano (5,00 g; 18,37 mmol; 41,4 %; líquido incolor). 1H RMN, 400 MHz, DMSO-d6: 7,65 (s, 1 H), 7,33-7,35 (m, 1 H), 7,07- 7,13 (m, 2 H), 2,43 (s, 3 H), 2,13 (s, 2H), 1,16 (s, 12H). Etapa 5: Trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-bora- triciclo[6.1.1.0?ºJdecano
[00215] Auma solução resfriada em gelo de 7-metil-3-(4,4,5,5-tetra-
metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano (5,00 g; 18,37 mmol; 1,00 eq.) em Et20O (50,00 ml) sob atmosfera de nitrogênio é adicionado 18,28,3R,5S-(+)- 2,3-pinano diol (4,69 g; 27,56 mmol; 1,50 eq) e a mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 14 h. À análise por TLC mostrou a conclusão da reação. A mistura de reação é lavada com salmoura. A camada orgânica é secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada. O produto cru é purificado por cromatografia de coluna rápida usando acetato de etila a 2 % em éter de petróleo para obter (18,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)- 3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6]decano (5,00 g; 13,00 mmol; 70,7 %; líquido incolor).
GCMS: m/z: 324,2 1H RMN, 400 MHz, CDCI3: 7,53-7,55 (m, 1 H), 7,39-7,40 (m, 1 H), 7,12-7,27 (m, 1 H), 7,06-7,08 (m, 1 H), 4,31-4,34 (m, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,30-2,37 (m, 1 H), 2,26 (s, 2 H), 2,18-2,23 (m, 1 H), 2,07 (tl, J = 5,76 Hz, 1 H), 1,84-1,93 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,12-1,15 (m, 1 H), 0,85 (s, 3H). Etapa 6: (18,2S8,6R,8S)-4-[1-Cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?9]Jdecano
[00216] O diclorometano (2,96 ml; 46,26 mmol; 3,00 eq.) em THF (40 mL) é coletado em um frasco de RB sob uma pressão positiva de nitrogênio e resfriado a -95ºC usando a mistura líquida de nitrogênio- etanol. A este n-butil-lítio (1,6 M em hexanos) (10,60 ml; 16,96 mmol; 1,10 eq.) é adicionado gota a gota através das laterais do frasco de RB (a uma taxa média, a adição levou cerca de 30 min) para que a tempe- ratura interna seja mantida entre -95ºC e -100ºC. Após a adição, a mistura de reação é agitada por 20 minutos. Durante o curso da rea- ção, forma-se um precipitado branco (a temperatura interna é mantida entre -95ºC e -100ºC). Em seguida, uma solução de (18,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-bora-
triciclo[6.1.1.0? decano (5,00 g; 15,42 mmol; 1,00 eq.) em THF (20 mL) é adicionado gota a gota pelas laterais do frasco de RB (cerca de min) para que a temperatura interna seja mantida entre -95ºC C e - 100ºC. Após a adição, imediatamente cloreto de zinco (0,5 M em THF) (27,76 ml; 13,88 mmol; 0,90 eq.) é adicionado gota a gota através das laterais do frasco de RB (a uma taxa média, a adição levou cerca de 45 minutos) para que a temperatura interna seja mantida entre -95ºC e -100ºC. A mistura de reação é em seguida deixada lentamente atingir a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação é concentrada (temperatura do banho a 30ºC). O resíduo é dividido entre éter dietílico e solução saturada de NHAaCI. A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada (temperatura do banho a 30ºC) para proporcionar (18,28,6R,8S)-4-[1-Cloro-2-(7-metil-benzofuran-3- il)-etil]-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º? decano (5,90 g; 15,83 mmol; 102,7 %; líquido marrom). 1H RMN, 400 MHz, CDCI3: 7,57 (s, 1 H), 7,42-7,44 (m, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 7,09-7,18 (m, 1 H), 4,34-4,36 (m, 1 H), 3,74 -3,76 (m, 1 H), 3,28- 3,30 (m, 1 H), 3,20-3,22 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,32-2,34 (m, 1 H), 2,07 (t, J = 5,88 Hz, 1 H), 1,85-1,91 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,06-1,09 (m, 1 H), 0,85 (s, 3H). Etapa 7: ((18,28,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazan-2-il)- 2-(7-metil-benzofuran- 3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-trici- clo[6.1.1.0?Jdecano
[00217] “Uma solução de (18,2S,6R,8S)-4-[1-Cloro-2-(7-metil-benzo- furan-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1 .0? 6] decano (5,90 g; 15,83 mmol; 1,00 eq.) em THF (40,00 ml) sob uma pressão positiva de atmosfera de nitrogênio é resfriada a -78ºC. A isto é adicio- nada uma solução de (bistrimetilsilil) amida de lítio (1,0 M em THF) (17,41 ml; 17,41 mmol; 1,10 eq.) gota a gota durante um período de 30 minutos. A mistura de reação é deixada atingir a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação é evaporada a 30ºC. O resíduo é triturado com n-hexano e o sólido for- mado é filtrado. O filtrado é concentrado a 30ºC para obter (18,2S,6R, 8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-i1)-2-(7-metil-benzofuran-3- il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?] decano (6,00 g; 12,06 mmol; 76,2 % ; óleo marrom-escuro). 17H RMN, 400 MHz, CDCl3: 7,50 (s, 1 H), 7,41-7,43 (m, 1 H), 7,12-7,16 (m, 1 H), 7,06-7,08 (m, 1 H), 4,29-4,32 (m, 1 H), 3,17-3,09 (m, 1 H), 2,70-2,89 (m, 1 H), 2,52-2,70 (m, 1 H), 2,52 (s, 3 H), 2,28-2,31 (m, 1 H), 2,14-2,14 (m, 1 H), 2,03 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 1,78-1,89 (m, 2 H), 1,39 (s, 3 H), 1,31 (s, 3 H), 1,01-1,04 (m, 1 H), 0,90-0,92 (m, 2 H), 0,88 (s, 3 H), 0,12 (s, 18H). Etapa 8: 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((18,2S8,6R,8S)-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-bora-triciclo[ 6.1.1.0?6] cloridrato de dec-4-il)-etilamina
[00218] Uma solução agitada de (18,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3- hexametil-dissilazan-2-i1)-2-(7-metil-benzofuran- 3-i1)-etil]-2,9,9-trimetil- 3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º? decano (6,00 g; 12,06 mmol; 1,00 eq.) em éter dietílico (60,00 ml) sob atmosfera de nitrogênio é resfriada a -10ºC. A isto, solução 2M de ácido clorídrico em éter dietílico (15,07 ml; 30,14 mmol; 2,50 eq.) é adicionada gota a gota. A mistura de rea- ção é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação é evaporada a 30ºC. Ao resíduo, éter dietílico (20 mL) é adicionado, e o sólido formado é filtrado, lavado com éter dietílico frio e secado sob vácuo para obter 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((18S, Cloridrato de 28, 6R, 8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6Jdec-4-il)-etila- mina (3,50 g; 8,98 mmol; 74,5 %; sólido marrom-alaranjado). 17H RMN, 400 MHz, DMSO-d6: 8,09 (s, 3 H), 7,83 (s, 1 H), 7,52-7,53 (m, 1 H), 7,12-7,19 (m, 2 H), 4,39 (dd, J = 1,84, 8,62 Hz, 1 H), 3,07- 3,13 (m, 1 H), 3,03-3,07 (m, 2 H), 2,43 (s, 4 H), 2,28-2,30 (m, 1 H),
2,07-2,08 (m, 1 H), 1,92 (t, J = 5,68 Hz, 1 H), 1,82-1,84 (m, 1 H), 1,71- 1,75 (m, 1 H), 1,19-1,25 (m, 8 H), 1,00-1,08 (m, 1 H), 0,78 (s, 3H). Intermediário 4: Cloridrato de 2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-((18,2S, 6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6Idec-4-il)- etilamina o o E ou oH Etapa 1 o Etapa? o e c Cc CH, º PF X A EH, Etapa 3 O Etapa Ds
Q a CH, * con, B, 5. > o. 9 QÃA o. eH — Y — BO? Etapa 5 o Etapa 6 DE o a CH, Pr —NOVS), o > A A g-0, EM — go EH Etapa7 Ô -CH> Etapas DE Cc CH, ci CH, Etapa 1: Etil éster de ácido 7-cloro-benzofuran-3-carboxílico:
[00219] A uma solução de 3-cloro-2-hidróxi-benzaldeído (25,00 g; 156,48 mmol; 1,00 eq.) em diclorometano (250 ml), é adicionado com- plexo de éter dietílico de ácido tetrafluorobórico (2,11 ml; 15,65 mmol; 0,10 eq.). À mistura vermelha escura resultante é adicionado etildiazo- acetato (35,55 ml; 336,44 mmol; 2,15 eq.) tomado em diclorometano (50 mL) gota a gota lentamente a 25-30ºC (temperatura interna) por cerca de 50 min. Após 16 h, é adicionado H2SOa concentrado. A mistu-
ra de reação é agitada por 15 minutos. A mistura de reação é em se- guida neutralizada com NaHCO; sólido, filtrada através de celite e o filtrado é concentrado para obter um resíduo cru. O resíduo é purifica- do por cromatografia de coluna usando acetato de etila a 2 % em éter de petróleo para proporcionar etil éster de ácido 7-cloro-benzofuran-3- carboxílico 2 (18,20 g; 81,02 mmol; 51,8 %; líquido incolor). 17H RMN, 400 MHz, DMSO-d6: 8,88 (s, 1 H), 7,95-7,93 (m, 1 H), 7,57- 7,55 (m, 1 H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,38-4,33 (m, 2 H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H). Etapa 2: (7-Cloro-benzofuran-3-il)-metano!l:
[00220] A uma solução agitada do etil éster de ácido 7-cloro- benzofuran-3-carboxílico (450 g; 2,0089 mol; 1,00 eq.) em DCM (4500 ml) a -78ºC é adicionado hidreto de di-isobutil alumínio 1,0 M em tolu- eno (4017 ml ; 4,0178 mol; 2,20 eq.). A mistura de reação é em segui- da lentamente deixada atingir a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente durante 2 h. Após a conclusão da reação como confirmada por TLC, a mistura de reação é extinguida com HCL 1,5 N (500 mL), passada através de celite e lavada com DCM (2000 mL). O filtrado é lavado com solução de salmoura (1 x 2000 mL). A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO:, filtrada e concentrada em vácuo. O produto cru é submetido à cromatografia de coluna e eluído com 15 % de acetato de etila em éter de petróleo para proporcionar (7- Cloro-benzofuran-3-il)-metanol 3 (365 g; 2,0054 mol; 99,8 %; espuma sólida branca). 17H RMN, 400 MHz, DMSO-d6: 7,99 (s, 1 H), 7,66 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,26 (t, J =7,8 Hz, 1 H), 5,24 (t, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,63-4,62 (m, 2H). Etapa 3: 3-Bromometil-7-cloro-benzofurano:
[00221] A uma solução resfriada em gelo de (7-cloro-benzofuran-3- il)-metanol (365 g; 2,0054 mol; 1,00 eq.) em éter dietílico (3650 ml) é adicionado tribrometo de fósforo (62,2 ml; 0,6618 mol; 0,33 eq.) gota a gota sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação é agitada sob resfriamento em banho de gelo por 30 minutos. Subsequentemen- te, a mistura de reação é vertida em gelo e extraída com éter dietílico. A camada orgânica é secada sobre Na2SO. anidroso, filtrada e con- centrada para proporcionar 3-bromometil-7-cloro-benzofurano (480 g; 1,9591 mol; 97,71 %; sólido branco). 17H RMN, 400 MHz, DMSO-d6: 8,29 (s, 1 H), 7,72 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 0,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,90 (s, 2H). Etapa 4: 7-Cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)- benzofurano:
[00222] A uma solução de 3-bromometil-7-cloro-benzofurano (480 g; 1,9591 mol; 1,00 eq.) em dioxano-1,4 desgaseificado-1,4 (4800 ml) são adicionados bis(pinacolato)diboro (596,9 g; 2,3510 mol; 1,20 eq.), acetato de potássio seco (576,8 g; 5,877 mol; 3,00 eq.) e [1,1"-bis (di- fenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio (Il), complexo com diclorometano (70,33 g; 0,0979 mol; 0,05 eq.). A mistura de reação é em seguida aquecida a 100ºC sob atmosfera de nitrogênio durante a noite. A mis- tura de reação é diluída com diclorometano e passada através de celi- te. O filtrado é concentrado. O resíduo é dissolvido em acetato de etila e lavado com salmoura (1000 mL x 1). A camada orgânica é secada sobre Na2SO. anidroso, filtrada e concentrada em vácuo. O material cru é purificado por cromatografia de coluna usando acetato de etila a 2 % em éter de petróleo para obter 7-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2] dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano (480 g; 1,6438 mol; 83,9 %; se- missólido amarelo). GCMS: m/z: 292 (Coluna: DB-5 ms (15 m x 0,25 mm x 0,25 um); Gás veículo: hélio, taxa de fluxo: 2,0 mL/min). 1H RMN, 400 MHz, DMSO-d6: 7,79 (s, 1 H), 7,52 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz,
1 H), 7,38 (dd, J = 0,8, 7,8 Hz, 1 H), 7,27-7,23 (m, 1 H), 2,17 (s, 2H), 1,18 (s, 12H). Etapa 5: (1S8,28,6R,8S)-4-(7-Cloro-benzofuran-3-il-metil)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6,1 ,1,0?º decano:
[00223] Auma solução resfriada em gelo de 7-cloro-3-(4,4,5,5-tetra- metil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano (480 g; 1,6438 mol; 1,00 eq.) em éter dietílico (5000 mL) e sob atmosfera de nitrogênio é adicionado 18,2S,3R,5S-(+)- 2,3-pinano diol (335,7 g; 1,9726 mol; 1,20 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente durante 16 h. A mistura de reação é lavada com água (2000 mL x 1) e salmou- ra (1500 mL x 1). A camada orgânica é secada sobre Na2SO. anidro- so, filtrada e concentrada. O material cru é purificado por cromatogra- fia rápida usando 1 % de acetato de etila em éter de petróleo para for- necer (18S,2S,6R,8S)-4-(7-cloro-benzofuran-3-il-metil)-2,9,9- trimetil- 3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º? decano (520 g; 1,510 mol; 91,9 %; semissólido amarelo pálido). GCMS: m/z: 344 (Coluna: HP-5 MS (12 m x 0,20 D mm x 0,33 um); Gás veículo: hélio, taxa de fluxo: 2,0 mL/min) 17H RMN, 400 MHz, DMSO-d6: 7,80 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,7, 7,8 Hz, 1 H), 7,24 (t, | = 7,8 Hz, 1 H), 4,33 (t, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,29-2,24 (m, 3 H), 2,14-2,10 (m, 1 H), 1,93 (tl, J = 5,4 Hz, 1 H), 1,84 -1,81 (m, 1 H), 1,70-1,65 (m, 1 H), 1,31 (s, 3 H), 1,21 (s, 3 H), 0,98 (d, J = 10,72 Hz, 1 H), 0,78 (s, 3H). Etapa 6: (18,28,6R,8S)-4-[(S)-1-Cloro-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)- etil]-2,9,9-trimetil-3, 5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0? decano:
[00224] O diclorometano (95,7 ml; 1,499 mol; 3,00 eq.) em THF (1200 mL) é coletado em um frasco de RB sob uma pressão positiva de nitrogênio e resfriado a -95ºC usando a mistura líquida de nitrogê- nio-etanol. A isto, n-butil-lítio (1,6 M em THF) (343,6 ml; 0,549 mol; 1,10 eq.) é adicionado gota a gota através do gargalo lateral do frasco de RB (a uma taxa média, a adição levou cerca de 45 min) para que a temperatura interna seja mantida entre -95ºC e -100ºC.
Após a adição, a mistura de reação é agitada por 30 minutos.
Durante o curso da rea- ção, forma-se um precipitado branco (a temperatura interna é mantida entre -95ºC e -100ºC). Então, uma solução de (18,2S,6R,8S)-4-(7-cloro- benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026] decano (172 g; 0,4999 mol; 1,00 eq.) em THF (500 mL) é adicionado gota a gota através do gargalo lateral do frasco de RB (cerca de 25 min) para que a temperatura interna seja novamente mantida entre - 95ºC e -100ºC.
Após o término da adição, o cloreto de zinco (0,5 M em THF) (1599,6 ml; 0,7998 mol; 1,6 eq.) é imediatamente adicionado go- ta a gota através do gargalo lateral do frasco de RB (a uma taxa mé- dia, a adição leva cerca de 40 min.) para que a temperatura interna seja mantida entre -95ºC e -100ºC.
A mistura de reação é em seguida deixada lentamente atingir -5ºC e agitada a -5ºC durante 1,5 h.
A mis- tura de reação é extinguida pela adição de solução saturada de NH.CI (500 mL). A mistura de reação é concentrada em vácuo (temperatura do banho a 30ºC). O resíduo é dividido entre éter dietílico e solução saturada de NH.CI.
A camada orgânica é separada, secada sobre Na2SO. anidroso e concentrada (temperatura do banho a 30ºC) para proporcionar (18,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)- etil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º? decano (205 & 0,5214 mol; 104,5 %; óleo laranja) . GCMS: m/z: 392 (Coluna: ZB-1MS (10 m x 0,101D mm x 0,1 um); Gás veículo: hélio, taxa de fluxo: 2,0 mL/min) 17H RMN, 400 MHz, CDCl3: 7,64 (s, 1 H), 7,50 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,33-7,31 (m, 1 H), 7,23-7,21 (m, 1 H), 4,36-4,34 (m, 1 H), 3,29-3,27 (m, 1 H), 3,22-3,20 (m, 1 H), 2,34-2,32 (m, 1 H), 2,15-2,14 (m, 1 H), 2,06 (t, J = 5,60 Hz, 1H) ), 1,91-1,83 (m, 7 H), 1,36 (s, 3 H), 1,29 (s, 3 H), 1,05-1,02 (m, 1 H), 0,85 (s, 3H).
Etapa 7 (18,28,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-Cloro-benzofuran-3-il)-1- (1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- bora-triciclo[6.1.1.0?º decano:
[00225] Uma solução de (1S8,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(7-cloro- benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1 .026] decano (205 g; 0,5214 mol; 1,00 eq.) em THF (2050 ml) sob uma pressão positiva da atmosfera de nitrogênio é resfriada a -78ºC. A isto, adiciona-se gota a gota uma solução de (bis-trimetilsilil)-amida de lítio (1,0 M em THF) (625 ml; 0,6257 mol; 1,20 eq.) gota a gota durante um período de 30 minutos. A mistura de reação é deixada atingir a tempe- ratura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 18 h. O sol- vente da mistura de reação é evaporado a 30ºC. O resíduo é triturado com hexano e o sólido formado é filtrado. O filtrado é deixado em re- pouso por algum tempo sob vácuo e qualquer sólido, se formado, é filtrado novamente. O filtrado é concentrado a 30ºC para obter (18,28, 6R,8S)-4-[(R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1, 3,3,3-hexametil- disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora- triciclo[6.1.1.0? decano (180 g; 0,3481 mol; 66,7 %; óleo laranja). 17H RMN, 400 MHz, CDCl3: 7,63 (s, 1 H), 7,51-7,49 (m, 1 H), 7,29-7,27 (m, 1 H), 7,19-7,15 (m, 1 H), 4,32-4,29 (m, 1 H), 3,63-3,61 (m, 1 H), 3,14-3,12 (m, 1 H), 2,87-2,85 (m, 1 H), 2,26-2,24 (m, 1 H), 2,14-2,12 (m, 1 H), 1,88-1,86 (m, 1 H), 1,88-1,76 (m, 2 H), 1,33 (s, 3 H), 1,380 (s, 3 H), 1,02-0,99 (m, 1 H), 0,85 (s, 3 H), 0,07 (s, 18H). Etapa 8: cloridrato de (R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S, 6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6Idec-4-il)- etilamina:
[00226] Uma solução agitada de (18,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-cloro- benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazan-2-il)-etil]-2,9,9-tri- metil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º? decano (180 g; 0,348 mol) em éter dietílico (1800 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio é resfriada a -
10ºC. A esta solução, é adicionado gota a gota ácido clorídrico em éter dietílico (concentração 2,0 M; 435,2 ml; 0,870 mol; 2,50 eq.). A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h (a precipitação do sólido é observada durante o curso da reação). A mistura de reação é evaporada até a secura, e o sólido obtido é triturado com éter dietíli- co (500 mL) e subsequentemente filtrado. A massa filtrante é lavada com éter dietílico (3 x 300 mL) e secada sob vácuo para proporcionar cloridrato de (R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-((18,2S8,6R,8S)-2,9,9-tri- metil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?]dec-4-il)-etilamina — (81,55 g; 0,1992 mol; 57,2 %; sólido esbranquiçado). 17H RMN, 400 MHz, CDCIs: 8,09 (s, 3 H), 7,97 (s, 1 H), 7,73 (dd, J = 1,52 Hz, 7,76 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 7,76 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,80 Hz, 1 H), 4,42-4,40 (m, 1 H), 3,16-3,07 (m, 3 H), 2,32-2,27 (m, 1 H), 2,10- 2,04 (m, 1 H), 1,93 (t, J = 5,56 Hz, 1 H), 1,83-1,71 (m, 2 H), 1,27 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,08-1,02 (m, 1 H), 0,79 (s, 3H). Intermediário 5: Cloridrato de (R)-2-(2,3-di-hidro-benzofuran-3-il)- 1-((18,28,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?º] dec-4-il)-etilamina Etapa 1: (18,28,6R,8S)-4-(2,3-Di-hidro-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0? decano “o B o o
[00227] A uma solução de (18,28,6R,8S)-4-Benzofuran-3-ilmetil- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º decano (5,00 g; 10,72 mmol; 1,00 eq.) em metanol (100,00 ml) em uma pequena clave é adi- cionado paládio sobre carbono (10 % em peso) (2,28 g; 2,14 mmol; 0,20 eq.). O conteúdo é hidrogenado sob uma pressão de H2> de 5 kg/cm? por 3 h. A análise por TLC revelou conversão completa. A mis-
tura de reação é filtrada através de celite e o filtrado é evaporado. O petróleo cru é purificado por cromatografia de coluna Biotage-isolera (coluna C18; fase móvel: ACN/H2O; 50:50 isocrático) para obter um (18,28,6R,8S)-4-(2,3-di-hidro-benzofurano- 3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º decano (4,10 g; 13,13 mmol; 122,5 %; líquido amarelo pálido). GCMS: m/z: 312,3. Etapa 2: (18,28,6R,8S)-4-[1-Cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?9]Jdecano Ó “el Ss
[00228] O diclorometano (2,46 ml; 38,44 mmol; 3,00 eq.) em THF (40,00 ml) é coletado em um frasco de RB sob pressão positiva de ni- trogênio e resfriado a -95ºC usando a mistura líquida de nitrogênio- etanol. A isto, n-butil-lítio (1,6 M em THF) (8,81 ml; 14,09 mmol; 1,10 eq.) é adicionado gota a gota pelas laterais do frasco de RB (a uma taxa média, a adição levou cerca de 20 min). Para que a temperatura interna seja mantida entre -95ºC e -100ºC. Após adição, a mistura de reação é agitada por 25 minutos. Durante o curso da reação, forma-se um precipitado branco (a temperatura interna é mantida entre -95ºC e - 100ºC). Então, uma solução de (18,28S,6R,8S)-4-(2,3-Di-hidro-benzo- furan-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1 .0? 6] decano (4,00 g; 12,81 mmol; 1,00 eq.) em THF (15,00 ml) é adicionado gota a gota pelas laterais do frasco de RB (cerca de 25 min) para que a tem- peratura interna seja mantida entre - 95ºC e -100ºC. Após a adição, imediatamente cloreto de zinco (0,5 M em THF) (25,62 ml; 12,81 mmol; 1,00 eq.) é adicionado gota a gota através das laterais do frasco de RB (a uma taxa média, a adição levou cerca de 25 min) para que a temperatura interna seja mantida entre -95ºC e -100ºC. A mistura de reação é em seguida lentamente deixada atingir a temperatura ambi- ente e agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação é concentrada (temperatura do banho a 30ºC). O resíduo é dividido entre éter dietílico e solução saturada de NH.CI. A camada orgânica é secada sobre Na2SO, anidroso e concentrada (temperatura do banho 30ºC) para fornecer (18,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-Cloro-2-(2,3-di-hidro-ben- zofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026] deca- no (4,60 g; 12,75 mmol; 99,5 %; óleo amarelo). 17H RMN, 400 MHz, CDCl3: 7,29 (d, J = 6,72 Hz, 1 H), 7,21-7,10 (m, 1 H), 6,90-6,77 (m, 2 H), 4,68-4,65 (m, 1 H), 4,32-4,29 (m, 2 H), 3,65- 3,60 (m, 1 H), 2,40-2,08 (m, 4 H), 1,94-1,85 (m, 2 H), 1,42 (s, 3 H), 1,33 (s, 3 H), 1,22 (s, 3 H), 1,17-1,15 (m, 1 H), 0,86 (s, 3H). Etapa 3: (1S8,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-Di-hidro-benzofuran-3-il)-1- (1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4- bora-triciclo[6.1.1.0?ºJdecano NO. z
CT OS o DK
[00229] “Uma solução de (18,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-Cloro-2-(2,3-di-hidro- benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil -3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º6] de- cano (4,60 g; 12,75 mmol; 1,00 eq.) em THF (45,00 ml) sob uma pres- são positiva da atmosfera de nitrogênio é resfriada a -78ºC. A isto, adi- ciona-se uma solução de (bistrimetilsilil) amida de lítio (1,0 M em THF) (16,58 ml; 16,58 mmol; 1,30 eq.) gota a gota durante um período de 30 minutos. A mistura de reação é deixada atingir a temperatura ambiente e agitada em temperatura ambiente por 18 h. A mistura de reação é evaporada a 30ºC. O resíduo é triturado com hexano e o sólido forma- do é filtrado. O filtrado é deixado em repouso por algum tempo sob vá- cuo e qualquer sólido, se formado, é filtrado novamente. O filtrado é concentrado a 30ºC para obter (18,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-Di-hidro- benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-dissilazan-2-il)-etil]-2,9,9-tri- metil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º? decano (3,77 g ; 7,76 mmol; 60,9 %; óleo amarelo). 1H RMN, 400 MHz, CDCIl3: 7,22-7,10 (m, 2 H), 6,90-6,79 (m, 2 H), 4,62-4,59 (m, 1 H), 4,33-4,27 (m, 1 H), 2,34-2,20 (m, 2 H), 2,07-2,05 (m, 1 H), 1,94-1,84 (m, 2 H), 1,40 (s, 3 H), 1,30 (s, 3 H), 1,15-1,13 (m, 1H), 0,86 (s, 3 H), 0,10 (s, 18H). Etapa 4: Cloridrato de (R)-2-(2,3-di-hidro-benzofuran-3-il)-1-((1S, 28S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6]Jdec-4-il)- etilamina o 7, 7,
RS Bs — B—
OK RS E
[00230] Uma solução agitada de (18,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-Di- hidro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3, 3-hexametil-dissilazan-2-il)-etil]- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º decano (3,77 g; 7,76 mmol; 1,00 eq .) em Et2O (35,00 ml) sob atmosfera de nitrogênio é res- friada a -10ºC. A isto, HCl 2 N em éter dietílico (9,70 ml; 19,41 mmol; 2,50 eq.) é adicionado gota a gota. A mistura de reação é agitada em temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação é evaporada até a secura sob pressão reduzida para obter um sólido. O sólido formado é triturado com éter dietílico, filtrado, lavado com éter dietílico e secado sob vácuo para obter cloridrato de (R)-2-(2,3-Di-hidro-benzofuran-3-il)- 1-((18,28,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6]dec- 4-il)-etilamina (2,30 g; 5,25 mm; rendimento 67,7 %; sólido marrom pá- lido). A análise mostrou a presença de isômeros (- 65,50 % + 20,75 %) na posição indicada (*). LCMS: 4,73 min, 86,25 % (máx), 80,47 % (220 nm), 342,20 (M + 1). 17H RMN, 400 MHz, DMSO-d6: 8,11 (s, 3 H), 7,23-7,19 (m, 1 H), 7,13- 7,10 (m, 1 H), 6,85 (t, J = 7,40 Hz, 1 H), 6,77 (d, J = 8,04 Hz, 1 H), 4,61-4,57 (m, 1 H), 4,48-4,45 (m, 1 H), 4,25-4,22 (m, 1 H), 3,68-3,62 (m, 1 H), 2,90-2,85 (m, 1 H), 2,34-2,32 (m, 1 H), 2,19-2,17 (mM, 1 H), 2,02-1,99 (m, 2 H), 1,89-1,77 (m, 3 H), 1,39 (s, 3 H), 1,25 (s, 3 H), 1,17-1,14 (m, 1 H), 0,82 (s, 3H).
[00231] Por sequências semelhantes descritas para os intermediá- rios 2-4, outros exemplos da porção a seguir podem ser preparados NH,
EE tal como em compostos particulares em que o grupo Y denota um dos seguintes grupos: º Cc o .
O O SO / / S % / F CF, Cc o. o o. Cc o fo) / 7 / / / Intermediário Ácido 1: ácido (18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hepta- no-2-carboxílico Etapa 1: (R)-1-Fenil-etil éster de ácido (18,2R,4R)-7-oxa-biciclo [2.2.1]heptano-2-carboxílico o Ho. SAR o o MO ÁçO MC. A. O É OH + & eo 2º YO = R es O
O
[00232] A uma solução de ácido 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxílico (4,880 g; 31,276 mmol, racêmico) em diclorometano seco (máx. 0,005 % H2O) SeccoSolv& (100 ml) sob uma atmosfera de ar- gônio são adicionados (R)-1-fenil-etanol (4,623 ml; 37,531 mmol), 4- (dimetilamino) piridina para síntese (DMAP) (3,821 g; 31,276 mmol) e cloridrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (EDCI) (6,730 g; 34,404 mmol) sob agitação a 0ºC. Posteriormente, a solução de rea- ção clara é agitada durante a noite em temperatura ambiente. Após a conclusão da formação do éster, a reação é extinguida pela adição de solução de NH.CI (aq) sat. Em seguida, a mistura é extraída duas ve- zes com CH2Cl2. A camada orgânica é lavada três vezes com solução de NaHCO; (ag) sat. e salmoura, secada sobre Na2SO:, filtrada e eva- porada até a secura. O produto cru é purificado por cromatografia rá- pida (sílica-gel; n-heptano/acetato de etila 0-30 % de acetato de etila) para obter 7,496 g (30,43 mmol, 97,3 %) de um óleo incolor (HPLC: mistura pura de diastereômeros 100 %) .
[00233] A mistura de diastereômeros é separada por HPLC quiral preparativa (Chiralcel OD-H; n-heptano/2- propanol 95:5; 220 nm) para obter (R)-1-fenil-etil éster de ácido (1R,28,4S)-7-oxa-biciclo[2.2.1] hep- tano-2-carboxílico (3,22 g, óleo incolor, rendimento 41,8 %, HPLC qui- ral a 100 %) e (R)-1-fenil-etil éster de ácido (18,2R,4R)-7-oxa-biciclo [2.2.1]heptano-2-carboxílico (3,14 g, óleo, rendimento 40,7 % de HPLC quiral a 100 %). Etapa 2: ácido (18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
R o Pd H, R o Lol es THF, 50ºC Lol " oH
[00234] A uma solução de (R)-1-fenil-etil éster de ácido (18, 2R, 4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (46,74 g; 182,75 mmol; 1,00 eq.) em THF (233,70 ml), paládio sobre carbono (10 % p/p) (1,94 g; 1,83 mmol; 0,01 eq.) é adicionado. O conteúdo é hidrogenado sob uma atmosfera de H2 a 50ºC e pressão de 5 bar por 16 h. Após a con- clusão da hidrogenação, a mistura de reação é filtrada através de celi- te, o filtrado é evaporado até a secura e apreendido em pentano. À camada orgânica é extraída três vezes com água. Subsequentemente, a camada aquosa é liofilizada para obter ácido (18,2R,4R)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptano-2-carboxílico (22,62 g; 159,09 mmol; rendimento 87,1 %) como um sólido incolor.
TLC: Clorofórmio/metanol (9,5/0,5) Rf 0,5. *!H-RMN 400 MHz, DMSO- d6: 12,16 (s, 1 H), 4,66 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,54 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,57 (d, J = 35,2 Hz, 1 H), 1,91-1,86 (m, 1 H), 1,65-1,37 (m, 4 H), 1,34- 1,33 (m, 1H). Rotação óptica [a]? P = +31,9º; aD20 = +0,0644º (etanol, 20,16 mg/10 ml).
Intermediário Ácido 2: ácido (1R,28,48S)-7-oxabiciclo[2.2.1] hepta- no-2-carboxílico 3 o PdiC, H, 8 o " S : ” oH
[00235] A uma solução de (R)-1-fenil-etil éster de ácido (IR, 28,
48)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (4,52 g; 17,98 mmol; 1,00 eq.) em THF (22,60 ml) paládio sobre carvão (10 % p/p) (0,19 g; 0,18 mmol; 0,01 eq.) é adicionado. O conteúdo é hidrogenado sob uma at- mosfera de H2 a 50ºC por 12 h. A análise por TLC revelou que o início está concluído. A mistura de reação é filtrada através de Celite e o fil- trado é evaporado para obter ácido (1R, 28, 48S)-7-Oxa-biciclo[2.2.1] heptano-2-carboxílico (2,10 g; 14,77 mmol; 82,1 %; sólido esbranqui- çado) 1H-RMN 400 MHz, DMSO-d6: 12,16 (s, 1 H), 4,66 (d, J= 4,4 Hz, 1 H), 4,54 (t, J = 4,4 Hz, 1 H), 2,57 (d, J = 35,2 Hz, 1 H), 1,91-1,86 (m, 1 À), 1,65-1,37 (m, 4 H), 1,34-1,33 (m, 1H).
Intermediário ácido 3: Lítio (sal) de ácido (1S8,8R)-8-metil-11-o0xa- triciclo[6.2.1.0º”Jundeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico d Etapa 1: Metil éster de ácido 8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.0º27] un- deca-2,4,6,9-tetraeno-1-carboxílico 7 o CS a + EO > o & NH,
[00236] É adicionado nitrito de isopentila (3,64 ml; 27,12 mmol) a uma solução de 3,72 g de ácido antranílico (27,12 mmol) e ácido triflu- oroacético (0,26 ml; 3,39 mmol) em 45 ml de THF seco a 0ºC. A solu- ção resultante é agitada vigorosamente por alguns minutos a 0ºC e depois aquecida em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 h em temperatura ambiente, a cor da suspensão ficou amarela. O sólido marrom é filtrado e lavado com THF seco antes de transferi-lo para um frasco contendo uma solução de metil éster de ácido 5-metil-furan-2- carboxílico (2,00 g; 13,56 mmol) em éter etilenoglicol-dimetílico para síntese (45,00 ml). A mistura resultante é em seguida gradualmente aquecida a 100ºC até a decomposição estar completa e agitada por mais uma hora a 100ºC. Após evaporação do solvente, a mistura da reação é purificada por cromatografia rápida (sílica-gel; gradiente EE/heptano; 0-25 % EE) para obter metílico éster de ácido 8-metil-11- oxa-triciclo[6.2.1.0º?Jundeca-2,4,6,9-tetraeno-1-carboxílico (1,82 gg 53,7 %; goma amarela) como uma mistura 1:1 de estereoisômeros. LCMS, método A: (M + H) 217,0; Tr 2,03 min. Etapa 2: Metil éster de ácido (1S,8R)-8-metil-11-oxa-triciclo [6.2.1.027Jundeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico e Metil éster de ácido (1R,8S)-8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.0ºJundeca-2,4,6-trieno-1-car- boxílico O o x o O CN co
[00237] Metil éster de ácido 8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.027] unde- ca-2,4,6,9-tetraeno-1-carboxílico (1,82 g, 7,28 mmol) em 18 ml de EE é hidrogenado em temperatura ambiente e pressão normal usando 500 mg de Pd/C (54 % de água) até a reação estar completa. A mistu- ra de reação é filtrada e o filtrado é concentrado. O óleo pegajoso resi- dual (mistura de estereoisômeros) é separado usando SFC preparativa quiral (Cel quiral OD-H; CO2/2-propanol 58,5: 1,5; 220 nm) para obter metil éster de ácido (18, 8R)-8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.0º7] undeca- 2,4,6-trieno-1-carboxílico (439 mg, rendimento 25,3 %) e metil éster de ácido (1R, 8S)-8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.0º?7Jundeca-2,4,6-trieno-1- carboxílico (449 mg, rendimento 25,9 %), ambos como óleos incolores. LCMS, Método A: (M + H) não detectado; Rt 2,09 min (o mesmo para os dois compostos). Etapa 3: Lítio (sal) de ácido (1S8,8R)-8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.0º?7] undeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico
OL O ' LioH SEO Ap — Cd
[00238] Metil éster de ácido (18, 8R)-8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.027] undeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico (0,439 g; 1,84 mmol) é absorvido em 5 ml! de água desionizada e 2,5 ml de THF. É adicionado LiOH (44 mg, 1,84 mmol), a mistura é agitada sob argônio em temperatura ambiente durante 1 h e evaporada para produzir o composto título, que é usado sem purificação adicional. LCMS, Método A: (M-Li+H-18) 187; Rt 1,71 min. Intermediário ácido 4: Lítio de ácido (1R,8S)-8-metil-11-oxa-triciclo [6.2.1.0º7Jundeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico
CD CSN
[00239] Metil éster de ácido (1R, 8S)-8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.0º7] undeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico (pureza 91 %; 0,449 g; 1,88 mmol) é apreendido em 5 ml de água desionizada e 2,5 ml de THF. É adiciona- do LiOH (45 mg, 1,88 mmol), a mistura é agitada sob argônio em tem- peratura ambiente durante 1 h e evaporada para produzir o composto título. LCMS, método A: (M-Li+ H-18) 187; Rt 1,71 min. Intermediário ácido 5: Ácido (18,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027] un- deca-2,4,6-trieno-9-carboxílico
: 3 CcooH Etapa 1: (R)-1-Fenil-etil éster de ácido furan-3-carboxílico Oo O oH HO o + — KO aa o o
[00240] A uma solução de ácido 3-furancarboxílico (2,00 g; 17,84 mmol) em 40 ml de diclorometano seco são adicionados (R)-1-fenil- etanol (2,64 ml; 21,41 mmol), 4-dimetilamino-piridina (2,18 g; 17,85 mmol ) e cloridrato de (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (3,84 g; 19,63 mmol) sob atmosfera de argônio a 0ºC. A solução de reação cla- ra é agitada sem mais resfriamento por 3 h. A solução de reação é ex- tinguida com NH4CI sat. e extraída com diclorometano. A camada or- gânica é lavada 3x com solução de NaHCO; sat. e salmoura, secada sobre Na2SO, e filtrada. Após evaporação do solvente, a mistura de reação é purificada por cromatografia rápida (sílica-gel; gradiente EE/heptano; 0-30 % EE) para obter o (R)-1-fenil-etil éster de ácido fu- ran-3-carboxílico (3,55 g; rendimento 90 %; óleo amarelo). LCMS, método A: (M + H) não detectado; Tr 2,46 min. Etapa 2: (R)-1-Fenil-etil éster de ácido (1R,8R)-11-oxa-triciclo [6.2.1.0º?7]Jundeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico e (R)-1-fenil-etil éster de ácido (1S,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.0º?”Jundeca-2,4,6,9- tetraeno-9-carboxílico
O SIOMF > PT “O
VN o Pe ?
[00241] — Adiciona-se nitrito de isopentil (1,91 ml; 14,18 mmol) a uma solução de ácido antranílico (1,94 g, 14,18 mmol) e ácido trifluoroacé- tico (0,137 ml; 1,77 mmol) em 22 ml de THF seco a 0ºC. A solução re- sultante é agitada vigorosamente por alguns minutos a 0ºC e depois aquecida em temperatura ambiente. Após agitação durante 1 h em temperatura ambiente, a cor da suspensão tornou-se amarela. O líqui- do é removido por decantação e o sólido marrom restante é lavado com THF seco antes de transferi-lo para um frasco contendo uma so- lução de (R)-1-fenil-etil éster de ácido furan-3-carboxílico (1,60 g; 7,09 mmol) em dimetil éter de etileno glicol para síntese (22 ml). A mistura resultante é em seguida gradualmente aquecida a 100ºC até a de- composição estar completa e agitada por mais uma hora a 100ºC. Após evaporação do solvente, a mistura de reação é purificada por cromatografia rápida (sílica-gel; gradiente de EE/heptano; 0-35 % de EE) para obter 677mg de (R)-1-fenil-etil éster de ácido 11-0xa- triciclo[6.2.1.0ºJundeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (677 mg, óleo incolor) como uma mistura de diastereômeros. Esta mistura é separa- da usando HPLC quiral preperativa (Chiral Pak AD; n-heptan/etanol 1:1; 220 nm) para obter (R)-1-fenil-etil éster de ácido (1R, 8R)-11-o0xa- triciclo[6.2.1.0º7Jundeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (190 mg, HPLC quiral > 97 %; Rt 7,73 min) e (R)-1-fenil-etil éster de ácido (18, 88)-11- oxa-triciclo[6.2.1.0ºJundeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (180 mg; HPLC quiral> 96 %; Rt 12,53 min).
Etapa 3: (R)-1-Fenil-etil éster de ácido (18,8R)-11-oxa-triciclo [6.2.1.027Jundeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico o o CX, CIA
[00242] Uma solução de (R)-1-fenil-etil éster de ácido (18,8S)-11- oxa-triciclo[6.2.1.0º?Jundeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (0,470 g, 1,190 mmol) em 10 ml de THF é hidrogenado em temperatura ambien- te e pressão normal usando 500 mg de Pd/C (54 % de água) até a re- ação estar completa. A mistura de reação é filtrada, o filtrado é con- centrado e purificado por cromatografia rápida (sílica-gel; gradiente de EE/heptano; 0-60 % de EE) para obter (R)-1-fenil-etil éster de ácido (18,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.0ºJundeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico (184 mg) como um óleo incolor. LCMS, método A: (M + H) não detectado; Rt 2,51 min. Etapa 4: Ácido (18,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.0?7Jundeca-2,4,6-trie- no-9-carboxílico o o o CO Às — CO"
[00243] “Uma solução de (R)-1-fenil-etil éster de ácido (18, 8R)-11- oxa-triciclo[6.2.1.0º?Jundeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico (0,184g, 0,626 mmol) em 10 ml de THF é hidrogenada em temperatura ambiente e pressão normal usando 200 mg de Pd/C (54 % de água) durante a noi- te. A mistura de reação é filtrada e o filtrado é evaporado para obter 130 mg de ácido (1S, 8R)-11-Oxa-triciclo[6.2.1.0ºJundeca-2,4,6- trieno-9-carboxílico como um sólido branco. LCMS, método A: (M-18) 174; Tr 1,42 min.
Intermediário ácido 6: Ácido (1R,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027] un- deca-2,4,6-trieno-9-carboxílico o
CS Etapa 1: (R)-1-Fenil-etil éster de ácido (1R,8S)-11-oxa-triciclo [6.2.1.0º7Jundeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico o o CO 6 6 6
[00244] “Uma solução de (R)-1-fenil-etil éster de ácido (1R, 8R)-11- oxa-triciclo[6.2.1.0º?Jundeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (0,470 g, pureza de 76 %, 1,22 mmol) em 10 ml de THF é hidrogenada em tem- peratura ambiente e pressão normal usando 100 mg de Pd/C (54 % de água) até a reação estar completa (5 min). A mistura de reação é fil- trada, o filtrado é concentrado e purificado por cromatografia rápida (sílica-gel; gradiente de EE/heptano; 0-50 % de EE) para obter (R)-1- fenil-etil éster de ácido (1R,8S)-11-Oxa-triciclo[6.2.1.0º7Jundeca-2,4,6- trieno-9-carboxílico (107 mg, rendimento 30 %) como cera incolor. LCMS, método A: (M + H) não detectado; Rt 2,52 min. Etapa 2: Ácido (1R,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.0º”Jundeca-2,4,6- trieno-9-carboxílico o CP ! Às o"
[00245] “Uma solução de (R)-1-fenil-etil éster de ácido (18, 8R)-11- oxa-triciclo[6.2.1.0º?Jundeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico (0,107g, 0,364 mmol) em 10 ml de THF é hidrogenada em temperatura ambiente e pressão normal usando 100 mg de Pd/C (54 % de água) durante a noi- te. A mistura de reação é filtrada, e o filtrado é evaporado para obter ácido (IR, 8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.0º7Jundeca-2,4,6-trieno-9-carbo- xílico (69 mg; 92 % rendimento) como um sólido branco. LCMS, método A: (M + H) não detectado; Rt 1,36 min. Exemplo 1: Ácido [(1R)-2-[(38)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1- TI(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borôni- co (Composto No. 1) : o o | Los 8-0H
HO Etapa 1: [(R)-2-(S)-2,3-Di-hidro-benzofuran-3-il-1-((18,2S,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6]dec-4-il)-etil]-amida de ácido (18,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico do nem Ah
AA A A o DRA NIB CH n NC
[00246] A uma solução de cloridrato de (R)-2-(S)-2,3-Di-hidro-ben- zofuran-3-il-1-((18,28S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.026]dec-4-il)-etilamina (0,250 g; 0,66 mmol) em 5 ml de DMF se- co é adicionado a -15ºC e atmosfera de argônio, ácido (18,2R,4R)-7- oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,113 g; 0,79 mmol), etil-di- isopropil-amina (0,34 ml; 1,99 mmol) e TBTU (0,70 g; 2,18 mmol). À solução de reação amarela é agitada 1 h a -10ºC, que 1 h em tempe-
ratura ambiente. A solução de reação é resfriada com gelo e diluída com acetato de etila. Após a separação, a fase orgânica é lavada com solução salina e solução de NaHCO; saturada, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada em vácuo (temperatura do banho a 30ºC). O óleo laranja obtido é primeiro purificado por cromatografia rápida (sílica-gel; gradiente de heptano/EE, 0-100 % EE) para produzir uma mistura de diastereômeros, que é separada usando SFC quiral (ChiralPak AD, CO>z: Metanol (88:12 )). 122 mg do composto do título (rendimento 39,6 %) são obtidos como óleo incolor. LCMS, método A: (M + H) 466,2; Rt 2,49 min Etapa 2: Ácido [(1R)-2-[(38)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1- TI(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borôni- co (Composto No. 1) o o < º hs hoo — Â dd H NE. NO g-on - HO
[00247] A um sistema bifásico de ácido (1S, 2R, 4R)-7-Oxa- biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico[(R)-2-(S)-2,3-di-hidro-benzofuran-3 -il-1-((18,28,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora- triciclo[6.1.1.0?6]dec-4-il)-etil]-amida (0,206 g; 0,44 mmol) em 27 ml de n-pentano e 20,6 ml de metanol é adicionado a 0ºC de ácido isobutil- borônico (0,180 g; 1,77 mmol) e HCI 2 N (1,99 ml; 3,98 mmol). A rea- ção é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A fase de pentano é separada, e a fase aquosa metanólica é lavada 5x com pen- tano. A fase metanólica é concentrada em vácuo, diluída com água gelada e alcalinizada com NaOH 1 N. Depois é extraída com DCM (2x). A fase aquosa é acidificada com HC1 1 N e extraída com DCM (5x). Esta fase orgânica é secada sobre Na2SO:, filtrada e evaporada.
O resíduo é resolvido em acetonitrila/água e liofilizado para produzir 104 mg (rendimento: 71 %) do composto do título como um sólido branco. 17H RMN (500 MHz, DMSO-d6s/D2O) d 7,23 - 7,20 (m, 1 H), 7,13 - 7,09 (m, 1 H), 6,86 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,60 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,59 - 4,53 (m, 2 H), 4,21 (dd, J = 9,0, 6,7 Hz, 1 H), 3,47 - 3,38 (m, 1 H), 2,94 - 2,89 (m, 1 H), 2,59 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1 H), 1,91 - 1,84 (m, 2 H), 1,71 (dd, JU = 12,0, 9,1 Hz, 1 H), 1,64 - 1,42 (m, 5H). LCMS Método A: (M+H) 314,2; Rt 1,57 min Exemplo 2: Ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-14[(18,2R,4R)-7-oxabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-il]Jformamido)etil]borônico (Composto No. 9) o : A Em Sh e OH Etapa 1: [([R)-2-(Benzofuran-3-il)-1-((18,2S8,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5- dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6]dec-4-il)-etil]-amida de ácido (1S,2R, 4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico o É o 2
SUR ST x E
[00248] A uma solução de ácido (18, 2R, 4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1] heptano-2-carboxílico (1,87 g; 13,18 mmol), Hexafluoro fosfato de [di- metilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-metileno]-dimetil-amônio (HATU) (4,62 g; 14,37 mmol) e 4-metil-morfolina (3,29 ml; 29,94 mmol) em 70 ml de DMF seca é adicionado sob resfriamento com gelo e at-
mosfera de argônio cloridrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((18,2S,6R, 8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.0?6]dec-4-il)-etilamina (4,50 g; 11,98 mmol). A solução amarela é agitada durante 2,5 h em temperatura ambiente. A mistura de reação é vertida em 500 ml de solução de NaHCO; saturada, resfriada em gelo e agitada por 15 min. O precipitado é coletado por filtração a vácuo e lavado com água. O sólido obtido é triturado com acetonitrila, diluído com MTB-éter e aspi- rado para produzir [(R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((18,2S,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º?6]dec-4 -il)-etil|-amida de ácido (18, 2R, 4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (3,26 g, rendi- mento: 58,8 %) como um sólido branco (pureza 100 %). LCMS Método A: (M+H) 464,2; Rt 2,57 min Etapa 2: Ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-([[(18,2R,4R)-7-oxabi- ciclo[2.2.1]heptan-2-il]Jformamido)Jetil]borônico o : A o - o SO e — go O < OH
[00249] A um sistema bifásico de [(R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,28, 6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?Jdec-4-il)-etil]- amida de ácido (18, 2R, 4R)-7-Oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (ee = 97 %, 3,45 mmol; 1,60 g) em 150 mL de n-pentano e 50 mL de metanol são adicionados a 0ºC de ácido isobutilborônico (13,81 mmol; 1,41 g) e ácido clorídrico 1 N (15,54 mmol; 15,54 mL). A reação é agi- tada em temperatura ambiente durante a noite. A fase de pentano é separada e a fase metanólica é lavada com pentano (3x 80 mL). A fa- se metanólica é concentrada (temperatura do banho abaixo de 30ºC) em vácuo, diluída com água gelada e alcalinizada com NaOH 1 N (pH 11-12). Esta solução básica é extraída com DCM (3 x 80 mL). A fase aquosa é acidificada com HCI 1 N (pH 2) e extraída com DCM (5x 80 mL) novamente. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SOs,, filtradas e evaporadas. O resíduo é resolvido em acetonitri- la/água e liofiizado para produzir 0,697 g (rendimento 61,3 %) do composto do título como um sólido branco. Dados analíticos: veja a tabela 2 Exemplo 3: Ácido [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)-1([(1S,2R, 4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido)etil]lborônico (Com- posto No. 13) Cc! o d so ao 2oH Ag
HO Etapa 1: [(R)-2-(7-Cloro-benzofuran-3-il)-1-((18,2S8,6R,8S)-2,9,9- trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6]dec-4-il)-etil]l-amida — de ácido (18,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico cl Cl cIH Lo eo o o + Ú 20H —— dl HANTNBÃO TC Nº NB-O PAS o HO BS “O “
[00250] A uma solução de ácido (18, 2R, 4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1] heptano-2-carboxílico (3,77 g; 26,55 mmol), Hexafluoro fosfato de [di- metilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-ilóxi)-metileno]-dimetil-amônio (HATU) (9,30 g; 28,97 mmol) e 4-metil-morfolina (6,63 ml; 60,34 mmol) em 148 ml de DMF seca é adicionado sob resfriamento com gelo e atmosfera de argônio cloridrato de (R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1- ((18,28S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º6Jdec-4- i)-etilamina (9,90 g; 24,14 mmol). A solução amarela é agitada durante
3 h em temperatura ambiente. A mistura de reação é vertida em 1 L de solução saturada de NaHCO;, resfriada em gelo, e agitada por 15 min. O precipitado é coletado por filtração a vácuo e lavado com água. O sólido obtido é triturado com acetonitrila, diluído com MTB-éter e aspi- rado para produzir [(R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-((18,2S8,6R,8S)- 2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0º]dec-4-il)-etil--amida de ácido (18, 2R, 4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (6,9 9, rendimento: 56,6 %) como um sólido branco (pureza 95 %). LCMS, método A: (M+H) 498,2; Rt 2,70 min Etapa 2: Ácido [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)-1-([(1S, 2R, 4R)- 7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJ)etil]borônico (Composto No. 13)
[00251] A um sistema bifásico de [(R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1- ((18,28,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0?6]dec-4-il) -etil-amida de ácido (18,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-car- boxílico (ee = 99 %, 12,39 mmol; 6,26 g) em 220 ml de n-pentano e 125 ml de metanol são adicionados a 0ºC de ácido isobutilborônico (37,17 mmol; 3,79 g) e ácido clorídrico 1 N (55,760 mmol; 55,760 ml). A reação é agitada em temperatura ambiente durante a noite. A fase de pentano é separada e a fase metanólica é lavada com pentano (3 x 200 mL). A fase metanólica é concentrada (temperatura do banho abaixo de 30ºC) em vácuo, diluída com 200 mL de água gelada e alca- linizada com NaOH 1 N (pH 12-13). Esta solução básica é extraída com DCM (3x 200 mL). A fase aquosa é acidificada com HCI 1 N (pH 2-3) e extraída com DCM (5 x 220 mL) novamente. As fases orgânicas combinadas são secadas sobre Na2SO:, filtradas e evaporadas. O re- síduo é resolvido em acetonitrila/água e liofilizado para produzir 3,277 g do composto do título como um sólido branco. 17H RMN (500 MHz, DMSO-des/D2O0) d 7,78 (s, 1 H), 7,64 - 7,60 (m, 1 H), 7,42 - 7,39 (m, 1 H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,54 - 4,50 (m, 1 H),
4,48 - 4,45 (m, 1 H), 3,15 - 3,09 (m, 1 H), 2,89 (dd, J = 14,9, 5,8 Hz, 1 H), 2,77 (dd, J = 14,9, 8,4) Hz, 1 H), 2,50 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1 H), 1,82 - 1,75 (m, 1 H), 1,65 (dd, J = 11,9, 9,0 Hz, 1 H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,49-1,39 (m, 2H). Waters XBridge C8 3,5 um 4,6 x 50 mm (A19/533 - La Chrom Elite; 70173815); 8,1 min; 2 mL/min; 215 nm; tampão A: TFA/H2O a 0,05 %; tampão B: TFA/ACN a 0,04 %; 0,0-0,2 min de tampão B a 5 %; 0,2-8,1 min 5 % -100 % de tampão B; 8,1-10,0 min 100 % -5 % de tampão B: %:; Tr 4,24 min. UPLC MS Waters Acquity UPLC; CORTECS C18 1,6 um 50-2,1 mm; A: H20+ 0,05 % de HCOOH; B: MeCN+ HCOOH a 0,04 %; T: 30ºC; Fluxo: 0,9 ml/min; 2 % -> 100 % B: 0 -> 1,0 min; 100 % de B: 1,0-> 1,3 min: 346,1 [M + H-H2O]; RT 0,61 min.
[00252] A partir de ácidos disponíveis no comércio (ou ácidos sinte- tizados por saponificação de ésteres disponíveis no comércio) ou áci- dos descritos na literatura, os seguintes compostos foram sintetizados de acordo com o exemplo 1 ou 2, etapas 1 e 2:
Tabela1: Lista de compostos exemplares ) ácido — [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(18,2R,4R)-7 o ke À loxabiciclo[2.2.1]heptan-2-ilJformamidoJetil]borônico Agi, "” 7 o ácido — [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-f[(1R,28,4S)-7. R o 7 Í > loxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]lborônico z 8/6 N on = nO
HO S&S S o o ácido [(1R)-14[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]formamido) e ll Je jofen-S-NNetiilborâni o L2-(tiofen-3-il)etil]b: AB. 8 (tiofen-3-il)etil|lborônico
OH ss O ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-([(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?,"] (O & o undeca-2(7),3,5-trien-1-ilformamidoJetil]borônico o — OH
CSN
OH Ss ácido [(18S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-([(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?,"] RB 9 z undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico z CO .
À AN OH jm N B
CJ RO
OH Ss ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-([(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?,"] 9 & undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico > NO Bo
H À dA OH
7 so ácido [(18S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-([(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?,"] 9 : undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico
O Ap OH 0 AS N 8 dA OH o e) ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1R,28,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] R o É sé heptan-2-ilJformamidojetil]borônico x 6 e o (o N — OH “1 H P Ho SO ácido [[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)- 1Á([(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] 2 y À heptan-2-ilJformamidojetil]borônico E | > Bs
OH
DO ácido [[(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)- 1Á4[(1R,2R,48S)-7-oxabiciclo[2.2.1] o 5 . a A (5 A & on heptan-2-ilJformamidojetil]borônico tw N B H 1
GT (6 ácido [18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1f[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] S | o o - Ds heptan-2-ilJformamidojetil]borônico Q Q A AS — OH ã tw N B H 1
GIL (5) sá o Ss ácido — [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)- 14([(1R,28S,4S)-7-oxabiciclo) o [2.2.1]heptan-2-il!formamido]Jetil]borônico Rr 6 N e y go Ho x o o >) ácido — [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)-1f[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo) A K [2.2.1]heptan-2-il!formamido]Jetil]borônico o" R) 71? ú ao Ho & o ácido [(1R)-2-[(3R)-7-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-14[(1S,2R, N O, fo o o é 4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidojetil]borônico = Ee A de o x
ONT oH 3 o ácido [(1R)-2-[(3S)-7-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-14[(1S,2R, o 9 4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidojetil]borônico
LS A OH ONT OH
7 o lácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,8S)-11-0xa- O is > triciclo[6.2.1.0?,Jundeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidojetil]borônico C) ” N B— OH H | oH o SA 17 ácido — [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-([(18S,6S,7R)-3-ciclopropil-4-0x0. N sl (A) À poi 10-0xa-3-azatriciclo[5,2,1,0,5]Jdec-8-en-6-il]!formamidojetil]borônico z o HO = > 7 Oo ácido [[1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([[(18,8R)-11 9 loxatriciclo[6.2.1.0? Jundeca-2(7),3,5-trien-1-illformamidojetil]borônico SAN 2 oH dá) Pd so ácido [[1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-1X4[(1R,8S)-11-oxatriciclo o OQ [6.2.1.0?,Jundeca-2,4,6-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico Rs a EI ro nó e) ácido [[1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-14[(1S,8R)-11-oxatriciclo SR o Ê& [6.2.1.0?,Jundeca-2,4,6-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico x P = o TO Nº gOH Pr, Í Ho 3 o ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-14[(18S,8R)-8-metil O 9 11-oxatriciclo[6.2.1.0º,Jundeca-2,4,6-trien-1-il]formamidoJetil]lborônico gn Bor H |
PB OH
7 ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-14[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?,"] o S O on undeca-2(7),3,5-trien-9-ilYformamidoJjetil]borônico O“ oH (PF so ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1[(1R,8S)-8-metil 8 O ? 11-oxatriciclo[6.2.1.0º,Jundeca-2,4,6-trien-1-il]formamidoJetil]lborônico o
SIE H | a OH 7 ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-14[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?,"] o & E o undeca-2(7),3,5-trien-9-ilYformamidoJjetil]borônico O *
OH 18)
? O O lácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)- 1-([[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep ss FR Rtan-2-illformamidojetil]borônico E N B— OH nó o o ácido [(1R)-2-ciclo-hexil-1([(1S8,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il] FS A P or formamidojetillborônico & Nº CBO = o H o
OH Q O * 27 ácido [(1R)-14[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamido)- o o? 3-fenilpropil]borônico Fo À O & N Bo & º Ou o Es À a ácido [(1R)-3-metil-14[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il] for 7 o N o mamidobutil]borônico no
Tabela 2: Dados analíticos RET; Composto No. Massa observada; Sinais de RMN (Método de LCMS) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds/D20) d 7,23 - 7,20 (m, 1 H), 7,13 -
3.4 min: 7,09 (m, 1 H), 6,86 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1 H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1 1 31418: H), 4,60 (d, J = 4,7 Hz, 1 H), 4,59 - 4,53 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 9,0, nO 6,7 Hz, 1 H), 3,47 - 3,38 (m, 1 H), 2,94 - 2,89 (m, 1 H), 2,59 (dd, J = (Método B) 9,0, 4,9 Hz, 1 H), 1,91 - 1,84 (m, 2 H), 1,71 (dd, J = 12,0, 9,1 Hz, 1 H), 1,64 - 1,42 (m, 5H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de/D2O) d 7,16 (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 7,09 - s
3.4 min: 7,03 (m, 1 H), 6,81 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1 H), 6,70 (d, J = 7,9 Hz, 1 = 31418: H), 4,56 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 4,54 - 4,48 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 9,0, E nO 6,7 Hz, 1 H), 3,41 - 3,32 (m, 1 H), 2,83 (dd, J = 9,8, 5,3 Hz, 1 H), (Método B) 2,55 - 2,51 (m, 1 H), 1,86 - 1,76 (m, 2 H), 1,67 (dd, J = 12,0, 9,1 Hz, 1H), 1,60 - 1,37 (m, 5H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds/D20) d 7,37 - 7,33 (m, 1 H), 7,06 - 2,46 min; 7,03 (m, 1 H), 6,92 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,51 - 4,40 (m, 2 H), 3,08 - 278,16; 2,99 (m, 1 H), 2,83 - 2,74 (m, 1 H), 2,69 (dd, J = 14,5, 8,2 Hz, 1 H), (Método B) 2,49 - 2,43 (m, 1 H), 1,78 - 1,69 (m, 1 H), 1,66 - 1,57 (m, 1 H), 1,53- 1,36 (m, 4H). 4+5 5,42 min; (mistura de diastereômeros, 360,2;
RET; Composto No.
Massa observada; Sinais de RMN (Método de LCMS) ETRSEMEMOMA Md 6+7 5,26 min; (mistura de diastereômeros, | 360,2; 2:1 R:S em C*-B(OH)2) (Método B) 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6s/D20) d 7,60 (s, 1 H), 7,58 (d, J = 7,5 3,38 min: Hz, 1 H), 7,47 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,27 (LJ =7,6Hz, 1H), 7,21 (LJ 312 16: =7,4 Hz, 1 H), 4,50 - 4,43 (m, 2 H), 3,11 - 3,05 (m, 1 H), 2,84 (dd, J A O = 14,9, 5,9 Hz, 1 H), 2,73 (dd, J = 14,9, 8,1 Hz, 1 H), 2,45 (dd, J = Ss (Método B) 9,0, 5,0 Hz, 1 H), 1,77 - 1,69 (m, 1 H), 1,61 (dd, J = 12,0, 9,0 Hz, 1 z H), 1,53 - 1,44 (m, 2H), 1,44 - 1,34 (m, 2H). ã 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6s/D20) d 7,61 (s, 1 H), 7,59 (d, J = 7,7 3,39 min: Hz, 1 H), 7,48 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,29 - 7,25 (m, 1 H), 7,24 - 7,19 312,16: (m, 1 H), 4,48 - 4,45 (m, 1 H), 4,42 - 4,40 (m, 1 H), 3,12 - 3,08 (m, 1 H), 2,84 (dd, J = 14,9, 5,9 Hz, 1 H), 2,73 (dd, J = 14,9, 8,8 Hz, 1 H), (Método B) 2,45 (dd, J = 9,1, 4,9 Hz, 1 H), 1,76 - 1,71 (m, 1 H), 1,60 (dd, J = 11,9, 9,1 Hz, 1 H), 1,52 - 1,44 (m, 2H), 1,43 - 1,34 (m, 2H). 10+11 3,59 min; (mistura de diastereômeros, | 312,16; 2:1 R:S em C*-B(OH)2) (Método B)
RET; Composto No.
Massa observada; Sinais de RMN (Método de LCMS) 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds/D2O) d 7,78 (s, 1 H), 7,63 - 7,60 (m, 1 4,25 min; H), 7,42 - 7,39 (m, 1 H), 7,29 (t J = 7,8 Hz, 1 H), 4,56 - 4,48 (m, 2 12 346,6; H), 3,13 - 3,07 (m, 1 H), 2,88 (dd, J = 14,7, 5,8 Hz, 1 H), 2,78 (dd, J (Método B) = 14,9, 8,3 Hz, 1 H), 2,53 - 2,48 (m, 1 H), 1,81 - 1,74 (m, 1 H), 1,66 (dd, J = 11,7, 9,3 Hz, 1 H), 1,59 - 1,50 (m, 2 H), 1,49 - 1,40 (m, 2H). 1H RMN (500 MHz, DMSO-ds/D2O) d 7,78 (s, 1 H), 7,64 - 7,60 (m, 1 4,25 min: H), 7,42 - 7,39 (m, 1 H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1 H), 4,54 - 4,50 (m, 1 13 3466: H), 4,48 - 4,45 (m, 1 H), 3,15 - 3,09 (m, 1 H), 2,89 (dd, J = 14,9, 5,8 3 ” Hz, 1 H), 2,77 (dd, J = 14,9, 8,4 Hz, 1 H), 2,50 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1 o (Método B) H), 1,82 - 1,75 (m, 1 H), 1,65 (dd, J = 11,9, 9,0 Hz, 1 H), 1,58 - 1,49 = (m, 2 H), 1,49 - 1,39 (m, 2H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds/D20) d 7,02 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,89 3,8 min; (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 6,71 (t J = 7,4 Hz, 1 H), 4,58 - 449 (m, 3 H), 14 328,2; 4,09 (dd, J = 8,9, 6,6 Hz, 1 H), 3,41 - 3,30 (m, 1 H), 2,81 (LJ =7,6 (Método B) Hz, 1 H), 2,57 - 2,50 (m, 1 H), 2,07 (s, 3 H), 1,90 - 1,77 (m, 2H), 1,65 (dd, J = 12,0, 9,1 Hz, 1 H), 1,61 - 1,36 (m, 5H). 3,8 min: 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds/D20) d 6,97 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,89 328 2: (d, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,72 (t J = 7,4 Hz, 1 H), 4,58 - 4,48 (m, 3 H), “Ee 4,17 (dd, J = 9,0, 6,8 Hz, 1 H), 3,41 - 3,32 (m, 1 H), 2,99 (dd, J = (Método B) 10,2, 4,7 Hz, 1 H), 2,64 - 2,50 (m, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 1,93 - 1,79 (m,
RET; Composto No. Massa observada; Sinais de RMN (Método de LCMS) LC ema 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds/D20) d 7,34 - 7,29 (m, 2 H), 7,21 - 5,0 min: 7,13 (m, 3 H), 7,09 - 7,04 (m, 1 H), 6,82 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1 H), 16 362 22. 6,71 (d, J =7,9 Hz, 1 H), 5,52 (d, J = 4,9 Hz, 1 H), 4,57 (t J = 8,9 Hz, E 1H), 4,21 (dd, J = 9,1, 6,9 Hz, 1 H), 3,39 - 3,29 (m, 2 H), 2,19 - 2,08 (Método B) (m, 1 H), 2,01 - 1,87 (m, 2 H), 1,70 - 1,55 (m, 2 H), 1,37 - 1,29 (m, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de/D2O) d 7,65 - 7,57 (m, 2 H), 7,47 (d, J 32 4,02 min: =8,0 Hz, 1 H), 7,30 - 7,24 (m, 1 H), 7,24 - 7,19 (m, 1 H), 6,51 (dd, É ” 205 24: = 6,8, 5,7 Hz, 1 H), 6,36 - 6,32 (m, 1 H), 4,85 - 4,75 (m, 1 H), 3,91 = 2 e (dd, J = 12,0, 9,7 Hz, 1 H), 3,42 (dd, J = 12,0, 5,0 Hz, 1 H), 3,17 - (Método B) 3,07 (m, 1 H), 2,95 - 2,83 (m, 1 H), 2,83 - 2,70 (m, 2H), 2,57 - 2,52 (m, 1 H), 2,44 (dd, J = 13,4, 9,2 Hz, 1 H), 0,65 - 0,46 (m, 4H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de/D20) d 7,33 - 7,27 (m, 2 H), 7,17 (td, J
5.1 min; =7,3, 1,4 Hz, 1 H), 7,13 (td, J = 7,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,08 - 7,01 (m, 2 18 362 22. H), 6,76 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 7,8 Hz, 1 H), 5,53 (d, J = 5,0 eo Hz, 1 H), 4,55 (t, J = 9,0 Hz, 1 H), 4,20 (dd, J = 9,1, 6,9 Hz, 1 H), (Método B) 3,43 (dd, J = 10,5, 4,1 Hz, 1 H), 3,32 - 3,22 (m, 1 H), 2,19 - 2,08 (m, 1H), 1,98 - 1,84 (m, 2 H), 1,69 - 1,53 (m, 2 H), 1,38 - 1,28 (m, 1H).
RET; Composto No.
Massa observada; Sinais de RMN (Método de LCMS) 374,28; 7,35 - 7,31 (m, 2 H), 7,22 (td, J = 7,4, 14 Hz, 1 A), 7,19 (td, J =7 4, (Método B) 1,3 Hz, 1 H), 7,16-7,11 (m, 2 H), 5,50 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,58 (dd, J=7,3, 5,5 Hz, 1 H), 3,08 (dd, J = 14,8, 5,4 Hz, 1 H), 2,93 (dd, J = 14,8, 7,4 Hz, 1 H), 2,45 (s, 3 H), 2,14 - 2,07 (m, 1 H), 1,80 (td, J = 11,0, 3,9 Hz, 1 H), 1,60 - 1,53 (m, 1 H), 1,38 - 1,32 (m, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-des) d 7,46 (s, 1 H), 7,36 - 7,32 (m, 2H), 56,41 min: 7,27 - 7,16 (m, 3 H), 7,06 (d, J = 7,3 Hz, 1 H), 6,93 (t J =7,5 Hz, 1 374,93: H), 5,50 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 3,68 - 3,63 (m, 1 H), 3,07 (dd, J = 14,9, 2 e 5,5 Hz, 1 H), 2,91 (dd, J = 14,9, 7,1 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3 H), 2,19 - & (Método B) 2,10 (m, 1 H), 1,94 (td, J = 11,1, 3,8 Hz, 1 H), 1,65 - 1,57 (m, 1 H), FR 1,40 - 1,32 (m, 1H). 7H RMN (400 MHz, DMSO-de/D20) d 7,29 - 7,23 (m, 2 H), 7,20 (td, J 5,3 min: =7,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,14 (td, J = 7,3, 1,4 Hz, 1 H), 7,09 - 7,01 (m, 2 o 376,25: H), 6,76 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1 H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1 H), 4,57 (LJ 2 =9,0 Hz, 1 H), 4,22 (dd, J = 9,2, 6,9 Hz, 1 H), 3,43 (dd, J = 10,6, 4,1 (Método B) Hz, 1 H), 3,33 - 3,22 (m, 1 H), 2,11 - 2,02 (m, 1 H), 1,94 - 1,84 (m, 2 H), 1,80 (s, 3 H), 1,70 - 1,58 (m, 2 H), 1,46 - 1,38 (m, 1H). 4,23 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-des) d 7,52 - 7,45 (m, 2 H), 7,42 (s, 1H), 360,2; 7,30 - 7,18 (m, 3 H), 7,11 - 7,06 (m, 1 H), 7,03 - 6,99 (m, 1 H), 6,97 - (Método B) 6,91 (m, 1 H), 5,45 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 5,38 - 5,32 (m, 1 H), 3,21 -
RET; Composto No.
Massa observada; Sinais de RMN (Método de LCMS) 3,14 (m, 1 H), 3,09 - 3,03 (m, 1 H), 2,70 (dd, J = 15,4, 6,0 Hz, 1 H), 2,61 (dd, J = 14,9, 8,0 Hz, 1 H), 2,09 (td, J = 11,4, 5,1 Hz, 1 H), 1,52 (dd, J = 11,7, 4,2 Hz, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de/D20 d 7,33 - 7,30 (m, 1 H), 7,27 - 7,13 5,3 min; (m, 4 H), 7,10 - 7,04 (m, 1 H), 6,82 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1 H), 6,71 (d, 376,25; J=7,9 Hz, 1 H), 4,58 (t, J = 8,9 Hz, 1 H), 4,23 (dd, J = 9,1, 6,9 Hz, 1 (Método B) H), 3,41 - 3,31 (m, 2 H), 2,07 (td, J = 10,8, 3,8 Hz, 1 H), 2,02 - 1,85 (m, 2 H), 1,80 (s, 3 H), 1,72 - 1,60 (m, 2 H), 1,47 - 1,38 (m, 1H). 2 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds, D2O0) d 7,63 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,59 Se 4,31 min: - 7,55 (m, 2 H), 7,38 - 7,32 (m, 1 H), 7,31 - 7,22 (m, 2H), 7,07 (tl, J = Rn 3560 2: 7,4 Hz, 1 H), 6,75 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 6,51 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 5,40 - " 5,36 (m, 2 H), 3,25 - 3,18 (m, 1 H), 3,07 (dd, J = 9,3, 54 Hz, 1 H), (Método B) 2,82 (dd, J = 14,8, 5,5 Hz, 1 H), 2,66 (dd, J = 14,9, 9,2 Hz, 1 H), 2,14 - 2,06 (m, 1 H), 1,59 (dd, J = 11,6, 4,3 Hz, 1H). 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) d 7,34 (d, J = 5,9 Hz, 1 H), 6,94 (d, J 3,87 min: =7,7 Hz, 1 H), 6,91 - 6,87 (m, 1 H), 6,87 - 6,82 (m, 1 H), 4,48 - 4,44 300,19: (m, 1 H), 4,41 (d, J =3,9 Hz, 1 H), 3,05 - 2,97 (m, 1 H), 2,71 (dd, J = SO 14,1,6,1 Hz, 1 H), 2,59 (dd, J = 14,2, 8,9 Hz, 1 H), 2,41 (dd, J= 9,1, (Método B) 4,9 Hz, 1 H), 2,18 (s, 6 H), 1,76 - 1,68 (m, 1 H), 1,58 (dd, J = 11,9, 9,0 Hz, 1 H), 1,53 - 1,34 (m, 4H).
RET; Composto No.
Massa observada; Sinais de RMN (Método de LCMS) 3,78 min; 1H RMN (400 MHz, DMSO-dest+t 4-5 gotas D2O0) d 4,66 - 4,40 (m, 2 278,19: H), 2,91 (t, J = 7,4 Hz, 1 H), 2,51 (dd, J = 9,1, 5,0 Hz, 1 H), 1,91 - a 1,78 (m, 1 H), 1,76 - 1,41 (m, 10 H), 1,39 - 1,02 (m, 6 H), 0,95 - 0,69 (Método B) (m, 2H). Po o ESSAS 27 286,17; 3 H), 4,64 - 4,49 (m, 2 H), 2,82 (t, J = 7,0 Hz, 1 H), 2,66 - 2,48 (m, 3 (Método B) H), 1,97 - 1,82 (m, 1 H), 1,82 - 1,36 (m, 7H). 2,64 min; 17H RMN (400 MHz, DMSO-ds+ 4-5 gotas D2O) d 4,58 - 4,37 (m, 2 8 238,12: H), 2,88 (dd, J = 9,1, 6,0 Hz, 1 H), 2,45 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1 H), Ss 1,90 - 1,73 (m, 1 H), 1,60 (dd, J = 11,8, 9,1 Hz, 1 H), 1,56 - 1,16 (m, ? (Método B) 7 H), 0,90 - 0,68 (m, 6H).
Atividade Biológica Determinação da atividade de LMP7:
[00253] A medição da inibição de LMP7 é realizada no formato de 384 cavidades, com base no ensaio de intensidade de fluorescência.
[00254] — Imunoproteassoma humano purificado (0,25 nM) e compos- tos diluídos em série em DMSO (faixa de concentrações de 30 UM a pM) ou controles são incubados por 20 minutos ou 120 minutos (in- cubação longa) a 25ºC em tampão de ensaio contendo Tris 50 mM pH 7,4, SDS a 0,03 %, EDTA 1 mM e DMSO a 1 %. A reação é iniciada pela adição do substrato peptídico fluorogênico, Suc-LLVY-AMC (Ba- chem 1-1395), a uma concentração de 40 uM. Após 60 minutos de in- cubação a 37ºC, a intensidade da fluorescência é medida à X.ex = 350 nm e Aem = 450 nm com um leitor de fluorescência (leitor Perkin Elmer Envision ou equivalente).
[00255] A atividade de LMP7 dos compostos está resumida na Ta- bela 3. A menos que indicado de outra maneira, os resultados são ob- tidos após incubação por 20 minutos. Determinação da atividade de Beta5:
[00256] A medição da inibição de Beta5 é realizada no formato de 384 cavidades, com base no ensaio de intensidade de fluorescência.
[00257] —Proteassoma constitutivo humano purificado (1,25 nM) e compostos diluídos em série em DMSO (faixa de concentrações de 30 UM a 15 pM) ou controles são incubados por 20 minutos ou 120 minu- tos (incubação longa) a 25ºC em tampão de ensaio contendo Tris 50 mM pH 7,4, SDS a 0,03 %, EDTA 1 mM e DMSO a 1 %. A reação é iniciada pela adição do substrato peptídico fluorogênico, Suc-LLVY- AMC (Bachem |-1395), a uma concentração de 40 uM. Após 60 minu- tos de incubação a 37ºC, a intensidade da fluorescência é medida a Aex = 350 nm E Alem = 450 nm com um leitor de fluorescência (leitor Perkin Elmer Envision ou equivalente).
[00258] A Tabela3 mostra a atividade de Beta5 dos compostos de acordo com a invenção e sua seletividade para LMP7 versus Beta5. A menos que de outra maneira indicado, os resultados são obtidos após incubação por 20 minutos. Tabela 3: Seletividade Po E em
E EE E ra E 4+5 (mistura de diastereômeros, ld +++++ mememeo | | | 6+7 mistura de diastereômeros, * +++ 2:1 de R:S em C*-B(OH)2) Bo E es 10+11 Ee 2:1 de R:S em C*-B(OH)2) e q e Bo e E Ee E E ra E so eg e e Po e E Ee BB e
BE Bo e Bo E E Ee
ERR MA A AR e
A BS fe [26 eng nmadog | | Rm mma
ERR MC *: 5 UuM< ICs5o < 3.0*10-SM, **: 0.5 uM < ICso< 5 uM, ***: 0.05 uM < ICso<
0.5 uM, ****: ICso< 0.05 uM, +: Seletividade < 100, ++: 100 < Seletivi- dade < 300, +++: 300 < Seletividade< 500, ++++: 500 < Seletividade < 700, +++++: Seletividade > 700, n. m. a.: nenhuma atividade mensu- rável na faixa de concentração especificado; de acordo com o método descrito acima, "incubação longa" significa que a amostra é incubada por 120 min.
[00259] Os exemplos a seguir se referem a medicamentos: Exemplo A: Frasconetes de injeção
[00260] Uma solução de 100 g de um ingrediente ativo da fórmula (1) e 5 g de hidrogenofosfato dissódico em 3 L de água bidestilada é ajustada para pH 6,5 usando ácido clorídrico 2 N, filtrado estéril, trans- ferido para frasconetes de injeção, liofiizados em condições estéreis e seladas sob condições estéreis. Cada frasconete de injeção contém 5 mg de ingrediente ativo.
Exemplo B: Supositórios
[00261] “Uma mistura de 20 g de um ingrediente ativo da fórmula (1) com 100 g de lecitina de soja e 1400 g de manteiga de cacau é derre- tida, vertida em moldes e deixada esfriar. Cada supositório contém 20 mg de ingrediente ativo.
Exemplo C: Solução
[00262] “Uma solução é preparada a partir de 1 g de um ingrediente ativo da fórmula |, 9,38 g de NaH2PO.s2 H2O, 28,48 g de Na2HPO;, + 12 H2O e 0,1 g de cloreto de benzalcônio em 940 ml de água bidestilada.
O pH é ajustado para 6,8, e a solução é composta de 1 litro e esterili- zada por irradiação. Esta solução pode ser usada na forma de colírios.
Exemplo D: Pomada
[00263] 500 mg de um ingrediente ativo da fórmula (1) são mistura- dos com 99,5 g de Vaselina sob condições assépticas.
Exemplo E: Comprimidos
[00264] “Uma mistura de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula |, 4 kg de lactose, 1,2 kg de amido de batata, 0,2 kg de talco e 0,1 kg de es- tearato de magnésio é prensada de maneira convencional para produ- zir comprimidos de modo que cada comprimido contenha 10 mg de ingrediente ativo. Exemplo F: Drágeas
[00265] Os comprimidos são prensados analogamente ao Exemplo E e subsequentemente revestidos de uma maneira convencional com um revestimento de sacarose, amido de batata, talco, tragacanto e co- rante. Exemplo G: Cápsulas
[00266] 2kgde ingrediente ativo da fórmula (1) são introduzidos nas cápsulas de gelatina dura de uma maneira convencional, de modo que cada cápsula contenha 20 mg do ingrediente ativo. Exemplo H: Ampolas
[00267] “Uma solução de 1 kg de ingrediente ativo da fórmula (1) em 60 L de água bidestilada é filtrada estéril, transferida para ampolas, liofilizada sob condições estéreis e selada sob condições estéreis. Ca- da ampola contém 10 mg de ingrediente ativo.

Claims (23)

REIVINDICAÇÕES
1. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta a fórmula (1) o x" a OR? (1) em que LY denota (CH2)m, em que 1 a 4 átomos de H podem ser substituídos por Hal, R%&º e/ou ORºº, e/ou em que um grupo CH2 pode ser substituído por O, S, SO ou SO»; X denota um heterobiciclo ou heterotriciclo de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) ou (xi), cada qual, independen- temente um do outro, não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, NO>2, CN, R%ºº, OR&º, CONRººRº*, NR5º9COR”*, SO2R”º, SOR”, SO2NR5aR%*, NR$9SO2R%*, NR5a9R5º, (CH2)G-R6, COR e/ouSO2R”, e em que 1, 2 ou 3 dos grupos cíclicos CH2 podem ser substituídos por CR$Rº*, C=O, O, S, NR%&, SO e/ou SO»: (xa): CS eo (xc): AD O (xe): ES CO. (xh): Y denotaP',P?ouP*?; P' denota uma C1-Cs-alquila ou C3a-Ce-cicloalquila linear ou ramificada, cada qual, independentemente uma da outra, não subs- tituída ou mono-, di-, tri- ou tetrassubstituída por Hal, CN, R$, OR%*, e/ou (CH2)4-R$;
P? denota fenila ou um heterociclo de 5, 6 ou 7 membros monocíclico aromático, cada qual não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por Hal, CN, R$, OH, OR%, CONR$aRº”, NR$2COR*”, SO2R%, SOR, NR$Rº, Ar?, Het?, (CH2)-SR%*, (CH2)J- N(Rºº)2 e/ou (CH2),-R$, em que o sistema heterocíclico contém 1, 2 ou 3 átomos de N, O e/ou S;
P? “denota um hidrocarboneto ou heterociclo de 8, 9 ou 10 membros bicíclico, cada qual independentemente um do outro não substituído ou mono-, di-, tri-, tetra- ou pentassubstituído por Hal, CN, R%º, OH, OR%?º, CONR$2Rº", NR3COR*?”, SO2R%s, SOR, NR$2Rº*, Ar?, Het?, (CH2)-SR%º, (CH2)-N(Rºº)2 e/ou (CH2)-R$, em que pelo menos um anel do hidrocarboneto ou heterociclo bicíclico é aromático, e em que o sistema heterocíclico contém 1, 2 ou 3 átomos de N, O e/ou S;
Cy, Cy?, Oyº, Cyº e Cy denotam cada qual, independen- temente um do outro, Ar ou Het';
R!, R? denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H ou C1-Cs-alquila, ou R' e R? formam juntos um resíduo de acor- do com a fórmula (CE)
de (CE)
R%º, Rº? denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, C1-Ce-alquila ou C3-Ca cicloalquila linear ou ramificada, em que 1 a átomos de H podem ser substituídos por Hal, CN, OH e/ou OAlqu;
R%º, R*º” denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H ou R%º; ou
R%º e R*º formam juntos um grupo C3-Cs alquileno;
R5º, Rºº denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, R$, Ar? ou Het?;
Rô denota OH ou OR;
TI, T2, Tô, T4, To, Tô, T/, Tê e Tº denotam cada qual, inde-
pendentemente um do outro, O, SO, C=O; Alqu denota C1-Cs-alquila linear ou ramificada; Ar' representa um carbociclo de 6 membros aromático; Het' representa um heterociclo de 5 ou 6 membros satura- do, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S; Ar? denota fenila, a qual é não substituída ou mono- ou dis- substituída por Hal, NO», CN, R%$, OR*, CONHR%*, NR*$ºCOR?*%, SO2R?, SOR, NH2, NHR%, N(R%*)2 e/ou (CH2)4-R$; Het? denota um heterociclo de 5 ou 6 membros saturado, insaturado ou aromático tendo 1 a 4 átomos de N, O e/ou S, o qual é não substituído ou mono- ou dissubstituído por Hal, NO2, CN, R$, OH, OR*, CONHR%*, NR$CORº?*, SO2R*, SOR?, NH2, NHRº%*, N(R%º)>, (CH2)4-R$ e/ou oxo (=O); q denota 1,2,3,4,50u6; m denota O, 1 ou 2; Hal denota F, CI, Br ou |; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoisômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
2. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R!, R? denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H ou C1-Ca-alquila ou R? e R? formam juntos um resíduo de acordo com a fórmula (CE); e LY denota CH2 ou CH2CH>2, em que 1 a 2 átomos de H po- dem ser substituídos por Hal, R%º, ORº?; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoisômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
3. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que TI, T2, T3, T4, TS, T8, T/, Tê e Tº denota O; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoi- sômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
4. Composto de fórmula (|) de acordo com quaisquer das reivindicações 1, 2 ou 3, caracterizado pelo fato de que P'? denota uma C1-Cçs-alquila ou C3-Csa-cicloalquila linear ou ramificada, cada qual, independentemente uma da outra, não substitu- ída mono-, di- ou trissubstituída por Hal, CN, R%$º, OR%, e/ou (CH2)4-R$; P? denota fenila, piridila, pirrolila, furanila, tiofenila, pirimidi- la, piranzinila ou piridazinila, cada qual, independentemente um do ou- tro, não substituído mono-, di- ou trissubstituído por Hal, CN, R$, OH, OR?*, CONR*Rº*”, NR$COR?*, SO2R%, SOR?*, NR*Rº, Ar?, Het?, (CH2)a-SR%, (CH2)4-N(Rºº)> e/ou (CH2)4-R$; e P? denota um resíduo bicíclico de fórmula (ia), (ib), (ic), (id), (ie), (if), (ig), (ih), (ii), (ij), (ik), (il), (im), (in), (io) ou (ip), cada qual, independentemente um do outro, não substituído mono-, di- ou tris- substituído por Hal, CN, Rº*, OH, OR%, CONRººRº*, NR$ºCOR*, SO2R%*, SOR?*, NR*Rº, Ar?, Het?, (CH2)G-SR%º, (CH2)G-N(Rºº)2 e/ou (CH2)a-Rº:
E E AE E (a) (b) o) (vd)
FE FSH E E (ye) o (a) (yh)
JA E nº Eº AF E = E vi) vi) Ok) [SO] E E PP. E A " Om) (n) (yo) om em que Eº denota O, S, N(Alqu) ou CH=CH; E? denota O, S, N(Alqu), CH2, CH2-CH2, O-CH2, S-CH>2 ou N(Alqu)CH>; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoisômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
5. Composto de fórmula (1) de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que R%2º, Rº? denotam cada qual, independentemente um do outro, C1-Ca- alquila ou C3-Cs cicloalquila linear ou ramificada, em que 1 a 3 átomos de H podem ser substituídos por F, CI e/ou e em que 1 ou 2 átomos de H podem ser substituídos por CN, OH, OCHs3, e/ou OC2Hs; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoi- sômeros dos mesmos, bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis de cada um dos anteriores, incluindo suas misturas em todas as relações.
6. Composto de fórmula (1), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que Y indica P? ou Pº e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estere- oisômeros dos mesmos, bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis de cada um dos anteriores, incluindo suas misturas em todas as relações.
7. Composto de fórmula (|), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que o centro este- reogênico no átomo de carbono adjacente ao resíduo de ácido borôni- co tem uma configuração (R) de acordo com a fórmula (R)-(1) o un” Ágo or (R)(1). e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoisôme- ros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
8. Composto de fórmula (1) de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X é um heterobiciclo ou heterotriciclo de fórmula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) ou (xi1), cada qual, independentemente um do outro, não substituído ou mono-, di- ou trissubstituído por Hal, NO>2z, CN, R%º%, OR, CONR%*R%*”, NRºCOR*, SOR, SOR”, SO2NR5aR%*, NR$ºSO2R»?, NR5ºR**, (CH2)G-Rô, COR e/ou SO2R%, e em que 1 dos grupos cíclicos CH2 pode ser substituído por CR$ºRº”», C=O, O, S, NR&, SO e/ou SO»: Ad : o
SO pogeoNe: le o em Pp 102 1or? ; Kxh1) Gi) ; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoi-
sômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
9. Composto de fórmula (1) de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que X é um heterobici- clo ou heterotriciclo de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) or(xi), cada qual, independentemente um do outro, não substituído ou mono-, dissubstituído por F, Cl, CH3, CaHs, CF3, OCH3, OC2aH5s,COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CH3, N(CH3)a, CHaN(CH3)2 e/ou N(C2Hs); e profár- macos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoisômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
10. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que X é um heterobiciclo ou heterotriciclo de fórmula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) ou (xii), cada qual, independentemente um do outro, não substituído ou mono-, dissubstituído por F, Cl, CH3, CaHs, CF3, OCH3, OCaHs,COCF3, SCHs, SC2aHs, CH20CH3, N(CH3a)2, CHoN(CH3)2 e/ou N(C2Hs); e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoisômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
11. Composto de fórmula (I), de acordo com quaisquer das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que P3 denota 1- ou 2-naftila não substituída ou mono- ou dis- substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a par- tir de um grupo que consiste em Hal, CN, R$, OH, ORº, CONR$?Rº”, NR$ºCOR?, SO2R%*, SOR, NR42Rº, Ar?, Het2, (CH2)-SRº%, (CH2)J- N(Rº2)2 e/ou (CH2)a-R$, ou P? é um resíduo de acordo com a fórmula (Rº) ou (RP):
K K o o [> [> / R 7º (R?) (R?) em que Gº, G? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R%, OR*, CONHR%, CONRºPR%, CONH?2, NR$COR*, SO, R3º, SOR%º, NHR%9, N(R%º)2, (CH2)-SR%, (CH2)-N(R%2)2 e/ou (CH2)4-R$; Kº, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, Rº, ORº, CONHR?%&, CONRºº"R%&, CONH2, NR$COR*, SO2R*, SOR*, NHR%, N(R%2), (CH2)3G-SR%, (CH2)G-N(R%%)2 e/ou (CH2)a-R$; E? denota O, S, N(Alqu) ou CH=CH; e E? denota O, S, N(Alqu), CH2, CH2-CH2, O-CH2, S-CH2 ou N(Alqu)CH».
12. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que Eº, EP denotam cada qual O ou S, e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoisôme- ros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
13. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que P? é um resíduo de acordo com a fórmula (Fº) ou (Fº): Ka Ko Ga G» Us o : o (F) (F”) e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoi-
sômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
14. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que P? denota 2- ou 3-tienila não substituída ou mono- ou dis- substituída ou não substituída ou fenila 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 2,3,4-substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um grupo que consiste em Hal, CN, R%$, OH, OR, CONR*Rº*», NR36COR%*”, SO2R%*, SOR?*, NR4Rº*, Ar?, Het2, (CH2)J- SR, (CH2)G-N(Rº)2 e/ou (CH2)4-R$; P? denota um resíduo de acordo com a fórmula (Fº) ou (S)- (F) K»
GP o (S)-(F); Gº, Gº” denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, Hal, CN, R$, OH, OR%, CONR*aRº”, NR$ºCOR*%*”, SO2R*%, SOR, NR4Rº, Ar?, Het?, (CH2)G-SRº%9, (CH2)-N(Rº2)2 e/ou (CH2)a-R$; K?, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, Hal, CN, R%$º, OH, OR%º, CONR$Rº», NR$CORº?*, SO2R%*, SOR”, NR%2Rº, Ar?, Het2, (CH2)-SR%, (CH2)G-N(R%)2 e/ou (CH2)4-R$; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoisômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
15. Composto de fórmula (1) de acordo com a reivindicação 14, caracterizado pelo fato de que
P? denota 2- ou 3-tienila não substituída ou mono- ou dis- substituída ou não substituída ou fenila 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- ou 2,3,4-substituída, em que os substituintes opcionais são selecionados a partir de um grupo que consiste em F, Cl, CN, CH3, CaHs, CFs3, OCH3, OC2H5,COCF3, SCH3, SCaHs, CH20CH3, N(CH3)2a, CH2aN(CH3)2 ou N(C2aHs)>2; P? denota um resíduo de acordo com a fórmula (Fº) ou (S)- (F), Gº, Gº? denotam cada qual, independentemente um do ou- tro, H, EF, Cl, CN, CH3, CoHs, CF3, OCH3, OC2aHs5s, COCF3, SCH3a, SCaHs, CH20CH3, N(CH3)a, CHaN(CH3)2 ou N(CaHs)>2; K?, K? denotam cada qual, independentemente um do outro, H, F, Cl, CN, CH3, CoHs, CF3, OCH3, OCaHs, COCF3, SCH3, SC2aHs, CH20CH3, N(CH3)a, CHaN(CH3)2 ou N(CaHs)>2; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoisômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
16. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracteri- zado pelo fato de ser selecionado a partir do grupo que consiste em: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(18,2R,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [[1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-f[(1R,28,4S)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [(1R)-1X[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido)-2- (tiofen-3-il)etil]lborônico; ácido — [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1f[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"] undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico; ácido — [(18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1f[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"] undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico;
ácido — [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"] undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico; ácido — [(18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"] undeca-2(7),3,5-trien-1-ilYformamidoJetil]borônico; ácido [[1R)-2-(1-benzofuran-3-il)- 1-([(1R,28,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico; ácido [[1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1([(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico; ácido [[1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1([(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico; ácido [[18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1([(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico; ácido — [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)- 1[[(1R,28,4S)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borônico; ácido — [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)-1-f[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo [2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borônico; ácido — [(1R)-2-[(3R)-7-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1S,2R, 4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borônico; ácido — [(1R)-2-[(3S)-7-metil-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1S,2R, 4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamidoJetil]borônico; ácido [[(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,8S)-11- oxatriciclo[6.2.1.0º,Jundeca-2(7),3,5-trien-1-ilJformamidojetil]borônico; ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1S,6S,7R)-3-ciclopropil-4-0x0-10- oxa-3-azatriciclo[5,2,1,0º Jdec-8-en-6-illYformamidoJetil]borônico; ácido [[(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(18,8R)-11- oxatriciclo[6.2.1.0º,Jundeca-2(7),3,5-trien-1-ilJformamidojetil]borônico; ácido [[1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-1-([(1R,8S)-11-oxatriciclo [6.2.1.0?, Jundeca-2,4,6-trien-1-il]formamidoJetil|borônico; ácido [[1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-1-([(1S,8R)-11-oxatriciclo [6.2.1.0?, Jundeca-2,4,6-trien-1-il]formamidoJetil|borônico;
ácido —[(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1S,8R)-8-metil- 11-oxatriciclo[6.2.1.0?,Jundeca-2,4,6-trien-1-ilJformamidojetil]borônico; ácido — [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1f[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"] undeca-2(7),3,5-trien-9-ilYformamidoJetil]borônico; ácido —[(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,8S)-8-metil- 11-oxatriciclo[6.2.1.0?,Jundeca-2,4,6-trien-1-ilJformamidojetil]borônico; ácido — [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.0?"] undeca-2(7),3,5-trien-9-ilYformamidoJetil]borônico; ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)- 1 ([(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] hep- tan-2-ilJformamido etil]borônico; ácido [[(1R)-2-ciclo-hexil-14[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2- illformamido?etil]borônico; ácido [(1R)-1X[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido)-3- fenilpropil]borônico; ácido [(1R)-3-metil-1-([(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il] for- mamidobutil]borônico; ácido [[18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1[(18,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico; ácido [(18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(1R,28,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico; ácido [[1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-([(18,28S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico; ácido [(18)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-f[(18,28,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1] heptan-2-il]!formamidoJetil]borônico; ácido [[1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-f[(18,28,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,2R,48)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [(18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1f[(18,28,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico;
ácido [[18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,2R,48)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(18,28,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [[1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1R,2R,48)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [[18)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(18,28,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [(18)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(1R,2R,48)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [[18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(18,2R,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [(18)-2-[(3S)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-14f[(1R,28,4S)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [[1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(18,2R,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1R,28,4S)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [(18)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1([(18,2R,4R)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; ácido [[18)-2-[(3R)-2,3-di-hidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1R,28,4S)-7- oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il!formamidoJetil]borônico; e profármacos, solvatos, tautômeros, oligômeros, adutos e estereoi- sômeros dos mesmos bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis dentre os anteriores, incluindo misturas dos mesmos em todas as relações.
17. Processo para a preparação do composto da fórmula (1) como definido em quaisquer das reivindicações 1 a 16, e sais farma- ceuticamente aceitáveis, tautômeros e estereoisômeros dos mesmos, caracterizado pelo fato de que o composto de fórmula (III)
O on (11) está acoplado com um composto de fórmula (VI)
Y
DÓ À OR' HoN a” OR? (IV) em que todos os resíduos de fórmula (III) e fórmula (IV) são como de- finidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 e em que o com- posto obtido de fórmula (Ib) pode subsequentemente ser convertido em um composto de fórmula (la), por tratamento com HCl, HBr, HI e/ou TFA, na presença ou ausência de excesso de um ácido borônico de pequeno peso molecular
Y o nº o NX OR' OH do
HO or? OH (b) (la)
18. Formulação farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula (Il), como defi- nido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16, e/ou um profármaco, solvato, tautômero, oligômero, aduzido ou estereoisômero do mesmo, bem como sal farmaceuticamente aceitável de cada um dos acima, incluindo suas misturas em todas as relações, como ingrediente ativo, juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável.
19. Formulação farmacêutica, de acordo com a reivindica- ção 18, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um segundo ingrediente ativo, em que este segundo ingrediente ativo é outro que não um composto de fórmula (1), como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 16.
20. Composto de fórmula (Il), conforme definido em qual- quer uma das reivindicações anteriores, ou seus profármacos, solva- tos, tautômeros, oligômeros, adutos ou estereoisômeros, bem como os sais farmaceuticamente aceitáveis de cada um dos anteriores, incluin- do suas misturas em todas as relações, caracterizado pelo fato de ser para uso na prevenção e/ou tratamento de uma condição médica que é afetada pela inibição de LMP7.
21. Composto de fórmula (Il), conforme definido em qual- quer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de ser para uso no tratamento e/ou prevenção de uma anormalidade imunor- regulatória ou de um câncer, como em particular uma malignidade hematológica ou um tumor sólido.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21, caracteri- zado pelo fato de que a anormalidade imunorregulatória é uma doença inflamatória autoimune ou crônica selecionada a partir do grupo que consiste em: lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide crônica, doença inflamatória intestinal, esclerose múltipla, esclerose lateral amiotrófica (ALS), aterosclerose, esclerodermia, hepatite autoimune, Síndrome de Sjógren, nefrite por lúpus, glomerulonetfírite, Artrite Reu- matoide, Psoríase, Miastenia Grave, Nefropatia por imunoglobulina A, Vasculite, Rejeição ao transplante, Miosite, Púrpura de Henoch- Schônlein e asma; e em que a malignidade hematológica é uma doen- ça selecionada a partir do grupo que consiste em: mieloma múltiplo, linfoma de células de revestimento, linfoma difuso de células B gran- des, plasmocitoma, linfoma folicular, imunocitoma, leucemia linfoblásti- ca aguda, leucemia linfocítica crônica e leucemia mieloide; e em que o tumor sólido é selecionado a partir de um grupo que consiste em: cân- cer inflamatório de mama e cólon, câncer de pulmão, câncer de cabe- ça e pescoço, câncer de próstata, câncer de pâncreas, câncer de be-
xiga, câncer renal, câncer hepatocelular e câncer gástrico.
23. Conjunto (Kit), caracterizado pelo fato de ser composto por embalagens separadas de (a) uma quantidade eficaz de um composto da fórmula (1) e/ou um profármaco, solvato, tautômero, oligômero, aduzido e estere- oisômero dos mesmos, bem como os sais farmaceuticamente aceitá- veis e cada um dos anteriores, incluindo misturas dos mesmos em to- das as relações, e (b) uma quantidade eficaz de outro ingrediente ativo do medicamento.
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