ES2927283T3 - Derivados del ácido borónico - Google Patents

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Abstract

La presente invención se refiere a derivados del ácido a-amino borónico. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad del inmunoproteasoma (LMP7) y para el tratamiento y/o prevención de condiciones médicas afectadas por la actividad del inmunoproteasoma tales como enfermedades inflamatorias y autoinmunes, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y cáncer. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados del ácido borónico
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados del ácido a-amino borónico. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad del inmunoproteosoma (LMP7) y para el tratamiento y/o prevención de enfermedades que se ven afectadas por la actividad del inmunoproteosoma como enfermedades inflamatorias y autoinmunitarias, enferme­ dades neurodegenerativas, enfermedades proliferativas y el cáncer. En especial, los compuestos de la presente invención son inhibidores selectivos del inmunoproteosoma.
Antecedentes de la invención
El proteosoma (también conocido como macropaína, proteasa multicatalítica y proteasa 20S) es una proteasa multisubunidad de alto peso molecular que se ha identificado en todas las especies examinadas desde arqueobacterias a seres humanos. La enzima tiene un peso molecular nativo de aproximadamente 650 000 y, como se mostró mediante microscopía electrónica, una morfología característica en forma de cilindro (Rivett, [1989] Arch. Biochem. Biophys. 268:1-8; y Orlowski, (1990) Biochemistry 29:10289-10297). Las subunidades del proteosoma tienen un peso molecular que oscila de 20000 a 35 000 y son homólogas entre sí pero no con ninguna otra proteasa conocida.
El proteosoma 20S es un complejo proteasa multicatalítico con forma cilíndrica de 700 kDa compuesto de 28 subunidades, clasificadas como de tipo a y p, que se disponen en 4 anillos heptaméricos apilados. En levadu­ ras y otros eucariotas, los anillos externos están formados por 7 subunidades a diferentes y los anillos internos por 7 subunidades p diferentes. Las subunidades a sirven como sitios de unión para los complejos reguladores 19S (PA700) y 1 IS (PR68), así como una barrera física de la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos de subunidades p. Por tanto, in vivo, se considera que el proteosoma aparece como una partícula 26S («el proteosoma 26S»). Experimentos in vivo han mostrado que la inhibición de la forma 20S del proteosoma puede correlacionarse fácilmente con la inhibición del proteosoma 26S.
La escisión de prosecuencias aminoterminales de subunidades p durante la formación de partículas deja expues­ tos restos de treonina aminoterminales, que sirven como los nucleófilos catalíticos. Las subunidades responsables de la actividad catalítica en el proteosoma poseen, por tanto, un resto nucleófilo amino terminal, y estas subuni­ dades pertenecen a la familia de hidrolasas nucleófilas N-terminales (Ntn) (en las que el resto nucleófilo N-terminal es, por ejemplo, Cys, Ser, Thr y otros restos nucleófilos). Esta familia incluye, por ejemplo, penicilina G acilasa (PGA), penicilina V acilasa (PVA), glutamina PRPP amidotransferasa (GAT) y glicosilasparaginasa bacteriana. Además de las subunidades p expresadas de forma ubicua, los vertebrados superiores también poseen tres subunidades p inducibles por interferón-Y (LMP7, LMP2 y MECLl), que sustituyen a sus homólogos normales, p5, p1 y p2, respectivamente. Cuando están presentes las tres subunidades inducibles por IFN-y, el proteosoma se denomina «inmunoproteosoma». Por tanto, las células eucariotas pueden poseer dos formas de proteosomas en diversas proporciones.
Mediante el uso de diferentes sustratos peptídicos, se han definido tres actividades proteolíticas principales del proteosoma 20S eucariota: la actividad de tipo quimiotripsina (CT-L), que escinde detrás de restos hidrófobos grandes; la actividad de tipo tripsina (T-L), que escinde detrás de restos básicos; y la actividad que hidroliza el péptido peptidilglutamilo (PGPH), que escinde detrás de restos ácidos. También se han atribuido al proteosoma dos actividades adicionales menos caracterizadas: la actividad BrAAP, que escinde detrás de aminoácidos de cadena ramificada; y la actividad SNAAP, que escinde detrás de aminoácidos neutros pequeños. Aunque ambas formas del proteosoma poseen las cinco actividades enzimáticas, se han descrito diferencias en el grado de acti­ vidad entre las formas en función de sustratos específicos. En ambas formas del proteosoma, las principales actividades proteolíticas del proteosoma parecen suponer la aportación de diferentes sitios catalíticos dentro del núcleo 20S.
En eucariotas, la degradación de proteínas está mediada predominantemente a través de la vía de la ubiquitina en la que las proteínas destinadas a la destrucción se ligan al polipéptido de 76 aminoácidos ubiquitina. Una vez dirigidas, las proteínas ubiquitinadas sirven a continuación como sustratos para el proteosoma 26S, que escinde las proteínas en péptidos cortos mediante la acción de sus tres principales actividades proteolíticas. Aunque tiene una función general en el recambio de proteínas intracelulares, la degradación mediada por proteosomas también tiene un papel importante en muchos procesos como la presentación en el complejo principal de histocompati bilidad (MHC) de clase I, la apoptosis y la viabilidad celular, el procesamiento de antígenos, la activación de NF-kB y la transducción de señales proinflamatorias.
La actividad del proteosoma es alta en las enfermedades de atrofia muscular progresiva que implican degradación de proteínas, como distrofia muscular, cáncer y SIDA. Las evidencias también sugieren una posible función del proteosoma en el procesamiento de antígenos para las moléculas MHC de clase I (Goldberg y col. (1992) Nature 357:375-379).
Los proteosomas están implicados en las enfermedades y trastornos neurodegenerativos como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) (J Biol Chem 2003, Allen S y cols., Exp Neurol 2005, Puttaparthi K y cols.), síndrome de Sjogren (Arthritis & Rheumatism, 2006, Egerer T y cols.), lupus eritematoso sistémico y nefritis lúpica (LES/NL), (Arthritis & rheuma 2011, Ichikawa y cols., J Immunol, 20 l0, Lang VR y cols., Nat Med, 2008, Neubert K y cols.), glomerulonefritis (J Am Soc Nephrol 2011, Bontscho y cols.), artritis reumatoide (Clin Exp Rheumatol, 2009, Van der Heiden JW y cols.), enfermedad inflamatoria intestinal (ElI), colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn (Gut 2010, Schmidt N y cols., J Immunol 2010, Basler M y cols., Clin Exp Immunol, 2009, Inoue S y cols.), esclerosis múltiple (Eur J Immunol 2008, Fissolo N y cols., J Mol Med 2003, Elliott PJ y cols., J Neuroimmunol 2001, Hosseini y cols., J Autoimmun 2000, Vanderlugt Cl y cols.), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), (Exp Neurol 2005, Puttaparthi k y cols., J Biol Chem 2003, Allen S y cols.), artrosis (Pain 2011, Ahmed S y cols., Biomed Mater Eng 2008, Etienne S y cols.), ateroesclerosis (J Cardiovasc Pharmacol 2010, Feng B y cols.), psoriasis (Genes & Immunity, 2007, Kramer U y cols.), miastenia grave (J Immunol, 2011, Gomez AM y cols.), fibrosis cutánea (Thorax 2011, Mutlu GM y cols., Inflammation 2011, Koca SS y cols., Faseb J 2006, Fineschi S y cols.), fibrosis renal (Nephrology 2011 Sakairi T y cols.), fibrosis cardíaca (Biochem Pharmacol 2011, Ma Y y cols.) fibrosis hepática (Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2006, Anan A y cols.), fibrosis pulmonar (Faseb J 2006, Fineschi S y cols.), nefropatía por inmunoglobulina A (nefropatía por IgA), (Kidney Int, 2009, Coppo R y cols.), vasculitis (J Am Soc nephrol 2011, Bontscho y cols.), rechazo de trasplante (Nephrol Dial Transplant 2011, Waiser J y cols.), neoplasias malignas hematológicas (Br J Haematol 2011, Singh AV y cols., Curr Cancer Drug Target 2011, Chen D y cols.) y asma.
Aún más, debe apreciarse que los inhibidores de proteosomas disponibles en el mercado inhiben tanto la forma constitutiva como la inmunitaria del proteosoma. Incluso bortezomib, el inhibidor del proteosoma autorizado por la FDA para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple recidivante, no distingue entre las dos formas (Altun y cols., Cancer Res 65:7896, 2005). Adicionalmente, el uso de bortezomib se asocia con neuropatía periférica (NP) dolorosa surgida durante el tratamiento; esta neurodegeneración inducida por bortezomib in vitro se produce a través de un mecanismo independiente del proteosoma y bortezomib inhibe varias dianas no proteosómicas in vitro e in vivo (Clin. Cancer Res, 17[9], 1 de mayo de 2011).
Además de los inhibidores de proteosomas convencionales, una estrategia novedosa puede ser dirigirse especí­ ficamente al inmunoproteosoma específico hematológico, aumentando de este modo la eficacia general y redu­ ciendo los efectos negativos fuera de la diana. Se ha demostrado que el inhibidor específico del inmunoproteo­ soma podría mostrar una mejora de la eficacia en células de origen hematológico (Curr Cancer Drug Targets, 11 [3], marzo, 2011).
Por tanto, existe la necesidad de proporcionar nuevos inhibidores de proteosomas que sean selectivos para una forma específica del proteosoma. En especial, existe la necesidad de proporcionar inhibidores selectivos del inmunoproteosoma que puedan utilizarse como fármacos para el tratamiento de, por ejemplo, el LES u otros trastornos inmunitarios o autoinmunitarios en el contexto de la artritis reumatoide. Los inhibidores selectivos del inmunoproteosoma son útiles para minimizar los efectos secundarios no deseados mediados por la inhibición del proteosoma constitutivo u otras dianas no proteosómicas.
En el documento WO 2013/092979 A1 se describen derivados del ácido borónico que muestran selectividad por la inhibición de la actividad LMP7. No obstante, el grado de selectividad que se puede conseguir con los tipos de compuestos descritos es limitado, especialmente con respecto a la división de la actividad inhibidora del proteosoma constitutivo.
Se ha demostrado el valor clínico en la indicación de mieloma múltiple de los inhibidores inespecíficos del proteosoma y el inmunoproteosoma como bortezomib y carfilzomib. Aunque este perfil inespecífico, que afecta a los componentes principales del inmunoproteosoma, así como al proteosoma constitutivo, se considera beneficioso en términos de inhibición de la diana y efectividad clínica, este perfil inespecífico limita la aplicabilidad clínica de estos fármacos al inducir efectos secundarios pronunciados como trombocitopenia, neutropenia y neuropatía periférica. A un determinado grado, este perfil de efectos secundarios podría atribuirse a la amplia inhibición de la actividad catalítica, especialmente la inhibición combinada de las subunidades p5 del proteosoma constitutivo y el inmunoproteosoma. La estrategia para obtener inhibidores más selectivos del inmunoproteosoma (y específica­ mente de la subunidad p5i del inmunoproteosoma), para reducir los principales efectos secundarios fue descrita, por ejemplo, en 2011 por Singh y cols. (Br. J. Hematology 152(2): 155-163) para PR-924, un inhibidor 100 veces más selectivo de la subunidad l MP7 del inmunoproteosoma. Los autores demostraron la presencia de altos nive­ les de expresión del inmunoproteosoma en el mieloma múltiple. Los autores también describieron el efecto de un inhibidor selectivo de la subunidad LMP7 sobre la inducción de la muerte celular en líneas celulares de MM, así como en células de pacientes de MM primario CD138+ sin disminución de la viabilidad de PBMC control de vo­ luntarios sanos que puede considerarse como prueba de concepto. Además del concepto de un perfil de reducción de efectos secundarios para los inhibidores selectivos de p5i, otro grupo demostró la eficacia de los inhibidores selectivos de p5i sobre la viabilidad de líneas celulares resistentes a bortezomib, lo que evidencia el valor y la posible perspectiva de la aplicación de inhibidores selectivos de LMP7 para las neoplasias malignas hematológicas (D. Niewerth y cols. Biochemical Pharmacology 89 [2014] 43-51).
En los documentos WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 y WO 2016/050358 se describen com­ puestos que inhiben la actividad del inmunoproteosoma (LMP7) y proporcionan una división significativa en la actividad inhibidora del proteosoma constitutivo.
Sorprendentemente se encontró que los derivados del ácido amino borónico de la presente invención proporcio­ nan una división especialmente alta en la actividad inhibidora del proteosoma constitutivo. Además, muestran buenos resultados en vista de la unión a proteínas plasmáticas, inhibición de CYP, perfil FC y biodisponibilidad oral.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
donde
LY indica (CH2)m, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a y/u OR4a, y/o donde un grupo CH2 puede estar sustituido por O, S, SO y/o SO2;
X indica un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) o (xi) cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, NO2, CN, R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a y/o SO2R5a, y donde 1,2 o 3 de los grupos CH2 cíclicos pueden estar sustituidos por CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO y/o SO2;
Figure imgf000004_0002
Y indica P1, P2 o P3;
P1 indica un alquilo C1-C6 o cicloalquilo C3-C8 lineal o ramificado, independientemente entre sí, no sus­ tituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, y/o (CH2)q-R6;
P2 indica fenilo o un heterociclo aromático monocíclico de 5, 6 o 7 átomos, cada uno no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6, donde el sistema heterocíclico contiene 1, 2 o 3 átomos de N, O y/o S;
P3 indica un heterociclo o hidrocarburo bicíclico de 8, 9 o 10 átomos, cada uno independientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6, donde al menos un anillo del heterociclo o hidrocarburo bicíclico es aromático y donde el sistema heterocíclico contiene 1,2 o 3 átomos de N, O y/o S;
Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 y Cy5 indican cada uno, independientemente entre sí, Ar1 o Het1;
R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C6, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE)
Figure imgf000005_0001
R3a, R3b indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C8, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, CN, OH y/u OAlq; R4a, R4b indican cada uno, independientemente entre sí, H o R3a;
o
R4a y R4b forman juntos un grupo alquileno C3-C8;
R5a, R5b indican cada uno, independientemente entre sí, H, R3a, Ar2 o Het2;
R6 indica OH u OR3a;
T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 y T9 indican cada uno, independientemente entre sí, O, SO, C=O;
Alq indica alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
Ar1 representa un carbociclo aromático de 6 átomos;
Het1 representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 átomos con 1 a 4 átomos de N, O y/o S;
Ar2 indica fenilo, que está no sustituido o mono o disustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OR3a, CONHR3a,
NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2 y/o (CH2)q-R6;
Het2 indica un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono o disustituido por Hal, NO2, CN, R3a, OH, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-R6 y/u oxo (=O);
q indica 1, 2, 3, 4, 5 o 6;
m indica 0, 1 o 2;
Hal indica F, Cl, Br o I;
y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros de los mismos, así como las sales farmacéuticamente acep­ tables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores de la subunidad LMP7 del inmunoproteosoma. Estos muestran una selectividad especialmente alta sobre LMP7 con respecto a Beta5 (cP) y buenas propiedades en términos de solubilidad, unión a proteínas plasmáticas, inhibición del CYP, perfil farmacocinético y biodisponibilidad oral.
Es sabido que los derivados del ácido borónico como los compuestos de fórmula (I), donde R1 y R2 indican H, forman oligómeros (Boronic Acids. Editado por Dennis G. Hall, Copyright © 2005 WÍLEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8). Estos oligómeros (en especial, pero sin limitaciones, dímeros o trí­ meros) de compuestos de fórmula (I) se incluyen dentro de esta invención. Los trímeros cíclicos de ácidos borónicos conocidos tienen, por ejemplo, la siguiente estructura:
Figure imgf000006_0001
También se sabe que los derivados del ácido borónico, tales como los compuestos de fórmula (I), donde R1 y R2 indican H, forman aductos mediante reacción con alcoholes alifáticos o aromáticos, dioles, azúcares, alcoholes de azúcar, ácidos a-hidroxi o nucleófilos que contienen uno, dos o tres grupos funcionales que contienen N-/O-(p. ej., -NH2, -CONH2 o C=NH, -OH, -COOH) donde, en caso de que tres grupos funcionales estén presentes, uno de los tres heteroátomos podría formas un enlace de coordinación («Boronic Acids», editado por Dennis G. Hall, 2.a edición, Copyright © 2011 WILEY-VCH Verlag, GmbH & Co. KGaA, Weinheim, ISBN 978-3-527-32598-6; do­ cumentos WO2013128419 y WO2009154737). La formación de aductos es especialmente rápida con dioles pre­ organizados. La presente invención incluye dichos aductos (en particular, ésteres o derivados heterocíclicos) de compuestos de ácido borónico de fórmula (I).
Es de destacar que los compuestos de la presente invención contienen un centro estereogénico en el átomo de carbono adyacente al resto de ácido borónico; este se ha indicado con un asterisco (*) en la fórmula (I)* a conti­ nuación:
Figure imgf000006_0002
Los compuestos según la fórmula (I) muestran, por tanto, dos configuraciones diferentes en este centro estereo­ génico, es decir, la configuración (R) y la configuración (S). Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes enantiopuros o como una mezcla racémica (1:1) de los dos enantiómeros de fórmulas (R)-(I) y (S)-(I).
Figure imgf000006_0003
R-(I) S-(I)
Los compuestos de fórmula (I) también pueden estar presentes en una mezcla en la que uno de los enantiómeros (R)-(I) o (S)-(I) esté presente en exceso con respecto al otro, por ejemplo, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 o similares. En una realización en particular de la presente invención, el estereoisómero de fórmula (R)-(I) del com­ puesto de fórmula (I) y el estereoisómero de fórmula (S)-(I) del compuesto de fórmula (Ia) están presentes en una relación de (R)-(I) con respecto a (S)-(I) de al menos 90 partes de (R)-(I) por no más de 10 partes de (S)-(I), preferiblemente de al menos 95 de (R)-(I) por no más de 5 de (S)-(I), más preferiblemente de al menos 99 de (R)-(I) por no más de 1 de (S)-(I), incluso más preferiblemente de al menos 99,5 de (R)-(I) por no más de 0,5 de (S)-(I). En otra realización en particular de la presente invención, el estereoisómero de fórmula (S)-(I) del compuesto de fórmula (Ia) y el estereoisómero de fórmula (R)-(I) del compuesto de fórmula (Ia) están presentes en una rela­ ción de (S)-(I) con respecto a (R)-(I) de al menos 90 partes de (S)-(I) por no más de 10 de (R)-(I), preferiblemente de al menos 95 de (S)-(I) por no más de 5 (R)-(I), más preferiblemente de al menos 99 de (S)-(I) por no más de 1 de (R)-(I), incluso más preferiblemente de al menos 99,5 de (S)-(I) por no más de 0,5 de (R)-(l).
Pueden obtenerse estereoisómeros enriquecidos o puros de fórmulas (R)-(I) y (S)-(I) mediante métodos habituales conocidos en la técnica y métodos específicos descritos a continuación en este documento. Un método en parti­ cular para su obtención es la cromatografía preparativa en columna, como HPLC o SFC, usando material quiral en columna.
Realizaciones preferidas en particular de la presente invención comprenden compuestos de fórmula (R)-(I), donde el centro estereogénico en el átomo de carbono adyacente al resto de ácido borónico muestra una configuración (R):
Figure imgf000007_0001
Los compuestos según la fórmula (I) también podrían contener además de centros estereogénicos localizados en átomos de carbono distintos al átomo de carbono adyacente al resto de ácido borónico. Todos estos centros estereogénicos pueden presentarse en configuración (R) o (S).
En particular, los compuestos de la presente invención contienen, además, centros estereogénicos en el átomo de carbono del sustituyente X (que está unido directamente al átomo de carbono del grupo amida CONH que se muestra en la fórmula (I)) y en los átomos de carbono adyacentes al átomo puente; estos centros estereogénicos se muestran, por ejemplo, a continuación en la fórmula (xa*), indicados con un asterisco (*):
Figure imgf000007_0002
(xa*):
(sustituyentes opcionales de (xa*) no mostrados)
A continuación se muestran los posibles estereoisómeros de (xa*):
Figure imgf000007_0003
Por tanto, los compuestos según la fórmula (I) muestran también dos configuraciones diferentes en estos centros estereogénicos, es decir, la configuración (R) y la configuración (S). Los compuestos de la presente invención pueden tener una configuración (R) o una configuración (S) en cada uno de estos centros estereogénicos o estar presentes los compuestos en una mezcla racémica (1:1) de dos estereoisómeros. Los compuestos de fórmula (I) también pueden estar presentes en una mezcla en la que uno de los estereoisómeros esté presente en exceso con respecto al otro, por ejemplo, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 o similares.
Anteriormente y a continuación, en esos casos, donde se muestra una estructura química con un centro estereo­ génico y no se indica una estereoquímica específica, la estructura incluye todos los posibles estereoisómeros, así como sus mezclas. Por ejemplo, la presente invención incluye los estereoisómeros ácido [(1 R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]-heptan-2-il]-formamido}etil]borónico, ácido [(1r )-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico, ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico, ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico, ácido [(1s)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-N]-1-{[(1S,2s,4R)-7-oxabiddo[2.2.1]heptan-2-N]formamido}etN]-borónico, ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]-borónico, ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico, ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo-[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico, ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]-borónico, ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico, ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]-heptan-2-il]formamido}etil]borónico, ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(lR,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]-borónico, ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico, ácido [(1 R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico, ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]-borónico, así como ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]-borónico. Los diferentes estereoisómeros de un compuesto determinado son útiles para la caracteriza­ ción analítica de una muestra específica (p. ej., para fines de control de calidad) mediante RMN, HPLC, SFC o cualquier otro método analítico adecuado. De este modo, otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de estereoisómeros de compuestos según la fórmula (I) en métodos analíticos de caracterización.
En general, todos los restos de los compuestos descritos en este documento que aparecen más de una vez pueden ser idénticos o diferentes, es decir, son independientes entre sí. Anteriormente y a continuación, los restos y parámetros tienen el significado indicado para la fórmula (I), siempre que no se indique expresamente otra cosa. Por consiguiente, la invención se refiere, en particular, a los compuestos de fórmula (I) en los que al menos uno de dichos restos tiene uno de los significados preferidos indicados a continuación. Adicionalmente, todas las rea­ lizaciones específicas descritas a continuación deberían incluir derivados, solvatos, tautómeros o estereoisómeros de las mismas, así como las sales fisiológicamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mez­ clas en todas las proporciones.
Los heterobiciclos o heterotriciclos de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) y (xi) pueden no estar sustituido o estar mono, di o trisustituidos por Hal, NO2, C n , R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a y/o SO2R5a. En caso de que los heterobiciclos o heterotriciclos de fórmula (xe), (xf), (xg), (xh) y (xi) no estén sustituidos, el uno o más sustituyentes pueden estar unidos a uno de los anillos en puente o a uno de los anillos fusionados Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 y Cy5. Esto incluye, por ejemplo, compuestos en los que un sustituyente está unido al anillo en puente o un sustituyente está unido al anillo fusio­ nado Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 o Cy5. En caso de que uno de los anillos fusionados Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 y Cy5 contengan uno o más grupos CH2, se entiende que estos grupos forman parte de los «grupos CH2 cíclicos» de heterobiciclos o heterotriciclos de fórmula (xe), (xf), (xg), (xh) y (xi), que pueden sustituirse por CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO o SO2. De este modo, si 1, 2 o 3 de los grupos CH2 cíclicos de heterobiciclos o heterotriciclos de fórmula (xe), (xf), (xg), (xh) y (xi) están sustituidos por CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO o SO2, estos CH2 cíclicos pueden formar parte del anillo con puente y/o los anillos fusionados Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 y Cy5. Esto incluye, por ejemplo, compuestos en los que está sustituido un grupo CH2 del anillo en puente y un CH2 del anillo fusionado Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 o Cy5.
En caso de que Y sea P3, donde al menos uno de los dos anillos del heterociclo o hidrocarburo bicíclico es un anillo aromático, el otro anillo puede ser un anillo saturado, insaturado o aromático. En ejemplos específicos de estas realizaciones, P3 y el grupo LY adyacente están unidos entre sí por medio del anillo aromático de P3 En otras realizaciones, P3 y el grupo LY adyacente están unidos entre sí por medio del anillo saturado o insaturado de P3 En caso de que P3 sea un heterociclo bicíclico, contiene preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionado entre N, O y/o S. En caso de que P2 sea un heterociclo monocíclico aromático, contiene preferiblemente 1 o 2 heteroátomos seleccionados entre N, O y/o S.
En el caso de que Y sea P2 y P2 sea fenilo, preferiblemente no está sustituido o está mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6. Son especialmente preferidas las realizaciones en las que P2 indica un fenilo di o trisustituido. En aquellas realizaciones en las que P2 indica un fenilo monosustituido, el sustituyente está preferiblemente en la posición 3 o 4. En aquellas realizaciones en las que P2 indica un fenilo disustituido, los dos sustituyentes están preferiblemente en posición 2,3-, 2,4-, 2,5- o 3,4- (más preferiblemente en posición 2,4- o 3,4-). Y en aquellas realizaciones en las que P2 indica un fenilo trisustituido, los tres sustituyentes están preferiblemente en posición 2,3,4- del anillo aromático.
En caso de que P2 indique un heterociclo monocíclico, este heterociclo puede estar saturado, insaturado o ser aromático.
En realizaciones en las que m indica 0, LY está ausente.
En el contexto de la presente invención «alquilo C1-C6» significa un resto alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono y de cadena recta o ramificada. El término «cicloalquilo C3-C6» se refiere a grupos de hidrocarburo cíclico saturado con 3, 4, 5 o 6 átomos de carbono.
El término «no sustituido» significa que el radical, grupo o resto correspondiente no tiene sustituyentes distintos de H; el término «sustituido», que se aplica a uno o más hidrógenos que son implícitos o explícitos de la estructura, significa que el radical, grupo o resto correspondiente tiene uno o más sustituyentes distintos de H. Cuando un radical tiene varios sustituyentes, es decir, al menos dos, y se especifica una selección de diversos sustituyentes, los sustituyentes se seleccionan independientemente entre sí y no es necesario que sean idénticos.
El término «carbociclo» significa un sistema de anillo, en el que todos los átomos del anillo son átomos de carbono. El término «heterociclo» significa un sistema de anillos, en el que alguno de los átomos del anillo son heteroátomos como N, O o S.
El grupo «NRR'» es un grupo amino, donde R y R' son, por ejemplo, cada uno independientemente entre sí H o alquilo C1-C6 lineal o ramificado (especialmente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o tercbutilo, pentilo, hexilo).
El grupo «SO», como por ejemplo cuando se incluye en el grupo SOR5a, es un grupo donde S y O están unidos a través de un enlace doble (S=O).
El grupo «CO», como por ejemplo cuando se incluye en el grupo COR4a, es un grupo donde C y O están unidos a través de un enlace doble (C=O).
El término «alquileno» se refiere a un grupo alquilo divalente. Un «grupo alquileno» es un grupo (poli)metileno (-(CH2)x-).
El grupo oxo (=O) es un sustituyente que puede darse, por ejemplo, en restos cíclicos saturados o, en la medida de lo posible, en un anillo (parcialmente) insaturado, como en particular Het1 y Het2 En realizaciones preferidas, los heterociclos Het1 y Het2 opcionalmente portan uno o dos grupos oxo.
Según se usa en este documento, el término «insaturado» significa que un resto tiene una o más unidades de insaturación. Según se usa en este documento en referencia a cualquier anillo, los sistemas cíclicos, restos cícli­ cos y similares, el término «parcialmente insaturado» se refiere a un resto cíclico que incluye al menos un enlace doble o triple. El término «parcialmente insaturado» pretende abarcar restos cíclicos que tienen más de un enlace doble o triple.
En el contexto de la presente invención, notaciones como «O-CH3» y «OCH3» o «CH2CH2» y «-CH2-CH2-» tienen el mismo significado y se usan indistintamente.
Según se usa en este documento, en las fórmulas estructurales, las flechas o enlaces con líneas discontinuas verticales se usan para indicar el punto de unión a un grupo adyacente. Por ejemplo, la flecha en (xa) muestra el punto de unión al grupo C=O adyacente.
Realizaciones importantes especiales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) donde R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C4, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE); y
LY indica CH2 o CH2CH2, donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a, OR4a (pre­ feriblemente, 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, CH3, CH2CF3, CH2CHF2, CH2F, CHF2, CF3, OCH3 y/u OCF3, y más preferiblemente, LY indica CH2 o CH2CH2).
Realizaciones específicas incluyen compuestos de fórmula (I), donde T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 y T9 indican O. Otras realizaciones específicas comprenden compuestos según la fórmula (I), donde
P1 indica un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C8, independientemente entre sí, no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a y/o (C^)q-R6;
P2 indica fenilo, piridilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirimidilo, piranzinilo o piridazinilo, cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6; y
P3 indica un resto bicíclico de fórmula (ya), (yb), (yc), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym),
(yn), (yp) o (yp), cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6:
Figure imgf000010_0001
(sustituyentes opcionales de (ya)-(yp) no mostrados)
donde
Ea indica O, S, N(Alq) o CH=CH;
Eb indica O, S, N(Alq), CH2, CH2CH2, OCH2, SCH2 o N(Alq)CH2.
En realizaciones adicionales de la invención, los restos de un compuesto de fórmula (I) se definen como sigue: R3a, R3b indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C6, donde de 1 a 3 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl y/o donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por CN, OH, OCH3 y/o OC2H5.
Realizaciones adicionales de la invención comprenden compuestos según la fórmula (I), donde Y indica P2 o P3. Otras realizaciones específicas comprenden compuestos según la fórmula (I), donde
X es un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) o (xi1) cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, NO2, CN, R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a y/o SO2R5a, y donde 1 de los grupos CH2 cíclicos puede estar sustituido por CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO y/o SO2:
Figure imgf000011_0001
Otras realizaciones específicas comprenden compuestos según la fórmula (I), donde
X es un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) o (xi) cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono o disustituido por F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5)2, y donde 1 o 2 de los grupos CH2 cíclicos pueden estar sustituidos por (CH3)2, C(C2H5)2, C=O, O, S, NH, NR3a, SO y/o SO2 (donde R3a es preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo o ciclopropilo). Las realizaciones importantes comprenden compuestos de fórmula (I), donde X es un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) o (xi 1), cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono o disustituido por F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5).
Las realizaciones muy específicas comprenden compuestos de fórmula (I), donde X es un heterobiciclo o hetero­ triciclo seleccionado entre el siguiente grupo:
Figure imgf000012_0001
Otras realizaciones comprenden compuestos de fórmula (I), donde
P3 indica 1 o 2-naftilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes opcionales se selec­ cionan entre un grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6,
o
(P3 es) un resto según la fórmula (Ra) o (Rb):
Figure imgf000012_0002
donde
Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6;
Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a,
CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6;
Ea indica O, S, N(Alq) o CH=CH;
Eb indica O, S, N(Alq), CH2, CH2-CH2, O-CH2, S-CH2 o N(Alq)CH2.
El resto según la fórmula (Rb) contiene un centro estereogénico en el átomo de carbono próximo a LY; este se ha indicado con un asterisco (*) en la fórmula (Rb)* a continuación:
Figure imgf000013_0001
(Rb)*
Los restos según la fórmula (Rb) muestran, por tanto, dos configuraciones diferentes en este centro estereogénico, es decir, la configuración (R) y la configuración (S). Por tanto, los compuestos de la presente invención pueden estar presentes enantiopuros o como una mezcla racémica (1:1) de los dos enantiómeros de fórmula (R)-(Rb) y (S)-(Rb).
Figure imgf000013_0002
Los compuestos de fórmula (I) que incluyen restos según la fórmula (Rb) también pueden estar presentes en una mezcla en la que uno de los enantiómeros (R)-(Rb) o (S)-(Rb) está presente en exceso con respecto al otro, por ejemplo, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5 o similares. En una realización en particular de la presente invención, el estereoisómero de fórmula (R)-(Rb) del compuesto de fórmula (I) y el estereoisómero de fórmula (S)-(Rb) del com­ puesto de fórmula (I) están presentes en una relación de (R)-(Rb) con respecto a (S)-(Rb) de al menos 90 partes de (R)-(Rb) por no más de 10 partes de (S)-(Rb), preferiblemente de al menos 95 de (R)-(Rb) por no más de 5 de (S)-(Rb), más preferiblemente de al menos 99 de (R)-(Rb) por no más de 1 de (S)-(Rb), incluso más preferiblemente de al menos 99,5 de (R)-(Rb) por no más de 0,5 de (S)-(Rb). En otra realización en particular de la presente invención, el estereoisómero de fórmula (S)-(Rb) del compuesto de fórmula (Rb) y el estereoisómero de fórmula (R)-(Rb) del compuesto de fórmula (I) están presentes en una relación de (S)-(Rb) con respecto a (R)-(Rb) de al menos 90 partes de (S)-(Rb) por no más de 10 de (R)-(Rb), preferiblemente de al menos 95 de (S)-(Rb) por no más de 5 (R)-(Rb), más preferiblemente de al menos 99 de (S)-(Rb) por no más de 1 de (R)-(Rb), incluso más preferi­ blemente de al menos 99,5 de (S)-(Rb) por no más de 0,5 de (R)-(Rb).
Realizaciones preferidas en particular de la presente invención comprenden compuestos de fórmula (I), donde P3 es un resto de fórmula (S)-(Rb) (que tiene una configuración (S) en el carbono unido a LY).
Realizaciones específicas comprenden compuestos según la fórmula (I), donde
P2 indica 2- o 3-tienilo no sustituido o mono o disustituido o fenilo no sustituido o sustituido en 3-, 4-, 2.3- , 2,4-, 2,5-, 3,4- o 2,3,4, donde, en cada caso, los sustituyentes opcionales se seleccionan inde­ pendientemente entre un grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6;
P3 indica 1 o 2-naftilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes opcionales se selec­ cionan entre un grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6,
o
(P3 es) un resto según la fórmula (Ra) o (Rb) (preferiblemente P3 es un resto según la fórmula (Ra) o (S)-(Rb));
Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a,
CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6; Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a,
CONH2, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6; Ea indica O, S, N(Alq) o CH=CH;
Eb indica O, S, N(Alq), CH2, CH2-CH2, OCH2, SCH2 o N(Alq)CH2.
Realizaciones adicionales específicas comprenden compuestos de fórmula (I), donde:
P2 indica 2- o 3-tienilo no sustituido o mono o disustituido o fenilo no sustituido o sustituido en 3-, 4-,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 3,4- o 2,3,4, donde, en cada caso, los sustituyentes opcionales se seleccionan inde­ pendientemente entre un grupo compuesto por Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8;
P3 es un resto según la fórmula (Ra) o (Rb) (preferiblemente P3 es un resto según la fórmula (Ra) o (S)-(Rb));
Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a,
CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8; Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a,
CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8; R7a, R7b indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 3 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal; y
R8 indica OH u OR7a; y
p indica 1 o 2.
Otras realizaciones incluso más específicas comprenden compuestos según la fórmula (I), donde:
P2 indica 2- o 3-tienilo no sustituido o mono o disustituido o fenilo no sustituido o sustituido en 3-, 4-,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 3,4- o 2,3,4-, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre un grupo compuesto por F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;
P3 es un resto según la fórmula (Ra) o (Rb) (preferiblemente P3 es un resto según la fórmula (Ra) o (S)-(Rb));
Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3,
SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;
Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3,
SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2.
Realizaciones en particular comprenden compuestos de fórmula (I), donde P3 es un resto según la fórmula (Ra) o (Rb) y donde Ea, Eb indican cada uno, independientemente entre sí, O o S. Realizaciones preferidas en particular comprenden compuestos de fórmula (I), donde P3 es un resto según la fórmula (Fa) o (Fb):
Figure imgf000015_0001
(Fa) (Fb)
En dichas realizaciones, el centro estereogénico en el átomo de carbono en posición 3 del resto dihidrofuranilo (Fb) muestra preferiblemente una configuración (S), es decir, el resto es un resto (3S)-2,3-dihidrobenzofuran-3-il (opcionalmente sustituido) (S)-(Fb)*:
Figure imgf000015_0002
(S)-(Fb)*
(sustituyentes opcionales no mostrados)
Por tanto, realizaciones adicionales muy específicas de la presente invención comprenden compuestos según la fórmula (I), donde
P2 indica 2- o 3-tienilo no sustituido o mono o disustituido o fenilo no sustituido o sustituido en 3-, 4-,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 3,4- o 2,3,4-, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre un grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6;
P3 indica un resto según la fórmula (Fa) o (S)-(Fb);
Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b,
NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6; y Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b,
NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6.
Otras realizaciones muy específicas de la presente invención comprenden compuestos según la fórmula (I), donde:
P2 indica 2- o 3-tienilo no sustituido o mono o disustituido o fenilo no sustituido o sustituido en 3-, 4-,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 3,4- o 2,3,4-, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo com­ puesto por H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8;
P3 indica un resto según la fórmula (Fa) o (S)-(Fb);
Figure imgf000016_0001
(S)-(Fb);
Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a,
CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8; Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a,
CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8; R7a, R7b indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 3 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal; y
R8 indica OH u OR7a; y
p indica 1 o 2.
Otras realizaciones muy específicas de la presente invención comprenden compuestos según la fórmula (I), donde:
P2 indica 2- o 3-tienilo no sustituido o mono o disustituido o fenilo no sustituido o sustituido en 3-, 4-,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 3,4- o 2,3,4-, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo com­ puesto por F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;
P3 indica un resto según la fórmula (Fa) o (S)-(Fb),
Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3,
SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2; y
Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3,
SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2.
Realizaciones en particular de la presente invención comprenden compuestos según la fórmula (I), donde Y indica P2 o P3, preferiblemente Y indica P3.
Realizaciones específicas de la presente invención comprenden compuestos según la fórmula (I), donde
LY indica CH2 o CH2CH2, donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R7a, OH y/u OR7a, y/o donde un grupo CH2 puede estar sustituido por O o S;
X es un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) o (xi) cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono o disustituido por F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5)2, y donde 1 de los grupos CH2 cíclicos puede estar sustituido por C(CH3)2, C(C2H5)2, C=O, O, S, NCH3, SO o SO2; Y indica P2 o P3 (preferiblemente P3);
P2 indica 2- o 3-tienilo no sustituido o mono o disustituido o fenilo no sustituido o sustituido en 3-, 4-,
2.3- , 2,4-, 2,5-, 3,4- o 2,3,4-, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre el grupo com­ puesto por H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a, CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8;
P3 indica un resto según la fórmula (Fa) o (S)-(Fb);
Figure imgf000017_0001
(S)-(Fb);
Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a,
CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8; Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a,
CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8; R7a, R7b indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 3 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal; y
R8 indica OH u OR7a; y
p indica 1 o 2.
Cy1, Cy2, Cy3, Cy4, Cy5 indican cada uno, independientemente entre sí, Ar1 o Het1;
R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C6, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE);
T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 y T9 indican cada uno O;
Hal indica F, Cl o Br.
Otras realizaciones muy específicas de la presente invención comprenden compuestos según la fórmula (R)-(I)-(S)-(Fb) o (R)-(I)-(Fa):
Figure imgf000017_0002
donde
Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a,
CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8; Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R7a, OR7a, CONHR7a, CONR7bR7a,
CONH2, NR7aCOR7b, SO2R7a, SOR7a, NHR7a, N(R7a)2, (CH2)p-SR7a, (CH2)p-N(R7a)2 y/o (CH2)p-R8; X es un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) o (xi1) cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono o disustituido por F, Cl, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5)2, donde 1 de los grupos CH2 cíclicos puede estar sustituido por C(CH3)2, C(C2H5)2, C=O, O, S, NCH3, SO o SO2;
R1, R2 indican H o alquilo C1-C4 o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE);
R7a, R7b indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C3 lineal o ramificado, donde de 1 a 3 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal;
R8 indica OH u OR7a; y
p indica 1 o 2.
En general, los restos incluidos en los compuestos según la fórmula (I) según se describe anteriormente puede tener el siguiente significado:
LY indica preferiblemente -CH2- o -CH2-CH2-, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal y/o 1 átomo de H puede estar sustituido por Hal, R3a y/o OR4a, y/o donde 1 o 2 grupos CH2 no adyacentes pueden estar sustituidos por O, SO y/o SO2. Más preferiblemente, LY indica -CH2- o -CH2-CH2-, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por F o Cl y/o 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por OH, metilo, etilo, isopropilo, CF3, CF2CF3, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2OH y/o CH2OCH3 y/o donde 1 grupo CH2 de LY puede estar sustituido por O.
R1, R2 indican preferiblemente cada uno, independientemente entre sí, H o metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE) como se describe anteriormente. Más preferiblemente R1, R2 indican H, metilo o etilo y preferiblemente en particular R1, R2 indican H.
En realizaciones en las que R3a o R3b representan un alquilo C1-C6 lineal o ramificado, indican preferiblemente cada una, independientemente entre sí, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo lineal o ramificado, donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl, CN, OH y OAlq, donde Alq es preferiblemente metilo o etilo. Más preferiblemente, R3a y R3b indican cada uno, independientemente entre sí, metilo, etilo, n-propilo o isopropilo, donde 1, 2 o 3 átomos de H están sustituidos por F, Cl, OH, OCH3, OC2H5 u OCH(CH3)2.
En realizaciones en las que R3a o R3b representan independientemente entre sí un grupo alquilo cíclico (cicloalquilo), preferiblemente indican, independientemente entre sí, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal (preferiblemente F o Cl), metilo, etilo, n-propilo, OH, CN, OCH3 u OC2H5.
R4a y R4b indican cada uno, independientemente entre sí, preferiblemente H, metilo, adicionalmente etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, ferc-butilo o pentilo, donde 1,2 o 3 átomos de H están sustituidos por F, Cl, OH, OCH3, OC2H5 u OCH(CH3)2 o R4a y R4b forman juntos un grupo alquileno C3-C6.
Y puede indicar fenilo, 1-o 2-naftilo, 4- o 5- indanilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-indolilo, 1-, 2-, 4-, 5- o 6- azulenilo, 1-o 2-tetrahidronaftalin-5- o -6-il, 2- o 3-furilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o -3-ilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-benzotienilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, metilendioxifenilo, benzodioxan-6- o -7-ilo o 3,4-dihidro-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo, cada uno, independientemente entre sí, no sustituido, mono, di o trisustituido por Hal (preferiblemente F o Cl), CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6 En particular, Y puede indicar fenilo, 1- o 2-naftilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2,3-dihidrobenzofuran-2- o -3-ilo, 2- o 3-tienilo, 2- o 3-benzotienilo o benzodioxan-6- o -7-ilo, cada uno, independientemente entre sí, no sustituido, mono, di o trisustituido por F, Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2. En caso de que Y indique un fenilo disustituido, los sustituyentes están preferiblemente en posición 2,4-, 2,5- o 3,4-, más preferiblemente en posición 2.4- o 3,4-. En el caso de que Y indique un fenilo trisustituido, los sustituyentes están preferiblemente en posición 2.3.4- .
En particular, Y puede indicar o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ferc-butilfenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-fluorofenilo o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-trifluorometil-fenilo, o-, m- o p-triclorometil-fenilo, o-, m- o p-(metilsulfonil)fenilo, o-, m- o p-fenoxifenilo, o-, m- o p-metoximetil-fenilo, además preferiblemente 2,4-, 2,5-, 2,6- o 3,4-dimetilfenilo, 2,4-, 2,5- o 3,4-difluorofenilo, 2,4-, 2,5- o 3,4-diclorofenilo, 2,4-, 2,5- o 3,4-dibromofenilo, 2,5- o 3,4-dimetoxifenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-triclorofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-trifluorofenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-trimetilfenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tristrifluorometilfenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-tristriclormetil-fenilo, 2,3,4-, 2,3,5-, 2,3,6-, 2,4,6- o 3,4,5-trimetoximetilfenilo, 2,4,6-trimetoxifenilo, p-yodofenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo, 2-fluoro-3-bromofenilo, 2,3-difluoro-4-bromofenilo, 3- bromo-3-metoxifenilo, 2-cloro-3-metoxifenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-cloro-3-acetamidofenilo, 2-fluoro-3-metoxifenilo, 2-cloro-3-acetamidofenilo, 2,3-dimetil-4-dorofenilo, 2,3-dimetil-4-fluorofenilo.
Y también puede indicar 1- o 2-naftilo, 4- o 5- indanilo, 1-, 2-, 4-, 5- o 6- azulenilo, 1- o 2-tetrahidronaftalin-5- o 6-ilo, 2- o 3-furilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzofurilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- o 7-benzotiofenilo, metilendioxifenilo, benzodioxan-6- o 7-ilo o 3,4-dihidro-1,5-benzodioxepin-6- o -7-ilo. En particular, los sustituyentes preferidos de Y se seleccionan entre el grupo compuesto por Cl, CN, CH3, C2H5, CF3, OCH3, OC2H5, COCF3, SCH3, SC2H5, CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2.
Ar2 indica preferiblemente fenilo, que no está sustituido o está mono o disustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NH2, NHR3a y/o N(R3a)2. Por tanto, Ar2 preferiblemente indica, por ejemplo, fenilo, o-, m- o p-tolilo, o-, m- o p-etilfenilo, o-, m- o p-propilfenilo, o-, m- o p-isopropilfenilo, o-, m- o p-ferc-butilfenilo, o-, m- o p-hidroxifenilo, o-, m- o p-nitrofenilo, o-, m- o p-aminofenilo, o-, m- o p-(N-metilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-metilaminocarbonil)fenilo, o-, m- o p-acetamidofenilo, o-, m- o p-metoxifenilo, o-, m- o p-etoxifenilo, o-, m- o p-(N,N-dimetilamino)fenilo, o-, m- o p-(N-etilamino)fenilo, o-, m- o p-(N,N-dietilamino)fenilo, o-, m- o p-fluorofenilo, o-, m- o p-bromofenilo, o-, m- o p-clorofenilo, o-, m- o p-cianofenilo.
Het2 indica preferiblemente un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático que tiene de 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono o disustituido por Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NH2, NHR3a y/o N(R3a)2. Por tanto, Het2 por ejemplo puede indicar 2- o 3-furilo, 2- o 3-tienilo, 1-, 2- o 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- o 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- o 5-pirazolilo, 2-, 4- o 5-oxazolilo, 3-, 4- o 5-isoxazolilo, 2-, 4- o 5-tiazolilo, 3-, 4- o 5- isotiazolilo, 2-, 3- o 4-piridilo, 2-, 4-, 5- o 6-pirimidinilo, imidazolilo, morfolinilo o piperazinilo.
Alq indica preferiblemente metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo o ferc-butilo, pentilo o hexilo, más preferiblemente, metilo, etilo, propilo o isopropilo, más preferiblemente metilo, etilo, n-propilo o isopropilo. Hal indica preferiblemente F, Cl o Br, más preferiblemente F o Cl.
m indica preferiblemente 0, 1 o 2, más preferiblemente 1 o 2 y lo más preferiblemente 1.
q indica preferiblemente 0, 1,2, 3 o 4 e incluso más preferiblemente 0, 1 o 2.
Realizaciones en particular de la presente invención comprenden compuestos seleccionados entre el grupo compuesto por:
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}-2-(tiofen-3-il)etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-(7-doro-1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-[(3R)-7-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-N]-1-([(1S,2R,4R)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-7-metN-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1S,2R,4R)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,8S)-11-oxatriddo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,6S,7R)-3-ciclopropil-4-oxo-10-oxa-3-azatriciclo[5.2.1.01,5]dec-8-en-6-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,8R)-8-metil-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-9-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,8S)-8-metil-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-9-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-ciclohexil-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}-3-fenilpropil]borónico;
ácido [(1R)-3-metil-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}butil]borónico;
ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-H[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-H[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
y solvatos, tautómeros, oligómeros o estereoisómeros de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
El término solvatos de los compuestos se refiere a aducciones de moléculas solventes inertes en los compuestos que se forman gracias a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcóxidos. Se entiende que la invención también se refiere a los solvatos de las sales.
El término derivados farmacéuticamente aceptables se considera que significa, por ejemplo, las sales de los compues­ tos según la invención y también los denominados compuestos profármacos.
Según se usa en este documento y a menos que se indique lo contrario, el término «profármaco» significa un derivado de un compuesto de fórmula (I) que se puede hidrolizar, oxidar o hacer reaccionar de alguna otra forma en condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar un compuesto activo, especialmente un compuesto de fórmula (I). Entre los ejemplos de profármacos se incluyen, pero sin limitaciones, derivados y metabolitos de un compuesto de fórmula (I) que incluyen restos biohidrolizables tales como amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables y análogos de fosfato biohidrolizables. En ciertas rea­ lizaciones, los profármacos de compuestos con grupos funcionales carboxilo son los ésteres alquilo menores del ácido carboxílico. Los ésteres de carboxilato se forman convenientemente mediante esterificación de cualquiera de los restos de ácido carboxílico presentes en la molécula. Los profármacos se pueden preparar normalmente usando métodos bien conocidos, como los descritos en Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery 6.a ed. (Donald J. Abraham ed., 2001, Wiley) y en Design and Application of Prodrugs (H. Bundgaard ed., 1985, Harwood Academic Publishers Gmfh).
La expresión «cantidad eficaz» indica la cantidad de un medicamento o de un principio activo farmacéutico que causa en un tejido, sistema, animal o ser humano la respuesta biológica o médica que busca o desea, por ejemplo, un inves­ tigador o un médico.
Además, la expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» indica una cantidad que, comparada con un sujeto concreto que no ha recibido esta cantidad, tiene las siguientes consecuencias: mejora del tratamiento, curación, prevención o eliminación de una enfermedad, síndrome, afección, dolencia, trastorno o efectos secundarios, o también la reducción de la progresión de una enfermedad, dolencia o trastorno.
La expresión «cantidad terapéuticamente eficaz» también abarca las cantidades que son eficaces para aumentar la función fisiológica normal.
La invención también se refiere al uso de mezclas de los compuestos de fórmula (I), por ejemplo, mezclas de dos diastereoisómeros, por ejemplo, en la proporción 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:10, 1:100 o 1:1000.
El término «tautómeros» se refiere a formas isoméricas de un compuesto que están en equilibrio entre sí. Las concen­ traciones de las formas isoméricas dependerán del entorno en el que se encuentre el compuesto y puede ser diferente dependiendo de, por ejemplo, si el compuesto es un sólido o está en una solución orgánica o acuosa.
La invención además comprende un proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según se des­ cribe anteriormente y las sales, tautómeros y estereoisómeros farmacéuticamente aceptables del mismo, carac­ terizados porque un compuesto de fórmula (III)
O
XA OH
se acopla con un compuesto de fórmula (VI)
Figure imgf000022_0001
donde todos los restos de fórmula (III) y fórmula (IV) son como se define anteriormente y donde el compuesto obtenido de fórmula (Ib) pueden convertirse posteriormente en un compuesto de fórmula (Ia) mediante el trata­ miento con HCl, HBr, HI y/o TFA, en presencia o ausencia de un exceso de un ácido borónico de bajo peso molecular
Figure imgf000022_0002
Las siguientes abreviaturas se refieren a las abreviaturas que se utilizan a continuación:
AcOH (ácido acético), ACN (acetonitrilo), BINAP (2,2'-bis(disfenilfosfino)-1,1'-binaftaleno), dba (dibencilidenacetona), tBu (ferc-butilo), tBuOK (ferc-butóxido de potasio), CDI (1,1'-carbonildiimidazol), d Bu (1,8-dizabiciclo[5.4.0]undec-7-eno), DCC (diciclohexilcarbodiimida), DCM (diclorometano), DIAD (diisobutilazodicarboxilato), DIC (diisopropilcarbodiimida), DIEA (di-isopropil etilamina), DMA (dimetil acetamida), DMAP (4-dimetilaminopiridina), DMSO (dimetilsulfóxido), DMF (N,N-dimetilformamida), EDC.HCl (clohidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), EM (espectrometría de masas), ÉterPet (éter de petróleo), EtOAc o EE (acetato de etilo), EtOH (etanol), g (gramo), cHex (ciclohexano), HATU (hexafluorofosfato de dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio), HOBt (N-hidroxibenzotriazol), HPLC (cromatografía líquida de alta resolución), h (hora), MHz (megahercio), MeOH (metanol), min (minuto), ml (mililitro), mmol (milimol), mM (milimolar), MO (mi­ croondas), NMM (N-metil morfolina), NBS (N-bromo succinimida), PBS (solución salina tamponada con fosfato), pf (punto de fusión), PMB (para-metoxibencilo), PyBOP (hexafluorofosfato de benzotri azol-1 -il-oxitri pirrolidinofosfonio), RMN (resonancia magnética nuclear), TA (temperatura ambiente), TBAF (fluoruro de tetra-butilamonio), TBTU (tetrafluoroborato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(benzotriazol-1-il)uronio), T3P (anhídrido del ácido propanofosfónico), TEA (trietilamina), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TBME (éter de metil ferc-butilo), TLC (cromatografía en capa fina), TMS (trimetilsililo), TMSI (yoduro de trimetilsililo), UV (ultravioleta).
En general, los compuestos de fórmula (I), donde todos los restos se definen como anteriormente, pueden obte­ nerse a partir de un compuesto de fórmula (III) como se describe en el esquema 1.
Esquema 1:
Figure imgf000023_0001
como sal d e TFA o HCl
(III) (IV ) (I)
El primer paso consiste en la reacción de un compuesto de fórmula (III), donde X es como se define anteriormente, con un compuesto de fórmula (IV), donde R1, R2, LY e Y son como se define anteriormente. La reacción se realiza utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la materia para la preparación de amidas a partir de un ácido carboxílico con agentes de acoplamiento convencionales, como por ejemplo, pero sin limitacio­ nes, HATU, TBTU, sal de 1 -alquil-2-cloropiridinio con soporte de polímero (reactivo de Mukaiyama con soporte de polímero), yoduro de 1 -metil-2-cloropiridinio (reactivo de Mukaiyama), una carbodiimida (como DCC, DIC, EDC) y HOBt, PyBOP® y otros reactivos bien conocidos por los expertos en la materia, preferiblemente TBTU, en pre­ sencia o ausencia de bases como TEA, DIEA, n Mm , morfolina con soporte de polímero, preferiblemente DIEA, en un solvente adecuado como DCM, THF o DMF, a una temperatura de entre -10 °C y 50 °C, preferiblemente a 0 °C, durante algunas horas, por ejemplo, de una hora a 24 h. Alternativamente, los compuestos de fórmula (III) pueden convertirse en derivados de ácido carboxílico como haluros o anhídridos de acilo, mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia, como por ejemplo, pero sin limitaciones, el tratamiento con SOCl2, POCb, PCl5, (COCl)2, en presencia o ausencia de cantidades catalíticas de DMF, en presencia o ausencia de un solvente adecuado como tolueno, DCM, THF, a una temperatura que se eleva de 20 °C a 100 °C, preferiblemente a 50 °C, durante algunas horas, por ejemplo de una hora a 24 h. La conversión de los derivados del ácido carboxílico en compuestos de fórmula (I) puede conseguirse utilizando condiciones y métodos bien conocidos por los expertos en la materia para la preparación de amidas a partir de un derivado de ácido carboxílico (p. ej., cloruro de acilo) con alquilaminas, en presencia de bases como TEA, DIEA, NMM en un solvente adecuado como DCM, THF o DMF, a una temperatura que se eleva de 20 °C a 100 °C, preferiblemente a 50 °C, durante algunas horas, por ejemplo de una hora a 24 h.
En el proceso descrito anteriormente, la reacción entre el compuesto de fórmula (III) y el compuesto de fórmula (IV) se realiza en presencia de un agente de acoplamiento seleccionado entre HATU, TBTU, sal de 1 -alquil-2-cloropiridinio con soporte de polímero (reactivo de Mukaiyama con soporte de polímero), yoduro de 1-metil-2-cloropiridinio (reactivo de Mukaiyama) y una carbodiimida.
Los compuestos de fórmula (Ia), donde X, LY e Y se definen como anteriormente o donde R1 y R2 son H, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula (Ib) usando métodos bien conocidos por los expertos en la materia para la hidrólisis de ésteres borónicos, como por ejemplo, pero sin limitaciones, el tratamiento con HCl, HBr, HI, TFA, en presencia o ausencia de un exceso de un ácido borónico de bajo peso molecular, como por ejemplo, pero sin limitaciones, iBuB(OH)2 (esquema 2).
Esquema 2:
Figure imgf000023_0002
Los compuestos de fórmula (III) o (IV) están disponibles en el mercado o pueden prepararse mediante métodos bien conocidos por los expertos en la materia.
En general, los compuestos de fórmula (IV) son accesibles, por ejemplo, mediante el siguiente esquema 3a:
Éster boronato
Figure imgf000024_0001
La síntesis de compuestos de fórmula (IV) se describe adicionalmente en los documentos WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 y WO 2016/050358.
Los compuestos de fórmula (III) son accesibles, por ejemplo, mediante las rutas descritas en los esquemas 4, 5 y 6:
Esquema 4:
Figure imgf000025_0001
rac endo/exo rac endo/exo
Figure imgf000025_0003
exclusivamente rac exo
Figure imgf000025_0002
Mediante métodos similares también se pueden sintetizar ácidos 7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílicos susti­ tuidos.
Esquema 5:
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000026_0003
Figure imgf000026_0002
Mediante métodos similares también se pueden sintetizar ácidos 11-oxatricido[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílicos sustituidos.
Esquema 6:
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0001
Mediante métodos similares, partiendo de ácidos furano-2-carboxílicos sustituidos, se pueden sintetizar ácidos 11-oxatricido[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-tetraeno-1-carboxílicos sustituidos. También se pueden utilizar ácidos antranílicos sustituidos para sintetizar los correspondientes compuestos que portan sustituyentes adicionales en el resto aromático.
Si los métodos de síntesis generales establecidos anteriormente no fueran aplicables para la obtención de com­ puestos según la fórmula (I) y/o compuestos intermedios necesarios para la síntesis de compuestos de fórmula (I), podrán usarse métodos de preparación adecuados conocidos por un experto en la materia.
En general, la ruta de síntesis para cualquier compuesto individual de fórmula (I) dependerá de los sustituyentes específicos de cada molécula y de la fácil disponibilidad de los productos intermedios necesarios, siendo una vez más apreciados estos factores por los expertos en la materia. Para obtener información sobre todos los métodos de protección y desprotección, consulte Philip J. Kocienski, en «Protecting Groups», Georg Thieme Verlag Stuttgart, Nueva York, 1994 y Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts en «Protective Groups in Organic Synthesis», Wiley Interscience, 3a Edición 1999.
Los compuestos de esta invención pueden aislarse asociados con moléculas de solvente mediante cristalización a partir de la evaporación de un solvente apropiado. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I), que contienen un centro básico, pueden prepararse de forma convencional. Por ejemplo, una solución de la base libre puede tratarse con un ácido adecuado, bien puro o en una solución adecuada, y la sal resultante puede aislarse mediante filtración o evaporación al vacío del solvente de la reacción. Las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse de forma análoga tratando una solución de compuestos de fórmula (I), que contiene un centro ácido, con una base adecuada. Ambos tipos de sales pueden obtenerse o interconvertirse usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Dependiendo de las condiciones usadas, los tiempos de reacción generalmente están entre algunos minutos y 14 días, y la temperatura de reacción está entre aproximadamente -30 °C y 140 °C, normalmente entre -10 °C y 90 °C, en particular entre aproximadamente 0 °C y aproximadamente 70 °C.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener además mediante la liberación de compuestos de fórmula (I) a partir de uno de sus derivados funcionales mediante el tratamiento con un agente solvolizante o hidrogenolizante.
Los materiales de partida preferidos para la solvólisis o hidrogenólisis son aquellos que conforman la fórmula (I), pero que contienen los correspondientes grupos amino y/o hidroxilo protegidos, en lugar de uno o más grupos amino y/o hidroxilo libres, preferiblemente aquellos que contienen un grupo protector de amino en lugar de un átomo de H unido a un átomo de N, en particular aquellos que llevan un grupo R'-N, donde R' indica un grupo protector de amino, en lugar de un grupo HN, y/o aquellos que contienen un grupo protector de hidroxilo en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, por ejemplo aquellos que conforman la fórmula (I), pero que contienen un grupo -COOR'', donde R'' indica un grupo protector de hidroxilo, en lugar de un grupo -COOH.
También es posible que en la molécula del material de partida se encuentren diversos grupos (idénticos o diferen­ tes) amino y/o hidroxilo protegidos. Si los grupos protectores presentes son diferentes entre sí, en muchos casos, estos pueden escindirse de forma selectiva.
El término «grupo protector de amino» se conoce en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger (bloquear) un grupo amino frente a reacciones químicas, pero que se eliminan fácilmente después de que se haya llevado a cabo la reacción química deseada en cualquier otra parte de la molécula. Son típicos entre estos grupos, en particular, los grupos acilo, arilo, aralcoximetilo o aralquilo sustituidos o no sustituidos. Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan tras la reacción deseada (o secuencia de reacciones), su tipo y tamaño no son por otra parte cruciales; sin embargo, se da preferencia a aquellos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 8 átomos de carbono. El término «grupo acilo» debe entenderse en el sentido más amplio en conexión con el presente proceso. Incluye grupos acilo derivados de ácidos sulfónicos o ácidos carboxílicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, y en particular, grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y especial­ mente aralcoxicarbonilo. Ejemplos de estos grupos acilo son alcanoílo, como acetilo, propionilo y butirilo; aralcanoílo, como fenilacetilo; aroílo, como benzoílo y tolilo; ariloxialcanoílo, como POA; alcoxicarbonilo, como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC (ferc-butoxicarbonilo) y 2-yodoetoxicarbonilo; aralcoxi­ carbonilo, como CBZ («carbobenzoxi»), 4-metoxibenciloxicarbonilo y FMOC; y arilsulfonilo, como Mtr. Los grupos protectores de amino preferidos son BOC y Mtr, además de CBZ, FMOC, bencilo y acetilo.
El término «grupo protector de hidroxilo» es igualmente conocido en términos generales y se refiere a grupos que son adecuados para proteger un grupo hidroxilo frente a reacciones químicas, pero que se elimina fácilmente después de que se ha llevado a cabo la reacción química deseada en cualquier otra parte de la molécula. Son típicos de estos grupos los grupos arilo, aralquilo o acilo sustituidos o no sustituidos mencionados anteriormente, además de los grupos alquilo. La naturaleza y tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no son cruciales, ya que se eliminan de nuevo después de la reacción química (o secuencia de reacciones) deseada; se da preferencia a grupos que tienen de 1 a 20, en particular de 1 a 10 átomos de carbono. Ejemplos de grupos protectores de hidroxilo son, entre otros, bencilo, 4-metoxibencilo, p-nitrobenzoílo, p-toluenosulfonilo, ferc-butilo y acetilo, donde bencilo y ferc-butilo son especialmente preferidos.
El término «solvatos de los compuestos» se refiere a aducciones de moléculas solventes inertes en los compues­ tos que se forman gracias a su fuerza de atracción mutua. Los solvatos son, por ejemplo, mono o dihidratos o alcoholatos.
Los compuestos de fórmula (I) se liberan a partir de sus derivados funcionales (dependiendo del grupo protector utilizado), por ejemplo, usando ácidos fuertes, usando de forma ventajosa TFA o ácido perclórico, pero también usando otros ácidos inorgánicos fuertes, como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos carboxílicos orgánicos fuertes, como ácido tricloroacético, o ácidos sulfónicos, como ácido benceno- o p-toluenosulfónico. Es posible la presencia de un solvente inerte adicional, pero no siempre es necesario. Los solventes inertes adecuados son, preferiblemente, orgánicos, por ejemplo ácidos carboxílicos, como ácido acético, éteres, como THF o dioxano, amidas, como DMF, hidrocarburos halogenados, como DCM, además también alcoholes como metanol, etanol o isopropanol, y agua. Adicionalmente, son adecuadas mezclas de los solventes mencionados anteriormente. Se usa preferiblemente TFA en exceso sin adición de otro solvente, y el ácido perclórico se usa preferiblemente en forma de mezcla de ácido acético y ácido perclórico al 70 % en la proporción 9:1. Las temperaturas de reacción para la escisión están, de forma ventajosa, entre aproximadamente 0 y aproximadamente 50 °C, preferiblemente entre 15 y 30 °C (TA).
Los grupos BOC, OBut y Mtr pueden, por ejemplo, escindirse preferiblemente usando TFA en DCM o usando HCl a aproximadamente 3 a 5 N en dioxano a 15-30 °C, y el grupo FMOC puede escindirse usando una solución de aproximadamente el 5 al 50% de dimetilamina, dietilamina o piperidina en DMF a 15-30 °C.
Los grupos protectores que pueden eliminarse hidrogenolíticamente (por ejemplo, CBZ, bencilo o la liberación del grupo amidino del derivado oxadiazol de los mismos) pueden escindirse, por ejemplo, mediante tratamiento con hidrógeno en presencia de un catalizador (por ejemplo, un catalizador de un metal noble, como paladio, de forma ventajosa sobre un soporte como carbono). Los solventes adecuados aquí son aquellos indicados anteriormente, en particular, por ejemplo, alcoholes, como metanol o etanol, o amidas, como DMF. Generalmente, la hidrogenólisis se realiza a temperaturas de entre aproximadamente 0 y 100 °C y presiones de entre aproximadamente 1 y 200 bares, preferiblemente a 20-30 °C y 1-10 bares. La hidrogenólisis del grupo CBZ se produce bien, por ejem­ plo, entre el 5 y el 10 % de Pd/C en metanol o usando formato de amonio (en lugar de hidrógeno) en Pd/C en metanol/DMF a 20-30 °C.
Son ejemplos de solventes inertes adecuados hidrocarburos, como hexano, éter de petróleo, benceno, tolueno o xileno; hidrocarburos clorados, como tricloroetileno, 1,2-dicloroetano, tetraclorometano, trifluorometilbenceno, clo­ roformo o DCM; alcoholes, como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres, como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano (THF) o dioxano; éteres glicólicos, como éter monometílico o monoetílico de etilenglicol o éter dimetílico de etilenglicol (diglima); cetonas, como acetona o butanona; amidas, como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos, como acetonitrilo; sulfóxidos, como dimetilsulfóxido (DMSO); disulfuro de carbono; ácidos carboxílicos, como ácido fórmico o ácido acético; compuestos nitrogenados, como nitrometano o nitrobenceno; ésteres, como EtOAc, o mezclas de dichos solventes.
Los ésteres pueden saponificarse, por ejemplo, usando LiOH, NaOH o KOH en agua, agua/THF, agua/THF/etanol o agua/dioxano, a temperaturas de entre 0 y 100 °C. Además, el éster puede hidrolizarse, por ejemplo, usando ácido acético, TFA o HCl.
Los grupos amino libres pueden además acilarse de forma convencional usando un cloruro o un anhídrido de acilo o alquilarse usando un haluro de alquilo sin sustituir o sustituido o hacerse reaccionar con CH3-C(=NH)-OEt, de forma ventajosa en un solvente inerte, como DCM o THF y/o en presencia de una base, como trietilamina o piridina, a temperaturas de entre -60 °C y 30 °C.
A lo largo de la memoria descriptiva, el término grupo saliente preferiblemente indica Cl, Br, I o un grupo OH modificado reactivamente, como por ejemplo, un éster activado, una imidazolida o un grupo alquilsulfoniloxi con 1 a 6 átomos de carbono (preferiblemente metilsulfoniloxi o trifluorometilsulfoniloxi) o arilsulfoniloxi con 6 a 10 áto­ mos de carbono (preferiblemente fenil- o p-tolilsulfoniloxi).
En la literatura (por ejemplo en trabajos convencionales, como Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie [Métodos de química orgánica], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart) se describen radicales de este tipo para la acti­ vación del grupo carboxilo en reacciones típicas de acilación.
Los ésteres activados se forman ventajosamente in situ, por ejemplo, mediante la adición de HOBt o N-hidroxisuccinimida.
Sales farmacéuticas y otras formas
Dichos compuestos de fórmula (I) pueden usarse en su forma final no sal. Por otro lado, la presente invención también se refiere al uso de estos compuestos en forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, que pueden derivar de diversos ácidos y bases orgánicos e inorgánicos mediante procedimientos conocidos en la técnica. Las formas salinas farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se preparan, en su mayor parte, por métodos convencionales. Si el compuesto de fórmula (I) contiene un centro ácido, como un grupo carboxilo, puede formarse una de sus sales adecuadas haciendo reaccionar el compuesto con una base adecuada para obtener la correspondiente sal de adición de base. Dichas bases son, por ejemplo, hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de potasio e hidróxido de sodio; hidróxidos de metales alcalinotérreos, como hidróxido de magne­ sio e hidróxido de calcio; y diversas bases orgánicas como piperidina, dietanolamina y N-metil-glucamina (meglumina), benzatina, colina, dietanolamina, etilendiamina, benetamina, dietilamina, piperazina, lisina, L-arginina, amo­ níaco, trietanolamina, betaína, etanolamina, morfolina y trometamina. En el caso de determinados compuestos de fórmula I, que contienen un centro básico, se pueden formar sales de adición de ácido tratando estos compuestos con ácidos orgánicos e inorgánicos farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, haluros de hidrógeno, como clo­ ruro de hidrógeno o bromuro de hidrógeno, otros ácidos minerales y sus sales correspondientes, como sulfato, nitrato o fosfato y similares, y sulfonatos de alquilo y monoarilo, como metanosulfonato, etanosulfonato, toluenosulfonato y bencenosulfonato, y otros ácidos orgánicos y sus sales correspondientes, como carbonato, acetato, trifluoroacetato, tartrato, maleato, succinato, citrato, benzoato, salicilato, ascorbato y similares. Por consiguiente, entre las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato (besilato), bisulfato, bisulfito, bro­ muro, alcanforato, alcanforsulfonato, caprato, caprilato, cloruro, clorobenzoato, citrato, ciclamato, cinamato, digluconato, dihidrogenofosfato, dinitrobenzoato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formato, glicolato, fumarato, galacterato (a partir de ácido múcico), galacturonato, glucoheptanoato, gluconato, glutamato, glicerofosfato, hemisuccinato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxi-etano-sulfonato, yoduro, isetionato, isobutirato, lactato, lactobionato, malato, maleato, malonato, mandelato, metafosfato, metanosulfonato, metilbenzoato, monohidrógeno-fosfato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oxalato, oleato, palmoato, pectinato, persulfato, fenilacetato, 3-fenilpropionato, fosfato, fosfonato, ftalato, aunque esto no repre­ senta una limitación. Ambos tipos de sales pueden obtenerse o interconvertirse preferiblemente usando técnicas de resina de intercambio iónico.
Además, entre las sales de bases de los compuestos de fórmula I se incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, hierro(III), hierro(II), litio, magnesio, manganeso(III), manganeso(II), potasio, sodio y cinc, aunque esto no pretende representar una limitación. De las sales mencionadas anteriormente, se da preferencia a las de amonio, a las sales de metales alcalinos de sodio y potasio y a las sales de metales alcalinotérreos de calcio y magnesio. Las sales de los compuestos de fórmula (I) que derivan de bases orgánicas no tóxicas farmacéutica­ mente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas, también inclu­ yen aminas naturales sustituidas, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, por ejemplo, arginina, betaína, cafeína, cloroprocaína, colina, N,N'-dibenciletilenediamina (benzatina), diciclohexilamina, dietanolamina, dietilamina, 2-dietil-amino-etanol, 2-dimetil-amino-etanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etil-piperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lidocaína, lisina, meglumina (N-metil-D-glucamina), morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietanolamina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina y tris(hidroximetil)-metilamina (trometamina), aunque esto no pretende representar una limitación.
Los compuestos de fórmula (I) de la presente invención que contienen grupos básicos con nitrógeno pueden cuaternizarse usando agentes como haluros de alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro, bromuro y yoduro de metilo, etilo, isopropilo y tere-butilo; sulfatos de dialquilo (C1-C4), por ejemplo, sulfato de dimetilo, dietilo y diamilo; haluros de alquilo (C10-C18), por ejemplo, cloruro, bromuro y yoduro de decilo, dodecilo, laurilo, miristilo y estearilo, y ha­ luros de aril-alquilo (C1-C4), por ejemplo cloruro de bencilo y bromuro de fenetilo. Tanto los compuestos hidrosolubles como los liposolubles de fórmula (I) pueden prepararse usando estas sales.
Entre las sales farmacéuticas mencionadas anteriormente preferidas se incluyen acetato, trifluoroacetato, besilato, citrato, fumarato, gluconato, hemisuccinato, hipurato, clorhidrato, bromhidrato, isetionato, mandelato, meglumina, nitrato, oleato, fosfonato, pivalato, fosfato sódico, estearato, sulfato, sulfosalicilato, tartrato, tiomalato, tosilato y trometamina, aunque esto no pretende representar una limitación.
Las sales de adición de ácido de compuestos básicos de fórmula (I) se preparan poniendo la forma de base libre en contacto con una cantidad suficiente del ácido deseado, provocando la formación de la sal de manera conven­ cional. La base libre puede regenerarse poniendo la forma salina en contacto con una base y aislando la base libre de manera convencional. Las formas de base libre difieren en cierto modo de sus formas salinas correspon­ dientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los fines de la invención, las sales se corresponden de otro modo con sus respectivas formas de base libre.
Como se ha mencionado, las sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (I) se forman con metales o aminas, como metales alcalinos y metales alcalinotérreos o aminas orgánicas. Los metales preferidos son sodio, potasio, magnesio y calcio. Las aminas orgánicas preferidas son N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metil-D-glucamina y procaína.
Las sales de adición de base de compuestos ácidos de fórmula (I) se preparan poniendo la forma de ácido libre en contacto con una cantidad suficiente de la base deseada, lo que provoca la formación de la sal de manera convencional. El ácido libre puede regenerarse poniendo la forma salina en contacto con un ácido y aislando el ácido libre de manera convencional. Las formas de ácido libre difieren en cierto modo de sus formas salinas correspondientes con respecto a determinadas propiedades físicas, como la solubilidad en solventes polares; sin embargo, para los fines de la invención, las sales se corresponden por lo demás con sus respectivas formas de ácido libre.
Si un compuesto de fórmula (I) contiene más de un grupo que es capaz de formar sales farmacéuticamente acep­ tables de este tipo, la fórmula (I) abarca también sales múltiples. Entre las formas de sales múltiples típicas se incluyen, por ejemplo, bitartrato, diacetato, difumarato, dimeglumina, difosfato, disodio y triclorhidrato, aunque esto no pretende representar una limitación.
Con respecto a lo indicado anteriormente, puede observarse que el término «sal farmacéuticamente aceptable» en el presente contexto se entiende como un principio activo que comprende un compuesto de fórmula (I) en forma de una de sus sales, en particular si esta forma de sal aporta propiedades farmacocinéticas mejoradas al principio activo en comparación con la forma libre de dicho principio activo o cualquier otra forma de sal del prin­ cipio activo utilizado anteriormente. La forma de sal farmacéuticamente aceptable del principio activo también puede proporcionar este principio activo por primera vez con una propiedad farmacocinética deseada que no tenía antes y puede incluso tener una influencia positiva sobre la farmacodinámica de este principio activo con respecto a su eficacia terapéutica en el organismo.
Debido a su estructura molecular, los compuestos de fórmula (I) son quirales y pueden, en consecuencia, aparecer en diversas formas enantioméricas. Por tanto, pueden existir en forma racémica u ópticamente activa.
Puesto que la actividad farmacéutica de los racematos o estereoisómeros de los compuestos según la invención puede diferir, sería deseable usar los enantiómeros. En estos casos, el producto final, o incluso los productos intermedios, pueden separarse en compuestos enantioméricos por medios químicos o físicos conocidos por el experto en la materia o incluso emplearse tal cual en la síntesis.
En el caso de aminas racémicas, los diastereómeros se forman a partir de la mezcla mediante reacción con un agente de resolución ópticamente activo. Son ejemplos de agentes de resolución adecuados los ácidos óptica­ mente activos, como las formas (R) y (S) del ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, aminoácidos N-protegidos adecuados (p. ej., N-benzoilprolina o N-bencenosulfonilprolina) o los diversos ácidos alcanforsulfónicos ópticamente activos. También resulta ventajosa la reso­ lución cromatográfica de enantiómeros con la ayuda de un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina, triacetato de celulosa u otros derivados de hidratos de carbono o polímeros de metacrilato quiralmente derivatizados inmovilizados en gel de sílice). Los eluyentes adecuados para este objetivo son mezclas de solventes acuosos o alcohólicos como, por ejemplo hexano/isopropanol/acetonitrilo, por ejemplo en una proporción 82:15:3.
Isótopos
Se pretende además que un compuesto de fórmula (I) incluya sus formas marcadas con isótopo. Una forma mar­ cada con isótopo de un compuesto de fórmula (I) es idéntica a este compuesto excepto por el hecho de que uno o más átomos del compuesto se han sustituido por un átomo o átomos con una masa atómica o un número másico que difiere de la masa atómica o el número másico del átomo natural. Entre los ejemplos de isótopos que se encuentran fácilmente en el mercado y que pueden incorporarse a un compuesto de fórmula (I) mediante métodos bien conocidos se incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, por ejemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F y 36Cl, respectivamente. Se pretende que un compuesto de la fórmula (I), un profármaco del mismo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los dos que con­ tenga uno o más de los isótopos mencionados anteriormente y/u otros isótopos de otros átomos sea parte de la presente invención. Se puede usar un compuesto de fórmula (I) marcado con isótopo de diversas formas benefi­ ciosas. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (I) marcado con isótopo dentro del cual se ha incorporado, por ejemplo, un radioisótopo, como 3H o 14C, es adecuado para ensayos de distribución en tejidos de medicamentos y/o sustratos. Estos radioisótopos, es decir, tritio (3H) y carbono 14 (14C), son especialmente preferidos debido a su sencilla preparación y a la excelente capacidad de detección. La incorporación de isótopos más pesados, por ejemplo deuterio (2H), a un compuesto de fórmula (I) tiene ventajas terapéuticas debido a la mayor estabilidad metabólica de este compuesto marcado con el isótopo. Una mayor estabilidad metabólica se traduce directamente en dosis más bajas o un aumento de la semivida in vivo, lo que en la mayoría de las circunstancias representaría una realización preferida de la presente invención. Un compuesto de fórmula (I) marcado con isótopo puede pre­ pararse habitualmente realizando los procedimientos descritos en los esquemas de síntesis y la descripción rela­ cionada, en la parte de ejemplos y en la parte de preparación en el presente texto, sustituyendo un reactivo no marcado con isótopo por un reactivo marcado con isótopo fácilmente disponible.
También se puede incorporar deuterio (2H) en un compuesto de fórmula (I) con el fin de manipular el metabolismo oxidativo del compuesto por medio del efecto isotópico cinético primario. El efecto isotópico cinético primario es un cambio de la velocidad de una reacción química que es consecuencia del intercambio de núcleos isotópicos, lo que a su vez está causado por el cambio en las energías del estado fundamental para la formación de enlaces covalentes después de este intercambio isotópico. El intercambio de un isótopo más pesado normalmente tiene como consecuencia una reducción de la energía del estado fundamental para un enlace químico y causa, por tanto, una reducción de la velocidad de rotura de enlaces limitantes de la velocidad. Si la rotura de enlaces se produce en o en las proximidades de una región de punto de silla a lo largo de la coordenada de una reacción multiproducto, los cocientes de distribución de productos se pueden alterar de forma sustancial. Como explicación: si el deuterio se une a un átomo de carbono en una posición no intercambiable, son típicas diferencias de velocidad de kM/kü = 2-7. Si esta diferencia de velocidad se aplica con éxito a un compuesto de fórmula (I) que es susceptible a la oxidación, el perfil de este compuesto in vivo se puede modificar considerablemente y tiene como resultado una mejora de las propiedades farmacocinéticas.
Cuando se descubren y desarrollan agentes terapéuticos, la persona experta en la materia intenta optimizar los parámetros farmacocinéticos, conservando a la vez las propiedades in vitro deseables. Es razonable asumir que muchos compuestos con malos perfiles farmacocinéticos son susceptibles del metabolismo oxidativo. Los ensa­ yos de microsomas hepáticos in vitro actualmente disponibles proporcionan información valiosa sobre el curso del metabolismo oxidativo de este tipo, lo que a su vez permite el diseño racional de compuestos deuterados de fórmula (I) con mejor estabilidad a través de la resistencia a dicho metabolismo oxidativo. Se obtienen de este modo mejoras significativas en los perfiles farmacocinéticos de compuestos de fórmula (I), y se pueden expresar cuantitativamente en términos de aumentos en la semivida (ti/2) in vivo, concentración en el efecto terapéutico máximo (Cmáx), área bajo la curva de dosis-respuesta (AUC) y F; y en términos de reducción del aclaramiento, dosis y costes de materiales.
La siguiente explicación está destinada a ilustrar lo anterior: un compuesto de fórmula (I) que tiene múltiples sitios potenciales de ataque para el metabolismo oxidativo, por ejemplo, átomos de hidrógeno bencílico y átomos de hidrógeno unidos a un átomo de nitrógeno, se prepara como una serie de análogos en los que diversas combina­ ciones de átomos de hidrógeno se sustituyen por átomos de deuterio, de modo que algunos, la mayoría o todos estos átomos de hidrógeno se han sustituido por átomos de deuterio. Las determinaciones de la semivida permiten la determinación favorable y precisa del grado al cual ha mejorado la resistencia al metabolismo oxidativo. De este modo, se determina que la semivida del compuesto original se puede extender hasta el 100 % como consecuencia de un intercambio de hidrógeno-deuterio de este tipo.
El intercambio de hidrógeno-deuterio en un compuesto de fórmula (I) también se puede usar para conseguir una modificación favorable del espectro del metabolito del compuesto de partida con el fin de disminuir o eliminar los metabolitos tóxicos no deseados. Por ejemplo, si aparece un metabolito tóxico por escisión oxidativa del enlace carbono-hidrógeno (C-H), puede ser razonable asumir que el análogo deuterado disminuirá o eliminará en gran medida la producción del metabolito no deseado, incluso si la oxidación en particular no es un paso determinante de la velocidad. Se puede encontrar más información sobre el estado de la técnica con respecto al intercambio de hidrógeno-deuterio por ejemplo en Hanzlik y cols., J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider y cols., J. Org. Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette y cols., Biochemistry 33(10) 2927­ 2937, 1994, y Jarman y cols. Carcinogenesis 16(4), 683-688, 1993.
La presente invención se refiere a una formulación farmacéutica (preferiblemente para su uso en el tratamiento de una anomalía inmunorreguladora o un cáncer) que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) (espe­ cialmente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I)), y/o un solvato, tautómero, oligómero o estereoisómero del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anterio­ res, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, como principio activo, junto con un vehículo farmacéutica­ mente aceptable.
A los fines de la presente invención, el término «formulación farmacéutica» se refiere a una composición o pro­ ducto que comprende uno o más principios activos, y uno o más excipientes que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de la combinación, formación de complejos o agrega­ ción de cualesquiera dos o más de los componentes, o de la disociación de uno o más de los componentes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los componentes. Por consiguiente, las formulaciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición obtenida mezclando al menos un com­ puesto de la presente invención y un transportador, excipiente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las formulaciones farmacéuticas de la presente invención también abarcan cualquier composición que además comprende un segundo principio activo y/o un solvato del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, en la que el segundo principio activo es distinto de un compuesto de fórmula (I) donde todos los restos se definen como anteriormente.
Las formulaciones farmacéuticas según la presente invención pueden usarse como medicamentos en medicina humana y veterinaria.
Para los fines de la presente invención, una anomalía inmunorreguladora es preferiblemente una enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune seleccionada entre el grupo compuesto por: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), ateroesclerosis, escleroderma, hepatitis autoinmune, síndrome de Sjogren, nefritis lúpica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis, miastenia grave, nefropatía por inmunoglobulina A, vasculitis, rechazo de trasplante, miositis, púrpura de Henoch-Schonlein y asma; el cáncer es preferiblemente una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido, donde la neoplasia maligna hematológica es preferiblemente una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por linfoma no Hodgkin de células B y T/NK malignas, como: mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, plasmocitoma, linfoma folicular, inmunocitoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica y leucemia mieloide; y donde el tumor sólido es preferiblemente una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por: cáncer inflamatorio de mama, hígado y colon, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer hepatocelular y cáncer gástrico.
Las formulaciones farmacéuticas pueden administrarse en forma de unidades de dosis, que comprenden una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Dicha unidad puede comprender, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferiblemente de 1 mg a 700 mg, en especial preferiblemente de 5 mg a 100 mg, de un com­ puesto según la invención, dependiendo de la enfermedad tratada, el método de administración y la edad, peso y estado del paciente, o las formulaciones farmacéuticas se pueden administrar en forma de unidades de dosis que comprendan una cantidad predeterminada de principio activo por unidad de dosis. Las formulaciones de unidad de dosis preferidas son aquellas que comprenden una dosis diaria, o parte de la dosis, como se indica anterior­ mente, o una fracción correspondiente de la misma de un principio activo. Además, las formulaciones farmacéu­ ticas de este tipo pueden prepararse usando un proceso, que generalmente es conocido en la técnica farmacéu­ tica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden adaptarse para su administración mediante cualquier método adecuado deseado, por ejemplo, mediante métodos orales (incluyendo bucal o sublingual), rectales, nasales, tópicos (inclu­ yendo bucal, sublingual o transdérmico), vaginales o parenterales (incluyendo subcutáneo, intramuscular, intrave­ noso o intradérmico). Estas formulaciones pueden prepararse usando todos los procesos conocidos en la técnica farmacéutica mediante, por ejemplo, combinación del principio activo con excipientes o adyuvantes.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración oral pueden administrarse como unidades in­ dependientes como, por ejemplo, cápsulas o comprimidos; polvos o gránulos; soluciones o suspensiones en lí­ quidos acuosos o no acuosos; espumas comestibles o alimentos en forma de espuma; o emulsiones líquidas de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite.
Por tanto, por ejemplo, en el caso de administración oral en forma de comprimido o cápsula, el principio activo puede combinarse con un excipiente inerte, oral, no tóxico y farmacéuticamente aceptable, como por ejemplo, etanol, glicerol, agua y similar. Los polvos se preparan triturando el compuesto hasta un tamaño fino adecuado y mezclándolo con un excipiente farmacéutico triturado de forma similar, como por ejemplo, un hidrato de carbono comestible, como por ejemplo, almidón o manitol. También pueden estar presente un agente aromatizante, un conservante, un dispersante y un colorante.
Las cápsulas se producen preparando una mezcla en polvo como se describe anteriormente y rellenando el en­ voltorio de gelatina conformado con la mezcla. Antes de la operación de llenado pueden añadirse a la mezcla en polvo agentes deslizantes y lubricantes, como por ejemplo, ácido silícico altamente disperso, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio o polietilenglicol en forma sólida. Del mismo modo, puede añadirse un agente de­ sintegrante o solubilizante, como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio o carbonato sódico, para mejorar la disponibilidad del medicamento después de que se haya tomado la cápsula.
Además, si se desea o es necesario, pueden incorporarse también a la mezcla agentes aglutinantes, lubricantes y desintegrantes adecuados, así como colorantes. Entre los aglutinantes idóneos se incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales, como por ejemplo, glucosa o beta-lactosa, edulcorantes a base de maíz, caucho natural y sintético, como por ejemplo, de acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa, polietilenglicol, ceras y similares. Entre los agentes lubricantes utilizados en estas formas farmacéuticas se incluyen oleato sódico, estea­ rato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Entre los agentes desintegrantes se incluyen, sin restricciones, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo, preparando una mezcla en polvo, granulando o prensando en seco la mezcla, añadiendo un lubricante y un desintegrante y prensando la mezcla completa para obtener los comprimi­ dos. Se prepara una mezcla en polvo mezclando el compuesto triturado de forma adecuada con un diluyente o una base, como se describe anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante, como por ejemplo, carboximetil­ celulosa, un alginato, gelatina o polivinilpirrolidona, un retardante de disolución, como por ejemplo, parafina, un acelerador de la absorción, como por ejemplo, una sal cuaternaria, y/o un absorbente, como por ejemplo, bento­ nita, caolina o fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede granularse humedeciéndola con un aglutinante, como por ejemplo, sirope, pasta de almidón, mucílago de acadia o soluciones de celulosa o materiales poliméricos y haciéndola pasar a través de un tamiz. Como alternativa a la granulación, la mezcla en polvo puede hacerse pasar a través de una máquina de comprimidos, dando lugar a trozos de forma no uniforme que se rompen para formar los gránulos. Los gránulos pueden lubricarse mediante la adición de ácido esteárico, una sal de estearato, talco o aceite mineral para evitar que se pegue a los moldes de vaciado de comprimidos. La mezcla con lubricante se prensa a continuación para obtener los comprimidos. Los principios activos pueden también combinarse con un excipiente inerte de flujo libre y, a continuación, prensarse directamente para obtener los comprimidos sin realizar las etapas de granulación o prensado en seco. Puede haber una capa protectora transparente u opaca compuesta por una capa de sellado de laca shellac, una capa de azúcar o material polimérico y una capa brillante de cera. Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para diferenciar entre distintas unidades de dosis.
Pueden prepararse líquidos orales, como por ejemplo, soluciones, jarabes y elixires, en forma de unidades de dosis, de modo que una cantidad determinada comprenda una cantidad preespecificada de los compuestos. Los jarabes pueden prepararse disolviendo los compuestos en una solución acuosa con un aromatizante adecuado, mientras que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no tóxico. Las suspensiones pueden formu­ larse mediante dispersión de los compuestos en un vehículo no tóxico. Pueden, asimismo, añadirse solubilizantes y emulsionantes, como por ejemplo, alcoholes de isostearilo etoxilados y éteres de polioxietilensorbitol, conser­ vantes, aditivos aromatizantes, como por ejemplo, aceite de menta o edulcorantes naturales o sacarina, u otros aromatizantes artificiales y similares.
Las formulaciones de unidad de dosis para administración oral pueden, si se desea, encapsularse en microcápsulas. La formulación también puede prepararse de manera que se prolongue o retrase la liberación, por ejemplo, recubriendo o incluyendo el material particulado en polímeros, cera y similares.
Los compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos y derivados fisiológicamente funcionales de los mismos y los demás principios activos pueden también administrarse en forma de sistemas de administración de liposomas, como por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de varios fosfolípidos como, por ejemplo, colesterol, estearilamina y fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y sus sales, solvatos y los demás principios activos también pueden administrarse usando anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que están acopladas las moléculas del com­ puesto. Los compuestos también pueden acoplarse con polímeros solubles como vehículos que dirigen el medi­ camento. Estos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropil-metacrilamidofenol, polihidroxietilaspartamido-fenol u óxido de polietileno-polilisina, sustituidos por radicales palmitoílo. Los compuestos pueden además estar conjugados con una clase de polímeros biodegradables que son adecuados para conseguir la liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidroxipiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles entrecruzados o de bloque anfipáticos.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración transdérmica pueden administrarse como yesos independientes para un contacto próximo y prolongado con la epidermis del receptor. Por tanto, por ejemplo, el principio activo puede administrarse a partir del yeso mediante iontoforesis, como se describe en términos gene­ rales en Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986).
Los compuestos farmacéuticos adaptados para la administración tópica pueden formularse como pomadas, cre­ mas, suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles, pulverizadores, aerosoles o aceites.
Para el tratamiento de los ojos u otros tejidos externos, por ejemplo, la boca y la piel, las formulaciones se aplican preferiblemente como una pomada o crema tópica. En el caso de la formulación para obtener una pomada, el principio activo puede emplearse con una base de crema parafínica o miscible con agua. Alternativamente, el principio activo puede formularse para obtener una crema con una base de crema de aceite en agua o una base de agua en aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica en los ojos incluyen colirios, en los que el principio activo se disuelve o suspende en un vehículo adecuado, en particular, un solvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para aplicación tópica en la boca incluyen pastillas para chupar, pas­ tillas y colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración rectal pueden administrarse en forma de su­ positorios o enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración nasal en las que la sustancia vehículo es un sólido comprenden un polvo grueso con un tamaño de partícula, por ejemplo, en el intervalo de 20 a 500 micrómetros, que se administra de manera que se aspira, es decir, mediante inhalación rápida a través de las fosas nasales a partir de un recipiente que contiene el polvo mantenido cerca de la nariz. Las formulaciones adecuadas para su administración como aerosol nasal o gotas nasales con un líquido como sustancia vehículo incluyen so­ luciones de principios activos en agua o aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración mediante inhalación incluyen vapores o polvos finamente particulados, que pueden generarse mediante diversos tipos de dispensadores presurizados con aero­ soles, nebulizadores o insufladores.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para la administración vaginal pueden administrarse como óvulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o aerosol.
Entre las formulaciones farmacéuticas adaptadas para administración parenteral se incluyen soluciones acuosas y no acuosas estériles para inyección que comprenden antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos, me­ diante las cuales la formulación se hace isotónica con la sangre del receptor que se va a tratar, y suspensiones acuosas y no acuosas estériles, que pueden comprender medios de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden administrarse en recipientes de dosis única o multidosis, por ejemplo, en ampollas y viales sellados, y conservarse liofilizadas, de modo que solo sea necesaria la adición del líquido vehículo estéril, por ejemplo agua para inyección, inmediatamente antes de que sea necesario su uso.
Las soluciones y suspensiones para inyección preparadas según la fórmula pueden prepararse a partir de polvos, gránulos y comprimidos estériles.
Resulta evidente que, además de los constituyentes especialmente mencionados anteriormente, las formulacio­ nes también pueden comprender otros agentes normales en la técnica con respecto al tipo de formulación en particular; por tanto, por ejemplo, las formulaciones que son adecuadas para la administración oral pueden com­ prender aromatizantes.
Las composiciones/formulaciones farmacéuticas según la invención pueden usarse como medicamentos en me­ dicina humana y veterinaria.
Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) y del otro principio activo depende de varios factores, como por ejemplo, la edad y el peso del animal, la enfermedad precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y el método de administración, y la determina finalmente el médico o veterinario responsable del tratamiento. Sin embargo, una cantidad eficaz de un compuesto está generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso corporal del receptor (mamífero) al día y, en particular, normalmente en el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal al día. Por tanto, la cantidad real al día para un mamífero adulto que pesa 70 kg normalmente está entre 70 y 700 mg, donde esta cantidad puede administrarse como una dosis individual al día o normalmente en una serie de dosis divididas (como, por ejemplo, dos, tres, cuatro, cinco o seis) al día, de modo que la dosis total diaria sea la misma. Una cantidad eficaz de una sal o solvato o de un derivado fisiológicamente funcional de los mismos se puede determinar como la fracción de la cantidad efectiva del com­ puesto per se.
La invención además se refiere a un compuesto según la fórmula (I) o cualquier realización específica descrita anteriormente y/o los solvatos, tautómeros, oligómeros o estereoisómeros del mismo, así como las sales farma­ céuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades que se ven afectadas por la inhibición de LMP7.
La invención se refiere a un compuesto según la fórmula (I) o cualquier realización específica descrita anterior­ mente y/o sus solvatos, tautómeros, oligómeros o estereoisómeros, así como las sales farmacéuticamente acep­ tables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en el trata­ miento y/o profilaxis (prevención) de una anomalía inmunorreguladora o cáncer (incluidas en particular neoplasias malignas hematológicas y tumores sólidos).
En la presente invención además se describe un método para tratar a un sujeto que padece una anomalía inmu­ norreguladora o un cáncer, que comprende la administración a dicho sujeto de un compuesto de fórmula (I) en una cantidad que es eficaz para tratar dicha anomalía inmunorreguladora o cáncer. En la presente invención en particular se describe un método para tratar a un sujeto que sufre una enfermedad inflamatoria crónica o autoinmune, una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido.
Los compuestos divulgados de fórmula (I) se pueden administrar y/o usar en combinación con otros agentes terapéuticos conocidos (principios activos), incluidos agentes antineoplásicos. Como se usa aquí, el término «agente antineoplásico» se refiere a cualquier agente que se administre a un paciente con cáncer para los fines de tratamiento del cáncer. El
El tratamiento antineoplásico definido anteriormente se puede aplicar como monoterapia o puede implicar, ade­ más de los compuestos de fórmula (I) descritos en este documento, cirugía convencional o radioterapia o trata­ miento farmacológico. Dicho tratamiento farmacológico, por ejemplo, una quimioterapia o una terapia dirigida, puede incluir uno o más, pero preferiblemente uno, de los siguientes agentes antitumorales:
Agentes alquilantes
como altretamina, bendamustina, busulfán, carmustina, clorambucilo, clormetina, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, improsulfán, tosilato, lomustina, melfalán, mitobronitol, mitolactol, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa, treosulfán, mecloretamina, carbocuona,
apazicuona, fotemustina, glufosfamida, palifosfamida, pipobromán, trofosfamida, uramustina, TH-3024, VAL-0834. Compuestos de platino
como carboplatino, cisplatino, eptaplatino, hidrato de miriplatino, oxaliplatino, lobaplatino, nedaplatino, picoplatino, satraplatino.
Agentes que alteran el ADN
como amrubicina, bisantreno, decitabina, mitoxantrona, procarbazina, trabectedina, clofarabina, amsacrina, brostalicina, pixantrona, laromustina13.
Inhibidores de la topoisomerasa
como etopósido, irinotecán, razoxano, sobuzoxano, tenipósido, topotecán,
amonafida, belotecán, acetato de eliptinio, voreloxina.
Modificadores de microtúbulos
como cabazitaxel, docetaxel, eribulina, ixabepilona, paclitaxel, vinblastina, vincristina, vinorelbina, vindesina, vinflunina,
fosbretabulina, tesetaxel.
Antimetabolitos
como asparaginasa3, azacitidina, levofolinato de calcio, capecitabina, cladribina, citarabina, enocitabina, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, mercaptopurina, metotrexato, nelarabina, pemetrexed, pralatrexato, azatioprina, tioguanina, carmofur; doxifluridina, elacitarabina, raltitrexed, sapacitabina, tegafur23, trimetrexato. Antibióticos antineoplásicos
como bleomicina, dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, idarubicina, levamisol, miltefosina, mitomicina C, romidepsina, estreptozocina, valrubicina, zinostatina, zorubicina, daunorubicina, plicamicina; aclarubicina, peplomicina, pirarubicina.
Hormonas/antagonistas
como abarelix, abiraterona, bicalutamida, buserelina, calusterona, clorotrianiseno, degarelix, dexametasona, estradiol, fluocortolona; fluoximesterona, flutamida, fulvestrant, goserelina, histrelina, leuprorelina, megestrol, mitotano, nafarelina, nandrolona, nilutamida, octreotida, prednisolona, raloxifeno, tamoxifeno, tirotropina alfa, toremifeno, trilostano, triptorelina, dietilestilbestrol;
acolbifeno, danazol, deslorelina, epitiostanol, orteronel, enzalutamida13.
Inhibidores de la aromatasa
como aminoglutetimida, anastrozol, exemestano, fadrozol, letrozol, testolactona; formestano.
Moléculas pequeñas inhibidoras de quinasas
como crizotinib, dasatinib, erlotinib, imatinib, lapatinib, nilotinib, pazopanib, regorafenib, ruxolitinib, sorafenib, sunitinib, vandetanib, vemurafenib, bosutinib, gefitinib, axitinib,
afatinib, alisertib, dabrafenib, dacomitinib, dinaciclib, dovitinib, enzastaurin, nintedanib, lenvatinib, linifanib, linsitinib, masitinib, midostaurin, motesanib, neratinib, orantinib, perifosine, ponatinib, radotinib, rigosertib, tipifarnib, tivantinib, tivozanib, trametinib, pimasertib, brivanib alaninato, cediranib, apatinib4, cabozantinib S-malato13, ibrutinib13, icotinib4, buparlisib2, cipatinib4, cobimetinib13 idelalisib13 fedratinib1, XL-6474.
Fotosensibilizadores
como metoxsaleno3, porfímero de sodio, talaporfina, temoporfina.
Anticuerpos
como alemtuzumab, besilesomab, brentuximab vedotina, cetuximab, denosumab, ipilimumab, ofatumumab, panitumumab, rituximab, tositumomab, trastuzumab, bevacizumab, pertuzumab23, catumaxomab, elotuzumab, epratuzumab, farletuzumab, mogamulizumab, necitumumab, nimotuzumab, obinutuzumab, ocaratuzumab, oregovomab, ramucirumab, rilotumumab, siltuximab, tocilizumab, zalutumumab, zanolimumab, matuzumab, dalotuzumab123, onartuzumab13, racotumomab1, tabalumab13, EMD-5257974, nivolumab13.
Citoquinas
como aldesleuquina, interferón alfa2, interferón alfa2a3, interferón alfa2b23, celmoleuquina, tasonermina, teceleuquina, oprelvequina13, interferón beta-1a recombinante4.
Fármacos conjugados
como denileuquina diftitox, ibritumomab tiuxetán, iobenguano 123I, prednimustina, trastuzumab emtansina, estramustina, gemtuzumab, ozogamicina, aflibercept; cintredequina besudotox, edotreotida, inotuzumab ozogamicina, naptumomab estafenatox, oportuzumab monatox, tecnecio (99mTc) arcitumomab13 vintafolida13 Vacunas
como sipuleucel3; vitespen3, emepepimut-S3, oncoVAX4, rindopepimut3, troVax4, MGN-16014, MGN-17034. Varios
alitretinoína, bexaroteno, bortezomib, everolimús, ácido ibandrónico, imiquimod, lenalidomida, lentinano, metirosina, mifamurtida, ácido pamidrónico, pegaspargasa, pentostatina, sipuleucel3, sizofirano, tamibaroteno, temsirolimús, talidomida, tretinoína, vismodegib, ácido zoledrónico, vorinostat, celecoxib, cilengitida, entinostat, etanidazol, ganetespib, idronoxilo, iniparib, ixazomib, lonidamina, nimorazol, panobinostat, peretinoína, plitidepsina, pomalidomida, procodazol, ridaforolimús, tasquinimod, telotristat, timalfasina, tirapazamina, tosedostat, trabedersen, ubenimex, valspodar, gendicina4, picibanil4, reolisina4, clorhidrato de retaspimicina13, trebananib23, virulizina4, carfilzomib13, endostatina4, immucothel4, belinostat3, MGN-17034.
1 DCI Prop. (Denominación Común Internacional Propuesta)
2 DCI Rec. (Denominación Común Internacional Recomendada)
3 USAN (United States A dopted Name [Nombre adoptado en Estados Unidos])
4 no DCI.
Se divulga el uso de compuestos de fórmula (I) y formulas relacionadas en combinación con al menos un principio activo de medicamento adicional, preferiblemente los medicamentos utilizados en el tratamiento de la esclerosis múltiple, como cladribina u otros coagentes, como interferón, por ejemplo, interferones pegilados o no pegilados, preferiblemente interferón beta y/o con compuestos que mejoran la función vascular o en combinación con fárma­ cos inmunomoduladores, por ejemplo, fingolimod; ciclosporinas, rapamicinas o ascomicinas, o sus análogos inmunodepresores, por ejemplo, ciclosporina A, ciclosporina G, FK-506, ABT-281, ASM981, rapamicina, 40-O-(2-hidroxi)etil-rapamicina, etc.; corticoesteroides; ciclofosfamida; azatiopreno; metotrexato; leflunomida; mizoribina; ácido micofenólico, micofenolato de mofetilo; 15-deoxispergualina; valerato de diflucortolona; difluprednato; dipropionato de alclometasona; amcinonida; amsacrina; asparaginasa; azatioprina; basiliximab; dipropionato de beclometasona; betametasona; acetato de betametasona; dipropionato de betametasona; fosfato sódico de betametasona; valerato de betametasona; budesonida; captoprilo; clorhidrato de clormetina; cladribina; propionato de clobetasol; acetato de cortisona; cortivazol; ciclofosfamida; citarabina; daclizumab; dactinomicina; desonida; desoximetasona; dexametasona; acetato de dexametasona; isonicotinato de dexametasona; metasulfobenzoato sódico de dexametasona; fosfato de dexametasona; tebutato de dexametasona; acetato de diclorisona; clorhidrato de doxorubicina; clorhidrato de epirubicina; acetonida de fluclorolona; acetato de fludrocortisona; fludroxicortida; pivalato de flumetasona; flunisolida; acetonida de fluocinolona; fluocinonida; fluocortolona; hexanoato de fluocortolona; pivalato de fluocortolona; fluorometolona; acetato de fluprednideno; propionato de fluticasona; clorhidrato de gemcitabina; halcinonida; hidrocortisona, acetato de hidrocortisona, butirato de hidrocortisona, hemisuccinato de hidrocortisona; melfalán; meprednisona; mercaptopurina; metilprednisolona; acetato de metilprednisolona; hemi­ succinato de metilprednisolona; misoprostol; muromonab-cd3; micofenolato de mofetilo; acetato de parametasona; prednazolina, prednisolona; acetato de prednisolona; caproato de prednisolona; metasulfobenzoato sódico de prednisolona; fosfato sódico de prednisolona; prednisona; prednilideno; rifampicina; rifampicina sódica; tacrolimús; teriflunomida; talidomida; tiotepa; pivalato de tixocortol; triamcinolona; hemisuccinato acetónido de triamcinolona; benetónido de triamcinolona; diacetato de triamcinolona; hexacetónido de triamcinolona; anticuerpos monoclonales inmunodepresores, por ejemplo, anticuerpos monoclonales frente a receptores de leucocitos, como MHC, CD2, CD3, Cd 4, CD7, c D25, Cd 28, B7, CD40, CD45 o CD58, o sus ligandos; u otros compuestos inmunomoduladores, por ejemplo CTLA41g, u otros inhibidores de moléculas de adhesión, por ejemplo AcM o inhibi­ dores de bajo peso molecular como antagonistas de selectinas y antagonistas de VLA-4. Una composición preferida es con ciclosporina A, FK506, rapamicina o 40-(2-hidroxi)etil-rapamicina y fingolimod. Estos medicamentos adicionales, como el interferón beta, pueden administrarse concomitante o secuencialmente, por ejemplo, a través de las vías subcutánea, intramuscular u oral.
Se describe el uso de compuestos de fórmula (I) y fórmulas relacionadas en combinación con al menos un com­ puesto activo de un medicamento adicional, preferiblemente medicamentos utilizados en el tratamiento del cáncer (como en particular, los agentes anticancerosos y/o antitumorales descritos anteriormente).
La presente invención también se refiere a un set (kit) compuesto de envases independientes de
(a) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) y/o un solvato, tautómero, oligómero o estereoisómero del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
y
(b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse según los procedimientos de los siguientes esque­ mas y ejemplos, usando materiales apropiados y se ejemplifican adicionalmente mediante los siguientes ejemplos específicos.
Además, mediante la utilización de los procedimientos descritos en la presente memoria, junto con los expertos en la técnica, se pueden preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente invención reivindicados en este documento. Sin embargo, los compuestos ilustrados en los ejemplos no deben interpretarse como que forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran adicionalmente detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que pueden utilizarse variaciones conocidas de las condiciones y procesos de los siguientes procedimientos preparativos para preparar estos compuestos.
Los materiales de partida para la preparación de compuestos de la presente invención pueden prepararse me­ diante métodos como los que se describen en los ejemplos o mediante métodos conocidos per se, según se describe en la literatura sobre química orgánica sintética y conocidos por el experto, o pueden obtenerse en el mercado.
La síntesis de compuestos de fórmula (IV) se describe en los documentos WO 2016/050356, WO 2016/050355, WO 2016/050359 y WO 2016/050358.
Ejemplos
CL/EM:
Método A: Agilización 70108359 - Chromolith Speed Rod RP18e 50-4,6 mm; polar.m; 2,4 ml/min; 220 nm; tampón A: HCOOH al 0,05 %/H2O, tampón B: HCOOH al 0,04 %/ACN; 0,0-2,8 min 4-100 % de tampón B; 2,8-3,3 min 100 % de tampón B; 3,3-3,4 min 100-4 % de tampón B.
Método B: Waters XBrigde C83,5 |jm; 4,6 * 50 mm; EliteLa Chrom 70173815; 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O, tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min 5 % de tampón B; 0,2-8,5 min 5-100 % de tampón B; 8,5-10,0 min 99-5 % de tampón.
TR: Tiempo de retención.
La invención se ilustrará, pero sin limitaciones, en referencia a las realizaciones específicas descritas en los si­ guientes ejemplos. Siempre que no se indique lo contrario en los esquemas, las variables tienen el mismo signifi­ cado que el descrito anteriormente.
Siempre que no se especifique lo contrario, todos los materiales de partida se obtienen a partir de proveedores comerciales y se utilizan sin purificación adicional. Siempre que no se especifique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C y todas las reacciones se realizan a TA. Los compuestos se pueden purificar mediante métodos comunes como, en particular, cromatografía en columna de sílice o HPLC preparativa.
A menos que se establezca otra cosa, todas las estructuras indicadas a continuación, en las que se indica la estereoquímica específica, se refieren a mezclas de los estereoisómeros.
Compuesto intermedio 1:
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Etapa 1: 2-(2,4-dimetil-bencil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano
A una solución de 1-bromometil-2,4-dimetil-benceno (25,00 g; 114,40 mmol; 1,00 eq.) en dioxano degaseado (250,00 ml) se añaden bis(pinacolato)diboro (35,21 g; 137,28 mmol; 1,20 eq.), K2CO3 seco (47,91 g; 343,19 mmol; 3,00 eq.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (6623 mg; 5,72 mmol; 0,05 eq.). A continuación, la mezcla de reacción se calienta a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se pasa a través de celite. El filtrado se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra. El material sin procesar se purifica mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 1 % en éter de petróleo para obtener 2­ (2,4-dimetil-bencil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (11,50 g; 37,84 mmol; 33,1 %) como un líquido inco­ loro.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,04-7,02 (m, 1H), 6,95-6,93 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 2,23 (s, 2H), 1,24 (s, 12H).
Etapa 2: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-dimetN-bencN)-2,9,9-trimetM-3,5-dioxa-4-bora-tricid o[6.1.1.02'6]decano A una solución enfriada en hielo de 2-(2,4-dimetil-bencil)-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano (24,00 g; 79,3 mmol; 1,0 eq.) en éter dietílico (240,00 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añade (1S,2S,3R,5S)-2,6,6-trimetil-bicido[3.1.1]heptano-2,3-diol (20,68 g; 119,07 mmol; 1,50 eq.) y la mezcla de reacción se agita a TA durante 14 h. El análisis mediante TLC mostró la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra. El material sin procesar se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna utilizando acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-dimetil-bencil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (28,00 g; 82,96 mmol; 90,0 %) como un aceite incoloro.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 57,05-7,03 (m, 1H), 6,95-6,94 (m, 1H), 6,92-6,90 (m, 1H), 4,27-4,25 (m, 1H), 2,33­ 2,30 (m, 9H), 2,27-2,17 (m, 1H), 2,05 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 1,90-1,89 (m, 1H), 1,84-1,80 (m, 1H), 1,38 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,11-1,09 (m, 1H), 0,91 (s, 3H)
CG/EM: m/z: 298,3.
Etapa 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]decano
Se toma diclorometano (37,33 ml; 583,45 mmol; 3,00 eq.) en tetrahidrofurano (140,00 ml) en un matraz RB (ma­ traz de fondo redondo) a presión positiva de nitrógeno y se enfría a -99 °C usando una mezcla de nitrógeno líquido y etanol. A esta se añade n-butilo de litio (1,6 M en THF) (133,71 ml; 213,93 mmol) gota a gota por las paredes laterales del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 35 min) de modo que la tem­ peratura interna se mantenga entre -92 °C y -102 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agita durante 25 minutos. Durante el transcurso de la reacción se forma un precipitado de color blanco (la temperatura interna se mantiene entre -90 °C y -96 °C). A continuación se añade una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-(2,4-dimetil-bencil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (58,00 g; 194,5 mmol) en THF (300,00 ml) gota a gota por las paredes laterales del matraz RB (aproximadamente 40 min) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -94 °C y -100 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agita durante 10 min. A continuación, se añade cloruro de cinc (0,5 M en THF) (388,97 ml; 194,48 mmol) gota a gota por las paredes laterales del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 35 min) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -94 °C y -99 °C. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance lentamente los 20 °C y se agita a 20 °C durante 2,5 h. Se procesa una alícuota de la mezcla de reacción y se analiza mediante RMN 1H que mostró la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se concentra (temperatura del baño 30 °C). El residuo se reparte entre éter dietílico y solución saturada de NH4CL La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra (temperatura del baño 30 °C) para obtener (1S,2S,6R,8s)-4-[(S)-1-cloro-2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (75,70 g; 154,83 mmol; 79,6 %) como un sólido de color blanco.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): □ 7,12 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 4,38-4,36 (m, 1H), 3,67-3,62 (m, 1H), 3,18-3,11 (m, 2H), 2,40-2,36 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 2,23-2,20 (m, 1H), 2,08 (t, J = 5,96 Hz, 1H), 1,93-1,87 (m, 2H), 1,36 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,14-1,11 (m, 1H), 0,84 (s, 3H). 7.18-7.08 (m, 5H), 4.37 (dd, J = 1.32, 8.74 Hz, 1H), 3.77-3.75 (m, 1H), 3.67-3.63 (m, 1H), 3.19-3.17 (m, 1H), 3.10-3.08 (m, 1H), 2.36-2.31 (m, 5H), 2.09 (t, J = 5.84 Hz, 1H), 1.93-1.86 (m, 4H), 1.39 (s, 3H), 1.30 (s, 3H), 1.13-1.10 (m, 1H), 0.84 (s, 3H).
CG/EM: m/z: 346,3.
Etapa 4: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-d ioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano
Una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2,4-dimetil-fenil)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (75,70 g; 218,35 mmol; 1,00 eq.) en THF (400,00 ml) a presión positiva de atmósfera de ni­ trógeno se enfría hasta -78 °C. A esta solución se añade (bistrimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF) (262 ml; 262 mmol; 1,20 eq.) gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Se deja que la mezcla de reacción alcance la TA y se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se evapora a una temperatura de 30 °C. El residuo se tritura con hexano y el sólido formado se filtra. Se deja reposar el filtrado durante algún tiempo al vacío y se filtra de nuevo si se forma material sólido. El filtrado se concentra a una temperatura de 30 °C para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (80,10 g; 169,84 mmol; 77,8 %; aceite de color marrón).
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 5: 7,06 (d, J = 7,64 Hz, 1H), 6,94 (s, 1H), 6,90 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 4,29-4,27 (m, 1H), 3,15-3,10 (m, 1H), 2,87-2,83 (m, 1H), 2,58-2,53 (m, 1H), 2,34-2,32 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 2,15-2,13 (m, 1H), 2,03 (t, J = 5,88 Hz, 1H), 1,90-1,88 (m, 1H), 1,81-1,77 (m, 1H), 1,39 (s, 3H), 1,32 (s, 3H), 1,01-0,98 (m, 1H), 0,93 (s, 3H), 0,85 (s, 3H), 0,09 (s, 18H).
Etapa 5: clorhidrato de (R)-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina
Una solución en agitación de (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (80,10 g; 169,84 mmol; 1,00 eq.) en éter dietílico (400,00 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se enfría hasta -10 °C. A esta solución se añade gota a gota ácido clor­ hídrico 2 M en éter dietílico (212,30 ml; 424,59 mmol; 2,50 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora a presión reducida para obtener clorhidrato de (R)-2-(2,4-dimetil-fenil)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026 ]dec-4-i)-etilamina (63,00 g; 72,61 mmol; 42,8 %; sólido de color marrón).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ): 5 8,19 (s, 3H), 7,05 (d, J = 7,68 Hz, 1H), 6,95 (s, 1H), 6,90 (d, J = 8,16 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 1,80, 8,76 Hz, 1H), 3,02-3,00 (m, 1H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,87-2,84 (m, 1H), 2,26-2,24 (m, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,24 (s, 3H), 2,03-2,00 (m, 1H), 1,91 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 1,82-1,80 (m, 1H), 1,71-1,66 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,98-0,96 (m, 1H), 0,77 (s, 3H).
Mediante secuencias similares a las descritas para el compuesto intermedio 1 pueden prepararse los siguientes compuestos
Figure imgf000041_0001
donde el grupo Y indica uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000041_0002
Compuesto intermedio 2:
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
Etapa 1: benzofuran-3-ilmetanol
Una solución de 1-benzofurano-3-carbaldehído (5 g; 34,2 mmol) en metanol (50 ml) se enfría con hielo y se añade borohidruro de sodio (1,9 g; 51,3 mmol) en porciones. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se reparte entre cloruro de amonio saturado y etilacetato. La capa orgánica se separa, se seca sobre sulfato de sodio y se concentra (5,0 g; líquido incoloro, 98 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,70-7,68 (m, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,52-7,50 (m, 1H), 7,36-7,26 (m, 2H), 4,86 (s, 2H).
Etapa 2: 3-(bromometil)benzofurano
Una solución fría (0 °C) de benzofuran-3-ilmetanol (5,0 g; 33,7 mmol) en éter dietílico (50 ml) se trata con tri bro­ muro de fósforo (1,1 ml; 11,2 mmol) y la mezcla de reacción se agita a 0 °C durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se vierte en hielo y se extrae con éter. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio y se concentra (7,1 g; líquido de color amarillo, 100 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,74-7,71 (m, 2H), 7,53 (s, 1H), 7,39-7,31 (m, 2H), 4,65 (s, 2H).
Etapa 3: 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano
Una solución de 3-(bromometil)benzofurano (7,1 g; 33,8 mmol) en 1,4-dioxano degaseado (70 ml) se trata con bis(pinacolato)diboro (10,3 g; 40,5 mmol), carbonato de potasio (13,9 g; 101,0 mmol) y tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0) (1,9 g; 1,7 mmol) y la mezcla se calienta a 100 °C durante 12 horas. El contenido del matraz se enfría hasta temperatura ambiente y se filtra a través de un lecho de celite. El filtrado se concentra y el producto sin procesar se purifica mediante cromatografía en columna ultrarrápida de gel de sílice, que se eluye con el 2-5 % de acetato de etilo en éter de petróleo para obtener el compuesto del título (6,1 g; 69 %) como un aceite de color amarillo.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 57,57-7,52 (m, 2H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,30-7,21 (m, 2H), 2,23 (s, 2H), 1,29 (s, 12H).
Etapa 4: éster de (+)-pinanediol del ácido 2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico
Una solución de 2-(benzofuran-3-ilmetil)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (6,1 g; 23,6 mmol) en éter dietílico (60 ml) se trata con (1S, 2S, 3R, 5S)-(+)-pinanediol (6,0 g; 35,4 mmol). La mezcla de reacción se agita a tempe­ ratura ambiente durante 12 h, a continuación la mezcla se lava dos veces con agua, después con salmuera, se seca sobre sulfato sódico anhidro y se concentra. El producto sin procesar se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna de gel de sílice, que se eluye con un 5 % de acetato de etilo en éter de petróleo, para obtener el compuesto del título (6,3 g; 82 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 7,58-7,56 (m, 1H), 7,55-7,53 (m, 1H), 7,46-7,44 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 1,88, 8,76 Hz, 1H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,28 (s, 2H), 2,22-2,21 (m, 1H), 2,08 (t, J = 5,88 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,13 (d, J = 10,92 Hz, 1H), 0,85 (s, 3H). CG/EM: m/z: 310.
Etapa 5: éster de (+)-pinanediol del ácido [(1S)-1-cloro-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico
A una mezcla enfriada (-100 °C) de diclorometano (6,3 ml; 60,9 mmol) y tetrahidrofurano anhidro (36 ml) se añade n-butilo de litio (1,6 M en hexanos; 14,0 ml; 22,3 mmol) durante 20 min. Tras agitar durante 20 min a -100 °C, se añade una solución de éster de (+)-pinanediol del ácido 2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (6,3 g; 20,3 mmol) en THF anhidro (22 ml) durante 20 min. A continuación se añade una solución de cloruro de cinc (0,5 M en THF; 36,5 ml; 18,2 mmol) a -100 °C durante 30 min. Se permite que la mezcla alcance la temperatura ambiente, se agita durante 18 h y se concentra. Al aceite resultante se añade éter dietílico y cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se seca sobre sulfato de sodio anhidro y se concentra al vacío (residuo: 7,3 g; 99 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 57,60-7,57 (m, 2H), 7,49-7,47 (m, 1H), 7,31-7,25 (m, 2H), 4,36-4,34 (m, 1H), 3,31­ 3,29 (m, 1H), 3,24-3,22 (m, 1H), 2,35-2,31 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 2,06 (t, J = 5,84 Hz, 1H), 1,90-1,86 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,04 (d, J = 11,04 Hz, 1H), 0,85 (s, 3H). CG/EM: m/z: 358,2.
Etapa 6: éster de (+)-pinanediol del ácido [(1R)-1-[bis(trimetilsiNl)ammo]-2-(benzofuran-3-MmetM) borónico
A una solución enfriada (-78 °C) de éster de (+)-pinanediol del ácido [(1S)-1-cloro-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (7,3 g; 20,3 mmol) en 40 ml de tetrahidrofurano anhidro se añade bis(trimetilsilil)amida de litio (1 M en THF; 25,5 ml; 25,5 mmol). Se permite que la mezcla alcance la temperatura ambiente, se agita durante 18 h y se con­ centra hasta sequedad. Al residuo resultante se añade hexano y a continuación el sólido precipitado se recoge por filtración. El filtrado se concentra para obtener el producto sin procesar requerido (6,7 g, 68 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 57,60-7,59 (m, 1H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,28-7,24 (m, 2H), 4,31 (dd, J = 1,56, 8,70 Hz, 1H), 3,18-3,14 (m, 1H), 2,92-2,90 (m, 1H), 2,75-2,72 (m, 1H), 2,34-2,30 (m, 1H), 2,15-2,14 (m, 1H), 2,03 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 1,88-1,80 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,01 (d, J = 10,88 Hz, 1H), 0,84 (s, 3H), 0,09 (s, 18H).
Etapa 7: trifluroacetato del éster de (+)-pinanediol del ácido [(1R)-1-amino-2-(benzofuran-3-ilmetil) borónico
Una solución enfriada (0 °C) de éster de (+)-pinanediol del ácido [(1R)-1-[bis(trimetilsilil)amino]-2-(benzofuran-3-ilmetil)borónico (6,7 g; 13,9 mmol) en éter dietílico (30 ml) se trata con ácido trifluoroacético (3,2 ml; 41,7 mmol) añadido gota a gota. La mezcla de reacción se agita a continuación a TA durante 3 horas. Se observa precipita­ ción. La mezcla de reacción se enfría hasta 0 °C y se filtra. El sólido filtrado se lava con éter frío y se seca al vacío para obtener el compuesto del título (2,3 g; sólido de color blanco; 36 %).
RMN 1H (400 MHz, DMSO-da): 57,66 (s, 1H), 7,61-7,60 (m, 1H), 7,47-7,45 (m, 1H), 7,29-7,20 (m, 2H), 4,30-4,28 (m, 1H), 3,27-3,16 (m, 3H), 2,25-2,13 (m, 3H), 1,94 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 1,86-1,81 (m, 2H), 1,25 (s, 6H), 1,01 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 0,75 (s, 3H).
Compuesto intermedio 3: clorhidrato de 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-d ioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-eti lamina
Figure imgf000044_0001
CH 3 C H 3
Figure imgf000044_0003
Etapa 8
Figure imgf000044_0002
Etapa 1: éster etílico del ácido 7-metil-benzofurano-3-carboxílico
A una solución de 2-hidroxi-3-metil-benzaldehído (20,00 g; 139,55 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (120 ml) se añade complejo de ácido tetrafluorobórico y éter dietílico (1,88 ml; 13,96 mmol; 0,10 eq.). A la mezcla de color rojo oscuro resultante se añade etildiazoacetato (31,70 ml; 300,04 mmol; 2,15 eq.) en diclorometano (80 ml) gota a gota lentamente a 25-30 °C (temperatura interna) durante aproximadamente 50 min. Después de 16 h, se añade H2SO4 concentrado. La mezcla de reacción se agita durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se neutraliza con NaHCO3 sólido, se filtra a través de celite y el filtrado se concentra para obtener un residuo sin procesar. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener éster etílico del ácido 7-metil-benzofurano-3-carboxílico (19,00 g; 86,83 mmol; 62,2 %; aceite de color amarillo).
HPLC (método A): TR 4,98 min (pureza en HPLC 93 %).
RMN 1H, 400 MHz, CDCb: 8,27 (s, 1H), 7,88-7,90 (m, 1H), 7,25-7,29 (m, 1H), 7,17 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,39-4,45 (m, 2H), 2,55 (s, 3H), 1,44 (t, J = 7,16 Hz, 3H).
Etapa 2: (7-metil-benzofuran-3-il)-metanol
A una solución de éster etílico del ácido 7-metil-benzofurano-3-carboxílico (19,00 g; 86,83 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (190,00 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añade hidruro de diisobutilaluminio (1,0 M en tolueno) (191,03 ml; 191,03 mmol; 2,20 eq.) gota a gota a -78 °C. Se permite que la mezcla de reacción llegara a TA y se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría en un baño de hielo y se detiene con una solución acuosa de HCl 1,5 N. La mezcla resultante (que era una masa sólida pegajosa resuspendida en solvente) se diluye con acetato de etilo y se filtra a través de celite. El lecho de celite se lava abundantemente con acetato de etilo y diclorometano. El filtrado se evapora para obtener un residuo sin procesar. Se recoge el sólido que queda en el lecho de celite, se tritura con acetato de etilo y se filtra. El filtrado se mezcla junto con el residuo sin procesar y se evapora. De este modo, el residuo obtenido se recoge en acetato de etilo y se lava con una solución acuosa de HCl 1,5 N y salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra. El residuo obtenido se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna usando acetato de etilo al 40-50 % en éter de petróleo como eluyente para obtener (7-metil-benzofuran-3-il)-metanol (8,20 g; 48,40 mmol; 55,7 %; aceite de color amarillo claro).
HPLC (método A): TR 3,33 min, (pureza en HPLC 95,7 %).
RMN 1H, 400 MHz, CDCb: 7,64 (s, 1H), 7,50-7,52 (m, 1H), 7,17-7,21 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,20 Hz, 1H), 4,86-4,86 (m, 2H), 2,54 (s, 3H).
Etapa 3: 3-(bromometil)-7-metil-benzofurano
A una solución enfriada en hielo de (7-metil-benzofuran-3-il)-metanol (8,20 g; 48,40 mmol; 1,00 eq.) en éter dietí­ lico (82,00 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añade gota a gota tribromuro de fósforo (1,53 ml; 16,12 mmol; 0,33 eq.) y la mezcla de reacción se agita en condiciones de enfriamiento en hielo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra para obtener 3-bromometil-7-metil-benzofurano (10,00 g; 44,43 mmol; 91,8 %; aceite incoloro).
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7,71 (s, 1H), 7,53-7,55 (m, 1H), 7,21-7,25 (m, 1H), 7,16 (d, J = 7,32 Hz, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,48 (s, 3H).
Etapa 4: 7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano
A una solución de 3-bromometil-7-metil-benzofurano (10,00 g; 44,43 mmol; 1,00 eq.) en dioxano-1,4 degaseado (100,00 ml) se añade bis(pinacolato)diboro (13,68 g; 53,31 mmol; 1,20 eq.), K2CO3 seco (18,61 g; 133,28 mmol; 3,00 eq.) y tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0) (2,57 g; 2,22 mmol; 0,05 eq.). A continuación, la mezcla de reacción se calienta a 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante 16 h. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se filtra a través de celite. El filtrado se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra. El material sin procesar se purifica mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener 7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano (5,00 g; 18,37 mmol; 41,4 %; líquido incoloro).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,65 (s, 1H), 7,33-7,35 (m, 1H), 7,07-7,13 (m, 2H), 2,43 (s, 3H), 2,13 (s, 2H), 1,16 (s, 12H).
Etapa 5: trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]decano
A una solución enfriada en hielo de 7-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano (5,00 g; 18,37 mmol; 1,00 eq.) en Et2O (50,00 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añade 1S,2S,3R, 5S-(+)-2,3-pinanodiol (4,69 g; 27,56 mmol; 1,50 eq.) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 h. El análisis mediante TLC mostró la finalización de la reacción. La mezcla de reacción se lava con salmuera. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra. El material sin procesar se purifica mediante cromatografía ultrarrápida en columna utili­ zando acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (5,00 g; 13,00 mmol; 70,7 %; líquido incoloro).
CG/EM: m/z: 324,2
RMN 1H, 400 MHz, CDCb: 7,53-7,55 (m, 1H), 7,39-7,40 (m, 1H), 7,12-7,27 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 4,31-4,34 (m, 1H), 2,53 (s, 3H), 2,30-2,37 (m, 1H), 2,26 (s, 2H), 2,18-2,23 (m, 1H), 2,07 (t, J = 5,76 Hz, 1H), 1,84-1,93 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,12-1,15 (m, 1H), 0,85 (s, 3H).
Etapa 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-cloro-2-(7-met¡l-benzofuran-3-¡l)-et¡l]-2,9,9-tr¡metM-3,5-d¡oxa-4-boratric iclo[6.1.1.026]decano
Se toma diclorometano (2,96 ml; 46,26 mmol; 3,00 eq.) en THF (40 ml) en un matraz RB a presión positiva de nitrógeno y se enfría a -95 °C usando una mezcla de nitrógeno líquido y etanol. A esta se añade n-butilo de litio (1,6 M en hexanos) (10,60 ml; 16,96 mmol; 1,10 eq.) gota a gota por las paredes laterales del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 30 min) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agita durante 20 minutos. Durante el transcurso de la reacción se forma un precipitado de color blanco (la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C). A continuación se añade una solución de (1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-4-(7-metil-benzofuran-3-ilmetil)-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (5,00 g; 15,42 mmol; 1,00 eq.) en THF (20 ml) gota a gota por las paredes laterales del matraz Rb (aproximadamente 25 min) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C. Tras la adición, se añade inmediatamente cloruro de cinc (0,5 M en THF) (27,76 ml; 13,88 mmol; 0,90 eq.) gota a gota por las paredes laterales del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 45 min) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance lentamente la TA y se agita a TA durante 16 h. La mezcla de reacción se concentra (temperatura del baño 30 °C). El residuo se reparte entre éter dietílico y solución saturada de NH4CL La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra (temperatura del baño 30 °C) para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[1-cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.0,2,6]decano (5,90 g; 15,83 mmol; 102,7 %; líquido de color marrón).
RMN 1H, 400 MHz, CDCb: 7,57 (s, 1H), 7,42-7,44 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,09-7,18 (m, 1H), 4,34-4,36 (m, 1H), 3,74-3,76 (m, 1H), 3,28-3,30 (m, 1H), 3,20-3,22 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,32-2,34 (m, 1H), 2,07 (t, J = 5,88 Hz, 1H), 1,85-1,91 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,06-1,09 (m, 1H), 0,85 (s, 3H).
Etapa 7: ((1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-tr¡metil-3,5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02'6]decano
Una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-[1-cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (5,90 g; 15,83 mmol; 1,00 eq.) en THF (40,00 ml) a presión positiva de atmósfera de nitró­ geno se enfría hasta -78 °C. A esta solución se añade (bistrimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF) (17,41 ml; 17,41 mmol; 1,10 eq.) gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Se deja que la mezcla de reacción alcance la TA y se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se evapora a 30 °C. El residuo se tritura con n-hexano y el sólido formado se filtra. El filtrado se concentra a 30 °C para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (6,00 g; 12,06 mmol; 76,2 %; aceite de color marrón oscuro).
RMN 1H, 400 MHz, CDCb: 7,50 (s, 1H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,12-7,16 (m, 1H), 7,06-7,08 (m, 1H), 4,29-4,32 (m, 1H), 3,17-3,09 (m, 1H), 2,70-2,89 (m, 1H), 2,52-2,70 (m, 1H), 2,52 (s, 3H), 2,28-2,31 (m, 1H), 2,14-2,14 (m, 1H), 2,03 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 1,78-1,89 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 1,31 (s, 3H), 1,01-1,04 (m, 1H), 0,90-0,92 (m, 2H), 0,88 (s, 3H), 0,12 (s, 18H).
Etapa 8: clorhidrato de 2-(7-met¡l-benzofuran-3-¡l)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.02,6]dec-4-¡l)-et¡lam¡na
Una solución en agitación de (1S,2S,6R,8S)-4-[1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (6,00 g; 12,06 mmol; 1,00 eq.) en éter dietílico (60,00 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se enfría hasta -10 °C. A esta solución se añade ácido clorhídrico 2 M en éter dietílico (15,07 ml; 30,14 mmol; 2,50 eq.) gota a gota. La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapora a 30 °C. Se añade éter dietílico (20 ml) al residuo y el sólido formado se recoge mediante filtración, se lava con éter dietílico frío y se seca al vacío para obtener clorhidrato de 2-(7-metil-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026 ]dec-4-il)-etilamina (3,50 g; 8,98 mmol; 74,5 %; sólido de color marrón anaranjado).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6 : 8,09 (s, 3H), 7,83 (s, 1H), 7,52-7,53 (m, 1H), 7,12-7,19 (m, 2H), 4,39 (dd, J = 1,84, 8,62 Hz, 1H), 3,07-3,13 (m, 1H), 3,03-3,07 (m, 2H), 2,43 (s, 4H), 2,28-2,30 (m, 1H), 2,07-2,08 (m, 1H), 1,92 (t, J = 5,68 Hz, 1H), 1,82-1,84 (m, 1H), 1,71-1,75 (m, 1H), 1,19-1,25 (m, 8 H), 1,00-1,08 (m, 1H), 0,78 (s, 3H).
Compuesto intermedio 4: clorhidrato de 2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-d ioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-eti lamina
Figure imgf000047_0001
Br
Etapa 3
Figure imgf000047_0003
Etapa 4
Figure imgf000047_0002
Figure imgf000047_0004
Figure imgf000047_0005
Etapa 1: éster etílico del ácido 7-cloro-benzofurano-3-carboxílico
A una solución de 3-cloro-2-hidroxi-benzaldehído (25,00 g; 156,48 mmol; 1,00 eq.) en diclorometano (250 ml) se añade complejo de ácido tetrafluorobórico y éter dietílico (2,11 ml; 15,65 mmol; 0,10 eq.). A la mezcla de color rojo oscuro resultante se añade etildiazoacetato (35,55 ml; 336,44 mmol; 2,15 eq.) en diclorometano (50 ml) gota a gota lentamente a 25-30 °C (temperatura interna) durante aproximadamente 50 min. Después de 16 h, se añade H2SO4 concentrado. La mezcla de reacción se agita durante 15 minutos. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con NaHCO3 sólido, se filtra a través de celite y el filtrado se concentra para obtener un residuo sin procesar. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna usando acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener éster etílico del ácido 7-cloro-benzofurano-3-carboxílico 2 (18,20 g; 81,02 mmol; 51,8 %; líquido incoloro).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 8,88 (s, 1H), 7,95-7,93 (m, 1H), 7,57-7,55 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,38­ 4,33 (m, 2H), 1,35 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Etapa 2: (7-cloro-benzofuran-3-il)-metanol
A una solución en agitación de éster etílico del ácido 7-cloro-benzofurano-3-carboxílico (450 g; 2,0089 mol; 1,00 eq.) en DCM (4500 ml) a -78 °C se añade hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en tolueno (4017 ml; 4,0178 mol; 2,20 eq.). A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance lentamente la TA y se agita a TA durante 2 h. Una vez confirmada la finalización de la reacción mediante TLC, la mezcla de reacción se detiene con HCl 1,5 N (500 ml), se pasa a través de celite y se lava con DCM (2000 ml). El filtrado se lava con una solución de salmuera (1 * 2000 ml). La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se concentra al vacío. El producto sin procesar se somete a cromatografía en columna y se eluye con acetato de etilo al 15 % en éter de petróleo para obtener (7-cloro-benzofuran-3-il)-metanol 3 (365 g; 2,0054 mol; 99,8 %; espuma sólida de color blanco).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,99 (s, 1H), 7,66 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 0,8, 7,8 Hz, 1H), 7,26 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,24 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,63-4,62 (m, 2H).
Etapa 3: 3-(bromometil)-7-cloro-benzofurano
A una solución enfriada en hielo de (7-cloro-benzofuran-3-il)-metanol (365 g; 2,0054 mol; 1,00 eq.) en éter dietílico (3650 ml) se añade tribromuro de fósforo (62,2 ml; 0,6618 mol; 0,33 eq.) gota a gota bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agita enfriando en un baño de hielo durante 30 minutos. Posteriormente, la mezcla de reacción se vierte sobre hielo y se extrae con éter dietílico. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra para obtener 3-bromometil-7-cloro-benzofurano (480 g; 1,9591 mol; 97,71 %; sólido de color blanco).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 8,29 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 0,8, 7,8 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,90 (s, 2H).
Etapa 4: 7-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano
A una solución de 3-bromometil-7-cloro-benzofurano (480 g; 1,9591 mol; 1,00 eq.) en dioxano-1,4 degaseado (4800 ml) se añade bis(pinacolato)diboro (596,9 g; 2,3510 mol; 1,20 eq.), acetato de potasio seco (576,8 g; 5,877 mol; 3,00 eq.) y [1,1-bis(difenilfosfino)ferroceno] dicloropaladio(II), en complejo con diclorometano (70,33 g; 0,0979 mol; 0,05 eq.). A continuación, la mezcla de reacción se calienta hasta 100 °C bajo atmósfera de nitrógeno durante toda la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano y se pasa a través de celite. El filtrado se concentra. El residuo se disuelve en acetato de etilo y se lava con salmuera (1000 ml * 1). La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra al vacío. El material sin procesar se purifica mediante cromatografía en columna utilizando acetato de etilo al 2 % en éter de petróleo para obtener 7-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano (480 g; 1,6438 mol; 83,9 %; semisólido de color amarillo).
CG/EM: m/z: 292 (Columna: DB-5 ms (15 m * 0,25 mm * 0,25 |jm); gas portador: helio, caudal: 2,0 ml/min).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,79 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 1,0, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,8, 7,8 Hz, 1H), 7,27-7,23 (m, 1H), 2,17 (s, 2H), 1,18 (s, 12H).
Etapa 5: (1S,2S,6R,8S)-4-(7-cloro-benzofuran-3-il-metil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo [6.1.1.02'6]decano
A una solución enfriada en hielo de 7-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-ilmetil)-benzofurano (480 g; 1,6438 mol; 1,00 eq.) en éter dietílico (5000 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se añade 1S, 2S, 3R, 5S-(+)-2,3-pinanodiol (335,7 g; 1,9726 mol; 1,20 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 16 h. La mezcla de reac­ ción se lava con agua (2000 ml * 1) y salmuera (1500 ml * 1). La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro, se filtra y se concentra. El material sin procesar se purifica mediante cromatografía ultrarrápida utilizando acetato de etilo al 1 % en éter de petróleo para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-(7-cloro-benzofuran-3-il-metil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tricido [6.1.1.026]decano (520 g; 1,510 mol; 91,9 %; semisólido de color amarillo pálido).
CG/EM: m/z: 344 (Columna: HP-5MS (12 m * 0,20 D mm * 0,33 |jm); gas portador: helio, caudal: 2,0 ml/min)
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 7,80 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 0,9, 7,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 0,7, 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,33 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 2,29-2,24 (m, 3H), 2,14-2,10 (m, 1H), 1,93 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 1,84-1,81 (m, 1H), 1,70-1,65 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 0,98 (d, J = 10,72 Hz, 1H), 0,78 (s, 3H).
Etapa 6: (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(7-cloro-benzofuran-3-M)-etM]-2,9,9-trimetM-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]decano
Se toma diclorometano (95,7 ml; 1,499 mol; 3,00 eq.) en THF (1200 ml) en un matraz RB a presión positiva de nitrógeno y se enfría a -95 °C usando una mezcla de nitrógeno líquido y etanol. A esta se añade n-butilo de litio (1,6 M en THF) (343,6 ml; 0,549 mol; 1,10 eq.) gota a gota por el cuello lateral del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 45 min) de modo que la temperatura interna se mantenga entre -95 °C y -100 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agita durante 30 minutos. Durante el transcurso de la reacción se forma un precipitado de color blanco (la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C). A continuación se añade una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-(7-cloro-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (172 g; 0,4999 mol; 1,00 eq.) en THF (500 ml) gota a gota por el cuello lateral del matraz RB (aproximadamente 25 min) de modo que la temperatura interna se mantiene de nuevo entre -95 °C y -100 °C. Tras finalizar la adición, se añade inmediatamente cloruro de cinc (0,5 M en THF) (1599,6 ml; 0,7998 mol; 1,6 eq.) gota a gota por el cuello lateral del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 40 min) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C. A continuación, se deja que la mezcla de reacción llegue a -5 °C y se agita a -5 °C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se detiene mediante la adición de solución de NH4Cl saturada (500 ml). La mezcla de reacción se concentra al vacío (temperatura del baño 30 °C). El residuo se reparte entre éter dietílico y solución saturada de NH4Cl. La capa orgánica se separa, se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra (temperatura del baño 30 °C) para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (205 g; 0,5214 mol; 104,5 %; aceite de color naranja).
CG/EM: m/z: 392 (Columna: ZB-1MS (10 m * 0,101D mm * 0,1 jm ); gas portador: helio, caudal: 2,0 ml/min)
RMN 1H, 400 MHz, CDCb: 7,64 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,33-7,31 (m, 1H), 7,23-7,21 (m, 1H), 4,36-4,34 (m, 1H), 3,29-3,27 (m, 1H), 3,22-3,20 (m, 1H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,15-2,14 (m, 1H), 2,06 (t, J = 5,60 Hz, 1H), 1,91­ 1,83 (m, 7H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,05-1,02 (m, 1H), 0,85 (s, 3H).
Etapa 7: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6]decano
Una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (205 g; 0,5214 mol; 1,00 eq.) en THF (2050 ml) a presión positiva de atmósfera de nitrógeno se enfría hasta -78 °C. A esta solución se añade (bistrimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF) (625 ml; 0,6257 mol; 1,20 eq.) gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Se deja que la mezcla de reacción alcance la TA y se agita a TA durante 18 h. El solvente de la mezcla de reacción se evapora a 30 °C. El residuo se tritura con hexano y el sólido formado se filtra. Se deja reposar el filtrado durante algún tiempo al vacío y se filtra de nuevo si se forma material sólido. El filtrado se concentra a 30 °C para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (180 g; 0,3481 mol; 66,7 %; aceite de color naranja).
RMN 1H, 400 MHz, CDCb: 7,63 (s, 1H), 7,51-7,49 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,19-7,15 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 1H), 3,63-3,61 (m, 1H), 3,14-3,12 (m, 1H), 2,87-2,85 (m, 1H), 2,26-2,24 (m, 1H), 2,14-2,12 (m, 1H), 1,88-1,86 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 2H), 1,33 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,02-0,99 (m, 1H), 0,85 (s, 3H), 0,07 (s, 18H).
Etapa 8: clorhidrato de (R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-N)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetN-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina
Una solución en agitación de (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tridclo[6.1.1.026]decano (180 g; 0,348 mol) en éter dietílico (1800 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se enfría hasta -10 °C. A esta solución se añade gota a gota ácido clorhídrico en éter dietílico (concentración 2,0 M; 435,2 ml; 0,870 mol; 2,50 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h (se observa precipitación de un sólido durante el transcurso de la reacción). La mezcla de reacción se evapora hasta sequedad y el sólido obtenido se tritura con éter dietílico (500 ml) y, posteriormente, se filtra. La torta de filtración se lava con éter dietílico (3 * 300 ml) y se seca bajo atmósfera al vacío para obtener clorhidrato de (R)-2-(7-clorobenzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (81,5 g; 0,1992 mol; 57,2 %; sólido blanquecino).
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 8,09 (s, 3H), 7,97 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 1,52 Hz, 7,76 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 7,76 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 7,80 Hz, 1H), 4,42-4,40 (m, 1H), 3,16-3,07 (m, 3H), 2,32-2,27 (m, 1H), 2,10-2,04 (m, 1H), 1,93 (t, J = 5,56 Hz, 1H), 1,83-1,71 (m, 2H), 1,27 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,08-1,02 (m, 1H), 0,79 (s, 3H).
Compuesto intermedio 5: clorhidrato de (R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-tricido[6.1.1.02'6]dec-4-il)-etilamina
Etapa 1: (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratric iclo[6.1.1.026]decano
Figure imgf000050_0001
A una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-benzofuran-3-¡lmet¡l-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-bora-tr¡ciclo[6.1.1.02’6]decano (5,00 g; 10,72 mmol; 1,00 eq.) en metanol (100,00 ml) en un minirreactor a presión se añade paladio sobre car­ bono (10 % en peso) (2,28 g; 2,14 mmol; 0,20 eq.). El contenido se hidrogena a presión de H2 de 490 kPa (5 kg/cm2) durante 3 h. El análisis mediante TLC mostró una conversión completa. La mezcla de reacción se filtra a través de celite y el filtrado se evapora. El producto sin procesar se purifica mediante cromatografía en columna Biotage-Isolera (columna C18; fase móvil: ACN/H2O; 50:50 ¡socrático) para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-dihidrobenzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (4,10 g; 13,13 mmol; 122,5 %; lí­ quido de color amarillo pálido).
CG/EM: m/z: 312,3.
Etapa 2: (1S,2S,6R,8S)-4-[1-cloro-2-(7-metil-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02'6]decano
Figure imgf000050_0002
Se toma diclorometano (2,46 ml; 38,44 mmol; 3,00 eq.) en THF (40,00 ml) en un matraz RB a presión positiva de nitrógeno y se enfría a -95 °C usando una mezcla de nitrógeno líquido y etanol. A esta se añade n-butilo de litio (1,6 M en THF) (8,81 ml; 14,09 mmol; 1,10 eq.) gota a gota por las paredes laterales del matraz RB (a una velo­ cidad media, la adición llevó aproximadamente 20 min) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C. Tras la adición, la mezcla de reacción se agita durante 25 minutos. Durante el transcurso de la reacción se forma un precipitado de color blanco (la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C). A continuación se añade una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-(2,3-dihidro-benzofuran-3-ilmetil)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (4,00 g; 12,81 mmol; 1,00 eq.) en THF (15,00 ml) gota a gota por las paredes la­ terales del matraz RB (aproximadamente 25 min) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C. Tras la adición, se añade inmediatamente cloruro de cinc (0,5 M en THF) (25,62 ml; 12,81 mmol; 1,00 eq.) gota a gota por las paredes laterales del matraz RB (a una velocidad media, la adición llevó aproximadamente 25 min) de modo que la temperatura interna se mantiene entre -95 °C y -100 °C. A continuación, se deja que la mezcla de reacción alcance lentamente la TA y se agita a TA durante 18 h. La mezcla de reacción se concentra (temperatura del baño 30 °C). El residuo se reparte entre éter dietílico y solución saturada de NH4Cl. La capa orgánica se seca sobre Na2SO4 anhidro y se concentra (temperatura del baño 30 °C) para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (4,60 g; 12,75 mmol; 99,5 %; aceite de color amarillo).
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7,29 (d, J = 6,72 Hz, 1H), 7,21-7,10 (m, 1H), 6,90-6,77 (m, 2H), 4,68-4,65 (m, 1H), 4,32-4,29 (m, 2H), 3,65-3,60 (m, 1H), 2,40-2,08 (m, 4H), 1,94-1,85 (m, 2H), 1,42 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,17-1,15 (m, 1H), 0,86 (s, 3H).
Etapa 3: (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-tr¡metil-3,5-d¡oxa-4-bora-tr¡c¡clo[6.1.1.02'6]decano
Figure imgf000051_0001
Una solución de (1S,2S,6R,8S)-4-[(S)-1-cloro-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026]decano (4,60 g; 12,75 mmol; 1,00 eq.) en THF (45,00 ml) a presión positiva de atmósfera de ni­ trógeno se enfría hasta -78 °C. A esta solución se añade (bistrimetilsilil)amida de litio (1,0 M en THF) (16,58 ml; 16,58 mmol; 1,30 eq.) gota a gota durante un periodo de 30 minutos. Se deja que la mezcla de reacción alcance la TA y se agita a t A durante 18 h. La mezcla de reacción se evapora a 30 °C. El residuo se tritura con hexano y el sólido formado se filtra. Se deja reposar el filtrado durante algún tiempo al vacío y se filtra de nuevo si se forma material sólido. El filtrado se concentra a 30 °C para obtener (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (3,77 g; 7,76 mmol; 60,9 %; aceite de color amarillo).
RMN 1H, 400 MHz, CDCla: 7,22-7,10 (m, 2H), 6,90-6,79 (m, 2H), 4,62-4,59 (m, 1H), 4,33-4,27 (m, 1H), 2,34-2,20 (m, 2H), 2,07-2,05 (m, 1H), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,40 (s, 3H), 1,30 (s, 3H), 1,15-1,13 (m, 1H), 0,86 (s, 3H), 0,10 (s, 18H).
Etapa 4: clorhidrato de (R)-2-(2,3-d¡h¡dro-benzofuran-3-¡l)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-tr¡met¡l-3,5-d¡oxa-4-boratr¡c¡clo[6.1.1.02,6]dec-4-¡l)-et¡lam¡na
Figure imgf000052_0001
Una solución en agitación de (1S,2S,6R,8S)-4-[(R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-(1,1,1,3,3,3-hexametil-disilazan-2-il)-etil]-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]decano (3,77 g; 7,76 mmol; 1,00 eq.) en Et2O (35,00 ml) bajo atmósfera de nitrógeno se enfría hasta -10 °C. A esta solución se añade gota a gota ácido clorhídrico 2 N en éter dietílico (9,70 ml; 19,41 mmol; 2,50 eq.). La mezcla de reacción se agita a TA durante 2 h. La mezcla de reacción se evapore hasta sequedad a presión reducida para obtener un sólido. El sólido formado se tritura con éter dietílico, se filtra, se lava con éter dietílico y se seca al vacío para obtener clorhidrato de (R)-2-(2,3-dihidro-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etilamina (2,30 g; 5,25 mmol; 67,7 %; sólido de color marrón pálido). El análisis mostró la presencia de isómeros (~65,50 % 20,75 %) en la posición indicada (*).
CL/EM: 4,73 min; 86,25 % (máx.); 80,47 % (220 nm), 342,20 (M+1).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 8,11 (s, 3H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,13-7,10 (m, 1H), 6,85 (t, J = 7,40 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,04 Hz, 1H), 4,61-4,57 (m, 1H), 4,48-4,45 (m, 1H), 4,25-4,22 (m, 1H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,90-2,85 (m, 1H), 2,34-2,32 (m, 1H), 2,19-2,17 (m, 1H), 2,02-1,99 (m, 2H), 1,89-1,77 (m, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,25 (s, 3H), 1,17­ 1,14 (m, 1H), 0,82 (s, 3H).
Mediante secuencias similares a las descritas para los compuestos intermedios 2-4, se pueden preparar otros ejemplos de los siguientes restos
Figure imgf000052_0002
como por ejemplo, en particular, compuestos en los que el grupo Y indica uno de los siguientes grupos:
Figure imgf000052_0003
Compuesto intermedio ácido 1: ácido (1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Etapa 1: éster (R)-l-fenil-etílico del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000053_0001
A una solución de ácido 7-oxa-bicido[2.2.1]heptano-2-carboxílico (4,680 g; 31,276 mmol, racémico) en diclorometano seco (máx. 0,005 % de H2O) SeccoSolv® (100 ml) se añade bajo atmósfera de argón (R)-1-fenil-etanol (4,623 ml; 37,531 mmol), 4-(dimetilamino)piridina para síntesis (DMAP) (3,821 g; 31,276 mmol) y clorhidrato (3-dimetilamino-propil)-etil-carbodiimida (EDCl) (6,730 g; 34,404 mmol) en agitación a 0 °C. Posteriormente, la solu­ ción de reacción transparente se agita durante toda la noche a temperatura ambiente. Tras completarse la forma­ ción del éster, la reacción se detiene mediante la adición de solución sat. de NH4Cl (ac.). A continuación, la mezcla se extrae dos veces con CH2Cl2. La capa orgánica se lava dos veces con una solución sat. de NaHCO3 (ac.) y salmuera, se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora hasta sequedad. El producto sin procesar se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; n-heptano/acetato de etilo al 0-30 %) para obtener 7,496 g (30,43 mmol; 97,3 %) de un aceite incoloro (HPLC: mezcla pura al 100 % de diastereómeros).
La mezcla de diastereómeros se separa mediante HPLC quiral preparativa (Chiralcel OD-H; n-heptano/2-propanol 95:5; 220 nm) para obtener éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido (1R,2S,4S)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (3,22 g; aceite incoloro, rendimiento 41,8 %, HPLC quiral 100 %) y éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (3,14 g, aceite, rendimiento 40,7 % HPLC quiral 100 %).
Etapa 2: ácido (1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000053_0002
A una solución de éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (46,74 g; 182,75 mmol; 1,00 eq.) en THF (233,70 ml), se añade paladio sobre carbono (10 % p/p) (1,94 g; 1 , 8 3 mmol; 0,01 eq.). Los contenidos se hidrogenan bajo atmósfera de H2 a 50 °C y 5 bares de presión durante 16 h. Tras finalizar la hidrogenación, la mezcla de reacción se filtra a través de celite, el filtrado se evapora hasta sequedad y se recoge en pentano. La capa orgánica se extrae tres veces con agua. Posteriormente, la capa acuosa se liofiliza para obtener ácido (1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (22,62 g; 159,09 mmol; rendi­ miento 87,1 %) como un sólido incoloro.
TLC: cloroformo/metanol (9,5/0,5) Rf 0,5. RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6: 12,16 (s, 1H), 4,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 35,2 Hz, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,65-1,37 (m, 4H), 1,34-1,33 (m, 1H). Rotación opcional [D]20 D = 31,9°; DD20 = 0,0644° (etanol, 20,16 mg/10 ml).
Compuesto intermedio ácido 2: ácido (1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000054_0001
A una solución de éster (R)-l-fenil-etílico del ácido (1R,2S,4S)-7-oxa-bicido[2.2.1]heptano-2-carboxílico (4,52 g; 17,98 mmol; 1,00 eq.) en THF (22,60 ml), se añade paladio sobre carbono (10 % p/p) (0,19 g; 0 , 1 8 mmol; 0,01 eq.). El contenido se hidrogena bajo atmósfera de H2 a 50 °C durante 12 h. El análisis mediante TLC mostró que el inicio se completó. La mezcla de reacción se filtra a través de celite y el filtrado se evapora para obtener ácido (1R,2S,4S)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (2,10 g; 14,77 mmol; 82,1 %; sólido blanquecino).
RMN 1H, 400 MHz, DMSO-d6 : 12,16 (s, 1H), 4,66 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 4,54 (t, J = 4,4 Hz, 1H), 2,57 (d, J = 35,2 Hz, 1H), 1,91-1,86 (m, 1H), 1,65-1,37 (m, 4H), 1,34-1,33 (m, 1H).
Compuesto intermedio ácido 3: (sal de) litio del ácido (1S,8R)-8-metiM1-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-1 -carboxílico
Figure imgf000054_0002
Etapa 1: éster metílico del ácido 8-metiM1-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6,9-tetraeno-1-carboxílico
Figure imgf000054_0003
Se añade nitrito de isopentilo (3,64 ml; 27,12 mmol) a una solución de 3,72 g de ácido antranílico (27,12 mmol) y ácido trifluoroacético (0,26 ml; 3,39 mmol) en 45 ml de THF seco a 0 °C. La solución resultante se agita enérgica­ mente durante unos minutos a 0 °C y luego se calienta hasta TA. Tras agitar durante 1 h a TA, el color de la suspensión se vuelve amarilla. El sólido de color marrón se recoge mediante filtración, se lava con THF seco y se transfiere a un matraz que contiene una solución de éster metílico del ácido 5-metil-furan-2-carboxílico (2,00 g; 13,56 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (45,00 ml). A continuación, la mezcla resultante se calienta gradual­ mente hasta 100 °C hasta completarse la descomposición y se agita durante otra hora más a 100 °C. Tras la evaporación del solvente, la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; gradiente de EE/heptano; 0-25 % de EE) para obtener éter metílico del ácido 8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.027 ]undeca-2,4,6,9-tetraeno-1-carboxílico (1,82 g; 53.7 %; goma de color amarillo) como una mezcla 1:1 de estereoisómeros.
Método A de CLEM: (M+H) 217,0; tR 2,03 min.
Etapa 2: éster metílico del ácido (1S,8R)-8-metiM1-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-1-carboxflico y éster metílico del ácido (1R,8S)-8-metiM1-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-1-carboxflico
Figure imgf000055_0001
Una solución de éster metílico del ácido 8-metiM1-oxa-triddo[6.2.1.027]undeca-2,4,6,9-tetraeno-1-carboxílico (1,82 g; 7,28 mmol) en 18 ml de EE se hidrogena a TA y presión normal usando 500 mg de Pd/C (54 % de agua) hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se concentra. El aceite pegajoso residual (mezcla de estereoisómeros) se separa usando SFC quiral preparativa (Chiral Cel OD-H; CO2/2-propanol 58.5: 1,5; 220 nm) para obtener éster metílico del ácido (1S,8R)-8-metiM1-oxa-tricido[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico (439 mg, rendimiento 25,3 %) y éster metílico del ácido (1R,8S)-8-metiM1-oxa-tridclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico (449 mg, rendimiento 25,9 %), ambos como aceites incoloros.
Método A de CLEM: (M+H) no detectado; tR 2,09 min (el mismo para ambos compuestos).
Etapa 3: (sal de) litio del ácido (1S,8R)-8-metiM1-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-1-carboxflico
Figure imgf000055_0002
Se recoge éster metílico del ácido (1S,8R)-8-metiM1-oxa-tridclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico (0,439 g; 1,84 mmol) en 5 ml de agua desionizada y 2,5 ml de THF. Se añade LiOH (44 mg; 1,84 mmol), la mezcla se agita bajo atmósfera de argón a TA durante 1 h y se evapora para obtener el compuesto del título, que se utiliza sin purificación adicional.
Método A de CLEM: (M-Li+H-18) 187; tR 1,71 min.
Compuesto intermedio ácido 4: litio del ácido (1R,8S)-8-metiM1-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-1 -carboxíl ico
Figure imgf000055_0003
Se recoge éster metílico del ácido (1R,8S)-8-metil-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-1-carboxílico (pu­ reza 91 %; 0,449 g; 1,88 mmol) en 5 ml de agua desionizada y 2,5 ml de THF. Se añade LiOH (45 mg; 1,88 mmol), la mezcla se agita bajo atmósfera de argón a TA durante 1 h y se evapora para obtener el compuesto del título. Método A de CLEM: (M-Li+H-18) 187; tR 1,71 min.
Compuesto intermedio ácido 5: ácido (1S,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxflico
Figure imgf000056_0001
Etapa 1: éster (R )-l-fenil-etílico del ácido furano-3-carboxílico
Figure imgf000056_0002
A una solución de ácido 3-furanocarboxílico (2,00 g; 17,84 mmol) en 40 ml de diclorometano seco se añaden (R)-1-fenil-etanol (2,64 ml; 21,41 mmol), 4-dimetilamino-piridina (2,18 g; 17,85 mmol) y clorhidrato de (3-dimetilaminopropil)-etil-carbodiimida (3,84 g; 19,63 mmol) bajo atmósfera de argón a 0 °C. La solución de reacción transpa­ rente se agita durante 3 h sin enfriamiento adicional. La solución de reacción se detiene con solución sat. de NH4Cl y se extrae con diclorometano. La capa orgánica se lava tres veces con una solución sat. de NaHCO3 y salmuera, se seca sobre Na2SO4 y se filtra. Tras la evaporación del solvente, la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; gradiente de EE/heptano; 0-30 % de EE) para obtener éster (R)-1-feniletílico del ácido furano-3-carboxílico (3,55 g; rendimiento 90 %; aceite de color amarillo).
Método A de CLEM: (M+H) no detectado; tR 2,46 min.
Etapa 2: éster (R)-l-fenil-etílico del ácido (1R,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico y éster (R)-1-fenil-etílico del ácido (1S,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico
Figure imgf000056_0003
Se añade nitrito de isopentilo (1,91 ml; 14,18 mmol) a una solución de ácido antranílico (1,94 g; 14,18 mmol) y ácido trifluoroacético (0,137 ml; 1,77 mmol) en 22 ml de THF seco a 0 °C. La solución resultante se agita enérgi­ camente durante unos minutos a 0 °C y luego se calienta hasta TA. Tras agitar durante 1 h a TA, el color de la suspensión se vuelve amarillo. El líquido se elimina mediante decantación y el sólido de color marrón restante se lava con THF seco antes de transferirlo a un matraz que contiene una solución de éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido furano-3-carboxílico (1,60 g; 7,09 mmol) en éter dimetílico de etilenglicol (22 ml). A continuación, a mezcla resul­ tante se calienta gradualmente hasta 100 °C hasta completarse la descomposición y se agita durante otra hora más a 100 °C. Tras la evaporación del solvente, la mezcla de reacción se purifica mediante cromatografía ultra­ rrápida (gel de sílice; gradiente de EE/heptano; 0-35 % de EE) para obtener 677 mg de éster (R)-1 -fenil etílico del ácido 11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (677 mg, aceite incoloro) como una mezcla de diastereómeros. Esta mezcla se separa mediante HPLC quiral preparativa (ChiralPak AD; n-heptano/etanol 1:1; 220 nm) para obtener éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido (1R,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (190 mg, HPLC quiral >97 %; tR 7,73 min) y éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido (1S,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (180 mg; HPLC quiral >96 %; tR 12,53 min).
Etapa 3: éster (R )-l-fenil-etílico del ácido (1S,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-tNeno-9-carboxílico
Figure imgf000057_0001
Una solución de éster (R)-l-fenil-etílico del ácido (1S,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (0,470 g; 1,190 mmol) en 10 ml de THF se hidrogena a TA y presión normal usando 500 mg de Pd/C (54 % de agua) hasta completarse la reacción. La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; gradiente de EE/heptano; 0-60 % de EE) para obtener el éster (R)-1-fenil-etílico del ácido (1S,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico (184 mg) como un aceite incoloro.
Método A de CLEM: (M+H) no detectado; tR 2,51 min.
Etapa 4: ácido (1S,8R)-11-oxa-tnciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxflico
Figure imgf000057_0002
Una solución de éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido (1S,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico (0,184 g; 0,626 mmol) en 10 ml de THF se hidrogena a TA y presión normal usando 200 mg de Pd/C (54 % de agua) durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora para obtener 130 mg de ácido (1S,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxícilo como un sólido de color blanco.
Método A de CLEM: (M-18) 174; tR 1,42 min.
Compuesto intermedio ácido 6: ácido (1R,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico
Figure imgf000057_0003
Etapa 1: éster (R)-1-fenil-etílico del ácido (1R,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico
Figure imgf000058_0001
Una solución de éster (R)-l-fenil-etílico del ácido (1R,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6,9-tetraeno-9-carboxílico (0,470 g; pureza 76 %; 1,22 mmol) en 10 ml de THF se hidrogena a TA y presión normal usando 100 mg de Pd/C (54 % de agua) hasta completarse la reacción (5 min). La mezcla de reacción se filtra, el filtrado se concentra y se purifica mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; gradiente de EE/heptano; 0-50 % de EE) para obtener el éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido (1R,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico (107 mg; rendimiento 30 %) como una cera incolora.
Método A de CLEM: (M+H) no detectado; tR 2,52 min.
Etapa 2: ácido (1R,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.02'7]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico
Figure imgf000058_0002
Una solución de éster (R)-1 -fenil-etílico del ácido (1S,8R)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxílico (0,107 g; 0,364 mmol) en 10 ml de THF se hidrogena a TA y presión normal usando 100 mg de Pd/C (54 % de agua) durante toda la noche. La mezcla de reacción se filtra y el filtrado se evapora para obtener ácido (1 R,8S)-11-oxa-triciclo[6.2.1.027]undeca-2,4,6-trieno-9-carboxícilo (69 mg; rendimiento 92 %) como un sólido de color blanco.
Método A de CLEM: (M+H) no detectado; tR 1,36 min.
Ejemplo 1: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-M]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]form am ido}etil]borónico (compuesto n.° 1)
Figure imgf000058_0003
Etapa 1: [(R)-2-(S)-2,3-dihidro-benzofuran-3-iM-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000059_0001
A una solución de clorhidrato de (R)-2-(S)-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02,6]dec-4-il)-etilamina (0,250 g; 0,66 mmol) en 5 ml de DMF seco se añade, a -15 °C y bajo atmósfera de argón, ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biddo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,113 g; 0,79 mmol), etil-diisopropil-amina (0,34 ml; 1,99 mmol) y TBTU (0,70 g; 2,18 mmol). La solución de reacción de color amarillo se agita durante 1 h a -10 °C y, a continuación, durante otra hora a TA. La solución de reacción se enfría con hielo y se diluye con acetato de etilo. Tras la separación de la fase orgánica, se lava con salmuera y solución sat. de NaHCO3, se seca sobre sulfato sódico, se filtra y se concentra al vacío (temperatura del baño 30 °C). El aceite de color naranja obtenido se purifica primero mediante cromatografía ultrarrápida (gel de sílice; gradiente de heptano/EE, 0-100 % de EE) para obtener una mezcla de diastereómeros, que se separan mediante SFC quiral (ChiralPak AD, CO2:metanol [88:12]). Se obtienen 122 mg del compuesto del título (rendimiento 39,6 %) como un aceite incoloro.
Método A de CLEM: (M-H) 466,2; tR 2,49 min.
Etapa 2: ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-N]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]form am ido}etil]borónico (compuesto n.° 1)
Figure imgf000059_0002
A un sistema de dos fases de [(R)-2-(S)-2,3-dihidro-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (0,206 g; 0,44 mmol) en 27 ml de n-pentano y 20,6 ml de metanol se añade a 0 °C ácido isobutilborónico (0,180 g; 1,77 mmol) y HCl 2 N (1,99 ml; 3,98 mmol). La reacción se agita a TA durante toda la noche. Se separa la fase de pentano y la fase metanólica acuosa se lava cinco veces con pentano. La fase metanólica se concentra al vacío, se diluye con agua en hielo y se alcaliniza con NaOH 1 N. Posteriormente, se extrae con DCM (2x). La fase acuosa se acidifica con HCl 1 N y se extrae de nuevo con DCM (5x). Esta fase orgánica se seca sobre Na2SO4, se filtra y se evapora. El residuo se disuelve en acetonitrilo/agua y se liofiliza para obtener 104 mg (rendimiento: 71 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6/D2O) d 7,23 - 7,20 (m, 1H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 6,86 (td, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,59 - 4,53 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 9,0, 6,7 Hz, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 2,94 - 2,89 (m, 1H), 2,59 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,91 - 1,84 (m, 2H), 1,71 (dd, J = 12,0, 9,1 Hz, 1H), 1,64 - 1,42 (m, 5H).
Método A de CLEM: (M-H) 314,2; tR 1,57 min.
Ejemplo 2: ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formam ido}etil]borónico (compuesto n.° 9)
Figure imgf000060_0001
etil]-amida del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico
Figure imgf000060_0002
A una solución de ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-bicido[2.2.1]heptano-2-carboxíNco (1,87 g; 13,18 mmol), hexafluorofosfato de [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio (HATU) (4,62 g; 14,37 mmol) y 4-metil-morfolina (3,29 ml; 29,94 mmol) en 70 ml de DMF seco se añade, bajo atmósfera de argón y enfriamiento en hielo, clorhidrato de (R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1.026] dec-4-il)-etilamina (4,50 g; 11,98 mmol). La solución de color amarillo se agitó durante 2,5 h a TA. La mezcla de reacción se vierte en 500 ml de solución saturada de NaHCO3 enfriada en hielo y con agitación durante 15 min. El precipitado se recoge mediante filtración al vacío y se lava con agua. El sólido obtenido se tritura con acetonitrilo, se diluye con MTB-éter y se succiona para obtener [(R)-2-(benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (3,26 g; rendimiento: 58,8 %) como un sólido de color blanco (pureza 100 %).
Método A de CLEM: (M-H) 464,2; tR 2,57 min.
Etapa 2: ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}-etil] borónico
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A un sistema de dos fases de [(R)-2-benzofuran-3-il-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (ee=97 %; 3,45 mmol; 1,60 g) en 150 ml de n-pentano y 50 ml de metanol se añade a 0 °C ácido isobutilborónico (13,81 mmol; 1,41 g) y ácido clorhídrico 1 N (15,54 ml; 15,54 mmol). La reacción se agita a TA durante toda la noche. La fase de pentano se separa y la fase metanólica se lava con pentano (3x 80 ml). La fase metanólica se concentra (temperatura del baño 30 °C) al vacío, se diluye con agua con hielo y se alcaliniza con NaOH 1 N (pH 11-12). Esta solución básica se extrae con DCM (3x 80 ml). La fase acuosa se acidifica con HCl 1 N (pH 2) y se extrae de nuevo con DCM (5x 80 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan. El residuo se disuelve en acetonitrilo/agua y se liofiliza para obtener 0,697 g (rendimiento 61,3 %) del compuesto del título como un sólido de color blanco.
Datos analíticos: véase la tabla 2
Ejemplo 3: ácido [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-M)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formam ido}etil]borónico (compuesto n.° 13)
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: [(R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-M)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetM-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.02'6] dec-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-bicido[2.2.1]heptano-2-carboxílico
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A una solución de ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (3,77 g; 26,55 mmol), hexafluorofosfato de [dimetilamino-([1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-iloxi)-metilen]-dimetil-amonio (HATU) (9,30 g; 28,97 mmol) y 4-metil-morfolina (6,63 ml; 60,34 mmol) en 148 ml de DMF seco se añade, bajo atmósfera de argón y enfriamiento en hielo, clorhidrato de (R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026]dec-4-il)-etilamina (9,90 g; 24,14 mmol). La solución de color amarillo se agita durante 3 h a TA. La mezcla de reacción se vierte en 1 litro de solución saturada de NaHCO3 enfriada en hielo y se agita durante 15 min. El precipitado se recoge mediante filtración al vacío y se lava con agua. El sólido obtenido se tritura con acetonitrilo, se diluye con MTB-éter y se aspira para obtener [(R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-bora-triciclo[6.1.1.026] dec-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (6,9 g; rendimiento: 56,6 %) como un sólido de color blanco (pureza 95 %).
Método A de CLEM: (M-H) 498,2; tR 2,70 min.
Etapa 2: ácido [(1R)-2-(7-cloro-1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]form am ido}etil]borónico (compuesto n.° 13)
A un sistema de dos fases de [(R)-2-(7-cloro-benzofuran-3-il)-1-((1S,2S,6R,8S)-2,9,9-trimetil-3,5-dioxa-4-boratriciclo[6.1.1 026]dec-4-il)-etil]-amida del ácido (1S,2R,4R)-7-oxa-biciclo[2.2.1]heptano-2-carboxílico (ee=99 %; 12,39 mmol; 6,26 g) en 220 ml de n-pentano y 125 ml de metanol se añade a 0 °C ácido isobutilborónico (37,17 mmol; 3,79 g) y ácido clorhídrico 1 N (55,760 mmol; 55,760 ml). La reacción se agita a TA durante toda la noche. La fase de pentano se separa y la fase metanólica se lava con pentano (3x 200 ml). La fase metabólica se concentra (temp, del baño por debajo de 30 °C) al vacío, se diluye con 200 ml de agua en hielo y se alcaliniza con NaOH 1 N (pH 12-13). Esta solución básica se extrae con DCM (3x 200 ml). La fase acuosa se acidifica con HCl 1 N (pH 2-3) y se extrae de nuevo con DCM (5x 220 ml). Las fases orgánicas combinadas se secan sobre Na2SO4, se filtran y se evaporan. El residuo se disuelve en acetonitrilo/agua y se liofiliza para obtener 3,277 g del com­ puesto del título como un sólido de color blanco.
RMN 1H (500 MHz, DMSO-da/D2O) d 7,78 (s, 1H), 7,64 - 7,60 (m, 1H), 7,42 - 7,39 (m, 1H), 7,29 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,54 - 4,50 (m, 1H), 4,48 - 4,45 (m, 1H), 3,15 - 3,09 (m, 1H), 2,89 (dd, J = 14,9, 5,8 Hz, 1H), 2,77 (dd, J = 14,9, 8,4 Hz, 1H), 2,50 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 1,82 - 1,75 (m, 1H), 1,65 (dd, J = 11,9, 9,0 Hz, 1H), 1,58 - 1,49 (m, 2H), 1,49 - 1,39 (m, 2H).
Waters XBridge C83,5 |jm 4,6 x 50 mm (A19/533 - La Chrom Elite; 70173815); 8,1 min; 2 ml/min; 215 nm; tampón A: TFA al 0,05 %/H2O; tampón B: TFA al 0,04 %/ACN; 0,0-0,2 min tampón B al 5 %; 0.2-8,1 min 5 %-100 % de tampón B; 8,1-10,0 min 100 %-5 % de tampón B: %; tR 4,24 min.
UPLC MS Waters Acquity UPLC; CORTECS C18 1,6 jm 50-2,1 mm; A: H2O HCOOH al 0,05 %; B: MeCN HCOOH al 0,04 %; T: 30 °C; flujo: 0,9 ml/min; 2 % -> B al 100 %: 0 -> 1,0 min; B al 100 %: 1,0 -> 1,3 min: 346,1 [M+H-H2O]; TR 0,61 min.
Partiendo de ácidos disponibles en el mercado (o ácidos sintetizados mediante saponificación de ésteres disponibles en el mercado) o ácidos descritos en la literatura, se han sintetizado los siguientes compuestos según los pasos 1 y 2 del ejemplo 1 o 2:
Tabla 1: Lista de compuestos de ejemplo
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Figure imgf000063_0001
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
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Tabla 2: Datos analíticos
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Actividad biológica
Determinación de la actividad LMP7:
La medida de la inhibición de LMP7 se realiza en un formato de 384 pocillos basado en un ensayo de intensidad de fluorescencia.
El inmunoproteosoma humano purificado (0,25 nM) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de concentraciones de 30 |jM a 15 pM) o los controles se incubaron durante 20 minutos o 120 minutos (incubación larga) a 25 °C en tampón de ensayo que contenía Tris 50 mM pH 7,4, SDS al 0,03 %, EDTA 1 mM y DMSO al 1 %. La reacción se inicia con la adición del sustrato peptídico fluorogénico Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) a una concentración de 40 j M. Después de 60 minutos de incubación a 37 °C, se mide la intensidad de fluorescen­ cia a Xex = 350 nm y Xem = 450 nm con un lector de fluorescencia (lector Perkin Elmer Envision o equivalente). La actividad LMP7 de los compuestos se resume en la tabla 3. A menos que se indique otra cosa, los resultados se obtienen tras la incubación durante 20 minutos.
Determinación de la actividad Beta5:
La medida de la inhibición de Beta5 se realiza en un formato de 384 pocillos basado en un ensayo de intensidad de fluorescencia.
El proteosoma constitutivo humano purificado (1,25 nM) y los compuestos diluidos en serie en DMSO (intervalo de concentraciones de 30 j M a 15 pM) o los controles se incubaron durante 20 minutos o 120 minutos (incubación larga) a 25 °C en tampón de ensayo que contenía Tris 50 mM pH 7,4, SDS al 0,03 %, EDTA 1 mM y DMSO al 1 %. La reacción se inicia con la adición del sustrato peptídico fluorogénico Suc-LLVY-AMC (Bachem I-1395) a una concentración de 40 j M. Después de 60 minutos de incubación a 37 °C, se mide la intensidad de fluorescen­ cia a Xex = 350 nm y Xem = 450 nm con un lector de fluorescencia (lector Perkin Elmer Envision o equivalente). En la tabla 3 se muestra la actividad Beta5 de los compuestos según la invención y su selectividad por LMP7 frente a Beta5. A menos que se indique otra cosa, los resultados se obtienen tras la incubación durante 20 minu­ tos.
Tabla 3:
Figure imgf000072_0002
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
*: 5 |iM < IC50 < 3,0*10-5M, **: 0,5 |iM < IC50 < 5 |iM, ***: 0,05 |iM < IC50 < 0,5 |iM, ****: IC50 < 0,05 |iM, : selecti­ vidad < 100, +: 100 < selectividad < 300, ++: 300 < selectividad < 500, +++: 500 < selectividad < 700, ++++: selectividad > 700; a. n. c.: actividad no cuantificable en el intervalo de concentración dado; según el método descrito anteriormente, «incubación larga» significa que la muestra se incuba durante 120 min.
Los ejemplos siguientes hacen referencia a medicamentos:
Ejemplo A: viales para inyección
Una solución de 100 g de un principio activo de fórmula (I) y 5 g de hidrogenofosfato disódico en 3 litros de agua bidestilada se ajusta a pH 6,5 usando ácido clorhídrico 2 N, se esteriliza por filtración, se transfiere a viales para inyección, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada vial para inyección contiene 5 mg de principio activo.
Ejemplo B: supositorios
Se funde una mezcla de 20 g de un principio activo de fórmula (I) con 100 g de lecitina de soja y 1400 g de manteca de cacao, se vierte en los moldes y se deja enfriar. Cada supositorio contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo C: solución
Se prepara una solución de 1 g de un principio activo de fórmula I, 9,38 g de NaH2PO4-2 H2O, 28,48 g de Na2HPO4-12 H2O y 0,1 g de cloruro de benzalconio en 940 ml de agua bidestilada. El pH se ajusta a 6,8, la solución se lleva a 1 l y se esteriliza mediante radiación. Esta solución puede usarse en forma de colirio.
Ejemplo D: pomada
Se mezclan 500 mg de un principio activo de fórmula (I) con 99,5 g de vaselina en condiciones asépticas.
Ejemplo E: comprimidos
Una mezcla de 1 kg de principio activo de fórmula (I), 4 kg de lactosa, 1,2 kg de almidón de patata, 0,2 kg de talco y 0,1 kg de estearato de magnesio se prensa de forma habitual para obtener comprimidos, de manera que cada comprimido contiene 10 mg de principio activo.
Ejemplo F: grageas
Los comprimidos se prensan de forma análoga al ejemplo E y, posteriormente, se recubren de forma habitual con un recubrimiento de sacarosa, almidón de patata, talco, goma de tragacanto y colorante.
Ejemplo G: cápsulas
Se introducen 2 kg de principio activo de fórmula (I) dentro de cápsulas duras de gelatina de forma habitual, de modo que cada cápsula contiene 20 mg de principio activo.
Ejemplo H: ampollas
Una solución de 1 kg de principio activo de fórmula (I) en 60 litros de agua bidestilada se esteriliza por filtración, se transfiere a ampollas, se liofiliza en condiciones estériles y se sella en condiciones estériles. Cada ampolla contiene 10 mg del principio activo.

Claims (23)

  1. REIVINDICACIONES
    Un compuesto de fórmula (I)
    Figure imgf000076_0001
    donde
    LY indica (CH2)m, donde de 1 a 4 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a y/u OR4a, y/o donde un grupo CH2 puede estar sustituido por O, S, SO y/o SO2 ;
    X indica un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) o (xi) cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, NO2 , CN, R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a y/o SO2R5a, y donde 1,2 o 3 de los grupos CH2 cíclicos pueden estar sustituidos por CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO y/o SO2:
    Y
    Figure imgf000076_0002
    P1 indica un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C8 , independientemente entre sí, no sustituido o mono-, di-, tri- o tetrasustituido por Hal, CN, R3a, OR3a y/o (CH2)q-R6;
    P2 indica fenilo o un heterociclo aromático monocíclico de 5, 6 o 7 átomos, cada uno no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6, donde el sistema heterocíclico contiene 1, 2 o 3 átomos de N, O y/o S;
    P3 indica un heterociclo o hidrocarburo bicíclico de 8, 9 o 10 átomos, cada uno independientemente entre sí no sustituido o mono, di, tri, tetra o pentasustituido por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6, donde al menos un anillo del heterociclo o hidrocarburo bicíclico es aromático y donde el sistema heterocíclico contiene 1,2 o 3 átomos de N, O y/o S;
    Cy1, Cy2, Cy3, Cy4 y Cy5 indican cada uno, independientemente entre sí, Ar1 o Het1;
    R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C6 , o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE)
    Figure imgf000077_0001
    R3a, R3b indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C8 , donde de 1 a 5 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, CN, OH y/u OAlq; R4a, R4b indican cada uno, independientemente entre sí, H o R3a;
    o
    R4a y R4b forman juntos un grupo alquileno C3-C8 ;
    R5a, R5b indican cada uno, independientemente entre sí, H, R3a, Ar2 o Het2;
    R6 indica OH u OR3a;
    T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 y T9 indican cada uno, independientemente entre sí, O, SO, C=O;
    Alq indica alquilo C1-C6 lineal o ramificado;
    Ar1 representa un carbociclo aromático de 6 átomos;
    Het1 representa un heterociclo saturado, insaturado o aromático de 5 o 6 átomos con 1 a 4 átomos de N, O y/o S;
    Ar2 indica fenilo, que está no sustituido o mono o disustituido por Hal, NO2 , CN, R3a, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2 , NHR3a, N(R3a)2 y/o (CH2)q-R6;
    Het2 indica un heterociclo de 5 o 6 átomos saturado, insaturado o aromático con 1 a 4 átomos de N, O y/o S, que no está sustituido o está mono o disustituido por Hal, NO2 , CN, R3a, OH, OR3a, CONHR3a, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NH2 , NHR3a, N(R3a)2 , (CH2)q-R6 y/u oxo (=O);
    q indica 1,
  2. 2,
  3. 3,
  4. 4, 5 o 6;
    m indica 0, 1 o 2;
    Hal indica F, Cl, Br o I;
    y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1, donde
    R1, R2 indican cada uno, independientemente entre sí, H o alquilo C1-C4 , o R1 y R2 forman juntos un resto según la fórmula (CE); y
    LY indica CH2 o CH2CH2 , donde de 1 a 2 átomos de H pueden estar sustituidos por Hal, R3a, OR4a; y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
    Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 o 2, donde
    T1, T2, T3, T4, T5, T6, T7, T8 y T9 indican O;
    y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
    Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1, 2 o 3, donde
    P1 indica un alquilo C1-C6 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C8 , independientemente entre sí, no sustituido o mono-, di- o trisustituido por Hal, CN, R3a, OR3a y/o (CH2)q-R6;
    P2 indica fenilo, piridilo, pirrolilo, furanilo, tiofenilo, pirimidilo, piranzinilo o piridazinilo, cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6; y
    P3 indica un resto bicíclico de fórmula (ya), (yb), (yc), (yd), (ye), (yf), (yg), (yh), (yi), (yj), (yk), (yl), (ym), (yn), (yo) o (yp), cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6:
    Figure imgf000078_0001
    donde
    Ea indica O, S, N(Alq) o CH=CH;
    Eb indica O, S, N(Alq), CH2 , CH2-CH2, O-CH2 , S-CH2 o N(Alq)CH2 ;
    y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  5. 5. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde
    R3a, R3b indican cada uno, independientemente entre sí, un alquilo C1-C4 lineal o ramificado o cicloalquilo C3-C6 , donde de 1 a 3 átomos de H pueden estar sustituidos por F, Cl y/o donde 1 o 2 átomos de H pueden estar sustituidos por CN, OH, OCH3 y/o OC2H5 ;
    y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  6. 6. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde Y indica P2 o P3 y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros de los mismos, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  7. 7. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que el centro estereogénico en el átomo de carbono adyacente al resto de ácido borónico muestra una configuración (R) según la fórmula (R)-(I)
    / Y
    O LY
    ■ OR1
    X ^ NH ^ B ' '
    OR 2 (R)-(I).
    y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  8. 8. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde
    X es un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) o (xi1) cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono, di o trisustituido por Hal, NO2 , CN, R5a, OR5a, CONR5aR5b, NR5aCOR5b, SO2R5a, SOR5a, SO2NR5aR5b, NR5aSO2R5b, NR5aR5b, (CH2)q-R6, COR5a y/o SO2R5a, y donde 1 de los grupos CH2 cíclicos puede estar sustituido por CR4aR4b, C=O, O, S, NR5a, SO y/o SO2 :
    Figure imgf000079_0001
    aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  9. 9. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde X es un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa), (xb), (xc), (xd), (xe), (xf), (xg), (xh) o (xi), cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono o disustituido por F, Cl, CH3 , C2H5 , CF3 , OCH3 , OC2H5 , COCF3 , SCH3 , SC2H5 , CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5); y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  10. 10. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 8, donde X es un heterobiciclo o heterotriciclo de fórmula (xa1), (xb1), (xc1), (xd1), (xe1), (xf1), (xg1), (xh1) o (xi 1), cada uno, independientemente entre sí, no sustituido o mono o disustituido por F, Cl, CH3 , C2H5 , CF3 , OCH3 , OC2H5 , COCF3 , SCH3 , SC2H5 , CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 y/o N(C2H5); y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  11. 11. Un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, donde
    P3 indica 1 o 2-naftilo no sustituido o mono o disustituido, donde los sustituyentes opcionales se selec­ cionan entre un grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6,
    o
    P3 es un resto según la fórmula (Ra) o (Rb):
    Figure imgf000080_0001
    donde
    Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2 , NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2 , (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6; Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OR3a, CONHR3a, CONR3bR3a, CONH2 , NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NHR3a, N(R3a)2 , (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6; Ea indica O, S, N(Alq) o CH=CH; y
    Eb indica O, S, N(Alq), CH2 , CH2-CH2, O-CH2 , S-CH2 o N(Alq)CH2.
  12. 12. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 11, donde Ea, Eb indican cada uno O o S, y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros de los mismos, así como las sales farmacéuticamente acepta­ bles de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  13. 13. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 11 o 12, donde P3 es un resto según la fórmula (Fa) o (Fb):
    Figure imgf000080_0002
    (Fa) (Fb)
    y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  14. 14. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 13, donde
    P2 indica 2- o 3-tienilo no sustituido o mono o disustituido o fenilo no sustituido o sustituido en 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- o 2,3,4-, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre un grupo compuesto por Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6;
    P3 indica un resto según la fórmula (Fa) o (S)-(Fb)
    Figure imgf000081_0001
    (S)-(Fb);
    Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6;
    Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, Hal, CN, R3a, OH, OR3a, CONR4aR4b, NR3aCOR3b, SO2R3a, SOR3a, NR4aR4b, Ar2, Het2, (CH2)q-SR3a, (CH2)q-N(R4a)2 y/o (CH2)q-R6; y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  15. 15. Un compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 14, donde
    P2 indica 2- o 3-tienilo no sustituido o mono o disustituido o fenilo no sustituido o sustituido en 3-, 4-, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 3,4- o 2,3,4-, donde los sustituyentes opcionales se seleccionan entre un grupo compuesto por F, Cl, CN, CH3, C2H5 , CF3 , OCH3 , OC2H5 , COCF3 , SCH3 , SC2H5 , CH2OCH3, N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;
    P3 indica un resto según la fórmula (Fa) o (S)-(Fb),
    Ga, Gb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CN, CH3 , C2H5 , CF3 , OCH3 , OC2H5 , COCF3 , SCH3 , SC2H5 , CH2OCH3 , N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;
    Ka, Kb indican cada uno, independientemente entre sí, H, F, Cl, CH3 , C2H5 , CF3 , OCH3 , OC2H5 , COCF3 , SCH3 , SC2H5 , CH2OCH3 , N(CH3)2, CH2N(CH3)2 o N(C2H5)2;
    y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  16. 16. Un compuesto según la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo compuesto por:
    ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}-2-(tiofen-3-il)etil]borónico; ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-(7-don>1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-(7-doro-1-benzofuran-3-N)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3R)-7-metil-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-N]-1-([(1S,2R,4R)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3S)-7-metN-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1S,2R,4R)-7-oxabicido[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-N)-1-{[(1S,6S,7R)-3-cidopropN-4-oxo-10-oxa-3-azatnddo[5.2.1.01,5]dec-8-en-6-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-(7-metil-1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2,4,6-trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,8R)-8-metil-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2.4.6- trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,8S)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-9-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,8S)-8-metil-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2.4.6- trien-1-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,8R)-11-oxatriciclo[6.2.1.02,7]undeca-2(7),3,5-trien-9-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-(2,4-dimetilfenil)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-ciclohexil-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}-3-fenilpropil]borónico;
    ácido [(1R)-3-metil-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}butil]borónico;
    ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1S)-2-(1-benzofuran-3-il)-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico; ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-H[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1S,2S,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1R,2R,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-[(3S)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1R)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-{[(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1S,2R,4R)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    ácido [(1S)-2-[(3R)-2,3-dihidro-1-benzofuran-3-il]-1-([(1R,2S,4S)-7-oxabiciclo[2.2.1]heptan-2-il]formamido}etil]borónico;
    y solvatos, tautómeros, oligómeros y estereoisómeros del mismo, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.
  17. 17. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y sales farmacéuticamente aceptables, tautómeros y estereoisómeros del mismo, caracterizado porque un compuesto de fórmula (III)
    Figure imgf000083_0001
    se acopla con un compuesto de fórmula (VI)
    Figure imgf000083_0002
    donde todos los restos de fórmula (III) y fórmula (IV) son como se define en cualquiera de las reivindica­ ciones 1 a 15 y donde el compuesto obtenido de fórmula (Ib) puede convertirse posteriormente en un compuesto de fórmula (la) mediante el tratamiento con HCl, HBr, HI y/o TFA, en presencia o ausencia de un exceso de ácido borónico de bajo peso molecular
    Figure imgf000084_0001
  18. 18. Una formulación farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 y/o un solvato, tautómero, oligómero o estereoisómero del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, como principio activo, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  19. 19. Una formulación farmacéutica según la reivindicación 18 que además comprende un segundo principio activo, en el que el segundo principio activo es diferente de un compuesto de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16.
  20. 20. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes o sus solvatos, tautómeros, oligómeros o estereoisómeros, así como las sales farmacéuticamente aceptables de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, para su uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades que se ven afectadas por la inhibición de LMP7.
  21. 21. Un compuesto de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones precedentes para su uso en el tratamiento y/o prevención de una anomalía inmunorreguladora o un cáncer como, en parti­ cular, una neoplasia maligna hematológica o un tumor sólido.
  22. 22. Un compuesto para su uso según la reivindicación 21, donde la anomalía inmunorreguladora es una en­ fermedad inflamatoria crónica o autoinmune seleccionada entre el grupo compuesto por: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide crónica, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis múltiple, esclerosis la­ teral amiotrófica (ELA), ateroesclerosis, escleroderma, hepatitis autoinmune, síndrome de Sjogren, nefritis lúpica, glomerulonefritis, artritis reumatoide, psoriasis, miastenia grave, nefropatía por inmunoglobulina A, vasculitis, rechazo de trasplante, miositis, púrpura de Henoch-Schonlein y asma; y donde la neoplasia maligna hematológica es una enfermedad seleccionada entre el grupo compuesto por: mieloma múltiple, linfoma de células del manto, linfoma difuso de células B grandes, plasmocitoma, linfoma folicular, inmunocitoma, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crónica y leucemia mieloide; y donde el tumor sólido se selecciona entre el grupo compuesto por: cáncer inflamatorio de mama y colon, cáncer de pulmón, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de próstata, cáncer de páncreas, cáncer de vejiga, cáncer renal, cáncer hepatocelular y cáncer gástrico.
  23. 23. Set (kit) compuesto por envases independientes de
    (a) una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) y/o un solvato, tautómero, oligómero o este­ reoisómero del mismo, así como una sal farmacéuticamente aceptable de cada uno de los anteriores, incluidas sus mezclas en todas las proporciones como se reivindica en la reivindicación 1,
    y
    (b) una cantidad eficaz de un principio activo adicional de un medicamento.
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