MX2010013642A - Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos. - Google Patents

Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos.

Info

Publication number
MX2010013642A
MX2010013642A MX2010013642A MX2010013642A MX2010013642A MX 2010013642 A MX2010013642 A MX 2010013642A MX 2010013642 A MX2010013642 A MX 2010013642A MX 2010013642 A MX2010013642 A MX 2010013642A MX 2010013642 A MX2010013642 A MX 2010013642A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
compound
hydrogen
pharmaceutical composition
formula
independently
Prior art date
Application number
MX2010013642A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond D Skwierczynski
Quentin J Mccubbinu
Eric L Elliott
Abu J Ferdous
Michael J Kaufman
Sonja A Komar
Debra L Mazaik
Phoung M Nguyen
Vaithianathan Palaniappan
Nobel T Truong
Csanad M Varga
Peter N Zawaneh
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41061278&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2010013642(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of MX2010013642A publication Critical patent/MX2010013642A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

La presente invención provee compuestos novedosos útiles como inhibidores de proteasoma. La invención además provee composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y métodos para utilizar las composiciones en el tratamiento de varias enfermedades.

Description

LOS MISMOS ridad La presente solicitud reivindica la priorida citud de Patente Provisoria Estadounidense 32.244, presentada el 17 de Junio, 2008, y la Patente Provisoria Estadounidense Acta No. 61 entada el 31 de marzo, 2008; las cuales se inc resente como referencia en su totalidad. o de la invención La presente invención se refiere a compuestos nato útiles como inhibidores de proteasoma. La ás provee composiciones farmacéuticas que compr uestos de la invención, y métodos para util osiciones en el tratamiento de varias enfermedad cedentes de la invención ónicos peptidicos modifi-cados por N terminal qu acción de la renina. Kinder et al., adounidense No. 5.106.948 (1992), divulga que puestos.de ácido boronico inhiben el desarrollo d cerigenas. Magde et al., 0 04/022070 divulga c ácido boronico peptidico que inhiben la trombina. icitud de Patente Estadounidense Pub. No. 200 ulga varias sales de adición básicas de compu do boronico peptidico. Bachovchin et al., O 0 ulga compuestos de ácido boronico peptidico que i teina que activa el fibroblasto.
Los compuestos de ácido boronico y éster son un icular como inhibidores de la proteasoma, una ticatalitica responsable de la mayor parte ucción de proteina intracelular . Adams et al., dounidense No. 5.780.454 (1998), describe los c ácido y éster boronico peptidico útiles como in la proteasoma. La referencia además describe e uestos de ácido y éster boronico para re cidad de la de radación de la roteina en los Ciechanover, Cell, 79:13-21 (1994), divulgan easoma es el componente proteolitico de la traye uitina-proteasoma, en la cual las prote ccionan para la degradación por conjugación a culas de ubiquitina. Ciechanover además divulga ectoria de ubiquitina-proteasoma tiene una func na variedad de procesos fisiológicos importantes. al., Biochem. J. 291:1 (1993) divulga que la p liega actividades de peptidasa triptica, quimio eptidilglutamil . Constituyendo el núcleo cataliti easoma 26S se encuentra la proteasoma 20S. McC Biochemistry 37:7792 (1998), enseña que una va ratos peptidi-cos, que incluyen Suc-Leu-Leu-Val u-Leu-Arg-AMC, y Z-Leu-Leu-Glu-2NA, donde Su inilo, AMC es 7-amino-4-metilcoumarin, y 2N ilamina, se escinden por la proteasoma 20S.
La inhibición de proteasoma representa una e a importante en el tratamiento del cáncer. King rice 274:1652-1659 (1996), describe una función la trayectoria de ubiquitina-proteasoma en la r al., Cell, 78:773 (1994), enseña que la activa or de transcripción NF-?? es regulada por la de ada por proteasoma de la proteina inhibidora ?? NF-?? tiene una función central en la regulaci s involucrados en las respuestas inmunes e infla et al., Immunity 2:493-506 (1995), enseña ectoria de ubiquitina-proteasoma es necesaria esión de las moléculas de adhesión celular, tale ctina, ICAM-1, y VCAM-1. Zetter, Seminars i ogy 4:219-229 (1993), enseña que las molé sión celular están involucradas en la metástasis n la angiogénesis in vivo, dirigiendo la adhes avasación de las células tumo-rales hacia y ulatura hacia sitios de tejido distantes de po. Además, Beg & Baltimore, Science 274:782 ñan que NF-?? es un factor de control anti-apop inhibición de la activación de NF-?? hace a la sensibles a la tensión ambiental y a los tóxicos .
El inhibidor de roteasoma VELCADE® bortezomi al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistr 7), y Roccaro et al., Curr. Pharm. Biotech. 6) discuten una cantidad de mecanismos molecul en contribuir a las actividades antitumor ezomib.
El análisis estructural informado por Voges . Rev. Biochem., 68:1015 (1999) revela que la p comprende 28 subunidades, siendo las su liticas ß?, ß2, y ß5 responsables de la acti idilglutamilo, peptidasa tríptica, y quimio ectivamente . Rivett et al., Curr. Protein Pe 3 (2004) divulga que cuando la proteasoma se tas citoquinas, incluyendo IFN-? y TNF-a, las su ß2, y ß5 se reemplazan con subunidades ca rnativas, ß??, ß2?, y ß5?, para formar una forma a proteasoma conocida como la inmunoproteasoma.
Orlowski, Hematology {Am. Soc. Hematol. Educ. (2005) , divulga que la inmunoproteasoma además s forma constitutiva en algunas células que de an fácilmente anhídridos triméricos cícl iciones de deshidratación. Además, los ácid nicos y sus boroxinas son a menudo sensibles ek et al., J. Chem. Soc. , Perkin Trans. 2 242 ñan que el ácido butil borónico se oxida fácil aire para generar ácido 1-butanol y bórico, cultades limitan la utilidad farmacéutica uestos de ácido borónico, complicando la caract os agentes farmacéuticos que comprenden compu o borónico y que limitan su vida en góndola.
Plamondon et al., O 02/059131 divulgan comp bles, aceptables para uso farmacéutico prep ir de compuestos de ácido borónico y azúcares. necesidad de formulaciones estables adició uestos de ácido borónico. e descripción de los dibujos IGURA 1 es un difractograma de polvo de rayos X ,S) - (carboximetil) -2- ( (R) -1- (2- (2, 5- - - - - - FIGURA 4 es un perfil de calorimetría difere ido (DSC) /análisis gravimétrico térmico (TGA) o .- 4- (R S) - (carboximetil) -2- ( {R) -1 orobenzamido) acetamido) -3-metilbutil ) -6-oxo-l, 3,2 aborinano-4-carboxílico (1-1) Forma 2.
FIGURA 5 es un difractograma de polvo de rayos oro-N- [2- ( { (IR) -3-metil-l- [ (4S) -4-metil-5-oxo-l, aborolan-2-il] butil } amino) -2-oxoetil ] benzamida ( FIGURA 6 es un difractograma de polvo de rayos oro-N- (2-{ [ (IR) -3-metil-l- (4-oxo-4H-l, 3,2- odioxaborinin-2-il ) butil] amino } -2-oxoetil ) benzam IGURA 7 es un difractograma de polvo de rayos X ,S) - (carboximetil) -2- ( (j ) -1- (2- (2,5-lorobenzamido) acetamido) -3-metilbutil) -6-oxo-l, 3, aborinano-4-carboxílico (1-1) Forma 2.
FIGURA 8 es un perfil de calorimetría difere ido (DSC) del ácido 4- {R, S) - (carboximetil) -2- ( 5-diclorobenzamido) acetamido) -3-metilbutil) -6-oxo n aspecto, la invención provee compuestos de la ral ( J) : a sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, 0, 1, o 2; hidrógeno o un resto bloqueador del grupo aminor¬ es hidrógeno, alifático Ci_6, fluoroalifáti 2 ) m-CH2-RB, - (CH2 ) m-CH2-NHC (=NR4 ) NH-Y, - (CH2 ) m-CH2-2 ) m-CH2-N (R4 ) CON ( R4 ) 2 , - (CH2 ) m-CH ( 2)m-CH(R5a)-OR5b, o -{CHsJ^-CHtR^-SR5; es hidrógeno, alifático Ci_6, fluoroalifáti 2),-CH2-RB, - (CH2)m-CH2-NHC(==NR4)NH-Y, - (CH2 )„-(¾ 2 ) nl-CH2-N (R4) CON (R4 ) 2 , - (CH2) m-CH ( 2)m-CH(R5a)-OR5b, o -{CH2)m-CH(R5)-SR5; a2 tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 het anillo independientemente seleccionados de grado por N, O, y S; cada R5 independientemente es hidrógeno o ático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sust ustituido; cada R5a independientemente es hidrógeno o ático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sust ustituido; cada R independientemente es hidrógeno o ático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sust ustituido; cada R6 independientemente es un grupo alifátic teroarilo sustituido o no sustituido; Y es hidrógeno, -CN, o -NO2; ?? es 0, 1, o 2; y Z y Z juntos forman un resto que deriva de -hidroxi carboxilico, donde el átomo unido a bor a cristalina del mismo, y excipientes adiciónal riben en la presente, adecuada para la producci a de dosificación farmacéutica en polvo liofiliz En otro aspecto, la invención provee una co acéutica que comprende el compuesto de fórmula ( a cristalina del mismo, y excipientes adiciónal riben en la presente, adecuada para la producci a de dosificación farmacéutica liquida.
En otro aspecto, la invención provee una co acéutica, que comprende el compuesto de fórmul forma cristalina del mismo, un relleno, y opci ubricante .
En otro aspecto, la invención provee una co acéutica, que comprende el compuesto de fórmul forma cristalina del mismo, un relleno, opciona icante, opcionalmente un fluidificante, y opci uffer . otro aspecto, la invención provee una co acéutica, que comprende el compuesto de fórmul otro aspecto, la invención provee métodos para e composiciones farmacéuticas de la invención amiento de cáncer. niciones enos que se especifique explícitamente lo contr ino "proteasoma" se refiere a la proteasoma con la inmunoproteasoma . término "alifático" o "grupo alifático ", tal iza en la. presente, significa un hidrocarburo na recta sustituida o no sustituida, ramif ico, el cual está completamente saturado o iene una o más unidades de insaturación, per ático. Por ejemplo, grupos alifáticos adecuados os alquilo, alquenilo, o alquinilo cíc ficados, lineales, sustituido o no sustituidos e los mismos, tales como (cicloalquilo loalquenil) alquilo o ( cicloalquilo) alquenilo . izaciones, el grupo alifático tiene 1 a 12, 1 a limitación, metilo, etilo, propilo, alilo, pr ilo, pentilo, y hexilo. os fines de la presente invención, el término "a utilizado cuando -el átomo de carbono que se une ático al. resto de la molécula forma parte de e carbono-carbono. Los grupos alquenilo incl tación, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, l-pen xenilo . os fines de la presente invención, el término "a utilizado cuando. el átomo de carbono que se une fático al resto de la molécula forma parte de ie carbono-carbono. Los grupos alquinilo incl itación, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pen xinilo. término "cicloalifático" , utilizado sólo o como resto más grande, se refiere a un sistema anula urado o parcialmente insaturado que tiene desde oximadamente 14 miembros, donde el sistem fático está opcionalmente sustituido. En algunas realizaciones, dos. sustituyentes adyacen anillo cicloalifático, tomados juntos con los á lio intervinientes, forman un anillo no aromático bros o aromático de 5 a miembros f onalmente sustituido que tiene 0-3 heteroát io seleccionados del grupo integrado por O, N, modo, el término "cicloalifático" incluye áticos que están fusionados a uno o más anill roarilo, o heterociclilo . Ejemplos no l uyen indanilo, 5 , 6 , 7 , 8-tetrahidroquino hidronaftilo, o tetrahidronaftilo, donde el r o de unión está sobre el anillo alifático. términos "arilo" y "ar-", utilizados solos o c un resto más grande, por ej . , "aralquilo" , "ara loxialquilo" , se refieren a un hidrocarburo aro ±4, que comprende uno a tres anillos, cada un es está opcionalmente sustituido. Con prefer o arilo es un grupo arilo C6-10. Los grup uyen, sin limitación, fenilo, naftilo, y antrace nas realizaciones, dos sustitu entes ad acentes emas anulares fusionados incluyen indolilo, iso otienilo, benzofuranoílo, dibenzofuranoílo, in imidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoq olinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quino azolilo, acridinilo, fenazinilo, fenot xazinilo, tetrahidroqui ahidroisoquinolinilo, fluorenilo, ntridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, feno odioxanilo, y benzodioxolilo . Un grupo arilo -, bi-, tri-, o policíclico, con preferencia mo ricíclico, con mayor preferencia mono- o bicicl ino "arilo" se pueden utilizar intercambiablert términos "grupo arilo", "resto arilo", y "anillo rupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un gr lentemente unido a un grupo alquilo, cualquier es está independientemente opcionalmente sustitu erencia, el grupo aralquilo es aril C6-io-alqu C6-io-alquilo (C1-4 ) , o aril Ce-io-alquilo uyendo, sin limitación, bencilo, fenet ilmetilo . , cuando se utiliza con referencia a un átomo un heteroarilo, el término "nitrógeno" in ógeno oxidado (como en piridina N-óxido) . Ciert nitrógeno del grupo heteroarilo de 5 miembros ta ituibles, como se define a continuación. Lo roarilo incluyen, sin limitación, radicales que tiofeno, . furano, pirrol, imidazol, pirazol, azol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, i iazol, piridina, piridazina, pirimidina, lizina, naftiridina, pteridina, pirrolo azopiridina, oxazolopiridina, tiazolo zolopiridina, pirrolopirimidina, purin zolopirimidina . Tal como se utiliza en la pre e "radical que deriva de" significa un válente producido por la eliminación de un ógeno del sistema anular heteroaromático princi cal (es decir, el punto de unión del heteroarilo la molécula) se puede crear en cualquier ituible sobre cualquier anillo del sistem roarilo principal. -to de unión está . sobre el anillo heteroa píos no . limitantes incluyen indolilo, iso zotienilo, benzofuranoílo, dibenzofuranoilo, in imidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, q quinolilo, cinnolinilo, . ftalazinilo, quina oxalinilo, 4H-quinolizinilo, carbazolilo, ac azinilo, fenotiazinilo, feno rahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo ido [2 , 3-b] -1 , -oxazin-3 ( H) -ona . Un grupo he e ser mono-, bi-, tri-, o policiclico, con pr o-, bi-, o triciclico, con mayor preferencia iclico. El término "heteroarilo" se puede rcambiablemente con los términos "anillo hetero po heteroarilo", cualquiera de los términos íos que están opcionalmente sustituidos. El eroaralquilo" se refiere . a un grupo alquilo s un heteroarilo, donde las porciones alquilo y he n independientemente y opcionalmente sustituidas. como se utiliza en la presente, los términos ático " "sistema anular aromático " se refie mbros puenteado o de 7 .a 10 miembros fusionados ien saturados o parcialmente insaturados, y q más de átomos de carbono, uno o más, con preferen tro, heteroátomos , como se definió anteriormente. utiliza con referencia a un átomo de anill erociclo, el término "nitrógeno" incluye un tituido. Gomo ejemplo, en un anillo heteroci ne 1-3 heteroátomos seleccionados del grupo inte geno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede se 3, 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolid (como en pirrolidinilo N-sustituido) . U erociclico puede estar unido a su grupo pend lquier heteroátomo o átomo de carbono que surg ructura estable, y cualquiera de los átomos d de estar opcionalmente sustituido. Ejempl icales heterociclicos saturados o parcialmente in luyen, sin limitación, tetrahidrof rahidrotienilo, pirrolidinilo, pirro eridinilo, pirrolinilo, tetrahidroqui rahidroisoquinolinilo, decahidroqui llo heterociclilo", "grupo heterociclico" , rocíclico" , y "radical heterociclico", se rcambiablemente en la presente, e incluyen grup es un anillo heterociclilo se fusiona a uno o má o, heteroarilo, o cicloalifático, tales como in ndolilo, cromanilo, fenantridinilo, ahidroquinolinilo, donde el radical o punto de e el anillo heterociclilo. Un grupo heterocicl mono-, bi-, tri-, o policiclico, con preferenc , o triciclico, con mayor preferencia mono- o b término "heterocicliloalquilo" se refiere a ilo sustituido por un heterociclilo, donde las ilo y heterociclilo independientemente ionalmente sustituidas . como se utiliza en la presente, el término "par aturado" se refiere a un resto del anillo que i os un enlace doble o triple entre los átomos de término "parcialmente insaturado" abarca añi nen múltiples sitios de insaturación, pero no tos arilo o heteroarilo como se define en la re fluoroetilo, 1, 1, 2-trifluoroetilo, 1 , 2 , 2-trifluor tafluoroetilo. término "grupo conector" o "conector" significa nico que conecta dos partes de un compuest ctores típicamente comprenden un átomo tal como fre, una unidad tal como -NH-, -CH2-, -C(0)-, -C( cadena de átomos, tal como una cadena alquileno. cular de un conector está típicamente en el ximadamente 14 a 200, con preferencia en el rang on una longitud de hasta aproximadamente seis át nas realizaciones, el conector es una cadena alq término "alquileno" se refiere a un grupo lenté. Una "cadena alquileno" es un grupo poli decir, -(CH2)y-, donde y es un entero posit erencia desde 1 a 6, desde 1 a 4, desde 1 a 3, desde 2 a 3. Una cadena de alquileno sustitui o polimetileno en el cual uno o más átomos de ógeno está reemplazado con un sustituyente 0)2N(R+)»/ -N(R*)-, -N(R+)C0-, -N (R+) C (O) N (R+) - , NR+)-N(R+)-, -N(R+)-C(=NR+)-, -N(R+)C02-, -N(R+)S02- (R+)-, -00(0)-, -00(0)0-, -OC(0)N(R+)-, -C(O)-0)N(R+)-, -C(0)-C(0)-, -C(=NR+)-N(R+)-, -C =NR+) -0-, -C(0R*)=N-, -C(R°)=N-0-, O -N (R+) -N (R+) independientemente es hidrógeno o un grupo a lo, heteroarilo, o heterociclilo opcionalmente su os R+ sobre el mismo átomo de nitrógeno, tomado el átomo de nitrógeno, forman un anillo no ar ático de 5 a 8 miembros que tiene, además del ógeno, 0-2 heteroátomos del anillo seleccion o integrado por N, 0, y S. Cada R* independient ógeno o un grupo alifático, arilo, hetero rociclilo opcionalmente sustituido. C pendientemente es un grupo alifático, a roarilo opcionalmente sustituido. plos de cadenas de alquileno C3_6 que h errumpidas" con -0- incluyen -CH20CH2-, -CH 0(CH2)3-, -CH20(CH2)4-, -(CH2)20CH2-, - (CH2) 20 (CH2) 2- H ) - -(CH 0(CH )- - CH ) 0 CH - - CH icamente factibles están dentro del alcanc sente invención. Un compuesto estable o qui tible es uno que mantiene su integridad lo sufici a ser útil para la administración terapé filáctica a un paciente. Con preferencia, la e ica no es sustancialmente alterada cuando se m temperatura por debajo de -70 °C, por debajo d debajo de -20 °C, por debajo de 0 °C, o por deb en ausencia de humedad u otras condiciones quir ctivas durante al menos una semana. término "sustituido", tal como se utiliza en la iifica que un radical hidrógeno del resto desi plaza con el radical de un sustituyente espe pre que la sustitución de por resultado un ble o químicamente factible. El término "sust do se utiliza con relación a un átomo diseñado, unido al átomo es un radical hidrógeno, que plazado con el radical de un sustituyente adecua frase "uno o más sustituyentes" , tal como se util ccionar para múltiples casos de una variable da uesto solo. grupo arilo (que incluye, el resto arilq en a coxi, ariloxialquilo y similares) o heteroar uye el resto heteroarilo en heteroaral roaralcoxi y similares) puede contener uno ituyentes. Ejemplos de sustituyentes adecuados o de carbono insaturado de un grupo arilo o he uyen -halo, -N02, -CN, -R*, -C (R*) =C (R*) 2, -C=C-°, -S(0)R°, -S02R°, -S03R*, -S02N(R+)2, -N-(R+)2, -N C(0)N(R+)2, -N(R+)C(-NR+) -N(R+)2, -N(R+)C( C02R°, -NR+S02R°, -NR+S02N (R+)2, -0-C(0)R*, (0)N(R+)2, -C<0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R*, -C ) N (R+) -0R*, -C (0) N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, -N (R+) C (=N )R*, -C(=NR+)-N(R+)2, -C (=NR+) -0R*, -N (R+) -N (R+) 2, )-0R*, -C(R°)=N-0R*, -P(0) (R*)2, -P(0) (0R*)2, -0-P (0) (NR+) -N (R+) 2 r donde R°, R+, y R* son como se d riormente, o dos sustituyentes adyacentes, tomad sus átomos intervinientes , forman un anillo fHC02R°, =N-NHS02R°, o =N-R*, donde cada R* y R° e nió anteriormente. ituyentes adecuados sobre un átomo de ituible de un anillo heteroarilo o heterocic ático incluyen -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C ( )CH2C(0)R*, -S02R*f -S02N(R*)2, -C (=S ) N ( R* ) 2 , )zt y -NR*S02R*; donde cada R* es como se riormente. Un átomo de nitrógeno del anillo de roarilo o heterocíclico no-aromático además p ado para formar el compuesto N-óxido o espondiente. Un ejemplo no limitante de este he tiene un átomo de nitrógeno del anillo oxida opiridilo . érmino "aproximadamente" se utiliza en la pres car aproximadamente, en el rango de, casi, o a do el término "aproximadamente" se utiliza con rico, modifica ese rango extendiendo los lim ma y por debajo de los valores numéricos estable ral, el término "aproximadamente" se utili ce (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y también todas las formas estereoquímicas uctura; es decir, las configuraciones R y S ro asimétrico. Por lo tanto, los reoquímicos simples como así también las tioméricas y diastereoméricas de los presentes c n dentro del alcance de la invención. Cuando u enriquecida en un estereoisómero con relació reoisómero, la mezcla puede contener, por eje so enantiomerico de al menos 50%, 75%, 90%, 99%, eños que se establezca lo contrario, las estruc describen en la presente además incluyen compu ieren sólo en presencia de uno o más átomos isotó quecidos. Por ejemplo, los compuestos que t senté estructura salvo el reemplazo de un ógeno por un deuterio o tritio, o el reempla o de carbono por un carbono 13C- o 14C-enriqueci alcance de la invención. como se utiliza en la presente, el término "si cristal, el comportamiento de compactaci iedades de fluidez, y/o la estabilidad en estado como se utiliza en la presente, el término "s atado" significa una asociación física de un una o más moléculas de solvente. Esta asociaci uye unión de hidrógeno. En ciertos casos, el á aislarse, por ejemplo cuando una o más molé ente se incorporan en la red cristalina de talino. -"Solvato o solvatado" abarca tanto los fase de solución como los que pueden aisla atos representativos- incluyen, por ejemplo, olatos, o metanolatos. Las propiedades físic ato típicamente difieren de otros solvatos, as no solvatadas del compuesto. Debido a osición química también difiere entre solvato as se denominan "seudo-polimorfos" . como se utiliza en - la presente, el término 'hi solvato donde la molécula de solvente es H20 enté en una cantidad estoiquiométrica definida, ido DSC) . De este modo,, cada polimorfo y seudo into de un compuesto se considera que es u talina simple distinta en la presente. tancialmente cristalino" se refiere a un compu e ser al menos un por ciento cristalino icular. Los porcentajes en peso particulares 30% 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 8 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% %, o -cualquier porcentaje entre 10% y 100%. E izaciones, sustancialmente cristalino se re uestos que son al menos 70% cristalinos. izaciones, sustancialmente cristalino se re uestos que son al menos 90% cristalinos. tancialmente puro" se refiere a un compuesto al menos un porcentaje, en peso particular del c porcentajes en peso particulares son aproximadam ximadamente 85%, aproximadamente 90%, aproxi aproximadamente 92%, aproximadamente ximadamente 94%, aproximadamente 95%, aproxi riplo 1A en los . Ejemplos a continuación que incl mas 1 y Formas 2. como se utiliza en la presente, los términos 1) Forma 2" y "ácido 4- (R, S) - (carboximetil ) -2- ( 5-diclorobenzamido) acetamido) -3-metilbutil ) -6-oxo-xaborinano-4-carboxilico . Forma 2" se ercambiablemente . Ambos términos se refieren a stalina 2 producida en el Ejemplo 1 Forma 2 y e n los Ejemplos a continuación. como se utiliza en la presente, los términos " fórmula (VIII-1)", y "ácido (R) orobenzamido) acetamido) -3-metilbutil borónic izan intercambiablemente. El compuesto de l-l) se divulga en la Patente Estadounid 2.830 y la WO 09/020448. como se utiliza en la presente, el término "anhi iza con referencia a un ácido borónico tal uesto de fórmula (VIII) , se refiere a un ico formado por la combinación de dos o más mol (2) la fórmula (1) y (2) , la variable nn es un enter a aproximadamente 10, con preferencia 0, 1, 2, algunas realizaciones, el compuesto anhídrido nico comprende un trímero cíclico ( "boroxina" ) d , donde nn es 1. La variable W tiene la fórmula (3) ; e P, R , A, Ral y Ra son como se definier uno de los componentes que comprenden la ficación farmacéutica oral. como se utiliza en la presente, "baja humedad" referencia a un excipiente tal como un rel ere a un excipiente que tiene un contenido de ximadamente 0,5% hasta aproximadamente 4%. El a humedad" se pueden utilizar intercambiablement ino "poca agua". como se utiliza en la presente, el términ ilizado", "torta", o "torta liofilizada" se r quier material sólido obtenido por la liofiliz mezcla acuosa. como se utiliza en la presente, el término "mo tonicidad", se refiere a agentes que contribu lalidad de un liquido o solución. como se utiliza en la presente, los término nato" y "éster borónico" se utilizan intercambi refieren a un compuesto químico que contiene u ) (Z2), donde Z1 y Z2 juntos forman un resto donde oxilico. Tal como se utiliza en la presente, e ido alfa-hidroxi carboxilico" no está limitad uestos que tienen sólo un grupo hidroxilo un o carboxilico. como se utiliza en la presente, el término "ác roxi-carboxílico" se refiere a un compuesto que grupo hidroxilo unido directamente a un átomo d una posición beta con relación a un grupo oxilico. Tal como se utiliza en la presente, e ido beta-hidroxi-carboxilico" no está limitad uestos que tienen sólo un grupo hidroxilo y un o carboxilico. como se utiliza en la presente, el término " iva de un ácido alfa-hidroxi carboxilico" se ref o formado por la eliminación de un átomo de hid ácido carboxilico dentro de un ácido alf oxilico y por la eliminación de un átomo de hid grupo hidroxilo unido directamente a un átomo d una posición alfa con relación al grupo unas realizaciones el ácido alfa-hidroxi se ca fórmula (V) : (V) e cada uno de Rb3 y Rb4 independientemente es h H, o un grupo alifático, arilo, hetero rociclilo sustituido o no sustituido. algunas realizaciones , cada uno de Rb3 pendientemente es hidrógeno, alifático 2)p~CC>2H y p es 0, 1 o 2. En algunas realizació de Rb3 y Rb4 independientemente -es hidrógeno o En ciertas realizaciones de este tipo, cada un independientemente se selecciona del grupo inte ógeno, metilo, etilo, isopropilo, isobutilo, te iclohexilo. En algunas otras realizaciones, ca Rb4 inde endientemente es hidró eno o - CH -cciona del grupo integrado por ácido glicólic co, ácido hexahidromandélico, ácido cítrico, oxiisobutírico, ácido mandélico, ácido láctico, oxi-3, 3-dimetilbutírico, ácido 2-hidroxi-3-metil o 2-hidroxiisocaproico, ácido tartárico, ílico. En ciertas realizaciones, el ácido alfa oxíli-co es ácido cítrico. Algunos otros no limi os . alfa-hidroxi carboxílicos incluyen oheptónico, ácido maltónico, ácido lactobiónico, ctárico . algunas realizaciones ¦ el ácido beta-hid cteriza por la fórmula (VI) : (VI) donde cada uno de R y R independiente hidrógeno, -C02H, -OH, o un grupo alifático heteroarilo o heterociclilo sustituido o no su de 4 a 8 miembros sustituido o no sustituido o aromático de 5 a 6 miembros que tiene 0-3 het del anillo seleccionados del grupo integrado po S; o Rb2 y Rb4 están ausentes, y Rbl y Rb3, tomados j los átomos de carbono a los cuales están unido un no sustituido o sustituido anillo aromático miembros que tiene 0-3 heteroátomos del seleccionados del grupo integrado por O, N, y dicho anillo puede estar opcionalmente fusion anillo no aromático de 4 a 8 miembros sustitu sustituido, o anillo aromático de 5 a 6 mien tiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccion grupo integrado por 0, N, y S. algunas realizaciones cada uno de Rbl ependientemente es hidrógeno, alifático Ci-e, - (C H2)P-C02H, y p es 0, 1 o 2. En algunas realiza e tipo, cada uno de Rbl y Rb2 es hidrógeno. E as realizaciones de este tipo, Rbl es -OH ariable p es O, 1, o 2. En algunas realizacione . En ciertas realizaciones, p es 0. En otras izaciones, p es 1. algunas realizaciones, Rb2 y Rb4 están ausentes y clos juntos con los átomos de carbono a los cua os, forman un anillo fenilo sustituido o no susti algunas realizaciones, el ácido beta-hidroxi-ca selecciona del grupo integrado por ácido málic ico, ácido 3-hidroxibutírico, ácido oxiisovalérico, y ácido salicilico. En algun izaciones, el ácido beta-hidroxi-carboxil cciona del grupo integrado por ácido málic ico, ácido 3-hidroxibutírico, ácido oxiisovalérico, ácido tartárico, y ácido salicí tas realizaciones, el ácido beta-hidroxi-carbo o cítrico. Algunos otros no limitantes de áci oxi-carboxílicos incluyen ácido glucoheptónic ónico, ácido lactobiónico, y ácido galactárico. s ejemplos no limitantes .de ácido beta algunas realizaciones, los compuestos de fórmula están caracterizados por la fórmula (JJ) : (II) donde : las variables P, A, Ra, Ral, R ,aa2 y n tienen lo que se describen a continuación y las variables R y R tienen los valores que se des anteriormente . algunas realizaciones, cualquiera de Rbl, Rb2, e contener un grupo funcional que puede for ce con el átomo boro. En ciertas realizaciones, ional es un ácido carboxilico. En otras izaciones, el grupo funcional es un grupo hidrox ( IV) ; o una mezcla del mismo, donde las variables tienen los valores que se des continuación . algunas otras realizaciones, donde el ácido alfa oxílico o ácido beta-hidroxi-carboxilico e rico, otro enlace se puede formar entre oxilico en la fórmula {III) o (IV) y el átomo b ar limitados por alguna teoría de enlaces quí lizaciones de este tipo, el compuesto de fórmul puede estar representado por la fórmula {Illa) o o una mezcla del mismo, donde las variables Ral, y Ra2 tienen los valores que se des continuación . reconoce que, sin quedar limitados por alguna ces químicos, hay otras representaciones que izarse para describir este otro enlace d oxílico con el átomo boro en las fórmulas (JJJa) siguientes valores se describen para las var quiera de las fórmulas (X) , (II) , (III) , (Illa) variable P es hidrógeno o un resto bloqueador o. Ejemplos no limitantes de restos que bl o amino pueden ser experimentales en P.G.M. Wu ne, Greene's Protective Groups in Organic Synt ), John Wiley & Sons, NJ (2007), e incluyen, os acilo, sulfonilo, oxiacilo, y aminoacilo. algunas realizaciones, P es Rc-C(0)-, Rc I(Rc)-C(0) -, R°-S(0)2-, o Rc-N(R4c)-S(0)2-, don ecciona del grupo integrado por Ci_6 a ileno es opcionalmente interrumpida por -C(R5 -, o -0-. Cada R3a independientemente se selec o integrado por - F, -OH, -0(Ci_4 alquilo), -CN, ) (C1-4 alquilo), -C02H, -C02 (Ci_4 alquilo), -C( )-NH{Ci_4 alquilo). Cada R3b independientement ático C1-3 opcionalmente sustituido con R3a o R ituyentes R sobre el mismo átomo de carbono, os con el átomo de carbono al cual están unido nillo cicloalifático de 3 a 6 miembros. Cada o aromático sustituido o no sustituido. En izaciones, T1 es una cadena alquileno Ci_4 ariable R2c es halo, -0R5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -N(R )2, -NRC(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -N )S02N(R4)2, -0-C(0)R5, -OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, )N(R4)2, donde: cada R4 independientemente es hidrógeno o alifático, arilo, heteroarilo, o hete opcionalmente sustituido; o dos R4 sobre el mi de nitrógeno, tomados juntos con el átomo de n variable RD es un anillo aromático, heteroc loalifático sustituido o no sustituido, cualquie es están opcionalmente fusionados a un anillo a rociclilo o cicloalifático sustituido o no su algunas realizaciones, RD está sustituido sobre ono del anillo sustituibles con 0-2 Rd y 0-2 R8 o de nitrógeno del anillo sustituible en R ituido o está sustituido con -C(0)R5, -C(0)N(R4)2 R6, -S02 (R4)2 alifático Ci_4, un arilo C6-ioSustit ituido, o un Ce-io ar (Ci_4) alquilo, la porción a es sustituida o no sustituida. Las variables tienen los valores que se describieron anter R independientemente se selecciona del grupo alifático C1-6, fluoroalifático Ci_6, halo, - Rld, y -T2-R2d, donde las variables T2, Rld, R en los valores que se describen a continua nas realizaciones, cada Rd independíentem cciona del grupo integrado por alifáti roalifático C1-6 y halo. s una cadena al uileno C - sustituida con 0-2 (0)R5, -OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C( ) N(R4) -OR5,- -C(0)N(R4)C(=NR 4)C(=NR4)-N(R4)-C(0)R5, o -C (=NR ) -N (R4 ) 2. Las R , y R tienen . los valores que se des riormente .
R8d independientemente se selecciona del grupo alifático C1-4, . fluoroalifático Ci_4, hal lifático Ci_4), -??2r -NH (alifático Ci_4) , y -N( ) 2. En algunas realizaciones, cada R8d independi lifático C1-4, fluoroalifático C1- o halo. algunas realizaciones, RD .es un sistema anula clico sustituido o no sustituido. En izaciones RD es un sistema anular mono o ituido o no sustituido seleccionado del grupo furanoilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, o olilo, isotiazolilo, imidazolilo, pi iazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridinilo, piri midinilo, pirazinilo, benzofuranoilo, benzot lilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimi algunas realizaciones, los átomos de carbono d tituibles en RD están sustituidos sobre los á ono que pueden sustituirse con 0-1 Rd y 0-2 R8d; cada Rd independientemente es alifátic fluoroalifático Ci-e o halo; y cada R8d independientemente es alifáti fluoroalifático Ci_4 o halo. algunas realizaciones, los átomos de carbono d ituibles en RD están sustituidos con 0-1 Rd y e : T1 es una cadena alquileno C1-3 que no está sus está sustituida con R3a o R3b; cada R independientemente es un anillo heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sus no sustituido; y cada R2d independientemente es -OR5, -SR6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C -0-C(0)R5 -OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, o -C porción arilo del cual está sustituida o no su ciertas realizaciones de este tipo, P se selec o integrado por acetilo, trifluoroacet Ílacetilo . algunas otras realizaciones, P tiene la fórmula de RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, piri nolinilo, o quinoxalinilo sustituido o no su luso en algunas otras realizaciones, P tiene l (0), donde RD es un fenilo, piridinilo, pi imidinilo, naftilo, quinolinilo, quino cimidazolilo, o dihidrobenzoxazinilo sustituido c -2 R8d. ciertas realizaciones, P tiene la fórmula RD-C(0 s 2-pirazinilo . En otras ciertas realizaciones fórmula RD-C(0)-, donde RD es 2 , 5-diclorofenilo . otras ciertas realizaciones, P tiene la fórmula de RD es 6-fenil-2-piridinilo . algunas otras realizaciones, P tiene la fórmul de Rc es -RD o -T1-RD, donde T1 es alquileno Ci_4 y algunas realizaciones, Ra es hidrógeno, alifát roalifático Ci_6, o - (CH2) m-CH2-RB. En algun izaciones, Ra es alifático Ci_6, o - (CH2) JTÍ-CH2 nas otras realizaciones, Ra es alifático Ci_6. E s realizaciones más, Ra es isobutilo, l-naftilme ilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidroxiben ciloxi) bencilo, bencilnaftilmetilo o fenetil tas realizaciones, Ra es isobutilo. ariable Ral es hidrógeno, alifático Ci_6, fluoro - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC (= 2) ffl~CH2-CON ( R4 ) 2 , - {CH2 ) m-CH2-N ( R4) 2)m-CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b, o -(CH2)m-CH e las variables R4, R5, y R6 tienen los valore ribieron anteriormente, y las variables R5a, R5b, enen los valores que se describen a continuación. algunas realizaciones, Rl es hidrógeno, alifát roalifático Ci-6, - (CH2) m-CH2-RB, o - (CH2) m-Cñ (R5a) - nas otras realizaciones, Ral es hidrógeno, -(CH2) - (CH2)m-CH(R5a) -0R5 . Incluso en algunas al ribieron anteriormente, y las variables RB, R5a, enen los valores que se describen a continuación. algunas realizaciones, Ra2 es hidrógeno, alifát roalifático Ci_6, - (CH2) m-CH2-RB, o - (CH2) ra-CH (R5ñ) - nas otras realizaciones, Ra2 es isobutilo, 1-naft ftilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo, 4-hidrox enciloxi ) bencilo, bencilnaftilmetilo o fenetilo.
RB, independientemente, es un sistema anular clico sustituido o no sustituido. En izaciones, cada RB independientemente es u lo, piridilo, indolilo, bencimidazolilo, olinilo, quinoxalinilo, o isoquinolinilo sustitu ituido. En ciertas realizaciones, RB es un anil ituido o no sustituido . variable Y es hidrógeno, -CN, o -N02. En izaciones, Y es -N02. variable R5a es hidrógeno o un grupo alifático roarilo, o heterociclilo sustituido o no sustit nas realizaciones, R5a es hidrógeno o un grupo , R se selecciona del grupo integrado por h ilo, etilo, isopropilo e isobutilo. En lizaciones de este tipo, R5b es hidrógeno. ariable m es 0, 1, o 2. En algunas realizacione . En ciertas realizaciones, m es 0. En otras izaciones, m es 1. ariable A es 0, 1, o 2. En algunas realizacione En ciertas realizaciones, A es 0. variable n es 0, o 1. En ciertas realizaciones, tras ciertas realizaciones, n es 1. algunas realizaciones, A es 0; Ra es h ático Ci_6, fluoroalifático C^-e, o - (CH2) /n-CH2-R ógeno, alifático Ci_6, fluoroalifático Ci_6, -(CH2 (CH2)m-CH(R5a) -OR5b; P es Rc-C(0)- o Rc-S(0)2-; Rc 0 o 1. algunas otras realizaciones, A es 0; Ra es o - (CH2)m-CH2-RB; Ral es hidrógeno, -(CH2)m-C 2)m-CR( 5a)-OR5b; P es Rc-C(0)- o Rc-S(0)2-; Rc es luso en algunas otras realizaciones, A es 0 butilo; Ral es hidrógeno, alifático Ci_6, -(CH2)m-H2)m-CH(R5a)-OR5b; P es Rc-C(0)-; Rc es -RD; y m es ciertas realizaciones, A es 0; Ra es isobutilo; RB, y RB es fenilo; P es Rc-C(0)-; Rc es -RD; y azinilo . otras ciertas realizaciones, A es 0; Ra es isob hidrógeno; P es Rc-C(0)-; Rc es -RD; y RD lorofenilo . luso en otras ciertas realizaciones, A es 0 butilo; Ral es -CH (R5a) -0R5b; R5a es Ci_6 alifátic rógeno; P es Rc-C(0)-; Rc es -RD; y RD es 6 idinilo- . algunas realizaciones, el compuesto de fórmula cterizado por la fórmula (1-1) : 5) o una forma cristalina del mismo. uso en algunas otras realizaciones, el uía (I) está caracterizado por la fórmula (I o una forma cristalina del mismo Metodología de Síntesis General Esquema 1 : El acoplamiento del compuesto i con un a protegido con N ii, seguido por desprotección de terminal N, da el compuesto iii o una sal del m ejemplos de grupos de protección adecuados (GP) pero sin limitación, grupos de protección de a ej . , formilo, acetilo (Ac) , succinilo ( metoxisuccinilo; y grupos de protección de ure ej.f ter-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarboni y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) . En forma opc de diciclohexilcarbodiimida (DCC) o dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) ; de fosfonio, por ej . , hexafluorofosto de (benzot iloxi ) tris (dimetilamino) fosfonio (BOP) ; y reac uronio, por ej.r tetrafluoroborato de 0-(lH-benz 1-il) -?G,?,?G,?'-tetrametiluronio (TBTÜ) .
Luego, el compuesto iii se acopla con un resto d de grupos amino, para dar el compuesto i condiciones de. acoplamiento peptidico descri anterioridad para el acoplamiento de los compue ii también son adecuadas para el acoplami compuesto iii con el resto de bloqueo de grupo Luego, la desprotección del resto de ácido borón compuesto v. Preferentemente, la etapa de desp se logra por transesterificación en una mezcla que comprende el compuesto de éster borónico aceptor orgánico de ácido borónico, un alcanol un solvente hidrocarbonado C5-8, y ácido mineral Otros reactivos que pueden utilizarse desprotección del resto de ácido borónico inclu Esquema 2 : resto de bloqueo + de grupos amino 2. desprotección Alternativamente, puede invertirse el orden reacciones de acoplamiento order, de acuerdo mostrado en el Esquema 2. Asi, en primer l aminoácido protegido con O vi se acopla con un bloque de grupos amino, seguido por hidró ésteres, para formar el compuesto vii. i n ' H la h Esquema 3 : La conversión de v en el compuesto de fórmula lograrse bajo condiciones de esterificación en l emplea aproximadamente un equivalente molar d alfa-hidroxi carboxílico o ácido beta-hidroxi ca en un solvente tal como acetato de etilo temperatura de entre aproximadamente aproximadamente 80 °C. La conversión de v en el de fórmula (I) también puede lograrse de acuerd descripto con anterioridad empleando un exceso ácido alfa-hidroxi carboxílico o ácido bet carboxílico. Los ejemplos de otros solventes para esta conversión incluyen, pero sin limitaci isobutil cetona, acetono, acetonitril metiltetrahidrofurano, anisol, acetato de is pero sin limitación, trietilamina, trietile piridina, colidina, 2 , 6-lutidina, 4-dimetilamino di-terbutilpiridina, . ?G-metilmorfolina, N-metilpi tetrametilguanidina, diazabiciclo [5.4.0] un (DBU) , 1, 4-diazabiciclo [2.2.2] octano, diazabiciclo [4.3.0] ???-5-eno, Nr Wdiisopropileti una mezcla de las mismas.
El compuesto de fórmula v y el ácido alf carboxilico o ácido beta-hidroxi carboxilico se juntos en el solvente elegido durante un pe tiempo. Luego de este periodo de tiempo, la reacción se deja enfriar durante un periodo de el compuesto de fórmula ( J) , que precipita enfriamiento, se recolecta por filtrac enfriamiento puede no estar controlado o ser c por el uso de un aparato de enfriamiento. La reacción puede agitarse durante este per enf iamiento. Alternativamente, el compuesto d (J) puede también aislarse de la mezcla de rea enfriamiento seguido por evaporación del solv mezcla de reacción puede calentarse nuevame generar una solución homogénea, que luego se en que da lugar a la precipitación del compuesto d (J) . La mezcla de reacción puede sembrarse con del compuesto de fórmula (X) para llevar a precipitación.
En otras realizaciones, el compuesto de fórmul aisla en forma sustancialmente pura. E realizaciones, la pureza es de aproximadamente aproximadamente un 85%, aproximadamente aproximadamente un 91%, aproximadamente aproximadamente un 93%, aproximadamente aproximadamente un 95%, aproximadamente aproximadamente un 97%, aproximadamente aproximadamente un 99%, o aproximadamente un 99,5 En algunas realizaciones, el compuesto de fórmul aisla en forma cristalina. En algunas realizaci compuesto de fórmula (J) se aisla e sustancialmente cristalina. En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) se alcohol ter-butílico, metanol, etanol, y mezcla mismos. La co-liofilización resulta en una co que contiene el compuesto de fórmula (X) y el ácido alfa-hidroxi carboxilico o ácido bet carboxilico .
Usos, Formulación , y Administración La presente invención provee compuestos inhibidores potentes de la proteasoma. Los c pueden ensayarse in vitro o in vivo para dete capacidad de inhibir la hidrólisis peptidica me la proteasoma o la degradación proteica.
Por lo tanto, en otro aspecto, la invención p método para inhibir una o más actividades de la de una proteasoma en una célula, que comprende contacto una célula donde se desee una inhibici proteasoma, con un compuesto descripto en la pr una sal aceptable para uso farmacéutico, éster o anhídrido de ácido borónico del mismo.
La invención también provee un método para in proliferación celular, que comprende poner en sólido (por ej . , un tumor u órgano sólido) , el c la proliferación celular puede llevarse a cabo de la medición del crecimiento, por e calibradores, y la comparación del tamaño del er de las células contactadas con las cél contactadas .
Con preferencia, el crecimiento de las contactadas con el inhibidor se retrasa en aproximadamente un 50% en comparación con el er de las células no contactadas. En varias reali la proliferación celular de las células conta inhibe en al menos aproximadamente un 75%, aproximadamente un 90%, o al menos aproximadamen en comparación con las células no contactadas. E realizaciones, la frase "inhibir la prol celular" incluye una reducción en el número células contactadas, en comparación con las c contactadas. Asi, un inhibidor de la protea inhibe . la proliferación celular en una célula co puede inducir un retraso en la célula contac hidroxi carboxílico o una sal del mismo y el com fórmula (J) están presentes en una proporción oscila entre aproximadamente 2:1 y aproximadamen En varias realizaciones, el ácido alf carboxílico o una sal del mismo o el ácido bet carboxílico o una sal del mismo y el compuesto d (X) están presentes en una proporción que osci aproximadamente 2:1 y aproximadamente 200:1 aproximadamente 15:1 y aproximadamente 80:1, aproximadamente 20:1 y aproximadamente 40:1.
Si se utiliza en estas composiciones aceptable para uso farmacéutico del compuest invención, la sal se deriva, con preferencia, de o base inorgánica u orgánica. Para revisiones adecuadas, véase, por ej . , Berge et al, J. Ph 66:1-19 (1977) y Remington: The Science and Pr Pharmacy, 20th Ed, , ed. A. Gennaro, Lippincott W Wilkins, 2000.
Los ejemplos no limitantes de sales con a ácido adecuadas incluyen las siguientes: Las sales con adición de base adecuadas pero sin limitación, sales de amonio, sales d alcalinos, tales como sales de litio, sodio y sales de metales térreo-alcalinos, tales como calcio y magnesio; sales de otros metales multi tales como sales de zinc; sales con bases o tales como diciclohexilamina, AHmetil-D-gluca butilamina, etilen diamina, etanolamina, y c sales con aminoácidos tales como arginina, lisin El término "vehículo aceptable para uso farmacé utiliza en la presente para hacer referenc material que es compatible con un sujeto rece preferencia un mamífero, con más preferencia un adecuado para administrar un agente activo blanco sin interrumpir la actividad del agente, de existir toxicidad o efectos colaterales asoc el vehículo, con preferencia son proporciónal proporción de riesgo/beneficio razonable para pretendido del agente activo.
Los términos "portador", "excipiente" o "veh ¾8 " farmacéutico y técnicas conocidas para la prepa los mismos. En Strickley, Pharmaceutical Resear 201-230 (2004) se repasan excipientes aceptables farmacéutico utilizados en productos comercia solubilizar compuestos para administración parenteral. Excepto en el grado que algún medio convencional sea incompatible con los compuest invención, ya sea que produzca algún efecto bio deseado o interactúe en forma perjudicial c componentes de la composición aceptable p farmacéutico, su uso se contempla dentro del al esta invención. Algunos ejemplos de materiales q utilizarse como vehículos aceptables pa farmacéutico incluyen, pero sin li intercambiadores iónicos, aluminio, estear aluminio, lecitina, proteínas de suero, ta albúmina de suero humano, sustancias tampón ta fosfatos, carbonatos, hidróxido de magnesio e de aluminio, glicina, ácido sórbico, o so potasio, mezclas de glicérido parcial de ácido polvo; malta, gelatina, talco, excipientes ta manteca de cacao y ceras supositorias, aceites t aceite de maní, aceite de semilla de algodón, a cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, a maíz, y aceite de soya, glicoles tales como glicol y polietilen glicol, ésteres tales como etilo y laurato de etilo, agar, ácido alginico isotónica, solución de Ringer, alcoholes ta etanol, alcohol, isopropilico, alcohol hexadec glicerol, ciclodextrinas tales como hidroxip ciclodextrina y sulfobutiléter ß-ciclo lubricantes tales como lauril sulfato de estearato de magnesio, hidrocarburos de petról como aceite mineral y vaselina. También pued presentes en la composición agentes colorantes, de liberación, agentes de recubrimiento, endulzantes, saborizantes y perfumantes, conse antioxidantes, de acuerdo con el juicio del formu Las composiciones farmacéuticas de la pueden prepararse por métodos bien conocido De acuerdo con una realización preferi composiciones de esta invención se formul administración farmacéutica a un mamife preferencia un ser humano. Tales comp farmacéuticas de la presente invención administrarse en forma oral, parentera pulverización por inhalación, en forma tópica, nasal, bucal, vaginal o via un reservorio impla término "parenteral" según lo utilizado en la incluye técnicas de inyección subcutánea, int intramuscular, intraarticular, intra intrasternal, intratecal, intrahepática, intral intracraneal o técnicas de infusión. Con prefere composiciones se administran en forma oral, int o subcutánea. Las formulaciones de la invenci diseñarse para ser de acción breve, de liberaci o de rápida acción. Más aún, los compuesto administrarse en forma local más que sistémica, administración (por ej . , por inyección) a afectado por un tumor. ciclodextrinas, dimetilformamida, aceites (en pa aceite de semilla de algodón, cacahuete, maíz, oliva, castor, y sésamo) , glicerol, tetrahidrofurfurilico, polietilen glicoles y és ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los Además de diluyentes inertes, las composicione también pueden incluir adyuvantes tales como humectantes, emulsionantes y agentes de su agentes endulzantes, saborizantes y perfumantes. Pueden formularse preparaciones inyectables, por suspensiones inyectables estériles acuosas u ole de acuerdo con los métodos conocidos en la utilizando agentes de dispersión o agentes hu adecuados y agentes de suspensión. La pr inyectable estéril también puede ser una suspensión o emulsión inyectable estéril en un o solvente aceptable para uso parenteral, por como una solución en 1 , 3-butandiol . Entre los ve solventes aceptables que pueden emplearse se e agua, solución de Ringer, U.S.P. y una solución agua estéril u otro medio inyectable estéril uso. Las composiciones formuladas para admin parenteral pueden inyectarse por inyección en b compresión programada, o pueden administra infusión continua.
Las formas de dosificación sólidas para admin oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, gránulos. En tales formas de dosificación sól mezcla el compuesto activo con al menos un exc vehículo inerte aceptable para uso farmacéutico citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) m para relleno o extensores tales como almidones, celulosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido b) aglutinantes tales como, por carboximetilcelulosa, alginatos, polivinilpirrolidinona, sacarosa, y acac humectantes tales como glicerol, d) desintegrantes tales como agar-agar, carbonato d almidón de patata o tapioca, ácido alginico, silicatos, crospovidona, celulosa, croscarm .6,3 . dosificación también puede comprender agentes tales como fosfatos o carbonatos.
También pueden emplearse composiciones sólidas de similar como materiales para relleno en cáp gelatina rellenas blandas y rígidas, u excipientes tales como lactosa o azúcar de leche polietilen glicoles de alto peso molecular y s Las formas de dosificación sólidas de com grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden p con materiales para recubrimiento y lacas, ta materiales para recubrimiento entéricos materiales para recubrimiento bien conocidos técnica de la formulación farmacéutica. Esto contener en forma opcional agentes opacific también pueden ser parte de una composición d liberen únicamente los componentes activos, preferencia, en una cierta parte del tracto in en forma opcional, en forma retrasada. Los e e composiciones incrustadas que pueden utilizarse sustancias poliméricas y ceras. También pueden recubrimiento entéricos, materiales para recu controladores de la liberación y otros materia recubrimiento bien conocidos en la técnica formulación farmacéutica. En tales formas de dos sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o Tales formas de dosificación también pueden co como es práctica normal, sustancias adicionale sean diluyentes inertes, por e . , lubricantes fabricación de compuestos y otros auxiliares fabricación de compuestos tales como un este magnesio y microcristalina celulosa. En el cápsulas, comprimidos y pildoras, las fo dosificación también pueden comprender agentes Estos pueden contener en forma opcional opacificantes y también pueden ser parte composición de la que liberen únicamente los co activos, o, con preferencia, en una cierta p tracto intestinal, en forma opcional, en forma r Los ejemplos de composiciones incrustadas qu un vehículo aceptable para uso farmacéutico y conservante o buffer según sea requerido. Ta contemplan dentro del alcance de esta i formulaciones oftálmicas, gotas óticas y gotas Además, la presente invención contempla el uso d transdérmicos, que tienen la ventaja adicional d la administración controlada de un compu organismo. Tales formas de dosificación pueden p por la disolución y dispersión del compuesto en adecuado. También pueden utilizarse realzadore absorción para aumentar el flujo del compuesto de la piel. La velocidad puede ser controlada y la facilitación de una membrana controlador velocidad o por la dispersión del compuesto en u polimérica o gel.
En algunas realizaciones, la presente invenció composiciones farmacéuticas que comprenden el de fórmula (I) y excipientes adicionales descrip presente. En algunas otras realizaciones, la invención provee composiciones farmacéuti presente invención provee composiciones farmacéut comprenden el éster citrato del compuesto (VIII-15), excipientes adicionales descriptos en la presente. En real i z acione adicionales, la presente invención provee composi farmacéuticas que comprenden el éster citrato del compuesto (VIII-18) y excipientes adicionales descriptos en la present (VIII-1) acéuticas que comprenden el compuesto (1-15) , o talina del mismo. Incluso en algunas otras real la presente invención provee composiciones farm comprenden el compuesto (1-18), o una forma c mismo. iguiente descripción de las composiciones farmac métodos para la preparación de dichas comp acéuticas son aplicables a los compuestos de (II), (III) , (Illa), (IV), o (IVa) y izaciones de estas fórmulas como se describe enté. La siguiente descripción de las comp acéuticas y los métodos para la preparación d osiciones farmacéuticas también son aplicable uestos (1-1), (1-15), o (1-18) . na realización, la composición farmacéutica com uesto de fórmula ( J) , donde el compuesto de fó sustancialmente cristalino. En otra realiza uesto de fórmula (X) en la composición farmacéut s aproximadamente 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99, ulos. En otra realización, la forma de dos acéutica oral es una cápsula, donde la cápsul ula a base de polímeros seleccionados del grupo gelatina, hidroxipropilmetil celulosa (HP C) , ge ado, y pululan. Incluso en otra realización, l se de polímeros se selecciona del grupo integ tina, e hidroxipropilmetil celulosa. Incluso ización más, la cápsula a base de polímeros ula de gelatina dura. na realización, la composición farmacéutica com uesto de fórmula ( J) , o una forma cristalina d relleno, y opcionalmente un lubricante. ización, la composición farmacéutica ximadamente 0,2% hasta aproximadamente 3% del fórmula ( J) , o una forma cristalina del ximadamente 97% hasta aproximadamente 99,8% eño; y opcionalmente hasta aproximadamente 1, icante. Incluso en otra realización, la co acéutica comprende aproximadamente 0,25% idificante, y opcionalmente hasta aproximadamente fer, en peso como un porcentaje del peso total. otra realización, la composición farmacéutica oximadamente 0,2% hasta aproximadamente 12% del fórmula (I) , o una forma cristalina de oximadamente 76,5% hasta aproximadamente 99,8 leño, opcionalmente hasta aproximadamente 1,5 ricante, opcionalmente hasta aproximadamente 5 idificante, y opcionalmente hasta aproximadamente fer, en peso como un porcentaje del peso total. algunas realizaciones, el compuesto de fórmula ( ma cristalina del mismo, está presente en la co macéutica en una cantidad de aproximadamente 0 oximadamente 3%, en peso como un porcentaje al. En algunas otras realizaciones, el com muía ( J) , o una forma cristalina del mismo, está la composición farmacéutica, en una can oximadamente 0,25% hasta aproximadamente 2%, en porcentaje del peso total. edad baja. En algunas otras realizaciones, el r ecciona del grupo integrado por celulosa microc humedad baja, glicolato de almidón de sodio, gelatinizado, y mezclas de los mismos. otras realizaciones, el relleno está present tidad de aproximadamente 97% hasta aproximadamen peso como un porcentaje del peso total. En algú lizaciones, el relleno está presente en una canti oximadamente 98% hasta aproximadamente 99,75%, O un porcentaje del peso total. Incluso en algú lizaciones, cuando un lubricante está pres tidad de relleno es reducida por el porcentaje de respondiente de lubricante presente. En algu lizaciones, el relleno está presente en una ca oximadamente 86,5% hasta aproximadamente 99,8%, O un porcentaje del peso total. algunas realizaciones, el relleno comprende leño y un segundo relleno. El primer reli senté en una cantidad de 0% hasta aproximadamen erior que aproximadamente 99,8%, en peso centaje del peso total. algunas realizaciones, el primer relleno se selec po integrado por celulosa microcristalina de hume colato de almidón de sodio, almidón pregelati clas de los mismos. En algunas realizaciones, e leño se selecciona del grupo integrado por rocristalina de humedad baja, glicolato de al io, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mis lubricantes adecuados incluyen, pero sin li earato de magnesio, gliceril behenato, aceite rogenado, talco, estearato de zinc, estearato d earato de sacarosa, estearil fumarato de sodio, los mismos. En algunas realizaciones, el lubr earato de magnesio. En otras realizaciones, el 1 á presente en una cantidad de hasta aproximadame peso como un porcentaje del peso total. I unas otras realizaciones, el lubricante está pr cantidad de aproximadamente 1%, en peso aproximadamente 2% en peso, como un porcentaje al. buffers adecuados incluyen citrato de sodi rico, y mezclas de los mismos. En algunas reali buffer es citrato de sodio. En algun lizaciones, el buffer está presente en una ca ta aproximadamente 5%, en peso como un porcentaje al. Incluso en algunas otras realizaciones, á presente en una cantidad de aproximadamente 2% ? un porcentaje del peso total. algunas realizaciones, la composición fa prende el .compuesto de fórmula (I) , o una forma c mismo, un relleno, y opcionalmente un lubricante el ácido alfa-hidroxi-carboxilico o ácido bet carboxilico es ácido cítrico; A es 0; Ra es isobutilo; Ral es hidrógeno, alifático Ci-6, -(CH2)m- algunas realizaciones, la composición far prende el compuesto de fórmula (I) , o una forma C mismo, un relleno, y opcionalmente un lubricante el compuesto de fórmula (I) es (1-1) , (1-15) el relleno se selecciona del grupo inte celulosa microcristalina de humedad baja, gli almidón de sodio, almidón pregelatinizado, y m los mismos; y el lubricante, cuando está presente, es est magnesio . algunas realizaciones, la composición fa iprende aproximadamente 0,25% hasta aproximadamen ipuesto de fórmula (J), o una forma cristalina de :oximadamente 98% hasta aproximadamente 99,75 .leño; donde: el compuesto de fórmula (I) es (1-1) , (1-15) o el relleno se selecciona del grupo inte celulosa microcristalina de humedad baja, gli Ra es isobutilo; Ral es hidrógeno, Ci_6 alifático, - (CH2) m-C -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b; P es Rc-C (0) -; Rc es -RD; m es 0 o 1; el relleno se selecciona del grupo integ celulosa microcristalina de humedad baja, gli almidón de sodio, almidón pregelatinizado, y m los mismos; el lubricante, cuando está presente, es est magnesio; el fluidificante, cuando está presente, es talc el buffer, cuando está presente es citrato de s algunas realizaciones, la composición far prende el compuesto de fórmula (I) , o una forma c mismo, un relleno, opcionalmente un lu el buffer, cuando está presente es citrato de s algunas realizaciones, la composición far rende aproximadamente 0,2% hasta aproximadament uesto de fórmula (I) , o una forma cristalina d ximadamente 86,5% hasta aproximadamente 99,8 leño, opcionalmente hasta aproximadamente 1,5 ricante, opcionalmente hasta aproximadamente 5 idificante, y opcionalmente hasta aproximadamente fer, en peso como un porcentaje del peso total, d el compuesto de fórmula ( J) es (1-1) , (1-15) o el relleno se selecciona del grupo integ celulosa microcristalina de humedad baja, gli almidón de sodio, almidón pregelatinizado, y m los mismos; el lubricante, cuando está presente, es est magnesio; el fluidificante, cuando está presente, es talc el buffer, cuando está presente es citrato de s ;.7ß rende el compuesto de fórmula (1-1) Forma 2, rocristalina, y estearato de magnesio. algunas realizaciones, la composición far rende el compuesto de fórmula (1-1) Forma 2, rocristalina de humedad baja, y talco. En algú lizaciones, la composición farmacéutica comp puesto de fórmula (1-1) Forma 2, y gelatinizado . Incluso en algunas otras realizac posición farmacéutica comprende el compuesto d 1) Forma 2, almidón pregelatinizado, talco, y est nesio. Incluso en algunas otras realizad posición farmacéutica comprende el compuesto d 1) Forma 2, celulosa microcristalina de húme co, y estearato de magnesio. En algun lizaciones, la composición farmacéutica comp puesto de fórmula (1-1) Forma 2, celulosa microc humedad baja, talco, estearato de magnesio, y c io. En algunas otras realizaciones más, la co macéutica comprende el compuesto de fórmula (1-1) {VIII) utilizar un método analítico que involucra las c rolíticas para la preparación de la muestra, . la compuesto de fórmula {VIII) presente en una m ayo se mide (ver por ej . Método de ensayo anali tinuación) , en comparación con un estándar de pureza conocida. Al utilizar un método analíti ete la muestra a condiciones hidrolíticas , la ca puesto de fórmula (VJJJ) presente en la mu puesto de fórmula (I) se mide en comparació :ándar de referencia de pureza conocida (ver por ensayo analítico 2 a continuación) . Por lo itidad del compuesto de fórmula (VIII) medida en ensayo analítico 1 menos la cantidad del com muía (VIII) medida en el Método de ensayo analít la presente. Estos métodos analíticos d riormente y en la sección Experimental a continu cables de manera similar a los compuestos (1-1) , -18) . algunas realizaciones, la cantidad del comp uía (VIII) presente en una composición farmacé rmina midiendo la cantidad del compuesto de I) que está presente después de someter la mues iciones en las cuales el compuesto de fórmul oliza al compuesto de fórmula (VIII) . algunas realizaciones, la cantidad del comp uía (1-1) , o una forma cristalina del mismo, pr composición farmacéutica se expresa como la ivalente sobre una base en peso molar del com uía (VIII-1) . algunas realizaciones, la invención sé refie osición farmacéutica de dosificación unita rende el compuesto de fórmula (1-1) , o u talina del mismo. hasta aproximadamente 2,2 mg del compuesto de II-l) . Incluso en algunas otras realizaciones osición farmacéutica de dosificación unitaria compuesto de fórmula (1-1), o una forma crist o, donde el compuesto de fórmula (1-1) está pr cantidad equivalente a una base en peso ximadamente 0,18 mg hasta aproximadamente 0,2 uesto de fórmula (VIII-1) . En alguna lizaciones, la composición farmacéutica de dos taria comprende el compuesto de fórmula (1-1) , o stalina del mismo, donde el compuesto de fórm á presente en una cantidad equivalente a una bas r de aproximadamente 0,46 mg hasta aproximadam del compuesto de fórmula (VIII-1) . Incluso e s realizaciones más, la composición farmacé ificación unitaria comprende el compuesto de fo o una forma cristalina del mismo, donde el com uía (1-1) está presente en una cantidad equivale en peso molar de aproximadamente 1,80 ximadamente 2,20 mg del compuesto de fórmula (VI mg hasta aproximadamente 3,0 mg del compuesto d I-l) , sobre una base peso por peso. algunas otras realizaciones, la composición far dosificación unitaria comprende aproximadamente a aproximadamente 3,15 mg del compuesto de fórmu a forma cristalina del mismo, medida en aproxi mg hasta aproximadamente 2,2 mg del compuesto d I-l) , sobre una base peso por peso. uso en algunas otras realizaciones, la co acéutica de dosificación unitaria ximadamente 0,258 mg hasta aproximadamente 0,31 uesto de fórmula (1-1) , o una forma cristalina d da en aproximadamente 0,18 mg hasta aproximadam el compuesto de fórmula (VIII-1) , sobre una base . uso aún en algunas otras realizaciones, la co acéutica de dosificación unitaria ximadamente 0,659 mg hasta aproximadamente 0,77 uesto de fórmula (1-1) , o una forma cristalina d lgunas realizaciones, la invención provee un pro roducción de una forma de dosificación farmacéu compuesto de fórmula (I) , o una forma crista o, donde la forma de dosificación farmacéutica cápsula, que comprende los pasos de: iar el relleno tamizado y el compuesto tam uía { J) , o una forma cristalina del mismo, en una r la mezcla resultante del paso {a-1) a trav z, a continuación mezclar; zar el relleno adicional a través del mism rlo a través de la misma bolsa, y mezclar en ato mezclador; tir el paso (a-3) hasta dos veces; r la mezcla resultante del paso (a-4), y ene izando un sistema de llenado de cápsula; y ificar por peso las cápsulas resultantes del paso lgunas realizaciones, el paso (a-3) se puede rep s veces. do un lubricante está presente en la co izar el relleno adicional a través del mism arlo a través de la misma bolsa, y mezclar en rato mezclador; etir el paso (b-3) hasta dos veces; clar la mezcla del paso (b-4), y el lubricante ta ar la mezcla resultante del paso (b-5) , y ene lizando un sistema de llenado de cápsula; y sificar por peso las cápsulas resultantes del pas algunas realizaciones, paso (b-3) se puede repet veces. Cuando componentes adicionales están pre composición farmacéutica, tales como buffer, leño, o fluidificante, se pueden agregar en cual pasos (b-1) o (b-3) . La cantidad total ponente de la composición farmacéutica se puede a paso o se puede partir en varias cantidades, l den o no ser del mismo peso, y agregarse en ap ividuales de los pasos (b-1) o (b-3) . algunas realizaciones, la invención provee un pro producción de una forma de dosificación farmacéu clar utilizando el mismo aparato de mezclado allamiento durante menos de 10 minutos; ar la mezcla resultante del paso (c-4) , y ene lizando un sistema de llenado de cápsula; y sificar por peso las cápsulas resultantes del pas algunas realizaciones, cuando se utiliza el a clado de alto cizallamiento, los componentes ad están presentes en la composición farmacéutica egar repitiendo cualquiera de los pasos (c-1) o ( algunas realizaciones, el compuesto de fór lizado en los procesos para la preparación de l dosificación oral sólidas descriptas anterior ecciona del grupo integrado por (1-1) , (1-15) , algunas realizaciones, el compuesto de fór lizado en los procesos para la preparación de l dosificación oral sólidas descriptas anteriormen pasos del proceso delineados anteriormente ] ar utilizando aparatos y equipos convencionale mezclado para cada paso de mezclado individual oximadamente 2 minutos y aproximadamente 15 minut pasos de mezclado delineados anteriormente pue ar en cualquier bolsa de polietileno convenció uñas realizaciones, el paso de mezclado to oximadamente 30 segundos y 5 minutos. En Üzaciones, el paso de mezclado delineado ante de tomar lugar en un recipiente de acero inoxidab paso de mezclado que utiliza el aparato de me o cizallamiento puede tomar lugar en cualquier a ciado de alto cizallamiento convencional. Un e e tipo de aparato de mezclado de alto cizalla uiere como granuladora de alto cizallamie ratorio (Key International, Inc., Englishtown, unas realizaciones, el mezclado se realiza dura aproximadamente 10 minutos. En alguna lizaciones, el mezclado se realiza duran oximadamente 5 minutos. paso de llenado de la cápsula delineado ante algunas realizaciones, las cápsulas son cáp atina dura, que se adquieren como Coni-Snap® ( ack, NJ) . Un experto en la técnica podrá selec año y el color de la cápsula apropiado. En Üzaciones, las cápsulas tiene un peso de relle 120 mg, o 150 mg. paso de clasificación por peso delineado ante de tomar lugar utilizando cualquier aparato o máq sificar por peso convencional. Un ejemplo de un máquina para clasificar por peso se adqui sificador de Peso de Cápsula y Comprimido SADE (AC Compacting LLC, North Brunswick, NJ, EE.UU.) algunas realizaciones, las cápsulas se en ellas, estuches de lámina metalizada o blist unas otras realizaciones, las cápsulas se envasan polietileno de alta densidad cerradas por indu or (HDPE) . En otra realización, las cápsulas s estuches de lámina metalizada cerradas hermét luso en otra realización, las cápsulas se en algunas realizaciones, el compuesto de fórmul uía en forma de un polvo liofilizado, de un oga a la descripta en Plamondon et al., WO 02/05 incorpora a la presente como referencia en su t realizaciones de este tipo, una mezcla ac rende un ácido alfa-hidroxi carboxilico o un ác oxi carboxilico se liofiliza para formar el com uía (I) . algunas realizaciones, el polvo liofilizad rende ácido alfa-hidroxi carboxilico libre, o á oxi carboxíli-co . Con preferencia, el compuesto -hidroxi carboxilico libre o del ácido beta oxilico y el compuesto de fórmula (J) están pre mezcla en una relación molar que oscil ximadamente 0,5:1 hasta aproximadamente 100:1, erencia desde aproximadamente 5:1 hasta aproxi :1. En varias realizaciones donde el compuesto -hidroxi-carboxilico o de ácido beta hidroxi ca ácido cítrico, el polvo liofilizado compren ico libre el corres ondiente éster r ptables para uso farmacéutico bien conocido nica. La preparación de las formulaciones acepta ¦ farmacéutico que contiene estos materiales se por ej., Remington: The Science and Pra rmacy, 20° Ed. , ed. A. Gennaro, Lippincott W kins, 2000, o la última edición, y S rmaceutical Research, 21(2) 201-230 (2004). cabo de la disolución en el medio acuoso, se est ilibrio entre el compuesto de éster boronato d y el correspondiente compuesto de ácido boróni algunas realizaciones, el equilibrio se idamente, por ej . , dentro de 1-15 minutos, de egado del medio acuoso. Las concentraciones reí er boronato, ácido borónico, y cualquier es ermediario presente en equilibrio depende de p es como, por ej . , el pH de la solución, la temper uraleza del ácido alfa-hidroxi-carboxilico o a-hidroxi-carboxilico, y la relación del áci iroxi-carboxilico o el ácido beta-hidroxi-carboxi t uesto éster boronato de fórmula I resente en lizaciones, el compuesto (1-1) está pre-formado . algunas otras realizaciones, el compuesto (1-15) situ a partir del compuesto (VIII-15) . agentes de cargas adecuados incluyen glicina. E lizaciones, la cantidad del agente de carga pr oximadamente 1% peso/volumen (p/v) hasta aproxi p/v. En algunas otras realizaciones, la can nte de carga presente es aproximadamente 3% p/v. buffers adecuados incluyen citrato de sodi rico, y mezclas de los mismos. En algunas reali buffer es citrato de sodio, y ácido cítrico. algunas realizaciones, el buffer está present centración de aproximadamente 45 mM hasta aproxi mM. En algunas otras realizaciones, el bu senté en una concentración de aproximadamente 50 oximadamente 60 mM. algunas realizaciones, la relación del buffer al fórmula (J) es desde aproximadamente 50 oximadamente 10:1. En al unas otras realizac algunas realizaciones, la composición far rende el compuesto de fórmula (I) , un agente de uffer; donde: el ácido alfa-hidroxi-carboxilico o el áci hidroxi-carboxilico es ácido cítrico; A es 0 ; Ra es isobutilo; Ral es hidrógeno, Ci_6 alifático, -(CH2)m-C -(CH2)m-CH(R5a)-OR5b; P es Rc-C(0)-; Rc es -RD; m es 0 o 1; el agente de carga es glicina; y el buffer es citrato de sodio y ácido cítrico. algunas realizaciones, la composición far rende el compuesto de fórmula ( J) , un agente de uffer; donde: A es 0; Ra es isobutilo; Ral es hidrógeno, Ci_6 alifático, -{CH2)ra-C -(CH2)ffl-CH(R5a)-OR5b; P es R°-C (O) -; Rc es -RD; m es 0 o 1; el agente de carga es glicina; y el buffer es citrato de sodio y ácido cítrico. algunas realizaciones, la composición far prende el compuesto de fórmula (T), un agente de buffer en un polvo liofilizado; donde: el compuesto de fórmula (I) está representad compuestos (1-1) , (1-15) o (1-18); el agente de carga es glicina; y el buffer es citrato de sodio y ácido cítrico. algunas realizaciones, la invención provee una coi acéutica de dosificación unitaria que comp puesto de fórmula (1-1) , un agente de carga, y un polvo liofilizado. En algunas realizaci posición farmacéutica de dosificación unitaria compuesto de fórmula (1-1) , glicina, citrato de do cítrico en un polvo liofilizado. algunas realizaciones, el compuesto de fórmula ( sente en la composición farmacéutica de dos taria en una cantidad equivalente sobre una bas ar de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente puesto de fórmula (VIII-1) . En algunas realizac puesto de fórmula (1-1) está presente en la co acéutica de dosificación unitaria en una ivalente sobre una base en peso molar de aproxima hasta aproximadamente 5 mg del compuesto de fórmu En algunas realizaciones, el compuesto de fórm á presente en la composición farmacéutica de dos taria en una cantidad equivalente sobre una bas oximadamente 0,01g hasta aproximadamente 0,50 unas realizaciones, la cantidad de glicina prese posición farmacéutica de dosificación unit oximadamente 0,03 g hasta aproximadamente 0,250 uñas realizaciones, la cantidad de glicina prese posición farmacéutica de dosificación unit ximadamente 0,06 g hasta aproximadamente 0,125 g. algunas realizaciones, el citrato de sodio y ácid á presente en la composición farmacéutica de dos taria en una cantidad equivalente hasta aproxi 5 g hasta aproximadamente 0,250 g de ion de cit unas realizaciones, el citrato de sodio y ácid á presente en la composición farmacéutica de dos taria en una cantidad equivalente hasta aproxi 25 g hasta aproximadamente 0,125 g. algunas realizaciones, la invención provee una co acéutica de dosificación unitaria que comp puesto de fórmula (1-15) , un agente de carga, y un polvo liofilizado. En algunas realizaci asta aproximadamente 5 mg del compuesto de fórmu En algunas realizaciones, el compuesto de fo esté presente en la composición farmacéu ficación unitaria en una cantidad equivalente en peso molar de aproximadamente 1,0 mg, aproxi mg, aproximadamente 2,0 mg, aproximadamente ximadamente 3,5 mg, aproximadamente 4 ximadamente 4,5mg, o aproximadamente 5,0 mg del órmula (VIII-15) . En algunas realizaciones, el fórmula (1-15) está presente en la co acéutica de dosificación unitaria en una valente sobre una base en peso molar de aproxi mg del compuesto de fórmula (VIII-15) . algunas realizaciones, la cantidad de glicina pr composición farmacéutica de dosificación uni ximadamente 0,01g hasta aproximadamente 0,50 nas realizaciones, la cantidad de glicina prese osición farmacéutica de dosificación unit ximadamente 0,03 g hasta aproximadamente 0,250 otro aspecto, la invención provee un método aración del compuesto de fórmula (I) en forma de ilizado; el método que comprende los pasos: inar : una mezcla de solvente acuosa; el compuesto de fórmula (I) ; un agente de carga; y un buffer; para formar una mezcla; y ilizar la mezcla. algunas realizaciones, el compuesto de fórmul a in situ a partir del correspondiente comp uía (VIII) . De este modo, la invención además do para la preparación del compuesto de fórmul a de un polvo liofilizado; el método que comp s : inar : mezcla de solvente acuosa; ompuesto de fórmula (VIII) ; gente de carga; y - lgunas realizaciones, la mezcla solvente acuosa ximadamente 1% v/v hasta aproximadamente 40% v/v algunas otras realizaciones, la mezcla solvent rende aproximadamente 3% v/v hasta aproximadam alcohol. En algunas otras realizaciones, l ente acuosa comprende aproximadamente 3% v ximadamente 6% v/v alcohol. Incluso en algun izaciones, el solvente mixture comprende aproxi v/v hasta aproximadamente 6% alcohol ter-uso en otras realizaciones más, la mezcla de rende aproximadamente 5% v/v de alcohol ter-butil algunas realizaciones, se provee un método aración del compuesto (1-1) en forma de ilizado, el método que comprende los pasos: inar : ; ompuesto (1-1) ; iña; ato de sodio; y ácido cítrico; para formar una mezcla y liofilizar la mezcla. algunas otras realizaciones, para el método cribió directamente con anterioridad, la can ohol ter-butílico presente en la mezcla de solven aproximadamente 3% v/v hasta aproximadamente 6% v liofilización o crio-desecación se puede lizando cualquier liofilizador o crio-vencional. En algunas realizaciones, la liof prende los pasos: (i) cargar la mezcla líquida paró anteriormente, y congelar; (ii) hibrida undo ciclo de congelamiento; (iv) secar al vací ado secundario. Las temperaturas y los tiempos o dependerán del liofilizador o crio-desecado lea. algunas realizaciones, el polvo liofilizado r ne un contenido de humedad residual in oximadamente 2%. En algunas otras realizaciones, filizado resultante tiene un contenido de humedad a inyección, solución salina, y mezclas de los mi unas otras realizaciones, el solvente de reconsti a para inyección. Seguido de la reconstitución, dosificación farmacéutica liquida puede centraciones del compuesto de fórmula (J) criben en la presente. algunas realizaciones, se provee un método paración de una . composición farmacéutica del comp como una forma de dosificación farmacéutica liqui odo comprende el paso de reconstituir un polvo li compuesto (1-1) como se describe en la presen vente acuoso adecuado para administración farm algunas realizaciones, se provee un método paración de una composición farmacéutica del comp como una forma de dosificación farmacéutica liqui odo comprende el paso de reconstituir un polvo li compuesto¦ (1-1) como se describe en la presente a inyección, o solución salina normal. En lizaciones, se provee un método para la preparaci osición farmacéutica del com uesto 1-1 omo acéutica. En algunas realizaciones, se provee a la preparación de una composición farmacéu puesto (1-15) como una forma de dosificación far uida, dicho método comprende el paso de reconst vo liofilizado del compuesto (1-15) como se descr senté con agua para inyección, o solución salin algunas realizaciones, se provee un método aración de una composición farmacéutica del comp como una forma de dosificación farmacéutica ho método comprende el paso de reconstituir filizado del compuesto (1-15) como se describ senté con agua para inyección. cabo de la reconstitución en un solv nstitución, se establece uñ equilibrio entre el fórmula (I) y el correspondiente ácido borónico d I) . Típicamente, el equilibrio se alcanza rá ro de aproximadamente 10 a 15 minutos des gado del solvente de reconstitución. Las concen tivas del éster boronato y el ácido borónico pre algunas realizaciones, la relación del buffer al fórmula (J) es desde aproximadamente 50: oximadamente 10:1. En algunas otras realizaci ación del buffer al compuesto de fórmula (I) oximadamente 30:1 hasta aproximadamente 10:1. I ñas otras realizaciones, la relación del b uesto de fórmula (I) es aproximadamente 20:1. algunas realizaciones, el buffer está presente entración de aproximadamente 45 mM hasta aproxi mM. En algunas otras realizaciones, el buf enté en una concentración de aproximadamente 50 ximadamente 60 mM. buffers adecuados incluyen citrato de sodi ico, y mezclas de los mismos. En algunas reali uffer es citrato de sodio, y ácido cítrico. modificadores de tonicidad adecuados incluyen, tación, aminoácidos tales como arginina, hist iña; sales tales como · cloruro de sodio, cí sió, citrato de sodio, propilenglicol ; y mezcla concentraciones relativas del éster boronato y ónico presentan un equilibrio que depende del ución, la temperatura, y la relación del com do alfa-hidroxi o beta hidroxi y el compuesto ónico. En algunas realizaciones, el exceso a-hidroxi o beta hidroxi puede actuar como estab cual empuja el equilibrio hacia el éster boron unas realizaciones, el modificador de tonicid de actuar como estabilizante. algunas realizaciones, la composición farmacéutic ionalmente comprende además un conservante. algunas realizaciones, la composición farmacéutic prende el compuesto de fórmula (I) , un b ionalmente un modificador de tonicidad; donde: el ácido alfa-hidroxi-carboxilico o ácido beta carboxilico es ácido cítrico; A es 0; Ra es isobutilo; algunas realizaciones, la composición farmacéutic prende el compuesto de fórmula (I) , un b ionalmente un modificador de tonicidad; donde: el compuesto de fórmula (I) está representado compuestos (1-1) , (1-15) o (1-18); el buffer es citrato de sodio y ácido cítrico; el modificador de tonicidad, cuando está pre cloruro de sodio. algunas realizaciones, donde el ácido alfa boxílico o el ácido beta-hidroxílico es ácido cí posición farmacéutica líquida del compuesto de fó prende el compuesto de fórmula (I) , agua, ácido rato de sodio, y cloruro de sodio. En algu lizaciones, donde el ácido alfa-hidroxi-carboxí do beta-hidroxi-carboxílico es ácido cítr Lposición farmacéutica líquida comprende el com muía (I), agua, ácido cítrico, y propilenglicol . algunas otras realizaciones, la composición far uida comprende el compuesto de fórmula (I) , algunas realizaciones, donde el ácido alfa boxilico o el ácido beta-hidroxilico es ácido ci posición farmacéutica liquida del compuesto de fó prepara in situ a partir de una solución portador compuesto de fórmula {VIII) . En algunas realiza ución portadora madre comprende agua, ácido rato de sodio y propilenglicol . En realizacione o, la solución resultante además se puede dilu ución portadora madre o con una solución de c io para generar composiciones farmacéuticas liq puesto de fórmula (I) de concentraciones deseadas otro aspecto la invención provee una co macéutica liquida de dosificación unitaria, que compuesto 'de fórmula { J) , un buffer, y opciona ificador de tonicidad. En algunas realizaci puesto de fórmula (J) está presente en la co macéutica liquida de dosificación unitaria centración de aproximadamente 0,5 mg/m oximadamente 3 mg/ml del compuesto de fórmula (V unas otras realizaciones el com st de f posición farmacéutica liquida de dosificación á presente a una concentración de aproximadament compuesto de fórmula (VIII-1) . Incluso aún e as realizaciones, donde el compuesto de fórmula puesto (1-15) , el compuesto (1-15) en la c macéutica liquida de dosificación unitaria está p concentración de aproximadamente 1 mg/ml del co mula (VIII-15) . algunas realizaciones en la composición fa uida de dosificación unitaria, el citrato de s do cítrico están presentes en una cantidad e ta aproximadamente 0,005 g hasta aproximadament ion de citrato. En algunas realizacione iposición farmacéutica líquida de dosificación uni rato de sodio y el ácido cítrico están present itidad equivalente hasta aproximadamente 0,025 ??imadamente 0,125 g de ion de citrato. algunas realizaciones en la composición fa uida de dosificación unitaria, el cloruro de s posición farmacéutica líquida de dosificación uni odo comprende los pasos: olver el buffer en un solvente acuoso; olver el compuesto de fórmula (I), o una forma c mismo, en la mezcla obtenida en el paso (h-1) ; olver el modificador de tonicidad en la mezcla ob paso (h-2) ; egar otro solvente acuoso al volumen del lote req leñar los frascos con una cantidad de la mezcla el paso (h-4) . algunas realizaciones, los frascos se tapan de o (h-5) . En algunas otras realizaciones, se rógeno a través de la mezcla antes del pas luso en algunas otras realizaciones, después del el líquido en los frascos se puede revestir con es de colocar la tapa. algunas realizaciones, el compuesto de fórmul a in situ a partir del compuesto de fórmula (V mino. "paciente", tal como se utiliza en la nifica un animal, con preferencia un mamífero, ferencia un humano. Las composiciones far feríelas de la invención son aquellas que se for inistración oral, intravenosa o subcutánea. Sin lquiera de las formas de dosificación anteri tienen una cantidad eficaz para uso terapéuti puesto de la invención están bien dentro de los 1 experiencia de rutina y por lo tanto, están bi alcance de la presente invención. En lizaciones, la composición farmacéutica de la más puede contener otro agente terapéutico. E lizaciones, este otro tipo de agente terapéuti ! normalmente se administra a los pacientes rermedad o afección que se está tratando. * " cantidad eficaz para uso terapéutico" se ent itidad suficiente para originar una disminución a actividad de la proteasoma o la severidad de un ado por la proteasoma. La cantidad de inh apéutico adicional presente en una composición ención típicamente no será más de la cant malmente se administraría en una composición que agente terapéutico como el único agente act ferencia, la cantidad de agente terapéutico iará desde aproximadamente 50% hasta aproximadam la cantidad normalmente presente en una compos prende ese agente como el único agente activo apéutico . otro aspecto, la invención provee un método para iente que tiene, o está en riesgo de desar erimentar una reaparición de, un trastorno me teasoma. Tal como se utiliza en la presente, e astorno mediado por proteasoma" incluye storno, enfermedad o afección originada o cara un aumento en la expresión o actividad de la pr el cual requiere actividad de proteasoma. El astorno mediado por proteasoma" además incluye storno, enfermedad o afección en el cual la inhi liferativos (por ej . , retinopatía diabética) , t liferativos benignos (por ej . , hemangiomas ) , enf oinmunes (por ej . , esclerosis múltiple, rechazo de ano) , como asi también inflamación asociada con r ej . , respuestas inmunes), trastornos neurodege r ej . , enfermedad de Alzheimer, enfermedad de P ermedad de la neurona motriz, dolor ne stornos de reiteración de triplete, astroc rodegeneración como resultado de la enfermedad ohólica)., lesión isquémica (por ej . , apopl uesia (por ej . , proteólisis muscular acele mpaña varios estados fisiológicos y patológicos, ión del nervio, ayuno, fiebre, acidosis, infe , aflicción cancerígena, y ciertas endocrinopatía ; compuestos y las composiciones farmacéutica rención son útiles en particular para el trata Leer. Tal como se utiliza en la presente, e ncer" se refiere a un trastorno celular caracter proliferación celular descontrolada o desreg vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de pecho, qu cer de pecho metastásico; cáncer de próstata, qu cer de próstata independiente del andrógeno y de andrógeno; cáncer renal, que incluye, por ej . , célula renal metastásica ; cáncer hepatocelular; món, que incluye, por ej . , cáncer pulmonar de rociticas¦ (NSCLC) , carcinoma bronquioloalveolar nocarcinoma del pulmón; cáncer ovárico, que inc , cáncer epitelial progresivo o peritoneal eer cervical; cáncer gástrico; cáncer del esó eza y cuello cáncer, que incluye, por j . , car ulas escamosas de la cabeza y el cuello; melanom roendócrino, que incluye tumores neuroe astásicos; tumores cerebrales, que incluyen, orna, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma m lto, y astrocitoma anaplásico adulto; cáncer de coma del tejido blando. plos no limitantes de malignidades hematológic den tratar con los inhibidores de proteasom eso de blastos (RAEB) , y RAEB en transformación índromes mieloproliferativos . algunas realizaciones, el compuesto o las comp macéuticas de la invención se utilizan para iente que tiene o está en riesgo de desar erimental una reaparición en un cáncer selecci po integrado por mieloma múltiple y linfoma de cé to . algunas realizaciones, el inhibidor de proteas posiciones farmacéuticas de la invención se ad to con otro agente terapéutico. El otr apéutico además puede inhibir la proteasoma, rar mediante un mecanismo diferente. En Üzaciones, el otro, agente terapéutico es malmente se administra a pacientes con la enf cción que se está tratando. El inhibidor de prot invención se puede administrar el otro agente te una forma de dosificación simple o en ificación separada. Cuando se administra como una mpíos no limitantes de agentes quimioterapéut an el ADN incluyen inhibidores de topoisomeras , irinotecan, topotecan, camptotecin y an abolitos de los mismos, y doxorubicin) ; inhib oisomerasa II (por ej . , etoposide, tenip orubicin) ; agentes alquilantes (por ej . , rambucilo, busulfan, tiotepa, ifosfamida, ca ustina, semustina, estreptozocina, dec otrexato, mitomicin C, y ciclofosfamida) ; inter ADN (por ej . , cisplatino, oxaliplatino, y carbo ercaladores de ADN y generadores de radicales lib O bleomicin; y miméticos nucleósidos (por orouracilo, capecitibina, gemcitabina, flu arabina, mercaptopurina, tioguanina, pentost roxiurea) . agentes quimioterapéuticos que rompen la re ular incluyen: paclitaxel, docetaxel, y acionados; vincristina, vinblastina, y acionados; talidomida, lenalidomida, y - - fin de que la presente invención se entienda por establecen los siguientes ejemplos de prepa ayo. Estos ejemplos ilustran la forma de pr ayar compuestos específicos, y no están dest itar el alcance de la invención de ninguna manera MPLOS eviaturas cloruro de metileno ? N, N' -diisopropiletil amina N, N' -dimetilformamida :i clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopr .lcarbodiimida >Ac acetato de etilo horas iC cromatografía líquida de alta resolución K metilo isobutil cetona odos generales RMN: Los espectros se ¦ adquieren a temperatura >re un espectrómetro RMN JOEL ECX-400 que funci durante 1H RMN. Los FIDs resultantes se tran PC y se procesan utilizando software de pro S RMN de Acorn RMN Inc. Los cambios qu erencian al solvente DMSO, 2,50 ppm. Un vente se prepara agregando ~0, 75 mL de DMS0-d6 a Después que se adquiere un espectro 1H sobre solvente, se agrega la muestra y se disuelve por ectrometria de masa: Los estudios de espectro sa se corren sobre un espectrómetro de masa de íes Thermo-Finnigan LCQ Deca-XP. La fuente i sctroaspersión se utiliza en ambos modos p jativo con un alto voltaje de 5 kv, velocidad del ; envainado de 35 arb, temperatura capilar d isión capilar de 9 V y compensación del lente de V. Un analito se disolvió en acetonitrilo par L solución de 0,5 mg/ml n. Un sistema Agilent 11 5° 2T y un tiempo de paso de 2 segundos. La m rió en condiciones ambientales y se preparó en especie de placa plana utilizando polvo en la se recibía sin moler; o un difractómetro PANalytical X' Pert Pro. Cada e liza utilizando radiación Cu producida mediante fuente de foco fino larga Optix. Un espejo de as de grado elíptico se utiliza para enfocar los X de la fuente a través de la especie y ector. La especie se coloca entre películas gru rones, se analiza en geometría de transmisión, a optimizar la estadística de orientación. Un bea liza para minimizar el fondo generado por disp e. No se utiliza helio ni extensión antidispe lizan Soller slits (rejillas) para el incidente y ractados para minimizar la divergencia axial. Los difracción se recolectan utilizando una divergen a minimizar la posición de barrido. Los pat racción se recolectan utilizando un detector sens ' re 25 °C y 300 °C. Una purga de nitrógeno que f por minuto se mantiene sobre la muestra du rido. Entre 1 mg y 3 mg de muestra se analiza. stras se .rizan en una cubeta de aluminio hermé rada con un agujerito para aliviar la presión vapor de solvente; o un calorímetro diferencial de barrido TA In 0. La muestra se coloca en una cubeta DSC de a peso se registra en forma precisa. La cubeta a re con una tapa y se riza. La célula de la m ilibra a 25 °C, y se calienta bajo una purga de na velocidad de 10 °C/min. El metal indio se úti ándar de calibración. lisis Gravimétrico Térmico (TGA) : Los datos del vimétrico Térmico (TGA) se recolectaron lizador gravimétrico térmico TA Instruments ibraron con Niquel/Alumel y se corrió a una vel rido de 10 °C por minuto. Una purga nitrógeno qu mL por minuto se mantiene sobre la muestra du plo 1: Síntesis de ácido 4- {R, S) - (carboxi ) -1- (2- (2, 5-diclorobenzamido) acetamido) -3-metilbu -1 , 3 , 2-dioxaborinano-4-carboxílico (1-1) o 1: ácido 2, 5- [ (diclorobenzoil) amino] acético na mezcla de NaOH (12 g, 300 mmol) y glicina ( 1) en agua (120 mL) se agregó gota a gota durant solución de cloruro de 2 , 5-diclorobenzoílo ( ,4, 132,2, 138,2, 171,4, 165,9. EM (rn/z) : culado para CgH8Cl2N03, 248,0; experimental, 248, culado para C9H7Cl2N a03, 270,0; experimental 270, preparó además ácido · 2, 5- [ (diclorobenzoil) ami iante el siguiente procedimiento: A una mezcla ,5 g, 286 mmol) en agua (437 mL) , se agregó 2 0 mL) y la solución resultante se enfrió hasta 0 ución de cloruro de .2 , 5-diclorobenzoilo (50,0 g, THF (75 mL) se agregó gota a gota a una velocida temperatura interna se mantuvo a 0 ± 1 °C. D ción, el pH se controló a 11,0 ± 0,2 util trolador de pH titulado con 2,0 M NaOH. Desp ipleta adición, la mezcla se agitó a 0 ± 1 °C dur t . La mezcla se acidificó a continuación con J6 mL) hasta un pH final de 2,5. El precipitado recolectó por filtración, se lavó con agua fria se secó a 45 °C en un- horno al vacio para dar á liclorobenzoil) amino] acético en forma de un sól ¦neo (57, 6 g, 97, 3%) . teniendo la temperatura interna por de oximadamente 5 °C. Después de 40 min., la uyó con EtOAc (90 mL) , se lavaron con 5% NaCl veces con 10% de NaCl (2 x 40 mL) , una vez con 2 0 mL) , una vez con 1% de H3PO4 (1 x 40 mL) , y un de NaCl (1 x 40 mL) . La capa orgánica resu centró hasta un aceite espeso, se diluyó con he y se evaporó para dar 2 , 5-dicloro-N- [2- ( { ( IR) -3 aS, 4S, 6S, 7aR) -3a, 5, 5-trimetilhexahidro-4 , 6-metano zodioxaborol-2-il] butil } amino) -2-oxoetil] benzamid ma de un sólido color blanco el cual se utili ximo paso sin purificación.
O 3: N, ' , ' 1 - {boroxin-2, 4,6-triiltris [ [ (IR) -3-ilbutano-l, 1-diil] imino ( 2-oxoetano-2 , 1-diil) ] }tri lorobenzamida ) una solución de 2 , 5-dicloro-N- [2- ({( IR) -3 aS, 4S, 6S, 7aR) -3a, 5, 5-trimetilhexahidro- , 6-metano zodioxaborol-2-il] butil } amino) -2-oxoetil] benzamid 24,6 mmol) en metanol/hexano (1:1) (250 mL) se tres veces con DCM (3 x 10 mL) . Los extracto inados se secaron sobre MgS04 (25 g) y se e a un aceite espeso. El producto se precipitó co mL) y se recolectó por filtración para dar oxin-2, 4, 6-triiltris [ [ (IR) -3-metilbutano-l, 1- ] imino (2-oxoetano-2, 1-diil) ] } tris (2, 5-diclorobenz forma de un sólido color blanco (6,6 g, 74%).
MHz, D SO-de, d) : 8,93 (t, J = 6,0 Hz, 1H) , , 7,63 (ra, 1H) , 7,52 (m, 2H) , 4,00 (d, J = 6,0 (m, 1H), 1,59 (m, 1H) , 1,33 (m, 1H) , 1,24 (m, J - 5,9 Hz, 6H) . 13C RMN (125 MHz, DMSO-d6, d) , 40,1, 40,7, 43,0, 129,0, 130,0, 131,0, 137,5 5. EM (m/z) en CH3CN: [M+H] calcula 52B3C16N609 1027, 2; experimental, 1027,3; [M+Na] C42H5iB3Cl6N6Na09, 1049,2; experimental 1049, 5. 4: ácido 4- (R,S) - (carboximetil) -2- ( {R) -1 orobenzamido) acetamido) -3-metilbutil ) -6-oxo-l, 3, aborinano-4-carboxilico (1-1) a 1 : A una solución de ácido cítrico 2 75 1 (500 MHz , DMSO-d6, d 110 °C) : 10,08 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,52 <d, J = 1,3 Hz, 2H) , 4,26 (d, 2H), 2,70 . (q, J = 14,5 Hz, 4H) , 2,70 (bs, 1 t, J - 6,5 Hz, 1H), 1,42 (ddd, J = 5,2 Hz, J = ,9 Hz, 1H) , 1,28 (ddd, J = 5,3, J = 9,4 Hz, J = 0,91 (dd, J = 3,3 Hz, J - 6,6 Hz, 6H) . EM N: [M+Na] calculado para C2oH23BCl2 2Na09, rimental, 539, 1. datos XRPD para 1-1 Forma 1 se muestran en la f a tabla 1.
Intensidad Ángulo o 0 2T ° 6, 441 100 8,304 29, 5 10,35 19 11, 619 5,1 12, 695 13, 6 15, 077 28,2 a 1: Datos XRPD 1-1 Forma 1 datos de Calorimetría Diferencial de Barrido ( Forma 1 se muestran en la figura 2. El p cteriza por una transición endotérmica eratura inicial de 191,8 °C con una fusión de segunda transición endotérmica correspondien omposición tiene una temperatura inicial de s temperaturas tienen un error de ± 5 °C. datos de Análisis Gravimétrico Térmico (TGA) a 1 se muestran en la figura 2. El perfil g entaje de pérdida de peso de la muestra como un la temperatura, el cambio de velocidad de la te aproximadamente 10 °C/min. La pérdida de peso r pérdida de aproximadamente 0,72 % del peso de l que la temperatura cambia desde 50 °C a 200 ° eraturas tienen un error de ± 5 °C. a 2: A una solución de ácido cítrico (10,1 g, 5 EtOAc (300 mL) con una temperatura int ximadamente 74 °C se agregó una solución de orobenzamido) acetamido) -3-metilbutil ) -6-oxo-l, 3, 2 aborinano-4-carboxílico . Forma 2 en forma de u talino (26, 7g, 98 %) . XH RMN (500 MHz, DMSO-d 10,08 <s, 1H) , 8,69 (s, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,52 Hz, 2H) , 4,26 (d, J = 5,5 Hz, 2H) , 2,70 (q, J = 2,70 (bs, 1H), 1,72 (sept, J - 6,5 Hz, 1H) , 1,4 2 Hz, J = 8,6 Hz, J = 13,9 Hz, 1H) , 1,28 (ddd, J 4 Hz, J = 14,3 Hz, 1H); 0,91 (dd, J = 3,3 Hz, J 13C RMN (100 MHz, DMSO-d6, d.. 100 °C) : 21,6 9, 38,39, 38,98, 42,07, 76,25, 128,97, 129,14, 48, 131,73, 137,05, 165,44, 170,23, 175,74, 177 ) en CH3CN: · [M+Na] calculado para C2oH23BCl2N2 a0 rimental, 539,1. preparó además ácido 4- {R,S) - (carboximetil ) -2- ( -diclorobenzamido) acetamido) -3-metilbutil) -6-oxo- aborinano-4-carboxilico Forma 2 agregando una so o cítrico (21 g, 0,11 mmol) en THF (80 mL) a una ,?* ,?' ' -{boroxin-2, 4, 6-triiltris [ [ (IR) -3-metilbu ] imino ( 2-oxoetano-2 , 1-diil) ] }tris (2, 5-diclorobenz 0 11 mmol en THF 80 mL a 60 °C. La sol do 4- (R,S) - (carboximetil) -2- ( {R) -1 lorobenzamido) acetamido) -3-metilbutil) -6-oxo-l, 3, xaborinano-4-carboxilico Forma 2 además se prep o modo general utilizando las condiciones criben en la tabla 2.
Condiciones adicionales para la prepara do 4- (R,S) - (carboximetil) -2- ( (R) -1 :lorobenzamido) acetamido) -3-metilbutil) -6-oxo-l , 3, ixaborinano-4-carboxilico Forma 2 se prepar 11, 896 67, 1 12, 571 24, 3 14, 43 32,2 16, 689 65,8 17, 362 17,8 18, 232 53,9 19,596 77, 6 19, 959 63,8 20, 376 36,2 20, 998 32,2 21, 5 40,1 21,764 43,4 22,407 77, 6 23, 12 33,6 23, 01 26,3 24,402 20,4 24,882 19,7 25,764 19, 1 26,464 39,5 omposición tiene una temperatura inicial de s temperaturas tienen un error de ± 5°C. datos del Análisis Gravimétrico Térmico (TGA) a 2 se muestran en la figura 4. El perfil g entaje de pérdida de peso de la muestra como un la temperatura, el cambio de velocidad de la te aproximadamente 10 °C/min. La pérdida de peso r pérdida de aproximadamente 1,1 % del peso de la da que la temperatura cambia de 50 °C a 200 °C eraturas tienen un error de ± 5°C. plo 1A: Síntesis alternativa de ácido boximetil) -2- ( (R) -1- (2- (2, 5-diclorobenzamido) ace tilbutil) -6-oxo-l, 3, 2-dioxaborinano-4-carboxilic a 2 reactor de vidrio de 50 litros equipado con nico, embudo de goteo, indicador de temperatura, control de calentamiento/enfriamiento (bajo nitr ó con 1,2 micrones de EtOAc filtrado ( 18 , 9 Kg.) o hasta 40 °C a la velocidad de aproximadament .; (3) La mezcla se dejó enfriar sin control dur noche hasta temperatura ambiente con agitaci ducto se aisló a continuación por filtración, re el filtro con 1,2 micrones de EtOAc filtrado ) , y se secó al vacio a 40 - 41 °C durante toda horas) para dar 1,458 Kg. (92%) del compuesto de RMN (400 MHz, D SO-d6/ d) : 12,13 (s, 2H) , 10,69 1 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 7,66 (t, J = 1,2 Hz, 1H) , 1,2 Hz, 2H) , 4,27 (bs, 2H) , 2,9 - 2,55 (m, 5H) , , 1,4 - 1,15 (bs, 2H), 0,86 (d, J = 6,4 Hz, 6H) . datos XRPD para el compuesto (1-1) Forma 2 se mu figura 7 y en la tabla 6.
Intensidad Ángulo o "o 2-T 0 5,69 100 7, 64 66 9, 66 4 20, 24 21 20, 79 15 21, 36 20 21, 61 22 22, 23 63 22, 55 14 22, 97 20 23, 22 7 23, 67 10 23, 90 7 - 24, 19 10 24, 74 7 24, 97 3 25, 64 8 26, 31 24 26, 64 10 27, 21 7 27, 40 7 27, 88 5 mplo 2: Síntesis de 2, 5-dicloro-N- (2-{ [ (IR) -3 oxo-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) util] amino} -2- etil) benzamida (1-2) na solución de ácido glicólico (0,041 g, 0,54 Ac (2,0 mL) con una temperatura interna de aproxi °C se agregó una solución de N, ' , f ' - { borox iltris [ [ (IR) -3-metilbutano-l, 1-diil] imino (2-oxoet 1) ] }tris (2, 5-diclorobenzamida) (0,199 g, 0,19 Ac {1,0 mL) . La solución se enfrió sin control temperatura interna fue aproximadamente 25 vente se eliminó por evaporación para dar 2,5- { [ (IR) -3-metil-l- (4-oxo-l, 3, 2-dioxaborolan-2- butil] amino} -2-oxoetil) benzamida en forma de .or blanco (0,215 g, 95%). EM (m/z) en CH3CN: .culado para C22H35BCI2N3O5/ 502,2; experimental, 5 z) en CH3CN: [M-H] calculado para Ci6Hi8BCl2 20 •erimental, 3 9, 0. mplo 3: Síntesis de ácido { ( 4S ) -2- [ ( IR) - lorobenzoil) amino] -acetil } amino) -3-metilbutil -5— lbutil] -5-oxo-l, 3, 2~dioxaborolan-4-il } acético en ólido color blanco (0,307 g, 96%). EM (m/z) Et3N+H] calculado para C24H37BCI2N3O7, 560,1; expe 1. EM (m/z) en CH3CN: [M-H] calculado para Ci8H2 1; experimental, 457,1. iplo 4: Síntesis de 2 , 5-dicloro-N- [2- ( { (1R)-1 ohexil-5-oxo-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il] -3- lbutil } amino) -2-oxoetil ] benzamida (1-4) na solución de ácido (S) -hexahidromandélico (0 7 mmol) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura i ximadamente 60 °C se agregó una solución de oxin-2, 4, -triiltris [ [ (IR) -3-metilbutano-l, 1- ] imino (2-oxoetano-2, 1-diil) ] } tris (2, 5-diclorobenz 00 g, 0,195 mmol) en EtOAc (1,0 mL) . La sol ió sin control hasta que la temperatura int ximadamente 25 °C y el solvente se eli oración para dar 2, 5-dicloro-N- [2- ( { (IR) -1 ohexil-5-oxo-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il] -3- lbutil Jamino) -2-oxoetil] benzamida en forma de u oximadamente 60 °C- se agregó una solución de roxin-2, 4, 6-triiltris [ [ (IR) -3-metilbutano-l , 1-1] imino (2-oxoetano-2 , 1-diil) ] }tris (2, 5-dicloroben 200 g, 0,195 mmol) en EtOAc (1,0 mL) . La so rió sin control hasta que la temperatura int oximadamente 25 °C y el solvente se eli poració.n para dar 2, 5-dicloro-N- (2- { [ ( IR) -1- (4 , 4 xo-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il) -3-metilbutil] amino}-2 etil ) benzamida en forma de un sólido color blan 96%). EM (m/z) en CH3CN: [M+ Et3N+H] calcu 39BC12 305, 530,2; experimental, 530, 0. EM (m/z) H] calculado para C18H22B I2 2O5 , 427, 1; expe ,0. plo 6: Síntesis de 2, 5-dicloro-N- [2- ( { (IR) -3 R) -4-oxo-5-fenil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il] butil } am etil] benzamida (1-6) na solución de ácido (R) -mandélico (0,168 g, 1,10 Ac (2,0 mL) con una temperatura interna de aproxi °C se a re ó una solución de N, N 1 , N ' ' - { borox (m/z) en CH3CN: [M+ Et3N+H] calculado para C28H ,2; experimental, 578,1. E (m/z) en CH3CN: culado para C22H22BC12 205 / 475, 1; experimental 475, mplo 7: Síntesis de 2 , 5-dicloro-N- [2- ( { (lR)-3 S) -4-metil-5-oxo-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il] butil } am etil] benzamida (1-7) na solución de ácido L-láctico (0,675 g, 7,34 Ac (3,0 mL) con una temperatura interna de aprox °C se agregó una solución de N, ' , ' 1 - { boro iltris [ [ (IR) -3-metilbutano-l, 1-diil] imino (2-oxoet 1) ] } tris (2, 5-diclorobenzamida) (2,50 g, 2,43 Ac (7,5 mL) . La solución se enfrió sin control temperatura interna fue aproximadamente 60 °C. min., se agregó heptano (11,5 mL) hasta que la s :nó turbia. La suspensión se calentó hasta iperatura interna alcanzó aproximadamente 70 °C, lento surgió una solución homogénea. La so rió á una velocidad de 0,17 °C/min. hast iperatura interna fue aproximadamente 30 °C, a co ciatos XRPD para 1-7 se muestran en la figura Ángulo Intensidad c 2-T ° o 7 , 404 46 8, 783 63, 5 9, 402 16, 1 11, 9 20, 6 12, 195 100 13, 71 7, 3 14, 594 26, 5 15, 302 8, 3 15, 772 31 17, 299 26, 8 17, 859 25, 8 18, 549 22, 7 19, 943 55, 5 20, 214 33, 9 20, 606 50 la 4: Datos XRPD 1-7 mpio 8: Síntesis de 2 , 5-dicloro-N- [2- ( { ( IR) -3 S) -4-metil-6-oxo-l , 3, 2-dioxaborinano-2-il] butil } a etil] benzamida (1-8) una solución de ácido ( S ) -3-hidroxibutírico ( 66 mmol) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura i oximadamente 60 °C se agregó una solución de roxin-2, 4, 6-triiltris [ [ (IR) -3-metilbutano-l, 1-1] imino (2-oxoetano-2, 1-diil) ] } tris (2, 5-dicloroben 200 g, 0,195 mmol) en EtOAc (1,0 mL) . La so rió sin control hasta que la temperatura in oximadamente 25 °C y el solvente se eli poración para dar 2, 5-dicloro-N- [2- {{( IR) -3-metil etil-6-oxo-l, 3, 2-dioxaborinano-2-il] butil Jamino) -etil] enzamida en forma de un sólido color blan 95%). XH RMN (300 MHz, DMSO-d6, d) : 10,45 (s, J = 6,0 Hz, 1H), 7,65 (m, 1H) , 7,55 (m, 2H) , 4,2 Hz, 2H), 3,98 - 3,90 (m, 1H) , 2,51 (m, 1H) , 2, 19,2 Hz, J = 2,7 Hz, 1H) , 2,24 - 2,21 (m, 1H) , mpio 9: Síntesis de 2, 5-dicloro-N- (2- { [ (1 ietil-6-oxo-l, 3, 2-dioxaborinano-2-il ) -3-metilbutil xoetil ) benzamida (1-9) na solución de ácido ß-hidroxiisovalérico (0,0841 >1) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura i oximadamente 60 °C se agregó una solución de >roxin-2, 4, 6-triiltris [ [ (IR) -3-metilbutano-l , 1- l] imino (2-oxoetano-2, 1-diil) ] }tris (2, 5-dicloroben 260 g, 0,253 mmol) en EtOAc (1,0 mL) . La so :rió sin control hasta que la temperatura in roximadamente 25 °C y el solvente se eli iporación para dar 2, 5-dicloro-N- (2- { [ ( IR) -1- (4 , )xo-l, 3, 2-dioxaborinano-2-il ) -3-metilbutil] amino } ->etil) benzamida en forma de un sólido color blan 95%). EM (m/z) en CH3CN: [M+ Et3N+H] calcu l4iBCl2N305, 544, 3; experimental, 544, 0. EM (m/z) H] calculado para C19H24BC I2 2O5 , 441,1; exp ,0. mplo 10: Síntesis de 2 , 5-dicloro-N- [2- ({ (IR) -poración para dar 2, 5-dicloro-N- [2- ({( IR) -1- [ (4 il-5-oxo-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il] -3-metilbutil } am etil] -2, 5-diclorobenzamida en forma de un sól eo (0,245 g, 97%). EM (m/z) en CH3CN: [M culado para C26H43BCI2N3O5 , 558, 3; experimental, 5 z) en CH3CN: [M-H] calculado para C2oH26BCl2 20 erimental, 455, 0. mplo 11: Síntesis de 2 , 5-dicloro-N- [2- ( { ( IR) -1 propil-5-oxo-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il] -3-metilbuti xoetil] benzamida (1-11) a solución de ácido ( S) -2-hidroxi-3-metilbutíric 0,558 mmol) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatur aproximadamente 60 °C se agregó una solución de >roxin-2, 4 , 6-triiltris [ [ (IR) -3-metilbutano-l, 1- 1] imino (2-oxoetano-2, 1-diil) ] }tris (2, 5-dicloroben 200 g, 0,195 mmol) en EtOAc (1,0 mL) . La so rió sin control hasta que la temperatura in oximadamente 25 °C y el solvente se eli poración ara dar 2 , 5-dicloro-N- [2- ({ (IR) -1 plo 12: Síntesis de 2, 5-dicloro-N- [2- ( { (IR) -1 util-5-oxo-l, 3, 2-dioxaborolan-2-il] -3-metilbutil } oetil] benzamida (1-12) a solución de ácido 2-hidroxiisocaproico (0,0752 ) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura in ximadamente 60 °C se agregó una solución de oxin-2, 4 , 6-triiltris [ [ (IR) -3-metilbutano-l , 1-1] imino (2-oxoetano-2 , 1-diil) ] }tris (2, 5-dicloroben 200 g, 0,195 mmol) en EtOAc (1,0 mL) . La so rió sin control hasta que la temperatura int ximadamente 25 °C y el solvente se eli oración para dar 2, 5-dicloro-N- [2- ({ (IR) -1 util-5-oxo-l , 3, 2-dioxaborolan-2-il] -3-metilbutil xoetil] benzamida en forma de un sólido color blan 95%). EM (m/z) en CH3CN: [M+Na] calcul 27BCl2 2Na05, 479, 1; experimental, 479, 1. EM N: [ -H] calculado para C20H26BCI2N2O5, 455, 1; exp ,1. plo 13: Síntesis de 2 , 5-dicloro-N- ( 2- {[( IR) -dicloro-N- (2-{ [ (IR) -3-metil-l- (4-oxo-4H-l, 3, 2-zodioxaborinin-2-il) butil] amino} -2-oxoetil) benzam ma de un sólido color blanco (0,198 g, 78%). E N: [M+Na] calculado para C2iH2iBCl2N2Na05, erimental, 485, 1. EM (m/z) en CH3CN: [M-H] a C21H20BC I2N2O5 , 461,1; experimental, 461,0. datos XRPD para 1-13 se muestran en la figura la 5. Ángulo Intensidad 2-T 0 0 ? 6,784 88, 1 8,372 100 11, 855 66, 6 13, 18 85,2 14, 118 7,7 14, 546 19, 3 15, 614 9, 6 16, 123 19, 3 16,417 14, 1 23, 557 41, 5 24,236 22,2 24, 717 62, 1 25, 309 26 25, 48 13,5 26, 186 69, 1 26, 53 17, 4 26, 95 36,3 27, 956 25, 4 28, 898 8, 29, 47 8,7 la 5: Datos XRPD 1-13 implo 14: Síntesis de 2, 5-dicloro-N- (2- { [ (IR) -¦oxo-4 , 4-difenil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) butil] ami >etil ) benzamida (1-14) ana solución de ácido bencílico (0,126 g, 0,552 »Ac (2,0 mL) con una temperatura interna de aprox °C se agregó una solución de N, ' , 1 ' - {boro plo 15: Síntesis de ácido 2, 21 - { 2- [ ( IR) -3 S) -3- enil-2- [ (pirazin-2-ilcarbonil ) amino] propano o) butil] -5-oxo-l, 3, 2-dioxaborolano-4 , 4-diil }diacé a solución de ácido cítrico (0,257 g, 1,34 mmol) mL) con una temperatura interna de aproximadame agregó N, N ' , N ' ' - (bor'oxin-2, 4 , 6-triiltris lbutano-1, l-diil] imino [ (2S) -l-oxo-3-fenilpropano- ] } ) tripirazina-2-carboxamida (0,500 g, 0,455 a de un sólido. La solución resultante se en rol hasta que la temperatura interna fue aproxi °C y se evaporó para dar ácido 2, 2 ' - { 2- [ (IR) -3 S) -3-fenil-2- [ (pirazin-2-ilcarbonil ) o] propanoil } amino) butil] -5-oxo-l , 3 , 2-dioxaborola jdiacético en forma de un sólido color blanco ). EM (m/z) en CH3CN: [M+ Et3N+H] cale, para C 3; experimental, 642,2. EM (m/z) en CH3CN: [M C25H28B 4O9 , 539,2; experimental, 539,2. apio 16: Síntesis de N- [ (1S) -l-bencil-2- ( { (IR) dar N- [ (1S) -l-bencil-2- ( { (IR) -3-metil-l- [ (5R) 1-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il] butil }amino) -2- til ] pirazina-2-carboxamida en forma de un sóli eo (0,195 g, 80%). EM [m/z) en CH3CN: [M+Na] C27H29BNNa05, 523,2; experimental, 523,2. EM N : [M-H] calculado para C27H28BN4O5 , 499,2; expe 2. plo 17: ¦ Síntesis de N- [ ( 1S ) -l-bencil-2- ( { ( IR) ( 5R) -4-oxo-5-fenil-1, 3, 2-dioxaborolan-2-il] butil } a til] pirazina-2-carboxamida (1-17) na solución de ácido (S) -3-hidroxibutirico (0 9 mmol) en EtOAc (2,0 mL) con una temperatura i ximadamente 60 °C se agregó ?,?1 ,?' ' - (borox ltris{ [ (IR) -3-metilbutano-l, 1-diil] imino [ (2S) -l-o lpropano-1, 2-diil] } ) tripirazina-2-carboxamida ( 3 mmol) en forma de un sólido. La solución se e rol hasta que la temperatura interna fue aproxi °C y el solvente se eliminó por evaporación par ) -l-bencil-2- ({ (IR) -3-metil-l- [ (4S) -4-metil-6-ox ,1.4,0.. plo 18: Preparación de formulaciones de ácido rboximetil) -2- ( { R ) -1- (2- (2, 5-diclorobenzamido) ace etilbutil) -6-oxo-l, 3, 2-dioxaborinano-4-carboxílic a administración oral o parenteral ulación A: Un recipiente se cargó con 90 mi de garon monohidrato ácido cítrico (0,08 g) y rato de sodio (1,5 g) y se agitaron hasta olvieron. A esta solución, se agregó ácido rboximetil) -2- ( (??)-1-(2-(2, 5-diclorobenzamido) ac etilbutil) -6-oxo-l, 3, 2-dioxaborinano-4-carboxílic a 2 (0,142 g) , y la mezcla se agitó hasta que solución. A esta solución, se agregó cloruro 45 g) , y el pH se ajustó hasta pH 5,45 utilizando volumen final de la solución resultante se aju mL con agua y se filtró a través de una membra µp? para dar la Formulación A la cual se almace ulación B se preparó de la misma forma que ulación A, salvo que el pH se ajustó hasta tró a través de una membrana PES de 0,2 µp? par mulación C la cual se almacenó a -20 °C. nplo 19: Preparación in situ de formulaciones R,S) - (carboximetil) -2- ( {R)¦ -1- (2- (2, 5-lorobenzamido) acetamido) -3--metilbutil) -6-oxo-l, 3, xaborinano-4-carboxílico (1-1) para admin enteral u oral iculo de formulación madre: Un recipiente se oximadamente 160 mi de agua y monohidrato ácid 714 g) y dihidrato citrato de sodio (2,24 g) se se agitaron hasta disolverse. A esta pilenglicol (2,0 g) se agregó, y la mezcla se ag se obtuvo una solución homogénea. El pH fina 4. El peso final de la solución resultante ta 200 g (una densidad supuesta de lg/mL) con tró a través de una unidad de filtro de membra µp? y se almacenó a una temperatura entre aproxi C y aproximadamente 8 °C. 0,2 µp? y se almacenó t protegida de la luz a una t re aproximadamente 2 °C y aproximadamente 8 °C. mulación. D: La formulación madre se dilu icentraciones de 0,05 mg/mL y 0,1 mg/mL con ve mulación madre antes del uso. mulación E: La formulación madre se dilu icentraciones de 0,05 mg/mL y 0,1 mg/mL con so >ruro de sodio al 0,9% antes del uso. implo 20: Ensayo de proteasoma 2QS . pL del compuesto de ensayo disuelto en DMSO en :rotitulos de color negra de 384 pocilios se agr buffer de ensayo a 37 °C que contiene activ laño (Boston Biochem, 12 nM final) con Ac-WLA-AMC .ectivo ß5) (15 µ? final), seguido de 25 1> de ;ayo a 37 °C que contiene proteasoma 20S hum >chem, 0,25 nM final). El buffer de ensayo está HEPES 20 mM, EDTA 0,5 mM y 0,01% de BSA, pH cción es seguida sobre un lector de placa BMG G Los compuestos de ensayo se agregaron a los p placas se incubaron durante 96 horas a 37 egaron reactivo TT o WST (10 L, Roche) a cada incubaron durante 4 horas a 37 °C como lo de ricante. Para MTT el tinte metabolizado se s ante toda la noche de acuerdo con las instrucc ricante (Roche) . La densidad óptica para cada p ó a 595 nm (primario) y 690 nm (referencia) para nm para el WST utilizando un espectrofotómetro ( ices) . Para el MTT los valores de densidad erencia se sustrajeron de los valores de la Io a primaria. El porcentaje de inhibición se lizando los valores de un control de DMSO fij o . m lo 22 : Modelo de eficacia del tumor in vivo -116 recién disasociado (2-5 * 106) u otras orales en 100 pL de medio RPMI-1640 (Sigma-Al ectaron asépticamente en el espacio subcután neo dorsal derecho de ratones desnudos CD-1 hemb úmenes del tumor se calcularon utilizando proce ándares (0,5 ? (longitud x ancho2). Cuando lo anzaron un volumen de aproximadamente 200 mm3 lo aleatorizaron en grupos de tratamiento y com ibir tratamiento de fármacos. La dosificació gramas se determinaron para cada experimento en h ultados previos obtenidos de macocinética/farmacodinámica y de los est erancia máxima a la dosis. El grupo control re iculo sin droga alguna. Típicamente, el com ayo (100-200 pL) se administró por vía intraveno 27-ga) , oral (aguja de 20-ga de alimentación f cutánea {aguja de 27-ga) a varias dosis y progr año del tumor y el peso corporal se midieron do semana y el estudio se terminó cuando los tumore :anzaron aproximadamente 2000 mm3. mplo 23: Síntesis de N- ( (S) -1- ( (R) -3-metil-l- ( zo[d] [1,3,2] dioxaborinin-2-il ) butilamino) -l-oxo-3 ilpropan-2-il ) pirazina-2-carboxamida (1-19) enilpropan-2-il) pirazina-2-carboxamida sólida ( ). EM (m/z) en CH3CN: [ +H] calculado para C ,2153; experimental, 487,3. nplo 24: Síntesis de ácido 2- ( ( S) -2- ( (R) -3 ) -3-fenil-2- {pirazina-2-carboxamido) propanamido) 3, 2-dioxaborolan-4-il ) acético (1-20) mezcla de N, N 1 , N ' 1 - (boroxin-2, 4 , 6-triiltris ilbutano-l, 1-diil] imino [ (2S) -l-oxo-3-fenilpropano 1] } ) tripirazina-2-carboxamida (0,500 g, 0,455 do L-málico (213,6 mg, 0,55 mmol) se mezclaron La mezcla se calentó hasta formar una solu ución se enfrió sin control hasta que la te erna fue aproximadamente 25 °C. El sólido de col precipitó y la suspensión resultante se peratura ambiente durante 1 h. La suspensión ka recolectar el ácido 2- ( (S) -2- ( (R) -3-metil-LÍI-2- (pirazina-2-carboxamido) propanamido) butil) -5 , 2-dioxaborolan-4-il) acético sólido (0,625 g, 9 ) en CH3CN: [M+H] calculado para C23H28B 4O7 , precipitó y la suspensión resultante se peratura ambiente durante 3 h. La suspensión a recolectar el ácido 2- ( (R) -2- ( (R) -3-metil- il-2- (pirazina-2-carboxamido) propanamido) butil) -5 , 2-dioxaborolan-4-il) acético sólido (0,410 g H] calculado para C23H28BN407, 483, 2051; expe ,2. mplo 26: Síntesis de ácido (R) -2-hidroxi-2- ( ( etil-l- ( (S) -3-fenil-2- (pirazina-2-carboxamido) panamido) butil) -5-oxo-l , 3, 2-dioxaborolan-4-il) acé i mezcla de N, N 1 , N 1 1 - (boroxin-2 , 4 , 6-triiltris ilbutano-1, 1-diil] imino [ (2S) -l-oxo-3-fenilpropano ,1] } ) tripirazina-2-carboxamida (0,270 g, 0,246 do L-tartárico (149,5 mg, 0,33 mmol) se mez tona (3 mL) . La mezcla se calentó hasta f ución. La solución se enfrió sin control has iperatura interna fue aproximadamente 25 °C. taño (2,5 mL) . El sólido de color blanco se pr mezcla de N, N¦ , N * ' - (boroxin-2 , 4 , 6-triiltris ilbutano-l, 1-diil] imino [ (2S) -l-oxo-3-fenilpropano 1] } ) tripirazina-2-carboxamida (0,180 g, 0,164 do D-tartárico (147,5 mg, 0,33 mmol) se mez tona (4 mL) . La mezcla se calentó hasta f ución. La solución se enfrió sin control hast peratura interna fue aproximadamente 25 °C. tano {8 mL) . La mezcla se evaporó para dar el ác roxi-2- ( (S) -2- ( (R) -3-metil-l- ( (S) -3-fenil-2- (pira boxamido) propanamido) butil) -5-oxo-l, 3, 2-dioxaboro acético (0,447 g) el cual contenia además un érica. EM (m/z) en CH3CN: [M+H] calcu Í28B 4O8, 499, 2000; experimental, 499, 2. mplo 28: Composición farmacéutica 1 composición de la cápsula se muestra en la t .tinuación. capónente Función mg apuesto de fórmula (1-1) Forma 2 0, lulosa microcristalina (humedad Relleno 89 ponen-te Función m puesto de fórmula (1-1) Forma 2 0 ulosa microcristalina silicificada Relleno 1 o total del contenido de la 1 sula, mg sulas de gelatina opaca de color nco de tamaño 4 la 8 : Composición de la cápsula mpio 30: Composición farmacéutica 3 composición de la cápsula se muestra en la t itinuación. ponente Función cuesto de fórmula (1-1) Forma 2 alosa microcristalina (humedad Relleno ) =arato de magnesio Lubricante ) total del contenido de la sula, mg íula de gelatina opaca de color ula, mg ula de gelatina opaca de color eo de tamaño 4 ía 10 : Composición de la cápsula mplo 32 : Composición farmacéutica 5 composición de la cápsula se muestra tinuación . ponente Punción mg puesto de fórmula (1-1) Forma 2 0, lulosa microcristalina (humedad Relleno 84 ja) sos total del contenido de la 85 sula, mg sula de gelatina opaca de color anco de tamaño 4 >la 11 : Composición de la cápsula implo 33: Composición farmacéutica 6 composición se muestran en la tabla 12 tiplo 34 : Composición farmacéutica 7 composición de la cápsula se muestra en la ta tinuación. ponente Función mg puesto de fórmula (1-1) Forma 2 2, lulosa microcristalina (humedad Relleno 14 ja) so total del contenido de la 15 psula, mg psula de gelatina de color naranja Swedish la 13: Composición de la cápsula ggplo 35; Composición farmacéutica 8 composición se muestran en la tabla 14 ler Componente g/lot m de e a Compuesto de fórmula (1-1) Forma 7,06 o 2 Peso total 2000, 8 0 Cápsulas de gelatina opaca de color blanco de tamaño 4 Composición del lote lote se preparó de acuerdo con el siguiente proce ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; hume em #2) se tamizó a través de un tamiz de una ma rones . material tamizado del paso 1 se agregó a la mezc se mezcló durante 2 minutos. ipuesto de fórmula (1-1) Forma 2 que habla sido t ivés de un tamiz de una malla de 60 micrones, :em #1) . compuesto de fórmula (1-1) Forma 2 del paso .ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; húme ;em #3) se combinaron en una bolsa de polietile .sa de polietileno se agitó; a continuación el la bolsa de polietileno se pasó a través del mi ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90 ; hume em #5) se tamizó a través del mismo tamiz de una micrones, se transfirió a la misma bolsa de po lizada en los pasos 4) y 6) , y se agitó en la ietileno. material del paso 8) se agregó a la mezclador l incluso contenia el material de los pasos 5) y cló durante 10 minutos. ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; hume em #6) se tamizó a través del mismo tamiz de una micrones, se transfirió a la misma bolsa de po lizada en los pasos 4), 6), y 8), y se agitó en polietileno . material del paso 10) se agregó a la mezclador il incluso contenia el material de los pasos 5), ;e mezcló durante 10 minutos. material de la mezcladora se encapsuló en cáp .atina opaca de color blanco de tamaño 4 utili ¡tema In-Cap. i cápsulas se desempolvaron, y se clasificaron por 1a, mg la de gelatina opaca de color o de tamaño 4 la 15 : Composición de la cápsula ctplo 37: Composición farmacéutica 10 composición de las cápsulas se muestran tinuación. ponen e Función mg puesto de fórmula (1-1) Forma 2 0, midón pregelatinizado (Almidón Relleno 12 00) so total del contenido de la 12 psula, mg psula de gelatina opaca de color anco de tamaño 4 •la 16: Composición de la cápsula mplo 38: Composición farmacéutica 11 composición de la cápsula se muestra mplo 39: Composición farmacéutica 12 composición de la cápsula se muestra en la tinuación . onente Función uesto de fórmula (1-1) Forma 2 losa microcristalina (Emcocel® Relleno 8 0; humedad baja) arato de magnesio Lubricante total del contenido de la ula, mg ula de gelatina opaca de color co de tamaño 4 la 18 : Composición de la cápsula mplo 40: Composición farmacéutica 13 composición de la cápsula se muestra .tinuación . mplo 41: Composición farmacéutica 14 composición de la cápsula se muestra en la tinuación. ente Función esto de fórmula (1-1) Forma 2 osa microcristalina (Emcocel® Relleno ; humedad baja) Fluidificante rato de magnesio Lubricante ón pregelatinizado (Starcap) total del contenido de la la, mg la de gelatina opaca de color o de tamaño 4 Composición de la cápsula implo 42 : Composición farmacéutica 15 composición de la cápsula se muestra en la tinuación. la de gelatina opaca de color de tamaño 4 la 21: Composición de la cápsula tiplo 43 : Composición farmacéutica 16 composición del lote se muestran en la ta tinuación . er Componente g/lot m de e a EL Compuesto de fórmula (1-1) Forma 0,33 0 2 Celulosa microcristalina, NF 5,00 4 (Emcocel® XLM90; humedad baja) Celulosa microcristalina, NF 8, 17 7 (Emcocel® XLM90; humedad ba a) Celulosa microcristalina, NF 14, 00 1 (Emcocel® XLM90; humedad baja) Celulosa microcristalina, NF 25, 00 2 (Emcocel® XLM90; humedad baja) lote se preparó de acuerdo con el siguiente proce ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; hume em #2) se tamizó a través de un tamiz de una ma rones . material tamizado del paso 1 se agregó a la mezc e mezcló durante 2 minutos. puesto de fórmula (1-1) Forma 2 que habla sido t vés de un tamiz de una malla de 60 micrones, em #1) . compuesto de fórmula (1-1) Forma 2 del paso ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; hume em #3) se combinaron en una bolsa de polietile sa de polietileno se agitó; a continuación el - la bolsa de polietileno se pasó a través del mi 40 micrones como el que se utilizó en el paso 1. material del paso 4) se agregó a la mezcladora :cló durante 15 minutos. .ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XL 90; hume ;em #4) se tamizó a través del mismo tamiz de una micrones, se transfirió a la misma bolsa de po lizada en los pasos 4) y 6) , y se agitó en la ietileno . material del paso 9) se agregó a la mezclador l incluso contenia el material de los pasos 5) y cló durante 10 minutos. ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; hume em #6) se tamizó a través del mismo tamiz de una micrones, se transfirió a la misma bolsa de po lizada en los pasos 4), 6), y 9) , y se agitó en polietileno . material del paso 11) se agregó a la mezclador l incluso contenia el material de los pasos 5 , y se mezcló durante 10 minutos. earato de magnesio (ítem #9) se tamizó a través liz de una malla de 40 micrones. material del paso 13) se agregó a la mezclador il incluso contenia el material de los pasos 5) , .2) y se mezcló for 5 minutos. material de la mezcladora se encapsuló en cáp atina opaca de color blanco de tamaño 4 utili er Componente g/iot de e a n Compuesto de fórmula (1-1) Forma 7, 06 o, 2 Celulosa microcristalina, NF 4, 94 o, (Emcocel® XLM90; humedad baja) Celulosa microcristalina, NF 25, 00 i, (Emcocel® XLM90; humedad baja) Celulosa microcristalina, NF 53,00 2, (Emcocel® XL 90; humedad baja) Talco 10, 00 Celulosa microcristalina, NF 90 3, (Emcocel® XLM90; humedad baja) Talco 30 i, Celulosa microcristalina, NF 170 7, (Emcocel® XL 90; humedad baja) lote se preparó de acuerdo con el siguiente proce ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; húmed em #2) se tamizó a través de un tamiz de una mal rones . material tamizado del paso 1 se agregó a la dadora PK y se mezcló durante 2 minutos . compuesto de fórmula (1-1) Forma 2 que ha izado a través de un tamiz de una malla de 60 mic (ítem #1) . compuesto de fórmula (1-1) Forma 2 del paso ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; húmed em #3) se combinaron, y a continuación se p és del mismo tamiz de 40 micrones como el que se el paso 1) . material del paso 4) se agregó a la pequeña mezcl e mezcló durante 30 minutos. ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; húmed em #4) y Talco (ítem #5) se tamizaron a través d iz de una malla de 40 micrones. material del paso 6) se agregó a la pequeña m co (ítem #7) y Celulosa microcristalina, NF ( 90; humedad baja) (ítem #8) se tamizaron a tr mo tamiz de una malla de 40 micrones. mitad del material del paso 10) se agregó a la dadora PK de los pasos 5) y 7), se mezcló d utos, se transfirió a la misma bolsa de po lizada en el paso 9) , y se agitó en la ietileno . material del paso 11) se agregó a la mezclador nde, la cual incluso contenia el material de los ) . segunda mitad del material del paso 10) se agr ueña mezcladora PK de los pasos 5) y 7), y 11), ante 3 minutos, se transfirió a la misma ietileno utilizada en los pasos 9) y 11), y se bolsa de polietileno. material del paso 13) se agregó a la mezclador nde, la cual incluso contenia el material de l 9), y 12), y se mezcló durante 10 minutos, ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; húme material del paso 17) se agregó a la misma mezcl grande, la cual incluso contenia material de l 9), 12), 14), y 16), y se mezcló durante 10 minu ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; húmed em #11) se tamizó a través del mismo tamiz de u 40 micrones. material del paso 19) se agregó a la misma mezcl grande, la cual incluso contenia material de l 9), 12), 14), 16), y 18), y se mezcló du utos . earato de magnesio (ítem #12) se tamizó a tr mo tamiz de una malla de 40 micrones . material del paso 21) se agregó a la misma mezcl grande, la cual incluso contenia material de l 9), 12), 14), 16), 18), y 20), y se mezcl UtOS . material de la mezcladora se encapsuló en cáp atina opaca de color blanco de tamaño 4 utili tema In-Cap. cápsulas se desempolvaron, y se clasificaron por Celulosa microcristalina, NF 500 7, (Emcocel® XL 90; humedad baja) Peso total 1000 8 Cápsulas de gelatina opaca de color blanco de tamaño A Composición del lote lote se preparó de acuerdo con el siguiente proce ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XLM90; húmed em #2) se tamizó a través de un tamiz de una mal rones y se agregó a una mezcladora de alto cizall compuesto de fórmula (1-1) Forma 2 se tamizó a tamiz de una malla de 60 micrones y se pesó (ítem egó a la misma mezcladora de alto cizallamiento ulosa microcristalina, NF (Emcocel® XL 90; húme em #3) se tamizó a través del mismo tamiz de una micrones, y se agregó a la misma mezcladora allamiento de los pasos 1) y 2) . mezcladora de alto cizallamiento de los pasos 1 al) de solución de alcohol ter-butilico/agua se recipiente de pre-composición. Aproximadamente ución se reservó para uso en el enjugue. Se agr rico (30% de la cantidad del lote) al recipient osición con agitación. El recipiente se enjua ución reservada de alcohol ter-butilico/agua, uagues se agregaron al recipiente de pre-composi cía se agitó hasta que el ácido cítrico se dis leto. Citrato de sodio (30% de la cantidad del egó al recipiente de pre-composición con agitac ipiente se enjuagó con la solución reservada d -butílico/agua, y los enjuagues se agregaron al r pre-composición. La mezcla se agitó hasta que e sodio se disolvió por completo. Se agregó áci zina) carbonil-L-fenil-L-leucina borónico (VII ipiente de pre-composición con agitación. El reci agó con la solución reservada de alcoh lico/agua, y los enjuagues se agregaron al reci composición. La mezcla se agitó hasta que nico se disolvió por complete. La mezcla agua, y los enjuagues se agregaron al recipient posición. La mezcla se agitó hasta que el c io se disolvió por completo. Se agregó gl ipiente principal y la glicina residual se en a, y los enjuagues se agregaron al recipiente p mezcla se agitó hasta que la glicina se dis pleto. Se agregó suficiente agua para re tenido total de alcohol hasta 4,7% v/v. La tró a través de un filtro de 0,22 µp\. Las ali solución filtrada se colocaron en frascos. Los f raron con tapones de liofilización y se coloca antes de la cámara de liofilización mantenidos estantes de la cámara de liofilización se enfria °C utilizando la velocidad de rampa apropi tuvo a esa temperatura durante 200 minutos. E entibió hasta -20 °C utilizando una velocidad opiada y se mantuvo a esa temperatura durante 480 estante se enfrió nuevamente hasta -45 °C utili ocidad de rampa apropiada y se mantuvo a esa te pués de 200 minutos, la cámara de liofilización alcohol ter-butílico (como se muestra tinuación) .
. Componente Cantidad/mL mM Lote Compuesto • 0,001 g 2, 6 0,300 g (VIII-15) Monohidrato * ácido cítrico, 0,00382 g 18,2 1,147 g USP/EP Dihidrato * citrato de 0,00994 g 33, 8 2,982 g sodio, USP/EP Glicina, * 0, 03 g 399, 6 9,0 g USP/EP Alcohol ter- • butílico, n/a n/a 14, 1 mL grado ACS Llenar hasta plo 47 : Polvo liofilizado 2 preparó en la forma que se describe en el Ejemp ción pre-liofilizada contenia: 52 mM de citrat iña; y 4,7% de alcohol ter-butílico (como se m abla 26 a continuación) .
. Componente Cantidad/mL mM Lote Compuesto 0,001 g 2,6 0,300 g (VIII-15) Monohidrato 0, 504 ácido cítrico, 0,00168 g 8,0 g USP/EP Dihidrato 3, 882 citrato de 0,0129 g 44,0 g sodio, USP/EP Glicina, 0,03 g 399, 6 ,0 g USP/EP Alcohol ter- ía 26: Composición del lote mplo 48: Polvo liofilizado 3 formulación se preparó como se describe en el Ej vo que se modificó el ciclo de liofilización . Lo cerraron con tapones de liofilización y se coloca antes de la cámara de liofilización mantenidos estantes de la cámara de liofilización se enfria °C utilizando la velocidad de rampa apropi tuvo a esa temperatura durante- 200 minutos. E entibió hasta -20 °C utilizando una velocidad opiada y se mantuvo a esa temperatura durante 480 estante se enfrió nuevamente hasta -45 °C utili .ocidad de rampa apropiada y se mantuvo a esa te ;pués de 200 minutos, la cámara de liofilización La presión de la cámara se ajustó hasta 150 mic :rógeno. Los estantes de la cámara se entibiaron utilizando una velocidad de rampa apropiada, y s Bsa temperatura durante 2700 minutos. Después mocupla del producto leyó -15 °C o más cal Componente Cantidad/mL mM Lote Compuesto (VIII- 0,001 g 2,6 1,0 g 15) Monohidrato ácido cítrico, 0,00382 g 18,2 3,82 g USP/EP Dihidrato citrato de 0,00994 g 33, 8 9,94 g sodio, USP/EP Glicina, USP/EP 0, 03 g 399, 6 30,0 g Alcohol ter- butílico, Grado n/a n/a 47,0 mL ACS Llenar hasta Agua para el inyección, n/a n/a azina) carbonil-L-fenil-L-leucina borónico (VIII-taron hasta disolverse. Se agregó glicina al rec glicina residual se enjuagó con agua, y los enj egaron al recipiente principal. La mezcla se ag la glicina se disolvió por completo. S iciente agua al volumen del lote. La mezcla se vés de un filtro de 0 , 22 µp?. Las alícuot ución filtrada se colocaron en frascos. Los f raron con tapones de liofilización y se coloca antes de la cámara de liofilización mantenidos estantes de la cámara de liofilización se enfria °C utilizando la velocidad de rampa apropi tuvo a esa temperatura durante 200 minutos. E entibió hasta -20 °C utilizando una velocidad opiada y se mantuvo a esa temperatura durante 480 estante se enfrió nuevamente hasta -45 °C utili ocidad de rampa apropiada y se mantuvo a esa tem pués de 200 minutos, la cámara de liofilización y la presión de la cámara se ajustó hasta 150 nitrógeno. Los estantes de la cámara se entibia Componente Cantidad/mL mM Lote Compuesto (VIII- 0,001 g 2,6 0,30 g 15) Monohidrato ácido cítrico, 0,004097 g 19,5 1,229 g USP/EP Dihidrato 2,867 citrato de 0,009557 g 32, 5 g sodio, USP/EP Glicina, USP/EP 0,03 g 399, 6 9,0 g Llenar hasta Agua para el inyección, n/a n/a volume USP/EP del lote Volumen total n/a n/a 300 mL Componente Cantidad/mL mM Lote Compuesto (VIII- 0,001 g 2,6 0,30 15) Monohidrato ácido cítrico, 0,00168 g 8,0 0,504 USP/EP Dihidrato 3,882 citrato de 0,01294 g 44,0 g sodio, USP/EP Glicina, USP/EP 0,03 g 399, 6 9,0 g Llenar hasta Agua para el inyección n/a n/a volume USP/EP del lote Volumen total n/a n/a 300 mL del lote uagues se agregaron al recipiente principal. La tó hasta que la glicina se disolvió por compl egó suficiente agua al volumen del lote. La tró a través de un filtro de 0,22 µp?. Las ali solución filtrada se colocaron en los erilizados. Los frascos se cerraron con t filización y se colocaron sobre estantes de la filización mantenidos a 20°C. Los estantes de liofilización se enfriaron hasta -45 °C utili ocidad de rampa apropiada, y a continuación se ma esta temperatura durante 200 minutos. El e rió hasta -20 °C utilizando una velocidad opiada y a continuación se mantuvo a esa te ante 480 minutos. El estante se enfrió nuevament °C utilizando una velocidad de rampa apropi ituvo a esa temperatura. Después de 200 minutos, liofilización se evacuó, y la presión de la .stó hasta 150 micrones con nitrógeno. Los estan lara se enfriaron hasta -25 °C utilizando una vel pa apropiada, y se mantuvo a esa temperatura dur Componente Cantidad/mL mM Lote Compuesto (1-1) [expresado como la cantidad de 0,001 g 2,75 0,50 g compuesto (VIII- D] Monohidrato 0,578 ácido cítrico, 0,0012 g 5, 5 g USP/EP Dihidrato 7, 279 citrato de 0,0147 g 49, 5 g sodio, USP/EP Glicina, USP/EP 0,03 g 399, 6 15,0 g Llenar hasta Agua para el inyección, n/a n/a volumen USP/EP del a inyección o con solución al 0,9% de cloruro éril para inyección. Las soluciones reconsti lizaron utilizando HPLC, y RMN, para pureza, y éster . mplo 52: Preparación de la formulación de S) - (carboximetil) -2- ( (i?) -1- (2- (2, 5-diclorobenzami tamido) -3-metilbutil) -6-oxo-1, 3, 2-dioxaborinano-4 boxílico (1-1) Forma 2 para administración par l recipiente se cargó con agua y se agregaron m Ído cítrico y dihidrato citrato de sodio y se >ta disolverse. A esta solución, se agregó ácid LR) -1- { { [ (2, 5-diclorobenzoil) amino] acetil } lilbutil] -5-oxo-l, 3, 2-dioxaborolano-4 , -diil }diacé Forma 2, y la mezcla se agitó hasta que se o .ución. A esta solución, se agregó cloruro de s .tó hasta disolverse. Se agregó suficiente agua . lote y la solución se filtró a través de una me 0,2 m. Las alícuotas de la solución fi 1) ] Monohidrato ácido cítrico, 0,0012 g 5, 5 23, 198 USP/EP g Dihidrato citrato de 0,0147 g 49,5 291, 183 sodio, USP/EP g Cloruro de 89, 991 0,0045 g 77 sodio, USP/EP g Llenar hasta Agua para el inyección, n/a n/a volumen USP/EP del lote Volumen total n/a n/a 20 L PH final medido n/a n/a 5, 72 Composición del lote mplo 53: Método de ensayo analítico osas, el compuesto de fórmula (1-1) hidroliza po porción de éster de citrato de la molécula pa ipuesto de fórmula (VIII-1) en una relación molec presencia del compuesto de fórmula (VIII-I) en l ensayo se confirma por comparación del tiempo de la muestra y el del estándar de referencia. La compuesto de fórmula (VIII-1) presente en una cula a partir del área bajo el pico, en una c o a peso incluyendo la conversión del peso mole área bajo el pico del estándar de referencia. El referencia empleado es una cantidad conocida del fórmula (1-1) , de pureza conocida, el cual se p > mismas condiciones de hidrolización que la m sayo. El limite de cuantificación para el método si limite calculado de detección es 0,02%. implo 54: Método de ensayo analítico 2 JC de fase normal utilizando elución isocrátic ;e móvil de 40/60/0,1 (v/v/v) THF/n-Hexano/TFA umna de HPLC de ciano a 25 °C durante 8 min stra de ensayo. El limite de cuantificación ección del compuesto de fórmula (1-1) es 0,2%. in de calcular la cantidad de compuesto de fórm sente en una muestra de ensayo, se emplearon odo de Ensayo Analítico 1 como el Método lítico 2. El Método de Ensayo Analítico 1 se úti cular la cantidad sobre una base en peso del com mula (VIII-1) que está presente en una muestra d contiene el compuesto de fórmula (1-1) . El ayo Analítico 2 además se utiliza para cal tidad del compuesto de fórmula (VIII-1) presen stra del compuesto de fórmula (1-1) obte Irólisis inducida. cantidad del compuesto de fórmula (VIII-1) o :tir del Método de Ensayo Analítico 1 menos la ca ipuesto de fórmula (VIII-1) obtenida del Método .litico 2 da la cantidad medida del compuesto d II-l) que se produce por la hidrólisis ind ipuesto de fórmula (1-1) presente en la muestra las reivindicaciones adjuntas más que lizaciones especificas. literatura de patentes y científica a la que erencia en la presente establece el conocimiento ponible para los expertos en la técnica. A men ina lo contrario, todos los términos té tificos utilizados en la presente tienen nificado que entienden normalmente los expert ica a la cual pertenece esta invención. Las tidas, solicitudes y referencias que se menció sente se incorporan como referencia en la misma cada una de ellas fuera específica e indivi icada a ser incorporadas como referencia. En e ongruencias, la presente divulgación, i iniciones, estarán vigentes.

Claims (2)

  1. REIVINDICACIONES compuesto de fórmula <J) : na sal aceptable para uso farmacéutico del mismo, S 0, 1; O 2; s hidrógeno o un resto bloqueador del grupo amino es hidrógeno, alifático Ci-6 , fluoroalif ti H2)m-CH2-RB, - (CH2)m-CH2-NHC(=NR )NH-Y, - (CH2)m-CH2 ¾ ) m-CH2 -N (R4 ) CON (R4 ) 2 , - ( CH2 ) m- CH ( H2)m-CH(R5a) -OR5b, o - (CH2)m-CH(R5) -SR5; es hidrógeno, alifático Cx_6 , fluoroalifát H2)m-CK2-RB, - (CH2)ffl-C¾-NHC(=NR4 ) mí-Y, - (CH^-O^ ) m-CH2 -N (R4 ) CON (R4 ) 2 , - < CH2 ) m-CH ( H2)m-CU(RSa) -OR5 , O - ( CH2 ) n,"CH (R5) -SR ; ados juntos con el átomo de nitrógeno, forman erociclilo de 4 a 8 miembros sustituido o no s tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 het anillo independientemente seleccionados de N, O, a R5 independientemente es hidrógeno o un grupo io, heteroarilo, o heterociclilo sustituid tituido; a R5A independientemente es hidrógeno o un grupo IO, heteroarilo, o heterociclilo sustituid tituido ; a R5B independientemente es hidrógeno o un grupo a io, heteroarilo, o heterociclilo sustituid tituido ; a R6 independientemente es un grupo alif tico, eroar lo sustituido o no sustituido; s hidrógeno, -CN, o -N02; S 0, 1, O 2; y Z2 juntos forman un resto que deriva de un ác na sal aceptable para USQ farmacéutico del mismo, a uno de Rbl y Rb2 independientemente es hidrógeno, o un grupo alif tico, arilo, heteroarilo o het tituido o no sustituido; a uno de Rb3 y Rb4 independientemente es hidrógeno grupo alifático, arilo, heteroarilo o het tituido o no sustituido; h2 y R4 son cada uno de ellos independientemente l y Rb3, tomados juntos con los átomos de carb les están unidos, forman un anillo no aromático mbros fusionado sustituido o no sustituido que eroátomos del anillo seleccionados del grupo inte N, y S, donde dicho anillo puede estar opc ionado a un anillo no aromático de 4 a 8 sustituido o no sustituido, o anillo aromático miembros que tiene 0-3 heteroátomos de seleccionados del grupo integrado por O, N, y S S 0 o 1. El compuesto de la reivindicación 2, donde ca y Rb4 independientemente es hidrógeno, alifátic 2)P-CO2H; es 0, 1, o 2. El compuesto de la reivindicación 3 donde P es -C(O)-, RC-N(R4C) -C(O) -, Rc-S(0)2-, o Rc-N (R4C) -S (O se selecciona del grupo integrado por alifá oroalifático Cx.6l -RD, -T1-RD/ y -T1-R2c es una cadena alquileno Ci_6 sustituida con 0-2 ependientemente seleccionados, donde la cadena opcionalmente interrumpida por -C (R5 ) =C (R5) - , -C=C es un sistema anular mono o bicíclico sustitu tituido; a R3b independientemente es un alifático Ci_3 sus sustituido con R3a o R7; o dos sustituyentes R3b mo átomo de carbono, tomados juntos con el bono a los cuales están unidos , forman u loalifático de 3 a 6 miembros; a R7 es un grupo aromático sustituido o no sustit es hidrógeno, alquilo Ci_4, fluoroalquilo Ci-4, o uilo C6-io/ la porción arilo del cual es sustit tituida . El compuesto de la reivindicación 3, donde A es es hidrógeno, - (CH2) m-CH2-RB, o - (CH2) m-CH (R5a) -0R5b 3 0. El compuesto de la reivindicación 3, donde P e Rc-S(0)2- y c es -RD. El compuesto de la reivindicación 6, donde tema anular mono o bicíclico sustituido o no R8d independientemente es alifático Ci-4/ fluoro o halo. El compuesto de la reivindicación 4, donde A es s alifático ¾.6, o - (CH2) n,-CH2-RB; es hidrógeno, - (CH2) m-CH2-RB, o - (CH2) m-CH (R5a) -0R5b s Rc-C(0) - o Rc-S (0)2-; s -RD; y s 0 o 1. El compuesto de la reivindicación 9, don f tico Ci-6. El compuesto de la reivindicación 10, donde RB; s fenilo; y s 2-pirazinilo . El com uesto de la reivindicación 10 dond El compuesto ele la reivindicación 3, donde Z1 y an un resto que deriva de ácido cítrico. El compuesto de la reivindicación 14, en tancialmente cristalina. El compuesto de la reivindicación 14, carácter fórmula (JJJ) , (JJJa) , (JV) , (JVa) : (JJJa) ; (IVa) ; na mezcla del mismo. El compuesto de la reivindicación 16, don fático Ci_6. El compuesto de la reivindicación 16, donde A e hidrógeno, - (CH2) ^-CHs-R5, o - (CH2) m-CH (R5) -0R5b; (0) - y Rc es -RD. El compuesto de la reivindicación 18, donde tema anular mono o bicíclico sustituido o no s eccionado del grupo integrado por fenilo, pi imidinilo, pirazinilo, naftilo, bencimi olinilo, isoquinolinilo, quino El compuesto de la reivindicación 20, dond rógeno , y s 2, 5-diclorofenilo. El compuesto de la reivindicación 20, dond (R5a) -OR5b; es alifático Ci-6; y es hidrógeno; y s 6-fenil-2 -piridinilo- . Una composición farmacéutica que comprende el fórmula (X) : na forma cristalina del mismo, un relleno, y opci lubricante ;1B9 ......
  2. 2) - CH2 -N (R4 ) CON (R4 ) 2 , - { CH2 ) m-CH ( 2)m-CK(RSa) -OR5b, O - (CH2)m-CH(R5) -SR5; Ra2 independientemente es hidrógeno, alifát roalifático ¾-6, - ( H2 ) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC ( 2 )„- CH2 - CON (R4 ) 2 , - (CH2 ) m- CH2 -N (R4 )m-CH(R6)N{R4)2/ - (CH2)ffl-CH(R5a) -0R5b, o - ( CH2 ) m-CH cada RB independientemente es un sistema anul íclico sustituido o no sustituido; cada R4 independientemente es hidrógeno o fático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus sustituido; o dos R4 sobre el mismo átomo de n dos juntos con el átomo de nitrógeno, forman erociclilo de 4 a 8 miembros sustituido o no s tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 het anillo independientemente seleccionados de N, O, cada R5 independientemente es hidrógeno o fático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus sustituido; cada R5a independientemente es hidrógeno o Z1 y Z2 juntos forman un resto que deriva de a-hidroxi carboxílico, donde el átomo unido a bor o es un átomo de oxígeno; o Z1 y Z2 juntos forman deriva de un ácido beta-hidroxi carboxílico, mo unido a boro en cada caso es un átomo de oxíge La composición farmacéutica de la reivindic de la composición farmacéutica opcionalmente más un fluidificante, y opcionalmente comprende fer . La composición farmacéutica de la reivindic de la composición farmacéutica comprende aproxi % hasta aproximadamente 3% del compuesto de fórmu forma cristalina del mismo, aproximadamente 86 oximadamente 99,8% de un relleno, opcionalme oximadamente 1,5% de un lubricante, opcionalme oximadamente 5% de un fluidificante, y opcionalme oximadamente 5% de un buffer, en peso como un p peso total. 5% hasta aproximadamente 2% del compuesto de fór na forma cristalina del mismo; y aproximadamente ximadamente 99,75% de un relleno, en peso entaje del peso total. La composición farmacéutica de la reivindic e la composición farmacéutica es una ificación farmacéutica oral. La composición farmacéutica de la reivindic e ' la forma de dosificación farmacéutica ora sula. La composición farmacéutica de la reivindic e el compuesto de fórmula (J) , o una forma crist o, está presente en una cantidad de aproximadam ta aproximadamente 3% en peso, como un porcentaje l . La composición farmacéutica de la reivindic e el compuesto de fórmula (J) , o una forma crist La composición farmacéutica de la reivindic de el relleno está presente en una can oximadamente 98% hasta aproximadamente 99,75%, O un porcentaje del peso total. La composición farmacéutica de la reivindic de el relleno está presente en una can oximadamente 86,5% hasta aproximadamente 99,8%, ? un porcentaje del peso total. La composición farmacéutica de la reivindicación relleno se selecciona del grupo integrado por ce o, celulosa microcristalina, celulosa micro cificada, celulosa microcristalina de húmed olato de almidón de sodio, almidón pregelati las de los mismos. La composición farmacéutica de la reivindic e el relleno se selecciona del grupo inte losa microcristalina de humedad baja, glic idón de sodio, almidón pregelatinizado, y mezcl La composición farmacéutica de la reivindic de el lubricante, cuando está presente, se selec po integrado por estearato de magnesio, gliceril ite vegetal hidrogenado, talco, estearato earato de calcio, estearato de sacarosa, estearil sodio, y mezclas de los mismos. La composición farmacéutica de la reivindic de el lubricante es estearato de magnesio. La composición farmacéutica de la reivindic de el fluidificante, cuando está presente, está una cantidad de hasta aproximadamente 5%, en pes centaje del peso total. La composición farmacéutica de la reivindic de el fluidificante, cuando está presente está pr cantidad de aproximadamente 1%, en peso centaje del peso total. La com osición farmacéutica de la reivindic idad de aproximadamente 2%, en peso como un p peso total. La composición farmacéutica de la reivindic e el buffer, cuando está presente, es citrato de La composición farmacéutica de la reivindic e : ácido alfa-hidroxi-carboxílico o ácido beta oxílico es ácido cítrico; s 0; s isobutilo; es hidrógeno, alifático Ci-6, - (CH2) m-C 2)m-CH(R5a) -0R5b; S Rc-C(0) -; s -RD; s 0 O 1; relleno se selecciona del grupo integrado por (1-15) -S 0; s isobutilo; es hidrógeno, alifático Ci_6, -(CH2)m-C H2)m-CH{R5a) -OR5b; S R-C(0) -; s -RD; S 0 O 1; relleno se selecciona del grupo integrado por rocristalina de humedad baja, glicolato de a io, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mis lubricante, cuando está presente, es este esio; fluidificante, cuando está presente, es talco; y buffer, cuando está presente, es citrato de sodio La composición farmacéutica de la reivindic de el compuesto de fórmula (J) está representad uestos (1-1), (1-15) o (1-18): (1-15) (1-18) ; relleno se selecciona del grupo integrado por rocristalina de humedad baja, glicolato de a io, almidón pregelatinizado, y mezclas de los misi lubricante, cuando está presente, es este esio; fluidificante cuando está resente es talco a forma cristalina del mismo, un relleno, y opci lubricante . La composición farmacéutica de la reivindic de : relleno se selecciona del grupo integrado por rocristalina de humedad baja, glicolato de a io, almidón pregelatinizado, y mezclas de los mist lubricante, cuando está presente, es este nesio . La composición farmacéutica de la reivindic de la forma cristalina es la Forma 2. La composición farmacéutica de la reivindic de la composición farmacéutica opcionalmente ás un fluidificante, y opcionalmente comprende fer . La composición farmacéutica de la reivindic stalina del mismo, donde el compuesto de fórm á presente en una cantidad equivalente sobre un o molar de aproximadamente 0,1 mg hasta aproxi mg del compuesto de fórmula (VIII- 1) . Una composición farmacéutica de dosificación comprende aproximadamente 0 , 143 mg hasta aproxi mg del compuesto de fórmula (1-1) , o una forma c mismo, medida en aproximadamente 0,1 oximadamente 3,0 mg del compuesto de fórmula re una base peso por peso. Una composición farmacéutica que comprende el fórmula (J) : na forma cristalina del mismo, un agente de ca es hidrógeno, alifático Ci-6, fluoroalifát H2)m-CH2-RB, - (CH2)nl-CH2-NHC(=NR4)NH-Y/ - (CH2)ffl-CH2 )m-CH2-N(R4)CON(R4)2/ - (CH2)m'CU( H2)m-CH(R5a) -OR5b, O - (CH2)^-CH(R5) -SR5; a Ra2 independientemente es hidrógeno, alifát oroalifático Ci-6, - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC < ) m-CH2-CON (R4 ) 2 , - (CH2) m-CH2-N (R4 H2)m-CH(R6)N(R )2, - (CH2)m-CH(R5a) -OR5b, o - { CH2 ) cada RB independientemente es un sistema anul íclico sustituido o no sustituido; cada R4 independientemente es hidrógeno o fático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus sustituido; o dos R4 sobre el mismo átomo de ados juntos con el átomo de nitrógeno, forman erociclilo de 4 a 8 miembros sustituido o no tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 he anillo independientemente seleccionados de N, O, cada R5 independientemente es hidrógeno o f tico, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus Y es hidrógeno, -CN, o -N02; m es 0, 1, o 2; y y Z2 juntos forman un resto que deriva de a-hidroxi carboxílico, donde el átomo unido a bor o es un átomo de oxígeno; o Z1 y Z2 juntos forman deriva de un ácido beta-hidroxi carboxílico, mo unido a boro en cada caso es un átomo de oxíge La composición farmacéutica de la reivindic de el agente de carga está presente en una ca oximadamente 1% p/v hasta aproximadamente 5% p/v. La composición farmacéutica de la reivindic de el agente de carga está presente en una ca oximadamente 3% p/v. La composición farmacéutica de la reivindic de el agente de carga es glicina. La composición farmacéutica de la reivindic S Rc-C(0) -; agente de carga es glicina; y buffer es citrato de sodio y ácido cítrico. La composición farmacéutica de la reivindi de compuesto de fórmula (J) está representado puestos (1-1), (1-15) o (1-18): d-D o (1-18) ; gente de carga es glicina; y uffer es citrato de sodio y ácido cítrico. Una composición farmacéutica que comprende el fórmula (J) en un polvo liofilizado: de : S 0 , 1, O 2; s hidrógeno o un resto bloqueador del grupo amino es hidrógeno, alifático Ci_6/ fluoroalifát 2)m-CH2-RBf - (CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y/ - (CH2)m-CH2 2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2/ - (CH2)m-CH( 2)m-CH(R5a) -OR5b, o - (CH2)m-CH(R5) -SR5; cada R4 independientemente es hidrógeno o f tico, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus sustituido; o dos R4 sobre el mismo átomo de ados juntos con el átomo de nitrógeno, forman erociclilo de 4 a 8 miembros sustituido o no tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 he anillo independientemente seleccionados de N, O, cada R5 independientemente es hidrógeno o fático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus sustituido; cada R5a independientemente es hidrógeno o fático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus sustituido; cada R5b independientemente es hidrógeno o fático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus sustituido ; cada R6 independientemente es un grupo alifátic eteroarilo sustituido o no sustituido; Y es hidrógeno, -CN, o -N02; La composición farmacéutica de la reivindic de el agente de carga es glicina. La composición farmacéutica de la reivindic de el buffer es citrato de sodio y ácido cítrico. La composición farmacéutica de la reivindic de ácido alfa-hidroxi-carboxílico o ácido bet boxílico es ácido cítrico; S 0; s isobutilo; es hidrógeno, ¾-6 alifático, -(CH2)ai-C H2)m-CH{R5a) -OR5b; S Rc-C(0) -; s -RD; S 0 O 1; agente de carga es glicina; y (1-15) - (i-i) de : compuesto de fórmula (1-1) está presente en una ivalente sobre una base en peso molar de aproxima hasta aproximadamente 5 mg del compuesto de fórmu La composición farmacéutica de dosificación un reivindicación 72, donde el compuesto de fórm á presente en una cantidad equivalente sobre un o molar de aproximadamente 3,5 mg del compuesto d ii-i) . La composición farmacéutica de dosificación un ximadamente O,0Q5 g hasta aproximadamente 0,250 citrato. Una composición farmacéutica de dosificación comprende el compuesto de fórmula (1-15) , en filizado : (1-15) ; de : el compuesto de fórmula (1-15) está present tidad equivalente sobre una base en peso oximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg del fórmula (VIII -15) . La composición farmacéutica de dosificación un reivindicación 77, donde la cantidad de glicina proximadamente 0,0lg hasta aproximadamente 0,50 La composición farmacéutica de dosificación un reivindicación 77, donde el citrato de sodio rico está presente en una cantidad equivale oximadamente 0,005 g hasta aproximadamente 0,250 citrato . Un método para la preparación de una co acéutica del compuesto (1-1) en forma de filizado, el método que comprende los pasos: combinar : i . agua ; ii. el compuesto (1-1) ; iii. glicina; iv. citrato de sodio; y v. ácido cítrico; para formar una mezcla liofilizar la mezcla. liofilizar la mezcla. El método de la reivindicación 83, donde el alc ílico en la mezcla solvente acuosa está presen idad de aproximadamente 3% v/v hasta aproximad de alcohol ter-butílico. Un método para la preparación de una co acéutica del compuesto (1-1) como una ificación farmacéutica líquida, dicho proc rende el paso de reconstituir un polvo liofil uesto (1-1) de acuerdo con la reivindicación 72 inyección. Un método para la preparación de una c acéutica del compuesto (1-15) como una forma de do acéutica líquida, dicho método que comprende el nstituir un polvo liofilizado del compuesto rdo con la reivindicación 77 con agua para inyecci Una composición farmacéutica líquida que com S hidrógeno o un resto bloqueador del grupo amino es hidrógeno, alifático Ci_6, fluoroalifát 2)m-CH2-RB, - (CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, - (CH2)m-CH2 ) m ~ CH2 - N ( 4 ) CON ( R4 ) 2 , - ( CH2 ) m - CH { 2)m-CH(R5a) -0R5b, O - (CH2)m-CH(R5) -SR5; es hidrógeno, alifático Ci_6, fluoroalifát 2)m-CH2-RB, - <CH2)m-CH2-NHC(=NR4)NH-Y, - (CH2)m-CH2 H2 ) m - CH2 - N ( R4 ) CON ( R4 ) 2 , - ( CH2 ) a - CH ( H2)m-CH{R5a) -0R5b, O - (CH2)m-CH(R5) -SR5; a Ra2 independientemente es hidrógeno, alifát oroalifático d-6, - (CH2) ra-C¾-RB, - (CH2) m-CH2-NHC ( ¾ ) m - CH2 - CON ( R4 ) 2 , - { CH2 ) m - CH2 - N ( R4 H2)m-CH(R6)N(R )2 / - (CH^-CHÍR5*) -0R5b, O - (CH2) m-CH cada RB independientemente es un sistema anul íclico sustituido o no sustituido; cada R4 independientemente es hidrógeno o fático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus sustituido; o dos R4 sobre el mismo átomo de n ados juntos con el átomo de nitrógeno, forman cada R independientemente es hidrógeno o fático, arilo, heteroarilo, o heterociclilo sus sustituido; cada R6 independientemente es un grupo alifátic eteroarilo sustituido o no sustituido; Y es hidrógeno, -CN, o -N02; ni es 0, 1, o 2; y Z1 y Z2 juntos forman u resto que deriva de a-hidroxi carboxílico, donde el átomo unido a bor O es un átomo de oxígeno; o Z1 y Z2 juntos forman deriva de un ácido beta-hidroxi carboxílico, o unido a boro en cada caso es un átomo de oxíge La composición farmacéutica líquida de la reivi donde el modificador de tonicidad, cuando está cloruro de sodio. La composición farmacéutica líquida de la reivi donde el buffer es citrato de sodio, y ácido cít s Rc-C(0) -; s -RD; S O o 1; uffer es citrato de sodio y ácido cítrico; y modificador de tonicidad, cuando está presente, e sodio . Una composición farmacéutica líquida de dos taria que comprende el compuesto de fórmula (1-1) (1-1) de : compuesto de fórmula (1-1) está presente centración de a roximadamente 0 5 m m
MX2010013642A 2008-06-17 2009-06-16 Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos. MX2010013642A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13224408P 2008-06-17 2008-06-17
US21149909P 2009-03-31 2009-03-31
PCT/US2009/003602 WO2009154737A1 (en) 2008-06-17 2009-06-16 Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2010013642A true MX2010013642A (es) 2010-12-21

Family

ID=41061278

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2010013642A MX2010013642A (es) 2008-06-17 2009-06-16 Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos.
MX2013010326A MX340186B (es) 2008-06-17 2009-06-16 Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos.
MX2013010325A MX349769B (es) 2008-06-17 2009-06-16 Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos.
MX2017014406A MX358222B (es) 2008-06-17 2009-06-16 Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos.

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2013010326A MX340186B (es) 2008-06-17 2009-06-16 Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos.
MX2013010325A MX349769B (es) 2008-06-17 2009-06-16 Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos.
MX2017014406A MX358222B (es) 2008-06-17 2009-06-16 Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos.

Country Status (39)

Country Link
US (17) US20090325903A1 (es)
EP (6) EP2730580A1 (es)
JP (9) JP5566380B2 (es)
KR (5) KR101860743B1 (es)
CN (10) CN107266480A (es)
AR (1) AR072162A1 (es)
AU (1) AU2009260778B2 (es)
BR (4) BR122014008753A2 (es)
CA (2) CA2727862C (es)
CL (1) CL2010001475A1 (es)
CO (1) CO6321289A2 (es)
CR (3) CR11850A (es)
CY (1) CY1116435T1 (es)
DK (2) DK2730581T3 (es)
DO (1) DOP2010000384A (es)
EA (4) EA030685B1 (es)
EC (2) ECSP11010763A (es)
ES (2) ES2585114T3 (es)
FI (1) FI2318419T4 (es)
GE (2) GEP201706703B (es)
HK (7) HK1198254A1 (es)
HR (1) HRP20150592T4 (es)
IL (3) IL210056B (es)
MA (1) MA32471B1 (es)
MX (4) MX2010013642A (es)
MY (2) MY171021A (es)
NO (1) NO2017016I1 (es)
NZ (4) NZ624121A (es)
PE (5) PE20100256A1 (es)
PH (3) PH12015501192A1 (es)
PL (1) PL2318419T3 (es)
PT (2) PT2318419E (es)
RS (1) RS54020B2 (es)
SG (2) SG194349A1 (es)
SI (1) SI2318419T1 (es)
TW (3) TWI498333B (es)
UA (1) UA115131C2 (es)
WO (1) WO2009154737A1 (es)
ZA (4) ZA201009177B (es)

Families Citing this family (85)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY145757A (en) 2005-11-09 2012-04-13 Proteolix Inc Compounds for enzyme inhibition
KR101441703B1 (ko) 2006-06-19 2014-09-17 오닉스 세라퓨틱스, 인크. 프로테아좀 저해를 위한 펩티드 에폭시케톤
MY173938A (en) 2007-10-04 2020-02-27 Onyx Therapeutics Inc Crystalline peptide epoxy ketone protease inhibitors and the synthesis of amino acid keto-epoxides
CN107266480A (zh) 2008-06-17 2017-10-20 米伦纽姆医药公司 硼酸酯化合物及其医药组合物
KR101023994B1 (ko) 2008-08-28 2011-03-28 한국생산기술연구원 디지털 밴드용 커넥터, 리셉터클 및 커넥터 조립체
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
AP2011005690A0 (en) 2008-10-21 2011-06-30 Onyx Therapeutics Inc Combination therapy with peptide epoxyketones.
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
CA2791651C (en) 2010-03-01 2019-08-20 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
MX2012011298A (es) 2010-03-31 2012-11-06 Millennium Pharm Inc Derivados del acido 1-amino-2-ciclopropiletilboronico.
US8962572B2 (en) 2010-10-05 2015-02-24 Fresenius Kabi Usa, Llc Bortezomib formulations
CN102784114B (zh) * 2011-05-14 2016-03-02 山东新时代药业有限公司 一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法
EP2723751A1 (en) 2011-06-22 2014-04-30 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and processes for their preparation, purification and use
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
JP6397765B2 (ja) * 2011-11-11 2018-09-26 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤に応答するバイオマーカー
WO2013071163A2 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Millennium Pharamaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
WO2013110005A1 (en) 2012-01-18 2013-07-25 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronate-mediated delivery of molecules into cells
US9732101B2 (en) 2012-01-18 2017-08-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells
CN104204797B (zh) * 2012-01-24 2017-05-31 米伦纽姆医药公司 治疗癌症的方法
JP6215234B2 (ja) 2012-01-24 2017-10-18 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． 鼻咽頭癌の治療方法
US10293048B2 (en) * 2012-03-02 2019-05-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising boronic acid compounds
CA2784240C (en) 2012-03-27 2014-07-08 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
EP2869820A4 (en) 2012-07-09 2016-02-17 Onyx Therapeutics Inc PRODRUGS OF PEPTIDEPOXIDE KETONE PROTEASE INHIBITORS
ITMI20121394A1 (it) * 2012-08-06 2014-02-07 Chemi Spa Esteri di bortezomib e loro formulazioni
US20170035917A1 (en) * 2013-06-10 2017-02-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of cancer
JP6165986B2 (ja) * 2013-08-23 2017-07-19 シントン・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂ．Ｖ． ボルテゾミブを含む医薬組成物
CN105705149A (zh) * 2013-10-03 2016-06-22 米伦纽姆医药公司 用于预防或治疗系统性红斑狼疮和/或狼疮性肾炎的方法
CN106132970B (zh) * 2014-02-03 2020-09-04 俄亥俄州创新基金会 硼酸酯和其药物制剂
JP2015200016A (ja) * 2014-03-31 2015-11-12 富士フイルム株式会社 水分解用光電極、水分解装置
CN106659761A (zh) * 2014-05-20 2017-05-10 千年药物公司 初级癌症疗法后使用的含硼蛋白酶体抑制剂
WO2016022955A1 (en) 2014-08-07 2016-02-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research Compounds and methods for treating cancer
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3031811A1 (en) 2014-12-09 2016-06-15 Teva Pharmaceuticals Ltd. Malic acid esters of bortezomib
MA41505A (fr) * 2015-02-11 2017-12-19 Millennium Pharm Inc Nouvelle forme cristalline d'un inhibiteur de protéasome
MA41555A (fr) * 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
CZ2015233A3 (cs) 2015-04-03 2016-10-12 Zentiva, K.S. Způsob přípravy Ixazomib citrátu
CZ2015253A3 (cs) 2015-04-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Nové formy Ixazomib citrátu
US10144761B2 (en) 2015-06-19 2018-12-04 Hanlin Scientific Inc. Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis
CN108135916B (zh) * 2015-06-19 2022-01-28 北京科辉智药生物科技有限责任公司 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用
EP3120836A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige bortezomib-lösung
EP3120837A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung
CA2998830A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Mylan Laboratories Limited Polymorphs of ixazomib citrate and processes for the preparation thereof
CN106608883A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 北京大学 蛋白酶体抑制剂mln9708的合成方法
WO2017079572A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having multiple myeloma
CN106986884A (zh) * 2016-01-20 2017-07-28 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 一种高效的高纯度含硼化合物制备方法
CN105622658B (zh) * 2016-03-18 2018-06-19 中国药科大学 非肽类蛋白酶体抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
WO2017163190A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Amorphous ixazomib citrate and solid dispersion thereof
CN107224569A (zh) * 2016-03-26 2017-10-03 复旦大学 一种硼替佐米水溶性药用组合物及其制备方法和用途
CZ2016204A3 (cs) 2016-04-08 2017-11-01 Zentiva, K.S. Formulace Ixazomib citrátu formy 3
WO2017222819A2 (en) 2016-06-21 2017-12-28 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ixazomib citrate
WO2018019196A1 (zh) * 2016-07-25 2018-02-01 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的硼酸化合物及包含该化合物的药物组合物及其用途
EP3493793A4 (en) * 2016-08-04 2020-04-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. COMBINATION OF PROTEASOME INHIBITORS AND ANTI-CD30 ANTIBODIES
WO2018133661A1 (zh) * 2017-01-23 2018-07-26 成都奥璟生物科技有限公司 一种新的硼酸衍生物及其药物组合物
EP3589659B1 (en) 2017-02-28 2025-04-09 Mayo Foundation for Medical Education and Research Combinations for use in the treatment of cancer
WO2018158697A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Fresenius Kabi Oncology Limited A process for the preparation of ixazomib citrate
WO2018173071A1 (en) * 2017-03-20 2018-09-27 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel crystalline forms of ixazomib citrate and its process for preparation thereof
CN106916177B (zh) * 2017-03-23 2019-04-23 南京陵瑞医药科技有限公司 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途
CN108794516A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 上海时莱生物技术有限公司 硼酸和硼酸酯类化合物及其制备方法和用途
CN108794520B (zh) * 2017-05-02 2020-07-24 北京大学 包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯类化合物的合成方法
US11414437B2 (en) 2017-07-28 2022-08-16 Chengdu Origin Biotechnology Limited Company Borate compound, and synthesis method therefor and uses thereof
ES2927283T3 (es) 2017-08-24 2022-11-03 Merck Patent Gmbh Derivados del ácido borónico
ES2901022T3 (es) 2017-08-25 2022-03-21 Synthon Bv Procedimiento para la preparación de ixazomib y sus intermedios
EP3676272A4 (en) * 2017-09-02 2021-04-21 Sun Pharmaceutical Industries Limited IXAZOMIB CITRATE PREPARATION PROCESS
JP2020533382A (ja) 2017-09-14 2020-11-19 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 癌の組合せ治療
CN113603713B (zh) * 2017-12-05 2024-11-12 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的硼酸酯化合物的制备方法及其晶型
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US10118937B1 (en) 2018-01-03 2018-11-06 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing ixazomib citrate and intermediates therefor
CN110041353A (zh) * 2018-01-16 2019-07-23 成都译山生物科技有限公司 一种新的硼酸水杨酸酯类衍生物及其药物组合物
CN111818928A (zh) 2018-03-05 2020-10-23 艾库斯生物科学有限公司 精氨酸酶抑制剂
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
CN110540547A (zh) * 2018-05-28 2019-12-06 秦艳茹 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途
JP2021531310A (ja) 2018-07-26 2021-11-18 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングMerck Patent Gesellschaft mit beschraenkter Haftung ボロン酸誘導体
EP3831834A4 (en) * 2018-08-02 2021-10-27 Chia Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co., Ltd. AZETIDINE DERIVATIVE BORATE
CN115403603A (zh) * 2018-09-14 2022-11-29 成都奥璟生物科技有限公司 一种硼酸酯类药物及其用途
AR117102A1 (es) 2018-11-16 2021-07-14 Arcus Biosciences Inc Inhibidores de arg1 y/o arg2
CN110357787A (zh) * 2019-08-02 2019-10-22 苏州艾和医药科技有限公司 依沙佐米合成工艺研究
WO2021097212A1 (en) * 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
EP4522183A2 (en) 2022-05-11 2025-03-19 Celgene Corporation Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023232830A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Merck Patent Gmbh Boronic acid adducts
WO2024006337A1 (en) 2022-06-30 2024-01-04 Principia Biopharma Inc. Cyclic boronic esters and their uses
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
CN116396312A (zh) * 2022-12-26 2023-07-07 重庆迈德凯医药有限公司 一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法
CN117964650B (zh) * 2024-03-28 2024-06-07 成都硕德药业有限公司 一种枸橼酸伊沙佐米的制备方法

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US449082A (en) * 1891-03-24 milbeadt
US2160413A (en) 1935-04-16 1939-05-30 Schering Ag Polyiodo derivatives of acylamino acids and their salts and a method of making the same
NZ203706A (en) 1982-04-22 1986-03-14 Squibb & Sons Inc Occlusive multi-layer wound dressing and hydrocolloidal granules for wound treatment
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
JPS6197352A (ja) * 1984-10-17 1986-05-15 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 安定性に優れた組成物
JPS6233170A (ja) 1985-08-07 1987-02-13 Tokuyama Soda Co Ltd 環状ポリエ−テル化合物
JPH0813759B2 (ja) 1986-09-01 1996-02-14 富士写真フイルム株式会社 アルコキシベンゼン誘導体の製造方法
JP2512303B2 (ja) 1987-03-20 1996-07-03 呉羽化学工業株式会社 ２−オキサゾリン−４，５−ジオンのフエニルヒドラゾン誘導体
US5242904A (en) 1987-06-05 1993-09-07 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5250720A (en) * 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0315574A3 (de) 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
US5106948A (en) 1988-05-27 1992-04-21 Mao Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
US5159060A (en) * 1988-05-27 1992-10-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
DE3827340A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
MX9206628A (es) * 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
US5442100A (en) 1992-08-14 1995-08-15 The Procter & Gamble Company β-aminoalkyl and β-N-peptidylaminoalkyl boronic acids
ATE149563T1 (de) 1992-08-14 1997-03-15 Procter & Gamble Alpha-aminoborsäurehaltige flüssige waschmittel
US5935944A (en) * 1993-09-10 1999-08-10 Neutron Technology Corporation Formulation for I.V. administration of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US5492900A (en) * 1993-09-10 1996-02-20 Neutron Technology Corporation Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US6060462A (en) * 1993-10-20 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Company Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like enzymes
FR2712602B1 (fr) 1993-11-18 1996-02-09 Centre Nat Rech Scient Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
US5574017A (en) * 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5614649A (en) * 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
JP3403009B2 (ja) * 1996-07-12 2003-05-06 キヤノン株式会社 可動部材の変位と気泡成長を伴う液体吐出方法、該吐出方法に用いられる液体吐出ヘッド、ヘッドカートリッジ及びこれらを用いた液体吐出装置
US5834487A (en) 1996-09-24 1998-11-10 Cv Therapeutics Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones
ATE240113T1 (de) 1997-02-15 2003-05-15 Millennium Pharm Inc Behandlung von infarkten durch inhibierung von nf-kappab
WO1999015183A1 (en) 1997-09-25 1999-04-01 Proscript Inc. PROTEASOME INHIBITORS, UBIQUITIN PATHWAY INHIBITORS OR AGENTS THAT INTERFERE WITH THE ACTIVATION OF NF-λB VIA THE UBIQUITIN PROTEASOME PATHWAY TO TREAT INFLAMMATORY AND AUTOIMMUNE DISEASES
US20010012854A1 (en) 1997-12-16 2001-08-09 Robert Siman Multicatalytic protease inhibitors for use as anti-tumor agents
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
AU6229699A (en) 1998-10-26 2000-05-15 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Beta-amyloid formation inhibitors
US6169076B1 (en) * 1999-03-31 2001-01-02 Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols
US6121149A (en) * 1999-04-22 2000-09-19 Advanced Micro Devices, Inc. Optimized trench/via profile for damascene filling
KR100307027B1 (ko) 1999-06-17 2001-11-01 서평원 액정 표시장치 및 이것을 이용한 이동 통신 단말기의 표시장치
AU5920400A (en) 1999-07-07 2001-01-22 Du Pont Pharmaceuticals Company Cell-based assay systems for examining hcv ns3 protease activity
SE0100714D0 (sv) 2000-07-13 2001-02-28 Ap Biotech Ab Reaction vessel and method for distributing fluid in such a vessel
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
JP2002145848A (ja) * 2000-11-10 2002-05-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アルケニルアミノ酸誘導体及びその製造法
EP1217000A1 (en) * 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
ATE501157T1 (de) 2001-01-25 2011-03-15 Us Of America Represented By The Secretary Dept Of Health And Human Services Formulierungen von borsäure-verbindungen
BR0210112A (pt) 2001-05-30 2004-06-08 Novartis Ag Derivados do ácido 2-{[n-(2-amino-3-(heteroarila ou arila)propionil)-aminoacil]-amino}-alquilborÈnico
DE10131283A1 (de) 2001-06-28 2003-01-09 Philips Corp Intellectual Pty Phased Array Antenne
JPWO2003033506A1 (ja) 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 アミノボラン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
WO2003033507A1 (fr) 2001-10-12 2003-04-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'acide benzylmalonique et inhibiteurs de proteasomes les contenant
EP1463719A2 (en) 2002-01-08 2004-10-06 Eisai Co., Ltd Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
WO2003105860A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of boronic acids and esters thereof
PL376535A1 (pl) 2002-09-09 2006-01-09 Trigen Limited Sole kwasu boronowego i ich zastosowanie w leczeniu zakrzepicy
US20060084592A1 (en) 2002-09-09 2006-04-20 Trigen Limited Peptide boronic acid inhibitors
TW200418791A (en) † 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
UA88771C2 (ru) * 2003-08-14 2009-11-25 Сефалон, Инк. Ингибиторы протеасомы и способ их применения (варианты)
US7576206B2 (en) 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
GB0405267D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
FI4008721T3 (fi) * 2004-03-30 2024-03-19 Millennium Pharm Inc Boronihappoesterin ja happoyhdisteiden synteesi
ES2510840T3 (es) 2004-05-10 2014-10-21 Onyx Therapeutics, Inc. Compuestos para la inhibición enzimática del proteosoma
WO2006008660A2 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Streptococcus pneumoniae enoyl- (acyl-carrier-protein) reductase (fabk)
TW200618820A (en) 2004-11-05 2006-06-16 Alza Corp Liposome formulations of boronic acid compounds
CN101120006A (zh) * 2005-02-11 2008-02-06 赛福伦公司 蛋白酶体抑制剂及其使用方法
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1874297A4 (en) 2005-04-29 2009-04-22 Kosan Biosciences Inc METHOD OF TREATING MULTIPLE MYELOMES USING 17AGENE OR 17-AG OR A PRODRUG OR ALL IN COMBINATION WITH A PROTEASOMIC INHIBITOR
AU2006264305B2 (en) 2005-07-05 2012-07-05 Trustees Of Tufts College Inhibitors of fibroblast activation protein alpha
BRPI0619514A2 (pt) * 2005-12-08 2011-10-04 Millennium Pharm Inc compostos bicìclicos com atividade inibidora cinase, composição farmacêutica contendo os mesmos e uso de ditos compostos
JP2009524681A (ja) 2006-01-27 2009-07-02 フェノミックス コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよびそのための使用
EP1988083B1 (en) 2006-02-03 2014-04-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative
CL2007002499A1 (es) * 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
WO2009006473A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Trustees Of Tufts College Pro-soft polypeptide proteasome inhibitors, and methods of use thereof
WO2009020448A1 (en) * 2007-08-06 2009-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
ITMI20072397A1 (it) 2007-12-20 2009-06-21 Gambro Lundia Ab Apparecchiatura medicale per il trattamento extracorporeo
CN107266480A (zh) * 2008-06-17 2017-10-20 米伦纽姆医药公司 硼酸酯化合物及其医药组合物
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
MX2012011298A (es) 2010-03-31 2012-11-06 Millennium Pharm Inc Derivados del acido 1-amino-2-ciclopropiletilboronico.
US8958319B2 (en) 2011-04-29 2015-02-17 Telefonaktiebolaget L M Ericsson (Publ) Decentralized control of interference reduction in a wireless communication system
JP5724951B2 (ja) 2012-06-11 2015-05-27 日立金属株式会社 ネットワーク管理装置
JP6357023B2 (ja) 2014-06-06 2018-07-11 任天堂株式会社 情報処理プログラム、情報処理装置、情報処理装置の制御方法および情報処理システム

Also Published As

Publication number Publication date
MA32471B1 (fr) 2011-07-03
CN102066386A (zh) 2011-05-18
IL210056B (en) 2018-04-30
HRP20150592T4 (hr) 2025-02-14
US11485746B2 (en) 2022-11-01
MY171021A (en) 2019-09-23
WO2009154737A1 (en) 2009-12-23
EP2730579A1 (en) 2014-05-14
TW201002727A (en) 2010-01-16
US20160031913A1 (en) 2016-02-04
KR20140107483A (ko) 2014-09-04
NZ624123A (en) 2015-11-27
ES2541467T3 (es) 2015-07-20
CA2921946A1 (en) 2009-12-23
CL2010001475A1 (es) 2011-03-11
ZA201109368B (en) 2013-10-30
PE20141065A1 (es) 2014-09-05
TWI498333B (zh) 2015-09-01
TWI543985B (zh) 2016-08-01
BRPI0915300B8 (pt) 2020-07-07
BR122014008754A2 (pt) 2015-11-03
CN107253966A (zh) 2017-10-17
BRPI0915300A2 (pt) 2015-10-27
KR20110043599A (ko) 2011-04-27
CA2921946C (en) 2019-01-08
DOP2010000384A (es) 2011-01-15
UA115131C2 (uk) 2017-09-25
JP6010066B2 (ja) 2016-10-19
CN107266480A (zh) 2017-10-20
IL234285B (en) 2018-04-30
JP2014144981A (ja) 2014-08-14
AR072162A1 (es) 2010-08-11
JP2014169316A (ja) 2014-09-18
JP2014196310A (ja) 2014-10-16
PT2318419E (pt) 2015-08-25
GEP201706703B (en) 2017-07-25
US20150307523A9 (en) 2015-10-29
PL2318419T3 (pl) 2015-08-31
PH12015501191B1 (en) 2018-10-24
IL234286A (en) 2017-03-30
JP2020055829A (ja) 2020-04-09
JP5926319B2 (ja) 2016-05-25
CA2727862A1 (en) 2009-12-23
ES2541467T5 (en) 2025-03-31
EA201500431A1 (ru) 2015-11-30
MX358222B (es) 2018-08-10
CN107266482A (zh) 2017-10-20
EP2318419A1 (en) 2011-05-11
RS54020B2 (sr) 2025-05-30
JP2017214396A (ja) 2017-12-07
US9175018B2 (en) 2015-11-03
JP2011524903A (ja) 2011-09-08
KR101691093B1 (ko) 2016-12-29
PT2730581T (pt) 2016-08-17
US20130165390A1 (en) 2013-06-27
EP2730581A1 (en) 2014-05-14
EA030685B1 (ru) 2018-09-28
US8859504B2 (en) 2014-10-14
SG10201701524XA (en) 2017-04-27
US20180208609A1 (en) 2018-07-26
IL210056A0 (en) 2011-02-28
US20190263839A1 (en) 2019-08-29
MX340186B (es) 2016-06-29
RS54020B1 (en) 2015-10-30
JP6110813B2 (ja) 2017-04-05
US20200392164A1 (en) 2020-12-17
US20210198289A1 (en) 2021-07-01
KR20170068599A (ko) 2017-06-19
EA201170036A1 (ru) 2011-06-30
PE20141076A1 (es) 2014-09-05
HRP20150592T1 (hr) 2015-07-03
US10604538B2 (en) 2020-03-31
US20140349966A1 (en) 2014-11-27
US20190048028A1 (en) 2019-02-14
HK1199260A1 (en) 2015-06-26
SG194349A1 (en) 2013-11-29
HK1244810A1 (zh) 2018-08-17
CN107253975A (zh) 2017-10-17
US20090325903A1 (en) 2009-12-31
CR20160015A (es) 2016-03-09
US10526351B2 (en) 2020-01-07
TWI542351B (zh) 2016-07-21
BRPI0915300C1 (pt) 2021-05-25
ECSP11010763A (es) 2011-02-28
NZ624121A (en) 2015-11-27
JP2021165288A (ja) 2021-10-14
FI2318419T4 (fi) 2025-01-29
HK1198254A1 (en) 2015-03-20
CN103450241A (zh) 2013-12-18
CN103467565A (zh) 2013-12-25
PE20141078A1 (es) 2014-09-05
ES2585114T3 (es) 2016-10-03
HK1198252A1 (en) 2015-03-20
CO6321289A2 (es) 2011-09-20
CR11850A (es) 2011-03-14
EP2730580A1 (en) 2014-05-14
DK2318419T3 (en) 2015-06-29
EA201500430A1 (ru) 2015-11-30
MY155592A (en) 2015-11-13
JP2014169317A (ja) 2014-09-18
NO2017016I1 (no) 2017-05-04
CN103497210A (zh) 2014-01-08
BR122014008753A2 (pt) 2015-12-29
EP2733147A1 (en) 2014-05-21
CR20160014A (es) 2016-02-08
GEP20135847B (en) 2013-06-10
KR20140094663A (ko) 2014-07-30
US20180002350A1 (en) 2018-01-04
TW201433569A (zh) 2014-09-01
PH12015501192B1 (en) 2016-01-11
ZA201009177B (en) 2012-03-28
PH12015501191A1 (en) 2016-01-11
US20220009948A1 (en) 2022-01-13
US20200247829A1 (en) 2020-08-06
BRPI0915300B1 (pt) 2020-06-23
JP2023158150A (ja) 2023-10-26
KR101741142B1 (ko) 2017-05-29
EA027346B1 (ru) 2017-07-31
DK2730581T3 (en) 2016-08-15
BR122014008750A2 (pt) 2015-11-03
PH12015501192A1 (en) 2016-01-11
CA2727862C (en) 2016-04-19
HK1157786A1 (en) 2012-07-06
US20200181176A1 (en) 2020-06-11
NZ624122A (en) 2015-11-27
HK1244827A1 (zh) 2018-08-17
KR101690571B1 (ko) 2016-12-28
ZA201504133B (en) 2016-11-30
CY1116435T1 (el) 2017-02-08
KR20140107482A (ko) 2014-09-04
ZA201304728B (en) 2016-01-27
KR101704694B1 (ko) 2017-02-08
SI2318419T1 (sl) 2015-07-31
EA201500432A1 (ru) 2015-11-30
US9175017B2 (en) 2015-11-03
ECSP14010763A (es) 2014-07-31
EP3536693A1 (en) 2019-09-11
JP5566380B2 (ja) 2014-08-06
HK1198253A1 (en) 2015-03-20
CN103435638A (zh) 2013-12-11
DK2318419T4 (da) 2024-12-02
AU2009260778B2 (en) 2014-08-28
EP2318419B2 (en) 2024-10-30
EP2318419B1 (en) 2015-04-08
PH12015501193A1 (en) 2016-01-11
HK1244811A1 (zh) 2018-08-17
US20200002361A1 (en) 2020-01-02
MX349769B (es) 2017-08-11
US20230265111A1 (en) 2023-08-24
US20190152997A1 (en) 2019-05-23
EP2730581B1 (en) 2016-04-27
HK1244809A1 (zh) 2018-08-17
CN103497232A (zh) 2014-01-08
US20140343314A1 (en) 2014-11-20
PE20100256A1 (es) 2010-04-14
AU2009260778A1 (en) 2009-12-23
PE20141064A1 (es) 2014-09-05
TW201433317A (zh) 2014-09-01
US20140018301A9 (en) 2014-01-16
NZ603236A (en) 2014-05-30
KR101860743B1 (ko) 2018-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2010013642A (es) Compuestos de ester boronato y composiciones farmaceuticas de los mismos.
US10035811B2 (en) Derivatives of 1-amino-2-cyclobutylethylboronic acid
AU2013204518B2 (en) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration