KR101441703B1 - 프로테아좀 저해를 위한 펩티드 에폭시케톤 - Google Patents

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케빈 디. 센크
프란세스코 파를라티
한-지에 쥬
캐터린 실베인
마크 에스. 스미스
마크 케이. 벤네트
가이 제이. 레이디그
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오닉스 세라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명의 한 측면은 구조성 프로테아좀(proteasome) 활성에 비하여 면역프로테아좀(immunoproteasome) 활성을 우선적으로 저해하는 저해물질에 관계한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 면역 관련된 질환의 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 암의 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
Figure R1020097000551
면역프로테아좀(immunoproteasome)

Description

프로테아좀 저해를 위한 펩티드 에폭시케톤{PEPTIDE EPOXYKETONES FOR PROTEASOME INHIBITION}
본 발명은 구조성 프로테아좀(proteasome) 활성에 비하여 면역프로테아좀(immunoproteasome) 활성을 우선적으로 저해하는 저해물질에 관계한다.
진핵생물에서, 단백질 분해는 파괴의 표적이 되는 단백질이 76개 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴(ubiquitin)에 결찰되는 유비퀴틴 경로를 통하여 주로 매개된다. 일단 표적된 유비퀴틴화된 단백질은 복수촉매 프로테아제인 26S 프로테아좀(proteasome)에 대한 기질로서 기능하는데, 상기 프로테아제는 3가지 주요 단백분해 활성의 작용을 통하여 단백질을 짧은 펩티드로 절단한다. 프로테아좀-매개된 분해는 세포내 단백질 변경(intracellular protein turnover)에서 전반적인 기능을 나타내지만, 주요 조직접합성 복합체(MHC) 클래스 I 제시, 아폽토시스(apoptosis)와 세포 생존능(cell viability), 항원 제시(antigen processing), NF-κB 활성화와 친염증성 신호(pro-inflammatory signal)의 전달(transduction)과 같은 여러 과정에서도 핵심적인 역할을 수행한다.
20S 프로테아좀은 4개의 고리로 조직화된 28개 아단위로 구성되는 700 kDa 원통형 복수촉매 프로테아제 복합체이다(α-형과 β-형으로 분류됨). 효모와 다른 진핵생물에서, 7개의 상이한 α 아단위(subunit)가 외부 고리를 형성하고, 7개의 상이한 β 아단위가 내부 고리를 형성한다. 이들 α 아단위는 19S(PA700)와 11S(PA28) 조절 복합체에 대한 결합 부위로서 기능할 뿐만 아니라 2개의 β 아단위 고리에 의해 형성되는 내부 단백분해 챔버(inner proteolytic chamber)에 대한 물리적 장벽으로서 기능한다. 따라서, 생체내에서, 상기 프로테아좀은 26S 입자("26S 프로테아좀")로서 존재하는 것으로 생각된다. 생체내 실험에서, 20S 형태 프로테아좀의 저해는 26S 프로테아좀의 저해와 밀접하게 관련될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
입자 형성(particle formation) 동안 β 아단위의 아미노-말단 프로서열(prosequence)의 절단은 아미노-말단 트레오닌 잔기를 노출시키는데, 이들 잔기는 촉매 친핵체(catalytic nucleophiles)로서 기능한다. 따라서, 프로테아좀에서 촉매 활성을 담당하는 아단위는 하나의 아미노 말단 친핵성 잔기를 보유하는데, 이들 아단위는 N-말단 친핵체(Ntn) 가수분해효소의 집단에 속한다(여기서, 친핵성 N-말단 잔기는 예로써, Cys, Ser, Thr 및 다른 친핵성 모이어티(moiety)이다). 상기 집단에는 예로써, 페니실린 G 아실라아제(PGA), 페니실린 V 아실라아제(PVA), 글루타민 PRPP 아미도전이효소(GAT)와 박테리아 글리코실아스파라기나아제가 포함된다. 편재하여 발현되는 β 아단위에 더하여, 고등 척추동물은 3개의 인터페론-γ-유도성 β 아단위(LMP7, LMP2와 MECLl)를 보유하는데, 이들 아단위는 각각, 정상적인 대응물, β5, β1, β2를 대체한다. 3개의 IFN-γ-유도성 아단위가 모두 존재하면, 프로테아좀은 "면역프로테아좀(immunoproteasome)"으로 지칭된다. 따라서, 진핵 세포는 2가지 형태의 프로테아좀을 다양한 비율로 포함할 수 있다.
상이한 펩티드 기질의 사용을 통하여, 3가지 주요 단백분해 활성이 진핵생물 20S 프로테아좀에서 정의되었다: 대형 소수성 잔기 뒤를 절단하는 키모트립신-유사 활성(CT-L); 염기성 잔기 뒤를 절단하는 트립신-유사 활성(T-L); 산성 잔기 뒤를 절단하는 펩티딜글루타밀 펩티드 가수분해 활성(PGPH). 충분히 특성화되지 않은 2가지 추가의 활성 역시 프로테아좀에 기인한다: 분지된-사슬 아미노산 뒤를 절단하는 BrAAP 활성 및 작은 중성 아미노산 뒤를 절단하는 SNAAP 활성. 양쪽 형태의 프로테아좀이 5가지 효소 활성을 모두 보유하긴 하지만, 이들 형태 사이에 활성의 정도에서 차이가 특정 기질에 기초하여 보고되었다. 양쪽 형태의 프로테아좀에서, 주요 프로테아좀 단백분해 활성은 20S 코어(core) 내에서 상이한 촉매 부위에 의해 기여되는 것으로 보인다.
프로테아좀(proteasome) 활성을 저해하는데 이용되고 있는 소형 분자의 몇몇 실례가 존재한다; 하지만, 이들 화합물은 전반적으로, 이들 2가지 형태의 프로테아좀을 구별하는 특이성(specificity)이 부족하다. 따라서, 세포와 분자 수준에서 각 특이적인 프로테아좀 형태의 역할을 조사하고 활용하는 능력이 불가하였다. 이런 이유로, 세포와 분자 수준에서 각 프로테아좀 형태의 역할을 활용할 수 있도록 하기 위하여, 단일 형태의 프로테아좀을 우선적으로 저해하는 소형 분자 저해물질의 산출이 필요하다.
본 발명의 요약
본 발명의 한 측면은 구조성 프로테아좀 활성에 비하여 면역프로테아좀(immunoproteasome) 활성을 우선적으로 저해하는 저해물질에 관계한다. 특정 구 체예에서, 본 발명은 면역 관련된 질환의 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 암의 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 한 측면은 화학식 (I) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
Figure 112009001626323-pct00001
각 Ar은 독립적으로, 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;
각 A는 독립적으로, C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, C=O이고; 또는
A는 Z의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
B는 부재하거나, 또는 N(R9)R10이고, 바람직하게는, 부재하고;
L은 부재하거나, 또는 C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, SO2 또는 C=O이고;
M은 부재하거나, 또는 C1-12알킬이고, 바람직하게는, C1-8알킬이고;
Q는 부재하거나, 또는 O, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
X는 O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고;
Y는 부재하거나, 또는 C=O 또는 SO2에서 선택되고;
각 Z는 독립적으로, O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고; 또는
Z는 A의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
R1은 H, -C1-6알킬-B, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고;
R2와 R3은 각각 독립적으로, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1-6아르알킬, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, Ar-Y-, 카르보사이클릴, 헤테로 사이클릴, N-말단 보호기(protecting group), 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZAZ-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, R11ZAZ-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-12알킬-, (R13)3N+-C1-12알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 바람직하게는, N-캡핑기(capping group)이고; 또는
R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ, 또는 C1-6알킬-A이고, 따라서 고리를 형성하고;
R7과 R8은 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R9는 수소, OH, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R10은 N-말단 보호기이고;
R11과 R12는 독립적으로, 수소, 금속 양이온(metal cation), C1-6알킬, C1-6알 케닐, C1-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소, 금속 양이온, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 또는 대안으로, R11과 R12는 함께 C1-6알킬이고, 따라서 고리를 형성하고;
각 R13은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R14는 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R15는 수소, C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NHC1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고;
단서로써, 서열 ZAZ의 존재에서, 상기 서열의 최소한 1개의 구성원은 공유 결합이 아니어야 한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 (II) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
Figure 112009001626323-pct00002
각 Ar은 독립적으로, 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;
각 A는 독립적으로, C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, C=O이고; 또는
A는 Z의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
B는 부재하거나, 또는 N(R9)R10이고, 바람직하게는, 부재하고;
L은 부재하거나, 또는 C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, SO2 또는 C=O이고;
M은 부재하거나, 또는 C1-12알킬이고, 바람직하게는, C1-8알킬이고;
Q는 부재하거나, 또는 O, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
X는 O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고;
Y는 부재하거나, 또는 C=O 또는 SO2에서 선택되고;
각 Z는 독립적으로, O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고; 또는
Z는 A의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
R2와 R3은 각각 독립적으로, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1-6아르알킬, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, Ar-Y-, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, N-말단 보호기(protecting group), 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZAZ-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, R11ZAZ-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-12알킬-, (R13)3N+-C1-12알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 바람직하게는, N-캡핑기(capping group)이고; 또는
R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ, 또는 C1-6알킬-A이고, 따라서 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R9는 수소, OH, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R10은 N-말단 보호기이고;
R11과 R12는 독립적으로, 수소, 금속 양이온(metal cation), C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소, 금속 양이온, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 또는 대안으로, R11과 R12는 함께 C1-6알킬이고, 따라서 고리를 형성하고;
각 R13은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R14는 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택 되고;
R15는 수소, C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NHC1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고;
단서로써, 서열 ZAZ의 존재에서, 상기 서열의 최소한 1개의 구성원은 공유 결합이 아니어야 한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 (III) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
Figure 112009001626323-pct00003
각 A는 독립적으로, C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, C=O이고; 또는
A는 Z의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
B는 부재하거나, 또는 N(R9)R10이고, 바람직하게는, 부재하고;
L은 부재하거나, 또는 C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, SO2 또는 C=O이고;
M은 부재하거나, 또는 C1-12알킬이고, 바람직하게는, C1-8알킬이고;
W는 -CHO 또는 -B(OR11)2에서 선택되고;
Q는 부재하거나, 또는 O, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
Y는 부재하거나, 또는 C=O 또는 SO2에서 선택되고;
각 Z는 독립적으로, O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고; 또는
Z는 A의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
R1은 H, -C1-6알킬-B, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고;
R2와 R3은 각각 독립적으로, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1-6아르알킬, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, Ar-Y-, 카르보사이클릴, 헤테로 사이클릴, N-말단 보호기(protecting group), 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZAZ-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, R11ZAZ-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-12알킬-, (R13)3N+-C1-12알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 바람직하게는, N-캡핑기(capping group)이고; 또는
R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ, 또는 C1-6알킬-A이고, 따라서 고리를 형성하고;
R7과 R8은 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R9는 수소, OH, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R10은 N-말단 보호기이고;
R11과 R12는 독립적으로, 수소, 금속 양이온(metal cation), C1-6알킬, C1-6알 케닐, C1-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소, 금속 양이온, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 또는 대안으로, R11과 R12는 함께 C1-6알킬이고, 따라서 고리를 형성하고;
각 R13은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R14는 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
각 R16은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고; 또는 R11의 두 존재가 함께 C1-6알킬이고, 따라서 그들이 부착된 개재성(intervening) 붕소와 산소 원자와 합쳐 고리를 형성하고;
단서로써, 서열 ZAZ의 존재에서, 상기 서열의 최소한 1개의 구성원은 공유 결합이 아니어야 한다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 (IV) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
Figure 112009001626323-pct00004
각 A는 독립적으로, C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, C=O이고; 또는
A는 Z의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
L은 부재하거나, 또는 C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, SO2 또는 C=O이고;
M은 부재하거나, 또는 C1-12알킬이고, 바람직하게는, C1-8알킬이고;
W는 -CHO 또는 -B(OR11)2에서 선택되고;
Q는 부재하거나, 또는 O, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
Y는 부재하거나, 또는 C=O 또는 SO2에서 선택되고;
각 Z는 독립적으로, O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고; 또는
Z는 A의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
R2와 R3은 각각 독립적으로, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1-6아르알킬, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, Ar-Y-, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, N-말단 보호기(protecting group), 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZAZ-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, R11ZAZ-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-12알킬-, (R13)3N+-C1-12알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 바람직하게는, N-캡핑기(capping group)이고; 또는
R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ, 또는 C1-6알킬-A이고, 따라서 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R9는 수소, OH, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R10은 N-말단 보호기이고;
R11과 R12는 독립적으로, 수소, 금속 양이온(metal cation), C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소, 금속 양이온, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 또는 대안으로, R11과 R12는 함께 C1-6알킬이고, 따라서 고리를 형성하고;
각 R13은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R14는 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
각 R16은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고; 또는 R11의 두 존재 가 함께 C1-6알킬이고, 따라서 그들이 부착된 개재성(intervening) 붕소와 산소 원자와 합쳐 고리를 형성하고;
단서로써, 서열 ZAZ의 존재에서, 상기 서열의 최소한 1개의 구성원은 공유 결합이 아니어야 한다.
도 1에서는 다발성 골수종(multiple myeloma), 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma)과 고형 종양(solid tumor)을 비롯한 특정 세포주(cell line)와 환자 샘플의 면역프로테아좀 발현 수준을 도시한다.
도 2A에서는 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis, RA)의 생쥐 모형에서 질병 진행에 대한 화합물 14의 효과를 도시하는데, 여기서 투약은 동물이 질병 증상(화살표로 지시됨)을 처음으로 보인 때 시작되고, 도시된 데이터는 평균 질병 스코어(average disease score)(ㅁ SEM; N = 7/군)이고 3회 독립된 실험을 대표한다.
도 2B에서는 RA의 생쥐 모형(mouse model)에서 질병 진행에 대한 화합물 14의 효과를 도시하는데, 여기서 RA는 CFA에서 소 II형 콜라겐(bovine type II collagen)으로 면역화(immunization)에 의해 암컷 DBA/1 생쥐에서 0일에 유도되었고, 투약은 동물이 질병 증상(화살표로 지시됨)을 처음으로 보인 때 시작되고, 도시된 데이터는 평균 질병 스코어(average disease score)(± SEM; N = 7/군)이다.
본 발명은 효소 저해물질로서 유용한 화합물에 관계한다. 이들 화합물은 전반적으로, N-말단에 친핵성 기를 갖는 효소를 저해하는데 유용하다. 가령, 측쇄에 친핵체를 갖는 N-말단 아미노산, 예를 들면, 트레오닌, 세린, 또는 시스테인을 보유하는 효소 또는 효소 아단위의 활성은 본 명세서에 기술된 효소 저해물질에 의해 성공적으로 저해될 수 있다. N-말단에 비-아미노산 친핵성 기, 예를 들면, 보호기 또는 탄수화물을 갖는 효소 또는 효소 아단위의 활성 역시 본 명세서에 기술된 효소 저해물질에 의해 성공적으로 저해될 수 있다.
특정 작업 이론에 제한됨 없이, Ntn의 이들 N-말단 친핵체는 본 명세서에 기술된 효소 저해물질의 에폭시드, 아지리딘, 알데히드, 도는 붕산염 기능기와 공유 부가물(covalent adduct)을 형성한다. 가령, 20S 프로테아좀의 β5/Pre2 아단위에서, N-말단 트레오닌은 아래에 기술된 것들과 같은 펩티드 에폭시드 또는 아지리딘과의 반응이후 모르폴리노(morpholino) 또는 피페라지노(piperazino) 부가물을 비가역적으로 형성하는 것으로 생각된다. 이런 부가물 형성은 에폭시드 또는 아지리딘의 개환 절단(ring-opening cleavage)을 수반한다.
이러한 입체화학구조와 관련하여, 절대 입체화학을 결정하기 위한 Cahn-Ingold-Prelog 규칙이 추종된다. 이들 규칙은 예로써, Organic Chemistrv, Fox and Whitesell; Jones and Bartlett Publisher, Boston, MA(1994); Section 5-6, pp 177-178에서 기술된다. 펩티드는 측쇄가 골격 단위로부터 연장되는 반복 골격 구조(repeating backbone structure)를 보유할 수 있다. 일반적으로, 각 골격 단위는 그들과 연결된 측쇄를 보유하지만, 일부 경우에 측쇄는 수소 원자이다. 다른 구체예에서, 모든 골격 단위가 연결된 측쇄를 보유하는 것은 아니다. 펩티드 에폭시드 또는 펩티드 아지리딘에서 유용한 펩티드는 2개 이상의 골격 단위를 보유한다. 프로테아좀의 키모트립신-유사(CT-L) 활성을 저해하는데 유용한 일부 구체예에서는 2개 내지 8개의 골격 단위가 존재하고, CT-L 저해의 일부 바람직한 구체예에서는 2개 내지 6개의 골격 단위가 존재한다.
골격 단위로부터 연장되는 측쇄에는 자연의 지방족이나 방향족 아미노산 측쇄, 예를 들면, 수소(글리신), 메틸(알라닌), 이소프로필(발린), sec-부틸(이소루이신), 이소부틸(루이신), 페닐메틸(페닐알라닌) 및 아미노산 프롤린을 구성하는 측쇄가 포함될 수 있다. 이들 측쇄는 다른 분지되거나 분지되지 않은 지방족이나 방향족 기, 예를 들면, 에틸, n-프로필, n-부틸, t-부틸 및 아릴 치환된 유도체, 예를 들면, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 1-(2-나프틸)에틸, 2-(1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸, 유사한 화합물일 수도 있다. 아릴 기는 분지되거나 분지되지 않은 C1-6알킬 기, 또는 치환된 알킬 기, 아세틸 등, 또는 다른 아릴 기, 또는 치환된 아릴 기, 예를 들면, 벤조일 등으로 더욱 치환될 수 있다. 헤테로아릴 기는 측쇄 치환기로서 이용될 수도 있다. 헤테로아릴 기에는 질소-, 산소-와 황-보유 아릴 기, 예를 들면, 티에닐, 벤조티에닐, 나프토티에닐, 티안트레닐, 푸릴, 피라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 인돌릴, 퓨리닐, 퀴놀릴 등이 포함된다.
일부 구체예에서, 극성이나 하전된 잔기가 펩티드 에폭시드 또는 펩티드 아지리딘 내로 도입될 수 있다. 가령, 자연 발생 아미노산, 예를 들면, 하이드록시-보유(Thr, Tyr, Ser) 또는 황-보유(Met, Cys) 아미노산 및 비-필수 아미노산, 예를 들면, 타우린(taurine), 카르니틴(carnitine), 시트룰린(citrulline), 시스틴(cystine), 오르니틴(ornithine), 노르루이신(norleucine) 등이 도입될 수 있다. 극성이나 하전된 모이어티를 갖는 비-자연 발생 측쇄 치환기, 예를 들면, 하나이상의 하이드록시, 짧은 사슬 알콕시, 설파이드, 티오, 카르복실, 에스테르, 포스포, 아미도 또는 아미노 기를 갖는 C1-6알킬 사슬 또는 C6-12아릴 기, 또는 하나이상의 할로겐 원자로 치환된 이들 치환기 역시 도입될 수 있다. 일부 바람직한 구체예에서, 펩티드 모이어티의 측쇄 내에 최소한 1개의 아릴 기가 존재한다.
일부 구체예에서, 골격 단위는 아마이드 단위[-NH-CHR-C(=O)-]인데, 여기서 R은 측쇄이다. 이런 명칭은 자연 발생 아미노산 프롤린, 또는 당업자에게 인지되는 다른 비-자연 발생 환형 2차 아미노산을 배제하지 않는다.
다른 구체예에서, 골격 단위는 N-알킬화된 아마이드 단위(가령, N-메틸 등), 올레핀 유사체(여기서, 하나이상의 아마이드 결합이 올레핀 결합으로 대체된다), 테트라졸 유사체(여기서, 테트라졸 고리가 골격에 cis-배열을 강제한다), 또는 이들 골격 연쇄의 조합이다. 또 다른 구체예에서, 아미노산 α-탄소는 α-알킬 치환, 예를 들면, 아미노이소부틸산에 의해 변형된다. 일부 다른 구체예에서, 측쇄는 예로써, 측쇄의 α와 β 원자 사이에 이중 결합이 존재하는 △E 또는 △Z 디하이드로변형에 의해, 또는 측쇄의 α와 β 원자 사이에 사이클로프로필 기가 존재하는 △E 또는 △Z 사이클로프로필 변형에 의해 국지적으로 변형된다. 아미노산 기를 이용하는 또 다른 구체예에서, D-아미노산이 사용될 수 있다. 다른 구체예에는 측쇄-골격 고리화(side chain-to-backbone cyclization), 이황화 결합(disulfide bond) 형성, 락탐(lactam) 형성, 아조 연쇄(azo linkage) 및 Hruby and Boteju, "Molecular Biology and Biotechnology: A Comprehensive Desk Reference", ed. Robert A. Meyers, VCH Publishers(1995), pp. 658-664의 "Peptides and Mimics, Design of Conformationally Constrained" 에 기술된 다른 변형이 포함될 수 있다.
본 발명의 한 측면은 화학식 (I) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
화학식 I
Figure 112009001626323-pct00005
각 Ar은 독립적으로, 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;
각 A는 독립적으로, C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, C=O이고; 또는
A는 Z의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
B는 부재하거나, 또는 N(R9)R10이고, 바람직하게는, 부재하고;
L은 부재하거나, 또는 C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, SO2 또는 C=O이고;
M은 부재하거나, 또는 C1-12알킬이고, 바람직하게는, C1-8알킬이고;
Q는 부재하거나, 또는 O, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
X는 O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고;
Y는 부재하거나, 또는 C=O 또는 SO2에서 선택되고;
각 Z는 독립적으로, O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고; 또는
Z는 A의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
R1은 H, -C1-6알킬-B, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고;
R2와 R3은 각각 독립적으로, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1-6아르알킬, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, Ar-Y-, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, N-말단 보호기(protecting group), 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZAZ-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, R11ZAZ-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-12알킬-, (R13)3N+-C1-12알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 바람직하게는, N-캡핑기(capping group)이고, 더욱 바람직하게는, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; 또는
R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ, 또는 C1-6알킬-A이고, 따라서 고리를 형성하고;
R7과 R8은 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R9는 수소, OH, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R10은 N-말단 보호기이고;
R11과 R12는 독립적으로, 수소, 금속 양이온(metal cation), C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소, 금속 양이온, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 또는 대안으로, R11과 R12는 함께 C1-6알킬이고, 따라서 고리를 형성하고;
각 R13은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R14는 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R15는 수소, C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NHC1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬 또는 C1-6하이드록시알킬에서 선택되고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 또는 2-하이드록시에틸에서 선택되고;
단서로써, 서열 ZAZ의 존재에서, 상기 서열의 최소한 1개의 구성원은 공유 결합이 아니어야 한다.
특정 구체예에서, R1은 -C1-6알킬B 또는 C1-6아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R1은 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R1은 카르복실산 또는 에스테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 카르복시메틸, 또는 벤질에서 선택된다. 특정 구체예에서, R1은 -C1-6알킬B 또는 C1-6아르알킬이다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, B는 부재한다.
특정 구체예에서, R2는 C1-6아르알킬 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 C1-6알킬-페닐, C1-6알킬-인돌릴, C1-6알킬-티에닐, C1-6알킬-티아졸릴, 또는 C1-6알킬-이소티아졸릴에서 선택되는데, 여기서 알킬 모이어티(moiety)는 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 보유한다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 시아노에서 선택되는 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 C1-6알킬-페닐 또는 C1-6알킬-인돌릴에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R2는 하기에서 선택되고:
Figure 112009001626323-pct00006
Figure 112009001626323-pct00007
또는
Figure 112009001626323-pct00008
R = H 또는 임의의 적합한 보호기
D는 H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다. 특정 구체예에서, D는 H, OMe, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다.
D가 6원 고리에 부착되는 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, D는 부착 지점(point of attachment)에서 4번 위치에 부착되는데, 바람직하게는, 고리의 4번 위치가 피리딘 고리의 질소에 의해 점유되는 구체예는 제외된다.
특정 구체예에서, R3은 C1-6아르알킬 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되는데, 여기서 알킬 모이어티(moiety)는 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 보유한다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 시아노에서 선택되는 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 C1-6알킬-페닐 또는 C1-6알킬-인돌릴에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R3은 하기에서 선택되고:
Figure 112009001626323-pct00009
또는
Figure 112009001626323-pct00010
R = H 또는 임의의 적합한 보호기
D는 H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다. 특정 구체예에서, D는 H, OMe, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, L은 C=O 또는 SO2이고, R6은 Ar-Y-이고, 각 Ar은 독립적으로, 페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 티에닐, 피리딜, 피라질 등에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, Ar은 Ar-E-로 치환될 수 있는데, 여기서 E는 직접 결합, -O-, 또는 C1-6알킬에서 선택된다. Q가 C1-6알킬인 다른 바람직한 구체예에서, Q는 Ar, 예를 들면, 페닐로 치환될 수 있다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, Q는 부재하고, L은 C=O 또는 SO2이고, R6은 Ar-Y 또는 헤테로사이클릴에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴은 크로모닐(chromonyl), 크로마닐(chromanyl), 모르폴리노(morpholino), 또는 피페리디닐에서 선택된다. 다른 바람직한 구체예에서, Ar은 페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 티에닐, 피리딜, 피라질 등에서 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, L은 C=O 또는 SO2이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6알케닐이고, 여기서 C1-6알케닐은 치환된 비닐 기(vinyl group)이고, 치환기는 바람직하게는, 아릴이나 헤테로아릴 기, 더욱 바람직하게는, 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 기이다.
특정 구체예에서, L과 Q는 부재하고, R6은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R5는 C1-6알킬이고, R6은 부틸, 알릴, 프로파르길, 페닐메틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜에서 선택된다. 다른 구체예에서, L은 SO2이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6알킬 또는 아릴에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 메틸 또는 페닐에서 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, R6은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZA-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1-8알킬-, R11ZA-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-8알킬-, (R13)3N+-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 여기서 Z와 A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니다. 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 H이다.
특정 구체예에서, R5는 C1-6알킬이고, R6은 C1-6알킬이고, Q는 부재하고, L은 C=O이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 에틸, 이소프로필, 2,2,2-트리플루오르에틸, 또는 2-(메틸설포닐)에틸이다.
다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6아르알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 2-페닐에틸, 페닐메틸, (4-메톡시페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, 또는 (4-플루오르페닐)메틸에서 선택된다.
다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R5는 C1-6알킬이고, R6은 아릴이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 헤테로아릴 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 또는 피리미딘에서 선택되는 헤테로아릴이다. 대안적 구체예에서, R6은 피롤릴메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 피리다지닐메틸, 또는 피리미디닐메틸에서 선택되는 C1-6헤테로아르알킬이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하거나, 또는 O이고, R6은 카르보사이클릴M-이고, 여기서 M은 C0-1알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 사이클로프로필(cyclopropyl) 또는 사이클로헥실(cyclohexyl)이다.
특정 구체예에서, L과 A는 C=O이고, Q는 부재하고, Z는 O이고, M은 C1-8알킬, 바람직하게는, 메틸렌이고, R6은 R11ZA-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, R11ZA-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1-8알킬-, 또는 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-에서 선택되고, A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-이고, 여기서 헤테로사이클릴은 치환되거나 치환되지 않은 옥소디옥솔레닐(oxodioxolenyl) 또는 N(R16)(R17)이고, R16과 R17은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, 바람직하게는, C1-3알킬-Y-C1-3알킬이고, 따라서 고리를 형성한다.
바람직한 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, M은 C1-8알킬이고, R6은 (R11O)(Rl2O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2NC1-8알킬, (R13)3N+C1-8알킬-, 또는 헤테로사이클릴-M-에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 (R13)2NC1-8알킬 또는 (R13)3N+C1-8알킬-이고, 여기서 R13은 C1-6알킬이다. 다른 특정 구체예에서, R6은 헤테로사이클릴M-인데, 여기서 헤테로사이클릴은 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 피롤리디노에서 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6알킬, 사이클로알킬-M, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필에서 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6아르알킬이고, 여기서 아르알킬은 페닐메틸이다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6헤테로아르알킬이고, 여기서 헤테로아르알킬은 (4-피리딜)메틸이다.
특정 구체예에서, L은 부재하거나, 또는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZA-C1-6알킬, 또는 C1-6알킬-A이고, 여기서 Z와 A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니고, 따라서 고리를 형성한다. 바람직한 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q와 Y는 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 Q는 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, Y는 NH 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이고, Y 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 A는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-2알킬-ZA-C1-2알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 A는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C2-3알킬-A이다.
특정 구체예에서, R7과 R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R7과 R8은 독립적으로, 수소 또는 메틸에서 선택된다. 더욱 바람직한 구체예에서, R7과 R8은 둘 모두 수소이다.
특정 구체예에서, X는 O이고, R2와 R3은 각각 독립적으로 C1-6아르알킬이고, R1은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 이들은 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르 치환기 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환된다.
펩티드 합성 분야에 공지된 적합한 N-말단 보호기에는 t-부톡시 카르보닐(Boc), 벤조일(Bz), 플루오렌-9-일메톡시카르보닐(Fmoc), 트리페닐메틸(trityl), 트리클로로에톡시카르보닐(Troc) 등이 포함된다. 다양한 N-보호기, 예를 들면, 벤질옥시 카르보닐 기 또는 t-부틸옥시카르보닐 기(Boc), 다양한 결합제(coupling reagent), 예를 들면, 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1,3-디이소프로필카르보디이미드(DIC), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드(EDC), N-하이드록시아자벤조트리아졸(HATU), 카르보닐디이미다졸, 또는 1-하이드록시벤조트리아졸 일수화물(HOBT)의 이용 및 다양한 절단 조건: 가령, 트리플루오르아세트산(trifluoracetic acid, TFA), 디옥산(dioxane)에 녹인 HCl, 유기 용매(가령, 메탄올 또는 에틸 아세트산염)에 녹인 Pd-C에서 수소첨가(hydrogenation), 붕소 트리스(트리플루오르아세트산염)와 브롬화 시아노겐(cyanogen bromide), 그리고 중간물질(중간물질)의 분리와 정제와 함께 용액에서 반응은 펩티드 합성 분야에 널리 공지되어 있고, 이들 목적 화합물의 제제에 동등하게 적용될 수 있다. 적합한 보호 N-말단 보호기는 예로써, Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. "Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd ed.; Wiley: New York, 1999 또는 Kocienski, P. J., "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, 1994에서 확인할 수도 있다.
특정 구체예에서, 탄소 보유 R1, R2, 또는 R3의 입체화학적 배열은 독립적으로, D 또는 L이다. 바람직한 특정 구체예에서, 탄소 보유 R1, R2와 R3 중에서 최소한 1개의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, 탄소 보유 R1의 입체화학적 배열은 D이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 탄소 보유 R2의 입체화학적 배열은 D이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 탄소 보유 R3의 입체화학적 배열은 D이다. 특정 구체예에서, 탄소 보유 R1, R2와 R3 중에서 최소한 2개의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 탄소 보유 R1, R2와 R3 모두의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 (II) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
화학식 II
Figure 112009001626323-pct00011
각 Ar은 독립적으로, 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 기이고;
각 A는 독립적으로, C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, C=O이고; 또는
A는 Z의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
B는 부재하거나, 또는 N(R9)R10이고, 바람직하게는, 부재하고;
L은 부재하거나, 또는 C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, SO2 또는 C=O이고;
M은 부재하거나, 또는 C1-12알킬이고, 바람직하게는, C1-8알킬이고;
Q는 부재하거나, 또는 O, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
X는 O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고;
Y는 부재하거나, 또는 C=O 또는 SO2에서 선택되고;
각 Z는 독립적으로, O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고; 또는
Z는 A의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
R2와 R3은 각각 독립적으로, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1-6아르알킬, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, Ar-Y-, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, N-말단 보호기(protecting group), 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZAZ-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, R11ZAZ-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-12알킬-, (R13)3N+-C1-12알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 바람직하게는, N-캡핑기(capping group)이고, 더욱 바람직하게는, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; 또는
R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ, 또는 C1-6알킬-A이고, 따라서 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R9는 수소, OH, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R10은 N-말단 보호기이고;
R11과 R12는 독립적으로, 수소, 금속 양이온(metal cation), C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소, 금속 양이온, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 또는 대안으로, R11과 R12는 함께 C1-6알킬이고, 따라서 고리를 형성하고;
각 R13은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R14는 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R15는 수소, C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시, -C(O)OC1-6알킬, -C(O)NHC1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬 또는 C1-6하이드록시알킬에서 선택되고, 더욱 바람직하게는, 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 또는 2-하이드록시에틸에서 선택되고;
단서로써, 서열 ZAZ의 존재에서, 상기 서열의 최소한 1개의 구성원은 공유 결합이 아니어야 한다.
특정 구체예에서, R2는 C1-6아르알킬 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 C1-6알킬-페닐, C1-6알킬-인돌릴, C1-6알킬-티에닐, C1-6알킬-티아졸릴, 또는 C1-6알킬-이소티아졸릴에서 선택되는데, 여기서 알킬 모이어티(moiety)는 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 보유한다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 시아노에서 선택되는 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 C1-6알킬-페닐 또는 C1-6알킬-인돌릴에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R2는 하기에서 선택되고:
Figure 112009001626323-pct00012
Figure 112009001626323-pct00013
또는
Figure 112009001626323-pct00014
R = H 또는 임의의 적합한 보호기
D는 H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다. 특정 구체예에서, D는 H, OMe, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다.
D가 6원 고리에 부착되는 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, D는 부착 지점(point of attachment)에서 4번 위치에 부착되는데, 바람직하게는, 고리의 4번 위치가 피리딘 고리의 질소에 의해 점유되는 구체예는 제외된다.
특정 구체예에서, R3은 C1-6아르알킬 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되는데, 여기서 알킬 모이어티(moiety)는 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 보유한다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 시아노에서 선택되는 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 C1-6알킬-페닐 또는 C1-6알킬-인돌릴에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R3은 하기에서 선택되고:
Figure 112009001626323-pct00015
또는
Figure 112009001626323-pct00016
R = H 또는 임의의 적합한 보호기
D는 H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다. 특정 구체예에서, D는 H, OMe, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, L은 C=O 또는 SO2이고, R6은 Ar-Y-이고, 각 Ar은 독립적으로, 페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 티에닐, 피리딜, 피라질 등에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, Ar은 Ar-E-로 치환될 수 있는데, 여기서 E는 직접 결합, -O-, 또는 C1-6알킬에서 선택된다. Q가 C1-6알킬인 다른 바람직한 구체예에서, Q는 Ar, 예를 들면, 페닐로 치환될 수 있다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, Q는 부재하고, L은 C=O 또는 SO2이고, R6은 Ar-Y 또는 헤테로사이클릴에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴은 크로모닐(chromonyl), 크로마닐(chromanyl), 모르폴리노(morpholino), 또는 피페리디닐에서 선택된다. 다른 바람직한 구체예에서, Ar은 페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 티에닐, 피리딜, 피라질 등에서 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, L은 C=O 또는 SO2이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6알케닐이고, 여기서 C1-6알케닐은 치환된 비닐 기(vinyl group)이고, 치환기는 바람직하게는, 아릴이나 헤테로아릴 기, 더욱 바람직하게는, 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 기이다.
특정 구체예에서, L과 Q는 부재하고, R6은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R5는 C1-6알킬이고, R6은 부틸, 알릴, 프로파르길, 페닐메틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜에서 선택된다.
다른 구체예에서, L은 SO2이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6알킬 또는 아릴에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 메틸 또는 페닐에서 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, R6은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZA-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1-8알킬-, R11ZA-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-8알킬-, (R13)3N+-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 여기서 Z와 A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니다. 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 H이다.
특정 구체예에서, R5는 C1-6알킬이고, R6은 C1-6알킬이고, Q는 부재하고, L은 C=O이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 에틸, 이소프로필, 2,2,2-트리플루오르에틸, 또는 2-(메틸설포닐)에틸이다.
다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6아르알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 2-페닐에틸, 페닐메틸, (4-메톡시페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, 또는 (4-플루오르페닐)메틸에서 선택된다.
다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R5는 C1-6알킬이고, R6은 아릴이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 헤테로아릴 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 또는 피리미딘에서 선택되는 헤테로아릴이다. 대안적 구체예에서, R6은 피롤릴메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 피리다지닐메틸, 또는 피리미디닐메틸에서 선택되는 C1-6헤테로아르알킬이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하거나, 또는 O이고, R6은 카르보사이클릴M-이고, 여기서 M은 C0-1알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 사이클로프로필(cyclopropyl) 또는 사이클로헥실(cyclohexyl)이다.
특정 구체예에서, L과 A는 C=O이고, Q는 부재하고, Z는 O이고, M은 C1-8알킬, 바람직하게는, 메틸렌이고, R6은 R11ZA-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, R11ZA-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1-8알킬-, 또는 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-에서 선택되고, A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-이고, 여기서 헤테로사이클릴은 치환되거나 치환되지 않은 옥소디옥솔레닐(oxodioxolenyl) 또는 N(R16)(R17)이고, R16과 R17은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, 바람직하게는, C1-3알킬-Y-C1-3알킬이고, 따라서 고리를 형성한다.
바람직한 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, M은 C1-8알킬이고, R6은 (R11O)(Rl2O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2NC1-8알킬, (R13)3N+C1-8알킬-, 또는 헤테로사이클릴-M-에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 (R13)2NC1-8알킬 또는 (R13)3N+C1-8알킬-이고, 여기서 R13은 C1-6알킬이다. 다른 특정 구체예에서, R6은 헤테로사이클릴M-인데, 여기서 헤테로사이클릴은 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 피롤리디노에서 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6알킬, 사이클로알킬-M, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필에서 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6아르알킬이고, 여기서 아르알킬은 페닐메틸이다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6헤테로아르알킬이고, 여기서 헤테로아르알킬은 (4-피리딜)메틸이다.
특정 구체예에서, L은 부재하거나, 또는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZA-C1-6알킬, 또는 C1-6알킬-A이고, 여기서 Z와 A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니고, 따라서 고리를 형성한다. 바람직한 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q와 Y는 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 Q는 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, Y는 NH 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이고, Y 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 A는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-2알킬-ZA-C1-2알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 A는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C2-3알킬-A이다.
특정 구체예에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R8은 수소 또는 메틸에서 선택된다. 더욱 바람직한 구체예에서, R8은 수소이다.
특정 구체예에서, X는 O이고, R2와 R3은 각각 독립적으로 C1-6아르알킬이고, R1은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 이들은 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르 치환기 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 탄소 보유 R2 또는 R3의 입체화학적 배열은 독립적으로, D 또는 L이다. 바람직한 특정 구체예에서, 탄소 보유 R2와 R3 중에서 최소한 1개의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 탄소 보유 R2의 입체화학적 배열은 D이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 탄소 보유 R3의 입체화학적 배열은 D이다. 특정 구체예에서, 탄소 보유 R2와 R3 둘 모두의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 (III) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
화학식 III
Figure 112009001626323-pct00017
각 A는 독립적으로, C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, C=O이고; 또는
A는 Z의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
B는 부재하거나, 또는 N(R9)R10이고, 바람직하게는, 부재하고;
L은 부재하거나, 또는 C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, SO2 또는 C=O이고;
M은 부재하거나, 또는 C1-12알킬이고, 바람직하게는, C1-8알킬이고;
W는 -CHO 또는 -B(OR11)2에서 선택되고;
Q는 부재하거나, 또는 O, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
Y는 부재하거나, 또는 C=O 또는 SO2에서 선택되고;
각 Z는 독립적으로, O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고; 또는
Z는 A의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
R1은 H, -C1-6알킬-B, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고;
R2와 R3은 각각 독립적으로, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1-6아르알킬, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, Ar-Y-, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, N-말단 보호기(protecting group), 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZAZ-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, R11ZAZ-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-12알킬-, (R13)3N+-C1-12알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 바람직하게는, N-캡핑기(capping group)이고, 더욱 바람직하게는, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; 또는
R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ, 또는 C1-6알킬-A이고, 따라서 고리를 형성하고;
R7과 R8은 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R9는 수소, OH, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R10은 N-말단 보호기이고;
R11과 R12는 독립적으로, 수소, 금속 양이온(metal cation), C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소, 금속 양이온, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 또는 대안으로, R11과 R12는 함께 C1-6알킬이고, 따라서 고리를 형성하고;
각 R13은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R14는 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
각 R16은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고; 또는 R11의 두 존재가 함께 C1-6알킬이고, 따라서 그들이 부착된 개재성(intervening) 붕소와 산소 원자와 합쳐 고리를 형성하고;
단서로써, 서열 ZAZ의 존재에서, 상기 서열의 최소한 1개의 구성원은 공유 결합이 아니어야 한다.
특정 구체예에서, R1은 -C1-6알킬B 또는 C1-6아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R1은 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R1은 카르복실산 또는 에스테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 특정 구체예에서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 카르복시메틸, 또는 벤질에서 선택된다. 특정 구체예에서, R1은 -C1-6알킬B 또는 C1-6아르알킬이다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, B는 부재한다.
특정 구체예에서, R2는 C1-6아르알킬 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 C1-6알킬-페닐, C1-6알킬-인돌릴, C1-6알킬-티에닐, C1-6알킬-티아졸릴, 또는 C1-6알킬-이소티아졸릴에서 선택되는데, 여기서 알킬 모이어티(moiety)는 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 보유한다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 시아노에서 선택되는 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 C1-6알킬-페닐 또는 C1-6알킬-인돌릴에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R2는 하기에서 선택되고:
Figure 112009001626323-pct00018
Figure 112009001626323-pct00019
또는
Figure 112009001626323-pct00020
R = H 또는 임의의 적합한 보호기
D는 H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다. 특정 구체예에서, D는 H, OMe, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다.
D가 6원 고리에 부착되는 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, D는 부착 지점(point of attachment)에서 4번 위치에 부착되는데, 바람직하게는, 고리의 4번 위치가 피리딘 고리의 질소에 의해 점유되는 구체예는 제외된다.
특정 구체예에서, R3은 C1-6아르알킬 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되는데, 여기서 알킬 모이어티(moiety)는 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 보유한다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 시아노에서 선택되는 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 C1-6알킬-페닐 또는 C1-6알킬-인돌릴에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R3은 하기에서 선택되고:
Figure 112009001626323-pct00021
또는
Figure 112009001626323-pct00022
R = H 또는 임의의 적합한 보호기
D는 H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다. 특정 구체예에서, D는 H, OMe, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, L은 C=O 또는 SO2이고, R6은 Ar-Y-이고, 각 Ar은 독립적으로, 페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 티에닐, 피리딜, 피라질 등에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, Ar은 Ar-E-로 치환될 수 있는데, 여기서 E는 직접 결합, -O-, 또는 C1-6알킬에서 선택된다. Q가 C1-6알킬인 다른 바람직한 구체예에서, Q는 Ar, 예를 들면, 페닐로 치환될 수 있다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, Q는 부재하고, L은 C=O 또는 SO2이고, R6은 Ar-Y 또는 헤테로사이클릴에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴은 크로모닐(chromonyl), 크로마닐(chromanyl), 모르폴리노(morpholino), 또는 피페리디닐에서 선택된다. 다른 바람직한 구체예에서, Ar은 페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 티에닐, 피리딜, 피라질 등에서 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, L은 C=O 또는 SO2이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6알케닐이고, 여기서 C1-6알케닐은 치환된 비닐 기(vinyl group)이고, 치환기는 바람직하게는, 아릴이나 헤테로아릴 기, 더욱 바람직하게는, 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 기이다.
특정 구체예에서, L과 Q는 부재하고, R6은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R5는 C1-6알킬이고, R6은 부틸, 알릴, 프로파르길, 페닐메틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜에서 선택된다.
다른 구체예에서, L은 SO2이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6알킬 또는 아릴에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 메틸 또는 페닐에서 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, R6은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZA-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1-8알킬-, R11ZA-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-8알킬-, (R13)3N+-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 여기서 Z와 A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니다. 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 H이다.
특정 구체예에서, R5는 C1-6알킬이고, R6은 C1-6알킬이고, Q는 부재하고, L은 C=O이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 에틸, 이소프로필, 2,2,2-트리플루오르에틸, 또는 2-(메틸설포닐)에틸이다.
다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6아르알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 2-페닐에틸, 페닐메틸, (4-메톡시페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, 또는 (4-플루오르페닐)메틸에서 선택된다.
다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R5는 C1-6알킬이고, R6은 아릴이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 헤테로아릴 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 또는 피리미딘에서 선택되는 헤테로아릴이다. 대안적 구체예에서, R6은 피롤릴메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 피리다지닐메틸, 또는 피리미디닐메틸에서 선택되는 C1-6헤테로아르알킬이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하거나, 또는 O이고, R6은 카르보사이클릴M-이고, 여기서 M은 C0-1알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 사이클로프로필(cyclopropyl) 또는 사이클로헥실(cyclohexyl)이다.
특정 구체예에서, L과 A는 C=O이고, Q는 부재하고, Z는 O이고, M은 C1-8알킬, 바람직하게는, 메틸렌이고, R6은 R11ZA-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, R11ZA-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1-8알킬-, 또는 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-에서 선택되고, A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-이고, 여기서 헤테로사이클릴은 치환되거나 치환되지 않은 옥소디옥솔레닐(oxodioxolenyl) 또는 N(R16)(R17)이고, R16과 R17은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, 바람직하게는, C1-3알킬-Y-C1-3알킬이고, 따라서 고리를 형성한다.
바람직한 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, M은 C1-8알킬이고, R6은 (R11O)(Rl2O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2NC1-8알킬, (R13)3N+C1-8알킬-, 또는 헤테로사이클릴-M-에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 (R13)2NC1-8알킬 또는 (R13)3N+C1-8알킬-이고, 여기서 R13은 C1-6알킬이다. 다른 특정 구체예에서, R6은 헤테로사이클릴M-인데, 여기서 헤테로사이클릴은 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 피롤리디노에서 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6알킬, 사이클로알킬-M, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필에서 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6아르알킬이고, 여기서 아르알킬은 페닐메틸이다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6헤테로아르알킬이고, 여기서 헤테로아르알킬은 (4-피리딜)메틸이다.
특정 구체예에서, L은 부재하거나, 또는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZA-C1-6알킬, 또는 C1-6알킬-A이고, 여기서 Z와 A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니고, 따라서 고리를 형성한다. 바람직한 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q와 Y는 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 Q는 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, Y는 NH 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이고, Y 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 A는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-2알킬-ZA-C1-2알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 A는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C2-3알킬-A이다.
특정 구체예에서, R7과 R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R7과 R8은 독립적으로, 수소 또는 메틸에서 선택된다. 더욱 바람직한 구체예에서, R7과 R8은 둘 모두 수소이다.
특정 구체예에서, X는 O이고, R2와 R3은 각각 독립적으로 C1-6아르알킬이고, R1은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 이들은 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르 치환기 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 탄소 보유 R1, R2, 또는 R3의 입체화학적 배열은 독립적으로, D 또는 L이다. 바람직한 특정 구체예에서, 탄소 보유 R1, R2와 R3 중에서 최소한 1개의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, 탄소 보유 R1의 입체화학적 배열은 D이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 탄소 보유 R2의 입체화학적 배열은 D이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 탄소 보유 R3의 입체화학적 배열은 D이다. 특정 구체예에서, 탄소 보유 R1, R2와 R3 중에서 최소한 2개의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다. 또 다른 바람직한 구체예에서, 탄소 보유 R1, R2와 R3 모두의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식 (IV) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염에 관계한다:
화학식 IV
Figure 112009001626323-pct00023
각 A는 독립적으로, C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, C=O이고; 또는
A는 Z의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
L은 부재하거나, 또는 C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고, 바람직하게는, SO2 또는 C=O이고;
M은 부재하거나, 또는 C1-12알킬이고, 바람직하게는, C1-8알킬이고;
W는 -CHO 또는 -B(OR11)2에서 선택되고;
Q는 부재하거나, 또는 O, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
Y는 부재하거나, 또는 C=O 또는 SO2에서 선택되고;
각 Z는 독립적으로, O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, O이고; 또는
Z는 A의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
R2와 R3은 각각 독립적으로, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
R5는 수소, OH, C1-6아르알킬, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R6은 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, Ar-Y-, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, N-말단 보호기(protecting group), 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZAZ-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, R11ZAZ-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-12알킬-, (R13)3N+-C1-12알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 바람직하게는, N-캡핑기(capping group)이고, 더욱 바람직하게는, t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐이고; 또는
R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ-C1-6알킬, ZAZ-C1-6알킬-ZAZ, 또는 C1-6알킬-A이고, 따라서 고리를 형성하고;
R8은 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소이고;
R9는 수소, OH, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R10은 N-말단 보호기이고;
R11과 R12는 독립적으로, 수소, 금속 양이온(metal cation), C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고, 바람직하게는, 수소, 금속 양이온, 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 또는 대안으로, R11과 R12는 함께 C1-6알킬이고, 따라서 고리를 형성하고;
각 R13은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고, 바람직하게는, C1-6알킬이고;
R14는 독립적으로, 수소, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로아릴, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
각 R16은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되고; 또는 R11의 두 존재가 함께 C1-6알킬이고, 따라서 그들이 부착된 개재성(intervening) 붕소와 산소 원자와 합쳐 고리를 형성하고;
단서로써, 서열 ZAZ의 존재에서, 상기 서열의 최소한 1개의 구성원은 공유 결합이 아니어야 한다.
특정 구체예에서, R2는 C1-6아르알킬 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 C1-6알킬-페닐, C1-6알킬-인돌릴, C1-6알킬-티에닐, C1-6알킬-티아졸릴, 또는 C1-6알킬-이소티아졸릴에서 선택되는데, 여기서 알킬 모이어티(moiety)는 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 보유한다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 시아노에서 선택되는 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R2는 C1-6알킬-페닐 또는 C1-6알킬-인돌릴에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R2는 하기에서 선택되고:
Figure 112009001626323-pct00024
Figure 112009001626323-pct00025
또는
Figure 112009001626323-pct00026
R = H 또는 임의의 적합한 보호기
D는 H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다. 특정 구체예에서, D는 H, OMe, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다.
D가 6원 고리에 부착되는 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, D는 부착 지점(point of attachment)에서 4번 위치에 부착되는데, 바람직하게는, 고리의 4번 위치가 피리딘 고리의 질소에 의해 점유되는 구체예는 제외된다.
특정 구체예에서, R3은 C1 - 6아르알킬 또는 C1 - 6헤테로아르알킬에서 선택되는데, 여기서 알킬 모이어티(moiety)는 6개, 5개, 4개, 3개, 2개, 또는 1개의 탄소 원자, 바람직하게는, 1개 또는 2개의 탄소 원자를 보유한다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 하이드록시, 할로겐, 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르에서 선택되는 하나이상의 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 알킬, 트리할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 또는 시아노에서 선택되는 치환기로 치환된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R3은 C1-6알킬-페닐 또는 C1-6알킬-인돌릴에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R3은 하기에서 선택되고:
Figure 112009001626323-pct00027
또는
Figure 112009001626323-pct00028
R = H 또는 임의의 적합한 보호기
D는 H, OMe, OBut, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다. 특정 구체예에서, D는 H, OMe, OH, CN, CF3 또는 CH3에서 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, L은 C=O 또는 SO2이고, R6은 Ar-Y-이고, 각 Ar은 독립적으로, 페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 티에닐, 피리딜, 피라질 등에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, Ar은 Ar-E-로 치환될 수 있는데, 여기서 E는 직접 결합, -O-, 또는 C1-6알킬에서 선택된다. Q가 C1-6알킬인 다른 바람직한 구체예에서, Q는 Ar, 예를 들면, 페닐로 치환될 수 있다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, Q는 부재하고, L은 C=O 또는 SO2이고, R6은 Ar-Y 또는 헤테로사이클릴에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, 헤테로사이클릴은 크로모닐(chromonyl), 크로마닐(chromanyl), 모르폴리노(morpholino), 또는 피페리디닐에서 선택된다. 다른 바람직한 구체예에서, Ar은 페닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 나프틸, 퀴놀리닐, 퀴놀로닐, 티에닐, 피리딜, 피라질 등에서 선택된다.
특정 구체예에서, R5는 수소이고, L은 C=O 또는 SO2이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6알케닐이고, 여기서 C1-6알케닐은 치환된 비닐 기(vinyl group)이고, 치환기는 바람직하게는, 아릴이나 헤테로아릴 기, 더욱 바람직하게는, 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐 기이다.
특정 구체예에서, L과 Q는 부재하고, R6은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R5는 C1-6알킬이고, R6은 부틸, 알릴, 프로파르길, 페닐메틸, 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜에서 선택된다.
다른 구체예에서, L은 SO2이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6알킬 또는 아릴에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 메틸 또는 페닐에서 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, R6은 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, R11ZA-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1-8알킬-, R11ZA-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, (R13)2N-C1-8알킬-, (R13)3N+-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴M-, 카르보사이클릴M-, R14SO2C1-8알킬-, 또는 R14SO2NH에서 선택되고, 여기서 Z와 A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니다. 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 H이다.
특정 구체예에서, R5는 C1-6알킬이고, R6은 C1-6알킬이고, Q는 부재하고, L은 C=O이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 에틸, 이소프로필, 2,2,2-트리플루오르에틸, 또는 2-(메틸설포닐)에틸이다.
다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 C1-6아르알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 2-페닐에틸, 페닐메틸, (4-메톡시페닐)메틸, (4-클로로페닐)메틸, 또는 (4-플루오르페닐)메틸에서 선택된다.
다른 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R5는 C1-6알킬이고, R6은 아릴이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, R6은 헤테로아릴 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 또는 피리미딘에서 선택되는 헤테로아릴이다. 대안적 구체예에서, R6은 피롤릴메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, 이미다졸릴메틸, 이속사졸릴메틸, 옥사졸릴메틸, 옥사디아졸릴메틸, 티아졸릴메틸, 티아디아졸릴메틸, 트리아졸릴메틸, 피라졸릴메틸, 피리딜메틸, 피라지닐메틸, 피리다지닐메틸, 또는 피리미디닐메틸에서 선택되는 C1-6헤테로아르알킬이다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하거나, 또는 O이고, R6은 카르보사이클릴M-이고, 여기서 M은 C0-1알킬이다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 사이클로프로필(cyclopropyl) 또는 사이클로헥실(cyclohexyl)이다.
특정 구체예에서, L과 A는 C=O이고, Q는 부재하고, Z는 O이고, M은 C1-8알킬, 바람직하게는, 메틸렌이고, R6은 R11ZA-C1-8알킬-, Rl4Z-C1-8알킬-, R11ZA-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-ZAZ-C1-8알킬-, (R110)(R12O)P(=O)O-C1-8알킬-Z-C1-8알킬-, 또는 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-에서 선택되고, A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-이고, 여기서 헤테로사이클릴은 치환되거나 치환되지 않은 옥소디옥솔레닐(oxodioxolenyl) 또는 N(R16)(R17)이고, R16과 R17은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, 바람직하게는, C1-3알킬-Y-C1-3알킬이고, 따라서 고리를 형성한다.
바람직한 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, M은 C1-8알킬이고, R6은 (R11O)(Rl2O)P(=O)O-C1-8알킬-, (R13)2NC1-8알킬, (R13)3N+C1-8알킬-, 또는 헤테로사이클릴-M-에서 선택된다. 이와 같은 특정 구체예에서, R6은 (R13)2NC1-8알킬 또는 (R13)3N+C1-8알킬-이고, 여기서 R13은 C1-6알킬이다. 다른 특정 구체예에서, R6은 헤테로사이클릴M-인데, 여기서 헤테로사이클릴은 모르폴리노, 피페리디노, 피페라지노, 또는 피롤리디노에서 선택된다.
특정 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6알킬, 사이클로알킬-M, C1-6아르알킬, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6알킬이고, 여기서 C1-6알킬은 메틸, 에틸, 또는 이소프로필에서 선택된다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6아르알킬이고, 여기서 아르알킬은 페닐메틸이다. 다른 구체예에서, L은 C=O이고, R5는 C1-6알킬이고, Q는 O 또는 NH에서 선택되고, R6은 C1-6헤테로아르알킬이고, 여기서 헤테로아르알킬은 (4-피리딜)메틸이다.
특정 구체예에서, L은 부재하거나, 또는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-6알킬-Y-C1-6알킬, C1-6알킬-ZA-C1-6알킬, 또는 C1-6알킬-A이고, 여기서 Z와 A의 각 존재는 독립적으로, 공유 결합이 아니고, 따라서 고리를 형성한다. 바람직한 특정 구체예에서, L은 C=O이고, Q와 Y는 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 Q는 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, Y는 NH 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L은 C=O이고, Y 부재하고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-3알킬-Y-C1-3알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 A는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C1-2알킬-ZA-C1-2알킬이다. 다른 바람직한 구체예에서, L과 A는 C=O이고, R5와 R6은 서로 합쳐 C2-3알킬-A이다.
특정 구체예에서, R8은 수소 또는 C1-6알킬에서 선택된다. 이와 같은 바람직한 특정 구체예에서, R8은 수소 또는 메틸에서 선택된다. 더욱 바람직한 구체예에서, R8은 수소이다.
특정 구체예에서, X는 O이고, R2와 R3은 각각 독립적으로 C1-6아르알킬이고, R1은 C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고, 이들은 아마이드, 아민, 카르복실산(또는 이의 염), 에스테르(C1-6알킬 에스테르, C1-5알킬 에스테르와 아릴 에스테르 포함), 티올, 또는 티오에테르 치환기 중에서 하나이상으로 선택적으로 치환된다.
특정 구체예에서, 탄소 보유 R2 또는 R3의 입체화학적 배열은 독립적으로, D 또는 L이다. 바람직한 특정 구체예에서, 탄소 보유 R2와 R3 중에서 최소한 1개의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 탄소 보유 R2의 입체화학적 배열은 D이다. 이와 같은 특정 구체예에서, 탄소 보유 R3의 입체화학적 배열은 D이다. 특정 구체예에서, 탄소 보유 R2와 R3 둘 모두의 입체화학적 배열은 개별적으로, D이다.
본 발명의 한 측면은 구조성 프로테아좀 활성에 비하여 면역프로테아좀 활성을 우선적으로 저해하는 저해물질에 관계한다. 특정 구체예에서, 면역프로테아좀 활성의 검사에서 화학식 I 내지 IV의 화합물의 EC50과 비교하여 구조성 프로테아좀 활성의 검사에서 동일한 화합물의 EC50 비율은 1 이상이다. 이와 같은 특정 구체예에서, EC50은 2, 3, 4 또는 심지어 5 이상이다. 구조성 프로테아좀 활성과 면역프로테아좀 활성의 결정을 위한 적합한 검사법은 본 명세서에서, 기술된다(실시예 18 참조).
"Cx-y알킬"은 사슬 내에 x 내지 y개의 탄소를 보유하는 직쇄 알킬과 분지쇄 알킬 기, 예를 들면, 트리플루오르메틸, 2,2,2-트리플루오르에틸 등과 같은 할로알킬 기를 비롯한 치환되거나 치환되지 않은 포화된 탄화수소 기를 지칭한다. CO알킬은 말단 위치에서 단일 결합이 내재하는 수소를 지칭한다. "C2-y알케닐"과 "C2-y알키닐"은 길이 및 상기한 알킬로의 치환 가능성에서 유사하지만 각각, 최소한 1개의 이중이나 삼중 결합을 보유하는 치환되거나 치환되지 않은 불포화된 지방족 기를 지칭한다.
"알콕시"는 산소가 부착된 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이다. "에테르"는 산소에 의해 공유 결합된 2개의 탄화수소이다. 따라서, 알킬을 에테르로 변화시키는 알킬의 치환기는 알콕시이거나 알콕시와 유사하다.
"C1-6알콕시알킬"은 알콕시 기로 치환되어 에테르를 형성하는 C1-6알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, "C1-6아르알킬"은 아릴 기로 치환된 C1-6알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, "아민"과 "아미노"는 예로써, 아래의 화학식으로 대표될 수 있는 치환되지 않은 아민과 치환된 아민 및 이들의 염을 모두 지칭한다:
Figure 112009001626323-pct00029
또는
Figure 112009001626323-pct00030
R9, R10과 R10'은 각각 독립적으로, 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8이고, 또는 R9와 R10은 그들이 부착되는 N 원자와 함께, 고리 구조 내에 4 내지 8개의 원자를 보유하는 헤테로환(heterocycle)을 형성하고; R8은 아릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴 또는 폴리사이클릴이고; m은 0 또는 1 내지 8의 정수이다. 바람직한 구체예에서, R9와 R10 중에서 하나만 카르보닐이다, 가령, R9, R10, 상기 질소는 이미드를 형성하지 않는다. 더욱 바람직한 구체예에서, R9와 R10(선택적으로, R10')은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R8이다. 특정 구체예에서, 아미노 기는 염기성인데, 이는 상기 아미노 기가 pKa > 7.00을 갖는다는 것을 의미한다. 이들 기능기의 양성자화된 형태는 7.00 초과의 pKa를 갖는다.
당분야에서, "아마이드"와 "아미도"는 아미노-치환된 카르보닐로서 인지되고, 아래의 화학식으로 대표될 수 있는 모이어티를 포함한다:
Figure 112009001626323-pct00031
R9, R10은 앞서 정의된 바와 동일하다. 아마이드의 바람직한 구체예에는 불안정한 이미드가 포함되지 않는다.
본 명세서에서, "아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 5-, 6-, 7-원 단일-고리 방향족 기를 포함하는데, 여기서 고리의 각 원자는 탄소이다. "아릴"은 2개 이상의 환형 고리를 보유하는 다중환형 고리 시스템 역시 포함하는데, 여기서 2개 이상의 탄소는 2개의 인접하는 고리에 의해 공유되고, 이들 고리 중에서 최소한 하나는 방향족이다, 가령, 다른 환형 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 아릴 기에는 벤젠, 나프탈렌, 펜난트렌, 페놀, 아닐린 등이 포함된다.
본 명세서에서, "탄소환(carbocycle)"과 "카르보사이클릴"은 치환되거나 치환되지 않은 비-방향족 고리를 지칭하는데, 여기서 고리의 각 원자는 탄소이다. "탄소환"과 "카르보사이클릴"은 2개 이상의 환형 고리를 보유하는 다중환형 고리 시스템 역시 포함하는데, 여기서 2개 이상의 탄소는 2개의 인접하는 고리에 의해 공유되고, 이들 고리 중에서 최소한 하나는 탄소환이다, 가령, 다른 환형 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다.
"카르보닐"은 아래의 화학식으로 대표될 수 있는 모이어티를 포함한다:
Figure 112009001626323-pct00032
또는
Figure 112009001626323-pct00033
X는 단일 결합이거나, 또는 산소 또는 황이고, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8 또는 제약학적으로 허용되는 염이고, R11'은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8이고, m과 R8은 앞서 정의된 바와 동일하다. X가 산소이고 R11 또는 R11'이 수소가 아니면, 상기 화학식은 "에스테르"를 나타낸다. X가 산소이고 R11이 수소이면, 상기 화학식은 "카르복실산"을 나타낸다.
본 명세서에서, "효소"는 촉매 방식으로 화학 반응을 수행하는 부분적으로 또는 완전히 단백질성 분자일 수 있다. 이런 효소는 고유 효소, 융합 효소, 전효소(proenzyme), 아포효소(apoenzyme), 변성된 효소, 파네실화(farnesylation)된 효소, 유비퀴틴화(ubiquitination)된 효소, 지방 아실화(fatty acylation)된 효소, 제란제라닐화(gerangeranylation)된 효소, GPI-결합된 효소, 지질-결합된 효소, 프레닐화(prenylatione)된 효소, 자연 발생되거나 인공적으로 생성된 변이 효소, 측쇄 또는 골격 변형을 보유하는 효소, 리더 서열(leader sequence)을 보유하는 효소 및 비-단백질성 물질, 예를 들면, 프로테오글리칸(proteoglycan), 프로테오리포좀(proteoliposome)과 복합된 효소일 수 있다. 효소는 자연 발현, 촉진된 발현, 클로닝, 다양한 용액-기초된/고체-기초된 펩티드 합성 및 당업자에게 공지된 유사한 방법을 비롯한 임의의 수단으로 제조될 수 있다.
본 명세서에서, "C1-6헤테로아르알킬"은 헤테로아릴 기로 치환된 C1-6알킬 기를 지칭한다.
"헤테로아릴"은 치환되거나 치환되지 않은 방향족 5- 내지 7-원 고리 구조, 더욱 바람직하게는, 5- 내지 6-원 고리를 포함하는데, 이들 고리 구조는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 보유한다. "헤테로아릴"은 2개 이상의 환형 고리를 보유하는 다중환형 고리 시스템 역시 포함하는데, 여기서 2개 이상의 탄소는 2개의 인접하는 고리에 의해 공유되고, 이들 고리 중에서 최소한 하나는 헤테로방향족이다, 가령, 다른 환형 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기에는 예로써, 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 옥사졸, 옥사디아졸, 티아졸, 티아디아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 피리미딘 등이 포함된다.
본 명세서에서, "헤테로원자"는 탄소 또는 수소 이외의 원소의 원자를 지칭한다. 바람직한 헤테로원자는 질소, 산소, 인, 황이다.
"헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 기"는 치환되거나 치환되지 않은 비-방향족 3- 내지 10-원 고리 구조, 더욱 바람직하게는, 3- 내지 7-원 고리를 의미하는데, 이들 고리 구조는 1개 내지 4개의 헤테로원자를 보유한다. "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로환형 기"는 2개 이상의 환형 고리를 보유하는 다중환형 고리 시스템 역시 포함하는데, 여기서 2개 이상의 탄소는 2개의 인접하는 고리에 의해 공유되고, 이들 고리 중에서 최소한 하나는 헤테로환이다, 가령, 다른 환형 고리가 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴일 수 있다. 헤테로사이클릴 기에는 예로써, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등이 포함된다.
"C1-6하이드록시알킬"은 하이드록시 기로 치환된 C1-6알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, "저해물질"은 효소의 활성을 차단하거나 감소시키는 화합물을 지칭한다(가령, 표준 형광 펩티드 기질, 예를 들면, suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC와 Z-LLE-AMC의 단백분해 절단의 저해, 20S 프로테아좀의 다양한 촉매 활성의 저해). 저해물질은 경쟁성(competitive), 무경쟁성(uncompetitive), 또는 비경쟁성(noncompetitive) 저해로 작용할 수 있다. 저해물질은 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있고, 이런 이유로, 상기 용어는 효소의 자살 기질(suicide substrate) 화합물을 포함한다. 저해물질은 효소의 활성 부위에서 또는 이러한 활성 부위 근처에서 하나이상의 부위를 변화시키거나, 또는 효소의 다른 부분에서 형태 변화(conformational change)를 유도할 수 있다.
본 명세서에서, "펩티드"는 표준 α-치환기와의 표준 아마이드 연쇄뿐만 아니라 하기에 상술된 바와 같이, 통상적으로 이용되는 펩티드유사체(peptidomimetic), 다른 변형된 연쇄, 비-자연 발생 측쇄와 측쇄 변형을 포함한다.
"폴리사이클릴" 또는 "다중환형"은 2개 이상의 탄소가 2개의 인접하는 고리에 의해 공유되는 2개 이상의 고리(가령, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로사이클릴)를 지칭한다, 가령, 이들 고리는 "융합된 고리"이다. 다중환의 각 고리는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"예방"은 국소적 재발(가령, 통증)과 이상, 암과 같은 질환, 심부전과 같은 복합적 증후군, 또는 임의의 다른 의학적 장애와 관련하여, 조성물을 복용하지 않은 개체에 비하여 개체에서 의학적 장애의 빈도를 감소시키거나, 또는 이의 발병이나 증상을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서, 암의 예방은 예로써, 통계학적으로 및/또는 임상적으로 유의하게, 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 예방적 치료를 받은 환자 개체군에서 탐지가능한 암 성장의 횟수를 감소시키고 및/또는 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 치료된 개체군에서 탐지가능한 암 성장의 출현을 지연시키는 것을 포함한다. 감염의 예방은 예로써, 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 치료된 개체군에서 감염 진단의 횟수를 감소시키고 및/또는 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 치료된 개체군에서 감염 증상의 발병을 지연시키는 것을 포함한다. 통증 예방은 예로써, 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 치료된 개체군에서 개체들이 경험하는 통증 감각의 크기를 감소시키거나, 또는 대안으로 이러한 통증 감각을 지연시키는 것을 포함한다.
"프로드러그"는 생리 조건하에 치료 활성 성분으로 전환되는 화합물을 포괄한다. 프로드러그를 제조하는 일반적인 방법은 생리 조건하에 가수분해되어 원하는 분자를 노출시키는 선택된 모이어티를 포함시키는 것이다. 다른 구체예에서, 프로드러그는 대상 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
"예방적 또는 치료적" 치료는 한가지이상의 목적 조성물을 대상에 투여하는 것을 포함한다. 원치 않는 상태(가령, 대상 동물의 질병이나 다른 원치 않는 상태)의 임상적 표현(clinical manifestation)에 앞서 투여되는 경우에, 이러한 치료는 예방적이고(즉, 이는 이러한 원치 않는 상태의 발생에 대항하여 대상을 보호한다), 반면에 원치 않는 상태의 표현이후 투여되는 경우에, 이러한 치료는 치료적이다(즉, 이는 현재하는 원치 않은 상태 또는 이의 부작용을 감소시키거나, 개선하거나, 또는 안정화시킨다).
"치환된"은 골격의 하나이상의 탄소 상에서 수소를 대체하는 치환기를 보유하는 모이어티를 지칭한다. "치환"은 이런 치환이 치환된 원자와 치환기의 허용된 원자가(permitted valence)에 따르고, 치환에 의해 안정한 화합물, 예를 들면, 재정렬(rearrangement), 고리화(cyclization), 제거 등에 의해 자발적으로 변화되지 않는 화합물이 생성된다는 암묵적인 단서를 포함한다. 본 명세서에서, "치환된"은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포괄한다. 넓은 의미에서, 허용가능한 치환기에는 유기 화합물의 비환형과 환형 치환기, 분지되고 분지되지 않은 치환기, 탄소환과 헤테로환 치환기, 방향족과 비방향족 치환기가 포함된다. 허용가능한 치환기는 적절한 유기 화합물의 경우에 하나이상이고, 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명에서, 질소와 같은 헤테로원자는 수소 치환기 및/또는 본 명세서에 기술된 유기 화합물에서 이들 헤테로원자의 원자가(valence)를 충족시키는 임의의 허용가능한 치환기를 보유할 수 있다. 치환기는 예로써, 할로겐, 하이드록실, 카르보닐(가령, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포밀 또는 아실), 티오카르보닐(가령, 티오에스테르, 티오아세트산염 또는 티오포름산염), 알콕실, 포스포릴, 포스페이트, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 설피드릴, 알킬티오, 설페이트, 설포네이트, 설파모일, 설폰아미도, 설포닐, 헤테로사이클릴, 아르알킬, 또는 방향족이나 헤테로방향족 모이어티일 수 있다. 당업자가 인지하는 바와 같이, 탄화수소 사슬 상에서 치환된 이들 모이어티는 적절한 경우에, 자체적으로 치환될 수 있다.
본 발명의 치료 방법과 관련하여 화합물의 "치료 효과량"은 원하는 투약 섭생(dosage regimen)(포유동물, 바람직하게는, 인간에 대한)의 일부로서 투여되는 경우에, 치료되는 질병이나 질환 또는 미용에 대한 임상적으로 허용되는 기준에 따라, 예로써, 임의의 약제 치료에 적용되는 합리적인 이익/위험 비율로, 증상을 완화시키거나, 질병을 개선하거나, 또는 질병 상태의 발병을 지연시키는 제조물 내에서 상기 화합물의 양을 지칭한다.
"티오에테르"는 황 모이어티가 부착된, 앞서 정의된 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 구체예에서, "티오에테르"는 -S-알킬로 대표된다. 대표적인 티오에테르 기는 메틸티오, 에틸티오 등이다.
본 명세서에서, "치료"는 개체의 상태를 개선하거나 안정화시키는 방식으로, 질환의 증상, 임상적 징후와 기초 병리를 반전시키거나, 감소시키거나, 또는 정지시키는 것을 지칭한다.
효소 저해물질의 용도
프로테아좀 저해의 생리학적 결과는 다양하다. 프로테아좀 저해는 증식성 질환, 신경독성/퇴행성 질환, 허혈성 질환, 염증, 면역-관련된 질환, HIV, 암, 장기 이식 거부반응, 패혈성 쇼크, 바이러스와 기생충 감염, 산혈증(acidosis)과 연관된 이상, 황반 변성, 폐 질환, 근육 쇠약 질환, 섬유성 질환, 골과 체모 성장 질환이 포함되지만 이들에 국한되지 않는 질환의 예방제 및/또는 치료제로서 제안되었다.
프로테아좀 저해물질은 프로테아좀의 단백분해 기능에 의해 직접적으로 매개되는 질환(가령, 근육 쇠약), 또는 프로테아좀에 의해 가공되는 단백질, 예를 들면, NF-κB를 통하여 간접적으로 매개되는 질환을 치료하는데 이용될 수 있다. 프로테아좀은 세포 조절(가령, 세포 주기, 유전자 전사와 대사 경로), 세포내 소통(intercellular communication)과 면역 반응(가령, 항원 제시(antigen presentation))에 관여하는 단백질(가령, 효소)의 급속한 제거와 번역후 가공(post-translational processing)에 참여한다.
다양한 프로테아좀 저해물질로 세포의 처리이후, 세포 수준에서, 다중유비퀴틴화된 단백질(polyubiquitinated protein)의 축적, 세포 형태 변화(cell morphological change)와 아폽토시스(apoptosis)가 보고되었다. 하지만, 상업적으로 가용한 프로테아좀 저해물질은 프로테아좀의 구조 형태와 면역-형태 모두를 저해한다. 재발된 다발성 골수종(multiple myeloma) 환자의 치료를 위한 유일하게 FDA-승인된 프로테아좀 저해물질, 보르테조밉(bortezomib) 조차도 이들 두 형태를 구별하지 못한다(Altun et al, Cancer Res 65:7896, 2005). 따라서, 치료 프로테아좀 저해에 대하여 알고 있는 바는 프로테아좀의 양쪽 형태를 저해하는 분자로 작업에 기초한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 프로테아좀의 양쪽 형태를 저해하는 분자와 연관된 부작용의 심각도(severity)를 감소시킨다는 점에서 유익하다.
면역프로테아좀 발현은 주로, 림프계(lymphatic system)를 구성하는 세포와 기관, 예를 들면, 백혈구(leukocyte), 골수(bone marrow)와 흉선(thymus), 비장(spleen)과 림프절(lymph node)에서 발생한다. 일부 기관(가령, 심장)이 구조성 프로테아좀을 우선적으로 발현하긴 하지만, 부신, 간, 폐와 장과 같은 다른 기관은 양쪽 형태를 발현하는 것으로 보인다. 백혈구와 림프구 조직이 중요한 역할을 수행하는 면역계(immune system)는 생물체를 외부의 생물학적 영향(biological influence)으로 보호한다. 적절하게 기능하면, 면역계는 세균과 바이러스 감염으로부터 신체를 보호한다. 면역계는 또한, 발암 형질전환(oncogenic transformation)이 진행되는 자가 세포(autologous cell)를 선별한다. 세포내 단백분해(intracellular proteolysis)는 T-림프구에 제시를 위한 소형 펩티드를 산출하여 MHC 클래스 I-매개된 면역 반응을 유도한다. 프로테아좀이 이들 전구체 펩티드의 주요 공급원이긴 하지만, 다양한 양의 각 프로테아좀 형태를 포함하는 세포 사이에서 항원성 펩티드(antigenic peptide) 간에 차이가 관찰되었다(Cascio et al, EMBO J 20:2357-2366, 2001). 특정 구체예에서, 본 발명은 세포에서 항원 제시(antigen presentation)를 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물에 상기 세포를 노출시키는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 프로테아좀 또는 복수촉매 활성(multicatalytic activity)을 보유하는 다른 Ntn에 의해 생성된 항원성 펩티드의 레퍼토리를 변화시키는 방법에 관계한다. 가령, 면역프로테아좀 프로테아좀의 활성이 선택적으로 저해되면, 임의의 효소 저해 없이 생성되고 제시될 때와 상이한 세트의 항원성 펩티드가 남아있는 구조성 프로테아좀(constitutive proteasome)에 의해 생성되고 MHC 분자 내에서 세포의 표면상에 제시된다.
여러 질환과 질병 상태(disease state)는 비정상적인 면역계 기능과 연관되는데, 본 명세서에서 면역-관련된 질환(immune-related condition)으로 총칭된다. 아마도, 가장 일반적인 면역-관련된 질환은 알레르기 질환, 예를 들면, 알레르기, 천식과 아토피성 피부염(가령, eczema)이다. 이들은 면역계가 주변 환경에서 항원에 노출에 과잉 반응할 때 발생한다. 따라서, 또 다른 구체예는 개체의 면역계를 억제하는 방법인데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 방식으로 프로테아좀 저해물질 화합물의 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
면역결핍 질환(immunodeficiency disorder)은 면역계의 일부가 적절하게 작동하지 않거나 존재하지 않는 경우에 발생한다. 이들은 B 림프구, T 림프구, 또는 식세포(phagocyte)에 영향을 줄 수 있고, 유전되거나(가령, IgA 결핍, 중증 복합 면역 결핍증(severe combined immunodeficiency, SCID), 흉선 이형성증(thymic dysplasia)과 만성 육아종(chronic granulomatous)) 또는 후천성이다(가령, 후천성 면역결핍 증후군(acquired immunodeficiency syndrome, AIDS), 인간 면역결핍 바이러스(human immunodeficiency virus, HIV)와 약물-유도된 면역결핍). 본 발명의 선택적 프로테아좀 저해물질을 이용하는 투약 전략(dosing strategy)은 면역결핍 질환과 같은 면역-관련된 질환을 치료하는데 이용될 수 있다.
자가면역 질환(autoimmune disorder)에서, 면역계는 신체의 건강한 기관과 조직을 외래 침입자(foreign invader)인 것으로 오인하여 부적절하게 공격한다. 자가면역 질환의 실례는 쇼그렌 증후군(Sjogren's Syndrome)인데, 이는 외분비선(exocrine gland) 내에 림프구의 침윤과 국소 축적으로 특징된다. 프로테아좀 발현 수준을 조사하는 연구에서, SS 환자의 타액선(salivary gland) 내에서만 beta5i(LMP7)의 현저한 상향-조절이 확인되었다(Egerer et al, Arthritis Rheum 54: 1501-8, 2006). 이런 면역-관련된 질환의 다른 실례는 낭창(lupus), 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis), 경피증(scleroderma), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 피부근염(dermatomyositis), 건선(psoriasis), 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)(가령, 궤양성 대장염(ulcerative colitis)과 크론병(Crohn's disease))이다. 조직/기관 이식 거부반응은 면역계가 숙주 체내로 도입되는 세포를 잘못 공격할 때 발생한다. 동종 이식(allogenic transplantation)에 기인하는 이식편 대 숙주 질환(graft versus host disease, GVHD)은 공여자 조직으로부터 T 세포가 숙주 조직을 공격할 때 발생한다. 3가지 상황, 자가면역 질환, 이식편 거부반응과 GVHD 모두에서, 개체를 본 발명의 조성물로 치료함으로써 면역계를 조절하는 것은 유익할 수 있다.
염증은 감염 또는 자극에 대한 면역계의 첫 번째 반응이다. 염증의 세포 성분(cellular component)은 면역프로테아좀을 발현하는 백혈구의 혈관으로부터 염증 조직 내로 이동을 수반한다. 이들 세포는 자극물질, 세균, 기생충 또는 세포 잔해를 제거하는데 중요한 역할을 수행한다. 프로테아좀 저해물질은 소염 활성을 갖는 것으로 이미 알려져 있다(Meng et al, PNAS 96:10403-10408, 1999). 대식세포의 지배적인 존재로 특징되는 만성 염증의 사례에서, 초기에 방어 작인(defensive agent)으로서 기능했던 이들 세포는 독소와 TNF-α를 비롯한 사이토킨을 방출하기 시작하고, 신체에 유해해지며, 조직 손상과 손실을 유발한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 염증과 염증 질환을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 프로테아좀 저해물질 화합물의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 염증 질환에는 염증과 연관된 질환, 예를 들면, 섬유증(fibrosis), 감염과 허혈(ischemia)과 함께, 급성 질환(가령, 기관지염(bronchitis), 결막염(conjunctivitis), 췌장염(pancreatitis)) 및 만성 질환(가령, 만성 담낭염(chronic cholecystitis), 기관지 확장증(bronchiectasis), 대동맥 판 협착증(aortic valve stenosis), 재협착증(restenosis), 건선(psoriasis)과 관절염(arthritis))이 포함된다.
염증 과정(inflammation process)에 기인한 손상을 비롯한 조직 손상 이후에, 재생과 회복의 진행이 시작된다. 재생 단계 동안, 손실된 조직은 동일한 유형의 세포의 증식에 의해 대체되는데, 이는 정상 구조(normal architecture)를 재건한다. 하지만, 조직 구조의 부적절한 재생은 심각한 결과를 초래할 수 있다. 만성 염증성 간 질환의 일부 사례에서, 재생된 조직이 비정상적인 결절성 구조(nodular architecture)를 형성하고, 경변증(cirrhosis)과 문맥 고혈압(portal hypertension)을 유발한다. 회복 과정은 손실된 조직이 육아 조직(granulation tissue)으로부터 생성되는 섬유성 흉터(fibrous scar)로 대체되는 과정이다. 섬유증(fibrosis)은 섬유아세포(fibroblast)의 과다증식성 성장(hyperproliferative growth)에 기인한 흉터 조직(scar tissue)의 과도하고 지속적인 형성이고, TGF-β 신호 경로(signaling pathway)의 활성화와 연관된다. 섬유증은 세포외 기질(extracellular matrix)의 과도한 침착을 수반하고, 거의 모든 조직 내에서 또는 여러 상이한 조직에 걸쳐 발생할 수 있다. 정상적으로, TGF-β 자극 이후에 표적 유전자의 전사를 활성화시키는 세포내 신호전달 단백질(Smad)의 수준이 프로테아좀 활성에 의해 조절된다(Xu et al., 2000). 하지만, TGF-β 신호전달 성분의 가속화된 분해가 암과 다른 과다증식성 질환에서 관찰되었다. 따라서, 본 발명의 특정 구체예는 과다증식성 질환, 예를 들면, 당뇨성 망막증(diabetic retinopathy), 황반 변성(macular degeneration), 당뇨성 신경병증(diabetic nephropathy), 사구체경화증(glomerulosclerosis), IgA 신경병증, 경변증(cirrhosis), 담도 폐쇄(biliary atresia), 울혈성 심부전(congestive heart failure), 경피증(scleroderma), 방사선-유도된 섬유증(radiation-induced fibrosis), 폐섬유증(lung fibrosis)(특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 교원성 혈관 질환(collagen vascular disease), 유육종증(sarcoidosis), 간질성 폐 질환(interstitial lung disease), 외인성 폐 질환(extrinsic lung disorders))을 치료하는 방법에 관계한다. 화상 환자의 치료가 빈번하게, 섬유증에 의해 방해되기 때문에, 본 발명의 특정 구체예는 화상을 치료하기 위한 본 발명의 저해물질의 국소 또는 전신 투여에 관계한다. 수술이후 상처 봉합(wound closure)은 빈번하게, 보기 싫은 흉터와 연관되는데, 이는 섬유증의 저해로 예방될 수 있다. 따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 흉터의 예방 또는 감소를 위한 방법에 관계한다.
세균, 기생충 또는 바이러스에 의한 감염은 염증 과정을 유인한다. 결과의 염증이 생물체 전신으로 확산되면, 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)이 발생한다. 패혈증(sepsis)은 이것이 감염에 기인하는 경우에 적용된다. TNFα와 같은 리포폴리사카라이드(LPS)-유도된 사이토킨의 과다생산은 패혈성 쇼크(septic shock)와 연관된 과정에서 핵심인 것으로 생각된다. 당연하게, LPS 역시 면역프로테아좀 아단위 LMP2와 LMP7를 비롯한 MHC-I 경로의 모든 성분에서 증가를 유도한다(MacAry et al, PNAS 98:3982-3987, 2001). 더 나아가, 일반적으로, LPS에 의한 세포의 활성화에서 첫 번째 단계는 특정 막 수용체에 LPS의 결합인 것으로 간주된다. 2OS 프로테아좀 복합체의 α-와 β-아단위는 LPS-결합 단백질로서 확인되었는데, 이는 LPS-유도된 신호 전달(signal transduction)이 패혈증의 치료 또는 예방에서 중요한 치료 전략임을 암시한다(Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171: 1515-1525). 이런 이유로, 특정 구체예에서, 본 명세서에 기술된 프로테아좀 저해물질은 패혈성 쇼크를 예방 및/또는 치료하기 위한 TNFα의 저해에 이용될 수 있다.
다른 구체예에서, 이들 개시된 조성물은 기생충 감염, 예를 들면, 원생동물 기생충에 의해 유발된 감염의 치료에 유용하다. 이들 기생충의 프로테아좀은 일차적으로, 세포 분화와 복제 활동에 관여하는 것으로 생각된다(Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). 더 나아가, 아메바(entamoeba) 종은 프로테아좀 저해물질에 노출되는 경우에 포낭형성(encystation) 능력을 상실하는 것으로 밝혀졌다(Gonzales, et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). 이와 같은 특정 구체예에서, 이들 프로테아좀 저해물질 조성물은 열원충(Plasmodium) 종(가령, 말라리아를 유발하는 열대열 말라리아(P. falciparum), 삼일열 말라리아(P. vivax), 사일열 말라리아(P. malariae), 난형열 말라리아(P. ovate)), 트리파노소마(Trypanosoma) 종(가령, 샤가스병(Chagas' disease)을 유발하는 크르스파동편모충(T. cruzi) 및 아프리카 수면병(African sleeping sickness)을 유발하는 브르스파동편모충(T. brucei)), 리슈마니아(Leishmania) 종(가령, 리슈마니아 아마조넨시스(L. amazonensis), 리슈마니아 도노바니(L. donovani), 리슈마니아 인판툼(L. infantum), 리슈마니아 멕시카나(L. mexicana) 등), 주폐포자충(Pneumocystis carinii)(AIDS 환자 및 다른 면역억제된 환자에서 폐렴을 유발하는 것으로 알려져 있는 원생동물), 톡소포자충(Toxoplasma gondii), 이질아메바(Entamoeba histolytica), 뱀아메바(Entamoeba invadens), 지아디아 램블리아(Giardia lamblia)에서 선택되는 원생동물 기생충에 의해 유발되는, 인체에서 기생충 감염의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 이들 개시된 프로테아좀 저해물질 조성물은 플라스모디움 헤르마니(Plasmodium hermani), 크립토스포리듐(Cryptosporidium) 종, 단방조충(Echinococcus granulosus), 아이메리아 테넬라(Eimeria tenella), 사르코시스티스 뉴로나(Sarcocystis neurona), 붉은빵곰팡이(Neurospora crassa)에서 선택되는 원생동물 기생충에 의해 유발되는, 동물과 가축에서 기생충 감염의 치료에 유용하다. 기생충 질환의 치료에서 프로테아좀 저해물질로서 유용한 다른 화합물은 WO 98/10779에서 기술된다.
특정 구체예에서, 이들 프로테아좀 저해물질 조성물은 백혈구 세포의 회복 없이, 기생충에서 프로테아좀 활성을 저해한다. 이와 같은 특정 구체예에서, 혈액 세포의 긴 반감기는 기생충에 되풀이되는 노출에 대한 치료와 관련하여 연장된 보호를 제공한다. 특정 구체예에서, 이들 프로테아좀 저해물질 조성물은 장래의 감염에 대한 화학적 예방(chemoprophylaxis)과 관련하여 연장된 보호를 제공한다.
바이러스 감염은 다양한 질환의 병인에 기여한다. 진행성 심근염(ongoing myocarditis)과 확장성 심근증(dilated cardiomyopathy)과 같은 심장 이상은 콕사키바이러스(coxsackievirus) B3에 연관된다. 감염된 생쥐 심장의 전체-게놈 비교 마이크로어레이 분석에서, 만성 심근염(chronic myocarditis)이 발병한 생쥐의 심장에서 3가지 면역프로테아좀 아단위 모두 균일하게 상향-조절되었다(Szalay et al, Am J Pathol 168: 1542-52, 2006). 일부 바이러스는 바이러스 침입 단계(viral entry step)에서 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 이용하는데, 여기서 상기 바이러스는 엔도솜(endosome)으로부터 시토졸(cytosol) 내로 방출된다. 생쥐 간염 바이러스(mouse hepatitis virus, MHV)는 코로나바이러스 과(Coronaviridae family)에 속하는데, 여기에는 중증 급성 호흡기 증후군(severe acute respiratory syndrome, SARS) 코로나바이러스 역시 포함된다. Yu and Lai, J Virol 79:644-648, 2005에서는 MHV로 감염된 세포의 프로테아좀 저해물질로 치료가 바이러스 복제(viral replication)를 감소시키고, 치료되지 않은 세포의 바이러스 역가(viral titer)와 비교하여 감소된 바이러스 역가와 상관한다는 것을 입증하였다. 헤파드나바이러스 과(Hepadnaviridae family)의 구성원인 인간 B형 간염 바이러스(HBV)는 증식하기 위하여 바이러스 인코딩된 외피 단백질을 필요로 한다. 프로테아좀 분해 경로의 저해는 분비된 외피 단백질의 양에서 현저한 감소를 유도한다(Simsek et al, J Virol 79:12914-12920, 2005). HBV 이외에, 다른 간염 바이러스(A, C, D, E) 역시 분비(secretion), 형태형성(morphogenesis)과 발병(pathogenesis)을 위하여 유비퀴틴-프로테아좀 분해 경로를 이용할 수 있다.
세균 리스테리아(Listeria monocytogene)는 리스테리아 감염증(listeriosis)으로 알려져 있는 질환을 유발하는데, 이의 증상은 경등도(메스꺼움, 구토와 설사)에서 증증도(패혈증(septicemia), 수막염(meningitis), 뇌염(encephalitis))까지 다양하다. 프로테아좀 아단위 조성에서 변화의 정량적 분석에서, 임파구성 맥락 수막염 바이러스(lymphocytic choriomeningitis virus) 또는 리스테리아(Listeria monocytogene)로 생쥐의 감염은 7일 내에 간에서 면역프로테아좀에 의한 구조성 프로테아좀의 거의 완전한 대체를 유발하는 것으로 밝혀졌다(Khan et al, J Immunol 167:6859-6868, 2001). 원핵생물(prokaryote)은 진핵생물(eukaryote) 2OS 프로테아좀 입자에 등가체를 보유한다. 원핵생물 2OS 입자의 아단위 조성은 진핵생물에서보다 단순하지만, 유사한 방식으로 펩티드 결합(peptide bond)을 가수분해시킬 수 있는 능력을 갖는다. 가령, 펩티드 결합에 대한 친핵성 공격은 β- 아단위의 N-말단에서 트레오닌 잔기(threonine residue)를 통하여 진행된다. 따라서, 본 발명의 구체예는 원핵생물 감염을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 프로테아좀 저해물질 조성물의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 원생동물 감염에는 마이코박테리아(mycobacteria)(가령, 결핵(tuberculosis), 나병(leprosy) 또는 부룰리 궤양(Buruli Ulcer)) 또는 고세균(archaebacteria)에 의해 유발되는 질환이 포함된다.
따라서, 특정 구체예에서, 본 발명은 감염(가령, 세균, 기생충 또는 바이러스)을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물의 효과량을 세포와 접촉시키는(또는 개체에 투여하는) 단계를 포함한다.
허혈(ischemia)과 재관류(reperfusion) 손상은 신체 조직에 도달하는 산소가 결핍되는 상태인 저산소증(hypoxia)을 유발한다. 이런 상태는 Iκ-Bα의 증가된 분해를 유발하고, 궁극적으로 NF-κB의 활성화를 유도한다(Koong et al., 1994). 흥미롭게도, 면역프로테아좀 발현을 강화시킬 수 있는 것으로 확인된 인자, TNF-α와 리포폴리사카라이드 역시 NF-κB의 활성화를 촉진한다. 저산소증을 유발하는 손상의 심각도는 프로테아좀 저해물질의 투여로 감소될 수 있는 것으로 보고되었다(Gao et al., 2000; Bao et al., 2001; Pye et al., 2003). 이런 이유로, 본 발명의 특정 구체예는 허혈 상태 또는 재관류 손상을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 프로테아좀 저해물질 화합물의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 이런 상태 또는 손상의 실례에는 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome)(동맥경화반), 동맥 폐색성 질환(arterial occlusive disease)(심장, 대뇌, 말초 동맥, 혈관 폐색), 죽상경화증(atherosclerosis)(관상동맥 경화증(coronary sclerosis), 관상 동맥 질환(coronary artery disease)), 경색(infarction), 심부전(heart failure), 췌장염(pancreatitis), 심근 비대(myocardial hypertrophy), 협착증(stenosis), 재협착증(restenosis) 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
악액질(cachexia)은 유비퀴틴-프로테아좀 경로에 기인한 강화된 단백분해와 연관된 골격근(skeletal muscle)의 소모로 특징되는 증후군이다. 프로테아좀 저해는 단백분해를 감소시키고, 따라서 근육 단백질 손실 및 신장이나 간에서 질소성 하중(nitrogenous load)을 감소시킨다(Tawa et al., JCI 100:197-203, 1997). 악액질에서, 면역프로테아좀 아단위의 발현을 촉진하는 친염증성 사이토킨, TNF-α와 IFN-γ의 상승된 발현이 보고되었다(Acharyya et al., JCI 1 14:370-378, 2004). 실제로, 대부분의 유형의 근육 위축은 상승된 비율의 단백질 변성을 나타낸다(Lecker et al., FASEB J 18:39-51, 2004). 근육 소모(muscle wasting)는 암, 패혈증, 간부전, AIDS, 단식, 탈신경성 위축(denervation atrophy), 산혈증(acidosis), 당뇨, 무용성 위축(disuse atrophy)과 울혈성 심부전(congestive heart failure)을 비롯한 여러 치명적인 질환에서 발생한다. 본 발명의 한 구체예는 악액질과 근육-쇠약 질환의 치료에 관계한다. 본 발명의 방법은 암, 만성 감염성 질환, 열병, 근육 폐용(muscle disuse)(위축증), 신경제거, 신경 손상, 단식, 산혈증(acidosis)과 연관된 신부전, 간부전과 같은 질환을 치료하는데 유용하다(참조: Goldberg, U.S. Patent No. 5,340,736)
프로테아좀에 의한 특정 단백질의 분해는 신호전달 기전(signaling mechanism)을 작동시키고, 이는 차례로, 유전자 전사, 세포 주기와 대사 경로를 작동시킨다. 앞서 언급된 바와 같이, 프로테아좀 저해물질은 시험관내에서와 생체내에서, 유비퀴틴화된 NF-κB의 분해와 가공을 모두 차단한다. 프로테아좀 저해물질은 또한, IκB-α 분해와 NF-κB 활성화를 차단한다(Palombella, et al. Cell(1994) 78:773-785; Traenckner, et al., EMBO J.(1994) 13:5433-5441). 본 발명의 한 구체예는 IκB-α 분해를 저해하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물을 세포와 접촉시키는 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 사이클린-의존성 진핵 세포 주기(eukaryotic cell cycle)에 영향을 주는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 프로테아좀 저해물질 조성물에 세포(시험관내 또는 생체내)를 노출시키는 단계를 포함한다. 사이클린은 세포 주기 제어에 관여하는 단백질이다. 프로테아좀은 사이클린의 분해에 참여한다. 사이클린의 실례는 유사분열 사이클린, G1 사이클린, 사이클린 B 등이다. 사이클린의 분해는 세포가 한 세포 주기 단계(가령, 유사분열)를 벗어나 다른 단계(가령, 분열)로 들어갈 수 있도록 한다. 모든 사이클린은 p34cdc2 단백질 키나아제 또는 관련된 키나아제와 연관되는 것으로 생각된다. 단백분해 표적화 신호는 아미노산 42-RAALGNISEN-50(destruction box)에 국지화된다. 사이클린이 유비퀴닌 리가아제에 취약한 형태로 전환되거나, 또는 사이클린-특이적 리가아제가 유사분열 동안 활성화된다는 증거가 있다(Ciechanover, A., Cell,(1994) 79:13-21). 프로테아좀의 저해는 사이클린 분해를 저해하고, 이런 이유로, 예로써, 사이클린-관련된 암에서 세포 증식을 저해한다(Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA(1990) 87:7071-7075). 특정 구체예에서, 본 발명은 개체에서 증식성 질환(가령, 암, 건선, 또는 재협착증)을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 방식으로 프로테아좀 저해물질 조성물의 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명에는 개체에서 사이클린-관련된 염증을 치료하는 방법 역시 포함되는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 방식으로 프로테아좀 저해물질 조성물의 치료 효과량을 상기 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
성숙 망상적혈구(reticulocyte)와 성장 섬유아세포, 인슐린이 고갈된 세포 또는 혈청에서, 단백분해 속도는 거의 2배가 되는데, 이는 세포 대사(cellular metabolism)에서 프로테아좀의 역할을 암시한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 세포 내에서 세포내 단백질 분해의 속도를 감소시키는 방법에 관계한다. 이들 각 방법은 본 명세서에 기술된 프로테아좀 저해물질을 함유하는 제약학적 조성물의 효과량과 세포(생체내에서 또는 시험관내에서, 예를 들면, 개체에서 근육)를 접촉시키는 단계를 포함한다.
알츠하이머병(Alzheimer's disease, AD)은 고급 인식 기능(higher cognitive function)의 상실과 연관된 진행성 신경변성 질환이다. 상기 질환의 병리학적 징표에는 아밀로이드 노인반(senile amyloid plaque), 신경원섬유(neurofibrillary tangle), 영양실조성 신경염(dystrophic neuritis) 및 뇌의 선택된 영역에서 현저한 뉴런 손실(neuronal loss)이 포함된다. 뇌에서 상주 대식세포(resident macrophage)인 소교세포(microglia)는 신경반(neuritic plaque)과 혈관 아밀로이드 반(vascular amyloid plaque)과 연관된 펩티드인 Aβ42에 의해 활성화되면, TNF-α를 비롯한 다수의 친염증성 사이토킨을 방출한다. 이러한 소교세포-매개된 염증 반응은 현저한 뉴런 손실의 원인이 된다. 세포-기초된 연구에서, LPS/INF-γ 또는 초음파처리된 Aβ42 펩티드로 자극된 소교세포 BV2 세포로부터 조건 배지(conditioned media)로 처리된 일차 피질 뉴런(primary cortical neuron)은 세포 생존능(cell viability)에서 대략 60% 감소를 결과하는 것으로 밝혀졌다(Gan et al., J. Biol. Chem. 279:5565-5572, 2004). 비-치매(non-demented) 노인에서보다 AD 환자로부터 뇌 조직에서 면역프로테아좀의 더욱 높은 발현이 관찰된다(Mishto et al, Neurobiol Aging 27:54-66, 2006).
다른 신경변성 질환인 헌팅턴병(Huntington's disease, HD)으로 고통받는 환자는 사망 때까지 평생 동안 운동 기능장애(motor dysfunction)와 인식 감퇴(cognitive decline)를 보인다. 부검(autopsy) 이후에, polyQ 연장 돌연변이(expansion mutation)(또는 CAG 삼중 반복 연장(triplet repeat expansion))에 의해 유발된 봉입체(inclusion) 또는 뉴런내 집합체(intraneuronal aggregate)의 존재가 탐지될 수 있는데, 이는 뇌의 선조체(striatum)와 피질 부분에서 현저한 위축을 동반한다. 면역조직화학(immunohistochemistry)에서, 연령-대응된 정상 성인으로부터 뇌의 선조체와 전두엽(frontal cortex) 내에서 면역프로테아좀 발현과 비교하여 HD 환자로부터 뇌의 선조체와 전두엽 내에서 면역프로테아좀 발현이 현저하게 강화되는 것으로 밝혀졌다(Diaz-Hernandez et al, J Neurosci 23:1 1653-1161, 2003). 추가 분석 이후에, 이러한 강화는 주로 변성 뉴런에서 발생하는 것으로 밝혀졌다. HD의 생쥐 모형을 이용하여, 연구자들은 뇌의 집합체-보유 피해 영역, 주로, 피질과 선조체 내에서 키모트립신(chymotrypsin)-과 트립신(trypsin)-유사 활성 모두에서 선택적 증가를 확인하였다(Diaz-Hernandez et al, J Neurosci 23:1 1653-1 161, 2003).
따라서, 본 발명의 특정 구체예는 신경변성 질환의 치료를 위한 본 명세서에 기술된 프로테아좀 저해물질 조성물의 용도에 관계한다. 신경변성 질환과 이상에는 뇌졸중, 신경계에 허혈성 손상, 신경 외상(가령, 충격적 뇌 손상(percussive brain damage), 척수(spinal cord) 손상, 신경계에 외상성 손상), 다발성 경화증(multiple sclerosis)과 다른 면역-관련된 신경병증(immune-mediated neuropathy)(가령, 길랑-바레 증후군(Guillain-Barre syndrome)과 이의 변종, 급성 운동 축삭 신경병증(acute motor axonal neuropathy), 급성 염증성 탈수초성 다발신경병증(acute inflammatory demyelinating polyneuropathy), 피셔 증후군(Fisher Syndrome)), HIV/AIDS 치매 복합증(dementia complex), 악소노미(axonomy), 당뇨성 신경병증(diabetic neuropathy), 파킨슨씨병(Parkinson's disease), 헌팅턴병(Huntington's disease), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 세균, 기생충, 진균과 바이러스 수막염(meningitis), 뇌염(encephalitis), 혈관성 치매(vascular dementia), 다발경색 치매(multi-infarct dementia), 루이 소체 치매(Lewy body dementia), 전두엽 치매(frontal lobe dementia)(가령, 픽병(Pick's disease)), 피질하성 치매(subcortical dementia)(가령, 헌팅턴(Huntington) 또는 진행성 핵상 마비(progressive supranuclear palsy)), 국소 대뇌피질 위축 증후군(focal cortical atrophy syndrome)(가령, 초기 실어증(primary aphasia)), 대사-독성 치매(metabolic-toxic dementia)(가령, 만성 갑상선기능저하증(chronic hypothyroidism) 또는 B12 결핍), 감염(가령, 매독(syphilis) 또는 만성 수막염(chronic meningitis))에 의해 유발된 치매가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
또한, 20S 프로테아좀에 결합하는 저해물질은 골 장기(bone organ) 배양액에서 골 형성을 촉진하는 것으로 입증되었다. 더 나아가, 이들 저해물질을 생쥐에 전신적으로 투여하는 경우에, 특정 프로테아좀 저해물질은 골 체적(bone volume)과 골 형성 속도(bone formation rate)를 70% 이상 증가시켰는데(Garrett, I. R. et al., J. Clin. Invest.(2003) 111: 1771-1782), 이는 유비퀴틴-프로테아좀 기구가 골아세포 분화(osteoblast differentiation)와 골 형성(bone formation)을 조절한다는 것을 암시한다. 이런 이유로, 이들 개시된 프로테아좀 저해물질 조성물은 골다공증과 같은 골 손실과 연관된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
암은 세포의 통제되지 않은 비정상적인 성장으로 특징되는 질환에 대한 포괄적 명칭이다. 대부분의 암은 종양 억제자 단백질(tumor suppressor protein)의 비활성화 및 종양형성 펩티드(oncogenic peptide)의 활성화를 수반하는 복수단계 경로를 통하여 발생한다. 암 세포는 림프계(lymphatic system) 또는 혈류(blood stream)를 통하여 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 일반적으로, 암은 가장 유력하게 관련되는 조직 또는 세포의 유형에 따라 분류된다. 앞서 언급된 바와 같이, 프로테아좀 저해는 이미, 암의 치료, 특히, 다발성 골수종(multiple myeloma)에 대한 치료 전략(therapeutic strategy)으로서 검증되었다.. 도 1에 도시된 바와 같이, 다발성 골수종(multiple myeloma) 세포는 비율이 다소간 변할 수 있긴 하지만 양쪽 형태의 프로테아좀을 모두 포함한다. 다발성 골수종(multiple myeloma)은 골수 내에서 과도한 숫자의 비정상적 형질 세포(plasma cell)로 특징되는 혈액 질환(hematologic disease)이다. 형질 세포는 B-세포로부터 발달하고, 따라서 다른 B-세포 악성종양 역시 면역프로테아좀을 다소간 발현할 것이라는 것은 놀랍게 없다. 2가지 만성 골수성 백혈병(chronic mylogenous leukemia) 세포주를 제외하고, 헴(heme)-관련된 암(가령, 다발성 골수종(multiple myeloma), 백혈병(leukemia)과 림프종(lymphoma))은 일반적으로 면역프로테아좀을 발현하는 것으로 보인다(도 1). 림프성 세포(lymphoid cell)로부터 기원하는 암 세포는 30% 또는 그 이상의 면역프로테아좀을 발현한다. 특정 구체예에서, 본 발명은 암의 치료 방법에 관계하는데, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물의 치료 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 특정 구체예에서, 암은 헴-관련된 질환이다.
흥미롭게도, 일부 암(가령, 고형 종양(solid tumor), 두경부 편평상피암(head and neck squamous cell carcinoma), 자궁경부암(cervical carcinoma)과 소세포 폐암(small cell lung carcinoma))은 면역프로테아좀 발현을 하향 조절하는 것으로 보인다(Evans et al, J Immunol 167:5420, 2001; Meissner et al, Clin Cancer Res 11 :2552, 2005; Restifo et al, J Exp Med 177:265-272, 1993). 이는 결함성 항원 제시(deficient antigen processing)와 상관하는 것으로 보이고, 면역 감시(immune surveillance)를 모면하기 위하여 종양 세포에 의해 이용되는 전략일 수 있다. INF-γ로 세포의 처리는 면역프로테아좀 발현을 유도할 수 있다. 이런 이유로, 본 발명의 특정 구체예는 암을 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 INF-γ 또는 TNF-α 및 본 명세서에 기술된 프로테아좀 저해물질 화합물의 효과량을 이런 치료가 필요한 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
투여
본 명세서에 기술된 바와 같이 제조된 화합물은 치료되는 질환 및 환자의 연령, 상태, 체중에 따라, 당분야에 공지된 바와 같이 다양한 형태로 투여될 수 있다. 가령, 이들 화합물이 경구로 투여되는 경우에, 이들은 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로 조제되고; 또는, 비경구로 투여되는 경우에, 이들은 주사제(정맥내, 근육내 또는 피하), 액적 주입 제제 또는 좌약으로 조제된다. 안구 점막 경로로 적용되는 경우에, 이들은 점안액(eye drop) 또는 눈 연고로 조제된다. 이들 제제는 통상적인 수단으로 제조될 수 있으며, 필요한 경우, 활성 성분은 접합제, 붕해제(disintegrating agent), 윤활제(lubricant), 교정약(corrigent), 용해제, 현탁 보조제, 유화제, 코팅제, 사이클로덱스트린 및/또는 완충제와 같은 통상적인 첨가제 또는 부형제와 혼합될 수 있다. 용량은 환자의 증상, 연령과 체중, 치료 또는 예방되는 질환의 성질과 중증도, 약제의 투여 경로와 형태에 따라 달라지긴 하지만, 일반적으로, 성인 환자의 경우 0.01 내지 2000 ㎎ 일일 용량의 화합물이 권장되며, 이는 단일 분량 또는 분할 분량으로 투여된다. 단일 제형(dosage form)을 생산하기 위하여 담체 물질과 혼합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료 효과를 달성하는 화합물의 양이다.
대상 환자의 치료 효율의 관점에서 가장 효과적인 결과를 산출하는 조성물의 투여의 정확한 시간 및/또는 양은 특정 화합물의 활성, 약동학과 생체이용률, 환자의 생리 조건(연령, 성별, 질병 유형과 단계, 전반적인 신체 조건, 일정한 용량에 대한 반응성, 약제 유형 포함), 투여 경로 등에 좌우된다. 하지만, 이러한 지침은 예로써, 대상을 모니터링하고 용량 및/또는 시간을 조정하는 것으로 구성되는 관례적인 실험을 요하는 최적의 시간 및/또는 투여 용량을 결정하는 것과 같은 치료의 미세-조율의 기초로서 이용될 수 있다.
본 명세서에서, "제약학적으로 허용되는"은 건전한 의학적 판단 범위에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점이나 합병증 없이 인간과 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합하고 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는 리간드, 물질, 조성물 및/또는 제형을 의미한다.
본 명세서에서, "제약학적으로 허용되는 담체"는 제약학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반제, 예를 들면, 액상이나 고형 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질을 의미한다. 각 담체는 제제의 다른 성분과 양립하고 환자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용되어야 한다. 제약학적으로 허용되는 담체로 기능할 수 있는 물질의 일부 실례는 다음과 같다: (1) 락토오스, 글루코오스, 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분, 감자 전분, 치환되거나 치환되지 않은 β-사이클로덱스트린과 같은 전분; (3) 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스와 이의 유도체; (4) 분말 트래거캔스; (5) 맥아; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터과 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩기름, 면실기름, 해바라기기름, 참기름, 올리브기름, 옥수수기름, 콩기름과 같은 기름; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레이트와 에틸 라우레이트와 같은 에스테르; (13) 아가; (14) 수산화마그네슘과 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-없는 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충제; (21) 제약학적 조성물에 사용되는 다른 적합한 비-독성 물질. 특정 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 비-발열원성이다, 다시 말하면, 환자에 투여될 때 현저한 온도 상승을 유발하지 않는다.
"제약학적으로 허용되는 염"은 상기한 저해물질의 상대적으로 비-독성의 무기와 유기 산 부가염(acid addition salt)을 의미한다. 이들 염은 이들 저해물질의 최종 분리와 정제동안 in situ에서 제조되거나; 또는 유리 염기(free base) 형태의 정제된 저해물질을 적합한 유기산이나 무기산과 개별적으로 반응시키고 이렇게 생성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염은 브롬화수소산염, 염화수소산염, 황산염, 이황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 발레레이트, 올레이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 라우레이트, 벤조에이트, 락테이트, 포스페이트, 토실레이트, 시트레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 나프틸레이트, 메실레이트, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴설포네이트 염, 아미노산 염 등이다(Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
다른 경우에, 본 발명의 방법에 유용한 저해물질은 하나이상의 산성 기능기를 보유하고, 따라서 제약학적으로 허용되는 염기와 제약학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에 "제약학적으로 허용되는 염"은 저해물질의 상대적으로 비-독성의 무기와 유기 염기 부가염을 지칭한다. 유사하게, 이들 염은 상기 저해물질의 최종 분리와 정제동안 in situ에서 제조되거나; 또는 유리 산(free acid) 형태의 정제된 저해물질을 적합한 염기, 예를 들면, 제약학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 암모니아, 또는 제약학적으로 허용되는 유기 일차, 이차 또는 삼차 아민과 개별적으로 반응시키고 이렇게 생성된 염을 분리함으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토류 염은 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 알루미늄 염 등이다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민은 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이다(참조: Berge et al., supra).
적심제, 유화제, 윤활제(가령, 나트륨 라우릴 설페이트와 마그네슘 스테아레이트), 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 향료, 방향제, 보존제와 항산화제 역시 조성물 내에 포함될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 항산화제의 실례는 다음과 같다: (1) 아스코르브산, 시스테인 하이드로클로라이드, 나트륨 비설페이트, 나트륨 메타비설피트, 나트륨 설피트 등과 같은 수용성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미테이트, 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 지용성 항산화제; (3) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트화제.
경구 투여에 적합한 조성물은 캡슐, 까세(cachet), 알약, 정제, 마름모꼴 정제(풍미 기준, 일반적으로 수크로오스와 아카시아 또는 트래거캔스 사용), 분말, 과립의 형태; 수성이나 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액; 수중유 또는 유중수 액상 에멀젼; 엘릭시르 또는 시럽; 향정(불활성 기질, 예를 들면, 젤라틴과 글리신, 또는 수크로오스와 아카시아 사용) 및/또는 구강청정제 등으로 투여되며, 이들 각각은 미리 결정된 양의 저해물질을 활성 성분으로 함유한다. 조성물은 거환, 연약 또는 페이스트로 투여될 수도 있다.
경구 투여를 위한 고형 제형(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)에서, 활성 성분은 하나이상의 제약학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨이나 인산이칼슘 및/또는 다음 중에서 임의의 한 가지: (1) 전분, 사이클로덱스트린, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충전제나 증량제; (2) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 접합제; (3) 글리세롤과 같은 습윤제; (4) 아가-아가, 탄산칼슘, 감자나 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염, 탄산나트륨과 같은 붕해제; (5) 파라핀과 같은 용해 지연제; (6) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; (7) 세틸 알코올과 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 적심제; (8) 카올린과 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (9) 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 이들의 혼합물과 같은 윤활제; (10) 착색제와 혼합된다. 캡슐, 정제, 알약의 경우에, 제약학적 조성물은 완충제를 추가로 함유할 수 있다. 유사한 유형의 고형 조성물은 락토오스나 유당과 같은 부형제, 고분자량 폴리에틸렌글리콜 등을 이용한 연성과 경성 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로 사용될 수도 있다.
정제는 선택적으로 한가지이상의 보조 성분과 함께, 압착 또는 성형(molding)으로 제조된다. 압착된 정제는 접합제(가령, 젤라틴 또는 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 붕해제(가령, 나트륨 전분 글리콜레이트 또는 교차-결합된 나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스), 표면-활성이나 분산제를 이용하여 제조될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액상 희석제로 축축해진 분말 저해물질의 혼합물을 적절한 기계에서 성형하여 제조될 수 있다.
정제 및 다른 고형 제형, 예를 들면, 당의정, 캡슐, 알약, 과립은 코팅과 외피, 예를 들면, 장용 코팅 및 약제-제조 분야에 공지된 다른 코팅으로 선택적으로 보관되거나 제조될 수 있다. 또한, 이들은 예로써, 원하는 방출 프로필을 제공하는 다양한 비율의 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스, 다른 중합체 기질, 리포좀 및/또는 미세구를 사용하여, 활성 성분의 서방을 제공하도록 조제될 수도 있다. 이들은 예로써, 박테리아-유지 필터를 통한 여과로 멸균하거나, 또는 사용 직전에 무균수 또는 다른 무균 주사가능 매체에 용해될 수 있는 무균 고형 조성물에 살균제(sterilizing agent)를 혼합하여 멸균할 수 있다. 또한, 이들 조성물은 불투명제(opacifying agent)를 선택적으로 함유하고, 선택적으로 지연된 방식으로 위장관의 특정 부위에만 활성 성분을 방출할 수 있다. 사용될 수 있는 내포(embedding) 조성물의 실례는 중합성 물질과 왁스이다. 활성 성분은 적절한 경우에, 한가지이상의 앞서 기술된 부형제로 마이크로-캡슐화된 형태로 존재할 수도 있다.
경구 투여용 액상 제형에는 제약학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 엘릭시르 등이 포함된다. 활성 성분 이외에, 액상 제형은 당분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들면, 물이나 다른 용매; 용해제와 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 기름(특히, 면실기름, 땅콩기름, 옥수수기름, 배아기름, 올리브기름, 피마자기름, 참기름), 글리세롤, 테트라하이드로푸릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르; 이들의 혼합물을 함유한다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 적심제, 유화제, 현탁제, 감미료, 향료, 착색제, 방향제, 보존제와 같은 어쥬번트를 함유할 수도 있다.
현탁액은 활성 저해물질 이외에, 현탁제, 예를 들면, 에톡실화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨과 소르비탄 에스테르, 미세결정 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가-아가, 트래거캔스, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
직장이나 질 투여용 제제는 좌약 형태로 제공되고, 한가지이상의 저해물질을 한가지이상의 적절한 무자극 부형제나 담체, 예를 들면, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트와 혼합하여 제조되는데, 이는 실온에서는 고체이지만 체온에서는 액체이고, 따라서 직장이나 질 강(vaginal cavity)에서 녹아 활성 성분을 방출한다.
질 투여에 적합한 본 발명의 제제에는 페서리, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품 또는 당분야에 공지된 적절한 담체를 함유하는 스프레이 제제가 포함된다.
저해물질의 국소 또는 경피 투여용 제형에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치, 흡입제가 포함된다. 활성 성분은 무균 조건하에 제약학적으로 허용되는 담체, 임의의 보존제, 완충제 또는 추진제(propellant)와 혼합된다.
연고, 페이스트, 크림, 겔은 저해물질 이외에, 부형제, 예를 들면, 동물성과 식물성 지방, 기름, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석, 아연 옥사이드, 또는 이들의 혼합물을 함유한다.
분말과 스프레이는 저해물질 이외에, 락토오스, 활석, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘, 폴리아마이드 분말, 또는 이들의 혼합물과 같은 부형제를 함유할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예를 들면, 클로로플루오르하이드로카본 및 치환되지 않은 휘발성 탄화수소, 예를 들면, 부탄과 프로판을 추가로 함유할 수 있다.
저해물질은 대안으로, 에어로졸로 투여될 수 있다. 이는 조성물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀 제제 또는 고형 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(가령, 플루오르카본 추진제) 현탁액이 사용될 수 있다. Sonic 분무기(nebulizer)가 바람직한데, 그 이유는 이들이 화합물의 변성을 유발할 수 있는 전단(shear)에 대한 약제의 노출을 최소화하기 때문이다.
통상적으로, 수성 에어로졸은 전통적인 제약학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께, 약제의 수용액 또는 현탁액을 조제함으로써 제조된다. 담체 및 안정화제는 특정 조성물의 요구사항에 따라 달라지지만, 전형적으로 비이온성 계면활성제(Tween, Pluronics, 소르비탄 에스테르, 레시틴, Cremophor), 폴리에틸렌 글리콜과 같은 제약학적으로 허용되는 보조-용매, 혈청 알부민과 같은 무해한 단백질, 올레산, 글리신과 같은 아미노산, 완충제, 염, 당 또는 당 알코올을 포함한다. 에어로졸은 일반적으로, 등장성 용액으로부터 제조된다.
경피 패치는 저해물질의 조절된 전달을 신체에 제공하는 부가적인 이점을 갖는다. 이런 제형은 약제를 적절한 매체에 용해시키거나 분산시켜 만들 수 있다. 또한, 흡수 강화제를 사용하여 저해물질의 피부 유동을 증가시킬 수 있다. 이런 유동의 속도는 속도 조절 막(rate controlling membrane)을 제공하거나, 또는 저해물질을 중합체 기질이나 겔에 분산시켜 조절할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 제약학적 조성물은 한가지이상의 제약학적으로 허용되는 무균 수성이나 비수성 용액, 분산액, 현탁액이나 에멀젼, 또는 사용 직전에 무균 주사가능 용액이나 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말과의 조합으로 본 발명의 한가지이상 저해물질을 함유하고, 항산화제, 완충제, 제균제, 이런 제제를 수용자의 혈액과 등장성이 되도록 하는 용질(solute), 또는 현탁제 또는 농후제를 추가로 함유할 수 있다.
본 발명의 제약학적 조성물에 사용하기 적합한 수성과 비수성 담체의 실례는 물, 에탄올, 폴리올(가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등)과 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(가령, 올리브 오일), 주사가능 유기 에스테르(가령, 에틸 올레이트) 등이다. 적절한 유동성(fluidity)은 예로써, 레시틴과 같은 코팅 물질을 사용하거나, 분산액의 경우에 요구되는 입자 크기를 유지하거나, 또는 계면활성제를 사용하여 유지할 수 있다.
이들 조성물은 보존제, 적심제, 유화제, 분산제와 같은 어쥬번트를 함유할 수도 있다. 미생물의 작용 예방은 항생제와 항진균제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 내포함으로써 담보될 수 있다. 또한, 조성물 내로 등장성-조절제(tonicity-adjusting agent), 예를 들면, 당, 염화나트륨 등을 내포하는 것이 바람직하다. 이에 더하여, 주사가능 제형의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 약물, 예를 들면, 알루미늄 모노스테아레이트와 젤라틴을 내포함으로써 달성될 수 있다.
일부 경우에, 약제의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약제의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 가령, 비경구 투여된 제형의 지연된 흡수는 약제를 유성 운반제에 용해 또는 현탁시킴으로써 달성된다.
주사가능 저장소 형태(injectable depot form)는 폴리락티드-폴리글리콜리드와 같은 생분해성 중합체에서 저해물질의 마이크로캡슐 기질을 형성함으로써 제조된다. 약제 방출 속도는 약제 대 중합체의 비율 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라 조절될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 실례는 폴리(오르토에스테르)와 폴리(무수물)이다. 또한, 주사가능 저장소 제제는 신체 조직과 양립하는 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 약제를 피포함으로써 제조된다.
약제 조성물은 경구, 비경구, 국소, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 이들 조성물은 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 가령, 이들은 정제나 캡슐 형태로 투여되고; 주사, 흡입, 안약(eye lotion), 연고, 좌약, 주입에 의해 투여되고; 로션이나 연고에 의해 국소 투여되고; 좌약에 의해 직장 투여된다. 경구 투여가 선호된다.
본 명세서에서, "비경구 투여"는 장과 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로 주사에 의한 투여 방식을 의미하는데, 여기에는 제한 없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 수정체낭내, 안구내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피밑, 관절내, 수정체낭하, 거미막밑, 두개강내, 흉골내 주사와 주입이 포함된다.
본 명세서에서, "전신 투여"와 "말초 정맥 투여(peripheral administration)"는 리간드, 약제, 또는 다른 물질의 중추신경계로의 직접적인 투여 이외의 투여, 예를 들면, 피하 투여를 의미하고, 따라서 상기 물질은 환자 신체 내로 들어가고 대사 및 다른 유사한 과정을 겪게 된다.
이들 저해물질은 설하와 구강점막을 비롯한 임의의 적합한 투여 경로, 예를 들면, 구강, 예로써 스프레이 형태로 비강, 직장, 질내, 비경구, 대조내 및 분말, 연고 또는 드롭 형태로 국소로 인간과 다른 동물에 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로에 상관없이, 적절한 수화된 형태 및/또는 본 발명의 제약학적 조성물에 사용되는 저해물질은 당업자에게 공지된 통상적인 방법에 의해 제약학적으로 허용되는 제형으로 조제된다.
본 발명의 제약학적 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 환자에 독성 없이 특정 환자, 조성물, 투여 방식에 대한 원하는 치료 반응을 성취하는데 효과적인 활성 성분의 양을 달성하기 위하여 변화될 수 있다.
제약학적으로 허용되는 혼합물 내에서 본 발명의 화합물의 농도는 투여되는 화합물의 용량, 사용된 화합물의 약동학적 특성, 투여 경로를 비롯한 여러 인자에 따라 달라진다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 비경구 투여를 위하여, 본 발명의 화합물을 대략 0.1-10% w/v 함유하는 수용액 형태로 제공된다. 전형적인 용량 범위는 1-4회 분할된 분량으로, 일일 체중 ㎏당 대략 0.01 내지 50 ㎎이다. 각 분할된 분량은 본 발명의 동일하거나 상이한 화합물을 함유한다. 용량은 환자의 전반적인 건강 및 선택된 화합물의 제제화와 투여 경로를 비롯한 여러 인자에 좌우되는 효과량이다.
본 발명의 다른 측면은 한가지이상의 다른 치료제가 프로테아좀 저해물질과 함께 투여되는 공동 치료법을 제시한다. 이런 공동 치료법은 개별 치료 성분의 동시, 순차적, 또는 개별적 투약으로 달성될 수 있다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 한가지이상의 다른 프로테아좀 저해물질과 공동으로 투여된다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 화학치료제와 공동으로 투여된다. 적절한 화학치료제에는 자연 산물, 예를 들면, 빈카 알칼로이드(vinca alkaloid)(즉, 빈블라스틴(vinblastine), 빈크리스틴(vincristine), 비노렐빈(vinorelbine)), 파실리탁셀(paclitaxel), 에피디포도필로톡신(epidipodophyllotoxin)(즉, 에토포시드(etoposide), 테니포시드(tenipo side)), 항생제(닥티노마이신(dactinomycin)(악티노마이신 D(actinomycin D)), 다우노루비신(daunorubicin), 독소루비신(doxorubicin), 이다루비신(idarubicin)), 안트라사이클린(anthracycline), 미톡산트론(mitoxantrone), 블레오마이신(bleomycin), 플리카마이신(plicamycin)(미트라마이신(mithramycin))과 미토마이신(mitomycin), 효소(L-아스파라긴을 전신적으로 물질대사시키고, 자체 아스파라긴을 합성하는 능력이 없는 세포를 제거하는 L-아스파라기나아제); 항혈소판제(antiplatelet agent); 항증식성/항유사분열성 알킬화제, 예를 들면, 질소 겨자(메클로레타민(mechlorethamine), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide)와 유사체, 멜팔란(melphalan), 클로람부실(chlorambucil)), 에틸이민(ethylenimine)과 메틸멜라민(methylmelamine)(헥사메틸멜라민(hexamethylmelamine)과 티오테파(thiotepa)), 알킬 술포네이트(부설판(busulfan)), 니트로소우레아(nitrosourea)(카르무스틴(carmustine, BCNU)과 유사체, 스트렙토조신(streptozocin)), 트라젠(trazene)-다카르바지닌(dacarbazinine)(DTIC); 항증식성/항유사분열성 항대사물질, 예를 들면, 엽산(folic acid) 유사체(메토트렉세이트(methotrexate)), 피리미딘 유사체(플루오로우라실(fluorouracil), 플록수리딘(floxuridine), 시타라빈(cytarabine)), 퓨린 유사체와 관련된 저해물질(멀캡토퓨린(mercaptopurine), 티오구아닌(thioguanine), 펜토스타틴(pentostatin), 2-클로로데옥시아데노신(chlorodeoxyadenosine)); 아로마타제(aromatase) 저해물질(아나스트로졸(anastrozole), 엑세메스탄(exemestane), 레트로졸(letrozole)); 백금 착화물(platinum coordination complex)(시스플라틴(cisplatin), 카르보플라틴(carboplatin)), 프로카르바진(procarbazine), 하이드록시우레아(hydroxyurea), 미토탄(mitotane), 아미노글루테티미드(aminoglutethimide); 호르몬(즉, 에스트로겐)과 호르몬 작동약, 예를 들면, 부신피질 자극호르몬 방출호르몬(luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 작동약(고세렐린(goserelin), 레우프롤리드(leuprolide), 트립토렐린(triptorelin))이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 다른 화학치료제는 메클로레타민(mechlorethamine), 캄토테신(camptothecin), 이포스파마이드(ifosfamide), 타목시펜(tamoxifen), 랄록시펜(raloxifene), 젬시타빈(gemcitabine), 나벨빈(navelbine), 또는 이들의 유사체 또는 유도 변이체이다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 스테로이드와 공동으로 투여된다. 적절한 스테로이드에는 21-아세톡시프레그네놀론(acetoxypregnenolone), 알클로메타손(alclometasone), 알제스톤(algestone), 암시노니드(amcinonide), 베클로메타손(beclomethasone), 베타메타손(betamethasone), 부데소니드(budesonide), 클로로프레드니손(chloroprednisone), 클로베타솔(clobetasol), 클로코르톨론(clocortolone), 클로프레드놀(cloprednol), 코르티코스테론(corticosterone), 코르티손(cortisone), 코르티바졸(cortivazol), 데플라자코르트(deflazacort), 데소니드(desonide), 데속시메타손(desoximetasone), 덱사메타손(dexamethasone), 디플로라손(diflorasone), 디플루코르톨론(diflucortolone), 디푸프레드네이트(difuprednate), 에녹솔론(enoxolone), 플루아자코르트(fluazacort), 플루클로로니드(flucloronide), 플루메타손(flumethasone), 플루니솔리드(flunisolide), 플루오시놀론 아세토니드(fluocinolone acetonide), 플루오시노니드(fluocinonide), 플루오코르틴 부틸(fluocortin butyl), 플루오코르톨론(fluocortolone), 플루오로메톨론(fluorometholone), 플루페롤론 아세테이트(fluperolone acetate), 플루프레드니덴 아세테이트(fluprednidene acetate), 플루프레드니솔론(fluprednisolone), 플루란드레놀리드(flurandrenolide), 플루티카손 프로피오네이트(fluticasone propionate), 포르모코르탈(formocortal), 할시노니드(halcinonide), 할로베타솔 프로피오네이트(halobetasol propionate), 할로메타손(halometasone), 하이드로코르티손(hydrocortisone), 로테프레드놀 에타보네이트(loteprednol etabonate), 마지프레돈(mazipredone), 메드리손(medrysone), 메프레드니손(meprednisone), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone), 모메타손 푸로에이트(mometasone furoate), 파라메타손(paramethasone), 프레드니카르베이트(prednicarbate), 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니솔론 25-디에틸아미노아세테이트(diethylaminoacetate), 프레드니솔론 나트륨 포스페이트(prednisolone sodium phosphate), 프레드니손(prednisone), 프레드니발(prednival), 프레드닐리덴(prednylidene), 리멕솔론(rimexolone), 틱소코르톨(tixocortol), 트리암시놀론(triamcinolone), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 트리암시놀론 베네토니드(triamcinolone benetonide), 트리암시놀론 헥사세토니드(triamcinolone hexacetonide), 이들의 염 및/또는 유도체가 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
특정 구체예에서, 본 발명의 화합물은 면역치료제와 공동으로 투여된다. 적절한 면역치료제에는 사이클로스포린(cyclosporine), 탈리도마이드(thalidomide), 단클론 항체 등이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 이들 단클론 항체, 예를 들면, 리툭시맙(rituximab), 토시투모맙(tositumomab), 알렘투주맙(alemtuzumab), 에프라투주맙(epratuzumab), 이브리투모맙 티욱세탄(ibritumomab tiuxetan), 젬투주맙 오조가마이신(gemtuzumab ozogamicin), 베바시주맙(bevacizumab), 세툭시맙(cetuximab), 엘로티닙(erlotinib), 트라스투주맙(trastuzumab)은 단독이거나 공액될 수 있다.
실시예 1의 합성
Figure 112009001626323-pct00034
(A)의 합성
DMF(150 ㎖)에 녹인 Cbz-Trp-OH( 10 g, 29 mmol) 용액에 Me-Im(25.2 ㎖, 458 mmol)을 방울방울 추가하였다. 상기 용액은 10분 동안 교반하고, 이후 TBSCl(23.9 g, 158 mmol)을 추가하였다. 생성된 용액은 하룻밤동안 교반하였다. 이후, 물(10O ㎖)을 추가하고, 혼합물은 EtOAc(3 x 50 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 물(3 x 50 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일을 얻고, 상기 오일은 1:1 물/THF(200 ㎖)에 용해시키고, K2CO3(440 ㎎, 0.031 mmol)을 상기 용액에 추가하였다. 생성된 용액은 하룻밤동안 교반하였다. 상기 유기 용매는 이후, 감압 하에 제거하고, pH는 1N HCl로 2로 조정하였다. 생성된 용액은 EtOAc(3 x 75 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기층은 MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (A)를 산출하였다.
(B)의 합성
DCM(20 ㎖)에 녹인 디메틸 하이드록실아민 염산염(3.6 g, 36.9 mmol) 용액에, 0℃에서 디이소프로필에틸아민(DIEA)(5 ㎖, 54.7 mmol)을 방울방울 추가하였다. 생성된 용액은 20분 동안 교반하였다.
DCM(20 ㎖)에 녹인 (A) 용액에, 0℃에서 이소부틸클로로포름산염(IBCF)(5 ㎖, 51.5 mmol)을 방울방울 추가하고, 이후 N-메틸모르폴린(NMM)(4.0 ㎖, 56.7 mmol)을 방울방울 추가하였다. 생성된 용액은 10분 동안 교반하고, 이후 미리 준비된 디메틸 하이드록실아민 염산염/DIEA 용액에 추가하였다. 혼합물은 3시간 동안 0℃에서 교반하고, 이후 물(50 ㎖)을 추가하였다. 층은 분리하고, 수층은 DCM(3 x 15 ㎖)으로 세척하였다. 모아진 유기층은 1N HCl(3 x 20 ㎖)과 염수(20 ㎖)로 세척 하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일을 얻고, 상기 오일은 20 내지 40% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (B)를 산출하였다.
(C)의 합성
내부 온도(internal temperature)를 -5℃ 미만으로 유지하면서, THF(40 ㎖) 용액에 녹인 (B)(6.82 g, 14.4 mmol) 용액에, -20℃에서 이소프로페닐 마그네슘 브롬화물(이소프로페닐 마그네슘 브롬화물)(90 ㎖, THF에서 0.5 M) 용액을 추가하였다. 상기 용액은 3시간 동안 0℃에서 교반하고, 1N HCl(20 ㎖)을 추가하였다. 상기 용액은 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 EtOAc로 세척하였다. 상기 유기 용매는 이후, 감압 하에 제거하고, 남아있는 수성 용액은 EtOAc(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 sat. NaHCO3(3x, 15 ㎖)과 염수(15 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일을 얻고, 상기 오일은 10 내지 20% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (C)를 산출하였다.
(D)와 (E)의 합성
MeOH(40 ㎖)와 THF(40 ㎖)에 녹인 (C)(3.06 g, 6.75 mmol) 용액에 CeCl3ㅇ7H2O(3.64 g, 9.77 mmol)를 추가하였다. 생성 혼합물은 균질해질 때까지 교반하였다. 상기 용액은 이후, 0℃로 냉각하고 10분 동안 NaBH4(369 ㎎, 9.75 mmol)를 추가 하였다. 상기 용액은 1시간 동안 교반하고, 이후 20분 동안 지속적으로 교반하면서 AcOH(5 ㎖)를 추가하였다. 상기 용매는 감압 하에 증발시키고, 생성된 잔류물은 물(30 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 10 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 물(3 x 10 ㎖)과 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (D)와 (E)의 4/1 혼합물을 산출하였다.
(F)와 (G)의 합성
DCM(90 ㎖)에 녹인 (D)와 (E)의 용액에, 0℃에서 VO(acac)2(63 ㎎, 0.23 mmol)를 추가하고, 5분 동안 교반후 t-BuOOH(2.25 ㎖, 데칸에서 6.0M)를 방울방울 추가하였다. 생성된 용액은 2시간 동안 교반하고, 이후 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 DCM(20 ㎖)으로 세척하였다. 모아진 유기층은 sat. NaHCO3(3 x 20 ㎖)과 염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (F)와 (G)의 4/1 혼합물을 산출하였다.
(H)의 합성
DCM(75 ㎖)에 녹인 Dess-Martin periodinane(6.75 g, 15.9 mmol) 용액에, 0℃에서 DCM(35 ㎖)에 녹인 (F)와 (G)의 용액을 방울방울 추가하였다. 상기 용액은 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 상기 용매는 이후, 감압 하에 농축하고, 잔류물은 EtOAc(20 ㎖)와 sat. NaHCO3(20 ㎖)으로 희석하였다. 생성 혼합물은 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 EtOAc(20 ㎖)로 세척하였다. 층은 분리하고, 유기층은 물(3 x 10 ㎖)과 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (H)와 (I)의 혼합물(4/1)을 제공하고, 상기 혼합물은 15 내지 40% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (H)를 산출하였다.
실시예 1의 합성
TFA(5 ㎖)에 녹인 (H)(50 ㎎, 1.06 mmol) 용액에 Pd/C(14 ㎎, 10%)를 추가하였다. 생성 혼합물은 1 기압 H2 하에서 2시간 동안 교반하고, 이후 DCM(10 ㎖)으로 희석하였다. 혼합물은 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 여과액은 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물은 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 감압 하에 2차로 농축하였다. 잔류물은 2시간 동안 높은 진공 하에 위치시켜 실시예 1을 수득하였다.
실시예 2의 합성
Figure 112009001626323-pct00035
DCM(20 ㎖)에 녹인 Fmoc-Trp(Boc)-OH(2.4 mmol, 1.0 g) 용액에 Me-Im(6.7 mmol, 0.370 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 상기 용액이 균질해질 때까지 교반하고, 이 시점에서 1-(미시틸렌-2-설포닐)-3-니트로-1,2,4-트리아졸(MSNT)(2.9 mmol, 0.870 g)을 추가하였다. MSNT가 용해되면, 반응 혼합물은 HMPB-BHA 수지(0.8 mmol, 1.25 g)에 추가하고, 생성된 용액은 45분 동안 진탕하였다. 상기 수지는 여과하고, DMF(50 ㎖), MeOH(50 ㎖)와 DCM(50 ㎖)으로 세척하였다. 상기 수지는 이후, 자연 건조시켜 (J)를 산출하였다.
(K)의 합성
(J)(0.40 mmol, 0.62 g)에 20% 피페리딘/DMF(10 ㎖)를 추가하고, 생성된 이질성 용액은 20분 동안 진탕하였다. 혼합물은 여과하고, 수지는 DMF(20 ㎖), MeOH(20 ㎖)와 DCM(20 ㎖)으로 세척하고, 자연 건조시키고, 이후 상기 반응 조건에 2차로 종속시켜 (K)를 산출하였다.
(L)의 합성
(K)(0.40 mmol)에 DMF(20 ㎖), Cbz-D-Ala-OH(0.40 mmol, 0.090 g), DIEA(1.6 mmol, 0.12 ㎖), HOBT(0.64 mmol, 0.062 mg)와 BOP(0.64 mmol, 0.178 g)를 추가하고, 반응 혼합물은 45분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 수지는 DMF(40 ㎖), MeOH(40 ㎖)와 DCM(40 ㎖)으로 세척하고, 자연 건조시켜 (L)을 산출하였다.
(M)의 합성
(L)(0.08 mmol)에 5% TFA/DCM(2 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 20분 동안 진탕하였다. 반응물은 여과하고, 수지는 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하고, 생성된 오일은 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 총 3회 증발시켜 (M)을 산출하였다.
(N)의 합성
MeCN(4 ㎖) and DMF(1 ㎖)에 녹인 (M)(0.11 mmol, 0.019 g)의 교반된 용액에 (M)(0.1 mmol), DIEA(2.9 mmol, 0.5 ㎖), HOBT(0.2 mmol, 0.032 g)와 HBTU(0.23 mmol, 0.087 g)를 추가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 sat NaHCO3(15 ㎖)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 sat. NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 휘발성 물질은 감압 하에 제거하였다. 비가공 물질은 20 내지 40% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (N)을 산출하였다.
실시예 2의 합성
피리딘(1.5 ㎖)과 THF(3.0 ㎖)에 녹인 (N)(0.1 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 HF/피리딘 용액을 방울방울 추가하였다. 상기 용액은 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 물(5.0 ㎖)을 추가하고 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 sat. NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 휘발성 물질은 감압 하에 제거하였다. 비가공 물질은 30 내지 60% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 2(4.2 ㎎)를 수득하였다.
실시예 3의 합성
Figure 112009001626323-pct00036
(O)의 합성
DCM(20 ㎖)에 녹인 Fmoc-Tyr(Me)-OH(1.9 mmol, 0.80 g) 용액에 Me-Im(6.7 mmol, 0.370 ㎖)을 추가하였다. 상기 용액이 균질해지면, MSNT(2.9 mmol, 0.870 g)를 추가하고, 혼합물은 MSNT가 용해될 때까지 교반하고, 이 시점에서, HMPB-BHA 수 지(0.64 mmol, 1.00 g)와 생성된 용액은 45분 동안 진탕하였다. 상기 수지는 여과하고, washed with DMF(50 ㎖), MeOH(50 ㎖)와 DCM(50 ㎖)으로 세척하고, 이후 자연 건조시켜 (O)를 산출하였다.
(P)의 합성
(O)(0.40 mmol, 0.62 g)에 20% 피페리딘/DMF(10 ㎖)를 추가하고, 생성된 이질성 용액은 20분 동안 진탕하였다. 혼합물은 여과하고, 수지는 DMF(20 ㎖), MeOH(20 ㎖)와 DCM(20 ㎖)으로 세척하고 자연 건조시켰다. 상기 수지는 이후, 상기 반응 조건에 2차로 종속시켜 (P)를 산출하였다.
(Q)의 합성
(P)(0.40 mmol)에 DMF(20 ㎖), Cbz-D-Ala-OH(0.40 mmol, 0.090 g), DIEA(1.6 mmol, 0.12 ㎖), HOBT(0.64 mmol, 0.062 ㎎)과 BOP(0.64 mmol, 0.178 g)를 추가하고, 반응 혼합물은 45분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 수지는 DMF(40 ㎖), MeOH(40 ㎖)와 DCM(40 ㎖)으로 세척하고 자연 건조시켜 (Q)를 산출하였다.
(R)의 합성
(Q)(0.08 mmol)에 5% TFA/DCM(2 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 20분 동안 진탕하였다. 반응물은 여과하고, 수지는 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 휘발성 물질은 이후, 감압 하에 제거하고, 생성된 오일은 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 총 3회 증발시켜 (R)을 산출하였다.
(S)의 합성
MeCN(4 ㎖)과 DMF(1 ㎖)에 녹인 실시예 1(0.11 mmol, 0.019 g)의 교반된 용 액에 (R)(0.1 mmol), DIEA(2.9 mmol, 0.5 ㎖), HOBT(0.2 mmol, 0.032g)와 HBTU(0.23 mmol, 0.087 g)를 추가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 sat NaHCO3(15 ㎖)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 sat. NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질은 20 내지 40% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (S)를 산출하였다.
실시예 3의 합성
피리딘(1.5 ㎖)과 THF(3.0 ㎖)에 녹인 (S)(0.1 mmol)의 교반된 용액에, 0℃에서 HF/피리딘 용액을 방울방울 추가하였다. 상기 용액은 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 물(5.0 ㎖)을 추가하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 sat. NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 제거하였다. 생성된 물질은 30 내지 60% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 3(6.7 ㎎)을 수득하였다.
실시예 4의 합성
Figure 112009001626323-pct00037
(U)의 합성
DCM(400 ㎖)에 녹인 디메틸 하이드록실아민 염산염(18.4 g, 226.3 mmol) 용액에, 0℃에서 DIEA(25.8 ㎖, 282 mmol)를 방울방울 추가하였다. 생성된 용액은 20분 동안 교반하였다.
DCM(400 ㎖)에 녹인 Cbz-Phe-OH(50 g, 169 mmol) 용액에, 0℃에서 IBCF(24.4 ㎖, 266 mmol)를 방울방울 추가하고, 이후 NMM(20.7 ㎖, 293 mmol)을 방울방울 추가하였다. 생성된 용액은 10분 동안 교반하고, 이후 미리 준비된 디메틸 하이드록실아민 염산염/DIEA 용액에 추가하였다. 혼합물은 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 물(250 ㎖)을 추가하였다. 층은 분리하고, 수층은 DCM(3 x 100 ㎖)으로 세척하였다. 모아진 유기층은 1N HCl(3 x 100 ㎖)과 염수(100 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일을 얻고, 상기 오일은 20 내지 40% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (U)를 산출하였다.
(V)의 합성
내부 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서, THF(400 ㎖) 용액에 녹인 (U)(47 g, 145 mmol) 용액에, -20℃에서 이소프로페닐 마그네슘 브롬화물(800 ㎖, THF에서 0.5 M) 용액을 추가하였다. 상기 용액은 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 1N HCl(200 ㎖)을 추가하였다. 상기 용액은 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 EtOAc로 세척하였다. 상기 유기 용매는 이후, 감압 하에 제거하고, 남아있는 수성 용액은 EtOAc(3 x 200 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 satd. NaHCO3(3 x 150 ㎖)과 염수(150 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일을 얻고, 상기 오일은 20 내지 40% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (V)를 산출하였다.
(W)와 (X)의 합성
MeOH(500 ㎖)와 THF(500 ㎖)에 녹인 (V)(30.03 g, 92.0 mmol) 용액에 CeCl3ㅇ7H2O(48.04 g, 130 mmol)를 추가하였다. 생성된 용액은 균질해질 때까지 교반하였 다. 상기 용액은 이후, 0℃로 냉각하고 NaBH4(4.90 ㎎, 129 mmol)를 10분 동안 추가하였다. 상기 용액은 1시간 동안 교반하고, 이후 20분 동안 지속적으로 교반하면서 AcOH(70 ㎖)를 추가하였다. 혼합물은 이후, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물은 물(400 ㎖)로 희석하고 EtOAc(3 x 130 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 물(3x, 130 ㎖)과 염수(130 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (W)와 (X)의 5/1 혼합물을 산출하였다.
(Y)와 (Z)의 합성
DCM(500 ㎖)에 녹인 (W)와 (X)의 용액에, 0℃에서 VO(acac)2(900 ㎎, 3.26 mmol)를 추가하고, 5분 동안 교반한 이후 t-BuOOH(30 ㎖, 데칸에서 6.0M)를 방울방울 추가하였다. 생성된 용액은 2시간 동안 교반하고, Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 DCM(200 ㎖)으로 세척하였다. 여과액은 이후, satd. NaHCO3(3 x 200 ㎖)과 염수(200 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (Y)와 (Z)의 5/1 혼합물을 산출하였다.
(AA)의 합성
DCM(300 ㎖)에 녹인 Dess-Martin periodinane(40 g, 94.2 mmol) 용액에, 0℃에서 DCM(100 ㎖)에 녹인 (Y)와 (Z)의 용액을 방울방울 첨가하였다. 상기 용액은 이후, 실온으로 데우고 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 이후, 감압 하에 농축하고, 잔류물은 EtOAc(120 ㎖)와 satd. NaHCO3(120 ㎖)으로 희석하였다. 생성 혼 합물은 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 EtOAc(120 ㎖)로 세척하였다. 층은 분리하고, 유기층은 물(3 x 60 ㎖)과 염수(60 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 오일을 얻고, 상기 오일은 15 내지 40% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (AA)를 산출하였다.
실시예 4의 합성
TFA(5 ㎖)에 녹인 (AA)(50 ㎎, 1.06 mmol) 용액에 Pd/C(14 ㎎, 10%)를 추가하였다. 생성 혼합물은 1 기압 H2 하에서 2시간 동안 교반하고, 이후 DCM(10 ㎖)으로 희석하였다. 혼합물은 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 여과액은 이후, 감압 하에 농축하고, 잔류물은 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 2차로 감압 하에 농축하였다. 잔류물은 2시간 동안 높은 진공 하에 위치시켜 실시예 4를 수득하였다.
실시예 5의 합성
Figure 112009001626323-pct00038
(CC)의 합성
(BB)(0.06 mmol)에 DMF(2 ㎖), Cbz-D-Abu-OH(0.12 mmol, 0.032 g), DIEA(0.256 mmol, 0.075 ㎖), HOBT(0.102 mmol, 0.010 ㎎)과 BOP(0.102 mmol, 0.075 g)를 추가하고, 반응 혼합물은 45분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물은 이후, 여과하고, 수지는 DMF(4 ㎖), MeOH(4 ㎖)와 DCM(4 ㎖)으로 세척하고 자연 건조시켜 (CC)를 산출하였다.
(DD)의 합성
(CC)(0.08 mmol)에 50% TFA/DCM(2 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 20분 동안 진탕하였다. 반응물은 여과하고, 수지는 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 상기 용액은 이후, 감압 하에 제거하고, 생성된 오일은 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 총 3회 증발시켜 (DD)를 산출하였다.
실시예 5의 합성
MeCN(4 ㎖)과 DMF(1 ㎖)에 녹인 실시예 4(0.11 mmol, 0.019 g)의 교반된 용액에 (DD)(0.1 mmol), DIEA(2.9 mmol, 0.5 ㎖), HOBT(0.2 mmol, 0.032g)와 HBTU(0.23 mmol, 0.087 g)를 추가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 이후, sat NaHCO3(15 ㎖)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 satd. NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질은 25 내지 55% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 5(12.0 ㎎)를 산출하였다.
실시예 6의 합성
Figure 112009001626323-pct00039
( EE )의 합성
(BB)(0.06 mmol)에 DMF(2 ㎖), Cbz-D-Leu-OH(0.12 mmol, 0.032 g), DIEA(0.256 mmol, 0.075 ㎖), HOBT(0.102 mmol, 0.010 ㎎)과 BOP(0.102 mmol, 0.075 g)를 추가하고, 반응 혼합물은 45분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물은 이후, 여과하고, 수지는 DMF(4 ㎖), MeOH(4 ㎖)와 DCM(4 ㎖)로 세척하고 자연 건조시켜 (EE)를 산출하였다.
(FF)의 합성
(FF)(0.08 mmol)에 50% TFA/DCM(2 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 20분 동안 진탕하였다. 반응물은 여과하고, 수지는 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하고, 생성된 오일은 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 총 3회 증발시켜 (FF)를 산출하였다.
실시예 6의 합성
MeCN(4 ㎖)과 DMF(1 ㎖)에 녹인 실시예 4(0.11 mmol, 0.019 g)의 교반된 용액에 (FF)(0.1 mmol), DIEA(2.9 mmol, 0.5 ㎖), HOBT(0.2 mmol, 0.032g)와 HBTU(0.23 mmol, 0.087 g)를 추가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 이후, sat NaHCO3(15 ㎖)으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 satd. NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질은 이후, 25 내지 55% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 6(14.0 ㎎)을 수득하였다.
실시예 7의 합성
Figure 112009001626323-pct00040
실시예 7의 합성
MeCN(4 ㎖)과 DMF(1 ㎖)에 녹인 실시예 4(0.11 mmol, 0.019 g)의 교반된 용액에 (R)(0.1 mmol), DIEA(2.9 mmol, 0.5 ㎖), HOBT(0.2 mmol, 0.032g)와 HBTU(0.23 mmol, 0.087 g)를 추가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 이후, satd. NaHCO3(15 ㎖)로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 satd. NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질은 25 내지 55% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 7(10.5 ㎎)을 수득하였다.
실시예 8의 합성
Figure 112009001626323-pct00041
(HH)의 합성
DCM(20 ㎖)에 녹인 디메틸 하이드록실아민 염산염(331 ㎎, 3.4 mmol) 용액에, 0℃에서 트리에틸아민(343 ㎎, 3.4 mmol)을 방울방울 추가하였다. 생성된 용액은 20분 동안 교반하였다.
DCM(100 ㎖)에 녹인 Cbz-HomoPhe-OH(1.0 g, 3.2 mmol) 용액에, 0℃에서 IBCF(460 ㎎, 3.35 mmol)를 방울방울 추가하고, 이후 NMM(343 ㎎, 3.4 mmol)을 방 울방울 추가하였다. 생성된 용액은 10분 동안 교반하고, 이후 미리 준비된 디메틸 하이드록실아민 HC1/TEA 용액에 추가하였다.
생성 혼합물은 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 물(50 ㎖)을 추가하였다. 층은 분리하고, 수층은 DCM(3 x 100 ㎖)으로 추출하였다. 모아진 유기층은 1N HCl(30 ㎖)과 염수(30 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질은 이후, EtOAc/헥산(1:3)을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 중간물질(HH)(0.92 g)을 산출하였다.
(II)의 합성
THF(50 ㎖)에 녹인 (HH)(920 ㎎, 2.6 mmol) 용액에, -20℃에서 이소프로페닐 마그네슘 브롬화물(26 ㎖, 12.9 mmol, THF에서 0.5 M) 용액을 추가하였다. 생성된 용액은 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 이후 1N HCl(10 ㎖)을 추가하였다. 생성 혼합물은 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 에틸 아세트산염으로 세척하였다. 층은 분리하고, 수성 상은 에틸 아세트산염(3 x 20 ㎖)로 추출하였다. 모아진 유기층은 satd. NaHCO3(30 ㎖)과 염수(30 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질은 EtOAc/헥산(1:3)을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (II)(700 ㎎)를 산출하였다.
(JJ)와 (KK)의 합성
DCM(50 ㎖)에 녹인 (II)(700 ㎎, 2.1 mmol) 용액에, 0℃에서 CeCl3ㅇ7H2O(942 ㎎, 2.52 mmol)와 NaBH4(98 ㎎, 2.52 mmol)를 연속적으로 추가하였다. 상 기 용액은 실온에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 AcOH(5 ㎖)를 추가하였다. 혼합물은 감압 하에 농축하고, 이후 EtOAc(100 ㎖)와 satd. NaHCO3(50 ㎖)으로 희석하였다. 수층은 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 오일을 얻고, 상기 오일은 EtOAc/헥산(1:3)을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (JJ)와 (KK)를 5/1 비율로 산출하였다.
(LL)과 (MM)의 합성
THF(50 ㎖)에 녹인 (JJ)와 (KK)의 용액에, O℃에서 VO(acac)2(18 ㎎, 0.066 mmol)와 t-BuOOH(0.9 ㎖, 데칸에서 6.0M)를 연속적으로 추가하였다. 생성된 용액은 실온에서 10시간 동안 교반하고, 이후 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 EtOAc(100 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기층은 satd. NaHCO3(10 ㎖)과 염수(10 ㎖)로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 (LL)과 (MM)(585 ㎎)을 5/1 비율로 산출하였다.
(NN)의 합성
DMSO(20 ㎖)에 녹인 Dess-Martin Periodinane(1.40 g, 3.3 mmol) 용액에, 0℃에서 DMSO(10 ㎖)에 녹인 (LL)과 (MM)(585 ㎎)을 추가하였다. 상기 용액은 실온에서 6시간 동안 교반하고, 이후 EtOAc(100 ㎖)와 satd. NaHCO3(50 ㎖)으로 희석하였다, 수상은 EtOAc(2 x 50 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키 고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 오일을 얻고, 상기 오일은 EtOAc/헥산(2:3)을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 (NN)(465 ㎎)을 산출하였다.
실시예 8의 합성
TFA(5 ㎖)에 녹인 (NN)(290 ㎎, 0.82 mmol) 용액에 Pd/C(14 ㎎, 10%)를 추가하였다. 생성 혼합물은 1 기압 H2 하에서 2시간 동안 교반하고, 이후 DCM(10 ㎖)으로 희석하였다. 혼합물은 Celite 521을 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 여과액은 감압 하에 농축하고, 잔류물은 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물은 2시간 동안 높은 진공 하에 위치시켜 실시예 8을 수득하였다.
실시예 9의 합성
Figure 112009001626323-pct00042
(OO)의 합성
(K)(0.06 mmol)에 DMF(2 ㎖), Cbz-Ala-OH(0.12 mmol, 0.032 g), DIEA(0.256 mmol, 0.075 ㎖), HOBT(0.102 mmol, 0.010 ㎎)과 BOP(0.102 mmol, 0.075 g)를 추가하고, 반응 혼합물은 45분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물은 이후, 여과하고, 수지는 DMF(4 ㎖), MeOH(4 ㎖)와 DCM(4 ㎖)으로 세척하고 자연 건조시켜 (OO)를 산출하였다.
(PP)의 합성
(OO)(0.08 mmol)에 50% TFA/DCM(2 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 20분 동안 진탕하였다. 반응물은 이후, 여과하고, 수지는 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하고, 생성된 오일은 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 총 3회 증발시켜 (PP)를 산출하였다.
실시예 9의 합성
MeCN(4 ㎖)과 DMF(1 ㎖)에 녹인 실시예 8(0.11 mmol, 0.019 g)의 교반된 용액에 (PP)(0.1 mmol), DIEA(2.9 mmol, 0.5 ㎖), HOBT(0.2 mmol, 0.032 g)와 HBTU(0.23 mmol, 0.087 g)를 추가하고, 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응물은 이후, satd. NaHCO3(15 ㎖)으로 희석하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 satd. NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 물질은 25 내지 55% EtOAc/헥산을 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 실시예 9(7.8 ㎎)를 수득하였다.
실시예 10의 합성
Figure 112009001626323-pct00043
(QQ)의 합성
DMF(2 ㎖)에 녹인 Cbz-Asp(t-Bu)-OH(0.32 mmol, 108 ㎎) 용액에, 0℃에서 HOBT(0.51 mmol, 78 ㎎), HBTU(0.51 mmol, 194 ㎎)와 DIEA(1.2 mmol, 0.2 ㎖)를 추가하였다. 생성된 혼합물이 균질한 용액이 되면, Phe-HMPB-BHA 수지(0.13 mmol, 200 ㎎)을 추가하고, 생성된 반응 혼합물은 0~4℃에서 하룻밤동안 진탕하였다. 수지는 여과하고 DMF(3x 5 ㎖)와 DCM(3 x 5 ㎖)으로 세척하였다. 수지는 자연 건조시켜 (QQ)를 산출하였다.
(RR)의 합성
(QQ)(0.13 mmol)에 TFA/DCM(5 ㎖, 5:95)을 추가하고, 혼합물은 0~4℃에서 30 분 동안 진탕하였다. 반응물은 이후, 여과하고, 수지는 DCM(3 x 10 ㎖)으로 세척하였다. 휘발성 물질은 감압 하에 0℃에서 제거하여 (RR)을 산출하였다.
(SS)의 합성
THF(5 ㎖)에 녹인 (RR)(0.13 mmol)과 실시예 4(0.12 mmol)의 0℃ 용액에 HOBT(0.18 mmol, 31 ㎎), HBTU(0.18 mmol, 76 ㎎)와 DIEA(0.6 mmol, 0.1 ㎖)를 추가하고, 생성된 반응 혼합물은 0~4℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 반응 혼합물은 이후, EtOAc(100 ㎖)와 satd. NaHCO3으로 희석하고, 수상은 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 오일을 얻고, 상기 오일은 MeCN/aq. NH4OAc 용액으로 용리하는 HPLC로 정제하여 (SS)를 산출하였다.
실시예 10의 합성
DCM(5 ㎖)에 녹인 (SS)의 0℃ 용액에 TFA 산(5 ㎖)을 방울방울 추가하고, 생성된 용액은 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 이후, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물은 MeCN/aq. NH4OAc 용액으로 용리하는 HPLC로 정제하여 실시예 10을 수득하였다.
실시예 11의 합성
Figure 112009001626323-pct00044
( TT )의 합성
DMF(2 ㎖)에 녹인 Z-AIa-OH(0.32 mmol, 71 ㎎)의 0℃ 용액에 HOBT(0.51 mmol, 78 ㎎), HBTU(0.51 mmol, 194 ㎎)와 디이소프로필에틸아민(1.2 mmol, 0.2 ㎖)을 추가하였다. 생성된 혼합물이 균질해지면, Phe(4-MeO)-Wang-수지(0.13 mmol, 200 ㎎)를 추가하고, 생성된 반응 혼합물은 하룻밤동안 진탕하였다. 수지는 여과하고 DMF(3 x 5 ㎖)와 DCM(3 x 5 ㎖)으로 세척하였다. 생성된 수지는 자연 건조시켜 (TT)를 산출하였다.
(UU)의 합성
(TT)(0.13 mmol)에 50% TFA/DCM(5 ㎖)를 추가하고, 혼합물은 30분 동안 진탕하였다. 반응물은 이후, 여과하고, 수지는 DCM(3 x 10 ㎖)으로 세척하였다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하여 (UU)를 산출하였다.
실시예 11의 합성
THF(5 ㎖)에 녹인 (UU)(0.13 mmol)와 실시예 4(0.12 mmol)의 0℃ 용액에 HOBT(0.18 mmol, 31 ㎎), HBTU(0.18 mmol, 76 ㎎)와 DIEA(O.6 mmol, 0.1 ㎖)를 추가하였다. 생성된 반응 혼합물은 0~4℃에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 EtOAc(100 ㎖)와 satd. NaHCO3으로 희석하였다. 수상은 EtOAc로 추출하고, 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 오일을 얻고, 상기 오일은 MeCN/aq. NH4OAc 용액으로 용리하는 HPLC로 정제하여 실시예 11을 수득하였다.
실시예 12의 합성
Figure 112009001626323-pct00045
THF(5 ㎖)에 녹인 (VV)(0.18 mmol, 50 ㎎)과 실시예 4(0.12 mmol)의 0℃ 용액에 HOBT(0.18 mmol, 31 ㎎), HBTU(0.18 mmol, 76 ㎎)와 DIEA(O.6 mmol, 0.1 ㎖)를 추가하였다. 생성된 반응 혼합물은 0~4℃에서 하룻밤동안 교반하고, 이후 EtOAc(100 ㎖)와 satd. NaHCO3으로 희석하였다. 수층은 EtOAc로 추출하고, 모아진 유기층은 Na2SO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 황색 오일을 얻고, 상기 오일은 MeCN/aq. NH4OAc 용액으로 용리하는 HPLC로 정제하여 실시예 12를 수득 하였다.
실시예 13의 합성
Figure 112009001626323-pct00046
(WW)의 합성
DCM(22 ㎖)에 녹인 Fmoc-O-t-부틸-L-티로신(6.4 mmol, 2.94 g) 용액에 1-메틸이미다졸(4.8 mmol, 0.380 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 상기 용액이 균질해질 때까지 교반하고, 이 시점에서, 1-(메시틸렌-2-설포닐)-3-니트로-1,2,4-트리아졸(MSNT)(6.4 mmol, 1.9 g)을 추가하였다. MSNT가 용해되면, 반응 혼합물은 HMPB-BHA 수지(1.28 mmol, 2 g)에 추가하고, 생성 혼합물은 45분 동안 진탕하였다. 수지는 여과하고, DMF(50 ㎖), MeOH(50 ㎖)와 DCM(50 ㎖)으로 세척하였다. 수지는 이후, 자연 건조시켜 (WW)를 산출하였다.
(XX)의 합성
(WW)(0.40 mmol, 0.62 g)에 20% 피페리딘/DMF(50 ㎖)를 추가하고, 생성 혼합물은 20분 동안 진탕하였다. 혼합물은 여과하고, 수지는 DMF(20 ㎖), MeOH(20 ㎖)와 DCM(20 ㎖)으로 세척하고 자연 건조시키고, 이후 상기 반응 조건에 2차로 종속시켰다.
생성된 수지에 DMF(64 ㎖), Fmoc-Ala-OH(32 mmol, 1.05 g), DIEA(12.8 mmol, 2.2 ㎖), HOBT(5.12 mmol, 692 ㎎)와 HBTU(5.12 mmol, 1.94 g)를 추가하고, 반응 혼합물은 45분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 수지는 DMF(40 ㎖), DCM(40 ㎖), MeOH(40 ㎖), H2O(40 ㎖), MeOH(40 ㎖), H2O(40 ㎖), MeOH(40 ㎖)와 DCM(40 ㎖)으로 세척하고 자연 건조시켜 (XX)를 산출하였다.
(YY)의 합성
(XX)(0.192 mmol, 0.3 g)에 20% 피페리딘/DMF(10 ㎖)를 추가하고, 생성 혼합 물은 20분 동안 진탕하였다. 혼합물은 여과하고, 수지는 DMF(20 ㎖), MeOH(20 ㎖)와 DCM(20 ㎖)로 세척하고 자연 건조시키고, 이후 상기 반응 조건에 2차로 종속시켰다.
생성된 수지에 DMF(12 ㎖), 모르폴리노 아세트산(0.48 mmol, 70 ㎎), DIEA(1.92 mmol, 334 ㎕), HOBT(0.768 mmol, 104 ㎎)와 HBTU(0.768 mmol, 291 ㎎)를 추가하고, 반응 혼합물은 45분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 수지는 DMF(40 ㎖), DCM(40 ㎖), MeOH(40 ㎖), H2O(40 ㎖), MeOH(40 ㎖), H2O(40 ㎖), MeOH(40 ㎖)와 DCM(40 ㎖)으로 세척하고 자연 건조시켜 (YY)를 산출하였다.
(ZZ)의 합성
(YY)(0.192 mmol)에 5% TFA/DCM(10 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 0℃에서 10분 동안 진탕하였다. 반응 혼합물은 여과하고, 수지는 DCM(10 ㎖)으로 세척하였다. 휘발성 물질은 감압 하에 제거하고, 생성된 오일은 DCM(10 ㎖)으로 희석하고 총 3회 증발시켜 (ZZ)를 산출하였다.
실시예 13의 합성
MeCN(6 ㎖)과 DMF(2 ㎖)에 녹인 (ZZ)(0.192 mmol, 83 ㎎)의 교반된 용액에 실시예 4(0.384 mmol, 79 ㎎), DIEA(0.768 mmol, 133 ㎕), HOBT(0.3 mmol, 41 ㎎)와 HBTU(0.3 mmol, 116 ㎎)를 추가하고, 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물은 sat NaHCO3(15 ㎖)으로 희석하고 EtOAc(3 x)로 추출하였다. 유기층은 sat. NaHCO3과 염수로 세척하고, MgSO4에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였 다. 생성된 비가공 물질은 EtOAc와 EtOAc/MeOH/TEA(98/1/1)를 순차적으로 용리제로 이용한 플래시 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서 실시예 13을 수득하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 623.80)으로 특징되었다.
실시예 14의 합성
Figure 112009001626323-pct00047
(AAA)의 합성
무수성 디클로로메탄(450 ㎖)에 녹인 Boc-Tyr(Me)-OH(10 g) 현탁액은 얼음/ 아세톤 수조 내에서 -5℃로 냉각하였다. 상기 현탁액에 트리에틸아민(9.4 ㎖, 67.8 mmol)과 DMAP(600 ㎎)를 추가하였다. 이후, 디클로로메탄(50 ㎖)에 녹인 벤질클로로포름산염(5.7 ㎖, 40.6 mmol) 용액을 방울방울 추가하였다. 생성된 용액은 -5℃에서 3시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 데웠다. 이후, 포화된 수성 중탄산나트륨(200 ㎖) 용액을 추가하였다. 유기층은 분리하고, 수층은 디클로로메탄(200 ㎖)으로 세척하였다. 모아진 유기층은 포화된 수성 중탄산나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물은 80% 헥산/20% 에틸 아세트산염을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 11.43 g의 백색 고체(88% 수율)를 수득하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 386.42)로 특징되었다.
Boc-Tyr(Me)-OBn(2 g, 5.2 mmol)은 디클로로메탄(15 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하고, 이후 TFA(15 ㎖)를 방울방울 추가하였다. 반응물은 실온으로 데우고 2시간 동안 교반하였다. 이들 용매는 감압 하에 제거하여 투명 오일로서 (AAA)(1.4 g, 95% 수율)를 산출하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 286.42)로 특징되고 추가 정제 없이 사용되었다.
(BBB)의 합성
아세토니트릴(60 ㎖)과 DMF(6 ㎖)에 녹인 Boc-Ala-OH(750 ㎎, 3.9 mmol), H-Tyr(Me)-OBn(950 ㎎, 3.3 mmol), HOBT(712 ㎎, 5.3 mmol)와 HBTU(2.O g, 5.3 mmol)의 0℃ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.3 ㎖)을 방울방울 추가하였다. 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세트산염(300 ㎖)으로 희석하고 포 화된 수성 중탄산나트륨 용액(2 x 100 ㎖)과 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층은 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 불투명 오일을 얻고, 상기 오일은 50% 헥산/50% 에틸 아세트산염을 이용한 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 거품으로 600 ㎎의 (BBB)(40% 수율)를 산출하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 457.52)로 특징되었다.
(CCC)의 합성
테트라하이드로푸란(120 ㎖)에 녹인 (BBB)(5.9 g, 12.9 mmol)의 0℃ 용액에 10% Pd/C(1.2 g)를 추가하고, 생성 혼합물은 1 기압의 수소 하에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 이후, Celite-545를 통하여 여과하고, 필터 덩어리는 테트라하이드로푸란으로 세척하였다. 유기 여과액은 감압 하에 농축하고 높은 진공 하에 위치시켜 4.53 g(95% 수율)의 (CCC)를 산출하였는데, 이는 추가 정제 없이 사용되었다.
(DDD)의 합성
아세토니트릴(200 ㎖)과 DMF(5 ㎖)에 녹인 (CCC)(4 g, 10.9 mmol), 실시예 4(2.23 g, 10.9 mmol), HOBT(2.36 g, 17.4 mmol)와 HBTU(6.6 g, 17.4 mmol)의 0℃ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(7.6 ㎖)을 추가하고, 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 이후, 에틸 아세트산염(400 ㎖)으로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 100 ㎖)과 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물은 HPLC(수성 암모늄 아세트산염(0.02 M)과 아세토니트릴)로 정제하여 (DDD)(4.47 g, 74% 수율)를 산출하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 554.79)로 특징되었다.
(EEE)의 합성
디클로로메탄(32 ㎖)에 녹인 (DDD)(2 g, 3.6 mmol)의 0℃ 용액에 트리플루오르아세트산(8 ㎖)을 추가하고, 생성된 용액은 상기 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액은 이후, 감압 하에 농축하고 높은 진공 하에 위치시켜 (EEE)를 산출하고, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 454.72)로 특징되고 추가 정제 없이 사용되었다.
실시예 14의 합성
아세토니트릴(60 ㎖)과 DMF(3 ㎖)에 녹인 (EEE), 모르폴린-4-일-아세트산(1.048 g, 7.22 mmol), HOBT(780 ㎎, 5.76 mmol)와 HBTU(2.2 g, 5.76 mmol)의 0℃ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(2.5 ㎖)을 방울방울 추가하였다. 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 에틸 아세트산염(300 ㎖)으로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 100 ㎖)과 염수(100 ㎖)로 세척하였다. 유기 층은 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하였다. 생성된 잔류물은 HPLC(수성 암모늄 아세트산염(0.02 M)과 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 14(620 ㎎, 29% 수율)를 수득하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 581.83)로 특징되었다.
실시예 15의 합성
Figure 112009001626323-pct00048
아세토니트릴(15 ㎖)과 DMF(1 ㎖)에 녹인 (EEE)(65 ㎎, 0.144 mmol), (2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일)아세트산 염산염(FFF)(50 ㎎, 0.288 mmol), HOBT(32 ㎎, 0.23 mmol)와 HBTU(88 ㎎, 0.23 mmol)의 0℃ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(100 ㎕)을 방울방울 추가하고, 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 이후, 에틸 아세트산염(30 ㎖)로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 15 ㎖)과 염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 상기 잔류물은 HPLC(수성 암모늄 아세트산염(0.02 M)과 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 15(32 ㎎, 36% 수율)를 수득하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 609.83)로 특징되었다.
실시예 16의 합성
Figure 112009001626323-pct00049
아세토니트릴(15 ㎖)과 DMF(1 ㎖)에 녹인 (EEE)(62 ㎎, 0.14 mmol), (2-메틸-1,3-티아졸-5-일)아세트산(GGG)(25 ㎎, 0.15 mmol), HOBT(30 ㎎, 0.22 mmol)와 HBTU(84 ㎎, 0.22 mmol)의 0℃ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(143 ㎕)을 방울방울 추가하고, 생성 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 이후, 에틸 아세트산염(30 ㎖)으로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 15 ㎖)과 염수(15 ㎖)로 세척하였다. 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 상기 잔류물은 HPLC(수성 암모늄 아세트산염(0.02 M)과 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 16을 수득하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 593.72)로 특징되었다.
실시예 17의 합성
Figure 112009001626323-pct00050
(III)의 합성
아세토니트릴(180 ㎖)과 DMF(10 ㎖)에 녹인 (HHH)(2 g, 5.9 mmol), 실시예 4(2.44 g, 11.89 mmol), HOBT(1.28 g, 9.5 mmol)와 HBTU(3.6 g, 9.5 mmol)의 0℃ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(4.14 ㎖)을 방울방울 추가하고, 혼합물은 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 이후, 에틸 아세트산염(200 ㎖)으로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(2 x 50 ㎖)과 염수(50 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 상기 잔류물은 HPLC(수성 암모늄 아세트산염(0.02 M)과 아세토니트릴)로 정제하여 (III)(1.5 g, 50% 수율)을 산출하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 524.71)로 특징되었다.
(JJJ)의 합성
디클로로메탄(2 ㎖)에 녹인 (III)(60 ㎎, 0.1 mmol)의 0℃ 용액에 트리플루오르아세트산(0.5 ㎖)을 추가하고, 생성된 용액은 상기 온도에서 추가로 1시간 동안 교반하였다. 상기 용액은 이후, 감압 하에 농축하고 높은 진공 하에 위치시켜 (JJJ)를 산출하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 424.51)로 특징되고 추가 정제 없이 사용되었다.
실시예 17의 합성
아세토니트릴(6 ㎖)과 DMF(1 ㎖)에 녹인 (JJJ), (2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일-아세트산(40 ㎎, 0.23 mmol), HOBT(25 ㎎, 0.183 mmol)와 HBTU(70 ㎎, 0.183 mmol)의 0℃ 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(80 ㎕)을 방울방울 추가하였다. 혼합물은 이후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물은 에틸 아세트산염(50 ㎖)으로 희석하고 포화된 수성 중탄산나트륨(2 x 10 ㎖)과 염수(10 ㎖)로 세척하였다. 모아진 유기층은 황산나트륨에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축하여 잔류물을 얻고, 상기 잔류물은 HPLC(수성 암모늄 아세트산염(0.02 M)과 아세토니트릴)로 정제하여 실시예 17(29 ㎎, 44% 수율)을 수득하였는데, 이는 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 577.86)로 특징되었다.
실시예 18: 저해 선호도(inhibitory preference)를 결정하는 검사
분자가 구조성 프로테아좀 또는 면역프로테아좀의 CT-L 활성을 우선적으로 저해하는 지를 결정할 때 이용될 수 있는 3가지 유형의 검사법이 존재한다. U.S. 출원 번호 제09/569748호, 실시예 2 및 Stein et al., Biochem. (1996), 35, 3899-3908에 기술된 것과 같은 효소 동역학 검사(enzyme kinetic assay)에서는 90% 이상의 구조성 프로테아좀 아단위 또는 면역프로테아좀 아단위를 보유하는 분리된 2OS 프로테아좀 prep을 이용한다. 분자의 저해 선호도는 이후, 면역프로테아좀의 키모트립신-유사(chymotryptic-like) 활성에 대한 구조성 프로테아좀의 키모트립신-유사 활성의 EC50 비율(2OS 비율)에 기초한다.
대안으로, 세포 용해질(cell lysate)의 배경에서 26S 프로테아좀을 이용하여 화합물의 CT-L EC50을 결정할 수 있다. 화합물은 구조성 프로테아좀을 우세하게 발현하는 세포(가령, HT29) 또는 면역프로테아좀을 우세하게 발현하는 세포(가령, THP1)로부터 산출된 용해질에 추가된다. 이번에도, 저해 선호도는 EC50 비율(용해질 비율)에 기초한다.
마지막으로, 더욱 세포-기초된 접근법이 이용될 수 있다. 대략 동량의 면역프로테아좀과 구조성 프로테아좀을 발현하는 세포(가령, RPMI-8226)는 검사 화합물로 처리되고, 이후 U.S. 출원 번호 제11/254541에 기술된 바와 같이 프로테아좀 저해물질의 활성을 결정하는 방법이 수행된다. β5 항체와 LMP7 항체를 이용한 ELISA-기초된 검사법에서 산출된 EC50의 비율(ELISA 비율)은 검사 화합물의 저해 선호도를 결정하기 위한 기초를 제공한다. 모든 경우에, 1의 비율은 상기 분자가 양쪽 형태의 프로테아좀의 CT-L 활성을 저해하는데 동등하게 유효하다는 것을 지시한다. 3가지 검사 모두에서, 1 미만의 비율은 상기 분자가 면역프로테아좀보다는 구 조성 프로테아좀의 CT-L 활성을 더욱 효과적으로 저해한다는 것을 의미한다. 1 초과의 비율은 상기 분자가 구조성 프로테아좀보다는 면역프로테아좀의 키모트립신-유사 활성을 더욱 효과적으로 저해한다는 것을 의미한다.
실시예 19: ELISA 검사
적합한 ELISA 검사법은 U.S. 특허 출원 제11/254541호에서 확인할 수 있다. 간단히 말하면, RPMI-8226 세포는 0.1 nM 내지 1 μM의 프로테아좀 저해물질 B로 처리하였다. 샘플은 이후, 인산염 완충액(phosphate-buffered saline, PBS)으로 세척하고 저장성 완충액(hypotonic buffer)(20 mM Tris pH 8, 5 mM EDTA)(Tris-HCl과 EDTA는 Teknova, Inc.(Hollister, CA)로부터 구입가능하다)에 용해시켰다. 세포 잔해는 저온원심분리기(microfuge)(4℃) 내에서 14,000 rpm에서 2분 동안 원심분리로 제거하였다. 상층액은 새로운 튜브로 이전하고, 액체 질소(liquid nitrogen) 내에서 순간 동결시키고, -80℃에서 보관하였다. 얼음 위에서 해동후, 이들 샘플(삼중으로 수행되는 검사를 위하여 30 ㎕)은 실온에서 1시간 동안 500 nM의 저해물질 A로 처리하였다. 저해물질 A로 처리후, 용해질은 7 부피(volume)의 1% SDS(210 ㎕)(Bio-Rad, Hercules, CA)를 추가하고, 활발하게 진탕하면서 99℃에서 5분 동안 가열함으로써 변성시켰다. 샘플은 냉각시키고, 2 부피(volume)(60 ㎕)의 10% Triton X-100(Bio-Rad, Hercules, CA)을 추가하였다.
Figure 112009001626323-pct00051
Figure 112009001626323-pct00052
저해물질 A 저해물질 B
스트렙타비딘 세파로오즈(streptavidin sepharose) 비드(bead)(6.5 ㎕/웰)(Amersham Biosciences, Piscataway, NJ)는 미세원심분리 튜브(microcentrifuge tube) 내에서 1 ㎖ PBS(Mediatech, Inc., Herndon, VA)로 3회 세척하였다. 이들 비드는 ELISA 세척/차단 완충액(PBS + 0.1% Tween 20 + 1% 소 혈청 알부민(BSA); 20 ㎕/웰)에서 재부유시키고, 96 웰 필터 플레이트의 웰로 이전하였다(BSA는 Sigma(St. Louis, MO)로부터 구입가능하다; Tween은 Calbiochem(San Diego, CA)으로부터 구입가능하다). 저해물질 3으로 처리된 변성된 전혈(whole blood) 또는 PBMC 용해질을 스트렙타비딘 세파로오즈 비드를 포함하는 필터 플레이트 웰(각 샘플은 삼중으로 검사됨)에 추가하고 진탕하면서 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다(낮은 단백질 결합 durapore 막을 보유하는 MultiScreen-DV Opaque 플레이트; Millipore, Billerica, MA). 결합되지 않은 물질은 온건한 여과로 제거하고, 비드는 ELISA 세척/차단 완충액(각각 200 ㎕)으로 6회 세척하였다.
인간 2OS 프로테아좀 아단위 β5에 대한 일차 항체(토끼 다클론 항체(rabbit polyclonal antibody); Biomol, Plymouth Meeting, PA) 또는 인간 2OS 면역프로테아좀 아단위 LMP7에 대한 일차 항체(토끼 다클론 항체; Affinity BioReagents, Golden, CO)는 ELISA 세척/차단 완충액에서 1:1000 희석하고, 비드에 추가하고(100 ㎕/웰), 궤도 진탕기(orbital shaker)에서 실온에서 1시간 동안 항온처리하였다. 이들 비드는 온건하게 여과하면서 ELISA 세척/차단 완충액으로 6회 세척하였다. 이차 항체 처리(1:5000)와 세척은 일차 항체에서 기술된 바와 동일하다(염소 항-토끼 항체(goat anti-rabbit antibody)-HRP 공액체(conjugate); Biosource, Camarillo, CA). 이들 비드는 이후, 100 ㎕ 화학발광 탐지 시약(chemiluminescent detection reagent)(Super Signal Pico Chemiluminescent Substrate™; Pierce, Rockford, IL)에서 재부유시키고, Tecan 플레이트 리더(plate reader)에서 발광(luminescence)을 판독하였다.
이러한 펩티드 에폭시케톤(peptide epoxyketone) 저해물질로 프로테아좀 활성 부위의 점유는 키모트립신-유사 촉매 활성에서 감소 및 비오틴화된 프로브(biotinylated probe)의 결합에서 감소를 결과한다(저해물질 A). 이들 데이터는 비오틴화된 프로브를 이용한 ELISA-기초된 검사가 저해물질 B의 저해 활성을 정확하게 반영한다는 것을 암시한다.
ELISA-기초된 PD 검사의 전형적인 특징은 아단위-특이적인 항체를 이용하기 때문에, 구조성 프로테아좀 저해(β5)와 면역프로테아좀 저해(LMP7) 사이에 구별이 가능하다는 점이다.
상이한 활성 부위 프로브의 이용(저해물질 C)은 양쪽 형태의 프로테아좀을 공동-발현하는 8226 다발성 골수종(multiple myeloma) 세포주 내에서 복수의 구조성 프로테아좀(β5, βl, β2)과 면역프로테아좀 (LMP7, LMP2) 활성 부위의 점유를 측정하기 위한 ELISA-기초된 검사의 유용성을 확대한다. 이러한 확대된 활성 부위 검사는 면역프로테아좀과 구조성 프로테아좀 사이에서뿐만 아니라 각 프로테아좀의 3개의 활성 부위 사이에서 상대적인 저해물질 선택성(selectivity)을 측정하는데 이용될 수 있다. 이에 더하여, 이러한 ELISA-기초된 검사는 펩티드 붕산-기초된 저해물질을 비롯한 다른 종류의 프로테아좀 저해물질의 효능(potency)과 선택성(selectivity)을 결정할 수 있다.
Figure 112009001626323-pct00053
저해물질 C
저해물질의 약력학적 평가(pharmacodynamic evaluation)를 수행하기 위하여, 전혈과 PBMC 샘플은 투약 이전 및 투약 이후에 복수 시점에서 채취한다. 용해질을 준비하고, 각 용해질 내에서 총 단백질(total protein)을 표준화시키기 위하여 단백질 농도 검사를 수행한다. 전혈과 PBMCRPMI-8226 세포에서 각각, β5와 LMP7 아단위에 결합하는 저해물질의 수준은 앞서 기술된 스트렙타비딘-포획 ELISA로 결정한다. 정제된 구조성 프로테아좀과 면역프로테아좀으로 표준 곡선은 검사 선형성(assay linearity)/동적 범위(dynamic range)를 담보하고, 화학발광 신호(chemiluminescence signal)를 결합된 아단위의 절대량(absolute amount)(㎍)으 로 전환시키는데 이용된다. β5 항체와 LMP7 항체를 이용한 ELISA-기초된 검사에서 산출된 EC50의 비율(ELISA 비율)은 검사 화합물의 저해 선호도를 결정하기 위한 기초를 제공한다. 상기 저해물질(B)은 20 이상의 비율을 갖고, 따라서, 면역프로테아좀과 연관된 키모트립신-유사 활성을 저해하는데 있어 훨씬 선택적이다.
소정의 환자에 대한 프로테아좀 저해의 수준을 결정하기 위하여, 투약후 샘플(post-dose sample)에서 탐지되는 β5 또는 LMP7의 양을 투약전 샘플(pre-dose sample)에서와 비교한다. 프로테아좀 저해는 단일 투약후 또는 1회 투약 주기후 결정되거나, 또는 투약 직후에 저해를 모니터할 뿐만 아니라 투약 코스(course of dosing)후 프로테아좀 활성의 회복을 모니터하는데 이용된다.
실시예 20: 생물학적 결과
Figure 112009001626323-pct00054
Figure 112009001626323-pct00055
Figure 112009001626323-pct00056
Figure 112009001626323-pct00057
Figure 112009001626323-pct00058
Figure 112009001626323-pct00059
Figure 112009001626323-pct00060
Figure 112009001626323-pct00061
Figure 112009001626323-pct00062
Figure 112009001626323-pct00063
실시예 21: 류머티스 관절염( rheumatoid arthritis ) 모형에서 면역프로테아 좀 저해물질의 용도
질병 진행(disease progression)에 대한 화합물 14의 효과는 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)의 2가지 생쥐 모형에서 평가하였다(도 2). 류머티스 관절염이 항-콜라겐 항체(anti-collagen antibody)와 리포폴리사카라이드(LPS)의 투여에 의해 유도되는 관절염유발 항체 모형(arthrogenie antibody model)(Terato et al., J Immunol 148:2103-2108, 1992)에서, 화합물 14는 용량 의존성 방식(dose dependent manner)으로 질병 진행을 저해하였다(도 2A). 류머티스성 관절염은 암컷 Balb/c 생쥐에서 0일에 안티-타입(anti-type) II 콜라겐 항체의 IV 투여 및 3일후 LPS의 IV 투여로 유도하였다. 화합물 X는 동물이 질병의 증거를 보이기 시작하는 4일째부터 2주 동안 주3회 IV 투여하였다. 생쥐마다, 각 발에서 0 - 4의 등급(scale)을 이용하여 질병을 측정하고, 총 임상 스코어(total clinical score)를 각 동물에 지정하였다(최대 스코어 = 16). 6 ㎎/㎏의 화합물 14의 투여는 질병 심각도(disease severity)를 ~50% 정도 감소시키는 반면, 20 ㎎/㎏ 용량 수준은 질병을 75% 이상 저해하였다.
질병 진행에 대한 화합물 14의 투여 효과는 소 타입 II 콜라겐으로 면역화(immunization) 이후 21일 내지 30일 시점에 RA가 발병하는 대안적 생쥐 모형에서도 평가하였다(Kagari et al., J Immunol 169:1459-1466, 2002). 질병의 첫 번째 징후 이후에서부터 6 또는 20 ㎎/㎏ 화합물 14의 투여는 운반제 대조(vehicle control)에 비하여 질병 진행을 저해하였다(도 2B). 이번에도, 생쥐마다 발 상태의 총 임상 스코어(total clinical score)를 이용하여 질병 진행을 측정하였다. 앞에서 살펴본 바와 같이, 증가하는 양의 화합물 14는 질병 심각도의 강화된 감소를 결과하였다.
등가물
당업자는 통상적인 실험을 이용하여, 본 명세서에 기술된 화합물 및 이들의 이용 방법에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있을 것이다. 이들 등가물은 본 발명의 범위 내에 속하는 것으로 간주되고 아래의 특허청구범위에 의해 포섭된다.
본 명세서에서, 앞서 언급된 모든 참고문헌과 간행물은 순전히 참조로서 편입된다.

Claims (47)

  1. 화학식 (I) 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    화학식 I
    Figure 112014016794714-pct00072
    각 A는 독립적으로, C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고; 또는
    A는 Z의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
    B는 부재하거나, 또는 N(R9)R10이고;
    L은 부재하거나, 또는 C=O, C=S, 또는 SO2에서 선택되고;
    M은 부재하거나, 또는 C1-12알킬이고;
    Q는 부재하거나, 또는 O, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
    X는 O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고;
    각 Z는 독립적으로, O, S, NH, 또는 N-C1-6알킬에서 선택되고; 또는
    Z는 A의 존재에 인접할 때, 선택적으로 공유 결합이고;
    R1은 H, -C1-6알킬-B, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고;
    R2와 R3은 각각 독립적으로, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되고;
    R4는 N(R5)L-Q-R6이고;
    R5는 수소, OH, C1-6아르알킬, 또는 C1-6알킬에서 선택되고;
    R6은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, N-말단 보호기(protecting group), 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴M-, 또는 카르보사이클릴M-에서 선택되고, "카르보사이클릴"은 비-방향족 고리를 지칭하고, 여기서 고리의 각 원자는 탄소이고, "헤테로사이클릴"은 1개 내지 4개의 헤테로원자를 보유하는 비-방향족 3- 내지 10-원 고리 구조를 의미하고;
    R7과 R8은 독립적으로, 수소, C1-6알킬, 또는 C1-6아르알킬에서 선택되고;
    R9는 수소, OH, 또는 C1-6알킬에서 선택되고;
    R10은 N-말단 보호기이고;
    R15는 C1-6알킬 또는 C1-6하이드록시알킬에서 선택되고;
    단서로써, 서열 ZAZ의 존재에서, 상기 서열의 최소한 1개의 구성원은 공유 결합이 아니어야 하고;
    여기서 각 C1-12알킬, C1-6알킬, C1-6하이드록시알킬, C1-6알콕시알킬, 아릴, C1-6아르알킬, 헤테로아릴, C1-6헤테로아르알킬, 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 그리고 C1-8알킬은 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수도 있다.
  2. 청구항 1에 있어서, R7과 R8은 독립적으로, 수소 또는 C1-6알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 청구항 2에 있어서, R7과 R8은 둘 모두 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 청구항 1에 있어서, R15는 메틸, 에틸, 하이드록시메틸, 또는 2-하이드록시에틸에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서, R5는 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 청구항 1에 있어서, L과 Q는 부재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 청구항 1에 있어서, R6은 N-말단 보호기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 청구항 7에 있어서, R6은 t-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 청구항 1에 있어서, 탄소 보유 R1은 D 입체화학적 배열(stereochemical configuration)을 보유하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 청구항 1에 있어서, R1은 -C1-6알킬B 또는 C1-6아르알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 청구항 10에 있어서, R1은 메틸, 에틸, 이소프로필, 카르복시메틸, 또는 벤질에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 청구항 1에 있어서, R2는 C1-6아르알킬 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 청구항 12에 있어서, R2는 C1-6알킬-페닐, C1-6알킬-인돌릴, C1-6알킬-티에닐, C1-6알킬-티아졸릴, 또는 C1-6알킬-이소티아졸릴에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 청구항 13에 있어서, R2는 하기에서 선택되고:
    Figure 112014016794714-pct00073
    Figure 112014016794714-pct00074
    또는
    Figure 112014016794714-pct00075
    D는 수소, 메톡시, t-부톡시, 하이드록시, 시아노, 트리플루오르메틸, 또는 C1-4알킬에서 선택되고, 여기서 C1-4알킬은 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수도 있고;
    R은 수소 또는 "인돌 또는 질소" 보호기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 청구항 1에 있어서, R3은 C1-6아르알킬 또는 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 청구항 15에 있어서, R3은 C1-6알킬-페닐 또는 C1-6알킬-인돌릴에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 청구항 16에 있어서, R3은 하기에서 선택되고:
    Figure 112014016794714-pct00076
    또는
    Figure 112014016794714-pct00077
    D는 수소, 메톡시, t-부톡시, 하이드록시, 시아노, 트리플루오르메틸, 또는 C1-4알킬에서 선택되고, 여기서 C1-4알킬은 치환기로 치환되거나 치환되지 않을 수도 있고;
    R은 수소 또는 "인돌 또는 질소" 보호기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 청구항 1에 있어서, R6은 카르보사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, 헤테로사이클릴M-, 또는 카르보사이클릴M-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 청구항 18에 있어서, R6은 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴MZAZ-C1-8알킬-, 또는 헤테로사이클릴M-에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 청구항 19에 있어서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, M은 C1-8알킬이고, R6은 헤테로사이클릴M-이며, 헤테로사이클릴 모이어티(moiety)는 모르폴리노(morpholino), 피페리디노(piperidino), 피페라지노(piperazino), 또는 피로리디노(pyrrolidino)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 청구항 20에 있어서, L은 C=O이고, Q는 부재하고, M은 C1-8알킬이고, R6은 헤테로사이클릴M-이며, 헤테로사이클릴 모이어티(moiety)는 모르폴리노(morpholino)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 하기의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염:
    Figure 112012047760427-pct00078
  23. 청구항 1에 있어서, 면역-관련된 질환, 암, 염증, 감염, 증식성 질환, 또는 신경변성 질환의 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  24. 청구항 23에 있어서, 면역-관련된 질환의 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  25. 청구항 24에 있어서, 면역-관련된 질환은 천식(asthma), 자가면역 질환(autoimmune disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 당뇨병(diabetes), 낭창(lupus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근염(myositis), 건선(psoriasis), 또는 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  26. 청구항 23에 있어서, 암 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  27. 청구항 26에 있어서, 암은 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 또는 다발성 골수종(multiple myeloma)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  28. 청구항 23에 있어서, 염증 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  29. 청구항 23에 있어서, 감염 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  30. 청구항 23에 있어서, 증식성 질환 치료에 사용되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  31. 청구항 23에 있어서, 신경변성 질환 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  32. 삭제
  33. 청구항 25에 있어서, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)은 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  34. 청구항 3에 있어서, L 및 Q는 부재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 청구항 4에 있어서, L 및 Q는 부재하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 청구항 3에 있어서, R3은 C1-6알킬 및 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  37. 청구항 6에 있어서, R3은 C1-6알킬 및 C1-6헤테로아르알킬에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 청구항 22에 있어서, 면역-관련된 질환, 암, 염증, 감염, 증식성 질환, 또는 신경변성 질환의 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  39. 청구항 38에 있어서, 면역-관련된 질환 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  40. 청구항 39에 있어서, 면역-관련된 질환은 천식(asthma), 자가면역 질환(autoimmune disease), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 당뇨병(diabetes), 낭창(lupus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 근염(myositis), 건선(psoriasis), 또는 류머티스 관절염(rheumatoid arthritis)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  41. 청구항 38에 있어서, 암 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  42. 청구항 41에 있어서, 암은 백혈병(leukemia), 림프종(lymphoma), 또는 다발성 골수종(multiple myeloma)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  43. 청구항 38에 있어서, 염증 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  44. 청구항 38에 있어서, 감염 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  45. 청구항 38에 있어서, 증식성 질환 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  46. 청구항 38에 있어서, 신경변성 질환 치료에서 이용을 위한 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
  47. 청구항 40에 있어서, 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)은 크론병(Crohn's disease) 또는 궤양성 대장염(ulcerative colitis)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 제약학적으로 허용되는 염.
KR1020097000551A 2006-06-19 2007-06-19 프로테아좀 저해를 위한 펩티드 에폭시케톤 KR101441703B1 (ko)

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