CN101506224A - 蛋白酶体抑制用的肽环氧酮 - Google Patents

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Abstract

本发明的一个方面涉及能在免疫蛋白酶体活性和组成型蛋白酶体活性的抑制方面优先抑制前者的抑制剂。在某些实施方案中，本发明涉及免疫相关疾病的治疗，该治疗包括给予本发明的化合物。在某些实施方案中，本发明涉及癌症的治疗，该治疗包括给予本发明的化合物。

Description

蛋白酶体抑制用的肽环氧酮
发明背景
在真核生物中，蛋白质降解主要是通过遍在蛋白途径介导的，在该途径中，将被确定作为破坏目标的蛋白质连接到76个氨基酸的多肽即遍在蛋白。该被靶向的发生了遍在蛋白化的蛋白质然后充当26S蛋白酶体的底物，该26S蛋白酶体是一种多催化功能蛋白酶，能通过其三种主要蛋白水解活性的作用将蛋白质切割成短肽。蛋白酶体介导的降解在具有胞内蛋白质周转方面的一般功能的同时，在许多过程中也起到关键的作用，这些过程例如主要组织相容性复合体(MHC)I类呈递、细胞凋亡和细胞存活、抗原加工、NF-κB激活及促炎信号的转导。
20S蛋白酶体是由28个亚单位组成的700kDa圆柱形多催化功能蛋白酶复合物，这些亚单位分为α型和β型，排列成4个堆集的七聚体环。在酵母和其他真核生物中，7个不同的α亚单位形成外环，7个不同的β亚单位构成内环。α亚单位充当19S(PA700)和11S(PA28)调节复合体的结合位点，以及充当由两个β亚单位环形成的内蛋白水解腔(inner proteolytic chamber)的物理屏障。因此，蛋白酶体在体内据认为是作为26S颗粒(“26S蛋白酶体”)存在。体内实验已证实，20S形式的蛋白酶体的抑制可容易地关联到26S蛋白酶体的抑制。
在颗粒形成过程中β亚单位的氨基末端前序列(prosequence)的切割，会使氨基末端苏氨酸残基暴露出来，这些残基充当催化亲核基团。负责蛋白酶体中的催化活性的亚单位因此具有氨基末端亲核残基，这些亚单位属于N末端亲核基团(Ntn)水解酶的家族(其中亲核N末端残基是例如Cys、Ser、Thr和其他亲核部分)。这个家族包括例如青霉素G酰基转移酶(PGA)、青霉素V酰基转移酶(PVA)、谷氨酰胺PRPP酰胺基转移酶(GAT)和细菌糖基天冬酰胺酶。除了遍在表达的β亚单位外，高等脊椎动物还具有三个干扰素-γ可诱导的β亚单位(LMP7、LMP2和MECL1)，它们分别替代它们的正常对等亚单位β5、β1和β2。当所有三个IFN-γ可诱导的亚单位都存在时，蛋白酶体被称为“免疫蛋白酶体”。因此，真核细胞可具有不同比例的两种形式的蛋白酶体。
通过使用不同的肽底物，已确定了真核生物20S蛋白酶体的三种主要蛋白水解活性：胰凝乳蛋白酶样活性(CT-L)，这个活性在大疏水残基后面进行切割；胰蛋白酶样活性(T-L)，这个活性在碱性残基后面进行切割；和肽基谷氨酰肽(peptidylglutamyl peptide)水解活性(PGPH)，这个活性在酸性残基后面进行切割。还将两个另外的较少得到表征的(less characterized)活性归因于蛋白酶体：BrAAP活性，这个活性在支链氨基酸后面进行切割；和SNAAP活性，这个活性在小中性氨基酸后面进行切割。虽然两种形式的蛋白酶体都具有所有五种酶促活性，但基于特定的底物，已描述了这两种形式之间的活性程度的差异。对于两种形式的蛋白酶体，主要蛋白酶体蛋白水解活性似乎由20S核心当中的不同催化位点来提供。
用来抑制蛋白酶体活性的小分子已有数例；但是这些化合物通常缺乏特异性，不能区别两种形式的蛋白酶体。因此，尚不能在细胞和分子水平上探究和开发每种特定蛋白酶体形式的作用。因此，需要创造出能优先抑制单一形式的蛋白酶体的小分子抑制剂，以便在细胞和分子水平上探究每种蛋白酶体形式的作用。
发明概述
本发明的一个方面涉及能在免疫蛋白酶体活性和组成型蛋白酶体活性的抑制方面优先抑制前者的抑制剂。在某些实施方案中，本发明涉及免疫相关疾病的治疗，该治疗包括给予本发明的化合物。在某些实施方案中，本发明涉及癌症的治疗，该治疗包括给予本发明的化合物。
本发明的一个方面涉及具有式(I)的结构的化合物或其药物可接受盐，
Figure A200780030610D00091
其中
每个Ar独立为任选被1-4个取代基取代的芳族基团或杂芳族基团；
每个A独立选自C＝O、C＝S和SO2，优选C＝O；或者
A当旁边出现Z时任选为共价键；
B不存在或为N(R9)R10，优选不存在；
L不存在或选自C＝O、C＝S和SO2，优选SO2或C＝O；
M不存在或为C1-12烷基，优选C1-8烷基；
Q不存在或选自O、NH和N-C1-6烷基；
X选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；
Y不存在或选自C＝O和SO2；
每个Z独立选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；或者
Z当旁边出现A时任选为共价键；
R1选自H、-C1-6烷基-B、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基；
R2和R3各自独立选自芳基、C1-6芳烷基、杂芳基和C1-6杂芳烷基；
R4为N(R5)L-Q-R6；
R5选自氢、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，优选氢；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂环基、N末端保护基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；优选N-封端基团；或者
R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，从而形成环；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9选自氢、OH和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R10为N末端保护基；
R11和R12独立选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选独立选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或者R11和R12一起为C1-6烷基，从而形成环；
每个R13独立选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R14独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
R15选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基和C1-6芳烷基；
条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少一个成员必须不为共价键。
本发明的另一个方面涉及具有式(II)的结构的化合物或其药物可接受盐，
Figure A200780030610D00101
每个Ar独立为任选被1-4个取代基取代的芳族基团或杂芳族基团；
每个A独立选自C＝O、C＝S和SO2，优选C＝O；或者
A当旁边出现Z时任选为共价键；
B不存在或为N(R9)R10，优选不存在；
L不存在或选自C＝O、C＝S和SO2，优选SO2或C＝O；
M不存在或为C1-12烷基，优选C1-8烷基；
Q不存在或选自O、NH和N-C1-6烷基；
X选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；
Y不存在或选自C＝O和SO2；
每个Z独立选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；或者
Z当旁边出现A时任选为共价键；
R2和R3各自独立选自芳基、C1-6芳烷基、杂芳基和C1-6杂芳烷基；
R4为N(R5)L-Q-R6；
R5选自氢、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，优选氢；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂环基、N末端保护基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；优选N-封端基团；或者
R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，从而形成环；
R8选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9选自氢、OH和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R10为N末端保护基；
R11和R12独立选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选独立选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或者R11和R12一起为C1-6烷基，从而形成环；
每个R13独立选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R14独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
R15选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基和C1-6芳烷基；
条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少一个成员必须不为共价键。
本发明的另一个方面涉及具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受盐，
其中
每个A独立选自C＝O、C＝S和SO2，优选C＝O；或者
A当旁边出现Z时任选为共价键；
B不存在或为N(R9)R10，优选不存在；
L不存在或选自C＝O、C＝S和SO2，优选SO2或C＝O；
M不存在或为C1-12烷基，优选C1-8烷基；
W选自-CHO和-B(OR11)2；
Q不存在或选自O、NH和N-C1-6烷基；
Y不存在或选自C＝O和SO2；
每个Z独立选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；或者
Z当旁边出现A时任选为共价键；
R1选自H、-C1-6烷基-B、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基；
R2和R3各自独立选自芳基、C1-6芳烷基、杂芳基和C1-6杂芳烷基；
R4为N(R5)L-Q-R6；
R5选自氢、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，优选氢；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂环基、N末端保护基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；优选N-封端基团；或者
R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，从而形成环；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9选自氢、OH和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R10为N末端保护基；
R11和R12独立选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选独立选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或者R11和R12一起为C1-6烷基，从而形成环；
每个R13独立选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R14独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
每个R16独立选自氢和C1-6烷基；或者两次出现的R11一起可以为C1-6烷基，从而与它们所连接的间插(intervening)硼和氧原子一起形成环；
条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少一个成员必须不为共价键。
本发明的另一个方面涉及具有式(IV)的结构的化合物或其药物可接受盐，
Figure A200780030610D00131
其中
每个A独立选自C＝O、C＝S和SO2，优选C＝O；或者
A当旁边出现Z时任选为共价键；
L不存在或选自C＝O、C＝S和SO2，优选SO2或C＝O；
M不存在或为C1-12烷基，优选C1-8烷基；
W选自-CHO和-B(OR11)2；
Q不存在或选自O、NH和N-C1-6烷基；
Y不存在或选自C＝O和SO2；
每个Z独立选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；或者
Z当旁边出现A时任选为共价键；
R2和R3各自独立选自芳基、C1-6芳烷基、杂芳基和C1-6杂芳烷基；
R4为N(R5)L-Q-R6；
R5选自氢、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，优选氢；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂环基、N末端保护基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；优选N-封端基团；或者
R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，从而形成环；
R8选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9选自氢、OH和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R10为N末端保护基；
R11和R12独立选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选独立选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或者R11和R12一起为C1-6烷基，从而形成环；
每个R13独立选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R14独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
每个R16独立选自氢和C1-6烷基；或者两次出现的R11一起可以为C1-6烷基，从而与它们所连接的间插硼和氧原子一起形成环；
条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少一个成员必须不为共价键。
附图简述
图1显示了某些细胞系和患者样品(包括多发性骨髓瘤、白血病、淋巴瘤和实体瘤)的免疫蛋白酶体表达水平。
图2A显示了化合物14对类风湿性关节炎(RA)的小鼠模型中的疾病进展的作用，其中在动物首次显示疾病迹象时(由箭头指示)开始给予化合物，所显示的数据是平均疾病分数(±SEM；N＝7只/组)，代表着三个独立实验。
图2B显示了化合物14对RA的小鼠模型中的疾病进展的作用，其中RA是在第0天通过用牛II型胶原(于CFA中)免疫在雌性DBA/1小鼠中引起的，在动物首次显示疾病迹象时(由箭头指示)开始给予化合物，所显示的数据是平均疾病分数(±SEM；N＝10只/组)。
发明详述
本发明涉及可用作酶抑制剂的化合物。这些化合物通常可用来抑制在N末端具有亲核基团的酶。例如，对于在N末端氨基酸(如苏氨酸、丝氨酸或半胱氨酸)的侧链中带有亲核基团的酶或酶亚单位，其活性可被本文所述的酶抑制剂成功抑制。对于在其N末端具有非氨基酸亲核基团(如保护基或碳水化合物)的酶或酶亚单位，其活性也可被本文所述的酶抑制剂成功抑制。
虽然不想拘束于任何具体的操作理论，但还是认为这种N末端亲核基团(Ntn)能与本文所述的酶抑制剂的环氧化物、吖丙啶、醛或硼酸盐官能团形成共价加合物(adduct)。例如，在20S蛋白酶体的β5/Pre2亚单位中，N末端苏氨酸据认为在与肽环氧化物或吖丙啶(如下文所述的那些)反应时会不可逆地形成吗啉代或哌嗪-1-基(piperazino)加合物。这种加合物形成会涉及到环氧化物或吖丙啶的开环裂解。
在立体化学方面，遵循Cahn-Ingold-Prelog规则来确定绝对构型(absolute stereochemistry)。这些规则描述于例如Organic Chemistry，Foxand Whitesell；Jones and Bartlett Publishers，Boston，MA(1994)；5-6节，第177-178页，该节内容通过引用结合到本文中。肽可具有重复的骨架结构，有侧链从骨架单元延伸出来。通常，每个骨架单元都伴随有侧链，不过在一些情况中，侧链是氢原子。在其他实施方案中，不是每一个骨架单元都伴随有侧链。可用于肽环氧化物或肽吖丙啶的肽具有两个或多个骨架单元。在一些可用于抑制蛋白酶体的胰凝乳蛋白酶样(CT-L)活性的实施方案中，存在2-8个骨架单元，在一些优选的进行CT-L抑制的实施方案中，存在2-6个骨架单元。
从骨架单元延伸出来的侧链可包括天然脂族或芳族氨基酸侧链，如氢(甘氨酸)、甲基(丙氨酸)、异丙基(缬氨酸)、仲丁基(异亮氨酸)、异丁基(亮氨酸)、苯基甲基(苯丙氨酸)和构成脯氨酸这一氨基酸的侧链。侧链还可以是其他的支链或非支链的脂族或芳族基团，如乙基、正丙基、正丁基、叔丁基和芳基取代的衍生物，如1-苯基乙基、2-苯基乙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基、1-(1-萘基)乙基、1-(2-萘基)乙基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基和类似的化合物。芳基基团还可进一步被以下基团所取代：支链或非支链的C1-6烷基基团或被取代的烷基基团、乙酰基等，或者别的芳基基团或被取代的芳基基团如苯甲酰基等。杂芳基基团也可用作侧链取代基。杂芳基基团包括含氮、氧和硫的芳基基团，如噻吩基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基(chromenyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、吲哚基、嘌呤基、喹啉基等。
在一些实施方案中，可将极性或带电荷的残基引入到肽环氧化物或肽吖丙啶中。例如，可以引入天然氨基酸如含羟基氨基酸(Thr、Tyr、Ser)或含硫氨基酸(Met、Cys)，也可引入非必需氨基酸，例如牛磺酸、肉碱、瓜氨酸、胱氨酸、鸟氨酸、正亮氨酸及其他。具有带电荷或极性的部分(moiety)的非天然侧链取代基也可包括在内，例如具有一个或多个羟基、短链烷氧基、硫化物(sulfide)、硫基(thio)、羧基、酯、磷酰基(phospho)、酰胺基或氨基基团的C1-6烷基链或C6-12芳基基团，或者被一个或多个卤素原子取代的取代基。在一些优选的实施方案中，肽部分的侧链中存在至少一个芳基基团。
在一些实施方案中，骨架单元是酰胺单元[-NH-CHR-C(＝O)-]，其中R为侧链。这样的指定(designation)并不将天然氨基酸脯氨酸或其他非天然环状二级氨基酸排除在外，这是本领域技术人员所知道的。
在其他实施方案中，骨架单元是N烷基化酰胺单元(例如N-甲基等)、烯烃类似物(其中一个或多个酰胺键被烯键替代)、四唑类似物(其中四唑环给骨架赋予顺式构型)或者这些骨架连键(backbone linkage)的组合。在另外其他的实施方案中，氨基酸的α-碳通过α-烷基取代进行修饰，例如氨基异丁酸。在一些另外的实施方案中，侧链例如通过ΔE或ΔZ脱氢修饰进行局部修饰，其中侧链的α原子和β原子之间存在双键，或者例如通过ΔE或ΔZ环丙基修饰进行局部修饰，其中侧链的α原子和β原子之间存在环丙基基团。在还另外的采用氨基酸基团的实施方案中，可使用D-氨基酸。更多的实施方案可包括以下文献中论述到的侧链-至-骨架环化、二硫键形成、内酰胺形成、偶氮连键和其他修饰：“Peptides and Mimics，Design of ConformationallyConstrained”，Hruby和Boteju著，载于“Molecular Biology和Biotechnology：A Comprehensive Desk Reference”，Robert A.Meyers编辑，VCH Publishers(1995)，第658-664页，该文献通过引用结合到本文中。
本发明的一个方面涉及具有式(I)的结构的化合物或其药物可接受盐，
Figure A200780030610D00181
其中
每个Ar独立为任选被1-4个取代基取代的芳族基团或杂芳族基团；
每个A独立选自C＝O、C＝S和SO2，优选C＝O；或者
A当旁边出现Z时任选为共价键；
B不存在或为N(R9)R10，优选不存在；
L不存在或选自C＝O、C＝S和SO2，优选SO2或C＝O；
M不存在或为C1-12烷基，优选C1-8烷基；
Q不存在或选自O、NH和N-C1-6烷基；
X选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；
Y不存在或选自C＝O和SO2；
每个Z独立选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；或者
Z当旁边出现A时任选为共价键；
R1选自H、-C1-6烷基-B、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基；
R2和R3各自独立选自芳基、C1-6芳烷基、杂芳基和C1-6杂芳烷基；
R4为N(R5)L-Q-R6；
R5选自氢、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，优选氢；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂环基、N末端保护基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；优选N-封端基团，更优选叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；或者
R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，从而形成环；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9选自氢、OH和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R10为N末端保护基；
R11和R12独立选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选独立选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或者R11和R12一起为C1-6烷基，从而形成环；
每个R13独立选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R14独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
R15选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基和C1-6芳烷基，优选C1-6烷基和C1-6羟基烷基、更优选甲基、乙基、羟基甲基和2-羟基乙基；
条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少一个成员必须不为共价键。
在某些实施方案中，R1选自-C1-6烷基-B和C1-6芳烷基。在某些这种实施方案中，R1被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些优选的这种实施方案中，R1被一个或多个选自羧酸和酯的取代基取代。在某些实施方案中，R1选自甲基、乙基、异丙基、羧甲基和苄基。在某些实施方案中，R1为-C1-6烷基-B和C1-6芳烷基。在某些优选的这种实施方案中，B不存在。
在某些实施方案中，R2选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基、C1-6烷基-吲哚基、C1-6烷基-噻吩基、C1-6烷基-噻唑基和C1-6烷基-异噻唑基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1个碳原子，优选1或2个。在某些这种实施方案中，R2被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些这种实施方案中，R2被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。在某些这种实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。在某些优选的这种实施方案中，R2选自
Figure A200780030610D00201
Figure A200780030610D00202
和
Figure A200780030610D00203
R＝H或任何合适的保护基
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3和CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3和CH3。
在某些优选的其中D与六元环连接的这种实施方案中，D在相对于连接点的4位处连接，优选排除掉其中环的4位被吡啶环的氮所占据的实施方案。
在某些实施方案中，R3选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1个碳原子，优选1或2个。在某些这种实施方案中，R3被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些这种实施方案中，R3被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。在某些这种实施方案中，R3选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。在某些优选的这种实施方案中，R3选自
Figure A200780030610D00211
和
Figure A200780030610D00212
R＝H，任何合适的保护基
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3或CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3或CH3。
在某些实施方案中，R5为氢，L为C＝O或SO2，R6为Ar-Y-，每个Ar独立选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹诺酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些这种实施方案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E选自直接键、-O-和C1-6烷基。在某些其中Q为C1-6烷基的其他这种实施方案中，Q可被取代，优选被Ar如苯基取代。
在某些实施方案中，R5为氢，Q不存在，L为C＝O或SO2，R6选自Ar-Y和杂环基。在某些优选的这种实施方案中，杂环基选自色酮基(chromonyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、吗啉代和哌啶基。在某些其他优选的这种实施方案中，Ar选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹诺酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。
在某些实施方案中，R5为氢，L为C＝O或SO2，Q不存在，R6为C1-6烯基，其中C1-6烯基为被取代的乙烯基基团，其中取代基优选为芳基或杂芳基基团，更优选苯基基团，所述芳基或杂芳基或苯基基团任选被1-4个取代基取代。
在某些实施方案中，L和Q不存在，R6选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R5为C1-6烷基，R6选自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在其他实施方案中，L为SO2，Q不存在，R6选自C1-6烷基和芳基。在某些这种实施方案中，R6选自甲基和苯基。
在某些实施方案中，L为C＝O，R6选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZA-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R11ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-8烷基-、(R13)3N+-C1-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH-，其中Z和A每次出现时独立为除共价键之外的基团。在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6为H。
在某些实施方案中，R5为C1-6烷基，R6为C1-6烷基，Q不存在，L为C＝O。在某些这种实施方案中，R6为乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。
在其他实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6为C1-6芳烷基。在某些这种实施方案中，R6选自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基)甲基。
在其他实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R5为C1-6烷基，R6为芳基。在某些这种实施方案中，R6为被取代或未被取代的苯基。
在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6选自杂芳基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R6为选自以下的杂芳基：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。在某些另选的这种实施方案中，R6为选自以下的C1-6杂芳烷基：吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、异噁唑基甲基、噁唑基甲基、噁二唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、哒嗪基甲基和嘧啶基甲基。
在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在或为O，R6为碳环基M-，其中M为C0-1烷基。在某些这种实施方案中，R6为环丙基或环己基。
在某些实施方案中，L和A为C＝O，Q不存在，Z为O，M为C1-8烷基，优选亚甲基，R6选自R11ZA-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、R11ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-和杂环基MZAZ-C1-8烷基-，其中A每次出现时独立为除共价键之外的基团。在某些这种实施方案中，R6为杂环基MZAZ-C1-8烷基-，其中杂环基为被取代或未被取代的氧代二氧杂环戊烯基(oxodioxolenyl)或N(R16)(R17)，其中R16和R17一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基，优选C1-3烷基-Y-C1-3烷基，从而形成环。
在某些优选的实施方案中，L为C＝O，Q不存在，M为C1-8烷基，R6选自(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2NC1-8烷基、(R13)3N+C1-8烷基-和杂环基-M-。在某些这种实施方案中，R6为(R13)2NC1-8烷基或(R13)3N+C1-8烷基-，其中R13为C1-6烷基。在某些其他这种实施方案中，R6为杂环基M-，其中杂环基选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基(piperazino)和吡咯烷-1-基(pyrro1idino)。
在某些实施方案中，L为C＝O，R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6选自C1-6烷基、环烷基-M、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在其他实施方案中，L为C＝O，R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6烷基，其中C1-6烷基选自甲基、乙基和异丙基。在另外的实施方案中，L为C＝O，R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6芳烷基，其中芳烷基为苯基甲基。在其他实施方案中，L为C＝O，R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6杂芳烷基，其中杂芳烷基为(4-吡啶基)甲基。
在某些实施方案中，L不存在或为C＝O，R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基或C1-6烷基-A，其中Z和A每次出现时独立为除共价键之外的基团，从而形成环。在某些优选的实施方案中，L为C＝O，Q和Y不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L和Q不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L为C＝O，Q不存在，Y选自NH和N-C1-6烷基，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L为C＝O，Y不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L和A为C＝O，R5和R6一起为C1-2烷基-ZA-C1-2烷基。在另一个优选的实施方案中，L和A为C＝O，R5和R6一起为C2-3烷基-A。
在某些实施方案中，R7和R8独立选自氢和C1-6烷基。在某些优选的这种实施方案中，R7和R8独立选自氢和甲基。在更为优选的这种实施方案中，R7和R8均为氢。
在某些实施方案中，X为O，R2和R3各自独立为C1-6芳烷基，R1选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它们任何一个都任选被酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基中的一个或多个取代。
肽合成领域公知的合适N末端保护基包括叔丁氧基羰基(Boc)、苯甲酰(Bz)、芴-9-基甲氧基羰基(Fmoc)、三苯基甲基(三苯甲基)和三氯乙氧基羰基(Troc)等。以下保护基、偶联试剂和裂解条件的使用在肽合成领域是公知的，同样适用于本发明题述化合物的制备：各种N-保护基，例如苄氧基羰基基团或叔丁氧基羰基(Boc)；各种偶联试剂，例如二环己基碳二亚胺(DCC)、1，3-二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)、N-羟基氮杂苯并三唑(HATU)、羰基二咪唑或1-羟基苯并三唑一水合物(HOBT)；和各种裂解条件：例如三氟乙酸(TFA)，HCl的二氧杂环已烷溶液，在有机溶剂(如甲醇或乙酸乙酯)中进行的Pd-C氢化，三(三氟乙酸)硼(borontris(trifluoroacetate))和溴化氰，和在溶液中进行反应并进行中间体的分离和纯化。合适的保护性N-末端保护基也可在例如以下文献中找到：Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd ed.；Wiley：New York，1999，或者，P.J.，“ProtectingGroups”，Georg Thieme Verlag，1994。
在某些实施方案中，连有R1、R2或R3的碳的立体化学构型独立为D或L。在某些优选的实施方案中，至少一个连有R1、R2和R3的碳的立体化学构型分别为D。在某些优选的这种实施方案中，连有R1的碳的立体化学构型为D。在某些这种实施方案中，连有R2的碳的立体化学构型为D。在某些这种实施方案中，连有R3的碳的立体化学构型为D。在某些实施方案中，至少两个连有R1、R2和R3的碳的立体化学构型分别为D。在又一个优选的实施方案中，所有三个连有R1、R2和R3的碳的立体化学构型分别为D。
本发明的另一个方面涉及具有式(II)的结构的化合物或其药物可接受盐，
Figure A200780030610D00251
每个Ar独立为任选被1-4个取代基取代的芳族基团或杂芳族基团；
每个A独立选自C＝O、C＝S和SO2，优选C＝O；或者
A当旁边出现Z时任选为共价键；
B不存在或为N(R9)R10，优选不存在；
L不存在或选自C＝O、C＝S和SO2，优选SO2或C＝O；
M不存在或为C1-12烷基，优选C1-8烷基；
Q不存在或选自O、NH和N-C1-6烷基；
X选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；
Y不存在或选自C＝O和SO2；
每个Z独立选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；或者
Z当旁边出现A时任选为共价键；
R2和R3各自独立选自芳基、C1-6芳烷基、杂芳基和C1-6杂芳烷基；
R4为N(R5)L-Q-R6；
R5选自氢、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，优选氢；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂环基、N末端保护基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；优选N-封端基团，更优选叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；或者
R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，从而形成环；
R8选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9选自氢、OH和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R10为N末端保护基；
R11和R12独立选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选独立选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或者R11和R12一起为C1-6烷基，从而形成环；
每个R13独立选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R14独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
R15选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基和C1-6芳烷基，优选C1-6烷基和C1-6羟基烷基，更优选甲基、乙基、羟基甲基和2-羟基乙基；
条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少一个成员必须不为共价键。
在某些实施方案中，R2选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基、C1-6烷基-吲哚基、C1-6烷基-噻吩基、C1-6烷基-噻唑基和C1-6烷基-异噻唑基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1个碳原子，优选1或2个。在某些这种实施方案中，R2被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些这种实施方案中，R2被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。在某些这种实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。在某些优选的这种实施方案中，R2选自
Figure A200780030610D00271
Figure A200780030610D00272
和
Figure A200780030610D00273
R＝H或任何合适的保护基
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3和CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3和CH3。
在某些优选的其中D与六元环连接的这种实施方案中，D在相对于连接点的4位处连接，优选排除掉其中环的4位被吡啶环的氮所占据的实施方案。
在某些实施方案中，R3选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些实施方案中，烷基部分可含有6、5、4、3、2或1个碳原子，优选1或2个。在某些这种实施方案中，R3被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些这种实施方案中，R3被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。在某些这种实施方案中，R3选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。在某些优选的这种实施方案中，R3选自
Figure A200780030610D00281
和
Figure A200780030610D00282
R＝H，任何合适的保护基
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3或CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3或CH3。
在某些实施方案中，R5为氢，L为C＝O或SO2，R6为Ar-Y-，每个Ar独立选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹诺酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些这种实施方案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E选自直接键、-O-和C1-6烷基。在某些其中Q为C1-6烷基的其他这种实施方案中，Q可被取代，优选被Ar如苯基取代。
在某些实施方案中，R5为氢，Q不存在，L为C＝O或SO2，R6选自Ar-Y和杂环基。在某些优选的这种实施方案中，杂环基选自色酮基、苯并二氢吡喃基、吗啉代和哌啶基。在某些其他优选的这种实施方案中，Ar选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹诺酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。
在某些实施方案中，R5为氢，L为C＝O或SO2，Q不存在，R6为C1-6烯基，其中C1-6烯基为被取代的乙烯基基团，其中取代基优选为芳基或杂芳基基团，更优选苯基基团，所述芳基或杂芳基或苯基基团任选被1-4个取代基取代。
在某些实施方案中，L和Q不存在，R6选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R5为C1-6烷基，R6选自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在其他实施方案中，L为SO2，Q不存在，R6选自C1-6烷基和芳基。在某些这种实施方案中，R6选自甲基和苯基。
在某些实施方案中，L为C＝O，R6选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZA-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R11ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-8烷基-、(R13)3N+-C1-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH-，其中Z和A每次出现时独立为除共价键之外的基团。在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6为H。
在某些实施方案中，R5为C1-6烷基、R6为C1-6烷基，Q不存在，L为C＝O。在某些这种实施方案中，R6为乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。
在其他实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6为C1-6芳烷基。在某些这种实施方案中，R6选自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基)甲基。
在其他实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R5为C1-6烷基和R6为芳基。在某些这种实施方案中，R6为被取代或未被取代的苯基。
在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6选自杂芳基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R6为选自以下的杂芳基：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。在某些另选的这种实施方案中，R6为选自以下的C1-6杂芳烷基：吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、异噁唑基甲基、噁唑基甲基、噁二唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、哒嗪基甲基和嘧啶基甲基。
在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在或为O，R6为碳环基M-，其中M为C0-1烷基。在某些这种实施方案中，R6为环丙基或环己基。
在某些实施方案中，L和A为C＝O，Q不存在，Z为O，M为C1-8烷基，优选亚甲基，R6选自R11ZA-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、R11ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-和杂环基MZAZ-C1-8烷基-，其中A每次出现时独立为除共价键之外的基团。在某些这种实施方案中，R6为杂环基MZAZ-C1-8烷基-，其中杂环基为被取代或未被取代的氧代二氧杂环戊烯基或N(R16)(R17)，其中R16和R17一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基，优选C1-3烷基-Y-C1-3烷基，从而形成环。
在某些优选的实施方案中，L为C＝O，Q不存在，M为C1-8烷基，R6选自(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2NC1-8烷基、(R13)3N+C1-8烷基-和杂环基-M-。在某些这种实施方案中，R6为(R13)2NC1-8烷基或(R13)3N+C1-8烷基-，其中R13为C1-6烷基。在某些其他这种实施方案中，R6为杂环基M-，其中杂环基选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基。
在某些实施方案中，L为C＝O、R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6选自C1-6烷基、环烷基-M、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在其他实施方案中，L为C＝O、R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6烷基，其中C1-6烷基选自甲基、乙基和异丙基。在另外的实施方案中，L为C＝O、R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6芳烷基，其中芳烷基为苯基甲基。在其他实施方案中，L为C＝O，R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6杂芳烷基，其中杂芳烷基为(4-吡啶基)甲基。
在某些实施方案中，L不存在或为C＝O，R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基或C1-6烷基-A，其中Z和A每次出现时独立为除共价键之外的基团，从而形成环。在某些优选的实施方案中，L为C＝O，Q和Y不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L和Q不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L为C＝O，Q不存在，Y选自NH和N-C1-6烷基，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L为C＝O，Y不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L和A为C＝O，R5和R6一起为C1-2烷基-ZA-C1-2烷基。在另一个优选的实施方案中，L和A为C＝O，R5和R6一起为C2-3烷基-A。
在某些实施方案中，R8选自氢和C1-6烷基。在某些优选的这种实施方案中，R8选自氢和甲基。在某些优选的这种实施方案中，R8为氢。
在某些实施方案中，X为O，R2和R3各自独立为C1-6芳烷基，R1选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它们任何一个都任选被酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基中的一个或多个取代。
在某些实施方案中，连有R2或R3的碳的立体化学构型独立为D或L。在某些优选的实施方案中，至少一个连有R2和R3的碳的立体化学构型分别为D。在某些优选的这种实施方案中，连有R2的碳的立体化学构型为D。在某些这种实施方案中，连有R3的碳的立体化学构型为D。在某些实施方案中，连有R2和R3的两个碳的立体化学构型分别为D。
本发明的另一个方面涉及具有式(III)的结构的化合物或其药物可接受盐，
Figure A200780030610D00311
其中
每个A独立选自C＝O、C＝S和SO2，优选C＝O；或者
A当旁边出现Z时任选为共价键；
B不存在或为N(R9)R10，优选不存在；
L不存在或选自C＝O、C＝S和SO2，优选SO2或C＝O；
M不存在或为C1-12烷基，优选C1-8烷基；
W选自-CHO和-B(OR11)2；
Q不存在或选自O、NH和N-C1-6烷基；
Y不存在或选自C＝O和SO2；
每个Z独立选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；或者
Z当旁边出现A时任选为共价键；
R1选自H、-C1-6烷基-B、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基；
R2和R3各自独立选自芳基、C1-6芳烷基、杂芳基和C1-6杂芳烷基；
R4为N(R5)L-Q-R6；
R5选自氢、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，优选氢；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂环基、N末端保护基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；优选N-封端基团，更优选叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；或者
R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，从而形成环；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9选自氢、OH和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R10为N末端保护基；
R11和R12独立选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选独立选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或者R11和R12一起为C1-6烷基，从而形成环；
每个R13独立选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R14独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
每个R16独立选自氢和C1-6烷基；或者两次出现的R11一起可以为C1-6烷基，从而与它们所连接的间插硼和氧原子一起形成环；
条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少一个成员必须不为共价键。
在某些实施方案中，R1选自-C1-6烷基-B和C1-6芳烷基。在某些这种实施方案中，R1被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些优选的这种实施方案中，R1被一个或多个选自羧酸和酯的取代基取代。在某些实施方案中，R1选自甲基、乙基、异丙基、羧甲基和苄基。在某些实施方案中，R1为-C1-6烷基-B和C1-6芳烷基。在某些优选的这种实施方案中，B不存在。
在某些实施方案中，R2选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基、C1-6烷基-吲哚基、C1-6烷基-噻吩基、C1-6烷基-噻唑基和C1-6烷基-异噻唑基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1个碳原子，优选1或2个。在某些这种实施方案中，R2被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些这种实施方案中，R2被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。在某些这种实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。在某些优选的这种实施方案中，R2选自
Figure A200780030610D00341
Figure A200780030610D00342
和
Figure A200780030610D00343
R＝H或任何合适的保护基
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3和CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3和CH3。
在某些优选的其中D与六元环连接的这种实施方案中，D在相对于连接点的4位处连接，优选排除掉其中环的4位被吡啶环的氮所占据的实施方案。
在某些实施方案中，R3选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些实施方案中，烷基部分可含有6、5、4、3、2或1个碳原子，优选1或2个。在某些这种实施方案中，R3被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些这种实施方案中，R3被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。在某些这种实施方案中，R3选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。在某些优选的这种实施方案中，R3选自
Figure A200780030610D00344
和
R＝H，任何合适的保护基
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3或CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3或CH3。
在某些实施方案中，R5为氢，L为C＝O或SO2，R6为Ar-Y-，每个Ar独立选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹诺酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些这种实施方案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E选自直接键、-O-和C1-6烷基。在某些其中Q为C1-6烷基的其他这种实施方案中，Q可被取代，优选被Ar如苯基取代。
在某些实施方案中，R5为氢，Q不存在，L为C＝O或SO2，R6选自Ar-Y和杂环基。在某些优选的这种实施方案中，杂环基选自色酮基、苯并二氢吡喃基、吗啉代和哌啶基。在某些其他优选的这种实施方案中，Ar选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹诺酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。
在某些实施方案中，R5为氢，L为C＝O或SO2，Q不存在，R6为C1-6烯基，其中C1-6烯基为被取代的乙烯基基团，其中取代基优选为芳基或杂芳基基团，更优选苯基基团，所述芳基或杂芳基或苯基基团任选被1-4个取代基取代。
在某些实施方案中，L和Q不存在，R6选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R5为C1-6烷基，R6选自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在其他实施方案中，L为SO2，Q不存在，R6选自C1-6烷基和芳基。在某些这种实施方案中，R6选自甲基和苯基。
在某些实施方案中，L为C＝O，R6选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZA-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R11ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-8烷基-、(R13)3N+-C1-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH-，其中Z和A每次出现时独立为除共价键之外的基团。在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6为H。
在某些实施方案中，R5为C1-6烷基、R6为C1-6烷基，Q不存在，L为C＝O。在某些这种实施方案中，R6为乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。
在其他实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6为C1-6芳烷基。在某些这种实施方案中，R6选自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基)甲基。
在其他实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R5为C1-6烷基和R6为芳基。在某些这种实施方案中，R6为被取代或未被取代的苯基。
在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6选自杂芳基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R6为选自以下的杂芳基：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。在某些另选的这种实施方案中，R6为选自以下的C1-6杂芳烷基：吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、异噁唑基甲基、噁唑基甲基、噁二唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、哒嗪基甲基和嘧啶基甲基。
在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在或为O，R6为碳环基M-，其中M为C0-1烷基。在某些这种实施方案中，R6为环丙基或环己基。
在某些实施方案中，L和A为C＝O，Q不存在，Z为O，M为C1-8烷基，优选亚甲基，R6选自R11ZA-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、R11ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-和杂环基MZAZ-C1-8烷基-，其中A每次出现时独立为除共价键之外的基团。在某些这种实施方案中，R6为杂环基MZAZ-C1-8烷基-，其中杂环基为被取代或未被取代的氧代二氧杂环戊烯基或N(R16)(R17)，其中R16和R17一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基，优选C1-3烷基-Y-C1-3烷基，从而形成环。
在某些优选的实施方案中，L为C＝O，Q不存在，M为C1-8烷基，R6选自(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2NC1-8烷基、(R13)3N+C1-8烷基-和杂环基-M-。在某些这种实施方案中，R6为(R13)2NC1-8烷基或(R13)3N+C1-8烷基-，其中R13为C1-6烷基。在某些其他这种实施方案中，R6为杂环基M-，其中杂环基选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基。
在某些实施方案中，L为C＝O、R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6选自C1-6烷基、环烷基-M、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在其他实施方案中，L为C＝O、R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6烷基，其中C1-6烷基选自甲基、乙基和异丙基。在另外的实施方案中，L为C＝O，R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6芳烷基，其中芳烷基为苯基甲基。在其他实施方案中，L为C＝O，R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6杂芳烷基，其中杂芳烷基为(4-吡啶基)甲基。
在某些实施方案中，L不存在或为C＝O，R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基或C1-6烷基-A，其中Z和A每次出现时独立为除共价键之外的基团，从而形成环。在某些优选的实施方案中，L为C＝O，Q和Y不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L和Q不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L为C＝O，Q不存在，Y选自NH和N-C1-6烷基，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L为C＝O，Y不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L和A为C＝O，R5和R6一起为C1-2烷基-ZA-C1-2烷基。在另一个优选的实施方案中，L和A为C＝O，R5和R6一起为C2-3烷基-A。
在某些实施方案中，R7和R8独立选自氢和C1-6烷基。在某些优选的这种实施方案中，R7和R8独立选自氢和甲基。在更优选的这种实施方案中，R7和R8均为氢。
在某些实施方案中，X为O，R2和R3各自独立为C1-6芳烷基，R1选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它们任何一个都任选被酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基中的一个或多个取代。
在某些实施方案中，连有R1、R2或R3的碳的立体化学构型独立为D或L。在某些优选的实施方案中，至少一个连有R1、R2和R3的碳的立体化学构型分别为D。在某些优选的这种实施方案中，连有R1的碳的立体化学构型为D。在某些这种实施方案中，连有R2的碳的立体化学构型为D。在某些这种实施方案中，连有R3的碳的立体化学构型为D。在某些实施方案中，至少两个连有R1、R2和R3的碳的立体化学构型分别为D。在又一个优选的实施方案中，所有三个连有R1、R2或R3的碳的立体化学构型分别为D。
本发明的另一个方面涉及具有式(IV)的结构的化合物或其药物可接受盐，
Figure A200780030610D00381
其中
每个A独立选自C＝O、C＝S和SO2，优选C＝O；或者
A当旁边出现Z时任选为共价键；
L不存在或选自C＝O、C＝S和SO2，优选SO2或C＝O；
M不存在或为C1-12烷基，优选C1-8烷基；
W选自-CHO和-B(OR11)2；
Q不存在或选自O、NH和N-C1-6烷基；
Y不存在或选自C＝O和SO2；
每个Z独立选自O、S、NH和N-C1-6烷基，优选O；或者
Z当旁边出现A时任选为共价键；
R2和R3各自独立选自芳基、C1-6芳烷基、杂芳基和C1-6杂芳烷基；
R4为N(R5)L-Q-R6；
R5选自氢、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基，优选氢；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂环基、N末端保护基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；优选N-封端基团，更优选叔丁氧基羰基或苄氧基羰基；或者
R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，从而形成环；
R8选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基，优选氢；
R9选自氢、OH和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R10为N末端保护基；
R11和R12独立选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基，优选独立选自氢、金属阳离子和C1-6烷基，或者R11和R12一起为C1-6烷基，从而形成环；
每个R13独立选自氢和C1-6烷基，优选C1-6烷基；和
R14独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
每个R16独立选自氢和C1-6烷基；或者两次出现的R11一起可以为C1-6烷基，从而与它们所连接的间插硼和氧原子一起形成环；
条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少一个成员必须不为共价键。
在某些实施方案中，R2选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基、C1-6烷基-吲哚基、C1-6烷基-噻吩基、C1-6烷基-噻唑基和C1-6烷基-异噻唑基，其中烷基部分可含有6、5、4、3、2或1个碳原子，优选1或2个。在某些这种实施方案中，R2被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些这种实施方案中，R2被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。在某些这种实施方案中，R2选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。在某些优选的这种实施方案中，R2选自
Figure A200780030610D00401
Figure A200780030610D00402
和
Figure A200780030610D00403
R＝H或任何合适的保护基
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3和CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3和CH3。
在某些优选的其中D与六元环连接的这种实施方案中，D在相对于连接点的4位处连接，优选排除掉其中环的4位被吡啶环的氮所占据的实施方案。
在某些实施方案中，R3选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些实施方案中，烷基部分可含有6、5、4、3、2或1个碳原子，优选1或2个。在某些这种实施方案中，R3被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、卤素、酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚。在某些这种实施方案中，R3被选自烷基、三卤代烷基、烷氧基、羟基或氰基的取代基取代。在某些这种实施方案中，R3选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。在某些优选的这种实施方案中，R3选自
Figure A200780030610D00411
和
Figure A200780030610D00412
R＝H，任何合适的保护基
其中D选自H、OMe、OBut、OH、CN、CF3或CH3。在某些实施方案中，D选自H、OMe、OH、CN、CF3或CH3。
在某些实施方案中，R5为氢，L为C＝O或SO2，R6为Ar-Y-，每个Ar独立选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹诺酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。在某些这种实施方案中，Ar可被Ar-E-取代，其中E选自直接键、-O-和C1-6烷基。在某些其中Q为C1-6烷基的其他这种实施方案中，Q可被取代，优选被Ar如苯基取代。
在某些实施方案中，R5为氢，Q不存在，L为C＝O或SO2，R6选自Ar-Y和杂环基。在某些优选的这种实施方案中，杂环基选自色酮基、苯并二氢吡喃基、吗啉代和哌啶基。在某些其他优选的这种实施方案中，Ar选自苯基、吲哚基、苯并呋喃基、萘基、喹啉基、喹诺酮基、噻吩基、吡啶基、吡唑基等。
在某些实施方案中，R5为氢，L为C＝O或SO2，Q不存在，R6为C1-6烯基，其中C1-6烯基为被取代的乙烯基基团，其中取代基优选为芳基或杂芳基基团，更优选苯基基团，所述芳基或杂芳基或苯基基团任选被1-4个取代基取代。
在某些实施方案中，L和Q不存在，R6选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R5为C1-6烷基，R6选自丁基、烯丙基、炔丙基、苯基甲基、2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基。
在其他实施方案中，L为SO2，Q不存在，R6选自C1-6烷基和芳基。在某些这种实施方案中，R6选自甲基和苯基。
在某些实施方案中，L为C＝O，R6选自C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZA-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-、R11ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-8烷基-、(R13)3N+-C1-8烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH-，其中Z和A每次出现时独立为除共价键之外的基团。在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6为H。
在某些实施方案中，R5为C1-6烷基、R6为C1-6烷基，Q不存在，L为C＝O。在某些这种实施方案中，R6为乙基、异丙基、2，2，2-三氟乙基或2-(甲基磺酰基)乙基。
在其他实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6为C1-6芳烷基。在某些这种实施方案中，R6选自2-苯基乙基、苯基甲基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基和(4-氟苯基)甲基。
在其他实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R5为C1-6烷基和R6为芳基。在某些这种实施方案中，R6为被取代或未被取代的苯基。
在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在，R6选自杂芳基和C1-6杂芳烷基。在某些这种实施方案中，R6为选自以下的杂芳基：吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。在某些另选的这种实施方案中，R6为选自以下的C1-6杂芳烷基：吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、异噁唑基甲基、噁唑基甲基、噁二唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、哒嗪基甲基和嘧啶基甲基。
在某些实施方案中，L为C＝O，Q不存在或为O，R6为碳环基M-，其中M为C0-1烷基。在某些这种实施方案中，R6为环丙基或环己基。
在某些实施方案中，L和A为C＝O，Q不存在，Z为O，M为C1-8烷基，优选亚甲基，R6选自R11ZA-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、R11ZA-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-Z-C1-8烷基-和杂环基MZAZ-C1-8烷基-，其中A每次出现时独立为除共价键之外的基团。在某些这种实施方案中，R6为杂环基MZAZ-C1-8烷基-，其中杂环基为被取代或未被取代的氧代二氧杂环戊烯基或N(R16)(R17)，其中R16和R17一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基，优选C1-3烷基-Y-C1-3烷基，从而形成环。
在某些优选的实施方案中，L为C＝O，Q不存在，M为C1-8烷基，R6选自(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2NC1-8烷基、(R13)3N+C1-8烷基-和杂环基-M-。在某些这种实施方案中，R6为(R13)2NC1-8烷基或(R13)3N+C1-8烷基-，其中R13为C1-6烷基。在某些其他这种实施方案中，R6为杂环基M-，其中杂环基选自吗啉代、哌啶子基、哌嗪-1-基和吡咯烷-1-基。
在某些实施方案中，L为C＝O、R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6选自C1-6烷基、环烷基-M、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。在其他实施方案中，L为C＝O、R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6烷基，其中C1-6烷基选自甲基、乙基和异丙基。在另外的实施方案中，L为C＝O，R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6芳烷基，其中芳烷基为苯基甲基。在其他实施方案中，L为C＝O，R5为C1-6烷基，Q选自O和NH，R6为C1-6杂芳烷基，其中杂芳烷基为(4-吡啶基)甲基。
在某些实施方案中，L不存在或为C＝O，R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZA-C1-6烷基或C1-6烷基-A，其中Z和A每次出现时独立为除共价键之外的基团，从而形成环。在某些优选的实施方案中，L为C＝O，Q和Y不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L和Q不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L为C＝O，Q不存在，Y选自NH和N-C1-6烷基，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L为C＝O，Y不存在，R5和R6一起为C1-3烷基-Y-C1-3烷基。在另一个优选的实施方案中，L和A为C＝O，R5和R6一起为C1-2烷基-ZA-C1-2烷基。在另一个优选的实施方案中，L和A为C＝O，R5和R6一起为C2-3烷基-A。
在某些实施方案中，R8选自氢和C1-6烷基。在某些优选的这种实施方案中，R8选自氢和甲基。在更优选的这种实施方案中，R8为氢。
在某些实施方案中，X为O，R2和R3各自独立为C1-6芳烷基，R1选自C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基，它们任何一个都任选被酰胺、胺、羧酸(或其盐)、酯(包括C1-6烷基酯、C1-5烷基酯和芳基酯)、硫醇或硫醚取代基中的一个或多个取代。
在某些实施方案中，连有R2或R3的碳的立体化学构型独立为D或L。在某些优选的实施方案中，至少一个连有R2和R3的碳的立体化学构型分别为D。在某些这种实施方案中，连有R2的碳的立体化学构型为D。在某些这种实施方案中，连有R3的碳的立体化学构型为D。在某些实施方案中，两个连有R2和R3的碳的立体化学构型分别为D。
本发明的一个方面涉及能在免疫蛋白酶体活性和组成型蛋白酶体活性的抑制方面优先抑制前者的抑制剂。在某些实施方案中，式I-IV的任一式的化合物在组成型蛋白酶体活性的测定中的EC50与该同一化合物在免疫蛋白酶体活性的测定中EC50之比大于1。在某些这种实施方案中，该EC50比大于2、3、4乃至5。测定的组成型蛋白酶体活性和免疫蛋白酶体活性的合适测定法在本文中有描述(参见实施例18)。
术语“Cx-y烷基”指在链中含有x-y个碳的被取代或未被取代的饱和烃基，包括直链烷基和直链烷基基团在内，包括卤代烷基基团如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等在内。C0烷基这一基团如在末端位置表示氢，如在内部位置表示键。术语“C2-y烯基”和“C2-y炔基”指在长度和可能的取代方面与上述烷基类似的被取代或未被取代的不饱和脂族基团，但分别含有至少一个双键或三键。
术语“烷氧基”指连接有氧的烷基基团。代表性的烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。“醚”是被氧共价连接的两个烃。因此，烷基的使其变成醚的取代基是烷氧基或类似烷氧基。
术语“C1-6烷氧基烷基”指被烷氧基基团取代、从而形成醚的C1-6烷基。
本文所用的术语“C1-6芳烷基”指被芳基基团取代的C1-6烷基基团。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，既指未被取代的胺及其盐，也指被取代的胺及其盐，例如可由以下通式表示的部分：
Figure A200780030610D00451
或
Figure A200780030610D00452
其中R9、R10和R10’各自独立代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8，或者R9和R10与连接它们的N原子一起构成在环结构中具有4-8个原子的杂环；R8代表芳基、环烷基、环烯基、杂环基或多环基(polycyclyl)；m为0或1-8的整数。在优选的实施方案中，R9或R10中只有一个可为羰基，例如R9、R10和氮一起不形成酰亚胺。在更为优选的实施方案中，R9和R10(及任选R10’)各自独立代表氢、烷基、烯基或-(CH2)m-R8。在某些实施方案中，氨基基团是碱性基团，也即它的pKa>7.00。这些官能团的质子化形式具有高于7.00的pKa。
术语“酰胺”和“酰胺基”在本领域公认为被氨基取代的羰基，包括可由以下通式表示的部分：
其中R9、R10如上所定义。酰胺的优选实施方案不会包括可能不稳定的酰亚胺。
本文所用的术语“芳基”包括5、6或7元的被取代或未被取代的单环芳族基团，其中每个环原子都是碳。术语“芳基”还包括具有两个或更多个环、其中有两个或更多个碳为两个邻接的环所共有的多环环状系统，其中有至少一个环是芳环，例如其他的环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基基团包括苯、萘、菲、苯酚、苯胺等。
本文所用的术语“碳环”和“碳环基”指其中每个环原子都是碳的、非芳族的、被取代或未被取代的环。术语“碳环”和“碳环基”还包括具有两个或更多个环、其中有两个或更多个碳为两个邻接的环所共有的多环环状系统，其中有至少一个环是碳环，例如其他的环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。
术语“羰基”是本领域公认的，包括可由以下通式表示的部分：
Figure A200780030610D00462
或
Figure A200780030610D00463
其中X为键或代表氧或硫，R11代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8或药物可接受盐，R11’代表氢、烷基、烯基、-(CH2)m-R8，其中m和R8如上所定义。在X为氧且R11或R11’不为氢的情况中，该式代表“酯”。在X为氧且R11为氢的情况中，该式代表“羧酸”。
本文所用的“酶”可以是任何以催化方式进行化学反应的、部分上或完全属蛋白质的分子。这种酶可以是天然酶、融合酶、酶原、脱辅基酶、变性酶、法尼基化酶、遍在蛋白化酶、脂肪酰化酶、牻牛儿基牻牛儿基化酶(gerangeranylated enzyme)、GPI连接的酶、脂质连接的酶、异戊二烯基化酶、天然或人工产生的突变酶、侧链或骨架有修饰的酶、具有前导序列的酶和与非蛋白质材料(如蛋白聚糖、蛋白脂质体)复合的酶。酶可通过任何方式制备，包括自然表达、促进表达(promotedexpression)、克隆、各种基于溶液或基于固相的肽合成以及本领域技术人员公知的类似方法。
本文所用的术语“C1-6杂芳烷基”指被杂芳基基团取代的C1-6烷基基团。
术语“杂芳基”包括被取代或未被取代的芳族5-7元环结构，更优选5-6元环，其环结构包括1-4个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或更多个环、其中有两个或更多个碳为两个邻接的环所共有的多环环状系统，其中有至少一个环是杂芳环，例如其他的环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基基团包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
本文所用的术语“杂原子”意指碳或氢之外的任何元素的原子。优选的杂原子是氮、氧、磷和硫。
术语“杂环基”或“杂环基团”指被取代或未被取代的非芳族3-10元环结构，更优选3-7元，其环结构包括1-4个杂原子。术语“杂环基”或“杂环基团”还包括具有两个或更多个环、其中有两个或更多个碳为两个邻接的环所共有的多环环状系统，其中有至少一个环是杂环，例如其他的环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基基团包括例如四氢呋喃、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
术语”C1-6羟基烷基”指被羟基基团取代的C1-6烷基基团。
本文所用的术语“抑制剂”意在描述能阻断或降低酶的活性的化合物(例如抑制标准的荧光肽底物如suc-LLVY-AMC、Box-LLR-AMC和Z-LLE-AMC的蛋白水解切割，抑制20S蛋白酶体的各种催化活性)。抑制剂可以以竞争性、无竞争性或非竞争性抑制方式起作用。抑制剂可以可逆地或不可逆地结合，因此该术语包括作为酶的自杀底物的化合物。抑制剂可修饰酶的活性位点上或附近的一个或多个位点，或者它可在酶上别处造成构象变化。
本文所用的术语“肽”不仅包括具有标准α-取代基的标准酰胺连键，还包括通常采用的模拟肽、其他修饰的连键、非天然侧链和侧链修饰，下文有详述。
术语“多环基”或“多环的(polycyclic)”指其中有两个或更多个碳为两个邻接的环所共有的两个或更多个环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，例如所述环是“稠环”。多环中的每个环可以是被取代的或未被取代的。
术语“预防”是本领域公认的，当针对某种状况如局部复发(例如疼痛)、疾病(如癌症)、综合征(如心力衰竭)或任何其他医学状况进行使用时，是本领域所公知的，包括给予这样的组合物，相对于没有接受该组合物的受试者，该组合物能减少接受了它的受试者中的医学状况的症状的发生频率或延迟这些症状的发作。因此，癌症的预防包括例如相对于未治疗的对照群体而言，减少接受了预防性治疗的患者群体中的可检测癌生长的数量，和/或相对于未治疗的对照群体而言，延迟可检测癌生长在受治疗群体中的出现，所述减少数量或延迟数量例如为统计学上和/或临床上显著的数量。感染的预防包括例如相对于未治疗的对照群体而言，减少受治疗群体中的感染的确诊数量，和/或相对于未治疗的对照群体而言，延迟感染的症状在受治疗群体中的发作。疼痛的预防包括例如相对于未治疗的对照群体而言，减少受治疗群体的受试者所感受到的疼痛感觉的程度，或者延迟该疼痛感觉。
术语“药物前体”涵盖在生理条件下被转化成治疗活性药剂的化合物。制备药物前体的普通方法，是并入在生理条件下能被水解而产生出所需的分子的选定部分(selected moieties)。在其他实施方案中，药物前体被宿主动物中的酶活性转化。
术语“预防性或医疗性”治疗是本领域公认的，包括将一种或多种题述组合物(subject compositions)给予宿主。如果它是在出现不需要的状况(例如宿主动物的疾病或其他不需要的状态)的临床表现之前给予，则治疗是预防性治疗(即它保护宿主免于发展不需要的状况)，而如果它是在出现不需要的状况的表现后给予，则治疗是医疗性治疗(即它旨在使现有的不需要的状况或其副作用减少、改善或稳定化)。
术语“被取代的”指具有替代骨架的一个或多个碳上的氢的取代基的部分(moieties)。应认识到，“取代”或“被...取代”包括这样的内含条件(implicit proviso)，即这种取代要符合被取代的原子和取代基的允许化合价，且该取代导致产生稳定的化合物，例如该化合物不会例如通过重排、环化、消除反应等自发发生转化。本文所用的术语“被取代的”被设想包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和环状的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个和可以相同或不同。出于本发明的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文所述有机化合物的能满足杂原子的化合价的任何可允许取代基。取代基可包括例如卤素、羟基、羰基(如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫代酸酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸根、膦酸根、亚膦酸根、氨基、酰胺基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸根、磺酸根、氨磺酰基、亚磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或者芳族或杂芳族部分。本领域技术人员会认识到，在烃链上进行取代的部分在适当情况下其本身也可被取代。
某化合物对于本发明题述治疗方法而言的“治疗有效量”，是指该化合物在制剂中的这样的量，该量当作为所需剂量方案的一部分给予(哺乳动物，优选人)时，根据待治疗的疾病或病症的临床上可接受标准或者根据美容目的，能减轻疾病的症状、改善疾病的状况或减慢疾病的发作，例如以适于任何医疗治疗的合理效益/风险比来减轻、改善或减慢。
术语“硫醚”指连接有硫部分的上文所定义烷基基团。在优选的实施方案中，“硫醚”由-S-烷基表示。代表性的硫醚基团包括甲硫基、乙硫基等。
本文所用的术语“治疗(动词或名词)”包括以能使受试者的病症得到改善或稳定化的方式逆转、减少或阻止病症的症状、临床征候和潜在病理。
酶抑制剂的用途
蛋白酶体抑制的生物后果有很多。已提出将蛋白酶体抑制作为多种疾病的预防和/或治疗手段，所述疾病包括但不限于增殖性疾病、神经毒性/退行性疾病疾病、局部缺血病症、炎症、免疫相关疾病、HIV、癌症、器官移植排斥、感染性休克、病毒性和寄生虫性感染、与酸毒症有关的病症、黄斑变性、肺病、肌肉萎缩性疾病(muscle wastingdisease)、纤维化疾病、骨和毛发生长疾病。
蛋白酶体抑制剂可用来治疗通过蛋白酶体的蛋白水解功能(如肌肉萎缩)直接介导的病症，或者治疗通过能被蛋白酶体加工的蛋白质(如NF-κB)间接介导的病症。蛋白酶体参与对涉及细胞调节(例如细胞周期、基因转录和代谢途径)、细胞间通讯和免疫应答(例如抗原呈递)的蛋白质(例如酶)的快速清除和翻译后加工。
在细胞水平上，在用各种蛋白酶体抑制剂治疗细胞时，多聚遍在蛋白化蛋白质(polyubiquitinated protein)的积累、细胞形态变化和细胞凋亡已有报道。然而应指出的是，市售的蛋白酶体抑制剂会同时抑制组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体。即使是硼替佐米这种唯一FDA批准的用以治疗复发性多发性骨髓瘤患者的蛋白酶体抑制剂，也不能区别两种形式的蛋白酶体(Altun et al，Cancer Res 65：7896，2005)。因此，对治疗性蛋白酶体抑制的所知，是基于用能抑制两种形式的蛋白酶体的分子所作的研究。因此，本发明的化合物可有益于减少能抑制两种形式的蛋白酶体的分子所伴随出现的副作用的严重程度。
免疫蛋白酶体表达主要出现在构成淋巴系统的细胞和器官中，例如白细胞(白血球)、骨髓及胸腺、脾脏和淋巴结。一些器官优先表达组成型蛋白酶体(例如心脏)，而其他器官如肾上腺、肝脏、肺和肠似乎表达两种形式的蛋白酶体。
免疫系统(其中白细胞和淋巴组织起主要作用)负责保护生物体免受外界生物影响。当恰当地执行功能时，它能使身体抵抗细菌性和病毒性感染。免疫系统还能筛出已发生癌性转化的自体细胞。胞内蛋白水解会产生出小肽，以供呈递给T淋巴细胞来诱导I类MHC介导的免疫应答。蛋白酶体是这些前体肽的主要提供者，但是在具有不同数量的每种蛋白酶体形式的细胞之间已观察到抗原肽间的差异(Cascioet al，EMBO J 20：2357-2366，2001)。在某些实施方案中，本发明涉及抑制细胞中的抗原呈递的方法，所述方法包括使细胞暴露于本文所述的化合物。在某些实施方案中，本发明涉及改变蛋白酶体或其他具有多催化活性的Ntn所产生的抗原肽库(repertoire ofantigenic peptides)的方法。例如，如果免疫蛋白酶体的活性被选择性抑制，则会有另外一组抗原肽由余下的组成型蛋白酶体产生出来并在细胞表面上的MHC分子中呈递，这一组抗原肽不同于没有任何酶抑制时所产生和呈递的抗原肽。
已将几种疾病状态与异常免疫系统功能关联起来，在本文中称为免疫相关疾病。也许最常见的免疫相关疾病是变态反应性疾病，如过敏症、哮喘和特应性皮炎(如湿疹)。这些疾病是在免疫系统对环境中的抗原的暴露发生过度反应时产生的。因此，又一个实施方案是抑制受试者的免疫系统的方法，所述方法包括将有效量的蛋白酶体抑制剂化合物以本文描述的方式给予该受试者。
免疫缺陷疾病是当一部分免疫系统不正确工作或不存在时出现的。它们可影响B淋巴细胞、T淋巴细胞或吞噬细胞，可以是遗传性的疾病(例如IgA缺陷、严重复合型免疫缺乏症(SCID)、胸腺发育不全和慢性肉芽肿)，或者是获得性疾病(例如获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、人免疫缺陷病毒(HIV)和药物引起的免疫缺陷)。可将采用本发明选择性蛋白酶体抑制剂的给药方案(dosing strategy)用来治疗免疫相关疾病，如免疫缺陷疾病。
在自身免疫疾病中，免疫系统不恰当地攻击身体的健康器官和组织，犹如它们是外来侵入者。自身免疫疾病的一个实例是斯耶格伦氏综合征(SS)，其特征是淋巴细胞在外分泌腺中的浸润和局灶性积累。一项检查蛋白酶体表达水平的研究揭示，β5i(LMP7)专门在SS患者的唾腺中得到显著上调(Egerer et al，Arthritis Rheum 54：1501-8，2006)。这种免疫相关疾病的其他实例包括狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病、强直性脊椎炎、皮肌炎、牛皮癣、多发性硬化和炎性肠病(如溃疡性大肠炎和节段性回肠炎)。组织/器官移植排斥是当免疫系统错误地攻击被引入到宿主身体中的细胞时出现的。同种异体移植所致的移植物抗宿主病(GVHD)是当供体组织中的T细胞采取攻势攻击宿主组织时出现的。在所有三种情形即自身免疫疾病、移植排斥和GVHD中，通过用本发明组合物治疗受试者来调节免疫系统会是有益的。
炎症是免疫系统对感染或刺激的初次反应。炎症的细胞要素(cellular component)涉及到白细胞的移动，白细胞能将免疫蛋白酶体从血管表达到发炎组织中。这些细胞在去除刺激物、细菌、寄生虫或细胞碎片中起到重要作用。已知蛋白酶体抑制剂具有抗炎活性(Meng etal，PNAS 96：10403-10408，1999)。在以主要存在巨噬细胞为特征的慢性炎症的情况中，原先充当防御者的细胞开始释放出毒素和细胞因子(包括TNF-α)，现在变成对身体有害，从而导致组织损伤和损失。在某些实施方案中，本发明涉及治疗炎症和炎性疾病的方法，所述方法包括将有效量的本文所述蛋白酶体抑制剂化合物给予需要这种治疗的受试者。炎性疾病包括急性疾病(例如支气管炎、结膜炎、胰腺炎)和慢性疾病(例如慢性胆囊炎、支气管扩张、主动脉瓣狭窄、再狭窄、牛皮癣和关节炎)，以及与炎症有关的病症，如纤维样变性、感染和局部缺血。
在组织损伤之后，包括炎症过程所致的损伤在内，就开始了再生和修复的进程。在再生步骤中，所损失的组织得到相同类型细胞的增殖的更替，这些细胞会重构正常的组织结构。但是，组织结构的不适当再生会有严重的后果。在慢性炎性肝脏疾病的一些情况中，再生的组织会形成异常结节性结构，导致肝硬化和门脉高压症。修复过程出现在损失的组织从肉芽组织产生的纤维性疤痕所更替的地点。纤维样变性是成纤维细胞的高增殖性生长所致的瘢痕组织的过量和持续形成，与TGF-β信号传导途径的激活有关。纤维样变性涉及胞外基质的广泛沉积，可在几乎任何组织当中或者跨越几种不同的组织出现。通常，在TGF-β刺激时激活靶标基因的转录的胞内信号转导蛋白(Smad)，其水平受到蛋白酶体活性的调节(Xu et al.，2000)。但是，在癌症和其他高增殖性疾病中已观察到TGF-β信号转导成分的加速降解。因此，本发明的某些实施方案涉及治疗诸如以下的高增殖性疾病的方法：糖尿病性视网膜病、黄斑变性、糖尿病性肾病、肾小球硬化症、IgA肾病、肝硬化、胆道闭锁、充血性心力衰竭、硬皮病、放射引起的纤维样变性和肺纤维样变性(特发性肺纤维变性、胶原血管疾病、肉样瘤病、间质性肺病和非固有肺病(extrinsic lung disorder)。对烧伤患者的治疗往往受到纤维样变性的阻碍，因此在某些实施方案中，本发明涉及局部或系统性给予抑制剂以治疗烧伤。外科手术后的伤口闭合往往伴随出现毁容性疤痕，这可通过对纤维样变性的抑制来防止。因此在某些实施方案中，本发明涉及防止或减少伤疤的方法。
细菌、寄生虫或病毒的感染都会导致引发炎性过程。当所产生的炎症遍及整个生物体时，就会出现全身炎症反应综合征(SIRS)。当这是因感染所致时，适用脓血症这个术语。脂多糖(LPS)诱导的细胞因子如TNF的过量产生，被认为是与感染性休克有关的过程的关键所在。不足为奇的是，LPS也会诱导MHC-1途径的所有成分的增加，包括免疫蛋白酶体亚单位LMP2和LMP7在内(MacAry et al，PNAS98：3982-3987，2001)。此外还公认，LPS对细胞的激活的第一个步骤是LPS与特异性膜受体的结合。20S蛋白酶体复合物的α-和β-亚单位已被鉴定为LPS结合蛋白，这提示LPS诱导的信号转导可以是脓毒病的治疗或预防的重要治疗靶标(Qureshi，N.et al.，J.Immun.(2003)171：1515-1525)。因此，在某些实施方案中，本文所公开的蛋白酶体抑制剂可用来抑制TNFα，以预防和/或治疗感染性休克。
在另一个实施方案中，所公开的组合物可用来治疗寄生虫性感染，如原生动物寄生虫所引起的感染。这些寄生虫的蛋白酶体据认为主要参与细胞分化和复制活动(Paugam et al.，Trends Parasitol.2003，19(2)：55-59)。此外，已证实内阿米巴属当暴露于蛋白酶体抑制剂时会损失成囊能力(Gonzales，et al.，Arch.Med.Res.1997，28，Spec No：139-140)。在某些这种实施方案中，本文的蛋白酶体抑制剂组合物可用于治疗人体中由选自以下的原生动物寄生虫引起的寄生虫感染：疟原虫(Plasmodium sps.)(包括恶性疟原虫(P.falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、三日疟原虫(P.malariae)和卵形疟原虫(P.ovale)，它们会引起疟疾)、锥虫(Trypanosoma sps.)(包括克氏锥虫(T.cruzi，其引起查加斯病)和布氏锥虫(T.brucei，其引起非洲昏睡病)、利什曼原虫(Leishmaniasps.)(包括亚马逊利什曼原虫(L.amazonesis)、杜氏利什曼原虫(L.donovani)、婴儿利什曼原虫(L.infantum)、墨西哥利什曼原虫(L.mexicana)等)、卡氏肺孢子虫(Pneumocystis carinii，一种已知会在艾滋病患者和其他免疫抑制患者引起肺炎的原生动物)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、溶组织内阿米巴(Entamoeba histolytica)、侵袭内阿米巴(Entamoeba invadens)和蓝氏贾第鞭毛虫(Giardia lamblia)。在某些实施方案中，所公开的组合物可用于治疗动物和牲畜中的由选自以下的原生动物寄生虫引起的寄生虫感染：Plasmodium hermani、隐孢子虫(Cryptosporidium sps.)、细粒棘球绦虫(Echinococcus granulosus)、柔嫩艾美耳球虫(Eimeria tenella)、神经元肉孢子虫(Sarcocystis neurona)和粗糙脉孢菌(Neurospora crassa)。其他可作为蛋白酶体抑制剂用于治疗寄生虫疾病的化合物在WO 98/10779中有描述，该专利通过引用整体结合到本文中。
在某些实施方案中，蛋白酶体抑制剂组合物能抑制寄生虫中的蛋白酶体活性而不在白血细胞中恢复。在某些这种实施方案中，血细胞的长半寿期可提供对于针对反复寄生虫暴露的疗法的长时间保护。在某些实施方案中，本文描述的蛋白酶体抑制剂可提供对于针对未来感染的化学预防的长时间保护。
病毒感染会促成许多疾病的病理。已将心脏病症如进行性心肌炎和扩张型心肌病与柯萨奇病毒B3关联起来。在对受感染小鼠心脏的比较性全基因组微阵列分析中，在发展慢性心肌炎的小鼠的心脏中所有三个免疫蛋白酶体亚单位都同样受到上调(Szalay et al，Am J Pathol168：1542-52，2006)。一些病毒在病毒进入步骤中会利用遍在蛋白-蛋白酶体系统，该步骤是病毒从内体(endosome)释放到细胞溶胶中。小鼠肝炎病毒(MHV)属于冠状病毒科(Coronaviridae)，该科还包括严重急性呼吸综合征(SARS)冠状病毒。Yu和Lai(J Virol 79：644-648，2005)证明用蛋白酶体抑制剂治疗感染MHV的细胞导致了病毒复制的下降，这与病毒滴度较未治疗细胞发生下降是相应的。人肝炎B病毒(HBV)是肝病毒科(Hepadnaviridae)的一个成员，它需要病毒编码的包膜蛋白来进行繁殖。抑制蛋白酶体降解途径可造成分泌的包膜蛋白量显著下降(Simsek et al，J Virol 79：12914-12920，2005)。除了HBV外，其他肝炎病毒(A、C、D和E)也可利用遍在蛋白-蛋白酶体降解途径进行分泌、形态发生和发病。
单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)这种细菌会引起被称为李斯特菌病的病症，其症状表现从轻微(恶性、呕吐和腹泻)到严重(败血症、脑膜炎、脑炎)。对蛋白酶体亚单位组成的变化的定量分析揭示，用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒或单核细胞增生李斯特菌感染小鼠，会导致在7天时间内肝脏中的组成型蛋白酶体几乎完全被免疫蛋白酶体替代(Khan et al，J Immunol 167：6859-6868，2001)。原核生物具有相当于真核生物20S蛋白酶体颗粒的颗粒。虽然原核生物20S颗粒的亚单位组成比真核生物更简单，但它的确具有以类似方式水解肽键的能力。例如，在肽键上发动的亲核攻击是通过β-亚单位的N末端上的苏氨酸残基进行的。因此，本发明一个实施方案涉及治疗原核生物感染的方法，所述方法包括将有效量的本文所公开蛋白酶体抑制剂组合物给予受试者。原核生物感染可包括由分枝杆菌引起的疾病(如结核、麻风病或布路里溃疡病)，也包括古细菌引起的疾病。
因此，在某些实施方案中，本发明涉及治疗感染(例如细菌性、寄生虫性或病毒性感染)的方法，所述方法包括使细胞与有效量的本文所公开化合物接触(或者将该化合物给予受试者)。
局部缺血和再灌注损伤会导致低氧，这种病症是指到达身体组织的氧不足。这种病症会造成Iκ-Bα的降解增加，从而导致NF-κB的激活(Koong et al.，1994)。有趣的是，已被鉴定为能够增强免疫蛋白酶体表达的因子即TNF-α和脂多糖，也能刺激NF-κB激活。还证明，给予蛋白酶体抑制剂可降低导致低氧的损伤的严重程度(Gao et al.，2000；Bao et al.，2001；Pye et al.，2003)。因此，本发明的某些实施方案涉及治疗局部缺血病症或再灌注损伤的方法，所述方法包括将有效量的本文所公开蛋白酶体抑制剂化合物给予需要这种治疗的受试者。这种病症和损伤的实例包括但不限于急性冠状动脉综合征(易损斑块(vulnerableplaque))、动脉闭塞病(心脏、大脑、周围动脉和血管闭塞)、动脉粥样硬化(冠状动脉硬化、冠状动脉疾病)、梗塞、心力衰竭、胰腺炎、心肌肥大、狭窄和再狭窄。
恶病质是一种以骨骼肌的消瘦为特征的综合征，骨骼肌的消瘦与遍在蛋白-蛋白酶体途径所致的蛋白水解增强有关。抑制蛋白酶体可降低蛋白水解，从而降低肌肉蛋白质损失和肾脏或肝脏的氮负荷(Tawaet al.，JCI 100：197-203，1997)。在恶病质中，已报道了TNF-α和IFN-γ两种促炎细胞因子的表达升高，这两种促炎细胞因子都能刺激免疫蛋白酶体亚单位的表达(Acharyya et al.，JCI 114：370-378，2004)。事实上，大多数类型的肌肉萎缩都显示高速的蛋白质降解(Lecker et al.，FASEBJ 18：39-51，2004)。肌肉消瘦在几种威胁生命的疾病中有表现，包括癌症、脓毒病、肾衰竭、AIDS、禁食、去神经萎缩、酸中毒、糖尿病、废用性萎缩和充血性心力衰竭。本发明的一个实施方案涉及治疗恶病质和肌肉消瘦性疾病。本发明的方法可用于治疗诸如以下病症：癌症、慢性传染病、发烧、肌肉废用(萎缩)和去神经支配、神经损伤、禁食、与酸中毒有关的肾衰竭、和肝衰竭参见例如Goldberg的美国专利第5,340,736号。
蛋白酶体对某些蛋白质的降解会实现信号转导机制，该机制又会实现基因转录、细胞周期和代谢途径。如上所述，蛋白酶体抑制剂能同时阻断遍在蛋白化NF-κB的体外和体内降解和加工。蛋白酶体抑制剂还能阻断IκB-A降解和NF-κB激活(Palombella，et al.Cell(1994)78：773-785；和Traenckner，et al.，EMBO J.(1994)13：5433-5441)。本发明的一个实施方案是抑制IκB-α降解的方法，所述方法包括使细胞与本文所述化合物进行接触。
在某些实施方案中，本发明涉及影响细胞周期蛋白依赖性真核细胞周期的方法，所述方法包括使细胞(体外或体内)暴露于本文所公开的蛋白酶体抑制剂。细胞周期蛋白是参与细胞周期控制的蛋白质。蛋白酶体参与细胞周期蛋白的降解。细胞周期蛋白的实例包括有丝分裂细胞周期蛋白、G1细胞周期蛋白和细胞周期蛋白B。细胞周期蛋白的降解使得细胞能够离开一个细胞周期阶段(例如有丝分裂阶段)并进入另一个阶段(例如分裂阶段)。据认为所有的细胞周期蛋白都与p34cdc2蛋白激酶或相关激酶有关。蛋白水解靶向信号定位到氨基酸42-RAALGNISEN-50(降解框)。有证据证明，细胞周期蛋白被转化成易受遍在蛋白连接酶攻击的形式，或者细胞周期蛋白特异性连接酶在有丝分裂过程中被激活(Ciechanover，A.，Cell，(1994)79：13-21)。对蛋白酶体的抑制能抑制细胞周期蛋白降解，从而抑制细胞增殖，例如细胞周期蛋白相关癌症中的细胞增殖(Kumatori et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)87：7071-7075)。在某些实施方案中，本发明涉及治疗受试者中的增殖性疾病(例如癌症、牛皮癣或再狭窄)的方法，所述方法包括将有效量的蛋白酶体抑制剂组合物以本文所公开的方式给予该受试者。本发明还涉及治疗受试者中的细胞周期蛋白相关炎症的方法，所述方法包括将治疗有效量的蛋白酶体抑制剂组合物以本文所描述的方式给予受试者。
在成熟中的网织红细胞和生长中的成纤维细胞、被剥夺胰岛素或血清的细胞中，蛋白水解的速度几乎翻倍，这提示了蛋白酶体在细胞代谢中的作用。在某些实施方案中，本发明涉及降低细胞中的胞内蛋白质降解的速度的方法。这些方法的每一个都包括使细胞(体内或体外，例如受试者中的肌肉)与包含本文所公开蛋白酶体抑制剂的有效量的药物组合物进行接触。
阿尔兹海默病(AD)是一种进行性神经变性性疾病，会伴随出现高级认知功能的损失。该病的病理特征包括老年淀粉样蛋白斑、神经原纤维缠结、营养不良性神经炎和大脑选定区域中的显著神经元损失。小胶质细胞这种大脑中常驻的巨噬细胞当被Aβ42激活时，能释放出包括TNF-α在内的众多促炎细胞因子，Aβ42是一种与神经炎的和血管的淀粉样蛋白斑有关的肽。这一小胶质细胞介导的炎症反应会造成显著的神经元损失。基于细胞的研究证明，用得自用LPS/INF-γ或超声处理的Aβ42肽刺激过的胶质BV2细胞的条件培养基来处理原代皮层神经元，导致了细胞存活力下降大约60％(Gan et al.，J.Biol.Chem.279：5565-5572，2004)。发现免疫蛋白酶体在AD患者大脑组织中的表达比在非痴呆老年成人中的表达更高(Mishto et al，Neurobiol Aging27：54-66，2006)。
罹患另一种神经变性性疾病——亨廷顿舞蹈病(HD)的患者，会出现运动功能障碍和认知下降一直到死。尸检时可检测到由polyQ扩增突变(expansion mutation)(也称CAG三联体重复扩增)引起的内含体或神经元内聚集体的存在，伴有大脑的纹状体和皮层部分的显著萎缩。免疫组织化学揭示，与年龄相当的正常成人相比，HD患者的大脑纹状体和额叶皮层中的免疫蛋白酶体表达显著增强(Diaz-Hernandez et al，J Neurosci 23：11653-1161，2003)。进一步分析时发现，该增强主要出现在退变的神经元中。使用HD的小鼠模型，研究者注意到了在大脑受影响和含聚集体的区域(主要是皮层和纹状体)中胰凝乳蛋白酶样活性和胰蛋白酶样活性都有选择性提高(Diaz-Hernandez et al，J Neurosci23：11653-1161，2003)。
因此，本发明的某些实施方案涉及本文所公开蛋白酶体抑制剂组合物用于治疗神经变性性疾病的用途。神经变性性疾病和病症包括但不限于中风，神经系统的局部缺血损伤，神经外伤(例如冲击性脑损伤，脊髓损伤和外伤性神经系统损伤，多发性硬化和其他免疫介导神经病(例如格林-巴利综合征及其变种，急性运动性轴索型神经病，急性炎性脱髓鞘性多发性神经病和Fisher综合征)，HIV/AIDS痴呆综合症，axonomy，糖尿病性神经病，帕金森病，亨廷顿舞蹈病，多发性硬化，细菌性、寄生虫性、真菌性和病毒性脑膜炎，脑炎，血管性痴呆，多发性梗死性痴呆，路易体痴呆，额叶性痴呆(如皮克病)，皮层下痴呆(如亨廷顿或进行性核上性麻痹)，局灶性皮层萎缩综合征(如原发性失语症)、代谢毒性痴呆(如慢性甲状腺机能减退或B12缺乏)和由感染(如梅毒或慢性脑膜炎)引起的痴呆。
还证明能结合20S蛋白酶体的抑制剂可在骨器官培养物中刺激骨形成。此外，当将这种抑制剂全身性给予小鼠时，某些蛋白酶体抑制剂增加了骨体积和骨形成速度超过70％(Garrett，I.R.et al.，J.Clin.Invest.(2003)111：1771-1782)，从而提示遍在蛋白-蛋白酶体机制(machinery)能调节造骨细胞分化和骨形成。因此，所公开的蛋白酶体抑制剂组合物可用于治疗和/或预防与骨损失有关的疾病，如骨质疏松症。
癌症是针对以细胞的不受控制的异常生长为特征的疾病的通用术语。许多癌症是通过涉及肿瘤抑制蛋白的失活和致癌肽的激活的多步骤途径发生的。癌细胞可通过淋巴系统或血流扩散到身体的其他部分。通常，癌症按照最明显涉及的组织或细胞的类型来分类。如前所述，蛋白酶体抑制已被确认为治疗癌症(特别是多发性骨髓瘤)的医疗策略。如图1所示，多发性骨髓瘤细胞具有两种形式的蛋白酶体，虽然比例会有所不同。多发性骨髓瘤是一种以骨髓中异常浆细胞数量过多为特征的血液疾病。浆细胞从B细胞发展而来，因此不奇怪的是其他B细胞恶性肿瘤也会一定程度地表达免疫蛋白酶体。除了两种慢性骨髓性白血病细胞系外，亚铁血红素相关癌症(例如多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤)通常似乎表达免疫蛋白酶体(图1)。起源于淋巴样细胞的癌细胞表达30％或更多的免疫蛋白酶体。在某些实施方案中，本发明涉及治疗癌症的方法，所述方法包括给予治疗有效量的本文所述化合物。在某些优选的实施方案中，癌症是亚铁血红素相关疾病。
有趣的是，一些癌症(例如实体瘤、头和颈鳞状细胞癌、子宫颈癌和小细胞肺癌)其免疫蛋白酶体表达似乎被下调(Evans et al，J Immunol167：5420，2001；Meissner et al，Clin Cancer Res 11：2552，2005；Restifo etal，J Exp Med 177：265-272，1993)。这似乎与不完善的抗原加工有关，可能是肿瘤细胞用以逃避免疫监控的策略。用INF-γ治疗细胞会诱导免疫蛋白酶体表达。因此，本发明的某些实施方案涉及治疗癌症的方法，所述方法包括将有效量的INF-γ或TNF-α和本文所公开蛋白酶体抑制剂化合物给予需要这种治疗的受试者。
给药
如本文所述制备的化合物可以以多种形式给予，要取决于所治疗的疾病、患者的年龄、状况和体重，这是本领域公知的。例如，在化合物要口服给药的情况中，可将化合物配制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或糖浆剂；或者对于胃肠外给药，可将化合物配制成注射剂(静脉内、肌肉内或皮下)、滴注制剂或栓剂。对于通过眼黏膜途径应用，可将化合物配制成滴眼剂或眼用软膏剂。这些制剂可通过常规手段制备，且如有需要，可将活性成分与任何常规添加剂或赋形剂进行混合，所述添加剂或赋形剂例如粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、增溶剂、悬浮助剂、乳化剂、环糊精和/或缓冲剂。剂量要根据患者症状、年龄和体重、待治疗或预防的疾病的性质和严重程度、给药途径和药物形式而异，不过一般来说，成人患者推荐日剂量是0.01-2000mg化合物，且这一剂量可单次或分次给予。可与载体材料进行组合以产生单一剂型的活性成分的量，通常会是该化合物的能产生治疗作用的量。
就给定患者中的治疗功效而言会产生出最有效的结果的准确给药时间和/或组合物量，要取决于特定化合物的活性、药代动力学和生物利用度，患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应性和用药类型)，给药途径等。但是，以上指导方针可用作对治疗进行微调(例如确定最佳给药时间和/或给药量)的基础，这仅需要进行检查受试者和调整剂量和/或时间这样的常规实验即可。
词语“药物可接受(的)”在本文用来指这样的配体、材料、组合物和/或剂型，它们在可靠的医学判断范围内，适用于接触人和动物的组织而又不产生过量的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。
本文所用的词语“药物可接受载体”意指药物可接受的材料、组合物或介质，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料。每种载体必须从与制剂的其他成分相容和不对患者有害的意义上来说是“可接受的”。可充当药物可接受载体的材料的一些实例包括：(1)糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和被取代或未被取代的β-环糊精；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)粉末化黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡(suppository wax)；(9)油类，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露糖醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼胶；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药物制剂中使用的其他无毒相容性物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是非热原性的，即当给予患者时不会引起明显的体温升高。
术语“药物可接受盐”指抑制剂的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可在抑制剂的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过单独地使游离碱形式的纯化抑制剂与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐来制备。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐、月桂基磺酸盐和氨基酸盐等。(参见例如Berge et al.(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
在其他情况中，可用于本发明方法的抑制剂可含有一个或多个酸性官能团，因此能够与药物可接受的碱形成药物可接受盐。术语“药物可接受盐”在这些情况中指抑制剂的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可在抑制剂的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过单独地使游离酸形式的纯化抑制剂与合适的碱反应来制备，所述碱例如药物可接受金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，氨或者药物可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见例如Berge et al.，出处同上)。
湿润剂、乳化剂和润滑剂(如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁)以及着色剂、脱模剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和香味剂、防腐剂及抗氧化剂，也可存在于组合物中。
药物可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨糖醇、酒石酸、磷酸等。
适于口服给药的制剂可以是以下形式：胶囊剂、扁囊剂(cachet)、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基料(flavored basis)，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、颗粒剂，或者是含水和非含水液体中的溶液剂或混悬剂，或者是水包油型或油包水型乳剂，或者是酏剂或糖浆剂，或者是软锭剂(pastille)(使用惰性基质，如明胶和甘油，或者蔗糖和阿拉伯胶)和/或是嗽口剂等，每种制剂都含有预定量的作为活性成分的抑制剂。组合物还可作为大丸剂(bolus)、干药糖剂(electuary)或糊剂。
在口服给药用的固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂(pill)、糖衣丸剂(dragee)、散剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药物可接受载体(如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或任何以下材料混合在一起：(1)填充剂或增量剂(extender)，如淀粉、环糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)湿润剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收加速剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠和它们的混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况中，药物组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物还可通过使用诸如乳糖或及高分子量聚乙二醇等的赋形剂，在软明胶胶囊和硬明胶胶囊中用作填充物。
片剂是通过任选与一种或多种辅助成分进行压制或模制来制备的。压制片剂可用以下材料进行制备：粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如羟乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模制片剂可通过在合适的机器中将粉末状抑制剂与将其湿润的惰性液体稀释剂的混合物进行模制来制备。
片剂及其他固体剂型如糖衣丸剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂，可任选进行划痕或者用包衣和壳料(shell)进行制备，如肠包衣和药物制剂领域公知的其他包衣。它们还可用例如以下材料进行配制，以便提供其中所含活性成分的缓释或控释：羟丙基甲基纤维素(以不同的比例，以提供所需的释放谱图(release profile)、其他聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可通过例如滤过细菌滤器来除菌，或者通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来除菌，该灭菌剂在临用前可溶于无菌水或一些其他无菌可注射基质中。这些组合物还可任选含有遮光剂，且它们可以为这样的组成，该组成可使得它们仅仅或优先地在胃肠道的某个部位任选以延迟方式释放出活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括高分子物质和蜡。活性成分在适当时还可以为与一种或多种上述赋形剂所成的微囊形式。
口服给药用液体剂型包括药物可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性成分外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂(如水和其他溶剂)、增溶剂和乳化剂(如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇)、油类(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及脱水山梨糖醇的脂肪酸指，以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂外，口服组合物还可包括诸如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂、着色剂、香味剂和防腐剂的佐剂。
混悬剂制剂除了含有活性抑制剂外，还可含有悬浮剂，如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶以及它们的混合物。
直肠和阴道给药用制剂可以作为栓剂提供，栓剂是通过将一种或多种抑制剂与一种或多种合适的非刺激性赋形剂或载体进行混合来制备，所述赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸盐，这些赋形剂或载体在室温下是固体，氮在体温下是液体，因此会在直肠和阴道中熔化而释放出活性药剂。
适用于阴道给药的制剂还包括阴道栓剂(pessary)、止血垫(tampon)、乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂，或者含有本领域公知适合的载体的喷雾制剂。
供局部或透皮给予抑制剂用的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂(ointment)、糊剂、乳膏剂(cream)、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性成分可以在无菌条件下与药物可接受载体和与任何可能需要的防腐剂、缓冲剂或抛射剂进行混合。
软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂除了含有抑制剂外，还可含有诸如以下的赋形剂：动物和植物脂肪、油类、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌或者它们的混合物。
散剂和喷雾剂除了含有抑制剂外，还可含有诸如以下的赋形剂：乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末或者这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有惯用的抛射剂，如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃(如丁烷和丙烷)。
抑制剂或者还可通过气溶胶来给予。这是通过制备含有本发明组合物的含水气溶胶、脂质体制剂或者固体颗粒来实现的。可使用非含水的(例如碳氟抛射剂)悬浮液。优选超声波雾化器，因为它能使化合物药剂所受到的会使其降解的剪切减至最低。
通常，含水气溶胶是通过将药剂的含水溶液或悬浮液与常规的药物可接受载体和稳定剂一起配制来制备的。载体和稳定剂随具体组合物的要求而异，但通常包括非离子型表面活性剂(Tweens、Pluronics、脱水山梨糖醇酯、卵磷脂、Cremophors)、药物可接受的共溶剂如聚乙二醇、无害蛋白质如血清清蛋白、油酸、氨基酸如甘氨酸、缓冲液、盐类、糖类或糖醇。气溶胶通常是从等渗溶液制备而成。
透皮贴剂具有的额外优点是能将抑制剂以控制递送方式提供给身体。这种剂型可通过将药剂溶解或分散于适当的介质中来制备。还可使用吸收增强剂来增加抑制剂对皮肤的穿透。这种穿透的速度可通过提供控速膜或者通过将抑制剂分散在聚合物基质或凝胶中来进行控制。
本发明的适合于胃肠外给药的药物组合物包含一种或多种抑制剂与一种或多种药物可接受的无菌含水或非含水溶液、分散液、悬浮液或乳液或无菌粉末的组合，所述无菌粉末可在临用前复溶成无菌可注射溶液或分散液，与所述抑制剂组合的这些载体可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、使制剂与预定的接受者的血液等渗的溶质或者悬浮剂或增稠剂。
可在本发明药物组合物中使用的合适的含水或非含水载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)和它们的混合物，植物油如橄榄油以及可注射的有机酯如油酸乙酯。适当的流动性可例如如下来保持：使用包衣材料如卵磷脂，在分散剂的情况下维持所需的颗粒大小，和使用表面活性剂。
这些组合物还可含有诸如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂的佐剂。可通过掺入各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，来确保防止微生物的作用。组合物中还宜包括渗涨度(tonicity)调节剂，如糖类、氯化钠等。另外，可通过掺入能延迟吸收的物质如单硬脂酸铝和明胶，来造成可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况中，为了延长药物的作用，宜减慢皮下或肌肉内注射的药物的吸收。例如，胃肠外给予的药物形式的延迟吸收可通过将药物溶解或悬浮在油介质中来实现。
可注射的长效制剂(depot)形式是通过将抑制剂在生物可降解聚合物(聚丙交酯-聚乙醇酸交酯)中形成微囊基质来制备。由药物-聚合物比和所采用的具体聚合物的性质，可控制药物释放的速度。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射制剂还可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
药物的制剂可通过进行口服、胃肠外、局部或直肠给予。它们当然是以适合于每种给药途径的形式来给予。例如，它们以片剂或胶囊剂形式给予，通过注射、吸入、眼洗液、软膏剂、栓剂、输液(infusion)来给予；通过洗液或软膏剂局部给予；和通过栓剂在直肠内给予。优选口服给予。
本文所用的词语“胃肠外给药”和“胃肠外给予”是指肠道和局部给予之外的给药方式，同时是注射给药，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心脏内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内注射和输注。
本文所用的词语“全身给药”、“全身给予”、“外周给药”和“外周给予”意指将配体、药物或其他材料不直接给予到中枢神经系统，使得它进入患者的系统，从而受到代谢和其他类似过程，例如是皮下给药(给予)。
这些抑制剂可通过任何合适的给药途径给予人和其他动物进行治疗，所述途径包括口服、鼻内(例如通过喷雾剂)、直肠内、阴道内、胃肠外、池内和局部(例如通过散剂、软膏剂或滴剂，包括口腔内和舌下在内)。
不管所选的给药途径如何，都通过本领域技术人员公知的常规方法，将本发明的抑制剂(可以以合适的水合形式使用)和/或药物组合物配制成药物可接受的剂型。
活性成分在本发明药物组合物中的实际剂量水平可加以变动，以获得这样的活性成分量，该量对于特定患者、组合物和给药方式能实现所需的治疗响应，而对患者无毒。
所公开的化合物在药物可接受混合物中的浓度要根据几个因素加以变动，这些因素包括待给予的化合物的剂量、所采用的化合物的药代动力学特性和给药途径。一般来说，本发明组合物可在含水溶液剂中提供，该溶液剂含有约0.1-10％w/v的本文所公开化合物，还含有其他的物质，以供胃肠外给药。典型的剂量范围是约0.01至约50mg/kg体重/天，分1-4个分次剂量来给予。每个分次剂量可含有相同的或不同的本发明化合物。剂量须是有效量，这个有效量取决于几个因素，包括患者的总体健康状况、选定的化合物的剂型和给药途径。
本发明的另一个方面提供联合疗法，其中将一种或多种其他的治疗药剂与蛋白酶体抑制剂一起给予。这种联合治疗可通过将疗法的各个成分同时地、序贯地或单独地给予来实现。
在某些实施方案中，将本发明化合物与一种或多种其他的蛋白酶体抑制剂联合给予。
在某些实施方案中，将本发明化合物与化疗药物联合给予。合适的化疗药物可包括天然产物如长春花生物碱(即长春碱、长春新碱和长春瑞滨)，紫杉醇，表鬼臼毒素(epidipodophyllotoxin)(即依托泊苷、替尼泊苷)，抗生素(放线菌素(放线菌素D)、柔红霉素、多柔比星和伊达比星)、蒽环霉素、米托蒽醌、博来霉素、普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素，酶(L-天冬酰胺酶，它能系统性地代谢L-天冬酰胺，剥夺没有能力合成自身天冬酰胺的细胞)；抗血小板药剂；抗增殖/抗有丝分裂的烷基化剂如氮芥(nitrogen mustards)(氮芥(mechlorethamine)、环磷酰胺及类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)、乙撑亚胺(乙基enimine)和甲基三聚氰胺(六甲三聚氰胺和塞替派)、烷基磺酸盐(白消安)、亚硝基脲(卡莫司汀(BCNU)及类似物、链佐星)、trazenes-dacarbazinine(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂的抗代谢药如叶酸类似物(甲氨喋呤)、嘧啶类似物(氟尿嘧啶、氟尿苷和阿糖胞苷)、嘌呤类似物和相关抑制剂(巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷)；芳香酶抑制剂(阿那曲唑、依西美坦和来曲唑)；和铂配位化合物(顺铂、卡铂)、丙卡巴肼、羟基脲、米托坦、氨鲁米特、激素(即雌激素)和激素激动剂如黄体生成激素释放激素(LHRH)激动剂(戈舍瑞林、亮丙立德和曲普瑞林)。其他的化学治疗药物可包括氮芥(mechlorethamine)、喜树碱、异环磷酰胺、他莫昔芬、雷洛昔芬、吉西他滨、诺维本或者这些药物的任何类似物或衍生物变体。
在某些实施方案中，将本发明化合物与类固醇联合给予。合适的类固醇可包括但不限于21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、去羟米松、地塞米松、二氟拉松、双氟可龙、二氟泼尼酯(difuprednate)、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟米松、氟尼缩松、氟轻松、醋酸氟轻松、氟可丁酯、氟可龙、氟米龙、醋酸氟培龙、醋酸氟泼尼定、氟泼尼龙、氟氢缩松、丙酸氟替卡松、福莫可他、氯氟舒松、卤贝他索丙酸酯、卤米松、氢化可的松、氯替泼诺碳酸乙酯、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲基泼尼松龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼松、泼尼松龙、泼尼松龙25-二乙基氨基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松、强的松龙戊酸酯、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安萘德、苯曲安奈德、己曲安奈德以及它们的盐和/或衍生物。
在某些实施方案中，将本发明化合物与免疫治疗药物联合给予。合适的免疫治疗药物可包括但不限于环胞菌素、沙利度胺和单克隆抗体。单克隆抗体可以是裸抗体或缀合抗体，如利妥昔单抗、托西莫单抗、阿仑单抗、依帕珠单抗、替伊莫单抗、吉姆单抗奥佐米星、贝伐单抗、西妥昔单抗、erlotinib和曲妥单抗、群司珠单抗。
示例
方案1：实施例1的合成
Figure A200780030610D00701
(A)的合成
向Cbz-Trp-OH(10g，29mmol)的DMF(150mL)溶液滴加Me-Im(25.2mL，458mmol)。让溶液搅拌10分钟，然后加入TBSCl(23.9g，158mmol)。让所得的溶液搅拌过夜。然后加入水(100mL)，所得混合物用EtOAc(3 x 50mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 50mL)和盐水(50ml)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的油溶于1:1水/THF(200mL)中，向此溶液加入K2CO3(440mg，0.031mmol)。让所得的溶液搅拌过夜。然后减压除去有机溶剂，用1N HCI调pH至2。所得的溶液用EtOAc(3 x 75mL)萃取，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(A)。
(B)的合成
向0℃下的二甲基羟胺盐酸盐(3.6g，36.9mmol)的DCM(20mL)溶液滴加二异丙基乙胺(DIEA)(5mL，54.7mmol)。让所得的溶液搅拌20分钟。
向0℃下的(A)的DCM(20mL)溶液滴加氯甲酸异丁酯(IBCF)(5mL，51.5mmol)，然后滴加N-甲基吗啉(NMM)(4.0mL，56.7mmol)。让所得的溶液搅拌10分钟，然后将它加到前面制备的二甲基羟胺盐酸盐/DIEA溶液。让所得混合物在0℃下搅拌3小时，然后加入水(50mL)。将各层分离，水层用DCM(3 x 15mL)洗涤。将合并的有机层用1N HCl(3 x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的油用20-40％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(B)。
(C)的合成
向-20℃下的(B)(6.82g，14.4mmol)的THF(40mL)溶液加入异丙烯基溴化镁溶液(90mL，0.5M THF溶液)，同时保持内部温度低于-5℃。让所得溶液在0℃下搅拌3小时，然后加入1N HCl(20mL)。将所得溶液滤过Celite 521，滤饼用EtOAc洗涤。然后减压除去有机溶剂，剩余的含水溶液用EtOAc(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(3x，15mL)和盐水(15mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的油用10-20％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(C)。
(D)和(E)的合成
向(C)(3.06g，6.75mmol)于MeOH(40mL)和THF(40mL)中的溶液加入CeCl3·7H2O(3.64g，9.77mmol)。让所得的混合物搅拌至均匀。然后将此溶液冷却至0℃，在10分钟时间里加入NaBH4(369mg，9.75mmol)。让溶液搅拌1小时，然后加入AcOH(5mL)，继续搅拌20分钟。减压蒸发溶剂，所得的残余物用水(30mL)稀释，用EtOAc(3 x 10mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(D)和(E)的4/1混合物。
(F)和(G)的合成
向0℃下的(D)和(E)的DCM(90mL)溶液加入VO(acac)2(63mg，0.23mmol)，搅拌5分钟后，滴加t-BuOOH(2.25mL，6.0M癸烷溶液)。让所得的溶液搅拌2小时，然后滤过Celite 521，滤饼用DCM(20mL)洗涤。将合并的有机层用饱和NaHCO3(3 x 20mL)和盐水(20mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(F)和(G)的4/1混合物。
(H)的合成
向0℃下的Dess-Martin过碘烷(periodinane)(6.75g，15.9mmol)的DCM(75mL)溶液滴加(F)和(G)的DCM(35mL)溶液。让溶液升温到室温，搅拌过夜。然后减压浓缩溶剂，所得的残余物用EtOAc(20mL)和饱和NaHCO3(20mL)稀释。将所得混合物滤过Celite 521，滤饼用EtOAc(20mL)洗涤。将各层分离，有机层用水(3 x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(H)和(I)的混合物(4/1)，该混合物用15-40％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(H)。
1的合成
向(H)(50mg，1.06mmol)的TFA(5mL)溶液加入Pd/C(14mg，10％)。让所得混合物在1大气压的H2下搅拌2小时，然后用DCM(10mL)稀释。将所得混合物滤过Celite 521，滤饼用DCM(10mL)洗涤。将滤液减压浓缩，所得的残余物用DCM(10mL)稀释，再次减压浓缩。将残余物置于高真空下2小时，得到1。
方案2：实施例2的合成
Figure A200780030610D00731
(J)的合成
向Fmoc-Trp(Boc)-OH(2.4mmol，1.0g，)的DCM(20mL)溶液加入Me-Im(6.7mmol，0.370mL)，所得混合物搅拌至成为均匀溶液，此时加入1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)(2.9mmol，0.870g)。一旦MSNT溶解，将所得反应混合物加到HMPB-BHA树脂(0.8mmol，1.25g)，让所得溶液振摇45分钟。将树脂过滤并用DMF(50mL)、MeOH(50mL)和DCM(50mL)洗涤。然后让树脂风干，得到(J)。
(K)的合成
向(J)(0.40mmol，0.62g)加入20％哌啶/DMF(10mL)，让所得的不均匀溶液振摇20分钟。将所得混合物过滤，树脂用DMF(20mL)、MeOH(20mL)和DCM(20mL)洗涤并让其风干，然后使其再次经历上述反应条件，得到(K)。
(L)的合成
向(K)(0.40mmol)加入DMF(20mL)、Cbz-D-Ala-OH(0.40mmol，0.090g)、DIEA(1.6mmol，0.12mL)、HOBT(0.64mmol，0.062mg)和BOP(0.64mmol，0.178g)，让所得反应混合物振摇45分钟。将该反应混合物过滤，树脂用DMF(40mL)、MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗涤并让其风干，得到(L)。
(M)的合成
向(L)(0.08mmol)加入5％ TFA/DCM(2mL)，让所得混合物振摇20分钟。将反应混合物过滤，树脂用DCM(10mL)洗涤。减压除去挥发物，所得的油用DCM(10mL)稀释，总共蒸发三次，得到(M)。
(N)的合成
向(M)(0.11mmol，0.019g)于MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的搅拌溶液加入(M)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5mL)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和HBTU(0.23mmol，0.087g)，将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压除去挥发物。所得粗物料用20-40％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(N)。
2 的合成
向0℃下的(N)(0.1mmol)于吡啶(1.5mL)和THF(3.0mL)中的搅拌溶液滴加HF/吡啶溶液。让溶液在0℃下搅拌2小时，然后加入水(5.0mL)，用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压除去挥发物。所得粗物料用30-60％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到2(4.2mg)。
方案3：实施例3的合成
Figure A200780030610D00751
(O)的合成
向Fmoc-Tyr(Me)-OH(1.9mmol，0.80g，)的DCM(20mL)溶液加入Me-Im(6.7mmol，0.370mL)。当溶液均匀时，加入MSNT(2.9mmol，0.870g，)，搅拌混合物至MSNT溶解，此时加入HMPB-BHA树脂(0.64mmol，1.00g)，让所得溶液振摇45分钟。将树脂过滤，用DMF(50mL)、MeOH(50mL)和DCM(50mL)洗涤，然后让树脂风干，得到(O)。
(P)的合成
向(O)(0.40mmol，0.62g)加入20％哌啶/DMF(10mL)，让所得的不均匀溶液振摇20分钟。将该混合物过滤，树脂用DMF(20mL)、MeOH(20mL)和DCM(20mL)洗涤并让其风干。然后使树脂再次经历上述反应条件，得到(P)。
(Q)的合成
向(P)(0.40mmol)加入DMF(20mL)、Cbz-D-Ala-OH(0.40mmol，0.090g)、DIEA(1.6mmol，0.12mL)、HOBT(0.64mmol，0.062mg)和BOP(0.64mmol，0.178g)，让所得反应混合物振摇45分钟。将该反应混合物过滤，树脂用DMF(40mL)、MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗涤并让其风干，得到(Q)。
(R)的合成
向(Q)(0.08mmol)加入5％ TFA/DCM(2mL)，让所得混合物振摇20分钟。将反应混合物过滤，树脂用DCM(10mL)洗涤。然后减压除去挥发物，所得的油用DCM(10mL)稀释，总共蒸发三次，得到(R)。
(S)的合成
向1(0.11mmol，0.019g)于MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的搅拌溶液加入(R)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5mL)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和HBTU(0.23mmol，0.087g)，所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得物料用20-40％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(S)。
3 的合成
向0℃下的(S)(0.1mmol)于吡啶(1.5mL)和THF(3.0mL)中的搅拌溶液滴加HF/吡啶溶液。让溶液在0℃下搅拌2小时，然后加入水(5.0mL)，用EtOAc萃取。然后将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得物料用30-60％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到3(6.7mg)。
方案4：实施例4的合成
(U)的合成
向0℃下的二甲基羟胺盐酸盐(18.4g，226.3mmol)的DCM(400mL)溶液滴加DIEA(25.8mL，282mmol)。让所得溶液搅拌20分钟。
向0℃下的Cbz-Phe-OH(50g，169mmol)的DCM(400mL)溶液滴加IBCF(24.4mL，266mmol)，然后滴加NMM(20.7mL，293mmol)。让所得的溶液搅拌10分钟，然后加到前面制备的二甲基羟胺盐酸盐/DIEA溶液。让所得混合物在0℃下搅拌3小时，然后加入水(250mL)。然后分离各层，水层用DCM(3 x 100mL)洗涤。将合并的有机层用1NHCl(3 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的油用20-40％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(U)。
(V)的合成
向-20℃下的(U)(47g，145mmol)的THF(400mL)溶液加入异丙烯基溴化镁溶液(800mL，0.5M THF溶液)，同时保持内部温度低于-5℃。让所得溶液在0℃下搅拌3小时，然后加入1N HCl(200mL)。将所得溶液滤过Celite 521，滤饼用EtOAc洗涤。然后减压除去有机溶剂，剩余的含水溶液用EtOAc(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(3 x，150mL)和盐水(150mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的油用20-40％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(V)。
(W)和(X)的合成
向(V)(30.03g，92.0mmol)于MeOH(500mL)和THF(500mL)中的溶液加入CeCl3·7H2O(48.04g，130mmol)。让所得溶液搅拌至均匀。将该溶液冷却至0℃，在10分钟时间里加入NaBH4(4.90mg，129mmol)。让溶液搅拌1小时，然后加入AcOH(70mL)，继续搅拌20分钟。然后将该混合物减压浓缩，所得残余物用水(400mL)稀释，用EtOAc(3 x 130mL)萃取。将合并的有机层用水(3 x，130mL)和盐水(130mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(W)和(X)的5/1混合物。
(Y)和(Z)的合成
向0℃下的(W)和(X)的DCM(500mL)溶液加入VO(acac)2(900mg，3.26mmol)，搅拌5分钟后，滴加t-BuOOH(30mL，6.0M癸烷溶液)。让所得溶液搅拌2小时，然后滤过Celite 521，滤饼用DCM(200mL)洗涤。然后将滤液用饱和NaHCO3(3 x 200mL)和盐水(200mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(Y)和(Z)的5/1混合物。
(AA)的合成
向0℃下的Dess-Martin过碘烷(40g，94.2mmol)的DCM(300mL)溶液滴加(Y)和(Z)的DCM(100mL)溶液。然后让所得溶液升温至室温，搅拌过夜。然后将该反应混合物减压浓缩，所得残余物用EtOAc(120mL)和饱和NaHCO3(120mL)稀释。将所得混合物滤过Celite 521，滤饼用EtOAc(120mL)洗涤。分离各层，有机层用水(3 x 60mL)和盐水(60mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的油用15-40％EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(AA)。
4 的合成
向(AA)(50mg，1.06mmol)的TFA(5mL)溶液加入Pd/C(14mg，10％)。让所得混合物在1大气压的H2下搅拌2小时，然后用DCM(10mL)稀释。将所得混合物滤过Celite 521，滤饼用DCM(10mL)洗涤。然后将滤液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，再次减压浓缩。所得残余物置于高真空下2小时，得到4。
方案5：实施例5的合成
Figure A200780030610D00801
(CC)的合成
向(BB)(0.06mmol)加入DMF(2mL)、Cbz-D-Abu-OH(0.12mmol，0.032g)、DIEA(0.256mmol，0.075mL)、HOBT(0.102mmol，0.010mg)和BOP(0.102mmol，0.075g)，让所得反应混合物振摇45分钟。然后将该反应混合物过滤，树脂用DMF(4mL)、MeOH(4mL)和DCM(4mL)洗涤并让其风干，得到(CC)。
(DD)的合成
向(CC)(0.08mmol)加入50％ TFA/DCM(2mL)，让所得混合物振摇20分钟。将反应混合物过滤，树脂用DCM(10mL)洗涤。然后将溶液减压浓缩，所得的油用DCM(10mL)稀释，总共蒸发三次，得到(DD)。
5 的合成
向4(0.11mmol，0.019g)于MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的搅拌溶液加入(DD)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5mL)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和HBTU(0.23mmol，0.087g)，所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得物料用25-55％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到5(12.0mg)。
方案6：实施例6的合成
Figure A200780030610D00811
(EE)的合成
向(BB)(0.06mmol)加入DMF(2mL)、Cbz-D-Leu-OH(0.12mmol，0.032g)、DIEA(0.256mmol，0.075mL)、HOBT(0.102mmol，0.010mg)和BOP(0.102mmol，0.075g)，让所得反应混合物振摇45分钟。然后将该反应混合物过滤，树脂用DMF(4mL)、MeOH(4mL)和DCM(4mL)洗涤并让其风干，得到(EE)。
(FF)的合成
向(FF)(0.08mmol)加入50％ TFA/DCM(2mL)，让所得混合物振摇20分钟。将反应混合物过滤，树脂用DCM(10mL)洗涤。减压除去挥发物，所得的油用DCM(10mL)稀释，总共蒸发三次，得到(FF)。
6 的合成
向4(0.11mmol，0.019g)于MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的搅拌溶液加入(FF)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5mL)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和HBTU(0.23mmol，0.087g)，所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得物料然后用25-55％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到20(14.0mg)。
方案7：实施例7的合成
Figure A200780030610D00821
7 的合成
向4(0.11mmol，0.019g)于MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的搅拌溶液加入(R)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5mL)、HOBT(0.2mmol，0.032g)和HBTU(0.23mmol，0.087g)，所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，用EtOAc萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得物料用25-55％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到7(10.5mg)。
方案8：实施例8的合成
Figure A200780030610D00831
(HH)的合成
向0℃下的二甲基羟胺盐酸盐(331mg，3.4mmol)的DCM(20mL)溶液滴加三乙胺(343mg，3.4mmol)。让所得溶液搅拌20分钟。
向0℃下的Cbz-HomoPhe-OH(1.0g，3.2mmol)的DCM(100mL)溶液滴加IBCF(460mL，3.35mmol)，然后滴加NMM(343mL，3.4mmol)。让所得的溶液搅拌10分钟，然后加到前面制备的二甲基羟胺盐酸盐/DIEA溶液。所得混合物在0℃下搅拌3小时，然后加入水(50mL)。分离各层，水层用DCM(3 x 100mL)萃取。将合并的有机层用1N HCl(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。然后将所得物料用EtOAc/己烷(1:3)作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到中间体(HH)(0.92g)。
(II)的合成
向-20℃下的(HH)(920g，2.6mmol)的THF(50mL)溶液加入异丙烯基溴化镁溶液(26mL，12.9mmol，0.5M THF溶液)。让所得溶液在0℃下搅拌6小时，然后加入1N HCl(10mL)。将所得混合物滤过Celite521，滤饼用乙酸乙酯洗涤。分离各层，水层用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得物料用EtOAc/己烷(1:3)作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(II)(700mg)。
(JJ)和(KK)的合成
向0℃下的(II)(700mg，2.1mmol)的DCM(50mL)溶液依次加入CeCl3·7H2O(942mg，2.52mmol)和NaBH4(98mg，2.52mmol)。将所得溶液在室温下搅拌过夜，然后加入AcOH(5mL)。将该混合物减压浓缩，然后用EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3(50mL)稀释。然后将水层用EtOAc(2 x 50mL)萃取，将合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的黄色油用EtOAc/己烷(1:3)作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到5/1比例的(JJ)和(KK)。
(LL)和(MM)的合成
向0℃下的(JJ)和(KK)的THF(50mL)溶液依次加入VO(acac)2(18mg，0.066mmol)和t-BuOOH(0.9mL，6.0M癸烷溶液)。将所得溶液在室温下搅拌10小时，然后滤过Celite 521，滤饼用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的有机层用饱和NaHCO3(10mL)和盐水(10mL)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到5/1比例的(LL)和(MM)(585mg)。
(NN)的合成
向0℃下的Dess-Martin过碘烷(1.40g，3.3mmol)的DMSO(20mL)溶液加入(LL)和(MM)(585mg)的DMSO(10mL)溶液。所得溶液在室温下搅拌6小时，接着用EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3(50mL)稀释，然后用EtOAc(2 x 50mL)萃取水相，合并的有机层用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的黄色油用EtOAc/己烷(2:3)作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到(NN)(465mg)。
8的合成
向(NN)(290mg，0.82mmol)的TFA(5mL)溶液加入Pd/C(14mg，10％)。让所得混合物在1大气压的H2下搅拌2小时，然后用DCM(10mL)稀释。将所得混合物滤过Celite 521，滤饼用DCM(10mL)洗涤。将滤液减压浓缩，残余物用DCM(10mL)稀释，减压浓缩。所得残余物置于高真空下2小时，得到8。
方案9：实施例9的合成
Figure A200780030610D00851
(OO)的合成
向(K)(0.06mmol)加入DMF(2mL)、Cbz-Ala-OH(0.12mmol，0.032g)、DIEA(0.256mmol，0.075mL)、HOBT(0.102mmol，0.010mg)和BOP(0.102mmol，0.075g)，让所得反应混合物振摇45分钟。然后将该反应混合物过滤，树脂用DMF(4mL)、MeOH(4mL)和DCM(4mL)洗涤并让其风干，得到(OO)。
(PP)的合成
向(OO)(0.08mmol)加入50％ TFA/DCM(2mL)，让所得混合物振摇20分钟。然后将反应物过滤，树脂用DCM(10mL)洗涤。减压除去挥发物，所得的油用DCM(10mL)稀释，总共蒸发三次，得到(PP)。
9 的合成
向8(0.1mmol，0.019g)于MeCN(4mL)和DMF(1mL)中的搅拌溶液加入(PP)(0.1mmol)、DIEA(2.9mmol，0.5mL)、HOBT(0.2mmol，0.032)和HBTU(0.23mmol，0.087g)，所得混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，用EtOAc萃取。然后将有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得物料用25-55％ EtOAc/己烷作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到9(7.8mg)。
方案10：实施例10的合成
Figure A200780030610D00871
(QQ)的合成
向0℃下的Cbz-Asp(t-Bu)-OH(0.32mmol，108mg)的DMF(2mL)溶液加入HOBT(0.51mmol，78mg)、HBTU(0.51mmol，194mg)和DIEA(1.2mmol，0.2mL)。一旦所得混合物变成均匀溶液，加入Phe-HMPB-BHA树脂(0.13mmol，200mg)，让所得反应混合物在0～4℃下振摇过夜。滤出树脂并用DMF(3 x 5mL)和DCM(3 x 5mL)洗涤。让树脂风干，得到(QQ)。
(RR)的合成
向(QQ)(0.13mmol)加入TFA/DCM(5mL，5:95)，让所得混合物在0～4℃下振摇30分钟。然后将反应混合物过滤，树脂用DCM(3 x 10mL)洗涤。在0℃下减压除去挥发物，得到(RR)。
(SS)的合成
向(RR)(0.13mmol)和4(0.12mmol)于THF(5mL)中的0℃溶液加入HOBT(0.18mmol，31mg)、HBTU(0.18mmol，76mg)和DIEA(0.6mmol，0.1mL)，将所得反应混合物在0～4℃下搅拌过夜。然后将反应混合物用EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3稀释，水相用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的黄色油用MeCN/NH4OAc水溶液进行HPLC洗脱纯化，得到(SS)。
10 的合成
向(SS)于DCM(5mL)中的0℃溶液滴加TFA酸(5mL)，将所得溶液搅拌3小时。然后将反应混合物减压浓缩，所得残余物用MeCN/NH4OAc水溶液进行HPLC洗脱纯化，得到10。
方案11：实施例11的合成
Figure A200780030610D00881
(TT)的合成
向Z-Ala-OH(0.32mmol，71mg)于DMF(2mL)中的0℃溶液加入HOBT(0.51mmol，78mg)、HBTU(0.51mmol，194mg)和二异丙基乙胺(1.2mmol，0.2mL)。一旦所得混合物变成均匀，加入Phe(4-MeO)-Wang-BHA树脂(0.13mmol，200mg)，让所得反应混合物振摇过夜。然后滤出树脂并用DMF(3 x 5mL)和DCM(3 x 5mL)洗涤。让所得的树脂风干，得到(TT)。
(UU)的合成
向(TT)(0.13mmol)加入50％ TFA/DCM(5mL)，让所得混合物振摇30分钟。然后将反应混合物过滤，树脂用DCM(3 x 10mL)洗涤。在减压除去挥发物，得到(UU)。
11 的合成
向(UU)(0.13mmol)和4(0.12mmol)于THF(5mL)中的0℃溶液加入HOBT(0.18mmol，31mg)、HBTU(0.18mmol，76mg)和DIEA(0.6mmol mmol，0.1mL)。将所得反应混合物在0～4℃下搅拌过夜，然后用EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3稀释。然后用EtOAc萃取水相，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的黄色油用MeCN/NH4OAc水溶液进行HPLC洗脱纯化，得到11。
方案12：实施例12的合成
Figure A200780030610D00891
12 的合成
向(VV)(0.18mmol，50mg)和4(0.12mmol)于THF(5mL)中的0℃溶液加入HOBT(0.18mmol，31mg)、HBTU(0.18mmol，76mg)和DIEA(0.6mmol，0.1mL)。将所得反应混合物在0～4℃下搅拌过夜，然后用EtOAc(100mL)和饱和NaHCO3稀释。然后用EtOAc萃取水相，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到的黄色油用MeCN/NH4OAc水溶液进行HPLC洗脱纯化，得到12。
方案13：实施例13的合成
Figure A200780030610D00901
(WW)的合成
向Fmoc-O-叔丁基-L-酪氨酸(6.4mmol，2.94g)的DCM(22mL)溶液加入1-甲基咪唑(4.8mmol，0.380mL)，所得混合物搅拌至溶液均匀，此时加入1-(均三甲苯-2-磺酰基)-3-硝基-1，2，4-三唑(MSNT)(6.4mmol，1.9g)。一旦MSNT溶解，将该反应混合物加到HMPB-BHA树脂(1.28mmol，2g)，让所得混合物振摇45分钟。将树脂过滤并用DMF(50mL)、MeOH(50mL)和DCM(50mL)洗涤。然后让树脂风干，得到(WW)。
(XX)的合成
向(WW)(0.40mmol，0.62g)加入20％哌啶/DMF(50mL)，让所得的混合物振摇20分钟。将该混合物过滤，树脂用DMF(20mL)、MeOH(20mL)和DCM(20mL)洗涤并让其风干，然后使其再次经历上述反应条件。
向所得的树脂加入DMF(64mL)、Fmoc-Ala-OH(32mmol，1.05g)、DIEA(12.8mmol，2.2mL)、HOBT(5.12mmol，692mg)和HBTU(5.12mmol，1.94g)，让所得反应混合物振摇45分钟。将该反应混合物过滤，树脂用DMF(40mL)、DCM(40mL)、MeOH(40mL)、H2O(40mL)、MeOH(40mL)、H2O(40mL)、MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗涤并让其风干，得到(XX)。
(YY)的合成
向(XX)(0.192mmol，0.3g)加入20％哌啶/DMF(10mL)，让所得的混合物振摇20分钟。将该混合物过滤，树脂用DMF(20mL)、MeOH(20mL)和DCM(20mL)洗涤并让其风干，然后使其再次经历上述反应条件。
向所得的树脂加入DMF(12mL)、吗啉代乙酸(0.48mmol，70mg)、DIEA(1.92mmol，334L)、HOBT(0.768mmol，104mg)和HBTU(0.768mmol，291mg)，让所得反应混合物振摇45分钟。将该反应混合物过滤，树脂用DMF(40mL)、DCM(40mL)、MeOH(40mL)、H2O(40mL)、MeOH(40mL)、H2O(40mL)、MeOH(40mL)和DCM(40mL)洗涤并让其风干，得到(YY)。
(ZZ)的合成
向(YY)(0.192mmol)加入5％ TFA/DCM(10mL)，让所得混合物在0℃下振摇10分钟。将反应混合物过滤，树脂用DCM(10mL)洗涤。减压除去挥发物，所得的油用DCM(10mL)稀释，总共蒸发三次，得到(ZZ)。
13 的合成
向(ZZ)(0.192mmol，83mg)于MeCN(6mL)和DMF(2mL)中的搅拌溶液加入4(0.384mmol，79mg)、DIEA(0.768mmol，133L)、HOBT(0.3mmol，41mg)和HBTU(0.3mmol，116mg)，所得混合物在0℃下搅拌2小时。将反应混合物用饱和NaHCO3(15mL)稀释，用EtOAc(3x)萃取。有机层用饱和NaHCO3和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，减压浓缩。所得的粗物料先用EtOAc然后用EtOAc/MeOH/TEA(98/1/1)作为洗脱剂进行快速层析纯化，得到13，为白色固体，用LC/MS进行表征(LCRS(MH)m/z：623.80)。
方案14：实施例14的合成
Figure A200780030610D00931
(AAA)的合成
将Boc-Tyr(Me)-OH(10g)于无水二氯甲烷(450mL)中的悬浮液在冰/丙酮浴中冷却至-5℃。向此悬浮液加入三乙胺(9.4mL，67.8mmol)和DMAP(600mg)。然后滴加氯甲酸苄酯(5.7mL，40.6mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液。让所得的溶液在-5℃下搅拌3小时，然后让其升温到室温。然后加入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)。分离有机层，水层用二氯甲烷(200mL)洗涤。将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得的残余物用80％己烷/20％乙酸乙酯进行硅胶柱层析纯化，得到11.43g的白色固体(88％收率)，用LC/MS进行表征(LCRS(MH)m/z：386.42)。
将Boc-Tyr(Me)-OBn(2g，5.2mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，冷却至0℃，然后滴加TFA(15mL)。让反应升温到室温，搅拌2小时。减压除去溶剂，得到(AAA)，为透明油(1.4g，95％收率)，用LC/MS进行表征：(LCRS(MH)m/z：286.42)，其不经进一步纯化即加以使用。(BBB)的合成
向Boc-Ala-OH(750mg，3.9mmol)、H-Tyr(Me)-OBn(950mg，3.3mmol)、HOBT(712mg，5.3mmol)和HBTU(2.0g，5.3mmol)于乙腈(60mL)和DMF(6mL)中的0℃溶液滴加N，N-二异丙基乙胺(2.3mL)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。将各有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到的不透明油用50％己烷/50％乙酸乙酯进行硅胶柱层析纯化，得到600mg的(BBB)，为白色泡沫(40％收率)，用LC/MS进行表征(LCRS(MH)m/z：457.52)。
(CCC)的合成
向(BBB)(5.9g，12.9mmol)于四氢呋喃(120mL)中的0℃溶液加入10％ Pd/C(1.2g)，让所得混合物在1大气压的氢气下搅拌2小时。然后将该混合物滤过Celite-545，滤饼用四氢呋喃洗涤。然后将有机滤液减压浓缩，置于高真空下，得到4.53g(95％收率)的(CCC)，其不经进一步纯化即加以使用。
(DDD)的合成
向(CCC)(4g，10.9mmol)、4(2.23g，10.9mmol)、HOBT(2.36g，17.4mmol)和HBTU(6.6g，17.4mmol)于乙腈(200mL)和DMF(5mL)中的0℃溶液加入N，N-二异丙基乙胺(7.6mL)，将所得混合物在0℃下搅拌2小时。该混合物然后用乙酸乙酯(400mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。将各有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得的残余物经HPLC纯化(乙酸铵水溶液(0.02M)和乙腈)，得到(DDD)(4.47g，74％收率)，用LC/MS进行表征(LCRS(MH)m/z：554.79)。
(EEE)的合成
向(DDD)(2g，3.6mmol)于二氯甲烷(32mL)中的0℃溶液加入三氟乙酸(8mL)，所得溶液在此温度下再搅拌1小时。然后将溶液减压浓缩，置于高真空下，得到(EEE)，由LC/MS证实(LCRS(MH)m/z；454.72)，其不经进一步纯化即加以使用。
14 的合成
向(EEE)、吗啉-4-基-乙酸(1.048g，7.22mmol)、HOBT(780mg，5.76mmol)和HBTU(2.2g，5.76mmol)于乙腈(60mL)和DMF(3mL)中的0℃溶液滴加N，N-二异丙基乙胺(2.5mL)。将所得混合物在0℃下搅拌2小时，然后用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 100mL)和盐水(100mL)洗涤。将各有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得的残余物经HPLC纯化(乙酸铵水溶液(0.02M)和乙腈)，得到14(620mg，29％收率)，其用LC/MS进行表征(LCRS(MH)m/z：581.83)。
方案15：实施例15的合成
Figure A200780030610D00951
向(EEE)(65mg，0.144mmol)、(2R，6S)-2，6-二甲基吗啉-4-基)乙酸盐酸盐(FFF)(50mg，0.288mmol)、HOBT(32mg，0.23mmol)和HBTU(88mg，0.23mmol)于乙腈(15mL)和DMF(1mL)中的0℃溶液滴加N，N-二异丙基乙胺(100L)，所得混合物在0℃下搅拌2小时。该混合物然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 15mL)和盐水(15mL)洗涤。将各有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得的残余物经HPLC纯化(乙酸铵水溶液(0.02M)和乙腈)，得到15(32mg，36％收率)，其用LC/MS进行表征(LCRS(MH)m/z：609.83)。
方案16：实施例16的合成
向(EEE)(62mg，0.14mmol)、(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)乙酸(GGG)(25mg，0.15mmol)、HOBT(30mg，0.22mmol)和HBTU(84mg，0.22mmol)于乙腈(15mL)和DMF(1mL)中的0℃溶液滴加N，N-二异丙基乙胺(143L)，所得混合物在0℃下搅拌2小时。该混合物然后用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 15mL)和盐水(15mL)洗涤。将各有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得的残余物经HPLC纯化(乙酸铵水溶液(0.02M)和乙腈)，得到16，其用LC/MS进行表征(LCRS(MH)m/z：593.72)。
方案17：实施例17的合成
Figure A200780030610D00971
(III)的合成
向(HHH)(2g，5.9mmol)、4(2.44g，1.89mmol)、HOBT(1.28g，9.5mmol)和HBTU(3.6g，9.5mmol)于乙腈(180mL)和DMF(10mL)中的0℃溶液滴加N，N-二异丙基乙胺(4.14mL)，所得混合物在0℃下搅拌2小时。该混合物然后用乙酸乙酯(200mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 50mL)和盐水(50mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得的残余物经HPLC纯化(乙酸铵水溶液(0.02M)和乙腈)，得到(III)(1.5g，50％收率)，其用LC/MS进行表征(LCRS(MH)m/z：524.71)。
(JJJ)的合成
向(III)(60g，0.1mmol)于二氯甲烷(2mL)中的0℃溶液加入三氟乙酸(0.5mL)，所得溶液在此温度下再搅拌1小时。然后将溶液减压浓缩，置于高真空下，得到(JJJ)，由LC/MS证实(LCRS(MH)m/z：424.51)，其不经进一步纯化即加以使用。
17 的合成
向(JJJ)(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基-乙酸(40mg，0.23mmol)、HOBT(25mg，0.183mmol)和HBTU(70mg，0.183mmol)于乙腈(6mL)和DMF(1mL)中的0℃溶液滴加N，N-二异丙基乙胺(80L)。然后将所得混合物在0℃下搅拌2小时。该混合物然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(2 x 10mL)和盐水(10mL)洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，所得的残余物经HPLC纯化(乙酸铵水溶液(0.02M)和乙腈)，得到17(29mg，44％收率)，其用LC/MS进行表征(LCRS(MH)m/z：577.86)。
实施例18：检测抑制偏好的测定法
当检测某分子是优先地抑制组成型蛋白酶体的CT-L活性还是优先抑制免疫蛋白酶体的CT-L活性时，有三种类型的测定法可使用。酶动力测定法，如美国申请系列号09/569748的实施例2和Stein et al.，Biochem.(1996)，35，3899-3908中所公开的酶动力测定法，使用的是分离的20S蛋白酶体制品，该制品具有超过90％组成型蛋白酶体亚单位或免疫蛋白酶体亚单位。该分子的抑制偏好从而是基于组成型蛋白酶体的CT-L活性与免疫蛋白酶体的CT-L活性的EC50比(20S比)。
或者，可使用细胞裂解物背景中的26S蛋白酶体，来确定某化合物的CT-L EC50。将化合物加到从细胞产生的裂解物，该细胞主要表达组成型蛋白酶体(例如HT29)或免疫蛋白酶体(例如THP1)。同样，抑制偏好从而是基于EC50比(裂解物比)。
最后，可采用更为基于细胞的方法。将表达大约等量免疫蛋白酶体和组成型蛋白酶体的细胞(例如RPMI-8226)用试验化合物进行处理，然后遵循申请系列号11/254541中所描述的测定蛋白酶体抑制剂活性的方法。在基于ELISA的测定中使用β5抗体和LMP7抗体所得到的EC50比(ELISA比)，提供了确定试验化合物的抑制偏好的基础。在所有的情况中，比率为1表示该分子在抑制两种形式的蛋白酶体的CT-L活性上作用相当。在所有三个测定法中，比率小于1表示该分子抑制组成型蛋白酶体的CT-L活性好于抑制免疫蛋白酶体的CT-L活性。比率大于1表示该分子抑制免疫蛋白酶体的CT-L活性好于抑制组成型蛋白酶体的CT-L活性。
实施例19：ELISA测定法
合适的ELISA测定法可见于美国专利申请系列号11/254541，该专利申请通过引用整体结合到本文中。简单地说，将RPMI-8226细胞用0.1nM-1μM的蛋白酶体抑制剂B进行处理。然后将样品用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤，在低渗缓冲液(20mM Tris pH 8，5mM EDTA)(Tris-HCl和EDTA获自Teknova，Inc.，Hollister，CA)中裂解。通过在微量离心机(4℃)中14,000rpm下离心2分钟，将细胞碎片除去。将上清液转移到没用过的管子中，在液氮中速冻，-80℃下保藏。在冰上解冻后，将样品(对于重复三次的测定，取30μl)用500nM的抑制剂A在室温下处理1小时。用抑制剂A处理后，通过加入7体积的1％ SDS(210μl)(获自Bio-Rad，Hercules，CA)并在剧烈振摇下99℃加热5分钟，使裂解物变性。让样品冷却下来，加入2体积(60μl)的10％ TritonX-100(获自Bio-Rad，Hercules，CA)。
Figure A200780030610D00991
抑制剂A                          抑制剂B
将链霉亲和素琼脂糖凝胶珠粒(6.5μl/孔)(获自AmershamBiosciences，Piscataway，NJ)在微量离心管中用1ml PBS(获自Mediatech，Inc.，Hemdon，VA)洗涤三次。将珠粒重悬于ELISA洗涤/阻断缓冲液(PBS+0.1％ Tween 20+1％牛血清白蛋白；20μl/孔)中，转移到96孔过滤板的各孔中(BSA获自Sigma，St.Louis，MO；Tween获自Calbiochem，San Diego，CA)。将用抑制剂3处理过的变性全血或PBMC裂解物加到含有链霉亲和素琼脂糖凝胶珠粒的过滤板各孔中(每个样品重复三次测定)，在室温下振摇温育1小时(MultiScreen-DV不透明板，带低蛋白质结合durapore膜；获自Millipore，Billerica，MA)。小心过滤除去未结合的材料，珠粒用ELISA洗涤/阻断缓冲液洗涤6次(每次200μl)。
将抗人20S蛋白酶体亚单位β5的第一抗体(兔多克隆抗体；获自Biomol，Plymouth Meeting，PA)或抗人20S免疫蛋白酶体亚单位LMP7的第一抗体(兔多克隆抗体；获自Affinity BioReagents，Golden，CO)在ELISA洗涤/阻断缓冲液中1:1000稀释，加到珠粒(100μl/孔)中，在室温下在定轨摇床上温育1小时。将珠粒在小心过滤下用ELISA洗涤/阻断缓冲液洗涤6次。第二抗体处理(1:5000)和洗涤如对第一抗体所述进行(山羊抗兔抗体-HRP缀合物；获自Biosource，Camarillo，CA)。然后将珠粒重悬于100μl化学发光检测试剂(Super Signal PicoChemiluminescent SubstrateTM；获自Pierce，Rockford，IL)，在Tecan读板器上读取发光值。
肽环氧酮抑制剂对蛋白酶体的活性位点的占据，导致了CT-L催化活性的下降和生物素酰化探针(抑制剂A)的结合的下降。这些数据表明，使用生物素酰化探针的基于ELISA的测定法能准确反映抑制剂B的抑制活性。
基于ELISA的PD测定的一个示例性特征是，它使得可以区分组成型蛋白酶体抑制(β5)和免疫蛋白酶体抑制(LMP7)，因为它采用了亚单位特异性抗体。
采用另一活性位点探针(抑制剂C)，能扩大基于ELISA的测定法在测量共表达两种形式的蛋白酶体的8226多发性骨髓瘤细胞系中的多个组成型蛋白酶体(β5、β1、β2)和免疫蛋白酶体(LMP7、LMP2)活性位点的占据情况方面的用途。该扩大的活性位点测定法既可用来测量免疫蛋白酶体和组成型蛋白酶体之间的相对抑制剂选择性，也可用来测量每种蛋白酶体的三个活性位点之间的相对抑制剂选择性。另外，基于ELISA的测定法能够测定其他类别的蛋白酶体抑制剂(包括基于肽硼酸的抑制剂)的效应强度(potency)和选择性。
Figure A200780030610D01011
抑制剂C
为了对抑制剂进行药效动力学评估，在给予抑制剂前和在给予后的多个时间点，收集全血和PBMC样品。制备裂解物，进行蛋白质浓度测定，以将每个裂解物中的总蛋白质进行归一化。抑制剂分别对全血和PBMCRPMI-8226细胞中的β5亚单位和LMP7亚单位的结合水平，通过上述的链霉亲和素捕捉ELISA进行测定。将用纯化的组成型蛋白酶体和免疫蛋白酶体制作的标准曲线，用来确保测定线性/动态范围和将化学发光信号转换成所结合的亚单位的绝对量(μg)。在基于ELISA的测定中使用β5抗体和LMP7抗体所得到的EC50比(ELISA比)，提供了确定试验化合物的抑制偏好的基础。以上抑制剂(B)具有大于20的比率，因此它在抑制免疫蛋白酶体相关的CT-L活性方面更具选择性。
为测定给定患者的蛋白酶体抑制水平，将抑制剂给予后样品中检测到的β5或LMP7的量与抑制剂给予前样品进行比较。蛋白酶体抑制是在单次给予(single dose)后或者在多次给予(a cycle of dosing)后进行测定，或者是用来监测刚给予后的抑制情况，及用来监测在一个给予过程(a course of dosing)后蛋白酶体活性的恢复情况。
实施例20：生物学结果
Figure A200780030610D01021
Figure A200780030610D01031
Figure A200780030610D01041
Figure A200780030610D01051
Figure A200780030610D01061
Figure A200780030610D01081
Figure A200780030610D01091
Figure A200780030610D01101
实施例21：免疫蛋白酶体抑制剂在类风湿性关节炎模型中的用途。
在2个类风湿性关节炎小鼠模型中评估了化合物14对疾病进展的作用(图2)。在其中疾病是通过给予抗胶原抗体和脂多糖(LPS)诱导的关节原性(arthrogenic)抗体模型(Terato et al.，J Immunol148：2103-2108，1992)中，化合物14以剂量依赖性方式抑制了疾病进展(图2A)。类风湿性关节炎是在雌性Balb/c小鼠中在第0天静脉内给予抗II型胶原抗体、3天后再给予LPS来诱导的。在第4天即各小鼠显示疾病迹象的第一天起，连续2周每周3次静脉内给予化合物X。对于每只小鼠，用0-4的标度测量每个脚爪的疾病状况，给每只小鼠评定总临床分数(最大分数＝16)。给予6mg/kg的化合物14降低了疾病严重性大约50％，而20mg/kg的剂量水平抑制了疾病超过75％。
还在另选的类风湿型关节炎小鼠模型中评估了化合物14对疾病进展的作用，在该疾病模型中疾病是在用牛II型胶原免疫后21-30天后发展的(Kagari et al.，J Immunol 169：1459-1466，2002)。在出现疾病初始迹象后开始给予6或20mg/kg化合物14，与介质对照相比抑制了疾病的进展(图2B)。同样，疾病进展是用每只小鼠的脚爪状况的总临床分数来测量的。如前面所见的，化合物14的量的增加导致了疾病严重程度的下降的增加。
等同方案
本领域技术人员会认识到，或者仅用常规实验就能够确知，本文所述的化合物及其使用方法有许多等同方案。这些等同方案被认为落入本发明的范围内，受所附权利要求的覆盖。
所有以上引述的参考文献和出版物都通过引用结合到本文中。

Claims (32)

1.具有式(I)的结构的化合物或其药物可接受盐，
Figure A200780030610C00021
其中
每个Ar独立为任选被1-4个取代基取代的芳族基团或杂芳族基团；
每个A独立选自C＝O、C＝S和SO2；或者
A当旁边出现Z时任选为共价键；
B不存在或为N(R9)R10；
L不存在或选自C＝O、C＝S和SO2；
M不存在或为C1-12烷基；
Q不存在或选自O、NH和N-C1-6烷基；
X选自O、S、NH和N-C1-6烷基；
Y不存在或选自C＝O和SO2；
每个Z独立选自O、S、NH和N-C1-6烷基；或者
Z当旁边出现A时任选为共价键；
R1选自H、-C1-6烷基-B、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基烷基、芳基和C1-6芳烷基；
R2和R3各自独立选自芳基、C1-6芳烷基、杂芳基和C1-6杂芳烷基；
R4为N(R5)L-Q-R6；
R5选自氢、OH、C1-6芳烷基和C1-6烷基；
R6选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、Ar-Y-、碳环基、杂环基、N末端保护基、芳基、C1-6芳烷基、杂芳基、C1-6杂芳烷基、R11ZAZ-C1-8烷基-、R14Z-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、R11ZAZ-C1-8烷基-ZAZ-C1-8烷基-、杂环基MZAZ-C1-8烷基-、(R11O)(R12O)P(＝O)O-C1-8烷基-、(R13)2N-C1-12烷基-、(R13)3N+-C1-12烷基-、杂环基M-、碳环基M-、R14SO2C1-8烷基-和R14SO2NH；
或者
R5和R6一起为C1-6烷基-Y-C1-6烷基、C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ-C1-6烷基、ZAZ-C1-6烷基-ZAZ或C1-6烷基-A，从而形成环；
R7和R8独立选自氢、C1-6烷基和C1-6芳烷基；
R9选自氢、OH和C1-6烷基；和
R10为N末端保护基；
R11和R12独立选自氢、金属阳离子、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
每个R13独立选自氢和C1-6烷基；和
R14独立选自氢、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、碳环基、杂环基、芳基、杂芳基、C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基；
R15选自氢、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、-C(O)OC1-6烷基、-C(O)NHC1-6烷基和C1-6芳烷基；
条件是在序列ZAZ的任何一次出现时，该序列的至少一个成员必须不为共价键。
2.权利要求1的化合物，其中R7和R8独立选自氢和C1-6烷基。
3.权利要求2的化合物，其中R7和R8均为氢。
4.权利要求1-3任一项的化合物，其中R15选自C1-6烷基和C1-6羟基烷基。
5.权利要求4的化合物，其中R15选自甲基、乙基、羟基甲基和2-羟基乙基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中R5为氢。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中L和Q不存在。
8.权利要求1-7任一项的化合物，其中R6为N末端保护基。
9.权利要求8的化合物，其中R6选自叔丁氧基羰基和苄氧基羰基。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中连有R1的碳的立体化学构型为D。
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中R1选自-C1-6烷基B和C1-6芳烷基。
12.权利要求11的化合物，其中R1选自甲基、乙基、异丙基、羧甲基和苄基。
13.权利要求1-12任一项的化合物，其中R2选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。
14.权利要求13的化合物，其中R2选自C1-6烷基-苯基、C1-6烷基-吲哚基、C1-6烷基-噻吩基、C1-6烷基-噻唑基和C1-6烷基-异噻唑基。
15.权利要求14的化合物，其中R2选自
Figure A200780030610C00041
Figure A200780030610C00042
和
Figure A200780030610C00043
其中D选自氢、甲氧基、叔丁氧基、羟基、氰基、三氟甲基和C1-4烷基；和
R为氢或合适的保护基。
16.权利要求1-15任一项的化合物，其中R3选自C1-6芳烷基和C1-6杂芳烷基。
17.权利要求16的化合物，其中R3选自C1-6烷基-苯基和C1-6烷基-吲哚基。
18.权利要求17的化合物，其中R3选自
Figure A200780030610C00051
和
Figure A200780030610C00052
其中D选自氢、甲氧基、叔丁氧基、羟基、氰基、三氟甲基和C1-4烷基；和
R为氢或合适的保护基。
19.权利要求1-18任一项的化合物，其中R6选自杂芳基和C1-6杂芳烷基。
20.权利要求19的化合物，其中R6为杂芳基。
21.权利要求20的化合物，其中R6选自吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噻唑、噻二唑、三唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶。
22.权利要求19的化合物，其中R6为C1-6杂芳烷基。
23.权利要求22的化合物，其中R6选自吡咯基甲基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、咪唑基甲基、异噁唑基甲基、噁唑基甲基、噁二唑基甲基、噻唑基甲基、噻二唑基甲基、三唑基甲基、吡唑基甲基、吡啶基甲基、吡嗪基甲基、哒嗪基甲基和嘧啶基甲基。
24.一种治疗免疫相关疾病的方法，所述方法包括给予权利要求1-23任一项的化合物。
25.一种治疗癌症的方法，所述方法包括给予权利要求1-23任一项的化合物。
26.一种治疗炎症的方法，所述方法包括给予权利要求1-23任一项的化合物。
27.一种治疗感染的方法，所述方法包括给予权利要求1-23任一项的化合物。
28.一种治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括给予权利要求1-23任一项的化合物。
29.一种治疗神经变性性疾病的方法，所述方法包括给予权利要求1-23任一项的化合物。
30.权利要求1的化合物，其中该化合物在组成型蛋白酶体活性测定中的EC50与该化合物在免疫蛋白酶体活性测定中的EC50之比大于1.0。
31.权利要求30的化合物，其中该EC50比大于3.0。
32.一种药物组合物，所述药物组合物包含药物可接受的载体或稀释剂和权利要求1-23任一项的化合物。
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