MX2008016512A - Epoxicetonas peptidicas para la inhibicion del proteasoma. - Google Patents

Epoxicetonas peptidicas para la inhibicion del proteasoma.

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MX2008016512A
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alkyl
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hydrogen
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MX2008016512A
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Kevin D Shenk
Guy J Laidig
Francesco Parlati
Han-Jie Zhou
Catherine Sylvain
Mark S Smyth
Mark K Bennett
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Proteolix Inc
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Abstract

Un aspecto de la invención se refiere a inhibidores que inhiben preferencialmente la actividad del inmunoproteasoma sobre la actividad del proteasoma constitutivo. En ciertas modalidades, la invención se refiere al tratamiento de enfermedades inmuno-relacionadas, el cual comprende administrar un compuesto de la invención. En ciertas modalidades, la invención se refiere al tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar un compuesto de la invención.

Description

EPOXI-CETONAS PEPTIDICAS PARA LA INHIBICION DEL PROTEAlSOMA Antecedentes de la Invención En los eucariotes, la degradación de la proteína es predominantemente mediada a través de la senda de ubiquitina, en donde las proteínas dirigidas para la destrucción de ligan al polipéptido de ubiquitina de 76 aminoácidos. Una vez dirigidas, las proteínas ubiquitinadas sirven entonces como sustratos para el proteasoma 26S, una proteasa multicatalítica, que disocia las proteínas en péptidos cortos a través de la acción de sus tres principales actividades proteolíticas. Aunque tiene una función general en el cambio de proteína intracelular, la degradación mediada por el proteasoma también tiene un papel clave en muchos procesos, tales como la presentación del complejo de histocompatibilidad mayor (MHC) clase I, la apoptosis y la viabilidad celular, el procesamiento de antígenos, la activación de NF-??, y la transducción de señales pro-inflamatorias. El proteasoma 20S es un complejo de proteasa multicatalítica de forma cilindrica de 700 kDa comprendido de 28 subunidades, clasificadas como tipo a y tipo ß, que se configuran en cuatro anillos heptaméricos apilados. En la levadura y en otros eucariótes, siete diferentes subunidades a forman los anillos externos, y siete diferentes subunidades ß comprenden los anillos internos. Las subunidades a sirven como sitios de enlace para los complejos reguladores 19S (PA700) y 11S (PA28), así como una barrera física para la cámara proteolítica interna formada por los dos anillos de la subunidad ß. Por consiguiente, in vivo, se cree que el proteasoma existe como una partícula de 26S ("el proteasoma 26S"). Los experimentos in vivo han demostrado que la inhibición de la forma 20S del proteasoma se puede correlacionar fácilmente con la inhibición del proteasoma 26S. La disociación de las pro-secuencias amino-terminales de las subunidades ß durante la formación de las partículas, exponen los residuos de treonina amino-terminales, los cuales sirven como los nucleófilos catalíticos. Las subunidades responsables de la actividad catalítica en el proteasoma, por consiguiente, poseen una residuo nucleofílico amino-terminal, y estas subunidades pertenecen a la familia de las hidrolasas del nucleófilo N-terminal (Ntn) (en donde el residuo nucleofílico N-terminal, por ejemplo, es Cys, Ser, Thr, y otras fracciones nucleof ílicas) . Esta familia incluye, por ejemplo, la acilasa de penicilina G (PGA), la acilasa de penicilina V (PVA), la amido-transferasa de glutamina PRPP (GAT), y la glicosil-asparaginasa bacteriana. En adición a las subunidades ubícuitamente expresadas, los vertebrados superiores también poseen tres subunidades ß inducibles por el interferón-? (LMP7, LMP2, y MECLI), los cuales reemplazan a sus contrapartes normales, ß5, ß1, y ß2, respectivamente. Cuando están presentes las tres subunidades inducibles por IFN-?, el proteasoma es referido como un "inmunoproteasoma". Por consiguiente, las células eucarióticas pueden tener dos formas de proteasjomas en diferentes proporciones.
A través del uso de diferentes sustratos peptídicos, se han definido tres actividades proteol íticas mayores para los proteasomas 20S de los eucariotes : actividad tipo quimiotri psi na (CT-L) , que se disocia después de los residuos hic rofóbicos grandes ; actividad tipo tripsina (T-L) , que se disocia después de los residuos básicos; y actividad hidrolizante del péptido de peptidi l-glutamilo (PG PH) , que se disocia después de los residuos ácidos . También se han adscrito dos actividades menos caracterizaldas adicionales al proteasoma: actividad de ABrAAP , que se disocia después de los aminoácidos de cadena ramificada; y actividad de SNAAP , que se disocia después de los ami noácidos neutros peq ueños. Aunque ambas formas del proteasoma tienen las ci nco actividades enzimáticas , se han descrito diferencias en la extensión de las actividades entre las formas, basándose en los sustratos específicos . Para ambas fo rmas del p roteasoma , las actividades proteol íticas mayores del proteasoma parecen ser contribuidas por diferentes sitios catal íticos dentro del n úcleo 20S. Existen varios ejemplos de moléculas pequ eñas que se han utilizado para i nhibi r la actividad del proteasoma; sin embargo, estos compuestos carecen en general de la especificidad para delinearse entre las dos formas del proteasoma. Por consiguiente, no ha sido posible tener la capacidad para explo rar y explotar los papeles de cada forma de proteasoma específica al nivel cel ular y molecular. Por consiguiente , se necesita l creación de i nh ibidores de adyacente a una presentación de Z;| B está ausente o es N(R9)R10, de preferencia está ausente; L está ausente o se seleccioné a partir de C=0, C=S, y S02l de preferencia S02 ó C=0; M está ausente o es alquilo de 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Q está ausente o se selecciona a partir de O, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X se selecciona a partir de O, S, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia O; Y está ausente o se selecciona a partir de C=0 y S02; cada Z se selecciona independientemente a partir de O, S, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia O; o Z es opcionalmente un enlace covalente cuando está adyacente a una presentación de A; R se selecciona a partir de H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-B, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, ariloj, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es N(R5)L-Q-R6; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, OH, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de ¡1 a 6 átomos de carbono, de R9 se selecciona a partir de hidrógeno, OH, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es un grupo protector N-te'rminal; R11 y R 2 se seleccionan i irndependientemente a partir de hidrógeno, catión de metal, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia a partir de hidrógeno, catión de metal, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R11 y R12 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo; cada R13 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R14 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 15 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono,' C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NH-alquilo de 1 a I átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; átomos de carbono-, heterociclil-M-, carbociclil-M-, R14S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, y R14S02NH; de preferencia un grupo de tapa-N; o R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alqu¡lo de 1 a 6 átomos de carbono, alqui 0 de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono --ZAZ, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, formando de esta manera un anillo; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; R9 se selecciona a partir de hidrógeno, OH, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es un grupo protector N-terminal; R y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, catión de metal, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de 'carbono, de preferencia a partir de hidrógeno, catión de metal, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R 1 y R12 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo; cada R13 se selecciona independientemente a partir de C=S, y S02, de preferencia C = 0; o A es opcionalmente un e|nlace covalente cuando está adyacente a una presentación de Z; B está ausente o es N(R9)R10, de preferencia está ausente; L está ausente o se selecciona' a partir de C=0, C=S, y S02, preferencia S02 ó C=0; M está ausente o es alquilo dé 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; W se selecciona a partir de -CHO y -B(OR 1)2; Q está ausente o se selecciona a partir de O, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Y está ausente o se selecciona a partir de C=0 y S02; cada Z se selecciona independientemente a partir de O, S, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia O; o Z es opcionalmente un enlace covalente cuando está adyacente a una presentación de A; R1 se selecciona a partir de H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-B, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, arilo, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir de arilo, aralquilo de 1 a 6 átoJos de carbono, heteroarilo, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es N(R5)L-Q-R6; R5 se selecciona a partir de hidrógeno, OH, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de |1 a 6 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ar-Y-, carbociclilo, heterociclilo, un grupo protector N-terminal, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R1,ZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-j R14Z-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, (R110)(R120)P(=0)0-alqui o de 1 a 8 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, R11ZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, heterociclil-MZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, (R110)(R120)P(=0)0-alqu¡lo de 1 a 8 átomos de carbono-, (R13)2N-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-, (R )3N+-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-, heterociclil-M-, carbociclil-M-, R14S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, y R14SOzNH; de preferencia un grupo de tapa-N; o R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquiló de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de ' a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, formando de esta manera un anillo; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; R9 se selecciona a partir de hidrógeno, OH, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es un grupo protector N-teifminal; R y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, catión de metal, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia a partir de hidrógeno, catión de metal, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono o R11 y R12 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo; cada R13 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R 4 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R16 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o dos presentaciones de R1 pueden ser juntas alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo junto con los átomos de R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo a 6 átomos de carbono, alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono- ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, formando de esta manera un anillo; R8 se selecciona a partir de h drógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; R9 se selecciona a partir de hidrógeno, OH, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferenc a alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es un grupo protector N-te|rminal; R 1 y R12 se seleccionan ndependientemente a partir de hidrógeno, catión de metal, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia a partir de hidrógeno, catión de metal, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R11 y R 2 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo; cada R13 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R14 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o dos presentaciones de R11 pueden ser juntas alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo junto con los átomos de boro y oxígeno que intervienen, con os están unidos; en el entendido de que, en cualquier presentación de la secuencia ZAZ, cuando menos un m embro de la secuencia debe ser diferente de un enlace covalente. Breve Descripción de las Figuras La Figura 1 muestra él nivel de expresión de inmunoproteasoma de ciertas líneas celulares y muestras de pacientes, incluyendo mieloma múltiple, leucemias, linfomas, y tumores sólidos. La Figura 2A muestra el efecto del compuesto 14 sobre el progreso de la enfermedad en modelos de artritis reumatoide (RA) de ratón, en donde la dosificación se inició cuando los animales mostraron primeramente los signos ¡de la enfermedad (indicado por las flechas), y los datos mostrados son el puntaje promedio de la enfermedad (+ SEM; N = 7/grupo), y son representativos de tres experimentos independientes. La Figura 2B muestra el efecto del compuesto 14 sobre el progreso de la enfermedad en mojdelos de artritis reumatoide de ratón, en donde se indujo la artritis reumatoide en el Día 0 en ratones DBA/1 hembras, mediante ¡rmunización con colágeno bovino tipo II en CFA, en donde la dosificación se inició cuando los animales mostraron primeramente los signos |de la enfermedad (indicados por las flechas), y los datos mostrados, son el puntaje promedio de la enfermedad ( + SEM; 10/grupo). Descripción Detallada de la Invención La invención se refiere a compuestos útiles como inhibidores de enzimas. Estos compuestos son en general útiles para inhibir las enzimas que tienen un grupo nucleofílico en el término N. Por ejemplo, las actividades de las enzimas o de las subunidades enzimáticas que tienen aminoácidos| N-terminales con nucleófilos sus cadenas laterales, tales como treonina, serina, o cisteína, pueden inhibir con éxito mediante los inhibidores de enzimas descritos en la presente. Las actividades de las enzimas o de las subunidades enzimáticas que tienen grupos nucleofílicos sin aminoácidos en su término N, tales como, por ejemplo, grupos protectores o carbohidratos, también se pueden inhibir con éxito mediante los inhibidores de enzimas descritos en la presente. Aunque no deseamos obligarnos por ninguna teoría de operación particular, se cree que estos nucleófilos N-terminales de Ntn, forman aductos covalentes con el grupo funcional de epóxido, aziridina, aldehido, o borato de los inhibidores de enzimas descritos en la presente. Por ejemplo, en la subunidad P5/Pre2 del prote¾soma 20S, se cree que la treonina N-terminal forma irreversiblemente un aducto de morfolino o piperazino después de su reacción con un epóxido peptídico o aziridina, tales como los descritos más adelante. Esta formación del aducto involucraría una disociación de abertura de anillo del epóxido o de la aziridina. Con respecto a la estereoquímica, se siguen las reglas de Cahn-Ingold-Prelog para determinar la estereoquímica absoluta. Estas reglas se describen, por ejemplo, en Organic Chemistry, Fox y Whitesell; Jones and Barlett Publishers, Boston, MA (1994); Sección 5-6, páginas 177-178, cuya sección se incorpora a la presente como referencia. Los péptidos pueden tener una estructura base de repetición con cadenas laterales extendiéndose desde las unidades de la estructura base. En términos generales, cada unidad de la estructura base tiene una cadena lateral asociada con la misma, aunque, en algunos casos, la cadena lateral es un átomo de hidrógeno. En otras modalidades, no todas las unidades de la estructura base tienen una cadena lateral asociada. Los péptidos útiles en los epóxidos peptídicos o en las aziridinas peptídicas tienen dos o más unidades de estructura base. En algunas modalidades útiles para inhibir la actividad del proteasoma tipo quimiotripsina (CT-L), están presentes entre 2 y 8 unidades de la estructura base, y en algunas modalidades preferidas para la inhibición de CT-L, están presentes entre 2 y 56 unidades de a estructura base, Las cadenas laterales que se ¡extienden desde las unidades de la estructura base pueden incluir cadenas laterales de aminoácidos alifáticos o aromáticos naturales, tales como hidrógeno (glicina), metilo (alanina), isopropilo (valina)l , butilo secundario (isoleucina), isobutilo (leucina), fenil-metilo (fenilalanina), y la cadena lateral que constituye el aminoácido prolina, Las cadenas laterales también pueden ser otros grupos alifáticos o aromáticos ramificados o no ramificados, tales como derivados sustituidos por etilo, propilo normal, butilo normal, butilo terciario, y arilo, tales como 1 -fenil-etilo, 2-fenil-etilo, (1 -naftil)-metilo, (2-naftil)-metilo, 1 -( 1 -naftil)-metilo, 1-(2-naftil)-etilo, 2-(1 - naf ti I ) -eti I o , 2- -(2-naftil)-etilo, y compuestos similares. Los grupos arilo pueden estar adicionalmente sustituidos con grupos arilo de 1 a 6 átomos de carbono ramificados o no ramificados, o por grupos alquilo sustituido, acetilo, y similares, o además grupos arilo, o grupos arilo sustituido, tales como benzoílo y similares. También se pueden utilizar los grupos heteroarilo como sustituyentes de cadena lateral. Los grupos heteroarilo incluyen los grupos arilo que contienen nitrógeno, oxígeno, y azufre, tales como tienilo, benzotienilo, naftotienilo tiantrenilo, furilo, piranilo, isobenzofuranilo, cromenilo, p i r rol i I o , imidazolilo, pirazolilo, piridilo, pirazinilo, indolilo, purinilo, quinolilo y similares. En algunas modalidades, se pueden introducir residuos polares o cargados en los epóxidos peptídicos o en las aziridinas peptídicas.
Por ejemplo, se pueden introducir aminoácidos que se presentan naturalmente, tales como (Thr, Tyr, Ser) que contienen hidroxilo, o (Met, Cys) que contienen azufre, así como aminoácidos no esenciales (por ejemplo taurina, carnitina, citrulina, cistina, ornitina, C=S, y S02, de preferencia C = 0; o A es opcionalmente un e]nlace covalente cuando está adyacente a una presentación de Z; B está ausente o es N(R9)R10, de preferencia está ausente; L está ausente o se seleccioné a partir de C=0, C=S, y S02, de preferencia S02 ó C=0; M está ausente o es alquilo dé 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Q está ausente o se selecciona a partir de O, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X se selecciona a partir de †, S, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia O; Y está ausente o se selecciona a partir de C=0 y S02; cada Z se selecciona independientemente a partir de O, S, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia O; o Z es opcionalmente un eplace covalente cuando está adyacente a una presentación de A; R1 se selecciona a partir de H, -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-B, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, arilo), y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R4 es N(R5)L-Q-R6; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; R9 se selecciona a partir de h drógeno, OH, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R 0 es un grupo protector N-terminal; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, catión de metal, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia a partir de hidrógeno, catión de metal, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R11 y R12 son juntos alquilo de 1 a¡ 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo; cada R13 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R14 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 15 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralqüilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono e hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, preferiblemente metilo, etilo, hidroxi- metilo, y 2-hidroxi-etilo; en el entendido de que, en cualquier presentación de la secuencia ZAZ, cuando menos un miembro de la secuencia debe ser diferente de un enlace covalente. En ciertas modalidades, R1 se selecciona a partir de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-B y aralqüilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ester, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono-éster, y aril-éster), tiol, o tioéter. En algunas de estas modalidades preferidas, R1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de ácido carboxílico y éster. En ciertas modalidades, R1 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, carboxi-metilo, y bencilo. ciertas modalidades, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono aralqüilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades preferidas, B está ausente. En ciertas modalidades, Rz sé selecciona a partir de aralqüilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona a partir R = H, cualquier grupo protector adecuado en donde D se selecciona a partir de H, OMe, OBu1, OH, CN, CF3, ó CH3. En ciertas modalidades, D se selecciona a partir de H, OMe, OH, CN, CF3, ó CH3. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno, L es C=0 ó S02, Re es Ar-Y-, y cada Ar se selecciona independientemente a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, y similares. En algunas de estas modalidades, Ar puede estar sustituido con Ar-E-, en donde E se selecciona a partir de un enlace directo, -O-, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas otras de estas modalidades , en donde Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q puede estar sustituido, de preferencia con Ar, por ejemplo fenilo. En ciertas modalidades, R5 es| hidrógeno, Q está ausente, L es C=0 ó S02, y R6 se selecciona a partir de Ar-Y y heterociclilo. En algunas de estas modalidades preferidas, el heterociclilo se selecciona a partir de cromonilo, cromanilo, morfolino, y piperidinilo. En algunas otras de estas modalidades preferidas, Ar se selecciona a partir de fénilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, y similares. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno, L es C=0 ó S02, Q En ciertas modalidades preferidas, L es C=0, Q está ausente, M es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R6 se selecciona a partir de (R1O)(R120)P(=0)0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono- (R J)2N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (R )3N+-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterociclil-M-. En algunas de estas modalidades, R6 es (R13)2N-alquilo jde 1 a 8 átomos de carbono, o (R13)3N+-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, en donde R13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas otras de estas modalidades, R6 es heterociclil-M-, en donde el heterociclilo se selecciona a partir de morfolino, piperidino, piperazino, y pirrolidino. En ciertas modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-M, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otras modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se selecciona a partir de metilo, etilo, e isopropilo. En las modalidades adicionales, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se Jelecciona a partir de O y NH, y R6 es aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aralquilo es fenil-metilo. En otras modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el heteroaralquilo es (4-piridil)-metilo.
En ciertas modal idades, L está ausente o es C=0, y R5 y R6 son juntos alqui lo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZA-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alqu ilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, en donde cada p resentación de Z y A es independientemente diferente de un enlace covalente, formando de esta manera un anillo. En algu nas modalidades preferidas, _ es C = 0, Q e Y están ausentes, y R5 y R6 son juntos alqu ilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alqu ilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y Q están ausentes , y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono . En otra modalidad preferida, L es C=0 , Q está ausente , Y se selecciona a partir de N H y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 y R6 son ju ntos alqui lo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alqui lo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L es C=0, Y está ausente, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alqu ilo de 1 a 3 átomos de carbono . En otra modalidad preferida , L y A son C=0, y R4 y R6 son ju ntos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-ZA-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono . En otra modal idad preferida, L y A son C=0, y R5 y R6 son j untos alqui lo de 2 a 3 átomos de carbono-A . E n ciertas modalidades, R7 y R8 se seleccionan independientemente a parti r de hid rógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades preferidas , R7 y R8 se seleccionan independientemente a pjarti r de hidrógeno y metilo. En las modalidades más preferidas , R7 y R son ambos hidrógeno . bien conocidos en la técnica de las síntesis de péptidos, y son igualmente aplicables a la preparación de los presentes compuestos. Los grupos protectores N-terminales adecuados también se pueden encontrar, por ejemplo, en Greene, W.; Wuts, P. G. M. "Protective Groups in Organic Synthesis", Tercera Edición; Wiley: Nueva York, 1999, o Kocienski, P. J., "Protecting Groups", Georg Thieme Verlag, 1994. En ciertas modalidades, la configuración estereoquímica de los átomos de carbono que llevan R1, R , ó R3, es independientemente D ó L. En ciertas modalidades preferidas, la configuración estereoquímica de cuando menos unjo de los átomos de carbono que lleva R1, R2, y R3, respectivamente, es D. En algunas de estas modalidades preferidas, la configuración estereoquímica del átomo de carbono que lleva R1 es D. En a gunas de estas modalidades, la configuración estereoquímica del átomo de carbono que lleva R2 es D. En algunas de estas modalidades, la configuración estereoquímica del átomo de carbono que lleva R3 es D. En ciertas modalidades, la configuración estereoquímica de cuando menos dos de los átomos de carbono que llevan R1, R2, y R3, respectivamente, es D. En todavía otra modalidad preferida, la configuración estereoquímica de los tres átomos de carbono que llevan R1, R2, y R3, respectivamente, es D. Otro aspecto de la invención se refiere a compuestos que tienen una estructura de la Fórmula ( I), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos: (II) en donde: cada Ar es independientemente un grupo aromático o heteroaromático opcionalmente sustituido con 1 a 4 sustituyentes; cada A se selecciona independientemente a partir de C=0, C=S, y S02, de preferencia C = 0; o A es opcionalmente un enlace covalente cuando está adyacente a una presentación de Z; B está ausente o es N(R9)R10, de preferencia está ausente; L está ausente o se selecciona a partir de C=0, C=S, y S02> de preferencia S02 ó C=0; M está ausente o es alquilo dé 1 a 12 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; Q está ausente o se selecciona a partir de O, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; X se selecciona a partir de O, S, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia O; Y está ausente o se selecciona a partir de C=0 y S02; cada Z se selecciona independientemente a partir de O, S, NH, y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia O; o Z es opcionalmente un enlace covalente cuando está adyacente a una presentación de A; R2 y R3 se seleccionan cada uno independientemente a partir de arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono R4 es N(R5)L-Q-R6; R5 se selecciona a partir de h drógeno, OH, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y alquilo de ¡1 a 6 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; R6 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, Ar-Y-, carbociclilo, heterociclilo, un grupo protector N-terminal, arilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, R11ZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono- R14Z-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, (R110)(R120)P(=0)0-alqui o de 1 a 8 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, R1 ZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-ZAZ-alquilo di 1 a 8 átomos de carbono-, heterociclil-MZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, (R1,0)(R120)P(=0)0-alqu¡lo de 1 a |8 átomos de carbono-, (R13)2N-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-, (R1J)3N+-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-, heterociclil-M-, ¡carbociclil-M-, R14S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, y R14S02 Nf H; de preferencia un grupo de tapa-N, más preferiblemente terbutoxi-carbonilo o benciloxi-carbonilo; o R5 y R6 son juntos alquilo de 1 'a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, formando de esta manera un anillo; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; R9 se selecciona a partir de hidrógeno, OH, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es un grupo protector N-terminal; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, catión de metal, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia a partir de hidrógeno, catión de metal, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R y R12 son juntos alquilo de 1 a|6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo; cada R13 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R14 se selecciona independieJtemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono L alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R 15 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en el entendido de que, enj cualquier presentación de la secuencia ZAZ, cuando menos un miembro de la secuencia debe ser diferente de un enlace covalente. En ciertas modalidades, R2 se selecciona a partir de aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-indolilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tienilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiazolilo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-isotiazolilo, en donde la fracción de alquilo puede contener 6, 5, 4, 3, 2, ó 1 átomo de cjarbono, de preferencia 1 ó 2. En algunas de estas modalidades, R2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-éster, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono-éster, y aril-éster), tiol, o tioéter. En algunas de estas modalidades, R2 está sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de alquilo, trihalo-alquilo, alcoxilo, hidroxilo, o ciano. En modalidades, R3 está sustituido pon uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo alquilo de átomos de carbono-éster, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono-éster, y aril-éster), tiol, o tioéter. En algunas de estas modalidades, RJ 3 está sustituido con un sustituyeme seleccionado a partir de alquilo, trihalo-alquilo, alcoxilo, hidroxilo, o ciano. En algunas de estas modalidades, R3 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-indolilo. En algunas de estas modalidades preferidas, R3 se selecciona a partir de: R = H, cualquier grupo protector adecuado en donde D se selecciona a partir de H, OMe, OBu1, OH, CN, CF3, ó CH3. En ciertas modalidades D se selecciona a partir de H, OMe, OH, CN, CF3, ó CH3. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno, L es C=0 ó S02, R6 es Ar-Y-, y cada Ar se selecciona ndependientemente a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, y similares. En alg unas de estas modalidades, Ar puede estar sustituido con Ar-E-, en donde E se selecciona a partir de un enlace directo, -O-, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas otras de estas modalidades, en donde Q es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Z-alqu¡lo de | a 8 átomos de carbono-, y heterociclil-M-ZAZ-alquilo de 1 a 8| átomos de carbono-, en donde cada presentación de A es independientemente diferente de un enlace covalente. En algunas de estas modalidades, R6 es heterociclil-M-ZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, en donde el heterociclilo es oxodioxolenilo sustituido o insustituido, o N(R16)(R17), en donde R16 y R17 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono de preferencia alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo. En ciertas modalidades preferidas, L es C=0, Q está ausente, M es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R6 se selecciona a partir de (R1O)(R1'íO)P(=0)0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, (R )2N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (R )3N+-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterociclil-M-. En algunas de estas modalidades, R6 es (R13)2N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o (R13)3N+-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, en donde R13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas otras de estas modalidades, R6 es heterociclil-M-, en donde el heterociclilo se selecciona a partir de morfolino, piperidino, piperazino, y pirrolidino. En ciertas modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-M, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otras modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono,) Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se selecciona a partir de metilo, etilo, e isopropilo. En las modalidades adicionales, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aralquilo es fenil-metilo. En otras modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el heteroaralquilo es (4-piridil)-metilo. En ciertas modalidades, L está ausente o es C=0, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZA-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, en donde cada presentación de Z y A es independientemente diferente de un enlace covalente, formando de esta manera un anillo. En algunas modalidades preferidas, L es C=0, Q e Y están ausentes, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y Q están ausentes, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L es C=0, Q está ausente, Y se selecciona a partir de NH y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 yj R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L es C=0, Y está ausente, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbon¡o-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y A son C=0, y R4 y R6 son juntos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-ZA-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y A son C = 0, y R5 y R6 son juntos alquilo de 2 a 3 átomos de carbono-A. En ciertas modalidades, R8 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades preferidas, R8 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo. En las modalidades más preferidas, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades, X es O, R2 y R3 son cada uno independientemente aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R1 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, arilo, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-éster, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono-éster, y aril-éster), tiol, o tioéter.
En ciertas modalidades, la configuración estereoquímica de los átomos de carbono que llevan R2 o ñ , es independientemente D o L. En ciertas modalidades preferidas a configuración estereoquímica de cuando -menos uno de los átomos de carbono que llevan R2 y R3, respectivamente, es D. En algunas de estas modalidades, la configuración estereoquímica del átomo de carbono que lleva R2 es D. En estas modalidades, la configuración estereoquímica del átomo (R O)(R O)P(=0)0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, (R13)2N-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-, (R )3N+-alquilo de 1 a 12 átomos de carbono-, heterociclil-M-, carbociclil- -, R14S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, y R14S02NH; de preferencia un grupo de tapa-N, más preferiblemente tejrbutoxi-carbonilo o benciloxi-carbonilo; o R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, formando de esta manera un anillo; R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia h drógeno; R9 se selecciona a partir de hidrógeno, OH, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R,Q es un grupo protector N-terminal; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, catión de metal, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia a partir de hidrógeno, catión de metal, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R1 y R12 son juntos alquilo de 1 á 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo; cada R13 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R14 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átojmos de carbono, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; o dos presentaciones de R11 pueden ser juntas alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo junto con los átomos de boro y oxígeno que intervienen, con los están unidos; en el entendido de que, en cualquier presentación de la secuencia ZAZ, cuando menos un miembro de la secuencia debe ser diferente de un enlace covalente. En ciertas modalidades, R se selecciona a partir de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-B y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
En algunas de estas modalidades, R 1 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, amida, amina, ácido carboxílico (o una sal] del mismo), éster (incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-éster, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono-éster, y aril-éster), tiol, o tioéter. En algunas de estas modalidades preferidas, R está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de ácido carboxílico y éster. En ciertas modalidades, R1 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, carboxi-metilo, y bencilo En ciertas modalidades, R1 es -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-j B y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades preferidas, B está ausente. En ciertas modalidades, R2 se selecciona a partir de aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modal dades, R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-indolilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tienilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiazolilo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-isotiazolilo, en donde la fracción de alquilo puede contener 6, 5, 4, 3, 2, ó 1 átomo de carbono, de preferencia 1 ó 2. En algunas de estas modalidades, R2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hidroxilo, halógeno, amida, amina, ácido carboxílico (o una sa del mismo), éster (incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-éster, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono-éster, y aril-éster), tiol, o tioéter. En algunas de estas modalidades, R2 está sustituido con un sustituyente seleccionado a partir de alquilo, trihalo-alquilo, a coxilo, hidroxilo, o ciano. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-indolilo. En algunas de estas modalidades preferidas, R2 se C=0 ó S02, y R6 se selecciona a partir de Ar-Y y heterociclilo. En algunas de estas modalidades preferidas, el heterociclilo se selecciona a partir de cromonilo, cromanilo, morfolino, y piperidinilo. En algunas otras de estas modalidades preferidas, Ar se selecciona a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, y similares. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno, L es C=0 ó S02, está ausente, y R6 es alquenilo de' 1 a 6 átomos de carbono, donde el alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono es un grupo vinilo sustituido, en donde el sustituyente ¡es de preferencia un grupo arilo o heteroarilo, más preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes. En ciertas modalidades, L y Q están ausentes, y R6 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R6 se selecciona a partir de butilo, alilo, propargilo, fenil-metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo. En otras modalidades, L es S02, Q está ausente, y R6 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y arilo. En algunas de estas modalidades, R6 sé selecciona a partir de metilo y fenilo. En ciertas modalidades, L es C=0, y R se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carborio, alquenilo de 1 a 6 átomos de enlace covalente. En algunas de estas modalidades, R6 es heterociclil-M-ZAZ-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, en donde el heterociclilo es oxodioxolenilo sustituido o insustituido, o N(R16)(R17), en donde R16 y R17 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo. En ciertas modalidades preferidas, L es C=0, Q está ausente, M es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R6 se selecciona a partir de (R11O)(R12O)P(=O)O-alquil0 de 1 a 8 átomos de carbono-, (R )2N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (R )3N+-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterociclil-M-. En algunas de estas modalidades, R6 es (R13)2N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o (R13)3N+-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, en donde R13 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas otras de estas modalidades, R6 es heterociclil-M-, en donde el heterociclilo se selecciona a partir de morfolino, piperidino, piperazino, y pirrolidino. En ciertas modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se seleccionja a partir de O y NH, y R6 se selecciona a partir de alquilo del 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-M, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otras modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se selecciona a partir de metilo, etilo, e isopropilo. En las modalidades adicionales, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aralquilo es fenil-metilo. En otras modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el heteroaralquilo es (4-piridil)-metilo. En ciertas modalidades, L está ausente o es C=0, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 6 átomoJ de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZA-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, en donde cada presentación de Z y A es independientemente diferente de un enlace covalente, formando de esta manera un anillo. En algunas modalidades preferidas, L es C=0, Q e Y están ausentes, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y Q están ausentes, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono En otra modalidad preferida, L es C=0, Q está ausente, Y se selecciona a partir de NH y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y Rs y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L es C=0, Y está ausente, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y A son C=0, y R4 y R6 son juntos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-ZA-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y A son C=0, y R5 y R6 son juntos alquilo de 2 a 3 átomos de carbono-A. En ciertas modalidades, R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades preferidas, R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y metilo. En las modalidades más preferidas, R7 y R8 son ambos hidrógeno. En ciertas modalidades, X es O, R2 y R3 son cada uno independientemente aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R1 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, arilo, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-éster, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono-éster, y aril-éster), tiol, o tioéter.
En ciertas modalidades, la configuración estereoquímica de los átomos de carbono que llevan R1, R2, o R3, es independientemente D o L. En ciertas modalidades preferidas, la configuración estereoquímica de cuando menos uno de los átomos de carbono que llevan R1, R2 y R3, respectivamente, es D. En algunas de estas modalidades preferidas, la configuración estereoquímica del átomo de carbono que lleva R1 es D. En algunas de estas modalidades, la configuración estereoquímica del átomo de carbono que lleva R2 es D. En algunas de estas modalidades, la configuración tapa-N, más preferiblemente terbutoxi-carbonilo o benciloxi-carbonilo; o R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono- Z/ AZ, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, formando de esta manera un anillo; R8 se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; R9 se selecciona a partir de hidrógeno, OH, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es un grupo protector N-terrjninal; R y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, catión de metal, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia a partir de hidrógeno, catión de metal, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o R11 y R 2 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo; cada R13 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R14 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, , alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 | átomos de carbono; o dos presentaciones de R11 pueden ser juntas alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo junto con los átomos de boro y oxígeno que intervienen, con los están unidos; en el entendido de que, en cualquier presentación de la secuencia ZAZ, cuando menos un miembro de la secuencia debe ser diferente de un enlace covalente. En ciertas modalidades, R2 se selecciona a partir de aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-indolilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tienilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiazolilo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-isotiazolilo, en donde la fracción de alquilo puede contener 6, 5, 4, 3, 2, ó 1 átomo de carbono, de preferencia 1 ó 2. En algunas de estas modalidades, R2 está sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados a partir de hídroxilo, halógeno, amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo por ejemplo fenilo. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno, Q está ausente, L es C=0 ó S02, y R6 se selecciona a partir de Ar-Y y heterociclilo. En algunas de estas modalidades preferidas, el heterociclilo se selecciona a partir de cromonilo, cromanilo, morfolino, y piperidinilo. En algunas otras de estas modalidades preferidas, Ar se selecciona a partir de fenilo, indolilo, benzofuranilo, naftilo, quinolinilo, quinolonilo, tienilo, piridilo, pirazilo, y similares. En ciertas modalidades, R5 es hidrógeno, L es C=0 ó S02, Q está ausente, y R6 es alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono es un grupo vinilo sustituido, en donde el sustituyeme es de preferencia un grupo arilo o heteroarilo, más preferiblemente un grupo fenilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes. En ciertas modalidades, L y| Q están ausentes, y R se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinil o de 1 a 6 átomos de carbono, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R6 se selecciona a partir de butilo, alilo, propargilo, fenil-metilo, 2-piridilo, 3-piridilo, y 4-piridilo. En otras modalidades, L es S02, Q está ausente, y R6 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono y arilo. En algunas de estas modalidades, R6 se| selecciona a partir de metilo y fenilo. heterociclil-M-ZAZ-alquilo de 1 a 8 ¡átomos de carbono-, en donde cada presentación de A es independientemente diferente de un enlace covalente. En algunas de estas modalidades, R6 es heterociclil-M-ZAZ-alquilo de 1 a 8 á omos de carbono-, en donde el heterociclilo es oxodioxolenilo sustituido o insustituido, o N(R16)(R17), en donde R y R son juntos alq uilo| de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, formando de esta manera un anillo En ciertas modalidades preferidas, L es C=0, Q está ausente, M es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R6 se selecciona a partir de (R1 0)(R120)P(=0)0-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, (R )2N-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, (R )3N+-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y heterociclil-M-. En algunas de estas modalidades, R6 es (R13)2N-alquilo cié 1 a 8 átomos de carbono, o (R )3N+-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, en donde R es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas otras de estas modalidades, R6 es heterociclil-M-, en donde el heterociclilo se selecciona a partir de morfolino, piperidino, piperazino, y pirrolidino. « En ciertas modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquil-M, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En otras modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el alquilo de 1 a 6 átomos de carbono se selecciona a partir de metilo, etilo, e isopropilo. En las modalidades adicionales, L es C = 0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el aralquilo es fenil-metilo. En otras modalidades, L es C=0, R5 es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, Q se selecciona a partir de O y NH, y R6 es heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, en donde el heteroaralquilo es (4-piridil)-metilo. En ciertas modalidades, L está ausente o es C=0, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZA-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A en donde cada presentación de Z y A es independientemente diferente de un enlace covalente, formando de esta manera un anillo En algunas modalidades preferidas, L es C=0, Q e Y están ausentes, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 [átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y Q están ausentes, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L es C=0, Q está ausente, Y se selecciona a partir de NH y N-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L es C=0, Y está ausente, y R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ¦Y-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y A son C=0, y R4 y R6 son juntos alquilo de 1 a 2 átomos de carbono-ZA-alquilo de 1 a 2 átomos de carbono. En otra modalidad preferida, L y A son C=0, y R5 y R6 son juntos alquilo de 2 a 3 átomos de carbono-A. En ciertas modalidades, R8 se selecciona a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En algunas de estas modalidades preferidas, R8 se selecciona a partir de hidrógeno y metilo. En las modalidades más preferidas, R8 es hidrógeno. En ciertas modalidades, X es O, R2 y R3 son cada uno independientemente aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y R1 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono-alquilo, arilo, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes de amida, amina, ácido carboxílico (o una sal del mismo), éster (incluyendo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-éster, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono-é|ter, y aril-éster), tiol, o tioéter. En ciertas modalidades, la configuración estereoquímica de los átomos de carbono que llevan R2 o R , es independientemente D o L.
En ciertas modalidades preferidas, la configuración estereoquímica de cuando menos uno de los átomos de carbono que llevan R2 y R3, respectivamente, es D. En algunas de estas modalidades, la configuración estereoquímica del átomo de carbono que lleva R2 es D. En estas modalidades, la configuración estereoquímica del átomo de carbono que lleva R3 es D.l En ciertas modalidades, la configuración estereoquímica de ambos átomos de carbono que llevan R2 y R3, respectivamente, es D. Un aspecto de la invención se refiere a inhibidores que inhiben preferencialmente la actividad del inmunoproteasoma sobre la actividad del proteasoma constitutivo. En ciertas modalidades, la proporción EC50 de un compuesto de] cualquiera de las Fórmulas I a IV en un ensayo de actividad de proteasoma constitutivo, comparándose con la EC50 del mismo compuesto en un ensayo de actividad de inmunoproteasoma, es mayor de 1. En algunas de estas modalidades, la EC50 es mayor de 2, 3, 4, o inclusive 5. En la presente se describen los ensayos adecuados para la determinación de la actividad del proteasoma constitutivo y de la actividad del inmunoproteasoma (véase el Ej 18). El término "alquilo Cx.y" se refiere a los grupos hidrocarburo saturado insustituido o sustituido, in' ccluyendo los grupos alquilo de cadena recta y los grupos alquilo de ¡cadena ramificada que contiene de x a y átomos de carbono en la cadena, incluyendo los grupos halo-alquilo, tales como trifluoro-metilo y 2,2,2-trifluoro-etilo, etc. Alquilo de 0 átomos de carbono indica un hidrógeno en donde el grupo está en una posición terminal, y es un enlace si es interno. Los términos "alquenilo C2.y" y "alquinilo C2.y", se refieren a los grupos alifáticos insaturados sustituidos o insustituidos análogos en longitud y en la posible sustitución a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen cuando menos un doble o triple enlace, respectivamente. cicloalquenilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, y similares. Los términos "carbociclo" y "cárbociclilo", como se utilizan en la presente, se refieren a un anillo no aromático sustituido o insustituido, en donde cada átomo del anillo es carbono. Los términos "carbociclo" y "cárbociclilo" también incluyen los sistemas de anillos policíclicos que tienen dos más anillos cíclicos, en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adjuntos, en donde cuando menos uno de los anillos es carbocíclico, por ejemplo, y los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos.
El término "carbonilo" es reconocido en la técnica, e incluye las fracciones que pueden estar representadas por la fórmula general: en donde X es un enlace o representa un oxígeno o un azufre, representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R8, o una sal farmacéuticamente aceptable ,, R11' representa un hidrógeno, un alquilo, un alquenilo, o -(CH2)m-R£ I, en donde m y R8 son como se definen anteriormente. Cuando X es un oxígeno, y R11 o R11 no son hidrógeno, la fórmula representa un "éster". Cuando X es un oxígeno, y R11 es un hidrógeno, la| fórmula representa un "ácido carboxílico"! Como se utiliza en la presente, "enzima" puede ser cualquier molécula parcialmente o completamente proteinácea que lleva a cabo una reacción química de una manera catalítica. Estas enzimas pueden ser enzimas nativas, enzimas de fusión, proenzimas, apoenzimas, enzimas desnaturalizadas, enzimas farnesiladas, enzimas ubiquitinadas, enzimas aciladas grasas, enzimas gerangeralinadas, enzimas enlazadas con GPI, enzimas enlazadas con lípido, enzimas preniladas, enzinas mutantes que se presenten naturalmente o artificialmente generadas, enzimas con modificaciones de la cadena lateral o de la estructura base, enzimas que tienen secuencias líder, y enzimas que forman complejo con un material no proteináceo, tales como proteoglicanos, proteoliposomas. Las enzimas se pueden hacer por cualquier medio, incluyendo expresión natural, expresión promovida, clonación, diversas síntesis de péptidos basadas en solución y basadas en sólido, y métodos similares conocidos por los expertos en este campo. El término "heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono", como se utiliza en la presente, se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo heteroarilo. El término "heteroarilo" incluye las estructuras de anillo de 5 a 7 miembros aromáticas sustituidas o insustituidas, más preferiblemente los anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de 1 a 4 heteroátomos. El término "heteroarilo" también incluye los sistemas de anillos policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos, en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos anillos adjuntos, en donde cuando menos uno de los anillos es heteroaromático, por ejemplo, y los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina, y similares. El término "heteroátomo", corno se utiliza en la presente, significa un átomo de cualquier elemento diferente de carbono o hidrógeno. Los heteroátomos preferidos son nitrógeno, oxígeno, fósforo, y azufre. Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" se refieren a las estructuras de anillo de 3 a 10 miembros no aromáticas sustituidas o insustituidas, más preferiblemente a los anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de 1 a 4 heteroátomos. Los términos "heterociclilo" o "grupo heterocíclico" también incluyen los sistemas de añil os policíclicos que tienen dos o más anillos cíclicos, en donde dos ó más átomos de carbono son comunes a dos anillos adjuntos, en donde cuando menos uno de los anillos es heterocíclico, por ejemplo, y los otros anillos cíclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos. Los g'upos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tetrahidropirano, pipericina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, y similares. El término "hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono" se refiere a un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con un grupo hidroxilo. Como se utiliza en la presente, el término "inhibidor" pretende describir un compuesto que bloquea o reduce la actividad de una enzima (por ejemplo, la inhibición de la disociación proteolítica de los sustratos peptídicos fluorogénicos estándar, tales como suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC, y Z-LLE-AMC, la inhibición de diferentes actividades catalíticas del proteasoma 20S). Un inhibidor puede actuar con inhibición competitiva, incompetitiva, o no competitiva. Un inhibidor se puede enlazar de una manera reversible o irreversible, y por consiguiente, el término incluye los compuestos que son sustratos suicidas de una enzima. Un inhibidor puede modificar uno o más sitios sobre o cerca del sitio activo de la enzima, o puede provocar un cambio de conformación en cualquier otra parte sobre la enzima. Como se utiliza en la presente, el término "péptido" incluye no solamente el enlace de amida estándar con sustituyentes-a estándar, sino los peptidomiméticos comúnmente utilizados, otros enlaces modificados, cadenas latérales que no se presentan naturalmente, y modificaciones de cadenas laterales, como se detalla más adelante.
Los términos "policiclilo" o "polilíclico" se refieren a dos o más anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos, y/o heterociclilos), en donde dos o más átomos de carbono son comunes a dos ani los adjuntos, por ejemplo, los anillos son "anillos fusionados". Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido o insustituido. El término "prevenir" es reconocido en la técnica, y, cuando se utiliza en relación con una condición tal como una recurrencia local (por ejemplo, dolor), una enfermedad tal como cáncer, un síndrome complejo, tal como insuficiencia cardíaca o cualquier otra condición médica, es bien entendido en la materia, e incluye la administración de una composición que reduce la frecuencia, o demora el establecimiento, de los síntomas dé una condición médica en un sujeto, en relación con un sujeto que no reciba la composición. Por consiguiente, la prevención de cáncet incluye, por ejemplo, reducir el número de crecimientos cancerosos detectables en una población de pacientes que reciban un tratamiento profiláctico, en relación con una población de control no tratada, y/o demorar la aparición de los crecimientos cancerosos detectables |en una población tratada contra una población de control no tratada, por ejemplo, por una cantidad estadísticamente y/o clínicamente significativa. La prevención de una infección incluye, por ejemplo, reduc r el número de diagnósticos de la infección en una población tratada contra una población de control no tratada, y/o demorar el establecimiento de los síntomas de la infección en una población tratada contra una población de control no tratada. La prevención de dolor incluye, por ejemplo, reducir la magnitud de, o alternativamente demorar, las sensaciones de dolor experimentadas por los sujetos en una población tratada contra una población de control no tratada. El término "pro-fármaco" abarca los compuestos que, bajo condiciones fisiológicas, se convierten en los agentes terapéuticamente activos. Un método común para la elaboración de un pro-fármaco es incluir fracciones seleccionadas que se hidrolizan bajo condiciones fisiológicas para revelar la molécula deseada. En otras modalidades, el pro-fármaco se convierte mediante una actividad enzimática del animal huésped. El termino tratamiento "profiláctico o terapéutico" es reconocido en la técnica, e incluye la administración al huésped de una o más de las presentes composiciones. Si se administra antes de la manifestación clínica de la cordición indeseada (por ejemplo, la enfermedad u otro estado indeseado del animal huésped), entonces el tratamiento es profilácticjo (es decir, protege al huésped contra el desarrollo de la condición indeseada), mientras que si se administra después de la manifestación de la condición indeseada, el tratamiento es terapéutico (es decir, se pretende para disminuir, aminorar, o estabilizar la condición indeseada existente o los efectos secundarios de la misma). El término "sustituida" se refiere a las fracciones que tienen sustituyentes que reemplazan a un hidrógeno o a uno o más átomos de carbono de la estructura base. Se entenderá que "sustitución" o "sustituida con" incluye la condición implícita de que esta sustitución está de acuerdo con la valencia permitida del átomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitución da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no sufre espontáneamente una transformación, tal como mediante reconfiguración, ciclación eliminación, etc. Como se utiliza] en la presente, el término "sustituida" se contempla para incluir todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicas. En un amplio aspecto, los sustituyentes permisibles incluyen los sustituyentes acíclicos y cíclicos, ramificados y no ramificadosj ,, carbocíclicos y heterocíclicos, aromáticos y no aromáticos, de los compuestos orgánicos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o más, y los mismos o diferentes, para los compuestos orgánicos apropiados. Para los propósitos de esta invención, los heteroátomos, tales como nitrógeno, pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualesquiera sustituyentes permisibles de los compuestos orgánicos descritos en la presente, que satisfagan las valencias de los heteroátomos. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halógeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxi-carbonilo, un formilo, o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioéster, un tioacetato, o un tioformato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un tioalquilo, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoílo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo, o una fracción aromático o heteroaromática. Será entendido por los expertos en este campo que las fracciones sustituidas sobre la cadena de hidrocarburo pueden ellas mismas estar sustituidas, si es apropiado. Una "cantidad terapéuticamente* efectiva" de un compuesto con respecto al presente método de tratamiento, se refiere a una cantidad del compuesto en una preparación que, cuando se administra como parte de un régimen de dosificación deseado (a un mamífero, de preferencia a un ser humano), alivia un síntoma, aminora una condición, o hace más lento el establecimiento de las condiciones de enfermedad de acuerdo con las normas clínicamente aceptables para el trastorno o la condición que se vaya a tratar, o para el propósito cosmético, por ejemplo, con una proporción razonable de beneficio/riesgo aplicable a cualquier tratamiento médico. El término "tioéter" se refiere a un grupo alquilo, como se define anteriormente, que tiene una fracción de azufre unida al mismo. En las modalidades preferidas, el "tioéter" está representado por -S-alquilo. Los grupos tioéter representativos incluyen tiometilo, tioetilo, y similares. Como se utiliza en la presente, el término "tratar" o "tratamiento" incluye revertir, reducir, o detener los síntomas, los signos clínicos, y la patología subyacente de una condición, de una manera para mejorar o estabilizar la cjondición de un sujeto. Usos de los Inhibidores de Enzimas Las consecuencias biológicas de la inhibición del proteasoma son novedosas. Se ha sugerido la inhibición del proteasoma como una prevención y/o tratamiento de una multitud de enfermedades, incluyendo, pero no limitándose a, enfermedades proliferativas, enfermedades neurotóxicas/degenerativas, condiciones isquémicas, inflamación, enfermedades inmuno relacionadas, VIH, cánceres, rechazo de injerto de órgano, choque séptico, infecciones virales y parasitarias, condiciones asociadas con acidosis, degeneración macular, condiciones pulmonares, enfermedades de consunción muscular, enfermedades fibróticas, fenfermedades de huesos y de crecimiento de pelo. Los inhibidores de proteasoma se pueden utilizar para tratar las condiciones mediadas directamente por la función proteolítica del proteasoma, tales como la consujnción muscular, o mediadas indirectamente por medios de las proteínas que son procesadas por el proteasoma, tales como NF-KB. El proteasoma participa en la eliminación rápida y en el procesamiento posterior a la traducción de las proteínas (por ejemplo, las enzimas) involucradas en la regulación celular (por ejemplo, el | ciclo celular, la transcripción genética, y las sendas metabólicas), la comunicación intercelular, y la respuesta inmune (por ejemplo, la presentación de antígeno). Al nivel celular, se han reportado la acumulación de las proteínas poli-ubiquitinadas, los campios morfológicos celulares, y la apoptosis, después del tratamiento de las células con diferentes inhibidores de proteasoma. No obstánte, se debe observar que los inhibidores de proteasoma comercialmente disponibles inhiben las formas tanto constitutivas como inmulógicas del proteasoma. Inclusive el bortezomib, el único inhibidor de proteasoma aprobado por la FDA para el tratamiento de los pacientes con mieloma múltiple recurrente, no distingue entre las dos formas (Altun y colaboradores, Cáncer Res. 65:7896, 2005). Por consiguiente, lo que se conoce acerca de la inhibición terapéutica de proteasoma, se basa en el trabajo con las moléculas que inhiben ambas formas del proteasoma. De conformidad con lo anterior, los compuestos de la invención pueden ser benéficos para reducir la severidad de los efectos secundarios asociados con las moléqulas que inhiben ambas formas del proteasoma. La expresión del inmurjtoproteasoma se presenta predominantemente en las células y órganos que forman el sistema linfático, tales como los glóbulos blancos sanguíneos (leucocitos), la médula, y el timo, el bazo, y los nodos linfáticos. Aunque algunos órganos expresan preferencialmente los proteasomas constitutivos (por ejemplo, el corazón), otros, tales como las adrenales, el hígado, el pulmón, y el intestino, parecen expresar ambas formas. El sistema inmune, del cual los leucocitos y los tejidos linfoides tienen un papel mayor, es responsable de proteger a un organismo de las influencias biológicas externas. Cuando está funcionando apropiadamente, protege al cuerpo contra las infecciones bacterianas y virales. El sistema inmune también rastrea las células autólogas que hayan sufrido una transformación oncogénica. La proteólisis intracelular genera péptidos pequeños para su presentación ante los linfocitos-T, para inducir las respuestas inmunes mediadas por MHC clase I. El proteasoma es el proveedor principal de estos péptidos precursores; sin embargo, se han observado diferencias entre los plptidos antigénicos, entre las células con diferentes cantidades de cada forma de proteasoma está presente. Pueden afectar a los linfocitos B, a los linfocitos T, o a los fagocitos, y pueden ser heredados (por ejemplo, deficiencia de IgA, inmunodeficiencia combinada severa (SCID), displasia tímica, y granulomatosis crónica), o bien adquiridos (por ejemplo, síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), virus de inmunodeficiencia humana (VIH), e inmunodeficiencias inducidas por fármacos). Se puede utilizar una estrategia de dosificación que utilice los inhibidores de proteasoma selectivos de la invención, para tratar las condiciones inmuno-relacionadas, tales como los trastornos de inmunodeficiencia. En los trastornos autoinmunés, el sistema inmune ataca inapropiadamente a los órganos y tejidos sanos del cuerpo, como si fueran invasores extraños. Un jemplo de una enfermedad autoinmune es el Síndrome de Sjógren, que se caracteriza por infiltración y acumulación focal de linfocitos en las glándulas exocrinas. Un estudio que examinó el nivel de expresión de proteasoma, reveló un sobre-regu ación significativa de beta5i (LMP7) exclusivamente en las glándulas salivales de los pacientes SS (Egerer y colaboradores, Arthritis Rheum. 54:1501-8, 2006). Otros ejemplos de estas condiciones inmuno-relacionadas incluyen lupus, artritis reumatoide, esclerodeimia, espondilitis anquilosante, dermatomiocitis, soriasis, esclerosis múltiple, y enfermedad inflamatoria del intestino (tal como colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn). El rechazo de trasplante de tejidos/órganos se presenta cuando el sistema inmune ataca por error a las células que se están introduciendo en el cuerpo del huésped. La enfermedad del injerto contra el huésped (GVHD), que resulta del trasplante alogénico, se presenta cuando las células T del tej do donador toman la ofensiva y atacan a los tejidos del huésped En las tres circunstancias, enfermedad autoinmune, rechazo de trasplante, y GVHD, podría ser benéfica la modulación del sistema inmune mediante el tratamiento del sujeto con una composición de la ¡invención. La inflamación es la primera respuesta del sistema inmune a la infección o a la irritación. Un compojnente celular de la inflamación involucra el movimiento de leucocitos, que expresan el inmuno-proteasoma, desde los vasos sanguíneos hacia el tejido inflamado. Estas células toman el importante peipel de remover el irritante, las bacterias, los parásitos, o los desechos celulares. Ya se sabe que los inhibidores de proteasoma tienen una actividad anti-inflamatoria (Meng y colaboradores, PNAS 96:10403-10408, 1999). En los casos de inflamación crónica, que se caracteriza por una presencia dominante de macrófagos, las células que servían originalmente como agentes de defensa, empiezan a liberar toxinas y citoquinas, incluyendo TNF-a, y ahora empiezan a ser perjudiciales para el cuerpo, dando como resultado daño y pérdida del tejido. En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para el tratamiento de inflamación y de enfermedades inflamatorias, el cual comprende administrar al sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva dé un compuesto inhibidor de proteasoma descrito en la presente. Las enfermedades inflamatorias incluyen condiciones agudas (por ejemplo, bronquitis, conjuntivitis, pancreatitis) y crónicas (por ejemplo, colecstitis crónica, bronquiectasis, estenosis de válvula aórtica, restenosis, soriasis, y artritis), junto con condiciones asociadas con inflamación, tales como fibrosis, infección, e isquemia. En seguida del daño del tejido, incluyendo el daño debido al proceso de inflamación, empieza el progreso de la regeneración y la reparación. Durante el paso de regeneración, el tejido perdido es reemplazado por la proliferación de células del mismo tipo, que reconstruyen la arquitectura normal. Sin embargo, la regeneración inapropiada de la arquitectura del tejido puede tener graves consecuencias. En algunos casos de enfermedad inflamatoria crónica del hígado, el tejido regenerado forma una arquitectura nodular anormal que conduce a cirrosis y a hipertensión portal. El proceso de reparación es en donde el tejido perdido es reemplazado por una cicatriz fibrosa, que se produce a partir del tejido de granulación. La fibrosis es la formación excesiva y persistente de tejido cicatricial que resulta del crecimiento híper-proliferativo de los fibroblastos, y que está asociada con la activación de la senda de señalización de TGF-ß. La fibrosis involucra un extenso depósito de matriz extracelular, y puede presentarse dentro de virtualmente cualquier tejido o a través de varios tejidos diferentes. Normalmente, el nivel de proteína de señalización intracelular (Smad) que activa la transcripción de los genes objetivo después del estímulo del TGF-ß, es regulado por la actividad del proteasoma (Xu y colaboradores, 2000). Sin embargo, se ha observado una degradación acelerada de los componentes de señalización del TGF-ß en los cánceres y en otras condiciones híper-proliferatiyas. Por consiguiente, ciertas modalidades de la invención se refiere a un método para tratamiento de condiciones híper-proliferativas, tales como retinopatía diabética, degeneración macular, nefropatía diabética, glomeruloesclerosis, nefropatía de IgA, cirrosis, atresia biliar, insuficiencia cardíaca congestiva, esclerodermia, fibrosis inducida por radiación, y fibrosis pulmonar (fibrosis pulmonar idiopática, enfermedad vascular de colágeno, sarcoidosis, enfermedades pulmonares intersticiales, y trastornos pulmonares extrínsecos). El tratamiento de las víctimas de quemaduras con frecuencia es obstaculizado por la fibrosis, y por ilo tanto, en ciertas modalidades, la invención se refiere a la administración tópica o sistema de los inhibidores para tratar quemaduras, El cierre de heridas en seguida de la cirugía con frecuencia está asociado con cicatrices desfigurantes, las cuales se pueden prevenir mediante la inhibición de la fibrosis. Por consiguiente, en ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para la prevención o la reducción de la cicatrización. La infección por bacterias, parásitos, o virus, da como resultado el inicio del proceso inflamatorio. Cuando la inflamación resultante invade a todo el organismo, se presenta el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (S RS). El término sepsis" se aplica cuando esto se debe a infección. La sobre-producción de citoquinas producidas por lipopolisacárido (LPS), tales como TNFa, se considera central para los procesos asociados con el choque séptico. No es sorprendente que el lipopolisacárico también induce un aumento en todos los componentes de la senda de MHC-1, incluyendo las subunidades de inmunoproteasoma LMP2 y LMP7 (MacAry y colaboradores, PNAS 98:3982-3987, 2001). Adicionalmente, en general se acepta que el primer paso en la activación de las células mediante el lipopolisacárido, es el enlace del lipopolisacárido con los receptores de membrana específicos. Las subunidades a y ß del complejo de proteasoma 20S se han identificado como proteínas de enlace de lipopolisacárido, sugiriendo que la transduccion de señales inducida por lipopolisacárido puede ser un objetivo terapéutico importante en el tratamiento o en la prevención de sepsis (Qureshi, N. y colaboradores, J. Immun. (2003) 171:1515-1525). Por consiguiente, en ciertas modalidades, los inhibidores de proteasoma dados a conocer en la presente se pueden utilizar para la inhibición de TNFa, con el fin de prevenir y/o tratar el choque séptico. En otra modalidad, las composiciones que se dan a conocer son útiles para el tratamiento de una infección parasitaria, tales como las infecciones provocadas por parásitos protozoarios. Se considera que el proteasoma de estos parásitos está involucrado primordialmente en las actividades de diferenciación y réplica celular (Paugam y colaboradores, Trends Parasitol. 2003, 19(2):55-59). Adicionalmente, se ha demostrado que las especies de entamoeba pierden la capacidad de enquistamiento cuando se exponen a los inhibidores de proteasoma (Gonzales, y colaboradores, Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). En algunas de estas modalidades, las composiciones inhibidoras de proteasoma de la presente son útiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en seres humanos, provocadas por un parásito protozoario seleccionado a partir de Plasmodium sps. (incluyendo P. falciparum, P. vivax, P. malariae, y P. ovale, que provocan malaria), Trypanosoma sps. (incluyendo T. cruzi, que provoca a enfermedad de Chagas, y T. brucei que provoca la enfermedad jdel sueño africana), Leishmania sps. (incluyendo L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, etc.), Pneumocystis carinii (un protozoario conocido que provoca neumonía en los pacientes de SIDA y en otros pacientes inmunosuprimidos), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens, y Giardia lamblia. En ciertas modalidades, las composiciones que se dan a conocer son útiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en animales y en el ganado, provocadas por un parásito protozoario seleccionado a partir de Plasmodium hermani, Cryptosporidium sps., Echinococcus granulosus, Eimeria Sarcocystis neurona, Neurospora crassa. Otros compuestos útiles como inhibidores de proteasoma en el tratamiento de enfermedades parasitarias se describen en la Publicación Internacional Número WO 98/1077)9, la cual se incorpora a la presente en su totalidad. En ciertas modalidades, las | composiciones inhibidoras de proteasoma inhiben la actividad del proteasoma en un parásito, sin recuperarse en los glóbulos blancos sanguíneos. En algunas de estas modalidades, la larga vida media de los glóbulos sanguíneos puede proporcionar una protección prolongada con respecto a la terapia contra las exposiciones recurrentes a los parásitos. En ciertas modalidades, los inhibidores de proteasoma descritos en la presente pueden proporcionar una protección prolongada con respecto a la quimioprofilaxis contra la infección futura. Las infecciones virales contribuyen a la patología de muchas enfermedades. Las condiciones del corazón, tales como miocarditis continua y cardiomiopatía dilatada, se han relacionado con el coxsackievirus B3. En un análisis de microarreglo de genoma entero comparativo de corazones de ratón infectados, las tres subunidades de inmunoproteasoma se sobre-regularon uniformemente en los corazones de los ratones que desarrollaron miocarditis crónica (Szalay y colaboradores, Am. J. Patjhol. 168:1542-52, 2006). Algunos virus utilizan el sistema de ubiquitina-proteasoma en el paso de entrada viral, en donde se libera el virus desde el endosoma hacia el citosol. El virus de hepatitis de ratón (MHV) pertenece a la familia Coronaviridae, que también incluye el coronvirus de síndrome respiratorio agudo severo (SARS). Yu y Lai (J. Virol. 79:644-648, 2005) demostraron que el tratamiento de las células infectadas con MHV con un inhibidor de proteasoma, daba como resultado una disminución en la réplica viral, correlacionándose con una titulación viral reducida, comparándose con aquélla de las células no tratadas.
El virus de hepatitis B humano (HBV), un miembro de la familia de virus Hepadnaviridae, requiere de proteínas de envoltura viralmente codificadas para propagarse. La inhibición de la senda de degradación del proteasoma provoca una reducción significativa en la cantidad de proteínas de envoltura secretadas (Simsek y colaboradores, J. Virol. 79:12914-12920, 2005). En adición al HBV, otros virus de hepatitis (A, C, D, y E) también pueden utilizar la senda de degradación de ubiquitinja-proteasoma para la secreción, morfogénesis, y patogénesis. Los monocitogenes de la bacteria Listeria provocan una condición conocida como listeriosis, cuyas manifestaciones son desde leves (náusea, vómito, y diarrea) hasta graves (septicemia, meningitis, encefalitis). Un análisis cuantitativo de los cambios de la composición de la subunidad de proteasoma, reveló que la infección de los ratones con el virus de coriomeningitis linfocítica monocitogenes de Listeria, conducen a un reemplazo casi completo de los proteasomas constitutivos los monoproteasomas en el hígado dentro de 7 días (Khan colaboradores, J. Immunol. 167:6859-6868, 2001). Los procariotes tienen lo que es equivalente a la partícula de proteasoma 20S de eucariote. Aunque la composición subunitaria de la partícula 20S de procariote es más simple que aquélla de los eucariotes, sí tiene la capacidad para hidrolizar los enlaces peptídicos de una manera similar. Por ejemplo, el ataque nucleofílico sobre el enlace peptídico se presenta a través del residuo de treonina sobre el térm N de las subunidades-ß. Por consiguiente, una modalidad de esta invención se refiere a un método para el tratamiento de infecciones procarióticas, el cual comprende administrar a un sujeto, una cantidad efectiva de una composición inhibidora de proteJsoma dada a conocer en la presente. Las infecciones procarióticas pueden incluir las enfermedades provocadas ya sea por micobacterias (tales como tuberculosis, lepra, o Úlcera de Buruli), o bien arquebacterias. De conformidad con lo anterior, en ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para el tratamiento de infección (por ejemplo, bacteriana, parasitaria, o viral), el cual incluye poner en contacto una célula con (o administrar a un sujeto) una cantidad efectiva de un compuesto dado a conocer en la presente. La isquemia y la lesión por reperfusión dan como resultado hipoxia, una condición en donde hay una deficiencia del oxígeno que llega a los tejidos del cuerpo. Está condición provoca una mayor degradación de ? ?a, dando como resultado de esta manera la activación de NF-?? (Koong y colaboradores, 1994). Es interesante que los factores que se han identificado como capaces de mejorar la expresión del inmunoproteasoma, TNF-a y lipopolisacárido, también estimulan la activación de NF-??. Se ha demostrado que se puede reducir la severidad de la lesión que da como resultado hipoxia, con la administración de un inhibidor de proteasoma (Gao y colaboradores, 2000; Bao y colaboradores, 2001; Pye y colaboradores, 2003). Por consiguiente, ciertas modalidades de la invención se refieren a un método para el tratamiento de una condición isquémica o lesión por reperfusión, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto inhibido' de proteasoma como se da a conocer en la presente. Los ejemplos de estas condiciones o lesiones incluyen, pero no se limitan a, síndrome coronario agudo (placas vulnerables), enfermedad obstructiva arterial (obstrucciones arteriales y vasculares cardíacas, cerebrales, y periféricas), ateroesclerosis (esclerosis de coronarias, enfermedad de arterias coronarias), infartos, insuficiencia cardíaca, pancreatitis, hipertrofia de miocardio, estenosis, y restenosis. La caquexia es un síndrome caracterizado por la conjunción del músculo esquelético, asociada con una mejor proteólisis, debido a la senda de ubiquitina-proteasoma. La nhibición del proteasoma reduce la proteólisis, reduciendo de esta manera tanto la pérdida de proteína muscular como la carga de nitrógeno sobre los ríñones o el hígado (Tawa y colaboradores, JCI 100:197-203, 1997). En la caquexia, se ha reportado una expresión elevada de las citoquinas pro-inflamatorias, TNF-a e IFN-, ambas de las cuales estimulan la expresión de las subunidades de inmunoproteasoma (Acharyya y colaboradores, JCI 114:370-378, 2004). De hecho, la mayoría de los tipos de atrofia muscular exhiben índices elevados de degradación de proteína (Lecker y colaboradores, FASEB J 18:39-51, 2004). La consunción muscular se manifiesta en varias enfermedades amenazantes de la vida, incluyendo cáncer, sepsis, insuficiencia renal, SIDA, ayuno, atrofia de desenervación, acidosis, diabetes, ciclinas son las proteínas involucradas en el control del ciclo celular. El proteasoma participa en la degradación de las ciclinas. Los ejemplos de las ciclinas incluyen las ciclinas mítóticas, las ciclinas G1, y la ciclina B. La degradación de las ciclinas hace posible que una célula salga de una etapa del ciclo celular (por ejemplo, mitosis), y entre a otra (por ejemplo, división). Se cree que todas las ciclinas están asociadas con la cinasa de proteína p34cdc2, o con las cinasas relacionadas. La señal de dirección de proteólisis se localiza en los aminoácidos 42-RAALG ISEN-50 (cuadro de destrucción). Existencia evidencia de que la ciclina se convierte hasta una forma vulnerable de una ligasa de ubiquitina, o de que una ligasa específica de ciclina se activa durante la mitosis (Ciechanover, A., Cell, (1994) 79:13-21). La inhibición del proteasoma inhibe la degradación de la ciclina, y por consiguiente, inhibe la proliferación celular, por ejemplo, en los cánceres relacionados con ciclina (Kumatori y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA (1990) 87:7071-7075). En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para el tratamiento de una enfermedad proliferativa en un sujeto (por ejemplo, cáncer, soriasis, o restenosis), el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad efectiva de una composición inhibidora de proteasoma, de una manera dada a conocer en la presente. La invención también se refiere a un método para el tratamiento de inflamación relacionada con ciclina en un sujeto, el cual comprende administrar al sujeto, una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición inhibidora de proteasoma, de una manera descritá en la presente.
En los reticulocitos que están madurando y en los fibroblastos que están creciendo, las células se privan de insulina o de suero, y el índice de proteólisis casi se duplica, sugiriendo un papel para el proteasoma en el metabolismo celular. En ciertas modalidades, la invención se refiere a métodos para reducir el índice de degradación de proteína intracelular en una célula. Cada uno de estos métodos comprende poner en contacto una célula (in vivo o in vitro, por ejemplo un músculo en un sujeto), con una cantidad efectiva de una composición farmacéutica que comprenda un inhibidor proteasoma como se da a conocer en la presente. La enfermedad de Alzhe mer (AD) es un trastorno neurodegenerativo progresivo asociado con una pérdida de la función cognitiva superior. Las ndicaciones patológicas de la enfermedad incluyen placas amiloides seniles, enredamientos neurofibrilares, neuritis distrófica, y una pérdida neuronal significativa en regiones seleccionadas del cerebro. Los Microglios, los macrófagos residentes en el cerebro, liberan numerosas citoquinas pro-inflamatorias, incluyendo TNF-a, cuando se activan mediante ?ß42, un péptido asociado con las placas amiloides neuríticas y vasculares. Esta respuesta inflamatoria mediada por microgial contribuye a una pérdida neuronal significativa. Los estudios basados en células demostraron que las neuronas corticales primarias tratadas con un medio acondicionado a partir de células microgliales BV2, estimuladas ya sea con LPS/INF-?, o bien con péptidos ?ß42 sonicados, daban como resultado una disminución de aproximadamente el 60 por ciento) en la viabilidad celular (Gan y colaboradores, J. Biol. Chem. 279:5565-5572, 2004). Se encuentra una expresión más alta de inmunoproteasoma en el tejido cerebral de los pacientes de enfermedad de Alzheimer que aquélla de los adultos ancianos no dementes (Mishto y colaboradores, Neurobiol Aging 27:54-66, 2006). Los pacientes que sufren de enfermedad de Huntington (HD), otro trastorno neurodegenerativo, exhiben disfunción motora y declinación cognitiva durante un período de años hasta su muerte. Después de la autopsia, se puede detectar la presencia de inclusiones o agregados intraneuronales, causados por una mutación de expansión de poliQ (también referida como una expansión de repetición de triplete CAG), acompañada por una atrofia significativa en las porciones el estriato y corteza del cerebro. La inmunohistoquímica reveló que presentaba una mejora significativa en la expresión del inmunoproteasoma en el estriato y en la corteza frontal de los cerebros de los pacientes de enfermedad de Huntington, comparándose con aquélla de los adultos normales de la misma edad (Diaz-Hernandez y colaboradores, J Neurosci 23:1 1653-1161, 2003). Después de un análisis adicional, se descubrió que la mejora se presentaba predominantemente en las neuronas en degeneración. Utilizando un modelo de ratón de enfermedad de Huntington, los investigadores observaron un aumento selectivo en las actividades tanto de tipo quimictripsina como de tipo tripsina en las regiones del cerebro afectadas y que contenían el agregado, primordialmente la corteza y el estriato (Diaz-Hernandez y colaboradores, J. Neurosci 23:11653-1161, 2003). De conformidad con lo anterior, ciertas modalidades de la invención se refieren al uso de las composiciones inhibidoras de proteasoma que se dan a conocer en la presente, para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Las enfermedades y condiciones neurodegenerativas incluyen, pero no se limitan a, embolia, daño isquémico al sistema nervioso, trauma neural (por ejemplo, daño cerebral percusivo, lesión de la médula espinal, y daño traumático al sistema nervioso), esclerosis múltiple y otras neuropatías inmuno-mediadas (por ejemplo, síndrome de Guillain-Barre y sus variantes, neuropatía axonal motora aguda, polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda, y síndrome de Fisher), complejo de demencia por VIH/SIDA, axonomia, neuropatía diabética, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis múltiple, meningitis bacterial, parasitaria, fúngica, y viral, encefalitis, demencia vascular, demencia por múltiples infartos, demencia por cuerpos de Lewy, demencia del lóbulo frontal tal como enfermedad de Pick, demencias sub-corticales (tales como Huntington o parálisis supranuclear progresiva), síndromes de atrofia cortical focal (tales como afasia primaria), demencias metabólicas-tóxicas (tales como hipotiroidismo crónico o deficiencia de B12), y demencias provocadas por infecciones (tales como sífilis o meningitis crónica). También se ha demostrado qúe los inhibidores que se enlazan con el proteasoma 20S estimulan la formación de hueso en los cultivos de órganos óseos. Adicionalmente, cuando estos inhibidores se han administrado sistémicamente a los ratones, ciertos inhibidores de proteasoma aumentaron el volumen óseo y los índices de formación de hueso sobre el 70 por ciento (Garrett, I. R. y colaboradores, J. Clin. Invest. (2003) 111:1771-1782), sugiriendo por consiguiente que la maquinaria de ubiquitina-proteasoma regula la diferenciación de los osteoblastos y la formación de hueso. Por consiguiente, las composiciones inhibidoras de proteasoma que se dan a conocer pueden ser útiles en el tratamiento y/o en la prevención de las enfermedades asociadas con pérdida ósea, tales como osteoporosis. El cáncer es un término general para la enfermedad caracterizada por un crecimiento incontrolado anormal de las células. Muchos cánceres se presentan por medio de sendas de múltiples pasos que involucran la inactivación de las proteínas supresoras de tumor, y la activación de los péptidos oncogénicos. Las células de cáncer se pueden extender hasta otras partes del cuerpo a través del sistema linfático o de la corriente sanguínea. Usualmente, el cáncer se clasifica de acuerdo con el tipo de tejido o célula más prominentemente involucrado. Como se observó anteriormente, la inhibición de proteasoma ya se ha validado como una estrategia terapéutica para el tratamiento de cáncer, en particular para mieloma múltiple. Como se muestra en la Fjigura 1, las células de mieloma múltiple poseen ambas formas del plroteasoma, aunque la proporción puede variar un poco. El mieloma múltiple es una enfermedad hematológica caracterizada por un número excesivo de células de plasma anormales en la médula ósea. Las células de plasma se desarrollan a partir de las célu as B, y por lo tanto, no es sorprendente que otras malignidadejs de células B también expresen el inmunoproteasoma hasta algún grado. Excepto por dos líneas celulares de leucemia mielógena crónica, los cánceres relacionados con heme (por ejemplo, mieloma múltiple, leucemias, y linfomas), parecen en general expresar el inmunoproteasoma (Figura 1). Las células de cáncer que se originan a partir de las células linfoides expresan el 30 por ciento o má¿ inmunoproteasoma. En ciertas modalidades, la invención se refiere a un método para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto como se describe en la presente. En ciertas modalidades; preferidas, el cáncer es un trastorno relacionado con heme. Es intrigante que algunos cánceres (por ejemplo, tumores sólidos, carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma cervical, y carcinoma pulmonar microcelular) parecen haber sub-regulado la expresión de inmunoproteasoma (Evans y colaboradores, J. Immunol. 167:5420, 2001; Meissner y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 11:2552, 2005; Restifo y colaboradores, J. Exp. Med. 177:265-272, 1993). Esto parece estar correlacionado con un procesamiento de antígeno deficiente, y puede ser una estrategia utilizada por las células tumorales para escapar de la inmuno-vigilancia. El tratam ento de las células con IFN-? podría inducir la expresión de inmunoproteasoma. Por consiguiente, ciertas modalidades de la invención se refieren a un método para el tratamiento de cánceres, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una| cantidad efectiva de IFN-? o de TNF-a, y un compuesto inhibidor de proteasoma como se da a conocer en la presente. Administración Los compuestos preparados como se describe en la presente, se pueden administrar en diferentes formas, dependiendo del trastorno que se vaya a tratar, y |de la edad, condición, y peso corporal del paciente, como es bien conocido en este campo. Por ejemplo, cuando los compuestos se van a administrar oralmente, se puede formular como tabletas, cápsulas, gránulos, polvos, o jarabes; o para administración parenteral, se pueden formular como inyecciones (intravenosas, intramusculares, o subcutáneas), como preparaciones para infusión por goteo, o como supositorios. Para aplicación por la vía de la membrana mucosa oftálmica, se pueden formular como gotas para los ojos o como un ungüentos para los ojos. Estas formulaciones se pueden preparar por medios convencionales, y si se desea, el ingrediente activo se puede mezclar con cualquiera aditivo o excipiente convencional, tal como un aglutinante, un agente desintegrante, un lubricante, un corrigente, un agente solubilizante, un auxiliar de suspensión, un agente emulsionante, un agente de recubrimiento, una ciclodextrina, y/o un regulador del pH. Aunque la dosificación variará dependiendo de los síntomas, de la edad, y del peso corporal del paciente, de la naturaleza y severidad del trastorno que se vaya a tratar o prevenir, de la vía de administración y de la forma del fármaco, en general, se recomienda una dosificación diaria de 0.01 a 2,000 miligramos del compuesto para un paciente humano adulto, y ésta se puede administrar en una sola dosis o en| dosis divididas. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con un material de vehículo para producir una sola orma de dosificación, será en general la cantidad del compuesto que produzca un efecto terapéutico. El tiempo preciso de administración y/o la cantidad de la composición que producirá los resultados más efectivos en términos de eficacia del tratamiento en un paciente dado, dependerá de la actividad, de la farmacocinética, y de la biodisponibilidad de un compuesto particular, de la condición fisiológica del paciente (incluyendo la edad, sexo, tipo y etapa de la enfermedad, condición física general, respuesta a una dosificación dada, y tipo medicación), de la vía de adminiátración, etc. Sin embargo, se pueden emplear los lineamientos anteriores como la base para afinar el tratamiento, por ejemplo, para determinar el tiempo óptimo y/o la cantidad de administración, lo cual requerirá no más que una experimentación de rutina consistente en el monitoreo del sujeto y en el ajuste de la dosificación y/o del tiempo. polietilenglicol; (12) ésteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) ágar; (14) agentes reguladores del pH, tales como hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; (15) ácido algínico; (16) agua sin pirógeno; (17) suero isotónico; (18) solución de Ringer; (19) alcohol etílico; (20) soluciones reguladoras de fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no tóxicas empleadas en las formulaciones farmacéuticas. Ejr ciertas modalidades, composiciones farmacéuticas de presente invención son pirogénicas, es decir, no inducen elevaciones de temperatura significativas cuando se administran a un paciente. El término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a las sales de adición de ácido inorgánicas u orgánicas, relativamente no tóxicas, de los inhibidores. Estas sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación final de los inhibidores, o mediante la reacción por separado de los inhibidores purificados en su forma de base libre con un ácido orgánico o inorgánico adecuado, y el aislamiento de la sal así formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, lauril-sulfonato, y las sales de aminoácidos, y similares.
(Véase, por ejemplo, Berge y colaboradores (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66:1-19). En otros casos, los inhibidores útiles en los métodos de la presente invención pueden contener uno o más grupos funcionales ácidos, y por lo tanto, son capaces de formar sales farmacéuticamente aceptables con las bases, farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" en estos casos se refiere a las sales de adición de base inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de los inhibidores. Estas sales de la misma manera se pueden preparar in situ durante el aislamiento y la purificación final de los inhibidores, o mediante la reacción por separado de los inhibidores purificados en su forma de ácido libre con una base adecuada, tal como el hidróxido, carbonato, o bicarbonato de un catión de metal farmacéuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina primariJ, secundaria, o terciaria orgánica farmacéuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinotérreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio, y aluminio, y simi ares. Las aminas orgánicas representativas útiles para la formación de las sales de adición de base incluyen etil-amina, dietil-amina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares (véase, por ejemplo, Berge y colaboradores, supra). También puede haber agentes humectantes, emulsionantes, y lubricantes presentes en las composiciones, tales como lauril-sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes, y perfumantes, conservadores, y antioxidantes.
Los ejemplos de los antioxidantes farmacéuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como ácido ascórbico, clorhidrato de cisteína, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxi-anisol butilado (BHA), hidroxi-tolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metales, tales como ácido cítrico, ácido etilen-diamina-tetra-acético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico, y similares. Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden estar en la forma de cápsulas, pastillas, pildoras, tabletas, grageas (utilizando una base saborizada, normalmente sacarosa y acacia o tragacanto), polvos, gránulos, o como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elíxir o jarabe, o como pastillas (utilizando una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia), y/o como enjuagues bucales, y similares, cada uno conteniendo una cantidad previamente determinada de un inhibidor como un ingrediente activo. Una composición también se puede administrar como un bolo, electuario, o pasta. En las formas de dosificación | sólida para administración oral (cápsulas, tabletas, pildoras, grageas, polvos, gránulos, y similares) el ingrediente activo se mezcla con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o difosfato de calcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) rellenos o extensores, tales como almidones, ciclodextinas, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboxi-metil-celulosa, alginatos, gelatina, polivinil-pirrolidona, sacarosa, y/o acacia; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tales como ágar-ágar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de solución, tales como parafina; (6) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril-sulfíito de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de las cápsulas, tabletas, y pildoras, las compos ciones farmacéuticas también pueden comprender agentes reguladores del pH, las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en las cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras, utilizando excipientes tales como lactosa o azúcares de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. Una tableta se puede hacer mediante compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes auxiliares. Las tabletas comprimidas se pueden preparar utilizando un aglutinante (por ejemplo, gelatina o hdroxi-propil-metill-celulosa), lubricante, diluyente inerte, conservador, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio o carboxi-metil-celulosa de sodio reticulada), un agente de actividad superficial, o un agente dispersante. Las tabletas moldeadas se pueden hacer mediante el moldeo, en una máquina adecuada, de una mezcla de los inhibidores en polvo humedecidos con un diluyente líquido inerte. Las tabletas, y otras formas dé dosificación sólida, tales como grageas, cápsulas, pildoras, y gránulos, opcionalmente se pueden marcar o preparar con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. También se pueden formular para proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo de las mismas, utilizando, por ejemplo, hidroxi-propil-metil-celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado, otras matrices poliméricas, liposomas, y/o microesferas. Se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de filtro de retención de bacterias, o mediante la incorporación de agentes esterilizantes en la forma de composiciones sólidas estériles, las cuales se pueden disolver en agua estéril, o en algún otro medio inyectable estéril, inmediatamente antes de usarse, composiciones también pueden contener adicionalmente agentes opacificantes, y pueden ser de una composición tal que liberen los ingredientes activos solamente, o preferencialmente, en cierta porción del gastrointestinal, opcionalmente dé una manera demorada. ejemplos de las composiciones de empotramiento que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. El ingrediente activo también puede estar en una forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente descritos.
Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. En adición al ingrediente activo, las formas de dosificación líquida pueden contener diluyentes inertes común mente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes, y emulsionantes, talés como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, ac tato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglico , 1 ,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuate, de maíz, de germen, de oliva, de ricino, y de ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes saborizantes, colorantes, perfumantes, y conservadores. Las suspensiones, en adición e? los inhibidores activos, pueden contener agentes de suspensión, como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de sorbitol y de sorbitán de polioxietileno, celulosa microcristalina, meta-hidróxido de aluminio bentonita, ágar-ágar, y tragacanto, y mezclas de los mismos. Las formulaciones para adrrjinistración rectal o vaginal se pueden presentar como un supositorio, el cual se puede preparar mediante la mezcla de uno o mas inhibidores con uno o más excipientes o vehículos no irritantes adecuados que comprendan, por ejemplo, manteca de cacao, poli etilenglicol , una cera para supositorios, o un salicilato, que sean sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a la temperatura corporal, y por consiguiente, que se fundan en el recto o en la cavidad vaginal y libere el agente activo. Las formulaciones que son adecuadas para administración vaginal también incluyen pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas, o formulaciones en aerosol conteniendo los vehículos conocidos en la técnica como apropiados. Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de los inhibidoreJ incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, soluciones, parches, e inhalantes. El componente activo se puede mezclar bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable, o con cualesquiera conservadores, reguladores del pH, o propelentes, que se puedan requerir. Los ungüentos, pastas, cremas, y geles pueden contener, en adición a los inhibidores, excipientes tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco, y óxido de zinc, o mezclas de os mismos. Los polvos y aspersiones pueden contener, en adición a un inhibidor, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio, y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las aspersiones pueden contener adicionalmente los propelentes acostumbrados, tales como cloro fluoro-hidrocarburos, e hidrocarburos insustituidos volátiles, tales como butano y propano. Los inhibidores se pueden administrar de una manera alternativa mediante aerosol. Esto se lleva a cabo mediante la preparación de un aerosol acuoso una preparación liposomal, o partículas sólidas conteniendo a la composición. Se podría utilizar una suspensión no acuosa (por ejemplo, un propelente de fluorocarbono). Los nebulizantes sónicos son los preferidos, debido a que minimizan la exposición del acente al desgarre, el cual puede dar como resultado la degradación del compuesto. Ordinariamente, se hace un aerosol acuoso mediante la formulación de una solución o suspensión acuosa del agente, junto con vehículos y estabilizantes farmacéuticamente aceptables convencionales. Los vehículos y estabilizantes varían con los requerimientos de la composición particular, pero típicamente incluyen tensoactivos no iónicos (Tweens, Pluronics, ásteres de sorbitán, lecitina, y Cremophors), co-solventes farmacéuticamente aceptables, tales como polietilenglicol, proteínas inocuas como albúmina de suero, ácido oleico, aminoácidos tales como glicina, reguladores, sales, azúcares, o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan en general a partir de soluciones isotónicas. Los parches transdérmicos tienen la ventaja adicional proporcionar un suministro controlado de los inhibidores al cuerpo. Estas formas de dosificación se pueden hacer mediante la disolución o dispersión del agente en el medio apropiado. También se pueden utilizar potenciadores de absorción para aumentar el flujo de los inhibidores a través de la piel. La velocidad de este flujo se puede controlar ya sea proporcionando una membrana de control de velocidad, o bien dispersando l|os inhibidores en una matriz polimérica o en un gel. Las composiciones farmacéuticas de esta invención, adecuadas para administración parenteral, comprenden uno o más inhibidores en combinación con una o más soluciones, dispersiones, suspensiones, o emulsiones acuosas o no acuosas estériles, farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles, los cuales se pueden reconstituir hasta soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de usarse, los cuales pueden contener antioxidantes, reguladores del pH, bacteriostáticos, solutos que hagan a la formulación isotónica con la sangre del receptor pretendido, o agentes de suspensión o espesantes. Los ejemplos de los vehículos acuosos y no acuosos adecuados que se pueden emplear en las formulaciones farmacéuticas de la invención incliyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites (vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo. Se puede mantener la fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de las dispersiones, y mediante el uso de tensoactivos. Estas composiciones también pueden contener adyuvantes, tales como conservadores, agentes humectantes, agentes emulsionantes, y agentes dispersantes. Se puede asegurar la prevención de la acción de los microorganismos mediante la inclusión de diferentes agentes anti-bacterianos y anti-fúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico de fenol, y similares. También puede ser deseable incluir agentes de ajuste de tonicidad, tales como azúcares, cloruro eje sodio, y similares, en las composiciones. En adición, se puede provocar una absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable mediante la inclusión de agentes que demoren la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. En algunos casos, con el objeto de prolongar el efecto de un fármaco, es deseable hacer más enta la absorción del fármaco a partir de la inyección subcutánea o intramuscular. Por ejemplo, se lleva a cabo una absorción demorada de una forma de fármaco parenteralmente administrada mediante la disolución o suspensión del fármaco en un vehículo oleoso. Las formas de depósito inyectables se hacen mediante la formación de matrices microencapsuladas de los inhibidores de polímeros biodegradables, tales poliláctido-poliglicólido.
Dependiendo de la proporción del fármaco al polímero, y de la naturaleza del polímero particular ¡empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco Los ejemplos de otros polímeros biodegradables, incluyen poli-(orto ésteres) y poli-(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o en microemulsiones que sean compatibles con el tejido corporal Las preparaciones de los agentes se pueden dar oralmente, parenteralmente, tópicamente, o rectalmente. Desde luego, se dan mediante formas adecuadas para cada vía de administración. Por ejemplo, se administran en forma de tabletas o cápsulas, mediante inyección, inhalación, solución para los ojos, ungüento, supositorio, infusión; tópicamente mediante Icción o ungüento; y rectalmente mediante supositorios. Se prefiere la administración oral. Las frases "administración parenteral" y "administrado parenteralmente", como se utilizan en la presente, significan los modos de administración diferentes de la administración enteral y tópica, usualmente mediante inyección, e incluyen, sin limitación, inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutánea, subcuticular, intra-articular, subcapsular, subaracnoidea, intraespinal, e intraesternal. Las frases "administración sistémica", "administrado sistémicamente", "administración periférica", y "administrado periféricamente", como se utilizan en la presente, significan la administración de un ligando, fármaco, u otro material de una manera diferente de directamente en el sistema nervioso central, de tal manera que entre al sistema del paciente, y por lo tanto, se someta al metabolismo y a otros procesos similares, por ejemplo, la administración subcutánea. Estos inhibidores se pueden administrar a seres humanos y a otros animales para terapia mediante cualquier vía de administración adecuada, incluyendo oralmente, nasalmente, como por ejemplo, una aspersión, rectalmente, intravaginalmente, parenteralmente, intracisternalmente, y tópicamenjte, como mediante polvos, ungüentos, o gotas, incluyendo bucalmente y sublingualmente. Independientemente de la vía de administración seleccionada, los inhibidores que se pueden utilizar en una forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se formulan en formas de dosificación farmacéuticamente aceptables mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en este campo. Los niveles de dosificación reales de los ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden variar para obtener una cantidad [del ingrediente activo que sea efectiva para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente, composición, y modo de administración particular, sin que sea tóxica para el paciente.
La concentración de un compuesto dado a conocer, en una mezcla farmacéuticamente aceptable , variará dependiendo de diferentes factores, incl uyendo la dosificación del compuesto que se vaya a administrar, las características farmacocinéticas del compuesto empleado, y la vía de admi nistración . En general , las composiciones de esta invención se pueden proporcionar en una solución acuosa que contenga de a pr. roximadamente el 0. 1 al 1 0 por ciento en peso/vol u men de un co mr puesto dado a conocer en la presente, entre otras sustancias , para administración parenteral . Los intervalos de dosificación típicos son de aproximadamente 0.01 a aproximadam ente 50 miligramos/kilogramo de peso corporal al d ía, dados en 1 a 4 dosis divididas. Cada dosis dividida puede contener los m ismos o diferentes compuestos de la invención. La dosificación será una cantidad efectiva, dependiendo de varios factores, incl uyendo la sal ud global de un paciente , y la form ulación y la vía de administración de los compuestos seleccionados. Otro aspecto de la invención proporciona una terapia conjunta, en donde uno o más agentes terapéuticos diferentes se administran con el inhibidor de proteasoma. Este tratamiento conju nto se puede lograr por medio de la dosificación simultánea, en secuencia, o separada de' los componentes individuales del tratamiento. E n ciertas modalidades , un compuesto de la i nvención se admi nistra conjuntamente con uno más inh ibidores de proteasoma diferentes . E n ciertas modalidades , un í compuesto de la i nvención se administra conjuntamente con un producto quimioterapéutico. Los productos quimioterapéuticos adecuados pueden incluir productos naturales, tales como alcaloides vinca (es decir, vinblastina, vincristina, y vinorelbina), paclitaxel, epipodofilotoxinas (es decir, etoposida, teniposida), antibióticos (dactinomicina (actinomicina D), daunorrubicina, doxorrubicina, ß idarrubicina), antraciclinas, mitoxantrona, bleomicinas, plicamicina (mitramicina), y mitomicina; enzimas (L-asparaginasa, la cual metaboliza sistémicamente la L-asparagina y priva a las células q ui e no tengan la capacidad para sintetizar su propia asparagina); agentes antiplaquetarios; agentes alquilantes anti-proliferativos anti-mitóticos, tales como mostazas de nitrógeno (mecloretamina, ciclofosfamida y análogos, melfalano, clorambucil), etileniminas y metil-melaminas (hexametil-melamina y tiotepa), sulfonatos de alquilo (busulfano), nitrosoureas (carbocina (BCNU) y análogos, estreptozocina), triazenos - dacarbazina (DTIC), antimetabolitos anti-proliferativos/anti-mitóticos, tales como análogos de ácido fólico (metotrexato), análogos de pirimidina (fluorouracilo, floxuridina, y citarabina), análogos de purina e inhibidores relacionados (mercapto-purina, tioguanina, pentostatina, y 2-cloro-desoxi-adenosina); inhibidores aromatasa (anastrosol, exemestano, y letrozol); y complejos de coordinación de platino (cisplatina, carboplatina), procarbazina, hidroxi-urea, mitotano, amino-glutetimida; hormonas (es decir, estrógeno), y agonistas de hormonas, tales como agonistas de hormona liberadora de hormona leutinizante (LHRH) (goserelina, euprolida, y triptorelina). Otros agentes quimioterapéuticos pueden incluir mecloretamina, camptotecina, ifosfamida, tamoxifeno, raloxifeno, gemcitabina, navelbina, o cualquier análogo o derivado variante de los anteriores. En ciertas modalidades, se administra un compuesto de la invención conjuntamente con un esteroide. Los esteroides adecuados pueden incluir, pero no se limitan a, 21 -acetoxi-pregnenolona, alclometasona, algestona, amcinonida, beclometasona, betametasona, budesonida, cloro-prednisona, clobetasol, clocortolona, cloprednol, corticosterona, cortisona, cortivazol, deflazacort, desonida, desoximetasona, dexametasona, diflorasona, diflucortolona, difuprednato, enoxolona, fluazacort, flucloronida, flumetasona, flunisolida, acetonida de fluocinolona, fluocinonida, fluocortina-butilo, fluocortolona, fluorometolona, acetato de fluperolona, acetato de fluprednideno, fluprednisolona, flurandrenolida, propionato de fluticasona, formocortal, halcinonida, propionato de halobetasol, halometasona, hidrocortisona, etabonato de loteprednol, mazipredona, medrisona, meprednisona, metil-prednisolona, furoato de mometasoJa, parametasona, prednicarbato, prednisolona, 25-dietil-amino-acetato de prednisolona, fosfato sódico de prednisolona, prednisona, prednival, prednilideno, rimexolona, tixocortol, triamcinolona, acetonida de triamcinolona, benetonida de triamcinolona, hexacetonida de triamcinolona, y sales y/o derivados de los mismos. En ciertas modalidades, se administra un compuesto de la invención conjuntamente con un ¡agente inmunoterapéutico. Los heterogénea resultante se dejó agitándose durante 20 minutos. La mezcla se filtró, y la resina se lavó con ?,?-dimetil-formamida (20 mililitros), MeOH (20 mililitros), y dicloro-metano (20 mililitros), y se dejó secarse al aire antes de someterse a las condiciones de reacción anteriores una segunda vez, , para proporcionar el (K).
Síntesis el (L) Al (K) (0.40 milimoles) se le agregaron N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), Cbz-D-Ala-OH (0.40 milimoles, 0.090 gramos), di-isopropil-etil-amina (1.6 milimoles, 0.12 mililitros), HOBT (0.64 milimoles, 0.062 miligramos), y BOP (0.64 milimoles, 0.178 gramos), y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con N.N-dimetil-formamida (40 mililitros), MeOH (40 mililitros), y dicloro-metano (40 mililitros), y se dejó secarse al aire, para proporcionar el (L).
Síntesis del (M) Al (L) (0.08 milimoles), se le agregó ácido trifluoro-acético al 5 por ciento/dicloro-metano (2 mililitros), y la mezcla se dejó agitándose durante 20 minutos. La reacción se filtró, y la resina se lavó con dicloro-metano (10 mililitros). Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el aceite resultante se diluyó con dicloro-metano (10 mililitros), y se evaporó un total de tres veces, para proporcionar el (M).
Síntesis del (N) A una solución agitada del (M) (0.11 milimoles, 0.019 gramos) en MeCN (4 mililitros)y ?,?-dimet l-formamida (1 mililitro), se le agregaron el (M) (0.1 milimoles), di-isopropil-etil-amina (2.9 milimoles, 0.5 mililitros), HOBT (02 milimoles, 0.032 gramos), y HBTU (0.23 milimoles, 0.087 gramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. La reacción se diluyó con NaHC03 saturado (15 mililitros), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando del 20 al 40 por ciento de EtOAc/hexanos como el eluyente, para proporcionar el (N).
Síntesis del 2 A una solución agitada del (N) (0.1 milimoles) en piridina (1.5 mililitros), y tetrahidrofurano (3.0 mijilitros) a 0°C, se le agregó por goteo una solución de HF/piridina. La solución se dejó agitándose durante 2 horas a 0°C, antes de la adición de agua (5.0 mililitros) y de la extracción con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado y sal Jm,uera, se secaron sobre MgS0 , se filtraron, y los volátiles se removieron bajo presión reducida. El material crudo se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando del 30 al 60 por ciento de EtOAc/hexanos como el eluyente, para proporcionar el 2 (4.2 miligramos). de HMPB-BHA (0.64 milimoles, 1.00] gramos), y la solución resultante se dejó agitándose durante 45 minutos. La resina se filtró y se lavó con N,N-dimetil-formamida (50 mililitros), MeOH (50 mililitros), y dicloro-metano (50 mililitros), y lue|go la resina se dejó secarse al aire, para proporcionar el (O). Síntesis del (P) Al (O) (0.40 milimoles, 0.62 gramos) se le agregó piperidina al 20 por ciento/N.N-dimetil-formamida (10 mililitros), y la solución heterogénea resultante se dejó agijándose durante 20 minutos. La mezcla se filtró, y la resina se lavó con N,N-dimet¡l-formamida (20 mililitros), MeOH (20 mililitros), y dicloro-metano (20 mililitros), y se dejó secarse al aire. Luego la resina se sometió a las condiciones de reacción anteriores una segunda vez , para proporcionar el (P). Síntesis del (Q) Al (P) (0.40 milimoles) se le agregaron N,N-d¡metil-formamida (20 mililitros), Cbz-D-Ala-OH (0.40 milimoles, 0.090 gramos), di-isopropil-etil-amina (1.6 milimoles, 0.12 mililitros), HOBT (0.64 milimoles, 0.062 miligramos), y BOP (0.64 milimoles, 0.178 gramos), y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con N,N-dimetil-formamida (40 mililitros), MeOH (40 mililitros), y dicloro-metano (40 mililitros), y se dejó secarse al aire, para proporcionar el (Q). Síntesis del (R) Al (Q) (0.08 milimoles) se le agregó ácido trifluoro-acético al 5 por ciento/dicloro-metano (2 mililitros), y la mezcla se dejó milimoles). La solución resultante se dejó agitándose durante 20 minutos. A una solución de Cbz-Phe-OH (50 gramos, 169 milimoles) en dicloro-metano (400 mililitros) a 0°C, se le agregó por goteo IBCF (24.4 mililitros, 266 milimoles), seguido por la adición por goteo de NMM (20.7 mililitros, 293 milimoles). La solución resultante se dejó agitándose durante 10 minutos, y luego se agregó a la solución de clorhidrato de dimetil-hidroxilamina/di-isopropil-etil-amina previamente preparada. La mezcla dejó agitándose durante horas a 0°C, seguido por la adición de agua (250 mililitros). Las capas entonces se separaron, y la capa de agua se lavó con dicloro-metano (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1N (100 mililitros, tres veces) y salmuera (100 mililitros), se secaron sobre MgS04 filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para proporcionar un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando del 20 al 40 por ciento de EtOAc/hexanos como el eluyente, para proporcionar el (U). Síntesis del (V) A una solución del (U) (47 gramos, 145 milimoles) en una solución de tetrahidrofurano (400 mililitros) -a -20°C, se le agregó una solución de bromuro de isopropenil-magnesio (800 mililitros, 0.5M en tetrahidrofurano), mientras que se mantenía la temperatura interna debajo de -5°C. La solución se dejó agitándose durante 3 horas a 0°C, seguido por la adición de HCI 1N (200 mililitros). La solución se filtró a través de Celite 521, y la torta del filtro se lavó con EtOAc. El solvente orgánico se removió entonces bajo presión reducida, y la solución acuosa restante se extrajcj con EtOAc (200 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (150 mililitros, tres veces) y salmuera (150 mililitros), se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para proporcionar un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea, utilizando del 20 al 40 por ciento de EtOAc/hexanos como el eluyente, para proporcionar el (V). Síntesis de (W) y (X) A una solución del (B) (30.03 gramos, 92.0 milimoles) en MeOH (500 mililitros) y tetrahidrofurano (500 mililitros), se le agregó CeCI3 (48.04 gramos, 130 milimoles). La solución resultante se dejó agitándose hasta que se hizo homogénea. Entonces la solución se enfrió a 0°C, y se agregó NaBH4 (4.90 miligramos, 129 milimoles) durante un período de 10 minutos, La solución se dejó agitándose durante 1 hora, seguido por la adición de AcOH (70 mililitros), con agitación continua durante 20 minutos. Luego la mezcla se concentro bajo presión reducida, y el residuo resultante se diluyó con agua (400 mililitros), y se extrajo con EtOAc (130 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (tres veces, 130 mililitros) y salmuera (130 mililitros), se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron presión reducida, para proporcionar una mezcla de 5/1 del (W) y el (X).
Síntesis de (Y) y (Z) A una solución del (W) y dicloro-metano (500 mililitros) a 0°C, se le agregó V(D(acac)2 (900 miligramos, 3.26 milimoles), y después de agitar durante 5 minutos, se le agregó por goteo t-BuOOH (30 mililitros, 6.0M en decano). La solución resultante se dejó agitándose durante 2 horas, luego se filtró a través de Celite 521, y la torta de filtro se lavó con dicloro-metano (200 mililitros). Entonces el filtrado se lavó con NaHC03 saturado (200 mililitros, tres veces) y salmuera (200 mililitros), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida, para proporcionar una mezcla de 5/1 del (Y) y el (Z). Síntesis del (AA) A una solución de Peryodinano Dess Martin (40 gramos, 94.2 milimoles) en dicloro-metano (300 mililitros) a 0°C, se le agregó por goteo una solución del (Y) y el (Z) en dicloro-metano (100 mililitros). Entonces la solución se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se concentró entonces bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con EtOAc (120 mililitros) y NaHC03 saturado (120 mililitros). La mezcla resultante se filtró a través de Celite 521, y la torta del filtro se lavó con EtOAc (120 mililitros). Las capas se separaron, y la capa orgánica se lavó con agua (60 mililitros, tres veces) y salmuera (60 mililitros), se secó sobre MgS04, se filtró, y se concenjtró bajo presión reducida, para dar un aceite, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando del 15 al 40 por ciento de EtOAc/hexanos como el eluyente, para proporcionar el (AA). Síntesis del 4 A una solución del (AA) (50 miligramos, 1.06 milimoles) en ácido trifluoro-acético (5 mililitros), se le agregó Pd/C 814 miligramos, al 10 por ciento). La mezcla, resultante se dejó agitándose bajo una atmósfera de H2 durante 2 horas, y luego se diluyó con dicloro-metano (10 mililitros). La mezcla se filtró a través de Celite 521, y la torta del filtro lavó con dicloro-metano (10 mililitros). Entonces el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo se diluyó con dicloro-metano (10 mililitros), y se concentró bajo presión reducida una segunda vez. El residuo se colocó bajo un alto vacío durante 2 horas, para proporcionar el 4.
Esquema 5: Síntesis del Ejemplo 5 Síntesis del (CC) Al (BB) (0.06 milimoles) se le agregaron N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), Cbz-D-Abu-OH (0.12 milimoles, 0.032 gramos), di-isopropil-etil-amina (0.256 milimoles ,, 0.075 mililitros), HOBT (0.102 milimoles, 0.010 miligramos), y BOP (0.102 milimoles, 0.075 gramos), y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 45 minutos. Luego la mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con N,N-dimetil-formamida (4 mililitros), MeOH (4 mililitros), y dicloro-metano (4 mililitros), y se dejó secarse al aire, para proporcionar el (CC). Síntesis del (DD) Al (CC) (0.08 milimoles) se le agregó ácido trifluoro-acético al 50 por ciento/dicloro-metano (2 mililitros), y la mezcla se dejó agitándose durante 20 minutos. La reacción se filtró, y la resina se lavó con dicloro-metano (10 mililitros). Entonces la solución se puso bajo presión reducida, y el aceite resultante se diluyó con dicloro-metano (10 mililitros), y se evaporó un total de tres veces, para proporcionar (DD). Síntesis del 5 A una solución agitada del 4 (0. 11 milimoles, 0.019 gramos) MeCN (4 mililitros) y N,N-dimetil- ¡fformamida (1 mililitro), se agregaron el (DD) (0.01 milimoles), di-isopropil-etil-amina (2.9 milimoles 0.5 mililitros), HOBT (0.2 milimoles, 0.032 gramos), y HBTU (0.23 milimoles, 0.087 gramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la reacción se isopropil-etil-amina (0.256 milimoles 0.075 mililitros), HOBT (0.102 milimoles, 0.010 miligramos), y BOP (0.102 milimoles, 0.075 gramos), y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 45 minutos. Luego la mezcla de reacci|ón se filtró, y la resina se lavó con N,N-dimetil-formamida (4 mililitros), MeOH (4 mililitros), y dicloro-metano (4 mililitros), y s dejó secarse al aire, para proporcionar el (EE). Síntesis del (FF) Al (FF) (0.08 milimoles) se le agregó ácido trifluoro-acético al 50 por ciento/dicloro-metano (2 mililitros), y la mezcla se dejó agitándose durante 20 minutos. La reacción se filtró, y la resina se lavó con dicloro-metano (10 mililitros). Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el aceite resultante se diluyó con dicloro-metano (10 mililitros), y se evaporó un total de tres veces, para proporcionar el (FF). Síntesis del 6 A una solución agitada del 4 (0| .11 milimoles, 0.019 gramos) MeCN (4 mililitros) y N,N-dimetil formamida (1 mililitro), se agregaron el (FF) (0.1 milimoles), di-isopropil-etil-amina (2.9 milimoles, 0.5 mililitros), HOBT (0.2 milimoles, 0.032 gramos), y HBTU (0.23 milimoles, 0.087 gramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la reacción se diluyó con NaHC03 saturado (15 mil litros), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. goteo IBCF (460 miligramos, 3.35 milimoles), seguido por la adición por goteo de NMM (343 miligramos, 3.4 milimoles). La solución resultante se dejó agitándose durante 10 minutos, y luego se agregó a la solución de clorhidrato de dimetil-hidroxilamina/trietil-amina previamente preparada. La mezcla ¡resultante se agitó a 0°C durante 3 horas, seguido por la adición de agua (50 mililitros). Las capas se separaron, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano (100 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCI 1N (30 mililitros) y salmuera (30 mililitros), se secaron sobre MgS04> se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. Entonces el material resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando EtOAc/hexanos (1:3) como el eluyente, para proporcionar el intermediario (HH) (0.92 gramos).
Síntesis del (II) A una solución del (HH) (920 miligramos, 2.6 milimoles) en tetrahidrofurano (50 mililitros) a -20°C, se le agregó una solución de bromuro de isopropenil-magnesio (16 mililitros, 12.9 milimoles, 0.5M en tetrahidrofurano). La solución resultante se dejó agitándose a 0°C durante 6 horas, seguido por la adición de HCI 1N (10 mililitros). La mezcla resultante se filtró a través de Celite 521, y la torta del filtro se lavó con acetato de etilo. Las capas se separaron, y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mililitros, tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (30 mililitros) y salmuera (30 mililitros), se secaron sobre MgS0 , se durante 10 horas, luego se filtró a través de Celite 521, y la torta del filtro se lavó con EtOAc (100 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHC03 saturado (10 mililitros) y salmuera (10 mililitros), se secaron sobre MgS04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida para dar el (LL) y el (MM) (585 miligramos) en una proporción de 5/1 Síntesis del (NN) A una solución de Desyodinano Dess Martin (1.40 gramos, 3.3 milimoles) en sulfóxido de dimetilo (20 mililitros) a 0°C, se le agregaron el (LL) y el (MM) (585 mi ¡gramos) en sulfóxido de dimetilo (10 mililitros). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas, y luego se diluyó con EtOAc (100 mililitros) y NaHC03 saturado (50 mililitros); entonces la fase acuosa se extrajo con EtOAc (50 mililitros, dos veces), y[ las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se fi traron, y se concentraron bajo presión reducida, para dar un aceite amarillo, el cual se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando EtOAc/hexanos (2:3) como el eluyente, para proporcionar el (NN) (465 miligramos).
Síntesis del 8 A una solución del (NN) (290 miligramos, 0.82 milimoles) en ácido trifluoro-acético (5 mililitros) se le agregó Pd/C 814 miligramos, al 10 por ciento). La mezcla resultante se dejó agitándose bajo una dimetil-formamida (4 mililitros), MeÓH (4 mililitros), y dicloro-metano (4 mililitros), y se dejó secar al ai re ,| para proporcionar el (OO). Síntesis del (PP) Al (OO) (0.08 milimoles) se le agregó ácido trifluoro-acético al 50 por ciento/dicloro-metano (2 mililitros), y la mezcla se dejó agitándose durante 20 minutos. Entonces la reacción se filtró, y la resina se lavó con dicloro-metano (10 mililitros). Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el aceite resultante se diluyó con dicloro-metano (10 mililitros), y se evaporó un total de tres veces, para proporcionar el (PP).
Síntesis del 9 A una solución agitada del 8 (0.11 milimoles, 0.019 gramos) en eCN (4 mililitros) y N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregaron el (PP) (0.1 milimoles), di-isopropil-etil-amina (2.9 milimoles, 0.5 mililitros), HOBT (0.2 milimoles, 0.032 gramos), y HBTU (0.23 milimoles, 0.087 gramos), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la reacción se diluyó con NaHC03 saturado (15 miililitros), y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica se lavó entonces con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando del 25 al 55 por ciento de EtOAc/hexanos como el eluyente, para proporcionar el 9 (7.8 miligramos). ?,?-dimetil-formamida (5 mililitros, tres veces) y dicloro-metano (5 mililitros, tres veces). La resina[ se dejó secar al aire, para proporcionar el (QQ). Síntesis del (RR) Al (QQ) (0.13 milimoles) le agregó ácido trifluoro-acético/dicloro-metano (5 mililitros, 5:95), y la mezcla se dejó agitándose a aproximadamente 0-4"C durante 30 minutos. Luego la reacción se filtró, y la resina se lavó con dicloro-metano (10 mililitros, tres veces). Los volátiles se removieron bajo presión reducida a 0°C, para proporcionar el (RR). Síntesis del (SS) A una solución a 0°C del (RR) (0.13 milimoles) y el 4 (0.12 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregaron HOBT (0.18 milimoles, 31 miligramos), HBTU (0.18 milimoles, 76 miligramos), y di-isopropil-etil-amina (0.6 milimoles, 0.1 mililitros), y la mezcla de reacción resultante se agitó a aproximadamente 0-4°C durante la noche. Entonces la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (100 mililitros) y NaHC03 saturado, y la fase acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para dar un aceite amarillo, el cual se purificó mediante HPLC, eluyendo con MeCN/solución acuosa de NH4OAc, para dar el (SS). Síntesis del 10 A una solución a 0°C del (SS) en dicloro-metano (5 mililitros), se le agregó por goteo ácido tri luoro-acético (5 mililitros), y la mililitros, tres veces) y dicloro-metano (5 mililitros, tres veces), resina resultante se dejó secarse al aire, para proporcionar el (TT).
Síntesis del (UU) Al (TT) (0.13 milimoles) se le agregó ácido trifluoro-acético al 50 por ciento/dicloro-metano (5 mililitros), y la mezcla se dejó agitándose durante 30 minutos. Luego la reacción se filtró, y la resina se lavó con dicloro-metano (10 mililitros, tres veces). Los volátiles se removieron bajo presión reducida, para proporcionar el (UU).
Síntesis del 11 A una solución a 0°C del (UU) (0.13 milimoles) y el 4 (0.12 milimoles) en tetrahidrofurano (5 mililitros), se le agregaron HOBT (0.18 milimoles, 31 miligramos), HBTU (0.18 milimoles, 76 miligramos), y di-isopropil-etil-amina (0.6 milimoles, 0.1 mililitros). La mezcla de reacción resultante se agitó a aproximadamente 0-4°C durante la noche, seguido por dilución con EtOAc (100 mililitros) y NaHC03 saturado. Entonces la fase acuosa se extrajo con EtOAc, y capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para proporcionar un aceite amarillo, el cual se purificó mediante HPLC, eluyendo con MeCN/solución acuosa de NH4OAc, para dar el 11. imidazol (4.8 milimoles, 0.380 mililitros), y la mezcla se agitó hasta que la solución fue homogénea, en cuyo tiempo, se agregó el 1-(mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1 ,2,4-triazol (MSNT) (6.4 milimoles, 1.9 gramos). Una vez que se hubo disuelto en 1 -(mesitilen-2-sulfonil)-3-nitro-1 ,2,4-triazol, la mezcla de reacción se agregó a la resina de HMPB-BHA (1.28 milimoles, 2 gramos), y la mezcla resultante se dejó agitándose durante 45 minutos. La resina se filtró y se lavó con N,N-dimetil-formamida (50 mililitrosi), MeOH (50 mililitros), y dicloro-metano (50 mililitros). Entonces la resina se dejó secar al aire, para proporcionar el (WW).
Síntesis del (XX) Al (WW) (0.40 milimoles, 0.62 gramos), se le agregó piperidina al 20 por ciento/N,N-dimetil-formamida (50 mililitros), y la mezcla resultante se dejó agitándose durante 20 minutos. La mezcla se filtró, y la resina se lavó con N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), MeOH (20 mililitros), y dicloro-metcino (20 mililitros), y se dejó secar al aire antes de someterse a las condiciones de reacción anteriores una segunda vez. A la resina resultante se le agregaron ?,?-dimetil-formamida (64 mililitros), Fmoc-Ala-OH (32: milimoles, 1.05 gramos), di-isopropil-etil-amina (12,8 milimoles 2.2 mililitros), HOBT (5.12 milimoles, 692 miligramos), y ???? (5.12 milimoles, 1.94 gramos), y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 45 minutos. La mezcla de reacción se filtró, y lá resina se lavó con N,N-dimetil- formamida (40 mililitros), dicloro-metano (40 mililitros), MeOH (40 mililitros), H20 (40 mililitros), J/leOH (40 mililitros), H20 (40 mililitros), MeOH (40 mililitros), y dicloro-metano (40 mililitros), y se dejó secarse al aire, para proporcionar el (XX).
Síntesis del (YY) Al (XX) (0.192 milimoles, 0.3 gramos) se le agregó piperidina al 20 por ciento/N.N-dimetil-formamida (10 mililitros), y la mezcla resultante se dejó agitándose durante 20 minutos. La mezcla se filtró, y la resina se lavó con N,N-dimetil-formamida (20 mililitros), MeOH (20 mililitros), y dicloro-metano (20 mililitros), y se dejó secarse al aire antes de someterse a las condiciones de reacción anteriores una segunda vez. A la resina resultante se le lagregaron N ,N-dimetil-formamida (12 mililitros), ácido morfolinq-acético (0.48 milimoles, 70 miligramos), di-isopropil-etil-amina (1.92 milimoles, 334 microlitros), HOBT (0.768 milimoles, 104 miligramos), y HBTU (0.768 milimoles, 291 miligramos), y la mezcla de reacción se dejó agitándose durante 45 minutos. La mezcla de reacción filtró, y la resina se lavó con N,N-dimetil-formamida (40 mililitros), dicloro-metano (40 mililitros), MeOH (40 mililitros), H20 (40 mililitros), MeOH (40 mililitros), H20 (40 mililitros), MeOH (40 mililitros), y dicloro-metano (40 mililitros), y se dejó secarse al aire, para proporcionar el (YY) Síntesis del (ZZ) Al (YY) (0.192 milimoles) se lé agregó ácido trifluoro-acético al 5 por ciento/dicloro-metano (10 mililitros), y la mezcla se dejó agitándose durante 10 minutos a 0°C. La mezcla de reacción se filtró, y la resina se lavó con dicloro-metano (10 mililitros). Los volátiles se removieron bajo presión reducida, y el aceite resultante se diluyó con dicloro-metano (10 mililitros), y se evaporó un total de tres veces, para proporcionar el (ZZ).
Síntesis del 13 A una solución agitada del (ZZ) (0.192 milimoles, 83 miligramos) en MeCN (6 mililitros) y N,N-dimetil-formamida (2 mililitros), se le agregaron el 4 (0.384 milimoles, 79 miligramos), di-isopropil-etil-amina (0.768 milimoles, 133 microlitros), HOBT (0.3 milimoles, 41 miligramos), y HBTU (0.3 milimoles, 116 miligramos), y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. La reacción se diluyó con NaHC03 saturado (15 mililitros), y se extrajo con EtOAc (tres veces). La capa orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre gS04, se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo resultante se purificó mediante cromatografía por evaporación instantánea utilizando EtOAc, y luego EtOAc/MeOH/TEA (98/1/1) como el eluyente, para proporcionar el 13 como un sólido blanco, el cual se caracterizó mediante LC/MS (LCRS (MH) m/z: 623.80). solución resultante se dejó agitándose a -5°C durante 3 horas, y luego se dejó calentar a temperatura ambiente. Luego se agregó una solución de bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 mililitros). La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se lavó con dicloro-metano (200 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio, se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando el 80 por ciento de hexanos/20 por ciento de acetato de etilo, para proporcionar 11.43 gramos de un sólido blanco (rendimiento del 88 por ciento), el cual se caracterizó mediante LC/MS (LCRS (MH) m/z: 386.42). Se disolvió Boc-Tyr(Me)-OBu (2 gramos, 5.2 milimoles) en dicloro-metano (15 mililitros), y se enfrió a 0°C, seguido por la adición por goteo de ácido trif uoro-acético (15 mililitros). reacción se dejó calentar a temperatura ambiente, y se agitó durante 2 horas. Los solventes se removieron bajo presión reducida, para proporcionar el (AAA) como un aceite transparente, (1.4 gramos, rendimiento del 95 por ciento), el cual se caracterizó mediante LC-MS (LCRS (MH) m/z: 286.42), y se utilizó sin mayor purificación. Síntesis del (BBB) A una solución a 0°C a Boc-Ala-OH (750 miligramos, 3.9 milimoles), H-Tyr(Me)-OBn (950 miligramos, 3.3 milimoles), HOBT (712 miligramos, 5.3 milimoles), y HBTU (2.0 gramos, 5.3 milimoles) en acetonitrilo (60 mililitros) y N,N dimetil-formamida (6 mililitros), se le agregó por goteo N,N-di-isoprO|Pil-etil-amina (2.3 mililitros). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, y luego se diluyó con acetato de etilo (300 mililitros), y se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio (100 milili :ros, dos veces) y salmuera (100 mililitros). Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para proporcionar un aceite opaco, el cual se purficó mediante cromatografía en columna de gel de sílice, utilizando el 50 por ciento de hexanos/50 por ciento de acetato de etilo, para proporcionar 600 miligramos del (BBB) como una espuma blanca (rendimiento del 40 por ciento), que se caracterizó mediante LC/ S (LCRS ( H) m/z: 457.52). Síntesis del (CCC) A una solución a 0°C del (BBB) (5.9 gramos, 12.9 milimoles) en tetrahidrofurano (120 mililitros), se le agregó Pd/C al 10 por ciento (1.2 gramos), y la mezcla resultante se dejó agitándose bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Entonces la mezcla se filtró a través de Celite 545, y la torta del filtro se lavó con tetrahidrofurano. Luego el filtrado orgánico se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo un alto vacío, para proporcionar 4.53 gramos (rendimiento del 95 por ciento) del (CCC), el cual se utilizó sin mayor purificación. Síntesis del (DDD) A una solución a 0°C del (CCC) (4 gramos, 10.9 milimoles), el 4 (2.23 gramos, 10.9 milimoles), HOBT (2.36 gramos, 17.3 milimoles), y HBTU (6.6 gramos, 17.4 milimoles) en acetonitrilo (200 mililitros) y N ,N-dimetil-formamida (5 mililitros), se le agregó N,N-di-isopropil-etil-amina (7.6 mililitros), y la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Luego se diluyó con acetato de etilo (400 mililitros), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (100 mililitros, dos veces), y salmuera (100 mililitros), Las capas orgánicas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron!, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante HPLC (acetato de amonio acuoso (0.02M) y acetonitrilo), para proporcionar el (DDD) (4.47 gramos, rendimiento del 74 por ciento), como se caracterizó mediante LC/MS (MH) m/z: 554.79). Síntesis del (EEE) A una solución a 0°C del (DDD) (2 gramos, 3.6 milimoles) en dicloro-metano (32 mililitros), se le agregó ácido trifluoro-acético (8 mililitros), y la solución resultante se agitó a esa temperatura durante otra hora. Entonces la solución se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo un alto vacío para proporcionar el (EEE), como se confirmó mediante LC/MS (LCRS (MH) m/z: 454.72), el cual se utilizó sin mayor purificación Síntesis del 14 A una solución a 0°C del (I EEE), ácido morfolin-4-il-acético (1.048 gramos, 7.22 milimoles) HOBT (780 miligramos, 5.76 milimoles), y HBTU (2.2 gramos, 5| .76 milimoles) en acetonitrilo (60 mililitros) y N,N-dimet¡l-formamida (3 mililitros), se le agregó por goteo N,N-di-isopropil-etil-amina (2 ,5 mililitros). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, y luego se diluyó con acetato de etilo (300 se purificó mediante HPLC (acetato de amonio acuoso (0.02M) y acetonitrilo), para proporcionar el (III) (1.5 gramos, rendimiento del 50 por ciento), como se caracterizó mediante LC/MS (LCRS (MH) m/z: 524.71). Síntesis del (JJJ) A una solución a 0°C del (III) (60 miligramos, 0.1 milimoles) en dicloro-metano (2 mililitros), se le ágregó ácido trifluoro-acético (0.5 mililitros), y la solución resultante se agitó a esa temperatura durante otra hora. Luego la solución se concentró bajo presión reducida, y se colocó bajo un alto vacío para proporcionar el (JJJ), como confirmó mediante LC/MS (LCRS (MH) m/z: 424.51), el cual se utilizó sin mayor purificación. Síntesis del 17 A una solución a 0°C del (JJ'J), ácido (2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-il)-acético (40 miligramos, 0.23 milimoles), HOBT (25 miligramos, 0.183 milimoles), y HBTU (70 Miligramos, 0.183 milimoles) en acetonitrilo (6 mililitros) y N,N-dimetil-formamida (1 mililitro), se le agregó por goteo N,N-di-isopropil-etil-amina (80 microlitros). Entonces la mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas. Luego se diluyó con acetato de etilo (50 mililitros), y se lavó con bicarbonato de sodio acuoso saturado (10 mililitros, dos veces), y salmuera (10 mililitros). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida, para dar un residuo, el cual se purificó mediante HPLC (acetato de amonio acuoso (0.02M) y acetonitrilo), para proporcionar el 17 (29 miligramos, rendimiento del 44 por ciento), el cual se caracterizó mediante LC/MS (LCRS (MH) m/z: 577.86). Ejemplo 18: Ensayos para dete'minar la preferencia inhibidora.
Existen tres tipos de ensayos que se pueden utilizar para determinar sin una molécula inhibe preferencialmente o no la actividad de CT-L del proteasoma constitutivo o del inmunoproteasoma. Los ensayos c néticos de enzimas, tales como los que se dan a conocer en la So icitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 09/569748, Ejemplo 2, y Stein y colaboradores, Biochem (1996), 35, 3899-3908, utilizan preparaciones de proteasoma 20S aislado con más del 90 por ciento de subunidades de proteasoma constitutivo o subunidades de proteasoma. La preferencia inhibidora de la molécula se basa entones en la proporción EC50 de la actividad tipo quimiotríptica del proteasoma constitutivo, con aquélla del inmunoproteasoma (proporción de 20S). De una manera alternativa, se puede determinar la EC50 de CT-L de un compuesto utilizando el proteasoma 26S en el contexto de un lisado celular. Se agrega el compuesto del lisado generado a partir de células que expresan predominantemente el proteasoma constitutivo (por ejemplo, HT29), o bien el inmunoproteasoma (por ejemplo, THP1). Nuevamente, preferencia inhibidora se basa entonces en la proporción EC50 (proporción del lisado). Finalmente, se puede emplear un planteamiento más basado en células. Las células que expresan cantidades aproximadamente equivalentes de inmunoproteasomá y proteasoma constitutivo (por ejemplo, RPMI-8226), se tratan con|el compuesto de prueba, seguido por el método para determinar lá actividad de un inhibidor de proteasoma, como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 11/254541. La proporción de la EC50 generada en el ensayo basado en ELISA utilizando el anticuerpo ß5 y anticuerpos LMP7 (proporción de ELISA), proporciona la base para determinar la preferencia inhibidora del compuesto de prueba. En todos los casos, una proporción de uno indica que la molécula funciona igualmente bien para inhibir la actividad de CT-L de ambas formas del proteasoma. En los tres ensayos, una proporción de menos de 1 denota que la molécula inhibe la actividad de CT-L del proteasoma constitutivo mejor que aquélla del inmunoproteasomá. Las proporciones mayores de uno significan que la molécula inhibe la actividad tipo quimiotripsina del inmunoproteasomá mejor que aquélla del proteasoma constitutivo. Ejemplo 19: Ensayo ELISA. Se puede encontrar un ensayo ELISA adecuado en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos de Norteamérica con Número de Serie 11/254541, incorporada a la presente en su totalidad. Dicho de una manera breve, las células RPMI-8226 se tratan con 0.1 nM a 1 µ? del inhibidor de proteasoma B. Luego las muestras se lavan con suero regulado con fosfato (PBS), y se lisan en regulador hipotónico (Tris 20 mM, pH de 8, EDTA 5 mM) (Tris-HCI y EDTA están 17 albúmina de suero bovino al 1 por ciento; 20 microlitros/pozo) , y transfirieron a los pozos de una placa de filtro de 96 pozos albúmina de suero bovino está disponible en Sigma, St. Louis, MO; Tween está disponible en Calbiochem, San Diego, CA). La sangre entera desnaturalizada o los lisados de células mononucleares de sangre periférica que se trataron con el Inhibidor B, se agregaron a los pozos de la placa de filtro que contenían las perlas de Estreptavidina-Sefarosa (cada muestra se ensayo por triplicado), y se incubaron durante 1 hora a temperatura ambiente con agitación (Placas Opacas MultiScreen-DV con membrana Durapore de bajo enlace de proteína; disponible en Millipore, Billerica, MA). El material no enlazado se removió mediante | filtración suave, y las perlas se lavaron seis veces con regulador de lavado/bloqueo de ELISA (200 microlitros cada una). El anticuerpo primario para a subunidad ß5 del proteasoma 20S humano (anticuerpo policlonal de conejo; disponible en Biomol, Plymouth Meeting, PA), o para la subunidad LMP7 del inmunoproteasoma 20S humano (anticuerpo policlonal de conejo; disponible en Affinity BioReagents, Golden, CO), se diluyó a 1:1000 en regulador de lavado/bloqueo de ELISA, se agregó a las perlas (100 microlitros/pozo), y se incubó durante 1 hora a temperatura ambiente sobre un agitador orbital, Las perlas se lavaron seis veces con el regulador de lavado/bloqueo de ELISA con filtración suave. El tratamiento con anticuerpo secundario (1:5000) y el lavado son como se describen para el anticuerpo prirlnario (conjugado de anticuerpo de cabra anti-conejo-HRP; disponible en Biosource, Camarillo, CA). Las perlas entonces se volvieron a suspender en 100 microlitros de reactivo de detección quimiluminiscente (Super Signal Pico Chemiluminescent SubstrateMR; disponible en Pierce, Rockford, IL), y se leyó la luminiscencia en un lector de placas Tecan. La ocupación de los sitios activos del proteasoma con inhibidor de epoxi-cetona peptídica, da como resultado tanto una disminución en la actividad catalítijca tipo quimiotríptica, como una disminución en el enlace de la sonda biotinilada (Inhibidor A). Estos datos sugieren que el ensayo basado en ELISA utilizando la sonda biotinilada, refleja precisamente la actividad inhibidora del Inhibidor B. Una característica de ejemplo|del ensayo PD basado en ELISA, es que permite hacer la diferenciación entre la inhibición del proteasoma constitutivo (ß5) y la inhibición del inmunoproteasoma (LMP7), debido a que utiliza anticuerpos específicos de la subunidad. Utilizando una sonda de sitio activo diferente (Inhibidor C), se extiende la utilidad del ensayo basado en ELISA para medir la ocupación de múltiples sitios activos del proteasoma constitutivo (ß5, ß1, ß2) y del inmunoproteasoma (L P7, LMP2) en la línea celular de mieloma múltiple 8226 que co-expresa ambas formas de proteasoma. El ensayo de sitio activo expandido se puede utilizar para medir la selectividad relativa del inhibidor, tanto entre los inmunoproteasomas y los proteasomas constitutivos, como también entre los tres sitios ?? 25 ?? ?? indujo la artritis reumatoide en el Día 0 en los ratones Balb/c hembras mediante la administración intravenosa de anticuerpos anticolágeno tipo II, seguidos 3 días después por lipopolisacárido. Se administró el compuesto X intravenosamente tres veces/semana durante dos semanas, empezando en el Día 4, y el primer día los animales mostraron evidencia de lal enfermedad. Por ratón, se midió cada pata para determinar la enfermedad, utilizando una escala de 0 a 4, y se asignó un puntaje clínico) total para cada animal (puntaje máximo = 16). La administración de 6 miligramos/kilogramo del compuesto 14 redujo la sever dad de la enfermedad por aproximadamente el 50 por ciento, mientras que el nivel de dosis de 20 miligramos/kilogramo inhibió la enfermedad por más del 75 por ciento. También se evaluó el efecto de la administración del compuesto 14 sobre el progreso de la enfermedad en un modelo de ratón alternativo para artritis reumatoide, en donde la enfermedad se desarrolla de 21 a 30 días después de la inmunización con colágeno tipo II bovino (Kagari y colaboradores, J. Immunol. 169:1459-1466, 2002). La administración de 6 ó 20 miligramos/kilogramo del compuesto 14, empezando despuéJ de los primeros signos de la enfermedad, inhibió el progreso de| la enfermedad, comparándose con el control de vehículo (Figura 2B). Nuevamente, se midió el progreso de la enfermedad utilizandjo un puntaje clínico total de la condición de la pata por ratón. Como se ve anteriormente, las cantidades crecientes del compuesto 14 dieron como resultado una mejor reducción de la severidad de l|a enfermedad . Equ ivalentes Los expertos en la mate ria reconocerán , o serán capaces de aseverar, empleando no más de experimentación de rutina, n umerosos eq uivalentes de los compuestos y métodos de uso de los m ismos descritos en la presente . Se considera que estos equivalentes están dentro del alcance de esta invención , y van a ser cubiertos por las siguientes reivindicaciones. Todas las referencias y publicaciones anteriormente citadas se incorporan a la presente como referencia.

Claims (15)

  1. átomos de carbono-, heterociclil-M-, carbociclil-M-, R S02-alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-, y R14S02NH; o R5 y R6 son juntos alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-Y-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, ZAZ-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono ZAZ, o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-A, formando de esta maniera un anillo R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, de preferencia hidrógeno; R9 se selecciona a partir Jde hidrógeno, OH, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R10 es un grupo protector N-terminal; R11 y R12 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno, catión de metal, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de cóirbono; cada R13 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y R14 se selecciona independientemente a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquenilo de 1 a 6 átomos de carbono, alquinilo de 1 a 6 átomos de carbono, carbociclilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; R se selecciona a partir de hidrógeno, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono! ,, -C(0)0-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, -C(0)NH-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono; en el entendido de qué, en CADA presentación de la secuencia ZAZ, cuando menos un miembro de la secuencia debe ser diferente de un enlace covalente.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, en donde R7 y R8 se seleccionan independientemente a partir de hidrógeno y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  3. 3. Un compuesto de la reivindicación 2, en donde R7 y R8 son ambos hidrógeno.
  4. 4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R15 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, e hidroxi-alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  5. 5. Un compuesto de la reivindicación 4, en donde R15 se selecciona a partir de metilo, etilo, hidroxi-metilo, y 2-hidroxi-etilo.
  6. 6. Un compuesto de cualqu era de las reivindicaciones 1 a 5, en donde R5 es hidrógeno.
  7. 7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde L y Q están ausentes.
  8. 8. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde R es un grupo protector N-terminal.
  9. 9. Un compuesto de la rejivindicación 8, en donde R6 se selecciona a partir de terbutoxi-carbonilo y benciloxi-carbonilo.
  10. 10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el átomo de carbono que lleva R1 tiene una configuración estereoquímica D.
  11. 11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, en donde R se selecciona a partir de -alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-B y aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  12. 12. Un compuesto de la reivindicación 11, en donde R1 se selecciona a partir de metilo, etilo, isopropilo, carboxi-metilo, y bencilo.
  13. 13. Un compuesto de cualquli era de las reivindicaciones 1 a 12, en donde R2 se selecciona a partir de aralquilo de 1 a 6 átomos de carbono y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
  14. 14. Un compuesto de la reivindicación 13, en donde R2 se selecciona a partir de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-fenilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-indolilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tienilo, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-tiazolilo, y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono-isotiazolilo.
  15. 15. Un compuesto de la reivindicación 14, en donde R2 se selecciona a partir de: 18, en donde R6 se selecciona a partir de heteroarilo y heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 20. Un compuesto de la reivindicación 19, en donde R6 es heteroarilo. 21. Un compuesto de la reivindicación 20, en donde R6 se selecciona a partir de pirrol, furano, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina, y pirimidina. 22. Un compuesto de la reivindicación 19, en donde R6 es heteroaralquilo de 1 a 6 átomos de carbono. 23. Un compuesto de la reivindicación 22, en donde R6 se selecciona a partir de pi r rol i l-meti lo , furanil-metilo, tienil-metilo, imidazolil-metilo, isoxazolil-metilo, oxazolil-metilo, oxadiazolil-metilo, tiazolil-metilo, tiadiazolil-metilo, triazolil-metilo, pirazolil-metilo, piridil-metilo, pirazinil-metilo, piridazinil-metilo, y pirimidinil-metilo. 24. Un método para el tratamiento de una enfermedad inmuno-relacionada, el cual comprende administrar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 25. Un método para el tratamiento de cáncer, el cual comprende administrar un compdiesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 26. Un método para el tratamiento de inflamación, el cual comprende administrar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 27. Un método para el tratamiento de una infección, el cual comprende administrar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 28. Un método para el trjatam iento de una enfermedad prolife rativa, el cual comp rende administrar un compuesto cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 23. 29. Un método para el trjatamiento de una enfermedad neurodegenerativa, el cual comprende adm inistrar un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23. 30. Un com puesto de la reivi ndicación 1 , en donde la proporción de EC50 del compuesto en un ensayo de la actividad del proteasoma constitutivo , comparándose con la EC50 del compuesto en un ensayo de la actividad del inmu noproteasoma, es mayor de .0. 31 . U n compuesto de la reivindicación 30, en donde la p roporción de EC50 es mayor de 3.0. 32. Una com posición farmacéutica, la cual comprende u n veh ículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, y un compuesto de cualquiera de las reivi ndicaciones 1 a 23.
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