JP2013067623A - 酵素阻害のための化合物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】酵素阻害剤としてN末端に求核性の基を有する酵素を阻害する。プロテアーゼのキモトリプシン様(CT-L)活性を阻害するのに有用ないくつかの実施態様では、2乃至8個の骨格単位が存在し、そしてCT-L阻害に有用ないくつかの好適な実施態様では2乃至6個の骨格単位が存在する。骨格単位から延びる側鎖には天然の脂肪族又は芳香族アミノ酸側鎖が含まれていてもよく、いくつかの実施態様では、極性又は荷電残基をペプチドエポキシド又はペプチドアジリジンに導入することができる。ある実施態様では、当該骨格単位はアミド単位[-NH-CHR-C(=O)-](但し式中、Rは側鎖である)である。
【選択図】なし
Description
真核生物においては、タンパク質分解は主にユビキチン経路を通じて媒介されるが、この経路では破壊の標的となるタンパク質が76個のアミノ酸ポリペプチドであるユビキチンに連結される。こうして一旦標的となったユビキチン化タンパク質は、タンパク質をより短いペプチドに、その三つの主要なタンパク質分解活性を通じて切断する多重触媒性プロテアーゼである26Sプロテアソームの基質として働く。プロテアソーム媒介型分解は、細胞内タンパク質のターンオーバーにおける一般的な機能を有する一方、主要組織適合性複合体(MHC) クラスI提示、アポトーシス及び細胞生存力、抗原プロセッシング、NF-κB活性化、及び炎症誘発性シグナルの伝達など、数多くのプロセスで鍵となる役割を果たす。
各 Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり;
各 A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはC=Oであるが;あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であるが、好ましくは存在しないとよく;
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはSO2 又はC=Oであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであるが、好ましくはC1-8アルキルであり;
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択されるが、好ましくはOであり;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各 Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され、好ましくはOであり;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R1 はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され;
R4 はN(R5)L-Q-R6であり;
R5 は 水素、OH、C1-6アラルキル、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R6 は水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され;好ましくは一個のN-キャッピング基であり;あるいは
R5 及び R6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R7 及びR8 は独立に水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R9 は水素、OH、及びC1-6アルキルから選択されるが、好ましくはC1-6アルキルであり;そして
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及びR12 は独立に水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから、好ましくは水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択され、あるいは R11 及びR12 は共にC1-6アルキルであることで一個の環を形成し;
各R13 は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択されるが、好ましくはC1-6アルキルであり;そして;
R14 は独立に水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択され;
R15 は水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない。
各Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり;
各 A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはC=Oであるが;あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であるが、好ましくは存在しないとよく;
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはSO2 又はC=Oであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであるが、好ましくはC1-8アルキルであり;
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択されるが、好ましくはOであり;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各 Z は独立にO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され、好ましくはOであり;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され;
R4 はN(R5)L-Q-R6であり;
R5 は 水素、OH、C1-6アラルキル、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R6 は水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択されるが;好ましくは一個のN-キャッピング基であり;あるいは
R5 及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R8 は水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択されるが、好ましくは水素であり;
R9 は水素、OH、及びC1-6アルキルから選択されるが、好ましくはC1-6アルキルであり;そして
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから、好ましくは水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択され、あるいは R11 及びR12 は共に C1-6アルキルであることで一個の環を形成し;
各 R13 は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択されるが、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択され;
R15 は水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない。
各 A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはC=Oであるが;あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であるが、好ましくは存在しないとよく;
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはSO2 又はC=Oであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであるが、好ましくはC1-8アルキルであり;
Wは -CHO 及び-B(OR11)2から選択され;
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各 Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され、好ましくはOであり;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R1 はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され;
R4 はN(R5)L-Q-R6であり;
R5 は 水素、OH、C1-6アラルキル、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R6 は水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され;好ましくは一個のN末端キャッピング基であり;あるいは
R5 及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R7 及びR8 は、独立に、水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R9 は水素、OH、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくはC1-6アルキルであり;そして
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから、好ましくは水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択されるとよく、あるいはR11 及びR12 は共にC1-6アルキルであることで一個の環を形成し;
各R13 は、独立に、水素、 及びC1-6アルキルから選択され、好ましくはC1-6アルキルであり;そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及び C1-6ヘテロアラルキルから選択され;
各R16 は、独立に、水素、及び C1-6アルキルから選択され;あるいは2個の R11 があるときには共に C1-6アルキルであることで、介在するホウ素、及び、これらが結合した相手の酸素原子と一緒になって一個の環を形成していてもよく;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない。
各 A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはC=Oであるが;あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはSO2 又はC=Oであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであるが、好ましくはC1-8アルキルであり;
Wは -CHO 及び-B(OR11)2から選択され;
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各 Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され、好ましくはOであり;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され;
R4 はN(R5)L-Q-R6であり;
R5 は 水素、OH、C1-6アラルキル、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R6 は水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され;好ましくは一個のN-キャッピング基であり;あるいは
R5 及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又はC1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R8 は水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R9 は水素、OH、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから、好ましくは水素、金属陽イオン、及び
C1-6アルキルから選択され、あるいは R11 及びR12 は共にC1-6アルキルであることで一個の環を形成し;
各R13 は、独立に、水素、及び C1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択され;
各R16 は、独立に、水素、 及びC1-6アルキルから選択され;あるいは2個の R11 があるときには共に C1-6アルキルであることで、介在するホウ素、及び、これらが結合した相手の酸素原子と一緒になって一個の環を形成していてもよく;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない。
本発明は酵素阻害剤として有用な化合物に関する。これらの化合物は、一般に、N末端に求核性の基を有する酵素を阻害するために有用である。例えば、スレオニン、セリン、又はシステインなど、N末端のアミノ酸の側鎖に求核試薬を有する酵素又は酵素サブユニットの活性は、ここで解説する酵素阻害剤により成功裡に阻害することができる。例えば保護基又は糖など、非アミノ酸の求核基をそれらのN末端に有する酵素又は酵素サブユニットの活性もまた、ここに解説した酵素阻害剤により、成功裡に阻害することができる。
Boston, MA (1994); Section 5-6, pp 177-178に解説されている。ペプチドは、その骨格単位から側鎖を延ばした反復する骨格構造を有することができる。一般に、各骨格単位はそれに付随する側鎖を有するが、場合によってはその側鎖は水素原子である。他の実施態様では、骨格単位の全てが付随する側鎖を有するわけではない。ペプチドエポキシド又はペプチドアジリジンにおいて有用なペプチドは二つ以上の骨格単位を有する。プロテアーゼのキモトリプシン様(CT-L)活性を阻害するのに有用ないくつかの実施態様では、2乃至8個の骨格単位が存在し、そしてCT-L阻害に有用ないくつかの好適な実施態様では2乃至6個の骨格単位が存在する。
水素、 (グリシン)、 メチル (アラニン)、イソプロピル (バリン)、sec-ブチル (イソロイシン)、イソブチル (ロイシン)、フェニルメチル (フェニルアラニン)や、アミノ酸プロリンを構成する側鎖が含まれていてもよい。側鎖はまた他の分枝状もしくは非分枝状の脂肪族又は芳香族の基であってよく、例えばエチル、n-プロピル、n-ブチル、t-ブチル、及びアリール置換誘導体、例えば1-フェニルエチル、2-フェニルエチル、(1-ナフチル)メチル、(2-ナフチル)メチル、1-(1-ナフチル)エチル、1-(2-ナフチル)エチル、2-(1-ナフチル)エチル、2-(2-ナフチル)エチル、及び同様な化合物であってよい。当該のアリール基を更に、分枝状もしくは非分枝状C1-6アルキル基、あるいは置換アルキル基、アセチル等、あるいは更なるアリール基又は置換アリール基、例えばベンゾイル等、で置換することができる。ヘテロアリール基はまた側鎖置換基としても用いることができる。ヘテロアリール基には、窒素-、酸素-、及び硫黄-含有アリール基、例えばチエニル、ベンゾチエニル、ナフトチエニル、チアントレニル、フリル、ピラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、インドリル、プリニル、キノリル等を含めることができる。
論じられた修飾も含めることができる。
各 Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり;
各 A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはC=Oであるが;あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であるが、好ましくは存在しないとよく;
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはSO2 又はC=Oであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであるが、好ましくはC1-8アルキルであり;
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択されるが、好ましくはOであり;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各 Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され、好ましくはOであり;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R1 はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され;
R4 はN(R5)L-Q-R6であり;
R5 は 水素、OH、C1-6アラルキル、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R6 は水素、 C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され;好ましくは一個のNキャッピング基、より好ましくはt-ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり;あるいは
R5 及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R7 及びR8 は、独立に、水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R9 は水素、OH、及び C1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択され、好ましくは水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択され、あるいはR11
及びR12 は共にC1-6アルキルであることで一個の環を形成し;
各R13 は、独立に、水素、及び C1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択され;
R15 は、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及びC1-6アラルキル、好ましくは C1-6アルキル
及びC1-6ヒドロキシアルキル、より好ましくはメチル、エチル、ヒドロキシメチル、及び2-ヒドロキシエチルから選択され;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない。
は
D はH、OMe、OBut、OH、CN、CF3 及びCH3から選択される。いくつかの実施態様では、D はH、OMe、OH、CN、CF3
及びCH3から選択される。
1個又は2個を含むとよい。いくつかのこのような実施態様では、R3 はヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸(又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル、及びアリールエステルを含む)、チオール、又はチオエーテルから選択される一つ以上の置換基で置換される。いくつかのこのような実施態様では、R3 はアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はシアノから選択される一つ以上の置換基で置換される。いくつかのこのような実施態様では、R3 はC1-6アルキル-フェニル 及びC1-6アルキル-インドリルから選択される。いくつかの好適なこのような実施態様では、R3
は
D はH、OMe、OBut、OH、CN、CF3 又はCH3. から選択される。いくつかの実施態様では、D は H、OMe、OH、CN、CF3
又は CH3から選択される。
一個のアリール又はヘテロアリール基、より好ましくは選択的に1個乃至4個の置換基で置換された一個のフェニル基である。
はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、及び C1-6ヘテロアラルキルから選択される。いくつかのこのような実施態様では、R5は C1-6アルキルであり、そして R6 はブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルから選択される。
は C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZA-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R11ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-8アルキル-、(R13)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及び R14SO2NH-から選択され、但しこの場合、 Z 及び A はそれぞれ、独立に、一個の共有結合以外であり。いくつかの実施態様では、L は C=Oであり、Q は存在せず、そして R6 は Hである。
は置換もしくは非置換フェニルである。
は ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル- (但し式中、ヘテロシクリルは置換もしくは非置換 オキソジオキソレニル 又はN(R16)(R17)である)、但しこの場合、R16 及び R17 は共に C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、好ましくは C1-3アルキル-Y-C1-3アルキル、であることで一個の環を形成する。
又は (R13)3N+C1-8アルキル-(但し式中、R13 は C1-6アルキルである)である。いくつかの他のこのような実施態様では、R6 は ヘテロシクリルM-であるが、この場合ヘテロシクリルは
モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、及びピロリジノから選択される。
は C1-6アルキルであり、Q は O 及び NHから選択され、そして R6
は C1-6アルキル、シクロアルキル-M、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される。他の実施態様では、L は C=Oであり、R5
は C1-6アルキルであり、Q は O 及び NHから選択され、そしてR6
は C1-6アルキルであるが、この場合
C1-6アルキル は メチル、エチル、及び イソプロピルから選択される。更なる実施態様では、L は C=Oであり、R5
は C1-6アルキルであり、Q は O 及び NH から選択され、そしてR6
は C1-6アラルキルであるが、この場合のアラルキルはフェニルメチルである。他の実施態様では、L は C=Oであり、R5
は C1-6アルキルであり、Q は O 及び NHから選択され、そして R6
は C1-6ヘテロアラルキルであるが、この場合のヘテロアラルキル は (4-ピリジル)メチルである。
別の好適な実施態様では、L は C=Oであり、Y は存在せず、そして R5 及び R6 は共に C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。 別の好適な実施態様では、L 及び A は C=Oであり、そして R5
及び R6 は共に C1-2アルキル-ZA-C1-2アルキルである。 別の好適な実施態様では、L 及び A は C=O であり、そして R5
及び R6 は共に C2-3アルキル-Aである。
及び R3 は、それぞれ独立にC1-6アラルキルであり、そしてR1 はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択されるが、いずれも選択によってはアミド、アミン、カルボン酸 (又はこれらの塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル、及びアリールエステル)、チオール、又はチオエーテル置換基のうちの一つ以上で置換される。
ed.; Wiley: New York, 1999 or Kocienski, P. J., “Protective
Groups”, Georg Thieme Verlag, 1994に見られよう。
各Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり;
各 A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはC=Oであるが;あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であるが、好ましくは存在しないとよく;
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはSO2 又はC=Oであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであるが、好ましくはC1-8アルキルであり;
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択されるが、好ましくはOであり;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各 Z は独立にO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され、好ましくはOであり;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され;
R4 はN(R5)L-Q-R6であり;
R5 は水素、OH、C1-6アラルキル、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは
水素であり;
R6 は水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され;
好ましくは一個のN-キャッピング基、より好ましくは t-ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり;あるいは
R5 及びR6 は共に C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又はC1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R8 は水素、C1-6アルキル、及び C1-6アラルキルから選択され、好ましくは 水素であり;
R9 は水素、OH、及び C1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから、好ましくは 水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択され、あるいは R11 及び R12 は共に C1-6アルキルであることで一個の環を形成し;
各 R13 は、独立に、水素、及び C1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及び C1-6ヘテロアラルキルから選択され;
R15 は水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから、好ましくは C1-6アルキル
及び C1-6ヒドロキシアルキルから、より好ましくは メチル、エチル、ヒドロキシメチル、及び2-ヒドロキシエチルから選択され;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない。
アリールエステルを含む)、チオール、又はチオエーテルから選択される一個以上の置換基で置換される。いくつかのこのような実施態様では、R2 はアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又は シアノから選択される一個の置換基で置換される。
いくつかのこのような実施態様では、R2 は C1-6アルキル-フェニル 及びC1-6アルキル-インドリルから選択される。 いくつかの好適なこのような実施態様では、R2
は
及び CH3から選択される。
いくつかのこのような実施態様では、R3 はアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はシアノから選択される一個の置換基で置換される。
いくつかのこのような実施態様では、R3 はC1-6アルキル-フェニル 及び C1-6アルキル-インドリルから選択される。 いくつかの好適なこのような実施態様では、R3
は
又は CH3から選択される。
いくつかのこのような実施態様では、Ar はAr-E-で置換されてよく、この場合 E は一個の直接的結合、-O-、及び
C1-6アルキルから選択される。 Q が
C1-6アルキルである、いくつか他のこのような実施態様では、Qは置換されており、好ましくはフェニルなどのArで置換されているとよい。
好ましくはアリール又はヘテロアリール基、より好ましくは、1個乃至4個の置換基で置換されたフェニル基、であるとよい)である。
はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される。 いくつかのこのような実施態様では、R5 は C1-6アルキルであり、そしてR6 はブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルから選択される。
はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZA-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R11ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-8アルキル-、(R13)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NH-から選択され、この場合、各Z及びAは、独立に、一個の共有結合以外である。いくつかの実施態様では、L は C=Oであり、Q は存在せず、そしてR6 はHである。
いくつかのこのような実施態様では、R6 は2-フェニルエチル、フェニルメチル、(4-メトキシフェニル)メチル、(4-クロロフェニル)メチル、及び(4-フルオロフェニル)メチルから選択される。
は 置換もしくは非置換 フェニルである。
いくつかのこのような実施態様では、R6 は、 ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン
及びピリミジンから選択されるヘテロアリールである。いくつかの代替的なこのような実施態様では、R6 は、ピロリルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル
及びピリミジニルメチルから選択されるC1-6ヘテロアラルキルである。
いくつかのこのような実施態様では、R6 はシクロプロピル又はシクロヘキシルである。
は ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル- (但し式中、ヘテロシクリル は置換もしくは非置換 オキソジオキソレニル 又は N(R16)(R17)である)であり、この場合 R16 及びR17 は共に C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、好ましくは C1-3アルキル-Y-C1-3アルキル、であることで一個の環を形成する。
又は (R13)3N+C1-8アルキル-(但し式中、 R13 は C1-6アルキルである)である。いくつか他のこのような実施態様では、R6 は ヘテロシクリルM-(但し式中、ヘテロシクリル
はモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、及び ピロリジノから選択される)である。
はC1-6アルキルであり、Q はO 及び NH から選択され、そしてR6
は C1-6アルキル、シクロアルキルM、C1-6アラルキル、及び C1-6ヘテロアラルキルから選択される。他の実施態様では、L は C=Oであり、R5
は C1-6アルキルであり、Q は O 及び NHから選択され、そして R6
は C1-6アルキル(但し式中、C1-6アルキル
はメチル、エチル、及びイソプロピルから選択される)である。更なる実施態様では、L は C=Oであり、R5 は C1-6アルキルであり、Q は O 及び NH から選択され、そしてR6
は C1-6アラルキル(但し式中、アラルキルは フェニルメチルである)である。他の実施態様では、L は C=Oであり、R5
は C1-6アルキルであり、Q は O 及び NHから選択され、そして R6 はC1-6ヘテロアラルキル(但し式中、ヘテロアラルキル は (4-ピリジル)メチルである)である。
別の好適な実施態様では、L は C=Oであり、Y は存在せず、そしてR5 及び R6 は共に C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。 別の好適な実施態様では、L 及びA は C=Oであり、そしてR5
及び R6 は共に C1-2アルキル-ZA-C1-2アルキルである。 別の好適な実施態様では、L 及び A は C=O であり、そして R5
及び R6 は共に C2-3アルキル-Aである。
いくつかの好適なこのような実施態様では、R8 は 水素及びメチルから選択される。 より好適なこのような実施態様では、R8 は 水素である。
及び R3 は、それぞれ独立に、 C1-6アラルキルであり、そして R1 はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され、但しこれらのうちのいずれかは選択に応じて、アミド、アミン、カルボン酸(又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル、及びアリールエステル)、チオール、又はチオエーテル置換基のうちの一つ以上で置換される。
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であるが、好ましくは存在しないとよく;
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはSO2 又はC=Oであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであるが、好ましくはC1-8アルキルであり;
Wは -CHO 及び-B(OR11)2から選択され;
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各 Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され、好ましくはOであり;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R1 はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され;
R4 はN(R5)L-Q-R6であり;
R5 は 水素、OH、C1-6アラルキル、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R6 は水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され;
好ましくは 一個のN-キャッピング基、より好ましくは t-ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルであり;あるいは
R5 及び R6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R7 及びR8 は、独立に、水素、C1-6アルキル、及び C1-6アラルキルから選択され、好ましくは水素であり;
R9 は 水素、OH、及び C1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及び R12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから、好ましくは水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択され、あるいは R11 及び R12 は共に C1-6アルキルであることで一個の環を形成し;
各 R13 は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及び C1-6ヘテロアラルキルから選択され;
各 R16 は、独立に、 水素、及びC1-6アルキルから選択され;あるいはR11 が二つあるときは共に C1-6アルキルであることで、介在するホウ素、及び、これらが結合した相手の酸素原子と一緒になって一個の環を形成していてもよく;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない。
1個又は2個を含むとよい。いくつかのこのような実施態様では、R2 はヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸
(又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル、及びアリールエステル)、チオール、又はチオエーテルから選択される一つ以上の置換基で置換される。いくつかのこのような実施態様では、R2 は、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又は シアノから選択される1個の置換基で置換される。いくつかのこのような実施態様では、R2 はC1-6アルキル-フェニル 及び C1-6アルキル-インドリルから選択される。 いくつかの好適なこのような実施態様では、R2
は
D はH、OMe、OBut、OH、CN、CF3 及び CH3 から選択される。いくつかの実施態様では、 D は H、OMe、OH、CN、CF3
及びCH3.から選択される。
1個又は2個を含むとよい。いくつかのこのような実施態様では、R3 はヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸
(又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル、及びアリールエステルを含む)、チオール、又はチオエーテルから選択される一つ以上の置換基で置換される。いくつかのこのような実施態様では、R3 は アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はシアノから選択される1個の置換基で置換される。いくつかのこのような実施態様では、R3 はC1-6アルキル-フェニル 及びC1-6アルキル-インドリルから選択される。いくつかの好適なこのような実施態様では、R3
は
いくつかの実施態様では、D はH、OMe、OH、CN、CF3 又は CH3から選択される。
クロモニル、クロマニル、モルホリノ、及びピペリジニルから選択される。いくつか他の好適なこのような実施態様では、Ar はフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジル等から選択される。
は C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される。いくつかのこのような実施態様では、R5 は C1-6アルキルであり、そしてR6 はブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルから選択される。
はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZA-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R11ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-8アルキル-、(R13)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NH-から選択され、但しこの場合、各 Z 及びA は、独立に、1個の共有結合以外である。いくつかの実施態様では、L は C=Oであり、Q は存在せず、そしてR6 は Hである。
は置換もしくは非置換 フェニルである。
及びピリミジンから選択されるヘテロアリールである。いくつかの代替的なこのような実施態様では、R6 は、ピロリルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル及びピリミジニルメチルから選択されるC1-6ヘテロアラルキルである。
いくつかのこのような実施態様では、R6 は シクロプロピル 又はシクロヘキシルである。
はヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-(但しこの場合、ヘテロシクリルは置換もしくは非置換 オキソジオキソレニル 又は N(R16)(R17)である)であり、この場合 R16 及び R17 は共に C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、好ましくは C1-3アルキル-Y-C1-3アルキル、であることで、1個の環を形成する。
又は (R13)3N+C1-8アルキル-(但し式中、 R13 は C1-6アルキルである)である。いくつかの他のこのような実施態様では、R6 はヘテロシクリルM-(但しこの場合のヘテロシクリル
はモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、及びピロリジノから選択される)である。
は C1-6アルキルであり、Q は O 及び NH から選択され、そしてR6
はC1-6アルキル、シクロアルキルM、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される。他の実施態様では、L は C=Oであり、R5
は C1-6アルキルであり、Q は O 及びNHから選択され、そしてR6
は C1-6アルキル(但しこの場合、 C1-6アルキルはメチル、エチル、及び
イソプロピルから選択される)である。更なる実施態様では、L はC=Oであり、R5 は C1-6アルキルであり、Q はO 及びNH から選択され、そしてR6 は C1-6アラルキル(但しこの場合のアラルキルはフェニルメチルである)である。他の実施態様では、L は C=Oであり、R5
はC1-6アルキルであり、Q は O 及びNHから選択され、そしてR6
は C1-6ヘテロアラルキル(但しこの場合のヘテロアラルキル は (4-ピリジル)メチルである)である。
別の好適な実施態様では、L はC=Oであり、Y は存在せず、そして R5 及び R6 は共に C1-3アルキル-Y-C1-3アルキルである。 別の好適な実施態様では、L 及び A はC=Oであり、そしてR5
及びR6 は共に C1-2アルキル-ZA-C1-2アルキルである。 別の好適な実施態様では、L 及び Aは C=Oであり、そしてR5
及び R6 は共にC2-3アルキル-Aである。
及び R3 は、それぞれ独立に、 C1-6アラルキルであり、そして R1 は C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択されるが、そのいずれも、選択的には、アミド、アミン、カルボン酸 (又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル、及び
アリールエステルを含む)、チオール、又は チオエーテル置換基のうちの一つ以上で置換される。
各 A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはC=Oであるが;あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
L は存在しないか、あるいはC=O、C=S、及びSO2 から選択され、好ましくはSO2 又はC=Oであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであるが、好ましくはC1-8アルキルであり;
Wは -CHO 及び-B(OR11)2から選択され;
Q は存在しないか、あるいはO、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各 Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され、好ましくはOであり;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R2 及び R3 は、それぞれ独立に、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及び C1-6ヘテロアラルキルから選択され;
R4 は N(R5)L-Q-R6であり;
R5 は 水素、OH、C1-6アラルキル、及び C1-6アルキルから選択され、好ましくは
水素であり;
R6 は、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及び R14SO2NHから選択される;好ましくは
一個のN-キャッピング基であり、より好ましくは t-ブトキシカルボニル
又はベンジルオキシカルボニルであり;あるいは
R5 及びR6 は共に C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R8 は水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され、好ましくは 水素であり;
R9 は水素、OH、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択され、好ましくは水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択されるとよく、あるいはR11
及び R12 は共に C1-6アルキルであることで一個の環を形成し;
各R13 は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択され、好ましくは C1-6アルキルであり;そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシクリル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアリール、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択され;
各R16 は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択され;あるいはR11 が二つある場合はこれらは共にC1-6アルキルであることで、介在するホウ素、及び、これらが結合した相手の酸素原子と共に一個の環を形成していてもよく;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない。
は
及びCH3から選択される。いくつかの実施態様では、 Dは、 H、OMe、OH、CN、CF3
及びCH3から選択される。
1個又は2個を含むとよい。いくつかのこのような実施態様では、 R3 は、ヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸
(又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル、及びアリールエステルを含む)、チオール、又はチオエーテルから選択される一つ以上の置換基で置換される。 いくつかのこのような実施態様では、R3 は、アルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、又はシアノから選択される置換基で置換される。いくつかのこのような実施態様では、R3 は C1-6アルキル-フェニル 及びC1-6アルキル-インドリルから選択される。いくつかの好適なこのような実施態様では、R3
は
CH3から選択される。
クロモニル、クロマニル、モルホリノ、及びピペリジニルから選択される。いくつか他の好適なこのような実施態様では、Ar はフェニル、インドリル、ベンゾフラニル、ナフチル、キノリニル、キノロニル、チエニル、ピリジル、ピラジル等から選択される。
は一個の置換ビニル基であり、この場合の当該置換基は好ましくは アリール又はヘテロアリール基、より好ましくは、選択的には1個乃至4個の置換基で置換されたフェニル基であるとよい)である。
はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される。いくつかのこのような実施態様では、R5 は C1-6アルキルであり、そしてR6 はブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルから選択される。
はC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、C1-6ヘテロアラルキル、R11ZA-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-Z-C1-8アルキル-、R11ZA-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-8アルキル-、(R13)3N+-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及び R14SO2NH-から選択され、但しこの場合、各 Z 及び A は、独立に、一個の共有結合以外である。いくつかの実施態様では、L は C=Oであり、Q は存在せず、そしてR6 は Hである。
は 置換もしくは非置換 フェニルである。
いくつかのこのような実施態様では、R6 は、ピロール、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソキサゾール、オキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン
及びピリミジンから選択されるヘテロアリールである。いくつかの代替的なこのような実施態様では、R6 は、ピロリルメチル、フラニルメチル、チエニルメチル、イミダゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、オキサゾリルメチル、オキサジアゾリルメチル、チアゾリルメチル、チアジアゾリルメチル、トリアゾリルメチル、ピラゾリルメチル、ピリジルメチル、ピラジニルメチル、ピリダジニルメチル
及び ピリミジニルメチルから選択されるC1-6ヘテロアラルキルである。
は ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-(この場合のヘテロシクリルは 置換もしくは非置換 オキソジオキソレニル 又は N(R16)(R17)である)であり、但しこの場合、R16 及びR17 は共に C1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、好ましくは C1-3アルキル-Y-C1-3アルキル、であることで一個の環を形成する。
又は (R13)3N+C1-8アルキル-(但し式中、 R13 は C1-6アルキルである)である。いくつか他のこのような実施態様では、R6 は ヘテロシクリルM-(但しこの場合のヘテロシクリル
モルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノ、及び ピロリジノから選択される)である。
は C1-6アルキルであり、Q はO 及び NH から選択され、そしてR6
は C1-6アルキル、シクロアルキルM、C1-6アラルキル、及び C1-6ヘテロアラルキルから選択される。
他の実施態様では、L は C=Oであり、R5 は C1-6アルキルであり、Q は O 及び NHから選択され、そしてR6 は C1-6アルキル(但しこの場合の C1-6アルキルはメチル、エチル、及びイソプロピルから選択される)である。 更なる実施態様では、Lは C=Oであり、R5
は C1-6アルキルであり、Q はO及び NH から選択され、そしてR6
は C1-6アラルキル(但しこの場合のアラルキルはフェニルメチルである)である。
他の実施態様では、L は C=Oであり、R5 は C1-6アルキルであり、Q はO 及びNHから選択され、そしてR6 は C1-6ヘテロアラルキル(但しこの場合のヘテロアラルキル
は (4-ピリジル)メチルである)である。
別の好適な実施態様では、L 及び A は C=Oであり、そしてR5 及び R6 は共に C1-2アルキル-ZA-C1-2アルキルである。 別の好適な実施態様では、L 及び A はC=Oであり、そして R5
及び R6 は共に C2-3アルキル-Aである。
及びR3 は、それぞれ独立に、C1-6アラルキルであり、そしてR1 はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択されるが、そのいずれも、選択的には、アミド、アミン、カルボン酸 (又はその塩)、エステル(C1-6アルキルエステル、C1-5アルキルエステル、及びアリールエステルを含む)、チオール、又はチオエーテル置換基のうちの一つ以上で置換される。
比を、免疫プロテアソーム活性の検定における同じ化合物のEC50 比に比べると1より大きい。いくつかのこのような実施態様では、前記EC50 は、2、3、4、又はさらには5よりも大きい。構成的プロテアソーム活性及び免疫プロテアソーム活性の判定に適した検定法をここに解説する(実施例18を参照されたい)。
は一個のアリール、一個のシクロアルキル、一個のシクロアルケニル、一個のヘテロシクリル又は一個のポリシクリルを表し;そしてm はゼロ又は1乃至8の整数である。好適な実施態様では、R9 又は R10 の一方のみが一個のカルボニルであってよく、例えば、R9、R10、及び窒素は共に一個のイミドを形成していない。更により好適な実施態様では、R9 及びR10 (及び選択的にはR10’)は、それぞれ独立に、一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル、又は-(CH2)m-R8を表す。いくつかの実施態様では、アミノ基は塩基性であり、つまりそれが7.00より大きい pKa を有することを意味する。プロトン付加した形のこれらの官能基は7.00よりも大きいpKas を有する。
は一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル、-(CH2)m-R8
又はこれらの薬学的に許容可能な塩を表し、R11’ は一個の水素、一個のアルキル、一個のアルケニル
又は-(CH2)m-R8(但し m 及び R8 は上に定義したとおりである)を表す。X が酸素であり、そしてR11 又はR11’ が水素でない場合、前記式は「エステル」を表す。Xが酸素であり、そしてR11 が水素である場合、前記式は「カルボン酸」を表す。
及びピリミジン等がある。
(例えばカルボキシル、アルコキシカルボニル、ホルミル、又はアシル)、チオカルボニル (例えばチオエステル、チオアセテート、又はチオホルメート)、アルコキシル、ホスホリル、ホスフェート、ホスホネート、ホスフィネート、アミノ、アミド、アミジン、イミン、シアノ、ニトロ、アジド、スルフヒドリル、アルキルチオ、スルフェート、スルホネート、スルファモイル、スルホンアミド、スルホニル、ヘテロシクリル、アラルキル、又は芳香族もしくはヘテロ芳香族部分であってよい。当業者であれば、炭化水素鎖上で置換される部分は、適していれば、それ自体置換可能であることは理解されよう。
プロテアソーム阻害の生物学的結果は数多くある。プロテアソーム阻害は増殖性疾患、神経毒性/変性性疾患、虚血状態、炎症、免疫関連疾患、HIV、癌、臓器移植拒絶、敗血症ショック、ウィルス及び寄生生物感染、アシドーシスに関連する状態、黄斑変性、肺状態、筋るいそう性疾患、線維性疾患、骨及び毛髪の成長疾患を含め、しかしこれらに限らず、多数の疾患の予防及び/又は処置として提案されてきた。
65:7896, 2005)。このように、治療用プロテアソーム阻害について知られているのは、両方の型のプロテアソームを阻害する分子を使った研究に基づくものである。従って、本発明の化合物は、両方の型のプロテアソームを阻害する分子に伴う副作用の重篤性を減らすために有益であろう。
又は後天性(例えば後天性免疫症候群(AIDS)、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)及び薬物誘導性免疫不全)のいずれかである。本発明の選択的プロテアソーム阻害剤を用いた投薬戦略は、免疫不全障害などの免疫関連状態を処置するために用いられよう。
139-140). いくつかのこのような実施態様では、当該のプロテアソーム阻害剤組成物は、プラスモディウム(原語:Plasmodium )種(マラリアを引き起こすP.ファルシパルム(原語:P.
falciparum)、P.ヴィヴァックス(原語:P. vivax)、P.マラリア(原語:P. malariae)、及びP.オヴァール(原語:P. ovale)を含む)、トリパノソーマ(原語:Trypanosoma )種(シャガス病を引き起こすT.クルジ(原語:T. cruzi)、及びアフリカ睡眠病を引き起こすT.ブルネイ(原語:T. brucei )を含む)、リーシュマニア(原語:Leishmania )種(L.アマゾネシス(原語:L. amazonesis)、L.ドノヴァニ(原語:L. donovani)、L.インファトゥム(原語:L. infantum)、L.マキシカナ(原語:L. mexicana)等を含む)、ニューモシスティス-カリニ(原語:Pneumocystis carinii )(AIDS及び他の免疫抑制のある患者で肺炎を引き起こすことが公知の原虫生物)、トキソプラズマ-ゴンジー(原語:Toxoplasma gondii)、エントアメーバ-ヒストリティカ(原語:Entamoeba histolytica)、エントアメーバ-インヴァデンス(原語:Entamoeba invadens)、及びジアルジア-ランブリア(原語:Giardia lamblia)から選択される原虫寄生生物により引き起こされる、ヒトでの寄生生物感染の処置に有用である。いくつかの実施態様では、開示された組成物は、プラスモディウム-ヘルマニ(原語:Plasmodium hermani)、クリプトスポリジウム(原語:Cryptosporidium )種、エキノコッカス-グラニュローサス(原語:Echinococcus granulosus)、エイメリア-テネラ(原語:Eimeria tenella)、サルコシスティス-ネウロナ(原語:Sarcocystis neurona)、及びネウロスポラ-クラッサ(原語:Neurospora crassa)から選択される原虫寄生生物により引き起こされる、動物及び家畜における寄生生物感染の処置に有用である。寄生生物疾患の処置においてプロテアソーム阻害剤として有用な他の化合物は、その全文をここに援用することとするWO 98/10779に解説されている。
プロテアソームサブユニット組成物中の変化を定量的に解析したところ、マウスがリンパ球脈絡髄膜炎ウィルス又はリステリア-モノサイトゲネスに感染すると、7日間のうちに肝臓内で構成的プロテアソームが免疫プロテアソームにほとんど完全に置換されることが判明した(Khan et al, J Immunol 167:6859-6868, 2001)。原核生物は、真核生物20Sプロテアソーム粒子に匹敵するものを有する。原核生物20S粒子のサブユニット組成は真核生物のそれと似てはいるが、それは、同様な態様でのペプチド結合加水分解能は有さない。例えばペプチド結合に対する求核性の攻撃は、β-サブユニットのN末端上のスレオニン残基を通じて起きる。このように、本発明の実施態様は、ここに開示したプロテアソーム阻害剤組成物を有効量、対象に投与するステップを含む、原核生物感染を処置する方法に関する。原核生物感染には、マイコバクテリウム(結核、らい病又はブルーリ潰瘍)又は古細菌により引き起こされる疾患が含まれよう。
(1994) 78:773-785; and Traenckner, et al., EMBO J. (1994) 13:5433-5441)。本発明の一実施態様は、ここに解説する化合物に細胞を接触させるステップを含む、IkB-α分解を阻害する方法である。
プロテアソームはサイクリンの分解に参与する。サイクリンの例には、有糸分裂サイクリン、G1サイクリン、及びサイクリンBがある。サイクリンが分裂することにより、細胞はある一つの細胞周期(例えば有糸分裂)から出て別のもの(例えば分裂)に入ることができるようになる。全てのサイクリンはp34cdc2 タンパク質キナーゼ又は関連キナーゼに関連していると考えられる。タンパク質分解ターゲティング・シグナルはアミノ酸42-RAALGNISEN-50 (破壊ボックス)に位置確認されている。サイクリンがユビキチン・リガーゼに対して弱い形に転化すること、又は、サイクリン特異的リガーゼが有糸分裂中に活性化すること、の証拠がある (Ciechanover, A., Cell, (1994) 79:13-21)。プロテアソームの阻害により、サイクリン分解が阻害され、従って、サイクリン関連癌などにおいて細胞増殖が阻害される (Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075)。
いくつかの実施態様では、本発明は、有効量のプロテアソーム阻害剤組成物をここで開示する態様で対象に投与するステップを含む、対象における増殖性疾患(例えば癌、乾癬、又は再狭窄)を処置する方法に関する。更に本発明は、治療上有効量のプロテアソーム阻害剤組成物をここで解説する態様で対象に投与するステップを含む、対象のサイクリン関連炎症を処置する方法にも関する。
2004)。免疫プロテアソーム発現は、非痴呆性の老齢成人の脳組織よりもAD患者由来のそれでより高度に見られる (Mishto et al, Neurobiol Aging 27:54-66, 2006)。
Res 11:2552, 2005; Restifo et al, J Exp Med 177:265-272, 1993)。このことは欠陥のある抗原プロセッシングと相関するようであり、免疫監視を免れるために腫瘍細胞が用いる戦略になっているかも知れない。この細胞をINF-γで処置すると、免疫プロテアソーム発現を誘導できるかも知れない。従って、本発明のいくつかの実施態様は、INF-γ又はTNFαと、ここに開示したプロテアソーム阻害剤とを治療上有効量、このような処置を必要する対象に投与するステップを含む、癌を処置する方法に関する。
ここに解説した通りに調製された化合物を、当業で公知のように、治療しようとする障害、患者の年齢、状態、及び体重に応じて様々な型で投与することができる。例えば、当該化合物を経口投与する場合、これらを錠剤、カプセル、顆粒、粉末、又はシロップとして調合してもよく;あるいは非経口投与の場合、これらを注射(静脈内、筋肉内、又は皮下)、液滴輸注製剤、又は座薬として調合してもよい。眼粘膜経路による適用の場合、これらを目薬又は眼用軟膏として調合してもよい。これらの調合物を従来手段により調製することができ、そして必要であれば、活性成分を、例えば結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正薬、可溶化剤、懸濁補助剤、乳化剤、コーティング剤、シクロデキストリン、及び/又は緩衝剤などのいずれかの従来の添加剤又は医薬品添加物に混合してもよい。投薬量は、患者の症状、年齢及び体重、処置又は防止しようとする障害の性質及び重篤度、投与経路及び大体の薬物の形態に応じて様々であろうが、成人のヒトの患者の場合、一日当りの投薬量は0.01乃至2000mgの化合物が推奨され、そしてこれを一回分の用量で投与しても、あるいは分割した用量にして投与してもよい。一回分の剤形を作製するために担体物質と配合することのできる活性成分の量は、概して、治療効果を生じる化合物量となるであろう。
代表的なアルカリ又はアルカリ土類塩には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等がある。塩基添加塩の調合に有用な代表的な有機アミンには、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン等(例えば上記のBerge et al.を参照されたい)がある。
(EDTA)、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの金属キレート剤がある。
mg/kgを1乃至4回に分割したものである。各分割された用量は、本発明の同じ化合物を含んでいても、又は異なる化合物を含んでいてもよい。投薬量は、患者の全体的健康、並びに選択された化合物の処方及び投与経路を含む複数の因子に応じた有効量となるであろう。
スキーム1: 実施例1の合成
Cbz-Trp-OH (10 g, 29 mmol) の DMF (150 mL) 溶液に Me-Im (25.2 mL, 458 mmol) を滴下で加えた。この溶液を10分間攪拌した後、TBSCl (23.9 g,158 mmol)を添加した。できた溶液を一晩、攪拌した。その後、水 (100 mL) を加え、混合物を EtOAc (3 x 50 mL)で抽出した。複合有機層を水 (3 x 50 mL) 及びブライン (50 m l)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油を生じさせ、この油を 1:1 の水/THF (200 mL) に溶解させ、K2CO3 (440 mg, 0.031 mmol) をこの溶液に加えた。できた溶液を一晩、攪拌した。次に有機溶媒を減圧下で除去し、pH を2 に 1N HClで調節した。できた溶液をEtOAc (3 x 75 mL) で抽出し、複合有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して (A)を生成させた。
0 oCのジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (3.6 g, 36.9mmol) のDCM (20 mL) 溶液にジイソプロピルエチルアミン (DIEA) (5 mL, 54.7 mmol) を滴下で加えた。できた溶液を20分間、攪拌した。
-20 oC の(B) (6.82 g, 14.4 mmol) の THF (40 mL) 溶液に溶液イソプロペニルマグネシウムブロミド (90 mL,
0.5 M 、 THFに溶かして) を、内部の温度を-5 oC未満に保ちながら加えた。この溶液を3時間、0 oC
で攪拌した後、1N HCl (20 mL)を添加した。この溶液をセライト521でろ過し、ろ過ケークをEtOAcで洗浄した。次に有機溶媒を減圧下で取り除き、残った水溶液をEtOAc (3 x 20 mL)で抽出した。複合有機層を飽和NaHCO3
(3x, 15 mL) 及びブライン(15 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油を提供し、この油をフラッシュ・クロマトグラフィにより10乃至 20% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて(C)を得た。
(C) (3.06 g, 6.75 mmol) のMeOH (40 mL) 及びTHF (40 mL) 溶液にCeCl3-7H2O (3.64 g, 9.77 mmol)を加えた。できた混合物を均質になるまで攪拌した。次にこの溶液を 0 oC まで冷却し、NaBH4 (369
mg, 9.75 mmol) を10分間かけて加えた。この溶液を1時間、攪拌した後、攪拌を20分間、続行しながらAcOH (5 mL) を加えた。減圧下で溶媒を蒸発させ、できた残渣を水 (30 mL)
で希釈し、EtOAc (3 x 10 mL)で抽出した。複合有機層を水 (3 x 10 mL) 及びブライン(10 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(D)及び(E)の4/1
混合物を得た。
(D) 及び(E) の0 oC
のDCM (90 mL) 溶液に VO(acac)2
(63 mg, 0.23 mmol)を加え、5分間、攪拌した後にt-BuOOH (2.25 mL, 6.0M 、デカンに溶かして) を滴下で加えた。できた溶液を2時間、攪拌してからセライト521を通してろ過し、そのろ過ケークを DCM (20 mL)で洗浄した。複合有機層を飽和NaHCO3
(3 x 20 mL) 及び (20 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(F)及び(G)の4/1 混合物を得た。
0 oCのデス-マーチン(原語:Dess-Martin )ペルイオジナン (6.75 g, 15.9 mmol) のDCM (75 mL) 溶液に、(F)及び(G)の DCM (35 mL) 溶液を滴下で加えた。個の溶液を室温まで温め、一晩、攪拌した。その後、溶媒を減圧下で濃縮し、残渣を EtOAc (20 mL) 及び飽和 NaHCO3 (20
mL)で希釈した。できた混合物をセライト 521を通してろ過し、ろ過ケークをEtOAc (20 mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を水 (3 x 10 mL) 及びブライン (10 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(H)及び(I)の混合物 (4/1) を提供し、この混合物をフラッシュ・カラムクロマトグラフィにより15乃至 40% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して(H)を得た。
(H) (50 mg, 1.06 mmol) のTFA (5 mL) 溶液にPd/C (14 mg, 10%)を加えた。できた混合物を1気圧のH2下で2時間、攪拌した後、DCM (10 mL)で希釈した。この混合物をセライト 521 を通してろ過し、そのろ過ケークを DCM (10 mL)で洗浄した。ろ過物を減圧下で濃縮し、できた残渣を DCM (10
mL) で希釈し、減圧下で2回目の濃縮を行なった。その残渣を高真空下に2時間置いて1を提供した。
Fmoc-Trp (Boc)-OH (2.4 mmol, 1.0 g,) のDCM
(20 mL) 溶液に Me-Im (6.7 mmol, 0.370 mL) を加え、この溶液が均質になるまで攪拌し、均質になった時点で1-(メシチレン-2-スルホニル)-3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール (MSNT) (2.9 mmol, 0.870 g,) を加えた。MSNT をいったん溶解させた後、その反応混合物をHMPB-BHA 樹脂 (0.8 mmol, 1.25 g)に加え、できた溶液を45分間、振盪した。この樹脂をろ過し、DMF (50 mL)、MeOH (50 mL)、及びDCM (50 mL)で洗浄した。次に樹脂を空気乾燥して(J)を提供した。
(J) (0.40 mmol, 0.62 g) に20% ピペリジン/DMF (10 mL) を加え、できた不均質な溶液を20分間、振盪した。その混合物をろ過し、樹脂を DMF (20 mL)、MeOH (20 mL)、及びDCM (20 mL) で洗浄し、空気乾燥してから、二回目はそれを上記の反応条件に晒して(K)を得た。
(K) (0.40 mmol) に DMF (20 mL)、Cbz-D-Ala-OH (0.40 mmol, 0.090 g)、DIEA (1-6
mmol, 0.12 mL)、HOBT (0.64 mmol, 0.062 mg)、及び BOP (0.64 mmol, 0.178 g) を加え、その反応混合物を45分間、振盪した。その反応混合物をろ過し、樹脂を DMF (40 mL)、MeOH (40 mL)、及びDCM (40 mL)で洗浄し、空気乾燥して(L)を得た。
(L) (0.08 mmol) に 5% TFA/DCM (2 mL) を加え、この混合物を20分間、振盪した。この反応物をろ過し、樹脂を DCM (10 mL)で洗浄した。揮発物質を減圧下で取り除き、できた油を DCM
(10 mL) で希釈し、合計3回、蒸発させて(M)を得た。
攪拌済みの (M) (0.11 mmol, 0.019 g) のMeCN (4 mL) 及びDMF (1 mL) 溶液に(M) (0.1 mmol)、DIEA (2.9 mmol, 0.5 mL)、HOBT (0.2 mmol, 0.032 g)、及びHBTU (0.23 mmol,
0.087 g) を加え、その混合物を室温で一晩、攪拌した。その反応物を飽和 NaHCO3
(15 mL) で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3
及びブラインで洗浄し、 MgSO4上で乾燥し、揮発物質を減圧下で取り除いた。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより20 乃至 40% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して(N)を得た。
攪拌済みの(N) (0.1 mmol) のピリジン (1.5 mL) 及びTHF (3.0 mL) の0 oC の溶液に HF/ピリジン溶液を滴下で加えた。この溶液を2時間、0 oCで攪拌してから水 (5.0 mL)を添加し、EtOAcで抽出した。複合有機層を飽和 NaHCO3 及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、揮発物質を減圧下で取り除いた。粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより30 乃至 60% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して2 (4.2 mg)を得た。
Fmoc-Tyr(Me)-OH (1.9 mmol, 0.80 g,) の DCM
(20 mL) 溶液に Me-Im (6.7 mmol, 0.370 mL)を加えた。この溶液が均質になったときにMSNT (2.9 mmol, 0.870 g,) を加え、このMSNTが溶解するまでその混合物を攪拌し、溶解した時点でHMPB-BHA 樹脂 (0.64 mmol, 1.00 g) と、できた溶液とを45分間、振盪した。この樹脂をろ過し、DMF (50 mL)、MeOH (50 mL)、及びDCM (50 mL) で洗浄し、その後この樹脂を空気乾燥して(O)を得た。
(O) (0.40 mmol, 0.62 g) に 20% ピペリジン/DMF (10 mL)を加え、できた不均質な溶液20分間、振盪した。その混合物をろ過し、樹脂を DMF (20 mL)、MeOH (20 mL)、及びDCM (20 mL) で洗浄し、空気乾燥した。次に二回目は樹脂を上記の反応条件に晒して(P)を得た。
(P) (0.40 mmol) に DMF (20 mL), Cbz-D-Ala-OH
(0.40 mmol, 0.090 g)、DIEA (1-6 mmol, 0.12 mL)、HOBT (0.64 mmol, 0.062 mg)、及び BOP (0.64
mmol, 0.178 g) を加え、その反応混合物を45分間、振盪した。この反応混合物をろ過し、樹脂を
DMF (40 mL)、MeOH (40 mL)、及びDCM
(40 mL)で洗浄し、空気乾燥して(Q)を得た。
(Q) (0.08 mmol) に 5% TFA/DCM (2 mL) を加え、その混合物を20分間、振盪した。その反応物をろ過し、樹脂をDCM (10 mL)で洗浄した。その後揮発物質を減圧下で取り除き、できた油をDCM
(10 mL) で希釈し、合計3回、蒸発させて(R)を得た。
1 (0.11 mmol, 0.019 g) の攪拌済みのMeCN (4 mL) 及び DMF (1 mL) 溶液に (R) (0.1 mmol)、DIEA (2.9 mmol, 0.5 mL)、HOBT (0.2 mmol, 0.032g)、及びHBTU (0.23 mmol,
0.087 g) を加え、この混合物を室温で一晩、攪拌した。その反応物を飽和NaHCO3
(15 mL) で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、 MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより20 乃至40% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して(S)を得た。
(S) (0.1 mmol)の攪拌済みの0 oCのピリジン (1.5 mL) 及びTHF (3.0 mL)溶液にHF/ピリジン 溶液を滴下で加えた。この溶液を2時間、 0 oCで攪拌した後、水 (5.0 mL) を添加し、EtOAcで抽出した。その後、有機層を飽和NaHCO3及び水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより30 乃至60% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して3 (6.7 mg)を得た。
ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド (18.4 g, 226.3 mmol) の0 oCのDCM (400 mL) 溶液にDIEA (25.8 mL, 282 mmol) を滴下で加えた。できた溶液を20分間、攪拌した。
のDCM (400 mL) 溶液にIBCF (24.4 mL,
266 mmol) を滴下で加えた後、NMM (20.7 mL, 293 mmol)を滴下で添加した。できた溶液を10分間、攪拌してから、予め調製してあったジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド/DIEA 溶液に加えた。この混合物を3時間、0 oC で攪拌した後、水 (250 mL)を添加した。その後、層を分離し、水層をDCM (3 x 100 mL)で洗浄した。複合有機層を1N HCl (3 x 100 mL) 及びブライン (100 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油を生じさせ、この油をフラッシュ・クロマトグラフィにより20 乃至40% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して(U)を得た。
-20 oC の(U) (47 g, 145 mmol) のTHF (400 mL) 溶液に、内部温度を-5 oC未満に維持しながらイソプロペニルマグネシウムブロミド (800 mL, 0.5 M 、THFに溶かして) 溶液を加えた。この溶液を3時間、0 oC で攪拌した後、1N HCl (200 mL)を添加した。この溶液をセライト 521 を通してろ過し、そのろ過ケークをEtOAcで洗浄した。次に、有機溶媒を減圧下で取り除き、残った水溶液をEtOAc (3
x 200 mL)で抽出した。複合有機層を飽和NaHCO3 (3 x 150 mL) 及びブライン (150 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油を生じさせ、この油をフラッシュ・クロマトグラフィにより20 乃至40% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して(V)を得た。
(V) (30.03 g, 92.0 mmol) の MeOH (500 mL) 及びTHF (500 mL) 溶液にCeCl3 .7H2O (48.04 g,
130 mmol)を加えた。できた溶液を、それが均質になるまで攪拌した。次にこの溶液を0 oC
まで冷却し、NaBH4 (4.90 mg, 129 mmol) を10分間かけて加えた。その溶液を1時間、攪拌した後、攪拌を20分間、続行しながらAcOH (70 mL) を加えた。その後、この混合物を減圧下で濃縮し、できた残渣を水
(400 mL) で希釈し、EtOAc (3 x 130 mL)で抽出した。複合有機層を水(3x, 130 mL) 及びブライン (130 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して (W) 及び(X)の5/1混合物を得た。
0 oC の (W) 及び(X) のDCM (500 mL) 溶液にVO(acac)2 (900 mg, 3.26 mmol)を加え、5分間、攪拌してから t-BuOOH (30 mL, 6.0M デカンに溶かして)を滴下で加えた。できた溶液を2時間、攪拌した後、セライト521 を通してろ過し、ろ過ケークを DCM (200 mL)で洗浄した。次にこのろ過物を飽和NaHCO3 (3 x 200 mL) 及びブライン (200
mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(Y)及び(Z)の5/1混合物を得た。
0 oC のデス-マーチン(原語:Dess-Martin )ペルイオジナン (40 g, 94.2 mmol) の DCM (300 mL) 溶液に(Y)及び (Z) のDCM (100 mL) 溶液を滴下で加えた。その後、この溶液を室温まで温め、一晩、攪拌した。次に、この反応混合物を減圧下で濃縮し、その残渣を EtOAc (120 mL) 及び飽和NaHCO3 (120
mL)で希釈した。できた混合物をセライト521 を通してろ過し、ろ過ケークをEtOAc (120 mL)で洗浄した。層を分離し、有機層を水(3 x 60 mL) 及びブライン (60 mL)で洗浄し、MgSO4 上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して油を生じさせ、この油をフラッシュ・クロマトグラフィにより15乃至 40% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して(AA)を得た。
(AA) (50 mg, 1.06 mmol) のTFA (5 mL) 溶液にPd/C (14 mg, 10%)を加えた。できた混合物を2時間、1気圧下のH2
下で攪拌した後、DCM (10 mL)で希釈した。その混合物をセライト 521 を通してろ過し、ろ過ケークをDCM (10 mL)で洗浄した。その後、このろ過物を減圧下で濃縮し、その残渣をDCM (10 mL)で希釈し、減圧下で2回目の濃縮を行なった。その残渣を高真空下に2時間、置いて4を得た。
(BB) (0.06 mmol) にDMF (2 mL)、Cbz-D-Abu-OH (0.12 mmol, 0.032 g)、DIEA
(0.256 mmol, 0.075 mL)、HOBT (0.102 mmol, 0.010 mg)、及びBOP (0.102 mmol, 0.075 g) を加え、この反応混合物を45分間、振盪した。次にこの反応混合物をろ過し、その樹脂をDMF (4 mL)、MeOH (4 mL)、及び DCM (4 mL)で洗浄し、空気乾燥して(CC)を得た。
(CC) (0.08 mmol) に 50% TFA/DCM (2 mL) を加え、その混合物を20分間、振盪した。その反応物をろ過し、樹脂をDCM (10 mL)で洗浄した。その後、この溶液を減圧下で、そしてできた油をDCM
(10 mL)で希釈し、合計3回、蒸発させて(DD)を得た。
4 (0.11 mmol, 0.019 g) の攪拌済みMeCN (4 mL) 及びDMF (1 mL)溶液に 、(DD) (0.1 mmol)、DIEA (2.9 mmol, 0.5 mL)、HOBT (0.2 mmol,
0.032g)、及び HBTU (0.23 mmol, 0.087 g) を加え、その混合物を室温で一晩、攪拌した。その後、反応物を飽和NaHCO3 (15 mL) で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和 NaHCO3 及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより25 乃至 55% EtOAc/ヘキサンを溶離物として用いて精製して5(12.0 mg)を得た。
(BB) (0.06 mmol) に DMF (2 mL)、Cbz-D-Leu-OH (0.12 mmol, 0.032 g)、DIEA
(0.256 mmol, 0.075 mL)、HOBT (0.102 mmol, 0.010 mg)、及びBOP (0.102 mmol, 0.075 g) を加え、その反応混合物を45分間、振盪した。その後、この反応混合物をろ過し、樹脂をDMF (4 mL)、MeOH (4 mL)、及びDCM (4 mL)で洗浄し、空気乾燥して(EE)を得た。
(FF) (0.08 mmol) に50% TFA/DCM (2 mL) を加え、この混合物を20分間、振盪した。その反応物をろ過し、樹脂をDCM (10 mL)で洗浄した。揮発物質を減圧下で取り除き、できた油をDCM (10
mL)で希釈し、合計3回、蒸発させて(FF)を得た。
4 (0.11 mmol, 0.019 g) の攪拌済みMeCN (4 mL) 及びDMF (1 mL) 溶液に (FF) (0.1 mmol)、DIEA (2.9 mmol, 0.5 mL)、HOBT (0.2 mmol, 0.032g)、及び HBTU (0.23 mmol,
0.087 g) を加え、その混合物を室温で一晩、攪拌した。その後、この反応物を飽和 NaHCO3
(15 mL) で希釈し、EtOAcで希釈した。有機層を飽和NaHCO3
及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、できた物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより25 乃至 55% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して20 (14.0 mg)を得た。
4 (0.11 mmol, 0.019 g) の攪拌済みMeCN (4 mL) 及びDMF (1 mL) 溶液に(R) (0.1 mmol)、DIEA (2.9 mmol, 0.5 mL)、HOBT (0.2 mmol,
0.032g)、及び HBTU (0.23 mmol, 0.087 g) を加え、その混合物を室温で一晩、攪拌した。その後、この反応物を飽和NaHCO3 (15 mL) で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄し、 MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより25 乃至55% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して7 (10.5 mg)を得た。
0 oC のジメチル ヒドロキシルアミンヒドロクロリド (331
mg, 3.4 mmol) のDCM (20 mL) 溶液にトリエチルアミン (343 mg, 3.4 mmol) を滴下で加えた。できた溶液を20分間、攪拌した。
mmol) の DCM (100 mL) 溶液にIBCF
(460 mg, 3.35 mmol) を滴下で加えた後、 NMM (343 mg, 3.4 mmol)を滴下で加えた。できた溶液を10分間、攪拌し、その後、予め調製してあったジメチルヒドロキシルアミン HCl/TEA溶液に加えた。できた混合物を0 oC で3時間、攪拌した後、水 (50 mL)を加えた。層を分離し、水層をDCM (3 x 100 mL)で抽出した。複合有機層を1N HCl (30 mL) 及びブライン (30 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。その後、できた物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより EtOAc/ヘキサン (1:3) を溶離液として用いて精製して中間生成物 (HH) (0.92 g)を得た。
-20 oC の(HH) (920 mg, 2.6 mmol) の THF (50 mL) 溶液にイソプロペニルマグネシウムブロミド (26 mL, 12.9 mmol, 0.5 M をTHFに溶かしたもの)溶液を加えた。できた溶液を 0 oC で6時間、攪拌した後、1N HCl (10 mL)を加えた。できた混合物をセライト521を通してろ過し、ろ過ケークを酢酸エチルで洗浄した。層を分離し、水相を酢酸エチル(3 x 20 mL)で洗浄した。複合有機層を飽和NaHCO3
(30 mL) 及びブライン (30 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた物質をフラッシュ・クロマトグラフィによりEtOAc/ヘキサン (1:3) を溶離液として用いて精製して(II) (700 mg)を得た。
0 oC の (II) (700 mg, 2.1 mmol) のDCM (50 mL) 溶液にCeCl3 .7H2O (942 mg,
2.52 mmol) 及びNaBH4 (98 mg, 2.52 mmol) を順に加えた。この溶液を室温で一晩、攪拌した後、 AcOH (5 mL)を添加した。この混合物を減圧下で濃縮し、その後EtOAc
(100 mL) 及び飽和NaHCO3 (50 mL)で希釈した。次に、水層をEtOAc (2 x 50 mL) で抽出し、複合有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を生じさせ、この油をフラッシュ・クロマトグラフィによりEtOAc/ヘキサン(1:3) を溶離液として用いて精製して(JJ)及び(KK)を5/1の比率で得た。
0oC の(JJ) 及び (KK) の THF (50 mL)の溶液にVO(acac)2 (18 mg, 0.066 mmol) 及びt-BuOOH
(0.9 mL, 6.0M、 デカンに溶かして) を順に加えた。できた溶液を室温で10時間、攪拌した後、セライト 521を通してろ過し、ろ過ケークをEtOAc (100 mL)で洗浄した。複合有機層を飽和NaHCO3 (10 mL) 及びブライン (10 mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して(LL)及び(MM)を5/1の比率で得た。
0 oCのデス-マーチン(原語Dess-Martin )ペルイオジナン (1.40 g, 3.3 mmol) の DMSO (20 mL) 溶液に(LL)及び(MM) (585 mg) の DMSO (10 mL)溶液を加えた。この溶液を室温で6時間、攪拌し、次にEtOAc
(100 mL) 及び飽和NaHCO3 (50 mL)で希釈し、そこで水相をEtOAc (2 x 50 mL)で抽出し、複合有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を生成させ、この油をフラッシュ・クロマトグラフィによりEtOAc/ヘキサン(2:3) を溶離液として用いて精製して(NN)(465 mg)を得た。
(NN) (290 mg, 0.82 mmol) の TFA (5 mL) 溶液に Pd/C (14 mg, 10%)を加えた。できた混合物を1気圧のH2
下で2時間、攪拌した後、DCM (10 mL)で希釈した。この混合物をセライト 521を通してろ過し、ろ過ケークをDCM (10 mL)で洗浄した。これを減圧下で濃縮し、その残渣を DCM (10 mL) で希釈し、減圧下で濃縮した。できた残渣を高真空下に2時間、置いて8を得た。
(K) (0.06 mmol) にDMF (2 mL)、Cbz-Ala-OH (0.12 mmol, 0.032 g)、DIEA (0.256
mmol, 0.075 mL)、HOBT (0.102 mmol, 0.010 mg)、及び BOP (0.102 mmol, 0.075 g)を加え、この反応混合物を45分間、振盪した。そこでこの反応混合物をろ過し、樹脂をDMF (4 mL)、MeOH (4 mL)、及びDCM (4 mL)で洗浄し、空気乾燥して(OO)を得た。
(OO)(0.08 mmol) に50% TFA/DCM (2 mL) を加え、この混合物20分間、振盪した。次にこの反応物をろ過し、樹脂をDCM (10 mL)で洗浄した。揮発物質を減圧下で取り除き、できた油を DCM (10
mL) で希釈し、合計3回、蒸発させて(PP)を得た。
8 (0.11 mmol, 0.019 g) の攪拌済みMeCN (4 mL) 及びDMF (1 mL) 溶液に(PP) (0.1 mmol)、DIEA (2.9 mmol, 0.5 mL)、HOBT (0.2 mmol,
0.032 g)、及びHBTU (0.23 mmol, 0.087 g) を加え、この混合物を室温で一晩、攪拌した。次にその反応物を飽和NaHCO3 (15 mL) で希釈し、EtOAcで抽出した。その後、有機層を飽和 NaHCO3 及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより25 乃至55% EtOAc/ヘキサンを溶離液として用いて精製して9 (7.8 mg)を得た。
0 oC のCbz-Asp (t-Bu)-OH (0.32
mmol, 108 mg) の DMF (2 mL)溶液にHOBT
(0.51 mmol, 78 mg)、HBTU (0.51 mmol, 194 mg)、及びDIEA (1.2 mmol, 0.2 mL)を加えた。できた混合物が均質な溶液になったらすぐに、Phe-HMPB-BHA 樹脂 (0.13 mmol, 200 mg) を加え、できた反応混合物を0~4 oC で一晩、振盪した。その樹脂をろ過にかけ、DMF
(3x 5 mL) 及びDCM (3 x 5 mL)で洗浄した。この樹脂を空気乾燥して(QQ)を得た。
(QQ) (0.13 mmol) に TFA/DCM (5 mL, 5:95) を加え、この混合物を 0~4 oC で30分間、振盪した。そこでこの反応物をろ過し、樹脂を DCM (3 x 10 mL)で洗浄した。揮発物質を減圧下で0 oC
で取り除いて(RR)を得た。
0 oC の(RR) (0.13 mmol) 及び4 (0.12 mmol) の THF (5 mL) 溶液に HOBT (0.18 mmol, 31 mg)、HBTU (0.18 mmol, 76
mg) 及びDIEA (0.6 mmol, 0.1 mL)を加え、できた反応混合物を 0~4 oC で一晩、攪拌した。次に、この反応混合物をEtOAc
(100 mL) 及び飽和NaHCO3で希釈し、その水相をEtOAcで抽出した。複合有機層を Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を生じさせ、この油をHPLCでMeCN/aq. NH4OAc 溶液で溶離させて精製することで(SS)を生成した。
(SS)をDCM (5 mL) に溶かした0 oC 溶液にTFA 酸 (5 mL)を滴下で加え、できた溶液を3時間、攪拌した。次にこの反応混合物を減圧下で濃縮し、できた残渣をHPLCにより、MeCN/aq. NH4OAc 溶液で溶離することで精製して10を得た。
0 oC のZ-Ala-OH (0.32 mmol, 71
mg) の DMF (2 mL) 溶液にHOBT (0.51
mmol, 78 mg)、HBTU (0.51 mmol, 194 mg) 及びジイソプロピルエチルアミン (1.2 mmol, 0.2 mL)を加えた。できた混合物が均質になってすぐにPhe(4-MeO)-ワン(原語:Wang)樹脂 (0.13 mmol, 200 mg) を加え、できた反応混合物を一晩、振盪した。その後この樹脂をろ過にかけ、DMF (3 x 5 mL) 及びDCM (3 x 5 mL)で洗浄した。その後の樹脂を空気乾燥して(TT)を得た。
(UU) (0.13 mmol) に50% TFA/DCM (5 mL) を加え、この混合物を30分間、振盪した。次にこの反応物をろ過し、樹脂を DCM (3 x 10 mL)で洗浄した。揮発物質を減圧下で取り除いて(UU)を得た。
0 oC の(UU)(0.13 mmol) 及び4 (0.12 mmol) のTHF (5 mL) 溶液に HOBT (0.18 mmol, 31 mg)、HBTU (0.18 mmol, 76
mg) 及びDIEA (0.6mmol, 0.1 mL)を加えた。出来た反応混合物を0~4 oC で一晩、攪拌した後、EtOAc (100 mL) 及び飽和NaHCO3で希釈した。次にその水相を EtOAcで抽出し、複合有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を生じさせ、この油をHPLCによりMeCN/aq. NH4OAc 溶液で溶離することで精製して11を得た。
0 oC の(VV)の (0.18 mmol, 50 mg) 及び4 (0.12 mmol) のTHF (5 mL) 溶液にHOBT (0.18 mmol, 31 mg)、HBTU (0.18 mmol, 76
mg) 及びDIEA (0.6mmol, 0.1 mL)を加えた。できた反応混合物を 0~4 oC で一晩、攪拌した後、EtOAc (100 mL) 及び飽和NaHCO3で希釈した。次に、その水相をEtOAcで抽出し、複合有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して黄色の油を生じさせ、この油をHPLCにより、MeCN/aq. NH4OAc 溶液で溶離させることで精製して12を提供した。
Fmoc-O-t-ブチル-L-チロシン
(6.4 mmol, 2.94 g) の DCM (22 mL) 溶液に1-メチルイミダゾール (4.8 mmol, 0.380 mL) を加え、この混合物を、この溶液が均質になるまで攪拌し、均質になった時点で1-(メシチレン-2-スルホニル)-3-ニトロ-1,2,4-トリアゾール (MSNT) (6.4 mmol, 1.9 g) を加えた。MSNT が溶解したらすぐに、その反応混合物をHMPB-BHA 樹脂 (1.28 mmol, 2 g) に加え、できた混合物を45分間、振盪した。この樹脂をろ過し、DMF (50 mL)、MeOH (50 mL)、及びDCM (50 mL)で洗浄した。その後この樹脂を空気乾燥して(WW)を提供した。
(WW) (0.40 mmol, 0.62 g) に20% ピペリジン/DMF (50 mL) を加え、できた混合物を20分間、振盪した。該混合物をろ過し、その樹脂を DMF (20 mL)、MeOH (20 mL), 及びDCM (20 mL) で洗浄し、空気乾燥してから、上記の反応条件にもう一回、晒した。
692 mg)、及びHBTU (5.12 mmol, 1.94 g) を加え、その反応混合物を45分間、振盪した。その反応混合物をろ過し、樹脂をDMF (40 mL)、DCM (40 mL)、MeOH (40 mL)、H2O (40 mL) MeOH (40
mL)、H2O (40 mL)、MeOH
(40 mL)、及びDCM (40 mL)で洗浄し、空気乾燥して(XX)を得た。
(XX) (0.192 mmol, 0.3 g) に 20% ピペリジン/DMF (10 mL) を加え、できた混合物を20分間、振盪した。この混合物をろ過し、樹脂をDMF (20 mL)、MeOH (20 mL)、及びDCM (20 mL) で洗浄し、空気乾燥してから、それを上記反応にもう一回、晒した。
104 mg)、及びHBTU (0.768 mmol, 291 mg) を加え、その反応混合物を45分間、振盪した。その反応混合物をろ過し、樹脂をDMF (40 mL)、DCM (40 mL)、MeOH (40 mL)、H2O (40 mL)、MeOH (40 mL) H2O (40 mL)、MeOH (40
mL)、及び DCM (40 mL)で洗浄し、空気乾燥して(YY)を得た。
(YY) (0.192 mmol) に5% TFA/DCM (10 mL)を加え、その混合物を10分間、0 oCで振盪した。その反応混合物をろ過し、樹脂をDCM (10
mL)で洗浄した。揮発物質を減圧下で取り除き、できた油をDCM (10 mL)で希釈し、合計三回、蒸発させて(ZZ)を得た。
(ZZ) (0.192 mmol, 83 mg) の攪拌済みMeCN (6 mL) 及びDMF (2 mL) 溶液に4 (0.384 mmol, 79 mg)、DIEA (0.768 mmol, 133 mL)、HOBT (0.3 mmol, 41
mg)、及びHBTU (0.3 mmol, 116 mg) を加え、この混合物を 0 oC で2時間、攪拌した。その反応物を飽和NaHCO3
(15 mL) で希釈し、EtOAc (3 x)で抽出した。有機層を飽和NaHCO3 及びブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた粗物質をフラッシュ・クロマトグラフィにより、EtOAc、続いてEtOAc/MeOH/TEA (98/1/1) を溶離液として用いて精製することで
13 を白色の固体として得、この固体をLC/MS (LCRS (MH) m/z:
623.80)で特徴付けた。
Boc-Tyr(Me)-OH (10 g) の無水ジクロロメタン (450 mL) 懸濁液を-5 °C まで氷/アセトン槽で冷却した。この懸濁液にトリエチルアミン (9.4 mL, 67.8 mmol) 及び DMAP (600 mg)を加えた。次に、ベンジルクロロホルメート (5.7 mL,
40.6 mmol)のジクロロメタン(50 mL) 溶液を滴下で加えた。できた溶液を-5 °C で3時間、攪拌した後、室温まで温めた。次に、飽和重炭酸ナトリウム (200 mL) の水溶液を加えた。その有機層を分離し、水層をジクロロメタン(200
mL)で洗浄した。複合有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた残渣をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィにより80% ヘキサン/ 20% 酢酸エチルを用いて精製することで、11.43 g の白色の固体(88% の収率) を得、この固体を LC/MS (LCRS (MH) m/z: 386.42)で特徴付けた。
mL) に溶解し、0 °Cまで冷却した後、 TFA (15 mL)を滴下で加えた。この反応物を室温まで温め、2時間、攪拌した。減圧下で溶媒を取り除いて(AAA)を透明な油 (1.4 g, 95% の収率) として得、この油を LC/MS (LCRS (MH) m/z: 286.42) で特徴付け、更なる精製を行なわずに用いた。
0 °C のBoc-Ala-OH
(750 mg, 3.9 mmol)、H-Tyr(Me)-OBn (950 mg, 3.3 mmol)、HOBT (712 mg, 5.3 mmol) 及びHBTU (2.0g,
5.3mmol) のアセトニトリル (60 mL) 及びDMF
(6 mL) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン
(2.3 mL) を滴下で加えた。この混合物を0 oC で2時間、攪拌した後、酢酸エチル (300 mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (2 x 100 mL) 及びブライン (100 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して不透明な油を得、この油をシリカゲル・カラム・クロマトグラフィにより50% ヘキサン/ 50% 酢酸エチルを用いて精製することで、600 mg の(BBB)を白色の泡(40% の収率) として得、この泡をLC/MS (LCRS (MH) m/z: 457.52)で特徴付けた。
0 °C の(BBB) (5.9 g,
12.9 mmol) のテトラヒドロフラン (120 mL) 溶液に10 % Pd/C (1.2 g) を加え、できた混合物を1気圧の水素下で2時間、攪拌した。次にこの混合物をセライト545 を通してろ過し、そのろ過ケークをテトラヒドロフランで洗浄した。その後、有機ろ過物を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて4.53 g (95%の収率) の(CCC)を得、この(CCC)を更なる精製なしに用いた。
0 °C の(CCC) (4 g,
10.9 mmol)、4 (2.23 g, 10.9 mmol)、HOBT (2.36 g, 17.4
mmol) 及びHBTU (6.6 g, 17.4 mmol) のアセトニトリル (200 mL) 及び DMF (5 mL) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (7.6 mL) を加え、この混合物を 0 oC で2時間、攪拌した。次にそれを酢酸エチル (400
mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (2 x 100 mL) 及びブライン (100 mL)で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた残渣をHPLC (水性酢酸アンモニウム (0.02 M) 及びアセトニトリル) により精製して(DDD) (4.47 g, 74% の収率) を得、 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 554.79)で特徴付けた。
0 °C の(DDD) (2 g,
3.6 mmol) のジクロロメタン(32 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸 (8 mL)を加え、できた溶液をその温度でさらに1時間、攪拌した。その後、この溶液を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて(EEE)を得、LC/MS (LCRS (MH) m/z: 454.72)で確認し、更なる精製なしで用いた。
0 °C の(EEE)、モルホリン-4-イル-酢酸 (1.048 g, 7.22 mmol)、HOBT (780 mg, 5.76 mmol) 及びHBTU (2.2 g, 5.76
mmol) のアセトニトリル (60 mL) 及びDMF (3
mL) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (2.5
mL) を滴下で加えた。この混合物を 0 oCで2時間、攪拌した後、酢酸エチル (300 mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (2 x 100 mL) 及びブライン (100 mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。できた残渣をHPLCにより(水性酢酸アンモニウム (0.02 M) 及びアセトニトリル)精製して
14 (620 mg, 29% の収率) を提供し、 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 581.83)で特徴付けた。
0.144 mmol)、(2R,6S)-2,6-ジメチルモルホリン-4-イル)酢酸ヒドロクロリド (FFF) (50 mg, 0.288 mmol)、HOBT (32 mg, 0.23 mmol) 及び HBTU (88 mg, 0.23
mmol) のアセトニトリル (15 mL) 及び DMF
(1 mL) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン
(100 mL) を滴下で加え、この混合物を0 oC で2時間、攪拌した。次にそれを酢酸エチル (30 mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (2 x 15 mL) 及びブライン (15 mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を生じさせ、その残渣を HPLC(水性酢酸アンモニウム (0.02 M) 及びアセトニトリル) により精製して15 (32 mg, 36% の収率) を提供し、LC/MS (LCRS (MH) m/z: 609.83)で特徴付けた。
0.14 mmol)、(2-メチル-1,3-チアゾール-5-イル)酢酸(GGG)(25 mg,
0.15 mmol)、 HOBT (30 mg, 0.22 mmol) 及び HBTU (84 mg, 0.22 mmol) のアセトニトリル (15 mL) 及びDMF (1 mL) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (143 mL)を滴下で加え、できた混合物を 0 oC で2時間、攪拌した。次にそれを酢酸エチル (30 mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (2 x 15 mL) 及びブライン (15 mL)で洗浄した。その有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を生じさせ、その残渣をHPLC (水性酢酸アンモニウム (0.02 M) 及びアセトニトリル) により精製して1-6 を提供し、LC/MS
(LCRS (MH) m/z: 593.72)で特徴付けた。
0 °Cの(HHH) (2 g,
5.9 mmol)、4 (2.44 g, 11.89 mmol)、HOBT (1.28 g, 9.5
mmol) 及びHBTU (3.6 g, 9.5 mmol) のアセトニトリル (180 mL) 及びDMF (10 mL) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (4.14 mL) を滴下で加え、この混合物を 0 oCで2時間、攪拌した。次にそれを酢酸エチル (200
mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (2 x 50 mL) 及びブライン (50 mL)で希釈した。複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を生じさせ、この残渣を HPLC (水性酢酸アンモニウム (0.02 M) 及びアセトニトリル) により精製して(III) (1.5 g, 50% の収率) を提供し、LC/MS (LCRS (MH) m/z: 524.71)で特徴付けた。
0 °C の(III) (60 mg,
0.1 mmol) のジクロロメタン (2 mL) 溶液にトリフルオロ酢酸(0.5 mL)を加え、できた溶液をその温度で更に1時間、攪拌した。次にこの溶液を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて(JJJ)を提供し、 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 424.51) で確認し、更なる精製なしに用いた。
0 °C の(JJJ) (2,4-ジメチル1,3-チアゾール-5-イル-酢酸 (40 mg, 0.23 mmol), HOBT (25 mg, 0.183 mmol) 及びHBTU (70 mg, 0.183 mmol) のアセトニトリル (6 mL) 及び DMF (1 mL) 溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン (80 mL) を滴下で加えた。次にこの混合物を 0 oC で2時間、攪拌した。次にそれを酢酸エチル (50 mL) で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液(2 x 10 mL) 及びブライン (10 mL)で洗浄した。その複合有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して残渣を生じさせ、その残渣を HPLC (水性酢酸アンモニウム (0.02 M) 及びアセトニトリル) で精製して17 (29 mg, 44% の収率) を提供し、 LC/MS (LCRS (MH) m/z: 577.86)で特徴付けた。
ある分子が、構成的又は免疫プロテアソームのCT-L活性を優先的に阻害するかどうかを判定するときに用いることのできる検定は三種類ある。米国出願一連番号 09/569748号、実施例2及び Stein et al., Biochem. (1996),
35, 3899-3908 に開示されたものなどの酵素反応速度検定は、90%を超える構成的プロテアソーム・サブユニット又は免疫プロテアソーム・サブユニットを持つ単離された 20S プロテアソーム・プレップを用いる。こうして、この分子の阻害優先は構成的プロテアソームのキモトリプシン様活性、対、免疫プロテアソームのそれに対するEC50比(20S比)に基づく。
適したELISA検定は、その全文をここに援用することとする米国特許出願番号No.
11/254541号に見られよう。簡単に説明すると、RPMI-8226 細胞を0.1 nM 乃至 1 mM のプロテアソーム阻害剤Bで処置した。次に該試料をリン酸緩衝生理食塩水(PBS) で洗浄し、低張緩衝剤 (20 mM Tris pH 8, 5 mM
EDTA) (Tris-HCl 及び EDTA はカリフォルニア州ホリスターのTeknova社から入手可能)に溶解させた。マイクロ遠心管(4 °C) で14,000 rpm で2分間、遠心して細胞片を取り除いた。上清を新鮮な試験管に移し、液体窒素で瞬間凍結させて-80℃で保存した。氷上で解凍した後、試料 (三重にして行なわれる検定用に30 μl) を500 nM の阻害剤Aで1時間、室温で処置した。阻害剤Aでの処置後、7容の1% SDS (210 μl) (カリフォルニア州ヘラクレス、Bio-Rad社から入手可能)を加え、よく振盪しながら5分間、99 °C で加熱することでライセートを変性させた。該試料を冷却し、2容 (60 μl) の 10%
Triton X-100(カリフォルニア州ヘラクレス、Bio-Rad社から入手可能)を加えた。
洗浄/遮断緩衝液 (PBS + 0.1% Tween 20 + 1% ウシ血清アルブミン;20 μl/well) に再懸濁させ、96
ウェル・フィルタ・プレート (BSA はミズーリ州セントルイス、Sigma社から入手可能; Tween はカリフォルニア州サンディエゴ、Calbiochem社から入手可能)のウェルに移した。阻害剤3で処置した変性後の全血又はPBMC ライセートを、ストレプトアビジン・セファロース・ビーズを容れたフィルタ・プレート・ウェルに加え(各試料は三重にして検定)、振盪しながら室温で1時間、インキュベート (低タンパク質結合性デュラポア(原語:durapore)膜を付けたマルチスクリーン-DVオペーク・プレート;マサチューセッツ州ビレリカ、Millipore社から入手可能)した。優しくろ過して未結合の物質を取り除き、ビーズを ELISA 洗浄/遮断緩衝液 (それぞれ200μl )で6回、洗浄した。
BioReagents社から入手可能) に対する一次抗体を
1:1000 に ELISA 洗浄/遮断緩衝液で希釈し、ビーズに加え(100 ml/ウェル)、軌道シェーカ内で室温で1時間、インキュベートした。このビーズをELISA 洗浄/遮断緩衝液で6回、優しくろ過しながら洗浄した。二次抗体処置
(1:5000) 及び洗浄は一次抗体(ヤギ抗ウサギ抗体-HRP 複合体;カリフォルニア州カマリロ、Biosource社から入手可能)について解説した通りである。その後ビーズを 100 mlの化学発光性検出試薬 (スーパーシグナルピコ(原語:Super Signal Pico )化学発光基質TM;イリノイ州ロックフォード、Pierce社から入手可能) に再懸濁させ、発光Tecan プレート・リーダで読み取った。
疾患の進行に対する化合物14の効果を、リウマチ様関節炎の2匹のマウス・モデルで評価した(図2)。疾患を抗コラーゲン抗体及びリポ多糖(LPS)の投与により誘発する関節形成抗体モデル (Terato et al., J
Immunol 148:2103-2108, 1992)では、化合物14は 疾患の進行を用量依存的に阻害した(図2A)。メスのBalb/cマウスで0日目に抗タイプIIコラーゲンを、続いて3日後にLPSを静脈内投与することによりリウマチ様関節炎を誘発した。化合物Xは4日目から開始する2週間の間、1週間当り3回、静脈内投与され、最初に日に動物は疾患の証拠を示した。マウス1匹毎に、各脚を疾患について0から4のスケールを用いて測定し、合計臨床スコアを各動物に与えた(最大スコア =1-6)。6 mg/kgの化合物14を投与したところ、疾患の重篤度が最高50%、減少したが、 20 mg/kg の用量レベルではこの疾患が75%を超えて阻害された。
169:1459-1466, 2002)。疾患の最初の兆候後に開始した 6 又は 20 mg/kg の化合物14の投与により、伝播体のコントロールに比較して疾患の進行が阻害された(図2B)。やはり、疾患の進行はマウスごとに脚の状態の合計臨床スコアを用いて測定された。前にも見られたように、化合物14の量を増加させると、疾患重篤度の減少が向上した。
当業者であれば、ごく慣例的な実験を用いるのみで、ここに記載された化合物及びその使用法の均等物を数多く認識され、又は確認できることであろう。このような均等物は、本発明の範囲内にあると考えられ、また以下の請求項に網羅されるものである。上記の引用文献及び公開文献のすべてを、引用をもってここに援用することとする。
Claims (30)
- 式(I)の構造を有する化合物又はその薬学的に許容可能な塩
各Ar は、独立に、選択的に1乃至4個の置換基で置換される一個の芳香族又はヘテロ芳香族基であり;
各A は、独立に、C=O、C=S、及びSO2 から選択され、あるいは
A は、Zに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
B は存在しないか、あるいはN(R9)R10であり;
L は存在しないであり;
Mは存在しないか、あるいはC1-12アルキルであり;
Q は存在しないであり;
X はO、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;
Yは存在しないか、あるいは、C=O 及びSO2から選択され;
各Z は、独立に、O、S、NH、及びN-C1-6アルキルから選択され;あるいは
Z は、Aに隣り合うときには選択的に一個の共有結合であり;
R1 はH、-C1-6アルキル-B、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;
R2 及びR3 はそれぞれ独立にアリール、C1-6アラルキル、ヘテロアリール、及びC1-6へテロアラルキルから選択され;
R4 はN(R5)L-Q-R6であり;
R5 は水素であり;
R6 は水素、 C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、Ar-Y-、カルボシクリル、ヘテロシクリル、一個のN-末端保護基、アリール、C1-6アラルキル、R11ZAZ-C1-8アルキル-、R14Z-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、R11ZAZ-C1-8アルキル-ZAZ-C1-8アルキル-、ヘテロシクリルMZAZ-C1-8アルキル-、(R11O)(R12O)P(=O)O-C1-8アルキル-、(R13)2N-C1-12アルキル-、(R13)3N+-C1-12アルキル-、ヘテロシクリルM-、カルボシクリルM-、R14SO2C1-8アルキル-、及びR14SO2NHから選択され;あるいは
R5 及びR6 は共にC1-6アルキル-Y-C1-6アルキル、C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ-C1-6アルキル、ZAZ-C1-6アルキル-ZAZ、又は C1-6アルキル-Aであることで一個の環を形成し;
R7 及びR8 は、独立に、水素、C1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され;
R9 は水素、OH、及びC1-6アルキルから選択され;
R10 は一個のN-末端保護基であり;
R11 及びR12 は、独立に、水素、金属陽イオン、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;
各R13 は、独立に、水素、及びC1-6アルキルから選択され;そして
R14 は、独立に、水素、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、カルボシシクリル、ヘテロシクリル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され;そして
R15 はC1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシ、-C(O)OC1-6アルキル、-C(O)NHC1-6アルキル、及びC1-6アラルキルから選択され;
但し条件として配列ZAZがある場合は必ず、前記配列の少なくとも一つの構成員は一個の共有結合以外でなくてはならない、
化合物又はその薬学的に許容可能な塩。 - R6が一個のN-末端保護基である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、フルオレン-9-イルメトキシカルボニル、トリフェニルメチル、及びトリクロロエトキシカルボニルから選ばれる、請求項2に記載の化合物。
- R1が置換する炭素がD型立体化学的配置を有する、請求項1に記載の化合物。
- A がC=Oである、請求項1に記載の化合物。
- M がC1-8アルキルである、請求項1乃至5のいずれかに記載の化合物。
- B が存在しないである、請求項1に記載の化合物。
- X がOである、請求項1に記載の化合物。
- Z がOである、請求項1に記載の化合物。
- R7 及びR8 が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R9 がC1-6アルキルである、請求項1に記載の化合物。
- R11 及びR12 が、独立に、水素、金属陽イオン、及びC1-6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R1 がC1-6アルキル-B 及びC1-6アラルキルから選択される、請求項1に記載に化合物。
- R1 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項13に記載の化合物。
- R1 が、メチル、エチル、イソプロピル、カルボキシメチル、及びベンジルから選択される、請求項13に記載の化合物。
請求項14に記載の化合物。 - R2 がC1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項1に記載に化合物。
- R2 がC1-6アルキルフェニル、C1-6アルキルインドリル、C1-6アルキルチエニル、C1-6アルキルチアゾリル及びC1-6アルキルイソチアゾリルから選択される、請求項16に記載の化合物。
- R2 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項17に記載の化合物。
- R2 がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項17に記載の化合物。
- R2 がC1-6アルキルフェニル、及びC1-6アルキルインドリルから選択される、請求項17に記載の化合物。
- R3 がC1-6アラルキル及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される、請求項1に記載に化合物。
- R3 がヒドロキシ、ハロゲン、アミド、アミン、カルボン酸若しくはその塩、エステル、チオール及びチオエーテルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項21に記載の化合物。
- R3 がアルキル、トリハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ及びシアノから選択される一つ以上の置換基に置換されている、請求項21に記載の化合物。
- R3 がC1-6アルキルフェニル、及びC1-6アルキルインドリルから選択される、請求項21に記載の化合物。
- R6 がC1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6アラルキル、及びC1-6ヘテロアラルキルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R6 がブチル、アリル、プロパルギル、フェニルメチル、2-ピリジル、3-ピリジル、及び4-ピリジルから選択される一つ以上の置換基により置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R7 及びR8 が、独立に、水素及びC1-6アルキルから選択される、請求項1に記載の化合物。
- R2が置換する炭素が、D型立体化学的配置を有する、請求項1に記載の化合物。
- R3が置換する炭素が、D型立体化学的配置を有する、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1又はその薬学的に許容可能な塩に記載の化合物及び薬学的に許容可能なキャリヤーを含む、医薬組成物。
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