MX2012011298A - Derivados del acido 1-amino-2-ciclopropiletilboronico. - Google Patents

Derivados del acido 1-amino-2-ciclopropiletilboronico.

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Abstract

La presente invención proporciona nuevos compuestos útiles como inhibidores de proteasoma. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y métodos para usar las composiciones en el tratamiento de diferentes enfermedades.

Description

DERIVADOS DEL ACIDO l-AMINO-2-CICLOPROPILETILBORONICO REIVINDICACIÓN DE PRIORIDAD Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de patente Provisional U.S. Serie Número 61/319,464, presentada el 31 de marzo de 2010, que se incorpora en la presente por referencia en su totalidad.
CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con compuestos de ácido borónico y éster borónico útiles como inhibidores de proteasoma. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la invención y con métodos para usar las composiciones en el tratamiento de diferentes enfermedades.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los compuestos de ácido y éster borónico exhiben una variedad de actividades biológicas farmacéuticamente útiles. Shenvi et al., Pat. U.S. No. 4, 499, 082 (1985), describe que los ácidos borónicos peptidicos son inhibidores de algunas enzimas proteolíticas . Kettner and Shenvi, Pat. U.S. No. 5,187,157 (1993), Pat. U.S. No. 5,242,904 (1993) y Pat. U.S. No. 5,250,720 (1993), describen una clase de ácidos borónicos peptidicos que inhiben las proteasas similares a tripsina.
Kleeman et al., Pat . U.S. No. 5,169,841 (1992), describe ácidos borónicos peptidicos modificados ¿V-terminalmente que inhiben la acción de renina. Kinder et al., Pat. U.S. No. 5,106,948 (1992), describe que algunos compuestos del ácido borónico inhiben el crecimiento de células cancerígenas. Bachovchin et al., WO 07/0005991, describe compuestos del ácido borónico peptidicos que inhiben la proteína de activación de fibroblasto. Kettner et al., WO 01/02424 describe compuestos del ácido borónico peptidicos que inhiben la proteasa de hepatitis C viral.
Los compuestos del ácido y éster borónico mantienen una promesa particular como inhibidores de la proteasoma, una proteasa multicatalítica responsable de la mayoría de la rotación de proteínas intracelulares . Adams et al., Patente U.S. No. 5,780,454 (1998), describe compuestos de éster y ácido borónico peptidicos útiles como inhibidores de proteasoma. La referencia también describe el uso de compuestos de éster y ácido borónico para reducir la velocidad de degradación de proteínas musculares, para reducir la actividad de NF-?? en una célula, para reducir la velocidad de degradación de la proteína p53 en una célula, para inhibir la degradación de ciclina en una célula, para inhibir el crecimiento de una célula cancerígena y para inhibir la adhesión celular dependiente de NF-??. Furet et al., -WO . 02/096933, Chatterjee et, .al., WO 05/016859 y Bernadini et al, WO 05/021558 y O 06/08660, describen compuestos de éster y ácido borónico adicionales que se reportan que tienen actividad inhibidora de proteasoma.
Ciechanover, Cell, 79: 13-21 (1994), describe que la proteasoma es el componente proteolítico de la ruta de ubiquitina-proteasoma, en la que las proteínas se dirigen para la degradación por la conjugación a múltiples moléculas de ubiquitina. Ciechanover también describe que la ruta de ubiquitina-proteasoma juega un papel clave en una variedad de procesos fisiológicos importantes. Rivett et ai., Biochem. J. 291:1 (1993) describe que la proteasoma exhibe actividades trípticas, quimiotrípticas y peptidilglutamil peptidasa. Constituyendo el núcleo catalítico de la proteasoma 26S está la proteasoma 20S. McCormack et al., Biochemistry 37:7792 (1998), muestra que una variedad de sustratos peptídicos, que incluyen Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, Z-Leu-Leu-Arg-AMC y Z-Leu-Leu-Glu-2NA, en donde Suc es N-succinilo, AMC es 7-amino-4-metilcumarina y 2NA es 2-naftilamina, se escinden por la proteasoma 20S.
La inhibición de proteasoma representa una nueva estrategia importante en el tratamiento de cáncer. ing et al., Science 274:1652-1659 (1996), describe un papel esencial para la ruta de ubiquitina-proteasoma en el ciclo de regulación celular, crecimiento neoplásico y metástasis. Los autores muestran que un número de proteínas reguladoras claves, incluyendo las ciclinas, y las cinasas dependientes de ciclina p21 y p27KIP1, se degradan temporalmente durante el ciclo celular por la ruta de ubiquitina-proteasoma . La degradación ordenada de estas proteínas se requiere para que la célula progrese a través del ciclo celular y para experimentar mitosis.
Además, la ruta de ubiquitina-proteasoma se requiere para la regulación transcripcional . Palombella et al., Cell, 78:773 (1994), muestra que la activación del factor de transcripción NF-?? se regula por la degradación mediada por proteasoma de la proteína inhibidora ? ?. En cambio, NF-KB juega un papel central en la regulación de los genes involucrados en las respuestas inmunes e inflamatorias. Read et al., Immunity 2:493-506 (1995), muestra que la ruta de ubiquitina-proteasoma se requiere para la expresión de la moléculas de adhesión celular, tales como E-selectina, ICAM-1 y VCAM-1. Zetter, Seminare in Cáncer Biology 4:219-229 (1993), muestra que las moléculas de adhesión celular están involucradas en la metástasis y angiogénesis tumoral in vivo, dirigiendo la adhesión y extravasación de las células tumores y de la vasculatura a sitios de tejido distantes dentro del cuerpo. Además, Beg and Baltimore, Science 274:782 (1996), muestra que NF-?? es un factor de control anti-apoptótico, y la inhibición de la activación de NF- ? hace a las células más sensibles a estrés ambiental y agentes citotóxicos.
El inhibidor de proteasoma VELCADE® (bortezomib; ácido A7-2-pirazincarbonil-L-fenilalanin-L-leucinborónico) es el primer inhibidor de proteasoma para lograr una aprobación reguladora. Mitsiades et al., Current Drug Targets, 7:1341 (2006) , revisa los estudios clínicos que conducen a la aprobación de bortezomib para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido por lo menos una terapia previa. Fisher et al., J. Clin. Oncol., 30:4867, describe un estudio de Fase II multi-centro, internacional que confirma la actividad de bortezomib en pacientes con linfoma de células de manto de recaída o refractarias. Ishii et al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 7:359 (2007) y Roccaro et al., Curr. Pharm. Biotech., 7:1341 (2006), describen un número de mecanismos moleculares que podrían contribuir a las actividades antitumorales de bortezomib.
El análisis estructural reportado por Voges et al., Annu . Rev. Biochem., 68:1015 (1999) revela que la proteasoma 20S comprende 28 subunidades, con las subunidades catalíticas ß?, ß2 y ß5 que son las responsables de la actividad de peptidilglutamilo, tríptica y quimiotríptica peptidasa, respectivamente. Rivett et al., Curr. Protein Pept. Sci., 5:153 (2004) describe que cuando la proteasoma se expone a ciertas citosinas, que incluyen IFN-? y TNF- , las subunidades ß?, ß2 y ß5 se reemplazan con subunidades catalíticas alternadas, ß??, ß.2? y ß5?, para formar . una forma variante de las proteasoma conocida como la inmunoproteasoma.
Orlowski, Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program) 220 (2005), describe que la inmunoproteasoma también se expresa constitutivamente en algunas células derivadas de precursores hematopoyéticos . El autor sugiere que los inhibidores específicos para la inmunoproteasoma pueden permitir la terapia dirigida contra cánceres que surgen de orígenes hematológicos, por lo que se conservan potencialmente los tejidos normales, tales como tejidos gastrointestinales y neurológicos, de los efectos secundarios .
Como se evidencia por las referencias anteriores, la proteasoma representa un blanco importante para la intervención terapéutica. De esta manera, hay una necesidad continua de inhibidores de proteasoma nuevos y/o mejorados.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos que son inhibidores efectivos de una o más actividades de peptidasa de la proteasoma. Estos compuestos son útiles para inhibir la actividad de proteasoma in vitro e in vivo, y son especialmente útiles para el tratamiento de diferentes enfermedades proliferativas celulares.
Los compuestos de la invención son de la fórmula general o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido del ácido borónico del mismo, en donde: A es 0, 1 ó 2; P es hidrógeno o un radical de bloqueo de un grupo amino; cada Ra2 es independientemente hidrógeno, alifático Ci-6 , fluoroalifático Ci-6 , - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC (=NR4) NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R )2, -(CH2)ro-CH2-N(R4)CON(R)2, ~(CH2)m- CH(R6)N(R4)2, -(CH2)m-CH(R5)-OR5 o - (CH2) m-CH (R5) -SR5; cada Y es independientemente hidrógeno, -CN, -N02, o - S(0)2-R10; cada RB es independientemente un sistema de anillo mono o biciclico sustituido o insustituido; cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático sustituido o insustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados juntos con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo de 4 a 8 miembros sustituido o insustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de seleccionados de , O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático sustituido o insustituido, arilo, heteroarilo o heterociclilo; cada R6 es independientemente un grupo alifático sustituido o insustituido, arilo o heteroarilo; cada R10 es independientemente alifático Ci-6 , arilo C6-io o -N(R)2; m es 0, 1 ó 2; y Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidroxi, alcoxi, ariloxi o aralcoxi; o Z1 y Z2 forman juntos un radical derivado de un agente de acomplej amiento de ácido borónico.
A menos que se establezca explícitamente lo contrario, el término "proteasoma" se pretende que se refiere a proteasoma constitutiva, inmunoproteasoma, o ambas.
El término "alifático" o "grupo alifático", como se usa en la presente, significa un hidrocarburo C1-12 cíclico de cadena lineal o ramificada, sustituido o insustituido, que es completamente saturado o que contiene una o más unidades de insaturación, pero que no es aromático. Por ejemplo, los grupos alifáticos apropiados incluyen grupos alquilo, alquenilo o alquinilo lineales, ramificados o cíclicos sustituidos o insustituidos y híbridos de los mismos, tales como (cicloalquil) -alquilo, (cicloalquenil) -alquilo o (cicloalquil) -alquenilo. En las diferentes modalidades, el grupo alifático tiene 1 a 12, l a 8, l a 6, I a 4 ó l a 3 carbonos .
Los términos "alquilo", "alquenilo" y "alquinilo", usados solos o como parte de un radical más grande, se refieren a un grupo alifático de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 12 átomos de carbono. Para propósitos de la presente invención, el término "alquilo" será usado cuando el átomo de carbono que enlaza el grupo alifático al resto de la molécula sea un átomo de carbono saturado. Sin embargo, un grupo alquilo puede incluir insaturación en otros átomos de carbono. De esta manera, los grupos alquilo incluyen, sin limitación, metilo, etilo, propilo, alilo, propargilo, butilo, pentilo y hexilo.
Para propósitos de la presente invención, el término "alquenilo" será usado cuando el átomo de carbono que enlaza el grupo alifático al resto de la molécula forma parte de un enlace doble carbono-carbono. Los grupos alquenilo incluyen, sin limitación, vinilo, 1-propenilo, 1-butenilo, 1-pentenilo y 1-hexenilo.
Para propósitos de la presente invención, el término "alquinilo" será usado cuando el átomo de carbono que enlaza el grupo alifático al resto de la molécula forma parte de un enlace triple carbono-carbono. Los grupos alquinilo incluyen, sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo y 1-hexinilo.
El término "cicloalifático", usado sólo o como parte de un radical más grande, se refiere a un sistema de anillo alifático, cíclico, saturado o parcialmente saturado que tiene de 3 a aproximadamente 14 miembros, en donde el sistema de anillo alifático está opcionalmente sustituido. En algunas modalidades, el cicloalifático es un hidrocarburo monocíclico que tiene 3-8 ó 3-6 átomos de carbono de anillo. Ejemplos no limitantes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo, ciclohexenilo, cicloheptilo, cicloheptenilo, ciclooctilo, ciclooctenilo y ciclooctadienilo. En algunas modalidades, el cicloalifático es un hidrocarburo bicíclico de puente o fusionado que tiene 6-12, 6-10 ó 6-8 átomos de carbono de anillo, en donde cualquier anillo individual en el sistema de anillo bicíclico tiene de 3-8 miembros.
En algunas modalidades, dos sustituyentes adyacentes en el anillo cicloalifático, tomados junto con los átomos del anillo que interviene, forman un anillo de 3 a 8 miembros no aromático o de 5 a 6 miembros aromático fusionado opcionalmente sustituido, que tiene 0-3 heteroátomos del anillo seleccionado del grupo que consiste de O, N y S. De esta manera, el término "cicloalifático" incluye anillos alifáticos que se fusionan a uno o más anillos de arilo, heteroarilo o heterociclilo . Ejemplos no limitantes incluyen indanilo, 5, 6, 7 , 8-tetrahidroquinoxalinilo, decahidronaftilo o tetrahidronaftilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo alifático.
Los términos "arilo" y "ar-", usados solos o como parte de un radical más grande, por ejemplo, "aralquilo", "aralcoxi" o "ariloxialquilo", se refieren a un hidrocarburo aromático Ce a Ci4, que comprende uno a tres anillos, cada uno de los cuales es opcionalmente sustituido. De preferencia, el grupo arilo es un grupo arilo C6-io · Los grupos arilo incluyen, sin limitación, fenilo, naftilo y antracenilo. En algunas modalidades, dos sustituyentes adyacentes en el anillo arilo, tomados junto con los átomos de anillo de intervención, forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o de 4 a 8 miembros no aromático fusionado opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de O, N y S. De esta manera, el término "arilo", como se usa en la presente, incluye los grupos en los que un anillo arilo se fusiona a uno o más anillos heteroarilo, cicloalifático o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión es en el anillo aromático. Ejemplos no limitantes de tales sistemas de anillos fusionados incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, fluorenilo, indanilo, fenantridinilo, tetrahidronaftilo, indolinilo, fenoxazinilo, benzodioxanilo y benzodioxolilo. Un grupo arilo puede ser mono-, bi-, tri-, o policiclico, de preferencia mono-, bi- o triciclico, más preferentemente mono- o bicíclico. El término "arilo" puede usarse intercambiablemente con los términos "grupos arilo", "radical arilo" y "anillo arilo".
Un grupo "aralquilo" o "arilalquilo" comprende un grupo arilo enlazado covalentemente a un grupo alquilo, cualquiera de los cuales independientemente se sustituye opcionalmente. De preferencia, el grupo aralquilo es arilo C6-io -alquilo (Ci-6) , arilo C6-io -alquilo (Ci-4) o arilo C6-io -alquilo (Ci-3) , que incluye, sin limitación, bencilo, fenetilo y naftilmetilo .
Los términos "heteroarilo" y "heteroar-", usados solos o como parte de un radical más grande, por ejemplo, heteroaralquilo, o "heteroaralcoxi", se refieren a grupos que tienen de 5 a 14 átomos de anillo, de preferencia 5, 6, 9 ó 10 átomos de anillo; que tienen 6, 10 ó 14 electrones n compartidos en un arreglo cíclico; y que tienen, además de átomos de carbono, de uno a cuatro heteroátomos . El término "heteroátomo" se refiere a nitrógeno, oxígeno o azufre e incluye cualquier forma oxidada de nitrógeno o azufre, y cualquier forma cuaternizada de un nitrógeno básico. De esta manera, cuando se usa con referencia a un átomo d,e anillo de un heteroarilo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno oxidado (como en piridina N-óxido) . Algunos átomos de nitrógeno de los grupos heteroarilo de 5 miembros también son sustituibles, como se define adicionalmente a continuación. Los grupos heteroarilo incluyen, sin limitación, radicales derivados de tiofeno, furano, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiazol, isotiazol, tiadiazol, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolizina, naftiridina, pteridina, pirrolopiridina, imidazopiridina, oxazolopiridina, tiazolopiridina, triazolopiridina, pirrolopirimidina, purina y triazolopirimidina . Como se usa en la presente, la frase "radical derivado de" significa un radical monovalente producido por la remoción de un radical hidrógeno del sistema de anillo heteroaromático padre. El radical (es decir, el punto de unión del heteroarilo al resto de la molécula) puede crearse en cualquier posición sustituible en cualquier anillo del sistema de anillo de heteroarilo padre.
En algunas modalidades, dos sustituyentes adyacentes en el heteroarilo, tomados junto con los átomos de carbono de intervención, forman un anillo de 5 a 6 miembros aromático o de 4 a 8 miembros no aromático fusionado, opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S. De esta manera, los términos "heteroarilo" y "heteroar-", como se usan en la presente, también incluyen los grupos en los que se fusiona un anillo a heteroaromático a uno o más anillos arilo, cicloalifático o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión es en el anillo heteroaromático. Ejemplos no limitantes incluyen indolilo, isoindolilo, benzotienilo, benzofuranilo, dibenzofuranilo, indazolilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, cinolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, 4H— quinolizinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo y pirido [2, 3-b] -1, 4-oxazin-3 (4H) -ona. Un grupo heteroarilo puede ser mono-, bi-, tri- o policiclico, de preferencia mono-, bi- o triciclico, más preferentemente mono- o biciclico. El término "heteroarilo" puede usarse intercambiablemente con los términos "anillo heteroarilo" o "grupo heteroarilo", cualquiera de estos términos incluye los anillos que son opcionalmente sustituidos. El término "heteroaralquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heteroarilo, en donde las porciones de alquilo y heteroarilo independientemente son opcionalmente sustituidas.
Como se usa en la presente, los términos "anillo aromático" y "sistema de anillo aromático" se refieren a un grupo mono-, bi- o triciclico opcionalmente sustituido que tiene 0-6, de preferencia 0r4 heteroátomos de anillo, y que tiene 6, 10 ó 14 electrones n compartidos en un arreglo cíclico. De esta manera, los términos "anillo aromático" y "sistema de anillo aromático" abarcan los grupos arilo y heteroarilo.
Como se usa en la presente, los términos "heterociclo" , "heterociclilo", "radical heterocíclico" y "anillo heterocíclico" se usan intercambiablemente y se refieren a un radical monocíclico de 3- a 7 miembros estable, o a un radical fusionado de 7- a 10 miembros o un radical heterocíclico bicíclico de 6- a 10 miembros de puente que es ya sea saturado o parcialmente insaturado, y que tiene, además de átomos de carbono, uno o más, de preferencia una a cuatro, heteroátomos, como se definió anteriormente. Cuando se usa con referencia a un átomo de anillo de un heterociclo, el término "nitrógeno" incluye un nitrógeno sustituido. Como un ejemplo, en un anillo de heterociclilo que tiene de 1-3 heteroátomos seleccionado de oxígeno, azufre o nitrógeno, el nitrógeno puede ser N (como en 3, 4-dihidro-2H-pirrolilo) , NH (como en pirrolidinilo) , o +NR (como en pirrolidinilo N-sustituido) . Un anillo heterocíclico puede unirse a su grupo colgante en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulte en una estructura estable, y cualquiera de los átomos de anillo puede sustituirse opcionalmente . Ejemplos de tales radicales heterocíclicos saturados o parcialmente insaturados incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, pirrolidinilo, pirrolidonilo, piperidinilo, pirrolinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, oxazolidinilo, piperazinilo, dioxanilo, dioxolanilo, diazepinilo, oxazepinilo, tiazepinilo, morfolinilo y quinuclidinilo.
En algunas modalidades, dos sustituyentes adyacentes en un anillo heterociclico, tomados junto con los átomos del anillo de intervención, forman un anillo no aromático de 3 a 8 miembros o aromático de 5 a 6 miembros fusionado opcionalmente sustituido que tiene 0-3 heteroátomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de 0, N y S. De esta manera, los términos "heterociclo", "heterociclilo", "anillo heterociclilo", "anillo heterociclico", "radical heterociclico" y "radical heterociclico", se usan intercambiablemente en la presente, e incluyen los grupos en los que un anillo heterociclilo se fusiona a uno o más anillos de arilo, heteroarilo o cicloalifático, tales como indolinilo, 3tf-indolilo, cromanilo, fenantridinilo o tetrahidroquinolinilo, en donde el radical o punto de unión es en el anillo heterociclilo. Un grupo heterociclilo puede ser mono-, bi-, tri- o policiclico, de preferencia mono-, bi-o triciclico, más preferentemente mono- o biciclico. El término "heterociclilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido por un heterociclilo, en donde las porciones de alquilo y heterociclilo independientemente se sustituyen opcionalmente .
Como se usa en la presente, el término "parcialmente insaturado" se refiere a un radical de anillo que incluye por lo menos un enlace doble o triple entre los átomos de anillo. El término "parcialmente insaturado" se pretende que abarca anillos que tienen sitios múltiples de insaturación, pero no se pretende que incluye los radicales arilo o heteroarilo, como se define en la presente.
Los términos "haloalifático", "haloalquilo", "haloalquenilo" y "haloalcoxi" se refieren a un grupo alifático, alquilo, alquenilo o alcoxi, como podría ser el caso, que se sustituye con uno o más átomos de halógeno. Como se usa en la presente, el término "halógeno" o "halo" significa F, Cl, Br o I. El término "fluoroalifático" se refiere a un haloalifático en donde el halógeno es fluoro, incluyendo los grupos alifáticos perfluorados . Ejemplos de los grupos fluoroalifáticos incluyen, sin limitación, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2-fluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoroetilo, 1, 1, 2-trifluoroetilo, 1,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo.
El término "grupo enlazador" o "enlazador" significa un radical orgánico que conecta dos partes de un compuesto. Los enlazadores comprenden típicamente un átomo, tal como oxígeno o azufre, una unidad, tal como -NH-, -CH2-, -C.(O)-, -C(0)-NH-o una cadena de átomos, tal como una cadena de alquileno. La masa molecular de un enlazador está típicamente en el intervalo de aproximadamente 14 a 200, de preferencia en el intervalo de 14 a 96 con una longitud de hasta aproximadamente seis átomos. En algunas modalidades, el enlazador es una cadena de alquileno Ci_6 .
El término "alquileno" se refiere a un grupo alquilo bivalente. Una "cadena alquileno" es un grupo polimetileno, es decir, -(CH2)-X-, en donde x es un entero positivo, de preferencia de 1 a 6, de 1 a , de 1 a 3, de 1 a 2, o de 2 a 3. Una cadena de alquileno sustituida es un grupo polimetileno en el que uno o más átomos de hidrógeno de metileno se reemplazan con un sustituyente . Los sustituyentes apropiados incluyen los descritos a continuación para un grupo alifático sustituido. Una cadena alquileno también puede sustituirse en una o más posiciones con un grupo alifático o un grupo alifático sustituido.
Una cadena de alquileno también puede interrumpirse opcionalmente por un grupo funcional. Una cadena de alquileno se "interrumpe" por un grupo funcional cuando una unidad de metileno interna se reemplaza con el grupo funcional. Ejemplos no limitantes de los "grupos funcionales de intervención apropiados" incluyen -C (R*) =C (R* ) -, -C=C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(0)2-, -S(0)2N(R+)-, -N (R* ) -N(R+)CO-, -N(R+)C(0)N(R+) -,- -N (R+) C (=NR+) -N (R+) - , ' -N (R+) -C (=NR+) -, N(R+)C02-, -N(R+)S02-, -N (R+) S02N (R+) -, -0C(0)-, -0C(0)0-, -OC(0)N(R+)-, -C(0)-, -C02-, -C(0)N(R+)-, -C(0)-C(0)-, C (=NR+) -N (R+) -, -C(NR+)=N-, -C(=NR+)-0-, -C(OR*)=N-, -C(R°)=N-0-, o -N (R+) -N (R+) - . Cada R+, independientemente, es hidrógeno o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido, alifático o dos R+ en el mismo átomo de nitrógeno, tomados juntos con el átomo de nitrógeno, forman un anillo aromático o no aromático de 5-8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos de anillo seleccionados de N, 0 y S. Cada R* es independientemente hidrógeno o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo alifático, opcionalmente sustituido.
Ejemplos de las cadenas de alquileno C3-6 que se han "interrumpido" con -O- incluyen, por ejemplo, -CH2OCH2-, CH20(CH2)2-, -CH20(CH2)3-, -CH20 (CH2) 4-, - (CH2).2OCH2-, (CH2)20(CH2)2-, -(CH2)20(CH2)3-, - (CH2) 30 (CH2) -, - (CH2) 30 (CH2) 2- y - (CH2) 40 (CH2) - . Otros ejemplos de las cadenas de alquileno que se "interrumpen" con grupos funcionales incluyen -CH2ZCH2-, -CH2Z(CH2)2-, -CH2Z(CH2)3-, -CH2Z (CH2 ) 4- , - (CH2) 2ZCH2-, (CH2)2Z(CH2)2-, -(CH2)2Z(CH2)3-, - (CH2) 3Z (CH2) -, - (CH2) 3Z (CH2) 2- y - (CH2) 4Z(CH2) -, en donde Z es uno de los grupos funcionales de "interrupción" listados anteriormente.
Un experimentado en la técnica reconocerá que cuando una cadena de alquileno que tiene una interrupción se enlaza a un grupo funcional, algunas combinaciones no serian suficientemente estables para el uso farmacéutico. De manera similar, algunas combinaciones de T1 y R2c, o T2 y R2d, no serian suficientemente estables para el uso farmacéutico. Sólo los compuestos estables o químicamente factibles están dentro del alcance de la presente invención. Un compuesto estable o químicamente factible es el que mantiene su integridad suficientemente larga para ser útil para la administración terapéutica o profiláctica a un paciente. De preferencia, la estructura química no se altera sustancialmente cuando se mantiene a una temperatura menor de -70°C, menor de -50°C, menor de -20°C, menor de 0°C o menor de 20 °C, en ausencia de humedad u otras condiciones químicamente reactivas durante por lo menos una semana.
El término "sustituido", como se usa en la presente, significa que un radical hidrógeno del radical designado se reemplaza con el radical de un sustituyente especificado, con la condición de que la sustitución resulte en un compuesto estable o químicamente factible. El término "sustituible", como se usa con referencia a un átomo designado, significa que se enlaza al átomo un radical hidrógeno, que puede reemplazarse con el radical de un sustituyente apropiado.
La frase "uno o más sustituyentes", como se usa en la presente, se refiere a un número de sustituyentes que iguala de uno al número máximo de sustituyentes posibles basados en el número de sitios de unión disponibles, con la condición de que se satisfagan las condiciones anteriores de estabilidad y factibilidad química. A menos que se indique lo contrario, un grupo opcionalmente sustituido puede tener un sustituyente en cada posición sustituible del grupo, y los sustituyentes pueden ser los mismos o diferentes.
Como se usa en la presente, el término "seleccionado independientemente" significa que pueden seleccionarse los mismos o diferentes valores para múltiples casos de una variable dada en un compuesto simple.
Un grupo arilo (incluyendo el radical arilo en aralquilo, aralcoxi, ariloxialquilo y similares) o heteroarilo (incluyendo el radical heteroarilo en heteroaralquilo y heteroaralcoxi y similares) puede contener uno o más sustituyentes. Ejemplos no limitantes de los sustituyentes apropiados en el átomo de carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo incluyen -halo, -N02, -CN, -R*, -C(R*)=C( *)2f -C=C-R*, -OR*, -SR°, -S(0)R°, -S02R°, -S03R*, -S02N(R+)2, -N(R+)2, -NR+C(0)R*, -NR+C (O) N (R+) 2f -N (R+) C (=NR+) -N(R+)2, -N(R+)C(=NR+) -Rc, -NR+C02R°, -NR+S02R°, -NR+S02N (R+) 2, -0-C(0)R*, -0-C02R*, -OC(0)N(R+)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(O)-C(0)R*, -C(0)N(R+)2, -C (0)N(R+) -OR*, -C (O) N (R+) C (=NR+) -N (R+) 2, -N(R+)C(=NR+)-N(R+)-C(0)R*, -C (=NR+) -N (R+) 2, -C (=NR+) -OR* , N(R+) -N(R+)2, -C(=NR+)-N(R+)-OR*, -C (R° ) =N-0R*, -P(0)(R*)2, -P(O) (OR*)2, -0-P.(0)-OR* y -P (O) (NR+) -N (R+) 2, en donde R° es un grupo alifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido, y R+ y R* son como se definieron anteriormente, o dos sustituyentes adyacentes, tomados junto con sus átomos de intervención, forman un anillo de 5-6 miembros insaturado o parcialmente insaturado que tiene 0-3 átomos de anillo seleccionados del grupo que consiste de N, 0 y S.
Un grupo alifático o un anillo heterocíclico no aromático pueden sustituirse con uno o más sustituyentes. Ejemplos de los sustituyentes apropiados en el carbono saturado de un grupo alifático o de un anillo heterocíclico no aromático incluyen, sin limitación, los listados anteriormente para el carbono insaturado de un grupo arilo o heteroarilo y los siguientes: =0, =S, =C(R*)2, =N-N(R*)2, =N-OR*, =N-NHC(0)R*, =N-NHC02R°, =N-NHS02R° o =N-R*, en donde cada R* y R° es como se definió anteriormente.
Los sustituyentes apropiados en un átomo de nitrógeno sustituible de un anillo de heteroarilo o heterocíclico no aromático incluyen, sin limitación, -R*, -N(R*)2, -C(0)R*, -C02R*, -C(0)-C(0)R* -C(0)CH2C(0)R*, -S02R*, -S02N(R*)2, -C (=S)N (R*)2, -C(=NH)-N(R*)2 y -NR*S02R*; en donde cada R* es como se definió anteriormente. Un átomo de nitrógeno de anillo de un anillo heteroarilo o heterocíclico no aromático también puede oxidarse para formar el compuesto de N-hidroxi o W-óxido correspondiente. Un ejemplo no limitante de tal heteroarilo que tiene un átomo de nitrógeno de anillo oxidado es N-oxidopiridilo .
El término "aproximadamente" se usa en la presente para referirse a cerca de, en la región de, más o menos, o alrededor de. Cuando el término "aproximadamente" se usa en conjunto con un intervalo numérico, éste modifica tal intervalo extendiendo los limites encima y debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximadamente" se usa en la presente para modificar un valor numérico mayor y menor del valor establecido por una varianza de 10%.
Como se usa en la presente, el término "comprende" significa "incluye, pero no se limita a".
Será evidente para un experimentado en la técnica que algunos compuestos de esta invención pueden existir en las formas tautoméricas, todas estas formas tautoméricas de los compuestos están dentro del alcance de la invención. A menos que se establezca lo contrario, las estructuras representadas en la presente también significa que incluyen todos los isómeros geométricos (o conformacionales) , es decir, isómeros de enlaces dobles (Z) y (E) e isómeros conformacionales (Z) y (£) , asi como todas las formas estereoquímicas de la estructura; es decir, las configuraciones R y S para cada centro asimétrico. Por lo tanto, los isómeros estereoquímicos simples así como las mezclas enantioméricas y diastereoméricas de los presentes compuestos están dentro del alcance de la invención. Cuando una mezcla se enriquece en un estereoisómero con relación a otro estereoisómero, la mezcla puede contener, por ejemplo, un exceso enantiomérico de por lo menos 50%, 75%, 90%, 99% ó 99.5%.
A menos que se establezca lo contrario, las estructuras representadas en la presente también se entiende que incluyen los compuestos que difieren solamente en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, los compuestos que tienen la presente estructura excepto por el reemplazamiento de un átomo de hidrógeno por uno de deuterio o tritio, o el reemplazamiento de un átomo de carbono por un carbono enriquecido en 13C- o 14C están dentro del alcance de la invención.
En los compuestos de la fórmula (I) , la variable P es hidrógeno o un radical de bloqueo de grupo amino. Los ejemplos no limitantes de los radicales de bloqueo de grupo amino pueden encontrarse en P.G.M. uts and T. . Greene, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John iley & Sons, NJ (2007), e incluyen, por ejemplo, los grupos acilo, sulfonilo, oxiacilo y aminoacilo.
En algunas modalidades, P es Rc-C(0)-, Rc-0-C(0)-, Rc-N (R4c) -C (O) -, Rc-S(0)2- o Rc-N (R4c) -S (0)2-, en donde Rc se selecciona del grupo que consiste de alifático Ci-6 , fluoroalifático Ci_6 , -RD, -T1-RD y -T1-Rc, y las variables T1, RD, R2c. y Rc tienen los valores descritos a continuación.
La variable R4c es hidrógeno, alguilo C1-4, fluoroalquilo C1-4, o C6-10 ar (alquilo C1-4) , la porción arilo de la cual está sustituida o insustituida . En algunas modalidades, R4c es hidrógeno o alquilo C1-4. En algunas modalidades particulares, R4c es hidrógeno.
La variable T1 es una cadena de alquileno C1-6 sustituida con 0-2 seleccionados independientemente de R3 o R3b, en donde la cadena de alquileno se interrumpe opcionalmente por -C (R5) =C (R5) -, -C=C- o -0-. Cada uno de R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de -F, -OH, O (alquilo C1-4) , -CN, -N(R4)2, -C (O) (alquilo C1-4) , -C02H, -C02(alquilo C1-4) , -C(0)NH2y -C (O) -NH (alquilo Ci_4 ) . Cada R3b es independientemente un alifático C1-3 sustituido opcionalmente con R3a o R7. Cada R7 es un grupo aromático sustituido o insustituido . En algunas modalidades, T1 es una cadena de alquileno C1-.4.
La variable R2c es halo, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C (O) N (R4 ) 2, -NR4C02R6, -N(R)S02R6, -N(R )S02N(R )2, -0-C(0)R5, -OC (O) N (R4) 2, -C(0)R5, -C02R5 o -C(0)N(R )2, en donde: cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados juntos con el átomo de nitrógeno, forman un anillo de heterociclilo de 4 a 8 miembros opcionalmente sustituido que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, O y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático, arilo, heteroarilo o heterociclilo opcionalmente sustituido; y cada R6 es independientemente un grupo alifático, arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido.
La variable RD es un anillo aromático, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido, cualquiera de los cuales se fusiona opcionalmente a un anillo aromático, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido. Cada átomo de carbono del anillo saturado en RD está insustituido o sustituido con =0, Rd o R8d. Cada átomo de carbono del anillo insaturado en RD está insustituido o se sustituye con Rd o R8d. Cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible en RD está insustituido o se sustituye con -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, alifático Ci_4, un arilo C^-io sustituido o insustituido, o un C6-io ar (C1-4) alquilo, la porción arilo del cual está sustituida o insustituida .
En algunas modalidades, uno o dos átomos de carbono del anillo saturado en RD se sustituyen con =0; los átomos de carbono del anillo sustituible restante en RD se sustituyen con 0-2 Rd y 0-2 R8d; y cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible en .RD está insustituido o se sustituye con -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, alifático Ci_4, un arilo Ce-?? sustituido o insustituido o un Ce-?? ar ( C1-4) alquilo, la porción arilo del cual está sustituida o insustituida .
Cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de alifático Ci_6, fluoroalifático C1-6, halo, -Rld, -R2d, -T2-Rld, y -T2-R2d, en donde las variables T2, Rld, R2d y R8d tienen los valores descritos a continuación.
T2 es una cadena de alquileno Ci-6 sustituida con 0-2 seleccionados independientemente de R3a o R3b, en donde la cadena de alquileno se interrumpe opcionalmente con C(R5)=C(R5)-, -C=C- o -0-. Las variables R3a y R3b tienen los valores descritos anteriormente.
Cada Rld es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido.
Cada Rd es independientemente -N02, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R5, -0R5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR C(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -N ( R4 ) C ( =NR4 ) -N ( R4 ) 2, -N (R4) C (=NR4) -R6, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, -N (R4) S02N (R4) 2, -0-C(0)R5, OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C (O) N (R4) -OR5, -C(0)N(R )C(=NR )-N(R4)2, -N (R4 ) C (=NR4 ) -N (R4 ) -C (O) R5 o -C(=NR4)-N(R4)2.
Cada R8d se selecciona independientemente del grupo que consiste de alifático Ci_4, fluoroalifático Ci-4, halo, -OH, -O(alifático Ci_4) , -NH2, -NH (alifático C1-4) y -N (alifático Ci-4)2.
En algunas modalidades, RD es un sistema de anillo mono o biciclico sustituido o insustituido seleccionado del grupo que consiste de furanilo, tienilo, pirrolilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, fenilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzotiazolilo, indolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, bencimidazolilo, indazolilo, purinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo y dihidrobenzoxazinilo. En algunas modalidades, RD es un sistema de anillo mono- o biciclico sustituido o insustituido seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo y dihidrobenzoxazinilo.
En algunas modalidades, RD es un sistema de anillo mono-o bicíclico sustituido o insustituido seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirazinilo, benzotiazolilo, indolilo, isoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo y dihidrobenzoxazinilo .
En algunas modalidades, RD es un sistema de anillo triciclico sustituido o insustituido seleccionado del grupo que consiste de dibenzofuranilo, dibenzotienilo, indenopiridilo, benzofuropiridilo, benzotienopiridilo, benzofuropirazinilo, S, S-dioxodibenzotiofenilo, xantenilo, dibenzo-1, -dioxinilo, fenoxatiinilo, fenoxazinilo, fenotiazinilo, piridoindolilo, acridinilo y fenantridinilo. En algunas modalidades, RD es un sistema de anillo triciclico sustituido o insustituido seleccionado del grupo que consiste de benzofuropiridilo, piridoindolilo y benzofuropirazinilo . En algunas modalidades, RD es benzofuropiridilo sustituido o insustituido .
En algunas modalidades, uno o dos átomos de carbono de anillo saturado en RD se sustituyen con =0, y los átomos de carbono sustituibles restantes en RD se sustituyen con 0-1 Rd y 0-2 R8d, en donde: cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de alifático Ci_6, fluoroalifático Ci-6, halo, -Rld, -R2d, -T2-Rld y -T2-R2d; T2 es una cadena de alquileno C1-3 que está insustituida o se sustituye con R o R ; cada Rld es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido; y cada R2d es independientemente -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C (O) N (R4 ) 2, -0-C(0)R5, -OC(0)N(R)2, -C(0)R5, -C02R5 o -C(0)N(R4)2- En algunas modalidades, la variable Rd tiene la fórmula -Q-RE, en donde Q es -O-, -NH-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)- o -CH2-, y RE es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido. En algunas modalidades, RE es un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, la variable Rd tiene la fórmula -Q-RE, en donde Q es un enlace y RE es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido. En algunas modalidades, RE es un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, quinolinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, indolilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo sustituido o insustituido. En algunas modalidades, RE es un anillo fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo, piperidinilo, . piperazinilo o morfolinilo sustituido o insustituido .
En algunas modalidades, P tiene la fórmula Rc-C(0)-, en donde Rc es alquilo Ci-4 , fluoroalquilo C1-4 o C6-i0 ar(Ci_4)-alquilo, la porción arilo del cual está sustituida o insustituida . En algunas de estas modalidades, P se selecciona del grupo que consiste de acetilo, trifluoroacetilo y fenilacetilo .
En algunas otras modalidades, P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo o quinoxalinilo sustituido o insustituido. En algunas modalidades, P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde R° es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En algunas modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde RD es un fenilo o pirazinilo, sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En algunas modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde RD es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -0-RE, y RE es un fenilo sustituido o insustituido. En algunas otras modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde RD es un fenilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -0-RE, y RE es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo sustituido .o insustituido.
En algunas otras modalidades, P tiene la fórmula RC-SC>2-, en donde Rc es -RD o -T1-RD, en donde T1 es alquileno Ci_4 y RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En algunas modalidades, P tiene la fórmula RD-S02~, en donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido o insustituido . En algunas modalidades, P tiene la fórmula RD-S02-, en donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, indolilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En algunas modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-SC>2-, en donde RD es un piridinilo, pirazinilo, o pirimidinilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -0-RE y RE es un fenilo sustituido o insustituido. En algunas otras modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-S02~, en donde RD es un fenilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -0-RE, y RE es un piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo o indolilo sustituido o insustituido.
Cada variable Ra2 es independientemente alifático Ci-6 fluoroalifático Ci_6 , - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC (=NR4) NH-Y, - (CH2) m-CH2-CON (R4) 2, - (CH2) m-CH2-N (R4) CON (R4) 2, -(CH2)m-CH(R6)N(R4)2, - (CH2)m-CH(R5) -0R5 o - (CH2) m-CH (R5) -SR5, en donde las variables R4, R5 y R6 tienen los valores descritos anteriormente, y las variables RB y m tienen los valores descritos a continuación.
Cada RB, es independientemente un sistema de anillo mono- o biciclico sustituido o insustituido. En algunas modalidades, cada RB es independientemente un anillo fenilo, piridilo, indolilo, bencimidazolilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo o isoquinolinilo sustituido o insustituido. En algunas modalidades, RB es un anillo fenilo sustituido o insustituido .
La variable ¡» es 0, 1 ó 2. En algunas modalidades, m es 0 ó 1.
En algunas modalidades, cada Ra2 es independientemente alifático Ci-6 , fluoroalifático Ci_6, o - (CH2) m-CH2-RB, y m es 0 ó 1. En algunas de estas modalidades, RB es fenilo sustituido o insustituido. En algunas modalidades, Ra2 es isopropilo, bencilo o fenetilo.
La variable A es 0, 1 ó 2. En algunas modalidades, A es 0 ó 1. En algunas modalidades, A es 0.
En algunas modalidades, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) caracterizado .por la. fórmula (I- A) : o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo, en donde cada una de las variables P, Ra2, A, Z1 y Z2 tiene los valores y valores preferidos descritos anteriormente para la fórmula (I) .
En algunas modalidades, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) caracterizado por la fórmula (I- o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo, en donde cada una de las variables P, Ra2, A, Z1 y Z2 tiene los valores y los valores preferidos descritos anteriormente para la fórmula (J) .
En algunas modalidades particulares, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) , caracterizado por la fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo, en donde cada una de las variables P, Z1 y Z2 tiene los valores y valores preferidos descritos anteriormente para la fórmula (I) .
En algunas modalidades, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (II) , en donde P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo o quinoxalinilo sustituido o insustituido . En algunas modalidades, P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En algunas modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde RD es un fenilo o pirazinilo, sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En algunas de estas modalidades, Rd es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido y cada R8d es independientemente alifático Ci-4, fluoroalifático Ci-4 o halo.
En algunas modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde RD es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -0-RE, y RE es un fenilo sustituido o insustituido. En algunas otras modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-C(0)-, en donde RD es un fenilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -0-RE, y RE es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo sustituido o insustituido.
En algunas otras modalidades, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (XI), en donde P tiene la fórmula Rc-S02-, en donde Rc es -RD o -T1-RD, en donde T1 es alquileno C1-4 y RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, naftilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En algunas modalidades, P tiene la fórmula RD-S02~, en donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido o insustituido. En algunas modalidades, P tiene la fórmula RD-S02_, en donde RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, isoquinolinilo, benzotiazolilo, indolilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo o dihidrobenzoxazinilo sustituido con 0-1 Rd y 0-2 R8d. En algunas de estas modalidades, Rd es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido, y cada R8d es independientemente alifático Ci-4, fluoroalifático Ci-4 o halo. En algunas modalidades, P tiene la fórmula RD-SC>2-, en donde RD es un fenilo sustituido con 0-1 Rd, y Rd es un anillo arilo sustituido o insustituido, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático . En algunas de estas modalidades, P tiene la fórmula RD-S02-, en donde RD es un fenilo sustituido con 1 Rd, y Rd es un oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, Rd se sustituye con 1 Rdd; y Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro .
En algunas modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-S02-, donde RD es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -0-RE, y RE es un fenilo sustituido o insustituido. En algunas otras modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-S02-, en donde RD es un fenilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -0-RE, y RE es un piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo o indolilo sustituido o insustituido. En algunas de estas modalidades, RE es un piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo o indolilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1-2 Rdd. En algunas de estas modalidades, cada Rdd es independientemente alifático Ci_4, fluoroalifático C1-4 o halo. En algunas de estas modalidades, RE es un piridinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1 Rd . En algunas modalidades, Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
En algunas modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-SC>2-, donde RD es fenilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -C(0)-RE, y RE es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo sustituido o insustituido. En algunas de estas modalidades, RE es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1-2 Rdd. En algunas de estas modalidades, cada Rdd es independientemente alifático C1-4 , fluoroalifático C1-4 , o halo. En algunas de estas modalidades, RE es un piridinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1 Rdd. En algunas de estas modalidades, Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
En algunas otras modalidades particulares, P tiene la fórmula RD-SC>2-, donde RD es fenilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -S(0)2-RE, y RE es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo sustituido o insustituido. En algunas otras modalidades particulares,. P tiene la fórmula RD-SC>2-, en donde RD es fenilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -NH-RE, y RE es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo sustituido o insustituido.
En algunas modalidades, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) , caracterizada por la fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico de la misma, en donde cada una de las variables Z1 y Z2 tiene los valores y valores preferidos descritos en la presente para la fórmula (I) ; P es RD-S02-; RD es fenilo sustituido con 0-1 Rd; y Rd es un arilo, heteroarilo, heterociclilo o anillo cicloalifático sustituido o insustituido.
En algunas de estas modalidades: RD es fenilo sustituido con 1 Rd; Rd es oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, Rd se sustituye con 1 Rd ; y Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
En algunas modalidades, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I) , caracterizaddo por la fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico de la misma, en donde cada una de las variables Z1 y Z2 tiene los valores y valores preferidos descritos en la presente para la fórmula (I) ; P es RD-S02-; RD es un fenilo sustituido con -0-RE; RE es un piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo o indolilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1-2 Rdd; y cada Rdd es independientemente alifático C1-4 , fluoroalifático Ci_4 o halo.
En algunas de estas modalidades: RE es un piridinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1 Rdd; y Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
En algunas modalidades, la invención se relaciona con un compuesto de la fórmula (I), caracterizado por la fórmula (II) : o una sal f rmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico de la misma, en donde cada una de las variables Z1 y Z2 tiene los valores y valores preferidos descritos en la presente para la fórmula (I); P es RD-S02-; RD es un fenilo sustituido con -C{0)-RE, RE es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1-2 Rdd; y cada Rdd es independientemente alifático Ci- , fluoroalifático Ci-4, o halo.
En algunas de estas modalidades: RE es un piridinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1 Rdd; y Rd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
Ejemplos representativos de los compuestos de la fórmula (I) se muestran en la Tabla 1.
Tabla 1 : Inhibidores de Proteasoma 25 ?? ?? ?? ?? 32 33 Los compuestos en la Tabla 1 anterior también pueden identificarse por los siguientes nombres químicos: I Los ésteres de pinandiol correspondientes, ésteres de manitol y ésteres de citrato de cada uno de los Compuestos 1-17 se listan en la siguiente Tabla 2. Por ejemplo, el compuesto 1-A es el éster de pinandiol correspondiente del compuesto 1; el compuesto 1-B es el éster de manitol correspondiente del compuesto 1; el compuesto 1-C es el éster de citrato correspondiente del compuesto 1, etcétera. Los ésteres de pinandiol y ésteres de manitol pueden sintetizarse por los procedimientos representados en la siguiente Sección Experimental. Los ésteres de citrato pueden sintetizarse por los procedimientos descritos en Elliott et al., WO 09/154737, incorporado en la presente por referencia.
Tabla 2 : Inhibidores de proteasoma citrato éster del ácido { (IR) -2-ciclopropil-l- [ ( (2S) -2-{ [ (5- 33- fenoxipiridin-2-il) sulfonil] amino} -3- C fenilpropanoil) amino] etil Jborónico Como se usa en la presente, el término "ácido borónico" se refiere a un compuesto químico que contiene un radical -B(OH)2. En algunas modalidades, los compuestos de ácido borónico pueden formar anhídridos oligoméricos por deshidratación del radical de ácido borónico. Por ejemplo, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. 80:3611 (1958), reporta ácidos arilborónicos oligoméricos.
Como se usa en la presente, el término "anhídrido de ácido borónico" se refiere a un compuesto químico formado por combinación de dos o más moléculas de un compuesto de ácido borónico, con pérdida de una o más moléculas de agua. Cuando se mezcla con agua, el compuesto de anhídrido de ácido borónico se hidrata para liberar el compuesto de ácido borónico libre. En diferentes modalidades, el anhídrido de ácido borónico puede comprender dos, tres, cuatro o más unidades de ácido borónico, y puede tener una configuración cíclica o lineal. Se ilustran a continuación ejemplos no limitantes de los anhídridos de ácido borónico oligoméricos de compuestos de ácido borónico peptidicos de la invención: (1) En las fórmulas (1) y (2) directamente anteriormente, la variable n es un entero de 0 a aproximadamente 10, de preferencia 0, 1, 2, 3 ó 4. En algunas modalidades, el compuesto de anhídrido de ácido borónico comprende un trímero cíclico ("boroxina") de la fórmula (2), en donde n es 1. La variable W tiene la fórmula (3) : en donde las variables P, A y Ra2 tienen los valores y los valores preferidos descritos anteriormente para la fórmula (X) · En algunas modalidades, por lo menos 80% del presente ácido borónico en el compuesto de anhídrido de ácido borónico existe en una forma de anhídrido oligomérico simple. En algunas modalidades, por lo menos 85%, 90%, 95% ó 99% del ácido borónico presente en el compuesto de anhídrido de ácido borónico existe en una forma de anhídrido oligomérico simple. En algunas modalidades preferidas, el compuesto de anhídrido de ácido borónico consiste de, o consiste esencialmente de, una boroxina que tiene la fórmula (3) .
El compuesto de anhídrido de ácido borónico puede prepararse de preferencia del ácido borónico correspondiente por exposición a condiciones de deshidratación, que incluyen, pero no se limitan a, recristalización, liofilización, exposición a calor y/o exposición a un agente de secado. Ejemplos no limitantes de los solventes de recristalización apropiados incluyen acetato de etilo, diclorometano, hexanos, éter, acetonitrilo, etanol y mezclas de los mismos.
En algunas modalidades, Z1 y Z2 juntos forman un radical derivado de un agente de acomplejamiento de ácido borónico. Para los propósitos de la invención, el término "agente de acomplejamiento de ácido borónico" se refiere a cualquier compuesto que tiene por lo menos dos grupos funcionales, cada uno de los cuales puede formar un enlace covalente con boro. Los ejemplos no limitantes de los grupos funcionales apropiados incluyen amino, hidroxilo y carboxilo. En algunas modalidades, por lo menos uno de los grupos funcionales es un grupo hidroxilo. El término "radical derivado de un agente de acomplej amiento de ácido borónico" se refiere a un radical formado por la remoción de los átomos hidrógeno de dos grupos funcionales de un agente de acomplej amiento de ácido borónico .
Como se usa en la presente, los términos "éster de boronato" y "éster borónico" se usan intercambiablemente y se refieren a un compuesto químico que contiene un radical -B(Z1) (Z2), en donde por lo menos uno de Z1 o Z2 es alcoxi, aralcoxi o ariloxi; o Z1 y Z2 juntos forman un radical derivado de un agente de acomplej amiento de ácido borónico que tiene por lo menos un grupo hidroxilo.
En los compuestos de las fórmulas (I), (I-A), (I-B) , y 1 (II) , Z y Z son cada uno independientemente hidroxi, alcoxi, ariloxi o aralcoxi; o Z1 y Z2 juntos forman un radical derivado de un agente de acomplej amiento de ácido borónico. En algunas modalidades, Z1 y Z2 son cada uno hidroxi. En algunas otras modalidades, Z1 y Z2 juntos forman un radical derivado de un compuesto que tiene por lo menos dos grupos hidroxilo separados en por lo menos dos átomos de conexión en una cadena o anillo, en donde la cadena o anillo comprenden átomos de carbono y, opcionalmente, un heteroátomo o heteroátomos que pueden ser N, S o O, en donde el átomo enlazado a boro en cada caso es un átomo de oxígeno.
Como se emplea en la presente, el término "compuesto que tiene por lo menos dos grupos hidroxilo" se refiere a cualquier compuesto que tiene dos o más grupos hidroxilo.
Para los propósitos de la invención, los dos grupos hidroxilo se separan de preferencia en por lo menos dos átomos de conexión, de preferencia de aproximadamente 2 a aproximadamente 5 átomos de conexión, más preferentemente de 2 ó 3 átomos de conexión. Por conveniencia, el término "compuesto de dihidroxi" puede usarse para referirse a un compuesto que tiene por lo menos dos grupos hidroxilo, como se definió anteriormente. De esta manera, como se emplea en la presente, el término "compuesto de dihidroxi" no se pretende que sea limitado a los compuestos que tienen únicamente dos grupos hidroxilo. El radical derivado de un compuesto que tiene por lo menos dos grupos hidroxilo puede unirse a boro por los átomos de oxígeno de cualquiera de dos de sus grupos hidroxilo. De preferencia, el átomo de boro, los átomos de oxígeno enlazados a boro, y los átomos que conectan los dos átomos de oxígeno forman juntos un anillo de 5 ó 6 miembros.
Para propósitos de la presente invención, el agente de acomplej amiento de ácido borónico es de preferencia farmacéuticamente aceptable, es decir, apropiado para la administración a humanos. En algunas modalidades preferidas, el agente de acomplej amiento de ácido borónico es un azúcar, como se describe, por ejemplo, en Plamondon et al., WO 02/059131 and Gupta et al., WO 02/059130. El término "azúcar" incluye cualquier radical de polihidroxi carbohidrato, que incluye monosacáridos, disacáridos, polisacáridos, alcoholes de azúcar y amino azúcares. En algunas modalidades, el azúcar es un monosacáridos, disacárido, alcohol de azúcar o amino azúcar. Ejemplos no limitantes de los alcoholes apropiados incluyen glucosa, sucrosa, fructosa, trehalosa, manitol, sorbitol, glucosamina y N-metilglucosamina . En algunas modalidades, el azúcar es manitol o sorbitol. De esta manera, en las modalidades en donde el azúcar es manitol o sorbitol, Z1 y Z2 juntos forman un radical de la fórmula C6Hi2C>6, en donde los átomos de oxigeno de los dos grupos hidroxilo desprotonados forman enlaces covalentes con boro para formar un compuesto de éster de boronato. En algunas modalidades particulares, Z1 y Z2 juntos forman un radical derivado d D-manitol .
En algunas otras modalidades preferidas, el agente de acomplej amiento de ácido borónico es un ácido alfa-hidroxicarboxilico o un ácido beta-hidroxicarboxilico, como se describe, por ejemplo, en Elliott et al., WO 09/154737 incorporada en la presente por referencia. En algunas de estas modalidades, el agente de acomplejamiento de ácido borónico se selecciona del grupo que consiste de ácido glicólico, ácido málico, ácido hexahidromandélico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxiisobutírico, ácido 3-hidroxibutíricof ácido mandélico, ácido láctico, ácido 2-hidroxi-3, 3-dimetilbutirico, ácido 2-hidroxi-3-metilbutírico/ . ácido 2-hidroxiisocaproico, ácido beta-hidroxiisovalérico, ácido salicílico, ácido tartárico, ácido bencílico, ácido glucoheptónico, ácido maltónico, ácido lactobiónico, ácido galactárico, ácido embónico, ácido l-hidroxi-2-naftoico y ácido 3-hidroxi-2-naftoico. En algunas de estas modalidades, el agente de acomplej amiento de ácido borónico es ácido cítrico .
En algunas modalidades, en donde el ácido alfha-hidroxi carboxílico o el ácido beta-hidroxi carboxílico es el ácido cítrico, el compuesto de la fórmula general (I) se caracteriza por la fórmula {III-A) o (III-B) : (III-B) o una mezcla de los mismos, en donde las variables P, A y R' tienen los valores descritos en la presente.
En algunas modalidades, en donde el ácido alfa-hidroxi carboxilico o el ácido beta-hidroxi carboxilico es el ácido cítrico, el compuesto de la fórmula general (I) se caracteriza por la fórmula (IV-A) o (IV-B) : (IV-B) o una mezcla de los mismos, en donde la variable P tiene los valores descritos en la presente.
En algunas modalidades, en donde el ácido alfa-hidroxi carboxilico o el ácido beta-hidroxi carboxilico es el ácido cítrico, el compuesto de la fórmula general (J) se caracteriza por la fórmula (IV-A) o (IV-B) : (IV-A) (IV-B) o una mezcla de los mismos, en donde: P es RD-S02-; RD es fenilo sustituido con 0-1 Rd; y Rd es un arilo, heteroarilo, heterociclilo o anillo cicloalifático sustituido o insustituido.
En algunas de estas modalidades: RD es fenilo sustituido con 1 Rd; Rd es oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, Rd se sustituye con 1 Rdd; y Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro. En algunas modalidades, en donde el ácido alfa-hidroxi carboxilico o el ácido beta-hidroxi carboxílico es el ácido cítrico, el compuesto de la fórmula general (J) se caracteriza por la fórmula (IV-A) o (IV-B) : (IV-A) (IV-B) o una mezcla de los mismos, en donde: P es RD-S02-; RD es un fenilo sustituido con -0-RE; RE es un piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo o indolilo sustituido o insustituido; en donde si se sustituye, RE se sustituye con 1-2 Rdd; y cada Rdd es independientemente alifático Ci_4, fluoroalifático C1-4, o halo.
En algunas modalidades: RE es un pirididinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1 Rdd; y Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
En algunas modalidades, en donde el ácido alfa-hidroxi carboxilico o el ácido beta-hidroxi carboxilico es el ácido cítrico, el compuesto de la fórmula general (I) se caracteriza por la fórmula [IV-A) o (IV-B) : (IV-B) o una mezcla de los mismos, en donde: P es RD-S02-; RD es un fenilo sustituido con -C(0)-RE; RE es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1-2 Rdd; y cada Rdd es independientemente alifático Ci-4, fluoroalifático Ci_4, o halo.
En algunas de estas modalidades: RE es un piridinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1 Rdd; y Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
Metodología de síntesis general Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por los métodos conocidos por un experimentado en la técnica. Ver, por ejemplo, Adams et al., Patente U.S. No. 5,780,454; Pickersgill et al., WO 05/097809. Un ejemplo de la ruta de síntesis para los compuestos del ácido JV-acil- peptidilborónico de la invención (P = Rc-C(0)-) se establece en el siguiente Esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 1 El acoplamiento del compuesto i con un aminoácido ?- protegido ii, seguido de desprotección A7-terminal, proporciona los compuestos de la fórmula iii. Ejemplos de los grupos protectores apropiados (PG) incluyen, sin limitación, grupo de protección de acilo, por ejemplo, formilo, acetilo (Ac) , succinilo (Suc) y metoxisuccinilo; y grupos protectores de uretano, por ejemplo, ter-butoxicarbonilo (Boc) , benciloxicarbonilo (Cbz) y fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc) . La reacción de acoplamiento peptidico puede llevarse a cabo por la conversión previa del radical de ácido catalítico del compuesto ii a un éster activado, por ejemplo, un éster de 0-(N-hidroxisuccinimida) , seguido del tratamiento con el compuesto i. Alternativamente, el éster activado puede generarse in situ poniendo en contacto el ácido carboxílico del compuesto ii con un reactivo de acoplamiento peptídico. Ejemplos de los reactivos de acoplamiento peptídico apropiados incluyen, sin limitación, reactivos de carbodiimida, por ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC) o 1- ( 3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC) ; reactivos de fosfonio, por ejemplo, hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) ; y reactivos de uranio, por ejemplo, tetrafluoroborato de O- (lH-benzotriazol-l-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU) .
El compuesto iii después se acopla con un ácido carboxílico (RcC02H) para dar el compuesto iv. Las condiciones de acoplamiento peptídico descritas anteriormente para los compuestos i y ii también son apropiadas para el acoplamiento del compuesto iii con RCCC>2H. La desprotección del radical de ácido borónico después proporciona el compuesto v. La etapa d desprotección se realiza de preferencia por transesterificación en una mezcla bifásica que comprende el compuesto de éster borónico iv, un. aceptor de ácido borónico orgánico, un alcanol inferior, un solvente de hidrocarburo C y un ácido mineral acuoso.
Esquema de reacción 2 Alternativamente, el orden de las reacciones de acoplamiento puede invertirse, como se muestra en el Esquema de reacción 2. De esta manera, un aminoácido O-protegido vi primero se acopla con un ácido benzoico sustituido (ArC02H) , seguido de la hidrólisis del éster, para formar el compuesto vii. El acoplamiento con el compuesto i y la desprotección de ácido borónico subsecuente después se realizan como se describe anteriormente para el Esquema de reacción 1 para dar el compuesto v.
Una ruta de síntesis ejemplar para la preparación de los compuestos del ácido N-sulfonil-peptidilborónico de la invención (P = Rc-S(0)2-) se establece en el siguiente esquema de reacción 3: Esquema de reacción 3 El compuesto iii, preparado como se describió anteriormente en el Esquema de reacción 1, se trata con un cloruro de sulfonilo en presencia de una base, tal como diisopropiletilamina para dar el compuesto vi. La desprotección del radical de ácido borónico después se realiza como se describió anteriormente para el Esquema de reacción 1 para dar el compuesto vii. El orden de reacciones para la preparación del compuesto vii también puede invertirse de una manera análoga al Esquema de reacción 2.
Esquema de reacción 4 La conversión de viii al compuesto de la fórmula (I) , en donde Z1 y Z2 jutos son un radical derivado de un ácido alfa-hidroxi carboxílico o un ácido beta-hidroxi carboxílico, puede realizarse usando las condiciones de esterificación empleando aproximadamente por lo menos un equivalente molar del ácido alfa-hidroxi carboxílico o el ácido beta-hidroxi carboxílico en un solvente, tal como acetato de etilo, a una temperatura de entre aproximadamente 40 °C y aproximadamente 80°C. Ejemplos de los otros solventes apropiados para esta conversión incluyen, pero no se limitan a, metil isobutil cetona, acetona, acetonitrilo, 2-metiltetrahidrofurano, anisol, acetato de isopropilo, dimetoxietano, tetrahidrofurano, dioxano, diclorometano, tolueno, heptano, metil-ciclohexano, ter-butil metil éter y mezclas de los mismos. La elección del solvente dependerá parcialmente de la solubilidad del ácido alfa-hidroxi carboxílico o el ácido beta-hidroxi carboxílico usado. La temperatura seleccionada para la conversión de viii al compuesto de la fórmula (I) dependerá parcialmente del punto de ebullición del solvente o. la mezcla de solvente usada.
La conversión de viii al compuesto de la fórmula (J) en donde Z1 y Z2 juntos son un radical derivado de un ácido alfa-hidroxi carboxilico o un ácido beta-hidroxi carboxílico, puede catalizarse por una base de amina orgánica, tal como, pero no se limita, trietilamina, trietilendiamina, piridina, colidina, 2 , 6-lutidina, 4-dimetilaminopiridina, di-terbutilpiridina, N-metilmorfolina, N-metilpiperidina, tetrametilguanidina, diazabiciclo [5. .0] undec-7-eno (DBU), 1, -diazabiciclo [2.2.2] octano, 1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-Seno, N, N'diisopropiletilamina o una mezcla de los mismos.
El compuesto de la fórmula viii y el ácido alfa-hidroxi carboxílico o el ácido beta-hidroxi carboxílico, se calientan juntos en el solvente de elección durante un periodo de tiempo. Después de este periodo, la mezcla de reacción se deja enfriar durante un periodo de tiempo, y el compuesto de la fórmula (X), el cual precipita con el enfriamiento, se colecta por filtración. El enfriamiento puede ser descontrolado o puede controlarse mediante el uso de un aparato de enfriamiento. La mezcla de reacción puede agitarse durante este periodo de enfriamiento. Alternativamente, el compuesto de la fórmula ( X) también puede aislarse de la mezcla de reacción por enfriamiento, seguido de evaporación del solvente. La mezcla de reacción puede sembrarse con cristales del . compuesto de la fórmula. (X) para efectuar la precipitación .
Un co-solvente, tal como, pero no se limita a, heptano, metilciclohexano, tolueno, ter-butilmetil éter, acetato de etilo, o una mezcla de los mismos, puede adicionarse durante el periodo de enfriamiento. Después de la adición del co-solvente, la mezcla de reacción puede enfriarse adicionalmente conduciendo a la precipitación del compuesto de la fórmula (I) . Alternativamente, una vez que se adiciona el co-solvente, la mezcla de reacción después puede calentarse nuevamente para generar una solución homogénea, la cual después se enfria, conduciendo a la precipitación del compuesto de la fórmula (J) . La mezcla de reacción puede sembrarse con cristales del compuesto de la fórmula (I) para efectuar la precipitación.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) , en donde Z1 y Z2 juntos, son un radical derivado de un ácido alfa-hidroxi carboxilico o un ácido beta-hidroxi carboxilico, se aisla en la forma cristalina. En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se aisla en la forma sustancialmente cristalina. En algunas otras modalidades, el compuesto de la fórmula (G) se aisla en la forma amorfa.
El compuesto de la fórmula (I), en donde Z1 y Z2 juntos, son un radical derivado de un ácido alfa-hidroxi carboxilico o un ácido beta-hidroxi carboxilico, también puede generarse por la co-liofilización del compuesto viii y el ácido alfa-hidroxi carboxílico o el ácido beta-hidroxi carboxilico. Esto se realiza sometiendo una solución acuosa que comprende el compuesto de la fórmula viii y un exceso molar del ácido alfa-hidroxi carboxilico o el ácido beta-hidroxi carboxilico a un procedimiento de liofilización. En alqunas modalidades, la solución acuosa comprende adicionalmente un co-solvente miscible en agua. Ejemplos de los co-solventes apropiados incluyen, pero no se limitan a, alcohol ter-butilico, metanol, etanol y mezclas de los mismos. La co-liofilización resulta en una composición que contiene el compuesto de la fórmula (X) y el ácido alfa-hidroxi carboxilico o el ácido beta-hidroxi carboxilico en exceso.
Usos, formulación y administración La presente invención proporciona compuestos que son potentes inhibidores de la proteasoma. Los compuestos pueden probarse in vitro o in vivo para su capacidad para inhibir la hidrólisis peptidica mediada por proteasoma o la degradación de proteínas.
En otro aspecto, por lo tanto, la invención proporciona un método para inhibir una o más actividades de peptidasa de una proteasoma en una célula, que comprende poner en contacto una célula en la que se desea la inhibición de proteasoma con un compuesto descrito en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable, éster borónico o anhídrido de éster borónico del mismo.
La invención también proporciona un método para inhibir la proliferación celular, que comprende poner en contacto una célula en la que se desea tal inhibición con un compuesto descrito en la presente. La frase "que inhibe la proliferación celular" se usa para representar la capacidad de un compuesto de la invención para inhibir el número de células o el crecimiento celular en las células puestas en contacto comparado con las células que no se ponen en contacto con el inhibidor. Una valoración de la proliferación celular puede hacerse contando las células usando un contador celular o mediante una prueba de viabilidad celular, por ejemplo, una prueba MTT o WST. Cuando las células están en un crecimiento sólido (por ejemplo, un tumor u órgano sólido), tal valoración de la proliferación celular puede realizarse midiendo el crecimiento, por ejemplo, con calibres, y comparando el tamaño del crecimiento de las células puestas en contacto con las células no puestas en contacto.
De preferencia, el crecimiento de las células puestas en contacto con el inhibidor se retarda en por lo menos aproximadamente 50% comparado con el crecimiento de las células no puestas en contacto. En diferentes modalidades, la proliferación celular de las células puestas en contacto se inhibe en por lo menos aproximadamente 75%, por lo menos aproximadamente 90%, o por lo menos aproximadamente 95% comparado con las células no puestas en contacto. En algunas modalidades, la frase "que inhibe la proliferación celular" incluye una reducción en el número de células puestas en contacto, comparado con las células no puestas en contacto. De esta manera, un inhibidor de proteasoma que inhibe la proliferación celular en una célula puesta en contacto puede inducir a la célula puesta en contacto a experimentar un retardo en el crecimiento, a experimentar una interrupción del crecimiento, a experimentar una muerte celular programada (es decir, apoptosis) o a experimentar muerte celular necrótica .
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Si se usa una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la invención en estas composiciones, la sal se deriva de preferencia de un ácido o base inorgánico u orgánico. Para una revisión de las sales apropiadas, ver, por ejemplo, Berge et al, J. Pharm. Sci. 66:1-19 (1977) y Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. , ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
Los ejemplos no limitantes de las sales de adición ácida apropiadas incluyen las siguientes: acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, citrato, canforato, sulfonato alcanfor, ciclopentanpropionato, digluconato, dodecilsulfato, etansulfonato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato, lactato, maleato, metansulfonato, 2-naftalensulfonato, nicotinato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenil-propionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato y undecanoato.
Las sales de adición básica apropiadas incluyen, sin limitación, sales de amonio, sales de metales alcalinos, tales como sales de litio, sodio y potasio; sales de metales alcalinotérreos, tales como sales de calcio y magnesio; otras sales de metales multivalentes, tales como sales de zinc; sales con bases orgánicas, tales como diciclohexilamina, N-/netii-D-glucamina, t-butilamina, etilendiamina, etanolamina y colina; y las sales con aminoácidos, tales como arginina, lisina, etcétera. En algunas modalidades, la sal farmacéuticamente aceptable es una sal de adición básica de un compuesto de ácido borónico de la fórmula (J) , en donde Z1 y Z2 son ambos hidroxi.
El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" se usa en la presente para referirse a un material que es compatible con un paciente pretendido, de preferencia un mamífero, más preferentemente un humano, y es apropiado para la liberación de un agente activo al sitio blanco sin terminar la actividad del agente. La toxicidad o efectos adversos, si existieran, asociados con el vehículo, de preferencia, son proporcionados con una relación de riesgo/beneficio razonable para el uso pretendido del agente activo.
Los términos "vehículo", "adyuvante" o "vehículo" se usan intercambiablemente en la presente, e incluyen cualquiera y todos los solventes, diluyentes y otros vehículos líquidos, auxiliares de dispersión o suspensión, agentes activos superficiales, modificadores de pH, agentes isotónicos, agentes de espesamiento o emulsificación, conservadores, aglomerantes sólidos, lubricantes y similares, como sea adecuado para la forma de dosificación particular. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. , ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 describe diferentes vehículos usados en la formulación de composiciones farmacéuticamente aceptables y las técnicas conocidas para la preparación de las mismas. Excepto en la medida en que cualquier medio de vehículo convencional sea incompatible con los compuestos de la invención, tal como produciendo cualquier efecto biológico indeseable, o de otra manera, interactuando de una forma perjudicial con cualquier otro componente (s) de la composición farmacéuticamente aceptable, su uso se contempla para estar dentro del alcance de esta invención. Algunos ejemplos de los materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores de hierro, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas séricas, tales como albúmina de suero de humano, sustancias amortiguadoras, tales como fosfatos, carbonatos, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio, glicina, ácido sórbico o sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, agua libre de pirógeno, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido disódico, bifosfato de potasio, cloruro de sodio y sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinilpirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana, azúcares, tales como lactosa, glucosa, sucrosa y manitol, almidones, tales como almidón de maíz y almidón de papa, celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa, tragacanto en polvo; malta, gelatina, talco, excipientes, tales como manteca de cacao y ceras de supositorios, aceites, tales como aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de ajonjolí, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soya, glicoles, tales como propilenglicol y polietilenglicol, ésteres, tales como oleato .de etilo y laurato de etilo, agar, ácido algínico, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcoholes, tales como etanol, alcohol isopropilico, alcohol hexadecilico y glicerol, ciclodextrinas, tales como hidroxipropil ß-ciclodextrina y sulfobutiléter ß-ciclodextrina, lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, hidrocarburos de petróleo, tales como aceite y petróleo mineral. Agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes, conservadores y antioxidantes, también pueden estar presentes en la composición, de acuerdo con el juicio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden manufacturarse por los métodos bien conocidos en la técnica, tales como procesos de granulación, mezclado, disolución, encapsulación, liofilización o emulsificación convencionales, entre otros. Las composiciones pueden producirse de varias formas, que incluyen gránulos, precipitados o particulados, polvos, que incluyen polvos secados por congelado, secados por rotación o secados por atomización, polvos amorfos, comprimidos, cápsulas, jarabe, supositorios, inyecciones, emulsiones, elixires, suspensiones o soluciones.
De acuerdo con una modalidad preferida, las composiciones de esta invención se formulan para la administración farmacéutica a un mamífero, de preferencia un ser humano. Tales composiciones farmacéuticas de . la presente invención pueden administrarse oralmente, parenteralmente, por atomización de inhalación, tópicamente, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o por vía de un depósito implantado. El término "parenteral" como se usa en la presente incluye las técnicas de inyección o infusión subcutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intra-sinovial, intrasternal, intratecal, intrahepática, intralesional e intracraneal. De preferencia, las composiciones se administran oral, intravenosa o subcutáneamente. Las formulaciones de la invención pueden diseñarse para ser de acción corta, liberación rápida o acción larga. Además, los compuestos pueden administrarse en un medio local en lugar de sistémico, tal como administración (por ejemplo, por inyección) en un sitio de tumor.
Las formas de dosificación liquida para la administración oral incluyen, pero no se limitan a, emulsiones farmacéuticamente aceptables, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación liquida pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes de solubilización y emulsificantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol , ciclodextrinas , dimetilformamida, . aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, oliva, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán, y sus mezclas. Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones inyectables acuosas u oleaginosas estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida usando los agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión apropiados. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril, en un diluyente o solvente no tóxico, parenteralmente aceptable, por ejemplo, como una solución en 1, 3-butandiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que pueden emplearse están agua, solución de Ringer, solución de cloruro de sodio U.S.P. e isotónica. Además, los aceites estériles, fijos, se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, puede emplearse cualquier aceite fijo blando, que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico se usan en la preparación de inyectables. Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes de esterilización en la forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes del uso. Las composiciones formuladas para la administración parenteral pueden inyectarse mediante inyección de bolo o temporizadas, o pueden administrarse por infusión continua.
Las formas de dosificación sólida para la administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pildoras, polvos y gránulos. En tales formas de dosificación sólida, el compuesto activo se mezcla con por lo menos un excipiente o vehículo inerte, farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato de dicalcio y/o a) rellenadores o extensores tales como almidón, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol y ácido silícico, b) aglomerantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sucrosa y acacia, c) humectantes tales como glicerol, d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o tapioca, ácido algínico, algunos silicatos y carbonato de sodio, e) agentes de retardo en solución tales como parafina, f) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario, g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, h) absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita, y i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, los comprimidos y pildoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes amortiguadores, tales como fosfatos o carbonatos.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenadores en cápsulas de gelatina de relleno suave y duro usando excipientes, tales como lactosa o lactosa asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y capas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. Éstas pueden contener opcionalmente agentes opacantes y también pueden ser de una composición que liberen únicamente el o los ingredientes activos, o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Ejemplos de las composiciones de acoplamiento que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras. Las composiciones sólidas de un tipo similar también pueden emplearse como rellenadores en las cápsulas de gelatina rellenadas suaves y duras usando tales excipientes como lactosa o azúcar de leche, asi como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Los compuestos activos también, pueden estar en la forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se observó anteriormente. Las formas de dosificación sólida de los comprimidos, grageas, cápsulas, pildoras y gránulos pueden prepararse con recubrimientos y capas, tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos de liberación controlada y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación farmacéutica. En tales formas de dosificación sólida el compuesto activo puede mezclarse con por lo menos un diluyente inerte, tal como sucrosa, lactosa o almidón. Tales formas de dosificación también pueden comprender, como es la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de los diluyentes inertes, por ejemplo, lubricantes de tableteo y otros auxiliares de tableteo, tales como un estearato de magnesio y celulosa microcristalina . En el caso de las cápsulas, los comprimidos y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Éstas pueden contener opcionalmente agentes opacantes y también pueden ser de una composición que liberen solamente el o los ingredientes activos, o de preferencia, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de una manera retrasada. Ejemplos de las composiciones de acoplamiento que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Las formas de dosificación para la administración tópica o transdérmica de un compuesto de esta invención incluyen ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, atomizaciones, inhaladores o parches. El componente activo se mezcla bajo condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los conservadores o amortiguadores necesarios como pueda requerirse. La formulación oftálmica, gotas para los oídos y las gotas para los ojos también se contemplan para estar dentro del alcance de esta invención. Además, la presente invención contempla el uso de parches transdérmicos, que tienen la ventaja adicional de proporcionar una liberación controlada de un compuesto al cuerpo. Tales formas de dosificación pueden hacerse disolviendo o distribuyendo el compuesto en el medio apropiado. Los mejoradores de absorción también pueden usarse para aumentar el flujo del compuesto a través de la piel. La velocidad puede controlarse proporcionando una membrana de control de la velocidad o distribuyendo el compuesto en un matriz o gel polimérico.
En algunas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) se administra intravenosamente. En algunas de estas modalidades, el compuesto de la fórmula (J) en donde Z1 y Z2 forman juntos un radical derivado de un agente de acomplej amiento de ácido borónico puede prepararse en la forma de un polvo liofilizado, como se describe en Plamondon et al.r WO 02/059131, incorporado en la presente por referencia e su totalidad. En algunas modalidades, el polvo. liofilizado también comprende un agente de acomplej amiento de ácido borónico. De preferencia, el agente de acomplej amiento de ácido borónico y el compuesto de la fórmula (I) están presentes en la mezcla en una relación molar que oscila de aproximadamente 0.5:1 a aproximadamente 100:1, más preferentemente de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 100:1. En diferentes modalidades, el polvo liofilizado comprende un agente de acomplej amiento de ácido borónico libre y el éster de boronato correspondiente en una relación molar que oscila de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 100:1, de aproximadamente 20:1 a aproximadamente 100:1 o de aproximadamente 40:1 a aproximadamente 100:1.
En algunas modalidades, el polvo liofilizado comprende un agente de acomplejamiento de ácido borónico y un compuesto de la fórmula (I), sustancialmente libre de otros componentes. Sin embargo, la composición puede comprender además uno o más de otros excipientes, vehículos, diluyentes, rellenadores, sales, amortiguadores, agentes volumétricos, estabilizadores, solubilizadores y otros materiales farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. La preparación de las formulaciones farmacéuticamente aceptables que contienen estos materiales se describe en, por ejemplo, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed. , ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, o la última edición. En. algunas modalidades, la. composición farmacéutica comprende un compuesto de la fórmula (I) , un agente volumétrico y un amortiguador.
El polvo liofilizado que comprende el compuesto de la fórmula (X) puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en Plamondon et al., WO 02/059131. De esta manera, En algunas modalidades, el método para preparar el polvo liofilizado comprende: (a) preparar una mezcla acuosa que comprende un compuesto de ácido borónico de la fórmula (I) , en donde Z1 y Z2 son cada uno hidroxi, y un agente de acomplej amiento de ácido borónico; y (b) liofilizar la mezcla.
El polvo liofilizado está reconstituido de preferencia adicionando un solvente acuoso apropiado para las administraciones farmacéuticas. Ejemplos de los solventes de reconstitución apropiados incluyen, sin limitación, agua, solución salina y solución salina amortiguada con fosfato (PBS) . De preferencia, el polvo liofilizado está reconstituido con solución salina normal (0.9%). Una vez la reconstitución, se establece un equilibrio entre un compuesto de éster de boronato y el compuesto de ácido borónico libre correspondiente. En algunas modalidades, se alcanza el equilibrio rápidamente, por ejemplo, dentro de 10-15 minutos, después de la adición de un medio acuoso. Las concentraciones relativas del éster de boronato y el ácido borónico presentes en equilibrio son dependientes de los parámetros, tales como, por ejemplo, el pH de la solución, temperatura, la naturaleza del agente de acomplejamiento de ácido borónico, y la relación del agente de acomplej amiento de ácido borónico al compuesto de éster de boronato presente en el polvo liofilizado.
Las composiciones farmacéuticas de la invención se formulan de preferencia para la administración a un paciente que tiene, o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de, un trastorno mediado por proteasoma. El término "paciente", como se usa en la presente, significa un animal, de preferencia un mamífero, más preferentemente un humano. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la invención son las formuladas para la administración oral, intravenosa o subcutánea. Sin embargo, cualquiera de las formas de dosificaciones anteriores que contienen una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención están bien dentro de los campos de la experimentación rutinaria y, por lo tanto, bien dentro del alcance de la presente invención. En algunas modalidades, la composición farmacéutica de la invención puede comprender además otro agente terapéutico. En algunas modalidades, tal agente terapéutico es uno que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que es tratada.
Por "cantidad terapéuticamente efectiva" se entiende una cantidad suficiente para causar una disminución detectable en la actividad de proteasoma o la gravedad de un trastorno mediado por proteasoma. La cantidad del inhibidor de proteasoma necesaria dependerá de la efectividad del inhibidor para el tipo celular dado y la duración del tiempo requerido para tratar el trastorno. También debería entenderse que una dosificación específica y régimen de tratamiento para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del paciente, el tiempo de administración, la velocidad de excreción, las combinaciones de fármacos, el juicio del médico tratante, y la gravedad de la enfermedad particular que es tratada. La cantidad del agente terapéutico adicional presente en una composición de esta invención será típicamente no mayor de la cantidad que sería administrada normalmente en una composición que comprende tal agente terapéutico como el único agente activo. De preferencia, la cantidad del agente terapéutico adicional oscilará de aproximadamente 50% a aproximadamente 100% de la cantidad presente normalmente en una composición que comprende tal agente como el único agente terapéuticamente activo .
En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar un paciente que tiene, o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia de,, un trastorno mediado por. proteasoma. Como se usa en la presente, el término "trastorno mediado por proteasoma" incluye cualquier trastorno, enfermedad o afección que es causada por, o caracterizada por un aumento en la expresión o actividad de proteasoma, o que requiere la actividad de proteasoma. El término "trastorno mediado por proteasoma" también incluye cualquier trastorno, enfermedad o afección en el que es benéfica la inhibición de la actividad de proteasoma.
Por ejemplo, los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención son útiles en el tratamiento de los trastornos mediados por medio de proteínas (por ejemplo, NFKB, p27Kip, p21WAF/CIP1, p53) que se regulan por la actividad de proteasoma. Los trastornos relevantes incluyen trastornos inflamatorios (por ejemplo, artritis reumatoide, enfermedad de intestinos inflamatorio, asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), osteoartritis, dermatosis (por ejemplo, dermatitis atópica, psoriasis) ) , trastornos proliferativos vasculares (por ejemplo, aterosclerosis, restenosis), trastornos oculares proliferativos (por ejemplo, retinopatía diabética) , trastornos proliferativos benignos (por ejemplo, hemangiomas) , enfermedades autoinmunes (por ejemplo, esclerosis múltiple, rechazo de tejidos u órganos), así como inflamación asociada con infección (por ejemplo, respuestas inmunes), trastornos neurodegenerativos (por ejemplo, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, enfermedad neuronal motora, dolor neuropático, trastornos de repetición de triplete, astrocitoma y neurodegeneración como resultado de enfermedad hepática alcohólica) , lesión isquémica (por ejemplo, ataque) y caquexia (por ejemplo, ruptura de proteina muscular acelerada que acompaña diferentes estados fisiológicos y patológicos, (por ejemplo, lesión nerviosa, ayuno, fiebre, acidosis, infección por VIH, aflicción por cáncer y algunas endocrinopatias) ) .
Los compuestos y composiciones farmacéuticas de la invención son particularmente útiles para el tratamiento de cáncer. Como se usa en la presente, el término "cáncer" se refiere a un trastorno celular caracterizado por la proliferación celular no controlada o des-regulada, diferenciación celular disminuida, capacidad inapropiada para invadir el tejido circundante y/o la capacidad para establecer un crecimiento neto en sitios ectópicos. El término "cáncer" incluye, pero no se limita a, tumores sólidos y tumores transportados en la sangre. El término "cáncer" abarca las enfermedades de la piel, tejidos, órganos, hueso, cartílago, sangre y vasos. El término "cáncer" abarca además los cánceres primario y metastático. En algunas modalidades, por lo tanto, la invención proporciona el compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o anhidrido de ácido borónico de la misma, para el uso en el tratamiento de cáncer. En algunas modalidades, la invención proporciona una composición farmacéutica (como se describió anteriormente) para el tratamiento de cáncer, que comprende el compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico de la misma. En algunas modalidades, la invención proporciona el uso del compuesto de la fórmula (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico de la misma, para la preparación de una composición farmacéutica (como se describió anteriormente) para el tratamiento de cáncer. En algunas modalidades, la invención proporciona el uso de una cantidad efectiva del compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o un anhídrido del ácido borónico de la misma, para el tratamiento de cáncer.
Las diferencias en la cinética enzimática, es decir, las vidas medias de disociación, entre los diferentes inhibidores de proteasoma pueden resultar en las diferencias en la distribución de tejido de los diferentes inhibidores, que puede conducir a diferencias en los perfiles de seguridad y eficacia. Por ejemplo, con los inhibidores lentamente reversibles e irreversibles una proporción sustancial de las moléculas puede unir a las proteasomas en las células de glóbulos rojos, el endotelio vascular y los órganos bien perfundidos, tales como el hígado (es decir, las proteasomas más "inmediatamente disponibles" en los compartimientos proximales) . Estos sitios pueden actuar efectivamente como un "sumidero" para estos agentes, uniendo rápidamente las moléculas y afectando la distribución en los tumores sólidos.
Sin desear ser relacionado con la teoría, los presentes inventores creen que los compuestos que se disocian más fácilmente de la proteasoma se distribuyen más efectivamente a los tumores, conduciendo a una actividad antitumoral mejorada. En algunas modalidades, la invención se relaciona con un método para el tratamiento de un paciente con cáncer, que comprende administrar al paciente un compuesto de cualquiera de las fórmulas (I), (I-A), (I-B) , (II) , en donde el compuesto exhibe una vida media de disociación de menos de 60 minutos. En algunas modalidades, el compuesto exhibe una vida media de disociación menor de 10 minutos.
Ejemplos no limitantes de los tumores sólidos que pueden tratarse con los inhibidores de proteasoma descritos incluyen cáncer pancreático; cáncer de vejiga; cáncer colorrectal; cáncer de mama, que incluye cáncer de mama metastático; cáncer de próstata, que incluye cáncer de próstata dependiente de andrógeno e independiente de andrógeno; cáncer renal, que incluye, por ejemplo, carcinoma de células renales metastático; cáncer hepatocelular; cáncer de pulmón, que incluye, por ejemplo, cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) , carcinoma bronquioloalveolar (BAC) y adenocarcinoma del pulmón; cáncer de ovario, que incluye, por ejemplo, cáncer epitelial progresivo o peritoneal primario; cáncer cervical; cáncer gástrico; cáncer esofágico; cáncer de cabeza y cuello, que incluye, por ejemplo, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; melanoma; cáncer neuroendocrino, que incluye tumores neuroendocrinos metastáticos; tumores cerebrales, que incluye, por ejemplo, glioma, oligodendroglioma anaplásico, glioblastoma adulto multiforme y astrocitoma anaplásico adulto; cáncer de médula y sarcoma de tejido suave.
Ejemplos no limitantes de las malignidades hematológicas que pueden tratarse con los inhibidores de proteasoma descritos incluyen leucemia mieloide aguda (AML) ; leucemia mielógena crónica (CML) , que incluye CML acelerado y C L de fase rápida (CML-BP) ; leucemia linfoblástica aguda (ALL) ; leucemia linfocitica crónica (CLL) ; enfermedad de Hodgkin (HD) ; linfoma de no Hodgkin (NHL) , que incluye linfoma folicular y linfoma de células de manto; linfoma de células B; linfoma de células T; mieloma múltiple (MM) ; amiloidosis; macroglobulinemia de Waldenstrom; síndromes mielodisplásicos (MDS) , que incluyen anemia refractaria (RA) , anemia refractaria con siderblastos anillados (RARS) , (anemia refractaria con exceso de explosiones (RAEB) y RAEB en la transformación (RAEB-T) ; y síndromes mieloproliferativos .
En algunas modalidades, el compuesto o la composición de la invención se usa para tratar un paciente que tiene o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia en un cáncer, seleccionado del grupo que consiste de mieloma múltiple, linfoma de células de manto, linfoma folicular, amiloidosis, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma de tejido suave, cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer de próstata. En algunas modalidades, el compuesto o composición de la invención se usa para tratar un paciente que tiene o está en riesgo de desarrollar o experimentar una recurrencia en un cáncer seleccionado del grupo que consiste de mieloma múltiple y linfoma de células de manto.
En algunas modalidades, el inhibidor de proteasoma de la invención se administra en conjunto con otro agente terapéutico. El otro agente terapéutico también puede inhibir la proteasoma, o puede operar mediante un mecanismo diferente. En algunas modalidades, el otro agente terapéutico es uno que se administra normalmente a pacientes con la enfermedad o afección que es tratada. El inhibidor de proteasoma de la invención puede administrarse con el otro agente terapéutico en una forma de dosificación simple o como una forma de dosificación separada. Cuando se administra con una forma de dosificación separada, el otro agente terapéutico puede administrarse antes de, en el mismo momento que, o después de la administración del inhibidor de proteasoma de la invención.
En algunas modalidades, un inhibidor de proteasoma de las fórmulas (I) , o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico de la misma, se administra en conjunto con un agente anticáncer. Como se usa en la presente, el término "agente anticáncer" se refiere a cualquier agente que se administra a un paciente con cáncer para los propósitos de tratamiento del cáncer.
Ejemplos no limitantes de los agentes quimioterapéuticos de daño de DNA incluyen inhibidores de topoisomerasa I (por ejemplo, irinotecano, topotecano, cantotecina y análogos o metabolitos de los mismos y doxorubicina) ; inhibidores de topoisomerasa II (por ejemplo, etoposida, teniposida y daunorubicina) ; agentes de alquilación (por ejemplo, melfalan, clorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamida, carmustina, lomustina, semustina, estreptozocina, decarbazina, metotrexato, mitomicina C y ciclofosfamida) ; intercaladores de ADN (por ejemplo, cisplatina, oxaliplatina y carboplatina) ; intercaladores de ADN y generadores de radicales libres, tales como bleomicina; e imitadores de nucleósidos (por ejemplo, 5-fluorouracilo, capecitibina, gemcitabina, fludarabina, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina e hidroxiurea) .
Los agentes quimioterapéuticos que interrumpen la replicación celular incluyen: paclitaxel, docetaxel y los análogos relacionados; vincristina, vinblastina y los análogos relacionados; talidomida, lenalidomida y los análogos relacionados (por ejemplo, CC-5013 y CC-4047); inhibidores de tirosina cinasa proteinicos (por ejemplo, mesilato de imatinib y gefitinib) ; inhibidores de proteasoma (por ejemplo, bortezomib) ; inhibidores de NF-??, que incluyen inhibidores de ? ? cinasa; anticuerpos que unen a proteínas sobreexpresadas en cánceres y de esta manera sub-regulan la replicación celular (por ejemplo, trastuzumab, rituximab, cetuximab y bevacizumab) ; y otros inhibidores de proteínas o enzimas conocidos que se sub-regulan, sobre-expresado o activado en cánceres, la inhibición de los cuales sub-regula la replicación celular.
Para que esta invención sea entendida más completamente, se establecen los siguientes ejemplos preparativos y de prueba. Estos ejemplos ilustran cómo hacer o probar los compuestos específicos, y no serán elaborados como limitantes del alcance de la invención de ninguna manera.
EJEMPLOS Definiciones ACN acetonitrilo DCM cloruro de metileno DIBAL hidruro de diisobutilaluminio DIEA diisopropiletil amina DMF dimetilformamida EDCI Clorhidrato de N- ( 3-dimetilaminopropil ) -N' -etilcarbodiimida EtOAc acetato de etilo h horas HATU hexafluorofosfato de N, N, N, N' -tetrametil-O- (7-azabenzotriazol-l-il) uronio HOBt 1-hidroxibenzotriazol hidratado HPLC cromatografía líquida de alta resolución LCMS espectro de masa de cromatografía líquida LHMDS hexametildisilazida de litio min minutos NMM 4-metilmorfolina Rt tiempo de retención de espectros del arreglo de diodo TBTU tetrafluoroborato de o-benzotriazol-l-il-N, N, N' ,?' -tetrametiluronio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina . .
Métodos de LCMS analíticos Condiciones de LCMS Los análisis de ácidos borónicos se corrieron en una columna Waters Symmetry C18 3.5 u de ID 4.6x100 mm usando el siguiente gradiente: Solvente A: 1% de acetonitrilo, 99% de agua, 0.1% de ácido fórmico Solvente B: 95% de acetonitrilo, 5% de agua, 0.1% de ácido fórmico Los espectros de los intermediarios se corrieron en Hewlett-Packard HPllOO usando las siguientes condiciones: Ácido fórmico: columna Phenominex Luna 5 µp? C18 50 x 4.6 mm a un gradiente de 2.5 ml/min de ACN que contiene de 0 a 100 por ciento de ácido fórmico al 0.1% en H2O durante 3 min¿ Acetato de amonio: columna Phenominex Luna 5 µta C18 50 x 4.6 mm a un gradiente de 2.5 ml/min de ACN que contiene de 0 a 100 por ciento de acetato de amonio 10 mM en H20 durante 3 min.
Ejemplo 1: Intermediario 7 Etapa 1: (3aS, 4S, 6S) -2- (diclorometil) -3a, 5, 5-trimetilhexahidro-4 , 6-metano-l , 3, 2-benzodioxaborol Intermediario 1 A una solución de DCM (80 mL, 1.2 mol) en THF (800 mL) de -80°C a -90°C se adicionó n-BuLi (2.5 M en hexano, 480 mL, 1.2 mól) bajo N2, y la mezcla de reacción se agitó durante 1.5 h debajo de -80°C. B(OEt)3 (200 mL, 1.2 mol) se adicionó en una porción y la mezcla se agitó durante 1 h de -45°C a -30°C. Después se adicionó HCl acuoso (5 M, 240 mL, 1.2 mol) gota a gota mientras que se mantenía la temperatura debajo de -20°C y la mezcla resultante se agitó a -20°C durante 4 h. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se extrajo con éter dietilico (100 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S(_>4 anhidro y se concentraron para dar un intermediario. El intermediario se re-disolvió en éter dietilico (800 mL) y se adicionó pinandiol (188 g, 1.1 mol) a la solución. La mezcla de reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente y luego se concentró in vacuo. El residuo se purificó por cromatografía de columna (éter de petróleo : EtOAc 10:1 a 1:1) para dar el Intermediario 1 (190 g, 60% de rendimiento) .
Etapa 2: Intermediario 2 Se adicionó bromuro de alilmagnesio (26.1 mL de 1M en THF) a una solución del Intermediario 1 (5.0 g en 60 mL de THF) a -78°C. La solución se agitó durante 20 minutos y se adicionó dicloruro de zinc (33.25 mL) en una porción. La mezcla se dejó calentar de -78°C hasta temperatura ambiente mientras se agitaba durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y una solución saturada de cloruro de amonio. La capa orgánica se lavó con agua seguido de salmuera y el solvente se removió por evaporación rotatoria para dar el Intermediario 2.
Etapa 3 : Intermediario 3 A una solución de LHMDS (1 M en THF, 210 mL, 0.-21 mol) a -78 °C se adicionó una solución del Intermediario 2 (51.8 g, 0.19 mol) en THF (500 mL) bajo N2. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. El solvente se removió por evaporación rotatoria y el residuo se colocó en éter dietilico/hexanos (1/1; 1 L) . La solución se limpió por medio de una almohadilla de gel de sílice (300 g) y se lavó con éter dietilico/hexanos (1/1; 500 mL) . La solución se concentró para dar el Intermediario 3 (75.8 g, 100%) como un aceite incoloro.
Etapa 4 : Intermediario 4 A una solución del Intermediario 3 (75.8 g, 0.19 mol) en éter dietílico (750 mL) se adicionó 90 mL de TFA gota a gota a 0°C. La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 30 minutos. El solvente se evaporó para dar el Intermediario 4 (70.1 g, 100% de rendimiento) como un sólido blanco .
Etapa 5 : Intermediario 5 A una solución del Intermediario 4 (30.8 g, 0.08 mol) en DC (1 L) se adicionó HATU (31.58 g, 0.09 mol). La solución se enfrió a -45°C y se adicionó gota a gota diisopropiletilamina (54 mL, 0.3 mol). La mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua, y la capa orgánica se lavó con salmuera seguido de secado sobre sulfato de sodio. La remoción del solvente seguido de cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc; gradiente 20:1 a 3:1) dio el Intermediario 5 (29 g, 51.7%).
Etapa 6: Intermediario 6 A una solución del Intermediario 5 (2.0 g, 4.0 mmol) en éter dietílico (200 mL) se adicionó gota a gota una solución de diazometano (6 mmol; preparado de Diazald) en 200 mL de éter dietílico a 0°C. Se adicionó acetato de paladio (42 mg, 0.188 mmol) y la mezcla se agitó hasta que cesó el desprendimiento de nitrógeno. El solvente se removió y el producto se purificó por cromatografía instantánea usando un gradiente de EtOAc/éter de petróleo (1:10 a 1:5) para dar el Intermediario 6 (Rendimiento: 1.3 g, 64%).
Etapa 7: Intermediario 7 A una solución del Intermediario 6 (35.0 g, 0.686 mol) en DCM (500 mL) se adicionó 500 mL de HC1 1.37 M en dioxano. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante dos horas y el solvente se removió por evaporación rotatoria. El residuo se lavó con éter dietílico para dar el Intermediario 7 (Rendimiento 30.0 g, 100%).
Ejemplo 2: Ácido [-(IR) -2-ciclopropil-l- ( { (2S) -2- [ (isoquinolin-5-ilsulfonil) amino] -3-fenilpropanoil } amino) - etil ] borónico Compuesto 17 Etapa 1: Compuesto 17-A (Procedimiento A) A un matraz de 250 mL se adicionó el Intermediario 7 (0.5 g, 1.1 mmol), THF (13 mL) , diisopropiletilamina (0.5 mL, 3.5 mmol) y cloruro de isoquinolin-5-sulfonilo (250 mg, 1.1 mmol) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche, luego se dividió entre EtOAc y agua. La capa orgánica se lavó con salmuera y después se secó sobre Na2S04. El solvente se removió por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por cromatografía instantánea (éter de petróleo : EtOAc; 22:1) para dar el Compuesto 17-A en un rendimiento de 48%.
Etapa 2: Ácido [ (IR) -2-ciclopropil-l- ( { (2S) -2- [ (isoquinolin- 5-ilsulfonil ) amino] -3-fenilpropanoil }amino) -etil] borónico Compuesto 17 (Procedimiento B) El Compuesto 17-A (270 mg) se disolvió en 8 mL de metanol junto con 135 mg de ácido (2-metilpropil) borónico. A la mezcla se adicionó 8 mL de HC1 1N seguido de 8 mL de heptano. La mezcla se agitó vigorosamente durante la noche y se separó la capa de metanol/HCl 1N y se lavó con 8 mL de heptano. El metanol/HCl se removió por evaporación rotatoria y el residuo se purificó por HPLC preparativa, resultando en 75 mg (31%) del compuesto del titulo. LCMS (ES+ - H20) : 450. XH RMN (CD3OD, 400 Hz, d) : 9.29 (s, 1H) , 8.5 (d, 1H) , 8.32 (m, 3H), 7.7 (m, 1H) , 6.7-6.9 (m, 5H) , 4.15 (m, 1H) , 3.0 (m, 1H) , 2.7 (m, 2H) , 1.39 (m, 1H) , 1.18 (m, 1H) , 0.7 (m, 1H) , 0.42 (m, 2H) , 0.0 (m, 2H) .
Ejemplo 3: D-Manitol éster del ácido [ ( IR) -2-ciclopropil-l-( { (2S) -2- [ (isoquinolin-5-ilsulfonil) amino] -3-fenilpropanoil }amino) -etil] borónico Compuesto 17-B (Procedimiento C) Al producto anterior ácido [ (IR) -2-ciclopropil-l- ( { (2S) -2- [ (isoquinolin-5-ilsulfonil) amino] -3-fenilpropanoil } amino) -etil] borónico (70 mg, 0.149 mmol) se adicionó alcohol ter-butilico (8 mL) , agua (8 mL) y D-manitol (510 mg, 2.98 mmol). La solución se congeló a -78 °C y se colocó en un liofilizador durante 40 h. El ácido { ( IR) -1- [ ( (2S) -2- { [ (2S) -2-(acetilamino) -4-fenilbutanoil ] amino} -3-fenilpropanoil) amino] -2-ciclobutiletil } borónico»20 [C6Hi4C>6 ] resultante se obtuvo como 580 mg (100% de rendimiento) de un polvo blanco.
Ejemplo 4: Compuestos adicionales del ácido N-sulfonil-peptidilborónico Se prepararon los siguientes compuestos mediante los procedimientos A y B análogos a los descritos en el Ejemplo 2 anterior usando el cloruro de sulfonilo apropiado. Los datos de XH RMN se describen a continuación. Todos los compuestos también se convirtieron a los ésteres de D-manitol correspondientes usando el Procedimiento C como se describió anteriormente en el Ejemplo 3.
Ejemplo 5: Ácido [ (IR) -2-ciclopropil-l- ( { (2S) -3-fenil-2- [ (pirazin-2-ilcarbonil ) amino] propanoil lamino) -etil] borónico Compuesto 12 Etapa 1: N- [ ( 1S) -l-bencil-2- ( { ( IR) -2-ciclopropil-l- [ (3aS, 4S, 6S, laR) -3a, 5, 5-trimetilhexahidro-4, 6-metano-l, 3,2-benzodioxaborol-2-il] etil lamino) -2-oxo-etil] pirazin-2-carboxamida Compuesto 12-A (Procedimiento D) El intermediario 7 (0.053 g, 0.11 mmol) se disolvió en 1 mL de DMF junto con ácido pirazin-2-carboxilico (0.12 mmol), TBTU (0.13 mmol) y diisopropiletilamina (96 pL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se dividió entre DCM y NaOH 1N. La capa orgánica se lavó con agua y el solvente se removió por evaporación rotatoria para dar 0.047 g del Compuesto 12-A que se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa 2: Ácido [ ( IR) -2-ciclopropil-l- ( { (2S) -3-fenil-2- [ (pirazin-2-ilcarbonil) amino] propanoil }amino) -etil] borónico Compuesto 12 (Procedimiento B) Se preparó el compuesto del titulo a partir del Compuesto 12-A usando el procedimiento B como se describió anteriormente en el Ejemplo 2. El compuesto del titulo se purificó por TLC preparativa en placas de gel de sílice usando metanol:DCM 1:9 como eluyente (Rendimiento: 0.0039 g, 15%) . El compuesto del título mostró un solo pico por LCMS con el PM (peso molecular) esperado de 382 (ES") y 365 (ES+ mines H20) . El compuesto 12 se convirtió a su éster de manitol, Compuesto 12-B siguiendo el procedimiento C como se describió en el Ejemplo 3 anterior.
Ejemplo 6: Ácido [ (1J¾) -2-ciclopropil-l- ({ (2S) -2- [ (2, 5-diclorobenzoil) amino] -3-fenilpropanoil } amino) -etil] borónico Compuesto 9 Etapa 1: N- [ (1S) -l-bencil-2- ( { (IR) -2-ciclopropil-l-[ (3aS, AS, 6S, TaR) -3a, 5, 5-trimetilhexahidro-4, 6-metano-l, 3, 2-benzodioxaborol-2-il] etil}amino) -2-oxo-etil] -2, 5-diclorobenzamida Compuesto 9-A (Procedimiento D) El intermediario 7 (0.053 g, 0.11 iranol) se disolvió en 1 mL de DMF junto con el ácido 2 , 5-diclorobenzoico (0.12 mmol), TBTU (0.13 mmol) y diisopropiletilamina (96 L) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche y luego se dividió entre DCM y NaOH 1N. La capa orgánica se lavó con agua y el solvente se removió por evaporación rotatoria para dar 0.050 g (78%) del Compuesto 9-A que se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Etapa 2: Ácido [ (IR) -2-ciclopropil-l- ( { (2S) -2- [(2,5-diclorobenzoil) amino] -3-fenilpropanoil Jamino) -etil] orónico Compuesto 9 (Procedimiento B) Se preparó el compuesto del titulo a partir del Compuesto 9-A usando el procedimiento B como se describió en el Ejemplo 2. El compuesto del titulo se purificó por TLC preparativa en placas de gel de sílice usando metanol: DCM 1:9 como eluyente (Rendimiento: 0.0073 g, 24%). El compuesto del título mostró un solo pico por LCMS con el PM esperado de 448 (ES") y 431 (ES+ menos H2O) . El Compuesto 9 se convirtió a su éster de manitol, Compuesto 9-B siguiendo el procedimiento C como se describió en el Ejemplo 3 anterior.
Ejemplo 7: Ester de citrato (Procedimiento E) El ácido borónico de la fórmula ( J) , en donde Z1 y Z2 son grupos hidroxi (1.62 mmol)' o una cantidad correspondiente del anhídrido de ácido borónico se disuelve en acetona (30 mL, 0.4 mol) a temperatura ambiente. El ácido cítrico monohidratado (0.340 g, 0.00162 mol) se disuelve en acetona (5 mL) , y luego se adiciona a la solución del ácido borónico. El matraz que contiene el ácido cítrico residual se enjuaga en la mezcla de reacción con 5 mL adicionales de acetona. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 5 minutos y luego se remueve la acetona por evaporación rotatoria. El sólido resultante se seca al vacío durante dos días.
El procedimiento E también puede realizarse usando acetonitrilo como el solvente en lugar de acetona.
Ejemplo 8: Prueba de 20S Proteasoma Sustrato selectivo ß5: A 1 L del compuesto de prueba disuelto en DMSO en una placa de microtitulación negra de 384 pozos se adiciona 25 L del amortiguador de prueba a 37 °C que contiene activador PA28 de humano (Boston Biochem, 12 nM final) con Ac-WLA-AMC (sustrato selectivo ß5) (15 µ? final), seguido de 25 µ?, de amortiguador de prueba a 37 °C, que contiene 20S proteasoma de humano (Boston Biochem, 0.25 nM final) . El amortiguador de prueba está compuesto de HEPES 20 mM, EDTA 0.5 m y BSA al 0.01%, pH 7.4. La reacción se continúa en un lector de placa BMG Galaxy (37 °C, excitación 380 nm, emisión 460 nm, ganancia 20) . El por ciento de inhibición se calcula con relación a controles de 0% de inhibición (DMSO) y 100% de inhibición (bortezomib 10 µ?) . El compuesto de la fórmula (I) se prueba típicamente en esta prueba como sus ésteres de manitol (preparado como se describió anteriormente) . Los ésteres de manitol se hidrolizan a la especie de ácido borónico activo libre.
Sustrato selectivo ftl: A 1 pL del compuesto de prueba disuelto en DMSO en una placa de microtitulación de 384 pozos se adicionan 25 µL del amortiguador de prueba a 37 °C, que contiene activador de PA28 humano (Boston Biochem, 12 nM final) con Z-LLE-AMC (sustrato selectivo ß?) (15 µ? final), seguido de 25 µL de amortiguador de prueba a 37 °C, que contiene proteosoma 20S de humano (Boston Biochem, 0.25 nM final) . El amortiguador de prueba está compuesto de HEPES 20 mM, EDTA 0.5 mM y BSA al 0.01%, pH 7.4. La reacción es seguida de un lector de placa BMG Galaxy (37°C, excitación 380 nm, emisión 460 nm, ganancia 20) . El por ciento de inhibición se calcula con relación a los controles de 0% de inhibición (DMSO) y 100% de inhibición (10 µ? bortezomib) . El compuesto de la fórmula (I) se prueba típicamente en está prueba como sus ásteres de manitol (preparados como se describió anteriormente) . Los ásteres de manitol se hidrolizan a la especie de ácido borónico activa libre.
Cuando se prueba en este ensayo, los compuestos 1, 2, 4, 6, 7, 9 y 12-17 mostraron los valores de inhibición porcentuales listados en la siguiente Tabla 3.
Tabla 3: Inhibición porcentual en la prueba de 20S Proteasoma Ejemplo 9: Cinética de inhibición de Proteasoma Los parámetros de la cinética enzimática incluyendo las constantes de disociación y las vidas medias se determinaron por el análisis de las curvas de progreso por análisis de las curvas de progreso enzimático como sigue: Las mediciones de inactivación de Proteasoma se obtuvieron monitoreando las curvas de progreso individual para la hidrólisis de los sustratos peptídicos marcados de 7-amido-4-metilcumarina (AMC) fluorogénica de sitio especifico (ß5, Suc-LLVY-AMC; ß2, Z-VLR-AMC y ß?, Z-LLE-AMC) a diferentes concentraciones de inhibidor. La escisión del péptido fluorogénico se monitoreó continuamente como un cambio en la emisión de la fluorescencia a 460 nm (Aex = 360 nm) y se gráfica como una función del tiempo. Todas las pruebas se realizaron en recipientes con 2 mL de HEPES 50 mM (pH "7.5), EDTA 0.5 mM a 37 ± 0.2°C, y con agitación continua. Las concentraciones de los sustratos variaron de 10 a 25 µ? (<l/2 i¾) . La concentración de 20S proteasoma de humano fue de 0.25 nM y se activó con 0.01% de SDS. La constante de velocidad, kohSi que describe la conversión de la velocidad inicial a la velocidad de estado estacionario, se estimó por análisis de regresión de mínimos cuadrados no lineal de las curvas de progreso individual usando la ecuación para la inhibición dependiente del tiempo o unión lenta: F = vst + ^^[l -cxp(-kobsí)] kobs en donde F es la fluorescencia, v y vs son las velocidades inicial y de estado estacionario inicial de la reacción en presencia de inhibidor, y t es el tiempo. Una gráfica de k0bs como una función de [I] se realizó para obtener kon de la pendiente del ajuste lineal de los datos. La constante de disociación aparente, i5Cappi/ se determinó por mínimo ajuste no lineal de la velocidad fraccional, vs/v0, como una función de [I], en donde vs es el valor de estado estacionario obtenido de la ecuación dependiente del tiempo o de unión lenta y v0 es la velocidad inicial en ausencia de inhibidor: La constante de disociación Ki, árente usando la siguiente expresión La velocidad inactiva, k0ff, se calculó matemáticamente de los parámetros determinados anteriormente usando la siguiente relación: La vida media después erminó del valor de kCff usando la siguiente relación: Usando este protocolo, las vidas medias de disociación se determinaron para los compuestos 1, 2, 5, 6, 7, 14 y 16. Los compuestos 1, 2, 6 y 7 exhibieron una ti2 menor de 10 min. Los compuestos 5, 14 y 16 exhibieron una ti/2 mayor de 10 minutos y menor de 60 minutos.
Ejemplo 10 : Prueba de antiproliferación HCT-116 (1000) u otra células tumorales en 100 pL del medio de cultivo celular apropiado (McCoy's 5A para HCT-116, Invitrogen) suplementado con 10% de suero fetal de bovino (Invitrogen) se siembran en pozos de una placa de cultivo de 96 pozos y se incuban durante la noche a 37 °C. Los compuestos de prueba se adicionan a los pozos y las placas se incuban durante 96 horas a 37°C. El reactivo TT o WST (10 pL, Roche) se adiciona a cada pozo y se incuban durante 4 horas a 37°C como se describe por el fabricante. Para MTT el colorante metabolizado se solubiliza durante la noche de acuerdo con las instrucciones de fabricante (Roche) . La densidad óptica para cada pozo se lee a 595 nm (primaria) y 690 nm (referencia) para MTT y 450 nm para WST usando un espectrofotómetro (Molecular Devices) . Para MTT los valores de densidad óptica de referencia se sustraen de los valores de la longitud de onda primaria. El por ciento de inhibición se calcula usando los valores de un control de DMSO establecido a 100%.
Ejemplo 11: Modelo de eficacia tumoral in vivo HCT-116 disociado frescamente (2-5 x 106) , WSU-DLCL2 (2-5 x 106) u otras células tumorales en 100 pL de medio RPMI-1640 (Sigma-Aldrich) se inyectan asépticamente en el espacio subcutáneo en el flanco dorsal derecho de ratones desnudos CD-1 hembras (5-8 semanas de edad, Charles River) usando una aguja de 26 3/8-ga de 1 mL (Becton Dickinson Ref # 309625) . Alternativamente, algunos de los modelos de xenoinjerto (por ejemplo, CWR22) requieren el pasaje serial de los fragmentos tumorales. En estos casos, se implantan pequeños fragmentos de tejido tumoral (aproximadamente 1 mm3) subcutáneamente en el flanco dorsal derecho de los ratones C.B-17/SCID anestesiados (3-5% de mezcla de isoflourano/oxigeno) (5-8 semanas de edad, Charles River) por medio de un trocar de calibre 13 (Popper & Sons 7927) . Comenzando el día 7 después de la inoculación, los tumores se miden por veces por semana usando un calibre Vernier. Los volúmenes del tumor se calculan usando los procedimientos estándares (0.5 x (longitud x ancho2) ) . Cuando los tumores alcanzan un volumen de aproximadamente 200 mm3 los ratones se clasifican al azar en los grupos de tratamiento y comienzan a recibir el tratamiento de fármaco. La dosificación y los esquemas se determinan para cada experimento con base en los resultados anteriores obtenidos de los estudios de farmacocinética/farmacodinámica y dosis máxima tolerada. El grupo de control recibirá vehículo sin ningún fármaco. Típicamente, el compuesto de prueba (100-200 uD se administra por medio de las rutas intravenosa (aguja de calibre 27), oral (aguja de gavage de calibre 20) o subcutánea (aguja de calibre 27) a diferentes dosis y esquemas. El tamaño del tumor y el peso corporal se miden dos veces por semana y se termina el estudio cuando los tumores de control alcanzan aproximadamente 2000 mm3.
Mientras que la invención interior se ha descrito en algún detalle para los propósitos de claridad y entendimiento, estas modalidades particulares se considerarán como ilustrativas y no como restrictivas. Se apreciará por un experimentado en la técnica a partir de la lectura de esta descripción que los diferentes cambios en la forma y detalles pueden realizarse sin apartarse del alcance real de la invención, que será definida por las reivindicaciones anexas en lugar de las modalidades especificas.
La literatura de patente y científica referida en la presente establece conocimiento que está disponible para los experimentados en la técnica. A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comúnmente por un experimentado en la técnica al que pertenece esta invención. Las patentes, solicitudes y referencias publicadas que se citan en la presente se incorporan por referencia en el mismo grado como si cada una se indicara específica e individualmente para incorporarse por referencia. En el caso de inconsistencias, la presente descripción, incluyendo las definiciones, tendrá prioridad.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo, caracterizado porque: A es 0, 1 ó 2; P es hidrógeno o un radical de bloqueo de grupo amino; cada Ra2 es independientemente hidrógeno, alifático Ci-6, fluoroalifático Ci_6, - (CH2) m-CH2-RB, - (CH2) m-CH2-NHC (=NR4) NH-Y, -(CH2)ra-CH2-CON(R4)2, -(CH2)m-CH2-N(R4)CON(R4)2, -(CH2)a-CH(R6)N (R )2, - (CH2)m-CH(R5) -OR5 o - (CH2) m-CH (R5) -SR5; cada Y es independientemente hidrógeno, -CN, -N02 o -S (0)2-R10; cada RB es independientemente un sistema de anillo mono o bicíclico sustituido o insustituido; cada R4 es independientemente hidrógeno o un grupo arilo, heteroarilo o heterociclilo alifático sustituido o insustituido; o dos R4 en el mismo átomo de nitrógeno, tomados juntos con el átomo de nitrógeno, forman un anillo heterociclilo sustituido o insustituido de 4 a 8 miembros que tiene, además del átomo de nitrógeno, 0-2 heteroátomos de anillo seleccionados independientemente de N, 0 y S; cada R5 es independientemente hidrógeno o un grupo alifático arilo, heteroarilo o heterociclilo sustituido o insustituido; cada R6 es independientemente un grupo arilo o heteroarilo alifático sustituido o insustituido; cada R10 es independientemente alifático Ci_6, arilo Ce-?? o -N(R )2; m es 0, 1 ó 2; y Z1 y Z2 son cada uno independientemente hidroxi, alcoxi, ariloxi o aralcoxi; o Z1 y Z2 forman juntos un radical derivado de un agente de acomplej amiento de ácido borónico.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque P es Rc-C(0)-, Rc-0-C(0)-, Rc-N(R4c) -C(O) -, Rc-S(0)2- o Rc-N (R4c) -S (O) 2- ; Rc se selecciona del grupo que consiste de alifático Ci_ 6, fluoroalifático Ci_6, -RD, -T1-RD y _Tl_R2c. T1 es una cadena de alquileno Ci-6 sustituida con 0-2 seleccionado independientemente de R3a o R3 , en donde la cadena de alquileno se interrumpe opcionalmente por C(R5)=C(R5)-, -C=C- o -0-: RD es un sistema de anillo monociclico, biciclico o triciclico sustituido o insustituido; R2c es halo, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, - N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NRC(0)N(R4)2, -NR4C02R6, -N(R4)S02R6, - N (R4)S02N (R4)2, -0-C(0)R5, -OC (O) N (R4) 2, -C(0)R5, -C02R5 O - C(0)N(R )2; cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de -F, -OH, -0 (alquilo Ci_4), -CN, -N(R4)2, C(0) (alquilo Ci_4) , -C02H, -C02(alquilo Ci-4), -C(0)NH2 y -C(0)- NH (alquilo Ci_4) ; cada R3b es independientemente un alifático C1-3 sustituido o insustituido con R3a o R7; cada R7 es un grupo aromático sustituido o insustituido; y Rc es hidrógeno, alquilo C1-4, fluoroalquilo Ci-4 o Ce-?? ar (C1-4) alquilo, la porción arilo del cual está sustituida o insustituida .
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene la fórmula (I-B) : o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque A es 0.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque cada R es independientemente alifático Ci-6, fluoroalifático Ci_6 o - (CH2) n,-CH2-RB y m es 0 ó 1.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque RB es un fenilo sustituido o insustituido.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque RD se sustituye en los átomos de carbono del anillo sustituibles con 0-2 Rd y 0-2 R8d; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de alifático Ci_6, fluoroalifático Ci_6, halo, -Rld, -R2d, -T2-Rld, -T-R2d; T2 es una cadena de alquileno Ci_6 sustituida con 0-2 seleccionado independientemente de R3a o R3b, en donde la cadena de alquileno se interrumpe opcionalmente por C (R5) =C (R5) -, -C=C- o -O-; cada Rld es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido; cada R2d es independientemente -N02, -CN, -C (R5) =C (R5) 2/ -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C(0)N(R )2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2, -N (R4) C (=NR4) -R6, -NRC02R6, -N(R )S02R6, -N (R4) S02N (R4) 2, -0-C(0)R5, OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C (O) N (R4) -OR5, -C(0)N(R4)C(=NR4)-N(R4)2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (O) R5 o -C(=NR4)-N(R4)2; . cada R3a se selecciona independientemente del grupo que consiste de -F, -OH, -O (alquilo Ci_4) , -CN, -N(R )2, -C(0) (alquilo Ci-4) , -C02H, -C02(alquilo Ci-4) , -C(0)NH2 y -C(0)NH (alquilo Ci_4) ; cada R3b es independientemente un alifático C1-3 sustituido o insustituido con R3a o R7, o dos sustituyentes R3 en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que se enlazan, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros; cada R7 es independientemente un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; cada R8d se selecciona independientemente del grupo que consiste de alifático Ci-4, fluoroalifático C1-4 , halo, -OH, -O (alifático C1-4) , -NH2, -NH (alifático Ci_4) y -N (alifático Ci_ 4)2; y cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible en RD está insustituido o se sustituye con -C(0)R5, -C(0)N(R4)2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, alifático Ci-4, un arilo C6-io sustituido o insustituido o un C6-io ar (Ci-4) alquilo, la porción arilo del cual está sustituida o insustituida .
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque: cada átomo de carbono del anillo saturado en RD está insustituido o se sustituye con =0, Rd o R8d; cada átomo de carbono del anillo saturado en RD está insustituido o se sustituye con Rd o R8d; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de alifático Ci_6, fluoroalifático Ci-6, halo, -Rld, -R2d, -T2-Rl , -T2-R2d; T2 es una cadena de alquileno Ci_6 sustituida con 0-2 seleccionado independientemente de R3a o R3 , en donde la cadena de alquileno se interrumpe opcionalmente por -C(R5)=C(R5)-, -C=C- o -O-; cada Rld es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido; cada R2d es independientemente -N02, -CN, -C (R5) =C (R5) 2, -C=C-R5, -OR5, -SR6, -S(0)R6, -S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2f -NRC(0)R5, -NR4C(0)N(R4)2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) 2 -N (R4) C (=NR4) -R6, -NRC02R6, -N(R4)S02R6, -N (R4) S02N (R4) 2, -0-C(0)R5, OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5, -C(0)N(R4)2, -C (0) N (R4) -0R5, -C(0)N(R4)C(=NR )-N(R4)2, -N (R4) C (=NR4) -N (R4) -C (O) R5, o -C(=NR4)-N(R4)2; cada R3b es independientemente un alifático Ci-3 sustituido o insustituido con R3a o R7, o dos sustituyentes R3b en el mismo átomo de carbono, tomados junto con el átomo de carbono al que se enlazan, forman un anillo cicloalifático de 3 a 6 miembros; cada R7 es independientemente un anillo arilo o heteroarilo sustituido o insustituido; cada R se selecciona independientemente del grupo que consiste de alifático Ci_4, fluoroalifático C1.-4, halo, -OH, -0(alifático C1-4) , -NH2, -NH (alifático Ci_ ) y -N (alifático Ci_ 4)2; y cada átomo de nitrógeno del anillo sustituible en R está insustituido o se sustituye con -C(0)R5, -C (0) N (R4) 2, -C02R6, -S02R6, -S02N(R4)2, alifático C1-4, un arilo C6-10 sustituido o insustituido, o un ?e-?? ar (C1-4) alquilo, la porción arilo del cual está sustituida o insustituida .
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque RD es un sistema de anillo monociclico, biciclico o tricíclico sustituido o insustituido seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo y benzofuropirazinilo .
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado poroue tiene la fórmula (II) : o una sal farmacéuticamente aceptable o anhídrido de ácido borónico del mismo, en donde: P tiene la fórmula RD-S02- o RD-C(0)-; RD es un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico sustituido o insustituido seleccionado del grupo que consiste de fenilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, naftilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinoxalinilo, oxodihidroindolilo, oxodihidrobenzoxazinilo, dihidrobenzoxazinilo, benzofuropiridilo, piridoindolilo y benzofuropirazinilo; cada átomo de carbono del anillo saturado en RD está insustituido o se sustituye con =0, Rd o R8d; cada átomo de carbono del anillo insaturado en RD está insustituido o se sustituye con Rd o R8d; cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de -Rld, -R2d, -T2-Rld y -T2-R2d; T2 es una cadena de alquileno Ci_3 que está insustituida o se sustituye con R3a o R3b; cada Rld es independientemente un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido; cada R2d es independientemente -OR5, -SR6, -S(0)R6, S02R6, -S02N(R4)2, -N(R4)2, -NR4C(0)R5, -NR4C (O) N (R4) 2, -O-C(0)R5, -OC(0)N(R4)2, -C(0)R5, -C02R5 o -C(0)N(R4)2; y cada R8d se selecciona independientemente del grupo que consiste de alifático Ci-4, fluoroalifático Ci_4, halo, -OH, -0(alifático Ci_4) , -NH2, -NH (alifático C^) y -N (alifático Cx-4)2.
11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Rd tiene la fórmula -Q-RE; Q es -O-, -NH-, -S(O)-, -S(0)2-, -C(O)- o -CH2- y RE es un anillo arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque RD es un fenilo, piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo, que se sustituye con un sustituyente de la fórmula -0-RE y RE es un fenilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo o indolilo sustituido o insustituido .
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: RD es fenilo sustituido con 0-1 Rd; y Rd es un anillo de arilo, heteroarilo, heterociclilo o cicloalifático sustituido o insustituido.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque: P es RD-S02-; .. RD es fenilo sustituido con 1 Rd; Rd es oxazolilo, tiazolilo o imidazolilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, Rd se sustituye con 1 Rdd; y Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: P es RD-S02-; RD es fenilo sustituido con -0-RE, RE es un piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotiazolilo, benzimidazolilo o indolilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1-2 ocurrencias de Rdd; y cada Rdd es independientemente alifático C1-4, fluoroalifático C1-4 o halo.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque: RE es un piridinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1 ocurrencia de Rdd; y Rdd es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque: P es RD-S02-; RD es fenilo sustituido con -0-RE, RE es un piridinilo, pirazinilo o pirimidinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1-2 ocurrencias de Rd; y cada Rdd es independientemente alifático C1-4 fluoroalifáico Ci- , o halo.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque: RE es un piridinilo sustituido o insustituido; en donde si está sustituido, RE se sustituye con 1 ocurrencia de Rdd; y R es metilo, etilo, trifluorometilo, cloro o fluoro.
19. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende el compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
20. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para el uso en el tratamiento de cáncer en un paciente en necesidad del mismo.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de mieloma múltiple, linfoma de células de manto, linfoma folicular, amiloidosis, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma de tejido suave, cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer de próstata.
22. Composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer en un paciente en necesidad del mismo, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 como el ingrediente activo, y un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
23. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada porque el cáncer se selecciona del grupo que consiste de mieloma múltiple, linfoma de células de manto, linfoma folicular, amiloidosis, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma de tejido suave, cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer de próstata.
24. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de cáncer.
25. El uso de conformidad con la reivindicación 24, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de mieloma múltiple, linfoma de células de manto, linfoma folicular, amiloidosis, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma de tejido suave, cáncer pulmonar de células no pequeñas, y cáncer de próstata.
26. Uso de una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18 para el tratamiento de cáncer en un paciente en necesidad del mismo.
27. El uso de conformidad con la reivindicación 26, en donde el cáncer se selecciona del grupo que consiste de mieloma múltiple, linfoma de células de manto, linfoma folicular, amiloidosis, cáncer de cabeza y cuello, sarcoma de tejido suave, cáncer pulmonar de células no pequeñas y cáncer de próstata.
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