EA029521B1

EA029521B1 - Производные 1-амино-2-циклопропилэтилбороновой кислоты

Info

Publication number: EA029521B1
Application number: EA201290980A
Authority: EA
Inventors: Пол Э. Флеминг; Цзин Ли
Original assignee: Милленниум Фармасьютикалз, Инк.
Priority date: 2010-03-31
Filing date: 2011-03-30
Publication date: 2018-04-30
Also published as: MX2012011298A; US20140011998A1; EP2552216A1; MA34169B1; CN106008570A; AU2011235227B2; JP2013523760A; SG184222A1; CA2794334C; US8513218B2; US20110245203A1; US20140179631A1; ZA201308086B; TN2012000465A1; EA201290980A1; JP5933523B2; AR080863A1; WO2011123502A1; NZ602622A; CN107266485A

Abstract

Изобретение относится к новым соединениям формулы (II), полезным в качестве ингибиторов протеасомы. Изобретение также относится к применению соединения формулы (II) для лечения рака. Изобретение относится к применению соединения формулы (II) для приготовления фармацевтической композиции для лечения рака.

Description

029521 Β1

029521

Заявление о приоритете

Настоящая заявка заявляет о приоритете предварительной заявки на патент США, серийный № 61/319464, поданной 31 марта 2010 г., которая включена в настоящий документ путем ссылки в полном объеме.

Область техники

Изобретение относится к бороновым кислотам и сложным эфирам бороновых кислот, полезным в качестве ингибиторов протеасомы. В настоящем изобретении представлены также фармацевтические композиции, включающие соединения настоящего изобретения, и способы применения этих композиций при лечении различных заболеваний.

Уровень техники

Бороновые кислоты и сложные эфиры бороновых кислот обладают различными фармацевтически полезными биологическими свойствами. В публикации 8Ьеп\з е! а1., патент США № 4499082 (1985), описывается, что пептидные бороновые кислоты являются ингибиторами некоторых протеолитических ферментов. В публикациях КсОпсг апб 8Ьепук патент США № 5187157 (1993), патент США № 5242904 (1993) и патент США № 5250720 (1993), описывается класс пептидных бороновых кислот, которые ингибируют трипсин-подобные протеазы. В публикации К1еетап е! а1., патент США № 5169841 (1992), описываются пептидные бороновые кислоты, модифицированные у Ν-конца, которые ингибируют действие ренина. В публикации Кшбег е! а1., патент США № 5106948 (1992), описывается, что некоторые соединения бороновых кислот ингибируют рост раковых клеток. В публикации ВасЬоусЫп е! а1., νθ 07/0005991, описываются соединения пептидных бороновых кислот, которые ингибируют фибробластактивирующий белок. В публикации Кебпег е! а1., νθ 01/02424, описываются соединения пептидных бороновых кислот, которые ингибируют вирусную протеазу гепатита С.

Бороновые кислоты и сложные эфиры бороновых кислот являются перспективными ингибиторами протеасомы, мультикаталитической протеазы, ответственной за круговорот большинства внутриклеточных белков. В публикации Абатк е! а1., патент США № 5780454 (1998), описываются сложные эфиры пептидных бороновых кислот и соединения кислот, полезные в качестве ингибиторов протеасомы. В этой ссылке описывается также применение сложных эфиров бороновых кислот и соединений кислот для снижения скорости разложения мышечного белка, для снижения активности ΝΡ-кВ в клетке, для снижения скорости разложения белка р53 в клетке, для ингибирования разложения циклина в клетке, для ингибирования роста раковых клеток и для ингибирования ΝΡ-кВ-зависимой клеточной адгезии. В публикациях Риге! е! а1., νθ 02/096933, СЬа!!ецее е! а1., νθ 05/016859 и Вегпабпй е! а1., νθ 05/021558 и νθ 06/08660 описываются дополнительные сложные эфиры бороновых кислот и соединения кислот, для которых отмечено наличие активности, ингибирующей протеасомы.

В публикации ОесЬапоуег, Се11, 79: 13-21 (1994) описано, что протеасомы являются протеолитическим компонентом убиквитин-протеасомного пути, в котором белки являются мишенью для разложения за счет связывания с различными молекулами убиквитина. В публикации СлесЬапоуег также описывается, что убиквитин-протеасомный путь играет ключевую роль в различных важных физиологических процессах. В публикации Шуе!! е! а1., ВюсЬет. 1. 291:1 (1993) описывается, что протеасомы обладают свойствами триптических, химотриптических и пептидилглутамил-пептидаз. Основой каталитического ядра протеасомы 268 является протеасома 208. В публикации МсСогтаск е! а1., ВюсЬетЩгу 37:7792 (1998), указывается, что различные пептидные субстраты, включая 8ис-Ьеи-Ьеи-Уа1-Туг-АМС, Ζ-ЬеиЬеи-Агд-АМС и Ζ-^еи-^еи-С1и-2NΑ. где 8ис является Ν-сукцинилом, АМС является 7-амино-4метилкумарином и 2ΝΑ является 2-нафтиламином, расщепляются протеасомой 208.

Ингибирование протеасом представляет новую важную стратегию при лечении рака. В публикации Кшд е! а1., 8с1епсе 274:1652-1659 (1996), описывается существенная роль убиквитин-протеасомного пути в регуляции клеточного цикла, неопластического роста и метастазов. Авторы указывают, что ряд основных регуляторных белков, включая циклины и циклин-зависимые киназы р21 и р27^ИР1, временно разрушаются во время клеточного цикла по убиквитин-протеасомному пути. Упорядоченное разложение этих белков необходимо для клеток, чтобы развиваться в ходе клеточного цикла и чтобы подвергаться митозу.

Более того, убиквитин-протеасомный путь необходим для транскрипционной регуляции. В публикации Ра1отЬе11а е! а1., Се11, 78:773 (1994), указывается, что активация фактора транскрипции ΝΡ-кВ регулируется протеасома-опосредованным разложением ингибирующего белка 1кВ. В свою очередь, ΝΡкВ играет центральную роль в регуляции генов, участвующих в иммунных и воспалительных реакциях. В публикации Шеаб е! а1., 1ттипЬу 2:493-506 (1995), указывается, что убиквитин-протеасомный путь необходим для экспрессии молекул клеточной адгезии, таких как Е-селектин, 1САМ-1 и УСАМ-1. В публикации Ζе!!е^, 8ет1паг8 ш Сапсег Вю1оду 4:219-229 (1993), указывается, что молекулы клеточной адгезии участвуют в метастазе и ангиогенезе опухоли ш У1уо, за счет координации адгезии и экстравазации клеток опухоли в сосудистую сеть и из нее в различные тканевые центры организма. Кроме того, в публикации Вед апб ВаМтоге, 8шепсе 274:782 (1996), указывается, что ΝΡ-кВ является антиапоптическим контролирующим фактором, и ингибирование активации ΝΡ-кВ делает клетки более восприимчивыми к внешней нагрузке и цитотоксическим агентам.

- 1 029521

Ингибитор протеасомы УЕЕСАЭЕ® (бортезомиб; Ν-2-пиразинкарбонил-Е-фенилаланин-Ьлейцинбороновая кислота) является первым ингибитором протеасомы, получившим законодательное одобрение. В публикации МНыайек е! а1., Сиггеп! Эгид ТагдеК 7:1341 (2006), рассматриваются клинические исследования, в результате которых бортезомиб получил одобрение для лечения пациентов, страдающих множественной миеломой, прошедших по меньшей мере одну предварительную терапию. В публикации ЕйНег е! а1., 1. СИп Опсо1., 30:48 67, описывается международное многоцентровое исследование II фазы, подтверждающее активность бортезомиба у пациентов с рецидивной или рефрактерной лимфомой клеток мантийной ткани. В публикациях ΙδΗίί е! а1., Άηΐί-Сапсег Адеп!к ίη МеЙ1С1па1 СНепиЛгу. 7:359 (2007), и Коссаго е! а1., Сигг. РНагт. Вю!есН., 7:1341 (2006), обсуждается ряд молекулярных механизмов, которые могут вносить вклад в противоопухолевую активность бортезомиба.

Структурный анализ, представленный в публикации Уодек е! а1., Аппи. Кеу. ВюсНет. , 68:1015 (1999), выявил, что протеасома 208 включает 28 субъединиц, где каталитические субъединицы β1, β2 и β5 отвечают за пептидилглутамиловую, триптическую и химотриптическую пептидазную активность соответственно. В публикации К1уе!! е! а1., Сигг. Рго!еш Рер!. 8сЕ, 5:153 (2004) описывается, что при воздействии на протеасому некоторых цитокинов, включая ΙΕΝ-γ и ΤΝΕ-α, субъединицы β1, β2 и β5 замещаются переменными каталитическими субъединицами β1ί, β2ί и β5ί с образованием альтернативной формы протеасомы, известной как иммунопротеасома.

В публикации Ог1о\У5кг Нета!о1оду (Ат. 8ос. Нета!о1. Ейис. Ргодгат) 220 (2005), описывается, что иммунопротеасома также конститутивно экспрессируется в некоторых клетках, полученных из гематопроэтических прекурсоров. Автор предполагает, что ингибиторы, специфичные для иммунопротеасомы, могут позволить осуществлять направленную терапию против рака гематологического происхождения, таким образом, потенциально защищая нормальные ткани, такие как желудочно-кишечные и нервные ткани, от побочных эффектов.

Как подтверждено представленными выше ссылками, протеасома представляет важную мишень для терапевтического вмешательства. Поэтому продолжает существовать потребность в новых и/или улучшенных ингибиторах протеасомы.

Описание изобретения

В настоящем изобретении представлены соединения, которые являются эффективными ингибиторами одного или нескольких пептидазных действий протеасомы. Эти соединения являются полезными для ингибирования активности протеасомы ш уйго и ш угуо и особенно полезны для лечения различных клеточных пролиферативных заболеваний.

Соединения настоящего изобретения имеют общую формулу (I)

или их фармацевтически приемлемую соль или ангидрид бороновой кислоты, где

А равен 0, 1 или 2;

Р является водородом или группой, блокирующей аминогруппу;

каждый К^а2 независимо является водородом, алифатическим С₁.₆, фторалифатическим С₁.₆, -(СН₂)_тСН2-К^В, -(СН2)т-СН2-1АНС(=:Ж⁴^-¥, -(СН2)т-СН2-СО^К⁴)2, -(СН2)т-СН2-ЖК⁴)СО^К⁴)2, -(СН2)тСН(К⁶ЖК⁴)2, -(СН2)т-СН(К⁵)-ОК⁵ или -(СН2)т-СН(К⁵)-8К⁵;

каждый Υ независимо является водородом, -ΟΝ, -ΝΌ₂ или -8(О)₂-К¹⁰;

каждый К^В независимо является замещенной или незамещенной моно- или бициклической кольцевой системой;

каждый К⁴ независимо является водородом или замещенной или незамещенной алифатической, ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой группой; или два К⁴ у одного атома азота, взятые вместе с этим атомом азота, образуют замещенное или незамещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, кроме этого атома азота, 0-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8;

каждый К⁵ независимо является водородом или замещенной или незамещенной алифатической, ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой группой;

каждый К⁶ независимо является замещенной или незамещенной алифатической, ариловой или гетероариловой группой;

каждый К¹⁰ независимо является алифатическим С4-6 С6-40 арилом или -Ν(Κ⁴)2; т равен 0, 1 или 2; и

1 2 1 2 каждый /и Ζ независимо является гидрокси, алкокси, арилокси или аралкокси; или Ζ и Ζ вместе

образуют группу, полученную из комплексообразователя бороновой кислоты.

Если очевидно не указано иное, то термин "протеасома" предназначен для обозначения конститутивной протеасомы, иммунопротеасомы или их обеих.

- 2 029521

Термин "алифатический" или "алифатическая группа", используемый в настоящем документе, обозначает замещенный или незамещенный С^т углеводород прямого, разветвленного или циклического строения, который является полностью насыщенным или который содержит одну или более единиц ненасыщенности, но не является ароматическим. Например, подходящие алифатические группы включают замещенные или незамещенные линейные, разветвленные или циклические алкиловые, алкениловые или алкиниловые группы и их гибриды, такие как (циклоалкил)алкил, (циклоалкенил)алкил или (циклоалкил)алкенил. В различных вариантах воплощения алифатическая группа имеет от 1 до 12, от 1 до 8, от 1 до 6, от 1 до 4 или от 1 до 3 углеродов.

Термины "алкил", "алкенил" и "алкинил", используемые отдельно или как часть более крупной группы, относятся к алифатической группе прямого или разветвленного строения, имеющей от 1 до 12 атомов углерода. Для целей настоящего изобретения термин "алкил" используется в том случае, когда атом углерода, присоединяющий эту алифатическую группу к остальной части молекулы, является насыщенным атомом углерода. Однако алкиловая группа может включать ненасыщенность у других атомов углерода. Поэтому алкиловые группы включают, без ограничений, метил, этил, пропил, аллил, пропаргил, бутил, пентил и гексил.

Для целей настоящего изобретения термин "алкенил" используется в том случае, когда атом углерода, присоединяющий эту алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть двойной углерод-углеродной связи. Алкениловые группы включают, без ограничений, винил, 1-пропенил, 1бутенил, 1-пентенил и 1-гексенил.

Для целей настоящего изобретения термин "алкинил" используется в том случае, когда атом углерода, присоединяющий эту алифатическую группу к остальной части молекулы, образует часть тройной углерод-углеродной связи. Алкиниловые группы включают, без ограничений, этинил, 1-пропинил, 1бутинил, 1-пентинил и 1-гексинил.

Термин "циклоалифатический", используемый отдельно или как часть более крупной группы, относится к насыщенной или частично ненасыщенной циклической алифатической кольцевой системе, имеющей от 3 до около 14 членов, где эта алифатическая кольцевая система является необязательно замещенной. В некоторых вариантах воплощения циклоалифатической системой является моноциклический углеводород, имеющий 3-8 или 3-6 кольцевых атомов углерода. Неограничивающие примеры включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклопентенил, циклогексил, циклогексенил, циклогептил, циклогептенил, циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил. В некоторых вариантах воплощения циклоалифатическая система является мостиковым или конденсированным бициклическим углеводородом, имеющим 6-12, 6-10 или 6-8 кольцевых атомов углерода, где любое отдельное кольцо в бициклической кольцевой системе имеет 3-8 членов.

В некоторых вариантах воплощения два соседних заместителя у циклоалифатического кольца, взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8. Поэтому термин "циклоалифатический" включает алифатические кольца, которые являются конденсированными с одним или несколькими ариловыми, гетероариловыми или гетероциклиловыми кольцами.

Неорганичивающие примеры включают инданил, 5,6,7,8-тетрагидрохиноксалинил, декагидронафтил или тетрагидронафтил, где этот радикал или точка присоединения находятся у алифатического кольца.

Термины "арил" и "ар-", используемые отдельно или как часть более крупной группы, например "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", относятся к С₆-С1₄ароматическому углеводороду, включающему от одного до трех колец, каждое из которых является необязательно замещенным. Предпочтительно, ариловой группой является С_6-1₀ариловая группа. Ариловые группы включают, без ограничений, фенил, нафтил и антраценил. В некоторых вариантах воплощения два соседних заместителя у арилового кольца, взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6-членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8. Поэтому термин "арил", используемый в настоящем документе, включает группы, в которых ариловое кольцо является конденсированным с одним или несколькими гетероариловыми, циклоалифатическими или гетероциклиловыми кольцами, где этот радикал или точка присоединения находятся у ароматического кольца. Неограничивающие примеры таких конденсированных кольцевых систем включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, флуоренил, инданил, фенантридинил, тетрагидронафтил, индолинил, феноксазинил, бензодиоксанил и бензодиоксолил. Ариловая группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно моно-, би- или трициклической, более предпочтительно моно- или бициклической. Термин "арил" может использоваться взаимозаменяемо с терминами "ариловая группа", "ариловая часть" и "ариловое кольцо".

Термин "аралкил" или "арилалкиловая" группа включает ариловую группу, ковалентно присоеди- 3 029521

ненную к алкиловой группе, каждая из которых независимо является необязательно замещенной. Предпочтительно, аралкиловая группа является С_6-1₀арил(С1_-6)алкилом, С_6-1₀арил(С1_-4)алкилом или С_6-1₀арил(С1_-3)алкилом, включая, без ограничений, бензил, фенетил и нафтилметил.

Термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые отдельно или как часть более крупной группы, например, гетероаралкил или "гетероаралкокси", относятся к группам, имеющим 5-14 кольцевых атомов, предпочтительно, 5, 6, 9 или 10 кольцевых атомов; имеющим 6, 10 или 14 п электронов, распределенных в циклической структуре; и имеющим, кроме углеродных атомов, от одного до четырех гетероатомов. Термин "гетероатом" относится к азоту, кислороду или сере, и включает любые окисленные формы азота или серы, и любые кватернизованные формы основного азота. Поэтому при использовании со ссылкой на кольцевой атом гетероарила термин "азот" включает окисленный азот (как в пиридин Ν-оксиде). Некоторые атомы азота 5-членных гетероариловых групп являются также замещаемыми, как будет определено ниже. Гетероариловые группы включают, без ограничений, радикалы, полученные из тиофена, фурана, пиррола, имидазола, пиразола, триазола, тетразола, оксазола, изоксазола, оксадиазола, тиазола, изотиазола, тиадиазола, пиридина, пиридазина, пиримидина, пиразина, индолизина, нафтиридина, птеридина, пирролопиридина, имидазопиридина, оксазолопиридина, тиазолопиридина, триазолопиридина, пирролопиримидина, пурина и триазолопиримидина. При использовании в настоящем документе, выражение "радикал, полученный из" означает одновалентный радикал, полученный удалением радикала водорода от исходной гетероароматической кольцевой системы. Радикал (то есть точка присоединения гетероарила к остальной части молекулы) может быть создан в любом замещаемом положении любого кольца исходной гетероариловой кольцевой системы.

В некоторых вариантах воплощения два соседних заместителя у гетероарила, взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6-членное ароматическое или 4-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8. Поэтому термины "гетероарил" и "гетероар-", используемые в настоящем документе, также включают группы, в которых гетероароматическое кольцо является конденсированным с одним или несколькими ариловыми, циклоалифатическими или гетероциклиловыми кольцами, где этот радикал или точка присоединения находятся у гетероароматического кольца. Неограничивающие примеры включают индолил, изоиндолил, бензотиенил, бензофуранил, дибензофуранил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 4Н-хинолизинил, карбазолил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил и пиридо[2,3-Ь]-1,4-оксазин-3(4Н)-он. Гетероариловая группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно, моно-, би- или трициклической, более предпочтительно, моно- или бициклической. Термин "гетероарил" может использоваться взаимозаменяемо с терминами "гетероариловое кольцо" или "гетероариловая группа", и любой из этих терминов включает кольца, которые являются необязательно замещенными. Термин "гетероаралкил" относится к алкиловой группе, замещенной гетероарилом, где алкиловая и гетероариловая части независимо являются необязательно замещенными.

При использовании в настоящем документе термины "ароматическое кольцо" и "ароматическая кольцевая система" относятся к необязательно замещенной моно-, би- или трициклической группе, имеющей 0-6, предпочтительно 0-4 кольцевых гетероатомов и имеющей 6, 10, или 14 п электронов, распределенных в циклической структуре. Поэтому термины "ароматическое кольцо" и "ароматическая кольцевая система" охватывают как ариловые, так и гетероариловые группы.

При использовании в настоящем документе термины "гетероцикл", "гетероциклил", "гетероциклический радикал" и "гетероциклическое кольцо" используются взаимозаменяемо и относятся к устойчивой 3-7-членной моноциклической, или к конденсированной 7-10-членной, или к мостиковой 6-10членной бициклической гетероциклической группе, которая является насыщенной или частично ненасыщенной и имеет, помимо атомов углерода, один или несколько, предпочтительно от одного до четырех, гетероатомов, как определено выше. При использовании в отношении кольцевого атома гетероцикла, термин "азот" включает замещенный азот. В качестве примера в гетероциклиловом кольце, имеющем 1-3 гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота, азот может быть N (как в 3,4-дигидро-2Нпирролиле), ΝΗ (как в пирролидиниле) или 'ΝΚ. (как в Ν-замещенном пирролидиниле). Гетероциклическое кольцо может быть присоединено к подвешенной группе по любому гетероатому или атому углерода, что приводит к устойчивой структуре, и любой из кольцевых атомов может быть необязательно замещен. Примеры таких насыщенных или частично ненасыщенных гетероциклических радикалов включают, без ограничений, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, пирролидинил, пирролидонил, пиперидинил, пирролинил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, декагидрохинолинил, оксазолидинил, пиперазинил, диоксанил, диоксоланил, диазепинил, оксазепинил, тиазепинил, морфолинил и хинуклидинил.

В некоторых вариантах воплощения два соседних заместителя у гетероциклического кольца, взятые вместе с промежуточными кольцевыми атомами, образуют необязательно замещенное конденсированное 5-6-членное ароматическое или 3-8-членное неароматическое кольцо, имеющее 0-3 кольцевых гетероатома, выбранных из группы, состоящей из О, N и 8. Поэтому термины "гетероцикл", "гетероциклил",

- 4 029521

"гетероциклиловое кольцо", "гетероциклическая группа", "гетероциклическая часть" и "гетероциклический радикал", используются взаимозаменяемо и включают группы, в которых гетероциклиловое кольцо является конденсированным с одним или несколькими ариловыми, гетероариловыми или циклоалифатическими кольцами, такими как индолинил, 3Н-индолил, хроманил, фенантридинил или тетрагидрохинолинил, где этот радикал или точка присоединения находятся у гетероциклилового кольца. Г етероциклиловая группа может быть моно-, би-, три- или полициклической, предпочтительно, моно-, би- или трициклической, более предпочтительно, моно- или бициклической. Термин "гетероциклилалкил" относится к алкиловой группе, замещенной гетероциклилом, где алкиловая и гетероциклиловая части независимо являются необязательно замещенными.

При использовании в настоящем документе, термин "частично ненасыщенный" относится к кольцевой группе, которая включает по меньшей мере одну двойную или тройную связь между соседними атомами. Термин "частично ненасыщенный" охватывает кольца, имеющие несколько центров ненасыщенности, но не включает ариловые или гетероариловые группы, как определено в настоящем документе.

Термины "галогеналифатический", "галогеналкил", "галогеналкенил" и "галогеналкокси" относятся к алифатической, алкиловой, алкениловой или алкоксигруппе, в зависимости от ситуации, которая замещена одним или несколькими атомами галогена. При использовании в настоящем документе, термин "галоген" или "гало" означает Р, С1, Вг или I. Термин "фторалифатический" относится к галогеналифатическим группам, где галогеном является фтор, включая перфорированные алифатические группы. Примеры фторалифатических групп включают, без ограничений, фторметил, дифторметил, трифторметил, 2фторэтил, 2,2,2-трифторэтил, 1,1,2-трифторэтил, 1,2,2-трифторэтил и пентафторэтил.

Термин "линкерная группа" или "линкер" означает органическую группу, которая соединяет две части соединения. Линкеры обычно включают атом, такой как кислород или сера, звено, такое как -ΝΗ-, -СН₂-, -С(О)-, -ί'.'(ϋ)ΝΗ-. или цепь атомов, такую как алкиленовая цепь. Молекулярная масса линкера обычно находится в диапазоне от около 14 до 200, предпочтительно в диапазоне от 14 до 96, с длиной примерно до шести атомов. В некоторых вариантах воплощения линкером является алкиленовая цепь С_1-6.

Термин "алкилен" относится к двухвалентной алкиловой группе. "Алкиленовая цепь" является полиметиленовой группой, т.е. -(СН₂)_х-, где х является положительным целым числом, предпочтительно, от 1 до 6, от 1 до 4, от 1 до 3, от 1 до 2 или от 2 до 3. Замещенная алкиленовая цепь является полиметиленовой группой, в которой один или несколько метиленовых атомов водорода замещены заместителем. Подходящие заместители включают заместители, описанные ниже для замещенных алифатических групп. Алкиленовая цепь может быть также замещена в одном или нескольких положениях алифатической группой или замещенной алифатической группой.

Алкиленовая цепь также может быть необязательно прервана функциональной группой. Алкиленовая цепь является "прерванной" фунциональной группой, если внутреннее метиленовое звено замещено функциональной группой. Неограничивающие примеры подходящих "прерывающих функциональных групп" включают С(К*)=С(К*)-, -С С-, -0-, -8-, -8(0)-, -δ(0)₂-, -δ(0)₂Ν(Κ+)-, -Ν(Κ*)-, -Ы(К⁺)С0-, -Ν(Κ⁺)^0)Ν(Κ⁺)-, -Ν(Κ⁺)^=ΝΚ⁺)-Ν(Κ⁺)-, Ν(Κ⁺)Α(=ΝΚ⁺)-, -Ы(К⁺)С02-, -Ν(Κ⁺)δ0₂-, -Ν(Κ⁺)δ02Ν(Κ⁺)-, -0С(0)-, -0С(0)0-, -0С(0)Ы(К⁺)-, -С(0)-, -С02-, -С(0)Ы(К⁺)-, -С(0)-С(0)-, -С(==ΝΚ⁺)-Ν(Κ⁺)-, -С(\Н') Ν-, -С(=ПК⁺)-0-, -0(0Κ*)=Ν-, -С(К°)=Ы-0- или -Ν(Κ⁺)-Ν(Κ⁺)-. Каждый К+ независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической, ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой группой; или два К+ у одного атома азота, взятые вместе с этим атомом азота, образуют 5-8-членное ароматическое или неароматическое кольцо, имеющее, кроме этого атома азота, 0-2 кольцевых гетероатома, независимо выбранных из Ν, О и 8. Каждый К* независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической, ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой группой.

Примеры алкиленовых цепей С_3-6, "прерванных" -0-, включают, например, -СН₂ОСН₂-, -СН2О(СН2)2-, -СЩО(СН2)₃-, -СН2О(СН2)4-, -(СН2)2ОСН2-, -(СН2)2О(СН2)2-, -(СН2)2О(СН2)₃-, -(СН₂)₃О(СН₂)-, -(СН₂)₃0(СН₂)₂- и -(СН₂)₄0(СН₂)-. Другие примеры алкиленовыхцепей, которые "прерваны" функциональными группами, включают -СН₂2СН₂-, -СН₂2(СН₂)₂-, -СН₂2(СН₂)₃-, -СН₂2(СН₂)₄-, -(СЩ^СЩ-, -(СН₂)2>(СИ₂)2-- -(СН2)22(СН2)₃-, -(СН₂)^(СН₂)-, -(СН;)_;/(СН;)_;- и -(СН₂^(СН₂)-, где Ζ является одной из "прерывающих" функциональных групп, перечисленных выше.

Специалисту в данной области понятно, что если алкиленовая цепь, имеющая прерывание, присоединена к функциональной группе, то некоторые комбинации не будут достаточно устойчивыми для фармацевтического применения. Точно так же некоторые комбинации Т¹ и К^2с или Т² и К²⁰ не будут достаточно устойчивыми для фармацевтического применения. В рамки настоящего изобретения входят только устойчивые или химически возможные соединения. Устойчивым или химически возможным соединением является соединение, которое сохраняет свою целостность достаточно долго, чтобы быть полезным для терапевтического или профилактического введения пациенту. Предпочтительно, химическая структура не должна существенно изменяться при хранении при температуре ниже -70°С, ниже -50°С, ниже 20°С, ниже 0°С или ниже 20°С, при отсутствии влаги или других химически активных условий по меньшей мере в течение недели.

Термин "замещенный", используемый в настоящем документе, означает, что водородный радикал

- 5 029521

указанной группы замещен радикалом определенного заместителя, при условии, что это замещение дает устойчивое или химически возможное соединение. Термин "замещаемый", при использовании в отношении указанного атома, означает, что к этому атому присоединен водородный радикал, который может быть замещен радикалом соответствующего заместителя.

Выражение "один или несколько заместителей", используемое в настоящем документе, относится к количеству заместителей, которое равно от одного до максимального количества возможных заместителей на основании количества доступных центров связывания, при условии, что удовлетворяются представленные выше условия устойчивости и химической возможности. Если не указано иное, то необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом замещаемом положении этой группы, и эти заместители могут быть одинаковыми или различными.

При использовании в настоящем документе, термин "независимо выбран" означает, что одинаковые или различные значения могут быть выбраны для нескольких случаев данной переменной в одном соединении.

Ариловая (включая ариловую группу в аралкиле, аралкокси, арилоксиалкиле и тому подобных) или гетероариловая (включая гетероариловую группу в гетероаралкиле и гетероаралкокси и тому подобных) группа может содержать один или несколько заместителей. Неограничивающие примеры подходящих заместителей у ненасыщенного атома углерода ариловой или гетероариловой группы включают -галоген, -ΝΟ2, -0Ν, -К*, -С(К*)=С(К*)2, -С С-К*, -ОК*, -8К°, -8(0)К°, -§0₂К°, -8Ο3Κ*, -80_;\(К'), -Ν(Κ⁺)2, -ЯК⁺С(0)К*, -ΝΚ⁺0(0)Ν(Κ⁺)2, -Ν(Ρ')ί'.'(=ΝΒ')-Ν(Β')₂· -Ν(Κ⁺)^=ΝΚ⁺)-Κ°, -ΝΚ⁺002Κ°, -ΝΚ+8Ο2Κ°, -ΝΚ⁺8Ο2Ν(Κ⁺)2, -0-С(0)К*, -0-С02К*, 00(0)Ν(Κ⁺)2, -С(0)К*, -С0₂К*, -С(0)-С(0)К*, -С(0)\(К'), 0(0)Ν(Κ⁺)-0Κ*, -ί'.’(Ο)Ν(Β')ί.’(=ΝΒ')-Ν(Β')2· -Ы(К⁺)С(==ΝΚ⁺)-Ν(Κ⁺)-^Ο)Κ*, -С(=МК⁺)-Ы(К⁺)2, -С( ΝΚ')0К*, -Ν(Κ⁺)-Ν(Κ⁺)2, -С(==ΝΚ⁺)-Ν(Κ⁺)-ΟΚ*, -0(Κ°)=Ν-0Κ*, -Р(0)(К*)2, -Р(0)(0К*)₂, -0-Р(0)-0К* и -Ρ(Ο)(ΝΚ⁺)-Ν(Κ⁺)₂, где К° является необязательно замещенной алифатической, ариловой или гетероариловой группой и К+ и К* являются такими, как определено выше, или два соседних заместителя, взятые вместе с их промежуточными атомами, образуют 5-6-членное ненасыщенное или частично ненасыщенное кольцо, имеющее 0-3 кольцевых атома, выбранных из группы, состоящей из Ν, Ο и 8.

Алифатическая группа или неароматическое гетероциклическое кольцо могут быть замещены одним или несколькими заместителями. Примеры подходящих заместителей у насыщенного углерода алифатической группы или неароматического гетероциклического кольца включают, без ограничений, заместители, перечисленные выше для ненасыщенного углерода ариловой или гетероариловой группы, и следующие: =0, =8, =С(К*)₂, =Ν-Ν(Κ*)₂, =Ν-ΟΚ*, =Ν-ΝΗ^Ο)Κ*, =Ν-ΝΗ00₂Κ°, =Ν-ΝΗ8Ο₂Κ° или =ΝΚ*, где каждый К* и К° являются такими, как определено выше.

Подходящие заместители у замещаемого атома водорода гетероарилового или неароматического гетероциклического кольца включают, без ограничений, -К*, -Ν(Κ*)₂, -С(0)К*, -С0₂К*, -С(0)-С(0)К*С(0)СН₂С(0)К*, -8Ο₂Κ*, -8Ο₂Ν(Κ*)₂, -С(=8)К(К*)₂, -0(=ΝΗ)-Ν(Κ*)₂ и -ΝΚ*8Ο₂Κ*; где каждый К* является таким, как определено выше. Кольцевой атом азота гетероарилового или неароматического гетероциклического кольца также может быть окислен с образованием соответствующих Ν-гидрокси- или Νоксидных соединений. Неограничивающим примером такого гетероарила, имеющего окисленный кольцевой атом азота, является Ν-оксидопиридил.

Термин "около" используется в настоящем документе для обозначения примерного значения, или в диапазоне, или грубо, или около. При использовании термина "около" в сочетании с числовым диапазоном, он модифицирует этот диапазон, расширяя границы выше и ниже указанных числовых значений. Вообще, термин "около" используется в настоящем документе для изменения числового значения выше и ниже указанного значения на разницу 10%.

При использовании в настоящем документе, термин "включает" означает "включает, но не ограничивается этим".

Специалисту в данной области понятно, что некоторые соединения настоящего изобретения могут существовать в таутомерных формах, все такие таутомерные формы этих соединений входят в рамки настоящего изобретения. Если не указано иное, то структуры, изображенные в настоящем документе, также включают все геометрические (или конформационные) изомеры, то есть (Ζ) и (Е) изомеры двойной связи, и (Ζ) и (Е) конформационные изомеры, а также все стереохимические формы этой структуры; то есть, К и 8 конфигурации для каждого центра асимметрии. Поэтому отдельные стереохимические изомеры, а также энантиомерные и диастереомерные смеси соединений настоящего изобретения находятся в пределах настоящего изобретения. Если смесь обогащена одним стереоизомером по сравнению с другим стереоизомером, то смесь может содержать, например, энантиомерный избыток по меньшей мере 50, 75, 90, 99 или 99,5%.

Если не указано иное, то структуры, изображенные в настоящем документе, также включают соединения, которые отличаются только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры, за исключением замены атома водорода дейтерием или тритием, или замены атома углерода обогащенным ¹³С или ¹⁴С углеродом, также входят в рамки настоящего изобретения.

В соединениях формулы (I), переменная Р является водородом или группой, блокирующей амино- 6 029521

группу. Неограничивающие примеры групп, блокирующих аминогруппы, представлены в книге Р.С.М. \Уи15 аиб Τ.Υ. Сгееие, Сгееие'8 РгоЮсОус Сгоирз ίη Огдашс ЗуШНсхй (4-е издание), ίοΐιη \УПсу & δοηκ, Νί (2007), и включают, например, ациловую, сульфониловую, оксиациловую и аминоациловую группы.

В некоторых вариантах воплощения Р является К^с-С(О)-, К^с-О-С(О)-, К^с-Ы(К^4с)-С(О)-, К^с-§(О)2- или Κ^-Ν(ΚΑ)-δ(Ο)2-, где К^с выбран из группы, состоящей из алифатического С1-6, фторалифатического С_1-6, -Κ^ϋ, -Τ'-Κ^υ и -Т'-К^2с. и переменные Т¹, Κ^ϋ, К^2с и К^4с имеют значения, описанные ниже.

Переменная К^4с является водородом, С1-4алкилом, С1-4фторалкилом или С6-10ар(С1-4)алкилом, ариловая часть которого является замещенной или незамещенной. В некоторых вариантах воплощения К^4с является водородом или С1-4алкилом. В некоторых конкретных вариантах воплощения К^4с является водородом.

Переменная Т¹ является алкиленовой цепью С1-6, замещенной 0-2 независимо выбранными К^3а или К^3Ь, где эта алкиленовая цепь необязательно прервана -С(К⁵)=С(К⁵)-, -С=С- или -Ο-. Каждый К^3а независимо выбран из группы, состоящей из -Р, -ОН, -О(С1-4алкил), -ΟΝ, -Ν(Κ⁴)2, -С(О)(С1-4алкил), -СО2Н, -СО2(С1-4алкил), -С(О)ИН2 и ^(Ο)-ΝΗ (С1-4алкил). Каждый К^3Ь независимо является алифатическим С1-3, который необязательно замещен К^3а или К⁷. Каждый К⁷ является замещенной или незамещенной ароматической группой. В некоторых вариантах воплощения Т¹ является алкиленовой цепью С_1-4.

Переменная К^2с является галогеном, -ОК⁵, -δΚ⁶, -8(О)К⁶, ЗО2К⁶, -δΟΛ/ΚΊ, -Ν(Κ⁴)2, -ИК⁴С(О)К⁵, -\КХ'(О)\(Щ, -ИК⁴СО2К⁶, -Ы(К⁴)8О2К⁶, -N(Κ⁴)δО2N(Κ⁴)2, -О-С(О)К⁵, -ОС(О)\(1П;· -С(О)К⁵, -СО2К⁵или -С(О)НК⁴)₂, где

каждый К⁴ независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической, ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой группой; или два К⁴ у одного атома азота, взятые вместе с этим атомом азота, образуют необязательно замещенное 4-8-членное гетероциклическое кольцо, имеющее, кроме этого атома азота, 0-2 кольцевых гетероатомов, независимо выбранных из Ν, Ο и δ;

каждый К⁵ независимо является водородом или необязательно замещенной алифатической, ариловой, гетероариловой или гетероциклиловой группой;

каждый К⁶ независимо является необязательно замещенной алифатической, ариловой или гетероариловой группой.

Переменная Κ^ϋ является замещенным или незамещенным ароматическим, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом, любое из которых необязательно конденсировано с замещенным или незамещенным ароматическим, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом. Каждый насыщенный кольцевой атом углерода в Κ^ϋ не замещен или замещен =О, К^б или К⁸⁶. Каждый ненасыщенный кольцевой атом углерода в Κ^ϋ не замещен или замещен К^б или К⁸⁶. Каждый замещаемый кольцевой атом азота в Κ^ϋ не замещен или замещен -С(О)К⁵, -С(О)НК⁴)2, -СО2К⁶, +О2К% ^О₂Н(К⁴)₂, алифатическим С_1-4, замещенным или незамещенным С_6-10 арилом или С_6-10ар(С_1-4)алкилом, ариловая часть которого является замещенной или незамещенной.

В некоторых вариантах воплощения один или два насыщенных кольцевых атома углерода в Κ^ϋ замещены =О; оставшиеся замещаемые кольцевые атомы углерода в Κ^ϋ замещены 0-2 К^б и 0-2 К⁸⁶; и каждый замещаемый кольцевой атом азота в Κ^ϋ не замещен или замещен -С(О)К⁵, -С(О)НК⁴)2, -СО2К⁶, ^О2К⁶, ^О2Н(К⁴)2, алифатическим С_1-4, замещенным или незамещенным С_6-10 арилом или

С_6-10ар(С_1-4)алкилом, ариловая часть которого является замещенной или незамещенной.

Каждый К^б независимо выбран из группы, состоящей из алифатического С_1-6, фторалифатического С_1-6, галогена, -К¹⁶, К²⁶, -Т²-К¹⁶ и -Т²-К²⁶, где переменные Т², К¹⁶, К²⁶ и К⁸⁶ имеют значения, описанные ниже.

-СН, -С(К⁵)=С(К⁵)2, -С С-К\ -ОК⁵, -δΚ⁶, ^(О)К⁶, -δΟ-ΚΙ

Т² является С_1-6 алкиленовой цепью, замещенной 0-2 независимо выбранными К^3а или К^3Ь, где эта алкиленовая цепь необязательно прервана -С(К⁵)=С(К⁵)-, -С=С- или -Ο-. Переменные К^3а и К^3Ь имеют значения, описанные выше.

Каждый К¹⁶ независимо является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом.

Каждый К²⁶ независимо является -ΝΌ₂,

+О₂Н(К')₂ -Ν(Κ⁴)2, ИК⁴С(О)К⁵, -НКХ/О^/КА, -Ν(Κ⁴)^=ΝΚ⁴)-Ν(Κ⁴)2, -Ν(Κ⁴)^=ΝΚ⁴)-Κ⁶, -ИК⁴СО2К⁶, -Ы(К⁴^О2К⁶, -М(К⁴^О2ЖК⁴)2, -О-С(О)К⁵, -ОС(ОЖК⁴)2, -С(О)К⁵, -СО2К⁵, -С(О)\(Щ, -С(О)НК⁴)-ОК⁵, -С(О)Н(К⁴)С(=НК⁴)-Н(К⁴)2, -Н(К⁴)С(=НК⁴)-Н(К⁴)-С(О)К⁵ или -С(=НК⁴)-И(К⁴)₂.

Каждый К⁸⁶ независимо выбран из группы, состоящей из алифатического С_1-4, фторалифатического С_1-4, галогена, -ОН, О(алифатический С_1-4), -ΝΗ₂, -ΝΗ/алифатический С_1-4) и Ν/алифатический С_1-4)₂.

В некоторых вариантах воплощения Κ^ϋ является замещенной или незамещенной моно- или бициклической кольцевой системой, выбранной из группы, состоящей из фуранила, тиенила, пирролила, изоксазолила, оксазолила, тиазолила, изотиазолила, имидазолила, пиразолила, оксадиазолила, тиадиазолила, фенила, пиридинила, пиридазинила, пиримидинила, пиразинила, бензофуранила, бензотиофенила, бензотиазолила, индолила, бензоксазолила, бензизоксазолила, бензимидазолила, индазолила, пуринила, нафтила, хинолинила, изохинолинила, циннолинила, хиназолинила, хиноксалинила, фталазинила, нафтиридинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохиноксалинила, оксодигидроин- 7 029521

долила, оксодигидробензоксазинила и дигидробензоксазинила. В некоторых вариантах воплощения К^сявляется замещенной или незамещенной моно- или бициклической кольцевой системой, выбранной из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, нафтила, бензимидазолила, бензотиазолила, индолила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохиноксалинила, оксодигидроиндолила, оксодигидробензоксазинила и дигидробензоксазинила. В некоторых вариантах воплощения К^с является замещенной или незамещенной моно- или бициклической кольцевой системой, выбранной из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиразинила, бензотиазолила, индолила, изохинолинила, тетрагидрохиноксалинила, оксодигидроиндолила, оксодигидробензоксазинила и дигидробензоксазинила.

В некоторых вариантах воплощения К^с является замещенной или незамещенной трициклической кольцевой системой, выбранной из группы, состоящей из дибензофуранила, дибензотиенила, инденопиридила, бензофуропиридила, бензотиенопиридила, бензофуропиразинила, 8,8-диоксодибензотиофенила, ксантенила, дибензо-1,4-диоксинила, феноксатиинила, феноксазинила, фенотиазинила, пиридоиндолила, акридинила и фенантридинила. В некоторых вариантах воплощения К^с является замещенной или незамещенной трициклической кольцевой системой, выбранной из группы, состоящей из бензофуропиридила, пиридоиндолила и бензофуропиразинила. В некоторых вариантах воплощения К^с является замещенным или незамещенным бензофуропиридилом.

В некоторых вариантах воплощения один или два насыщенных кольцевых атомов углерода в К^сзамещены =0, а оставшиеся замещаемые кольцевые атомы углерода в К^с замещены 0-1 К⁴ и 0-2 К⁸⁴, где

каждый К⁴ независимо выбран из группы, состоящей из алифатического Οι_-6, фторалифатического С_!-6, галогена, -К¹⁴, К²⁴, -Т²-К¹⁴ и -Т²-К²⁴;

Т² является алкиленовой цепью С1.3, которая не замещена или замещена К^3а или К^3Ь;

каждый К¹⁴ независимо является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом; и

каждый К²⁴ независимо является -0К⁵, -8К⁶, -8(0)К⁶, -802К⁶, -80^(К⁴)2, -^К⁴)₂, -ΝΒ⁴ί'.’(0)Β⁵.

-ΝΗ+(0)Ν(ΐη, -0-С(0)К⁵, 0С(0ЖК⁴Ь, -С(0)К⁵, -С02К⁵ или -С(0ЖК⁴Д

В некоторых вариантах воплощения переменная К⁴ имеет формулу -Ц-К^Е, где О является -0-, -ΝΗ-, -8(0)-, -8(0)₂-, -С(0)-или -СН₂-, и К^Е является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом. В некоторых вариантах воплощения К^Е является замещенным или незамещенным фениловым, пиридиниловым, пиримидиниловым, пиразиниловым, хинолиниловым, бензотиазолиловым, бензимидазолиловым, индолиловым, пиперидиниловым, пиперазиниловым или морфолиниловым кольцом.

В некоторых вариантах воплощения переменная К⁴ имеет формулу -Ц-К^Е, где О является связью и К^Е является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом. В некоторых вариантах воплощения К^Е является замещенным или незамещенным фениловым, пиридиниловым, пиримидиниловым, пиразиниловым, хинолиниловым, тиазолиловым, оксазолиловым, имидазолиловым, бензотиазолиловым, бензимидазолиловым, индолиловым, пиперидиниловым, пиперазиниловым или морфолиниловым кольцом. В некоторых вариантах воплощения К^Еявляется замещенным или незамещенным фениловым, пиридиниловым, пиримидиниловым, пиразиниловым, тиазолиловым, оксазолиловым, имидазолиловым, пиперидиниловым, пиперазиниловым или морфолиниловым кольцом.

В некоторых вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(0)-, где К^с является С1.4 алкилом, С1_-4фторалкилом или С_6-юар(С1_-4)алкилом, ариловая часть которого является замещенной или незамещенной. В некоторых таких вариантах воплощения Р выбран из группы, состоящей из ацетила, трифторацетила и фенилацетила.

В некоторых других вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(0)-, где К^с является замещенным или незамещенным фенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом или хиноксалинилом. В некоторых вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(0)-, где К^с является фенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, нафтилом, хинолинилом, хиноксалинилом, бензимидазолилом или дигидробензоксазинилом, замещенным 0-1 К⁴ и 0-2 К⁸⁴. В некоторых конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(0)-, где К^с является фенилом или пиразинилом, замещенным 0-1 К⁴ и 0-2 К⁸⁴. В некоторых конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(0)-, где К^с является пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом, который замещен заместителем формулы -0-К^Е, а К^Еявляется замещенным или незамещенным фенилом. В некоторых других конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(0)-, где К^с является фенилом, который замещен заместителем формулы 0-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом.

В некоторых других вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-802-, где К^с является -К^с или -Т¹К^с, где Т¹ является С1.4 алкиленом, и К^с является фенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, нафтилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиноксалинилом, бензимидазолилом, бензотиазолилом, индолилом, оксодигидроиндолилом, оксодигидробензоксазинилом или дигидробензоксазинилом, замещенным 0-1 К⁴ и 0-2 К⁸⁴. В некоторых вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-802-, где К^с является замещенным или незамещенным фенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, нафтилом, хи- 8 029521

нолинилом, изохинолинилом, хиноксалинилом, бензимидазолилом, бензотиазолилом, индолилом, оксодигидроиндолилом, оксодигидробензоксазинилом или дигидробензоксазинилом. В некоторых конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^В-§О2-, где К^в является фенилом, пиридинилом, пиразинилом, изохинолинилом, бензотиазолилом, индолилом, оксодигидроиндолилом, оксодигидробензоксазинилом или дигидробензоксазинилом, замещенным 0-1 К⁴ и 0-2 К⁸⁴. В некоторых конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу Κ^ϋ-δΟ2-, где К^в является пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом, который замещен заместителем формулы -О-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным фенилом. В некоторых других конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу Κ^ϋ-δΟ₂-, где К^в является фенилом, который замещен заместителем формулы -О-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом, бензотиазолилом, бензимидазолилом или индолилом.

Каждая переменная К^а2 независимо является алифатическим С1-6, фторалифатическим С1-6, -(СН2)тСН2-К^В, -(С1Мт-СН;-\НС(=ΝΚ⁴)ΝΗ-Υ, -(СЩт-СН.-СОМКУ. -(СН;)т-С11;-\(ЩСС)\(КУ. -(СН2)тСН(К⁶)Ы(К⁴)2, -(СН₂)_т-СН(К⁵)-ОК⁵ или -(СН₂)_т-СН (К⁵)-§К⁵, где переменные К⁴, К⁵ и К⁶ имеют значения, описанные выше, а переменные К^В и т имеют значения, описанные ниже.

Каждый К^В независимо является замещенной или незамещенной моно- или бициклической кольцевой системой. В некоторых вариантах воплощения каждый К^В независимо является замещенным или незамещенным фениловым, пиридиловым, индолиловым, бензимидазолиловым, нафтиловым, хинолиниловым, хиноксалиниловым или изохинолиниловым кольцом. В некоторых вариантах воплощения К^В является замещенным или незамещенным фениловым кольцом.

Переменная т равна 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения т равна 0 или 1.

В некоторых вариантах воплощения каждый К^а2 независимо является алифатическим С_1-6, фторалифатическим С_1-6 или -(СН₂)_т-СН₂-К^В, и т равна 0 или 1. В некоторых таких вариантах воплощения К^Вявляется замещенным или незамещенным фенилом. В некоторых вариантах воплощения К^а2 является изопропилом, бензилом или фенетилом.

Переменная А равна 0, 1 или 2. В некоторых вариантах воплощения А равна 0 или 1. В некоторых вариантах воплощения А равна 0.

В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), которое характеризуется формулой (1-А)

или его фармацевтически приемлемой соли или его ангидриду бороновой кислоты, где каждая из переменных Р, К^а2, Α, Ζ¹ и Ζ² имеет значения и предпочтительные значения, описанные выше для формулы (I).

В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), которое характеризуется формулой (1-В)

В некоторых конкретных вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), которое характеризуется формулой (II)

или его фармацевтически приемлемой соли или его ангидриду бороновой кислоты, где каждая из переменных Р, Ζ¹ и Ζ² имеет значения и предпочтительные значения, описанные выше для формулы (I).

В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где Р имеет формулу К^В-С(О)-, где К^в является замещенным или незамещенным фенилом, пиридинилом,

- 9 029521

пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом или хиноксалинилом. В некоторых вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(О)-, где К^с является фенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, нафтилом, хинолинилом, хиноксалинилом, бензимидазолилом или дигидробензоксазинилом, замещенным ΟΙ К' и 0-2 К⁸⁰. В некоторых конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(О)-, где К^с является фенилом или пиразинилом, замещенным 0-1 К' и 0-2 К⁸'. В некоторых таких вариантах воплощения К' является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом, и каждый К⁸' независимо является алифатическим С_1-4, фторалифатическим С_1-4 или галогеном.

В некоторых конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(О)-, где К^с является пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом, который замещен заместителем формулы -О-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным фенилом. В некоторых других конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^с-С(О)-, где К^с является фенилом, который замещен заместителем формулы -О-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом.

В некоторых других вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (II), где Р имеет формулу К^С-8О2-, где К^с является -К^с или -Т^|-К^и. где Т¹ является С1-4 алкиленом, и К^с является фенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, нафтилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиноксалинилом, бензимидазолилом, бензотиазолилом, индолилом, оксодигидроиндолилом, оксодигидробензоксазинилом или дигидробензоксазинилом, замещенным 0-1 К^' и 0-2 К^8'. В некоторых вариантах воплощения Р имеет формулу К^С-8О2-, где К^с является замещенным или незамещенным фенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом, изохинолинилом, хиноксалинилом, бензимидазолилом, бензотиазолилом, индолилом, оксодигидроиндолилом, оксодигидробензоксазинилом или дигидробензоксазинилом. В некоторых вариантах воплощения Р имеет формулу К^С-8О2-, где К^с является фенилом, пиридинилом, пиразинилом, изохинолинилом, бензотиазолилом, индолилом, оксодигидроиндолилом, оксодигидробензоксазинилом или дигидробензоксазинилом, замещенным 0-1 К^' и 0-2 К^8'. В некоторых таких вариантах воплощения К^' является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом, и каждый К⁸' независимо является алифатическим С1-4, фторалифатическим С1-4 или галогеном. В некоторых вариантах воплощения Р имеет формулу К^С-8О2-, где К^с является фенилом, замещенным 0-1 К', и К' является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом. В некоторых таких вариантах Р имеет формулу К^С-8О₂-, где К^с является фенилом, замещенным 1 К', и К' является замещенным или незамещенным оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом; где при наличии замещения К' замещен 1 К''; и К'' является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.

В некоторых конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^С-§О2-, где К^с является пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом, который замещен заместителем формулы -О-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным фенилом. В некоторых других конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^С-§О2-, где К^с является фенилом, который замещен заместителем формулы -О-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом, бензотиазолилом, бензимидазолилом или индолилом. В некоторых таких вариантах воплощения К^Еявляется замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом, бензотиазолилом, бензимидазолилом или индолилом; где при наличии замещения К^Е замещен 1-2 К^''. В некоторых таких вариантах каждый К^'' независимо является алифатическим С_1-4, фторалифатическим С₁₄ или галогеном. В некоторых таких вариантах воплощения К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом; где при наличии замещения К^Е замещен 1 К^''. В некоторых таких вариантах воплощения К^'' является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.

В некоторых конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^С-§О₂-, где К^с является фенилом, который замещен заместителем формулы -С(О)-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом. В некоторых таких вариантах воплощения К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом; где при наличии замещения К^Е замещен 1-2 К^''. В некоторых таких вариантах воплощения каждый К^'' независимо является алифатическим С1.4, фторалифатическим С1.4 или галогеном. В некоторых таких вариантах воплощения К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом; где при наличии замещения К^Е замещен 1 К^''. В некоторых таких вариантах воплощения К^'' является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.

В некоторых других конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^С-§О2-, где К^с является фенилом, который замещен заместителем формулы -§(О)-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом. В некоторых других конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^С-§О2-, где К^с является фенилом, который замещен заместителем формулы -8(О)2-К^е, а К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом. В некоторых других конкретных вариантах воплощения Р имеет формулу К^С-8О2-, где К^с является фенилом, который замещен заместителем формулы -ЫН-К^Е, а К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом.

В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I),

- 10 029521

которое характеризуется формулой (II)

или его фармацевтически приемлемой соли или его ангидриду бороновой кислоты, где каждая из переменных Ζ и Ζ имеет значения и предпочтительные значения, описанные в настоящем документе для формулы (I);

Р является К^с-8О₂-;

К^с является фенилом, замещенным 0-1 К⁴; и

К⁴ является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом.

В некоторых таких вариантах воплощения

К^с является фенилом, замещенным 1 К⁴;

К⁴ является замещенным или незамещенным оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом;

где при наличии замещения К⁴ замещен 1 К⁴⁴; и

К⁴⁴ является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.

В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к соединению формулы (I), которое характеризуется формулой (II)

или его фармацевтически приемлемой соли или его ангидриду бороновой кислоты, где каждая из

12

переменных Ζ и Ζ имеет значения и предпочтительные значения, описанные в настоящем документе для формулы (I);

Р является К^с-8О₂-;

К^с является фенилом, замещенным -О-К^е;

К^е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом, бензотиазолилом, бензимидазолилом или индолилом;

где при наличии замещения К^е замещен 1-2 К⁴⁴; и

каждый К⁴⁴ независимо является алифатическим С1.4, фторалифатическим С1.4 или галогеном.

В некоторых таких вариантах воплощения

К^е является замещенным или незамещенным пиридинилом;

где при наличии замещения К^е замещен 1 К⁴⁴; и

12

Р является К^с-8О₂-;

К^с является фенилом, замещенным -С(О)-К^е,

К^е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом; где при наличии замещения К^е замещен 1-2 К⁴⁴; и

В некоторых таких вариантах воплощения

Иллюстративные примеры соединений формулы (2) представлены в табл. 1.

- 11 029521

- 12 029521

- 13 029521

- 14 029521

Соединения в табл. 1 также могут быть идентифицированы по следующим химическим названиям. Таблица 1

1	((1В)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновая кислота
2	((1В)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновая кислота
3	((1й)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновая кислота
4	[(1В)-1-({(25)-2-((1,3-бензотиазол-6-илсульфонил)амино]-3фенилпропаноил}амино)-2-циклопропилэтил]бороновая кислота

- 15 029521

5	((13?)-2-циклопропил-1-{[ (25) - 2- ({[3-(2-метил-1,3-тиазол-4ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино(этил)бороновая кислота
6	((13?)-2-циклопропил-1-{[(25)-2-({[4-(1,З-оксазол-5ил)фенил]сульфонил(амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновая кислота
7	((13?)-2-циклопропил-1-[((25)-3-фенил-2-{[(3—{[5(трифторметил)пиридин-2ил]окси(фенил)сульфонил]амино}пропаноил)амино]этил}бороновая кислота
8	{(13?)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(6-феноксипиридин-Зил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновая кислота
9	[(13?)-2-циклопропил-1-({(25)-2-[(2,5-дихлорбензоил)амино]-3фенилпропаноил}амино)этил]бороновая кислота
10	( (13?) -2-циклопропил-1- [ ( (25) -2-{ [ (1-метил-1Я-индол-4ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил(бороновая кислота
11	((13?) -2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(4-метил-З,4-дигидро-2Я-1, 4бензоксазин-6-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновая кислота
12	[(13?)-2-циклопропил-1-({(25)-З-фенил-2-[(пиразин-2илкарбонил)амино]пропаноил(амино)этил]бороновая кислота
13	( (13?)-2-циклопропил-1-[((25)-2-([(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро1Я-индол-5-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновая кислота
14	( (13?) -2-циклопропил-1 - { [ ( 25) - З-фенил-2- ( ( [4- (пиридин-4илокси)фенил]сульфонил(амино)пропаноил]амино(этил)бороновая кислота
15	( (13?) -1- [ ( (25)-2-( [ (6-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2 Я-1, 4бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино(-3-фенилпропаноил)амино]-2циклопропилэтил}бороновая кислота
16	( (13?) -2-циклопропил-1- { [ (2 5) - З-фенил-2- ( ( [3 - (пиридин-2илкарбонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино(этил)бороновая кислота
17	[ (13?) -2-циклопропил-1- ( { ( 2 5) - 2- [ (изохинолин-5илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил(амино)этил]бороновая кислота
18	( (1К)-2-циклопропил-1-([(25)-З-фенил-2-(([4-(пиридин-3илсульфинил)фенил]сульфонил(амино)пропаноил]амино(этил)бороновая кислота

- 16 029521

19	((1К)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3илсульфонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино]этил)бороновая кислота
20	( (1К)-2-циклопропил-1-{[¢23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновая кислота
21	[ (1В.) -1- ({ (23) -2- [ ( [1] бензофуро [2,3-Ь] пиридин-6илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)-2циклопропилэтил]бороновая кислота
22	( (1В)-2-циклопропил-1-{[¢23)-З-фенил-2-( { [4-(пиридин-2иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновая кислота
23	( (1В)-2-циклопропил-1-{[¢23)-З-фенил-2-( { [4-(пиридин-4иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновая кислота
24	((1В)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-( { [4-(хинолин-3илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино]этил)бороновая кислота
25	((1В)-1-{[(23)-2-(([4-(1,3-бензотиазол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3-фенилпропаноил]амино}-2циклопропилэтил)бороновая кислота
26	((1В) -1-{[(23)-2-(([4-(1Н-бензимидазол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3-фенилпропаноил]амино}-2циклопропилэтил)бороновая кислота
27	((1В)-2-циклопропил-1-([(23)-2-(([4-(1Н-имидазол-5ил)фенил]сульфонил]амино)-3фенилпропаноил]амино(этил)бороновая кислота
28	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-2-(([4-(1Н-индол-5илокси)фенил]сульфонил]амино)-3фенилпропаноил]амино(этил)бороновая кислота
29	{(1К)-2-циклопропил-1-[((23)-2-([(2-феноксипиримидин-5ил)сульфонил]амино]-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновая кислота
30	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиримидин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновая кислота
31	{(1К)-2-циклопропил-1-[((23)-2-([(5-феноксипиразин-2ил)сульфонил]амино]-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновая кислота
32	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиразин-2илокси)фенил]сульфонил]амино)пропаноил]амино]этил)бороновая кислота

33	{(1Е)-2-циклопропил-1-[((23)-2-([(5-феноксипиридин-2ил)сульфонил]амино]-3-фенилпропаноил)амино]этил]бороновая кислота

Соответствующие пинандиоловые эфиры, маннитоловые эфиры и цитратные эфиры каждого из соединений 1-33 перечислены ниже в табл. 2. Например, соединение 1-А соответствует пинандиоловому эфиру соединения 1; соединение 1-В соответствует маннитоловому эфиру соединения 1; соединение 1-С соответствует цитратому эфиру соединения 1 и так далее. Пинандиоловые эфиры и маннитоловые эфиры могут быть синтезированы по способам, представленным ниже в экспериментальном разделе. Цитратные эфиры могут быть синтезированы по способам, описанным в публикации ЕШо!! е! а1., \УО 09/154737,

- 17 029521

включенной в настоящий документ путем ссылки.

Таблица 2. Ингибиторы протеасомы

1-А	( (1Д)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-2илокси)фенил]сульфонил]амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
1-В	((1й)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-( { [ 4-(пиридин-2илоксл)фенил]сульфонил]амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты Ό-маннитоловый эфир
1-С	((1й)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-2илокси)фенил]сульфонил]амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
2-А	((1Д) -2-циклопропил-1-{[(2 5)-З-фенил-2-( { [ 4-(пиридин-3илокси)фенил]сульфонил]амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
2-В	((1й)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-(([4-(пиридин-3илокси)фенил]сульфонил]амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты Ό-маннитоловый эфир
2-С	((1К)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3илокси)фенил]сульфонил]амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
3-А	((1Д)-2-циклопропил-1-[((25)-2-][(6-морфолин-4-илпиридин-3ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир

- 18 029521

з-в	{(12?)-2-циклопропил-1-[ ( (25) -2 -{ [ (б-морфолин-4-илпиридин-Зил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты ϋ-маннитоловый эфир
3-С	{(12?)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{((6-морфолин-4-илпиридин-3ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты цитратный эфир
4-А	[(12?) -1-({(25) -2- [(1,3-бензотиазол-б-илсульфонил)амино]-3фенилпропаноил}амино)-2-циклопропилэтил]бороновой кислоты пинандиоловый эфир
4-В	[(12?) -1-({(25)-2-[(1,3-бензотиазол-б-илсульфонил)амино]-3фенилпропаноил}амино)-2-циклопропилэтил]бороновой кислоты ϋманнитоловый эфир
4-С	[(12?) -1-({(25)-2-[(1,3-бензотиазол-б-илсульфонил)амино]-3фенилпропаноил}амино)-2-циклопропилэтил]бороновой кислоты цитратный эфир
5—А	((12?)-2-циклопропил-1-{[(25)-2-({[3-(2-метил-1,3-тиазол-4ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
5-В	( (12?)-2-циклопропил-1-{[(25)-2-({[3-(2-метил-1,З-тиазол-4ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты ϋ-маннитоловый эфир
5-С	( (12?) -2-циклопропил-1- { [ (25)-2-( ( [3- (2-метил-1, З-тиазол-4ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
б-А	( (12?) -2-циклопропил-1- { [ (25)-2-( { [ 4 — (1,3-оксазол-5ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
б-В	( (12?) -2-циклопропил-1- { [ (25)-2-( ( [ 4 — (1,3-оксазол-5ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты ϋ-маннитоловый эфир
6-С	( (12?) -2-циклопропил-1- { [ (25)-2-( ( [ 4 - (1,3-оксазол-5ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
7—А	{ (12?) -2-циклопропил-1- [ ( (25) -3-фенил-2-{ [ (3- { [5(трифторметил)пиридин-2ил]окси]фенил)сульфонил]амино}пропаноил)амино]этил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир

- 19 029521

7—В	{(1К)-2-циклопропил-1-[((25)-3-фенил-2-{[(3-{[5(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)сульфонил)амино}пропаноил)амино]этил}бороновой кислоты Б-маннитоловый эфир
7-С	{(1й)-2-циклопропил-1-[((25)-З-фенил-2-{[(3- {[5(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)сульфонил]амино}пропаноил)амино]этил}бороновой кислоты цитратный эфир
8-А	{(1й)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(б-феноксипиридин-3ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир
8-В	{(1й)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(б-феноксипиридин-3ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты Б-маннитоловый эфир
8-С	{(1й)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(б-феноксипиридин-3ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты цитратный эфир
9-А	[(1й)-2-циклопропил-1-(((25)-2-((2,5-дихлорбензоил)амино]-3фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоты пинандиоловый эфир
9-В	[(1Л)-2-циклопропил-1-(((25)-2-((2,5-дихлорбензоил)амино]-3фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоты Б-маннитоловый эфир
9-С	[(1Л)-2-циклопропил-1-(((25)-2-((2,5-дихлорбензоил)амино]-3фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоты цитратный эфир
10—А	{(1Л)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(1-метил-1Я-индол-4ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир
10-В	{(1Л)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(1-метил-1Я-индол-4ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты В-маннитоловый эфир
10-С	{(1К) -2-циклопропил-1-[((25)-2-(((1-метил-ίίί-индол-4ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты цитратный эфир
11-А	{(1К) -2-циклопропил-1-[((25)-2-(((4-метил-3,4-дилтидро-2Я-1,4бензоксазин-б-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир
11-В	{ (1К) -2-циклопропил-1- [((25)-2-((( 4-метил-3, 4-дигидро-2Д·-! , 4бензоксазин-б-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты Б-маннитоловый эфир

- 20 029521

11-С	{ (12?)-2-циклопропил-1- [((25)-2-((( 4-метил-3, 4-дигидро-2Я-1,4бензоксазин-6-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты цитратный эфир
12—А	[(1К)-2-циклопропил-1-({(25)-З-фенил-2-[(пиразин-2илкарбонил)амино]пропаноил}амино)этил]бороновой кислоты пинандиоловый эфир
12-В	[(1К) -2-циклопропил-1-({(25)-З-фенил-2-[(пиразин-2илкарбонил)амино]пропаноил}амино)этил]бороновой кислоты Бманнитоловый эфир
12-С	[(1Я)-2-циклопропил-1-(((25)-З-фенил-2-[(пиразин-2илкарбонил)амино]пропаноил}амино)этил]бороновой кислоты цитратный эфир
13—А	( (1Я)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро1Я-индол-5-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир
13-В	( (1Я)-2-циклопропил-1-[((25)-2-([(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро1Я-индол-5-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты Б-маннитоловый эфир
13-С	( (1Я)-2-циклопропил-1-[((25)-2-([(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро1Я-индол-5-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты цитратный эфир
14-А	((1Я)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-4илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
14-В	((1К) -2-циклопропил-1-{[(2 5)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-4илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты В-маннитоловый эфир
14-С	((1Д)-2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-4илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
15-А	((1Я)-1-[((25)-2-([(6-хлор-З-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]-2циклопропилэтил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир
15-В	((1Я)-1-[((25)-2-([(6-хлор-З-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]-2циклопропилэтил}бороновой кислоты В-маннитоловый эфир
15-С	((1Я)-1-[((25)-2-([(6-хлор-З-оксо-3,4-дигидро-2Я-1,4бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]-2циклопропилэтил}бороновой кислоты цитратный эфир

- 21 029521

16-А	((1й)-2-циклопропил-1-( [ (25)-З-фенил-2-({[3-(пиридин-2илкарбонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)Оороновой кислоты пинандиоловый эфир
16-В	( (11?) -2-циклопропил-1- { [ (2 5) -З-фенил-2 - ( { [ 3- (пиридин-2илкарбонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты б-маннитоловый эфир
16-С	( (11?) -2-циклопропил-1- { [ (2 5) -З-фенил-2 - ( { [ 3- (пиридин-2илкарбонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
17-А	[ (11?) -2-циклопропил-1- ({ (25) -2- [ (иэохинолин-5илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоты пинандиоловый эфир
17-В	[ (11?) -2-циклопропил-1- ( { (25) -2- [ (изохинолин-5илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоты б-маннитоловый эфир
17-С	[ (11?) -2-циклопропил-1- ( { (25) -2- [ (изохинолин-5илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоты цитратный эфир
18-А	( (1Е)-2-циклопропил-1-][(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3илсульфинил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино(этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
18-В	( (1Е)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3илсульфинил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты б-маннитоловый эфир
18-С	((1Е)-2-циклопропил-1-([(23)-З-фенил-2-( { [4-(пиридин-3илсульфинил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
19-А	(1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3илсульфонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино(этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
19-В	(1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3илсульфонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты б-маннитоловый эфир
19-С	(1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3илсульфонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
20-А	((1Е)-2-циклопропил-1-([(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино(этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
20-В	((1Е)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-3иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты б-маннитоловый эфир

- 22 029521

20-С	((1Е)-2-циклопропил-1-{[(23)-3-фенил-2-( ( [ 4-(пиридин-3иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
21-А	[(1К)-1-({(23)-2-[([1]бензофуро[2,3-Ь]пиридин-билсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)-2циклопропилэтил]бороновой кислоты пинандиоловый эфир
21-В	[(1К)-1-({(23)-2-[([1]бензофуро[2,3-Ь]пиридин-билсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)-2циклопропилэтил]бороновой кислоты О-маннитоловый эфир
21-С	[(1Е)-1-({(23)-2-[([1]бензофуро[2,3-Ь]пиридин-билсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)-2циклопропилэтил]бороновой кислоты цитратный эфир
22—А	( (1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-3-фенил-2-( ( [4-(пиридин-2иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
22—В	<(1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({ [4-(пиридин-2иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты ϋ-маннитоловый эфир
22-С	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-2иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
23—А	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-4иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
23-В	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-4иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты ϋ-маннитоловый эфир
23-С	((1Е)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиридин-4иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
24-А	((1Е)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-(([4-(хинолин-3илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
24—В	( (1Е) -2-циклопропил-1- { [ (23) - З-фенил-2 - ( {. [ 4— (хинолин-3илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты ϋ-маннитоловый эфир
24-С	((1Е)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-(([4-(хинолин-3илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
25—А	((1Е)-1-{[(23)-2-(([4-(1,3-бензотиазол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3-фенилпропаноил]амино}-2циклопропилэтил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир

- 23 029521

25-В	( (1В) -1- { [ (2 5) -2 - ( { [ 4- (1, З-бензотиазол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3-фенилпропаноил]амино}-2циклопропилэтил)бороновой кислоты Ό-маннитоловый эфир
25-С	((1К)-1-{[(23)-2-({[4-(1,3-бензотиазол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3-фенилпропаноил]амино}-2циклопропилэтил)бороновой кислоты цитратный эфир
26-А	((1К)-1-{[(23)-2-( {[4-(1Н-бензимидазол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3-фенилпропаноил]амино}-2циклопропилэтил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
26—В	((1Е)-1-{[(23)-2-({[4-(1Н-бензимидазол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3-фенилпропаноил]амино}-2циклопропилэтил)бороновой кислоты Ό-маннитоловый эфир
26-С	((1К)-1-{[(23)-2-({[4-(1Н-Сензимидазол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3-фенилпропаноил]амино}-2циклопропилэтил)бороновой кислоты цитратный эфир
27-А	( (1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-2-({[4-(1Н-имидазол-5ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
27-В	( (1К.) -2-циклопропил-1- { [ (23)-2-( { [4-( 1Н-имидазол-5ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты Ό-маннитоловый эфир
27-С	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-2-({[4-(1Н-имидазол-5ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
28-А	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-2-({[4-(1Н-индол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
28-В	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-2-({[4-(1Н-индол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты Ό-маннитоловый эфир
28-С	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-2-({[4-(1Н-индол-5илокси)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
29-А	{(1К)-2-циклопропил-1-[((23)-2-([(2-феноксипиримидин-5ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир
29-В	{(1В.) -2-циклопропил-1- [ ( (23)-2-( [ (2-феноксипиримидин-5ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты Ό-маннитоловый эфир

- 24 029521

29-С	( (1К.)-2-циклопропил-1- [ ( (25) -2-( [ (2-феноксипиримидин-5ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}Оороновой кислоты цитратный эфир
30-А	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-( { [4-(пиримидин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
30-В	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({ [4-(пиримидин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты ϋ-маннитоловый эфир
30-С	( (1К) -2-циклопропил-1- { [ (23) -З-фенил-2- ({ [ 4- (пиримидин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
31—А	((1К)-2-циклопропил-1-[((23)-2-{[(5-феноксипираэин-2ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир
31-В	((1К)-2-циклопропил-1-[((23)-2-{[(5-феноксипираэин-2ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты О-маннитоловый эфир
31-С	{(1К)-2-циклопропил-1-[((23)-2-{[(5-феноксипиразин-2ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты цитратный эфир
32-А	((1К)-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиразин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты пинандиоловый эфир
32-В	((1К>-2-циклопропил-1-{[(23)-З-фенил-2-({[4-(пиразин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты О-маннитоловый эфир
32-С	((1К.) -2-циклопропил-1-{[(25)-З-фенил-2-({ [4-(пиразин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты цитратный эфир
33—А	( (1К.)-2-циклопропил-1- [ ( (25) -2-( [ (5-феноксипиридин-2ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты пинандиоловый эфир
33-В	((1К)-2-циклопропил-1-[((25)-2-([(5-феноксипиридин-2ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты О-маннитоловый эфир
33-С	{(1К)-2-циклопропил-1-[((25)-2-{[(5-феноксипиридин-2ил)сульфонил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты цитратный эфир

При использовании в настоящем документе термин "бороновая кислота" относится к химическому соединению, содержащему группу -В(ОН)₂. В некоторых вариантах воплощения соединения бороновой кислоты могут образовывать олигомерные ангидриды при дегидратации группы бороновой кислоты. Например, в публикации §иубег с1 а1., 1. Ат. СЬет. §ос. 80:3611 (1958) описаны олигомерные арилбороновые кислоты.

При использовании в настоящем документе термин "ангидрид бороновой кислоты" относится к химическому соединению, образованному при соединении двух или более молекул соединения бороновой кислоты, с потерей одной или нескольких молекул воды. При смешивании с водой ангидридное соединение бороновой кислоты гидратируется с высвобождением свободного соединения бороновой кислоты. В различных вариантах воплощения ангидрид бороновой кислоты может включать две, три, четыре или более единиц бороновой кислоты, и может иметь циклическую или линейную конфигурацию. Неограничивающие примеры олигомерных ангидридов бороновой кислоты пептидных соединений бороновых кислот настоящего изобретения изображены ниже:

- 25 029521

В формулах (1) и (2), расположенных непосредственно выше, переменная η является целым числом от 0 до около 10, предпочтительно 0, 1, 2, 3 или 4. В некоторых вариантах воплощения ангидридное соединение бороновой кислоты включает циклический тример ("бороксин") формулы (2), где η равна 1. Переменная А имеет формулу (3)

где переменные Р, А и К^а2 имеют значения и предпочтительные значения, описанные выше для формулы (I).

В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере 80% бороновой кислоты, присутствующей в ангидридном соединении бороновой кислоты, существует в одной олигомерной ангидридной форме. В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере 85, 90, 95 или 99% бороновой кислоты, присутствующей в ангидридном соединении бороновой кислоты, существует в одной олигомерной ангидридной форме. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения ангидридное соединение бороновой кислоты состоит из или состоит преимущественно из бороксина, имеющего формулу (3).

Ангидридное соединение бороновой кислоты предпочтительно может быть получено из соответствующей бороновой кислоты путем применения условий дегидратации, включая, но не ограничиваясь этим, перекристаллизацию, лиофилизацию, воздействие нагревания и/или воздействие высушивающего агента. Неограничивающие примеры соответствующих растворителей для перекристаллизации включают этилацетат, дихлорметан, гексаны, эфир, ацетонитрил, этанол и их смеси.

В некоторых вариантах воплощения Ζ¹ и Ζ² вместе образуют группу, полученную из комплексообразователя бороновой кислоты. Для целей настоящего изобретения термин "комплексообразователь бороновой кислоты" относится к любому соединению, имеющему по меньшей мере две функциональные группы, каждая из которых может образовывать ковалентную связь с бором. Неограничивающие примеры подходящих функциональных групп включают амино, гидроксил и карбоксил. В некоторых вариантах воплощения по меньшей мере одна из этих функциональных групп является гидроксильной группой. Термин "группа, полученная из комплексообразователя бороновой кислоты" относится к группе, образованной путем удаления атомов водорода из двух функциональных групп комплексообразователя бороновой кислоты.

При использовании в настоящем документе, термины "боронатный эфир" и "бороновый эфир" используются взаимозаменяемо и относятся к химическому соединению, содержащему группу -Β(Ζ') (Ζ²), где по меньшей мере один из Ζ¹ или Ζ² является алкокси, аралкокси или арилокси; или Ζ¹ и Ζ² вместе образуют группу, полученную из комплексообразователя бороновой кислоты, имеющего по меньшей мере одну гидрдоксильную группу.

В соединениях формул (I), (1-А), (Ι-В) и (II) каждый Ζ¹ и Ζ² независимо является гидрокси, алкокси, арилокси или аралкокси; или Ζ¹ и Ζ² вместе образуют группу, полученную из комплексообразователя бороновой кислоты. В некоторых вариантах воплощения каждый Ζ¹ и Ζ² является гидрокси. В некоторых других вариантах воплощения Ζ¹ и Ζ² вместе образуют группу, полученную из соединения, имеющего по меньшей мере две гидроксильные группы, разделенные по меньшей мере двумя промежуточными атомами в цепи или кольце, боковой цепи или боковом кольце, причем эта цепь или кольцо содержит атомы углерода, и, необязательно, гетероатом или гетероатомы, которые могут быть Ν, δ или О, где атом, присоединенный к бору, в каждом случае является атомом кислорода.

При использовании в настоящем документе термин "соединение, имеющее по меньшей мере две гидроксильные группы" относится к любому соединению, имеющему две или более гидроксильных групп. Для целей настоящего изобретения две гидроксильные группы предпочтительно разделены по меньшей мере двумя промежуточными атомами, предпочтительно от около 2 до около 5 промежуточных атомов и более предпочтительно 2 или 3 промежуточных атомов. Для удобства термин "дигидроксисоединение" может использоваться для обозначения соединения, имеющего по меньшей мере две гидро- 26 029521

ксильные группы, как определено выше. Поэтому при использовании в настоящем документе термин "дигидроксисоединение" не ограничивается соединениями, имеющими только две гидроксильные группы. Группа, полученная из соединения, имеющего по меньшей мере две гидроксильные группы, может быть присоединена к бору через атомы кислорода любых двух из его гидроксильных групп. Предпочтительно, атом бора, атомы кислорода, присоединенные к бору, и атомы, связанные с этими двумя атомами кислорода, вместе образуют 5- или 6-членное кольцо.

Для целей настоящего изобретения комплексообразователь бороновой кислоты предпочтительно является фармацевтически приемлемым, то есть пригодным для введения человеку. В некоторых предпочтительных вариантах воплощения комплексообразователем бороновой кислоты является сахар, как описано, например, в публикациях Р1атоп'оп с( а1., \УО 02/059131 и Сир!а с( а1., \УО 02/059130. Термин "сахар" включает любые полигидроксильные углеводные группы, включая моносахариды, дисахариды, полисахариды, сахарные спирты и аминосахара. В некоторых вариантах воплощения сахар является моносахаридом, дисахаридом, сахарным спиртом или аминосахаром.

Неограничивающие примеры пригодных сахаров включают глюкозу, сахарозу, фруктозу, трегалозу, маннит, сорбит, глюкозамин и Ν-метилглюкоз амин. В некоторых вариантах воплощения сахаром является маннит или сорбит. Поэтому в тех вариантах воплощения, где сахаром является маннит или сорбит, Ζ¹ и Ζ² вместе образуют группу формулы С₆Н₁₂О₆, где атомы кислорода двух депротонированных гидроксильных групп образуют ковалентные связи с бором с образованием соединения боронатного эфира. В некоторых конкретных вариантах воплощения Ζ¹ и Ζ² вместе образуют группу, полученную из Όманнита.

В некоторых других предпочтительных вариантах воплощения комплексообразователь бороновой кислоты является альфа-гидроксикарбоновой кислотой или бета-гидроксикарбоновой кислотой, как описано, например, в публикации ЕШой с( а1., \УО 09/154737, включенной в настоящий документ путем ссылки. В некоторых таких вариантах воплощения комплексообразователь бороновой кислоты выбран из группы, состоящей из гликолевой кислоты, яблочной кислоты, гексагидроминдальной кислоты, лимонной кислоты, 2-гидроксиизомасляной кислоты, 3-гидроксимасляной кислоты, миндальной кислоты, молочной кислоты, 2-гидрокси-3,3-диметилмасляной кислоты, 2-гидрокси-3-метилмасляной кислоты, 2гидроксиизокапроновой кислоты, бета-гидроксиизовалериановой кислоты, салициловой кислоты, винной кислоты, бензиловой кислоты, глюкогептоновой кислоты, мальтоновой кислоты, лактобионовой кислоты, галактаровой кислоты, эмбоновой кислоты, 1-гидрокси-2-нафтойной кислоты и 3-гидрокси-2нафтойной кислоты. В некоторых таких вариантах воплощения комплексообразователем бороновой кислоты является лимонная кислота.

В некоторых вариантах воплощения, если альфа-гидроксикарбоновая кислота или бетагидроксикарбоновая кислота является лимонной кислотой, то соединение общей формулы (I) характеризуется формулой (Ш-Л) или (Ш-В)

или их смесь, где переменные Р, А и К^а2 имеют значения, описанные в настоящем документе.

В некоторых вариантах воплощения, если альфа-гидроксикарбоновая кислота или бетагидроксикарбоновая кислота является лимонной кислотой, то соединение общей формулы (I) характеризуется формулой (!У-Л) или ^ν-Β)

- 27 029521

или их смесь, где переменная Р имеет значения, описанные в настоящем документе.

В некоторых вариантах воплощения, если альфа-гидроксикарбоновая кислота или бетагидроксикарбоновая кислота является лимонной кислотой, то соединение общей формулы (I) характеризуется формулой (1У-А) или (1У-В)

или их смесь, где

Р является К^с-8О₂-;

является фенилом, замещенным 0-1 К^б; и

К^б является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом.

В некоторых таких вариантах воплощения является фенилом, замещенным 1 К^б;

К^б является замещенным или незамещенным оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом;

где при наличии замещения К^б замещен 1 К^б'; и

К.'^1,1 является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.

или их смесь, где

Р является К^с-8О₂-;

является фенилом, замещенным -О-К^Е;

где при наличии замещения К^Е замещен 1-2 к⁶⁶; и

каждый К^б' независимо является алифатическим С_1-4, фторалифатическим С_1-4 или галогеном.

В некоторых таких вариантах воплощения

где при наличии замещения К^Е замещен 1 К^б'; и

К^б' является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.

- 28 029521

или их смесь, где

Р является Κ^ϋ-δ0₂-;

К^с является фенилом, замещенным -С(0)-К^Е;

К^Е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом; где при наличии замещения К^Е замещен 1-2 К'¹'¹; и

каждый К'' независимо является алифатическим С₁.₄, фторалифатическим С_1-4 или галогеном.

В некоторых таких вариантах воплощения

где при наличии замещения К^Е замещен 1 К^''; и

К^'' является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.

Общие способы синтеза.

Соединения формулы (I) могут быть получены по способам, известным специалистам в данной области. См., например, Айатк с1 а1., патент США № 5780454; ШскегкдШ с1 а1., А0 05/097809. Иллюстративный синтетический путь к соединениям Ν-ацил-пептидилбороновых кислот настоящего изобретения (Р = К^с-С(0)-) представлен далее на схеме 1 ниже.

Связывание соединения ί с Ν-защищенной аминокислотой ίί, с последующим Ν-концевым снятием защиты дает соединения формулы ίίί. Примеры соответствующих защитных групп (РО) включают, без ограничений, ациловые защитные группы, например, формил, ацетил (Ас), сукцинил (8ис) и метоксисукцинил; и уретановые защитные группы, например, трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (СЬ/) и флуоренилметоксикарбонил (Ртос). Реакция пептидного связывания может быть выполнена путем предварительного превращения группы карбоновой кислоты соединения ίί в активированный сложный эфир, например О-(Ы-гидроксисукцинимидный) эфир, с последующей обработкой соединением ί. Альтернативно, активированный сложный эфир может быть получен ίη кйи путем взаимодействия карбоновой кислоты соединения ίί с пептидным связывающим реагентом. Примеры соответствующих пептидных связывающих реагентов включают, без ограничений, карбодиимидные реагенты, например дициклогексилкарбодиимид (ИСС) или 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (ЕИС); реагенты фосфония, например бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфония гексафторфосфат (ВОР); и реагенты урана, например О-(1Н-бензотриазол-1-ил)-Н,Ы,№,№-тетраметилурония тетрафторборат (ТВТИ).

Соединение ίίί затем связывается с карбоновой кислотой (К^сС02Н) с образованием соединения ίν. Условия пептидного связывания, описанные выше для связывания соединений ί и ίί, также подходят для связывания соединения ίίί с К^сС02Н. Снятие защиты с группы бороновой кислоты затем дает соединение

- 29 029521

ν. Стадия снятия защиты предпочтительно выполняется путем трансэстерификации в двухфазной смеси, содержащей соединение боронового эфира ίν, органический акцептор бороновой кислоты, низший алканол, С_5-8 углеводородный растворитель и водную неорганическую кислоту.

Альтернативно, порядок связывающих реакций может быть обратным, как показано на схеме 2. Поэтому Ο-защищенная акинокислота νί сначала связывается с замещенной бензойной кислотой (АгСО₂Н), с последующим гидролизом сложного эфира с образованием соединения νίί. Связывание с соединением ί и последующее снятие защиты с бороновой кислоты затем выполняются так, как описано выше для схемы 1 для получения соединения ν.

Иллюстративный синтетический путь получения соединений Ν-сульфонил-пептидилбороновой кислоты настоящего изобретения (Р = К^с^(О)₂-) представлен далее на схеме 3 ниже.

Соединение ίίί, полученное так, как описано выше для схемы 1, обрабатывается сульфонилхлоридом в присутствии основания, такого как диизопропилэтиламин, для получения соединения νί. Снятие защиты с группы бороновой кислоты затем выполняется так, как описано выше для схемы 1 для получения соединения νίί. Порядок реакций для получения соединения νίί также может быть обратным, аналогично схеме 2.

Схема 4

- 30 029521

Превращение νίίί в соединение формулы (I), где Ζ¹ и Ζ² вместе являются группой, полученной из альфа-гидроксикарбоновой кислоты или бета-гидроксикарбоновой кислоты, может быть выполнено с использованием условий эстерификации, с применением по меньшей мере молярного эквивалента альфагидроксикарбоновой кислоты или бета-гидроксикарбоновой кислоты в таком растворителе как этилацетат, при температуре от около 40 до около 80°С. Примеры других пригодных растворителей для этого превращения включают, но не ограничиваются этим, метил-изобутилкетон, ацетон, ацетонитрил, 2метилтетрагидрофуран, анизол, изопропилацетат, диметоксиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметан, толуол, гептан, метилциклогексан, трет-бутил-метиловый эфир и их смеси. Выбор растворителя частично зависит от растворимости используемой альфа-гидроксикарбоновой кислоты или бетагидроксикарбоновой кислоты. Температура, выбранная для превращения νίίί в соединение формулы (I), частично зависит от точки кипения используемого растворители или смеси растворителей.

Превращение νίίί в соединение формулы (I), где Ζ¹ и Ζ² вместе являются группой, полученной из альфа-гидроксикарбоновой кислоты или бета-гидроксикарбоновой кислоты, может катализироваться органическим аминным основанием, таким как, но не ограничиваясь этим, триэтиламин, триэтилендиамин, пиридин, коллидин, 2,6-лутидин, 4-диметиламинопиридин, ди-третбутилпиридин, Νметилморфолин, Ν-метилпиперидин, тетраметилгуанидин, диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (ΌΒυ), 1,4диазабицикло[2.2.2]октан, 1,5-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ен, Ν,Ν'-диизопропилэтиламин или их смесями.

Соединение формулы νίίί и альфа-гидроксикарбоновая кислота или бета-гидроксикарбоновая кислота нагреваются вместе в выбранном растворителе в течение определенного промежутка времени. Через это время реакционную смесь оставляют остывать на определенное время, и соединение формулы (I), которое осаждается при остывании, собирают фильтрацией. Охлаждение может быть неконтролируемым или может быть контролируемым при помощи использования охлаждающего устройства. Реакционная смесь может перемешиваться в течение этого периода остывания. Альтернативно, соединение формулы (I) также может быть выделено из реакционной смеси путем охлаждения с последующим выпариванием растворителя. В реакционную смесь могут быть введены затравки кристаллов соединения формулы (I) для ускорения осаждения.

Во время периода охлаждения может добавляться совместный растворитель, такой как, но не ограничиваясь этим, гептан, метилциклогексан, толуол, трет-бутилметиловый эфир, этилацетат или их смесь. После добавления совместного растворителя реакционная смесь может охлаждаться дальше, что приводит к осаждению соединения формулы (I). Альтернативно, сразу после добавления совместного растворителя, реакционная смесь может быть снова нагрета для образования гомогенного раствора, который затем охлаждается, что приводит к осаждению соединения формулы (I). В реакционную смесь могут быть введены затравки кристаллов соединения формулы (I) для ускорения осаждения.

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I), где Ζ¹ и Ζ² вместе являются группой, полученной из альфа-гидроксикарбоновой кислоты или бета-гидроксикарбоновой кислоты, выделяется в кристаллической форме. В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) выделяется, преимущественно, в кристаллической форме. В некоторых других вариантах воплощения соединение формулы (I) выделяется в аморфной форме.

Соединение формулы (I), где Ζ¹ и Ζ² вместе являются группой, полученной из альфагидркосикарбоновой кислоты или бета-гидроксикарбоновой кислоты, также может быть получено совместной лиофилизацией соединения νίίί и альфа-гидроксикарбоновой кислоты или бетагидроксикарбоновой кислоты. Это выполняется путем обработки водного раствора, включающего соединение формулы νίίί и молярный избыток альфа-гидроксикарбоновой кислоты или бетагидроксикарбоновой кислоты, процедурой лиофилизации. В некоторых вариантах воплощения водный раствор дополнительно включает смешивающийся с водой совместный растворитель. Примеры пригодных совместных растворителей включают, но не ограничиваясь этим, трет-бутиловый спирт, метанол, этанол и их смеси. Совместная лиофилизация приводит к образованию композиции, содержащей соединение формулы (I) и избыток альфа-гидроксикарбоновой кислоты или бета-гидроксикарбоновой кислоты.

Применение, составление композиций и введение.

В настоящем изобретении представлены соединения, которые являются потенциальными ингибиторами протеасомы. Эти соединения могут быть проанализированы ίη νίίτο или ίη νίνο на их способность ингибировать протеасома-опосредованный пептидный гидролиз или разложение белков.

Поэтому в другом аспекте настоящего изобретения представлен способ ингибирования одного или

- 31 029521

нескольких действий пептидазы протеасомы в клетке, включающий взаимодействие клетки, в которой необходимо ингибирование протеасомы, с соединением, описанным в настоящем документе, или его фармацевтически приемлемой солью, бороновым эфиром или ангидридом бороновой кислоты.

В настоящем изобретении представлен также способ ингибирования клеточной пролиферации, включающий взаимодействие клетки, в которой необходимо такое ингибирование, с соединением, описанным в настоящем документе. Выражение "ингибирование клеточной пролиферации" используется для обозначения способности соединения настоящего изобретения ингибировать количество клеток или клеточный рост в контактировавших клетках по сравнению с клетками, не имевшими контакта с ингибитором. Оценка клеточной пролиферации может быть выполнена подсчетом клеток с использованием счетчика клеток или анализа клеточной жизнеспособности, например анализа МТТ или ν8Τ. Если клетки расположены в твердом новообразовании (например, твердой опухоли или органе), такая оценка клеточной пролиферации может быть выполнена измерением роста, например при помощи кронциркуля, и сравнением размера новообразования контактировавших клеток с не контактировавшими клетками.

Предпочтительно, рост клеток, контактировавших с ингибитором, замедляется по меньшей мере примерно на 50% по сравнению с ростом не контактировавших клеток. В различных вариантах воплощения клеточная пролиферация контактировавших клеток ингибируется по меньшей мере примерно на 75%, по меньшей мере примерно на 90% или по меньшей мере примерно на 95% по сравнению с не контактировавшими клетками. В некоторых вариантах воплощения выражение "ингибирование клеточной пролиферации" включает снижение количества контактировавших клеток по сравнению с не контактировавшими клетками. Так, протеасомный ингибитор, который ингибирует клеточную пролиферацию в контактировавших клетках, может индуцировать замедление роста клеток, запрет роста клеток, программируемую гибель клеток (то есть апоптоз) или некротическую гибель клеток.

В другом аспекте настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция, включающая соединение формулы (I), или его фармацевтически приемлемую соль, или ангидрид бороновой кислоты, и фармацевтически приемлемый носитель.

Если фармацевтически приемлемая соль соединения настоящего изобретения используется в этих композициях, то эта соль предпочтительно получена из неорганической или органической кислоты или основания. Обзоры соответствующих солей представлены, например, в публикациях Вегде е! а1., 1. РЬагт. 8с1. 66:1-19 (1977) и Кеттд!оп: ТЬе 8аепсе апб Ргасбсе о£ РЬагтасу, 20-е издание, ред. А. Сеппаго, Ырршсой \νί11ί3ΐη5 & νίΜώδ, 2000.

Неограничивающие примеры соответствующих солей присоединения кислот включают следующие: ацетат, адипинат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, гидрохлорид, гидробромид, гидройодид, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, памоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.

Соответствующие соли присоединения оснований включают, без ограничений, соли аммония, соли щелочных металлов, такие как соли лития, натрия и калия; соли щелочно-земельных металлов, такие как соли кальция и магния; соли других поливалентных металлов, такие как соли цинка; соли с органическими основаниями, такими как дициклогексиламин, Ν-метил-Э-глюкамин, трет-бутиламин, этилендиамин, этаноламин и холин; и соли с аминокислотами, такими как аргинин, лизин и так далее. В некоторых вариантах воплощения фармацевтически приемлемая соль является солью присоединения основания соединения бороновой кислоты формулы (I), где оба Ζ¹ и Ζ² являются гидрокси.

Термин "фармацевтически приемлемый носитель" используется в настоящем документе для обозначения материала, совместимого с организмом реципиента, предпочтительно, млекопитающего и, более предпочтительно, человека, и пригодного для доставки активного агента к сайту-мишени без прекращения активности агента. Токсичность или возможные побочные эффекты, обусловленные носителем, предпочтительно являются соразмерными с целесообразным соотношением риск/польза для использования активного агента по назначению.

Термины "носитель", "адъювант" или "среда" используются в настоящем документе взаимозаменяемо и включают любые и все растворители, разбавители и другие жидкие среды, добавки для дисперсий или суспензий, поверхностно-активные вещества, модификаторы рН, изотонические агенты, загустители или эмульгаторы, консерванты, твердые связующие, смазки и так далее, как уместно для конкретной заданной лекарственной формы. В книге Кеттд!оп: ТЬе 8аепсе апб Ргасбсе о£ РЬагтасу, 20-е издание, ред. А. Сеппаго, Ырршсо!! V^11^ат8 & νίΜί^, 2000 описываются различные носители, применяемые при составлении фармацевтически приемлемых композиций, и известные способы их получения. За исключением тех случаев, когда общепринятая среда носителя является не совместимой с соединениями настоящего изобретения, как в случае получения нежелательного биологического действия или иного разрушительного взаимодействия с любым другим компонентом(-ами) фармацевтически приемлемой композиции, ее применение входит в рамки настоящего изобретения. Некоторые примеры материалов, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, включают, но не ограничи- 32 029521

ваются этим, ионообменные смолы, оксид алюминия, стеарат алюминия, лецитин, белки сыворотки, такие как альбумин сыворотки человека, буферные вещества, такие как фосфаты, карбонаты, гидроксид магния и гидроксид алюминия, глицин, сорбиновую кислоту или сорбат калия, частичные глицеридные смеси насыщенных растительных жирных кислот, воду, апирогенную воду, соли или электролиты, такие как протамина сульфат, динатрия гидрофосфат, калия гидрофосфат, натрия хлорид и соли цинка, коллоидный диоксид кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, полиакрилаты, воски, блоксополимеры полиэтилен-полиоксипропилен, животный жир, сахара, такие как лакоза, глюкоза, сахароза и маннит, крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал, целлюлозу и ее производные, такие как натрия карбоксиметилцеллюлоза, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы, порошковый трагакант; солод, желатин, тальк, формообразующие средства, такие как какао-масло и воски для суппозиториев, масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло, сафлоровое масло, кунжутное масло, оливковое масло, кукурузное масло и соевое масло, гликоли, такие как пропиленгликоль и полиэтиленгликоль, сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат, агар, альгиновую кислоту, изотонический солевой раствор, раствор Рингера, спирты, такие как этанол, изопропиловый спирт, гексадециловый спирт и глицерин, циклодекстрины, такие как гидрокспиропил β-циклодекстрин и сульфобутилэфир βциклодекстрин, смазки, такие как натрия лаурилсульфат и стеарат магния, углеводороды нефти, такие как минеральное масло и петролатум. Красители, разделительные агенты, средства для покрытий, подсластители, ароматизаторы и отдушки, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции, по решению составителя композиции.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения могут выпускаться способами, хорошо известными в данной области, среди которых такие традиционные способы как гранулирование, смешивание, растворение, производство капсул, лиофилизация или эмульгирование. Композиции могут выпускаться в различных формах, включая гранулы, осадки или частицы, порошки, включая замороженные обезвоженные порошки, а также порошки, высушенные в ротационном испарителе или высушенные распылительной сушкой, аморфные порошки, таблетки, капсулы, сиропы, суппозитории, инъекции, эмульсии, эликсиры, суспензии или растворы.

В соответствии с предпочтительным вариантом воплощения, композиции настоящего изобретения составляются для фармацевтического введения млекопитающим, предпочтительно человеку. Такие фармацевтические композиции настоящего изобретения могут вводиться орально, парентерально, ингаляцией спрея, локально, ректально, назально, трансбуккально, вагинально или через имплантированный резервуар. Термин "парентерально", используемый в настоящем документе, включает подкожный, внутривенный, внутримышечный, внутрисуставный, внутрисиновиальный, внутристернальный, внутритекальный, внутрипеченочный, внутритканевый и внутричерепной способ введения инъекций или инфузий. Предпочтительно, композиции вводятся орально, внутривенно или подкожно. Композиции настоящего изобретения могут быть созданы как быстродействующие препараты, препараты быстрого высвобождения или препараты долгосрочного действия. Кроме того, соединения могут вводиться локально, а не системно, например, введением (например, инъекцией) в опухолевый центр.

Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают, но не ограничиваются этим, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Помимо активных соединений, жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в этой области, например воду или другие растворители, солюбилизирующие агенты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, циклодекстрины, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое масло, арахисовое масло, кукурузное масло, масло зародышей кукурузы, оливковое масло, касторовое масло и масло семян кунжута), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры жирных кислот сорбита, а также их смеси. Кроме инертных разбавителей, композиции для перорального введения могут также включать адъюванты, такие как смачивающие агенты, эмульгаторы и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.

Препараты для инъекций, например стерильные водные или масляные суспензии для инъекций, могут составляться в соответствии с известными в данной области способами с использованием пригодных диспергирующих или смачивающих агентов и суспендирующих средств. Стерильный препарат для инъекций может также быть стерильным раствором, суспензией или эмульсией для инъекций в нетоксичном, приемлемом для парентерального введения разбавителе или растворителе, например в виде раствора в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать - вода, раствор Рингера, растворители фармакопеи США и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные жирные масла обычно используются в качестве растворителей или суспендирующей среды. Для этой цели могут использоваться любые безвкусные жирные масла, включая синтетические моноили диглицериды. Кроме того, в производстве композиций для инъекций применяются жирные кислоты, такие как олеиновая кислота. Композиции для инъекций могут быть стерилизованы, например фильтрацией через фильтр, удерживающий бактерии или путем введения стерилизующих средств в форме стерильной твердой композиии, которая может быть растворена или диспергирована в стерильной воде или другой стерильной среде для инъекций перед использованием. Композиции, составленные для паренте- 33 029521

рального введения, могут вводиться болюсными инъекциями или рассчитанным по времени впрыском, или могут вводиться непрерывной инфузией.

Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивается по меньшей мере с одним инертным фармацевтически приемлемым формообразующим средством или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или сухими разбавителями, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) связующими, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, с) увлажнителями, такими как глицерин, й) расщепляющими агентами, такими как агарагар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, некоторые силикаты и карбонат натрия, е) ингибиторами растворения, как например, парафин, ί) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, д) смачивающими агентами, такими как, например, цетиловый спирт и глицерина моностеарат, Н) адсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и ί) смазывающими агентами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрия лаурилсульфат, и их смесями. В случае капсул, таблеток и пилюль, лекарственная форма может также включать буферные агенты, такие как фосфаты или карбонаты.

Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие средства как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеральные покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. Они могут также содержать контрастные агенты, и могут иметь такой состав, что активное соединение(-я) высвобождается только, или преимущественно, в определенной части кишечника, необязательно, замедленным способом. Примеры встраиваемых композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски. Твердые композиции такого же типа могут также использоваться в качестве наполнителей в мягких и твердых желатиновых капсулах, где используются такие формообразующие средства как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и тому подобное.

Активные соединения могут также быть в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими из вышеупомянутых формообразующих средств. Твердые лекарственные формы таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул также могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как энтеральные покрытия, покрытия для контролирования высвобождения и другие покрытия, хорошо известные в области составления фармацевтических композиций. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы могут также включать, как в обычной практике, дополнительные вещества, отличные от инертных разбавителей, например таблетирующие смазки и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы могут также включать буферные агенты. Они могут необязательно содержать контрастные агенты, и также могут иметь такой состав, что активный компонент(-ы) высвобождается только, или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, замедленным образом. Примеры встраиваемых композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.

Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения настоящего изобретения включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, летучие препараты или пластыри. Активный компонент смешивается в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, при необходимости. Офтальмические композиции, ушные капли и глазные капли также подразумеваются входящими в рамки настоящего изобретения. Кроме того, настоящее изобретение подразумевает использование трансдермальных пластырей, которые имеют дополнительное преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или распределения соединения в соответствующей среде. Могут также использоваться усилители абсорбции для увеличения потока соединения через кожу. Скорость может контролироваться либо за счет предоставления мембраны, контролирующей скорость, либо за счет диспергирования соединения в полимерной матрице или геле.

В некоторых вариантах воплощения соединение формулы (I) вводится внутривенно. В некоторых таких вариантах воплощения соединение формулы (I), где Ζ¹ и Ζ² вместе образуют группу, полученную из комплексообразователя бороновой кислоты, может быть получено в форме лиофилизированного порошка, как описано в публикации Р1атопйоп е! а1., \УО 02/059131, включенной в настоящий документ путем ссылки в полном объеме. В некоторых вариантах воплощения лиофилизированный порошок включает также свободный комплексообразователь бороновой кислоты.

Предпочтительно, свободный комплексообразователь бороновой кислоты и соединение формулы (I) присутствуют в смеси в молярном соотношении в диапазоне от около 0,5:1 до около 100:1, более

- 34 029521

предпочтительно от около 5:1 до около 100:1. В различных вариантах воплощения лиофилизированный порошок включает свободный комплексообразователь бороновой кислоты и соответствующий боронатный эфир в молярном соотношении в диапазоне от около 10:1 до около 100:1, от около 20:1 до около 100:1 или от около 40:1 до около 100:1.

В некоторых вариантах воплощения лиофилизированный порошок включает комплексообразователь бороновой кислоты и соединение формулы (I), в основном свободное от других компонентов. Однако эта композиция может дополнительно включать одно или несколько других фармацевтических приемлемых формообразующих средств, носителей, разбавителей, наполнителей, солей, буферов, наполнителей, стабилизаторов, солюбилизаторов и других материалов, хорошо известных в данной области. Приготовление фармацевтически приемлемых композиций, содержащих эти материалы, описано, например, в книге Кетш§1ои: ТНе 8е1епее аиб Ртаейее оГ РНаттаеу, 20-е издание, ред. А. Оеппаго, Ырршеой ^ййатк & ^νίΙΚίηδ, 2000, или последнем издании. В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция включает соединение формулы (I), наполнитель и буфер.

Лиофилизированный порошок, включающий соединение формулы (I), может быть получен по способу, описанному в публикации Р1атопбоп е1 а1., νθ 02/059131. Так, в некоторых вариантах воплощения способ получения лиофилизированного порошка включает: (а) получение водной смеси, включающей соединение бороновой кислоты формулы (I), где каждый Ζ¹ и Ζ² являются гидрокси, и комплексообразователь бороновой кислоты; и (Ь) лиофилизация смеси.

Лиофилизированный порошок предпочтительно восстанавливается путем добавления водного растворителя, пригодного для фармацевтического введения. Примеры пригодных растворителей для восстановления включают, без ограничений, воду, солевой раствор и фосфатно-солевой буферный раствор (РВ8). Предпочтительно, лиофилизированный порошок восстанавливается нормальным (0,9%) солевым раствором. При восстановлении достигается равновесие между соединением боронатного эфира и соответствующим свободным соединением бороновой кислоты. В некоторых вариантах воплощения равновесие достигается быстро, например за 10-15 мин, после добавления водной среды. Относительные концентрации боронатного эфира и бороновой кислоты, присутствующих в состоянии равновесия, зависят от таких параметров как, например, рН раствора, температура, природа комплексообразователя бороновой кислоты и отношение комплексообразователя бороновой кислоты к соединению боронатного эфира, присутствующему в лиофилизированном порошке.

Фармацевтические композиции настоящего изобретения предпочтительно составляются для введения пациенту, у которого наблюдается или существует риск развития или возникновения рецидива протеасома-опосредованного нарушения. Термин "пациент", используемый в настоящем документе, означает животное, предпочтительно, млекопитающее, более предпочтительно человека. Предпочтительными фармацевтическими композициями настоящего изобретения являются композиции для перорального, внутривенного или подкожного введения. Тем не менее, любая из представленных выше лекарственных форм, содержащая терапевтически эффективное количество соединения настоящего изобретения, хорошо вписывается в рамки обычных экспериментов, и поэтому входит в рамки этого изобретения. В некоторых вариантах воплощения фармацевтическая композиция настоящего изобретения может дополнительно включать другое лекарственное средство. В некоторых вариантах воплощения такое дополнительное лекарственное средство является средством, обычно вводимым пациентам с заболеванием или состоянием, подлежащим лечению.

Под "терапевтически эффективным количеством" подразумевается такое количество, которого достаточно для получения обнаруживаемого снижения активности протеасомы или серьезности протеасомаопосредованного нарушения. Необходимое количество ингибитора протеасомы зависит от эффективности ингибитора для данного типа клеток и продолжительности времени, необходимого для лечения заболевания. Следует также понимать, что индивидуальная дозировка и режим лечения для любого конкретного пациента зависит от разных факторов, включая активность конкретного используемого соединения, возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и рацион питания пациента, время введения, скорость экскреции, сочетание лекарств, оценку лечащего врача и степень конкретного заболевания, подлежащего лечению. Количество дополнительного терапевтического средства, присутствующего в композиции настоящего изобретения, обычно составляет не более, чем количество, которое обычно вводится в композиции, включающей это терапевтическое средство в качестве единственного активного агента. Предпочтительно, количество дополнительного терапевтического средства составляет от около 50 до около 100% от количества, обычно присутствующего в композиции, включающей это средство в качестве единственного активного агента.

В другом аспекте настоящего изобретения представлен способ лечения пациента, у которого наблюдается или существует риск развития или возникновения рецидива протеасома-опосредованного нарушения. При использовании в настоящем документе, термин "протеасома-опосредованное нарушение" включает любое нарушение, заболевание или состояние, которое обусловлено или характеризуется увеличенной экспрессией или активностью протеасом, или для которого требуется протеасомная активность. Термин "протеасома-опосредованное нарушение" включает также любое нарушение, заболевание или состояние, в котором полезным является ингибирование активности протеасомы.

- 35 029521

Например, соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения являются полезными при лечении нарушений, опосредованных белками (например, ΝΡκΒ, ρ27^Κιρ, р21^^ЛН'^,;|р|. р53), которые регулируются активностью протеасомы. Соответствующие нарушения включают воспалительные нарушения (например, ревматоидный артрит, воспалительные заболевания кишечника, астма, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), остеоартрит, дерматоз (например, атопический дерматит, псориаз)), сосудистые пролиферативные расстройства (например, атеросклероз, рестеноз), пролиферативные глазные нарушения (например, диабетическая ретинопатия), доброкачественные пролиферативные нарушения (например, гемангиома), аутоиммунные заболевания (например, рассеянный склероз, отторожение тканей и органов), а также воспаления, связанные с инфекцией (например, иммунные реакции), нейродегенеративные расстройства (например, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, заболевания двигательных нейронов, невропатическая боль, нарушения повторяющихся триплетов, астроцитома и нейродегенерация как результат алкогольной болезни печени), ишемические повреждения (например, инсульт) и кахексию (например, ускоренное разрушение мышечного белка, которое сопровождает различные физиологические и патологические состояния (например, повреждение нерва, голодание, лихорадка, ацидоз, ВИЧ-инфекция, раковая болезнь и некоторые эндокринопатии)).

Соединения и фармацевтические композиции настоящего изобретения особенно полезны для лечения рака. При использовании в настоящем документе, термин "рак" относится к клеточному нарушению, характеризующемуся неконтролируемой или неупорядоченной пролиферацией клеток, пониженной клеточной дифференцировкой, несоответствующей способностью вторгаться в окружащие ткани и/или способностью образовывать новообразование на эктопических центрах. Термин "рак" включает, но не ограничиваясь этим, твердые опухоли и опухоли крови. Термин "рак" включает заболевания кожи, тканей, органов, костей, хрящей, крови и сосудов. Термин "рак" дополнительно охватывает первичные и метастатические раковые заболевания. Поэтому в некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлено соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или ангидрид бороновой кислоты для применения при лечении рака. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлена фармацевтическая композиция (как описано выше) для лечения рака, включающая соединение формулы (I) или его фармацевтически приемлемую соль или ангидрид бороновой кислоты. В некоторых вариантах воплощения изобретения представлено применение соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или ангидрида бороновой кислоты для приготовления фармацевтической композиции (как описано выше) для лечения рака. В некоторых вариантах воплощения настоящего изобретения представлено применение эффективного количества соединения формулы (I) или его фармацевтически приемлемой соли или ангидрида бороновой кислоты для лечения рака.

Различия в кинетике ферментов, то есть в периоде полураспада при диссоциации, между различными ингибиторами протеасомы может привести к различиям в распределении в тканях различных ингибиторов, что может привести к различиям профилей безопасности и эффективности. Например, со слабо обратимыми или необратимыми ингибиторами существенная доля молекул может связываться с протеасомами в красных кровяных клетках, сосудистом эндотелии и хорошо проницаемых органах, таких как печень (то есть с большинством "непосредственно доступных" протеасом в ближайших отделах). Эти центры могут эффективно действовать как "ниши" для этих агентов, быстро связывая молекулы и затрудняя их распространение на твердые опухоли.

Не желая ограничиваться теорией, авторы настоящего изобретения предполагают, что соединения, которые более быстро диссоциируют из протеасомы, более эффективно распространяются на опухоли, что приводит к усилению противоопухолевой активности. В некоторых вариантах воплощения настоящее изобретение относится к способу лечения онкологического пациента, включающему введение этому пациенту соединения любой из формул (I), (ЫА), (ЫВ), (II), где это соединение демонстрирует период полураспада при диссоциации менее 60 мин. В некоторых вариантах воплощения это соединение демонстрирует период полураспада при диссоциации менее 10 мин.

Неограничивающие примеры твердых опухолей, которые можно лечить с помощью описанных ингибиторов протеасомы, включают рак поджелудочной железы; рак мочевого пузыря; колоректальный рак; рак молочной железы, в том числе метастатический рак молочной железы; рак предстательной железы, в том числе андроген-зависимый и андроген-независимый рак простаты; рак почек, в том числе, например, метастатическую карциному клеток почечного эпителия; гепатоцеллюлярный рак; рак легких, в том числе, например, немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), бронхиолоальвеолярную карциному (БАК) и аденокарциному легких; рак яичников, в том числе, например, прогрессивный эпителиальный или первичный перитонеальный рак; рак шейки матки; рак желудка; рак пищевода; рак головы и шеи, в том числе, например, плоскоклеточный рак головы и шеи; меланому; нейроэндокринный рак, в том числе метастатические нейроэндокринные опухоли; опухоли головного мозга, в том числе, например, глиому, анапластическую олигодендроглиому, мультиформную глиобластому взрослых и анапластическую астроцитому взрослых; рак костей; и саркому мягких тканей.

Неограничивающие примеры гематологических злокачественных образований, которые можно лечить с помощью описанных ингибиторов протеасомы, включают острый миелоидный лейкоз (АМЬ), хронический миелогенный лейкоз (СМЬ), в том числе ускоренный СМЬ и бластный криз СМЬ (СМЬ- 36 029521

ВР); острый лимфобластный лейкоз (ЛЬЬ), хронический лимфоцитарный лейкоз (СЬЬ); болезнь Ходжкина (НО); лимфому неХоджкина (ΝΗΒ), в том числе фолликулярную лимфому и лимфому мантийных клеток; лимфому В-клеток; лимфому Т-клеток; множественную миелому (ММ); амилоидоз; макроглобулинемию Вальденстрема; миелодиспластический синдром (ΜΌδ), в том числе рефрактерную анемию (КЛ), рефрактерную анемию с кольцевыми сидеробластами (ΚΛΚδ), рефрактерную анемию с избытком бластов (КАЕВ) и КАЕВ в трансформации (КАЕВ-Т); и миелопролиферативные синдромы.

В некоторых вариантах воплощения соединение или композиция настоящего изобретения используется для лечения пациента, у которого наблюдается или существует риск развития или рецидива заболевания раком, выбранным из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы мантийных клеток, фолликулярной лимфомы, амилоидоза, рака головы и шеи, саркомы мягких тканей, немелкоклеточного рака легких и рака предстательной железы. В некоторых вариантах воплощения соединение или композиция настоящего изобретения используется для лечения пациента, у которого наблюдается или существует риск развития или рецидива заболевания раком, выбранным из группы, состоящей из множественной миеломы и лимфомы мантийных клеток.

В некоторых вариантах воплощения ингибитор протеасомы настоящего изобретения вводится в сочетании с другим терапевтическим средством. Другое терапевтическое средство может также ингибировать протеасомы или может действовать по другому механизму. В некоторых вариантах воплощения другое терапевтическое средство является средством, обычно вводимым пациентам с заболеванием или состоянием, подлежащим лечению. Ингибитор протеасомы настоящего изобретения может вводиться с другим терапевтическим средством в одной лекарственной форме или в виде отдельных лекарственных форм. При введении в отдельных лекарственных формах, другое терапевтическое средство может вводиться до, во время или после введения ингибитора протеасом настоящего изобретения.

В некоторых вариантах воплощения ингибитор протеасомы формулы (I) или его фармацевтически приемлемая соль или ангидрид бороновой кислоты вводится в сочетании с противораковым средством. При использовании в настоящем документе, термин "противораковое средство" относится к любому средству, которое вводится онкологическому пациенту для лечения рака.

Неограничивающие примеры разрушающих ДНК химиотерапевтических средств включают ингибиторы топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, каптотецин и их аналоги или метаболиты, и доксорубицин); ингибиторы топоизомеразы II (например, этопозид, тенипозид и даунорубицин); алкилирующие агенты (например, мелфалан, хлорамбуцил, бусульфан, тиотепа, ифосфамид, кармустин, ломустин, семустин, стрептозоцин, декарбазин, метотрексат, митомицин С и циклофосфамид); интеркаляторы ДНК (например, цисплатин, оксалиплатин и карбоплатин); интеркаляторы ДНК и генераторы свободных радикалов, такие как блеомицин; и нуклеозид-миметики (например, 5-фторурацил, капецитибин, гемцитабин, флударабин, цитарабин, меркаптопурин, тиогуанин, пентостатин и гидроксимочевина).

Химиотерапевтические средства, которые нарушают клеточную репликацию, включают паклитаксел, доцетаксел и родственные аналоги; винкристин, винбластин и родственные аналоги, талидомид, леналидомид и родственные аналоги (например, СС-5013 и СС-4047); ингибиторы протеин-тирозинкиназы (например, иматиниб мезилат и гефитиниб); ингибиторы протеасом (например, бортезомиб); ингибиторы ΝΕ-кВ, включая ингибиторы IκВ киназы; антитела, которые связываются с белками, сверхэкспрессируемыми в раковых образованиях, и таким образом понижающе регулируют клеточную репликацию (например, трастузумаб, ритуксимаб, цетуксимаб и бевацизумаб); и другие ингибиторы белков или ферментов, которые повышающе регулируются, сверхэкспрессируются или активируются в раковых образованиях, ингибирование которых понижающе регулирует клеточную репликацию.

Для того чтобы настоящее изобретение понималось более полно, далее представлены следующие препаративные и испытательные примеры. Эти примеры показывают, как получить или испытать конкретные соединения, и их не следует толковать как ограничивающие каким-либо образом рамки настоящего изобретения.

Примеры

Определения.

АСN - ацетонитрил;

ДХМ - метиленхлорид;

ИГВАЬ - диизобутилалюминия гидрид;

ДИЭА - диизопропилэтиламин;

ДМФ - диметилформамид;

ЕЭС4 - ^(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид гидрохлорид;

ЕЮАс - этилацетат; ч - часы;

НАТи - Н^№,№-тетраметил-О-(7-азабензотриазол-1-ил)урония гексафторфосфат;

НОВ! - 1-гидроксибензотриазол гидрат;

ВЭЖХ - высокоэффективная жидкостная хроматография;

ЖХМС - жидкостная хромато-масс-спектроскопия;

ΕΗΜΌδ - лития гексаметилдисилазид;

- 37 029521

мин - минуты;

ΝΜΜ - 4-метилморфолин;

К - время удержания из спектров диодной решетки;

ТВТИ - о-бензотриазол-1-ил-Х,Х,№,№-тетраметилурония тетрафторборат;

ТФУК - трифторуксусная кислота;

ТГФ - тетрагидрофуран;

ТСХ - тонкослойная хроматография.

Аналитические способы ЖХМС.

Условия ЖХМС.

Анализы бороновых кислот были выполнены на колонке Аа1ег8 8утте1гу С18 3,5 мкм 4,6x100 мм ГО с использованием следующего градиента:

Растворитель А: 1% ацетонитрила, 99% воды, 0,1% муравьиной кислоты.

Растворитель В: 95% ацетонитрила, 5% воды, 0,1% муравьиной кислоты.

Спектры промежуточных соединений были выполнены на приборе НеМеР-Раскагй НР1100 с использованием следующих условий.

Муравьиная кислота: колонка РЬепоттех Ьипа 5 мкм С18 50x4,6 мм при 2,5 мл/мин градиента АСЫ, содержащего от 0 до 100% 0,1% муравьиной кислоты в Н₂0 за 3 мин.

Ацетат аммония: колонка Ркепопипе.х Ьипа 5 мкм С18 50x4,6 мм при 2,5 мл/мин градиента ΛΕΝ, содержащего от 0 до 100% 10 мМ ацетата аммония в Η₂0 за 3 мин.

Пример 1. Промежуточное соединение 7

Стадия 1. (3а8,48,68)-2-(Дихлорметил)-3а,5,5-триметилгексагидро-4,6-метано-1,3,2-бензодиоксаборол.

Промежуточное соединение 1.

К раствору ДХМ (80 мл, 1,2 моль) в ТГФ (800 мл) при температуре от -80 до -90°С добавляли пВиЫ (2,5М в гексане, 480 мл, 1,2 моль) под Ν₂, и перемешивали реакционную смесь в течение 1,5 ч при температуре ниже -80°С. Одной порцией добавляли В(0Е1)₃ (200 мл, 1,2 моль) и перемешивали смесь в течение 1 ч при температуре от -45 до -30°С. Затем по каплям добавляли водный раствор НС1 (5М, 240 мл, 1,2 моль), поддерживая температуру ниже -20°С, и полученную смесь перемешивали при -20°С в течение 4 ч. Органический слой отделяли, а водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (100 мл х 2). Объединенные органические слои сушили над безводным Иа₂80₄ и концентрировали для получения промежуточного соединения. Промежуточное соединение повторно растворяли в диэтиловом эфире (800 мл) и к раствору добавляли пинандиол (188 г, 1,1 моль). Реакционную смесь перемешивали в течение

- 38 029521

ночи при комнатной температуре, а затем концентрировали ίη уасио. Остаток очищали колоночной хроматографией (петролейный эфир:Е(ОАс от 10:1 до 1:1) для получения промежуточного соединения 1 (190 г, выход 60%).

Стадия 2. Промежуточное соединение 2.

Аллилмагния бромид (26,1 мл 1М раствора в ТГФ) добавляли к раствору промежуточного соединения 1 (5,0 г в 60 мл ТГФ) при -78°С. Раствор перемешивали в течение 20 мин и одной порцией добавляли дихлорид цинка (33,25 мл). Смесь оставляли нагреваться от -78°С до комнатной температуры, перемешивая в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и насыщенным раствором хлорида аммония. Органический слой промывали водой, а затем насыщенным солевым раствором и удаляли растворитель на ротационном испарителе для получения промежуточного соединения 2.

Стадия 3. Промежуточное соединение 3.

К раствору ЬНМОЗ (1М в ТГФ, 210 мл, 0,21 моль) при -78°С добавляли раствор промежуточного соединения 2 (51,8 г, 0,19 моль) в ТГФ (500 мл) под Ν₂. Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Растворитель удаляли на ротационном испарителе, а остаток поглощали смесью диэтилового эфира/гексанов (1/1; 1 л). Раствор пропускали через слой силикагеля (300 г) и промывали смесью диэтилового эфира/гексанов (1/1; 500 мл). Раствор концентрировали для получения промежуточного соединения 3 (75,8 г, 100%) в виде бесцветного маслянистого вещества.

Стадия 4. Промежуточное соединение 4.

К раствору промежуточного соединения 3 (75,8 г, 0,19 моль) в диэтиловом эфире (750 мл) по каплям добавляли 90 мл ТФУК при 0°С. Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Растворитель выпаривали для получения промежуточного соединения 4 (70,1 г, выход 100%) в виде твердого белого вещества.

Стадия 5. Промежуточное соединение 5.

К раствору промежуточного соединения 4 (30,8 г, 0,08 моль) в ДХМ (1 л) добавляли НАТИ (31,58 г, 0,09 моль). Раствор охлаждали до -45°С и по каплям добавляли диизопропилэтиламин (54 мл, 0,3 моль). Смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разделяли между ЕЮАс и водой, и органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над сульфатом натрия. В результате удаления растворителя с последующей хроматографией на силикагеле (петролейный эфир/ЕЮАс; градиент от 20:1 до 3:1) получали промежуточное соединение 5 (29 г, 51,7%).

Стадия 6. Промежуточное соединение 6.

К раствору промежуточного соединения 5 (2,0 г, 4,0 ммоль) в диэтиловом эфире (200 мл) по каплям добавляли раствор диазометана (6 ммоль; получали из Ωίαζαίά) в 200 мл диэтилового эфира при 0°С. Добавляли ацетат палладия (42 мг, 0,188 ммоль) и перемешивали смесь до прекращения выделения азота. Растворитель удаляли, а продукт очищали флэш-хроматографией, используя градиент ЕЮАс/петролейный эфир (от 1:10 до 1:5) для получения промежуточного соединения 6 (выход: 1,3 г, 64%).

Стадия 7. Промежуточное соединение 7.

К раствору промежуточного соединения 6 (35,0 г, 0,686 моль) в ДХМ (500 мл) добавляли 500 мл 1,37М НС1 в диоксане. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение двух часов и удаляли растворитель на ротационном испарителе. Остаток промывали диэтиловым эфиром для получения промежуточного соединения 7 (выход 30,0 г, 100%).

Пример 2. [(1К)-2-Циклопропил-1-({(2§)-2-[(изохинолин-5-илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)этил]бороновая кислота. Соединение 17.

Стадия 1. Соединение 17-А (способ А)

В 250 мл колбу добавляли промежуточное соединение 7 (0,5 г, 1,1 ммоль), ТГФ (13 мл), диизопропилэтиламин (0,5 мл, 3,5 ммоль) и изохинолин-5-сульфонилхлорид (250 мг, 1,1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, а затем сушили над №-ь8О₄. Растворитель удаляли на ротационном испарителе, а остаток очищали флэш-хроматографией (петролейный эфир:ЕЮАс; 22:1) для получения соединения 17-А с выходом 48%.

Стадия 2. [(1К)-2-Циклопропил-1-({(2§)-2-[(изохинолин-5-илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)этил]бороновая кислота. Соединение 17 (способ В).

Соединение 17-А (270 мг) растворяли в 8 мл метанола вместе с 135 мг (2-метилпропил)бороновой кислоты. К этой смеси добавляли 8 мл 1н. НС1, а затем 8 мл гептана. Смесь энергично перемешивали в

- 39 029521

течение ночи, отделяли слой метанола/1н. НС1 и промывали его 8 мл гептана. Метанол/НС1 удаляли на ротационном испарителе, а остаток очищали препаративной ВЭЖХ, получая 75 мг (31%) указаного в заголовке соединения. ЖХМС (Е8+ - Н₂О): 450. ^!Н ЯМР (СИ₃0И, 400 МГц, δ): 9,29 (с, 1Н), 8,5 (д, 1Н), 8,32 (м, 3Н), 7,7 (м, 1Н), 6,7-6,9 (м, 5Н), 4,15 (м, 1Н), 3,0 (м, 1Н), 2,7 (м, 2Н), 1,39 (м, 1Н), 1,18 (м, 1Н), 0,7 (м, 1Н), 0,42 (м, 2Н), 0,0 (м, 2Н).

Пример 3. Ό-Маннитоловый эфир [(1К)-2-циклопропил-1-({(28)-2-[(изохинолин-5илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоты. Соединение 17-В (способ С).

К полученному выше продукту, [(1К)-2-циклопропил-1-({(28)-2-[(изохинолин-5илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоте (70 мг, 0,149 ммоль) добавляли трет-бутиловый спирт (8 мл), воду (8 мл) и И-маннит (510 мг, 2,98 ммоль). Раствор замораживали при 78°С и помещали в лиофилизатор на 40 ч. Получали {(1К)-1-[((28)-2-{[(28)-2-(ацетиламино)-4фенилбутаноил]амино}-3-фенилпропаноил)амино]-2-циклобутилэтил}бороновую кислоту •20[С₆Н₁₄О₆] в виде 580 мг (выход 100%) белого порошка.

Пример 4. Дополнительные соединения Ν-сульфонил-пептидилбороновой кислоты.

Следующие соединения были получены по способам А и В, аналогичным способам, описанным в примере 2 выше, с использованием соответствующего сульфонилхлорида. Данные ¹Н ЯМР представлены ниже. Все соединения были также превращены в соответствующие Ό-маннитоловые эфиры по способу С, как описано выше в примере 3.

Соединение	¹Н ЯМР (Вгикег 400 МГц)
8	Ш ЯМР (¾ ДМСО, 400 МГц, δ): 8,41 (с, 1Н) , 7,94 (Μ, 1Н) , 7,71 (с, 1Н), 7,59 (м, 2Н) , 7,42 (м, 1Н) , 7,2-7,4 (Μ, 6Н) , 6,95 (м, 1Н) , 6,55 (д, 1Н) , 4,22 (м, 1Н) , 3,19 (м, 1Н) , 2,97 (ω, 1Н) , 2,85 (Μ, 1Н) , 2,21 (ушир.с, 2Н) , 1,59 (м, 1Н) , 1,20 (Μ, 1Н), 0,88 (Μ, 1Н) , 0,42 (м, 1Н) , 0,05 (м, 1Н) .
4	Ш ЯМР (Οϋ₃Οϋ, 400 МГц, 5): 9,5 (с, 1Н) , 8,40 (с, 1Н), 8,10 (д, 1Н), 7,82 (д, 1Н) , 7,02 (м, 5Н) , 4,29 (м, 1Н), 3,02 (м, 1Н) , 2,88 (м, 1Н) , 2,49 (м, 1Н) , 1,78 (м, 1Н), 1,02 (м, 1Н) , 0,60 (м, 1Н) , 0,39 (м, 2Н) , 0,0 (м, 2Н) .
6	²Н ЯМР (Οϋ^Οϋ, 400 МГц, δ): 8,50 (с, 1Н) , 7,8-8,0 (м, 5Н) , 7,2-7,4 (м, 5Н) , 4,38 (м, 1Н) , 3,16 (м, 1Н) , 3,0 (м, 1Н) , 2,65 (м, 1Н) , 1,4 (м, 1Н) , 1,2 (м, 1Н) , 0,72, (м, 1Н) , 0,49 (м, 2Н) , 0,0 (м, 2Н) .
13	N. ЯМР (СИ₃ОИ, 400 МГц, δ): 7,8 (д, 1Н) , 7,5 (с, 1Н) , 7,2 (м, 5Н) , 7,05 (д, 1Н) , 4,7 (ушир.с, 2Н), 4,25 (м, 1Н) , 3,30 (с, ЗН) , 3,12 (ω, 1Н) , 2,90 (Μ, 1Н), 2,62 (Μ, 1Н) , 1,35 (м, 1Н) , 1,15 (м, 1Н), 0,7 (м, 1Н), 0,45 (м, 2Н) , 0,0 (м, 2Н) .
1	ЯМР (ССуЖ, 400 МГц, δ): 8,30 (д, 1Н) , 8,0 (м, 1Н) , 7,80 (Μ, 2Н) , 7,2-7,4 (м, 9Н) , 4,25 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1Н) , 2,99 (м, 1Н) , 2,71 (ω, 1Н) , 1,39 (м, 1Н), 1,21 (м, 1Н) , 0,69 (м, 1Н) , 0,48 (Μ, 2Н) , 0, 0 (Μ, 2Н) .
15	ЯМР (Жз<Ж, 400 МГц, δ): 7,5 (с, 1Н), 7,22 (м, 5Н), 6,89 (с, 1Н) , 4,70 (с, 2Н) , 4,3 (м, 1Н) , 3,15 (Μ, 1Н), 2,99 (Μ, 1Н) , 2,75 (м, 1Н) , 1,40 (м, 1Н), 1,20 (м, 1Н) , 0,7 (м, 1Н) , 0,50 (м, 2Н) , 0, 0 (м, 2Н) .

- 40 029521

7	Н ЯМР (СР₃ОР, 1Н) , 7,80 (м, 1Н) , 3,25 (м, 1,4 (м, 1Н), 1 2Н) , 0,0 (м, 2	400 МГц, δ	) : 8,50 (с -7,3 (м, (м, 1Н), ) , 0, 65 (м	, 1Н) 8Н) , 2,75 , 1Н)	, 8,2 (м,
2Н) , 1Н) , ,20 ( Н) .	7,1 3,0 и, 1Н	4,30 (м, , 0,5	(м, 1Н) , (м,
	+ ЯМР (СЭзОЭ,	400 МГц, δ) : 8,8 (д	1Н)	, 8,5	(с,
	1Н) , 8,35 (д,	1Н),	8,25	(м, 2Н) ,	8, 05	(Д,	1Н),
16	7,75 (м, 2Н) ,	7,21	(м,	5Н) , 4,35	(м,	1Н),	3, 25
(м, 1Н), 2,98	(м,	1Н) ,	2, 65 (м,	1Н),	1,39	(м,
	1Н) , 1,1 (м, 1Н) , 0	65 (м, 1Н) , 0,	5 (м,	2Н) ,	0, 0
	(м, 2Н) .
	Н ЯМР (СЩОР,	400	МГЦ/	δ) : 8,49	<Д,	2Н) ,	7, 65
	(С, 2Н) , 7,55	(м,	4Н) ,	7,20 (м,	5Н),	6, 98	(Д,
2	2Н) , 4,25 (м,	1Н>,	3,25	(м, 1Н) ,	2, 99	(м,	1Н>,
	2,70 (Μ, 1Н) ,	1,38	(м,	1Н), 1,21	(м,	1Н) ,	0, 70
	(Μ, 1Н) , 0,49	(Μ, 2Н) , 0	0 (Μ, 2Н)
	¹Н ЯМР (Οϋ₃ΟΡ,	400	МГЦ/	δ) : 8,50	(Д,	2Н) ,	7, 85
	(Д, 2Н), 7,2-7	, 4 (м	ЭН)	, 4,25 (м,	1Н),	3,25	(м,
14	1Н) , 2,99 (м,	1Н) ,	2,70	(м, 1Н),	1, 38	(м,	1Н) ,
	1,21 (м, 1Н), (м, 2Н) .	0, 70	(м,	1Н) , 0,49	(м,	2Н) ,	0,0
	^ХН ЯМР (СР₃ОР,	400	МГц,	δ): 8,40	(С,	1Н) ,	8,25
	(м, 1Н) , 7,98	(с.	1Н),	7,88 (м,	1Н),	7,70	(м,
	1Н) , 7,25 (м,	5Н),	4,45	(М, 1Н) ,	3, 25	(м,	1Н),
	3,05 (м, 1Н) ,	2, 97	(С,	ЗН), 2,60	(м,	1Н) ,	1, 40
	(м, 1Н) , 1,15	(м,	1Н),	0, 65 (м,	1Н),	0, 49	(м,
	2Н) , 0,0 (Μ, 2Н) .
	Н ЯМР (СР₃ОР,	400 МГц, δ	1 : 7,7 (д,	1Н),	7,55	(Д,
	1Н) , 7,35 (с,	1Н),	7,22	(м, 1Н) ,	7, 02	(м,	ЗН),
10	6/ 8 (М/ ЗН) / 4	,22 (М/ 1Н) / 3/9 (с,	ЗН) ,	2, 95	(м,
1Н) , 2/ 65 (м,	1Н),	2,5	(м, 1Н),	1,35	(м,	1Н) ,
	0,97 (м, 1Н), (м, 2Н) .	0, 55	(м,	1Н) , 0,39	(м,	2Н) ,	0,0
	+ ЯМР (СЭзОР,	400 МГц, δ	) : 8,49 (с	, 1Н)	, 7,7	(Д/
	1Н), 7,2-7,4	(м, 5Н),	6,75 (д,	1Н),	4,25	(м,
	1Н) , 3,85 (м,	4Н),	3,75	(Μ, 4Н) ,	3, 12	(м,	1Н),
	2, 95 (м, 1Н) ,	2, 54	(м,	1Н) , 1,38	(м,	1Н) ,	1,22
	(м, 1Н) , 0, 69 2Н) .	(м,	1Н) ,	0,47 (м,	2Н)	0, 0	(м,

Пример 5. [(1К)-2-Циклопропил-1 -({(2δ)-3 -фенил-2-[(пиразин-2-илкарбонил)амино]пропаноил}амино)этил]бороновая кислота. Соединение 12.

Стадия 1. N-[(1δ)-1-Бензил-2-({(1Κ)-2-циклопропил-1-[(3аδ,4δ,6δ,7аΚ)-3а,5,5-триметилгексагидро4,6-метано-1,3,2-бензодиоксаборол-2-ил]этил}амино)-2-оксоэтил]пиразин-2-карбоксамид. Соединение 12-А (способ Ό)

Промежуточное соединение 7 (0,053 г, 0,11 ммоль) растворяли в 1 мл ДМФ вместе с пиразинокарбоновой кислотой (0,12 ммоль), ТВТи (0,13 ммоль) и диизопропилэтиламином (96 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разделяли между ДХМ и 1н. ИаОН. Органический слой промывали водой, а растворитель удаляли на ротационном испарителе для получения 0,047 г соединения 12-А, которое использовали без дополнительной очистки на следующем этапе.

Стадия 2. [(1К)-2-Циклопропил-1 -({(2δ)-3 -фенил-2-[(пиразин-2-илкарбонил)амино]пропаноил}амино)этил]бороновая кислота. Соединение 12 (способ В).

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 12-А, по способу В, описанному выше в примере 2. Указанное в заголовке соединение очищали препаративной ТСХ на силикагелевых пластинах, используя 1:9 метанол:ДХМ в качестве элюента (выход: 0,0039 г, 15%). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало пик по ЖХМС с ожидаемой длиной волны 382 (Εδ^-) и 365 (Εδ¹ минус Н₂О). соединение 12 превращали в его маннитоловый эфир, соединение 12-В, по способу С, описанному выше в примере 3.

Пример 6. [(1К)-2-Циклопропил-1-({^)-2-[(2,5-дихлорбензоил)амино]-3-фенилпропаноил}ами- 41 029521

но)этил]бороновая кислота. Соединение 9.

Стадия 1. ^[(18)-1-бензил-2-({(1К)-2-Циклопропил-1-[(3а8,48,68,7аК,)-3а,5,5-триметилгексагидро4,6-метано-1,3,2-бензодиоксаборол-2-ил]этил}амино)-2-оксоэтил]-2,5-дихлорбензамид. Соединение 9-А (способ Ό)

Промежуточное соединение 7 (0,053 г, 0,11 ммоль) растворяли в 1 мл ДМФ вместе с 2,5дихлорбензойной кислотой (0,12 ммоль), ТВТи (0,13 ммоль) и диизопропилэтиламином (96 мкл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем разделяли между ДХМ и 1н. №ЮН. Органический слой промывали водой, а растворитель удаляли на ротационном испарителе для получения 0,050 г (78%) соединения 9-А, которое использовали без очистки на следующем этапе.

Стадия 2. [(1К)-2-Циклопропил-1-({(28)-2-[(2,5-дихлорбензоил)амино]-3фенилпропаноил}амино)этил]бороновая кислота соединение 9 (способ В).

Указанное в заголовке соединение получали из соединения 9-А по способу В, описанному выше в примере 2. Указанное в заголовке соединение очищали препаративной ТСХ на силикагелевых пластинах, используя 1:9 метанол:ДХМ в качестве элюента (выход: 0,0073 г, 24%). Указанное в заголовке соединение продемонстрировало пик по ЖХМС с ожидаемой длиной волны 448 (Е8^-) и 431 (Е8+ минус Н₂О). соединение 9 превращали в его маннитоловый эфир, соединение 9-В, по способу С, описанному выше в примере 3.

Пример 7. Цитратный эфир (способ Е).

Бороновую кислоту формулы (I), где Ζ¹ и Ζ² являются гидроксигруппами (1,62 ммоль) или соответствующее количество ангидрида бороновой кислоты растворяли в ацетоне (30 мл, 0,4 моль) при комнатной температуре. Моногидрат лимонной кислоты (0,340 г, 0,00162 моль) растворяли в ацетоне (5 мл) и затем добавляли к раствору бороновой кислоты. Колбу, содержащую остаток лимонной кислоты, смывали в реакционную смесь дополнительными 5 мл ацетона. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин, а затем ацетон удаляли на ротационном испарителе. Полученное твердое вещество сушили под вакуумом в течение двух дней.

Способ Е также может быть выполнен с использованием ацетонитрила в качестве растворителя вместо ацетона.

Пример 8. Анализ протеасомы 208.

(35 селективный субстрат: к 1 мкл исследуемого соединения, растворенного в ДМСО в 384луночном черном микротитровальном планшете, при 37°С добавляли 25 мкл аналитического буфера, содержащего активатор РА28 человека (Βοδΐοη ВюсНст, конечная 12 нМ) с Лс-^ЬЛ-ЛМС (селективный субатрат (35) (конечная 15 мкМ), а затем при 37°С добавляли 25 мкл аналитического буфера, содержащего протеасому 208 человека (Βοδΐοη ВюсНст, конечная 0,25 нМ). Аналитический буфер состоял из 20 мМ НЕРЕ8, 0,5 мМ ЭДТА и 0,01% В8А, рН 7,4. Реакцию продолжали на планшет-ридере ВМС Са1аху (37°С, возбуждение 380 нм, излучение 460 нм, прирост 20). Процент ингибирования рассчитывали относительно контрольных образцов 0% ингибирования (ДМСО) и 100% ингибирования (10 мкМ бортезомиба). соединения формулы (I) обычно исследовали в этом анализе в виде их маннитоловых эфиров (полученных так, как описано выше). Маннитоловые эфиры гидролизовались до свободных частиц активной бороновой кислоты. β 1 селективный субстрат: к 1 мкл исследуемого соединения, растворенного в ДМСО в 384-луночном микротитровальном планшете, при 37°С добавляли 25 мкл аналитического буфера, содержащего активатор РА28 человека φοΛοη ВюсНст, конечная 12 нМ) с Ζ-ЬЬЕ-АМС (селективный субатрат (31) (конечная 15 мкМ), а затем при 37°С добавляли 25 мкл аналитического буфера, содержащего протеасому 208 человека φοΛοη ВюсНст, конечная 0,25 нМ). Аналитический буфер состоял из 20 мМ НЕРЕ8, 0,5 мМ ЭДТА и 0,01% В8А, рН 7,4. Реакцию продолжали на планшет-ридере ВМС Са1аху (37°С, возбуждение 380 нм, излучение 460 нм, прирост 20). Процент ингибирования рассчитывали относительно контрольных образцов 0% ингибирования (ДМСО) и 100% ингибирования (10 мкМ бортезомиба). Соединения формулы (I) обычно исследовали в этом анализе в виде их маннитоловых эфиров (полученных так, как описано выше). Маннитоловые эфиры гидролизовались до свободных частиц активной бороновой кислоты.

При испытании в этом анализе, соединения 1, 2, 4, 6, 7, 9 и 12-17 продемонстрировали значения процентного ингибирования, перечисленные ниже в табл. 3.

- 42 029521

Таблица 3. Процентное ингибирование в анализе протеасомы 208

Соединение	Концентрация (мкМ)	Ингибирование Р1 (%)	Концентрация (мкМ)	Ингибирование β5 (%)
1	0,41	67,2	0,41	91,8
2	0,41	70,7	0,41	89
4	0,41	73,2	0,41	89,8
6	0,41	65,4	0,41	92,9
7	0,41	81,3	0,41	93
9	0,33	91,1	0,41	93,3
12	0,33	93	0,41	81,9
13	0,41	66,7	0,41	83,7
14	0,41	75,7	0,41	93,1
15	0,41	77,1	0,41	90,3
16	0,41	82,7	0,41	90,8
17	0,41	71,9	0,41	89,7

Пример 9. Кинетика ингибирования протеасомы.

Кинетические параметры ферментов, включая константы диссоциации и периоды полураспада, определяли анализом кривых реакций ферментов, как показано ниже.

Измерения инактивации протеасомы получали мониторингом отдельных кривых реакций для гидролиза сайт-специфичных флуорогенных 7-амидо-4-метилкумарин (АМС)-меченных пептидных субстратов (β5, 8ис-БТУУ-ЛМС β2, Ζ-νΤΚ-ЛМС и β1, Ζ-ТЬЕ-ЛМС) при различных концентрациях ингибитора. Расщепление флуорогенного пептида непрерывно контролировали по изменению флуоресцентного излучения при 460 нм (Х_возб = 360 нм) и наносили на график как функцию времени. Все анализы были выполнены в кюветах с 2 мл 50 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 0,5 мМ ЭДТА при 37±0,2°С и при непрерывном перемешивании. Концентрации субстратов варьировались от 10 до 25 мкМ (<1/2 К_М). Концентрация протеасомы 208 человека составила 0,25 нМ, ее активировали 0,01% 8Ό8 . Константу скорости, к^,, описывающую переход от начальной скорости к скорости состояния равновесия, оценили по нелинейному анализу регрессии по методу наименьших квадратов отдельных кривых реакции, с использованием уравнения для зависимого от времени или слабосвязывающего ингибирования:

V — V

Ρ =Ι’Τ + -Т—-[1-ехр(-к„,д)]

где Р является флуоресценцией, V! и ν, являются исходной скоростью и скоростью в равновесном состоянии реакции в присутствии ингибитора и ΐ является временем. Выполняли построение кривой 1<_οΙί, как функции [I] для получения к_оп по наклону линии выравнивания данных. Кажущуюся константу диссоциации, К^арр1, опредиляли по нелинейному способу наименьшего выравнивания парциальной скорости, ν,/ν_ο, как функции [I], где ν, является значением равновесного состояния, полученным из зависимого от времени или слабосвязывающего уравнения, и ν_ο является исходной скоростью без ингибитора

ν 1

£ <>№

Константу диссоциации К₁ рассчитали из кажущейся К₁, используя следующую формулу

Скорость диссоциации, ^_££, математически рассчитывали из определенных выше параметров, используя следующее отношение:

Период полураспада рассчитывали из значения к_о££, используя следующее отношение:

1п2

По этой последовательности определяли период полураспада при диссоциации для соединений 1, 2,

- 43 029521

5, 6, 7, 14 и 16. Соединения 1, 2, 6 и 7 продемонстрировали ί_1/2 менее 10 мин. Соединения 5, 14 и 16 продемонстрировали !ι_/2 более 10 мин и менее 60 мин.

Пример 10. Анализ антипролиферации.

НСТ-116 (1000) или другие опухолевые клетки в 100 мкл соответствующей клеточной культуральной среды (5А Мак-Коя для НСТ-116, Шуйгодеп) с добавлением 10% фетальной телячьей сыворотки ^пуйгодеп) высевали в лунки 96-луночного клеточного культурального планшета и инкубировали в течение ночи при 37°С. В лунки добавляли исследуемые соединения и инкубировали планшеты в течение 96 ч при 37°С. В каждую лунку добавляли реагент МТТ или \У8Т (10 мкл, КосНе) и инкубировали в течение 4 ч при 37°С, как описано производителем. Для МТТ метаболизированный краситель солюбилизировали в течение ночи по инструкциям производителя (КосНе). Оптическую плотность для каждой лунки считывали при 595 нм (первичная) и 690 нм (контрольная) для МТТ и 450 нм для \У8Т с использованием спектрофотометра (Мо1еси1аг Эсуйс^). Для МТТ контрольные значения оптической плотности вычитали из значений первичной длины волны. Процентное ингибирование рассчитывали с использованием значений из контрольного набора ДМСО до 100%.

Пример 11. Модель опухолевой эффективности ш У1уо.

Свежедиссоциированные НСТ-116 (2-5 χ 10⁶), ^8и-ОЬСЬ2 (2-5 χ 10⁶) или другие опухолевые клетки в 100 мкл среды КРМЫ640 (81дта-А1йпсЬ) асептически инъецировали в подкожную зону правого бока спины самок голых мышей СО-1 (возраст 5-8 недель, Сйаг1е8 Кгуег), используя 1 мл иглу 26 3/8да (Вес!оп Эюкнъоп Ке!#309625). Альтернативно, для некоторых ксенотрансплантатных моделей (например, С\УК.22) может потребоваться серийное перепрививание фрагментов опухоли. В этих случаях небольшие фрагменты ткани опухоли (около 1 мм³) имплантируются подкожно в правый бок спины анестезированных (3-5% смесь изофлуорана/кислорода) мышей С.В-17/8СГО (возраст 5-8 недель, Сйаг1е8 Кгуег) через троакар 13-да (Роррег & 8опк 7927).

Начиная с 7 дня после инокуляции опухоли измеряли дважды в неделю с использованием штангенциркуля. Объемы опухоли рассчитывали по стандартным способам (0,5 χ (длина χ ширина²)). Когда опухоль достигла объема около 200 мм³, мышей рандомизировали на группы обработки и начинали лечение лекарством. Дозировку и схему определяли для каждого эксперимента на основании предыдущих результатов, полученных для фармакокинетики/фармакодинамики, и исследований максимально переносимых доз. Контрольная группа получала носитель без лекарства. Как правило, исследуемое соединение (100-200 мкл) вводится внутривенным (игла 27-да), пероральным (зондовая игла 20-да) или подкожным (игла 27-да) способом при различных дозировках и схемах. Размер опухоли и вес тела измеряли дважды в неделю и исследование прекращали, когда контрольные опухоли достигали объема около 2000 мм³.

Хотя для разъяснения и понимания изложенное выше изобретение было описано более подробно, эти конкретные варианты воплощения следует рассматривать как иллюстративные, а не ограничивающие. Следует отметить, что специалист в данной области, читая раскрытие предмета изобретения, понимает, что возможны различные изменения в форме и деталях, без отступления от истинного объема настоящего изобретения, который следует определять по прилагаемой формуле изобретения, а не по конкретным вариантам воплощения.

В патентной и специальной научной литературе, упомянутой в настоящем документе, представлена информация, доступная специалисту в данной области. Если не указано иное, все технические и научные термины, используемые в настоящем документе, имеют значение, обычно понимаемое специалистом в области, к которой относится это изобретение. Изданные патенты, заявки и стандарты, приведенные здесь, включены в настоящую заявку путем ссылки в такой же степени, как если бы каждый из них был специально и отдельно указан для включения путем ссылки. В случае противоречий следует руководствоваться настоящим описанием, включая определения.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (II)

или его фармацевтически приемлемая соль или ангидрид бороновой кислоты, где

Р представляет собой К^С-8О₂- или К^с-С(О)-;

К^с является моноциклической, бициклической или трициклической кольцевой системой, выбранной из группы, состоящей из фенила, пиридинила, пиримидинила, пиразинила, нафтила, бензимидазолила, бензотиазолила, индолила, хинолинила, изохинолинила, хиноксалинила, тетрагидрохинолинила, тетрагидроизохинолинила, тетрагидрохиноксалинила, оксодигидроиндолила, оксодигидробензоксазинила, дигидробензоксазинила, бензофуропиридила, пиридоиндолила и бензофуропиразинила;

- 44 029521

необязательно каждый насыщенный кольцевой атом углерода в К^с является замещенным =0, К⁴или К⁸⁴;

необязательно каждый ненасыщенный кольцевой атом углерода в К^с является замещенным К⁴ или

_К ⁸⁴;

каждый К⁴ независимо является -0-К¹'';

О является связью, -0-, -ΝΗ-, -8(0)-, -8(0)₂-, -С(О)- или -СН₂- и

К^е является С1_-6арилом, 5-10-членным гетероарилом, 3-10-членным гетероциклилом или С_3-8циклоалифатическим кольцом, которое необязательно замещено алифатической С_!-4 группой, фторалифатической С1-4 группой, галогеном;

каждый К⁸⁴ независимо выбран из группы, состоящей из алифатического С_1-4, фторалифатического С_1-4, галогена, -ОН, -О (алифатический С_!-4), -ΝΗ₂, -ΝΗ (алифатический С_!-4) и -Ν (алифатический С_!-4)₂; и

Ζ¹ и Ζ² являются гидрокси, или Ζ¹ и Ζ² вместе образуют группу, полученную из комплексообразователя бороновой кислоты.
2. Соединение по п.1, где

К⁴ имеет формулу -О-К^е;

О является -0-, -ΝΗ-, -8(0)-, -8(0)₂-, -С(О)- или -СН₂- и

К^е является замещенным или незамещенным ариловым, гетероариловым, гетероциклиловым или циклоалифатическим кольцом.
3. Соединение по п.1, где К^с является фенилом, пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом, который замещен заместителем формулы -О-К^е, и К^е является замещенным или незамещенным фенилом, пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом, бензотиазолилом, бензимидазолилом или индолилом.
4. Соединение по п.1, где

Р является К^с-8О₂-;

К^с является фенилом, замещенным 1 К⁴;

К⁴ является замещенным или незамещенным оксазолилом, тиазолилом или имидазолилом; где при наличии замещения К⁴ замещен 1 К⁴⁴ и

К⁴⁴ является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.
5. Соединение по п.1, где

Р является К^с-8О₂-;

К^с является фенилом, замещенным -О-К^е;

К^е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом, пиримидинилом, хинолинилом, бензотиазолилом, бензимидазолилом или индолилом;

где при наличии замещения К^е замещен в 1-2 случаях К⁴⁴ и

каждый К⁴⁴ независимо является алифатическим С_1-4, фторалифатическим С_1-4 или галогеном.
6. Соединение по п.5, где

К^е является замещенным или незамещенным пиридинилом;

где при наличии замещения К^е замещен в 1 случае К⁴⁴ и

К⁴⁴ является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.
7. Соединение по п.1, где

Р является К^с-8О₂-;

К^с является фенилом, замещенным -О-К^е;

К^е является замещенным или незамещенным пиридинилом, пиразинилом или пиримидинилом; где при наличии замещения К^е замещен в 1-2 случаях К⁴⁴ и

каждый К⁴⁴ независимо является алифатическим С_1-4, фторалифатическим С_1-4 или галогеном.
8. Соединение по п.1, где

К^е является замещенным или незамещенным пиридинилом;

где при наличии замещения К^е замещен в 1 случае К⁴⁴ и

К⁴⁴ является метилом, этилом, трифторметилом, хлором или фтором.
9. Соединение по п.1, выбранное из

((1К)-2-циклопропил-1-{[(28)-3-фенил-2-({[4-(пиридин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(28)-3-фенил-2-({[4-(пиридин-3илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

{(1К)-2-циклопропил-1-[((28)-2-{[(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты,

[(1К)-1-({(28)-2-[(1,3-бензотиазол-6-илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)-2циклопропилэтил]бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(28)-2-({[3-(2-метил-1,3-тиазол-4-ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(28)-2-({[4-(1,3-оксазол-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-3- 45 029521

фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

{(1К)-2-циклопропил-1-[((2§)-3 -фенил-2-{ [(3-{ [5-(трифторметил)пиридин-2ил]окси}фенил)сульфонил]амино}пропаноил)амино]этил}бороновой кислоты,

{(1К)-2-циклопропил-1-[((2§)-2-{ [(6-феноксипиридин-3 -ил)сульфонил]амино}-3 фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты,

[(1К)-2-циклопропил-1-({(2§)-2-[(2,5-дихлорбензоил)амино]-3фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоты,

{(1К)-2-циклопропил-1-[((2§)-2-{[(1-метил-1Н-индол-4-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты,

{(1К)-2-циклопропил-1-[((2§)-2-{[(4-метил-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6ил)сульфонил] амино } -3 -фенилпропаноил)амино] этил}бороновой кислоты,

[(1К)-2-циклопропил-1 -({(2§)-3 -фенил-2-[(пиразин-2илкарбонил)амино]пропаноил}амино)этил]бороновой кислоты,

{(1К)-2-циклопропил-1-[((2§)-2-{[(1-метил-2-оксо-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил)сульфонил]амино}3-фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-3-фенил-2-({[4-(пиридин-4илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

{(1К)-1-[((2§)-2-{[(6-хлор-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-7-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]-2-циклопропилэтил}бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-3-фенил-2-({[3-(пиридин-2илкарбонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

[(1К)-2-циклопропил-1 -({(2§)-2-[(изохинолин-5-илсульфонил)амино] -3 фенилпропаноил}амино)этил]бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-3-фенил-2-({[4-(пиридин-3илсульфинил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-3-фенил-2-({[4-(пиридин-3илсульфонил)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-3-фенил-2-({[4-(пиридин-3иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

[(1К)-1-({(2§)-2-[([1]бензофуро[2,3-Ь]пиридин-6-илсульфонил)амино]-3-фенилпропаноил}амино)-2циклопропилэтил]бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-3-фенил-2-({[4-(пиридин-2иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-3-фенил-2-({[4-(пиридин-4иламино)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-3-фенил-2-({[4-(хинолин-3илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

((1К)-1-{[(2§)-2-({[4-(1,3-бензотиазол-5-илокси)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}-2-циклопропилэтил)бороновой кислоты,

((1К)-1-{[(2§)-2-({[4-(1Н-бензимидазол-5-илокси)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}-2-циклопропилэтил)бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-2-({[4-(1Н-имидазол-5-ил)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-2-({[4-(1Н-индол-5-илокси)фенил]сульфонил}амино)-3фенилпропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

{(1К)-2-циклопропил-1-[((2§)-2-{ [(2-феноксипиримидин-5-ил)сульфонил]амино }-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{ [(2§)-3-фенил-2-({ [4-(пиримидин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

{(1К)-2-циклопропил-1-[((2§)-2-{ [(5-феноксипиразин-2-ил)сульфонил]амино }-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты,

((1К)-2-циклопропил-1-{[(2§)-3-фенил-2-({[4-(пиразин-2илокси)фенил]сульфонил}амино)пропаноил]амино}этил)бороновой кислоты,

{(1К)-2-циклопропил-1-[((2§)-2-{[(5-феноксипиридин-2-ил)сульфонил]амино}-3фенилпропаноил)амино]этил}бороновой кислоты

или его фармацевтически приемлемой соли, пинандиолового сложного эфира или сложного Όманнитолового эфира.
10. Применение соединения по любому из пп.1-9 для лечения рака у пациента, нуждающегося в таком лечении.
11. Применение по п.10, где рак выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы мантийных клеток, фолликулярной лимфомы, амилоидоза, рака головы и шеи, саркомы мягких тканей, немелкоклеточного рака легких и рака предстательной железы.

- 46 029521
12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для приготовления фармацевтической композиции для лечения рака.
13. Применение по п.12, где рак выбран из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы мантийных клеток, фолликулярной лимфомы, амилоидоза, рака головы и шеи, саркомы мягких тканей, немелкоклеточного рака легких и рака предстательной железы.