BRPI0612607A2 - inibidores de alfa proteìna de ativação de fibroblasto - Google Patents
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Abstract
INIBIDORES DE ALFA PROTEìNA DE ATIVAçãO DE FIBROBLASTO. São divulgados os compostos a base de peptídeo que incluem a funcionalidade de ácido bórico ou ciano, que eficientemente e seletívamente inibem a alfa proteína de ativação de fibroblasto. Entre outras utilidades terapêuticas, os compostos a base de peptídeo podem ser úteis para o tratamento de câncer.
Description
INIBIDORES DE ALFA PROTEÍNA DE ATIVAÇÃO DE FIBROBLASTO
Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o benefício de prioridade aoPedido de Patente Provisional dos Estados Unidos número desérie 60/696.772, depositado em 5 de julho de 2005.
Antecedentes de invenção
A α proteína de ativação do fibroblasto (FAP a) é umadipeptidil-peptidase de dupla-especificidade e colagenase(Scanlan, M. J. e col. (1994), Proc. Natl. Acad. Sei. USA,91, 5657-5661) . A FAP e a dipeptidil-peptidase IV bem-estudada (DPP IV, EC 3.4.14.5) são ambas membros dasproteínas (DASH) "estruturas-homólogas e/ou atividade deDPP IV" recentemente descritas, compreendendo enzimas comum mecanismo comum de dipeptidase de serina de clivagem pósprolina (Sedo, A. e Malik, R. Biochim. Biophys. Acta 2001,1550, 2, 107-116; P. Busek, e col. Int. J. Biochem. CellBiol. (2004) 36(3), 408-421). A FAP tem um grau elevado dehomologia com DPP-IV, e foi relatada para formarheterodímeros com DPP IV in vivo.
A FAP difere de DPP IV em que sua distribuição estáaltamente localizada e não é tão abundante. Ao contrário deDPP IV, FAP é um antígeno associado a tumor que não éexpressado em tecidos normais; ao invés, é expresso somenteem células de suporte de tumor e não malignas quecompreendem o estroma de tumor (Folkman, J., e col. Nature(1989) 339, 58-61; Garin-Chesa, P., e col., Proc. Natl.Acad. Sei. USA (1990), 87, 7235-7239; Chen WT, Adv Exp MedBiol (2003), 524, 197-203).
Há uma forte evidência implicando FAP como um causadorestromal de tumor. FAPa é expressado seletivamente emfibroblastos estromais reativos de muitos tiposhistológicos de cânceres epiteliais humanos, tecido degranulação de feridas em processo de cura, e em célulasmalignas de determinado osso e sarcomas de tecidos macios.
Os tecidos adultos normais são geralmente dotados de FAPadetectável, mas alguns tecidos mesenquimais fetaistransitoriamente expressam a proteína. Em contraste, amaioria dos tipos comuns de cânceres epiteliais, incluindo>90% de mama, de pulmão não pequenas células, e carcinomascoloretais, contêm fibroblastos estromais reativos a FAPa(Scanlan e col., Ioc. cit).
Estes fibroblastos de FAPa+ acompanham os vasos desangue de tumor recentemente formados, formando umcompartimento celular distinto interposto entre o endotéliocapilar de tumor e o aspecto basal de conglomerados decélulas malignas epiteliais (Welt e col. (1994) J. Clin.Oncol. 12(6), 1193-1203).
Quando os fibroblastos estromais de FAPa+ sãoencontrados em carcinomas primários e matastáticos, aslesões epiteliais benignas e pré malignas testadas (Welt ecol., Ioc. cit.), tais como f ibroadenomas de mama e dosadenomas coloretais, somente contenha raramente célulasestromais de FAPa+. O perfil de expressão de FAP sugere quepode desempenhar um papel na invasão de tecido normal porum crescimento canceroso, assim como na tumorigênese.Conseqüentemente, existe uma necessidade para o projeto esíntese de inibidores seletivos de FAP.
Sumário da invenção
Um aspecto da invenção relaciona-se aos compostos quetêm uma estrutura de fórmula (I)<formula>formula see original document page 4</formula>
em que
L está ausente ou é -XC(O)-;
R1 é selecionado de H, Ci-6alquil, Ci-6acil, Ci-6aralquil, Ci-6aracil, Ci-6heteroaracil, carbociclil, aril, e
ArSO2-;
R2 é selecionado de H e Ci-6alquil, ou R1 e R2 juntossão ftaloil, formando assim um anel;
R3 é selecionado de H, Ci-6alquil, Ci-6hidróxialquil, Ci.6tioalquil, e Cx-6aralquil;
W é selecionado de BfY1) (Y2) e CN;
Y1 e Y2 são selecionados independentemente de OH ou umgrupo que é hidrolisável para dar um ácido bórico, ou juntocom o átomo de boro ao que são ligados para formam um anelde 5 a 8 membros que é hidrolisável a um ácido bórico;
X é selecionado de 0 e NH.
Outro aspecto da invenção relaciona-se aos compostosque têm uma estrutura de fórmula II
<formula>formula see original document page 4</formula>
R1 é selecionado de H, Ci-6alquil, Ci-6acil, C1.
6aralquil, Ci-6aracil, Ci-6heteroaracil, carbociclil, e arilR2 é selecionado de H e Ci-6alquil;
R3 é selecionado de H, Ci-6alquil, Ci-6hidróxialquil, Ci-6tioalquil, e Ci-6aralquil;
R4 é selecionado de H e Ci-6alquil, ou R3 e R4 juntossão C1-6alquil formando assim um anel;
R5 é selecionado de H e Ci_6alquil, Ci-6hidróxialquil,C1-6tioalquil e Ci-6aralquil, ou R4 e R5 juntos são Ci-6alquil-S;
W é selecionado de H, B(Yx) (Y2) e CN;
Y1 e Y2 são selecionados independentemente de OH ou umgrupo que seja hidrolisável para dar um ácido bórico, oujunto com o átomo de boro ao que são ligados para formam umanel de 5 a 8 membros que é hidrolisável a um ácido bórico;com a condição que W pode ser H somente quando R4 e R5juntos forem Ci-6alquil-S.
Descrição detalhada da invenção
A invenção envolve os compostos úteis como inibidoresde enzima. Estes compostos são geralmente úteis comoinibidores de inibidores de protease, preferivelmente elessão inibidores de FAP. Ao não desejando ser limitado porqualquer teoria particular, observa-se que os ácidospeptidil-bórico foram bem caracterizados com relação a suahabilidade de inibir proteases de serina (Bristol LA, ecol., Blood (1995), 85(12), 3602-9; Coutts, S. J., e col.,(1996), J. Med. Chem. 39, 2087-2094). Esta inibição podeser atribuída à disponibilidade de um p-orbital vazio noboro, que é bem disposto a aceitar o par solitário doselétrons no oxigênio de resíduo de serina de sítio ativo. Ageometria tetraédrica resultante do boro age como umimitador de estado de transição do natural, substratocontendo carbonila. Devido a DPP IV e FAP seremrelacionados das próximas estruturalmente, presume-se queos compostos de ácido bórico podem formar intermediáriostetraédricos estáveis com a serina de sítio ativo de FAP,como fazem com DPP IV.
Em determinadas modalidades, os compostos da invençãoincluem estereocentros, em que a estereoquímica pode ser(R) ou (S). Com relação à atribuição de estereoquímicaabsoluta, as regras de Cahn-Ingold-Prelog são seguidas.Estas regras são descritas, por exemplo, no OrganicChemistry, Fox and Whitesell; Jones e de BartlettPublishers, Boston, MA (1994); Seção 5-6, pp 177-178, que aseção é incorporada por meio de referência.
Os peptídeos podem ter uma estrutura principal derepetição com cadeias laterais que de estendem das unidadesprincipais. Geralmente, cada unidade principal tem umacadeia lateral associada a ela, embora em alguns casos, acadeia lateral seja um átomo de hidrogênio. Em outrasmodalidades, nem toda unidade principal tem uma cadeialateral associada.
Um aspecto da invenção relaciona-se aos compostos quetêm uma estrutura de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 6</formula>
em que
L está ausente ou é -XC(O)-;
R1 é selecionado de H, Ci-6alquil, Cx-6acil, C1.6aralquil, Ci-6aracil, C1^heteroaracil, carbociclil, aril, eArSO2-;
R2 é selecionado de H e C1^alquil, ou R1 e R2 juntossão ftaloil, assim formando um anel;
R3 é selecionado de H, C1^alquil, C;L-6hidróxialquil, C1-6tioalquil, e C1-Saralquil, pref erivelmente R3 é H ou C1-6alquil, mais preferivelmente R3 é H;
W é selecionado de B(Yx) (Y2) e CN, pref erivelmente W éB(Yx) (Y2) ;
Y1 e Y2 são selecionados independentemente de OH ou umgrupo que seja hidrolisável para dar um ácido bórico, oujunto com o átomo de boro ao que são ligados formam um anelde 5 a 8 membros que é hidrolisável a um ácido bórico,preferivelmente Y1 e Y2 são 0H;
X é selecionado de 0 e NH, preferivelmente X é NH.
Em determinadas modalidades, L está ausente; e Rl éselecionado de H, Ci-6alquil, Ci-6acil, Ci-6aralquil, Ci-6aracil, Ci-6heteroaracil, carbociclil, aril, e de ArSO2-. Emdeterminadas modalidades, L está ausente; e R1 é Ci-6alquilselecionado de metil, etil, isopropil e terc-butil. Emdeterminadas modalidades, L está ausente; e Ri é Ci-6acilselecionado de acetil e de pivaloil. Em determinadasmodalidades, L está ausente; e R1 é fenilmetil. Emdeterminadas modalidades, L está ausente; e R1 é aracilselecionado de 2-feniletilcarbonil, fenilmetilcarbonil, (1-naftil)carbonil, e (2-naftil)carbonil, e (4-sulfamoilfenil)carbonil. Em determinadas modalidades, Lestá ausente; e R1 é pirazil. Em determinadas modalidades,L está ausente; e R1 é carbociclil selecionado deciclohexil e adamantil. Em determinadas modalidades, L estáausente; e R1 é selecionado de fenil e fenilsulfonil.
Em determinadas modalidades, L é -XC(O)-, X é 0, e R1é C1-6aralquil. Em determinadas modalidades L é -XC(O)-, X é0, e R1 é fenilmetil.
Em determinadas modalidades, L é -XC(O)-, X é NH, e R1é selecionado de aril e Ci-6aralquil. Em determinadasmodalidades, L é -XC(O)-, X é NH e R1 é selecionado defenil e fenilmetil.
Em determinadas modalidades, R2 é Ci-6alquil. Emmodalidades preferidas, R1 é selecionado de metil,isopropil, e t-butil. Em modalidades mais preferidas, R1 émetil.
Outro aspecto da invenção relaciona-se aos compostosque têm uma estrutura de fórmula II
<formula>formula see original document page 8</formula>
R1 é selecionado de H, Ci-6alquil, Cx-gacil, Ci-6aralquil, Ci-6aracil, Ci-sheteroaracil e carbociclil,preferivelmente Rl é Ci-6aracil ou Ci-6acil;
R2 é selecionado de H e Ci-6alquil, pref erivelmente R2é H
R3 é selecionado de H, Ci-6alquil, Ci-6hidróxialquil, Ci-6tioalquil, e C1-6aralquil, pref erivelmente R3 é H;
R4 é selecionado de H e Ci-6alquil, pref erivelmente R4é H, ou R3 e R4 juntos são Ci_6alquil assim formando umanel ;
R5 é selecionado de H e Ci-6alquil, Ci-6hidróxialquil,C1-6tioalquil e Ci-6aralquil, pref erivelmente C1-Galquil ou R4e R5 juntos são Ci-6alquil-S- Ci-6alquil;
W é selecionado de H, B(Yx) (Y2) e CN, pref erivelmenteW é B (Υ1) (Y2) ;
Y1 e Y2 são selecionados independentemente de OH ou umgrupo que seja hidrolisável para dar um ácido bórico, oujunto com o átomo de boro ao que são ligados formam um anelde 5 a 8 membros que é hidrolisável a um ácido bórico;
com a condição que W pode ser H somente quando R4 e R5juntos forem Ci-6alquil-S-Ci-6alquil.
Em determinadas modalidades, R1 é selecionado de Ci-6acil e C1^aracil. Em modalidades preferidas, R1 éselecionado de fenilcarbonil, (1-naftil)carbonil e acetil.
Em determinadas modalidades, R5 é Ci-6alquil. Emmodalidades preferidas, R5 é selecionado de metil e deetil.
Em determinadas modalidades, W é H; e R4 e R5 juntossão Ci-ealquil-S-Cx-galquil. Em modalidades preferidas, W éH; e R4 e R5 juntos são C2alquil-S-Cialquil, formando dessemodo um anel de 5 membros.
Em determinadas modalidades, R3 e R4 juntos são C1-6a-lquil formando desse modo um anel. Em modalidadespreferidas, R3 e R4 juntos são C2alquil, formando desse modoum anel de cinco membros.
Outro aspecto da invenção relaciona-se a um métodopara o tratamento de câncer, compreendendo a administraçãode uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto defórmula I ou II. Em modalidades preferidas, o câncer éselecionado dos cânceres epiteliais humanos, tais comomama, pulmão de não pequenas células, e carcinomacoloretal, e sarcomas de tecido macio.
Um outro aspecto da invenção relaciona-se ao uso de umcomposto de fórmula I ou II na fabricação de um medicamentopara o tratamento de câncer. Em modalidades preferidas, ocâncer é selecionado dos cânceres epiteliais humanos, taiscomo mama, célula de pulmão não pequena, e carcinomacoloretal, e sarcomas de tecido macio.Outro aspecto da invenção relaciona-se as composiçõesfarmacêuticas, compreendendo um composto de fórmula I ouII; e um diluente ou um veículo farmaceuticamenteaceitável.
Definições
O termo "C1-6acil" é reconhecido na técnica e se referea um grupo de Ci-6alquil em que o ponto de ligação é umgrupo carbonila. Ci-6acil pode ser representado geralmentepela fórmula Ci-5alquil-C (O) - .
O termo "Ci-6aracil" pode ser representado geralmentepela fórmula aril-C0-5alquil-C (O) - .
O termo "Cx-yalquil" se refere aos gruposhidrocarbonetos saturados substituídos ou não substituídos,incluindo grupos alquil de cadeia linear e alquil cadeiaramificada que contêm carbonos de χ a y na cadeia,incluindo grupos haloalquila, tais como o trifluormetil e2.2.2-trifluoretil, etc. 0 alquil C0 indica um hidrogênioonde o grupo esteja em uma posição terminal, uma ligação seinterna. Os termos "C2-yalquenil" e "C2-yalquinil" se referemaos grupos alifáticos insaturados substituídos ou nãosubstituído análogos no comprimento e na substituiçãopossível aos alquis descritos acima, mas que contenham pelomenos uma ligação dupla ou tripla respectivamente.
O termo "Ci-6aralquil", como usado aqui, se refere a umgrupo de Ci-6alquil substituído com um grupo aril.
O termo "aril" como usado aqui inclui gruposaromáticos de único anel não substituído ou substituído de5-, 6-, e 7-membros em que cada átomo do anel é carbono. 0termo "aril" inclui também os sistemas de anel policíclicosque têm dois ou mais anéis cíclicos em que dois ou maiscarbonos são comuns a dois anéis adjacentes em que pelomenos um dos anéis é aromático, por exemplo, os outrosanéis cíclicos pode ser cicloalquis, cicloalquenis,cicloalquinis, aris, heteroaris, e/ou heterociclis. Osgrupos aril incluem benzeno, naftaleno, fenantreno, fenol,anilina, e similares.
Os termos "carbociclo" e "carbociclil", como usadoaqui, se referem a um anel substituído ou não substituídonão-aromático em que cada átomo do anel é carbono. Ostermos "carbociclo" e "carbociclil" incluem também ossistemas de anel policíclico que têm dois ou mais anéiscíclicos em que dois ou os mais carbonos são comuns a doisanéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis écarbocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podemser cicloalquis, cicloalquenis, cicloalquinis, aris,heteroaris, e/ou heterociclis.
O termo "carbonil" é reconhecido na técnica e incluitais grupamentos como pode ser representado pela fórmulageral:
<formula>formula see original document page 11</formula>
em que X é uma ligação ou representa um oxigênio ou umenxofre, e R11 representa um hidrogênio, alquil, alquenil,-(CH2)m-R8 ou um sal f armaceuticamente aceitável, R11'representa um hidrogênio, alquil, alquenil ou -(CH2)m-R8,onde m e R8 são como definidos acima. Onde X é um oxigênioe R11 ou R11' não é hidrogênio, a fórmula representa um"éster" . Onde X é um oxigênio, e R11 é um hidrogênio, afórmula representa um "ácido carboxílico".
Como usado aqui, a "enzima" pode ser qualquerparcialmente ou completamente molécula protéica que realizauma reação química em uma maneira catalítica. Tais enzimaspodem ser enzimas nativas, enzimas de fusão, proenzimas,apoenzimas, enzimas desnaturadas, enzimas farnesilatadas,enzimas ubiquitinadas, enzimas aciladas de graxo, enzimasgerangeraniladas, enzimas GPI-ligadas, enzimas lipideo-ligadas, enzimas preniladas, enzimas mutantes geradasartificialmentes ou de ocorrência natural, enzimas commodificações de cadeia lateral ou principal, enzimas quetêm seqüências líder, e enzimas complexadas com materialnão-proteico, tal como proteoglicanas, proteolipossomos. Asenzimas podem ser feitos por quaisquer meios, incluindo aexpressão natural, expressão promovida, clonagem, váriassínteses de peptídeo a base de solução ou a base de sólido,e métodos similares conhecidos àqueles de habilidade natécnica.
Os termos "heteroaril" incluem estruturas de anel de5- a 7- membros aromáticos substituído ou não substituídoas, mais pref erivelmente anéis de 5- a 6-membros, cujasestruturas de anel incluem um a quatro heteroátomos. 0termo "heteroaril" inclui também sistemas de anelpolicíclico que têm dois ou mais anéis cíclicos em que doisou mais carbonos são comuns a dois anéis adjacentes em quepelo menos um dos anéis é heteroaromático, por exemplo, osoutros anéis cíclicos podem ser cicloalquis, cicloalquenis,cicloalquinis, aris, heteroaris, e/ou heterociclis. Osgrupos de heteroaril incluem, por exemplo, pirrolo, furano,tiofeno, imidazola, oxazola, tiazola, triazola, pirazola,piridina, pirazina, piridazina e pirimidina, e similares.
O termo "C1-6heteroaracil" como usado aqui se refere aum grupo Ci-6acil, em que a porção alquil é substituída comum grupo heteroaril.
O termo "heteroátomo" como usado aqui significa umátomo qualquer elemento à exceção de carbono ou hidrogênio.
Os heteroátomos preferidos são nitrogênio, oxigênio,fósforo, e enxofre.
Os termos "heterociclil" ou "grupo heterocíclico" sereferem às estruturas de anel de 3- a 10-membros não-aromáticos substituído ou não substituído, maispreferivelmente anéis de 3- a 7- membros, cujas estruturasde anel incluem de um a quatro heteroátomos. 0 termo"heterociclil" ou "grupo heterocíclico" inclui também ossistemas de anel policíclico que têm dois ou mais anéiscíclicos em que dois ou mais carbonos são comuns a doisanéis adjacentes em que pelo menos um dos anéis éheterocíclico, por exemplo, os outros anéis cíclicos podemser cicloalquis, cicloalquenis, cicloalquinis, aris,heteroaris, e/ou heterociclis.
Os grupos de heterociclil incluem, por exemplo,piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas,lactamas, e similares.
O termo "Ci-6heterocicloalquil" se refere a um grupoC1-6alquil substituído com um grupo heterocíclico.
Como usado aqui, o termo "inibidor" significadescrever um composto que bloqueia ou reduz uma atividadede uma enzima (por exemplo, inibição da clivagemproteolítica de substratos de peptídeo fluorogênico padrãotais como Suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC e o Z-LLE-AMC, inibiçãode várias atividades catalíticas de proteasoma 2OS) . Uminibidor pode agir com inibição competitiva, incompetitiva,ou não competitiva. Um inibidor pode ligar reversivelmenteou irreversivelmente, e conseqüentemente o termo inclui oscompostos que são substratos de suicídio de uma enzima. Uminibidor pode modificar um ou mais sítios sobre ou próximodo sítio ativo de enzima, ou pode causar uma mudançaconformacional em outra parte na enzima.
Os termos "policiclil" ou "policíclico" se referem adois ou mais anéis (por exemplo, cicloalquis,cicloalquenis, cicloalquinis, aris, heteroaris, e/ouheterociclis) em que dois ou mais carbonos são comuns adois anéis adjacentes, por exemplo, os anéis são "anéisfundidos". Cada um dos anéis de policiclo pode sersubstituído ou não substituído.
O termo "prevenção" é reconhecido na técnica, e quandousado com relação a uma condição, tal como um local derecorrência (por exemplo, dor), uma doença, tal comocâncer, um complexo de síndrome, tal como falha no coraçãoou qualquer outra condição médica, é bem compreendido natécnica, e inclui a administração de uma composição quereduz a freqüência, ou atrasa o início de sintomas de umacondição médica em um indivíduo relativo a um indivíduo quenão receba a composição. Assim, a prevenção de câncerinclui, por exemplo, redução do número de crescimentoscancerosos detectáveis em uma população de pacientes querecebem um tratamento profilático relativo a uma populaçãode controle não tratada, e/ou retardo do aparecimento decrescimentos cancerosos detectáveis em uma populaçãotratada contra uma população de controle não tratada, porexemplo, por quantidade significante estatisticamente e/ouclinicamente. A prevenção de uma infecção inclui, porexemplo, reduzir o número de diagnósticos de infecção emuma população tratada contra uma população de controle nãotratada, e/ou retardo do início de sintomas de infecção emuma população tratada contra uma população de controle nãotratada. A prevenção de dor inclui, por exemplo, reduzir ovalor de, ou alternativamente retardar, as sensações de dorexperimentadas por indivíduos em uma população tratadacontra uma população de controle não tratada.
O termo tratamento "profilático ou terapêutico" éreconhecido na técnica e inclui a administração aohospedeiro de uma ou mais das composições referidas. Se foradministrado antes da manifestação clínica da condição nãodesejada (por exemplo, doença ou outro estado não desejadode animal hospedeiro) então o tratamento é profilático,(isto é, protege o hospedeiro contra o desenvolvimento dacondição não desejada), visto que se for administrado apósa manifestação da condição não desejada, o tratamento éterapêutico, (isto é, ele é pretendido a diminuir, melhor,ou estabilizar a condição não desejada existente ou efeitoslaterais da mesma).
O termo "substituído" se refere aos grupamentos quetêm substituintes substituindo um hidrogênio em um ou maiscarbonos da estrutura principal. É entendido que"substituição" ou "substituído com" inclui a condiçãoimplícita que tal substituição está de acordo com avalência permitida do átomo substituído e o substituinte, eque a substituição resulta em um composto estável, porexemplo, que não se submeta espontaneamente à transformaçãotal como pelo rearranjo, ciclização, eliminação, etc. Comousado aqui, o termo "substituído" é contemplado a incluirtodos os substituintes permissíveis de compostos orgânicos.Em um amplo aspecto, os substituintes permissíveis incluemsubstituintes acíclicos e cíclicos, ramificados e nãoramificados, carbocíclicos e heterocíclicos, aromáticos enão-aromáticos de compostos orgânicos. Os substituintespermissíveis podem ser um ou mais e os mesmos ou diferentespara compostos orgânicos adequados. Para finalidades destainvenção, os heteroátomos tais como o nitrogênio podem tersubstituintes de hidrogênio e/ou qualquer substituintespermissíveis de compostos orgânicos descritos aqui quesatisfazem as valências dos heteroátomos. Os substituintespodem incluir, por exemplo, um halogênio, uma hidróxila,uma carbonila (tal como uma carboxila, uma alcóxicarbonila,uma formila, ou uma acila) , uma tiocarbonila (tal como umtioéster, um tioacetato, ou um tioformato), um alcóxil, umafosforila, um fosfato, um phosphonato, um fosfinate, umaamina, uma amida, uma amidina, uma imina, um ciano, umnitro, um azido, uma sulfidrila, um alquiltio, um sulfato,um sulfonato, um sulfamoil, uma sulfonamida, um sulfonil,um heterociclil, um aralquil, ou um grupamento aromático ouheteroaromático. Será compreendido por aqueles hábeis natécnica que os grupamentos substituídos na cadeia lateralde hidrocarboneto podem eles mesmos serem substituídos, seadequado.
Uma "quantidade terapeuticamente eficaz" de umcomposto com relação ao método de tratamento referido, serefere a uma quantidade de composto(s) em uma preparaçãoque, quando administrada como parte de um regime de dosagemdesejado que (a um mamífero, preferivelmente a um humano)alivia um sintoma, melhora uma condição, ou retarda oinício de condições de doença de acordo com padrõesclinicamente aceitáveis para que o distúrbio ou condição aser tratada ou a finalidade cosmética, por exemplo, em umarazão razoável de benefício/risco aplicável a qualquertratamento médico.
O termo "Ci-6tioalquil" se refere a um grupo alquilsubstituído com um grupo de tiol.
Como usado aqui, o termo "tratando" ou 11 tratamento"inclui inverter, reduzir, ou parar os sintomas, sinaisclínicos, e a patologia subjacente de uma condição demaneira a melhorar ou estabilizar a condição de umindivíduo.
Administração
Os inibidores preparados como descrito aqui podem seradministrados nas várias formas, dependendo do distúrbio aser tratado e a idade, condição, e peso corporal dopaciente, como é bem conhecido na técnica. Por exemplo,onde os compostos são administrados oralmente, eles podemser formulados como comprimidos, cápsulas, grânulos, pós,ou xaropes; ou para a administração parenteral, podem serformulados como injeções (intravenosa, intramuscular, ousubcutânea), preparações de infusão de gota, ousupositórios. Para a aplicação pela via de membrana mucosaoftálmica, elas podem ser formuladas como gotas de olho ouungüentos de olho. Estas formulações podem ser preparadaspor meios convencionais, e, se desejado, o ingredienteativo pode ser misturado com qualquer aditivo convencional,tal como um excipiente, uma ligante, um agentedesintegrante, um lubrificante, um corretor, um agentesolubilizante, um auxiliar de suspensão, um agenteemulsificante, ou um agente de revestimento. Embora adosagem varie dependendo dos sintomas, idade e peso do pesocorporal do paciente, a natureza e severidade do distúrbioa ser tratado ou impedido, a via de administração e a formado fármaco, no general, uma dosagem diária de 0,01 a 2.000mg do composto é recomendado para um paciente humanoadulto, e esta pode ser administrada em única dose ou dosesdivididas.
O tempo preciso de administração e/ou quantidade doinibidor que renderá resultados mais eficazes em termos deeficácia de tratamento em um dado paciente dependerão daatividade, farmacocinética, e biodisponibilidade de umcomposto particular, a condição fisiológica do paciente(incluindo idade, sexo, tipo e estágio da doença, condiçãofísica geral, responsividade a uma dada dosagem, e tipo demedicação), via de administração, etc. Entretanto, aslinhas guias acima podem ser usadas como base para ajustepreciso do tratamento, por exemplo, determinando o tempoe/ou a quantidade ótima de administração, que requererá nãomais que a experimentação de rotina que consiste emmonitorar o indivíduo e ajustar a dosagem e/ou tempo.
A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aquipara se referir aos ligantes materiais, composições, e/ouformas de dosagem que estão, dentro do escopo de julgamentodo parecer médico, adequado para o uso em contato com ostecidos de seres humanos e animais sem toxicidadeexcessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problemaou complicação, proporcionais com uma razão razoável debenefício/risco.
A frase "veículo farmaceuticamente aceitável" comousado aqui significa um material, uma composição ou umveículo farmaceuticamente aceitável, tal como umpreenchedor líquido ou sólido, diluente, excipiente,solvente ou material encapsulante, envolvido em carregar ouem transportar o químico referido de um órgão ou porção docorpo, a outro órgão ou porção do corpo. Cada veículo deveser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outrosingredientes da formulação e não prejudicial ao paciente.Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículosfarmaceuticamente aceitáveis incluem: (1) açúcares, comolactose, glicose e sacarose; (2) amidos, tais como o amidode milho e amido de batata; (3) celulose, e seus derivados,tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose, eacetato de celulose; (4) tragacanto em pó; (5) malte; (6)gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tais como ceras demanteiga de cacau e ceras de supositório; (9) óleos, taiscomo óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo decártamo, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho,óleo de soja; (10) glicóis, tais como o propileno glicol;(11) poliois, tais como glicerina, sorbitol, manitol epolietileno glicol; (12) ésteres, tais como oleato de etilae laurato de etila; (13) ágar; (14) agentes detamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxidode alumínio; (15) ácido algínico; (16) água livre depirogênio; (17) isotônico salino; (18) solução de Ringer;(19) álcool etílico; (20) soluções de tampão de fosfato; e(21) outras substâncias compatíveis não tóxicas empregadasem formulações farmacêuticas. Em determinadas modalidades,as composições farmacêuticas da presente invenção são nãopirogênicas, isto é, não induz elevações significativas detemperatura quando administrado a um paciente.
O termo "sais farmaceuticamente aceitáveis" se refereaos sais de adição de ácido inorgânico e orgânicorelativamente não tóxicos de inibidor(es). Estes sais podemser preparados in situ durante a isolação e purificaçãofinal do inibidor(es), ou por separadamente reagir uminibidor(es) purificado em sua forma base livre com umácido orgânico ou inorgânico adequado, e isolar o sal assimformado. Os sais representativos incluem sais dehidrobrometo, hidrocloreto, sulfato, bissulfato, fosfato,nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato,laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato,maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato,mesilato, glicoheptonato, lactobionato, e laurilsulfonato,e similares. (veja, por exemplo, Berge e col. (1977)"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. sei. 66:1-19).
Em outros casos, os inibidores úteis nos métodos dapresente invenção podem conter um ou mais grupos funcionaisácidos e, são assim capazes de formar saisfarmaceuticamente aceitáveis com bases farmaceuticamenteaceitáveis. 0 termo "sais farmaceuticamente aceitáveis"nestes exemplos se referem aos sais de adição de baseinorgânica e orgânica relativamente não tóxicos de uminibidor(es). Estes sais podem de mesmo modo ser preparadosin situ durante a isolação e purificação finais doinibidor(es), ou por separadamente reagir o inibidor(es)purificado em sua forma de ácido livre com uma baseapropriada, tal como hidróxido, carbonato, ou bicarbonatode um cátion metálico farmaceuticamente aceitável, comamônia, ou um amina primária, secundária, ou terciáriaorgânica farmaceuticamente aceitável. Os sais terrososalcalinos ou álcalis representativos incluem lítio, sódio,potássio, cálcio, magnésio, e os sais de alumínio esimilares. As aminas orgânicas representativas úteis para aformação de sais de adição de base incluem etilamina,dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina,piperazina, e similares (veja, por exemplo, o Berge e col.,supra).
Os agentes umectantes, emulsificantes, elubrificantes, tais como o lauril sulfato de sódio eestearato de magnésio, assim como agentes de coloração,agentes liberadores, agentes de revestimento, edulcorantes,flavorizantes e agentes perfumantes, conservantes eantioxidantes podem também estar presentes nas composições.
Os exemplos de antioxidantes farmaceuticamenteaceitáveis incluem: (1) antioxidantes solúveis em água,tais como ácido ascórbico, hidrocloreto de cisteina,bissulfato de sódio, metabisulfito de sódio, sulfito desódio e similares; (2) os antioxidantes solúveis em óleo,tais como palmitato de ascorbila, hidróxianisola butilada(BHA), hidróxitolueno butilado (BHT), lecitina, o gaiato depropila, alfa-tocoferol e similares; e (3) agentesquelantes de metal, tais como ácido cítrico, ácidotetraacético de etilenodiamina (EDTA), sorbitol, ácidotartárico, ácido fosfórico, e similares.
As formulações úteis nos métodos da presente invençãoincluem aquelas apropriadas para administração oral, nasal,tópica (incluindo bucal e sublingual), retal, vaginal,aerossol, e/ou parenteral. As formulações podemconvenientemente serem apresentadas na forma de dosagemunitária e podem ser preparados por quaisquer métodosconhecidos na técnica de farmácia. A quantidade deingrediente ativo que pode ser combinada com um material deveículo para produzir uma única forma de dosagem variarádependendo do hospedeiro sendo tratado e a modo particularde administração. A quantidade de ingrediente ativo quepode ser combinada com um material de veículo para produziruma única forma de dosagem irá geralmente ser essaquantidade de composto que produz um efeito terapêutico.
Geralmente, excluindo cem por cento, esta quantidadevariará de aproximadamente 1 por cento a aproximadamentenoventa e nove por cento de ingrediente ativo,preferivelmente de aproximadamente 5 por cento aaproximadamente 7 0 por cento, mais preferivelmente deaproximadamente 10 por cento a aproximadamente 3 0 porcento.
Os métodos de preparar estas formulações oucomposições incluem a etapa de trazer na associação uminibidor(es) com o veículo e, opcionalmente, um ou maisingredientes acessório. No geral, as formulações sãopreparadas por uniformemente e intimamente, trazer naassociação um ligante com veículos líquidos, ou veículossólidos finamente divididos, ou ambos e assim, senecessário, dar forma ao produto.
As formulações apropriadas para a administração oralpodem estar na forma de cápsulas, drágeas, pílulas,comprimidos, pastilhas (que usam uma base flavorizada,geralmente uma sacarose e acácia ou tragacanto), pós,grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em umlíquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão óleo emágua ou água em óleo, ou como um elixir ou um xarope, oucomo pastilhas (que usam uma base inerte, tal como gelatinae glicerina, ou sacarose e acácia) e/ou como enxagüantesbucais e similares, cada um contendo uma quantidadepredeterminada de um inibidor(es) como um ingredienteativo. Um composto pode também ser administrado como umbolus, um eletuário ou pasta.
Em formas de dosagem sólida para a administração oral(cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, granules, esimilares), o ingrediente ativo é misturado com um ou maisveículos farmaceuticamente aceitáveis, tais como o citratode sódio ou o fosfato dicálcio, e/ou qualquer dosseguintes: (1) preenchedores ou extensores, tais comoamidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou o ácidosilícico; (2) ligantes como, por exemplo,carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose, e/ou acácia; (3) umectantes, taiscomo o glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais comoágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou detapioca, ácido algínico, determinados silicatos, ecarbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução,tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais comocompostos de quaternário de amônio; (7) agentesumidificantes como, por exemplo, álcool acetílico e omonostearato de glicerol; (8) absorventes, tais como argilakaolin e bentonita; (9) lubrificantes, tal como talco,estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dosmesmos; e (10) agentes colorantes. No caso de cápsulas,comprimidos, e pílulas, as composições farmacêuticas podemtambém compreender agentes de tamponamento. As composiçõessólidas de um tipo similar podem também ser empregadas comopreenchedores em cápsulas de gelatina de enchimento macioou duro usando excipientes como açúcares de lactose ou deleite, assim como glicóis de polietileno de peso molecularelevado, e similares.
Um comprimido pode ser feito pela compressão ou pormolde, opcionalmente com um ou mais ingredientesacessórios. Os comprimidos compressos podem ser preparadosusando ligante (por exemplo, gelatina ou hidróxipropilmetilcelulose), lubrificante, diluente inerte, conservante,desintegrante (por exemplo, o glicolato de amido de sódioou a carboximetil celulose de sódio reticulada), agentedispersante ou de superfície ativa. Os comprimidos moldadospodem ser feitos por moldagem em uma máquina apropriada comuma mistura de peptídeo ou de peptidomimético em póumedecido com um diluente líquido inerte.
Os comprimidos, e outras formas de dosagem sólida taiscomo drágeas, cápsulas, pílulas, e grânulos, podemopcionalmente ser marcados ou preparados com revestimentose coberturas, tais como revestimentos entéricos e outrosrevestimentos bem conhecidos na técnica de formulaçãofarmacêutica. Eles também podem ser formulados parafornecer a liberação lenta ou controlada do ingredienteativo usado neste, por exemplo, hidróxipropilmetil celuloseem proporções variadas para fornecer o perfil desejado deliberação, outras matrizes de polímero, os lipossomos, e/oumicro esferas. Eles podem ser esterilizados, por exemplo,filtração através de filtro de retenção de bactérias, ouincorporando agentes esterilizantes na forma de composiçõessólidas estéreis que podem ser dissolvidas na água estéril,ou outro meio injetável estéril imediatamente antes do uso.Estas composições podem também opcionalmente conter agentesopacificantes e podem ser de uma composição que liberam oingrediente(s) ativo somente, ou preferencialmente, em umadeterminada porção do trato gastrointestinal, opcionalmenteem uma maneira prolongada. Os exemplos de composições deinclusão que podem ser usadas incluem substâncias e ceraspoliméricas. 0 ingrediente ativo pode também estar em formamicro-encapsuladas, se adequado, com um ou o mais dosexcipientes descritos acima.
As formas de dosagem líquida para a administração oralincluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões,xaropes, e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além doingrediente ativo, as formas de dosagem líquidas podemconter os diluentes inertes usados geralmente na técnica,como, por exemplo, água ou outros solventes, agentessolubilizantes, álcool e emulsificantes tais como álcooletílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetatode etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3-butileno glicol, óleos (em particular, óleos desemente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino,e gergelim), glicerol, álcool de tetrahidrofuril,polietileno glicóis, e ésteres de ácido graxo de sorbitano,e das misturas dos mesmos.
Além dos diluentes inertes, as composições orais podemtambém incluir adjuvantes, tais como agentes de umectantes,emulsificantes e agentes de suspensão, edulcorantes,flavorizantes, colorantes, perfumantes, e agentesconservantes.As suspensões, além do inibidor(es) ativo podem conteragentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isosteariletoxilados, ésteres de sorbitol de polioxietileno e desorbitano, celulose microcristalina, metahidróxido dealumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e misturas dosmesmos.
As formulações para a administração retal ou vaginalpodem ser apresentadas como um supositório, que possa serpreparado pela mistura de um ou mais inibidor(es) com um oumais excipientes não irritantes adequados ou veículos quecompreendem, por exemplo, manteiga de cacau, polietilenoglicol, cera de supositório ou um salicilato, que sejasólido na temperatura ambiente, mas líquido na temperaturado corpo e conseqüentemente, derreterá na cavidade retal ouvaginal e liberarão o agente ativo.
As formulações que são apropriadas para aadministração vaginal também incluem pessários, tampões,cremes, géis, pastas, espumas, ou formulações depulverização contendo tais veículos como conhecidos sendoadequados na técnica.
As formas de dosagem para a administração tópica outransdérmica de um inibidor(es) incluem pós,pulverizadores, ungüentos, pastas, cremes, loções, géis,soluções, adesivos, e inalantes. 0 componente ativo podeser misturado sob condições estéreis com um veículofarmaceuticamente aceitável, e com quaisquer conservantes,tampões, ou propelentes que podem ser exigidos.
Os ungüentos, pastas, cremes, e os géis podem conter,além ao inibidor(es) , os excipientes tais como as gordurasanimais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido,tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis,silicones, bentonitas, ácido silícico, talco, e oxido dezinco, ou misturas dos mesmos.
Os pós e pulverizadores podem conter, além de uminibidor(es), excipientes tais como lactose, talco, ácidosilícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pósde poliamida, ou misturas destas substâncias. Ospulverizadores podem adicionalmente conter propelenteshabituais, tais como clorofluorohidrocarbonetos ehidrocarbonetos não substituídos voláteis, tais como butanoe propano.
O inibidor(es) pode alternativamente ser administradopor aerossol. Este resultado é alcançado pela preparação deaerossol aquoso, preparação lipossomal ou partículassólidas que contêm o composto. Uma suspensão não aquosa(por exemplo, propelente de fluorcarbono) poderia serusada. Os nebulizadores sônicos são preferidos devido aminimizarem a exposição ao agente para cisalhamento, quepode resultar na degradação do composto.
Comumente, um aerossol aquoso é feito pela formulaçãode uma solução aquosa ou uma suspensão do agente junto comveículos e estabilizadores farmaceuticamente aceitáveisconvencionais. Os veículos e estabilizadores variam com asexigências do composto particular, mas incluem tipicamentetensoativos não iônicos (tweens, Pluronics, ou polietilenoglicol), proteínas inócuas, como a albumina de soro,ésteres de sorbitano, ácido oléico, lecitina, aminoácidostais como glicina, tampões, sais, açúcares, ou álcoois deaçúcar. Os aerossóis são preparados geralmente das soluçõesisotônicas.Os adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional defornecer liberação controlada de um inibidor(es) ao corpo.Tais formas de dosagem podem ser feitas pela dissolução oudispersão de agente no meio adequado. Os aprimoradores deabsorção podem também ser usados para aumentar o fluxo doinibidor(es) através da pele. A taxa de tal fluxo pode sercontrolada fornecendo uma membrana controladora de taxa oudispersando o peptidomimético em uma matriz de polímero ou gel.
As formulações oftálmicas, ungüentos de olho, pós,soluções e similares, são contemplados também como estandodentro do escopo desta invenção.
As composições farmacêuticas desta invenção éapropriada para a administração parenteral compreendem umou mais inibidor(es) em combinação com uma ou mais soluçõesaquosas ou não aquosas isotônicas estéreisfarmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ouemulsões ou pós estéreis que podem serem reconstituídos emsoluções ou em dispersões injetáveis estéreis antes do uso,que pode conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos,solutos que rendem a formulação isotônica com o sangue dosagentes recipientes ou suspensão ou espessantespretendidos.
Os exemplos dos veículos aquosos e não aquososadequados que podem ser empregados nas composiçõesfarmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióleos(tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol esimilares), e misturas apropriadas dos mesmos, óleosvegetais, tais como óleo de oliva e ésteres orgânicosinjetável, tais como oleato de etila. A fluidez apropriadapode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais derevestimento, tais como lecitina, pela manutenção dotamanho de partícula requerida no caso das dispersões, epelo uso de tensoativos.
Estas composições podem também conter adjuvantes, taiscomo conservantes, agentes umectantes, agentesemulsificantes e agentes de dispersão. A prevenção da açãodos microorganismos pode ser assegurada pela inclusão devários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo,parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenol e similares.Pode também ser desejável incluir agentes isotônicos, taiscomo açúcares, cloreto de sódio e similares nascomposições. Além disso, absorção prolongada da formafarmacêutica injetável pode ser buscada pela inclusão deagentes que atrasam a absorção, tal como monostearato dealumínio e gelatina.
Em alguns casos, a fim de prolongar o efeito de umfármaco, é desejável retardar a absorção do fármaco deinjeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode seralcançado pelo uso de uma suspensão líquida de materialcristalino ou amorfo que tem uma solubilidade em águabaixa. A taxa de absorção do fármaco depende então da taxade dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho docristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorçãoprolongada de uma forma de fármaco administradaparenteralmente é alcançada por dissolver ou suspender ofármaco em um veículo oleoso.
As formas de depósito injetáveis são feitas pelaformação de matrizes microencapsuladas de inibidor(es) empolímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolideo. Dependendo da razão do fármaco ao polímero,e da natureza do polímero particular empregado, a taxa deliberação do fármaco pode ser controlada. Os exemplos deoutros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) epoli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito sãopreparadas também pela captura do fármaco nos liposomas ounas microemulsões que são compatíveis com tecido do corpo.
Quando o inibidor(es) da presente invenção éadministrado como farmacêuticos aos seres humanos e aosanimais, podem ser dados por si mesmo ou como umacomposição farmacêutica que contém, por exemplo, 0,1 a99,5% (mais preferivelmente, 0,5 a 90%) de ingredienteativo em combinação com um veículo farmaceuticamenteaceitável.
As preparações dos agentes podem ser dadas oralmente,parenteralmente, topicalmente, ou retalmente. Naturalmentesão dados pelas formas apropriadas por cada via deadministração. Por exemplo, são administrados na forma decomprimidos ou cápsulas, por injeção, inalação, loção deolho, ungüento, supôsitório, infusão; tópica pela loção oupelo ungüento; e retalmente por supositórios. Aadministração oral é preferida.
As frases "administração parenteral" e "administradoparenteralmente" como aqui usadas significam modos deadministração à exceção de administração enteral e tópica,geralmente pela injeção, e incluem sem limitação, injeçãointravenosa, intramuscular, intra-arterial, intratecal,intracapsular, intra-orbital, intracardíaco, intradermal,intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular,intra-articular, subcapsular, subaracnóide, intra-espinhale intra-esternal, e infusão.
As frases "administração sistêmica", "administradosistemicamente", "administração periférica" e "administradoperifericamente" como usadas aqui significam aadministração de um ligante, fármaco, ou outro material àexceção de diretamente no sistema nervoso central, talforma que incorpora o sistema do paciente e assim, sãosujeitas ao metabolismo e outros processos similares, porexemplo, administração subcutânea.
Este inibidor (es) pode ser administrado aos sereshumanos e os outros animais para a terapia por qualquer viade administração apropriada, incluindo oral, nasal, comopor exemplo, pulverização, retalmente, intravaginalmente,parenteralmente, intracisternalmente, e tropicalmente, comopor pós, ungüentos ou gotas, incluindo pela boca esublingual.
Independente da via de administração selecionada, oinibidor(es) que pode ser usado em um forma hidratadaapropriada, e/ou nas composições farmacêuticas da presenteinvenção, é formulado em formas de dosagemfarmaceuticamente aceitáveis pelos métodos convencionaisconhecidos àqueles de habilidade na técnica.
Os níveis reais de dosagem dos ingredientes ativos nascomposições farmacêuticas desta invenção podem ser variadospara obter uma quantidade de ingrediente ativo que é eficazpara conseguir a resposta terapêutica desejada para umpaciente, uma composição, e um modo de administraçãoparticular, sem ser tóxico ao paciente.
A invenção agora sendo descrita de forma geral, serácompreendida mais prontamente pela referência aos seguintesexemplos que são incluídos meramente para finalidades deilustração de determinados aspectos e das modalidades dapresente invenção, e não é pretendido limitar a invenção.
Exemplos
Química
As sínteses dos boronatos dipeptídicos descritos aquiforam realizadas pela adaptação dos métodos sintéticosdescritos nos esquemas 1-5. O éster de pinanediol de ácidobórico de prolina foi acoplado com um amino ácido protegidocom N-Boc na presença de HATU. A remoção de grupo deproteção N-Boc e subseqüente N-acilação resultou no ésterde boronato de dipeptídeo. A desproteção do grupamento deácido bórico foi alcançado usando BCl3. A reação foi entãoproduzida e o produto desejado purificado por HPLC de fasereversa.
Os compostos 7-11 sintetizados de acordo com o esquema1 dos derivados de glicina N-acilados comercialmentedisponíveis 7a-lla. Estes derivados de glicina N-aciladosforam acoplados com hidrocloreto de éster bórico pinano deL-prolina (boroPro-Pn) (1) , seguido pela remoção do grupode proteção do pinano para dar os compostos desejados (7-11) em bons rendimentos (70-80%).
<formula>formula see original document page 32</formula>
Esquema 1. Reagentes e condições: i: HATUf DIPEA, DMF, 0°Ca t.a.; ii: BCl3, CH2Cl2, -78°C, 70-80% de rendimento de 1.
As sínteses dos compostos (12-19) que carregam cadeiaslaterais alquil em N-terminais dos compostos próximos deglicinil-boroPro foram conseguidas por uma estratégiadiferente daquela descrita acima (esquema 2) . 0 primeirobrometo de bromo-acetil foi reagido com (1) para dar ocomposto correspondente de bromo-acetil (2). O deslocamentosubseqüente dos brometos de acetila com aminas apropriadas,seguido pela remoção dos grupos pinanos deu os compostosalvo (12-19) com rendimento total de 40-50%.
<formula>formula see original document page 33</formula>
Esquema 2. Reagentes e condições: i: BrCH2COBr, DIPEAfCH2C2, 0°C a t.a.., rendimento de 90%; ii: RNH2, CH2Cl2,t. a. ; iii: BCl3, CH2C12 -78°C, rendimento de 55-65% do 2.
Como ilustrado pelo Esquema 3, o N-Boc-Glicina (3) foiacoplado com (1) para dar o dipeptídeo N-protegido (4)(obtido em rendimento de 90%). A remoção simultânea de doisgrupos de proteção com BCl3 deu (6) (o composto desejado,rendimento total de 77%) . A remoção seletiva do grupo Bocque usa HCl 4 N em dioxano a temperatura ambiente aumentouo hidrocloreto de H-GIy-L-boroProPn (5) em rendimentoquantitativo. 0 resto dos compostos alvo mostrados noesquema 3 (20-29) foram preparados por um dos três métodos,diferindo daqueles descritos acima primeiramente na escolhados reagentes acilados, que variaram dos cloretos de acilou de sulfonil (método A) , ácidos carboxílico (método Β),aos ésteres 4-nitrofenil (método C). As sínteses doscompostos 20-25 procedeu suavemente com a reação de 5 e oscloretos de acil ou de sulfonil, seguidos pela desproteçãopor BCl3, com rendimentos de 50-60% em duas etapas (esquema3, método A) . Os compostos 26 e 27 foram sintetizadosatravés de acoplamento de 5 com os ácidos carboxílicoscorrespondentes, seguido pela desproteção, resultaram em umrendimento de 55-60% em duas etapas (esquema 3, método B).
No contraste, os compostos 28 e 29 foram preparados atravésde acilação de 5 com os carbamatos 4-nitrofenil N-benzil(ou N-fenil) com desproteção subseqüente. Os rendimentostotais em duas etapas foram aproximadamente 45-55% (esquema3, método C). Depois dos procedimentos de acoplamentopadrão seguintes documentados na literatura, o composto 30afoi condensado com L-Pro-CN e tiazolidina para dar 3 0 e 31,respectivamente (Kienhofer, A. Synlett (2001), (11) , 1811-1812; Speicher, A. e col. Journal fuer PraktischeChemie/Chemiker-Zeitung (1998), 340(6), 581-583).
<formula>formula see original document page 34</formula>
Esquema 3. reagentes e condições: i: HATU, DIPEA, DMF,0°C a t.a. ,90% de rendimento; ii: HCl 4N em dioxano,t .a.. ,100% de rendimento; iii: (Método A: X=Cl, DIPEA,CH2Cl2, 0°c a t.a..; Método B: X=OH, DIPEA, EDCI CH2Cl2, O0Ca t.a..; Método C: X=4-OC6H4NO2, DIPEA, CH2Cl2, O0C at.a..); iv: BCl3, CH2Cl2, -78°C, 45-60% de rendimento para20-29 de 5, 85% de rendimento para 6 de 4.O composto 32 resultou da condensação de 32a e 1,seguido pela desproteção com BCl3 com um rendimento de 75%(esquema 4).
<formula>formula see original document page 35</formula>
Esquema 4. Reagentes e condições: i: L-Pro-CN (para30), tiazolidina (para 31), l(para 32b), HATU, DIPEA, DMF,0°C a t.a., 80-89% de rendimento; ii: BCl3, CH2Cl2, -78°C,87% de rendimento.
Outras séries dos dipeptídeos n-acil que carregamboroalanina ou boroetilglicina (33-36) foram preparadascomo esboçados no esquema 5. 0 N-(1-naftalenil)-glicina(33a) foi acoplado a L-boro Ala-Pn HCl(33b) ou L-boroEtilGly-Pn HCl(34b), seguido pela remoção de grupopinano com o BCl3 para dar os compostos alvocorrespondentes 33 ou 34 em 55-60% de rendimento. Osprocedimentos similares foram aplicados para gerar 35 e 36que partem de valina de N-acetil-L-valina (35a) em 50-55%de rendimento. O N-acetilado d-Y-lactam-L-boroAla (37) foipreparado de acetilação de amino boronato de lactam (37a)que usa Ac2O/Py sob condições padrão no rendimento de 85%(esquema 6) (Ojima, I., e col. , J. Am. Chem. Soe. (1987),109 (6) , 1798-805) .
<formula>formula see original document page 35</formula>Esquema 5. Reagentes e condições: i: HATU, DIPEA, DMF,0°C a t.a..; ii: BCl3, CH2Cl2, -78°C, 50-60% de rendimentopara duas etapas.
Biologia
A atividade enzimática de FAP purificado foi medida em25°C em um leitor de placa de microtitulação SPECTRAmax340PC384 pelo monitoramento da absorvância de H-Ala-Pro-pNA(Bachem) como o substrato cromogênico em 410 nm. A misturade reação consistiu de 3,5 mM de substrato, aproximadamente1 nM de FAP, 20 nM TRIS-HCl, tampão de kCl de 20 nM em pH7,4, e o inibidor (variando entre 10"2 e 10"8 mM) em umvolume total de 310 μL. Os ensaios e suas medidascorrespondentes foram realizadas em duplicata. O IC50 paracada inibidor foi computado sob as condições onde oinibidor foi pré incubado por 10 minutos com a enzima em25°C antes da adição do substrato. As soluções conservadasde estoque de inibidor (1 mM) foram preparadas em soluçãode HCl (pH 2,0), e armazenadas em -20°C. As soluções deestoque foram diluídas com 20 mM de TRIS-HCl, tampão de kCl(20 mM) em pH 7,4 que precede imediatamente o experimentode acordo com o protocolo. Os resultados são mostradosabaixo na tabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 36</column></row><table><table>table see original document page 37</column></row><table><table>table see original document page 38</column></row><table>patente citados aqui são incorporados por este por meio dereferência.
Equivalentes
Aqueles hábeis na técnica reconhecerão, ou poderãoverificar usando não mais que a experimentação de rotina,muitos equivalentes para as modalidades especificas dainvenção descrita aqui. Tais equivalentes são pretendidos aserem englobados pelas seguintes reivindicações.
Claims (54)
1. Composto caracterizado por possuir uma estrutura defórmula (I)<formula>formula see original document page 40</formula>em queL está ausente ou representa -XC(O)-;R1 é selecionado do grupo consistindo de H, Ci-6alquil,C1^acil, Ci-6aralquil, Ci_6aracil, Ci-6heteroaracil,carbociclil, aril, e ArSO2-;R2 é selecionado do grupo consistindo de H e C1-6alquil, ou R1 e R2 juntos são ftaloil, assim formando um anel ;R3 é selecionado do grupo consistindo de H, Cx-galquil,C1-6hidróxialquil, Ci-6tioalquil, e Ci-6aralquil;W é selecionado do grupo consistindo de B(Yx) (Y2) eCN;Y1 e Y2 são independentemente OH ou um grupo que sejahidrolisável a um ácido bórico, ou junto com o átomo deboro ao que são ligados para formar um anel de 5 a 8membros que é hidrolisável a um ácido bórico;X é selecionado do grupo consistindo de 0 e NH.
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que R3 é selecionado do grupoconsistindo de H e Ci-Salquil.
3. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que W é B(Yx) (Y2) ; e R3 é H.
4. Composto, de acordo com a reivindicação 3,caracterizado pelo fato de que Y1 e Y2 são ambos 0H.
5. Composto, de acordo com a reivindicação 2,caracterizado pelo fato de que L está ausente.
6. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que R1 e R2 juntos são ftaloil,formando desse modo um anel.
7. Composto, de acordo com a reivindicação 5,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de H, Ci-6alquil, Ci-6acil, Ci-6aralquil, C1-6aracil, Ci-6heteroaracil, carbociclil, aril, e ArSO2-.
8. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é H.
9. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-6alquil.
10. Composto, de acordo com a reivindicação 9,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de metil, etil, isopropil, e terc-butil.
11. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-6acil.
12. Composto, de acordo com a reivindicação 11,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de acetil e pivaloil.
13. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-6aralquil.
14. Composto, de acordo com a reivindicação 13,caracterizado pelo fato de que R1 é fenilmetil.
15. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-6aracil.
16. Composto, de acordo com a reivindicação 15,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de 2-feniletilcarbonil, fenilmetilcarbonil, (1-naftil)carbonil, (2-nafti)carbonil, e (4-sulfamoilfenil)carbonil.
17. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-sheteroaracil.
18. Composto, de acordo com a reivindicação 17,caracterizado pelo fato de que R1 é pirazil.
19. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é carbociclil.
20. Composto, de acordo com a reivindicação 19,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de ciclohexil e adamantil.
21. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é aril.
22. Composto, de acordo com a reivindicação 21,caracterizado pelo fato de que R1 é fenil.
23. Composto, de acordo com a reivindicação 7,caracterizado pelo fato de que R1 é ArSO2-.
24. Composto, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de que R1 é fenilsulfonil.
25. Composto, de acordo com a reivindicação 4,caracterizado pelo fato de que L é -XC(O)-.
26. Composto, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que X é O.
27. Composto, de acordo com a reivindicação 26,caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-6aralquil.
28. Composto, de acordo com a reivindicação 27,caracterizado pelo fato de que R1 é fenilmetil.
29. Composto, de acordo com a reivindicação 25,caracterizado pelo fato de que X é NH.
30. Composto, de acordo com a reivindicação 29,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de aril e Ci-6aralquil.
31. Composto, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que R1 é aril.
32. Composto, de acordo com a reivindicação 31,caracterizado pelo fato de que R1 é fenil.
33. Composto, de acordo com a reivindicação 30,caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-6aralquil.
34. Composto, de acordo com a reivindicação 33,caracterizado pelo fato de que R1 é fenilmetil.
35. Composto caracterizado pelo fato de possuir umaestrutura de fórmula (II)<formula>formula see original document page 43</formula>R1 é selecionado do grupo consistindo de H, Ci-6alquil,Ci-6acil, Ci-6aralquil, Ci-6aracil, Ci-6heteroaracil, ecarbociclil;R2 é selecionado do grupo consistindo de H e C1-salquil;R3 é selecionado do grupo consistindo de H, Ci-6alquil,C1^hidroxialquil, C1^tioalquil, e C1^aralquil;R4 é selecionado do grupo consistindo de H e C1-6alquil, ou R3 e R4 juntos são Ci-6alquil assim formando umanel;R5 é selecionado do grupo consistindo de H e C1-6alquil, C1^hidroxialquil, C1^tioalquil e C;i.-6aralquil, ouR4 e R5 juntos são C1-Salquil-S;W é selecionado de H, B(Yx) (Y2) e CN;Y1 e Y2 são independentemente OH ou um grupo que sejahidrolisável para dar um ácido bórico, ou junto com o átomode boro ao que são ligados para formar um anel de 5 a 8membros que é hidrolisável a um ácido bórico;com a condição que quando W for H, R4 e R5 juntos sãoC1-6alquil-S-Ci-6alquil.
36. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de Ci-6acil e C1^aracil; R3 e W são H; e R4 e R5juntos são Ci-6alquil-S-Ci-6alquil, formando desse modo umanel.
37. Composto, de acordo com a reivindicação 36,caracterizado pelo fato de que R4 e R5 juntos são C2alquil-S-Cxalquil, formando desse modo um anel de cinco membros.
38. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado de grupoconsistindo de Ci-6acil e Ci-6aracil; e R3 e R4 juntos são C1-6alquil, formando desse modo um anel.
39. Composto, de acordo com a reivindicação 38,caracterizado pelo fato de que R3 e R4 juntos são C3alquil,formando desse modo um anel de cinco membros.
40. Composto, de acordo com a reivindicação 35,caracterizado pelo fato de que R3 e R5 são selecionados dogrupo consistindo de H e Ci-6alquil.
41. Composto, de acordo com a reivindicação 40,caracterizado pelo fato de que W é B(Yx) (Y2) .
42. Composto, de acordo com a reivindicação 41,caracterizado pelo fato de que Y1 e Y2 são ambos OH.
43. Composto, de acordo com a reivindicação 42,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de Ci-6acil e Ci-6aracil; R2 e R4 são H; e R3 e R5são C1-6alquil.
44. Composto, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-6acil.
45. Composto, de acordo com a reivindicação 44,caracterizado pelo fato de que R1 é acetil.
46. Composto, de acordo com a reivindicação 43,caracterizado pelo fato de que R1 é Ci-6aracil.
47. Composto, de acordo com a reivindicação 46,caracterizado pelo fato de que R1 é selecionado do grupoconsistindo de fenilcarbonil e (1-naftil)carbonil.
48. Método para tratamento de câncer caracterizadopelo fato de compreender a administração a um mamífero emnecessidade de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umcomposto das reivindicações 1 a 47.
49. Método, de acordo com a reivindicação 48,caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado decâncer epitelial humano e carcinoma de tecido macio.
50. Método, de acordo com a reivindicação 49,caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer epitelialhumano selecionado do grupo consistindo de mama, pulmão denão pequenas células, e coloretais.
51. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato decompreender um composto de qualquer uma das reivindicações 1 a 47; e um diluente ou veículo f armaceuticamenteaceitável.
52. Uso de um composto das reivindicações 1 a 47caracterizado por ser para a fabricação de um medicamentopara o tratamento de câncer.
53. Uso, de acordo com a reivindicação 52,caracterizado pelo fato de que o câncer é selecionado dogrupo consistindo de câncer epitelial humano e carcinoraa detecido macio.
54. Uso, de acordo com a reivindicação 53,caracterizado pelo fato de que o câncer é câncer epitelialhumano selecionado do grupo consistindo de mama, pulmão denão pequenas células, e coloretais.
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