JP5300485B2 - 炎症性疾患および他の疾患の治療のためのプロドラッグとしての新規なペプチダーゼ二重阻害剤 - Google Patents

Description

本発明は、酵素であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）ならびに類似の酵素作用を有するペプチダーゼと、アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）ならびに類似の酵素作用を有するペプチダーゼ（「二重阻害剤」）とを、協調して阻害することができる新規な物質および化合物に関する。さらに、本発明は、ＤＰＩＶとＡＰＮとに対する新規な二重阻害剤を調製するための方法に関する。また、本発明は、医療分野で用いられる上述した新規な化合物にも関する。さらに、本発明は、上述した二重阻害剤を、過剰な免疫応答を示し炎症の発生（ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｇｅｎｅｓｉｓ）を伴う疾病、神経疾患および脳損傷、腫瘍疾患、皮膚病、ＩＩ型糖尿病およびＳＡＲＳの予防および治療に使用することに関する。

酵素であるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ、ＣＤ２６、ＥＣ ３．４．１４．５）は、至るところに存在し、Ｎ末端から２番目のプロリンならびに、頻度は低いがアラニン、あるいは制約付きでセリン、トレオニン、バリンおよびグリシンのような別のアミノ酸での、ペプチドの加水分解を特異的に触媒するセリンプロテアーゼである。ＤＰＩＶと類似の酵素作用を有する酵素の遺伝子ファミリーに属する酵素には特に、ＤＰ ８、ＤＰ ９およびＦＡＰ／セプラーゼがある［Ｔ．チェン（Ｃｈｅｎ）ら：Ａｄｖ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５２４、７９、２００３年］。ＤＰＩＶに類似の基質特異性が、アトラクチン（マハゴニータンパク質）にも認められた［Ｊ．Ｓ．デューク−コーハン（Ｄｕｋｅ−Ｃｏｈａｎ）ら：Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５６、１７１４、１９９６年］。前記酵素は、ＤＰＩＶ阻害剤でも阻害される。

アラニルアミノペプチダーゼ（同じく至るところに存在する）の群に属するものに、主にＩＩ型の膜タンパク質として見られるアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ、ＣＤ１３、ＥＣ ３．４．１１．２）ならびに、細胞質可溶アラニルアミノペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．１１．１４、ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ、アミノ−ペプチダーゼＰＳ、エンセファリン分解アミノペプチダーゼ）がある。アラニルアミノペプチダーゼ（上述のアミノペプチダーゼを含む）は、たとえば亜鉛依存的のように、金属依存的に作用し、ＡＰＮの場合はＮ末端のアラニンを優先してオリゴペプチドのＮ末端アミノ酸でペプチド結合の加水分解を触媒する［Ａ．Ｊ．バレット（Ｂａｒｒｅｔｔ）ら：Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｏ−ｌｙｔｉｃ Ｅｎｚｙｍｅｓ、Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ、１９９８年］。アミノペプチダーゼＮの阻害剤はいずれも細胞質アラニルアミノペプチダーゼも阻害するが、細胞質アミノペプチダーゼの特異的阻害剤が存在する［Ｍ．コモド（Ｋｏｍｏｄｏ）ら：Ｂｉｏｏｒｇ．ａｎｄ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．９、１２１、２００１年］。

どちらの群の酵素についても、異なる細胞系で重要な生物学的機能が証明された。これは、特に免疫系の場合に該当する［Ｕ．レンデッケル（Ｌｅｎｄｅｃｋｅｌ）ら：Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４、１７、１９９９年；Ｔ．カーネ（Ｋａｈｎｅ）ら：Ｉｎｔｅｒｎ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．４、３、１９９９年；Ｉ．ドゥ・メーステル（Ｄｅ Ｍｅｅｓｔｅｒ）ら：Ａｄｖａｎｃ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．５２４、３、２００２年；国際公開第０１／８９，５６９号パンフレット；国際公開第０２／０５３，１７０号パンフレット；国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０７，１９９号明細書］；ニューロン系［国際公開第０２／０５３，１６９号パンフレットおよび独国特許出願第１０３ ３７ ０７４．９号明細書］；線維芽細胞［独国特許出願第１０３ ３０ ８４２．３号明細書］；ケラチノサイト［国際公開第０２／０５３，１７０号パンフレット］；皮脂腺細胞／脂腺細胞［国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０２，３５６号明細書］；腫瘍ならびに、たとえばコロナウイルスなどのウイルス感染［Ｄ．Ｐ．コントイアニス（Ｋｏｎｔｏｙｉａｎｎｉｓ）ら：Ｌａｎｃｅｔ ３６１、１５５８、２００３年］。

内分泌ホルモンであるＧＩＰおよびＧＬＰを特異的に不活性化するＤＰＩＶの機能を端緒として、グルコース代謝異常を処置するための新たな治療概念が開発された［Ｄ．Ｍ．エヴァンス（Ｅｖａｎｓ）：Ｄｒｕｇｓ ５、５７７、２００２年］。

どちらの群の酵素についても、周知の異なる阻害剤がある［Ｄ．Ｍ．エヴァンス（Ｅｖａｎｓ）：Ｄｒｕｇｓ ５、５７７、２００２年およびＭ．−Ｃ．フルニエ−ザルスキ（Ｆｏｕｒｎｉｅ−Ｚａｌｕｓｋｉ）およびＢ．Ｐ．ロケス（Ｒｏｑｕｅｓ）：Ｊ．ラングナー（Ｌａｎｇｎｅｒ）およびＳ．アンソルジ（Ａｎｓｏｒｇｅ）：エクトペプチダーゼ、クルヴェル・アカデミック（Ｋｌｕｗｅｒ Ａｃａｄｅｍｉｃ）／プレナム・パブリッシャーズ（Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ）、第５１ページ、２００２年に概要が記載されている］。

アラニルアミノペプチダーゼとジペプチジルペプチダーゼＩＶの単独阻害ならびに類似の基質特異性を有する酵素の阻害、特に、両方の酵素群に属する酵素の同時阻害によって、免疫細胞のＤＮＡ合成が大きく阻害されることになる。よって、細胞の繁殖が大きく阻害され、なおかつ、サイトカインの産生が変化し、特に（免疫調節作用性）ＴＧＦ−β１の誘導［国際公開第０１／８９，５６９号パンフレット；国際公開第０２／０５３，１７０号パンフレット］ならびに、インターロイキン−４（ＩＬ−４）などのＴＨ１およびＴＨ２型炎症性サイトカインの生成および放出の阻害［国際公開第０２／０５３，１７０号パンフレットおよび独国特許出願第１０１ ０２ ３９２．８号明細書］が起こる。アラニルアミノペプチダーゼの阻害剤は、調節性Ｔ細胞（Ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ Ｔ‐Ｃｅｌｌ）にてＴＧＦ−β１を強く誘導する［国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０７，１９９号明細書］。ニューロン系では、急性および慢性の脳損傷の進行の低減または遅滞が、両方の酵素系の阻害によるものであることが実証された［国際公開第０２／０５３，１６９号パンフレットおよび独国特許出願第１０３ ３７ ０７４．９号明細書］。さらに、線維芽細胞［独国特許出願第１０３ ３０ ８４２．３号明細書］、ケラチノサイト［国際公開第０２／０５３，１７０号パンフレット］および脂腺細胞［国際特許出願第ＰＣＴ／ＥＰ ０３／０２，３５６号明細書］については、アラニルアミノペプチダーゼＮとＤＰＩＶの同時阻害によって、これらの細胞の増殖とサイトカイン産生の変化が阻害されることも実証された。

このことから、アラニルアミノペプチダーゼおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶならびに類似の作用を有する酵素が、異なる臓器および細胞系で重要な生物学的中心機能を担っており、かつ、両方の群の酵素を同時阻害することが、多くの場合は慢性である、さまざまな疾患を処置するための新しい効果的な治療原理となるという、意外な事実が得られる。

許容された動物モデルにおいて、本願出願人はまず、特に前記ペプチダーゼの両方の群に属する阻害剤の同時投与によって、異なる細胞系の成長が阻害され、かつ慢性炎症性過程および脳損傷の過剰な免疫応答が生体内においても抑制されることを示すことができた［国際公開第０１／８９，５６９号パンフレット］。周知の単一の阻害剤を単独投与すると、効果が落ちる。

現時点までで報告されている結果は、主にアラニルアミノペプチダーゼＮおよびジペプチジルペプチダーゼＩＶのみの周知の阻害剤で得られたものであって、文献にも記載されており、ある程度は商業入手可能であるが、特に両方の群に属する阻害剤の組み合わせで商業入手可能である。

意外なことに、新規の、主に非ペプチド系の低分子量物質が見いだされたが、これはプロドラッグとして利用できるものであり、また、生理学的および病理学的条件下で、有効な薬剤または有効な薬剤の混合物と反応し、アラニルアミノペプチダーゼＮおよび類似の基質特異性を有する酵素と、ジペプチジルペプチダーゼＩＶおよび類似の基質特異性を有する酵素とを、二重に阻害する。−Ｓ−Ｓ−または−Ｓｅ−Ｓｅ−架橋の還元、好ましくは細胞チオール（−ＳＨ−基を有する化合物）によってプロドラッグの転換がなされる。

ゆえに、本願明細書で開示するような型のプロドラッグは、好ましくは細胞および組織で作用する。さらに、前記プロドラッグを用いることで、血漿中の遊離ペプチダーゼに結合することにより、阻害剤の阻害能が発揮されないようにすることも可能である。

よって、本発明は、Ａｌａ−ｐ−ニトロアニリドを切断するペプチダーゼならびにＧｌｙ−Ｐｒｏ−ｐ−ニトロアニリドを切断するペプチダーゼを特異的に阻害でき、よって、両方の群に属するペプチダーゼの協調阻害能を一物質のみで兼ね備えた新規な物質に関する。

さらに、本発明は、過剰な免疫応答を伴う疾患（自己免疫疾患、アレルギーおよび移植片拒絶反応、敗血病）、動脈硬化、神経疾患、脳損傷および皮膚病（特に、ざ瘡および乾癬）を含む他の慢性炎症性疾患、腫瘍疾患および特定のウイルス感染（特に、ＳＡＲＳ）ならびにＩＩ型糖尿病疾患の予防および治療に、そのままでも利用できるが、他の物質の開始材料としても利用できる新規な物質に関する。

本発明は、一般式（１）および（２）、すなわち
［式１］
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ’−Ａ’（１）および
［式２］
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）
（式中、−ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよく、残基

であり、式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮであり、^＊はキラル炭素原子を示し、
ＢおよびＢ’は同一であっても異なっていてもよく、Ｏ、ＮまたはＳ含有または非含有の、非置換または置換された、非分枝または分枝状のアルキレン残基、シクロアルキレン残基、アラルキレン残基、ヘテロシクロアルキレン残基、ヘテロアリールアルキレン残基、アリールアミドアルキレン残基、ヘテロアリールアミドアルキレン残基、非置換または一置換または多置換アリーレン残基またはヘテロアリーレン残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する）であり、
Ｄは、−Ｓ−Ｓ−または−Ｓｅ−Ｓｅ−であり、
Ｅは、官能基−ＣＨ_２−^＊ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^９であり、式中、Ｒ^９は、Ｏ、ＮまたはＳ含有または非含有の、非置換または置換された、非分枝または分枝状のアルキル残基、シクロアルキル残基、アラルキル残基、ヘテロシクロアルキル残基、ヘテロアリールアルキル残基、アリールアミドアルキル残基、ヘテロアリールアミドアルキル残基、非置換または一置換または多置換アリール残基またはヘテロアリール残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する）であり、^＊はキラル炭素原子を示す）の化合物、
または、その有機酸および／または無機酸との酸付加塩に関する。

一般式（１）および（２）で表される化合物の好ましい実施形態は、特許請求の範囲に記載されているものである。

本発明はまた、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、ＤおよびＥが先に詳細に述べた意味を有する、下記の一般的な合成スキームに基づいて、一般式（１）および（２）の化合物を調製する方法にも関するものであり、以下の合成スキーム１では、

一般式

（式中、（ＳＧ）は保護基であり、

がＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、式

の得られた縮合生成物を、一般式

（式中、

はＢの構造要素である）の化合物で変換して得られる反応生成物を、保護基（ＳＧ）から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ’−Ａ’（１）（式中、ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよく、ＢおよびＢ’は同一であっても異なっていてもよく、式中、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’およびＤは上述の意味を有していてもよい）の化合物に変換するか；
一般式

（式中、（ＳＧ）が保護基であり、

がＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、得られる式

の縮合生成物を、一般式

（式中、

はＢの構造要素である）の化合物で変換し、得られる反応生成物を、一般式
［化１１］
ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−（Ｒ^９）
の化合物で変換し、保護基（ＳＧ）から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは上述の意味を有していてもよい）の化合物に変換するか；
一般式

（式中、（ＳＧ）は保護基であり、

はＢの構造要素であり、Ｚはチオール交換のための−Ｓ−Ｓ−基を活性化させる残基である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、式

の得られた縮合生成物を、一般式
[化１５]
ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−（Ｒ^９）
の化合物で変換し、保護基（ＳＧ）から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは上述の意味を有していてもよい）の化合物にするか；
一般式

（式中、ＳＧは保護基であり、

はＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、得られた反応生成物を、一般式
[化１８]
ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−Ｒ^９
の化合物で一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは上述の意味を有していてもよい）の化合物に変換するか；
一般式

（式中、ＳＧは保護基であり、

はＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、得られた反応生成物を、保護基から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ’−Ａ’（１）（式中、ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよく、ＢおよびＢ’は同一であっても異なっていてもよく、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’およびＤは上述の意味を有していてもよい）の化合物に変換するか、または一般式

（式中、（ＳＧ）は保護基であり、

はＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、式

の得られた縮合生成物を、一般式

（式中、

はＢの構造要素であり、Ｚは、チオール交換のための−Ｓ−Ｓ−基を活性化させる残基であり、（ＳＧ）は保護基である）の化合物で変換し、式

の得られた反応生成物を、一般式
［化２６］
ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−（Ｒ^９）
の化合物で変換し、保護基（ＳＧ）から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは上述の意味を有していてもよい）の化合物にする。

本発明はまた、医薬品に用いられる、上述の、かつ以下に詳細に述べる一般式（１）および（２）の化合物に関する。

さらに、本発明は、阻害剤前駆体または阻害剤プロドラッグである、上述の、かつ以下に詳細に述べる一般式（１）および（２）の化合物に関する。

好ましい実施形態は、特許請求の範囲に記載されているものである。

さらに、本発明は、上述の、かつ以下に詳細に述べる一般式（１）および（２）の少なくとも１種の化合物の、動脈硬化を含む過度の免疫応答および炎症的な発症を伴う疾患、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患およびウイルス疾患ならびにＩＩ型糖尿病の予防および治療への使用に関する。

本発明は、上述の、かつ以下に詳細に述べる一般式（１）および（２）の化合物のうちの少なくとも１種の、動脈硬化を含む過度の免疫応答および炎症的な発症を伴う疾患、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患およびウイルスによる疾患ならびにＩＩ型糖尿病の予防および治療用の薬剤の調製への使用にも関する。

このような使用の好ましい実施形態が、特許請求の範囲に記載されている。

さらに、本発明は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの少なくとも１種の阻害剤を、一般式（１）および（２）の化合物のうちの少なくとも１種から、以下の詳細な説明に従って生成する方法に関し、一般式（１）および（２）の少なくとも１種の化合物は、細胞および組織に存在するものとしてこれを還元条件に曝露した、以下の詳細な説明を許容する。

この方法の好ましい実施形態は、特許請求の範囲に記載されているものである。

本発明は、特許請求の範囲および以下の詳細な説明に記載されている、一般式（１）および（２）のうちの少なくとも１種の化合物のうちの少なくとも１種を、任意に１種以上の製薬的または化粧品的に許容可能な担体、補助化合物および／またはアジュバントと一緒に含む、医薬品または化粧用調製物にも関するものである。

本発明によれば、この新たな化合物は、一般式（１）または（２）
[式１]
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ’−Ａ’（１）
[式２]
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）
のいずれかで表される。

意外なことに、前記式の化合物自体に、後述する酵素に対する阻害作用があり、さらに、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、アラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤である化合物と限定条件下で反応することが見いだされた。

「ジペプチジルペプチダーゼＩＶ」（ＤＰＩＶ、ＣＤ２６、ＥＣ ３．４．１４．５）という用語を使用して、以下の説明および特許請求の範囲では、ペプチドのＮ末端から２番目のプロリンで、これよりは頻度は低いがアラニンで、さらには制約付きでそれぞれ、セリン、トレオニン、バリンおよびグリシンのような他のアミノ酸での、ペプチド結合の加水分解を特異的に触媒するセリンプロテアーゼが認識される。

「ジペプチジルペプチダーゼＩＶと類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」という表現を使用して、本件明細書および特許請求の範囲では、Ｎ末端から２番目のプロリンまたはアラニンでのペプチドの加水分解を特異的に触媒するペプチダーゼが認識される。ジペプチジルペプチダーゼＩＶと類似の酵素作用を有するペプチダーゼの例としては、本発明をこれらに限定することなく、ＤＰ ８、ＤＰ ９およびＦＡＰ／セプラーゼがあげられる［Ｔ．チェン（Ｃｈｅｎ）ら、上掲］およびアトラクチン（マハゴニータンパク質）［Ｊ．Ｓ．デューク−コーハン（Ｄｕｋｅ−Ｃｏｈａｎ）ら、上掲］。

「アラニルアミノペプチダーゼＮ」（ＡＰＮ、ＣＤ１３、ＥＣ ３．４．１１．２）という用語を使用して、本件明細書および特許請求の範囲では、金属（亜鉛）依存的に作用し、ペプチドのＮ末端アミノ酸、好ましくはＮ末端のアラニンでのペプチド結合の加水分解を特異的に触媒するプロテアーゼが認識される。

「アラニルアミノペプチダーゼＮと類似の酵素作用を有するペプチダーゼ」という表現を使用して、本件明細書および特許請求の範囲では、ＡＰＮのように、金属依存的に作用し、ペプチドのＮ末端アミノ酸、好ましくはＮ末端のアラニンでペプチド結合の加水分解を特異的に触媒するペプチダーゼが認識される。アラニルアミノペプチダーゼＮと類似の酵素作用を有するペプチダーゼの一例として、本発明をこれらに限定することなく、細胞質可溶アラニルアミノペプチダーゼ（ＥＣ ３．４．１１．１４、ピューロマイシン感受性アミノペプチダーゼ、アミノペプチダーゼＰＳ、エンセファリン分解アミノペプチダーゼ）［Ａ．Ｊ．バレット（Ｂａｒｒｅｔ）ら、上掲］があげられる。

「阻害剤」という用語を使用して、本件明細書および特許請求の範囲では、天然由来、合成由来または天然由来で合成の修飾を施したこのような化合物が、酵素または酵素群への調節作用、特に阻害作用を有するものとして認識される。調節作用は、上述した広い定義の用語「阻害」を限定することなく、ほとんどの異なる作用に基づくものであり得る。本発明による好ましい阻害剤は、酵素への阻害作用を有する阻害剤であり、一層好ましくは酵素群への阻害作用を有する阻害剤であり、たとえば、先に定義したようなジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）およびジペプチジルペプチダーゼＩＶと類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、またはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）への阻害作用を有する阻害剤のそれぞれについて、およびアラニルアミノペプチダーゼＮと類似の酵素作用を有するペプチダーゼへの阻害作用を有する阻害剤である。

「前駆体」という用語を使用して、本件明細書および特許請求の範囲では、天然に発生するまたは合成または天然に発生するが合成的に修飾された化合物が認識され、ここから定義された条件下で他の化合物を化学的に誘導することが可能である。このように、阻害剤前駆体は、阻害剤に対して体系的に反応可能な天然または合成由来の化合物もしくは天然物であるが、合成的に修飾された化合物であるとして認識される。

「プロドラッグ」という用語を使用して、本件明細書および特許請求の範囲では、天然に存在する、もしくは合成または天然に存在するが合成的に修飾された化合物が認識され、ここから、定義された条件下、好ましくは生理学的または病理学的条件下で他の化合物を化学的に誘導することが可能であり、その結果、これらの他の化合物は、開始物質とは質的および／または量的に異なる薬理学的作用を発現する。このように、阻害剤プロドラッグは、好ましくは生理学的または病理学的条件下、さらに好ましくはたとえばヒトなどの哺乳動物の生理学的または病理学的条件下で、阻害作用を有する新たな物質と体系的に反応可能な天然または合成由来の化合物、もしくは天然であるが合成的に修飾された化合物であるとして認識される。これは、プロドラッグそれ自体が、定義された薬理学的（たとえば阻害）作用を有する薬剤に変換される前に、薬理学的作用を発現する（たとえば上述の２つの酵素のうち、一方を阻害する）ことを排除するものではない。哺乳動物またはヒトそれぞれでのプロドラッグの薬剤への変換条件は、たとえばヒトなどの哺乳動物の生理学的周囲あるいは、たとえばヒトなどの哺乳動物の体に規則的に存在するような類のものであり得る。あるいは、このような生理学的条件は、たとえば疾患パターンで存在するような、たとえば定義された生理学的条件などの定義された条件でのみ、たとえばヒトなどの哺乳動物で存在し得るものであってもよく、または、たとえば（制限なく）たとえば人間の生物体などの哺乳動物の生物体への医療的な影響などの、外部の影響によって誘導または引き起こすことが可能なものであってもよい。

同一であっても異なっていてもよい、上述の一般式（１）および（２）ＡおよびＡ’の化合物は、残基

であり、式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮであり、^＊はキラル炭素原子である。特に好ましいのは、本発明によれば、化合物または一般式（１）（式中、ＡとＡ’とは同一である）ならびに一般式（１）および（２）の化合物（上述したＡは残基を示し、ＸはＳ、ＣＨ_２またはＣＨ_２ＣＨ_２であるおよび／またはＹはＨまたはＣＮである）である。

本発明のさらに好ましい実施形態では、一般式（１）および（２）のこのような化合物は、^＊で示されるキラル炭素原子がＳ−配置またはＬ−配置のいずれかである、特に有効な阻害剤のプロドラッグである。

上述の一般式（１）および（２）の化合物では、ＢおよびＢ’は同一または異なっていることも可能であり、Ｏ、ＮまたはＳ含有または非含有の、非置換または置換された、非分枝または分枝状のアルキレン残基、シクロアルキレン残基、アラルアルキレン残基、ヘテロシクロアルキレン残基、ヘテロアリールアルキレン残基、アリールアミドアルキレン残基、ヘテロアリールアミドアルキレン残基、非置換、一置換または多置換のアリーレン残基またはヘテロアリール残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する）を含む残基である。

「アルキル残基」という用語を使用して、本件明細書および特許請求の範囲では、水素原子が炭素原子に結合して、単結合で互いに結合した炭素原子でできた一価の直鎖状（「非分枝」）または分枝状の残基が認識される。このように、アルキル残基は、本発明によれば、一価の飽和炭化水素残基である。好ましくは、一般式（１）および（２）の化合物におけるアルキル残基は、１から１８個の炭素原子を含み、よって、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルといった残基、さらには、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシルおよびオクタデシルといった残基の多数の異なる直鎖状および分枝状の異性体から選択される。特に好ましいのは、１から１２個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状のアルキル残基であり、１から６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状のアルキル残基がさらに一層好ましい。最も好ましいのは、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチル残基である。

したがって、本件明細書および特許請求の範囲では、「アルケニル残基」および「アルキニル残基」という用語は、任意ではあるが分子内の定義された位置でそれぞれ単結合および少なくとも１つの二重結合または三重結合によって互いに結合した炭素原子である、一価の直鎖状（「非分枝」）または分枝状の残基（水素原子は炭素原子の残りの結合に結合）が、少なくとも２個の炭素原子であり最大１８個の炭素原子を有するものとして認識される。このような残基は、たとえば、好ましくはビニル残基またはアリール残基である。しかしながら、炭素−炭素多結合含有残基は前記残基に限定されない。

本件明細書および特許請求の範囲では、「アルキレン残基」という用語は、水素原子が炭素原子に結合した状態で単結合によって互いに結合した炭素原子である、二価の直鎖状（「非分枝」）または分枝状の残基であるとして認識される。このように、アルキレン残基は、本発明によれば、二価の飽和炭化水素残基である。好ましくは、一般式（１）および（２）の化合物のアルキレン残基は、１から１８個の炭素原子を含み、よって、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、２，２−プロピレン、１，２−プロピレン残基ならびに、ブチレン、ペンチレン、ヘキシレン、ヘプチレン、オクチレン、ノニレン、デシレン、ウンデシレン、ドデシレン、トリデシレン、テトラデシレン、ペンタデシレン、ヘキサデシレン、ヘプタデシレンおよびオクタデシレン残基の、多数の異なる直鎖状および分枝状の異性体から選択される。特に好ましいのは、１から１２個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状のアルキレン残基であり、１から６個の炭素原子を有する直鎖状および分枝状のアルキレン残基が最も好ましい。最も好ましいのは、メチレン、エチレン、ｎ−プロピレン、２，２−プロピレン、１，２−プロピレン残基ならびに多数の異なるブチレン異性体である。

本発明によれば、一般式（１）および（２）の化合物の一部であり得るアルキル残基および／またはアルキレン残基において、炭素原子の鎖は、Ｏ原子、Ｎ原子またはＳ原子で断続されていてもよい。このように、鎖の途中に、１つ以上の−ＣＨ_２−基の代わりに、−Ｏ−、−ＮＨ−および−Ｓ−の１つ以上の官能基が存在することもあるが、通常は官能基−Ｏ−、−ＮＨ−および／または−Ｓ−のうちの２つが鎖中で互いに続くことはない。前記１つ以上の官能基−Ｏ−、−ＮＨ−または−Ｓ−を分子の任意の位置に挿入することが可能である。好ましくは、その種類のヘテロ基が存在する場合には、同じ種類の官能基が分子内に存在する。

さらに別の実施形態では、一般式（１）および（２）の化合物における直鎖状ならびに分枝状のアルキル残基またはアルキレン残基を、本発明により、１つ以上の置換基、好ましくは１つの置換基で置換してもよい。置換基は、炭素原子で形成される主鎖のどこに位置していてもよく、好ましくは、本発明をこれに限定することなく、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロゲン原子（塩素および臭素が特に好ましい）、１から６個のＣ原子を有するアルキル基（各々、１から４個のＣ原子を有するアルキル基が特に好ましい）、アルキル残基中に１から６個のＣ原子を有するアルコキシ基（１から３個のＣ原子を有するアルキル残基が好ましい）、非置換であるか、互いに独立した１から６個のＣ原子（好ましくは１から３個のＣ原子）を含有する１個または２個のアルキル残基を有する、置換アミノ基、カルボニル基およびカルボキシル基からなる群から選択可能である。後者はまた、アルキル残基に１から６個の炭素原子を有するアルコールとのエステルまたは塩の形でも存在し得るものであり、よって、「カルボキシル基」という用語には、一般構造−ＣＯＯ⁻Ｍ^＋（Ｍ＝アルカリ金属原子などの一価の金属原子あるいは、アルカリ土類金属原子のように二価の金属原子と部分的に等価な物などの多価金属原子の適切な等価物）であるか、一般構造−ＣＯＯＲ_ｘ（Ｒ_ｘ＝１から６個の炭素原子を有するアルキル基）である官能基を含む。置換用のアルキル基は、先に詳細に述べたアルキル基から選択され、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｉ−プロピル基、ｎ−ブチル基、ｉ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基またはｔｅｒｔ−ブチル基が特に好ましい。アルコキシ基は、炭素原子で形成される主鎖にＯ原子を介して結合する、上記にて定義した意味でのアルキル基である。これらは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ；ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ残基からなる群から選択される。アミノ基は、一般構造−ＮＲ_ｘＲ_ｙの官能基であり、式中、残基Ｒ_ｘおよびＲ_ｙは互いに独立であってもよく、水素または１から６個の炭素原子、特に好ましくは１から３個のＣ原子を有するアルキル基（上述した定義による）を示し、残基Ｒ_ｘとＲ_ｙとは互いに同一であっても異なっていてもよい。置換基として特に好ましいこのようなアミノ基は、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）および−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２である。「アミノ基」という用語はまた、有機酸または無機酸（構造Ｒ_ｘＲ_ｙＲ_ｚＮ^＋Ｑ⁻の残基（式中、Ｒ_ｘ、Ｒ_ｙおよびＲ_ｚは同一であっても異なっていてもよく、好ましくは同一であり、Ｒ_ｘおよびＲ_ｙは上記で定義した意味を有することがあり、これらの残基のうちの少なくとも１つが有機酸または無機酸との四級化からの水素であり、Ｑは有機酸または無機酸の酸からの酸残基である））との塩形成による、または（これに限定することなく）アルキルハロゲン化物などの分野の当業者には周知の好適な四級化試薬との塩形成による、第四級アンモニウムイオンとして存在する、上記で定義した構造の官能基も含む。

本件明細書および特許請求の範囲では、「シクロアルキル」という用語は、閉じた環の形で互いに結合した−ＣＨ_２−基の非置換または置換された一価の残基に用いられる。本発明によれば、前記環は、好ましくは環を形成する３から８個の原子を含むものであってもよく、および炭素原子を排他的に含むか、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ_ｘ−（式中、Ｒ_ｘは水素または（先に定義したような）１から６個の炭素原子を有するアルキル残基である）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むものであってもよい。環にヘテロ原子が挿入される場合、前記ヘテロ原子は（２個以上のヘテロ原子の場合）、同一であっても異なっていてもよい。好ましくは、ヘテロ原子が存在する場合、環には１個のヘテロ原子が挿入される。純粋に炭素環式の環で特に好ましいのは、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロペンタジエニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプチル、シクロヘプテニル、シクロヘプタジエニルおよびシクロヘプタトリエニル残基である。本発明の別の実施形態ではヘテロシクロアルキル残基と呼ばれることも多いシクロアルキル残基を含むヘテロ原子の例として、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル残基を含む。

炭素環式または複素環式のシクロアルキル残基での考え得る置換基については、好ましくは、本発明をこれに限定することなく、直鎖アルキル基について上述した群の置換基から選択可能である。シクロアルキル基に対する特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ；ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）および−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、カルボニルおよびカルボキシル基である。

本件明細書および特許請求の範囲では、「シクロアルキレン」という用語は、閉じた環に結合した−ＣＨ_２−基の非置換または置換された二価の残基に用いられる。本発明によれば、これらは好ましくは環に３から８個の原子を含むことが可能であり、排他的に炭素原子からなるものであっても、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ_ｘ−（式中、Ｒ_ｘは水素または１から６個の炭素原子を有する（先に定義したような）アルキル残基である）から選択される１個以上のヘテロ原子を含むものであってもよい。純粋に炭素環式の環のうち特に好ましいのは、シクロペンチレン、シクロペンテニレン、シクロペンタジエニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキセニレン、シクロヘキサジエニレン、シクロヘプチレン、シクロヘプテニレン、シクロヘプタジエニレンおよびシクロヘプタトリエニレン残基である。また、シクロアルキル残基に関して先に定義したヘテロ環状基が、官能基「Ｂ」として二価の残基の形で一般式（１）および（２）の化合物に見られることもあり、特に好ましいのは、１つの官能基−Ｏ−または−ＮＲ_ｘ−が環に挿入されたこのような環式の二価の残基である。これらの場合、どちらの原子価も環中の任意のＣ原子に局在する。好ましくは、１個のヘテロ原子または２個のヘテロ原子が環に挿入され、このような官能基の特に好ましい実施形態では、テトラヒドロフラン、ピロリジン、ピラゾリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピペラジンおよびモルホリンから二価の残基が誘導される。

これらの炭素環式または複素環式シクロアルキレン残基での考え得る置換基は、好ましくは、本発明をこれに限定することなく、直鎖アルキル基について上述した群の置換基から選択可能である。シクロアルキレン基での特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ；ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）および−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、カルボニルおよびカルボキシル基である。

「アリール残基」という用語を使用して、本件明細書および特許請求の範囲では、非置換であっても置換されていてもよい、芳香族の特徴（環軌道のπ電子系が４ｎ＋２個）を有する環状分子から誘導される一価の炭化水素残基が認識される。このようなアリール残基の環構造は、環が１つの５員環、６員環または７員環構造であってもよく、互いに結合した２つ以上の（「環化した」）環で形成される構造であってもよく、環化した環の環員、特にＣ原子は同一数であっても異なる数であってもよい。２つ以上の環が互いに縮合してなる系の場合、ベンゾ縮合環すなわち、環のうちの少なくとも１つが芳香族で排他的にＣ原子を含有する６員環（フェニル環）である環系が特に好ましい。アリール環の典型的ではあるが限定するものではない例として、シクロペンタジエニル残基（Ｃ_５Ｈ_５ ⁻）（５員環）、フェニル残基（６員環）、シクロヘプタトリエニル残基（Ｃ_７Ｈ_７ ^＋）（７員環）ナフチル残基（２つの環化６員環を含む環系）ならびにアントラセンおよびフェナントレンから誘導される一価の残基（３つの環化６員環）である。本発明によれば、最も好ましいアリール残基はフェニル残基およびナフチル残基である。

炭素環式アリール残基の考え得る置換基については、好ましくは、本発明をこれらの置換基に限定することなく、直鎖アルキル基について上述した群の置換基から選択可能である。アリール基に対する特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ；ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシおよびｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）および−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、カルボニルおよびカルボキシル基である。互いに同一であっても異なっていてもよい、同じ種類の１つ以上の置換基は、本発明によれば、１個のアリール残基に結合可能である。アリール環（系）での置換位置については、任意に選択可能である。

アリール残基の場合と同様の定義が、「アリーレン残基」という用語の定義に関して本件明細書および特許請求の範囲に適用される。この点について、任意の２つの炭素原子に挿入することが可能である二価の残基である点を除いて、元素組成、その選択肢およびその置換基がアリール残基について上述の定義と同様の、二価の残基が認識される。

本件明細書および特許請求の範囲では、「ヘテロアリール残基」という用語、環構造が分子の芳香族の特徴を失わずに、好ましくはＯ、ＮまたはＳといった官能基から１個以上のヘテロ原子を含む、（上述した定義による）アリール残基が認識される。本発明によれば、ヘテロアリール残基は、非置換であっても置換されていてもよい。このようなヘテロアリール残基の環構造は、環が１つである５員環、６員環または７員環構造であってもよく、あるいは、互いに結合した２つ以上の（「環化」）環で形成される構造であってもよく、環化した環は、環員数が同一であっても異なっていてもよい。ヘテロ原子は、１つの環のみにあってもよく、環系の２つ以上の環にあってもよい。ヘテロアリール残基は、好ましくは１つまたは２つの環からなる。２つ以上の環が互いに縮合してなる系の場合、ベンゾ縮合環すなわち、環のうちの少なくとも１つが芳香族炭素環式（すなわちＣ原子のみを含む）の６員環である環系が特に好ましい。特に好ましいヘテロアリール残基は、フラニル、チオフェニル、ピリジル、インドリル、クマロニル、チオナフテニル、チノリニル（ベンゾピリジル）、チナゾリニル（ベンゾピリミジニル）およびチノキシリニル（ベンゾピラジニル）から選択される。

これらのヘテロアリール残基での考え得る置換基については、本発明をこれらの置換基に限定することなく、好ましくは、直鎖アルキル基について上述した群の置換基から選択可能である。ヘテロアリール基に対する特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ；ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）および−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、カルボニルおよびカルボキシル基である。互いに同一であっても異なっていてもよい、同じ種類の１つ以上の置換基は、本発明によれば、１個のヘテロアリール残基に結合していてもよい。ヘテロアリール環（系）での置換位置については、任意に選択可能である。

ヘテロアリール残基の場合と同様の定義が、「ヘテロアリーレン残基」という用語の定義に関して本件明細書および特許請求の範囲に適用される。この点について、環もしくは環系それぞれの任意の２個の炭素原子または窒素原子でも挿入を行うことが可能な二価の残基である点を除いて、一般組成物および選択肢および置換基が「ヘテロアリール残基」について上述した定義と同様の、二価の残基が認識される。

本件明細書の文脈および特許請求の範囲では、「アラルキル残基」、「ヘテロアリールアルキル残基」、「ヘテロシクロアルキル残基」、「アリールアミドアルキル残基」およびヘテロアリールアミドアルキル残基」という用語は、その結合のうちの１つで、アリール残基（上述の一般的かつ具体的な定義による）、ヘテロアリール残基（上述の一般的かつ具体的な定義による）、ヘテロシクリル残基（ヘテロ原子で置換されたシクロアルキル残基の上述の一般的かつ具体的な定義による）アリールアミド残基（以下の一般的かつ具体的な定義による）またはヘテロアリールアミド残基（以下の一般的かつ具体的な定義による）で置換される、上述の一般的かつ具体的な定義によるアルキル残基（または、特にアルキレン残基）を意味する。これらの残基は、非置換または置換されたものであってもよい。

本発明の好ましい実施形態では、アラルキル残基は、アリール残基がフェニル残基、置換フェニル残基、ナフチル残基または置換ナフチル残基であり、アルキル（アルキレン）基が１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状である、同じ種類の残基である。極めて特徴的かつ都合のよい方法で、残基であるベンジル、フェネチル、ナフチルメチルおよびナフチルエチルをアラルキル残基として利用することが可能であり、このうちベンジル残基が特に好ましい。

アラルキル残基のアリール基での考え得る置換基については、本発明をこれらの置換基に限定することなく、好ましくは、直鎖アルキル基について上述した群の置換基から選択可能である。アラルキル残基のアリール基に対する特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ；ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）および−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、カルボニルおよびカルボキシル基である。本発明によれば、互いに同一であっても異なっていてもよい同じ種類の１つ以上の置換基を、アラルキル残基の１つのアリール基に結合させることが可能である。アリール環（系）での置換位置については、任意に選択可能である。

本発明の好ましい実施形態では、ヘテロアルキル残基とは、本発明によるヘテロアリールアルキル残基のヘテロアリール残基が置換され、アルキレン基が１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状である残基である。このようなヘテロアリール残基の環構造は、２つまたは３つ以上の（「環化」）環が互いに結合した１つの環または構造のある環構造であり得るが、ここで、環化した環の環員は同一数であっても異なる数であってもよい。ヘテロ原子は環系の１つ以上の環に起こり得る。ヘテロアリールアルキル残基のヘテロアリール残基は、好ましくは１つまたは２つの環からなる。互いに縮合された２つ以上の環を含むヘテロアリールアルキル系の場合、ベンゾ縮合環すなわち、環のうちの少なくとも１つが芳香族炭素環式６員環である環系が特に好ましい。特に好ましいヘテロアラルアルキル残基は、フラニルメチルおよびフラニルエチル、チオフェニルメチルおよびチオフェニルエチル、ピリジルメチルおよびピリジルエチル、インドリルメチルおよびインドリルエチル、クマロニルメチルおよびクマロニルエチル、チオナフテニルメチルおよびチオナフテニルエチル、チノリニル−（ベゾピリジル−）メチルおよびチノリニル−（ベゾピリジル−）エチル、チナゾリニル−（ベンゾピリミジニル）およびチノキシリニル−（ベンゾピラジニル−）メチルおよび−エチルから選択される。

ヘテロアリールアルキル残基のこれらのヘテロアリール基での考え得る置換基については、本発明をこれに限定することなく、好ましくは、直鎖アルキル基について上述した群の置換基から選択可能である。ヘテロアリール基に対する特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ；ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）および−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、カルボニルおよびカルボキシル基である。本発明によれば、互いに同一であるかまたは異なっていることも可能である、同じ種類の１つ以上の置換基を、ヘテロアリールアルキル残基に結合させることが可能である。ヘテロアリール環（系）での置換位置については、任意に選択可能である。

本発明の好ましい実施形態では、ヘテロシクロアルキル残基は、−Ｏ−、−Ｓ−および−ＮＲ_ｘ−（式中、Ｒ_ｘは水素または（先に定義したような）１から６個の炭素原子を有するアルキル残基であり、ヘテロシクロアルキル残基のアルキル（アルキレン）基は１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状である）から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、上述の一般的かつ具体的な定義によるシクロアルキル残基である。２個以上のヘテロ原子が環に挿入される場合、これらは同一であるかまたは異なっていることも可能である。好ましくは、１個のヘテロ原子が環に取り込まれる。ヘテロシクロアルキル残基とも呼ばれる、ヘテロ原子を含むシクロアルキル残基の好ましい例は、本発明のさらに他の実施形態では、テトラヒドロフラニル、ピロリニジル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびモルホリニル基である。

これらのヘテロシクロアルキル残基での考え得る置換基については、好ましくは、本発明をこれらの置換基に限定することなく、直鎖アルキル基について上述した群の置換基から選択可能である。ヘテロアリール基に対する特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ；ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）および−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、カルボニルおよびカルボキシル基である。本発明によれば、互いに同一であっても異なっていてもよい、同じ種類の１つ以上の置換基を、１個のヘテロシクロアルキル残基に結合させることが可能である。ヘテロシクロアルキル環（系）での置換位置については、任意に選択可能である。

「アリールアミドアルキル残基」および「ヘテロアリールアミドアルキル残基」という用語を使用して、本件明細書および特許請求の範囲では、一般式Ａｒ−ＮＲ_ｘ−Ｃ（＝Ｏ）−または一般式Ａｒ−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＲ_ｘ−（式中、Ｒ_ｘは水素または１から６個の炭素原子を有するアルキルであり、Ａｒは、上述の一般的または具体的な定義による任意のアリール残基またはヘテロアリール残基である）のアリールアミド残基またはヘテロアリールアミド残基によって、その結合のうちの１つで置換される、上述の一般的かつ具体的な定義によるアルキル残基（より厳密には、アルキレン残基）が認識される。これらのアリール残基またはヘテロアリール残基は、非置換であってもよく、置換されたものであってもよい。アリールアミドアルキル残基の好ましい例としては、本発明を限定することなく、２−、３−または４−安息香酸−アミノ−ｎ−ブチル残基、もしくは２−ニトロ−３−、−４−、−５−または−６−安息香酸−アミド−ｎ−ブチル残基である。ヘテロアリールアミドアルキル残基の好ましいが限定的ではない例としては、２−、４−、５−または６−ピリジン−３−炭素酸−アミド−ｎ−ブチル残基である。

これらのアリールアミドアルキル残基およびヘテロアリールアミドアルキル残基での考え得る置換基については、好ましくは、本発明をこれらの置換基に限定することなく、直鎖アルキル基について上述した群の置換基から選択可能である。アリールアミドアルキル残基およびヘテロアリールアミドアルキル残基のアリール基またはヘテロアリール基に対する特に好ましい置換基は、−Ｃｌ、−Ｂｒ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉ−プロピル、ｎ−ブチル、ｉ−ブチル、ｓｅｃ−ブチルまたはｔｅｒｔ−ブチル、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、ｉ−プロポキシ；ｎ−ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、−ＮＨ_２、−ＮＨ（ＣＨ_３）、−Ｎ（ＣＨ_３）_２、−ＮＨ（Ｃ_２Ｈ_５）および−Ｎ（Ｃ_２Ｈ_５）_２、カルボニルおよびカルボキシル基である。本発明によれば、互いに同一であるかまたは異なっていることも可能である、同じ種類の１つ以上の置換基を、アリールアミドアルキル残基またはヘテロアリールアミドアルキル残基のアリール基またはヘテロアリール基に結合させることが可能である。芳香族環（系）での置換位置については、任意に選択可能である。

アラルキル残基、ヘテロアリールアルキル残基、ヘテロシクロアルキル残基、アリールアミドアルキル残基およびヘテロアリールアミドアルキル残基の場合と同様の定義が、「アラルキレン残基」、「ヘテロアリールアルキレン残基」、「ヘテロシクロアルキレン残基」、「アリールアミドアルキレン残基」および「ヘテロアリールアミドアルキレン残基」という用語の定義に関して本件明細書および特許請求の範囲の文脈に適用される。これらは、それぞれのアルキレン基の環または環系の任意の２個の炭素原子、もしくはヘテロアリールまたはヘテロシクリル環系の窒素原子で挿入を行い得る二価の残基である、いずれの場合も除いて、その一般組成および選択肢ならびにその置換基が、上述した定義の「アラルキル残基」、「ヘテロアリールアルキル残基」、「ヘテロシクロアルキル残基」、「アリールアミドアルキル残基」および「ヘテロアリールアミドアルキ残基」と同様の、二価の残基であると考えられる。

一般式（１）および（２）において、残基Ｄは、−Ｓ−Ｓ−または−Ｓｅ−Ｓｅ−である。これらの２つのＳ原子またはＳｅ原子はそれぞれ、自然条件下、特に還元条件下で切断可能な一般式（１）および（２）の化合物の分子の２つの部分間の架橋を形成する。これによって、分子の２つの部分が放出され、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼに対する阻害作用が発現する。

上述した一般式（２）において、Ｅは官能基−ＣＨ_２−Ｃ^＊Ｈ（ＮＨ_２）−Ｒ^９（式中、Ｒ^９は、Ｏ、ＮまたはＳ含有または非含有の、非置換または置換された、非分枝または分枝状のアルキル残基、シクロアルキル残基、アラルキル残基、ヘテロシクロアルキル残基、ヘテロアリールアルキル残基、アリールアミドアルキル残基、ヘテロアリールアミドアルキル残基、非置換、一置換または多置換のアリール残基もしくはヘテロアリール残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する））である。アルキル残基、シクロアルキル残基、アリールアルキル残基、ヘテロシクロアルキル残基、ヘテロアリールアルキル残基、アリールアミドアルキル残基、ヘテロアリールアミドアルキル残基、非置換、一置換または多置換のアリール残基もしくはヘテロアリール残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する）の有用な例または好ましい例ならびに、これらの残基に対する想定可能で好ましい置換基に関して、適切な残基およびその好ましい実施形態についての上述した定義を照会することができる。これらの定義は、Ｅで示される一般式（２）の残基にも同様に適用可能である。

Ｅについての前記式では、アミノ基で置換される炭素原子が、^＊で示すキラル炭素原子である。本発明のさらに好ましい実施形態では、このような一般式（２）の化合物が、特に効果的な阻害剤のプロドラッグであり、この場合、^＊で示されるキラル炭素原子はＳ−配置またはＬ−配置を有する。

本発明によれば、Ｅは、好ましくは、２−アミノアルキレン残基（たとえば２−アミノ−３−フェニルプロピル残基など）あるいは、非置換であるか、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｎ−または−Ｏ−などのヘテロ原子で置換された２−アミノアルキレン残基（たとえば２−アミノ−４−メチルペンチル残基、２−アミノ−４−メチルチオブチル残基または２−アミノ−４−メチル−スルホキシブチル残基など）を示す。

本発明のさらに好ましい実施形態では、残基Ｂおよび／またはＢ’は、一般式（１）および（２）において、１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレン残基である残基Ｒ^１である。一般式（１）および（２）の特に好ましい化合物は、残基Ｂおよび／またはＢ’を、−ＣＨ_２−（メチレン）、−ＣＨ_２−ＣＨ_２（エチレン）または（Ｈ_３Ｃ）_２−Ｃ＜（２，２−プロピレン）から選択される１つ以上の型の官能基を含む。

別のさらに好ましい実施形態では、Ｂおよび／またはＢ’は、残基−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−（式中、ｎは１から５の整数であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−の場合、Ｒ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−の場合はＲ^２はＯ＝Ｃ＜であり、Ｒ^４は、Ｏ、ＮまたはＳ含有または非含有の、非置換または置換された、非分枝または分枝状のアルキレン残基、シクロアルキレン残基、アリールアルキレン残基、ヘテロシクロアルキレン残基、ヘテロアリールアルキレン残基、非置換、一置換または多置換アリーレン残基もしくはヘテロアリーレン残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する））である。さらに好ましくは、ｎは１から５の整数であるため、上述の残基の好ましい例は、メチレン基、エチレン基、プロピレン基、ブチレン基およびペンチレン基を含む。Ｒ^２とＲ^３は組み合わせで、好ましくは、アミド基−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−を形成する。さらに好ましいのは、残基Ｂおよび／またはＢ’（式中、Ｂは上述の式であり、Ｒ^４はアミノ置換アルキレン残基、たとえばアミノエチレン残基、もしくは非置換または（たとえばニトロ基によって）置換されたフェニレン残基、もしくは非置換または置換されたピリジル−２，５−エン残基である）を有する一般式（１）および（２）のような化合物である。

別のさらに好ましい実施形態では、Ｂおよび／またはＢ’は、式−Ｒ^７−Ｒ^８−（式中、Ｒ^７は、一置換または多置換されたベンジレン残基であり、Ｒ^８は、官能基として、好ましくは１つ以上のアミノ基、カルボニル基またはカルボキシル基または非置換、一置換または多置換アリーレン残基またはヘテロアリーレン残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する）を含み得る、単結合、もしくはＯ、ＮまたはＳ含有または非含有の、非置換または置換された、非分枝または分枝状の、アルキレン残基、シクロアルキレン残基、アラルキレン残基、ヘテロシクロアルキレン残基またはヘテロアリールアルキレン残基である）の残基である。本発明による上述の残基およびその想定可能な置換基に関する定義に関しては、特定の残基または置換基についての上述の一般的または具体的な定義を照会することが可能である。

さらに好ましいのは、本発明によれば、一般式（１）または（２）の化合物であり、式中、ＢおよびＢ’は同一であっても異なっていてもよく、残基−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４を示し、式中、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、あるいは、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜であり、Ｒ^４は、
ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ^１−（式中、Ｒ^２がＯ＝Ｃ＜およびＲ^３が−ＮＨ−であればＲ^１は上述の意味を有する）か；または、

（式中、Ｒ^２がＯ＝Ｃ＜およびＲ^３が−ＮＨ−であればＲ^１は上述の意味を有する）であり；または、
Ｒ^２が−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−でありＲ^３がＯ＝Ｃ＜であれば−ＣＨ（ＮＨＲ^５）−Ｒ^１−であり、式中、Ｒ^５はＨまたはアシル残基であり、好ましくはベンジルオキシカルボニル残基、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル残基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル残基またはベンゾイル残基であり；または、

（式中、Ｒ^４はフェニレンであり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または、

（式中、Ｒ^５はＨまたはアシル残基であり、好ましくはベンジルオキシカルボニル残基、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル残基またはベンゾイル残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または、

（式中、アルキレンは、非分枝または分枝状の、１から６個の炭素原子を有するアルキレン残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または、

（式中、アルキレンは非分枝または分枝状の、１から６個の炭素原子を有するアルキレン残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または、

（式中およびＲ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または、

（式中、Ｒ^６は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲンまたはアシル残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または、

（式中、Ｒ^６は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲンまたはアシル残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または、

（式中、Ｒ^６は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲンまたはアシル残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨであればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または、

（式中、およびＲ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜）
である。

あるいは、本発明によれば、一般式（１）および（２）の化合物がさらに好ましく、式中、ＢおよびＢ’は同一であっても異なっていてもよく、残基−Ｒ^７−Ｒ^８−を示し、式中、Ｒ^７およびＲ^８は組み合わせで残基

であり、（式中、Ｒ^７はＲ^８のない上記の残基であり、Ｒ^６の位置はＲ^８の位置に左右される）式中、Ｒ^８およびＲ^６は上述の意味を有し、すなわち、Ｒ^６は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲンまたはアシル残基であり、Ｒ^８は、好ましくは１つ以上のアミノ基、カルボニル基またはカルボキシル基を官能基として含有するか、非置換、一置換または多置換のアリーレン残基もしくはヘテロアリーレン残基（１種以上の５員環、６員環または７員環を有する）である、単結合、もしくはＯ、ＮまたはＳ含有または非含有の、非置換または置換された、非分枝または分枝状のアルキレン残基、シクロアルキレン残基、アラルキレン残基、ヘテロシクロアルキレン残基またはヘテロアリールアルキレン残基である。

さらに好ましい一般式（１）および（２）の化合物は、ＢおよびＢ’が同一または異なっており、互いに独立に残基−Ｒ^７−Ｒ^８−を示すようなものであり、式中、Ｒ^７は、上述した式（Ｒ^８なし）の、一置換または多置換されたベンジレン残基であり、Ｒ^８は、
ＮＨ−または−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−ＮＨ−と、
−Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−、
−Ｃ（＝Ｏ）−アリーレン−、
−ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−、
−ＳＯ_２−アリーレン−、

または、
−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨＲ^５）−Ｒ^１
との組み合わせであり、式中、Ｒ^１およびＲ^５は上述の意味を有し；または、
Ｏ＝Ｃ＜と、
−ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−、
−ＮＨ−アリーレン−または
−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ^１−
との組み合わせであり、式中、Ｒ^１は上述の意味を有し；または、
−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−、
−Ｏ−アリーレン−または
−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^１−
であり、式中、Ｒ^１は上述の意味を有し、または
−Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ^１−であり、式中、Ｒ^１は上述の意味を有する。

本発明によれば、一般式（１）および／または（２）の化合物は、中性の分子の形で存在し、本発明によれば、中性の分子として用いられる。あるいは、これに対して、無機酸および／または有機酸との酸付加塩の形で一般式（１）および／または（２）の化合物が存在していてもよい。分子にアルカリ中心（ほとんどはアルカリ窒素原子）が存在するため、このような酸付加塩は、Ｈ酸化合物（ブレンステッド酸）の１つ以上の分子、好ましくはＨ酸化合物の１つの分子を加えることで形成され、たとえば水中のような極性媒質での分子の溶解性を改善する。後者の特長は、薬理学的作用を発揮するこのような化合物にとって、特に影響のあるものである。

本発明の好ましい実施形態では、酸付加塩は、薬学的に許容される酸の塩であり、一般式（１）または（２）の化合物の塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩および／またはクエン酸塩からなる群から適宜選択される（ただし、本発明を限定することはない）。

一般式（１）の特に好ましく、有利に利用可能な化合物は、以下の一般式（１ａ）を特徴とする。

（式中、Ｘ、ＹおよびＢは上述の意味を有する）特に有利に利用可能で、よって本発明の主題でもあるのは、一般式（１ａ）の化合物の酸付加塩であり、好ましくは、上述した群の酸との薬学的に許容可能な無機酸および／または有機酸の酸付加塩である。

一般式（１ａ）の例外的に好都合な化合物は、これらの化合物に本発明を限定することなく以下の表１およびこれらの酸付加塩、好ましくは薬理学的に許容される酸の上述した群からの、好ましくは薬理学的に許容される無機酸および／または有機酸を有する、これらの酸付加塩から得られる。

一般式（２）の特に好ましく、有利に利用可能な化合物は、一般式（２ａ）を特徴とする。

（式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ^９およびＢは上述の意味を有し、これらの酸付加塩は、好ましくは薬学的に許容される酸の上述した群からの、好ましくは薬学的に許容される無機酸および／または有機酸を有する酸付加塩である。）

一般式（２ａ）の例外的に好ましい化合物は、これらの化合物に本発明を限定することなく以下の表２およびこれらの酸付加塩、好ましくは薬学的に許容される無機酸および／または有機酸を有する、これらの酸付加塩から得られる。

本発明は、一般式
[式１]
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ’−Ａ’（１）および
[式２]
Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）
の化合物を調製する方法にも関する。

前記式（１）および（２）において、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’、ＤおよびＥは、先に詳細に述べた意味を有する。上述した合成スキーム１による新たな化合物（１）および／または（２）の調製方法に関して、一般式

（式中、（ＳＧ）は保護基であり、

はＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、式

の得られた縮合生成物を、一般式

（式中、

はＢの構造要素である）の化合物で変換し、このようにして得られる反応生成物、保護基（ＳＧ）から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ’−Ａ’（１）（式中、ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよく、ＢおよびＢ’は同一であっても異なっていてもよく、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’およびＤは上述の意味を有していてもよい）の化合物に変換するか；または、
一般式

（式中、（ＳＧ）は保護基であり、

はＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、このようにして得られる式

の縮合生成物を、一般式

（式中、

はＢの構造要素である）の化合物で変換し、このようにして得られる反応生成物を、一般式
［化５０］
ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−（Ｒ^９）
の化合物で変換し、および保護基（ＳＧ）から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは上述の意味を有していてもよい）の化合物に変換するか；または、
一般式

（式中、（ＳＧ）は保護基であり、

はＢの構造要素であり、Ｚはチオール交換のための−Ｓ−Ｓ−基を活性化させる残基である）の化合物を一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、得られた式

の縮合生成物を、一般式
［化５４］
ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−（Ｒ^９）
の化合物で変換し、および保護基（ＳＧ）から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは、上述の意味を有していてもよい）の化合物に変換するか；または、
一般式

（式中、ＳＧは保護基であり、

はＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、得られた反応生成物を一般式
[化５７]
ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−Ｒ^９
の化合物で一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは上述の意味を有していてもよい）の化合物に変換するか；または、
一般式

（式中、ＳＧは保護基であり、

はＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、得られた反応生成物を保護基から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ’−Ａ’（１）（式中、ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよく、ＢおよびＢ’は同一であっても異なっていてもよく、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’およびＤは上述の意味を有していてもよい）の化合物にするか；または、
一般式

（式中、（ＳＧ）は保護基であり、

はＢの構造要素である）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、式

の得られた縮合生成物を、一般式

（式中、

はＢの構造要素であり、Ｚは、チオール交換のための−Ｓ−Ｓ−基を活性化させる残基であり、（ＳＧ）は保護基である）の化合物で変換し、式

の得られた反応生成物を、一般式
[化６５]
ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−（Ｒ^９）
の化合物で変換し、保護基（ＳＧ）から切断して一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）（式中、Ａ、Ｂ、ＤおよびＥは上述の意味を有していてもよい）の化合物に変換する。

上述した工程段階の文脈で、一般式（１）および（２）の化合物（「ＳＧ」）の合成中間体に挿入された保護基は、有機合成分野の当業者らが自らの実際的経験から判断できる任意の保護基であればよく、本発明によれば、限定的なものではない。好ましい保護基は、たとえば、ベンジルオキシカルボニル残基、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル残基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル残基といった、ウレタン保護基などのアミノ酸側鎖を保護する保護基である。

上述した工程段階の文脈で、一般式（１）および（２）の化合物の合成中間体に挿入された官能基Ｚは、チオール交換すなわちＳ原子に結合した官能基と他の分子のＳ原子（任意に置換基に結合）との交換のためのＳ−Ｓ−基を含有する分子を活性化させる残基である。このような官能基は、有機合成分野の当業者間で十分に周知であり、本発明はチオール交換を活性化させる特定の官能基に限定されるものではない。好ましいが限定的ではない例として、３−ニトロ−２−ピリジル、５−ニトロ−２−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、２−ニトロフェニル、メトキシカルボニルまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル基である。

一般式（１）および（２）の化合物が得られる一般的な合成反応スキームで用いられ、かつ、方法ステップについての上述した説明ならびに以下の説明で用いられる記号１、２および３は、それぞれ一般式（１）および（２）の化合物の残基ＢまたはＢ’の構造要素を意味する。

「構造要素」という用語を使用して、この文脈では、残基ＢまたはＢ’がそれぞれ、新たに形成される分子で隣接した結合パートナーとなる２つの反応性基の間に共有結合を形成している有機合成の文脈では各々が付加される反応性基を有する分子の一部からなることを示すものとする。このような構造要素に対する特定の限定的ではない例として、互いに付加されてエステル基を形成して水を放出する一分子のカルボキシル基、および別の分子のヒドロキシ基あるいは、互いに付加されてアミド基を形成して水を放出する一分子のカルボキシル基および別の分子のアミノ基がある。これについては、上記にて左側に示した２つの記号の組み合わせで、上記にて右側に示したシンボルが得られる形でシンボル化してある。

特に有利なことに、化合物（１）および／または（２）は、以下の合成スキーム２から１７にて提示される方法で調製可能なものである。

一般式
[化６６]
ＨＯ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ［−ＮＨ（ＳＧ）^１］−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^２−（ＳＧ）^２
（式中、（ＳＧ）^１はアミノ基に対する保護基であり、（ＳＧ）^２は置換基Ｒ^２での保護基であり、Ｒ^２およびｎは上述した一般的または具体的な意味を有する）の化合物を、一般式

（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）の複素環化合物で変換し、このようにして得られる式

の縮合生成物を、保護基（ＳＧ）^２の開裂後に、一般式
［化６９］
［Ｆ^１−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｓ−］_２
の化合物（式中、Ｒ^３およびＲ^４は上述した一般的および具体的な意味を持てばよく、Ｆ^１は他の官能基の一部と反応可能な官能基の一部である）で変換し、このようにして得られる反応生成物を、保護基（ＳＧ）^１を放出しながら、一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ’−Ａ’（１）（式中、ＡおよびＡ’は同一であっても異なっていてもよく、ＢおよびＢ’は同一であっても異なっていてもよく、かつ、Ａ、Ａ’、Ｂ、Ｂ’およびＤは上述の意味を持てばよく、以下の反応スキーム２の場合、ＡおよびＡ’は同一であって、カルボニルアミノ基が窒素原子に結合した複素環化合物を含有する前記ＸおよびＹであり、ＢおよびＢ’も同一であって、ｎ、Ｒ^２−Ｒ^３およびＲ^４について上述した一般的または具体的な意味を有する式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−の官能基であり、Ｄは−Ｓ−Ｓ−である）の化合物に変換する。

保護基（ＳＧ）^１および（ＳＧ）^２は一般に、有機分子における特定の官能基の中間保護用として有機化学分野の当業者が周知であるような保護基であり、好ましくは、たとえばアミノ酸保護基としてのウレタン保護基である。非限定的な例として、ベンジルオキシルカルボニル残基、フルオレン−９−イルメトキシルカルボニル残基またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル残基があげられる。

先行する反応スキーム２（式（［Ｆ^１−Ｒ^３−Ｒ^４−Ｓ−］_２）の化合物での変換によって得られる二量体から開始）の第１の反応段階を利用して、保護基（ＳＧ）^３を放出する一方で、一般式ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｒ^９）−ＮＨ（ＳＧ）^３（式中、Ｒ^９は上述した一般的および具体的な意味を有し、（ＳＧ）^３はアミノ基に対する保護基である）の化合物で変換し、式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）の非対称化合物を得ることが可能である。これを以下の反応スキーム３に示す。

一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）を有する、得られた非対称化合物において、Ａは、α−アミノカルボニル残基が窒素に結合した複素環化合物を含む上述のＸおよびＹであり、Ｂは、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が上述の一般的または具体的な意味である式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−の官能基であり、Ｄは−Ｓ−Ｓ−であり、Ｅは官能基−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^９（式中、Ｒ^９は上述した一般的および具体的な意味を有する）である。

非対称化合物が得られる第２の合成経路において、残基Ｂ（上に示す反応スキーム２の第１の中間体から開始）は、以下の反応スキーム４で示されるように、最終的に反応スキーム３の反応での場合と同じ生成物を得る、以後の反応段階で構成される。

上述した第１の中間体（反応スキーム２参照）を、保護基（ＳＧ）^２から切断して、一般式Ｆ^３−Ｒ^３−Ｒ^４ａ−（ＳＧ）^４の化合物との以後の反応に好適な脱離基Ｆ^２（式中、Ｆ^２およびＦ^３は官能（脱離）基の一部を意味する）を有する化合物に変換する。Ｒ^３が上述した一般的および具体的な意味を有する場合、Ｒ^４ａは官能基Ｒ^４の一部であり、（ＳＧ）^４は保護基である。後者は変換され、切断されて好適な脱離基Ｆ^４になる。一般式Ｆ^５−Ｒ^４b−Ｓ−Ｓ−Ｚ（式中、Ｆ^５は好適な機能的脱離基であり、Ｒ^４ｂはＲ^４の第２の部分であり、Ｚはチオール交換のために分子を活性化させる残基である）の化合物での変換ならびに、２つの保護基（ＳＧ）^１および（ＳＧ）^３の切断後の一般式ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ（Ｒ^９）−ＮＨ（ＳＧ）^３のチオールでの後の変換によって、一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）（式中、Ａはα−アミノカルボニル残基が窒素に結合した複素環化合物を含む上述したＸおよびＹであり、Ｂは、ｎ、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が上述した一般的または具体的な意味がある式−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−の官能基であり、Ｄは−Ｓ−Ｓ−であり、Ｅは官能基−ＣＨ_２−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^９（式中、Ｒ^９は、上述した一般的および具体的な意味を有する）である）の非対称化合物が得られる。

先行する反応スキーム４では、（ＳＧ）^１、（ＳＧ）^２、（ＳＧ）^３および（ＳＧ）^４は一般に、有機分子における特定の官能基の中間保護用として有機化学分野の当業者が周知であるような保護基であり、好ましくは、たとえばアミノ酸保護基など、通常用いられるウレタン保護基である。非限定的な例としては、ベンジルオキシルカルボニル残基、フルオレン−９−イルメチルオキシカルボビル残基またはｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル残基である。

残基Ｆ^２、Ｆ^３、Ｆ^４およびＦ^５は、官能基の一部であり、分子から切断されるのに特に適している、たとえば−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌなどの脱離基を示す。Ｚは、チオール交換すなわち、官能基と他の分子のＳ原子（任意に置換基に結合）との交換のための−Ｓ−Ｓ−基を含む分子を活性化させる残基である。このような官能基は、有機合成分野の当業者間で十分に周知であり、本発明はチオール交換を活性化させる特定の官能基に限定されるものではない。好ましいが非限定的な例としては、３−ニトロ−２−ピリジル、５−ニトロ−２−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、２−ニトロフェニル、メトキシカルボニルまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル基である。先行するスキームでは、残基Ｒ^４aおよびＲ^４bは、組み合わせで、上述した一般的および具体的な意味を有する残基Ｒ^４を意味する。

Ｒ^１が概要ならびに詳細について上述した意味を有する、以下の反応スキーム５の開始化合物を、一般式

の上述した複素環化合物で、
保護基（ＳＧ）^１を放出し、Ｂ＝Ｒ^１（式中、Ｘ、Ｙおよび（ＳＧ）^１は上述した一般的および具体的な意味を有する）で、一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ’−Ａ’（１）の対称化合物に直接変換することが可能である。

たとえば先行する反応経路を用いて最終生成物を得ることができるが、ここで、複素環化合物

（式中、Ｙは、−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２であり、Ｙが依然として−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ_２である対称反応生成物が、カルボニルアミノ基が水を放出してシアノ残基に変換される条件に曝露される）との上述した反応を実施することによって、ＹはＣＮである。この反応は、以下の反応スキーム５ａから得られるものである。

一般式Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（式中、ＢはＲ^１であり、Ｒ^１は上述した一般的および具体的な意味を有する）の非対称化合物は、一般式ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ ［−ＮＨ（ＳＧ）^３］−Ｒ^９のチオール化合物での変換および保護基の開裂によって反応スキーム５（上記参照）のＮ−保護反応生成物から得られる。これを反応スキーム６に示す。

開始化合物を最初に複素環化合物

で変換する反応スキーム７に示すような合成経路でＢ＝Ｒ^１で反応スキーム６と同じ非対称化合物Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）が得られる。

一般式ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ（ＳＧ）^３］−Ｒ^９のチオール化合物での後の変換および保護基（ＳＧ）^１および（ＳＧ）^３の開裂による方法でも、Ｂ＝Ｒ^１（式中、Ｒ^１は上述の一般的および具体的な意味を有するものであってもよい）の非対称化合物Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）が得られる。

以下の合成スキーム８および９は、上述したものと類似の合成経路を用いて、Ｂ＝Ｒ^７−Ｒ^８−（スキーム８）での対称化合物Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｂ−Ａ（１）の合成につながり、−スキーム８の反応のＮ−保護生成物から開始して−非対称化合物Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ−（２）の合成につながる経路を示すものである。

反応スキーム８および９では、残基Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、前記経路に沿った合成の２段階以内のＲ^８で構成される、これらの残基である。

反応スキーム９に示す合成経路同様にＢ＝−Ｒ^７−Ｒ^８で非対称化合物Ａ−Ｂ−Ｄ−Ｅ（２）が得られ、なおかつすでに上述の合成反応と同様の、さらに別の２つの合成部分を以下の合成スキーム１０および１１に示す。

上述したすべての反応スキームで、残基Ｆ^２、Ｆ^３、Ｆ^４、Ｆ^５およびＦ^６は、官能基の一部であり、分子から切断されるのに特に適している、たとえば−Ｈ、−ＯＨ、−Ｃｌなどの脱離基を示す。Ｚは、チオール交換すなわち、Ｓ原子に結合された官能基と他の分子のＳ原子（任意に置換基に結合）との交換のための−Ｓ−Ｓ−基を含む分子を活性化させる残基である。このような官能基は、有機合成分野の当業者間で十分に周知であり、本発明はチオール交換を活性化させる特定の官能基に限定されるものではない。好ましいが非限定的な例としては、３−ニトロ−２−ピリジル、５−ニトロ−２−ピリジル、２−ピリジル、３−ピリジルまたは４−ピリジル、２−ニトロフェニル、メトキシカルボニルまたはＮ−メチル−Ｎ−フェニルカルバモイル基である。先行するスキームでは、残基Ｒ^４aおよびＲ^４bは、組み合わせで残基Ｒ^４を意味し、残基Ｒ^８ａおよびＲ^８ｂは、組み合わせで、残基Ｒ^８を意味する（いずれも上述した一般的および具体的な意味を有する）。

上述し、かつ図示の反応スキームにおいて、本発明によれば一般式（１）および（２）の化合物が得られる反応を、有機合成分野の当業者であれば十分に周知であり、この点に関してさらに何ら精緻化を必要としない条件下で実施する。使用する代表的な溶媒は極性有機溶媒または溶媒混合物である。特に、本発明をこれに限定することなく、ＴＨＦなどのエーテル、酢酸エチルエステルなどのエステルまたはＤＭＦが想定可能である。反応温度については実施対象となる変換ならびに使用する溶媒に合わせるが、通常は−２０℃から＋５０℃の範囲、好ましくは１０℃から４０℃の範囲である。

本発明によれば、一般式（１）および（２）の化合物は、特にその厳密な特徴付けと後における水性環境での使用が実施される場合に、上述した方法のうちの１つにより、その合成時に酸付加塩の形で生成される。好ましくは、一般式（１）および（２）の化合物の特徴付けおよび以後の使用のための特定の生理学的に（すなわち薬理学的および／または化粧的に）許容される無機または有機酸との酸付加塩を調製する。本発明の好ましい実施形態では、一般式（１）または（２）の化合物の塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩および／またはクエン酸塩からなる群からの、薬学的に許容される酸の塩を酸付加塩として調製する。

化合物の調製を前記方法のうちの１つに限定することなく、たとえば上述した方法のうちの１つを用いて調製可能な、概要ならびに詳細について上述した化合物（式（１）および（２）参照）を、多数の目的に利用することが可能である。意外なことに、本発明によって、この化合物を医薬品分野に利用できることが見いだされた。特に、本発明による新たな化合物それ自体が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素作用を有する酵素、およびアラニルアミノペプチダーゼＮまたは類似の酵素作用を有する酵素の阻害剤であることが見いだされた。

本発明の好ましい実施形態では、この化合物を、阻害剤前駆体または阻害剤プロドラッグとしてうまく利用することが可能である。定義に関して、「阻害剤」、「前駆体」および「プロドラッグ」という用語は、上述の定義を参照することが可能である。

本発明によるさらに好ましい化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤のプロドラッグとしての役割を果たす。さらに好ましいのが、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）およびアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）の阻害剤のプロドラッグとしての役割を果たす前記化合物に属する化合物である。すなわち、意外なことに、本発明による化合物は、生理学的条件または病理学的条件下、特に還元条件下で（というのは、これらの化合物は細胞および組織に存在するためである）ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの極めて効果的な阻害剤である、このような化合物と反応できることが見いだされた。本発明によれば、上述の式（１）または（２）で示される新たな化合物のうちの１種を一般的な説明または特別な説明に従って利用することが可能であり、あるいは、上述の化合物のうちの２種以上を併用することも可能である。２種以上の化合物の前記組み合わせは、一般式（１）の２種以上の化合物、一般式（２）の２種以上の化合物、または一般式（１）および（２）の化合物の群から任意に選択される２種以上の化合物の組み合わせを含み得る。一般式（１）または（２）の１種の化合物を排他的に適用するのが好ましい。

また、本発明は、１種以上の化合物、特に好ましい少なくとも１種の化合物、上述した概説および詳細な説明による一般式（１）および／または（２）の厳密に１種の化合物の、動脈硬化を含む過度の免疫応答および炎症的な発症を伴う疾患、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患およびウイルス疾患ならびにＩＩ型糖尿病の予防および治療への使用にも関する。

さらに、本発明は、１種以上の化合物、少なくとも１種の化合物、特に好ましくは上述した概説および詳細な説明による一般式（１）および／または（２）の厳密に１種の化合物の、動脈硬化を含む過度の免疫応答および炎症的な発症を伴う疾患、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患およびウイルス疾患ならびにＩＩ型糖尿病の予防および治療用の薬剤または化粧用調製物の調製への使用に関する。

本発明の好ましい実施形態では、一般式（１）および／または（２）の化合物を、好ましくは上述した２つの表による化合物を単独または併用で、あるいは、前記化合物１種以上を含む製薬または化粧用調製物の形で、たとえば多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎および他の自己免疫疾患などの疾患ならびに炎症性疾患、気管支喘息および他のアレルギー性疾患、皮膚および粘膜の疾患、たとえば乾癬、ざ瘡ならびに、線維芽細胞の過剰増殖および分化が変性された症状を伴う皮膚科学的な疾患、良性の線維化および硬化性皮膚病および悪性の線維芽細胞過剰増殖症、たとえば虚血（虚血後に生じる脳損傷）または出血性卒中などの急性神経疾患、頭蓋内膿瘍、心不全、心臓麻痺、あるいは、心臓手術介入の結果として、たとえばアルツハイマー病などの慢性神経疾患、ピック病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、パーキンソン病、特に第１７番染色体に結び付いたパーキンソニズム、ハンチントン病、疾患のプリオンによる症状および筋萎縮性側索硬化症、動脈硬化、動脈炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）のステント再狭窄、腫瘍、転移、前立腺癌、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）および敗血病および敗血病様の症状ならびにＩＩ型糖尿病の予防および治療に広く利用する。

本発明のさらに好ましい実施形態では、広義には一般式（１）および／または（２）の化合物、好ましくは上述した２つの表による化合物を、単独で使用するか、前記化合物を１種以上含む製薬または化粧用調製物の形で併用して、移植組織および細胞の拒絶の予防および治療に利用する。このような使用の一例として、上述した化合物１種以上を含有する上述した化合物または医薬品の１種以上について、腎臓移植、心臓移植、肝臓移植、膵臓移植、皮膚移植または幹細胞移植などの同種移植または異種移植した臓器、組織および細胞ならびに移植片対宿主疾患に鑑みて言及することが可能である。

本発明のさらに好ましい実施形態では、一般には一般式（１）および／または（２）の化合物、好ましくは上述した表による化合物を単独で使用するか併用して、あるいは、前記化合物のうちの１種以上を含む製薬または化粧用調製物を、生物体に移植した医療器具での、またはこれによって引き起こされる、拒絶または炎症に関する反応の予防および治療に利用する。これらには、たとえば、ステント、関節インプラント（膝関節インプラント、股関節インプラント）、骨インプラント、心臓ペースメーカーまたは他のインプラントが可能である。本発明のさらに好ましい実施形態では、化合物または調製物が、コーティングまたは湿潤の形で物品に適用されるような要領で、一般式（１）および／または（２）の化合物を一般に利用し、好ましくは、上述した表による化合物を単独で使用するか併用し、あるいは、前記化合物のうちの１種以上を含む製薬または化粧用調製物を用いるか、化合物または調製物のうちの少なくとも１種を物品と物質的に混合する。また、この場合は、化合物または調製物のうちの１種を（適用可能な場合、続いてまたは同時に）、局所的または全身に適用することが確実に可能である。

上述したものと同じ要領で、および同様の目的または上記にて例示したが完全には説明していない疾患および症状の予防および治療の目的で、好ましい実施形態ならびに前記化合物を含有する以下の製薬および化粧用調製物における一般式（１）および（２）の化合物一般、および上述した２つの表による化合物については、単独で使用してもよく、２種以上を併用して上述した疾患および症状の処置用の薬剤を調製することが可能である。これらは、上述した化合物を、任意にそれ自体が周知の担体物質、補助物質および／または添加剤と組み合わせて、以下に示す量で含み得る。

好ましい実施形態では、上述した一般式（１）および／または（２）の化合物の使用は、使用される化合物が、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの少なくとも１種の阻害剤を生成する場合を含む。化合物からこのような阻害剤のうちの少なくとも１種、好ましくはこのような阻害剤のうちの２種または３種以上、特に好ましい１種または２種の阻害剤の生成は、特に上述した群の１種以上の酵素の阻害剤として、医療分野での本発明による使用の、意外な特異性をもたらす。

さらに好ましい実施形態では、上述した式（１）および／または（２）の１種以上の化合物または一般式（１）および／または（２）の化合物のうちの少なくとも１種を含む化粧品または医薬品を使用することで、還元条件が存在する場合、特にこのようにして得られる化合物の位置に還元条件が存在する場合に薬理学的作用を生むよう形成される、上述した群の酵素に対する、少なくとも１種の阻害剤、好ましくは１種の阻害剤または２種の阻害剤をもたらす。

「還元条件」という用語を使用して、この文脈では、一般式（１）の化合物または一般式（２）の化合物または一般式（１）および（２）の１種以上の化合物の組み合わせを、作用部位で反応条件に曝露し、電子受容体が、一般式（１）および／または（２）の化合物によって受け入れられる電子を供給する化学反応の条件が認識される。本発明によって見いだされたように、一般式（１）および／または（２）の化合物は、還元条件下で、一般式（１）および（２）においてＤで示す−Ｓ−Ｓ−または−Ｓｅ−Ｓｅ−架橋を切断して、それぞれ−ＳＨ−末端基または−ＳｅＨ−末端基を有する２つの化合物に変換される。

何ら決定的な重要性なく、本発明のためであり、この手段によって−ＳＨ−または−Ｓｅ−終端基のある適切な分子の信頼できる生成を達成する限りにおいて、還元生理学的反応条件が達成される。本発明による化合物は、普通は上述した酵素の阻害剤である好適な化合物の生体内での生成につながる条件を満たす。

２つの先行する表に一致する一般式（１）および／または（２）の化合物一般または上述した化合物のうちの少なくとも１種の量は、本発明の使用の範囲で、一般式（１）および／または（２）の化合物のうちの少なくとも１種に関して適用単位（ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｕｎｉｔ）あたり０．０１から１０００ｍｇの範囲であり、好ましくは適用単位あたり０．１から１００ｍｇの範囲である。

本発明の使用の文脈では、一般式（１）および／または（２）の前記化合物のうちの少なくとも１種の適用を、この技術分野における当業者が知っている、それ自体が周知のどのような経路でも達成可能である。一般式（１）および／または（２）一般の化合物、さらに好ましくは上述した化合物のうちの１種以上を、それ自体が周知の通常の担体物質、補助物質および／または添加剤との組み合わせで含む、上述した表による化合物または製薬または化粧用調製物の適用を、たとえばクリーム、軟膏、ペースト、ゲル、溶液、スプレー、リポソームおよびナノサム（ｎａｎｏｓｏｍｅ）振盪混合物、「ペグ」剤形分解可能（生理学的条件下で分解可能など）デポマトリクス（ｄｅｐｏｔ−ｍａｔｒｉｃｅｓ）、親水コロイド包帯、石膏、マイクロスポンジ、プレポリマーおよび同様の新たな担体基質、ジェット注射などの局所塗布で行うか、または点滴適用を含む他の皮膚科学的な原理／賦形剤で、および一方では、適当な剤形または本草薬によって、錠剤、糖衣錠、トローチ、カプセル、エアロゾル、スプレー、溶液、エマルジョンおよび懸濁液の形で、経口、経皮、静脈内、皮下、皮内、筋肉内、髄腔内への全身適用として行う。

また、本発明は、一般式（１）および／または（２）の化合物のうちの少なくとも１種または上述した詳細な説明による一般式（１）および／または（２）の化合物のうちの少なくとも１種を含む製薬または化粧用調製物を、酵素活性の阻害に必要な量で適用することで、単独で、またはアラニルアミノペプチダーゼＮの他の阻害剤または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤、および／またはＤＰＩＶの他の阻害剤または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤との組み合わせで、アラニルアミノペプチダーゼＮ活性または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの活性ならびにジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの活性を阻害するための方法に関する。一般式（１）および／または（２）の化合物一般または２つの上述した表による化合物の量はそれぞれ、上述したように、適用単位あたり少なくとも１種の化合物が０．０１から１０００ｍｇの範囲であり、好ましくは適用単位あたり０．１から１００ｍｇの範囲である。

さらに、本発明は、以下の詳細な説明による一般式（１）および／または（２）または製薬または化粧用調製物の少なくとも１種の化合物を、酵素活性の操作に必要な量で適用することによって、単独で、または他のアラニルアミノペプチダーゼＮ阻害剤または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤、ならびに他のＤＰＩＶ阻害剤または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤との組み合わせで、アラニルアミノペプチダーゼＮ活性または類似の酵素作用を有するペプチダーゼの活性、ならびに活性ジペプチジルペプチダーゼＩＶまたは類似の酵素作用を有するペプチダーゼの活性に原理的に影響させるための方法に関する。また、これらの場合にも、一般式（１）および／または（２）の化合物の量は上述した範囲内である。

さらに本発明は、一般式（１）および（２）の化合物のうちの少なくとも１種から、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼ、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの少なくとも１種の阻害剤を生成するための方法に関する。本発明による方法は、一般式（１）および（２）の化合物のうちの少なくとも１種が上述した説明により還元条件に曝露される工程を含む。上述したように、当業者であれば、本発明によるジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）阻害剤および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）阻害剤および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤の合成の中間体としてもみなすことが可能な、一般式（１）および／または（２）の少なくとも１種の化合物を、実際のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）阻害剤および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤、ならびにアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）阻害剤および類似の酵素作用を有するペプチダーゼの阻害剤に変換するための還元条件に関して制約されない。

さらに本発明は、たとえば他の慢性炎症性疾患で過度の免疫応答（自己免疫疾患、アレルギーおよび移植片拒絶反応）を伴う疾患、神経疾患および脳損傷、皮膚病（特にざ瘡および乾癬）、腫瘍疾患および特定のウイルス感染（特にＳＡＲＳ）ならびにＩＩ型糖尿病および特に先に詳細に述べた疾患などの多数の疾患の予防および治療のための方法に関する。これには、たとえば、多発性硬化症、クローン病、潰瘍性大腸炎および他の自己免疫疾患ならびに炎症性疾患、気管支喘息および他のアレルギー性疾患、たとえば乾癬、ざ瘡などの皮膚および粘膜の疾患、ならびに線維芽細胞の過剰増殖および修正された症状を伴う皮膚科学的な疾患、良性の線維化、硬化性皮膚病および悪性の線維芽細胞過剰増殖症、たとえば虚血（虚血後に生じる脳損傷）または出血性卒中などの急性神経疾患、頭蓋内膿瘍、心不全、心臓麻痺、あるいは心臓手術介入の結果として、たとえばアルツハイマー病などの慢性神経疾患、ピック病、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、前頭側頭認知症、特に第１７番染色体に結び付いたパーキンソニズムであるパーキンソン病、ハンチントン病またはプリオンによる疾患症状、および筋萎縮性側索硬化症、動脈硬化、動脈炎、ステント再狭窄、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、腫瘍、転移、前立腺癌、重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）および敗血病および敗血病様の症状などの疾患の予防および治療のための方法を含む。この方法は、適切な疾患の予防または治療に必要な量で、以下の詳細な説明により少なくとも１種の化合物または医薬品を適用することを含む。また、これらの場合には、化合物の量は適用単位あたり化合物０．０１から１０００ｍｇの上述した範囲内であり、好ましくは適用単位あたり０．１から１００ｍｇの範囲である。

また、本発明は、上述した概要および詳細な説明のうちの少なくとも１種の一般式（１）および（２）の少なくとも１種の化合物を、任意に１種以上の薬学的に許容される担体物質、補助物質および／またはアジュバントとの組み合わせで含む医薬品にも関する。

さらに本発明は、上述した概要および詳細な説明のうちの少なくとも１種の一般式（１）および（２）の少なくとも１種の化合物を、適用可能な場合は、１種以上の化粧的に許容される担体物質、補助物質および／またはアジュバントとの組み合わせで含む化粧用調製物に関する。

これらの調製に関して、薬学的または化粧的に許容される担体物質、補助物質および／またはアジュバントは、製薬または化粧品分野の当業者らに十分に知られており、さらに詳細に説明をする必要はない。

上述した医薬調製物または化粧用調製物は、一般式（１）または（２）の少なくとも１種の化合物、好ましくは一般式（１）および／または（２）の１種または２種の化合物を、製薬または化粧品分野での所望の作用に必要な量で含み得る。この量には特に制限はなく、たとえば、適用経路、具体的な疾患パターンまたは化粧状態、たとえばヒトなどの哺乳動物であり得る被験体の構成、使用する化合物の生物学的な効能（Ｂｉｏ‐ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ）などの多数のパラメータに左右される。特に好ましい実施形態では、製薬適用単位または化粧品適用単位はそれぞれ、適用単位あたり化合物０．０１から１０００ｍｇの範囲、好ましくは適用単位あたり０．１から１００ｍｇの範囲にある量の一般式（１）および／または（２）の少なくとも１種の化合物を含む。通常、適用単位は、１日あたり１以下、さらに好ましくは２または３適用単位の適用が、化合物（１）および／または（２）のうちの少なくとも１種に関して全身製薬または美容処置に必要な量を、たとえば哺乳動物、特にヒトの患者に適用するのに十分である種類（および一般式（１）および／または（２）の少なくとも１種の化合物をこのような濃度で含有）のものとすることが可能である。

以下、特に好ましい実施形態の実施例を参照して本発明について説明する。以下の実施形態の実施例は本発明を限定するものではなく、単なる例示目的のものである。

実施例１
一般式（１）の化合物の調製
一般式（１）の化合物を以下の方法で調製した。
（ａ）化合物ＩＩ（スキーム１２）
４４０ｍｇ（１ｍｍｏｌ）（Ｂｏｃ−Ｃｙｓ−ＯＨ）_２ １を５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。アルゴン下にて、１５８μｌ（２ｍｍｏｌ）のチアゾリジンを溶液に加え、０℃で２５分後、徐々に４６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＮ’−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）を加えた。薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって室温で変換を制御した。６時間後、４６０ｍｇ（２．４ｍｍｏｌ）のＥＤＣと７９μｌ（１ｍｍｏｌ）のチアゾリジンとを用いて０℃でさらに活性化を行った。２０時間後、ＴＨＦを蒸留により除去し、固体残渣を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル相を５％硫酸水素カリウム（ＫＨＳＯ_４）溶液で３回すすぎ、塩化ナトリウム（ＮａＣｌ）溶液で１回、飽和炭酸水素カリウム（ＮａＨＣＯ_３）溶液で３回、塩化ナトリウム溶液で３回すすいだ。これを硫酸ナトリウム（Ｎａ_２ＳＯ_４）で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

得られた生の生成物を、酢酸エチル／石油エーテル混合物からの結晶化により精製した。

適切なＢｏｃ保護化合物４６８ｍｇ（８０％）が得られた。保護基を切断するために、この化合物４６８ｍｇ（０．８ｍｍｏｌ）を１．２ｍｌ（１６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸および１２ｍｌの塩化メチレンに溶解させた。ＴＬＣによって反応を制御し、変換終了後に反応バッチに乾燥エーテルを加えた。沈殿している固体を濾過し、エーテルで数回すすいだ。
収率：４４６ｍｇ（９１％）ＩＩ。

（ｂ）化合物ＶＩ（スキーム１３）
（ｉ）Ｂｏｃ−Ｌｙｓ−チアゾリジド３
１．４ｇ（３ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ ２および３８２μｌ（３ｍｍｏｌ）の４−エチルモルホリンを７ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。反応バッチ−１５℃までを冷却し、この温度で３９０μｌ（３ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルエステルを加えた。−１５℃で１５分の反応時間経過後、２８４μｌ（３．６ｍｍｏｌ）のチアゾリジンを加え、−１５℃でさらに１時間の後、室温にて一晩バッチを攪拌した。

変換を終えるために、４−エチルモルホリンの添加後にバッチを−１５℃まで冷却しながら上述した量の半分を再度活性化させ、上述の通りにクロロギ酸イソブチルエステルおよびチアゾリジンを加えた。室温でさらに４時間の反応時間経過後、これを完全に乾燥するまで濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。

酢酸エチル相を５％硫酸水素カリウム溶液で３回すすぎ、塩化ナトリウム溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回に続いて、塩化ナトリウム溶液で中和するまですすいだ。

硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、酢酸エチル相を濃縮し、残渣を３０ｍｌのモルホリンに溶解させて、Ｆｍｏｃ保護基を切断した。

室温にて１．５時間の反応時間経過後、モルホリンを蒸留により除去した。６ｍｌの氷冷メタノールを残渣に加えた。この溶液を難溶性の４−フルオロエン−９−イルメチルモルホリンから濾過し、溶液を濃縮した。
収率：８７５ｍｇ（９２％）３

（ｉｉ）ＶＩの合成
ＤＭＦを３ｍｌ中、１８１ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の溶液４に、２４０ｍｇ（１．２５ｍｍｏｌ）のＥＤＣを０℃で徐々に加えた後、３１７ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の３を加えた。

反応バッチを０℃で１時間攪拌した後、室温にて６時間攪拌した。さらに１２０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）のＥＤＣを添加し、６時間のインキュベーション時間経過後、ＤＭＦを蒸留により除去し、残渣を酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル相を５％硫酸水素カリウム溶液で３回洗浄し、塩化ナトリウム溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回洗浄した後、塩化ナトリウム溶液で中和するまで洗浄した。

硫酸ナトリウム上での乾燥および酢酸エチルの蒸留除去後、粗生成物４４０ｍｇが残った。

クロロホルム／メタノール９２／８を溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによる精製を用いて、得られた収率は２５０ｍｇ（５５％）８であった。

保護基２０ｍｇ（０．０２２ｍｍｏｌ）８を純酢酸中１Ｍの塩酸（ＨＣｌ）２２０μｌに溶解させた。室温で６時間開始した後、反応バッチに乾燥エーテルを加え、沈殿した生成物を濾過し、エーテルですすいだ。
収率：１５ｍｇ（８８％）ＶＩ

得られた化合物をＥＳＩ−ＭＳでキャラクタライズした。以下の表３に、本発明による一般式（１）の化合物の６つの例を示す。

実施例２
一般式（２）の化合物の調製
一般式（２）の化合物を以下の方法で調製した。
（ａ）化合物ＶＩＩ（スキーム１４）
（ｉ）６の合成
１８８ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）Ｂｏｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ５を２．５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。アルゴン下にて、０℃で４０μｌ（０．５ｍｍｏｌ）のチアゾリジンを加え、徐々に１１５ｍｇ（０．６ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加えた。ＴＬＣによって室温で反応を追跡し、４時間後に終えた。この目的のために、反応バッチを濃縮し、固体残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相を５％硫酸水素カリウム溶液で続いて３回すすぎ、塩化ナトリウム溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、塩化ナトリウム溶液で３回すすいだ。硫酸ナトリウム上での乾燥後、これを濾液して酢酸エチル相を濃縮した。
収率：１９１ｍｇ（８６％）６

（ｉｉ）ＶＩＩの合成
２９ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）の６をｐＨ８．０のＡＣＮ／リン酸緩衝液（１：１）５ｍｌに溶解させた。この溶液に、アルゴン下、室温にて、１８ｍｇ（０．０６５ｍｍｏｌ）のβ−アミノチオール ７（「フルニエ−ザルスキ（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ−Ｚａｌｕｓｋｉ），Ｍ．Ｃ．；コリック（Ｃｏｒｉｃ），Ｐ．；テュルコー（Ｔｕｒｃａｕｄ），Ｓ．；ブルエツチー（Ｂｒｕｅｔｓｃｈｙ），Ｌ．；ルーカス（Ｌｕｃａｓ），Ｅ．；ノーブル（Ｎｏｂｌｅ），Ｆ．；ロケス（Ｒｏｑｕｅｓ），Ｂ．Ｐ．ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９２、３５、１２５９〜１２６６」；「フルニエ−ザルスキ（Ｆｏｕｒｎｉｅｒ−Ｚａｌｕｓｋｉ），Ｍ．Ｃ．；コリック（Ｃｏｒｉｃ），Ｐ．；テュルコー（Ｔｕｒｃａｕｄ），Ｓ．；ルーカス（Ｌｕｃａｓ），Ｅ．；ノーブル（Ｎｏｂｌｅ），Ｆ．；マルドナド（Ｍａｌｄｏｎａｄｏ） Ｒ．；ロケス（Ｒｏｑｕｅｓ），Ｂ．Ｐ．ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）１９９２、３５、２４７３〜２４８１」により（Ｓ）−フェニルアラニノールから開始して３ステップで合成）を５ｍｌのＡＣＮ／リン酸緩衝液に入れた溶液を加えた。３時間（ＨＰＬＣ制御）の反応時間経過後、反応バッチを濃縮し、固体残渣を酢酸エチルに溶解させ、この相を塩化ナトリウム溶液で３回すすいで反応を終了させた。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物を、酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。適切なＢｏｃ保護化合物の収率は２０ｍｇ（５５％）であった。保護基を切断するために、この化合物１０ｍｇ（０．０１８ｍｍｏｌ）を２８μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸および２８０μｌの塩化メチレンに溶解させた。ＴＬＣによって反応を追跡し、反応バッチに乾燥エーテルを加えて終了させた。沈殿している生成物をエーテルで数回すすいだ。
収率：８ｍｇ（７６％）のＶＩＩ。

（ｂ）化合物Ｘ（スキーム１５）
７３ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の８と２０ｍｇ（０．０７５ｍｍｏｌ）のβ−アミノチオール７とを３ｍｌのメタノール中にて室温で２４時間攪拌した。メタノールを蒸留により除去した後、溶離液に９５／５の酢酸エチル（ｅｈｙｌａｃｅｔａｔｅ）／石油エーテルを用いてシリカゲルで粗生成物を精製した。収率はＢｏｃ保護ジスルフィド３４ｍｇ（６３％）であり、保護基を切断するために、これを７５０μｌの塩化メチレンに溶解させ、７５μｌのトリフルオロ酢酸を加えた。室温で６時間開始した後、乾燥エーテルを加え、沈殿している生成物を濾過し、エーテルですすいだ。収率：２９ｍｇ（８３％）Ｘ。

（ｃ）化合物ＸＩ（スキーム１６）
（ｉ）１０の合成
１９０ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）の３−（Ｆｍｏｃ−アミノメチル）−安息香酸９と６４μｌ（０．０５ｍｍｏｌ）の４−エチルモルホリンとを１ｍｌのＤＭＦに溶解させ、アルゴン下にて−１５℃まで冷却した。この溶液に、６５μｌ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルエステルを加え、溶液を−１５℃で２０分間攪拌した後、１５９ｍｇ（０．５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｌｙｓ−チアゾリジド３を１．２５ｍｌのＤＭＦに入れた溶液を加え、この溶液を−１５℃で１時間攪拌した。

２０時間後、他の活性化のために、室温にて３２μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）の４−エチル−モルホリンと３３μｌ（０．２５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルエステルとを再度−１５℃で加えた。

４０時間（ＴＬＣ制御）後にＤＭＦを蒸留し、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル相を５％硫酸水素カリウム溶液で３回すすぎ、塩化ナトリウム溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、塩化ナトリウム溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、塩化ナトリウム溶液で３回すすいだ。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した後、濃縮した。得られた生の生成物を、酢酸エチルを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。

適切なＦｍｏｃ保護化合物の収率は１７４ｍｇ（５２％）であった。保護基を切断するために、この化合物１５０ｍｇ（０．２２ｍｍｏｌ）を２．２ｍｌのモルホリンに溶解させ、２時間後、余分なモルホリンを蒸留により除去した。残渣を１ｍｌの氷冷メタノールに溶解させ、不溶性４−フルオレン−９−イルメチルモルホリンから濾過して濃縮した。
収率：９２ｍｇ（９３％）１０

（ｉｉ）１１の合成
７８ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−Ｃｙｓ（Ｎｐｙｓ）−ＯＨ ５および２７μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）の４−エチル−モルホリンを０．４ｍｌのＴＨＦに溶解させ、アルゴン下にて−１５℃まで冷却した。この溶液に、２８μｌ（０．２１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルエステルを加え、これを２０分間−１５℃で攪拌した後、９５ｍｇ（０．２１ｍｍｏｌ）の１０を０．７５ｍｌのＴＨＦに入れた溶液を加えた。−１５℃で１時間および室温で２０時間後、他の活性化ステップのために−１５℃で１３μｌの４−エチルモルホリン（０．１０ｍｍｏｌ）と１３μｌ（０．１０ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルエステルとを加えた。

２４時間（ＴＬＣ制御）後にＴＨＦを蒸留により除去し、反応バッチを化合物１０の場合と同様にして処理した。

続いて、得られた生の生成物を、メタノール／クロロホルムを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。収率：１００ｍｇ（６０％）１１。

（ｉｉｉ）ＸＩの合成
６７ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の１１をｐＨ８．０のアセトニトリル／リン酸緩衝液（１：１）８ｍｇに溶解させた。２１ｍｇ（０．０８ｍｍｏｌ）の７を８ｍｌのアセトニトリル／リン酸緩衝液に入れた溶液をアルゴン下にて室温で加えた。ＨＰＬＣによって反応を追跡し、反応終了後に反応バッチを濃縮した。固体残渣を酢酸エチルに溶解させ、塩化ナトリウム溶液で３回すすぎ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。続いて、生の生成物を、酢酸エチル／石油エーテルを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製した。適切なＢｏｃ保護化合物の収率は２９ｍｇ（４０％）であった。保護基を切断するために、この化合物２２ｍｇ（０．０２４ｍｍｏｌ）を５５μｌのトリフルオロ酢酸および５５０μｌの塩化メチレンに溶解させた。反応をＴＬＣによって確認し、開裂終了後に反応バッチにエーテルを加えた。沈殿した生成物を濾過し、エーテルで数回すすいだ。収率：１６ｍｇ（７０％）ＸＩ

（ｄ）化合物ＸＩＩＩ（スキーム１７）
（ｉ）１３の合成
２．５ｇ（５ｍｍｏｌ）のＢｏｃ−ｐ−アミノ−Ｐｈｅ（Ｆｍｏｃ）−ＯＨ １２を２５ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させた。アルゴン下にて、０℃で３９４μｌ（５ｍｍｏｌ）のチアゾリジンを加え、徐々に１．１５ｇ（６ｍｍｏｌ）のＥＤＣを加えた。反応をＴＬＣによって室温にて確認した。６時間後、他の活性化ステップのために、０℃にて１９７μｌ（２．５ｍｍｏｌ）のチアゾリジンと９５４ｍｇ（５ｍｍｏｌ）のＥＤＣとを加えた。室温にてさらに２時間後に、反応バッチを濃縮し、固体残渣を酢酸エチルに溶解させ、有機相を５％硫酸水素カリウム溶液で３回、塩化ナトリウム溶液で１回、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で３回、塩化ナトリウム溶液で３回すすいで反応を終了させた。続いて、これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。

対応するＦｍｏｃ保護化合物の収率は２．５８ｇ（９０％）であった。保護基を切断するために、これを４５ｍｌのモルホリンに溶解させた。２時間後、室温にて余分なモルホリンを蒸留により除去し、残渣を６ｍｌの氷冷メタノールに溶解させた。不溶性４−フルオレン−９−イルメチル−モルホリンを濾別し、溶液を濃縮した。
収率：１．２３ｇ（７８％）１３

（ｉｉ）１４の合成
３７５ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の５と１２７μｌ（１ｍｍｏｌ）の４−エチルモルホリンとを３ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解させ、アルゴン下にて−１５℃まで冷却した。この溶液に、１３１μｌ（１ｍｍｏｌ）のクロロギ酸ジソブチルエステルを加え、−１５℃で２０分後、３５１ｍｇ（１ｍｍｏｌ）の１３を０．５ｍｌのＴＨＦに入れた溶液を加えた。−１５℃で１時間および室温（ＴＬＣ制御）で２０時間後、他の活性化ステップのために−１５℃で６４μｌ（０．５ｍｍｏｌ）の４−エチルモルホリンおよび６６μｌ（０．５ｍｍｏｌ）のクロロギ酸イソブチルエステルを加えた。さらに２時間後、化合物１３の文脈で説明したようにして反応バッチを濃縮し、固体残渣を酢酸エチルに溶解させ、酢酸エチル相を処理して反応を終了させた。

得られた生の生成物を、酢酸エチルを用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製した。収率：３５０ｍｇ（５０％）の１４。

（ｉｉｉ）ＸＩＩＩの合成
６５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の１４をｐＨ８．０のアセトニトリル／リン酸緩衝液（１：１）９ｍｌに溶解させた。アルゴン下にて、２５ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）の７を９ｍｌのアセトニトリル／リン酸緩衝液に入れた溶液を室温で加えた。反応をＨＰＬＣによって追跡し、約３時間後に反応バッチを処理し、濃縮後、固体残渣をエチルエステルに溶解させ、続いて有機相を塩化ナトリウム溶液で３回すすいだ。これを硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生の生成物を、酢酸エチル／石油エーテル（６０：４０）を用いてシリカゲルでのクロマトグラフィにより精製した。収率は対応するＢｏｃ保護化合物３５ｍｇ（４７％）であった。保護基を切断するために、この化合物３０ｍｇを８４μｌ（１．１ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸および８４０μｌの塩化メチレンに溶解させた。反応をＴＬＣによって制御した。終了後、生成物に乾燥エーテルを加え、沈殿している固体をエーテルで数回すすいだ。収率：２２．５ｍｇ（７０％）のＸＩＩＩ。

以下の表４に、本発明による一般式（２）の化合物の７つの例を示す。

一般式（１）および（２）のプロドラッグの阻害剤放出後のＡＰＮおよびＤＰＩＶの二重阻害
上述した例１および２で調製した化合物（一般式（１）および（２）の化合物ＩおよびＩＩならびに一般式（１）および（２）の化合物ＶＩＩ、ＶＩＩＩ、Ｘ、ＸＩ、ＸＩＩおよびＸＩＩＩから８つの化合物を選択した。以下の方法を用いて上述した化合物をジチオスレイトール（ＤＴＴ）で還元的に処理し、プロドラッグから阻害剤を放出させた。

ＤＴＴでの還元方法
阻害剤を水またはＤＭＦに入れた同一容量の７×１０^−２Ｍ溶液と０．３５ＭのＤＴＴ水溶液（５当量）とを室温で４時間攪拌した。

続いて、プロドラッグの還元処理のために、以下の方法でＩＣ_５０値を推測した。

還元後のＩＣ_５０値の判定
ブタ腎臓由来のジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＥＣ ３．４．１４．５．）、凍結乾燥粉末（シグマ（Ｓｉｇｍａ））。
基質：反応バッチ中、Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＡＭＣ、［Ｓ］＝３×１０^−５Ｍ（２Ｋ_ｍ）。
緩衝液：反応バッチ中、４０ｍＭトリス／塩酸緩衝液、ｐＨ７．６、Ｉ＝０．１２５。

ブタ腎臓由来のロイシンアミノペプチダーゼ、ミクロソーム（ＥＣ ３．４．１１．２）。
３．５Ｍ硫酸アンモニウム（（ＮＨ_４）_２ＳＯ_４）溶液（シグマ）中の懸濁液。
基質：反応バッチ中、Ｌｅｕ−ＡＭＣ、［Ｓ］＝１．５×１０^−４Ｍ（２Ｋ_ｍ）。
緩衝液：反応バッチ中、４０ｍＭトリス／塩酸緩衝液、ｐＨ７．２。

手法：
水での希釈によって、還元バッチから、定義された阻害剤濃度の１０から１２の溶液を調製した。これらについては、関連の濃度範囲すなわち、完全な阻害と影響のない酵素活性との間から選択した。

これらの阻害剤溶液各々６０μｌまたは水（標準）を、適切な緩衝液に入れた希釈酵素８０μｌと一緒に３０℃で１５分間インキュベートした後、適切なＡＭＣ基質を水に加えたもの（総容量２００μｌ）６０μｌを加えた。ｆｌｕｏｒｅｎｃｅ−ｐｌａｄｔ−ｒｅａｄｅｒ ＮＯＶＯｓｔａｒ（ＢＭＧ ラブテクノロジーズ（Ｌａｂｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ））を用いて、７−アミノ−４−メチル−クマリンの放出を２０分の時間をかけて３０℃で連続的に追跡した。酵素濃度については、測定時間のあいだ蛍光が線形に増加するように選択した。

励起波長と放出波長はそれぞれ、３９０ｎｍおよび４６０ｎｍであった。測定を２組にして実施した。ターンオーバー速度（蛍光／分の増加）を阻害剤濃度の関数としてプロットし、コンピュータプログラムＧｒａＦｉｔを用いてＩＣ_５０値を計算した。

比較の目的で、ＤＰＩＶ（Ｈ−Ｌｙｓ［Ｚ（ＮＯ_２）］−チアゾリジド）および ＡＰＮ（アクチノニン）に対して構築された阻害剤のＩＣ_５０値を推定した。

これらの結果を表５から導くことができる。

実施例３
化合物Ｖ〜ＸＩＩＩ（表３および４）による、健常なドナーの単核細胞（ＭＮＺ）のフィトヘムアグルチニン誘導増殖の阻害
密度勾配遠心分離によって健常なドナーの末梢血からＭＮＺを単離し、１μｇ／ｍｌのフィトヘムアグルチニン（ＰＨＡ）を入れた無血清培地（ＡＩＭＶ）にて刺激した。各々５×１０^４ ＭＮＺを、ミクロ試験プレートで４８時間、３７℃および５％ＣＯ_２にて異なる阻害剤濃度の存在下でインキュベート（３重測定）した。対照として、未刺激の細胞ならびにＰＨＡ刺激ＭＮＺ（阻害剤なし）を同一条件下で培養した。ブロモデスオキシウリジンを新たに合成したＤＮＡ（バイオトラック−アッセイ（Ｂｉｏｔｒａｋ−Ａｓｓａｙ、ＧＥ ヘルスケア（Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ））に取り込むことで、細胞の増殖率を求めた。

図１に示す曲線は各々、少なくとも３種類の異なるドナーの累積データ（阻害剤の非存在下でのＰＨＡ刺激細胞に対する相対値）を示す。

実施例４
硫酸デキストラン誘導結腸炎のマウスモデルにおける化合物ＶＩＩ（表４）の治療作用
確立された結腸炎の化学的誘導モデルで、この物質の治療可能性を試験した。このモデルでは、硫酸デキストランナトリウム（ＤＳＳ）によって動物の結腸に炎症反応が誘導されるが、その組織学的パターンは、潰瘍性大腸炎と呼ばれる慢性炎症性結腸疾患（急性の発症（ｐｕｓｈ））のあるヒトでの形に類似している。炎症反応の程度はＤＳＳ濃度に左右される。便の硬さ（ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｃｅ）の変化、糞便中の血液の検出ならびに体重減量の度合いが考慮され、スコアで数値化される、確立されたスコアリング系を用いて病気の重症度を測定する。

実験終了の際に炎症性ＤＳＳを適用することで、この病気は永久的に進行した。スコア１０から、潜在的に致命的な病状を仮定する必要があった。達成可能な最大限の治療の成功は、炎症反応進行の停止であった。

実験終了の際に、平均体重２０ｇのメスのＢａｌｂ／ｃ−マウス（８週齢）に飲料水（不断）と一緒に３％（ｗ／ｖ）硫酸デキストランナトリウムを与えた。２〜３日後、すべての動物で結腸炎様の症状（出血性下痢および体重減少）が検出可能であった。実験３日目から１２匹の動物に各々、生理食塩水溶液（ＰＢＳ）に溶解させた物質ＶＩＩまたは適量の溶媒（ＰＢＳ）＝プラシーボ対照）を毎日１００μｇずつ腹腔内注射した。

図２のグラフでは、物質ＶＩＩで処置したマウスの平均重症度（スコア）をプラシーボで処置した動物との対比で示してある。物質ＶＩＩで処置したマウスの平均スコアが、実験の５日目から７日目にプラシーボで処置した動物の場合よりもかなり低くなった。実験の終わりには、物質ＶＩＩで処置した動物が平均して対照動物のスコアの約半分に達した。

実施例５
ＤＳＳ誘導結腸炎のマウスモデルにおける、表３および４に示すいくつかの一般式（１）および（２）の化合物の治療の成功
図３には、ＤＳＳ誘導結腸炎のマウスモデルの場合について、実験７日目（実験の終わり）でのさまざまな例示的な物質の治療可能性を示してある。実施例４で説明した方法で結腸炎の活動指数を求めた。

図１は、表３および４に示す物質の例（Ｖ〜ＸIII）による、健常なドナーの単核細胞（ＭＮＣ）のフィトヘムアグルチニン誘導増殖の阻害を示す図である。 図２は、結腸炎（ＤＳＳ結腸炎）マウスモデルにおける物質ＶII（表４に示す）の治療作用を示す図である。 図３は、結腸炎（ＤＳＳ結腸炎）マウスモデルにおける新規の二重阻害剤の例（表３および４に示す）の治療効果を示す図である。

Claims (32)

1. 一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物
   

   

   

   （式中、
   Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２ＯまたはＣＨ_２ＮＨであり、
   ＹはＨまたはＣＮであり；
   Ｂは任意にＯ、ＮまたはＳを含有する残基であって、前記残基は、非置換または置換の、非分枝状または分枝状のアルキレン残基、シクロアルキレン残基、アラルキレン残基、ヘテロシクロアルキレン残基、ヘテロアリールアルキレン残基、アリールアミドアルキレン残基、ヘテロアリールアミドアルキレン残基、非置換または一置換または多置換のアリーレン残基またはヘテロアリーレン残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する）からなる群より選択されるものであり；
   Ｒ^９は、任意にＯ、ＮまたはＳを含有する残基であって、前記残基は、非置換または置換の、非分枝状または分枝状のアルキル残基、シクロアルキル残基、アラルキル残基、ヘテロシクロアルキル残基、ヘテロアリールアルキル残基、アリールアミドアルキル残基、ヘテロアリールアミドアルキル残基、非置換または一置換または多置換のアリール残基またはヘテロアリール残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する）からなる群より選択されるものである）；
   または、医薬上許容可能な有機酸または無機酸との酸付加塩。
2. Ｂが、
   （ａ）１から６個の炭素原子を有する直鎖状または分枝状のアルキレン残基である残基Ｒ^１；または
   （ｂ）式中、ｎは１から５の整数であって；Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であれば、Ｒ^２は−ＮＨ−または−（ＮＨ）−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であれば、Ｒ^２はＯ＝Ｃ＜であり；Ｒ^４は、任意にＯ、ＮまたはＳを含有する残基であって、前記残基は、非置換または置換の、非分枝状または分枝状のアルキレン残基、シクロアルキレン残基、アラルキレン残基、ヘテロシクロアルキレン残基、ヘテロアリールアルキレン残基、非置換または一置換または多置換のアリーレン残基またはヘテロアリーレン残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する）からなる群より選択されるものである、残基−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４−；または
   （ｃ）式中、Ｒ^７は一置換または多置換のベンジレン残基であって、Ｒ^８は単結合であるか、あるいは官能基として１種以上のアミノ基、カルボニル基、カルボキシル基、または非置換もしくは一置換もしくは多置換のアリーレン残基またはヘテロアリーレン残基（１つ以上の５員環、６員環または７員環を有する）を含み得る、任意にＯ、ＮまたはＳを含有する残基であって、前記残基は、非置換または置換の、非分枝状または分枝状のアルキレン残基、シクロアルキレン残基、アラルキレン残基、ヘテロシクロアルキレン残基またはヘテロアリールアルキレン残基からなる群より選択されるものである、残基−Ｒ^７−Ｒ^８−
   である、請求項１に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物。
3. 残基Ｒ^１が−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、および（Ｈ_３Ｃ）_２−Ｃ＜からなる群より選択される、請求項２に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物。
4. Ｂは、残基−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｒ^２−Ｒ^３−Ｒ^４であり、
   式中、Ｒ^４が、
   −ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ^１−（式中、Ｒ^１は、Ｒ^２がＯ＝Ｃ＜でありＲ^３が−ＮＨ−であれば上述の意味を有する）；または
   

   

   （式中、Ｒ^２がＯ＝Ｃ＜およびＲ^３が−ＮＨ−であればＲ^１は上述の意味を有する）；または
   Ｒ^２が−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ−（＝ＮＨ）−ＮＨ−でありＲ^３がＯ＝Ｃ＜であれば−ＣＨ（ＮＨＲ^５）−Ｒ^１−
   （式中、Ｒ^５はＨまたはアシル残基、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル残基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル残基、またはベンゾイル残基である）；または
   

   

   （式中、Ｒ^４はフェニレンであり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または
   

   

   （式中、Ｒ^５はＨまたはアシル残基、フルオレン−９−イルメトキシカルボニル残基、またはベンゾイル残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であれば、Ｒ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または
   

   

   （式中、アルキレンは、非分枝状または分枝状の、１から６個の炭素原子を有するアルキレン残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であれば、Ｒ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または
   

   

   （式中、アルキレンは、非分枝状または分枝状の、１から６個の炭素原子を有するアルキレン残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または
   

   

   （式中、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または
   

   

   （式中、Ｒ^６は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン、またはアシル残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であれば、Ｒ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または
   

   

   式中、Ｒ^６は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン、またはアシル残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であればＲ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または
   

   

   （式中、Ｒ^６は、Ｈ、ＮＯ_２、ＣＮ、ハロゲン、またはアシル残基であり、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であれば、Ｒ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨであればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）；または、
   

   

   （式中、Ｒ^３がＯ＝Ｃ＜または−ＳＯ_２−であれば、Ｒ^２は−ＮＨ−または−ＮＨ−Ｃ（＝ＮＨ）−ＮＨ−であり、Ｒ^３が−ＮＨ−であればＲ^２はＯ＝Ｃ＜である）
   である、請求項１または２に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物。
5. Ｒ^５がベンジルオキシカルボニル残基である、請求項４に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物。
6. Ｂが、残基−Ｒ^７−Ｒ^８−であり、式中、Ｒ^７およびＲ^８は組み合わせで残基
   

   

   （Ｒ^６の位置はＲ^８の位置に左右される）であり、Ｒ^８およびＲ^６は上述の意味を有する、請求項１または２に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物。
7. Ｂは、残基−Ｒ^７−Ｒ^８−であり、Ｒ^７は一置換または多置換されたベンジレン残基であり、Ｒ^８は、
   ＮＨ−または−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−ＮＨ−と、
   −Ｃ（＝Ｏ）−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−、または
   −Ｃ（＝Ｏ）−アリーレン−、または
   −ＳＯ_２−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−、または
   −ＳＯ_２−アリーレン−、または
   

   

   または
   −Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨＲ^５）−Ｒ^１（式中、Ｒ^１およびＲ^５は上述の意味を有する）
   との組み合わせであるか；あるいは
   Ｏ＝Ｃ＜と、
   −ＮＨ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−、または
   −ＮＨ−アリーレン−、または
   −ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ^１−（式中、Ｒ^１は上述の意味を有する）
   との組み合わせであるか；あるいは
   −Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−、または
   −Ｏ−アリーレン−、または
   −Ｏ−アルキレン−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ（ＮＨ_２）−Ｒ^１−（式中、Ｒ^１は上述の意味を有する）、または
   −Ｏ−Ｃ_１〜Ｃ_６−アルキレン−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨ−ＣＨ（ＣＯＯＨ）−Ｒ^１−（式中、Ｒ^１は上述の意味を有する）である、
   請求項１または２に記載の式（１ａ）または（２ａ）の化合物。
8. 前記酸付加塩は、塩酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、ギ酸塩、およびクエン酸塩からなる群より選択される、請求項１〜７のいずれか１項に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物。
9. Ｘ、ＹおよびＢは、以下の意味
   

   

   を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式（１ａ）の化合物、またはこれらの酸付加塩。
10. Ｘ、Ｙ、Ｒ^９およびＢが以下の意味
    

    

    を有する、請求項１〜８のいずれか１項に記載の一般式（２ａ）の化合物、またはこれらの酸付加塩。
11. 一般式（１ａ）の化合物
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ、およびＢは請求項１〜９のいずれか１項において定義された意味を有する）を調製する方法であって、
    合成スキーム１中で、
    一般式
    

    

    （式中、（ＳＧ）は保護基であり、
    

    

    は、Ｂの構造要素である）の化合物を、一般式
    

    

    の複素環化合物（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）で変換し、式
    

    

    の得られた縮合生成物を、一般式
    

    

    （式中、
    

    

    はＢの構造要素である）の化合物で変換し、得られる反応生成物を、保護基（ＳＧ）から切断して式（１ａ）の化合物に変換する、方法。
    

    
12. 一般式（２ａ）の化合物
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｂ、およびＲ^９は請求項１〜８および１０のいずれか１項において定義された意味を有する）を調製する方法であって、
    合成スキーム１中で、
    一般式
    

    

    （式中、（ＳＧ）は保護基であり、
    

    

    はＢの構造要素である）の化合物を、一般式
    

    

    の複素環化合物（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）で変換し、得られた式
    

    

    の縮合生成物を、一般式
    

    

    （式中、
    

    

    はＢの構造要素である）の化合物で変換し、得られる反応生成物を、一般式
    ［化２４］
    ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−（Ｒ^９）
    の化合物で変換し、
    保護基（ＳＧ）から切断して式（２ａ）の化合物に変換する、方法。
    

    
13. 一般式（２ａ）の化合物
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｂ、およびＲ^９は請求項１〜８および１０のいずれか１項において定義された意味を有する）を調製する方法であって、
    合成スキーム１中で、
    一般式
    

    

    （式中、（ＳＧ）は保護基であり、
    

    

    はＢの構造要素であり、Ｚは、チオール交換のために−Ｓ−Ｓ−基を活性化させる残基である）の化合物を、一般式
    

    

    の複素環化合物（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）で変換し、式
    

    

    の得られた縮合生成物を、一般式
    ［化２８］
    ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−（Ｒ^９）
    の化合物で変換し、
    保護基（ＳＧ）から切断して式（２ａ）の化合物に変換する、方法。
    

    
14. 一般式（２ａ）の化合物
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｂ、およびＲ^９は請求項１〜８および１０のいずれか１項において定義された意味を有する）を調製する方法であって、
    合成スキーム１中で、
    一般式
    

    

    （式中、（ＳＧ）は保護基であり、
    

    

    はＢの構造要素である）の化合物を、一般式
    

    

    の複素環化合物（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）で変換し、得られた反応生成物を、一般式
    ［化３１］
    ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−Ｒ^９
    の化合物で、式（２ａ）の化合物に変換する、方法。
    

    
15. 一般式（１ａ）の化合物
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ、およびＢは請求項１〜９のいずれか１項において定義された意味を有する）を調製する方法であって、
    合成スキーム１中で、
    一般式
    

    

    （式中、（ＳＧ）は保護基であり、
    

    

    はＢの構造要素である）の化合物を、一般式
    

    

    の複素環化合物（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）で変換し、得られた反応生成物を、保護基（ＳＧ）から切断して式（１ａ）の化合物に変換する、方法。
    

    
16. 一般式（２ａ）の化合物
    

    

    （式中、Ｘ、Ｙ、Ｂ、およびＲ^９は請求項１〜８および１０のいずれか１項において定義された意味を有する）を調製する方法であって、
    合成スキーム１中で、
    一般式
    

    

    （式中、（ＳＧ）は保護基であり、
    

    

    はＢの構造要素である）の化合物を、一般式
    

    

    の複素環化合物（式中、Ｘは、Ｓ、Ｏ、ＣＨ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＨ_２Ｏ、またはＣＨ_２ＮＨであり、ＹはＨまたはＣＮである）で変換し、式
    

    

    の得られた縮合生成物を、一般式
    

    

    （式中、
    

    

    はＢの構造要素であり、Ｚは、チオール交換のために−Ｓ−Ｓ−基を活性化させる残基であり、（ＳＧ）は保護基である）の化合物で変換し、式
    

    

    の得られた反応生成物を、一般式
    ［化３９］
    ＨＳ−ＣＨ_２−ＣＨ［−ＮＨ−（ＳＧ）］−（Ｒ^９）
    の化合物で変換し、保護基（ＳＧ）から切断して式（２ａ）の化合物に変換する、方法。
    

    
17. 医薬品に用いられる、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
18. 阻害剤前駆体または阻害剤プロドラッグとしての、請求項１７に記載の化合物。
19. ジペプチジルペプチダーゼＩＶまたはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）の阻害剤、ならびに、ジペプチジルペプチダーゼＩＶまたはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）の阻害剤の前駆体および／またはプロドラッグとしての、請求項１７または１８に記載の化合物。
20. ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）またはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）の阻害剤の前駆体またはプロドラッグとして用いられる、請求項１７または１８に記載の化合物。
21. ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）またはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）の阻害剤のプロドラッグとして用いられる、請求項１７〜２０のいずれか１項に記載の化合物。
22. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物のうちの少なくとも１つの、過度の免疫応答もしくは炎症の発症を伴う疾患、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患、ウイルス性疾患、またはＩＩ型糖尿病の予防用および治療用の薬剤の調製のための使用。
23. 前記炎症の発症を伴う疾患が動脈硬化である、請求項２２に記載の使用。
24. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物のうちの少なくとも１つの、過度の免疫応答もしくは炎症の発症を伴う疾患、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患、ウイルス性疾患、またはＩＩ型糖尿病の予防用および治療用の化粧用調製物の調製のための使用。
25. 前記炎症の発症を伴う疾患が動脈硬化である、請求項２４に記載の使用。
26. 投与された請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物のうちの少なくとも１つが、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ（ＤＰＩＶ）またはアラニルアミノペプチダーゼＮ（ＡＰＮ）に対する少なくとも１種の阻害剤をin vivoで生成する、請求項２２〜２５のいずれか１項に記載の使用。
27. 前記少なくとも１種の阻害剤が還元生理学的または病態生理学的条件下で生成する、請求項２６に記載の使用。
28. 前記還元生理学的または病態生理学的条件は、−Ｓ−Ｓ−結合が−ＳＨ−基に変換される条件である、請求項２７に記載の使用。
29. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物のうちの少なくとも１つを、任意に１種以上の薬学的に許容される担体、補助物質、および／またはアジュバントとの組み合わせで含む、医薬調製物。
30. 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の少なくとも１種の化合物のうちの少なくとも１つを、任意に１種以上の薬学的に許容される担体、補助物質、および／またはアジュバントとの組み合わせで含む、化粧用調製物。
31. 過度の免疫応答もしくは炎症の発症を伴う疾患、神経疾患、脳損傷、皮膚病、腫瘍疾患、ウイルス性疾患、またはＩＩ型糖尿病の予防および治療に用いるための、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の一般式（１ａ）または（２ａ）の化合物。
32. 前記炎症の発症を伴う疾患が動脈硬化である、請求項３１に記載の化合物。

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