CN104039952A - 用于树突状细胞癌症疫苗的小分子增强剂 - Google Patents
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Abstract
公开了治疗癌症的方法，所述方法包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。还公开了哺乳动物中(a)增加抗肿瘤免疫力、(b)刺激或增强免疫应答、(c)治疗特征在于异常细胞增殖的状况、(d)增加细胞因子和/或趋化因子产生、或(e)刺激或增强T细胞产生的方法，所述方法包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。例如，抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物可以是叔丁基Gly-boroPro。
Description
相关申请
本申请要求2011年11月22日提交的美国临时专利申请系列号61/562,497的优先权权益。
发明背景
癌症是美国的第二大死亡原因。批准的抗癌药剂，化疗药剂和靶向药剂两者，都受毒性限制，对实体瘤最终无效，所述实体瘤例如：肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌，其占癌症死亡的85％以上。使用机体免疫系统杀死肿瘤(其失败使得癌症出现)，长久以来已经是癌症研究的目标。Val-boroPro，也称为PT-100或talabostat，是一种二肽硼酸，其通过免疫活化在小鼠中缩小肿瘤中显示显著效力。然而，在快速追踪III期临床试验(Fast Track Phase III clinical trials)中，其由于剂量限制毒性没有实现其目标。
美国食品和药物管理局在2010年4月29日批准了用于前列腺癌的第一个癌症疫苗Provenge。Provenge是树突状细胞治疗(DCT)；有时被称为“癌症疫苗”的几种令人激动的新免疫治疗之一。通过增压免疫系统，此类疫苗在原则上可以发现并去除非常最后的癌细胞，无论它隐藏在哪里，从而排除疗程之后的唯一缓解。尽管现在证明了该概念，但癌症疫苗，包括除了Provenge以外的DCT，在临床试验中都未能实现所需效力，表明需要添加免疫刺激剂或佐剂。然而，在临床上需要较少毒性佐剂来开发这种方法。
发明概述
本发明的一个方面涉及治疗癌症的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
本发明的另一个方面涉及增加哺乳动物中的抗肿瘤免疫力的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
本发明的另一个方面涉及刺激或增强哺乳动物中的免疫应答的方法，包括向有需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
本发明的又另一个方面涉及治疗特征在于异常细胞增殖的状况的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
本发明的另一个方面涉及增加哺乳动物中的细胞因子和趋化因子产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
本发明的另一个方面涉及刺激或增强哺乳动物中的T细胞产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物，其中所述T细胞识别恶性细胞上的抗原。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物由式I代表：
式I
其中：
X是B(Y1)(Y2)或CN；
Y1和Y2独立地为OH，或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸的基团，或与它们连接的硼原子一起形成可水解为硼酸的5至8元环；
R1选自卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羰基、羧基、酯、甲酸酯、酮、硫代羰基、硫酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、氨基、酰基氨基、酰胺基、硝基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰胺基、 -(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低级烷基、-(CH2)m-S-低级烯基、或-(CH2)n-S-(CH2)m-R7、叠氮基、氰基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、氰氧基、、或；
R7代表取代或未取代的芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或杂环；
R8独立地代表氢、-CH3或 -(CH2)n-CH3；
M是0、1、2、3、4、5或6；
R2是选自正丙基、C4-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、和天然存在的疏水性氨基酸的侧链的疏水基团；
n是0、1或2；且
q是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物是叔丁基Gly-boroPro (t-butylGly-boroPro)。
附图简述
图1显示，Ala-boroPro
(A-bP)和Val-boroPro (V-bP)都抑制脯氨酰寡蛋白酶(oligoprotease)，但Ala-boroPro不刺激免疫系统。Val-boroPro是有效的免疫刺激剂。
图2显示，PT-100产生早期肿瘤的完全消退，但不产生已建立肿瘤的完全消退。
图3显示，PT-100 +树突状细胞(DC)疫苗产生已建立肿瘤的消退。
图4显示，Val-boroPro(图中的2054)，但不是Ala-boroPro (图中的2054)刺激BALB/c小鼠中的G-CSF和CXCL1/KC。G-CSF和CXL1/KC是抗癌免疫增强活性的标记物。实验设置和结果在实施例3中讨论。
图5显示，Ari-4175(图中的4175-2)是细胞因子在体内的一种非常有效的诱导物。实验设置和结果在实施例3中讨论。
图6显示，ARI-4175
(4175-2)在诱导G-CSF和CXCL1细胞因子(其是抗癌免疫增强活性的标记物)时比PT-100 (2054)效力高得多。实验设置和结果在实施例3中讨论。
图7显示，ARI-4175在M3-9-M RMS模型中建立针对肿瘤再攻击的免疫力。实验设置和结果在实施例4中讨论。
图8 A和B显示，ARI-4175增加了DC疫苗在横纹肌肉瘤(RMS)模型中抑制已建立的RMS的生长并增加小鼠存活的效力。在第0天用RMS细胞肌内注射C57BL/6小鼠。如实施例1所述，小鼠在第10天接受单次皮下接种，随后每天管饲10
mg/kg (5天)和5
mg/kg (10天) ARI-4175、1
mg/kg PT-100 (15天)或媒介物。
图9显示实验1中所述的实验中个体小鼠中的肿瘤生长。
图10显示，ARI-4175 (4175)没有表现出针对结肠直肠癌细胞系的显著体外活性。当4175与西妥昔单抗(CTX)组合时，也没有任何活性。这是预料到的，因为ARI-4175和西妥昔单抗的抗肿瘤作用被认为是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)介导的。
图11显示，在取自用ARI-4175治疗的裸鼠的NK细胞上CD16表达上调。
图12显示，在取自用ARI-4175治疗的裸鼠的NK细胞上LAMP-1 (CD107)表达上调。
图13 A和B显示ARI-4175对结肠癌异种移植物的体内抑制。A显示单独或与西妥昔单抗(CTX)组合的ARI-4175对DLD1异种移植物的抑制。B显示单独或与西妥昔单抗(CTX)组合的ARI-4175对HCT-116的抑制。
图14显示，来自用ARI-4175和/或西妥昔单抗(CTX)治疗的C57BI/6未携带肿瘤的小鼠的脾细胞针对HCT116肿瘤细胞的细胞毒性得到增强。
图15显示，ARI-4175诱导人NK细胞上的CD69。显示的结果是用1天孵育后的来自两个健康供体的培养的人PBL。
图16显示，ARI-4175与PT-100一样有效，但在高剂量的毒性较小。
图17 A和B显示，作为肿瘤引发的T细胞转移的佐剂，ARI-4175诱导晚期治疗RMS M3-9-M模型中的肿瘤消退。
图18 A和B显示，Rag1-/-受体中用ARI-4175和过继性T细胞转移联合治疗显著降低RMS M3-9-M体积。(A) 雌性Rag1-/-小鼠在肿瘤攻击后一天接受未引发的(naïve)或RMS引发的T细胞。(B) 到第10天，ARI-4175治疗的小鼠与盐水治疗的小鼠相比具有显著较小的肿瘤(未引发的：n=5,
p=0.0159；引发的：n=5, p=0.0079)。
肿瘤引发的T细胞与ARI-4175组合治疗的Rag1-/-小鼠具有总体最小的肿瘤。
图19 ARI-4175是DC接种的有效的佐剂，如显著改善的存活和降低的RMS M3-9-M体积所证明。
图20显示使用SD大鼠用给药后30分钟采集的数据的最大耐受剂量(MTD)研究的结果。
图21显示用于PT-100和ARI-4175的剂量血浆应答曲线。
图22显示ARI-4175的打开(open)相比于闭合(closed)形式的药代动力学数据。在酸性条件下，ARI-4175以打开的、或线形形式存在；在中性或碱性条件下，闭合的、环化的形式是高度有利的。
图23显示RMS模型中个体小鼠中的肿瘤生长。
发明详述
本发明的一个方面涉及治疗癌症的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
本发明的另一个方面涉及治疗癌症的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物，其中所述化合物不是Val-boroPro。
本发明的另一个方面涉及前述方法中的任一种，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
本发明的另一个方面涉及前述方法中的任一种，其中所述癌症选自基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、CNS癌、结肠和直肠癌、结缔组织癌症、消化系统癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、头颈部癌、胃癌(gastric cancer)、上皮内肿瘤、肾癌(kidney cancer)、喉癌、白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌(renal cancer)、呼吸系统癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌(stomach cancer)、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌、和泌尿系统癌。
在其他实施方案中，所述癌症选自前列腺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤和非小细胞肺癌。
在某些其他实施方案中，所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
在一个实施方案中，所述癌症是肺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是非小细胞肺癌。
在又另一个实施方案中，所述癌症是结肠直肠癌。
在某些实施方案中，所述癌症是乳腺癌。
在某些其他实施方案中，所述癌症是胰腺癌。
在另一个实施方案中，所述癌症是前列腺癌。
在某些实施方案中，所述癌症是转移性的。
本发明的另一个方面涉及上述方法中的任一种，进一步包括向哺乳动物共同施用治疗有效量的肿瘤引发的T细胞。
在某些实施方案中，在施用化合物之前施用肿瘤引发的T细胞。
在某些实施方案中，在施用化合物之后施用肿瘤引发的T细胞。
在某些实施方案中，与施用化合物同时施用肿瘤引发的T细胞。
本发明的另一个方面涉及上述方法中的任一种，进一步包括向哺乳动物共同施用治疗有效量的口服活性肿瘤抗原。
本发明的又另一个方面涉及上述方法中的任一种，进一步包括向哺乳动物共同施用治疗有效量的树突状细胞疫苗。
本发明的仍另一个方面涉及上述方法中的任一种，进一步包括施用佐剂。
本发明的另一个方面涉及前述实施方案中的任一个，进一步包括用选自外科手术、放射和化疗的第二种疗法治疗哺乳动物。
在一个实施方案中，第二种疗法是外科手术。
在另一个实施方案中，第二种疗法是放射。
在又另一个实施方案中，第二种疗法是化疗。
在某些实施方案中，所述化疗选自易普利姆玛、维罗非尼、GDC-0879、PLX-4720、阿地白介素、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素类、干扰素α2a、干扰素α2b、干扰素αn3、干扰素α1b、白介素、伊立替康、盐酸氮芥、美法仑、巯嘌呤(mercatopurine)、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁、泼尼松、卟吩姆钠、盐酸丙卡巴肼(procabazine
hydrochloride)、紫杉酚、泰索帝、替尼泊苷、盐酸托泊替康、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
在某些实施方案中，所述化疗选自硫酸博来霉素、卡铂、顺铂、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、盐酸吉西他滨、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、紫杉醇、紫杉酚、泰索帝、硫酸长春碱和硫酸长春新碱。
在某些实施方案中，所述化疗是二肽基肽酶IV抑制剂。
在某些其他实施方案中，所述化疗是FAP活化的化疗剂、FAP活化的二肽基肽酶IV抑制剂或FAP活化的蛋白酶体抑制剂。
在仍其他实施方案中，所述化疗是FAP活化的蛋白酶体抑制剂。
在某些实施方案中，所述化疗是抗体。
在某些其他实施方案中，所述抗体选自曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗和利妥昔单抗。
本发明的一个方面涉及增加哺乳动物中的抗肿瘤免疫力的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
在某些实施方案中，所述化合物不是Val-boroPro。
在某些其他实施方案中，所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
在又其他实施方案中，针对选自以下的肿瘤的抗肿瘤免疫力得到增加：肺肿瘤、淋巴瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、子宫肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤和脑肿瘤。
在其他实施方案中，针对选自以下的肿瘤的抗肿瘤免疫力得到增加：肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤和前列腺肿瘤。
在某些其他实施方案中，所述抗肿瘤免疫力包含抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
本发明的另一个方面涉及刺激或增强哺乳动物中的免疫应答的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
在某些实施方案中，所述化合物不是Val-boroPro。
在某些其他实施方案中，所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
在仍其他实施方案中，所述免疫应答得到刺激。
在仍又进一步实施方案中，所述免疫应答得到增强。
在某些实施方案中，所述免疫应答包含抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
在某些其他实施方案中，所述哺乳动物具有癌症或处于发生癌症的风险中。
在仍其他实施方案中，所述哺乳动物在癌症的缓解中。
在仍又进一步实施方案中，所述哺乳动物具有难治性或耐受性癌症。
本发明的另一个方面涉及治疗特征在于异常细胞增殖的状况的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
在某些实施方案中，所述化合物不是Val-boroPro。
在某些实施方案中，所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
在某些实施方案中，所述异常细胞增殖是癌症、血管增生性病症或纤维化病症。
在某些实施方案中，所述异常细胞增殖是异常血管发生。
本发明的另一个方面涉及增加哺乳动物中的细胞因子和/或趋化因子产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
在某些实施方案中，所述化合物不是Val-boroPro。
在某些其他实施方案中，所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
本发明的另一个方面涉及刺激或增强哺乳动物中的T细胞产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物，其中所述T细胞识别恶性细胞上的抗原。
在某些实施方案中，所述化合物不是Val-boroPro。
在某些其他实施方案中，所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
在某些其他实施方案中，所述T细胞产生得到刺激。
在又其他实施方案中，所述T细胞产生得到增强。
在仍又其他实施方案中，所述恶性细胞是癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
在某些实施方案中，所述哺乳动物是灵长类动物、犬、马、猫或牛。
在某些其他实施方案中，所述哺乳动物是人。
在某些实施方案中，口服或肠胃外施用所述化合物。
在某些其他实施方案中，肠胃外施用所述化合物。
在又其他实施方案中，口服施用所述化合物。
在某些实施方案中，以固体剂型施用所述化合物。
在某些其他实施方案中，所述固体剂型是片剂、胶囊或丸剂。
在又其他实施方案中，所述固体剂型是片剂。
在某些实施方案中，以足以刺激免疫系统而没有剂量限制性毒性的量施用所述化合物。
在某些实施方案中，本发明涉及上述方法中的任一种，其中所述化合物由式I代表：
式I
其中：
X是B(Y1)(Y2)或CN；
Y1和Y2独立地为OH，或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸的基团，或与它们连接的硼原子一起形成可水解为硼酸的5至8元环；
R1选自卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羰基、羧基、酯、甲酸酯、酮、硫代羰基、硫酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、氨基、酰基氨基、酰胺基、硝基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰胺基、-(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低级烷基、-(CH2)m-S-低级烯基、或-(CH2)n-S-(CH2)m-R7、叠氮基、氰基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、氰氧基、、或；
R7代表取代或未取代的芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或杂环；
R8独立地代表氢、-CH3或 -(CH2)n-CH3；
M是0、1、2、3、4、5或6；
R2是选自正丙基、C4-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基、和天然存在的疏水性氨基酸的侧链的疏水基团；
n是0、1或2；且
q是0、1、2、3或4。
在某些实施方案中，q是0、1或2。
在某些其他实施方案中，q是0。
在又其他实施方案中，n是0。
在仍又其他实施方案中，n是1。
在某些其他实施方案中，n是2。
在某些实施方案中，X是B(Y1)(Y2)。
在某些其他实施方案中，X是B(OH)2。
在某些实施方案中，n是1；q是0；且X是B(OH)2。
在某些实施方案中，R2选自叔丁基、异丁基、戊基、环己基、苄基或萘基。
在某些其他实施方案中，R2选自叔丁基、异丁基或戊基。
在仍又其他实施方案中，R2是叔丁基。
在某些实施方案中，R2是天然存在的疏水性氨基酸的侧链。
在某些其他实施方案中，R2是亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、苯丙氨酸或色氨酸的侧链。
在某些实施方案中，式I的化合物是叔丁基Gly-boroPro。
在某些实施方案中，在携带X的碳处的立体化学构型是L。
在某些其他实施方案中，在携带X的碳处的立体化学构型是D。
在某些实施方案中，在携带R2的碳处的立体化学构型是L。
在某些其他实施方案中，在携带R2的碳处的立体化学构型是D。
在某些实施方案中，在携带X的碳处的立体化学构型是L；且在携带R2的碳处的立体化学构型是L。
在某些其他实施方案中，在携带X的碳处的立体化学构型是L；且在携带R2的碳处的立体化学构型是D。
在又其他实施方案中，在携带X的碳处的立体化学构型是D；且在携带R2的碳处的立体化学构型是L。
在某些实施方案中，在携带X的碳处的立体化学构型是D；且在携带R2的碳处的立体化学构型是D。
术语“DASH丝氨酸蛋白酶”是指二肽基肽酶(DPP)IV活性和/或其结构同源物。这些蛋白是通过它们共同的脯氨酸后裂解(post-proline-cleaving)的丝氨酸二肽酶机制联合的酶。例如，DPP-VII，原名为静止期细胞脯氨酸二肽酶(QPP)，是DASH丝氨酸蛋白酶。
Val-boroPro，也被称为PT-100或talabostat，似乎经由巨噬细胞中胱天蛋白酶-1的活化和IL-1β的诱导来刺激免疫力，其进而上调巨噬细胞和基质成纤维细胞中细胞因子和趋化因子表达。细胞内DPP 8和/或9活性似乎是巨噬细胞中PT-100的相关目标。这种作用机理表明免疫系统中的细胞内DPP的迄今无法预料的调节作用。
ARI-4175，叔丁基(tertiary-butyl)(简称叔丁基(t-butyl))Gly-boroPro，是一种二肽硼酸，其作为用于治疗癌症的树突状细胞疫苗的佐剂有效地抑制丝氨酸蛋白酶的脯氨酰肽酶家族的所有六个成员。与PT-100类似，ARI-4175抑制DPP8/9活性。预期其他二肽硼酸，优选具有庞大疏水侧链的二肽硼酸，诸如异亮氨酸-boroPro、丁基甘氨酸-boroPro、苯丙氨酸-boroPro(Phe-boroPro)和环己基甘氨酸-boroPro(Cyg-boroPro)以类似的方式发挥作用。本领域技术人员进行常规实验可以确定所要求保护的方法中可以成功地使用何种抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物(例如，式I的化合物)。
PT-100经由肿瘤和引流淋巴结中细胞因子/趋化因子上调来活化小鼠中的肿瘤免疫力。细胞因子作为癌症疫苗佐剂的用途不是新的：例如，用于sipuleucel-T的GM-CSF，和用于开发中疫苗的GM-CSF或IL-2和IFN-γ。然而，与这些应用相比，口服活性DPP8/9抑制剂，PT-100和ARI-4175，具有刺激肿瘤相关巨噬细胞和基质细胞以产生细胞因子和趋化因子的组合的优点，所述细胞因子和趋化因子的组合可以合作来活化肿瘤特异性效应T细胞。在由PT-100上调的细胞因子和趋化因子中，IL-1β、CXCL9和CXCL10是特别值得注意。肿瘤相关巨噬细胞产生的IL-1β在活化促炎应答和促进肿瘤微环境中Th17细胞的发育中发挥关键作用。
基于强大的临床前抗肿瘤活性和新型作用机制，PT-100进展到癌症的人体试验，并且由FDA授予快速追踪标识(fast-track designation)。然而，尽管在非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)、转移性黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)的非随机II期研究的临床活性中存在一些信号，但PT-100最终没能满足其在NSCLC的关键III期试验中的目标。两个因素可能促成这种失败。最重要地，临床前研究表明，对于PT-100在小鼠中的最佳抗肿瘤活性，对肿瘤的内源性免疫应答是需要的。不可能任何此类潜在肿瘤免疫力保留在III期中研究的晚期NSCLC患者中。其次，癌症患者中的剂量限制性毒性看起来阻止将对于一致免疫刺激患者足够高的PT-100剂量施用于患者。Fry等人的研究表明，当用来加强癌症疫苗时，PT-100的作用机制应该是临床上最有效的。尽管当与可以引发肿瘤特异性T细胞的适当疫苗使用时，可能PT-100可以是临床上成功的；但本发明的目标是鉴定将在人中获得临床成功的具有较低毒性的类似物。
单独或与树突状细胞治疗(DCT)、曲妥珠单抗、西妥昔单抗、易普利姆玛、维罗非尼、索拉非尼或其他癌症免疫治疗组合的ARI-4175或抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的其他化合物(例如，式I的化合物)相对于其他癌症免疫治疗具有显著优势，因为它们是口服活性小分子。它们引发与困难且昂贵的DCT或抗体治疗类似的免疫活化，但施用可以更容易得多。ARI-4175和抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物(例如，式I化合物)是第一个它们种类的“口服活性肿瘤抗原”。
许多患者对西妥昔单抗没有应答，或对治疗初步应答后发展出耐受性。这是由于癌症发展出对患者的免疫系统的耐受性。免疫应答仍然存在，但不再强大到足以杀死肿瘤，或者肿瘤变得对免疫系统是不可见的。一个实例是在约40％的恶性结肠直肠癌中发现的KRAS突变。一项新近临床试验(Lièvre等人, Cancer Res.2006,
66 (8), 3992)发现，KRAS突变与对西妥昔单抗的耐受性相关，而所有对西妥昔单抗应答的患者都缺乏KRAS突变。尽管西妥昔单抗产生临床应答的分子机制仍然未知，但用单独或与西妥昔单抗或其他免疫治疗组合的ARI-4175重新活化免疫应答可以改善其免疫应答不足以杀死肿瘤或具有难治性癌症的患者中的临床结果。
ARI-4175或抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的其他化合物(例如，式I化合物)也可以与T细胞过继性转移治疗组合使用。这种治疗方法使用基于T细胞的细胞毒性来攻击癌细胞。ARI-4175的佐剂性质允许其用作施用肿瘤浸润淋巴细胞或TIL之前的预处理，或用作施用过继性细胞转移之后的后处理。
ARI-4175或抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的其他化合物(例如，式I化合物)的低毒性允许其用作癌症目前在缓解中的癌症患者中的佐剂。此类患者将受益于增加的抗肿瘤免疫应答以避免复发。
预期ARI-4175和抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的其他化合物(例如，式I化合物)可以与CTLA4抑制剂诸如易普利姆玛(Yervoy®)(这是一种增加免疫活性的受体拮抗剂)协同发挥作用。CTLA4(细胞毒性T淋巴细胞抗原4)，也称为CD152，是一种下调免疫系统的蛋白受体。与CD28受体激动剂组合的ARI-4175或抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的其他化合物(例如，式I化合物)将以类似方式起作用以增加T细胞活性。
实施例
本发明现在进行总体描述，其通过参考以下实施例将更容易理解，包括所述实施例仅仅是为了举例说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并且不旨在限制本发明。
实施例
1
基本原理、化合物的合成和
RMS
肿瘤生长的抑制
ARI-4175的合成。使用HATU将商售的L-boroPro-pn
2偶联到N-Boc保护的非天然氨基酸Boc-Tle-OH 3 (CAS号62965-35-9)，以产生受保护的二肽硼酸酯Boc-Tle-boroPro-pn。通过三氯硼烷(BCl3)同时去除两个保护基团，随后通过反相HPLC纯化得到作为HCl盐的所需产物1 (ARI-4175)。
PT-100的合成。如前所述以足够用于以下实施例中所述的研究的量合成PT-100。
ARI-4175是DPP-IV-样丝氨酸蛋白酶(包括DPP 8和9(表1))的纳摩尔抑制剂，所述DPP 8和9是PT-100的免疫作用机制的假定目标。DPP-IV和FAP活性的抑制也可以对PT-100的抗肿瘤效果有贡献，因为DPP-IV或FAP活性的选择性废除似乎减缓肿瘤的生长。
在肿瘤接种后第10天用RMS DC疫苗在后肢肌内接种具有已建立的RMS的C57BL/6小鼠。如本文所述从第10天起持续3个周期(每次5天)通过每日管饲法施用ARI-4175、PT-100或媒介物：ARI-4175, 10
mg/kg, 第1个周期和5
mg/kg 第2和3个周期；PT-100, 1 mg/kg 第1-3个周期。另一组小鼠接受疫苗但是未接受化合物，未接种小鼠组接受化合物或媒介物。每个方案中处理8只重复小鼠。
如图8中显示，施用ARI-4175自身显著减缓肿瘤生长(图8A)并且到第25天在3/8小鼠中产生肿瘤消退(图9)。与疫苗组合，ARI-4175在6/8小鼠中产生消退(图9)，并且显著增加小鼠存活率(P = 0.0045；图1B)。与此相反，以1 mg/kg的剂量施用的PT-100，无论有或没有接种DC，都未能到第25天产生肿瘤消退(图2)或肿瘤生长的显著抑制(图8A)，并且用PT-100和疫苗处理的6只小鼠中仅2只中肿瘤生长降低(图9)。先前显示PT-100的1 mg/kg剂量对于C57BL/6小鼠中肿瘤免疫的活化是最优的，且剂量不能增加高得多，因为在C57BL/6小鼠中PT-100的MTD为~2 mg/kg。因此，10/5-mg/kg剂量的ARI-4175的显著疫苗佐剂效应表明，ARI-4175比PT-100的毒性更低，而且，在RMS小鼠模型中，与以耐受剂量的PT-100的可能性相比，可能增加ARI-4175的剂量来实现更大的肿瘤消退和小鼠存活。
实施例
2
ARI-4175
在
RMS
DC
肿瘤疫苗模型中的有效性
图17 A显示了用于引发T细胞供体和T细胞受体的实验设置。图17 B显示肿瘤体积曲线(平均值±标准偏差)和存活曲线。与盐水相比，单独接受ARI-4175的小鼠具有显著较小的肿瘤(n=10,
p=0.0019)。尽管ARI-4175 +引发的T细胞受体具有较小的肿瘤，但当与ARI-4175 +未引发的T细胞受体相比时，差异不显著(n=10, p=0.0755)。十个ARI-4175
+引发的T细胞受体中的八个存活到第80天，然而，这与ARI-4175 +未引发的T细胞受体的40%存活率相比不显著(n=10, p=0.0658)。
图18 A和B显示，Rag1-/-受体中用ARI-4175和过继性T细胞转移联合治疗显著降低RMS M3-9-M体积。(A) 雌性Rag1-/-小鼠在肿瘤攻击后一天接受未引发的或RMS引发的T细胞。(B) 到第10天，ARI-4175治疗的小鼠与盐水治疗的小鼠相比具有显著较小的肿瘤(未引发的：n=5, p=0.0159；引发的：n=5,
p=0.0079)。肿瘤引发的T细胞与ARI-4175组合治疗的Rag1-/-小鼠具有总体最小的肿瘤。
ARI-4175是DC接种的有效的佐剂，如显著改善的存活和降低的RMS
M3-9-M体积(图19)所证明。图19 A显示了DC接种和ARI-4175治疗的晚期治疗模式。图19 B显示肿瘤体积曲线(平均值± s.d.)和存活曲线。与对照相比，用ARI-4175治疗的两组都具有明显改善的存活率(假疫苗：n=7, p<0.001，DC疫苗：n=7, p<0.001)。与用单独的ARI-4175治疗的小鼠相比，使用ARI-4175和DC疫苗的联合治疗治疗的小鼠具有显著较小的肿瘤(n=7, p=0.0481)。
RMS细胞系衍生自肝细胞生长因子/分散因子(HGF/SF)转基因的Ink4a/Arf-/- 小鼠，其发展具有高外显率恶性RMS。DC疫苗将通过如前所述将骨髓衍生的DC与从RMS细胞生成的凋亡小体孵育来制备。肿瘤生长每2天通过卡尺测量监测。
实施例
3
由
Ala-boroPro (2243)
、
Val-boroPro (PT-100, 2054)
和
t
-BuGly-boroPro
(ARI-4175)
诱导
IL-1
β并上调肿瘤和引流淋巴结中的细胞因子和趋化因子表达
BALB/c小鼠中细胞因子测定方法。通过口管饲法(PO)或腹膜内(IP)注射用各种剂量的PT-100或ARI-4175治疗雌性BALB/c小鼠并分析血清的趋化因子(图4、5和6)。在给药后各个时间通过心脏穿刺收集血液，并制备血清用于通过ELISA分析。使用来自R&D Systems的ELISA试剂盒(目录号分别为MCS00和MKC00B)测定样品的小鼠小鼠细胞因子G-CSF和小鼠CXCL1。一式两份进行所有测量。必要时稀释血清样品以获得测定的范围内的值。所需最佳稀释度根据测试试剂而不同，范围可以从没有稀释(对于对照样品或没有活性的测试试剂)到1:1000稀释(对于非常高的样品)。对于产生阳性应答的试剂，对于CXCL1在给药后2小时且对于G-CSF在给药后6小时观察到最强信号。剂量应答随着检测试剂而不同，但是20 µg/小鼠剂量对于应答评估是可接受的基线剂量。通常，在每个时间点对于每种试剂测量6只动物。
图4显示，Val-boroPro
(2054)，但不是Ala-boroPro (2243)刺激BALB/c小鼠中的G-CSF和CXCL1/KC。G-CSF和CXL1/KC是抗癌免疫增强活性的标记物。
ARI-4175(图5和图6中的4175-2)是细胞因子的一种非常有效的诱导物。G-CSF的刺激增加直至施用后6小时；CXCL1在施用后3 h被迅速诱导，但到6 h时已经消失(图5)。ARI-4175 (4175-2)在诱导G-CSF和CXCL1细胞因子时比PT-100 (2054)效力高至少5倍(图6)。来自ARI-4175治疗小鼠的血清与媒介物相比也已经增加了IL-18、IL-1β和IFN-γ，但水平比G-CSF和CXCL1低得多。
口服施用至携带肿瘤的小鼠后2小时，PT-100刺激促炎性细胞因子和趋化因子mRNA的表达。PT-100应答的特征在于肿瘤和淋巴结组织中IL-1β、G-CSF、IL-6、CXCL1、CXCL9 和CXCL10的上调。最近发现ARI-4175在体外刺激产生IL-17的Th17细胞的发育(V.
Kuchroo，未发表的数据)。Th-17细胞似乎对某些癌症中的有效抗肿瘤免疫力有贡献；因此，IL-17将包括在细胞因子/趋化因子实验对象组，所述细胞因子/趋化因子实验对象组用来表征在ARI-4175和PT-100施用于RMS-DC接种小鼠后我们将研究的对PT-100的应答。以最佳剂量施用化合物后2小时，将测定RMS肿瘤和引流淋巴结组织中的RNA表达。我们将使用先前使用的RT-PCR程序来分析携带A549肺癌异种移植物的小鼠中PT-100对细胞因子和趋化因子的上调。cDNA将用iScript试剂盒(Biorad,
Hercules, CA)从通过Trizol (Invitrogen, Carlsbad, CA)提取的总RNA 合成，在水中1:10稀释，并在2X iQ Sybergreen Supermix (Biorad)中使用10-µM未标记的引物对在热循环仪中扩增40个循环(cDNA变性，95℃/15 s；退火和延伸，60℃/30 s)。反应将使用用HEX、FAM或Texas Red 5′-标记的和用黑洞猝灭剂(Biosearch
Technologies, Novato, CA)3'-标记的Taqman探针。将使用Beacon Designer软件(Premier
Biosoft International, Palo Alto, CA)设计细胞因子/趋化因子目标mRNA和18s RNA参考对照正向/反向引物对和TaqMan探针。将用大小表征的参考cDNA使用标准曲线从循环阈值计算mRNA拷贝数，所述大小表征的参考cDNA将从小鼠组织RNA合成和扩增，通过电泳和凝胶纯化试剂盒(Qiagen, Valencia, CA)纯化，并通过PicoGreen (Invitrogen, Carlsbad, CA)定量。
如图11和12中显示，用ARI-4175治疗小鼠也增加NK细胞表达FcγRIII受体、CD16和脱粒标记物LAMP-1。人NK细胞的体外治疗也增加活化标记物CD69(图15)。ARI-4175的治疗效果可能部分是由于通过升高CD16 (FcγRIIIA)的表达和活化NK细胞(基于CD69上调)而增强ADCC。
实施例
4
其中发生肿瘤消退和排斥的接种小鼠的肿瘤再攻击的免疫记忆
用于癌症的有效疫苗将具有建立免疫记忆的优点，所述免疫记忆在对初始治疗的临床应答之后可以保护免于散播性转移或肿瘤再生长。在原发性肿瘤排斥后至少20-30天通过肌肉内注射10 x 106 RMS细胞而再攻击实施例1中其中在RMS DC接种和随后ARI-4175或PT-100治疗后排斥肌内RMS肿瘤的小鼠。再持续20-30天监测小鼠的继发性肿瘤生长，而没有任何额外的治疗性处理。为了证明保护的免疫特异性，还用C57BL/6肿瘤细胞系，EL4 (ATCC, TIB-39)攻击小鼠。测试4只小鼠组的免疫记忆。已经描述了表明PT-100治疗后肿瘤特异性记忆的类似实验。
如图7中显示，在第0天用1x106 RMS M3-9-M肌内攻击雌性C57BL/6小鼠。在第3-7、17-21、24-28、和31-35天用200 μg ARI-4175口服管饲小鼠。在第56天用5x105
RMS M3-9-M再攻击无肿瘤存活者，并在没有额外的4175治疗的情况下进行监测。再攻击之后，RMS M3-9-M在所有小鼠中表现出初始生长和随后的排斥(n=7,
p=0.0175)。
实施例
5
测定
RMS DC
接种小鼠中肿瘤特异性
CTL
通过51Cr释放测定法先体外后体内测定接受实施例1中所述的RMS
DC疫苗和ARI-4175或PT-100治疗的携带RMS肿瘤的小鼠的肿瘤引流淋巴结和脾脏中的CTL。如前对于EL4肿瘤接种的C57BL/6小鼠中PT-100刺激的肿瘤特异性CTL应答的测量所述进行该测定。通过针对RMS相比于EL4细胞的细胞毒性的比较研究CTL的特异性。
实施例
6
C57BL/6
小鼠中
ARI-4175
和
PT-100
的
MTDs
先前，在以高于MTD (~2 mg/kg/天)的剂量施用PT-100的C57BL/6小鼠中，在死亡前没有观察到任何明显毒性体征；因此，在本实验中用于确定MTD的终点为死亡率。为了深入了解毒性的原因，研究病理组织学以确定血浆细胞因子和趋化因子水平的剂量应答。使用细胞因子/趋化因子测定法来确定毒性是否与PT-100的假定作用机制相关。初步实验表明，用IL-1R拮抗剂阿那白滞素阻断细胞因子/趋化因子应答不会改变PT-100在大鼠中的毒性，表明PT-100的毒性可能不是由于全身性细胞因子/趋化因子产生。
大鼠毒性的概述。进行最大耐受剂量(MTD)研究来比较Sprague
Dawley大鼠中ARI-4175 (t-BuGly-boroPro)和PT-100 (Val-boroPro, ARI-2054)的MTD。通过皮下注射(SQ)或口服管饲法(PO)对动物给药。每个剂量使用六只动物。在给药后30分钟从尾部采集血液样品，所述血液样品用于测量血浆药物浓度。对于两种化合物的起始剂量为0.05 mg/kg体重，然后对于每种药物向上或向下调整剂量，以确定存在100％存活的最大剂量。在0.05
mg/kg体重SQ的起始剂量，ARI-4175和PT-100治疗都导致前24小时内至少一只动物死亡。0.01 mg/kg体重剂量(SQ)没有导致任何死亡，并且给药后持续48小时没有观察到任何副作用。以0.025
mg/kg体重的剂量进行第三次实验，其在ARI-4175组中导致一例死亡，但在PT-100组中没有导致死亡。用口服给药重复研究，再次以0.05
mg/kg体重开始。两种药物显然更被口服给药耐受，因为在该实验中在0.05 mg/kg PO没有任何副作用。将剂量增加至0.1 mg/kg PO在PT-100组中导致2例死亡，但用ARI-4175没有任何副作用。在0.25 mg/kg ARI-4175 PO，有一例死亡。因此，对于SQ观察到的MTD对于PT-100为0.025 mg/kg，对于ARI-4175为0.01 mg/kg。通过口服途径，MTD对于PT-100为0.05 mg/kg，对于ARI-4175为0.1 mg/kg。血浆药物浓度的评估表明无论施用途径的在等效血浆药物浓度的毒性结果。对于导致100 +/-50 nM的血浆药物浓度的药物剂量观察到毒性。该数据总结在图20中。
小鼠毒性血浆相比于剂量图。通过口服管饲法以高达40 mg/kg的ARI-4175和高达10 mg/kg的PT-100
(ARI-2054)的各种剂量每天治疗C57BL/6小鼠，持续5天。在第5天，在给药前和给药后30分钟采集血液，并通过LCMS测量血浆药物浓度。PT-100的口服利用度比ARI-4175的口服利用度高3-4倍，如以10 mg/kg剂量的血浆浓度所证明。血浆浓度在测试的范围内与剂量近似成比例。在该实验中存活率为100％，但所有组在5天治疗期内都显示显著的体重减轻。结果显示在图21中。
小鼠中4175的PK。通过口服管饲法(PO)和通过腹膜内(IP)、皮下(SQ)和静脉内(IV)注射在正常BALB/c小鼠中以药物的打开(线性)和闭合(环状)形式测量ARI-4175的药代动力学。通过将药物在pH 2在室温孵育过夜而制备药物的打开形式。 通过在pH 7.4(在PBS中)孵育过夜而制备闭合形式。通过临施用前稀释到PBS中而中和打开(线性)样品。治疗组在下面列出(表2)。
表
2
| 组 | 剂量 | 途径 | n |
| 1 | 1 mpk | PO | 4 |
| 2 | 1 mpk | IP | 4 |
| 3 | 1 mpk | SQ | 4 |
| 4 | 0.5 mpk | IV | 6 |
对于所有组从尾静脉收集血液，除了IV组。在尾静脉中进行IV注射，因此从远端部位(颌下静脉)收集血液。制备血浆样品并通过LC-MS测量各样品中的ARI-4175浓度。结果显示在图22中。
实施例
7
接受渐增剂量的ARI-4175和PT-100的小鼠中组织病理学的研究
将3只小鼠组用RMS细胞肌内接种并以一定剂量通过管饲法施用PT-100和ARI-4175，所述剂量从实施例1中测定的MED增加至高达实施例6中测定的MTD。肿瘤接种后第10天至第14天将给予各化合物的一次5天周期，在第18天，将肿瘤、引流淋巴结、脾、肝、肺和肾组织的样本在福尔马林中固定并在石蜡中包埋。将来自试验小鼠的H＆E染色组织切片与来自对照小鼠的切片进行组织学比较。已经显示PT-100刺激实体瘤的白细胞浸润。肿瘤浸润的特征在于在肿瘤和基质组织的边界处聚集的中性粒细胞。来自ARI-4175治疗的小鼠的肿瘤切片与来自PT-100治疗的小鼠的切片的比较将决定ARI-4175是否也促进肿瘤浸润。可能PT-100的毒性是由非肿瘤组织的白细胞浸润引起的，所述白细胞浸润导致引起器官衰竭的炎症应答。因此，我们将检查用PT-100和ARI-4175治疗的小鼠中非肿瘤组织样品中的白细胞存在。
实施例
8
使用
IL-1
受体缺陷小鼠研究全身性细胞因子
/
趋化因子在毒性中的作用
对PT-100的细胞因子/趋化因子应答在IL-1R1缺陷的B6.129S7-Il1r1tm1Imx /J小鼠(Jackson Laboratory)中消除；因此，如果毒性是由于全身性细胞因子/趋化因子的活性，则IL-R1突变小鼠中的MTD应当相对于同类系C57BL/6小鼠中显著增加。因此，血清G-CSF和CXCL1细胞因子的剂量应答将通过ELISA (R&D
Systems)和B6.129S7-Il1r1tm1Imx /J相比于C57BL/6对照小鼠中ARI-4175和PT-100的MTD进行比较。在以渐增剂量水平治疗3只小鼠组中测定MTD。在化合物施用后3小时和8小时采样的血清中测定G-CSF和CXCL-1水平。如果IL-1R1缺陷小鼠对毒性耐受，并且如果实验6中的组织病理学揭示非肿瘤组织的白细胞浸润，则将IL-1R1缺陷和充足的小鼠进行组织学比较，以确定毒性是否与器官功能的炎症破坏相关。
实施例
9
ARI-4175
在
KRAS
突变的结肠直肠癌细胞系中潜在的抗肿瘤和免疫效应；共同施用
ARI-4175
与西妥昔单抗
西妥昔单抗(CTX)是许多恶性肿瘤中的有效治疗剂。目前的数据表明，约40％的携带突变的K-ras的结肠直肠癌患者不会受益于该试剂。西妥昔单抗的抗肿瘤效果的可能机制是通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)介导的。本研究探讨ARI-4175作为单一药剂或与西妥昔单抗联合在治疗K-ras突变体结肠直肠癌异种移植物中活性的潜能。
在体外和体内评估单独或与西妥昔单抗组合的ARI-4175的作用。在体外，K-ras突变体结肠癌细胞系DLD-1和HCT-116的增殖在含有各种浓度的ARI-4175或西妥昔单抗的培养基中培养三天后检测(图10)。单独或与西妥昔单抗组合的ARI-4175 (10 nM−200
µM)没有显示出对细胞培养中的DLD-1或HCT-116的显著细胞毒性(图10)。在体内，将携带DLD-1或HCT-116异种移植肿瘤的裸鼠随机分入四组，对照、单独ARI-4175、单独西妥昔单抗和ARI-4175加上西妥昔单抗。将ARI-4175以100 µg q.d或b.i.d口服施用，并将西妥昔单抗以200 µg每周腹膜内注射。肿瘤测量每周进行两次。在小鼠中，ARI-4175的应用以剂量依赖性方式显著阻断DLD-1和HCT-116肿瘤两者的生长(图13 A和B)。ARI-4175与西妥昔单抗的组合导致了肿瘤大小的进一步下降，尽管没有统计学显著性，可能是由于较少的动物数量。单独的西妥昔单抗对HCT-116异种移植物没有显示任何治疗效果，但的确对DLD-1肿瘤具有适中的效力。
实施例
10
PT-100
和
ARI-4175
的药代动力学概况比较；这两种化合物之间的其他区别
如图16中显示，用1x106
MB49皮下攻击雌性C57BL/6小鼠。在第3-7和10-14天对小鼠进行口服管饲。 肿瘤体积通过卡尺测量监测。在20 µg剂量，PT-100和ARI-4175两者都诱导抗肿瘤活性。以200 µg给药的ARI-4175在5/5只小鼠中诱导完全消退，而PT-100在相同剂量是毒性的。
尽管PT-100和ARI-4175之间的化学结构存在小差异，但两种化合物的药代动力学(PK)概况存在出乎意料的大差异。具体地，ARI-4175的毒性低得多。
通过引用并入
本文中引用的所有美国专利和美国专利申请出版物通过引用并入本文。
等同方案
仅仅使用常规实验，本领域技术人员将认识到或者能够确定本文所述的本发明的特定实施方案的许多等同方案。下列权利要求旨在涵盖此类等同方案。
Claims (92)
1.治疗癌症的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
2.权利要求1的方法，其中所述化合物不是Val-boroPro。
3.权利要求1或2的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
4.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症选自基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、宫颈癌、绒毛膜癌、CNS癌、结肠和直肠癌、结缔组织癌症、消化系统癌、子宫内膜癌、食管癌、眼癌、头颈部癌、胃癌、上皮内肿瘤、肾癌、喉癌、白血病、急性髓细胞白血病、急性淋巴性白血病、慢性髓细胞白血病、慢性淋巴性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、黑色素瘤、骨髓瘤、神经母细胞瘤、口腔癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、直肠癌、肾癌、呼吸系统癌、肉瘤、皮肤癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和泌尿系统癌。
5.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症选自前列腺癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤和非小细胞肺癌。
6.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症选自肺癌、结肠直肠癌、乳腺癌、胰腺癌和前列腺癌。
7.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是肺癌。
8.权利要求7的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌。
9.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是结肠直肠癌。
10.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是乳腺癌。
11.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是胰腺癌。
12.权利要求1、2或3的方法，其中所述癌症是前列腺癌。
13.前述权利要求中任一项的方法，其中所述癌症是转移性的。
14.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括向所述哺乳动物共同施用治疗有效量的肿瘤引发的T细胞。
15.权利要求14的方法，其中在所述施用所述化合物之前施用所述肿瘤引发的T细胞。
16.权利要求14的方法，其中在所述施用所述化合物之后施用所述肿瘤引发的T细胞。
17.权利要求14的方法，其中在所述施用所述化合物同时施用所述肿瘤引发的T细胞。
18.权利要求1-13中任一项的方法，进一步包括向所述哺乳动物共同施用治疗有效量的口服活性肿瘤抗原。
19.权利要求1-13中任一项的方法，进一步包括向所述哺乳动物共同施用治疗有效量的树突状细胞疫苗。
20.前述权利要求中任一项的方法，进一步包括施用佐剂。
21.权利要求1-13中任一项的方法，进一步包括用选自外科手术、放射和化疗的第二种疗法治疗所述哺乳动物。
22.权利要求21的方法，其中所述第二种疗法是外科手术。
23.权利要求21的方法，其中所述第二种疗法是放射。
24.权利要求21的方法，其中所述第二种疗法是化疗。
25.权利要求24的方法，其中所述化疗选自易普利姆玛、维罗非尼、GDC-0879、PLX-4720、阿地白介素、天冬酰胺酶、硫酸博来霉素、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、更生霉素、盐酸柔红霉素、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、盐酸表柔比星、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氟尿苷、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉西他滨、盐酸吉西他滨、羟基脲、盐酸伊达比星、异环磷酰胺、干扰素类、干扰素α2a、干扰素α2b、干扰素αn3、干扰素α1b、白介素、伊立替康、盐酸氮芥、美法仑、巯嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、丝裂霉素、米托蒽醌、紫杉醇、培门冬酶、喷司他丁、泼尼松、卟吩姆钠、盐酸丙卡巴肼、紫杉酚、泰索帝、替尼泊苷、盐酸托泊替康、硫酸长春碱、硫酸长春新碱和酒石酸长春瑞滨。
26.权利要求24的方法，其中所述化疗选自硫酸博来霉素、卡铂、顺铂、多西他赛、多柔比星、盐酸多柔比星、氟尿嘧啶、吉西他滨、盐酸吉西他滨、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤钠、紫杉醇、紫杉酚、泰索帝、硫酸长春碱和硫酸长春新碱。
27.权利要求24的方法，其中所述化疗是二肽基肽酶IV抑制剂。
28.权利要求24的方法，其中所述化疗是FAP活化的化疗剂、FAP活化的二肽基肽酶IV抑制剂或FAP活化的蛋白酶体抑制剂。
29.权利要求24的方法，其中所述化疗是FAP活化的蛋白酶体抑制剂。
30.权利要求24的方法，其中所述化疗是抗体。
31.权利要求30的方法，其中所述抗体选自曲妥珠单抗、西妥昔单抗、贝伐单抗和利妥昔单抗。
32.增加哺乳动物中的抗肿瘤免疫力的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
33.权利要求32的方法，其中所述化合物不是Val-boroPro。
34.权利要求32或33的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
35.权利要求32、33或34的方法，其中针对选自以下的肿瘤的所述抗肿瘤免疫力得到增加：肺肿瘤、淋巴瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、甲状腺肿瘤、子宫肿瘤、胰腺肿瘤、前列腺肿瘤、皮肤肿瘤、肾肿瘤、肝肿瘤和脑肿瘤。
36.权利要求32、33或34的方法，其中针对选自以下的肿瘤的所述抗肿瘤免疫力得到增加：肺肿瘤、乳腺肿瘤、结肠直肠肿瘤、胰腺肿瘤和前列腺肿瘤。
37.权利要求32-36中任一项的方法，其中所述抗肿瘤免疫力包含抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
38.刺激或增强哺乳动物中的免疫应答的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
39.权利要求38的方法，其中所述化合物不是Val-boroPro。
40.权利要求38或39的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
41.权利要求38、39或40的方法，其中所述免疫应答得到刺激。
42.权利要求38、39或40的方法，其中所述免疫应答得到增强。
43.权利要求38-42中任一项的方法，其中所述免疫应答包含抗体依赖性细胞介导的细胞毒性。
44.权利要求38-43中任一项的方法，其中所述哺乳动物具有癌症或处于发生癌症的风险中。
45.权利要求38-43中任一项的方法，其中所述哺乳动物在癌症的缓解中。
46.权利要求38-43中任一项的方法，其中所述哺乳动物具有难治性或耐受性癌症。
47.治疗特征在于异常细胞增殖的状况的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用治疗有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
48.权利要求47的方法，其中所述化合物不是Val-boroPro。
49.权利要求47或48的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
50.权利要求47、48或49的方法，其中所述异常细胞增殖是癌症、血管增生性病症或纤维化病症。
51.权利要求47、48或49的方法，其中所述异常细胞增殖是异常血管发生。
52.增加哺乳动物中的细胞因子和/或趋化因子产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物。
53.权利要求52的方法，其中所述化合物不是Val-boroPro。
54.权利要求52或53的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
55.刺激或增强哺乳动物中的T细胞产生的方法，包括向有其需要的哺乳动物施用有效量的抑制多种哺乳动物DASH丝氨酸蛋白酶的化合物，其中所述T细胞识别恶性细胞上的抗原。
56.权利要求55的方法，其中所述化合物不是Val-boroPro。
57.权利要求55或56的方法，其中所述化合物诱导选自GCSF和CXCL1的细胞因子的产生。
58.权利要求55、56或57的方法，其中所述T细胞产生得到刺激。
59.权利要求55、56或57的方法，其中所述T细胞产生得到增强。
60.权利要求55-59中任一项的方法，其中所述恶性细胞是癌、肉瘤、白血病、淋巴瘤或骨髓瘤。
61.前述权利要求中任一项的方法，其中所述哺乳动物是灵长类动物、犬、马、猫或牛。
62.前述权利要求中任一项的方法，其中所述哺乳动物是人。
63.前述权利要求中任一项的方法，其中口服或肠胃外施用所述化合物。
64.权利要求63的方法，其中肠胃外施用所述化合物。
65.权利要求63的方法，其中口服施用所述化合物。
66.权利要求65的方法，其中以固体剂型施用所述化合物。
67.权利要求66的方法，其中所述固体剂型是片剂、胶囊或丸剂。
68.权利要求66的方法，其中所述固体剂型是片剂。
69.前述权利要求中任一项的方法，其中以足以刺激免疫系统而没有剂量限制性毒性的量施用所述化合物。
70.权利要求1-69中任一项的方法，其中所述化合物由式I代表：
式I
其中：
X是B(Y1)(Y2)或CN；
Y1和Y2独立地为OH，或与它们连接的硼原子一起代表可水解为硼酸的基团，或与它们连接的硼原子一起形成可水解为硼酸的5至8元环；
R1选自卤素、低级烷基、低级烯基、低级炔基、羰基、羧基、酯、甲酸酯、酮、硫代羰基、硫酯、硫代乙酸酯、硫代甲酸酯、氨基、酰基氨基、酰胺基、硝基、硫酸酯、磺酸酯、磺酰胺基、 -(CH2)m-R7、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-低级烷基、-(CH2)m-O-低级烯基、-(CH2)n-O-(CH2)m-R7、-(CH2)m-SH、-(CH2)m-S-低级烷基、-(CH2)m-S-低级烯基、或-(CH2)n-S-(CH2)m-R7、叠氮基、氰基、异氰酸根合、硫氰酸根合、异硫氰酸根合、氰氧基、、或；
R7代表取代或未取代的芳基、芳烷基、环烷基、环烯基或杂环；
R8独立地代表氢、-CH3或
-(CH2)n-CH3；
m是0、1、2、3、4、5、或6；
R2是选自正丙基、C4-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C2-C7杂环基、芳基、杂芳基、芳烷基、杂芳烷基和天然存在的疏水性氨基酸的侧链的疏水基团；
n是0、1或2；且
q是0、1、2、3或4。
71.权利要求70的方法，其中q是0、1或2。
72.权利要求70的方法，其中q是0。
73.权利要求70-72中任一项的方法，其中n是0。
74.权利要求70-72中任一项的方法，其中n是1。
75.权利要求70-72中任一项的方法，其中n是2。
76.权利要求70-75中任一项的方法，其中X是B(Y1)(Y2)。
77.权利要求70-75中任一项的方法，其中X是B(OH)2。
78.权利要求70的方法，其中n是1；q是0；且X是B(OH)2。
79.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2选自叔丁基、异丁基、戊基、环己基、苄基或萘基。
80.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2选自叔丁基、异丁基或戊基。
81.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2是叔丁基。
82.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2是天然存在的疏水性氨基酸的侧链。
83.权利要求70-78中任一项的方法，其中R2是亮氨酸、异亮氨酸、叔亮氨酸、苯丙氨酸或色氨酸的侧链。
84.权利要求70的方法，其中式I的化合物是叔丁基Gly-boroPro。
85.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是L。
86.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是D。
87.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带R2的碳处的立体化学构型是L。
88.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带R2的碳处的立体化学构型是D。
89.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是L；且在携带R2的碳处的立体化学构型是L。
90.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是L；且在携带R2的碳处的立体化学构型是D。
91.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是D；且在携带R2的碳处的立体化学构型是L。
92.权利要求70-84中任一项的方法，其中在携带X的碳处的立体化学构型是D；且在携带R2的碳处的立体化学构型是D。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108136025A (zh) * | 2015-07-16 | 2018-06-08 | 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 | 一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法 |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104039952A (zh) * | 2011-11-22 | 2014-09-10 | 塔夫茨大学信托人 | 用于树突状细胞癌症疫苗的小分子增强剂 |
| US10610563B2 (en) | 2014-11-25 | 2020-04-07 | Bioxcel Corporation | Use of ubiquitin-proteasome system inhibitors for treatment of tumors associated with neurofibromatosis type-2 |
| WO2017020974A1 (en) * | 2015-08-03 | 2017-02-09 | Institut Pasteur | Dipeptidylpeptidase 4 inhibition enhances lymphocyte trafficking, improving both naturally occurring tumor immunity and immunotherapy |
| US11096924B2 (en) * | 2016-09-07 | 2021-08-24 | Trustees Of Tufts College | Combination therapies using immuno-dash inhibitors and PGE2 antagonists |
| JP7300394B2 (ja) | 2017-01-17 | 2023-06-29 | ヘパリジェニックス ゲーエムベーハー | 肝再生の促進又は肝細胞死の低減もしくは予防のためのプロテインキナーゼ阻害 |
| US11559537B2 (en) | 2017-04-07 | 2023-01-24 | Trustees Of Tufts College | Combination therapies using caspase-1 dependent anticancer agents and PGE2 antagonists |
| WO2018187698A2 (en) * | 2017-04-07 | 2018-10-11 | Trustees Of Tufts College | Combination therapies using caspase-1 dependent anticancer agents and pge2 antagonists |
| JP2019208422A (ja) * | 2018-06-04 | 2019-12-12 | コリア・インスティテュート・オブ・サイエンス・アンド・テクノロジー | ヒアルロニダーゼを含む新規な組換えエキソソーム及びその用途 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1607247A (zh) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | 上海海欣生物技术有限公司 | 树突状细胞肿瘤疫苗及其制法和用途 |
| WO2007123686A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-01 | Point Therapeutics, Inc. | Dpp inhibitors and uses thereof |
| US20090124559A1 (en) * | 2005-12-19 | 2009-05-14 | Trustees Of Tufts College Office Of Technology And Industry Collaboration | Soft Protease Inhibitors and Pro-Soft Forms Thereof |
| CN101755045A (zh) * | 2007-05-17 | 2010-06-23 | 生物载体株式会社 | 树突状细胞的制备方法 |
| CN101932707A (zh) * | 2008-01-31 | 2010-12-29 | 库瑞瓦格有限责任公司 | 作为免疫刺激剂/佐剂的式(I)(NuGlXmGnNv)a的核酸及其衍生物 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6040145A (en) * | 1997-05-07 | 2000-03-21 | Tufts University | Potentiation of the immune response |
| AU5480199A (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-14 | Point Therapeutics, Inc. | Regulation of substrate activity |
| WO2000071135A1 (en) * | 1999-05-25 | 2000-11-30 | Point Therapeutics, Inc. | Anti-tumor comprising boroproline compounds |
| US7135575B2 (en) * | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| EP1898899A4 (en) * | 2005-07-05 | 2009-07-29 | Tufts College | ALPHA PROTEIN INHIBITORS FOR FIBROBLAST ACTIVATION |
| US20100105753A1 (en) * | 2007-03-20 | 2010-04-29 | Trustees Of Tufts College | Inhibitors of Fibroblast Activation Protein, and Methods of Use Thereof |
| CN104039952A (zh) * | 2011-11-22 | 2014-09-10 | 塔夫茨大学信托人 | 用于树突状细胞癌症疫苗的小分子增强剂 |
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2018
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1607247A (zh) * | 2003-10-15 | 2005-04-20 | 上海海欣生物技术有限公司 | 树突状细胞肿瘤疫苗及其制法和用途 |
| US20090124559A1 (en) * | 2005-12-19 | 2009-05-14 | Trustees Of Tufts College Office Of Technology And Industry Collaboration | Soft Protease Inhibitors and Pro-Soft Forms Thereof |
| WO2007123686A2 (en) * | 2006-03-31 | 2007-11-01 | Point Therapeutics, Inc. | Dpp inhibitors and uses thereof |
| CN101755045A (zh) * | 2007-05-17 | 2010-06-23 | 生物载体株式会社 | 树突状细胞的制备方法 |
| CN101932707A (zh) * | 2008-01-31 | 2010-12-29 | 库瑞瓦格有限责任公司 | 作为免疫刺激剂/佐剂的式(I)(NuGlXmGnNv)a的核酸及其衍生物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| SIMON J.COUTTS ET AL: "STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF BORONIC ACID INHIBITORS OF DIPEPTIDYL PEPTIDASE IV.1.VARIATION OF THE P2 POSITION OF Xaa-BOROPRO DIPEPTIDES", 《J.MED.CHEM》 * |
| THUY TRAN ET AL: "SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIP OF N-ACYL-GLY-,N-ACYL-SAR- AND N-BLOCKED-BOROPRO INHIBITORS OF FAP,TPP4，AND POP", 《BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108136025A (zh) * | 2015-07-16 | 2018-06-08 | 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 | 一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法 |
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