RS54020B2 - Organoborna estarska jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije - Google Patents

Organoborna estarska jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije

Info

Publication number
RS54020B2
RS54020B2 RS20150366A RSP20150366A RS54020B2 RS 54020 B2 RS54020 B2 RS 54020B2 RS 20150366 A RS20150366 A RS 20150366A RS P20150366 A RSP20150366 A RS P20150366A RS 54020 B2 RS54020 B2 RS 54020B2
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
formula
pharmaceutical composition
acid
group
Prior art date
Application number
RS20150366A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric L Elliott
Abu J Ferdous
Michael J Kaufman
Sonja A Komar
Debra L Mazaik
Quentin J Mccubbin
Phoung M Nguyen
Vaithianathan Palaniappan
Raymond D Skwierczynski
Nobel T Truong
Csanad M Varga
Peter N Zawaneh
Original Assignee
Millennium Pharm Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=41061278&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS54020(B2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Millennium Pharm Inc filed Critical Millennium Pharm Inc
Publication of RS54020B1 publication Critical patent/RS54020B1/sr
Publication of RS54020B2 publication Critical patent/RS54020B2/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/69—Boron compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/04—Esters of boric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/05—Cyclic compounds having at least one ring containing boron but no carbon in the ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06139—Dipeptides with the first amino acid being heterocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06191—Dipeptides containing heteroatoms different from O, S, or N
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Description

Opis
Prioritet
[0001] Ova prijava ima prioritet od U.S. privremene patente prijave serijski br. 61/132,244, koja je podneta 17.06.2008., i U.S. privremene patentne prijave serijski br. 61/211,499, koja je podneta 31.03.2009.
Oblast pronalaska
[0002] Predmetni pronalazak odnosi se na organoborna estarska jedinjenja koja su korisna kao inhibitori proteazoma. Pronalazak takođe obezbeđuje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenja pronalaska i postupke za upotrebu kompozicija u lečenju različitih oboljenja.
Osnova pronalaska
[0003] Jedinjenja organoborne kiseline i organoborna estarska jedinjenja pokazuju različita farmaceutski korisna biološka dejstva. Shenvi et al., U.S. Pat. No. 4,499,082 (1985), opisuje da su peptidni derivati organoborne kiseline inhibitori nekih proteolitičkih enzima. Kettner i Shenvi, U.S. Pat. br. 5,187,157 (1993), U.S. Pat. br. 5,242,904 (1993) i U.S. Pat. br.
5,250,720 (1993), opisuju klasu peptidnih derivata organoborne kiseline koji inhibiraju proteaze slične tripsinu. Kleeman et al., U.S. Pat. br. 5,169,841 (1992) opisuje N-terminalno modifikovane peptidne derivate organoborne kiseline koji inhibiraju delovanje renina. Kinder et al., U.S. Pat. br. 5,106,948 (1992) opisuje da neka jedinjenja organoborne kiseline inhibiraju rast kancerskih ćelija. Magde et al., WO 04/022070 opisuju peptidna jedinjenja organoborne kiseline koja inhibiraju trombin. Boucher, U.S. patentna prijava br. objave 2006/0084592 opisuje različite bazne adicione soli peptidnih jedinjenja organoborne kiseline. Bachovchin et al., WO 07/0005991 opisuje peptidna jedinjenja organoborne kiseline koja inhibiraju aktivirajući protein fibroblasta.
[0004] Organoborno-kiselinska i estarska jedinjenja posebno su obećavajuća kao inhibitori proteazoma, multikatalitičke proteaze odgovorne za najveći deo unutarćelijskog prometa proteina. Adams et al., U.S. Patent No. 5,780,454 (1998), opisuje peptidne derivate organobornih estarskih i kiselinskih jedinjenja koja su korisna kao inhibitori proteazoma. Referenca takođe opisuje upotrebu organobornih estarskih i kiselinskih jedinjenja za smanjenje stope degradacije mišićnih proteina, smanjenje aktivnosti NF-κB u ćeliji, smanjenje stope degradacije proteina p53 u ćeliji, inhibiranje degradacije ciklina u ćeliji, inhibiranje rasta kancerskih ćelija i inhibiciju NF-κB-zavisne adhezije ćelija. Furet et al., WO 02/096933, Chatterjee et al., WO 05/016859 i Bemadini et al, WO 05/021558 i WO 06/08660 opisuju dodatna organoborna estarska i kiselinska jedinjenja za koja je saopšteno da imaju aktivnost inhibitora proteazoma.
[0005] Ciechanover, Cell 79: 13-21 (1994), opisuje da proteazom predstavlja proteolitičku komponentu ubikvitin-proteazomskog puta u kojem se proteini upućuju na degradaciju tako što se konjuguju sa većim brojem molekula ubikvitina. Ciechanover takođe opisuje da ubikvitin-proteazomski put ima ključnu ulogu u različitim važnim fiziološkim procesima. Rivett et al., Biochem. J.291: 1 (1993) opisuje da proteazom pokazuje tripsin-, himotripsin- i peptidilglutamil-peptidaznu aktivnost. Katalitičko središte 26S proteazoma čini 20S proteazom. McCormack et al., Biochemistry 37: 7792 (1998), kaže da se različiti peptidni supstrati, uključujući Suc-Leu-Leu-Val-Tyr-AMC, Z-Leu-Leu-Arg-AMC i Z-Leu-Leu-Glu-2NA, gde je Suc N-sukcinil, AMC je 7-amino-4-metilkumarin i 2NA je 2-naftilamin, cepaju 20S proteazomom.
[0006] Inhibicija proteazoma predstavlja važnu novu strategiju u lečenju kancera. King et al., Science 274: 1652-1659 (1996) opisuje esencijalnu ulogu ubikvitin-proteazomskog puta u regulaciji ćelijskog ciklusa, neoplastičnog rasta i metastaze. Autor kaže da se brojni ključni regulatorni proteini, uključujući cikline i ciklin-zavisne kinaze p21 i p27KIP1, vremenski zavisno razgrađuju tokom ćelijskog ciklusa pomoću ubikvitin-proteazomskog puta. Kontrolisani redosled razgradnje ovih proteina potreban je da bi ćelija napredovala kroz ćelijski ciklus i ušla u mitozu.
[0007] Pored toga, ubikvitin-proteazomski put potreban je za regulaciju transkripcije. Palombella et al., Cell, 78: 773 (1994) kaže da je aktivacija transkripcionog faktora NF-κB regulisana razgradnjom inhibitornog proteina IκB posredovanom proteazomima. NF-κB, dalje, ima centralnu ulogu u regulacji gena uključenih u imuni i zapaljenski odgovor. Read et al., Immunity 2: 493-506 (1995) kaže da je ubikvitin-proteazomski put potreban za ekspresiju molekula ćelijske adhezije kao što su E-selektin, ICAM-1 i VCAM-1. Zetter, Seminars in Cancer Biology 4: 219-229 (1993) kaže da su molekuli ćelijske adhezije uključeni u tumorsku metastazu i angiogenezu in vivo, preko usmeravane adhezije i prelaske tumorskih ćelija u i iz krvnih sudova, do udaljenih ciljnih tkiva u telu. Štaviše, Beg and Baltimore, Science 274: 782 (1996) kaže da je NF-κB antiapoptotski kontrolni faktor i da inhibicija NF-κB čini ćelije osetljivijim na sredinski stres i citotoksična sredstva.
[0008] Inhibitor proteazoma VELCADE<®>(bortezomib; N-2-pirazinkarbonil-L-fenilalanin-L-leucinorganoborna kiselina) prvi je inhibitor proteazoma koji je zvanično odobren. Mitsiades et al., Current Drug Targets, 7: 1341 (2006) daje pregled kliničkih studija koje su dovele do odobrenja bortezomiba za lečenje pacijenata obolelih od multiplog mijeloma koji su primali najmanje jednu prethodnu terapiju. Fisher et al., J. Clin. Oncol., 30: 4867, opisuje međunarodnu studiju Faze II sprovedenu u više centara, koja potvrđuje aktivnost bortezomiba kod pacijenata sa povratnim ili refraktornim limfomom ćelija plaštane zone. Ishii et al., Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 7: 359 (2007) i Roccaro et al., Curr. Pharm. Biotech., 7: 1341 (2006) razmatraju brojne molekularne mehanizme koji mogu doprineti antitumorskim aktivnostima bortezomiba.
[0009] Inhibitorna aktivnost na proteazom (R)-1-((2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutilboronske kiseline, takođe ovde označene kao jedinjenje formule (VIII-1), je otkrivena u WO 09/020448. WO 09/020448 takođe otkriva jedinjenja opšte formule, pri čemu opšta formula pokriva boronske estre jedinjenja formule (VIII-1) uključujući jedinjenja za koja se traži zaštita.
[0010] Strukturna analiza koju su objavili Voges et al., Annu. Rev. Biochem., 68:1015 (1999) otkriva da 20S proteazom sadrži 28 podjedinica, sa katalitičkim podjedinicama β1, β2 i β5 koje su odgovorne za aktivnost peptidilglutamil, tripsinske i himotripsinske peptidaze, respektivno. Rivett et al., Curr. Protein Pept. Sci., 5:153 (2004) navodi da kada je proteazom izložen određenim citokinima, uključujući IFN-γ i TNF-α, β1, β2 i β5 podjedinice su zamenjene sa naizmeničnim katalitičkim podjedinicama, β1i, β2i, i β5i, da bi se formirao varijantni oblik proteazoma poznat kao imunoproteazom.
[0011] Orlowski, Hematology (Am. Soc. Hematol. Educ. Program) 220 (2005), opisuje da je imunoproteazom takođe eksprimiran konstitutivno u nekim ćelijama poreklom od hematopoetskih prekursora. Autor sugeriše da inhibitori specifični za imunoproteazom mogu da omoguće ciljanu terapiju protiv kancera hematološkog porekla, na taj način potencijalno čuvajući normalna tkiva, kao što su gastrointestinalna i neurološka tkiva, od sporednih efekata.
[0012] Nažalost, jedinjenja organoborne kiseline se relativno teško dobijaju u analitički čistom obliku. Na primer, Snyder et al., J. Am. Chem. Soc. 80: 3611 (1958), opisuju da jedinjenja arilorganoborne kiseline lako formiraju ciklične trimetrijske anihidride pod dehidratacionim uslovima. Takođe, alkilorganoborne kiseline i njihovi boroksani su često osetljivi na vazduh. Korcek et al., J. Chem. Soc., Perkin Trans. 2242 (1972), opisuju da se butilorganoborna kiselina lako oksiduje na vazduhu tako da generiše 1-butanol i bornu kiselinu. Ove teškoće ograničavaju farmaceutsku korist jedinjenja organoborne kiseline, koje komplikuju karakterizaciju farmaceutskih sredstava koja sadrže jedinjenja organoborne kiseline i ograničavaju njihov rok trajanja.
[0013] Plamondon et al., WO 02/059131 opisuju stabilne, farmaceutski prihvatljive kompozicije pripremljene od jedinjenja organoborne kiseline i šećera. Ovde ostaje potreba za dodatnim stabilnim formulacijama jedinjenja organoborne kiseline.
Kratak opis crteža
[0014]
SLIKA 1 je rendgenski difraktogram praha 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (I-1) oblika 1.
SLIKA 2 je profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC)/termalne gravimetrijske analize (TGA) za 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilnu kiselinu (1-1) oblika 1.
SLIKA 3 je rendgenski difraktogram praha 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (I-1) oblika 2.
SLIKA 4 je profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC)/termalne gravimetrijske analize (TGA) za 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (I-1) oblika 2.
SLIKA 5 je rendgenski difraktogram praha 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamida (I-7).
SLIKA 6 je rendgenski difraktogram praha 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-okso-4H-1,3,2-benzodioksaborinin-2-il)butil]amino}-2-oksoetil)benzamida (1-13).
SLIKA 7 je rendgenski difraktogram praha 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (1-1) oblika 2.
SLIKA 8 je profil diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (I-1) oblika 2.
Opis pronalaska
[0015] Predstavljeni pronalazak daje nova organoborna estarska jedinjenja i stabilne farmaceutski prihvatljive kompozicije koje ih sadrže. Ova jedinjenja i kompozicije su korisni za inhibiciju aktivnosti proteazoma in vitro i in vivo, i naročito su korisni za lečenje različitih bolesti sa proliferacijom ćelija.
[0016] Prijava se odnosi na jedinjenja unutar opšte formule (A):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde:
A je 0, 1 ili 2;
P je vodonik ili grupa koja blokira amino grupu;
R<a>je vodonik, C1-6alifatik, C1-6fluoroalifatik, -(CH2)m-CH2-R<B>, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR<4>)NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R<4>)2, -(CH2)m-CH2-N(R<4>)CON(R<4>)2, -(CH2)m-CH(R<6>)N(R<4>)2, -(CH2)m-CH(R<5a>)-OR<5b>ili -(CH2)m-CH(R<5>)-SR<5>;
R<a1>je vodonik, C1-6alifatik, C1-6fluoroalifatik, -(CH2)m-CH2-R<B>, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR<4>)NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R<4>)2, -(CH2)m-CH2-N(R<4>)CON(R<4>)2, -(CH2)m-CH(R<6>)N(R<4>)2, -(CH2)m-CH(R<5a>)-OR<5b>ili -(CH2)m-CH(R<5>)-SR<5>;
svako R<a2>nezavisno je vodonik, C1-6alifatik, C1-6fluoroalifatik, -(CH2)m-CH2-R<B>, -(CH2)m-CH2-NHC(=NR<4>)NH-Y, -(CH2)m-CH2-CON(R<4>)2, -(CH2)m-CH2-N(R<4>)CON(R<4>)2, -(CH2)m-CH(R<6>)N(R<4>)2, -(CH2)m-CH(R<5a>)-OR<5b>ili -(CH2)m-CH(R<5>)-SR<5>;
svako R<B>nezavisno je supstituisan ili nesupstituisan mono- ili bicikličan sistem prstena; svako R<4>nezavisno je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, aril, heteroaril ili heterociklil grupa;
ili dva R<4>na istom atomu azota, uzeti zajedno sa atomom azota, formiraju supstituisani ili nesupstituisani 4-do 8-člani heterociklil prsten koji ima, pored atoma azota, 0-2 heteroatoma u prstenu nezavisno izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S;
svako R<5>nezavisno je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, aril, heteroaril ili heterociklil grupa;
svako R<5a>nezavisno je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, aril, heteroaril ili heterociklil grupa;
svako R<5b>nezavisno je vodonik ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, aril, heteroaril ili heterociklil grupa;
svako R<6>nezavisno je supstituisani ili nesupstituisani alifatik, aril ili heteroaril group;
Y je vodonik, -CN ili -NO2;
m je 0, 1 ili 2; i
Z<1>i Z<2>zajedno formiraju grupu poreklom od alfa-hidroksi karboksilne kiseline, pri čemu je atom vezani za bor u svakom slučaju atom kiseonika; ili Z<1>i Z<2>zajedno formiraju grupu poreklom od beta-hidroksi karboksilne kiseline, pri čemu je atom vezan za bor u svakom slučaju atom kiseonika.
[0017] U jednom aspektu, pronalazak daje jedinjenja formule (A), okarakterisana formulom (II):
ili njihovu farmaceutski prihvatljivu so, gde: A je 0; R<a>je izobutil; R<a1>je vodonik; P je R<c>-C(O)-; R<c>je -R<D>;
-R<D>je 2,5-dihlorofenil; i gde promenljive R<b1>, R<b2>, R<b3>, R<b4>i n imaju vrednosti koje su ovde opisane, i pri čemu -OC(O)(CR<b1>R<b2>)nCR<b3>R<b4>O- je grupa poreklom od limunske kiseline.
[0018] U sledećem aspektu, predstavljeni pronalazak daje farmaceutske kompozicije koje sadrže jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, i dodatne ekcipijente koji su ovde opisani, pogodne za proizvodnju oralnog farmaceutskog oblika doze.
[0019] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, i dodatne ekcipijente koji su ovde opisani, pogodne za proizvodnju farmaceutskog oblika doze u vidu liofilizovanog praha.
[0020] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, i dodatne ekcipijente koji su ovde opisani, pogodne za proizvodnju tečnog farmaceutskog oblika doze.
[0021] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, punilac, i izborno lubrikant.
[0022] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, punilac, izborno lubrikant, izborno aditiv za poboljšanje protoka, i izborno pufer.
[0023] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, agens punjenja, i pufer.
[0024] U sledećem aspektu, pronalazak daje postupke za proizvodnju farmaceutskih kompozicija prema pronalasku.
[0025] Farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti korišćene za lečenje pacijenta koji ima, ili je u riziku od razvoja ili doživljaja povratka, poremećaja posredovanog preko proteazoma.
[0026] U sledećem aspektu, pronalazak daje farmaceutske kompozicije prema pronalasku za upotrebu u lečenju kancera.
Definicije
[0027] Osim ukoliko nije eksplicitno naznačeno drugačije, termin "proteazom" je određen tako da označava i konstitutivni proteazom i imunoproteazom.
[0028] Termin "alifatik" ili "alifatična grupa", kao što je ovde korišćen, označava supstituisani ili nesupstituisani pravolančani, granati ili ciklični C1-12ugljovodonik, koji je potpuno zasićen ili koji sadrži jednu ili više jedinica nezasićenja, ali koji nije aromatičan. Na primer, pogodne alifatične grupe obuhvataju supstituisane ili nesupstituisane linearne, granate ili ciklične alkil, alkenil, ili alkinil grupe i njihove hibride, kao što je (cikloalkil)alkil, (cikloalkenil)alkil ili (cikloalkil)alkenil. U različitim primerima izvođenja, alifatična grupa ima 1 do 12, 1 do 8, 1 do 6, 1 do 4, ili 1 do 3 ugljenika.
[0029] Termini "alkil", "alkenil" i "alkinil", korišćeni pojedinačno ili kao deo veće grupe, označavaju pravolančanu ili granatu alifatičnu grupu koja ima od 1 do 12 atoma ugljenika. Za svrhe predstavljenog pronalaska, termin "alkil" biće korišćen kada je atom ugljenika koji vezuje alifatičnu grupu za ostatak molekula zasićeni ugljenikov atom. Međutim, alkil grupa može da obuhvata nezasićenje na drugim atomima ugljenika. Na taj način, alkil grupe obuhvataju, bez ograničenja, metil, etil, propil, alil, propargil, butil, pentil i heksil.
[0030] Za svrhe predstavljenog pronalaska, termin "alkenil" biće korišćen kada atom ugljenika koji vezuje alifatičnu grupu za ostatak molekula formira deo ugljenik-ugljenik dvogube veze. Alkenil grupe obuhvataju, bez ograničenja, vinil, 1-propenil, 1-butenil, 1-pentenil i 1-heksenil.
[0031] Za svrhe predstavljenog pronalaska, termin "alkinil" biće korišćen kada atom ugljenika koji vezuje alifatičnu grupu za ostatak molekula formira deo ugljenik-ugljenik trogube veze. Alkinil grupe obuhvataju, bez ograničenja, etinil, 1-propinil, 1-butinil, 1-pentinil i 1-heksinil.
[0032] Termin "cikloalifatik", korišćen pojedinačno ili kao deo veće grupe, označava zasićeni ili delimično nezasićeni ciklični alifatični sistem prstena koji ima od 3 do oko 14 članova, pri čemu je alifatični sistem prstena izborno supstituisan. U nekim primerima izvođenja, cikloalifatik je monocikličan ugljovodonik koji ima 3-8 ili 3-6 atoma ugljenika u prstenu. Neograničavajući primeri obuhvataju ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, ciklopentenil, cikloheksil, cikloheksenil, cikloheptil, cikloheptenil, ciklooktil, ciklooktenil i ciklooktadienil. U nekim primerima izvođenja, cikloalifatik je premošćen ili fuzionisan bicikličan ugljovodonik koji ima 6-12, 6-10 ili 6-8 atoma ugljenika u prstenu, pri čemu bilo koji pojedinačni prsten u bicikličnom sistemu prstena ima 3-8 članova.
[0033] U nekim primerima izvođenja, dva susedna supstituenta na cikloalifatičnom prstenu, uzeta zajedno sa atomima prstena koji su između njih, formiraju izborno supstituisani fuzionisani 5- do 6-člani aromatični ili 3- do 8-člani ne-aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Na taj način, termin "cikloalifatik" obuhvata alifatične prstenove koji su fuzionisani za jedan ili više aril, heteroaril ili heterociklil prstenova. Neograničavajući primeri obuhvataju indanil, 5,6,7,8-tetrahidrohinoksalinil, dekahidronaftil ili tetrahidronaftil, gde je radikal ili tačka vezivanja na alifatičnom prstenu.
[0034] Termini "aril" i "ar-", korišćeni pojedinačno ili kao deo veće grupe, npr., "aralkil", "aralkoksi", ili "ariloksialkil", označava C6do C14aromatični ugljovodonik, koji sadrži jedan do tri prstenova, od kojih je svaki supstituisan. Poželjno, aril grupa je C6-10aril grupa. Aril grupe obuhvataju, bez ograničenja, fenil, naftil i antracenil. U nekim primerima izvođenja, dva susedna supstituenta na aril prstenu, uzeti zajedno sa atomima u prstenu koji su između njih, formiraju izborno supstituisani fuzionisani 5- do 6-člani aromatični ili 4- do 8-člani nearomatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Na taj način, termin "aril", kao što je ovde korišćen, obuhvata grupe u kojima je aril prsten fuzionisan za jedan ili više heteroaril, cikloalifatičnih ili heterociklil prstenova, gde je radikal ili tačka vezivanja na aromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri takvih fuzionisanih prstenova obuhvataju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, fluorenil, indanil, fenantridinil, tetrahidronaftil, indolinil, fenoksazinil, benzodioksanil i benzodioksolil. Aril grupa može biti mono-, bi-, triili policiklična, poželjno mono-, bi- ili triciklična, poželjnije mono- ili biciklična. Termin "aril" može biti korišćen naizmenično sa terminima "aril grupa" i "aril prsten".
[0035] "Aralkil" ili "arilalkil" grupa sadrži aril grupu kovalentno vezanu za alkil grupu, od kojih je bilo koja nezavisno izborno supstituisana. Poželjno, aralkil grupa je C6-10aril(C1-
6)alkil, C6-10aril(C1-4)alkil ili C6-10aril(C1-3)alkil, uključujući, bez ograničenja, benzil, fenetil, i naftilmetil.
[0036] Termini "heteroaril" i "heteroar-", korišćeni pojedinačno ili kao deo veće grupe, npr., heteroaralkil ili "heteroaralkoksi", označavaju grupe koje imaju 5 do 14 atoma u prstenu, poželjno 5, 6, 9 ili 10 atoma u prstenu; koji imaju 6, 10 ili 14 π elektrona deljena u cikličnom
1
nizu; i koji imaju, pored atoma ugljenika, od jedan do četiri heteroatoma. Termin "heteroatom" označava azot, kiseonik ili sumpor, i obuhvata bilo koji oksidovani oblik azota ili sumpora, i bilo koji kvaternizovani oblik baznog azota. Na taj način, kada se koristi u vezi sa atomom prstena heteroarila, termin "azot" obuhvata oksidovani azot (kao u pridin N-oksidu). Određeni atomi azota 5-članih heteroaril grupa takođe se mogu supstituisati, kao što je dalje definisano u daljem tekstu. Heteroaril grupe obuhvataju, bez ograničenja, radikale poreklom od tiofena, furana, pirola, imidazola, pirazola, triazola, tetrazola, oksazola, izoksazola, oksadiazola, tiazola, izotiazola, tiadiazola, piridina, piridazina, pirimidina, pirazina, indolizina, naftiridina, pteridina, pirolopiridina, imidazopiridina, oksazolopiridina, tiazolopiridina, triazolopiridina, pirolopirimidina, purina i triazolopirimidina. Kao što je ovde korišćen, izraz "radikal poreklom od" označava monovalentni radikal proizveden uklanjanjem vodoničnog radikala iz matičnog heteroaromatičnog sistema prstena. Radikal (tj., tačka vezivanja heteroarila za ostatak molekula) može biti stvoren na bilo kom položaju koji se može supstituisati na bilo kom prstenu matičnog heteroaril sistema prstena.
[0037] U nekim primerima izvođenja, dva susedna supstituenta na heteroarilu, uzeti zajedno sa atomima prstena koji su između njih, formiraju izborno supstituisan fuzionisani 5- do 6-člani aromatični ili 4- do 8-člani ne-aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Na taj način, termini "heteroaril" i "heteroar-", kao što je ovde korišćen, takođe obuhvataju grupe u kojima je heteroaromatični prsten je fuzionisan za jedan ili više aril, cikloalifatičnih ili heterociklil prstenova, gde je radikal ili tačka vezivanja na heteroaromatičnom prstenu. Neograničavajući primeri obuhvataju indolil, izoindolil, benzotienil, benzofuranil, dibenzofuranil, indazolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, hinolil, izohinolil, cinolinil, ftalazinil, hinazolinil, hinoksalinil, 4H-hinolizinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil, fenoksazinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, i pirido[2,3-b]-1,4-oksazin-3(4H)-on. Heteroaril grupa može biti mono-, bi-, tri- ili policiklična, poželjno mono-, bi- ili triciklična, poželjnije mono- ili biciklična. Termin "heteroaril" može biti korišćen naizmenično sa terminima "heteroaril prsten", ili "heteroaril grupa", pri čemu bilo koji od tih termina obuhvata prstenove koji su izborno supstituisani. Termin "heteroaralkil" označava alkil grupu supstituisanu sa heteroaril, pri čemu alkil i heteroaril delovi su nezavisno izborno supstituisani.
[0038] Kao što su ovde korišćeni, termini "aromatični prsten" i "aromatični sistem prstena" označava izborno supstituisanu mono-, bi-, ili tricikličnu grupu koja ima 0-6, poželjno 0-4 heteroatoma u prstenu, i koja ima 6, 10 ili 14 π elektrona podeljenih u cikličnom nizu. Na taj način, termini "aromatični prsten" i "aromatični sistem prstena" obuhvata i aril i heteroaril grupe.
[0039] Kao što su ovde korišćeni, termini "heterociklus", "heterociklil", "heterociklični radikal", i "heterociklični prsten" su korišćeni naizmenično i označavaju stabilnu 3- do 7-članu monocikličnu, ili fuzionisanu 7- do 10-članu ili premošćenu 6- do 10-članu bicikličnu heterocikličnu grupu koja je ili zasićena ili delimično nezasićena, i koja ima, pored atoma ugljenika, jedan ili više, poželjno jedan do četiri, heteroatoma, kao što su definisani u prethodnom tekstu. Kada je korišćen u vezi sa atomom prstena heterociklusa, termin "azot" obuhvata supstituisani azot. Na primer, u heterociklil prstenu koji ima 1-3 heteroatoma izabranih iz grupe koja se sastoji od kiseonika, sumpora ili azota, azot može biti N (kao u 3,4-dihidro-2H-pirolil), NH (kao u pirolidinil), ili<+>NR (kao u N-supstituisanom pirolidinil). Heterocikličan prsten može biti vezan za njegovu bočnu grupu na bilo kom heteroatomu ili atomu ugljenika što rezultira u stabilnoj strukturi, i bilo koji od atoma ugljenika može biti izborno supstituisan. Primeri takvih zasićenih ili delimično nezasićenih heterocikličnih radikala obuhvataju, bez ograničenja, tetrahidrofuranil, tetrahidrotienil, pirolidinil, pirolidonil, piperidinil, pirolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidroizohinolinil, dekahidrohinolinil, oksazolidinil, piperazinil, dioksanil, dioksolanil, diazepinil, oksazepinil, tiazepinil, morfolinil i hinuklidinil.
[0040] U nekim primerima izvođenja, dva susedna supstituenta na heterocikličnom prstenu, uzeti zajedno sa atomima u prstenu koji se nalaze između njih, formiraju izborno supstituisani fuzionisani 5- do 6-člani aromatični ili 3- do 8-člani ne-aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S. Na taj način, termini "heterociklus", "heterociklil", "heterociklil prsten", "heterociklična grupa", i "heterociklični radikal", koriste se naizmenično ovde, i obuhvataju grupe u kojima je heterociklil prsten fuzionisan za jedan ili više aril, heteroaril ili cikloalifatičnih prstenova, kao što su indolinil, 3H-indolil, hromanil, fenantridinil ili tetrahidrohinolinil, gde je radikal ili tačka vezivanja na heterociklil prstenu. Heterociklil grupa može biti mono-, bi-, tri- ili policiklična, poželjno mono-, bi- ili triciklična, poželjnije mono- ili biciklična. Termin "heterociklilalkil" označava alkil grupu supstituisanu sa heterociklil, pri čemu su alkil i heterociklil delovi nezavisno izborno supstituisani.
[0041] Kao što je ovde korišćen, termin "delimično nezasićen" označava grupu prstena koja obuhvata najmanje jednu dvogubu ili trogubu vezu između atoma prstena. Termin "delimično nezasićen" je određen tako da obuhvata prstenovi koji imaju višestruka mesta nezasićenja, ali nije određen tako da obuhvata aril ili heteroaril grupe, kao što su ovde definisane.
[0042] Termini "haloalifatik", "haloalkil", "haloalkenil" i "haloalkoksi" označavaju alifatičnu, alkil, alkenil ili alkoksi grupu, kao što može biti slučaj, koji mogu biti supstitusani sa jednim ili više atoma halogena. Kao što je ovde korišćen, termin "halogen" ili "halo" označava F, Cl, Br ili I. Termin "fluoroalifatik" označava haloalifatik gde halogen je fluoro, uključujući perfluorovane alifatične grupe. Primeri fluoroalifatičnih grupa obuhvataju, bez ograničenja, fluorometil, difluorometil, trifluorometil, 2-fluoroetil, 2,2,2-trifluoroetil, 1,1,2-trifluoroetil, 1,2,2-trifluoroetil i pentafluoroetil.
[0043] Termin "linker grupa" ili "linker" označava organsku grupu koja povezuje dva dela jedinjenja. Linkeri tipično sadrže atom kao što je kiseonik ili sumpor, jedinicu kao što je -NH-, -CH2-, -C(O)-, -C(O)NH-, ili lanac atoma, kao što je alkilen lanac. Molekulska masa linkera je tipično u opsegu od oko 14 do 200, poželjno u opsegu od 14 do 96 sa dužinom do oko šest atoma. U nekim primerima izvođenja, linker je C1-6alkilen lanac.
[0044] Termin "alkilen" označava dvovalentnu alkil grupu. "Alkilen lanac" je polimetilen grupa, tj., -(CH2)y., gde je y pozitivni ceo broj, poželjno od 1 do 6, od 1 do 4, od 1 do 3, od 1 do 2, ili od 2 do 3. Supstituisani alkilen lanac je polimetilen grupa u kojoj su jedan ili više metilen vodoničnih atoma zamenjeni supstituentom. Pogodni supstituenti obuhvataju one opisane u daljem tekstu za supstituisanu alifatičnu grupu. Alkilen lanac takođe može biti supstituisan na jednom ili više položaja sa alifatičnom grupom ili supstituisanom alifatičnom grupom.
[0045] Alkilen lanac takođe može biti izborno prekinut funkcionalnom grupom. Alkilen lanac je "prekinut" sa funkcionalnom grupom kada je unutrašnja metilenska jedinica zamenjena sa funkcionalnom grupom. Primeri pogodnih "prekidajućih funkcionalnih grupa" obuhvataju -C(R<*>)=C(R<*>)-, -C≡C-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, -S(O)2N(R<+>)-, -N(R<*>)-, -N(R<+>)CO-, -N(R<+>)C(O)N(R<+>)-, -N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<+>)-, -N(R<+>)-C(=NR<+>)-, -N(R<+>)CO2-, -N(R<+>)SO2-, -N(R<+>)SO2N(R<+>)-, -OC(O)-, -OC(O)O-, -OC(O)N(R<+>)-, -C(O)-, -CO2-, -C(O)N(R<+>)-, -C(O)-C(O)-, -C(=NR<+>)-N(R<+>)-, -C(NR<+>)=N-, -C(=NR<+>)-O-, -C(OR<*>)-=N-, -C(R )=N-O- ili -N(R<+>)-N(R<+>)-. Svako R<+>nezavisno je vodonik ili izborno supstituisana alifatična, aril, heteroaril ili heterociklil grupa, ili dva R<+>na istom atomu azota, uzeti zajedno sa atomom azota, formiraju 5-8 –člani aromatični ili ne-aromatični prsten koji ima, pored atoma azota, 0-2 heteroatoma u prstenu koji su izabrani iz grupe koja se sastoji od N, O i S. Svako R<*>nezavisno je vodonik ili izborno supstituisana alifatična, aril, heteroaril ili heterociklil grupa. Svako R nezavisno je izborno supstituisana alifatična, aril ili heteroaril grupa.
[0046] Primeri C3-6alkilen lanaca koji su "prekinuti" sa -0- obuhvataju -CH2OCH2-, -CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)3-, -CH2O(CH2)4-, -(CH2)2OCH2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -
1
(CH2)2O(CH2)3-, -(CH2)3O(CH2)-, -(CH2)3O(CH2)2-, i -(CH2)4O(CH2)-. Drugi primeri alkilen lanaca koji su "prekinuti" sa funkcionalnim grupama obuhvataju -CH2Z*CH2-, -CH2Z<*>(CH2)2-, -CH2Z<*>(CH2)3-, -CH2Z<*>(CH2)4-, -(CH2)2Z<*>CH2-, -(CH2)2Z<*>(CH2)2-, -(CH2)2Z<*>(CH2)3-, -(CH2)3Z<*>(CH2)-, -(CH2)-3Z<*>(CH2)2- i -(CH2)4Z<*>(CH2)-, gde Z<*>je jedna od "prekidajućih" funkcionalnih grupa navedenih u prethodnom tekstu.
[0047] Stručnjak iz date oblasti tehnike prepoznaće da kada je alkilen lanac koji ima prekid vezan za funkcionalnu grupu, određene kombinacije ne bi bile dovoljno stabilne za farmaceutsku upotrebu. Samo stabilna ili hemijski izvodljiva jedinjenja su unutar obima predstavljenog pronalaska. Stabilno ili hemijski izvodljivo jedinjenje je ono koje održava svoj integritet dovoljno dugo da bude korisno za terapeutsku ili profilaktičku primenu na pacijenta. Poželjno, hemijska struktura nije značajno promenjena kada je održavana na temperaturi ispod -70°C, ispod -50°C, ispod -20°C, ispod 0°C ili ispod 20°C, u odusustvu vlage ili drugih hemijski reaktivnih uslova u trajanju od najmanje nedelju dana.
[0048] Termin "supstituisan", kao što je ovde korišćen, označava da je vodonični radikal dezignirane grupe zamenjen radikalom naznačenog supstituenta, uz uslov da supstitucija rezultira u stabilnom ili hemijski izvodljivom jedinjenju. Termin "koji se može supstituisati", kada je korišćen u vezi sa dezigniranim atomom, označava da je za atom vezan vodonični radikal, koji može biti zamenjen radikalom pogodnog supstituenta.
[0049] Izraz "jedan ili više supstituenata", kao što je ovde korišćen, označava broj supstituenata koji je jednak od jedan do maksimalnog mogućeg broja supstituenata na osnovu broja dostupnih vezujućih mesta, uz uslov da su ispunjeni prethodno navedeni uslovi stabilnosti i hemijske izvodljivosti. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, izborno supstituisana grupa može imati supstituent na svakom položaju grupe koji se može supstituisati, i supstituenti mogu biti isti ili različiti.
[0050] Kao što su ovde korišćen, termini "nezavisno" ili "nezavisno izabran" označava da iste ili različite vrednosti mogu biti izabrane za višestruke slučajeve date promenljive u jednom jedinjenju.
[0051] Aril (uključujući aril grupu u aralkil, aralkoksi, ariloksialkil i slično) ili heteroaril (uključujući heteroaril grupu u heteroaralkil i heteroaralkoksi i slično) grupa može da sadrži jedan ili više supstituenata. Primeri pogodnih supstituenata na nezasićenom atomu ugljenika aril ili heteroaril grupe obuhvataju -halo, -NO2, -CN, -R<*>, -C(R<*>)=C(R<*>)2, -C≡C-R<*>, -OR<*>, -SR , -S(O)R , -SO2R , -SO3R<*>, -SO2N(R<+>)2, -N(R<+>)2, -NR<+>C(O)R<*>, -NR<+>C(O)N(R<+>)2, -N(R<+>)-C(=NR<+>)-N(R<+>)2, -N(R<+>)C(=NR<+>)-R , -NR<+>CO2R , -NR<+>SO2R , -NR<+>SO2N(R<+>)2, -O-C(O)R<*>, -O-CO2R<*>, -OC(O)N(R<+>)2, -C(O)R<*>, -CO2R<*>, -C(O)-C(O)R<*>, -C(O)N(R<+>)2, -C(O)N(R<+>)-OR<*>, -C(O)N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<*>)2, -N(R<+>)C(=NR<+>)-N(R<+>)-C(O)R<*>, -C(=NR<+>)-N(R<+>)2, -C(=NR<+>)-OR<*>, -N(R<+>)-N(R<+>)2, -C(=NR<+>)-N(R<+>)-OR<*>, -C(R )=N-OR<*>, -P(O)(R<*>)2, -P(O)(OR<*>)2, -O-P(O)-OR<*>i -P(O)(NR<+>)-N(R<+>)2, gde su R , R<+>i R<*>kao što su definisani u prethodnom tekstu, ili dva susedna supstituenta, uzeta zajedno sa atomima koji su između njih, formiraju 5-6 – člani nezasićeni ili delimično nezasićeni prsten koji ima 0-3 atoma u prstenu izabrana iz grupe koja se sastoji od N, O i S.
[0052] Alifatična grupa ili ne-aromatični heterociklični prsten mogu biti supstituisani sa jednim ili više supstituenata. Primeri pogodnih supstituenata na zasićenom ugljeniku alifatične grupe ili ne-aromatičnog heterocikličnog prstena obuhvataju, bez ograničenja, one navedene u prethodnom tekstu za nezasićeni ugljenik aril ili heteroaril grupe i sledeće: =O, =S, =C(R<*>)2, =N-N(R<*>)2, =N-OR<*>, =N-NHC(O)R<*>, =N-NHCO2R , =N-NHSO2R , ili =N-R<*>, gde je svaki R<*>i R kao što je definisanu prethodnom tekstu.
[0053] Pogodni supstituenti na atomu azota koji se može supstituisati heteroaril ili nearomatičnog heterocikličnog prstena obuhvataju -R<*>, -N(R<*>)2, -C(O)R<*>, -CO2R<*>, -C(O)-C(O)R<*>-C(O)CH2C(O)R<*>, -SO2R<*>, -SO2N(R<*>)2, -C(=S)N(R<*>)2, -C(=NH)-N(R<*>)2i -NR<*>SO2R<*>; gde je svako R<*>kao što je definisano u prethodnom tekstu. Atom azota u prstenu heteroaril ili ne-aromatičnog heterocikličnog prstena takođe može biti oksidovan do oblika odgovarajućeg N-hidroksi ili N-oksid jedinjenja. Neograničavajući primer takvog heteroarila koji ima oksidovani atom azota u prstenu je N-oksidopiridil.
[0054] Termin "oko" se ovde koristi za označavanje približno, u regionu, približno ili oko. Kada se termin "oko" koristi zajedno sa numeričkim opsegom, on modifikuje taj opseg proširenjem granica iznad i ispod predviđenih numeričkih vrednosti. Uopšteno, termin "oko" je ovde korišćen za modifikaciju numeričke vrednosti iznad i ispod naznačene vrednosti za varijansu od 10%.
[0055] Kao što je ovde korišćen, termin "sadrži" označava "obuhvata, ali bez ograničenja na."
[0056] Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno da određena jedinjenja ovog pronalaska mogu da postoje u tautomernim oblicima, svi takvi tautomerni oblici jedinjenja su unutar obima pronalaska. Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture prikazane ovde su takođe određene tako da obuhvataju sve geometrijske (ili konformacione) izomere, tj., (Z) i (E) izomere dvogube veze i (Z) i (E) konformacione izomere, kao i sve stereohemijske oblike strukture; tj., R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar. Prema tome, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomerne i diastereomerne smeše predstavljenih jedinjenja su unutar obima pronalaska. Kada je smeša obogaćena u jednom stereoizomeru u odnosu na
1
drugi stereoizomer, smeša može da sadrži, na primer, enantiomerni višak od najmanje 50%, 75%, 90%, 99%, ili 99.5%.
[0057] Osim ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture koje su ovde prikazane su takođe određene tako da obuhvataju jedinjenja koja se razlikuju samo u prisustvu jednog ili više izotopski obogaćenih oblika. Na primer, jedinjenja koja imaju predstavljenu strukturu osim zamene atoma vodonika deuterijumom ili tricijumom, ili zamene atoma ugljenika sa<13>C- ili<14>C-obogaćenim ugljenikom su unutar obima pronalaska.
[0058] Kao što je ovde korišćen, termin "zasejavanje" je korišćen za označavanje dodavanja kristalnog materijala da bi se započela kristalizacija ili rekristalizacija.
[0059] Kada jedinjenje kristališe iz rastvora ili guste suspenzije, ono može da kristališe sa različitim rasporedima prostorne rešetke, osobina koja je iznačena kao "polimorfizam." Svaki od kristalnih oblika je "polimorf." Dok polimorfi date supstance imaju isti hemijski sastav, oni mogu da se razlikuju međusobno u odnosu na jednu ili više fizičkih osobina, kao što su rastvorljivost i disocijacija, tačna gustina, tačka topljenja, oblik kristala, ponašanje sabijanja, protočne osobine i/ili stabilnost čvrstog stanja.
[0060] Kao što je ovde korišćen, termin "solvat ili solvatiran" označava fizičku asocijaciju jedinjenja sa jednim ili više molekula rastvarača. Ova fizička asocijacija obuhvata vodoničnu vezu. U određenim slučajevima solvat će biti sposoban za izolaciju, na primer kada su jedan ili više molekula rastvarača ugrađeni u kristalnu rešetku kristalne čvrste supstance. "Solvat ili solvatiran" obuhvata solvate faze rastvarača i solvate koji se mogu izolovati. Reprezantativni solvati obuhvataju, na primer, hidrate, etanolate ili metanolate. Fizičke osobine solvata se tipično razlikuju od drugih solvata, i od nesolvatiranih oblika jedinjenja. Kako se hemijski sastav takođe razlikuje između solvata, ovi oblici su označeni kao "pseudo-polimorfi".
[0061] Kao što je ovde korišćen, termin "hidrat" je solvat u kome je molekul rastvarača H2O koji je prisutan u definisanoj stehiometrijskoj količini, i može, na primer, da obuhvata hemihidrat, monohidrat, dihidrat ili trihidrat. Kao što je ovde korišćen, termin "anhidrat" je jedinjenje prema pronalasku koje ne sadrži H2O ugrađenu u svoju kristalnu rešetku.
[0062] Kao što je ovde korišćen, "kristalan" označava čvrstu supstancu koja ima visoko pravilnu hemijsku strukturu. Naročito, kristalno jedinjenje može biti proizvedeno kao jedan ili više kristalnih oblika jedinjenja. Za svrhe ove prijave, termini "pojedinačan kristalni oblik" ili "kristalni oblik" su korišćeni naizmenično i prave razliku između kristala koji imaju različite osobine (npr., različite XRPD obrasce, različite rezultate DSC skeniranja). Na taj način, svaki poseban polimorf i pseudopolimorf jedinjenja ovde se smatra posebnim pojedinačnim kristalnim oblikom.
1
[0063] "Značajno kristalan" označava jedinjenje koje može biti najmanje određeni težinski procenat kristalno. Određeni težinski procenti su 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9%, ili bilo koji procenat između 10% i 100%. U nekim primerima izvođenja, značajno kristalni označava jedinjenja koja su najmanje 70% kristalna. U drugim primerima izvođenja, značajno kristalan označava jedinjenja koja su najmanje 90% kristalna.
[0064] "Značajno čist" označava jedinjenje koje može biti najmanje određeni težinski procenat jedinjenja. Određeni težinski procenti su oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99% ili oko 99.5%.
[0065] Osim ukoliko nije drugačije eksplicitno naznačeno, strukture koje su ovde prikazane određene su tako da obuhvataju sve njihove hidrate, anhidrate, solvate i polimorfe.
[0066] kao što su ovde korišćeni, termini "jedinjenje (I-1)" i "4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina" su korišćeni naizmenično, i obuhvataju sve kristalne oblike. Oba termina se odnose na jedinjenja proizvedena u Primeru 1 i Primeru 1A u Primerima u daljem tekstu uključujući i oblik 1 i oblik 2.
[0067] Kao što su ovde korišćeni, termini "jedinjenje (I-1) oblik 2" i "4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina oblik 2" su korišćeni naizmenično. Oba termina se odnose na kristalni oblik 2 proizveden u Primeru 1 oblik 2 i Primeru 1A u Primerima u daljem tekstu.
[0068] Kao što su ovde korišćeni, termini "jedinjenje formule (VIII-1)", i "(R)-1-((2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutilorganoborna kiselina" su korišćeni naizmenično. Jedinjenje formule (VIII-1) je navedeno u U.S. Pat. br.7,442,830 i WO 09/020448.
[0069] Kao što su ovde korišćeni, termini "jedinjenje formule (1-15)", "jedinjenje (I-15)" i "(1-15)" su korišćeni naizmenično i korišćeni su za označavanje citratnog estra jedinjenja (VIII-15), i jedinjenja proizvedenog u Primeru 15 iz Primera u daljem tekstu.
[0070] Kao što je ovde korišćen, termin "anhidrid" korišćen u vezi sa organobornom kiselinom kao što je jedinjenje formule (VIII), označava hemijsko jedinjenje formirano pomoću kombinacije dva ili više molekula jedinjenja organoborne kiseline, sa gubitkom jednog ili više molekula vode. Kada se meša sa vodom, jedinjenje anhidrid organoborne kiseline je hidratisano da bi se oslobodilo jedinjenje organoborne kiseline. U različitim primerima izvođenja, anhidrid organoborne kiseline može da sadrži dve, tri, četiri ili više jedinica organoborne kiseline, i može imati cikličnu ili linearnu konfiguraciju. Ne-
1
ograničavajući primeri oligomernih anhidrida organoborne kiseline peptidnog jedinjenja organoborne kiseline prema pronalasku su ilustrovani u daljem tekstu:
[0071] U formuli (1) i (2), promenljiva nn je ceo broj od 0 do oko 10, poželjno 0, 1, 2, 3 ili 4. U nekim primerima izođenja, jedinjenje anhidrid organoborne kiseline sadrži ciklični trimer ("boroksin") formule (2), gde nn je 1. Promenljiva W ima formulu (3):
gde P, R<a2>, A, R<a1>i R<a>su kao što su ovde definisani.
[0072] Kao što je ovde korišćena, ukupna težina jednog oralnog farmaceutskog oblika doze je određena dodavanjem svih težina komponenti u oralnom farmaceutskoim obliku doze, i ne obuhvata težinu bilo kojih omotača koji izborno mogu biti naneti na oralni farmaceutski oblik doze pošto je on formiran. Ukupna težina jednog oralnog farmaceutskog oblika doze je korišćena kao osnova za izračunavanje težinskog procenta svake od komponenti koje sadrže oralni farmaceutski oblik doze.
[0073] Kao što je ovde korišćen, "nizak sadržaj vlage" korišćen u vezi sa ekscipijentom kao što je punjač, označava ekscipijent koji ima sadržaj vode od oko 0.5% do oko 4%. Termin "nizak sadržaj vlage" može se koristiti naizmenično sa terminom "nizak sadržaj vode".
[0074] Kao što je ovde korišćen, termin "liofilizovani prah", "kolač", ili "liofilizovani kolač" označava bilo koji čvrsti materijal dobijen liofilizacijom vodene smeše.
1
[0075] Kao što je ovde korišćen, termin "modifikator toničnosti" označava sredstva koja doprinose osmolarnosti tečnosti ili rastvora.
[0076] Kao što su ovde korišćeni, termini "organoborni estar" u "estar organoborne kiseline" su korišćeni naizmenično i označavaju hemijsko jedinjenje koje sadrži -B(Z<1>)(Z<2>) grupu, gde Z<1>i Z<2>zajedno formiraju grupu gde je atom koji je vezan za bor u svakom slučaju atom kiseonika.
[0077] U nekim primerima izvođenja, grupa organobornog estra je 5-člani prsten. U nekim drugim primerima izvođenja, grupa organobornog estra je 6-člani prsten. U nekim drugim primerima izvođenja, grupa organobornog estra je smeša 5-članog prstena i 6-članog prstena.
[0078] Kao što je ovde korišćen, termin "alfa-hidroksi karboksilna kiselina" označava jedinjenje koje sadrži hidroksil grupu direktno vezanu za atom ugljenika u alfa položaju u odnosu na grupu karboksilne kiseline. Kao što je ovde korišćen, termin "alfa-hidroksi karboksilna kiselina" nije određen tako da bude ograničen na jedinjenja koja imaju samo jednu hidroksil grupu i jednu grupu karboksilne kiseline.
[0079] Kao što je ovde korišćen, termin "beta-hidroksi karboksilna kiselina" označava jedinjenje koje sadrži hidroksil grupu direktno vezanu za atom ugljenika u beta pložaju u odnosu na grupu karboksilne kiseline. Kao što je ovde korišćen, termin "beta-hidroksi karboksilna kiselina" nije određen tako da bude ograničen na jedinjenja koja imaju samo jednu hidroksil grupu i jednu grupu karboksilne kiseline.
[0080] Kao što je ovde korišćen, termin "grupa poreklom od alfa-hidroksi karboksilne kiseline" označava grupu formiranu uklanjanjem atoma vodonika iz karboksilne kiseline unutar alfa-hidroksi karboksilne kiseline i uklanjanjem atoma vodonika iz hidroksil grupe direktno vezane za atom ugljenika u alfa položaju u odnosu na grupu karboksilne kiseline. Kao što je ovde korišćen, termin "grupa poreklom od beta-hidroksi karboksilne kiseline" označava grupu formiranu uklanjanjem atoma vodonika iz karboksilne kiseline unutar betahidroksi karboksilne kiseline i uklanjanjem atoma vodonika iz hidroksil grupe direktno vezane za atom ugljenika u beta položaju u odnosu na grupu karboksilne kiseline.
Detaljan opis pronalaska
[0081] Pronalazak je potpuno definisan priloženim patentnim zahetvima.
[0082] Alfa-hidroksi karboksilna kiselina je limunska kiselina.
[0083] Beta-hidroksi karboksilna kiselina je limunska kiselina.
[0084] Alfa-hidroksi kiselina ili beta-hidroksi kiselina je limunska kiselina.
1
[0085] U nekim primerima izvođenja, jedinjenja opšte formule (A) su okarakterisana formulom (II):
gde:
A je 0, R<a>je izobutil, R<a1>je vodonik, P je R<c>-C(O)-, R<c>je R<D>, R<D>je 2,5-dihlorofenil, n je 0 ili 1, i promenljive R<b1>, R<b2>, R<b3>i R<b4>imaju vrednosti opisane u prethodnom tekstu, i pri čemu -OC(O)(CR<b1>R<b2>)nCR<b3>R<b4>O- je grupa poreklom od limunske kiseline.
[0086] R<b3>i R<b4>sadrže funkcionalnu grupu koja može da formira dodatnu vezu sa atomom bora. Funkcionalna grupa je karboksilna kiselina.
[0087] Alfa-hidroksi karboksilna kiselina ili beta-hidroksi karboksilna kiselina je limunska kiselina, i u nekim primerima izvođenja, jedinjenje opšte formule (II) je okarakterisano formulom (III) ili (IV):
ili njihova smeša, gde promenljive P, A, R<a>, R<a1>i R<a2>imaju vrednosti opisane u prethodnom tekstu.
[0088] Alfa-hidroksi karboksilna kiselina ili beta-hidroksi karboksilna kiselina je limunska kiselina i dodatna veza može biti formirana između karboksilne kiseline u formuli (III) ili
2
(IV) i atoma bora. Bez ograničavanja bilo kojom teorijom hemijske veze, u takvim primerima izvođenja, jedinjenje opšte formule (II) može biti predstavljeno formulom (IIIa) ili (IVa):
ili njihovom smešom, gde promenljive P, A, R<a>, R<a1>, i R<a2>imaju vrednosti opisane u prethodnom tekstu.
[0089] Jasno je da, bez ograničavanja bilo kojom teorijom hemijske veze, postoje druge prikazi koji bi se mogli koristiti za prikaz ove dodatne veze karboksilne kiseline sa atomom bora u formulama (IIIa) i (IVa).
[0090] Sledeće vrednosti su opisane za promenljive u bilo kojoj od formula (II), (III), (IIIa), (IV), ili (IVa).
[0091] Promenljiva n je 0, ili 1. U određenim varijantama, n je 0. U drugim određenim primerima izvođenja, n je 1.
[0092] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je okarakterisano formulom (I-1):
ili njegovim kristalnim oblikom.
Opšta metodologija sinteze
[0093] Jedinjenja formule (A) mogu biti pripremljena esterifikacijom odgovarajućih organobornih kiselina. Takva jedinjenja organoborne kiseline mogu biti pripremljena iz postupaka poznatih stručnjaku iz date oblasti tehnike. Videti, npr., Adams et. al., U.S. Patent br. 5,780,454; Pickersgill et al., međunarodna patentna objava WO 2005/097809. Primer sintetičkog puta je naveden u Šemi 1 u daljem tekstu.
Šema 1
[0094] Kuplovanje jedinjenja i sa N-protektovanom aminokiselinom ii, praćeno N-terminalnim deprotektovanjem, daje jedinjenje iii ili njegovu so. Primeri pogodnih protektujućih grupa (PG) uključuju, bez ograničavanja, acil protektujuće grupe, npr., formil, acetil (Ac), sukcinil (Suc) i metoksisukcinil; i uretan protektujuće grupe, npr., tercbutoksikarbonil (Boc), benziloksi-karbonil (Cbz), i fluorenilmetoksikarbonil (Fmoc). Izborno, PG je vodonik i deprotekcija nije neophodna. Reakcija kuplovanja peptida može da se sprovede pre konverzije karboksilno-kiselinske komponente jedinjenja ii u aktivirani estar ili kiseli halogenid, npr., O-(N-hidroksisukcinimid) estar, što je praćeno tretiranjem jedinjenjem i. Alternativno, aktivirani estar može da nastane in situ dovođenjem u kontakt karboksilne kiseline i reagensa za kuplovanje peptida. Primeri pogodnih reagenasa za kuplovanje peptida uključuju, bez ograničavanja, karbodiimidne reagense, npr., dicikloheksilkarbodiimid (DCC) ili 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC); fosfonijumske reagense, npr., benzotriazol-1-iloksitris(dimetilamino)fosfonijum heksafluorofosfat (BOP); i uronijumske reagense, npr., O-(1H-benzotriazol-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat (TBTU).
[0095] Jedinjenje iii se zatim kupluje sa grupom koja blokira amino grupu, da bi se dobilo jedinjenje iv. Gore opisani uslovi kuplovanja peptida za kuplovanje jedinjenja i i ii takođe su povoljni za kuplovanje jedinjenja iii sa grupom koja blokira amino grupu. Deprotektovanje organoborno-kiselinske grupe zatim daje jedinjenje v. Korak deprotektovanja se, poželjno, obavlja transesterifikacijom u bifaznoj smeši koja sadrži organoborno estarsko jedinjenje iv, organski akceptor organoborne kiseline, niži alkanol, C5-8ugljovodonični rastvarač i vodeni rastvor mineralne kiseline. Drugi reagensi koji se mogu koristiti za deprotekciju grupe organoborne kiseline obuhvataju, bez ograničenja, BCl3, litijum aluminijum hidrid i NaIO4.
2
Šema 2
[0096] Alternativno, redosled reakcija kuplovanja može biti obrnut, kako je pokazano na Šemi 2. Tako, O-protektovana aminokiselina vi se najpre kupluje sa grupom koja blokira amino grupu, što je praćeno hidrolizom estra, da se formira jedinjenje vii. Izborno, PG’ je H i hidroliza estra nije potrebna, što vodi direktno do jedinjenja vii. Kuplovanje sa jedinjenjem i i deprotektovanje organoborne kiseline se zatim obavljaju kako je opisano gore u Šemi 1, da se dobije jedinjenje v.
[0097] Jedinjenje v je reagovalo sa odgovarajućom alfa-hidroksi karboksilnom kiselinom ili beta-hidroksi karboksilnom kiselinom da bi se dobilo jedinjenje formule (A) kao što je prikazano u Šemi 3.
Šema 3
[0098] Konverzija v u jedinjenje formule (A) može se postići pod uslovima esterifikacije upotrebom približno molarnog ekvivalenta alfa-hidroksi karboksilne kiseline ili beta-hidroksi karboksilne kiseline u rastvaraču kao što je etil acetat na temperaturi od između oko 40°C i oko 80°C. Konverzija v u jedinjenje formule (A) takođe se može postići kao što je opisano u prethodnom tekstu upotrebom molarnog viška alfa-hidroksi karboksilne kiseline ili betahidroksi karboksilne kiseline. Primeri drugih pogodnih rastvarača za ovu konverziju obuhvataju, ali bez ograničenja na, metil izobutil keton, aceton, acetonitril, 2-metiltetrahidrofuran, anizol, izopropil acetat, dimetoksietan, tetrahidrofuran, dioksan, dihlorometan, toluen, heptan, metil-cikloheksan, terc-butilmetil etar, i njihove smeše. Izbor rastvarača zavisiće delimično od rastvorljivosti korišćene alfa-hidroksi karboksilne kiseline ili beta-hidroksi karboksilne kiseline. Temperatura izabrana za konverziju v u jedinjenje formule (A) zavisiće delimično od tačke ključanja korišćenog rastvarača ili smeše rastvarača.
[0099] Konverzija v u jedinjenje formule (A) može biti katalizovana organskom bazom amina kao što su, ali bez ograničenja na, trietilamin, trietilendiamin, piridin, kolidin, 2,6-lutidin, 4-dimetilaminopiridin, di-terc-butilpiridin, N-metilmorfolin, N-metilpiperidin, tetrametilguanidin, diazabiciklo[5.4.0]undec-7-en (DBU), 1,4-diazabiciklo[2.2.2]oktan, 1,5-diazabiciklo[4.3.0]non-5-en, N,N’-diizopropiletilamin ili njihova smeša.
[0100] Jedinjenje formule v i alfa-hidroksi karboksilna kiselina ili beta-hidroksi karboksilna kiselina su zagrevani zajedno u izabranom rastvaraču tokom odeđenog vremenskog perioda. Nakon ovog vremenskog perioda, reakciona smeša je ostavljena da se hladi tokom određenog vremenskog perioda i jedinjenje formule (A) koje se taloži hlađenjem je sakupljeno filtracijom. Hlađenje može biti nekontrolisano ili može biti kontrolisano upotrebom uređaja za hlađenje. Reakciona smeša može biti mešana u toku ovog perioda hlađenja. Alternativno, jedinjenje formule (A) takođe može biti izolovano iz reakcione smeše hlađenjem nakon koga sledi isparavanje rastvarača. Reakciona smeša može biti zasejana kristalima jedinjenja formule (A) da bi se postiglo taloženje.
[0101] Ko-rastvarač kao što je, ali bez ograničenja na, heptan, metilcikloheksan, toluen, tercbutilmetil etar, etil acetat ili njihova smeša, mogu se dodati u toku perioda hlađenja. Posle dodavanja ko-rastvarača, reakciona smeša može biti dalje hlađena do taloženja jedinjenja formule (A). Alternativno, pošto je ko-rastvarač dodat, reakciona smeša zatim može biti ponovo zagrevana da bi se generisao homogeni rastvor, koji je zatim hlađen što dovodi do taloženja jedinjenja formule (A). Reakciona smeša može biti zasejana sa kristalima jedinjenja formule (A) da bi se postiglo taloženje.
[0102] U drugim primerima izvođenja, jedinjenje formule (A) je izolovano u značajno čistom obliku. U takvim primerima izvođenja, čistoća je oko 80%, oko 85%, oko 90%, oko 91%, oko 92%, oko 93%, oko 94%, oko 95%, oko 96%, oko 97%, oko 98%, oko 99% ili oko 99.5%.
2
[0103] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (A) je izolovano u kristalnom obliku. U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (A) je izolovano u značajno kristalnom obliku. U nekim drugim primerima izvođenja, jedinjenje formule (A) je izolovano u amorfnom obliku.
[0104] Jedinjenje formule (A) takođe može biti generisano ko-liofilizacijom jedinjenja v i alfa-hidroksi karboksilne kiseline ili beta-hidroksi karboksilne kiseline. Ovo je postignuto podvrgavanjem vodenog rastvora koje sadrži jedinjenje formule v i molarnog viška alfahidroksi karboksilne kiseline ili beta-hidroksi karboksilne kiseline postupku liofilizacije. U nekim primerima izvođenja, vodeni rastvor dodatno sadrži ko-rastvarač koji je mešljiv sa vodom. Primeri pogodnih ko-rastvarača obuhvataju, ali bez ohgraničenja na, terc-butil alkohol, metanol, etanol i njihove smeše. Ko-liofilizacija ima za rezultat kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (I) i višak alfa-hidroksi karboksilne kiseline ili beta-hidroksi karboksilne kiseline.
Upotrebe, formulacija i primena
[0105] Predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja koja su snažni inhibitori proteazoma. Jedinjenja mogu da se testiraju in vitro ili in vivo u pogledu sposobnosti da inhibiraju hidrolizu peptida ili razgradnju proteina posredovanu proteazomima.
[0106] U drugom aspektu, dakle, pronalazak obezbeđuje postupak za inhibiranje jedne ili više peptidaznih aktivnosti proteazoma u ćeliji, koji uključuje dovođenje u kontakt ćelije u kojoj se želi postići inhibicija proteazoma sa ovde opisanim jedinjenjem, ili farmaceutski prihvatljivom solju, organobornim estrom ili organoborno-kiselinskim anhidridom istog.
[0107] Pronalazak takođe obezbeđuje postupak za inhibiranje proliferacije ćelija koji podrazumeva dovođenje u kontakt ćelije u kojoj se želi postići takva inhibicija sa jedinjenjem koje je ovde opisano. Izraz "inhibicija proliferacije ćelija" koristi se da označi sposobnost jedinjenja pronalaska da inhibira broj ćelija ili rast ćelija koje su u kontaktu u poređenju sa ćelijama koje nisu u kontaktu sa inhibitorom. Procena proliferacije ćelija može da se obavi brojanjem ćelija uz upotrebu brojača ćelija ili testom ćelijske viajbilnosti, npr., MTT ili WST testom. Kada ćelije rastu u okviru čvrste faze (npr., čvrsti tumor ili organ), procena proliferacije ćelija može da se obavi merenjem rasta, npr., pomoću nonijusa i upoređivanjem veličine rasta ćelija koje su bile u kontaktu sa rastom ćelija koje nisu bile u kontaktu.
[0108] Poželjno, rast ćelija koje su bile u kontaktu sa inhibitorom usporen je za najmanje 50% u poređenju sa rastom ćelija koje nisu bile u kontaktu. U različitim formama, proliferacija
2
ćelija koje su bile u kontaktu, inhibirana je za najmanje oko 75%, najmanje oko 90%, ili najmanje oko 95% u poređenju sa ćelijama koje nisu bile u kontaktu. U nekim formama, izraz "inhibicija proliferacije ćelija" uključuje redukciju broja ćelija koje su bile u kontaktu u poređenju sa ćelijama koje nisu bile u kontaktu. Tako, inhibitor proteazoma koji inhibira proliferaciju ćelija sa kojima je u kontaktu, može navesti ćelije sa kojima je u kontaktu da uspore rast, da prestanu da rastu ili da podlegnu programiranoj ćelijskoj smrti (tj. apoptozi), ili da podlegnu nekrotičkoj ćelijskoj smrti.
[0109] U drugom aspektu, pronalazak obezbeđuje farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II), ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljivi nosač.
[0110] U nekim primerima izvođenja, kompozicija takođe sadrži limunsku kiselinu ili njenu so. U takvim primerima izvođenja, limunska kiselina ili njena so i jedinjenje formule (II) su prisutni u molarnom odnosu u opsegu od oko 2:1 do oko 200:1. U različitim primerima izvođenja, limunska kiselina njena so i jedinjenje formule (II) prisutni su u odnosu u opsegu od oko 2:1 do oko 200:1, od oko 15:1 do oko 80:1, ili od oko 20:1 do oko 40:1
[0111] Ukoliko se farmaceutski prihvatljiva so jedinjenja pronalaska koristi u ovim smešama, so se poželjno izvodi iz neorganske ili organske kiseline ili baze. Za pregled pogodnih soli vidi npr., Berge et al, J. Pharm. Sci.66: 1-19 (1977) i Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20<th>Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000.
[0112] Neograničavajući primeri pogodnih kiselih adicionih soli uključuju sledeće: acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, benzen-sulfonat, bisulfat, butirat, citrat, kamforat, kamforsulfonat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, fumarat, glukoheptanoat, glicerofosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrohlorid, hidrobromid, hidrojodid, 2-hidroksietanesulfonat, laktat, maleat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenil-propionat, pikrat, pivalat, propionat, sukcinat, tartrat, tiocijanat, tosilat i undekanoat.
[0113] Pogodne bazne adicione soli uključuju, bez ograničavanja, amonijum soli, soli alkalnih metala kao što su litijumove, natrijumove i kalijumove soli; soli zemno-alkalnih metala, kao što su kalcijumove i magnezijumove soli; soli drugih multivalentnih metala kao što su cinkove soli; soli sa organskim bazama, kao što su dicikloheksilamin, N-metil-D-glukamin, tbutilamin, etilen-diamin, etanolamin i holin; i soli sa amino-kiselinama kao što su arginin, lizin, i tako dalje.
[0114] Termin "farmaceutski prihvatljivi nosač" koristi se ovde da označi materijal koji je kompatibilan sa recipijentnim subjektom, poželjno sisarom, poželjnije čovekom, i koji je
2
pogodan za dostavu aktivnog sredstva na ciljno mesto bez okončanja aktivnosti sredstva. Toksičnost ili negativni efekti, ako ih ima, udruženi sa nosačem, poželjno su u srazmeri sa prihvatljivim odnosom rizik/dobitak, za nameravanu upotrebu aktivnog sredstva
[0115] Termini "nosač", "adjuvans" ili "prenosnik" koriste se ovde naizmenično i uključuju bilo koji i sve rastvarače, razblaživače i druge tečne prenosnike, disperziona ili suspenziona pomoćna sredstva, površinski aktivna sredstva, modifikatore pH, izotonična sredstva, zgušnjivače ili emulzifikujuća sredstva, konzervanse, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikante, i slično, koji su odgovarajući za željenu doznu formu. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20<th>Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000 otkrivaju različite nosače koji se koriste u formulisanju farmaceutski prihvatljivih kompozicija i poznate tehnike za pripremanje istih. Strickley, Pharmaceutical Research, 21(2) 201-230 (2004) daje prikaz farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata korišćenih u komercijalnim proizvodima za solubilizaciju jedinjenja za oarlnu ili parenteralnu primenu. Osim u slučaju da je neki uobičajeni nosački medijum inkompatibilan sa jedinjenjima pronalaska, tako da proizvodi neželjeni biološki efekat ili interaguje na drugi štetan način sa bilo kojom drugom komponentom/komponentama farmaceutski prihvatljive kompozicije, smatra se da je njegova upotreba u okviru ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu služiti kao farmaceutski prihvatljivi nosači uključuju, ali se ne ograničavaju na jonske izmenjivače, aluminjumov oksid, aluminijum-stearat. lecitin, serumske proteine kao humani serum albumin, puferske supstance kao što su fosfati, karbonati, magnezijum-hidroksid i aluminijum-hidroksid, glicin, sorbinsku kiselinu, ili kalijum-sorbat, parcijalne gliceridne mešavine zasićenih biljnih masnih kiselina, vodu, vodu bez pirogena, soli ili elektrolite kao što su protamin-sulfat, dinatrijum-hidrogen fosfat, kalijum-hidrogen fosfat, natrijum-hlorid, i cinkove soli, kolidni silicijum, magnezijum-trisilakt, polivinil-pirolidon, poliakrilate, voskove, polietilenpolioksipropilen-blok polimere, lanolin, šećere kao laktoza, glukoza, saharoza, i manitol, skrobove kao kukuruzni skrob i krompirov skrob, celulozu i njene derivate kao natrijum-karboksimetil celuloza, etil-celuloza i celolozo-acetat, sprašeni tragant; slad, želatin, talk; ekscipijente kao kakao buter i supozitorijske voskove, ulja kao ulje kikirikija, ulje pamukovog semena, ulje šafranike, ulje susama, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje, glikoli kao propilen-glikol i polietilen-glikol, estre kao etil-oleat i etil-laurat, agar, alginsku kiselinu, izotonični slani rastvor, Ringerov rastvor, alkohole kao etanol, izopropil alkohol, heksadecil-alkohol i glicerol, ciklodekstrine kao hidrokspropil-βciklodekstrin i sulfobutiletar- β-ciklodekstrin, lubrikante kao natrijum-lauril sulfat i magnezijum-stearat, ugljovodonike petroleja kao mineralno ulje i petrolatum. Sredstva za
2
davanje boje, oslobađajuća sredstva, oblažuća sredstva, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i mirisa, konzervansi i antioksidansi mogu takođe da budu prisutni u kompoziciji, prema proceni sastavljača formulacije.
[0116] Farmaceutske kompozicije pronalaska mogu da se naprave postupcima koji su dobro poznati u struci kao što su, između ostalih, konvencionalni postupci granulisanja, mešanja, rastvaranja, inkapsulisanja, liofilizovanja ili emulzifikovanja. Kompozicije se mogu proizvesti u različitim formama uključujući granule, precipitate, čestice, praškove, uključujući praškove sušene zamrzavanjem, rotiranjem ili raspršivanjem, amorfne praškove, tablete, kapsule, sirup, supozitorije, injekcije, emulzije, eliksire, suspenzije ili rastvore.
[0117] Prema poželjnoj formi, kompozicije ovog pronalaska formulisane su za farmaceutsku primenu na sisarima, poželjno ljudskim bićima. Takve farmaceutske kompozicije predmetnog pronalaska mogu da se primene oralno, parenteralno, putem inhalacionog spreja, površinski, rektalno, nazalno, bukalno, vaginalno ili putem implantiranog rezervoara. Termin "parenteralno" u ovom tekstu uključuje subkutanu, intravensku, intramuskularnu, intraartikularnu, intrasinovijalnu, intrasternalnu, intratekalnu, intrahepatičnu, intralezionu i intrakranijalnu injekcionu tehniku. Poželjno, kompozicije se primenjuju oralno, intravenski ili subkutano. Formulacije pronalaska mogu biti dizajnirane tako da budu sa kratkim dejstvom, sa brzim oslobađanjem ili sa dugim dejstvom. Pored toga, jedinjenja mogu da se primenjuju lokalno, a ne sistemski, na primer primenom (npr., putem injekcije) na mestu tumora.
[0118] Tečne dozne forme za oralnu primenu uključuju, ali se ne ograničavaju na farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored aktivnog jedinjenja, tečne dozne forme mogu sadržati inertne rastvarače koji se obično koriste u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, solubilizujuća sredstva i emulzifikatori, npr. etil-alkohol, izopropil-alkohol, etil-karbonat, etil-acetat, benzil-alkohol, benzil-benzoat, propilen-glikol, 1,3-butilen-glikol, ciklodekstrini, dimetillformamid, ulja (posebno ulja semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klicino ulje, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril-alkohol, polietilen-glikoli i masnokiselinski estri sorbitana, i njihove mešavine. Pored inertnih rastvarača, kompozicije za oralnu primenu mogu takođe da sadrže adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, emulzifikujuća i suspendujuća sredstva, zaslađivači, sredstva za poboljšanje ukusa i mirisa.
[0119] Injektabilni preparati, na primer, sterilne injektabilne vodene ili uljane suspenzije mogu da se formulišu u skladu sa poznatim stanjem tehnike, uz korišćenje pogodnih dispergujućih ili vlažećih sredstava i suspendujućih sredstava. Sterilni injektabilni preparat može takođe da bude sterilni injektabilni rastvor ili emulzija u parenteralno prihvatljivom
2
razblaživaču ili rastvaraču, na primer, kao rastvor u 1,3-butandiolu. Među prihvatljivim prenosnicima i rastvaračima koji mogu da se upotrebe su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum-hlorda. Pored toga, sterilna, neisparljiva ulja uobičajeno se koriste kao rastvarač ili suspendujući medijum. U ovu svrhu može se upotrebiti bilo koje blago neisparljivo ulje, uključujući sintetske mono- ili digliceride. Pored toga, masne kiseline, npr. oleinska kiselina, koriste se u pripremanju injektabilnih preparata. Injektabilne formulacije mogu da se sterilišu, na primer, filtriranjem kroz filter koji zadržava bakterije, ili inkorporisanjem sterilišućih sredstava u vidu sterilnih čvrstih kompozicija koje mogu pre upotrebe da se rastvore ili disperguju u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom injektabilnom medijumu. Kompozicije formulisane za parenteralnu primenu mogu da se injektiraju u vidu bolusa, ili u kontrolisanim vremenskim intervalima, ili mogu da se primene u vidu kontinuirane infuzije.
[0120] Čvrste dozne forme za oralnu primenu uključuju kapsule, tablete, pilule, praškove i granule. U takvim čvrstim doznim formama aktivno jedinjenje je pomešano sa najmanje jednim inertnim, farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom ili nosačem kao što su natrijumcitrat ili dikalcijum-fosfat i/ili
a) puniocima ili ekstenderima kao što su skrobovi, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i silicijumova kiselina, b) vezujućim sredstvima, kao što su, na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinilpirolidinon, saharoza i akacija, c) humektantima kao što je glicerol, d) dezintegrišućim sredstvima kao što su agar-agar, kalcijum-karbonat, krompirov ili tapiokin skrob, alginska kiselina, neki silikati i natrijum-karbonat, e) sredstvima za usporavanje rastvaranja kao što je parafin, f) akceleratorima apsorpcije kao što su kvaternarna amonijum jedinjenja, g) sredstvima za vlaženje kao, na primer, cetil-alkohol i gliceril-monostearat, h) apsorbentima kao kaolin i bentonit, i i) lubrikantima kao talk, kalcijum-stearat, magnezijum-stearat, čvrsti polietilen-glikoli, natrijum-lauril sulfat i njihovim mešavinama. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozna forma može da sadrži i puferišuća sredstva kao što su fosfati ili karbonati.
[0121] Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se upotrebe kao punioci u mekim i čvrstim punećim želatinskim kapsulama, uz korišćenje ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen-glikoli visoke molekularne težine i slično. Čvrste dozne forme tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripreme sa oblogama i omotačima kao što su enterične obloge i druge obloge dobro poznate u struci farmaceutskog formulisanja. One mogu opciono, sadržati sredstva koja daju neprozirnost, a takođe mogu biti takvog sastava da oslobađaju aktivan sastojak/sastojke samo ili preferencijalno u određenom delu intestinalnog trakta, opciono na odložen način. Primeri potpornih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu se takođe koristiti kao punioci u mekim i čvrstim punećim želatinskim kapsulama uz korišćenje ekscipijenata kao što su laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen-glikoli visoke molekularne težine i slično.
[0122] Aktivna jedinjenja mogu biti i u mikroinkapsulisanoj formi sa jednim ili više ekscipijenata, kao što je gore navedeno. Čvrste dozne forme tableta, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripreme sa oblogama i omotačima kao što su enterične obloge, obloge koje kontrolišu oslobađanje i druge obloge dobro poznate u struci farmaceutskog formulisanja. U takvim čvrstim doznim formama, aktivno jedinjenje može biti smešano sa najmanje jednim inertnim sredstvom za razblaživanje kao što je saharoza, laktoza ili skrob. Takve dozne forme mogu takođe da uključuju, kao što je normalno u praksi, dodatne supstance različite od inertnih razblaživača, npr., tabletirajuće lubrikante i druga tabletirajuća pomoćna sredstva kao što su magnezijum-stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozne forme mogu da sadrže i puferišuća sredstva. One mogu opciono, sadržati sredstva koja daju neprozirnost, a takođe mogu biti takvog sastava da oslobađaju aktivan sastojak/sastojke samo ili preferencijalno u određenom delu intestinalnog trakta, opciono na odložen način. Primeri potpornih kompozicija koje se mogu koristiti uključuju polimerne supstance i voskove. U nekim primerima izvođenja, ekscipijenti ili nosači mogu da obuhvataju, ali bez ograničenja na natrijum stearil fumarat, karboksimetilcelulozu, magnezijum stearat, krospovidon, etilcelulozu, talk i silicifikovanu mikrokristalnu celulozu.
[0123] Dozne forme za površinsku ili transdermalnu primenu jedinjenja ovog pronalaska uključuju masti, paste, kremove, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejove, inhalante ili flastere. Aktivno jedinjenje je smešano pod sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i svakim potrebnim konzervansom ili puferom. Oftalmičke formulacije, ušne kapi i kapi za oči takođe se razmatraju u okviru ovog pronalaska. Pored toga, predmetni pronalazak razmatra korišćenje transdermalnih flastera koji imaju dodatnu prednost obezbeđivanja kontrolisane dostave jedinjenja telu. Takve dozne forme mogu da se naprave rastvaranjem ili deljenjem jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije takođe mogu da se koriste za povećanje fluksa jedinjenja kroz kožu. Stopa apsorpcije može da se kontroliše
1
obezbeđivanjem membrane za kontrolu stope ili dispergovanjem jedinjenja u polimernom matriksu ili gelu.
[0124] Predstavljeni pronalazak daje farmaceutske kompozicije koje sadrže citratni estar jedinjenja (VIII-1), i dodatne ekcipijente koji su ovde opisani.
[0125] Sledeći opis farmaceutskih kompozicija i postupci za pripremu navedenih farmaceutskih kompozicija su primenljivi na jedinjenja formula (II), (III), (IIIa), (IV), ili (IVa) i različiti primeri izvođenja ovih formula su ovde opisani. Sledeći opis farmaceutskih kompozicija i postupaka za pripremu navedenih farmaceutskih kompozicija su takođe primenljivi na jedinjenje (I-1).
[0126] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), pri čemu je jedinjenje formule (II) značajno kristalno. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (II) u farmaceutskoj kompoziciji je najmanje oko 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.5%, 99.9% kristalnog oblika. U sledećem primeru izvođenja, jedinjenje formule (II) u farmaceutskoj kompoziciji je kristalni oblik.
[0127] U nekim primerima izvođenja, farmaceutske formulacije prema pronalasku daju stabilne čvrste oralne oblike doze aktivnog jedinjenja, upotrebom ekcipijenata koji imaju nizak sadržaj vode ili nizak sadržaj vlage, i koji se proizvode upotrebom postupaka suve ili ne-vodene formulacije.
[0128] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija je oralni farmaceutski oblik doze, izabran iz grupe koja se sastoji od kapsula, tableta, pilula, prahova, i granula. U sledećem primeru izvođenja, oralni farmaceutski oblik doze je kapsula, pri čemu je kapsula kapsula na bazi polimera izabrana iz grupe koja se sastoji od želatina, hidroksipropilmetil celuloze (HPMC), ribljeg želatina i pululana. U sledećem primeru izvođenja, kapsula na bazi polimera je izabrana iz grupe koja se sastoji od želatina i hidroksipropilmetil celuloze. U sledećem primeru izvođenja, kapsula na bazi polimera je tvrda želatinska kapsula.
2
[0129] U jednom primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, punilac, i izborno lubrikant. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.2% do oko 3% jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika; oko 97% do oko 99.8% punioca; i izborno do oko 1.5% lubrikanta. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 1.5% lubrikanta. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.25% do oko 2% jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika; i oko 98% do oko 99.75% punioca.
[0130] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija dalje sadrži izborno sredstvo za poboljšanje protočnosti, i izborni pufer. U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.2% do oko 3% jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika, oko 86.5% do oko 99.8% punioca, izborno do oko 1.5% lubrikanta, izborno do oko 5% sredstva za poboljšanje protočnosti, izborno do oko 5% pufera, prema težini kao procenat ukupne težine.
[0131] U sledećem primeru izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.2% do oko 12% jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika, oko 76.5% do oko 99.8% punioca, izborno do oko 1.5% lubrikanta, izborno do oko 5% sredstva za poboljšanje protočnosti, i izborno do oko 5% pufera, prema težini kao procenat ukupne težine.
[0132] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji u količini od oko 0.2% do oko 3%, prema težini kao procenat ukupne težine. U nekim drugim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, je prisutno u farmaceutskoj kompoziciji, u količini od oko 0.25% do oko 2%, prema težni kao procenat ukupne težine.
[0133] Pogodni punioci obuhvataju, ali bez ograničenja na, celulozu u prahu, mikrokristalnu celulozu, silicifikovanu mikrokristalnu celulozu, mikrokristalnu celulozu visoke gustine, mikrokristalnu celulozu sa niskim sadržajem vlage, preželatinizirani skrob, natrijum skrob glikolat i njihove smeše. U nekim drugim primerima izvođenja, punilac je izabran iz grupe koju koja se sastoji od celuloze u prahu, mikrokristalne celuloze, silicifikovane mikrokristalne celuloze, mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, i njihovih smeša. U nekim drugim primerima izvođenja, punilac je mikrokristalna celuloza sa niskim sadržajem vlage. U nekim dodatnim primerima izvođenja, punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželatiniziranog skroba i njihovih smeša.
[0134] U drugim primerima izvođenja, punilac je prisutan u količini od oko 97% do oko 99.8%, prema težini kao procenat ukupne težine. U nekim drugim primerima izvođenja, punilac je prisutan u količini od oko 98% do oko 99.75%, prema težini kao procenat ukupne težine. U nekim drugim primerima izvođenja, kada je prisutan lubrikant, količina punioca je smanjena za odgovarajući procenat količine prisutnog lubrikanta. U nekim daljim primerima izvođenja, punilac je prisutan u količini od oko 86.5% do oko 99.8%, prema težini kao procenat ukupne težine.
[0135] U nekim primerima izvođenja, punilac sadrži prvi punilac i drugi punilac. Prvi punilac je prisutan u količini od 0% do oko 99.8%, prema težini kao procenat ukupne težine, i drugi punilac je prisutan u količini od 0% do oko 99.8% prema težini kao procenat ukupne težine, sve dok ukupna količina punioca nije veća od oko 99.8%. U nekim primerima izvođenja, prvi punilac je prisutan u količini od oko 40% do oko 60%, prema težini kao procenat ukupne težine, i drugi punilac je prisutan u količini od oko 40% do oko 60% prema težini kao procenat ukupne težine, sve dok ukupna količina punioca nije veća od oko 99.8%, prema težini kao procenat ukupne težine.
[0136] U nekim primerima izvođenja, prvi punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželetaniziranog skroba i njihovih smeša. U nekim primerima izvođenja, drugi punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželetaniziranog skroba i njihovih smeša.
[0137] Pogodni lubrikanti obuhvataju, ali bez ograničenja na, magnezijum stearat, gliceril behenat, hidrogenisano biljno ulje, talk, cink stearat, kalcijum stearat, saharoza stearat, natrijum stearil fumarat i njihove smeše. U nekim primerima izvođenja, lubrikant je magnezijum stearat. U drugim primerima izvođenja, lubrikant je prisutan u količini do oko 1.5%, prema težini kao procenat ukupne težine. U nekim drugim primerima izvođenja, librikant je prisutan u količini od oko 1%, prema težini kao procenat ukupne težine.
[0138] Pogodna sredstva za poboljšanje protočnosti obuhvataju, ali bez ograničenja na silikon dioksid, talk i njihove smeše. U nekim primerima izvođenja, sredstvo za poboljšanje protočnosti je talk. U drugim primerima izvođenja, sredstvo za poboljšanje protočnosti je prisutno u količini do oko 5%, prema težini kao procenat ukupne težine. U nekim drugim primerima izvođenja, sredstvo za poboljšanje protočnosti je prisutno u količini od oko 1%, prema težini kao procenat ukupne težine. U nekim drugim primerima izvođenja, sredstvo za poboljšanje protočnosti je prisutno u količini od oko 2%, prema težini kao procenat ukupne težine.
[0139] Pogodni puferi obuhvataju natrijum citrat, limunsku kiselinu i njihove smeše. U nekim primerima izvođenja, pufer je natrijum citrat. U nekim drugi primerima izvođenja, pufer je
4
prisutan u količini do oko 5%, prema težini kao procenat ukupne težine. U nekim drugim primerima izvođenja, pufer je prisutan u količini od oko 2%, prema težini kao procenat ukupne težine.
[0140] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, punilac, i izborno lubrikant; gde:
punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželatiniziranog skroba i njihovih smeša; i
lubrikant, kada je prisutan, je magnezijum stearat.
[0141] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, punilac, i izborno lubrikant; gde:
jedinjenje formule (II) je (1-1);
punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželatiniziranog skroba, i njihovih smeša; i
lubrikant, kada je prisutan, je magnezijum stearat.
[0142] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.25% do oko 2% jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika; i oko 98% do oko 99.75% punioca; gde:
jedinjenje formule (II) je (I-1); i
punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželatiniziranog skroba, i njihovih smeša.
[0143] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, punilac, izborno lubrikant; izborno sredstvo za poboljšanje protočnosti; i izborno pufer; gde:
punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželatiniziranog skroba, i njihovih smeša;
lubrikant, kada je prisutan, je magnezijum stearat;
sredstvo za poboljšanje protočnosti, kada je prisutno, je talk; i
pufer, kada je prisutan, je natrijum citrat.
[0144] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.2% do oko 3% jedinjenja formule (II), ili njegov kristalni oblik, oko 86.5% do oko 99.8% punioca, izborno do oko 1.5% lubrikanta, izborno do oko 5% sredstva za poboljšanje protočnosti, i izborno do oko 5% pufera, prema težini kao procenat ukupne težine, gde:
jedinjenje formule (II) je (I-1);
punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželatiniziranog skroba, i njihovih smeša;
lubrikant, kada je prisutan, je magnezijum stearat;
sredstvo za poboljšanje protočnosti, kada je prisutno, je talk; i
pufer, kada je prisutan, je natrijum citrat.
[0145] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži oko 0.2% do oko 3% jedinjenja formule (II), ili njegov kristalni oblik, oko 86.5% do oko 99.8% punioca, izborno do oko 1.5% lubrikanta, izborno do oko 5% sredstva za poboljšanje protočnosti, i izborno do oko 5% pufera, prema težini kao procenat ukupne težine, gde:
jedinjenje formule (II) je (I-1);
punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželatiniziranog skroba, i njihovih smeša;
lubrikant, kada je prisutan, je magnezijum stearat;
sredstvo za poboljšanje protočnosti, kada je prisutno, je talk; i
pufer, kada je prisutan, je natrijum citrat.
[0146] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II) ili njegov kristalni oblik, punilac, i izborno lubrikant; gde jedinjenje formule (II) je (I-1).
U nekim drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik, punilac i izborno lubrikant; gde jedinjenje formule (II) je (I-1); punilac je izabran iz grupe koja se sastoji od mikrokristalne celuloze sa niskim sadržajem vlage, natrijum skrob glikolata, preželatiniziranog skroba, i njihovih smeša; i lubrikant, kada je prisutan, je magnezijum stearat.
[0147] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), ili njegov kristalni oblik; gde jedinjenje formule (II) je (I-1); i kristalni oblik je oblik 2.
[0148] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I-1) oblik 2, i mikrokristalnu celulozu sa niskim sadržajem vlage. U nekim drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I-1) oblik 2, i silicifikovanu mikrokristalnu celulozu. U nekim drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I-1) oblik 2, mikrokristalnu celulozu sa niskim sadržajem vlage, i magnezijum stearat. U nekim dodatnim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I-1) oblik 2, mikrokristalnu celulozu i magnezijum stearat.
[0149] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I-1) oblik 2, mikrokristalnu celulozu sa niskim sadržajem vlage, i talk. U nekim drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I-1) oblik 2, i preželatinizirani skrob. U nekim drugim pčrimerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (1-1) oblik 2, preželatinizirani skrob, talk i magnezijum stearat. U nekim drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (1-1) oblik 2, mikrokristalnu celulozu sa niskim sadržajem vlage, talk i magnezijum stearat. U nekim daljim primerima izvođenja, darmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I-1) oblik 2, mikrokristalnu celulozu sa niskim sadržajem vlage, talk, magnezijum stearat i natrijum citrat. U nekim daljim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I-1) oblik 2, mikrokristalnu celulozu sa niskim sadržajem vlage, talk, magnezijum stearat, i preželatinizirani skrob. U nekim daljim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (I-1) oblik 2, mikrokristalnu celulozu sa niskim sadržajem vlage, talk, magnezijum stearat, i natrijum skrob glikolat.
[0150] Kada je jedinjenje formule (II) podvrgnuto hidrolitičkim uslovima, estarski deo molekula je hidrolizovan da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII) u molekularnom odnosu 1:1.
[0151] Upotrebom analitičkog postupka koji uključuje hidrolitičke uslove za pripremu uzorka, merena je količina jedinjenja formule (VIII) prisutna u test uzorku (videti npr. Analitički test postupak 1, u daljem tekstu), poređenjem sa referentnim standardom poznate čistoće. Upotrebom analitičkog postupka koji ne podvrgava uzorak hidrolitičkim uslovima, količina jedinjenja formule (VIII) prisutna u uzorku jedinjenja formule (II) je merena poređenjem sa referentnim standardom poznate čistoće (videti npr. Analitički test postupak 2 u daljem tekstu). Prema tome, količina jedinjenja formule (VIII) merena u Analitičkom test postupku 1 minus količina jedinjenja formule (VIII) merena u Analitičkom test postupku 2, daje količinu jedinjenja formule (VIII) u uzorku koje je izvedeno hidrolizom jedinjenja formule (II). Na bazi 1:1 molekularnog odnosa za konverziju jedinjenja formule (II) u jedinjenje formule (VIII), molekulska masa konverzije daje količinu jedinjenja formule (II) prisutnu u test uzorku.
[0152] Biće jasno da su takvi analitički postupci kao što su opisani neposredno u prethodnom tekstu, u u Eksperimentalnom delu u daljem tekstu primenljivi na sličan način bilo kom od jedinjenja formula (II), (III), (IIIa), (IV), ili (IVa) i različitim primerima izvođenja ovih formula kao što je ovde opisano. Takvi analitički postupci kao što su opisani neposredno u prethodnom tekstu i u Eksperimentalnom delu u daljem tekstu su primenljivi na sličan način jedinjenju (I-1).
[0153] U nekim primerima izvođenja, količina jedinjenja formule (VIII) prisutna u farmaceutskoj kompoziciji je određena merenjem količine jedinjenja formule (VIII) koja je prisutna posle podvrgavanja uzorka uslovima pod kojima je jedinjenje formule (II) hidrolizovano do jedinjenja formule (VIII).
[0154] U nekim primerima izvođenja, količina jedinjenja formule (I-1), ili njegovog kristalnog oblika, prisutna u farmaceutskoj kompoziciji je izražena kao ekvivalentna količina na bazi molarne mase jedinjenja formule (VIII-1).
[0155] U nekim primerima izvođenja, pronalazak se odnosi na jediničnu dozu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I-1), ili njegov kristalni oblik.
[0156] U nekim drugim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži jedinjenje formule (I-1), ili njegov kristalni oblik, pri čemu je jedinjenje formule (I-1) prisutno u količini ekvivalentnoj bazi molarne mase od oko 0.1 mg do oko 3.0 mg jedinjenja formule (VIII-1). U nekim drugim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži jedinjenje formule (I-1), ili njegov kristalni oblik, gde je jedinjenje formule (I-1) prisutno u količini koja je ekvivalentna bazi molarne mase od oko 0.15 mg do oko 2.2 mg jedinjenja formule (VIII-1). U nekim drugim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži jedinjenje formule (I-1), ili njegov kristalni oblik, gde je jedinjenje formule (I-1) prisutno u količini koja je ekvivalentna bazi molarne mase od oko 0.18 mg do oko 0.22 mg jedinjenja formule (VIII-1). U nekim daljim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži jedinjenje formule (I-1), ili njegov kristalni oblik, gde je jedinjenje formule (I-1) prisutno u količini koja je ekvivalentna bazi molarne mase od oko 0.46 mg do oko 0.54 mg jedinjenja formule (VIII-1). U nekim daljim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži jedinjenje formule (I-1), ili njegov kristalni oblik, gde je jedinjenje formule (I-1) prisutno u količini koja je ekvivalentna bazi molarne mase od oko 1.80 mg do oko 2.20 mg jedinjenja formule (VIII-1).
[0157] U nekim primerima izvođenja, količina jedinjenja formule (I-1), ili njegovog kristalnog oblika, prisutna u farmaceutskoj kompoziciji je izražena kao ekvivalentna količina jedinjenja formule (VIII-1), na bazi relativnih molekulskih masa jedinjenja formule (I-1) i jedinjenja formule (VIII-1).
[0158] U nekim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži oko 0.143 mg do oko 4.3 mg jedinjenja formule (I-1), ili njegovog kristalnog oblika, mereno kao oko 0.1 mg do oko 3.0 mg jedinjenja formule (VIII-1), na bazi težine za težinu.
[0159] U nekim drugim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži oko 0.214 mg do oko 3.15 mg jedinjenja formule (I-1), ili njegovog kristalnog oblika, mereno kao oko 0.15 mg do oko 2.2 mg jedinjenja formule (VIII-1), na bazi težine za težinu.
[0160] U nekim drugim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži oko 0.258 mg do oko 0.315 mg jedinjenja formule (I-1), ili njegovog kristalnog oblika, mereno kao oko 0.18 mg do oko 0.22 mg jedinjenja formule (VIII-1), na bazi težine za težinu.
[0161] U nekim drugim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži oko 0.659 mg do oko 0.773 mg jedinjenja formule (I-1), ili njegovog kristalnog oblika, mereno kao oko 0.46 mg do oko 0.54 mg jedinjenja formule (VIII-1), na bazi težine za težinu.
[0162] U nekim daljim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži oko 2.58 mg do oko 3.15 mg jedinjenje formule (I-1), ili njegovog kristalnog oblika, mereno kao oko 1.80 mg do oko 2.20 mg jedinjenja formule (VIII-1), na bazi težine za težinu.
[0163] U nekim primerima izvođenja, pronalazak daje postupak za proizvodnju oralnog farmaceutskog oblika doze jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika, pri čemu je oralni farmaceutski oblik doze kapsula, koji sadrži korake:
(a-1) mešanje zajedno prosejanog punioca i prosejanog jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika, u kesi;
(a-2) propuštanje smeše dobijene iz koraka (a-1) kroz sito, zatim mešanje;
(a-3) prosejavanje dodatnog punioca kroz isto sito, njegovo propuštanje kroz istu kesu, i mešanje u istom uređaju za mešanje;
(a-4) ponavljanje koraka (a-3) do dva puta;
(a-5) uzimanje smeše dobijene iz koraka (a-4), i njena inkapsulacija upotrebom sistema za punjenje kapsula; i
(a-6) sortiranje kapsula dobijenih iz koraka (a-5) prema težini.
[0164] U nekim primerima izvođenja, korak (a-3) može biti ponovljen tri ili više puta.
[0165] Kada je lubrikant prisutan u farmaceutskoj kompoziciji, pronalazak daje postupak za proizvodnju oralnog farmaceutskog oblika doze jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika, pri čemu je oralni farmaceutski oblik doze kapsula, koji sadrži korake:
(b-1) mešanje zajedno prosejanog punioca i prosejanog jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika, u kesi;
(b-2) propuštanje smeše dobijene iz koraka (a-1) kroz sito, zatim mešanje;
4
(b-3) prosejavanje dodatnog punioca kroz isto sito, njegovo propuštanje kroz istu kesu, i mešanje u istom uređaju za mešanje;
(b-4) ponavljanje koraka (b-3) do dva puta;
(b-5) mešanje zajedno smeše iz koraka (b-4), i prosejanog lubrikanta;
(b-6) uzimanje smeše dobijene iz koraka (b-5), i njena inkapsulacija upotrebom sistema za pnunjenje kapsula; i
(b-7) sortiranje kapsula dobijenih iz koraka (b-6) prema težini.
[0166] U nekim primerima izvođenja, korak (b-3) može biti ponovljen tri ili više puta. Kada su dodatne komponente prisutne u farmaceutskoj kompoziciji, kao što je pufer, drugi punilac, ili sredstvo za poboljšanje protočnosti, one mogu biti dodate u bilo kom od koraka (b-1) ili (b-3). Ukupna količina svake komponente farmaceutske kompozicije može biti dodata u jednom koraku ili može biti podeljena u nekoliko količina, koje mogu ili ne moraju biti jednake težine, i dodate u pojedinačne korake (b-1) ili (b-3).
[0167] U nekim primerima izvođenja, pronalazak daje postupak za proizvodnju oralnog farmaceutskog oblika jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika, gde je oralni farmaceutski oblik doze kapsula, koji sadrži korake:
(c-1) propuštanje punioca kroz sito, zatim postavljanje u brzo vrteći uređaj za mešanje;
(c-2) propuštanje jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika, kroz sito, zatim postavljanje u isti brzo vrteći uređaj za mešanje;
(c-3) propuštanje punioca kroz sito, zatim postavljanje u isti brzo vrteći uređaj za mešanje;
(c-4) mešanje upotrebom istog brzo vrtećeg uređaja za mešanje u trajanju od manje od 10 minuta;
(c-5) uzimanje smeše dobijene iz koraka (c-4), i njena inkapsulacija upotrebom sistema za punjenje kapsula; i
(c-6) sortiranje kapsula dobijenih iz koraka (c-5) prema težini.
[0168] U nekim primerima izvođenja, kada se koristi brzo vrteći uređaj za mešanje, dodatne komponente koje su prisutne u farmaceutskoj kompoziciji mogu biti dodate ponavljanjem bilo koraka (c-1) ili koraka (c-3).
[0169] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) korišćeno u postupcima za pripremu čvrstih oralnih oblika doze opisano u prethodnom tekstu je (I-1).
[0170] Koraci postupka navedeni u prethodnom tekstu mogu da se izvode upotrebom konvencionalnog uređaja i opreme. Za prikaz, videti npr. Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2005.
[0171] Koraci mešanja navedeni u prethodnom tekstu mogu da se izvode u bilo kom konvencionalnom uređaju za mešanje. U nekim primerima izvođenja, vreme mešanja za svaki pojedinačni korak mešanja je između oko 1 minute i oko 45 minuta. U nekim drugim primerima izvođenja, vreme mešanja za svaki pojedinačni korak mešanja je između oko 1 minute i oko 20 minuta. U nekim drugim primerima izvođenja, vreme mešanja za svaki pojedinačni korak mešanja je između oko 2 minute i oko 15 minuta.
[0172] Korak mešanja naveden u prethodnom tekstu može da se izvede u bilo kojoj konvencionalnoj polietilenskoj kesi. U nekim primerima izvođenja, korak mešanja traje između oko 30 sekundi i 5 minuta. U nekim primerima izvođenja, korak mešanja naveden u prethodnom tekstu može da se izvodi u kontejneru od nerđajućeg čelika.
[0173] Korak mešanja gde se koristi brzo vrteći uređaj za mešanje može da se izvodi u bilo kom konvencionalnom brzo vrtećem uređaju za mešanje. Primer takvog brzo vrtećeg uređaja za mešanje prodaje se kao Lab High Shear Granulator (Key International, Inc., Englishtown, NJ). U nekim primerima izvođenja, mešanje se izvodi za manje od oko 10 minuta. U nekim drugim primerima izvođenja, mešanje se izvodi za manje od oko 5 minuta.
[0174] Korak punjenja kapsule naveden u prethodnom tekstu može da se izvodi u bilo kom konvencionalnom sistemu za punjenje kapsula ili uređaju. U nekim primerima izvođenja, sistem za punjenje kapsula je polu-automatski, i može da operiše sa malim veličinama serije. Primer takvog sistema zapunjenje kapsula prodaje se kao In-Cap (Isopak Limited, Lincolnshire, Stamford, United Kingdom). U nekim primerima izvođenja, sistem za punjenje kapsula je ručni. Primer takvog uređaja za punjenje kapsula se prodaje kao ProFill 100 (Torpac, Inc., Fairfield, NJ, USA).
[0175] U nekim primerima izvođenja, kapsule su tvrde želatinske kapsule, koje se prodaju kao Coni-Snap® (Capsugel, Peapack, NJ). Stručnjak iz date oblasti tehnike biće sposoban da izabere odgovarajuću veličinu i boju kapsule. U nekim primerima izvođenja, kapsule imaju težinu punjenja od 85 mg, 120 mg, ili 150 mg.
[0176] Korak sortiranja prema težini naveden u prethodnom tekstu može da se izvodi upotrebom bilo kog konvencionalnog uređaja ili mašine za sortiranje prema težini. Primer uređaja ili mašine za sortiranje prema težini prodaje se kao SADE SP Bench Top Tablet and Capsule Weight Sorter (AC Compacting LLC, North Brunswick, NJ, USA).
[0177] U nekim primerima izvođenja, kapsule se pakuju u boce, kesice od folije ili blister pakovanja. U nekim drugim primerima izvođenja, kapsule se pakuju u toplotnom indukcijom zatvorene polietilenske (HDPE) boce visoke gustine. U drugom primeru izvođenja, kapsule se pakuju u hermetički zatvorene kesice od folije. U sledećem primeru izvođenja, kapsule su pakovane u folija-folija blister pakovanja. U nekim drugim primerima izvođenja, kapsule su pakovane sa desikantom.
[0178] Fizička i hemijska stabilnost oralnog farmaceutskog oblika doze može biti testirana na konvencionalan način, na primer, merenje rastvaranja, vremena raspadanja, test za proizvode razlaganja jedinjenja formule (II), posle čuvanja na različitim temperaturama tokom različitih vremenskih perioda.
[0179] U nekim drugim primerima izvođenja, pronalazak daje farmaceutske kompozicije za parenteralnu upotrebu. U nekim drugim primerima izvođenja, pronalazak daje tečne farmaceutske kompozicije za parenteralnu ili oralnu upotrebu.
[0180] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je formulisano kao liofilizovani prah, na način analogan onom opisanom u Plamondon et al., WO 02/059131. U takvim primerima izvođenja, vodena smeša koja sadrži limunsku kiselinu je liofilizovana da bi se formiralo jedinjenje formule (II).
[0181] U nekim primerima izvođenja, liofilizovani prah takođe sadrži slobodnu limunsku kiselinu. Poželjno, slobodna limunska kiselina i jedinjenje (II) su prisutni u smeši u molanom odnosu u opsegu od oko 0.5:1 do oko 100:1, poželjnije od oko 5:1 do oko 100:1. Jedinjenje alfa-hidroksi karboksilne kiseline ili beta-hidroksi karboksilne kiseline je limunska kiselina, i u različitim primerima izvođenja liofilizovani prah sadrži slobodnu limunsku kiselinu i odgovarajući estar organoborne kiseline u molarnom odnosu u opsegu od oko 10:1 do oko 100:1, od oko 20:1 do oko 100:1, ili od oko 40:1 do oko 100:1.
[0182] U nekim primerima izvođenja, liofilizovani prah sadrži limunsku kiselinu i jedinjenje (II), značajno bez drugih komponenti. Međutim, kompozicija može dalje da sadrži jedan ili više drugih farmaceutski prihvatljivih ekscipijenata, nosača, razblaživača, punilaca, soli, pufera, agenasa punjenja, stabilizatora, solubilizatora i drugih materijala dobro poznatih u tehnici. Priprema farmaceutski prihvatljivih formulacija koje sadrže ove materijale opisana je u, npr., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Ed., ed. A. Gennaro, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ili poslednjem izdanju, i Strickley, Pharmaceutical Research, 21(2) 201-230 (2004).
[0183] Posle rastvaranja u vodenom medijumu, ravnoteža je ustanovljena između jedinjenja estra organoborne kiseline formule (II) i odgovarajućeg slobodnog jedinjenja organoborne
4
kiseline. U nekim primerima izvođenja, ravnoteža je brzo dostignuta, npr., u roku od 1-15 minuta, posle dodavanja vodenog medijuma. Relativne koncentracije estra organoborone kiseline, organoborne kiseline i bilo koje intermedijerne vrste prisutne na ravnoteži zavise od parametara kao što su, npr., pH rastvora, temperatura, priroda limunske kiseline, i odnos limunske kiseline prema jedinjenju estru organoborne kiseline formule (II) prisutnom u liofilizovanom prahu.
[0184] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), agens punjenja i pufer. U nekim drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), agens punjenja, i pufer u liofilizovanom prahu.
[0185] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je unapred formirano. U nekim drugim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je fomirano in situ, od odgovarajućeg jedinjenja organoborne kiseline formule (VIII). U nekim drugi primerima izvođenja, jedinjenje (I-1) je unapred formirano.
[0186] Pogodni agensi za pujnjenje obuhvataju glicin. U nekim primerima izvođenja, prisutna količina agensa za punjenje je oko 1% težine/zapremiunu (tež./zapr.) do oko 5% tež./zapr. U nekim drugim primerima izvođenja, prisutna količina agensa za punjenje je oko 3% tež./zapr.
[0187] Pogodni puferi obuhvataju natrijum citrat, limunsku kiselinu i njihove smeše. U nekim primerima izvođenja, pufer je natrijum citrat i limunska kiselina.
[0188] U nekim primerima izvođenja, pufer je prisutan u koncentraciji od oko 45 mM do oko 65 mM. U nekim drugim primerima izvođenja, pufer je prisutan u koncentraciji od oko 50 mM do oko 60 mM.
[0189] U nekim primerima izvođenja, odnos puifera prema jedinjenju formule (II) je od oko 50:1 do oko 10:1. U nekim drugim primerima izvođenja, odnos pufera prema jedinjenju formule (II) je od oko 30:1 do oko 10:1. U nekim drugim primerima izvođenja, odnos pufera prema jedinjenju formule (II) je oko 20:1.
[0190] U nekim primerima izvođenja, pH farmaceutske kompozicije je između oko pH 4.7 i pH 6.1. pH farmaceutske kompozicije može biti podešen upotrebom bilo koje pogodne neorganske kiseline ili organske kiseline.
[0191] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), agens punjenja, i pufer; gde:
agens punjenja je glicin; i
pufer je natrijum citrat, i limunska kiselina.
[0192] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), agens punjenja, i pufer; gde:
jedinjenje formule (II) je predstavljeno jedinjenjem (I-1);
agens punjenja je glicin; i
pufer je natrijum citrat i limunska kiselina.
[0193] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), agens punjenja, i pufer u liofilizovanom prahu; gde:
agens punjenja je glicin; i
pufer je natrijum citrat i limunska kiselina.
[0194] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), agens punjenja, i pufer u liofilizovanom prahu; gde:
jedinjenje formule (II) je predstavljeno jedinjenjem (1-1);
agens punjenja je glicin; i
pufer je natrijum citrat i limunska kiselina.
[0195] U nekim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (1-1) u liofilizovanom prahu. U nekim drugim primerima izvođenja, farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje (I-1), glicin, natrijum citrat, i limunsku kiselinu u liofilizovanom prahu.
[0196] U nekim primerima izvođenja, pronalazak daje jediničnu dozu farmaceutske kompozicije koja sadrži jedinjenje formule (I-1), agens punjenja, i pufer u liofilizovanom prahu. U nekim primerima izvođenja, jedinična doza farmaceutske kompozicije sadrži jedinjenje formule (I-1), glicin, natrijum citrat i limunsku kiselinu u liofilizovanom prahu.
4
[0197] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I-1) je prisutno u jediničnoj dozi farmaceutske kompozicije u količini ekvivalentnoj na bazi molarne mase od oko 1 mg do oko 10 mg jedinjenje formule (VIII-1). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I-1) je prisutno u jediničnoj dozi farmaceutske kompozicije u količini ekvivalentnoj na bazi molarne mase od oko 1 mg do oko 5 mg jedinjenja formule (VIII-1). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I-1) je prisutno u jediničnoj dozi farmaceutske kompozicije u količini ekvivalentnoj na bazi molarne mase od oko 1.0 mg, oko 1.5 mg, oko 2.0 mg, oko 2.5 mg, oko 3.5 mg, oko 4.0 mg, oko 4.5mg, ili oko 5.0 mg jedinjenja formule (VIII-1). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (I-1) je prisutno u jediničnoj dozi farmaceutske kompozicije u količini ekvivalentnoj na bazi molarne mase od oko 3.5 mg jedinjenja formule (VIII-1).
[0198] U nekim primerima izvođenja, količina glicina prisutna u jediničnoj dozi farmaceutske kompozicije je oko 0.01 g do oko 0.50 g. U nekim primerima izvođenja, količina glicina koja je prisutna u jediničnoj dozi farmaceutske kompozicije je oko 0.03 g do oko 0.250 g. U nekim primerima izvođenja, količina glicina prisutna u jediničnoj dozi farmaceutske kompozicije je oko 0.06 g do oko 0.125 g.
[0199] U nekim primerima izvođenja, natrijum citrat i limunska kiselina je prisutna u jediničnoj dozi farmaceutske kompozicije u količini ekvivalentnoj do oko 0.005 g do oko 0.250 g citratnog jona. U nekim primerima izvođenja, natrijum citrat i limunska kiselina prisutni su u jediničnoj dozi farmaceutske kompozicije u količini ekvivalentnoj do oko 0.025 g do oko 0.125 g citratnog jona.
[0200] U sledećem aspektu, pronalazak daje postupak za pripremu jedinjenja formule (II) kao liofilizovani prah; postupak sadrži korake:
(d-1) kombinovanja:
i. vodene smeše rastvarača;
ii. jedinjenja formule (II);
iii. agensa punjenja; i
iv. pufera; da bi se formirala smeša; i
(d-2) liofilizacije smeše.
4
[0201] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je formirano in situ od odgovarajućeg jedinjenja formule (VIII). Na taj način, pronalazak takođe daje postupak za pripremu jedinjenja formule (II) kao liofilizovani prah; postupak sadrži korake:
(e-1) kombinovanja:
i. vodene smeše rastvarača;
ii. jedinjenja formule (VIII);
iii. agensa punjenja; i
iv. limunske kiseline, ili njene soli; ili njihove kombinacije; da bi se formirala smeša; i
(e-2) liofilizacije smeše.
[0202] U nekim primerima izvođenja, vodena smeša rastvarača sadrži jedan ili više korastvarača pored vode. U nekim primerima izvođenja, ko-rastvarač je mešljiv sa vodom. U nekim drugim primerima izvođenja, ko-rastvarač je alkohol uključujući, ali bez ograničenja na, etanol, terc-butil alkohol i njihove smeše. U nekim drugim primerima izvođenja, korastvarač je terc-butil alkohol.
[0203] U nekim primerima izvođenja, vodena smeša rastvarača sadrži oko 1% zapr./zapr. do oko 40% zapr./zapr. alkohola. U nekim drugim primerima izvođenja, vodena smeša rastvarača sadrži oko 3% zapr./zapr. do oko 10% zapr./zapr. alkohola. U nekim drugim primerima izvođenja, vodena smeša rastvarača sadrži oko 3% zapr./zapr. do oko 6% zapr./zapr. alkohola. U nekim drugim primerima izvođenja, smeša rastvarača sadrži oko 3% zapr./zapr. do oko 6% zapr./zapr. terc-butil alkohola. U nekim drugim primerima izvođenja, smeša rastvarača sadrži oko 5% zapr./zapr. terc-butil alkohola.
[0204] U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu jedinjenja (I-1) kao liofilizovanog praha, pri čemu postupak sadrži korake:
(f-1) kombinovanja:
i. vode;
ii. jedinjenja (I-1);
iii. glicina;
4
iv. natrijum citrata; i
v. limunske kiseline; da bi se formirala smeša; i
(f-2) liofilizacije smeše.
[0205] Liofilizacija ili sušenje zamrzavanjem može biti izvedeno upotrebom bilo kojih konvencionalnih liofilizatora ili uređaja za sušenje zamrzavanjem. U nekim primerima izvođenja, liofilizacija sadrži korake: (i) punjenja tečne smeše kao što je pripremljena u prethodnom tekstu, i zamrzavanja; (ii) topljenja; (iii) drugog ciklusa zamrzavanja; (iv) sušenja pod vakuumom; i (v) sekundarnog sušenja. Temperature i vremena za svaki korak zavisiće od liofilizatora ili uređaja za sušenje zamrzavanjem koji se koristi.
[0206] U nekim primerima izvođenja, dobijeni liofilizovani prah ima sadržaj rezidualne vlage od manje od oko 2%. U nekim drugim primerima izvođenja, dobijeni liofilizovani prah ima sadržaj rezidualne vlage od manje od oko 1%.
[0207] U sledećem aspektu, pronalazak daje postupak za pripremu farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (II) kao tečni farmaceutski oblik doze, pri čemu navedeni postupak sadrži korak rekonstitucije liofilizovanog praha jedinjenja formule (II) sa vodenim rastvaračem pogodnim za farmaceutsku primenu. Pogodni rastvarači za rekonstituciju obuhvataju, ali bez ograničenja na, vodu, slani rastvor, fosfatno puferisani slani rastvor (PBS), i njihove smeše. U nekim primerima izvođenja, rastvarač za rekonstituciju je voda, voda za injekciju, slani rastvor i njihove smeše. U nekim drugim primerima izvođenja, rastvarač za rekonstituciju je voda za injekciju. Posle rekonstitucije, tečni farmaceutski oblik doze može da sadrži koncentracije jedinjenja formule (II) kao što su ovde opisane.
[0208] U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu farmaceutske kompozicije jedinjenja (I-1) kao tečni farmaceutski oblik doze, pri čemu navedeni postupak sadrži korak rekonstitucije liofilizovanog praha jedinjenja (I-1) kao što je opisan ovde sa vodenim rastvaračem pogodnim za farmaceutsku primenu. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu farmaceutske kompozicije jedinjenja (I-1) kao tečnog farmaceutskog oblika doze, pri čemu navedeni postupak sadrži korak rekonstitucije liofilizovanog praha jedinjenja (I-1) kao što je opisan ovde sa vodom za injekciju, ili normalnim slanim rastvorom. U nekim primerima izvođenja, dat je postupak za pripremu farmaceutske kompozicije jedinjenja (I-1) kao tečnog farmaceutskog oblika doze, pri čemu navedeni psotupak sadrži korak rekonstitucije liofilizovanog praha jedinjenja (I-1) kao što je ovde opisano sa vodom za injekciju.
4
[0209] Posle rekonstitucije u rastvaraču za rekonstituciju, uspostavljena je razvnoteža između jedinjenja formule (II) i odgovarajuće organoborne kiseline formule (VIII). Tipično, ravnoteža je uspostavljena brzo u roku od oko 10-15 minuta psole dodavanja rastvarača za rekonstituciju. Relativne koncentracije estra organoborne kiseline i organoborne kiseline prisutne na ravnoteži zavise od pH rastvora, temperature, i odnosa limunske kiseline prema jedinjenju organoborne kiseline.
[0210] U sledećem aspektu, pronalazak daje tečnu farmaceutsku kompoziciju koja sadrži jedinjenje formule (II), i dodatne ekcipijente koji su ovde opisani. U nekim primerima izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija je pogodna za parenteralnu upotrebu. U nekim drugim primerima izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija je pogodna za oralnu upotrebu.
[0211] U takvim primerima izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), pufer i izborno modifikator toničnosti.
[0212] U nekim primerima izvođenja, odnos pufera prema jedinjenju formule (II) je od oko 50:1 to oko 10:1. U nekim drugim primerima izvođenja, odnos pufera prema jedinjenju formule (II) je od oko 30:1 do oko 10:1. U nekim drugim primerima izvođenja, odnos pufera prema jedinjenju formule (II) je oko 20:1.
[0213] U nekim primerima izvođenja, pufer je prisutan u koncentraciji od oko 45 mM do oko 65 mM. U nekim drugim primerima izvođenja, pufer je prisutan u koncentraciji od oko 50 mM do oko 60 mM.
[0214] Pogodni puferi obuhvataju natrijum citrat, limunsku kiselinu i njihove smeše. U nekim primerima izvođenja, pufer je natrijum citrat i limuska kiselina.
[0215] Pogodni modifikatori toničnosti obuhvataju, ali bez ograničenja na, aminokiseline kao što su arginin, histidin i glicin; soli kao što su natrijum hlorid, kalijum hlorid, natrijum citrat, propilen glikol; i njihove smeše. U nekim primerima izvođenja, modifikator toničnosti je propilen glikol. U nekim drugim primerima izvođenja, modifikator toničnosti je natrijum hlorid.
[0216] Posle rastvaranja u vodenoj smeši rastvarača, ravnoteža je uspostavljena između jedinjenja formule (II) i odgovarajuće organoborne kiseline formule (VIII). Na taj način, jedinjenje formule (II) ili jedinjenje formule (VIII) može biti korišćeno u pripremi tečne farmaceutske kompozicije. Tipično, ravnoteža je postignuta brzo u roku od oko 10- 15 minuta posle dodavanja vodene smeše rastvarača. Relativne koncentracije estra organoborne kiseline i organoborne kiseline prisutne na ravnoteži zavise od pH rastvora, temperature i odnosa limunske kiseline prema jedinjenju organoborne ksieline. U nekim primerima izvođenja, višak limunske kiseline može takođe da deluje kao stabilizator, koji gura ravnotežu prema
4
estru organoborne kiseline. U nekim primerima izvođenja, modifikator toničnosti može takođe da deluje kao stabilizator.
[0217] U nekim primerima izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija izborno dalje sadrži konzervans.
[0218] U nekim primerima izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), pufer, i izborno modifikator toničnosti; gde:
pufer je natrijum citrat i limunska kiselina; i
modifikator toničnosti, kada je prisutan, je natrijum hlorid.
[0219] U nekim primerima izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), pufer, i izborno modifikator toničnosti; gde:
jedinjenje formule (II) je predstavljeno jedinjenjem (I-1);
pufer je natrijum citrat i limunska kiselina; i
modifikator toničnosti, kada je prisutan, je natrijum hlorid.
[0220] Alfa-hidroksi karboksilna kiselina ili beta-hidroksi karboksilna kiselina je limunska kiselina, i u nekim primerima izvođenja tečna farmaceutska kompozicija jedinjenja formule (II) sadrži jedinjenje formule (II), vodu, limunsku kiselinu, natrijum citrat, i natrijum hlorid. Alfa-hidroksi karboksilna kiselina ili beta-hidroksi karboksilna kiselina je limunska kiselina, i u nekim primerima izvođenja tečna farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), vodu, limunsku kiselinu i propilen glikol. U nekim drugim primerima izvođenja, tečna farmaceutska kompozicija sadrži jedinjenje formule (II), gde jedinjenje formule (II) je jedinjenje (I-1), vodu, limunsku kiselinu, natrijum citrat i natrijum hlorid.
[0221] Alfa-hidroksi karboksilna kiselina ili beta-hidroksi karboksilna kiselina je limunska kiselina, i u nekim primerima izvođenja tečni farmaceutski oblik doze jedinjenja formule (II) ima pH od između oko pH 3 i oko pH 7. U određenim takvim primerima izvođenja, pH je između oko pH 4.9 i oko pH 6.7. U drugim određenim takvim primerima izvođenja, pH je između oko pH 5.5 i oko pH 6.5.
[0222] Alfa-hidroksi karboksilna kiselina ili beta-hidroksi karboksilna kiselina je limunska kiselina, i u nekim primerima izvođenja tečna farmaceutska kompozicija jedinjenja formule (II) je pripremljena in situ od stok rastvora nosača i jedinjenja formule (VIII). U nekim primerima izvođenja, stok rastvor nosača sadrži vodu, limunsku kiselinu, natrijum citrat i propilen glikol. U takvim primerima izvođenja, dobijeni rastvor može biti dalje razblažen sa stok rastvorom nosača ili sa rastvorom natrijum hlorida da bi se generisale tečne farmaceutske kompozicije jedinjenja formule (II) željenih koncentracija.
[0223] U sledećem aspektu pronalazak daje jediničnu dozu tečne farmaceutske kompozicije, koja sadrži jedinjenje formule (II), pufer, i izborno modifikator toksičnosti. U nekim primerima izvođenja, jedinična doza tečne farmaceutske kompozicije sadrži jedinjenje formule (II), pfer i izborno modifikator toničnosti, gde jedinjenje formule (II) je jedinjenje (I-1). U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je prisutno u jediničnoj dozi tečne farmaceutske kompozicije na koncentraciji od oko 0.5 mg/ml do oko 3 mg/ml jedinjenja formule (VIII). U nekim drugim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je prisutno u jediničnoj dozi tečne farmaceutske kompozicije u koncentraciji do oko 1 mg/ml jedinjenja formule (VIII). U nekim drugim primerima izvođenja, gde jedinjenje formule (II) je jedinjenje (I-1), jedinjenje (I-1) u jediničnoj dozi tečne farmaceutske kompozicije je prisutno u koncentraciji od oko 0.5 mg/ml do oko 3 mg/ml jedinjenja formule (VIII-1). U nekim drugim primerima izvođenja, gde jedinjenje formule (II) je jedinjenje (I-1), jedinjenje (1-1) u jediničnoj dozi tečne farmaceutske kompozicije je prisutno u koncentraciji pd oko 1 mg/ml jedinjenja formule (VIII-1).
[0224] U nekim primerima izvođenja u jediničnoj dozi tečne farmaceutske kompozicije, natrijum citrat i limunska kiselina su prisutni u količini ekvivalentnoj do oko 0.005 g do oko 0.250 g citratnog jona. U nekim primerima izvođenja u jediničnoj dozi tečne farmaceutske kompozicije, natrijum citrat i limunska kiselina su prisutni u količini ekvivalentnoj do oko 0.025 g do oko 0.125 g citratnog jona.
[0225] U nekim primerima izvođenja u jediničnoj dozi tečne farmaceutske kompozicije, natrijum hlorid je prisutan u količini od oko 0.0045 g do oko 0.09 g. U nekim primerima izvođenja u jediničnoj dozi tečne farmaceutske kompozicije, natrijum hlorid je prisutan u količini od oko 0.01 g do oko 0.04 g.
[0226] U nekim primerima izvođenja u jediničnoj dozi tečne farmaceutske kompozicije, farmaceutska kompozicija je čuvana zamrznuta do upotrebe.
[0227] U sledećem aspektu pronalazak daje postupak za pripremu jedinjenja formule (II), kao jedinična doza tečne farmaceutske kompozicije; postupak sadrži korake:
1
(h-1) rastvaranja pufera u vodenom rastvaraču;
(h-2) rastvaranja jedinjenja formule (II), ili njegovog kristalnog oblika, u smeši dobijenoj u koraku (h-1);
(h-3) rastvaranja modifikatora toničnosti u smeši dobijenoj u koraku (h-2);
(h-4) dodavanja dodatnog vodenog rastvarača u potrebnu zapreminu partije; i
(h-5) punjenja bočica sa količinom smeše dobijene u koraku (h-4).
[0228] U nekim primerima izvođenja, bočice su zatvorene poklopcem posle koraka (h-5). U nekim drugim primerima izvođenja, mehurići azota su propuštani kroz smešu pre koraka (h-5). U nekim drugim primerima izvođenja, posle koraka (h-5), tečnost u bočicama može biti obložena azotom pre zatvaranja poklopcem.
[0229] U nekim primerima izvođenja, jedinjenje formule (II) je formirano in situ od jedinjenja formule (VIII). U takvim primerima izvođenja, u koraku (h-2), jedinjenje formule (VIII), ili njegov kristalni oblik, dodaje se u smešu. U nekim primerima izvođenja, limunska kiselina se dodaje u koraku (h-2). U nekim drugim primerima izvođenja, limunska kiselina je prisutna u koraku (h-1) kao pufer.
[0230] Farmaceutske kompozicije pronalaska se prvenstveno formulišu za primenu kod pacijenata koji imaju, ili su pod rizikom da razviju ili dožive ponovljeno javljanje poremećaja posredovanog proteazomima. Termin "pacijent", u ovom tekstu, označava životinju, poželjno sisara, poželjnije čoveka. Poželjne farmaceutske kompozicije pronalaska su one koje su formulisane za oralnu, intravensku ili subkutanu primenu. Međutim, svaka od gornjih doznih formi koja sadrži terapijski efikasnu količinu jedinjenja pronalaska takođe je u okviru rutinskog eksperimenatisanja, pa tako i u okviru ovog pronalaska. U nekim formama, farmaceutska kompozicija pronalaska može dalje sadržati drugo terapijsko sredstvo. U nekim formama, takvo drugo terapijsko sredstvo je ono koje se normalno primenjuje kod pacijenta sa bolešću ili stanjem koje treba lečiti.
[0231] "Terapijski efikasnom dozom" označava se količina koja je dovoljna da dovede do detektabilnog smanjenja proteazomske aktivnosti ili jačine poremećaja posredovanog proteazomima. Potrebna količina inhibitora proteazoma zavisiće od efikasnosti inhibitora za
2
dati tip ćelija i dužine vremena potrebnog za lečenje poremećaja. Isto tako, razume se da će specifično doziranje i režim lečenja za svakog posebnog pacijenta zavisiti od različitih faktora uključujući aktivnost specifičnog upotrebljenog jedinjenja, starost, telesnu težinu, opšte stanje zdravlja, pol i način ishrane pacijenta, vreme primene, stopu ekskrecije, kombinacije sa drugim lekovima, procenu nadležnog lekara i ozbiljnost posebnog oboljenja koje se leči. Količina dodatnog terapijskog sredstva prisutnog u kompoziciji pronalaska tipično neće biti veća od količine koja bi normalno bila primenjena u kompoziciji koja sadrži to terapijsko sredstvo kao jedino aktivno sredstvo. Poželjno, količina dodatnog terapijskog sredstva biće u opsegu od oko 50% do oko 100% od količine normalno prisutne u kompoziciji koja sadrži to terapijsko sredstvo kao jedino aktivno sredstvo.
[0232] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije prema pronalasku mogu biti od koristi u postupku za lečenje pacijenta koji ima, ili je u riziku od razvoja ili povratka poremećaja posredovanog preko proteazoma. Kao što je ovde korišćen, termin "poremećaj posredovan preko proteazoma" obuhvata bilo koji poremećaj, bolest ili stanje koje je uzrokovano ili okarakterisano povećanjem u ekspresiji ili aktivnosti proteazoma, ili koje zahteva aktivnost proteazoma. Termin "poremećaj posredovan preko proteazoma" takođe obuhvata bilo koji poremećaj, bolest ili stanje u kome je inhibicija aktivnosti proteazoma korisna.
[0233] Na primer, jedinjenja i farmaceutske kompozicije pronalaska korisne su za lečenje poremećaja posredovanih proteinima (npr., NFκB, p27Kip, p21WAF/CIP1, p53) koji su regulisani aktivnošću proteazoma. Relevantni poremećaji uključuju inflamatorne poremećaje (npr. reumatoidni artritis, zapaljensku bolest creva, astmu, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), osteoartritis, dermatozu (npr. atopijski dermatitis, psorijazu)), vaskularne proliferativne poremećaje (npr. ateroskleroza, restenoza), proliferativne očne poremećaje (npr., dijabetična retinopatija), benigne proliferativne poremećaje (npr., hemangiomi), autoimune bolesti (npr., multiplu sklerozu, odbacivanje tkiva i organa), kao i inflamaciju udruženu sa infekcijom (npr., imuni odgovor), neurodegenerativne poremećaje (npr., Alchajmerovu bolest, Parkinson-ovu bolest, oboljenje motornih neurona, neuropatski bol, poremećaje ponavljanih tripleta, astrocitom i neurodegeneraciju kao rezultat alkoholne bolesti jetre, ishemično oštećenje (npr., moždani udar) i kaheksiju (npr., ubrzanu razgradnju mišićnih proteina koja prati različita fiziološka i patološka stanja (npr., povredu nerava, gladovanje, groznicu, acidozu, HIV infekciju, kancerski bol i neke endokrinopatije)).
[0234] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije pronalaska posebno su korisne za lečenje kancera. U ovom tekstu, Termin "kancer" odnosi se na ćelijski poremećaj koji se karakteriše nekontrolisanom ili neregulisanom proliferacijom ćelija, smanjenom diferencijacijom ćelija, neprikladnom sposobnošću naseljavanja okolnog tkiva i/ili sposobnošću uspostavljanja novog rasta na ektopičnim mestima. Termin "kancer" uključuje, ali se ne ograničava na tumore čvrstih organa i tumore krvnih ćelija. Termin "kancer" obuhvata bolesti kože, tkiva, organa, kosti, hrskavice, krvi i sudova. Termin "kancer" dalje obuhvata primarne i metastatske kancere.
[0235] Neograničavajući primeri tumora čvrstih organa koji se mogu lečiti opisanim inhibitorima proteazoma ili farmaceutskim kompozicijama uključuju kancer pankreasa, kancer mokraćne bešike, kolorektalni kancer; kancer dojke uključujući metastatski kancer dojke; kancer prostate uključujući androgen-zavisni i androgen-nezavisni kancer prostate; kancer bubrega uključujući npr., metastatski karcinom bubrežnih ćelija; hepatocelularni kancer; kancer pluća uključujući npr., nestinoćelijski kancer pluća (NSCLC), bronhioalveolarni karcinom (BAC) i adenokarcinom pluća; kancer ovarijuma uključujući npr., progresivni epitelni ili primarni peritonealni kancer; kancer cerviksa; kancer želuca; kancer ezofagusa; kancer glave i vrata uključujući npr., karcinom skvamoznih ćelija glave i vrata; melanom; neuroendokrini kancer uključujući metastatske neuroendokrine tumore; moždane tumore uključujući npr., gliom, anaplastični oligodendrogliom, adultni multiformni glioblastom i adultni anaplastični astrocitom; kancer kosti; i sarkom mekih tkiva.
[0236] Neograničavajući primeri hematoloških maligniteta koji mogu da se leče opisanim inhibitorima proteazoma ili farmaceutskim kompozicijama uključuju akutnu mijeloidnu leukemiju (AML); hroničnu mijelogenu leukemiju (CML) uključujući ubrzanu CML i CML-blast fazu (CML-BP); akutnu limfoblastnu leukemiju (ALL); hroničnu limfocitnu leukemiju (CLL); Hodgkin-ovu bolest (HD); ne-Hodgkin-ov limfom (NHL), uključujući folikularni limfom i limfom ćelija plaštane zone; limfom B-ćelija; limfom T-ćelija; multipli mijelom (MM); Waldenstrom-ovu makroglobulinemiju, mijelodisplastične sindrome (MDS) uključujući refraktornu anemiju (RA), refraktornu anemiju sa prstenastim sideroblastima (RARS), refraktornu anemiju sa viškom blast-ćelija (RAEB), i RAEB u transformaciji (RAEB-T); i mijeloproliferativne sindrome.
[0237] U nekim formama, jedinjenje ili farmaceutske kompozicije pronalaska koriste se za lečenje pacijenta koji ima, ili je pod rizikom da razvije ili doživi ponovljeno javljanje poremećaja kod kancera koji se bira iz grupe koja sadrži multipli mijelom i limfom ćelija plaštane zone.
[0238] U nekim formama, proteazomski inhibitor pronalaska ili farmaceutske kompozicije primenjuju se zajedno sa drugim terapijskim sredstvom. Drugo terapijsko sredstvo može takođe inhibirati aktivnost proteazoma ili može delovati drugačijim mehanizmom. U nekim
4
formama, drugo terapijsko sredstvo je ono koje se normalno primenjuje kod pacijenta sa bolešću ili stanjem koje se leči. Proteazomski inhibitor pronalska može da se primeni sa drugim terapijskim sredstvom u jednoj doznoj formi ili u zasebnoj doznoj formi. Kada se primenjuje u zasebnoj doznoj formi, drugo terapijsko sredstvo može da se primeni pre, istovremeno ili posle primene proteazomskog inhibitora pronalaska.
[0239] U nekim formama, inhibitor proteazoma formule (II) ili farmaceutska kompozicija jedinjenja formule (II) primenjuje se zajedno sa antikancerskim sredstvom. U ovom tekstu, termin "antikancersko sredstvo" odnosi se na bilo koje sredstvo koje se primenjuje kod subjekta sa kancerom u svrhu lečenja kancera.
[0240] Neograničavajući primeri hemoterapijskih sredstava koja oštećuju DNK uključuju inhibitore topoizomeraze I (npr., irinotekan, topotekan, kamptotecin i njihovi analozi ili metaboliti i doksorubicin); inhibitore topoizomeraze II (npr., etopozid, tenipozid i daunorubicin); alkilirajuća sredstva (npr., melfalan, hlorambucil, busulfan, tiotepa, ifosfamid, karmustin, lomustin, semustin, streptozocin, dekarbazin, metotreksat, mitomicin C i ciklofosfamid); DNK-interkalirajuća sredstva (npr., cisplatin, oksaliplatin i karboplatin); DNK-interkalirajuća sredstva i generatore slobodnih radikala, npr. bleomicin i nukleozidne mimetike (npr., 5-fluorouracil, kapecitibin, gemcitabin, fludarabin, citarabin, merkaptopurin, thoguanin, pentostatin i hidroksiurea).
[0241] Hemoterapijska sredstva koja remete replikaciju ćelija uključuju: paklitaksel, docetaksel i srodne analoge; vinkristin, vinblastin i srodne analoge; talidomid, lenalidomid i srodne analoge (npr., CC-5013 i CC-4047); inhibitore proteinske tirozin-kinaze (npr., imatinib mezilat i gefitinib); inhibitore proteazoma (npr., bortezomib); inhibitore NF-κB uključujući inhibitore IκB kinaze; antitela koja se vezuju za proteine koji se prekomerno eksprimiraju u kanceru, i time nishodno regulišu replikaciju ćelija (npr., trastuzumab, rituksimab, cetuksimab i bevacizumab); i druge inhibitore proteina ili enzima za koje je poznato da su pozitivno regulisani, prekomerno eksprimirani ili aktivirani u kanceru, čija inhibicija negativno reguliše replikaciju ćelija.
[0242] Sa ciljem da se ovaj pronalazak bolje razume, izloženi su sledeći primeri pripremanja i testiranja. Ovi primeri pokazuju kako pripremiti ili testirati specifična jedinjenja i ni na koji način ih ne treba tumačiti kao ograničenja okvira pronalaska.
PRIMERI
[0243]
Skraćenice
DCM metilen hlorid
DIPEA N,N’-diizopropiletil amin
DMF N,N’-dimetilformamid
EDCI N-(3-dimetilaminopropil)-N’-etilkarbodiimid hidrohlorid
EtOAc etil acetat
H časovi
HPLC tečna hromatografija visoke performanse
MIBK metil izobutil keton
PES polietarsulfon
TBTU O-benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum tetrafluoroborat
TFA trifluorosirćetna kiselina
THF tetrahidrofuran
HOBt 1-hidroksibenztriazol
LCMS tečna hromatografija maseni spektar
Min minuti
Opšti postupci
[0244]<1>H NMR: Spektri su dobijeni na temperaturi sredine na JOEL ECX-400 NMR spektrometru koji funkcioniše na 400 MHz za<1>H NMR. Dobijene FID’s su prebačene u PC i obrađene upotrebom NUTS NMR softvera za obradu iz Acorn NMR Inc. Hemijska pomeranja su prema DMSO rastvaraču, 2.50 ppm. Blanko rastvarač je pripremljen dodavanjem -0.75 mL DMSO-d6 u NMR epruvetu. Pošto je<1>H spektar dobijen na blanko rastvaraču, dodat je uzorak i poptuno je rastvoren.
[0245] Masena spektrometrija: Studije masene spektrometrije su izvedene na Thermo-Finnigan LCQ Deca-XP ion trap masenom spektrometru. Elektrosprej jonski izvor je korišćen i u pozitivnom i u negativnom modu sa visokom voltažom od 5 kv, stopom protoka gasa kroz cev od 35 arb, kapilarnom temperaturom od 275°C, kapilarnom voltažom od 9 V i nagibom sočiva u cevi od 35 V. Analit je rastvoren u acetonitrilu da bi se dobio 0.5 mg/ml rastvor. Agilent 1100 HPLC sistem je korišćen za LC-masenu spektrometriju protočnu analizu. Stopa protoka pumpe je bila 1.0 ml/minuti. 10 μl svakog uzoračkog rastvora je injektirano iz autosamplera u T-vezi. Oko 2% rastvora iz T-veze je uliveno u maseni spektrometar.
[0246] Rendgenska difraktometrija praha (XRPD): Dijagrami rendgenske difrakcije praha su dobijeni na jednom od:
i) Bruker AXS D8Advance difraktometru. Podaci su sakupljeni preko ugaonog opsega od 2.9° do 29.6° 2θ u kontinuiranom modu skeniranja upotrebom veličine koraka od 0.05° 2θ i vremena koraka od 2 sekunde. Uzorak je obrađivan pod uslovima sredine i pripremljen kao uzorak na ravnoj ploči upotrebom praha kao što je primljen bez mlevenja; ili
ii) PANalytical X’Pert Pro difraktometra. Svaki uzorak je analiziran upotrebom Cu zračenja proizvedenog upotrebom sistema fokusiranog izvora zračenja Optix. Eliptično graduisano višeslojno ogledalo je korišćeno za fokusiranje Cu K α rendgenskih zraka izvora kroz uzorak i na detektor. Uzorak je postavljen u sendvič između filmova debljine 3-mikrona, analiziran u transmisionoj geometriji, i rotiran da bi se optimizovala statistika orijentacije. Graničnik zraka je korišćen za minimizaciju pozadine generisane rasejanjem vazduha. Helijum i antirasejavaća ekstenzija nisu korišćeni. Soller prorezi su korišćeni za slučajne i difraktovane zrake za minimizaciju aksijalne divergencije. Difrakcioni dijagrami su sakupljeni upotrebom skening pozitron-minimizirajuće aksijalne divergencije. Difrakcioni dijagrami su sakupljeni upotrebom skenirajućeg pozitron-osetljivog detektora (X’Celerator) koji se nalazi 240 mm od uzorka. Pre analiza, silikonski uzorak (NIST standardni referentni materijal 640c) je analiziran da bi se verifikovao položaj silikonskog 111 maksimuma.
[0247] Diferencijalna skenirajuća kalorimetrija (DSC): Rezultati diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) su sakupljeni na jednom od:
i) TA Instruments Q100 diferencijalni skenirajući kalorimetar opremljen sa 50 pozitronautosemplerom. Energetski i temperaturni kalibracioni standard je indijum. Uzorci su zagrevani na stopi od 10°C po minuti između 25°C i 300°C. Prečišćavanje azotom u vidu protoka na 50 mL u minuti je održavano preko uzorka u toku skeniranja. Između 1 mg i 3 mg uzorka je analizirano. Svi uzorci su sakupljeni u hermetički zatvorenoj aluminijumskoj posudi sa tačkastim otvorom da bi se ublažio pritisak akumuliran iz pare rastvarača; ili
ii) TA Instruments diferencijalni skenirajući kalorimetar 2920. Uzorak je postavljen u aluminijumsku DSC posudu i težina je tačno zabeležena. Otvorena posuda je pokrivena poklopcem i zatim sakupljena. Uzoračka ćelija je ekvilibrisana na 25°C, i zagrevana pod prečišćavanjem azotom na stopi od 10°C/min. Metal indijum je korišćen kao kalibracioni standard.
[0248] Termalna gravimetrijska analiza (TGA): Rezultati termalne gravimetrijske analize (TGA) su sakupljeni na A Instruments Q500 termalnom gravimetrijskom analizatoru, kalibrisanom sa niklom/Alumel i obrađivani na stopi skeniranja od 10°C u minuti. Prečišćavanje azotom pod protokom od 60 mL u minuti je održavano preko uzorka u toku merenja. Tipično 5 mg do 15 mg uzorka je napunjeno na unapred kalibrisanu platinastu retortu.
Primer 1: Sinteza 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (I-1)
[0249]
Korak 1: 2,5-[(dihlorobenzoil)amino]sirćetna kiselina
[0250] U smešu NaOH (12 g, 300 mmol) i glicina (18 g, 239 mmol) u vodi (120 mL) ukapavanjem je u toku 45 min dodavan rastvor 2,5-dihlorobenzoil hlorida (10 g, 48 mmol) u THF (15 mL) održavanjem unutrašnje temperature ispod oko 25°C. Posle 1 časa, smeša je zakišeljena sa 2.0 M HCl (125 mL) održavanjem unutrašnje temperature ispod oko 5°C. Dobijeni talog je sakupljen vakuumskom filtracijom. Sirovi proizvod je rekristalizovan iz vode da bi se dobila 2,5-[(dihlorobenzoil)amino]sirćetna kiselina kao bela, kristalna čvrsta supstanca (6.1 g, 52%). t.t. 173.3°C.<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 12.72 (bs, 1H), 8.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 3.93 (d, J = 6.0 Hz).<13>C NMR (75 MHz, DMSO-d6, δ): 41.6, 129.3, 129.6, 131.4, 132.2, 138.2, 171.4, 165.9. MS (m/z): [M+H] izračunato za C9H8Cl2NO3, 248.0; zabeleženo, 248.0; [M+Na] izračunato za C9H7Cl2NNaO3, 270.0; zabeleženo 270.2.
[0251] 2,5-[(dihlorobenzoil)amino]sirćetna kiselina je takođe pripremljena preko sledećeg postupka: U smešu glicina (21.5 g, 286 mmol) u vodi (437 mL), dodat je 2.0 M NaOH (130 mL) i dobijeni rastvor je hlađen do 0°C. Rastvor 2,5-dihlorobenzoil hlorida (50.0 g, 239 mmol) u THF (75 mL) je dodavan ukapavanjem takvom stopom da se unutrašnja temperatura održava na 0 ± 1°C. U toku dodavanja, pH je kontrolisana na 11.0 ± 0.2 upotrebom pH kontrolora titriranog sa 2.0 M NaOH. Pošto je dodavanje završeno, smeša je mešana na 0 ± 1°C dodatnih 2 časa. Smeša je zatim zakišeljena sa 2.0 M HCl (176 mL) do krajnje pH od 2.5. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom, ispran hladnom vodom (125 mL), i sušen na 45°C u vakuumskoj peći da bi se dobila 2,5-[(dihlorobenzoil)amino]sirćetna kiselina kao bela čvrsta supstanca (57.6 g, 97.3%).
Korak 2: 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilheksahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioksaborol-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamid
[0252] U rastvor 2,5-[(dihlorobenzoil)amino]sirćetne kiseline (6.10 g, 24.6 mmol) i TBTU (8.34 g, 26.0 mmol) u DMF (40 mL) sa unutrašnjom temperaturom ispod oko 5°C dodat je (1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilheksahidro-4,6-metano-1,3,2-benodioksaborol-2-il]butan-1-amin●TFA (9.35 g, 24.7 mmol). DIPEA (13 mL, 75 mmol) je zatim dodavan ukapavanjem tokom 2 časa održavanjem unutrašnje temperature ispod oko 5°C. Posle 40 min, smeša je razblažena sa EtOAc (90 mL), isprana sa 5% NaCl (150 mL), dva puta sa 10% NaCl (2 x 40 mL), jednom sa 2% K2CO3(1 x 40 mL), jednom sa 1% H3PO4(1 x 40 mL), i jednom sa 10% NaCl (1 x 40 mL). Dobijeni organski sloj je koncentrovan do gustog ulja, razblažen heptanom (40 mL) i isparavan da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilheksahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioksaborol-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamid kao bela čvrsta supstanca koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.
Korak 3: N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamid)
[0253] U rastvor 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(3aS,4S,6S,7aR)-3a,5,5-trimetilheksahidro-4,6-metano-1,3,2-benzodioksaborol-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamid (12.2 g, 24.6 mmol) u metanolu/heksanu (1:1) (250 mL) dodati su 1N HCl (30 mL, 30 mmol) i (2-metilpropil)organoborna kiselina (6.5 g, 64 mmol). Reakciona smeša je ostavljena da se meša preko noći. Faze su odvojene i metanolski sloj je ispran dva puta sa dodatnim heptanom (2 x 55 mL). Dobijeni organski sloj je koncentrovan do oko 10 mL i podeljen između 2.0M NaOH (30 mL) i DCM (25 mL). DCM sloj je ispran jednom sa dodatnim 2.0M NaOH (5 mL). Bazni vodeni slojevi su zatim spojeni, isprani dva puta sa DCM (2 x 25 mL) i zakišeljeni sa 1M HCl (60 mL). Dobijena smeša je razblčažena sa DCM (40 mL), slojevi su odvojeni, i dobijeni vodeni sloj je ispran tri puta sa DCM (3 x 10 mL). Spojeni DCM ekstrakti su sušeni preko MgSO4(25 g) i isparavani do gustog ulja. Proizvod je istaložen sa heptanom (50 mL) i sakupljen filtracijom da bi se proizveo N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamid) kao bela čvrsta supstanca (6.6 g, 74%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 8.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 8.68 (bs, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.52 (m, 2H), 4.00 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.62 (m, 1H), 1.59 (m, 1H), 1.33 (m, 1H), 1.24 (m, 1H), 0.81 (d, J = 5.9 Hz, 6H).<13>C NMR (125 MHz, DMSO-d6, δ): 23.2, 25.8, 40.1, 40.7, 43.0, 129.0, 130.0, 131.0, 137.5, 165.0, 172.5. MS (m/z) in CH3CN: [M+H] izračunato za C42H52B3Cl6N6O9, 1027.2; zabeleženo, 1027.3; [M+Na] izračunato za C42H51B3Cl6N6NaO9, 1049.2; zabeleženo 1049.5.
Korak 4: 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina (I-1)
[0254] Oblik 1: U rastvor limunske kiseline (2.75 g, 14.3 mmol) u EtOAc (85 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 74°C dodat je N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamid) (5.00 g, 4.87 mmol) kao čvrsta supstanca. Rastvor je hlađen nekontrolisano sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i smeša je mešana preko noći. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se proizvela 2,2’-{2-[(1R)-1-({[(2,5-dihlorobenzoil)amino]acetil}amino)-3-metilbutil]-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4,4-diil}disirćetna kiselina oblik 1 kao kristalna čvrsta supstanca (6.65 g, 88 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ 110°C): 10.08 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 14.5 Hz, 4H), 2.70 (bs, 1H), 1.72 (sept, J = 6.5 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J = 5.2 Hz, J = 8.6 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 1.28 (ddd, J = 5.3, J = 9.4 Hz, J = 14.3 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 3.3 Hz, J = 6.6 Hz, 6H). MS (m/z) in CH3CN: [M+Na] izračunato za C20H23BCl2N2NaO9, 539.1; zabeleženo, 539.1.
[0255] Rezultati XRPD za I-1 oblik 1 je prikazan na SLICI 1 i u Tabeli 1.
Tabela 1: rezultati XRPD I-1 oblik 1
[0256] Rezultati diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-1 oblik 1 prikazani su na SLICI 2. Profil je okarakterisan endotermnom tranzicijom sa početnom temperaturom od 191.8°C, sa topljenjem od 198.8°C. Druga endotermna tranzicija koja odgovara razlaganju ima početnu temperaturu od 225°C. Ove temperature imaju grešku od ±5°C.
[0257] Rezultati termalne gravimetrijske analize (TGA) za I-1 oblik 1 prikazani su na SLICI 2. Profili grafički prikazuju procenat gubitka na težini uzorka kao funkciju temperature, pri čemu je stopa promene temperature oko 10°C/min. Gubitak na težini predstavlja gubitak od oko 0.72 % težine uzorka kako je temperatura promenjena od 50°C do 200°C. Ove temperature imaju grešku od ± 5°C.
[0258] Oblik 2: U rastvor limunske kiseline (10.1 g, 52.6 mmol) u EtOAc (300 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 74°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (20.0 g, 19.5 mmol) u EtOAc (60 mL). Rastvor je lagano hlađen (oko 0.33°C/min) sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 60°C i smeša je mešana u trajanju od 3 časa. Dobijena
1
suspenzija je lagano hlađena (stopa od oko 0.12°C/min) sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i smeša je mešana preko noći. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se proizvela 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina oblik 2 kao kristalna čvrsta supstanca (26.7 g, 98 %).<1>H NMR (500 MHz, DMSO-d6, δ 110°C): 10.08 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.52 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.70 (q, J = 14.5 Hz, 4H), 2.70 (bs, 1H), 1.72 (sept, J - 6.5 Hz, 1H), 1.42 (ddd, J = 5.2 Hz, J = 8.6 Hz, J = 13.9 Hz, 1H), 1.28 (ddd, J = 5.3, J = 9.4 Hz, J = 14.3 Hz, 1H), 0.91 (dd, J = 3.3 Hz, J = 6.6 Hz, 6H).<13>C NMR (100 MHz, DMSO-d6, δ 100 °C): 21.65, 23.34, 25.09, 38.39, 38.98, 42.07, 76.25, 128.97, 129.14, 130.94, 131.48, 131.73, 137.05, 165.44, 170.23, 175.74, 177.43. MS (m/z) u CH3CN: [M+Na] izračunato za C20H23BCl2N2NaO9, 539.1; zabeleženo, 539.1.
[0259] 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina oblik 2 takođe je pripremljena dodavanjem rastvora limunske kiseline (21 g, 0.11 mmol) u THF (80 mL) u rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (40 g, 0.11 mmol) u THF (80 mL) na 60°C. Rastvor je zatim zasejan sa kristalima oblika 2 (400 mg). Posle mešanja od 30 min na 60°C, dodavan je EtOAc (400 mL) tokom perioda od 9 časova. Pošto je završeno dodavanje EtOAc, temperatura je snižena do 20°C tokom 5 časova. Dobijena suspenzija je filtrirana da bi se sakupila 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina oblik 2 kao kristalna čvrsta supstanca (40 g, 70 %).
[0260] 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina oblik 2 takođe je pripremljena na isti opšti način upotrebom uslova opisanih u Tabeli 2.
Tabela 2: Dodatni uslovi za pripremu 1-1 oblika 2
[0261] 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina oblik 2 takođe je pripremljena rastvaranjem u acetonu, nakon čega sledi dodavanje EtOAc kao anti-rastvarača.
2
[0262] Rezultati XRPD za I-1 oblik 2 prikazani su na SLICI 3 i u Tabeli 3.
Tabela 3: Rezultati XRPD I-1 oblik 2
[0263] Rezultati diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za I-1 oblik 2 prikazani su na SLICI 4. Profil je okarakterisan endotermnom tranzicijom sa početnom temperaturom od 206.5°C, sa topljenjem od 219.9°C. Druga endotermna tranzicija koja odgovara razlaganju ima početnu temperaturu od 225°C. Ove temperature imaju grešku od ±5°C.
[0264] Rezultati termalne gravimetrijske analize (TGA) za 1-1 oblik 2 prikazani su na SLICI 4. Profil grafički prikazuje procenat gubitka na težini uzorka kao funkciju temperature, pri čemu je stopa promene temperature oko 10°C/min. Gubitak na težini predstavlja gubitak od oko 1.1% težine uzorka kako je temperatura menjana od 50°C do 200°C. Ove temperature imaju grešku od ± 5°C.
Primer 1A: Alternativna sinteza 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (I-1) oblik 2
[0265] 50-L stakleni reaktor opremljen mehaničkom mešalicom, levkom za dodavanje, indikatorom temperature i kontrolnom jedinicom za zagrevanje/hlađenje (pod azotom) napunjen je sa 1.2 mikronskim filtriranim EtOAc (18.9 kg) i anhidrovanom limunskom kiselinom (0.561 kg, 2.9 mol). Smeša je zagrevana do 71°C i dobijen je rastvor. N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamid) (1.109 kg, 3.1 mol) rastvoren u EtOAc (4.0 kg) je razbistren upotrebom „inline“ filtera (1.2 mikronski), i rastvor je dodavan u reakcionu smešu uz mešanje (193 rpm) tokom perioda od 20 min uz održavanje temperature od 73°C do 75°C. Mešanje je smanjeno do 96 rpm i smeša je hlađena na sledeći način: (1) Smeša je održavana na 73°C - 75°C u trajanju od 25 min; (2) Smeša je postepeno hlađena do 40°C brzinom od približno 5°C/30 min; (3) Smeša je ostavljena da se hladi nekontrolisana preko noći do temperature sredine uz mešanje. Proizvod je zatim izolovan filtracijom, ispran na filteru sa 1.2 mikronski filtriranim EtOAc (2 x 1.2 kg), i sušen pod vakuumom na 40 - 41°C preko noći (22 časa) da bi se dobilo 1.458 kg (92%) jedinjenja iz naslova.<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ): 12.13 (s, 2H), 10.69 (s, 1H), 9.11 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.66 (t, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.27 (bs, 2H), 2.9 - 2.55 (m, 5H), 1.67 (bs, 1H), 1.4 - 1.15 (bs, 2H), 0.86 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
[0266] Rezultati XRPD za jedinjenje (I-1) oblik 2 prikazani su na SLICI 7 i u Tabeli 6.
Tabela 6
4
[0267] Rezultati diferencijalne skenirajuće kalorimetrije (DSC) za jedinjenje (I-1) oblik 2 prikazani su na SLICI 8. Profil je okarakterisan sa dve endotermne tranzicije; prva sa topljenjem na oko 231.3°C, i druga sa topljenjem na oko 239.9°C. Ove temperature imaju grešku od ± 5°C.
Referentni primer 2: Sinteza 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il)butil]amino}-2-oksoetil)benzamida (I-2)
[0268] U rastvor glikolne kiseline (0.041 g, 0.54 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.199 g, 0.19 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il)butil]amino}-2-oksoetil)benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.215 g, 95%). MS (m/z) u CH3CN: [M+Et3N+H] izračunato za C22H35BCl2N3O5, 502.2; zabeleženo, 502.0. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C16H18BCl2N2O5, 399.1; zabeleženo, 399.0.
Referentni primer 3: Sinteza {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2,5-dihlorobenzoil)amino]-acetil}amino)-3-metilbutil]-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il}sirćetne kiseline (I-3)
[0269] U rastvor L-jabučne kiseline (0.0958 g, 0.714 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamid) (0.239 g, 0.233 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizvela {(4S)-2-[(1R)-1-({[(2,5-dihlorobenzoil)amino]-acetil}amino)-3-metilbutil]-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il}sirćetna kiselina kao bela čvrsta supstanca (0.307 g, 96%). MS (m/z) u CH3CN: [M+ Et3N+H] izračunato za C24H37BCl2N3O7, 560.1; zabeleženo, 560.1. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C18H20BCl2N2O7, 457.1; zabeleženo, 457.1.
Referentni primer 4: Sinteza 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-cikloheksil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2-oksoetil]benzamida (I-4)
[0270] U rastvor (S)-cikloheksilhidroksisirćetne kiseline (0.0881 g, 0.557 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.200 g, 0.195 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-cikloheksil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2-oksoetil]benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.251 g, 93%). MS (m/z) u CH3CN: [M+ Et3N+H] izračunato za C28H45BCl2N3O5, 584.3; zabeleženo, 584.1. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C22H28BCl2N2O5, 481.1; zabeleženo 481.1.
Referentni primer 5: Sinteza 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-1-(4,4-dimetil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-metilbutil]amino}-2-oksoetil)benzamida (I-5)
[0271] U rastvor 2-hidroksiizobuterne kiseline (0.0567 g, 0.545 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.200 g, 0.195 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-1-(4,4-dimetil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il)-3-metilbutil]amino}-2-oksoetil)benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.225 g, 96%). MS (m/z) u CH3CN: [M+ Et3N+H] izračunato za C24H39BCl2N3O5, 530.2; zabeleženo, 530.0. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C18H22BCl2N2O5, 427.1; zabeleženo, 427.0.
Referentni primer 6: Sinteza 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(5R)-4-okso-5-fenil-1,3,2-dioksaborolan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamida (I-6)
[0272] U rastvor (R)-bademove kiseline (0.168 g, 1.10 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.382 g, 0.37 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(5R)-4-okso-5-fenil-1,3,2-dioksaborolan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.343 g, 65%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.88 (s, 1H), 9.22 (m, 1H), 7.68 - 7.27 (m, 8H), 5.15 (s, 1H), 4.33 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.8 - 2.76 (m, 1H), 1.71 - 1.62 (m, 1H), 1.50 - 1.28 (m, 2H), 0.89 (m, 6H). MS (m/z) u CH3CN:
[M+Et3N+H] izračunato za C28H39BCl2N3O5, 578.2; zabeleženo, 578.1. MS (m/z) u CH3CN:
[M-H] izračunato za C22H22BCl2N2O5, 475.1; zabeleženo 475.1.
Referentni primer 7: Sinteza 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamida (I-7)
[0273] U rastvor L-mlečne kiseline (0.675 g, 7.34 mmol) u EtOAc (3.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 70°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (2.50 g, 2.43 mmol) u EtOAc (7.5 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 60°C. Posle 30 min, heptan (11.5 mL) je dodavan sve dok rastvor nije postao mutan. Suspenzija je zagrevana sve dok unutrašnja temperatura nije bila na ili oko 70°C, kada je dobijen homogeni rastvor. Rastvor je ohlađen brzinom od 0.17°C/min sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 30°C, zatim hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 0°C. Dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamid kao bela, kristalna čvrsta supstanca (2.32 g, 81 %). MS (m/z) u CH3CN:
[M+ Et3N+H] izračunato za C23H37BCl2N3O5, 515.9; zabeleženo, 516.0. MS (m/z) u CH3CN:
[M-H] izračunato za C17H20BCl2N2O5, 413.1; zabeleženo 413.0.
[0274] Rezultati XRPD za I-7 prikazani su na SLICI 5 i u Tabeli 4.
Tabela 4: Rezultati XRPD I-7
Referentni primer 8: Sinteza 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamida (I-8)
[0275] U rastvor (S)-3-hidroksibuterne kiseline (0.0598 g, 0.566 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.200 g, 0.195 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.225 g, 95%).<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6, δ): 10.45 (s, 1H), 9.11 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 4.21 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 2.51 (m, 1H), 2.33 (dd, J1= 19.2 Hz, J = 2.7 Hz, 1H), 2.24 - 2.21 (m, 1H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 1.33 - 1.19 (m, 2H), 1.07 - 1.04 (m, 3H), 0.84 (m, 6H). MS (m/z) u CH3CN: [M+ Et3N+H] izračunato za C24H39BCl2N3O5, 530.2; zabeleženo, 530.0. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C18H22BCl2N2O5, 427.1; zabeleženo, 427.1.
Referentni primer 9: Sinteza 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-1-(4,4-dimetil-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metilbutil]amino}-2-oksoetil)benzamida (I-9)
[0276] U rastvor β-hidroksiizovalerijanske kiseline (0.0841 g, 0.712 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.260 g, 0.253 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-1-(4,4-dimetil-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-2-il)-3-metilbutil]amino}-2-oksoetil)benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.296 g, 95%). MS (m/z) u CH3CN: [M+ Et3N+H] izračunato za C25H41BCl2N3O5, 544.3; zabeleženo, 544.0. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C19H24BCl2N2O5, 441.1; zabeleženo, 441.0.
Referentni primer 10: Sinteza 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-tert-butil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2-oksoetil]-2,5-dihlorobenzamida (I-10)
[0277] U rastvor (S)-2-hidroksi-3,3-dimetilbuterne kiseline (0.0712 g, 0.553 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.200 g, 0.195 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-tert-butil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2-oksoetil]-2,5-dihlorobenzamid kao bela čvrsta supstanca (0.245 g, 97%). MS (m/z) u CH3CN: [M+ Et3N+H] izračunato za C26H43BCl2N3O5, 558.3; zabeleženo, 558.0. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C20H26BCl2N2O5, 455.1; zabeleženo, 455.0.
Referentni primer 11: Sinteza 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-izopropil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2-oksoetil]benzamida (I-11)
[0278] U rastvor (S)-2-hidroksi-3-metilbuterne kiseline (0.0659 g, 0.558 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.200 g, 0.195 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-izopropil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2-oksoetil]benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.246 g, 99%). MS (m/z) u CH3CN: [M+Na] izračunato za C19H25BCl2N2NaO5, 465.1; zabeleženo, 465.1. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C19H24BCl2N2O5, 441.1; zabeleženo, 441.0.
Referentni primer 12: Sinteza 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-izobutil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2-oksoetil]benzamida (I-12)
[0279] U rastvor 2-hidroksiisokaproeve kiseline (0.0752 g, 0.569 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.200 g, 0.195 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-[2-({(1R)-1-[(4S)-4-izobutil-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-2-il]-3-metilbutil}amino)-2-oksoetil]benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.253 g, 95%). MS (m/z) u CH3CN: [M+Na] izračunato za C20H27BCl2N2NaO5, 479.1; zabeleženo, 479.1. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C20H26BCl2N2O5, 455.1; zabeleženo 455.1.
Referentni primer 13: Sinteza 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-okso-4H-1,3,2-benzodioksaborinin-2-il)butil]amino}-2-oksoetil)benzamida (I-13)
[0280] U rastvor salicilne kiseline (0.0758 g, 0.549 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.200 g, 0.195 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(4-okso-4H-1,3,2-benzodioksaborinin-2-il)butil]amino}-2-oksoetil)benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.198 g, 78%). MS (m/z) u CH3CN: [M+Na] izračunato za C21H21BCl2N2NaO5, 485.1; zabeleženo, 485.1. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C21H20BCl2N2O5, 461.1; zabeleženo, 461.0.
[0281] Rezultati XRPD za I-13 prikazani su na SLICI 6 i u Tabeli 5.
Tabela 5: Rezultati XRPD I-13
1
Referentni primer 14: Sinteza 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(5-okso-4,4-difenil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)butil]amino}-2-oksoetil)benzamida (I-14)
[0282] U rastvor benzilinske kiseline (0.126 g, 0.552 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je rastvor N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida) (0.200 g, 0.195 mmol) u EtOAc (1.0 mL). Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo 2,5-dihloro-N-(2-{[(1R)-3-metil-1-(5-okso-4,4-difenil-1,3,2-dioksaborolan-2-il)butil]amino}-2-oksoetil)benzamid kao bela čvrsta supstanca (0.291 g, 95%). MS (m/z) u CH3CN: [M+Na] izračunato za C28H27BCl2N2NaO5, 575.1; zabeleženo, 575.2. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C28H26BCl2N2O5, 551.1; zabeleženo, 551.1.
Referentni primer 15: Sinteza 2,2’-{2-[(1R)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2-ilkarbonil)amino]propanoil}amino)butil]-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4,4-diil}disirćetne kiseline (I-15)
2
[0283] U rastvor limunske kiseline (0.257 g, 1.34 mmol) u EtOAc (7.4 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 74°C dodat je N,N’,N"-(boroksin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino[(2S)-1-okso-3-fenilpropan-1,2-diil]})tripirazin-2-karboksamid (0.500 g, 0.455 mmol) kao čvrsta supstanca. Dobijeni rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i isparavan je da bi se proizvela 2,2’-{2-[(1R)-3-metil-1-({(2S)-3-fenil-2-[(pirazin-2-ilkarbonil)amino]propanoil}amino)butil]-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4,4-diil}disirćetna kiselina kao bela čvrsta supstanca (0.730 g, 99 %). MS (m/z) u CH3CN: [M+ Et3N+H] izrač. za C31H45BN5O9, 642.3; zabeleženo, 642.2. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izrač. za C25H28BN4O9, 539.2; zabeleženo, 539.2.
Referentni primer 16: Sinteza N-[(1S)-1-benzil-2-({(1R)-3-metil-1-[(5R)-4-okso-5-fenil-1,3,2-dioksaborolan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]pirazin-2-karboksamida (I-16)
[0284] U rastvor (R)-bademove kiseline (0.0738 g, 0.485 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je N,N’,N"-(boroksin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino[(2S)-1-okso-3-fenilpropan-1,2-diil]})tripirazin-2-karboksamid (0.178 g, 0.162 mmol) kao čvrsta supstanca. Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i dobijeni talog je sakupljen filtracijom da bi se proizveo N-[(1S)-1-benzil-2-({(1R)-3-metil-1-[(5R)-4-okso-5-fenil-1,3,2-dioksaborolan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]pirazin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (0.195 g, 80%). MS (m/z) u CH3CN: [M+Na] izračunato za C27H29BN4NaO5, 523.2; zabeleženo, 523.2. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C27H28BN4O5, 499.2; zabeleženo, 499.2.
Referentni primer 17: Sinteza N-[(1S)-1-benzil-2-({(1R)-3-metil-1-[(5R)-4-okso-5-fenil-1,3,2-dioksaborolan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]pirazin-2-karboksamida (I-17)
[0285] U rastvor (S)-3-hidroksibuterne kiseline (0.0509 g, 0.489 mmol) u EtOAc (2.0 mL) sa unutrašnjom temperaturom od oko 60°C dodat je N,N’,N"-(boroksin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino[(2S)-1-okso-3-fenilpropan-1,2-diil]})tripirazin-2-karboksamid (0.179 g, 0.163 mmol) kao čvrsta supstanca. Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C i rastvarač je uklonjen isparavanjem da bi se proizveo N-[(1S)-1-benzil-2-({(1R)-3-metil-1-[(4S)-4-metil-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-2-il]butil}amino)-2-oksoetil]pirazin-2-karboksamid kao bela čvrsta supstanca (0.213 g, 96%).
MS (m/z) u CH3CN: [M+Na] izračunato za C23H29BN4NaO5, 475.2; zabeleženo, 475.2. MS (m/z) u CH3CN: [M-H] izračunato za C23H28BN4O5, 451.2; zabeleženo, 451.1.
Primer 18: Priprema formulacija 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (I-1) za parenteralnu ili oralnu primenu
[0286] Formulacija A: Posuda je napunjena sa 90 mL vode i dodati su monohidrat limunske kiseline (0.08 g) i natrijum citrat dihidrat (1.5 g) i mešani su sve dok se nisu rastvorili. U ovaj rastvor dodata je 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina (I-1) oblik 2 (0.142 g), i smeša je mešana sve dok nije dobijen rastvor. U ovaj rastvor, dodat je natrijum hlorid (0.45 g), i pH vrednost je podešena do pH 5.45 upotrebom 2N HCl. Krajnja zapremina dobijenog rastvora je podešena do 100 mL sa vodom i filtrirana kroz 0.2 µm PES membranu da bi se proizvela formulacija A koja je čuvana na -20°C.
[0287] Formulacija B je pripremljena kao za formulaciju A, osim što je pH vrednost podešena do pH 6.2 upotrebom 2N NaOH.
[0288] Formulacija C: Posuda je napunjena sa 90 mL vode i monohidratom limunske kiseline (0.08 g), dodati su natrijum citrat dihidrat (1.5 g), i propilen glikol (1.0 g) i mešani sve dok se nisu rastvorili. U ovaj rastvor, dodata je 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina (I-1) oblik 2 (0.142 g), i smeša je mešana sve dok nije dobijen rastvor. pH vrednost je podešena do 6.2 upotrebom 2N NaOH, i krajnja zapremina dobijenog rastvora je podešena do 100 mL sa vodom i filtrirana kroz 0.2 µm PES membranu da bi se proizvela formulacija C koja je čuvana na -20°C.
Primer 19: In situ priprema formulacija 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (I-1) za parenteralnu ili oralnu primenu
[0289] Nosač stok formulacije: Posuda je napunjena sa približno 160 mL vode i dodati su monohidrat limunske kiseline (0.714 g) i natrijum citrat dihidrat (2.24 g) i mešani sve dok se nisu rastvorili. U ovaj rastvor, dodat je propilen glikol (2.0 g), i smeša je mešana sve dok nije nije dobijen homogeni rastvor. Krajnji pH je bio pH 5.14. Krajnja težina dobijenog rastvora je
4
podešena do 200 g (pretpostavljajući gustinu od 1g/mL) sa vodom i filtrirana kroz 0.2 µm PES membranski filter jedinicu i čuvana na temperaturi između oko 2°C i oko 8°C.
[0290] Formulacioni stok (1 mg/mL): U posudu, dodato je 0.105 grama (približno 95.4 % čistoće) N,N’,N"-{boroksin-2,4,6-triiltris[[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino(2-oksoetan-2,1-diil)]}tris(2,5-dihlorobenzamida). U ovo je dodato približno 90 g nosača stok formulacije, i dobijena smeša je mešana u trajanju od 48 časova zaštićena od svetlosti. Krajnja pH je bila pH 5.12. Krajnja težina dobijenog rastvora je podešena do 100 g (pretpostavljajući gustinu od 1g/mL) sa nosačem stok formulacije i filtrirana kroz 0.2 µm PES membransku filter jedinicu i čuvana zaštićena od svetlosti na temperaturi između oko 2°C i oko 8 °C.
[0291] Formulacija D: stok formulacije je razblažen do koncentracija od 0.05 mg/mL i 0.1 mg/mL sa nosačem stok formulacije pre upotrebe.
[0292] Formulacija E: Stok formulacije je razblažen do koncentracija od 0.05 mg/mL i 0.1 mg/mL sa 0.9% rastvorom natrijum hlorida pre upotrebe.
Primer 20: test 20S proteazoma
[0293] U 1 µL test jedinjenja rastvorenog u DMSO u 384-komornoj crnoj mikrotitarskoj ploči dodato je 25 µL test pufera na 37°C koji sadrži humani PA28 aktivator (Boston Biochem, 12 nM krajnji) sa Ac-WLA-AMC (β5 selektivan supstrat) (15 µM krajnji), a zatim 25 µL test pufera na 37°C koji sadrži humani 20S proteazom (Boston Biochem, 0.25 nM krajnji). Test pufer je sastavljen od 20 mM HEPES, 0.5 mM EDTA i 0.01% BSA, pH7.4. Reakcija je praćena na BMG Galaxy uređaju za očitavanje ploče (37°C, ekscitacija 380 nm, emisija 460 nm, dobitak 20). Procenat inhibicije je izračunat u odnosu na kontrole sa 0% inhibicije (DMSO) i 100% inhibicije (10 µM bortezomib).
Primer 21: Antiproliferacioni test
[0294] HCT-116 (1000) ili druge tumorske ćelije u 100 µL odgovarajućeg medijuma za ćelijsku kulturu (McCoy’s 5A za HCT-116, Invitrogen) dopunjene sa 10% fetusnog goveđeg seruma (Invitrogen) su zasejane u komorice 96-komorne ploče za ćelijsku kulturu i inkubirane preko noći na 37°C. Test jedinjenja su dodata u komorice i ploče su inkubirane u trajanju od 96 časova na 37°C. MTT ili WST reagens (10 µL, Roche) su dodati u svaku komoricu i inkubirani u trajanju od 4 časa na 37°C kao što je opisao proizvođač. Za MTT metabolizovana boja je solubilizovana preko noći prema uputstvima proizvođača (Roche). Optička gustina za svaku komoricu je očitavana na 595 nm (primarna) i 690 nm (referentna) za MTT i 450 nm za WST upotrebom spektrofotometra (Molecular Devices). Za MTT referentne vrednosti optičke gustine su oduzete od vrednosti primarne talasne dužine. Procenat inhibicije je izračunat upotrebom vrednosti iz DMSO kontrole podešene do 100%.
Primer 22: In vivo model efikasnosti na tumor
[0295] Sveže disocirane HCT-116 (2-5 x 10<6>) ili druge tumorske ćelije u 100 µL RPMI-1640 medijumu (Sigma-Aldrich) su aseptički injektirane u subkutano mesto u desni kuk, dorzalno, ženki CD-1 golih miševa (starosti 5-8 nedelja, Charles River) upotrebom 1 mL 263/8-ga igle (Becton Dickinson Ref#309625). Alternativno, neki ksenograft modeli zahtevaju serijsko pasažiranje fragmenata tumora. U ovim slučajevima, mali fragmenti tumorskog tkiva (približno 1 mm<3>) su implantirani subkutano u desni kuk, dorzalno, anesteziranih (3-5% smeša izoflourana/kiseonika) C.B-17/SCID miševa (starosti 5-8 nedelja, Charles River) preko 13-ga trokara (Popper & Sons 7927). Počevši na dan 7 posle inokulacije tumori su mereni dva puta nedeljno upotrebom nonijusa. Zapremine tumora su izračunavane upotrebom standardnih postupaka (0.5 x (dužina x težina<2>)). Kada su tumori dostigli zapreminu od približno 200 mm<3>miševi su randomizovani u grupe za tretman i počeli su da primaju tretman lekom. Doziranje i režimi su određeni za svaki eksperiment na bazi prethodnih rezultata dobijenih iz farmakokinetičkih/farmakodinamičkih studija i studija maksimalne tolerisane doze. Kontrolna grupa će primiti nosač bez bilo kakvog leka. Tipično, test jedinjenje (100-200 µL) je primenjeno preko intravenskog (27-ga igla), oralnog (igle prečnika 20-ga) ili subkutanog (27-ga igla) puta u različitim dozama i režimima. Veličina tumora i telesna težina su mereni dva puta nedeljno i studija je završena kada su kontrolni tumori dostigli približno 2000 mm<3>.
Referentni primer 23: Sinteza N-((S)-1-((R)-3-metil-1-(4-okso-4H-benzo[d][1,3,2]dioksaborinin-2-il)butilamino)-1-okso-3-fenilpropan-2-il)pirazin-2-karboksamida (I-19)
[0296] Smeša N,N’,N"-(boroksin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino[(2S)-1-okso-3-fenilpropan-1,2-diil]})tripirazin-2-karboksamida (0.250 g, 0.228 mmol) i salicilne kiseline (269.6 mg, 0.68 mmol) mešana je u EtOAc (10 mL). Smeša je zagrevana da bi se formirao rastvor. Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C. Dodat je heptan (16 mL). Bela čvrsta supstanca se istaložila i dobijena gusta supspenzija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 3 časa. Gusta suspenzija je filtrirana da bi se sakupio čvrsti N-((S)-1-((R)-3-metil-1-(4-okso-4H-benzo[d] [1,3,2]dioksaborinin-2-il)butilamino)-1-okso-3-fenilpropan-2-il)pirazin-2-karboksamid (0.249 g, 75%). MS (m/z) u CH3CN: [M+H] izračunato za C26H28BN4O5, 487.2153; zabeleženo, 487.3.
Referentni primer 24: Sinteza 2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-karboksamido)propanamido)butil)-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il)sirćetne kiseline (1-20)
[0297] Smeša N,N’,N"-(boroksin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino[(2S)-1-okso-3-fenilpropan-1,2-diil]})tripirazin-2-karboksamida (0.500 g, 0.455 mmol) i L-jabučne kiseline (213.6 mg, 0.55 mmol) mešana je u THF (5 mL). Smeša je zagrevana da bi se formirao rastvor. Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C. Bela čvrsta supstanca je istaložila i dobijena gusta suspenzija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 1 časa. Gusta suspenzija je filtrirana da bi se sakupila čvrsta 2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-karboksamido)propanamido)butil)-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il)sirćetna kiselina (0.625 g, 95%). MS (m/z) u CH3CN: [M+H] izračunato za C23H28BN4O7, 483.2051; zabeleženo, 483.2.
Referentni primer 25: Sinteza 2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-karboksamido)propanamido)butil)-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il)sirćetne kiseline (I-21)
[0298] Smeša N,N’,N"-(boroksin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino[(2S)-1-okso-3-fenilpropan-1,2-diil]})tripirazin-2-karboksamida (0.305 g, 0.278 mmol) i D-jabučne kiseline (130.3 mg, 0.33 mmol) mešana je u acetonu (3 mL). Smeša je zagrevana da bi se formirao rastvor. Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C. Bela čvrsta supstanca se istaložila i dobijena gusta suspenzija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 3 časa. Suspenzija je filtrirana da bi se sakupila čvrsta 2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-karboksamido)propanamido)butil)-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il)sirćetna kiselina (0.410 g, 100%). [M+H] izračunato za C23H28BN4O7, 483.2051; zabeleženo, 483.2.
Referentni primer 26: Sinteza (R)-2-hidroksi-2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-karboksamido)propanamido)butil)-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il)sirćetne kiseline (I-22)
[0299] Smeša N,N’,N"-(boroksin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino[(2S)-1-okso-3-fenilpropan-1,2-diil]})tripirazin-2-karboksamida (0.270 g, 0.246 mmol) i L-vinske kiseline (149.5 mg, 0.33 mmol) mešana je u acetonu (3 mL). Smeša je zagrevana da bi se formirao rastvor. Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C. Dodat je heptan (2.5 mL). Bela čvrsta supstanca je istaložena i dobijena gusta suspenzija je mešana na temperaturi sredine u trajanju od 1.5 časa. Gusta suspenzija je filtrirana da bi se sakupila čvrsta (R)-2-hidroksi-2-((R)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-karboksamido)propanamido)butil)-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il)sirćetna kiselina (0.388 g) koja je takođe sadržala dimerne vrste. MS (m/z) u CH3CN: [M+H] izračunato za C23H28BN4O8, 499.2000; zabeleženo, 499.2.
Referentni primer 27: Sinteza (S)-2-hidroksi-2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-karboksamido)propanamido)butil)-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il)sirćetne kiseline (I-23)
[0300] Smeša N,N’,N"-(boroksin-2,4,6-triiltris{[(1R)-3-metilbutan-1,1-diil]imino[(2S)-1-okso-3-fenilpropan-1,2-diil]})tripirazin-2-karboksamida (0.180 g, 0.164 mmol) i D-vinske kiseline (147.5 mg, 0.33 mmol) je mešana u acetonu (4 mL). Smeša je zagrevana da bi se formirao rastvor. Rastvor je hlađen nekontrolisan sve dok unutrašnja temperatura nije bila oko 25°C. Dodat je heptan (8 mL). Smeša je isparavana da bi se proizvela (S)-2-hidroksi-2-((S)-2-((R)-3-metil-1-((S)-3-fenil-2-(pirazin-2-karboksamido)propanamido)butil)-5-okso-1,3,2-dioksaborolan-4-il)sirćetna kiselina (0.447 g) koja je takođe sadržala dimerne vrste. MS (m/z) u CH3CN: [M+H] izračunato za C23H28BN4O8, 499.2000; zabeleženo, 499.2.
Primer 28: Farmaceutska kompozicija 1
[0301] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 7 u daljem tekstu.
Tabela 7: Sastav kapsule
Primer 29: Farmaceutska kompozicija 2
[0302] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 8 u daljem tekstu.
Tabela 8: Sastav kapsule
Primer 30: Farmaceutska kompozicija 3
[0303] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 9 u daljem tekstu.
Tabela 9: Sastav kapsule
Primer 31: Farmaceutska kompozicija 4
[0304] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 10 u daljem tekstu.
Tabela 10: Sastav kapsule
Primer 32: Farmaceutska kompozicija 5
[0305] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 11 u daljem tekstu.
Tabela 11: Sastav kapsule
Primer 33: Farmaceutska kompozicija 6
[0306] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 12 u daljem tekstu.
Tabela 12: Sastav kapsule
Primer 34: Farmaceutska kompozicija 7
[0307] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 13 u daljem tekstu.
Tabela 13: Sastav kapsule
Primer 35: Farmaceutska kompozicija 8
[0308] Sastav je prikazan u Tabeli 14 u daljem tekstu.
Tabela 14: Sastav partije
[0309] Partija je pripremljena prema sledećem postupku:
1
1) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (stavka #2) je prosejana kroz 40-mikronsko sito.
2) Prosejani materijal iz koraka 1) je dodat u PK blender i mešan je 2 minuta.
3) Jedinjenje formule (I-1) Oblik 2 koje je prosejano kroz 60-mikronsko sito, je izmereno (stavka #1).
4) Jedinjenje formule (I-1) Oblik 2 iz koraka 3), i mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (stavka #3) su spojeni u polietilenskoj kesi, i polietilenska kesa je mućkana; zatim je sadržaj polietilenske kese propušten kroz isto 40-mikronsko sito kao što je korišćeno u koraku 1).
5) Materijal iz koraka 4) je dodat u PK blender i mešan 15 minuta.
6) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (stavka #4) je prosejana kroz isto 40-mikronsko sito, prebačena u istu polietilensku kesu korišćenu u koraku 4) i mućkana u polietilenskoj kesi.
7) Materijal iz koraka 6) je dodat u PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 5) i mešan u trajanju od 10 minuta.
8) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (stavka #5) je prosejana kroz isto 40-mikronsko sito, prebačena u istu polietilensku kesu korišćenu u koracima 4) i 6), i mućkana u polietilenskoj kesi.
9) Materijal iz koraka 8) je dodat u PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 5) i 7), i mešan u trajanju od 10 minuta.
10) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (stavka #6) je prosejana kroz isto 40-mikronsko sito, prebačena u istu polietilensku kesu korišćenu u koracima 4), 6), i 8), i mućkana u polietilenskoj kesi.
11) Materijal iz koraka 10) je dodat u PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 5), 7), i 9), i mešan 10 minuta.
12) Materijal iz blendera je inkapsuliran u bele neprozirne želatinske kapsule veličine 4 upotrebom In-Cap sistema.
13) Kapsule su otprašene i sortirane prema veličini.
Primer 36: Farmaceutska kompozicija 9
[0310] Sastav kompozicija je prikazan u Tabeli 15 u daljem tekstu.
2
Tabela 15: Sastav kapsule
Primer 37: Farmaceutska kompozicija 10
[0311] Sastav kapsula je prikazan u Tabeli 16 u daljem tekstu.
Tabela 16: Sastav kapsule
Primer 38: Farmaceutska kompozicija 11
[0312] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 17 u daljem tekstu.
Tabela 17: Sastav kapsule
Primer 39: Farmaceutska kompozicija 12
[0313] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 18 u daljem tekstu.
Tabela 18: Sastav kapsule
Primer 40: Farmaceutska kompozicija 13
[0314] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 19 u daljem tekstu.
Tabela 19: Sastav kapsule
Primer 41: Farmaceutska kompozicija 14
[0315] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 20 u daljem tekstu.
4
Tabela 20: Sastav kapsule
Primer 42: Farmaceutska kompozicija 15
[0316] Sastav kapsule je prikazan u Tabeli 21 u daljem tekstu.
Tabela 21: Sastav kapsule
Primer 43: Farmaceutska kompozicija 16
[0317] Sastav partije je prikazan u Tabeli 22 u daljem tekstu.
Tabela 22: Sastav kapsule
[0318] Partija je pripremljena prema sledećem postupku:
1) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #2) je prosejana kroz 40-mikronsko sito.
2) Prosejani materijal iz koraka 1) dodat je u PK blender i mešan je u trajanju od 2 minuta. 3) Jedinjenje formule (I-1) Oblik 2 koje je prosejano kroz 60-mikronsko sito, je izmereno (Stavka #1).
4) Jedinjenje formule (I-1) Oblik 2 iz koraka 3), i mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #3) spojeni su u polietilenskoj kesi, i polietilenska kesa je mućkana; zatim je sadržaj polietilenske kese propuštan kroz isto 40-mikronsko sito kao što je korišćeno u koraku 1).
5) Materijal iz koraka 4) je dodat u PK blender i mešan 15 minuta.
6) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #4) je prosejana kroz isto 40-mikronsko sito, prebačena u istu polietilensku kesu korišćenu u koraku 4) i mućkana u polietilenskoj kesi.
7) Talk (Stavka #7), i natrijum citrat (Stavka #8) su prosejani kroz isto 40-mikronsko sito. 8) Materijali iz koraka 6) i 7) su dodati u PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 5) i mešan u trajanju od 10 minuta.
9) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #5) je prosejana kroz isto 40-mikronsko sito, prebačena u istu polietilensku kesu korišćenu u koracima 4) i 6), i mućkana u polietilenskoj kesi.
10) Materijal iz koraka 9) je dodat u PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 5) i 8), i mešan u trajanju od 10 minuta.
11) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #6) je prosejana kroz isto 40-mikronsko sito, prebačena u istu polietilensku kesu korišćenu u koracima 4), 6), i 9), i mućkana u polietilenskoj kesi.
12) Materijal iz koraka 11) je dodat u PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 5), 8), i 10), i mešan u trajanju od 10 minuta.
13) Magnezijum stearat (Stavka #9) je prosejan kroz isto 40 –mikronsko sito.
14) Materijal iz koraka 13) je dodat u PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 5), 8), 10), i 12) i mešan u trajanju od 5 minuta.
15) Materijal iz blendera je inkapsuliran u bele neprozirne želatinske kapsule veličine 4 upotrebom Profill sistema.
16) Kapsule su otprašene i sortirane prema veličini.
Primer 44: Farmaceutska kompozicija 17
[0319] Sastav partije je prikazan u Tabeli 23 u daljem tekstu.
Tabela 23: Sastav partije
Bele neprozirne želatinske kapsule veličine 4
[0320] Partija je pripremljena prema sledećem postupku:
1) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #2) je prosejana kroz 40-mikronsko sito.
2) Prosejani materijal iz koraka 1) dodat je u mali PK blender i mešan u trajanju od 2 minuta.
3) Jedinjenje formule (I-1) Oblik 2 koje je prosejano kroz 60 –mikronsko sito je izmereno (Stavka #1).
4) Jedinjenje formule (I-1) Oblik 2 iz koraka 3), i mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #3) su spojeni, i zatim propušteni kroz isto 40 – mikronsko sito kao što je korišćeno u koraku 1).
5) Materijal iz koraka 4) je dodat u mali PK blender i mešan u trajanju od 30 minuta.
6) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #4) i talk (Stavka #5) su prosejani kroz isto 40 –mikronsko sito.
7) Materijal iz koraka 6) je dodat u mali PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 5) i mešan u trajanju od 15 minuta.
8) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #6) je prosejana kroz isto 40-mikronsko sito, prebačena u drugi veći PK blender, i mešana 2 minuta.
9) Sadržaj malog PK blendera iz koraka 5) i 7) je ispražnjen u polietilensku kesu i zatim prebačen u veći PK blender iz koraka 8).
10) Talk (Stavka #7) i mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #8) su prosejani kroz isto 40 –mikronsko sito.
11) Polovina materijala iz koraka 10) je dodata u mali PK blender iz koraka 5) i 7), mešana u trajanju od 3 minuta, prebačena u istu polietilensku kesu korišćenu u koraku 9), i mućkana u polietilenskoj kesi.
12) Materijal iz koraka 11) je dodat u veći PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 8) i 9).
13) Druga polovina materijala iz koraka 10) je dodata u mali PK blender iz koraka 5) i 7), i 11), mešana u trajanju od 3 minuta, prebačena u istu poliensku kesu korišćenu u koracima 9) i 11), i mućkana u polietilenskoj kesi.
14) Materijal iz koraka 13) je dodat u veći PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 8), 9), i 12), i mešan u trajanju od 10 minuta.
15) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #9) je prosejana kroz isto 40 –mikronsko sito, prebačena u istu polietilensku kesu korišćenu u koracima 9), 11) i 13), i mućkana u polietilenskoj kesi.
16) Materijal iz koraka 15) je dodat u isti veći PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 8), 9), 12), i 14), i mešan u trajanju od 10 minuta.
17) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #10) je prosejana kroz isto 40-mikronsko sito.
18) Materijal iz koraka 17) je dodat u isti veći PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 8), 9), 12), 14), i 16), i mešan u trajanju od 10 minuta.
19) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #11) je prosejana kroz isto 40-mikronsko sito.
20) Materijal iz koraka 19) je dodat u isti veći PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 8), 9), 12), 14), 16), i 18), i mešan u trajanju od 10 minuta.
21) Magnezijum stearat (Stavka #12) je prosejan kroz isto 40 –mikronsko sito.
22) Materijal iz koraka 21) je dodat u isti veći PK blender, koji je još uvek sadržao materijal iz koraka 8), 9), 12), 14), 16), 18), i 20), i mešan u trajanju od 5 minuta.
23) Materijal iz blendera je inkapsuliran u bele neprozirne želatinske kapsule veličine 4 upotrebom Incap sistema.
24) Kapsule su otprašene i sortirane prema veličini.
Primer 45: Farmaceutska kompozicija 18
[0321] Sastav partije je prikazan u Tabeli 24 u daljem tekstu.
Tabela 24: Sastav partije
[0322] Partija je pripremljena prema sledećem postupku:
1) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #2) je prosejana kroz 40 –mikronsko sito i dodata u brzo vrteći mikser.
2) Jedinjenje formule (1-1) Oblik 2 je prosejano kroz 60 –mikronsko sito i izmereno (Stavka #1) i dodato u isti brzo vrteći mikser iz koraka 1).
3) Mikrokristalna celuloza, NF (Emcocel® XLM90; nizak sadržaj vlage) (Stavka #3) je prosejana kroz isto 40 –mikronsko sito, i dodata u isti brzo vrteći mikser iz koraka 1) i 2). 4) Brzo vrteći mikser iz koraka 1), 2), i 3) je radio 4 minuta.
5) Materijal iz brzo vrtećeg miksera je inkapsuliran u bele neprozirne želatinske kapsule veličine 4 upotrebom Incap sistema.
6) Kapsule su otprašene i sortirane prema veličini.
Referentni primer 46: Liofilizovani prah 1
[0323] U čistom kontejneru, rastvor od 40% terc-butil alkohola/60% vode za injekciju je pripremljen zagrevanjem potrebne količine terc-butil alkohola do 35°C i dodavanjem vode za injekciju. Rastvor je ohlađen do 15-30°C. Deo potrebne količine (60% ukupne partije) rastvora terc-butil alkohola/vode je dodat u kontejner za prethodnu pripremu. Približno, 40% rastvora je rezervisano za upotrebu u ispiranju. Limunska kiselina (30% količine partije) je dodata u kontejner za prethodnu pripremu uz mešanje. Kontejner je ispran sa rezervisanim rastvorom terc-butil alkohola/vode, i sredstva za ispiranje su dodata u kontejner za prethodnu pripremu. Smeša je mešana sve dok limunska kiselina nije potpuno rastvorena. Natrijum citrat (30% količine partije) je dodat u kontejner za prethodnu pripremu uz mešanje. Kontejner je ispran sa rezervisanim rastvorom terc-butil alkohola/vode, i sredstva za ispiranje su dodata u kontejner za prethodnu pripremu. Smeša je mešana sve dok natrijum citrat nije potpuno rastvoren. N-(2-pirazin)karbonil-L-fenil-L-leucin organoborna kiselina (VIII-15) je dodata u kontejner za prethodnu pripremu uz mešanje. Kontejner je ispran sa rezervisanim rastvorom terc-butil alkohola/vode, i sredstva za ispiranje su dodata u kontejner za prethodnu pripremu. Smeša je mešana sve dok organoborna kiselina nije potpuno rastvorena. Smeša limunske kiseline, natrijum citrata, i organoborne kiseline iz kontejnera za prethodnu pripremu je prebačena u glavnu posudu za pripremu. Kontejner za prethodnu pripremu je ispran vodom za injekciju i sredstva za ispiranje su dodata u glavnu posudu za pripremu. Limunska kiselina (70% količine partije) je dodata u glavnu posudu uz mešanje. Kontejner je ispiran vodom, i sredstva za ispiranje su dodata u glavnu posudu. Smeša je mešana sve dok limunska kiselina nije potpuno rastvorena. Natrijum citrat (70% količine partije) je dodat u glavnu posudu uz mešanje. Kontejner je ispran vodom, i sredstva za ispiranje su dodata u kontejner za prethodnu pripremu. Smeša je mešana sve dok natrijum citrat nije potpuno rastvoren. Glicin je dodat u glavnu posudu i rezidualni glicin je ispran vodom, i sredstva za ispiranje su dodata u glavnu posudu. Smeša je mešana sve dok glicin nije potpuno rastvoren. Dovoljna količina vode je dodata da bi se smanjio ukupan sadržaj alkohola do 4.7% zapr./zapr. Smeša je filtrirana kroz 0.22 µm filter. Alikvote filtriranog rastvora su postavljene u bočice. Bočice su zatvorene sa liofilizacionim zatvaračima i postavljene su na police liofilizacione komore koja je održavana na 20°C. Komore liofilizacione komore su hlađene do -45°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavane na toj temperaturi u trajanju od 200 minuta. Polica je zagrevana do -20°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavana na toj temperaturi u trajanju od 480 minuta. Polica je ponovo hlađena do -45°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavana na toj temperaturi. Posle 200 minuta, liofilizaciona komora je ispražnjena, i pritisak komore je podešen do 150 mikrona sa azotom. Police komore su zagrevane do -25°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavane na toj temperaturi u trajanju od 3000 minuta. Pošto je svaki od termoelemenata proizvoda očitavao -25°C ili topliju temperaturu, polica je zagrevana do 27°C i održavana na toj temperaturi u trajanju od 600 minuta. Na kraju faze terminalnog sušenja, pritisak komore je vraćen upotrebom azota, i bočice su zatvorene i uklonjene. Pre-liofilizovani rastvor je sadržao: 52 mM citrat, 3% glicin, 4.7% terc-butil alkohol (kao što je prikazano u Tabeli 25 u daljem tekstu).
Tabela 25: Sastav partije
1
Referentni primer 47: Liofilizovani prah 2
[0324] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 46. Pre-liofilizovani rastvor je sadržao: 52 mM citrat; 3% glicin; i 4.7% terc-butil alkohol (kao što je prikazan u Tabeli 26 u daljem tekstu).
Tabela 26: Sastav partije
Reference Primer 48: Liofilizovani prah 3
[0325] Formulacija je pripremljena kao što je opisano u Primeru 46, osim što je liofilizacioni ciklus modifikovan. Bočice su zatvorene liofilizacionim zatvaračima i postavljeni na police liofilizacione komore koja je održavana na 20°C. Police liofilizacione komore su hlađene do -45°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavane na toj temperaturi u trajanju od 200 minuta. Polica je zagrevana do -20°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavana na toj temperaturi u trajanju od 480 minuta. Polica je ponovo hlađena do -45°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavana na toj temperaturi. Posle 200 minuta, liofilizaciona komora je ispražnjena, i pritisak komore je podešen do 150 mikrona sa azotom. Police komore su zagrevane do -15°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe, i održavane na toj temperaturi u trajanju od 2700 minuta. Pošto je svaki od termoelemenata proizvoda očitavao -15°C ili topliju temperaturu, polica je zagrevana do 37°C i održavana na toj temperaturi u trajanju od 300 minuta. Na kraju terminalne faze sušenja, pritisak komore je vraćen upotrebom azota, i bočice su zatvorene i uklonjene. Pre-liofilizovani rastvor je sadržao: 52
2
mM citrat; 3% glicin; i 4.7% terc-butil alkohol (kao št je prikazano u Tabeli 27 u daljem tekstu).
Tabela 27: Sastav partije
Referentni primer 49: Liofilizovani prah 4
[0326] Čista posuda je napunjena vodom za injekciju. Limunska kiselina i natrijum citrat su dodati i mešani dok se nisu rastvorili. U ovaj rastvor, dodata je N-(2-pirazin)karbonil-L-fenil-L-leucin organoborna kiselina (VIII-15) i mešana sve dok se nije rastvorila. Glicin je dodat u posudu i rezidualni glicin je ispran vodom, i sredstva za ispiranje su dodata u glavnu posudu. Smeša je mešana sve dok se glicin nije poptuno rastvorio. Dovoljno vode je dodato u zapreminu partije. Smeša je filtrirana kroz 0.22 µm filter. Alikvote filtriranog rastvora su postavljene u bočice. Bočice su zatvorene liofilizacionim zatvaračima i postavljene su na police liofilizacione komore koja je održavana na 20°C. Police liofilizacione komore su hlađene do -45°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavane na toj temperaturi u trajanju od 200 minuta. Polica je zagrevana do -20°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavana na toj temperaturi u trajanju od 480 minuta. Polica je ponovo hlađena do -45°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavana na toj temperaturi. Posle 200 minuta, liofilizaciona komora je ispražnjena i pritisak komore je podešen do 150 mikrona sa azotom. Police komore su zagrevane do -25°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavane na toj temperaturi u trajanju od 3000 minuta. Pošto je svaki od termoelemenata proizvoda očitavao -25°C ili topliju temperaturu, polica je zagrevana do 27°C i održavana na toj temperaturi u trajanju od 600 minuta. Na kraju terminalne faze sušenja, pritisak komore je vraćen upotrebom azota, i bočice su zatvorene i uklonjene. Pre-liofilizovani rastvor je sadržao: 52 mM citrat; i 3% glicin (kao što je prikazano u Tabeli 28 u daljem tekstu).
Tabela 28: Sastav partije
Referentni primer 50: Liofilizovani prah 5
[0327] Pripremljen kao što je opisano u Primeru 49. Pre-liofilizovani rastvor je sadržao: 52 mM citrat; i 3% glicin (kao što je prikazano u Tabeli 29 u daljem tekstu). U ovom primeru, pH pre-liofilizovanog rastvora je podešen do krajnjeg izmerenog pH dodavanjem 2N HCl.
Tabela 29: Sastav partije
4
Primer 50: Liofilizovani prah 6
[0328] Čista posuda je napunjena vodom za injekciju. Limunska kiselina i natrijum citrat su dodati i mešani sve dok se nisu rastvorili. U ovaj rastvor, dodata je 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina (I-1) i mešana je sve dok se nije rastvorila. Glicin je dodat u posudu i preostali glicin je ispran vodom, i sredstva za ispiranje su dodata u glavnu posudu. Smeša je mešana sve dok se glicin nije potpuno rastvorio. Dovoljno vode je sipano u zapreminu partije. Smeša je filtrirana kroz 0.22 µm filter. Alikvote filtriranog rastvora su postavljene u sterilizovane bočice. Bočice su zatvorene liofilizacionim zatvaračima i postavljene na police liofilizacione komore koja je održavana na 20°C. Police liofilizacione komore su hlađene do -45°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe, i zatim održavane na toj temperaturi u trajanju od 200 minuta. Polica je zagrevana do -20°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i zatim održavana na toj temperaturi u trajanju od 480 minuta. Polica je ponovo hlađena do -45°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavana na toj temperaturi. Posle 200 minuta, liofilizaciona komora je ispražnjena, i pritisak komore je podešen do 150 mikrona sa azotom. Police komore su zagrevane do -25°C upotrebom odgovarajuće brzine rampe i održavane na toj temperaturi u trajanju od 3000 minuta. Pošto je svaki od termoelemenata proizvoda očitavao -25°C ili topliju temperaturu, polica je zagrevana do 27°C i održavana na toj temperaturi u trajanju od 600 minuta. Na kraju terminalne faze sušenja, pritisak komore je vraćen upotrebom azota, i bočice su zatvorene i uklonjene. Sastav pre-liofilizovanog rastvora je 55 mM citrat; i 3% glicin (kao što je prikazano u Tabeli 30 u daljem tekstu).
Tabela 30: Sastav partije
Primer 51: Rekonstitucija liofilizovanih prahova
[0329] Liofilizovani prahovi (npr. kao što su pripremljeni u Primerima 46-50) su analizirani upotrebom XRPD, DSC, gasne hromatografije, i Karl Fisher za strukturu kolača, stabilnost kolača, rezidualni rastvarač, i rezidualnu vlagu, respektivno. Liofilizovani prahovi sa odgovarajućom količinom sterilne vode za injekciju ili sa sterilnim 0.9% rastvorom natrijum hlorida za injekciju. Rekonstituisani rastvori su analizirani upotrebom HPLC, i NMR, za čistoću i procenat estra.
Primer 52: Priprema formulacije 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilne kiseline (I-1) oblika 2 za parenteralnu ili oralnu primenu
[0330] Posuda je napunjena vodom i dodati su monohidrat limunske kiseline i natrijum citrat dihidrat i mešani sve dok se nisu rastvorili. U ovaj rastvor, dodata je 4-(R,S)-(karboksimetil)-2-((R)-1-(2-(2,5-dihlorobenzamido)acetamido)-3-metilbutil)-6-okso-1,3,2-dioksaborinan-4-karboksilna kiselina (I-1) Oblik 2, i smeša je mešana sve dok nije dobijen rastvor. U ovaj rastvor, dodat je natrijum hlorid i mešan sve dok se nije rastvorio. Dovoljno vode je dodato u zapreminu partije i rastvor je filtriran kroz 0.2 µm PES membranu. Alikvote filtriranog rastvora su postavljene u bočice. Bočice su zatvorene sa zatvaračima i čuvane na -20°C. Sastav partije i bočice je kao što je opisan u daljem tekstu u Tabeli 31.
Tabela 31: Sastav partije
Primer 53: Analitički test postupak 1
[0331] Reverzno-fazna HPLC upotrebom C8 kolone na 25°C sa ultraljubičastom (UV) detekcijom na 225 nm.
[0332] Pokretna faza: Sistem gradijenta počinje na 85% pokretne faze A (0.01% trifluorosirćetna kiselina u vodi) i 15% pokretne faze B (0.01% trifluorosirćetna kiselina u acetonitrilu) i završava se na 75% pokretne faze B posle 40 minuta.
[0333] Test uzorak je pripremljen rastvaranjem sadržaja kapsula u razblaživaču koji je 15:85 (zapr./zapr.) acetonitril: 20 mM citratni pufer. Pod ovim vodenim uslovima, jedinjenje formule (I-1) potpuno hidrolizuje citratno estarski deo molekula da bi se dobilo jedinjenje formule (VIII-1) u molekularnom odnosu 1:1. Prisustvo jedinjenja formule (VIII-I) u test uzorku je potvrđeno poređenjem vremena zadržavanja uzorka sa onim kod referentnog standarda. Količina jedinjenja formule (VIII-1) prisutna u uzorku je izračunata iz površine ispod pika, poređenjem težina-prema-težini uključujući konverziju molekulske mase, sa površinom ispod pika referentnog standarda. Korišćeni referentni standard je poznata količina jedinjenja formule (I-1), poznate čistoće, koja je pripremljena pod istom hidrolizujućim uslovima kao test uzorak. Granica kvantitativnog određivanja za postupak je 0.05% i izračunata granica detekcije je 0.02%.
Primer 54: Analitički test postupak 2
[0334] HPLC normalne faze upotrebom izokratskog eluiranja sa pokretnom fazom od 40/60/0.1 (zapr./zapr./zapr.) THF/n-heksana/TFA na cijano HPLC koloni na 25°C u trajanju od 8 minuta, sa UV detekcijom na 230 nm.
[0335] Test uzorak je pripremljen rastvaranjem sadržaja kapsula u 40/60 (zapr./zapr.) THF/nheksanu. Pod ovim uslovima, jedinjenje formule (I-1) nije hidrolizovano do jedinjenja formule (VIII-1). Količina jedinjenja formule (VIII-1) prisutna u test uzorku je izračunata iz površine ispod pika, poređenjem težine prema težini, sa površinom ispod pika referentnog standarda. Korišćeni referentni standard je poznata količina jedinjenja formule (VIII-1), poznate čistoće, koja je pripremljena pod istim uslovima kao test uzorak. Granica kvantitativnog određivanja za detekciju jedinjenja formule (1-1) je 0.2%.
[0336] Da bi se izračunala količina jedinjenja formule (I-1) prisutna u test uzorku, korišćeni su i analitički test postupak 1 i analitički test postupak 2. Analitički test postupak 1 je korišćen za izračunavanje količine na bazi težine jedinjenja formule (VIII-1) koja je prisutna u test uzorku, koji sadrži jedinjenje formule (I-1). Analitički test postupak 2 je takođe korišćen za izračunavane količine jedinjenja formule (VIII-1) prisutne u uzorku jedinjenja formule (I-1) dobijenog bez indukovane hidrolize.
[0337] Količina jedinjenja formule (VIII-1) dobijena iz analitičkog test postupka I minus količina jedinjenja formule (VIII-1) dobijena iz analitičkog test postupka 2 daje izmerenu količinu jedinjenja formule (VIII-1) koja je proizvedena indukovanom hidrolizom jedinjenja formule (1-1) prisutnog u test uzorku. Na bazi molekularnog odnosa 1:1, izračunavanje molekulske mase daje količinu jedinjenja formule (I-1) prisutnu u test uzorku.
[0338] Dok je prethodno navedeni pronalazak opisan donekle detaljno za svrhe jasnoće i razumevanja, ove određene primere izvođenja bi trebalo smatrati ilustrativnim, a ne ograničavajućim. Stručnjaku iz date oblasti tehnike biće jasno iz čitanja ovog otkrića da se različite promene oblika i detalja mogu napraviti bez udaljavanja od pravog obima pronalaska, koji je definisan priloženim patentnim zahtevima pre nego specifičnim primerima izvođenja.
[0339] Patentna i naučna literatura koja se ovde navodi uspostavlja znanje koje je dostupno stručnjacima iz date oblasti tehnike. Osim ukoliko nisu drugačije definisani, svi tehnički i naučni termini koji su ovde korišćeni imaju isto značenje kao što ih uobičajeno razumeju stručnjaci iz oblasti tehnike kojoj pronalazak pripada.

Claims (6)

  1. Patentni zahtevi 1. Jedinjenje formule (II):
    ili njegova farmaceutski prihvatljiva so, u kome: A je 0; R<a>je izobutil; R<a1>je vodonik; P je R<c>-C(O)-; R<c>je -R<D>; -R<D>je 2,5-dihlorofenil; svaki od R<b1>i R<b2>nezavisno je vodonik, -CO2H, -OH ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, aril, heteroaril ili heterociklil grupa; svaki od R<b3>i R<b4>nezavisno je vodonik, -CO2H, ili supstituisani ili nesupstituisani alifatik, aril, heteroaril ili heterociklil grupa; ili R<b2>i R<b4>su svaki nezavisno vodonik, i R<b1>i R<b3>, uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju nesupstituisani ili supstituisani fuzionisani 4- do 8-člani nearomatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S, pri čemu navedeni prsten može biti izborno fuzionisan za nesupstituisani ili supstituisani 4- do 8-člani ne-aromatični prsten, ili 5- do 6- člani aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S; ili R<b2>i R<b4>su otsutni, i R<b1>i R<b3>, uzeti zajedno sa atomima ugljenika za koje su vezani, formiraju nesupstituisani ili supstituisani fuzionisani 5- do 6-člani aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S, gde navedeni prsten može biti izborno fuzionisan za nesupstituisani ili supstituisani 4- do 8-člani ne-aromatični prsten, ili 5- do 6-člani aromatični prsten koji ima 0-3 heteroatoma u prstenu izabrana iz grupe koja se sastoji od O, N i S; i n je 0 ili 1, pri čemu svaki od R<b3>i R<b4>nezavisno je vodonik, C1-6alifatik, ili -(CH2)p-CO2H; i p je 0, 1, ili 2 i pri čemu -OC(O)(CR<b1>R<b2>)nCR<b3>R<b4>O- je grupa poreklom od limunske kiseline.
  2. 2. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, u značajno čistom kristalnom obliku.
  3. 3. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno formulom (III), (IIIa), (IV), (IVa): 1
    ili njegova smeša.
  4. 4. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 1, naznačeno formulom (III) ili (IV): 1 1
    ili njegova smeša.
  5. 5. Jedinjenje prema patentnom zahtevu 4, naznačeno formulom (III):
  6. 6. Farmaceutska kompozicija koja sadrži jedinjenje prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 5, ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so i farmaceutski prihvatljiv nosač. 1 2
RS20150366A 2008-06-17 2009-06-16 Organoborna estarska jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije RS54020B2 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US13224408P 2008-06-17 2008-06-17
US21149909P 2009-03-31 2009-03-31
EP09767050.9A EP2318419B2 (en) 2008-06-17 2009-06-16 Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
PCT/US2009/003602 WO2009154737A1 (en) 2008-06-17 2009-06-16 Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RS54020B1 RS54020B1 (sr) 2015-10-30
RS54020B2 true RS54020B2 (sr) 2025-05-30

Family

ID=41061278

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20150366A RS54020B2 (sr) 2008-06-17 2009-06-16 Organoborna estarska jedinjenja i njihove farmaceutske kompozicije

Country Status (39)

Country Link
US (17) US20090325903A1 (sr)
EP (6) EP2318419B2 (sr)
JP (10) JP5566380B2 (sr)
KR (5) KR101704694B1 (sr)
CN (10) CN103497210A (sr)
AR (1) AR072162A1 (sr)
AU (1) AU2009260778B2 (sr)
BR (4) BR122014008753A2 (sr)
CA (2) CA2727862C (sr)
CL (1) CL2010001475A1 (sr)
CO (1) CO6321289A2 (sr)
CR (3) CR11850A (sr)
CY (1) CY1116435T1 (sr)
DK (2) DK2318419T4 (sr)
DO (1) DOP2010000384A (sr)
EA (4) EA030685B1 (sr)
EC (2) ECSP11010763A (sr)
ES (2) ES2541467T5 (sr)
FI (1) FI2318419T4 (sr)
GE (2) GEP201706703B (sr)
HK (7) HK1198252A1 (sr)
HR (1) HRP20150592T4 (sr)
IL (3) IL210056B (sr)
MA (1) MA32471B1 (sr)
MX (4) MX358222B (sr)
MY (2) MY171021A (sr)
NO (1) NO2017016I1 (sr)
NZ (4) NZ624122A (sr)
PE (5) PE20141064A1 (sr)
PH (3) PH12015501192A1 (sr)
PL (1) PL2318419T3 (sr)
PT (2) PT2730581T (sr)
RS (1) RS54020B2 (sr)
SG (2) SG10201701524XA (sr)
SI (1) SI2318419T2 (sr)
TW (3) TWI498333B (sr)
UA (1) UA115131C2 (sr)
WO (1) WO2009154737A1 (sr)
ZA (4) ZA201009177B (sr)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7687456B2 (en) 2005-11-09 2010-03-30 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
EP2484688B1 (en) 2006-06-19 2016-06-08 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
MX2010003732A (es) 2007-10-04 2010-08-09 Onyx Therapeutics Inc Inhibidores de peptido cetona epoxi de proteasa cristalina y la sintesis de ceto-epoxidos de aminoacido.
BR122014008753A2 (pt) * 2008-06-17 2015-12-29 Millennium Pharm Inc compostos de éster boronato e composições farmacêuticas dos mesmos
KR101023994B1 (ko) 2008-08-28 2011-03-28 한국생산기술연구원 디지털 밴드용 커넥터, 리셉터클 및 커넥터 조립체
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
PE20120059A1 (es) 2008-10-21 2012-02-27 Onyx Therapeutics Inc Combinaciones farmaceuticas con epoxicetonas peptidicas
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
US8853147B2 (en) 2009-11-13 2014-10-07 Onyx Therapeutics, Inc. Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
US9359398B2 (en) 2010-03-01 2016-06-07 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
CN106008570A (zh) 2010-03-31 2016-10-12 米伦纽姆医药公司 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物
US8962572B2 (en) 2010-10-05 2015-02-24 Fresenius Kabi Usa, Llc Bortezomib formulations
CN102784114B (zh) * 2011-05-14 2016-03-02 山东新时代药业有限公司 一种硼替佐米冻干粉针及其制备方法
MX2013015308A (es) 2011-06-22 2014-05-20 Cephalon Inc Inhibidores de proteasoma y procesos para su preparacion, purificacion y uso.
EP2567959B1 (en) 2011-09-12 2014-04-16 Sanofi 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors
US20150184246A1 (en) 2011-11-11 2015-07-02 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Biomarkers of response to proteasome inhibitors
JP6397765B2 (ja) * 2011-11-11 2018-09-26 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッドＭｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． プロテアソーム阻害剤に応答するバイオマーカー
US9234048B2 (en) 2012-01-18 2016-01-12 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronate-mediated delivery of molecules into cells
US9732101B2 (en) 2012-01-18 2017-08-15 Wisconsin Alumni Research Foundation Bioreversible boronates for delivery of molecules into cells
CA2862492A1 (en) * 2012-01-24 2013-08-01 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of cancer
EP2812338A4 (en) 2012-01-24 2015-09-23 Millennium Pharm Inc METHOD FOR THE TREATMENT OF NASOPHARYNGEAL CANCER
AU2013227219A1 (en) * 2012-03-02 2014-10-23 Dr. Reddy's Laboratories Limited Pharmaceutical compositions comprising boronic acid compounds
CA2784240C (en) 2012-03-27 2014-07-08 Innopharma, Inc. Stable bortezomib formulations
US9309283B2 (en) 2012-07-09 2016-04-12 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
ITMI20121394A1 (it) * 2012-08-06 2014-02-07 Chemi Spa Esteri di bortezomib e loro formulazioni
EP3008212A4 (en) * 2013-06-10 2017-05-24 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treatment of cancer
JP6165986B2 (ja) * 2013-08-23 2017-07-19 シントン・ビー．ブイ．Ｓｙｎｔｈｏｎ Ｂ．Ｖ． ボルテゾミブを含む医薬組成物
KR20160058886A (ko) * 2013-10-03 2016-05-25 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 전신 홍반성 낭창 및/또는 낭창성 신염의 예방 또는 치료 방법
EP3102585B1 (en) * 2014-02-03 2021-05-19 Ohio State Innovation Foundation Boronic acid esters and pharmaceutical formulations thereof
JP2015200016A (ja) * 2014-03-31 2015-11-12 富士フイルム株式会社 水分解用光電極、水分解装置
CN106659761A (zh) 2014-05-20 2017-05-10 千年药物公司 初级癌症疗法后使用的含硼蛋白酶体抑制剂
EP3808349B1 (en) 2014-08-07 2022-10-05 Mayo Foundation for Medical Education and Research Compounds and methods for treating cancer
EP3212196A4 (en) 2014-10-29 2018-07-11 Wisconsin Alumni Research Foundation Boronic acid inhibitors of hiv protease
EP3031811A1 (en) 2014-12-09 2016-06-15 Teva Pharmaceuticals Ltd. Malic acid esters of bortezomib
MA41505A (fr) * 2015-02-11 2017-12-19 Millennium Pharm Inc Nouvelle forme cristalline d'un inhibiteur de protéasome
MA41555A (fr) * 2015-02-17 2017-12-26 Millennium Pharm Inc Polythérapie pour le traitement du cancer
CZ2015233A3 (cs) 2015-04-03 2016-10-12 Zentiva, K.S. Způsob přípravy Ixazomib citrátu
CZ2015253A3 (cs) 2015-04-15 2016-10-26 Zentiva, K.S. Nové formy Ixazomib citrátu
US10144761B2 (en) 2015-06-19 2018-12-04 Hanlin Scientific Inc. Chiral specific boron-containing compounds and their use in treating cancer or amyloidosis
CN108135916B (zh) * 2015-06-19 2022-01-28 北京科辉智药生物科技有限责任公司 手性特异性含硼化合物及其在治疗癌症或淀粉样变性中的应用
EP3120837A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Verfahren zur herstellung einer bortezomibester-lösung
EP3120836A1 (de) 2015-07-22 2017-01-25 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige bortezomib-lösung
WO2017046815A1 (en) 2015-09-16 2017-03-23 Mylan Laboratories Limited Polymorphs of ixazomib citrate and processes for the preparation thereof
CN106608883A (zh) * 2015-10-21 2017-05-03 北京大学 蛋白酶体抑制剂mln9708的合成方法
WO2017079572A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the identification, evaluation and treatment of patients having multiple myeloma
CN106986884A (zh) * 2016-01-20 2017-07-28 成都贝斯凯瑞生物科技有限公司 一种高效的高纯度含硼化合物制备方法
CN105622658B (zh) * 2016-03-18 2018-06-19 中国药科大学 非肽类蛋白酶体抑制剂、其药物组合物、制备方法和应用
WO2017163190A1 (en) * 2016-03-23 2017-09-28 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Amorphous ixazomib citrate and solid dispersion thereof
CN107224569A (zh) * 2016-03-26 2017-10-03 复旦大学 一种硼替佐米水溶性药用组合物及其制备方法和用途
CZ2016204A3 (cs) 2016-04-08 2017-11-01 Zentiva, K.S. Formulace Ixazomib citrátu formy 3
US10604537B2 (en) 2016-06-21 2020-03-31 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Solid state forms of ixazomib citrate
JP6802899B2 (ja) * 2016-07-25 2020-12-23 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． 置換ボロン酸化合物、該化合物を含む医薬組成物およびその使用
CA3032011A1 (en) * 2016-08-04 2018-02-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Combination of proteasome inhibitors and anti-cd30 antibodies
CN108440583B (zh) * 2017-01-23 2020-12-04 成都奥璟生物科技有限公司 一种新的硼酸衍生物及其药物组合物
ES3036483T3 (en) 2017-02-28 2025-09-19 Mayo Found Medical Education & Res Combinations for use in the treatment of cancer
WO2018158697A1 (en) 2017-03-03 2018-09-07 Fresenius Kabi Oncology Limited A process for the preparation of ixazomib citrate
WO2018173071A1 (en) * 2017-03-20 2018-09-27 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center Novel crystalline forms of ixazomib citrate and its process for preparation thereof
CN106916177B (zh) * 2017-03-23 2019-04-23 南京陵瑞医药科技有限公司 一种氘代的二肽硼酸或其酯类化合物及其合成方法与用途
CN108794516A (zh) * 2017-04-26 2018-11-13 上海时莱生物技术有限公司 硼酸和硼酸酯类化合物及其制备方法和用途
CN108794520B (zh) * 2017-05-02 2020-07-24 北京大学 包括埃沙佐米在内的硼酸柠檬酸酯类化合物的合成方法
US11414437B2 (en) 2017-07-28 2022-08-16 Chengdu Origin Biotechnology Limited Company Borate compound, and synthesis method therefor and uses thereof
WO2019038250A1 (en) 2017-08-24 2019-02-28 Merck Patent Gmbh Boronic acid derivatives
US20200199159A1 (en) 2017-08-25 2020-06-25 Synthon B.V. Process for making ixazomib or intermediates therefor
US10927133B2 (en) 2017-09-02 2021-02-23 Sun Pharmaceutical Industries Limited Process for the preparation of ixazomib citrate
WO2019053611A1 (en) 2017-09-14 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited POLY THERAPY FOR THE TREATMENT OF CANCER
CN113603713B (zh) * 2017-12-05 2024-11-12 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 一种取代的硼酸酯化合物的制备方法及其晶型
US10537585B2 (en) 2017-12-18 2020-01-21 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Compositions comprising dexamethasone
US10118937B1 (en) 2018-01-03 2018-11-06 Scinopharm Taiwan, Ltd. Process for preparing ixazomib citrate and intermediates therefor
CN110041353A (zh) * 2018-01-16 2019-07-23 成都译山生物科技有限公司 一种新的硼酸水杨酸酯类衍生物及其药物组合物
KR102656571B1 (ko) 2018-03-05 2024-04-11 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 아르기나아제 억제제
US11243207B2 (en) 2018-03-29 2022-02-08 Mayo Foundation For Medical Education And Research Assessing and treating cancer
CN110540547A (zh) * 2018-05-28 2019-12-06 秦艳茹 一种肽硼酸酯类化合物的合成与用途
CN112469480A (zh) 2018-07-26 2021-03-09 默克专利股份公司 硼酸衍生物
CN112513052B (zh) * 2018-08-02 2022-12-16 正大天晴药业集团股份有限公司 氮杂环丁烷衍生物的硼酸酯
CN115403603A (zh) * 2018-09-14 2022-11-29 成都奥璟生物科技有限公司 一种硼酸酯类药物及其用途
WO2020102646A2 (en) 2018-11-16 2020-05-22 Arcus Biosciences, Inc. Inhibitors of arg1 and/or arg2
CN110357787A (zh) * 2019-08-02 2019-10-22 苏州艾和医药科技有限公司 依沙佐米合成工艺研究
US12466825B2 (en) * 2019-11-14 2025-11-11 Amgen Inc. Synthesis of KRAS G12C inhibitor compound
WO2023220655A1 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Celgene Corporation Methods to overcome drug resistance by re-sensitizing cancer cells to treatment with a prior therapy via treatment with a t cell therapy
WO2023220641A2 (en) 2022-05-11 2023-11-16 Juno Therapeutics, Inc. Methods and uses related to t cell therapy and production of same
WO2023232830A1 (en) 2022-06-02 2023-12-07 Merck Patent Gmbh Boronic acid adducts
JP2025521648A (ja) 2022-06-30 2025-07-10 プリンシピア バイオファーマ インコーポレイテッド 環状ボロン酸エステル及びその使用
WO2024097905A1 (en) 2022-11-02 2024-05-10 Celgene Corporation Methods of treatment with t cell therapy and immunomodulatory agent maintenance therapy
CN116396312A (zh) * 2022-12-26 2023-07-07 重庆迈德凯医药有限公司 一种枸橼酸艾沙佐米的制备方法
WO2025117822A1 (en) * 2023-11-28 2025-06-05 University Of Notre Dame Du Lac Glucose-triggered gelation of supramolecular peptide nanocoils with glucose-binding motifs
CN117964650B (zh) * 2024-03-28 2024-06-07 成都硕德药业有限公司 一种枸橼酸伊沙佐米的制备方法

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US449082A (en) * 1891-03-24 milbeadt
US2160413A (en) 1935-04-16 1939-05-30 Schering Ag Polyiodo derivatives of acylamino acids and their salts and a method of making the same
NZ203706A (en) 1982-04-22 1986-03-14 Squibb & Sons Inc Occlusive multi-layer wound dressing and hydrocolloidal granules for wound treatment
US4499082A (en) 1983-12-05 1985-02-12 E. I. Du Pont De Nemours And Company α-Aminoboronic acid peptides
JPS6197352A (ja) * 1984-10-17 1986-05-15 Dai Ichi Kogyo Seiyaku Co Ltd 安定性に優れた組成物
JPS6233170A (ja) 1985-08-07 1987-02-13 Tokuyama Soda Co Ltd 環状ポリエ−テル化合物
JPH0813759B2 (ja) 1986-09-01 1996-02-14 富士写真フイルム株式会社 アルコキシベンゼン誘導体の製造方法
JP2512303B2 (ja) 1987-03-20 1996-07-03 呉羽化学工業株式会社 ２−オキサゾリン−４，５−ジオンのフエニルヒドラゾン誘導体
US5187157A (en) 1987-06-05 1993-02-16 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5250720A (en) 1987-06-05 1993-10-05 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Intermediates for preparing peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
US5242904A (en) 1987-06-05 1993-09-07 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Peptide boronic acid inhibitors of trypsin-like proteases
EP0315574A3 (de) 1987-11-05 1990-08-22 Hoechst Aktiengesellschaft Renin-Inhibitoren
US5159060A (en) * 1988-05-27 1992-10-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
US5106948A (en) 1988-05-27 1992-04-21 Mao Foundation For Medical Education And Research Cytotoxic boronic acid peptide analogs
DE3827340A1 (de) 1988-08-12 1990-02-15 Hoechst Ag Verwendung von (alpha)-aminoboronsaeure-derivaten zur prophylaxe und behandlung von viruserkrankungen
MX9206628A (es) 1991-11-22 1993-05-01 Boehringer Ingelheim Pharma Ester de prolinaboronato y metodo para su preparacion.
ATE149563T1 (de) * 1992-08-14 1997-03-15 Procter & Gamble Alpha-aminoborsäurehaltige flüssige waschmittel
US5442100A (en) * 1992-08-14 1995-08-15 The Procter & Gamble Company β-aminoalkyl and β-N-peptidylaminoalkyl boronic acids
US5935944A (en) * 1993-09-10 1999-08-10 Neutron Technology Corporation Formulation for I.V. administration of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US5492900A (en) * 1993-09-10 1996-02-20 Neutron Technology Corporation Method for enhancing the solubility of the boron delivery drug, boronophenylalanine (BPA)
US6060462A (en) * 1993-10-20 2000-05-09 Dupont Pharmaceuticals Company Electrophilic peptide analogs as inhibitors of trypsin-like enzymes
FR2712602B1 (fr) 1993-11-18 1996-02-09 Centre Nat Rech Scient Virus recombinants, préparation et utilisation en thérapie génique.
US5574017A (en) * 1994-07-05 1996-11-12 Gutheil; William G. Antibacterial agents
US6083903A (en) * 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
US5614649A (en) * 1994-11-14 1997-03-25 Cephalon, Inc. Multicatalytic protease inhibitors
JP3403009B2 (ja) * 1996-07-12 2003-05-06 キヤノン株式会社 可動部材の変位と気泡成長を伴う液体吐出方法、該吐出方法に用いられる液体吐出ヘッド、ヘッドカートリッジ及びこれらを用いた液体吐出装置
US5834487A (en) 1996-09-24 1998-11-10 Cv Therapeutics Inhibition of 26S and 20S proteasome by indanones
AU741802B2 (en) 1997-02-15 2001-12-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Treatment of infarcts through inhibition of NF-kappaB
AU9580098A (en) 1997-09-25 1999-04-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors, ubiquitin pathway inhibitors or agents that interfere with the activation of nf-(k)b via the ubiquitin proteasome pathway to treat inflammatory and autoimmune diseases
CN1282242A (zh) 1997-12-16 2001-01-31 赛福伦公司 多相催化蛋白酶抑制剂用作抗肿瘤剂
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
WO2000024392A1 (en) 1998-10-26 2000-05-04 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited β-AMYLOID FORMATION INHIBITORS
US6169076B1 (en) * 1999-03-31 2001-01-02 Glcosyn Pharmaceuticals, Inc. P-Boronophenylalanine complexes with fructose and related carbohydrates and polyols
US6121149A (en) * 1999-04-22 2000-09-19 Advanced Micro Devices, Inc. Optimized trench/via profile for damascene filling
KR100307027B1 (ko) 1999-06-17 2001-11-01 서평원 액정 표시장치 및 이것을 이용한 이동 통신 단말기의 표시장치
EP1196436A2 (en) 1999-07-07 2002-04-17 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Peptide boronic acid inhibitors of hepatitis c virus protease
SE0100714D0 (sv) 2000-07-13 2001-02-28 Ap Biotech Ab Reaction vessel and method for distributing fluid in such a vessel
US6846806B2 (en) 2000-10-23 2005-01-25 Bristol-Myers Squibb Company Peptide inhibitors of Hepatitis C virus NS3 protein
JP2002145848A (ja) * 2000-11-10 2002-05-22 Kyorin Pharmaceut Co Ltd アルケニルアミノ酸誘導体及びその製造法
EP1217000A1 (en) * 2000-12-23 2002-06-26 Aventis Pharma Deutschland GmbH Inhibitors of factor Xa and factor VIIa
EP2251344B2 (en) 2001-01-25 2024-04-24 THE UNITED STATES OF AMERICA, represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Formulation of boronic acid compounds
WO2002096933A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Novartis Ag 2-{[n-(2-amino-3-(heteroaryl or aryl)propionyl)-aminoacyl]-amino}-alkylboronic acid derivatives
DE10131283A1 (de) 2001-06-28 2003-01-09 Philips Corp Intellectual Pty Phased Array Antenne
JPWO2003033507A1 (ja) 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 ベンジルマロン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
JPWO2003033506A1 (ja) 2001-10-12 2005-02-03 杏林製薬株式会社 アミノボラン酸誘導体およびそれを含有するプロテアソーム阻害薬
AU2003219652A1 (en) 2002-01-08 2003-07-30 Eisai Co. Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
WO2003105860A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical use of boronic acids and esters thereof
US20060084592A1 (en) 2002-09-09 2006-04-20 Trigen Limited Peptide boronic acid inhibitors
DE60305113T2 (de) 2002-09-09 2006-12-07 Trigen Ltd. Borsäuresalze und deren Verwendung in der Bereitstellung von Medikamente für die Thrombosebehandlung
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
US7135575B2 (en) * 2003-03-03 2006-11-14 Array Biopharma, Inc. P38 inhibitors and methods of use thereof
US7223745B2 (en) 2003-08-14 2007-05-29 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
US7576206B2 (en) * 2003-08-14 2009-08-18 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CN1867572B (zh) * 2003-08-14 2012-03-28 赛福伦公司 蛋白酶体抑制剂及其使用方法
GB0405267D0 (en) 2004-03-09 2004-04-21 Trigen Ltd Compounds
PL4008721T3 (pl) 2004-03-30 2024-05-13 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synteza związków estrów i kwasów boronowych
SG185963A1 (en) 2004-05-10 2012-12-28 Onyx Therapeutics Inc Compounds for enzyme inhibition
WO2006008660A2 (en) 2004-07-20 2006-01-26 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Streptococcus pneumoniae enoyl- (acyl-carrier-protein) reductase (fabk)
TW200618820A (en) 2004-11-05 2006-06-16 Alza Corp Liposome formulations of boronic acid compounds
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
CN101120006A (zh) * 2005-02-11 2008-02-06 赛福伦公司 蛋白酶体抑制剂及其使用方法
EP1874297A4 (en) 2005-04-29 2009-04-22 Kosan Biosciences Inc METHOD OF TREATING MULTIPLE MYELOMES USING 17AGENE OR 17-AG OR A PRODRUG OR ALL IN COMBINATION WITH A PROTEASOMIC INHIBITOR
KR20080030079A (ko) 2005-07-05 2008-04-03 트러스티즈 오브 터프츠 칼리지 섬유아세포 활성 단백질 알파의 억제제
KR20080074220A (ko) * 2005-12-08 2008-08-12 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 키나아제 억제 활성을 갖는 비시클릭 화합물
JP2009524681A (ja) 2006-01-27 2009-07-02 フェノミックス コーポレーション Ｃ型肝炎ウイルスセリンプロテアーゼインヒビターおよびそのための使用
EP1988083B1 (en) 2006-02-03 2014-04-02 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Triazole derivative
CL2007002499A1 (es) * 2006-08-30 2008-03-14 Phenomix Corp Sales citrato y tartrato de compuestos derivados de acido pirrolidinilaminoacetilpirrolidinboronico, inhibidores de dpp-iv; metodo de preparacion; forma solida; combinacion farmaceutica, util para el tratamiento de diabetes.
WO2009006473A2 (en) 2007-07-05 2009-01-08 Trustees Of Tufts College Pro-soft polypeptide proteasome inhibitors, and methods of use thereof
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
GEP20125599B (en) 2007-08-06 2012-08-10 Millennium Pharm Inc Proteasome inhibitors
ITMI20072397A1 (it) 2007-12-20 2009-06-21 Gambro Lundia Ab Apparecchiatura medicale per il trattamento extracorporeo
BR122014008753A2 (pt) * 2008-06-17 2015-12-29 Millennium Pharm Inc compostos de éster boronato e composições farmacêuticas dos mesmos
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
CN106008570A (zh) 2010-03-31 2016-10-12 米伦纽姆医药公司 1-氨基-2-环丙基乙硼酸衍生物
BR112013026094A2 (pt) 2011-04-29 2016-12-27 Ericsson Telefon Ab L M controle descentralizado de redução de interferência em um sistema de comunicação sem fio
JP5724951B2 (ja) 2012-06-11 2015-05-27 日立金属株式会社 ネットワーク管理装置
JP6357023B2 (ja) 2014-06-06 2018-07-11 任天堂株式会社 情報処理プログラム、情報処理装置、情報処理装置の制御方法および情報処理システム

Also Published As

Publication number Publication date
TWI543985B (zh) 2016-08-01
KR20140094663A (ko) 2014-07-30
CN107253975A (zh) 2017-10-17
PL2318419T3 (pl) 2015-08-31
ZA201109368B (en) 2013-10-30
CA2921946C (en) 2019-01-08
KR101704694B1 (ko) 2017-02-08
EA201500431A1 (ru) 2015-11-30
HRP20150592T4 (hr) 2025-02-14
IL234285B (en) 2018-04-30
DK2730581T3 (en) 2016-08-15
IL210056B (en) 2018-04-30
EA030685B1 (ru) 2018-09-28
US20190263839A1 (en) 2019-08-29
PE20141078A1 (es) 2014-09-05
CY1116435T1 (el) 2017-02-08
EP2730581B1 (en) 2016-04-27
PE20141076A1 (es) 2014-09-05
KR20140107483A (ko) 2014-09-04
CL2010001475A1 (es) 2011-03-11
PH12015501191A1 (en) 2016-01-11
JP2023158150A (ja) 2023-10-26
ES2541467T3 (es) 2015-07-20
JP2021165288A (ja) 2021-10-14
US20190152997A1 (en) 2019-05-23
GEP201706703B (en) 2017-07-25
ECSP11010763A (es) 2011-02-28
BRPI0915300C1 (pt) 2021-05-25
CN107253975B (zh) 2025-11-04
ECSP14010763A (es) 2014-07-31
HK1244811A1 (zh) 2018-08-17
HK1244827A1 (zh) 2018-08-17
US20220009948A1 (en) 2022-01-13
KR101860743B1 (ko) 2018-05-24
CO6321289A2 (es) 2011-09-20
TW201002727A (en) 2010-01-16
JP2020055829A (ja) 2020-04-09
MX358222B (es) 2018-08-10
CN103497210A (zh) 2014-01-08
AU2009260778B2 (en) 2014-08-28
MX2010013642A (es) 2010-12-21
US20200247829A1 (en) 2020-08-06
KR20110043599A (ko) 2011-04-27
CA2727862A1 (en) 2009-12-23
DOP2010000384A (es) 2011-01-15
US20200392164A1 (en) 2020-12-17
EA027346B1 (ru) 2017-07-31
US9175018B2 (en) 2015-11-03
HK1157786A1 (en) 2012-07-06
PH12015501193A1 (en) 2016-01-11
EP2318419A1 (en) 2011-05-11
US20140349966A1 (en) 2014-11-27
PH12015501192B1 (en) 2016-01-11
NO2017016I1 (no) 2017-05-04
CR20160015A (es) 2016-03-09
ES2585114T3 (es) 2016-10-03
TW201433317A (zh) 2014-09-01
US20140018301A9 (en) 2014-01-16
JP2011524903A (ja) 2011-09-08
US9175017B2 (en) 2015-11-03
US11485746B2 (en) 2022-11-01
MX340186B (es) 2016-06-29
BRPI0915300B1 (pt) 2020-06-23
US10604538B2 (en) 2020-03-31
US20130165390A1 (en) 2013-06-27
CN103497232A (zh) 2014-01-08
PH12015501191B1 (en) 2018-10-24
WO2009154737A1 (en) 2009-12-23
SG194349A1 (en) 2013-11-29
SG10201701524XA (en) 2017-04-27
US20230265111A1 (en) 2023-08-24
CA2921946A1 (en) 2009-12-23
US20140343314A1 (en) 2014-11-20
US20180002350A1 (en) 2018-01-04
CR20160014A (es) 2016-02-08
SI2318419T2 (sl) 2025-10-30
DK2318419T3 (en) 2015-06-29
BRPI0915300A2 (pt) 2015-10-27
JP2017214396A (ja) 2017-12-07
NZ624123A (en) 2015-11-27
CA2727862C (en) 2016-04-19
CN102066386A (zh) 2011-05-18
KR101690571B1 (ko) 2016-12-28
JP2014169317A (ja) 2014-09-18
CN107266480A (zh) 2017-10-20
SI2318419T1 (sl) 2015-07-31
US20210198289A1 (en) 2021-07-01
PT2318419E (pt) 2015-08-25
US20200002361A1 (en) 2020-01-02
BR122014008754A2 (pt) 2015-11-03
EP2318419B1 (en) 2015-04-08
ZA201304728B (en) 2016-01-27
KR20170068599A (ko) 2017-06-19
JP2014196310A (ja) 2014-10-16
FI2318419T4 (fi) 2025-01-29
ES2541467T5 (en) 2025-03-31
HK1244809A1 (zh) 2018-08-17
TWI542351B (zh) 2016-07-21
BR122014008750A2 (pt) 2015-11-03
UA115131C2 (uk) 2017-09-25
CN103435638A (zh) 2013-12-11
JP2014169316A (ja) 2014-09-18
KR101691093B1 (ko) 2016-12-29
JP5926319B2 (ja) 2016-05-25
MY155592A (en) 2015-11-13
EP2730581A1 (en) 2014-05-14
EA201500432A1 (ru) 2015-11-30
MY171021A (en) 2019-09-23
BRPI0915300B8 (pt) 2020-07-07
HRP20150592T1 (hr) 2015-07-03
KR20140107482A (ko) 2014-09-04
CN103450241A (zh) 2013-12-18
HK1198253A1 (en) 2015-03-20
ZA201504133B (en) 2016-11-30
HK1198254A1 (en) 2015-03-20
NZ624122A (en) 2015-11-27
EP2318419B2 (en) 2024-10-30
HK1198252A1 (en) 2015-03-20
US20200181176A1 (en) 2020-06-11
PH12015501192A1 (en) 2016-01-11
EP3536693A1 (en) 2019-09-11
JP2025172854A (ja) 2025-11-26
TW201433569A (zh) 2014-09-01
GEP20135847B (en) 2013-06-10
JP6110813B2 (ja) 2017-04-05
US20150307523A9 (en) 2015-10-29
CN107253966A (zh) 2017-10-17
US20180208609A1 (en) 2018-07-26
JP5566380B2 (ja) 2014-08-06
JP2014144981A (ja) 2014-08-14
US20160031913A1 (en) 2016-02-04
BR122014008753A2 (pt) 2015-12-29
CN107266482A (zh) 2017-10-20
IL234286A (en) 2017-03-30
HK1244810A1 (zh) 2018-08-17
KR101741142B1 (ko) 2017-05-29
US20090325903A1 (en) 2009-12-31
CN103467565A (zh) 2013-12-25
PE20100256A1 (es) 2010-04-14
RS54020B1 (sr) 2015-10-30
AU2009260778A1 (en) 2009-12-23
US8859504B2 (en) 2014-10-14
DK2318419T4 (da) 2024-12-02
EP2730579A1 (en) 2014-05-14
MX349769B (es) 2017-08-11
EA201170036A1 (ru) 2011-06-30
AR072162A1 (es) 2010-08-11
JP6010066B2 (ja) 2016-10-19
MA32471B1 (fr) 2011-07-03
EP2733147A1 (en) 2014-05-21
TWI498333B (zh) 2015-09-01
NZ603236A (en) 2014-05-30
CR11850A (es) 2011-03-14
ZA201009177B (en) 2012-03-28
IL210056A0 (en) 2011-02-28
EP2730580A1 (en) 2014-05-14
PE20141064A1 (es) 2014-09-05
US20190048028A1 (en) 2019-02-14
US10526351B2 (en) 2020-01-07
NZ624121A (en) 2015-11-27
HK1199260A1 (en) 2015-06-26
EA201500430A1 (ru) 2015-11-30
PT2730581T (pt) 2016-08-17
PE20141065A1 (es) 2014-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10604538B2 (en) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
AU2016256700A1 (en) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
HK1157786B (en) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof
HK1199260B (en) Boronate ester compounds and pharmaceutical compositions thereof