JP2006511593A - ボロン酸塩および血栓症の治療におけるその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本開示は、有機ボロン酸から得られる医薬的に有用な産物に関する。本開示はまた、上記類の産物のメンバーの使用、その製剤、その調製、その合成中間体および別の主題に関する。
本開示はさらに、上記産物を含有する経口医薬製剤に関する。
ボロン酸化合物およびそのエステルなどの誘導体が生物活性、とりわけプロテアーゼの阻害剤または基質としての活性をもつことは、ここ何年かで知られてきた。例えば、Koehler et al. Biochemistry 10:2477, 1971 によると、2-フェニルエタンボロン酸はセリン・プロテアーゼ・キモトリプシンをミリモルのレベルで阻害する。キモトリプシンおよびスブチリシンのアリールボロン酸 (フェニルボロン酸、m-ニトロフェニルボロン酸、m-アミノフェニルボロン酸、m-ブロモフェニルボロン酸) による阻害は、Phillip et al, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 68:478-480, 1971. に報告されている。スブチリシン Carlsberg の種々のボロン酸による阻害、特にCl、Br、CH3、H2N、MeO などで置換されたフェニルボロン酸による阻害についての研究は Seufer-Wasserthal et al, Biorg. Med. Chem. 2(1):35-48, 1994 に記載されている。
US 4935493、EP 341661、WO 94/25049、WO 95/09859、WO 96/12499、WO 96/20689、Lee S-L et al, Biochemistry 36:13180-13186, 1997、Dominguez C et al, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:79-84, 1997、EP 471651、WO 94/20526、WO 95/20603、WO97/05161、US 4450105、US 5106948、US 5169841。
肝 C ウイルス・プロテアーゼのペプチドボロン酸阻害剤については、WO 01/02424 に記載されている。
P は水素またはアミノ基保護部分であり;
R は水素またはアルキルであり;
A は 0、1 または 2 であり;
R1、R2 および R3 は独立的に水素、アルキル、シクロアルキル、アリールまたは -CH2-R5 であり;
R5 は、各事例において、アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、複素環、ヘテロアリールまたは -W-R6 のひとつであり、W はカルコゲンおよび R6 はアルキルであり;
R1、R2、R3 または R5 中の該アリール、アラルキル、アルカリール、シクロアルキル、複素環またはヘテロアリールの環部分は任意に置換されていることがあり;
Z1 および Z2 は一緒に糖から誘導される部分を形成し、うち、各事例においてホウ素に付着している原子は酸素原子である。
開示された化合物のいくつかは LDP-341 (上記参照) の糖誘導体である。
B(OH)3 + H2O → B(OH)4 - + H+
1. pπ-pπ 結合の形成;
2. イオン性共有共鳴;
3. 非結合電子間の反発作用の減少。
止血は、血液成分が動的な平衡で存在する血液の正常な生理状態である。平衡が破れると、例えば、血管の損傷に続いて、ある種の生化学的経路が起きて、この例では、血餅形成 (凝固) により出血が停止する。 凝固は動的で複雑なプロセスであり、そこではトロンビンなどのタンパク質分解酵素が要の役割を演じる。血液凝固は、チモーゲン活性化の2カスケード、凝固カスケードの外因性および内因性経路のいずれかを介して生じ得る。外因性経路における因子 VIIa および内因性経路における因子 IXa が因子 X の因子 Xa への活性化についての重要な決定因子であり、因子 Xa がプロトロンビンのトロンビンへの活性化を触媒し、ついでトロンビンがフィブリノーゲン・モノマーのフィブリン・ポリマーへの重合を触媒する。従って、各経路における最後のプロテアーゼはトロンビンであり、これが作用して、フィブリノーゲンの各分子から4小ペプチド (2 FpA および2 FpB) を加水分解し、重合化部位を脱保護する。一旦形成されると、線状フィブリン・ポリマーは因子 XIIIa により橋かけされる。この因子自体はトロンビンにより活性化される。さらに、トロンビンは血小板の強力なアクチベーターであり、血小板上の特異的な受容体で作用する。血小板のトロンビン活性化が細胞の凝集と止血栓の生成をさらに加速する追加の因子の分泌を促す。トロンビンはまた、因子 V および VIII の活性化により自体の産生を強化する (参照、Hemker and Beguin in: Jolles, et. al., “Biology and Pathology of Platelet Vessel Wall Interactions,” pp. 219-26 (1986), Crawford and Scrutton in: Bloom and Thomas, “Haemostasis and Thrombosis,” pp. 47-77, (1987), Bevers, et. al., Eur. J. Biochem. 122:429-36, 1982, Mann, Trends Biochem. Sci. 12:229-33, 1987).
動脈に通常見られ、主に血小板からなる白い血栓;
静脈に見られ、特にフィブリンと赤い細胞から構成される赤い血栓;
白と赤の血栓の構成成分からなる混合血栓。
Claeson et al (US 5574014 など) および Kakkar et al (WO 92/07869 および US 5648338 を含むファミリーメンバー) は、中性の (非電荷) C末端 (P1) 側鎖、例えば、アルコキシアルキル側鎖を有する親油性トロンビン阻害剤を開示する。
Elgendy S et al., in The Design of Synthetic Inhibitors of Thrombin, Claeson G et al Eds, Advances in Experimental Medicine, 340:173-178, 1993.
Claeson G et al, Biochem J. 290:309-312, 1993
Tapparelli C et al, J Biol Chem, 268:4734-4741, 1993
Claeson G, in The Design of Synthetic Inhibitors of Thrombin, Claeson G et al Eds, Advances in Experimental Medicine, 340:83-91, 1993
Phillip et al, in The Design of Synthetic Inhibitors of Thrombin, Claeson G et al Eds, Advances in Experimental Medicine, 340:67-77, 1993
Tapparelli C et al, Trends Pharmacol. Sci. 14:366-376, 1993
Claeson G, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:411-436, 1994
Elgendy et al, Tetrahedron 50:3803-3812, 1994
Deadman J et al, J. Enzyme Inhibition 9:29-41, 1995
Deadman J et al, J. Medicinal Chemistry 38:1511-1522, 1995.
・すべてまたは大部分のアミノ酸が疎水性であるボロペプチド、
・少なくとも半分のアミノ酸が疎水性であり、かつ疎水性N末端置換基 (アミノ 保護基)を有するボロペプチド、
・疎水性部分に基づく非ペプチド。
消化管での吸収は能動または受動の経路による。輸送メカニズムによる能動吸収は、個体間および腸内容物で変わりやすい (Gustafsson et al, Thrombosis Research, 2001, 101, 171-181)。上方腸管が経口薬剤の吸収の主要な部位とされている。特に、十二指腸が、その広い面積からして、経口投与薬剤の吸収についての通常の標的部位である。腸管粘膜が、経細胞吸収を制御するバリアーとして働く: イオン種の吸収が阻止され、一方、親油性分子の経細胞吸収がおきる (Palm K et al., J. Pharmacol and Exp. Therapeutics, 1999, 291, 435-443)。
TRI 50b のボロン酸エステル基は血漿の状態ですぐに分解されて、対応のボロン酸基を形成する。このボロン酸基は、トロンビン の触媒部位を阻害する活性部分であると考えられる。
これらのTRI 50b の高度に望ましい特性の平衡を得るために、TRI 50b が加水分解しやすいことを発見した。すなわち、HPLC アッセイの酸性条件で、TRI 50b は短い半減期をもつ酸形態に変換される。これは、十二指腸内および消化管の他の箇所での潜在的な加水分解で、受動性輸送に抵抗し、強いて言えば、可変性バイオアベイラビリティの最上の指標となる能動性輸送により吸収されるイオン種になることを含む。
本開示は、とりわけ、特定の有機ボロン酸産物が高められた安定性をもつことに根拠がある。
Y は、アミノボロン酸残基 −NHCH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分を含み;
R9 は、1 以上のエーテル結合(例えば 1 または 2)により遮られる直鎖アルキル基であり、そのうち酸素および炭素原子の全数が 3、4、5 または 6(例えば 5)であり、あるいは R9 は−(CH2)m-W であり、うち m が 2、3、4 または 5(例えば 4) であり、W が −OH またはハロゲン (F、Cl、Br または I)である。R9 は、1サブセットの化合物におけるアルコキシアルキル基、例えば、4 炭素原子を含有するアルコキシアルキルである。
疎水性化合物は、例えば、1アミノ基および/または1酸基 (例えば、 COOH, -B(OH)2)を含有し得る。一般的に、なんらの1つのタイプの複数の極性基を含有しない。
疎水性有機ボロン酸のいくつかのサブクラスは、下記の「実施例についての詳細な説明」において式 (I) および (III) で示されるものである。
式中、
X はN末端アミノ基に結合する部分であり、NH2 を形成する H であり得る。X の同一性は重要でなく、上記の特定の X 部分であり得る。ある実施例において、ベンジルオキシカルボニルである。
この塩は溶媒和物、特に水和物の形態であり得る。
さらに下記するように、開示の塩を含む血液透析液も開示する。
いくつかの実施態様において、塩は無水種を含む;あるいは無水種を基本的に含まない。
さらなる開示の態様および実施態様は下記の説明および請求項に記載する。
図1は、実施例32のプロットであり、TRI 50b または TRI 50c 経口投与後の経口相クレアランスおよび速度を示す。
図2は、実施例32の第2プロットであり、TRI 50b または TRI 50c 十二指腸内投与後の経口相クレアランスおよび速度を示す。
用語集
下記の用語および略号を本明細書で使用する。
用語 “アミノ基保護部分” は、ペプチドまたはアミノ酸のアミノ基、特にN末端アミノ基を誘導するのに使用されるいかなる基をも意味する。かかる基は、限定でないが、アルキル、アシル、アルコキシカルボニル、アミノカルボニルおよびスルホニル部分を含む。しかし、用語 “アミノ基保護部分” は、通常有機合成で使用されるこれらの特定の保護基に限定する意図でなく、また容易に解裂する基に限定する意図でもない。
疎水性 アミノ酸:
A = Ala = アラニン
V = Val = バリン
I = Ile = イソロイシン
L = Leu = ロイシン
M = Met = メチオン
F = Phe = フェニルアラニン
P = Pro = プロリン
W = Trp = トリプトファン
極性 (中性または非電荷の) アミノ酸
N = Asn = アスパラギン
C = Cys = システイン
Q = Gln = グルタミン
G = Gly = グリシン
S = Ser = セリン
T = Thr = トレオニン
Y = Tyr = チロシン
正電荷 (塩基性) アミノ酸
R = Arg = アルギニン
H = His = ヒスチジン
K = Lys = リシン
負電荷 アミノ酸
D = Asp = アスパラギン酸
E = Glu = グルタミン酸.
アミノ酸 = α-アミノ酸
塩基付加塩 = 遊離の酸(この場合、ボロン酸) に無機または有機の塩基の付加から調製される塩
Cbz = ベンジルオキシカルボニル
Cha = シクロヘキシルアラニン (疎水性非天然型アミノ酸)
電荷される (薬剤または薬剤分子のフラグメント、例えばアミノ酸残基に用いられるように) = アミノ、アミジノまたはカルボキシ基の場合のように生理的 pH で電荷を保持すること
cha = ジシクロヘキシルアラニン (疎水性非天然型アミノ酸)
Dpa = ジフェニルアラニン (疎水性非天然型アミノ酸)
薬剤 = 薬学的に有用な物質、インビボで活性またはプロドラッグ
i.v. = 静脈内
Mpg = 3-メトキシプロピルグリシン (疎水性非天然型アミノ酸)
多価 = 少なくとも2価、例えば2または3価
中性の (薬剤または薬剤分子のフラグメント、例えばアミノ酸残基に用いられるように) = 非電荷 = 電荷を生理的 pH で保持しない
ピナンジオール = 2,3-ピナンジオール = 2,6,6-トリメチルビシクロ [3.1.1] ヘプタン-2,3-ジオール
Pip = ピペコリン酸
p.o. = 経口 = 口を通って (すなわち、経口製剤は p.o. で投与される)
s.c. = 皮下
強塩基 = ボロン酸と反応するのに十分高い pKb をもつ塩基。この適当な塩基は pKb 7 以上、例えば 7.5 以上、例えば約 8 以上を持つ
THF = テトラヒドロフラン
Thr = トロンビン
開示の産物は、トロンビン S2 および S3 サブ部位に結合可能な疎水性部分にペプチド結合を介して連結されたトロンビン S1 サブ部位に結合可能な中性のアミノボロン酸残基を有するボロン酸の塩を含む。開示は下記式 (I) の酸の塩を含む:
Y は、アミノボロン酸残基 −NHCH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分を含み;
R9 は、1 以上のエーテル結合(例えば 1 または 2)により遮られる直鎖アルキル基であり、そのうち酸素および炭素原子の全数が 3、4、5 または 6(例えば 5)であり、あるいは R9 は、-(CH2)m-W であり、うち m が 2、3、4 または 5(例えば 4)であり、W が −OH またはハロゲン (F、Cl、Br または I)である。1以上のエーテル結合 (-O-) により遮られている直鎖アルキルの例として、アルコキシアルキル (1の遮り) およびアルコキシアルコキシアルキル (2の遮り) がある。 R9 は、化合物の1サブセットにおけるアルコキシアルキル基、例えば、4 炭素原子を含有するアルコキシアルキルである。
-(CO)a-(CH2)b-Dc-(CH2)d-E (A)
-(CO)a-(CH2)b-Dc-Ce(E1)(E2)(E3) (B)
式中、
a は 0 または 1 であり;
e は 1 であり;
b および d は、独立的に 0 または (b+d) が 0 〜 4 もしくは (b+e) が 1 〜 4 であり得るような整数であり得;
c は 0 または 1 であり;
D は O または S であり;
E は、H、C1-C6 アルキル、または通常 14 員までを含有の環基であり、特に 5-6 員環 (例えば、フェニル) もしくは 8-14 員の縮合環系 (例えば、ナフチル) である飽和または不飽和の環基であり、このアルキルまたは環状基は、C1-C6 トリアルキルシリル、-CN、-R13、-R12OR13、-R12COR13、-R12CH2R13 および -R12O2CR13 から独立的に選択された 3 までの基 (例えば、1 つの基) により、なお、R12 は (CH2)f− であり、および R13 は -(CH2)gH であり、または非水素原子が炭素原子および環内ヘテロ原子からなり、数が 5 〜 14 であり、そして環系 (例えば、アリール基) および任意にアルキルおよび/またはアルキレン基を含有する部分により置換されており、うち、f および g はそれぞれ独立的に 0 〜 10 であり、特にg は少なくとも 1 である(なお、−OHも置換基と記述され得る)。ただし、(f+g) は 10 を超えない、さらに特に 6 をこえない、そして特に 1、2、3 または 4 である。およびただし、置換基が環系を含有する該部分であるか、E が C1-C6 トリアルキルシリルであるとき、単一の置換基のみが存在し、E1、E2 および E3 はそれぞれ独立的に -R15 および -J-R15 から選択され、J は 5-6 員環であり、R15 は C1-C6 トリアルキルシリル、-CN、-R13、-R12OR13、-R12COR13、-R12CH2R13、-R12O2CR13 および1または2のハロゲン(例えば、後者の場合、ジクロロフェニルである-J-R15 部分を形成する) から選択され、うち、R12 および R13 はそれぞれ上記で定義された R12 部分および R13 部分である (ある種の酸において、E1、E2 および E3 は R13 基を含有し、g は 0 または 1 である)。
ある例において、a は 0 である。a が 1 であると、c は 0 であり得る。特定の例において、(a+b+c+d) および (a+b+c+e) は 4 未満であり、特に 1、2 または 3 である。 (a+b+c+d) は0であり得る。
開示は、P3 および/または P2 側鎖 が、1 または 2 水素がハロゲン、例えば、F または Cl で置換された環状基を含む塩を含む。
式中、q は0 〜 5、例えば、0、1 または 2 であり、各 T は独立的に、水素、ハロゲン (例えば、F または Cl)、-SiMe3、-R13、-OR13、-COR13、-CH2R13 または -O2CR13 である。構造 (D) および (E) のいくつかの実施態様において、T は、フェニル基の 4-位にあり、-R13、-OR13、-COR13、-CH2R13 または O2CR13 であり、R13 は C1-C10 アルキルであり、特に C1-C6 アルキルである。1サブクラスにおいて、T は -R13 または -OR13 であり、例えば、f および g は各々独立的に 0、1、2 または 3 であり、このサブクラスのある側鎖基において T は -R12OR13 であり、R13 は H である。
ボロン酸はトロンビン についての Ki が約 100 nM 以下、例えば約 20 nM 以下であり得る。
X はN末端アミノ基に結合している部分であって、NH2 を形成するための H であり得る。X の同定は重要でなく、上記の特定の X 部分であり得る。一例として、ベンジルオキシカルボニルであり得る。
例示的な X 基は、 (2-ピラジン) カルボニル、(2-ピラジン) スルホニルおよび特にベンジルオキシカルボニルである。
aa2 は 4 〜 6員環をもつイミノ酸残基である。
式中、R11 は -CH2-、CH2-CH2-、-S-CH2- または −CH2-CH2-CH2-であり、環が 5 または 6-員のとき、これらの基は1以上の -CH2- 基で 1 〜 3 C1-C3 アルキル基により置換されており、例えば R11 基 -S-C(CH3)2- を形成する、これらのイミノ酸のうち、アゼチジン-2-カルボン酸、特に (s)-アゼチジン-2-カルボン酸およびさらに特にプロリンが例である。
1. 金属、とりわけ1価金属(アルカリ金属とも言いうる)の塩;
2. 強い有機窒素含有の化合物の塩、この化合物は下記を含む:
2A. グアニジンおよびその類似体の塩
2B. 例として (i) アミノ糖および (ii) 他のアミンを含む強い塩基性アミンの塩。
上記の塩について、特に例示はアルカリ金属、特に Na および Li である。また例示はアミノ糖である。
式中、Yn+ は強い塩基から取得可能な薬学的に許容されるカチオンであり、aa1、aa2、X および R1 は上記に定義のとおりである。R1 が別の R9 基で置換された産物を含む。
[Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)(O-)]M+
式中、 M+ は1価カチオン、特にアルカリ金属カチオンを示す。すぐにわかるように、上記の表示は産物の概念的な表示であって、その観測される化学量は文言どおりでなく厳密には 1:1 でない。上記式において、三方晶的に表示のボロネートは、常に三方晶、四面体または混合の三方晶/四面体であるボロネートを表す。
(i) (a) 式 (VIII) の酸:X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2、うち X は H またはアミノ保護基、特に Cbz、の酸、および (b) そのボロネートアニオンから選択される種;ならびに
(ii) 該種と組み合わされて価 n を有するイオン、この種および該イオンは、概念的種:イオンの化学量が n:1 に一致する化学量を持つ。1クラスの塩において、V は 1 である。
1. 1価金属、特にアルカリ金属の塩
適当なアルカリ金属には、リチウム、ナトリウムおよびカリウムがある。これらのすべてがかなり溶性である。リチウムおよびナトリウムはその高い溶解性からして例証的である。リチウムおよび特にナトリウムの塩はカリウムに比して驚くべき高い溶解性をもつ。ナトリウムが多くの場合最も使用される。アルカリ金属の混合物を含有する塩は本発明に包含される。
式中、M+ はアルカリ金属イオンであり、aa1、aa2、X および R1 は上記の定義のとおりであり、塩はボロネート基のヒドロキシ基が塩の形態 (好ましくは、他の同様の M+ 基と) およびかかる塩の混合物である。R1 が他の R9 基で置換されたものも含む。
本発明は、上記で定義のペプチドボロン酸と強い有機塩基との反応により(により取得される産物の特質をもつ)取得可能な産物を含む。有機塩基の好ましい2クラスについて下記のセクション 2A および 2B で述べる。特に好ましいのは酸塩 (2ボロン性 −OH 基が脱プロトン化されている) である。最も普通に、この塩は単一型の有機対イオンを含有するが (痕跡の汚染物を無視する)、本発明は、有機対イオンの混合物を含有する塩を包含する;1サブクラスにおいて、異なる対イオンがすべて、下記のセクション 2A ファミリーに入るか、または場合により下記のセクション 2B ファミリーになる。他のサブクラスにおいて、この塩は、同じファミリー (2A または 2B) にすべてが由来しない有機対イオンの混合物を含む。
グアニジノ化合物 (グアニジン) は、原則的にグアニジノもしくは置換グアニジノ基を有する溶性で薬学的に許容される化合物、または置換もしくは非置換のグアニジン類似体であり得る。適当な置換基には、アリール (例えば、フェニル)、アルキルまたはエーテルもしくはチオエーテル結合で遮断されたアルキルがあり、 これらのアルキルは、典型的には1 〜 6、特にメチルまたはエチルの場合のように 1、2、3 または 4 炭素原子を含有する。グアニジノ基は、例えば末端窒素上に1、2、3 または 4 の置換基をもち得るが、通常は 1 または 2 置換基をもつ。1クラスのグアニジンはモノアルキル化され、他のクラスはジアルキルされている。グアニジン類似体の例としてチオグアニジンおよび 2-アミノピリジンがある。非置換グアニジノ基を有する化合物、例えばグアニジンおよびアルギニンは1つの特定のクラスを形成する。
本発明は、グアニジン類の混合物を含有する塩を包含する。
式中、n は 1 〜 6、例えば少なくとも 2、例えば 3 以上であり、多くの場合 5 を超えない。特に、n は 3、4 または 5 である。R2 は H または カルボキシラートもしくは誘導カルボキシラートであり、例えば、エステル (例えば、C1-C4 アルキルエステル) またはアミドを形成する。R3 は H、C1-C4 アルキルまたは天然もしくは非天然のアミノ酸 (例えばチロシン) の残基である。式 (IV) の化合物は通常 L-配置である。式 (IV) の化合物はアルギニン (n=3、R2=カルボキシル、R3=H) およびアルギニン誘導体または類似体である。
式中、aa1、aa2、X および R1 は上記の定義のとおりであり、G+ はグアニジノ基を含む薬学的に許容される有機化合物またはその類似体のプロトン化形態ならびに塩であり、うち、ボロネート基の両ヒドロキシ基は塩の形態 (好ましくは、他の類似の G+ 基と) およびかかる塩の混合物である。R1 が他の R9 基で置換された産物も含む。
本発明は、上記に定義されたペプチドボロン酸とアミンである強い有機塩基との反応により取得可能な産物 (反応により得られた産物の特質をもつ産物) を含む。このアミンは原則的に溶性で薬学的に許容されるアミンである。
式中、aa1、aa2、X および R1 は上記の定義のとおりであり、A+ は薬学的に許容されるプロトン化形態ならびに塩であり、うち、ボロネート基の両ヒドロキシ基は塩の形態 (好ましくは、他の類似の G+ 基と) およびかかる塩の混合物である。1クラスのかかる産物において、A+ は下記のセクション 2B(i) に記載されるアミンのプロトン化形態であり、他のクラスにおいて、A+ は下記のセクション 2B(ii) に記載されるアミンのプロトン化形態である。R1 が他の R9 基で置換された産物も含む。
アミノ糖の同定は本発明において重要でない。好ましいアミノ糖には、開環の糖、特にグルカミンがある。環状アミノ糖も有用である。1クラスのアミノ糖は N-非置換であり他のクラスは、好ましくは1または2の N-置換基 (例えば、1) により置換されている。適当な置換基は、例えば、限定でないが、1 〜 12 の炭素原子を含有するヒドロカルビル基である。この置換基はアルキルもしくはアリール部分または両者を含みうる。例示的置換基は、C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7 および C8 アルキル基、特にメチルおよびエチルであり、なかでもメチルが好ましい。データによると、アミノ糖、特に N-メチル-D-グルカミンが驚くべき高い溶解性である。
他の適当なアミンには、側鎖がアミノ基で置換されたアミノ酸 (天然または非天然の)、特にリシンがある。
式中、n、R2 および R3 は式 (IV) について定義されたものである。式 (VI) の化合物は通常 L-配置である。式 (VI) の化合物はリシン (n=4;R2=カルボキシル;R3=H) およびリシン誘導体または類似体である。最も好ましいアミンは L-リシンである。
固体状態の塩は溶媒、例えば水を含有しうる。1クラスの産物は塩が基本的に無水である。塩が水和物であるクラスも含まれる。
開示の塩はトロンビン阻害剤である。従って、トロンビンを阻害するのに有用である。従って、例えば、心筋梗塞の二次事象の治療および予防において、止血を制御するため、特に凝固を阻害するための能力を有する化合物が提供される。 化合物の医学的使用には、予防 (血栓症の処置および血栓症の発症を防ぐことを含む) および治療 (血栓症の再発症または二次的血栓性事象を防ぐことを含む) がある。
開示の化合物で治療または予防しうる静脈血栓塞栓症の例として、静脈の閉塞、肺動脈の閉塞 (肺塞栓症)、深静脈血栓症、癌および癌化学療法に関連する血栓症、タンパク質 C 欠乏、タンパク質 S 欠乏、抗トロンビン III 欠乏および因子 V ライデンなどの親血栓性疾患をもつ血栓症、ならびに全身性紅斑性狼瘡 (炎症性複合組織疾患) などの獲得親血栓性障害からの血栓症がある。また、静脈血栓塞栓症について、開示の化合物は内在カテーテルの開通性を保持するのに有用である。
血液透析を要するか要しない末期腎疾患の患者における心臓血管事象 (死、心筋梗塞など) の予防。
内在のカテーテルを介して化学療法を受けている患者における静脈血栓塞栓性事象の予防。
静脈血栓塞栓性事象の予防。
アセチルサリチル酸、血栓溶解剤 (例えば下記参照) との併用における急性心筋梗塞の患者の処置。
ひとつの方法において、開示の産物は、血液透析の患者に、WO 00/41715 で他のトロンビン阻害剤について記載されているように、産物を透析液中に提供して使用する。従って、開示は、開示の産物を含む透析液および透析濃縮液、ならびに低分子量のトロンビン阻害剤を含有する透析液の使用を含む透析処置を必要とする患者の透析による処置方法を含む。また、開示の抗血栓性産物を透析液中に提供する、患者の透析による処置のための医薬の製造における開示の抗血栓性産物の使用を含む。
本明細書に記載の塩は、血小板凝固促進活性を阻害するのに有用であると考える。本発明は、動脈血栓症またはそのおそれのある哺乳動物、特にヒト患者に、本明細書に記載のボロン酸の塩を投与することにより血小板凝固促進活性を阻害する方法を提供する。また、血小板凝固促進活性を阻害するための医薬の製造における使用を提供する。
従って、本発明は、上記の障害の処置のために予防的または治療的に記載された選択性トロンビン阻害剤 (有機ボロン酸塩) の使用ならびにその医薬製剤における使用および医薬製剤の製造を含む。
塩は個体に投与して、例えば、薬剤が抗血栓形成活性を有する場合、抗血栓形成効果を得ることができる。ヒトなどの大動物の場合、化合物を単独で、あるいは薬学的に許容される希釈剤、賦形剤または担体と併せて投与できる。用語 “薬学的に許容される” はヒトおよび動物を目的とする受容性を含み、とりわけヒト医薬的使用が好ましい。経口投与の場合、化合物を酸性胃酸と開示の塩が接触するのを防ぐ形態、開示の塩の放出が十二指腸に達するまで防止される腸溶製剤などの形態で投与するのが好ましい。
活性化合物は、単回用量、多回用量または持続放出製剤であり得る。
1.ペプチド/ペプチドミメティックの合成
例えば、Cbz-D-Phe-Pro-BoroMpg-Oピナコールを含むボロペプチドの合成は、当技術分野で周知であり、Claeson et al (US 5574014 など) および Kakkar et al (WO 92/07869 および US 5648338 を含むファミリーメンバー) に記載されている。また、Elgendy et al Adv. Exp. Med. Biol. (USA) 340:173-178, 1993; Claeson, G. et al Biochem.J. 290:309-312, 1993; Deadman et al J. Enzyme Inhibition 9:29-41, 1995, および Deadman et al J. Med. Chem. 38:1511-1522, 1995 にも記載されている。
Cbz-(R)-Phe-Pro-BoroMpg-Oピナコールなどのペプチドボロン酸エステルを加水分解して、対応する酸をつくり得る。
ジアルカノールアミンのアルキル基は、好ましくは 1、2、3 または 4 炭素原子を持ち、アルキル基が同一または相違であり得る。ジアルカノールアミンの1例はジエタノールアミンである。ジエタノールアミン/ボロン酸の反応産物は水中室温で加水分解し、加水分解の速度は酸または塩基の添加で促進される。
水性酸は、好ましくは pH 1 程度の強無機酸、例えば、塩酸である。
酸との反応後、反応混合物を適当に、例えば NH4Cl などの緩和な塩基で洗う。
1. 選択されたペプチドボロン酸のピナコールまたはピナンジオールエステルをジエチルエーテルに溶解する。
2. ジエタノールアミンを加え、混合物を 40 ℃ で還流する。
3. 沈殿した産物をとり(ろ過)、ジエチルエーテルまたはアルコール以外の他の極性有機溶媒で (通常数回) 洗い、乾燥する (例えば、蒸発減圧下)。
4. 乾燥産物をアルコール以外の他の極性有機溶媒、例えば、CHCl3 に溶解する。水性の酸または塩基、例えば塩酸 (pH 1) を加え、混合物を、例えば 約 1 時間室温で攪拌する。
5. 有機層をとり、NH4Cl 液で洗う。
6. 有機溶媒を留去し、残渣の固体産物を乾燥する。
(i) 1種の式 (XII):
式中、X は H またはアミノ保護基であり、ホウ素原子は任意に追加的に窒素原子で配位され、末端酸素の価はオープンであり (これらは第2共有結合につながり、−O- としてイオン化され、またはいくつかの他の中間体などの価を有し得る);そしてそれとの結合関係にある
ジオールアミンと溶性形態の有機ボロン酸との反応は、高い温度、例えば還流下に適切に実施できる。
エーテル中での溶解形態で有機ボロン酸、例えば、式 (III) の化合物を準備し;
エーテル中で溶性形態の溶液が形成し;
この溶液をジアルカノールアミンと組み合わせて、ジアルカノールアミンを溶性形態の有機ボロン酸と反応せしめると、不溶性の沈殿物が形成し;
この沈殿物を回収する。
上記の2章で記載した方法からの酸は、酸の塩に多価金属で変換し、ついでその塩を経口投与形態の医薬組成物に製剤できる。
一般的に、塩の調製は、関連のペプチドボロン酸を所望の塩の形成に適当な強い塩基と接触せしめることによる。金属塩の場合、水酸化金属は適当な塩基であるが (あるいは、例えば、金属カルボナートを用いる)、しばしば酸と関連金属アルコキシド (例えば、メトキシド) との接触がさらに便利である。この目的に、対応のアルカノールが適当な溶媒である。有機塩基との塩の調製は、ペプチドボロン酸を有機塩基自体と接触せしめることによりなし得る。例示的な塩として酸塩 (1 BOH プロトン置換) があり、1価カチオンとの酸塩をつくるために、酸と塩基とを実質的に当量で適当に反応せしめる。一般的に、従って、通常の酸:塩基のモル比は実質的に n:1 であり、n は塩基のカチオン価である。
一般的に、塩の精製での使用に好ましい溶媒は酢酸エチルまたは THF、さらに他の有機溶媒である。
Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00g、38.1mM) をアセトニトリル (200ml) に室温で攪拌して溶解する。この液に必要な塩基を蒸留水 (190ml) 溶液中で加える。塩基は1価カチオンにつき 0.2M 液として加える。得られる澄明液を、例えば通常の時間、放置するか攪拌する。いずれの場合も1−2時間である。反応を典型的には周囲の温度 (例えば、15-30 ℃、例えば 15 〜 25 ℃) で実施しうるが、あるいは温度を上げることもできる (例えば、30 ℃、40 ℃または 50 ℃まで)。ついで反応混合物を 37 ℃を超えない温度で減圧下蒸発乾固すると、典型的には白色のもろい固体または油状/べたつく液体を得る。この油状/べたつく液体を必要な最少量の蒸留水 (200ml から 4L) に、典型的には加温し (例えば、30-40 ℃まで)、通常 2 時間までで再溶解する。溶液を適当な濾紙でろ過し再び 37 ℃を超えない溶液温度で蒸発乾固し、凍結乾燥する。得られた産物を一夜減圧で乾燥すると、通常白色のもろい固体を得る。もし、産物が油状またはべたつく固体であると、それを酢酸エチルに溶解し、蒸発乾固し、白色固体としての産物をつくる。白色固体は、典型的には粗い無定形の粉末である。
同様に、酸は通常無菌でありおよび/または医薬用途に受容されるものである。開示のひとつの態様は、無菌でありおよび/または医薬用途に受容されるものの組成物にあり、式 (I) のペプチド ボロン酸を含む。かかる組成物は、粉末形態または溶液や分散液などの液体形態であり得る。
X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 (VIII)
式中、X は H (NH2 を形成) またはアミノ保護基である。
ペプチドボロン酸エステルまたは合成中間体アミノボロネートの立体異性体は、例えば、既知の方法でも分割しうる。特に、ボロン酸エステルの立体異性体は HPLC で分割し得る。
実施例1−3および33は前置き的な説明である。
装置
下記の実施例1−3および33の操作において、標準的な実験室用ガラス器具および空気に敏感な試薬を取り扱い移すのに適当な特殊な装置を用いた。
すべてのガラス器具を 140-160 ℃に少なくとも 4 時間暖めてから使用し、ついで乾燥器中で、または乾燥窒素気流で熱を追い出して冷やした。
実施例1−3および33の操作において使用される有機溶媒はすべて乾燥されている。適当に、使用の前にナトリウム線で乾燥する。
実施例1−3および33の操作の乾燥において、産物の乾燥 (有機溶媒についての乾燥を含む) を乾燥時の重量損失で試験する。下記の操作を行って乾燥時の損失を測定した。サンプルを減圧乾燥機に入れ、40 ℃、100 mbar で 2 時間乾燥した。乾燥時の重量低下が出発物質の全重量の 0.5% 未満になったときに、産物が乾燥されていると考える。
LDA = リチウム・ジイソプロピルアミド
LiHMDS = リチウム・ヘキサメチルジシラザン、リチウム・ビス (トリメチルシリル) アミドともいう
TRI 50D の合成
工程1: Z-DIPIN B
操作 A
17.8 g (732.5 mmole) マグネシウム・ターニング、0.1 g (0.4 mmole) ヨウ素および 127 ml 乾燥 テトラヒドロフランを入れ加熱還流する。ついで、66 g (608 mmole) 1-クロロ-3-メトキシプロパンの 185 ml 乾燥テトラヒドロフランの溶液 15 ml を加え、激しい反応が始まるまで加熱還流する。最初の発熱が終わった後、1-クロロ-3-メトキシプロパン液を徐々に加え、すべてのマグネシウムが消費されるまで、緩やかな還流を維持する。反応の終了後に反応混合物を周囲温度にまで冷やし、徐々に 64.4 g (620 mmole) トリメチルボラートの 95 ml 乾燥テトラヒドロフランに加える;後者の液体を 0 ℃以下に冷やし、もし反応中に熱くなると、それに反応混合物を十分徐々に加えて、この液体の温度を- 65 ℃以下に保持する。完全な添加で、反応混合物を約 0 ℃まで暖め、さらに 60 分間攪拌する。22.4 ml 硫酸の 400 ml 水溶液を温度 20 ℃以下に保つように徐々に加える。放置し、層を分ける。水層を3回 200 ml tert.-ブチルメチルエーテルで洗う。合わせた有機層を放置し、この液体から分離した水を除く。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する。蒸発残渣を沈殿固体からろ過し、濾液を 175 ml トルエンに溶解する。34.8 g (292 mmole) ピナコールをこの液体に入れ、周囲温度で 10 時間以上攪拌する。液体を蒸発乾固し、475 ml n-ヘプタンに溶解し、3回 290 ml 炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で洗う。n-ヘプタン液を蒸発乾固し、蒸発残基を蒸留し、Bp 40-50 ℃、0.1-0.5 mbar のフラクションを回収する。
沸点:40-50 ℃/ 0.1-0.5 mbar
収量:40.9 g (70%) Z-DIPIN B (油状)
17.8 g (732.5 mmole) マグネシウム・ターニング、0.1 g (0.4 mmole) ヨウ素および 127 ml 乾燥 テトラヒドロフランを入れ加熱還流する。ついで、66 g (608 mmole) 1-クロロ-3-メトキシプロパンの 185 ml 乾燥テトラヒドロフランの溶液 15 ml を加え、激しい反応が始まるまで加熱還流する。最初の発熱が終わった後、1-クロロ-3-メトキシプロパン液を徐々に加え、緩やかな還流を維持する。反応の終了後に反応混合物を周囲温度にまで冷やし、徐々に 64.4 g (620 mmole) トリメチルボラート の 95 ml 乾燥テトラヒドロフランに加え、この液体の温度をマイナス65 ℃以下に保持する。完全な添加で、反応混合物を約 0 ℃まで暖め、さらに 60 分間攪拌する。22.4 ml 硫酸の 400 ml 水溶液を温度 20 ℃以下に保つように徐々に加える。有機溶媒を減圧蒸留で除去し、蒸発残渣の水溶液に 300 ml n-ヘプタンを入れ、34.8 g (292 mmole) ピナコールを加える。2層混合物を周囲温度で 2 時間以上攪拌する。層を放置した後、水層を分離する。300 ml n-ヘプタンを水溶液に入れ、2層混合物を周囲温度で 2 時間以上攪拌する。層を放置した後、水層を分離する。有機層を合わし、1回 200 ml 水で洗い、200 ml 炭酸水素ナトリウムの飽和液で、 200 ml 水でさらに2回洗う。ついで n-ヘプタン液を蒸発乾固し、蒸発残渣を蒸留し、Bp 40-50 ℃、0.1-0.5 mbar でフラクションを回収する。
沸点:40-50 ℃/ 0.1-0.5 mbar
収量:40.9 g (70-85%) Z-DIPIN B (油状)
16.6 g (164 mmole) ジイソプロピルアミンおよび 220 ml テトラヒドロフランを入れ、−30 〜 −40 ℃に冷やした。この溶液に41.8 g (163 mmole) n-ブチルリチウムの 25% n-ヘプタンを加え、0 〜 −5 ℃で1時間攪拌する。この新鮮なリチウムジイソプロピルアミドを −30 ℃に冷やし、27.9 g (139 mmole) Z-DIPIN B の120 ml テトラヒドロフランおよび 35.5 g (418 mmole) ジクロロメタンの液に温度 −60〜−75 ℃で加えた。液をこの温度で半時間攪拌し、480 ml (240 mmole) 0.5N 無水塩化亜鉛(II) のテトラヒドロフラン液または32.5 g (240 mmole) 無水固体の塩化亜鉛(II) を加える。 −65 ℃で1時間攪拌した後、反応混合物を周囲温度にまで暖め、さらに 16-18 時間攪拌する。反応混合物を蒸発乾固し (すなわち、溶媒が除去されるまで)、385 ml n-ヘプタンを加える。反応混合物を 150 ml 5% 硫酸、190 ml 飽和炭酸水素ナトリウムおよび 180 ml 飽和塩酸で洗う。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、蒸発乾固する (すなわち、溶媒が除去されるまで)。油状残渣を次ぎの工程に精製することなしに移す。
収量:19 g (55%) Z-DIPIN C
23.8 g (148 mmole) ヘキサメチルジシラザンの 400 ml テトラヒドロフラン液に -15 ℃で 34.7 g (136 mmole) n-ブチルリチウムの 25% n-ヘプタンを加え、1時間攪拌した。液を −55 ℃まで冷やし、30.6 g (123 mmole) Z-DIPIN C の 290 ml テトラヒドロフラン溶液および新たに調製したLiHMDS の 35 ml テトラヒドロフランを加えた。溶液を周囲温度まで暖め、12 時間攪拌した。反応混合物を蒸発乾固し、蒸発残渣を174 ml n-ヘプタンに溶解し、170 ml 水および 75 ml 飽和塩化ナトリウム液で洗った。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、完全に蒸発乾固した (すなわち、溶媒が除去されるまで)。油状残渣を 100 g n-ヘプタンに溶解した。この溶液を、さらなる乾燥なしに次の工程に用いる。
収量:32.2 g (70%) Z-DIPIN D
26.6 g (71 mmole) Z-DIPIN D の 82.6 g n-ヘプタン液を 60 ml n-ヘプタンで希釈し、 −60 ℃まで冷やし、10.5 g (285 mmole) 塩酸を入れる。ついで、反応混合物を蒸発せしめ、窒素を導入する。その間に温度が約20 ℃の増加で周囲温度となる。溶媒を油状沈殿物から除き、数回 60 ml 新鮮な n-ヘプタンで置き換える。油状残渣を 60 ml テトラヒドロフランに溶解する (溶液 A)。
収量: 29.9 g (80%) Z-DIPIN
TRI 50D の合成 (TRI 50C のジエタノールアミン・アダクツ)
本実施例で使用する出発材料は、実施例1で得られた TRI 50b (“Z-DIPIN”) の溶液である。この溶液をさらに精製することなしに TRI 50d の合成に供する。Z-DIPIN の t-BME 液 (7.0 g (11.5 mmole) (R,S,R) TRI50b を含有、Z-DIPIN のHPLC に基づき計算) を蒸発乾固し、蒸発残渣を 80 ml ジエチルエーテルに溶解する。1.51 g (14.4 mmole) ジエタノールアミンを加え、混合物を少なくとも10 時間加熱還流すると、その間に産物が沈殿する。懸濁液を 5-10 ℃まで冷やし、ろ過し、ろ過残渣をジエチルエーテルで洗う。
収量: 5.5 g (80%) Tri50d
融点: 140-145℃
TRI50C のナトリウム塩の調製
実施例2の1.5 kg (2.5 mole) TRI50d を 10.5 L ジクロロメタンに溶解する。11 L 2% 塩酸を加え、混合物を最大 30 分間 (任意的に約 20 分間) 室温で攪拌する。沈殿物が有機層に形成する。攪拌後、その層を放置し、分離する。水層を2回 2.2 L ジクロロメタンで洗う。合わせた有機層を625 g 塩化アンモニウムの 2.25 L 水溶液で洗う。(塩化アンモニウムは水性抽出物のpHを約 pH 1-2 から約 pH 4-5 の範囲内に緩衝する。強い酸性状態がペプチド結合を開裂するかもしれないので)。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濾液を蒸発乾固する。遊離ボロン酸のアッセイを行い (実施例28の RP HPLC 法を最大 30 分間 (任意に約 20 分間) 室温で)、酸から塩への変換のための溶媒および塩基の量を計算する。2.5 mol の遊離酸を得ると、蒸発残渣を 5 L アセトニトリルに溶解し、100 g (2.5 mole) 水酸化ナトリウム液を 5% の 2.2 L 水溶液として加える。溶液を2時間、周囲温度 (すなわち 15-30 ℃、最適は室温) 攪拌し、ついで 35℃を超えない温度で減圧(約 10 mmHg) 蒸発せしめる。蒸発残渣を繰り返し 3.5 L 新鮮なアセトニトリルに溶解し、蒸発乾固し、痕跡の水を除く。蒸発残渣が乾燥されると、それを 3 L アセトニトリル (あるいは 6 L THF) に溶解し、徐々に 32 L n-ヘプタンと 32 L ジエチルエーテルの混合物に加える。添加は、産物が塊になったり、固着するのを避けるのに十分ゆっくりと行い、30 分間以上をかけて実施する。沈殿した産物を濾取し、n-ヘプタンで洗い、減圧下で最初の温度約 10 ℃、ついで約 35 ℃まで温度を上げて乾燥まで処理する。
収量: 1.0 kg (70%) Tri50c ナトリウム塩
TRI 50B の TRI 50C への別の変換法
ここで記載の合成操作および続く合成例は、一般的に窒素下でなされ、市販の乾燥溶媒を使用する。
2. 約 54 ml ジエタノールアミンを加え (1:1 全TRI 50b 含量を有する化学量)、混合物を 40 ℃で還流した。
3. 沈殿した産物を取り出し、数回ジエチルエーテルで洗い、乾燥した。
4. 乾燥した産物を CHCl3 に溶解し、塩酸 (pH 1) を加え、混合物を約1時間室温で攪拌した。
5. 有機層を取り出し、NH4Cl 液で洗った。
6. 有機溶媒を留去し、残渣固体の産物を乾燥した。
典型的収量:約 230 g
TRI50C のリチウム塩の調製
実施例4の方法で得られたCbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00g、38.1mM) を室温で攪拌しながらアセトニトリル (200ml) に溶解する。この溶液に LiOH を 0.2M 蒸留水液 (190ml)として加える。得られる澄明の溶液を 2 時間室温で攪拌し、37 ℃を超えない温度で蒸発乾固する。得られる油状/べたつく液を、20 分間緩やかに加熱して必要な 500ml 蒸留水に再び溶解する。溶液を濾紙でろ過し、再び37 ℃を超えない溶液温度で蒸発乾固する。 得られた産物を一夜減圧下乾燥すると、通常白色 もろい 固体を得る。
塩を一定重量までシリカで減圧下乾燥した (72 h)。
収量 17.89g
TRI50C リチウム塩の UV/可視スペクトル
実施例5の操作から得られた塩のUV/可視スペクトルを蒸留水中で 20 ℃で 190nm から 400nm で記録した。塩は λmax が 210 および 258nm であった。乾燥塩の重量を、吸光係数の計算のために測定した。λmax 258nm を使用した。
A = εcl、A は吸光度
C は濃度
l は UV 細胞の経路長
ε は吸光係数
吸光係数:451
TRI50C リチウム塩の水溶性
本実施例に使用する塩は、実施例5に記載の改変法を用いてつくった。改変法は出発物質として 100mg の TRI 50c を使用することが異なり、水に再溶解した産物を凍結乾燥し、0.2μm ろ過を行った。塩は約 85% の R、S、R 異性体を含有する。
25mg/ml で溶解したときの溶解性:43mM (23 mg/ml)
50mg/mlで溶解したときの溶解性:81mM (43 mg/ml)
TRI50C ナトリウム塩 (TGN 255) の調製
実施例4の方法により得られたCbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00g、38.1mM) を室温で攪拌しながらアセトニトリル (200ml) に溶解する。この溶液に NaOH を 0.2M 蒸留水液 (190ml)として加える。得られる澄明の溶液を 2 時間室温で攪拌し、37 ℃を超えない温度で蒸発乾固する。得られる油状/べたつく液を、15-20分間緩やかに加熱して必要な 500ml 蒸留水に再び溶解する。溶液を濾紙でろ過し、再び37 ℃を超えない溶液温度で蒸発乾固する。 得られた産物を一夜減圧下乾燥すると、通常、白色もろい固体を得る。産物は、残渣の水のために油状またはべたつく固体として存在し、これを酢酸エチルに溶解し、蒸発乾固すると、産物を白色固体として得る。
塩を一定重量までシリカで減圧下乾燥した (72 h)。
収量:50% 以上
TRI50C ナトリウム塩の UV/可視スペクトル
実施例8の操作から得られた塩のUV/可視スペクトルを蒸留水中で 20 ℃で 190nm から 400nm で記録した。TRI50C および塩は λmax が 210 および 258nm であった。乾燥塩の重量を、吸光係数の計算のために測定した。λmax 258nm を使用した。
A = εcl、A は吸光度
C は濃度
l は UV 細胞の経路長
ε は吸光係数
吸光係数:415
TRI50C ナトリウム塩の水溶性
本実施例に使用する塩は、実施例8に記載の改変法を用いてつくった。改変法は出発物質として 100mg の TRI 50c を使用することが異なり、水に再溶解した産物を凍結乾燥し、0.2μm ろ過を行った。塩は約 85% の R、S、R 異性体を含有する。
25mg/ml で溶解したときの溶解性:44mM (25 mg/ml)
50mg/mlで溶解したときの溶解性:90mM (50 mg/ml)
TRI50C カリウム塩の調製
実施例4の方法により得られたCbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00g、38.1mM) を室温で攪拌しながらアセトニトリル (200ml) に溶解する。この溶液に KOH を 0.2M 蒸留水液 (190ml)として加える。得られる澄明の溶液を 2 時間室温で攪拌し、37 ℃を超えない温度で蒸発乾固する。得られる油状/べたつく液を、1L 蒸留水に 37 ℃まで約 2 時間加熱し再び溶解する。溶液を濾紙でろ過し、再び37 ℃を超えない溶液温度で蒸発乾固する。 得られた産物を一夜減圧下乾燥すると、通常白色もろい固体を得る。
収量:14.45 mg
塩を一定重量までシリカで減圧下乾燥した (72 h)。
TRI50C カリウム塩の UV/可視スペクトル
実施例11の操作から得られた塩のUV/可視スペクトルを蒸留水中で 20 ℃で 190nm から 400nm で記録した。TRI50C および塩は λmax が 210 および 258nm であった。乾燥塩の重量を、吸光係数の計算のために測定した。λmax 258nm を使用した。
A = εcl、A は吸光度
C は濃度
l は UV 細胞の経路長
ε は吸光係数
吸光係数:438
TRI50C カリウム塩の水溶性
本実施例に使用する塩は、実施例11に記載の改変法を用いてつくった。改変法は出発物質として 100mg の TRI 50c を使用することが異なり、水に再溶解した産物を凍結乾燥し、0.2μm ろ過を行った。塩は約 85% の R、S、R 異性体を含有する。
25mg/ml で溶解したときの溶解性:29mM (16 mg/ml)
TRI50C 亜鉛塩の調製
水酸化亜鉛の相対的溶解性は、実施例5の操作を用いる対応の TRI 50c 塩をつくるのにその水酸化物を用いると、均質の塩を形成しなかった。従って、新しい方法を開発して、本実施例および次の実施例に記載のように、亜鉛塩をつくった。
FTIR (KBr disc) νmax (cm-1) 3291.1, 3062.7, 3031.1, 2932.9, 2875.7, 2346.0, 1956.2, 1711.8, 1647.6, 1536.0, 1498.2, 1452.1, 1392.4, 1343.1, 1253.8, 1116.8, 1084.3, 1027.7, 916.0, 887.6, 748.6, 699.4, 595.5, 506.5.
TRI50C アルギニン塩の調製
実施例4の方法により得られたCbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00g、38.1mM) を室温で攪拌しながらアセトニトリル (200ml) に溶解する。この溶液にアルギニンを 0.2M 蒸留水液 (190ml)として加える。得られる澄明の溶液を 2 時間室温で攪拌し、37 ℃を超えない温度で蒸発乾固する。得られる油状/べたつく液を、2L 蒸留水に 37 ℃まで約 2 時間加熱し再び溶解する。溶液を濾紙でろ過し、再び37 ℃を超えない溶液温度で蒸発乾固する。 得られた産物を一夜減圧下乾燥すると、通常白色もろい固体を得る。
塩を一定重量までシリカで減圧下乾燥した (72 h)。
収量:10.54 mg
TRI50C アルギニン塩の UV/可視スペクトル
実施例15の操作から得られた塩のUV/可視スペクトルを蒸留水中で 20 ℃で 190nm から 400nm で記録した。TRI50C および塩は λmax が 210 および 258nm であった。乾燥塩の重量を、吸光係数の計算のために測定した。λmax 258nm を使用した。
A = εcl、A は吸光度
C は濃度
l は UV 細胞の経路長
ε は吸光係数
吸光係数:406
TRI50C アルギニン塩の水溶性
本実施例に使用する塩は、実施例15に記載の改変法を用いてつくった。改変法は出発物質として 100mg の TRI 50c を使用することが異なり、水に再溶解した産物を凍結乾燥し、0.2μm ろ過を行った。塩は約 85% の R、S、R 異性体を含有する。
25mg/ml で溶解したときの溶解性:14mM (10 mg/ml)
TRI50C リシン塩の調製
実施例4の方法により得られたCbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00g、38.1mM) を室温で攪拌しながらアセトニトリル (200ml) に溶解する。この溶液にL-リシンを 0.2M 蒸留水液 (190ml)として加える。得られる澄明の溶液を 2 時間室温で攪拌し、37 ℃を超えない温度で蒸発乾固する。得られる油状/べたつく液を、3L 蒸留水に 37 ℃まで約 2 時間加熱し再び溶解する。溶液を濾紙でろ過し、再び37 ℃を超えない溶液温度で蒸発乾固する。 得られた産物を一夜減圧下乾燥すると、通常白色もろい固体を得る。産物は油状/べたつく固体として存在することがある(残渣の水による)。その場合、酢酸エチルに溶解し、蒸発乾固して、白色固体として産物を得る。
塩を一定重量までシリカで減圧下乾燥した (72 h)。
収量:17.89 mg
TRI50C リシン塩の UV/可視スペクトル
実施例18の操作から得られた塩のUV/可視スペクトルを蒸留水中で 20 ℃で 190nm から 400nm で記録した。TRI50C および塩は λmax が 210 および 258nm であった。乾燥塩の重量を、吸光係数の計算のために測定した。λmax 258nm を使用した。
A = εcl、A は吸光度
C は濃度
l は UV 細胞の経路長
ε は吸光係数
吸光係数:437
TRI50C リシン塩の水溶性
本実施例に使用する塩は、実施例18に記載の改変法を用いてつくった。改変法は出発物質として 100mg の TRI 50c を使用することが異なり、水に再溶解した産物を凍結乾燥し、0.2μm ろ過を行った。塩は約 85% の R、S、R 異性体を含有する。.
25mg/ml で溶解したときの溶解性:13mM (8.6 mg/ml)
TRI50C の N-メチル-D-グルカミン塩の調製
実施例4の方法により得られたCbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00g、38.1mM) を室温で攪拌しながらアセトニトリル (200ml) に溶解する。この溶液にN-メチル-D-グルカミンを 0.2M 蒸留水液 (190ml)として加える。得られる澄明の溶液を 2 時間室温で攪拌し、37 ℃を超えない温度で蒸発乾固する。得られる油状/べたつく液を、500ml蒸留水に 37 ℃まで約 20 分間加熱し再び溶解する。溶液を濾紙でろ過し、再び37 ℃を超えない溶液温度で蒸発乾固する。 得られた産物を一夜減圧下乾燥すると、通常白色もろい固体を得る。
塩を一定重量までシリカで減圧下乾燥した (72 h)。
収量:21.31 mg
TRI50C のN-メチル-D-グルカミン塩の UV/可視スペクトル
実施例21の操作から得られた塩のUV/可視スペクトルを蒸留水中で 20 ℃で 190nm から 400nm で記録した。TRI50C および塩は λmax が 210 および 258nm であった。乾燥塩の重量を、吸光係数の計算のために測定した。λmax 258nm を使用した。
A = εcl、A は吸光度
C は濃度
l は UV 細胞の経路長
ε は吸光係数
吸光係数:433
TRI50C の N-メチル-D-グルカミン塩の水溶性
本実施例に使用する塩は、実施例21に記載の改変法を用いてつくった。改変法は出発物質として 100mg の TRI 50c を使用することが異なり、水に再溶解した産物を凍結乾燥し、0.2μm ろ過を行った。塩は約 85% の R、S、R 異性体を含有する。
25mg/ml で溶解したときの溶解性:35mM (25 mg/ml)
50mg/mlで溶解したときの溶解性:70mM (50 mg/ml)
TRI50Cのアルギニン塩の別法による調製
ややモル過剰の L-アルギニンを 0.2-0.3mmol TRI50c の酢酸エチル液に加えると、アルギニン塩が簡単に形成する。溶媒を1時間後に蒸発せしめ、残渣を2回ヘキサンで洗って、過剰のアルギニンを除去する。
TRI50Cの溶解性
実施例5の操作で得られた TRI 50c のUV/可視スペクトルおよび溶解性を、塩について上記のようにして得た。TRI50c の溶解性は、50mg/ml で溶解したとき、8mM (4mg/ml)であった。
FTIR (KBr disc) νmax (cm-1) 3331.3, 3031.4, 2935.3, 2876.9, 2341.9, 1956.1, 1711.6, 1639.9, 1534.3, 1498.1, 1453.0, 1255.3, 1115.3, 1084.6, 1027.6, 917.3, 748.9, 699.6, 594.9, 504.5, 467.8.
(R,S,R) TRI 50Cのナトリウム塩および亜鉛塩についての分析
下記の塩を、ボロネート:金属の化学量 n:1、うち n は金属の価、を用い、実施例10に記載の塩の調製に用いたものより高いキラル純度の (R,S,R) TRI 50c を使用して調製した。
ナトリウム塩および亜鉛塩は、それぞれ1金属イオン対1分子の TRI 50c および1金属イオン対2分子のTRI 50c の化学量でもって調製した。ナトリウム塩にみられる価は、この 1:1 化学量で計算したものに近く適合する。亜鉛塩については、過剰の亜鉛が見られた。しかし、亜鉛塩は有意の割合の酸ボロネートを含む。
安定性
乾燥の前後における TRI 50c ならびにそのナトリウムおよびリシン塩についてのアッセイ
方法
TRI 50c ならびにその Na、Ca および Lys 塩を HPLC バイアルに秤量し、乾燥器中でリン酸ぺントオキシドとともに 1 週間保存した。サンプルの分析のために、5 mg の乾燥および非乾燥材料を秤量し 5 mL 量のフラスコにとり、1 mL アセトニトリルに溶解し、水を 5 mL まで注いだ。
この例によると、開示の塩、特にアルカリ金属塩などの金属塩は酸、特に TRI 50c よりも安定である。
安定性
この実施例は、TRI 50c および TRI 50c リシン塩の安定性について、腸溶性硬ゼラチンカプセルに充填して比較する。
注:
0) 与えられた条件での1.5 月保存、ついで分析までサンプルを室温で保存した。
1) カプセルをそれぞれの気象的条件でブリスターなしに保存。
2) 保存前のバッチの純度。
3) 保存されたバッチの純度 (カプセルから出し、ついでカプセル内容物を分析した)。
4) r.h. = 相対湿度。
リシン塩の純度に T0 および T1で有意差はなかった。
2.1. サンプルの調製
2.1.1. TRI 50c および塩
TRI 50c-標準物 (遊離酸) を乾燥器中でリン酸ぺントオキシドとともに2日間乾燥のために保存した。ついで参照の標準物をフラスコに秤量しアセトニトリルと水の混合物 (25/75 v/v %) に溶解した。得られた溶液 (ST 1A) のアリコートを表4の希釈シームに示すように水で希釈できた。
対応の気象的条件での各バッチの保存カプセルを取り、10 mg の内容物を 10 ml 容量のフラスコに秤量し、10 ml のアセトニトリル/水の混合物 (25/75 v/v%) に溶解した。これらの溶液を不純プロファイル分析および定量に供した。
定量および不純プロファイル分析を HPLC-PDA 法で行った。プロセス波長を 258 nm とした。
4.1. 装置およびソフトウエアー
オートサンプラー Waters Alliance 2795
ポンプ Waters Alliance 2795
カラムオーブン Waters Alliance 2795
指示 Waters 996 ダイオード・アレイ、抽出波長 258 nm
ソフトウエアー・バージョン Waters Millennium Release 4.0
分析カラム ID S71
材料 X-Terra(商標) MS C18、5μm
サプライアー Waters, Eschborn, ドイツ
大きさ 150 mm x 2.1 mm (長さ、内直径)
血小板凝固促進活性の TRI 50B 阻害
血小板凝固促進活性の増加が、プロトロンビンの活性の割合で、因子 Va の存在での因子 Xa により、トロンビンにより予め処理された血小板の追加において、トロンビン単独、コラーゲン単独またはトロンビンとコラーゲンの混合物により起きるのが観測できる。この性質は、表面からのミクロベシクルの同時的な放出とともに血小板の表面のアニオン性ホスホリピドが増加することによる。これは、基本的な生理反応であり、血小板の凝固促進活性生成能が低下している者 (Scott 徴候) で出血傾向が増加する。
洗った血小板を 1.15nM トロンビン、23μg/ml コラーゲンまたは同じ濃度の両者の混合物で 37℃で処理した。TRI 50b をアクチベーターの添加の 1 分前か、アクチベーターとのインキュベーション後直ちに加えた。血小板凝固促進活性を上記 (Goodwin C A et al, Biochem J. 1995 8, 308: 15-21) のように測定した。
TRI 50b は、洗浄血小板の ADP、コラーゲンまたはエピネフィリン誘発の凝集に対して作用を有さない。
ウサギの体外シャントモデル
説明
この方法は、血小板に富む血栓がつくられた動物モデルについて記載する。TRI 50b およびヘパリンの活性を比較する。
動物
NZW ウサギ (雄、2.5-3.5 kg) を用いた。動物に麻酔導入まで食餌と水を与えた。
動物に筋肉注射でフォンタン/フルアニソン (Hypnorm) 全0.15 ml で前処理した。全身麻酔をメトヘキシトン (10 mg/ml) で行い、気管内挿管を行った。麻酔を酸素/酸化窒素による導入のイソフルラン (1-2.0 %) で保持した。
動物を背面横に置き、外科処置のために腹部頸管領域をつくった。左頸動脈および右頸静脈を露出した。動脈に大 Portex(登録商標)カテーテル (黄ゲージ) を挿入し、適当な長さに切断した。静脈に Silastic(登録商標)カテーテルを挿入した。シャントは長さ 5 cm の '自動分析機' ラインc (紫/白色ゲージ) を含む。動脈側でのシャントへの連結を中程度のSilastic(登録商標)管でおこなった。循環に供する前に、シャントに塩類液で満たした。右大腿動脈に血圧測定のためにカテーテルを導入した。
シャントの中心セクションは長さ 3 cmの糸を含有する。これは 000 ゲージ Gutterman 縫絹からなり、末端に単一結び目をもつ4糸をもたらす (結び目セクションはシャントの外側)。
血流速を 'Doppler' プローブ (Crystal Biotech) で測定した。シラスティックのプローブを動脈カテーテル挿入箇所の頸動脈に設置した。血流を熱感紙でチャートに記録した。
表3によると、高度の動脈切断条件で TRI 50b は用量 3mg/kg から 10mg/kg iv で出血なしに血栓形成を有意に阻害する。一方、ヘパリンは、静脈血栓症を処置するのに通常の臨床用量で (100u/kg iv ヘパリン) 効果がなかった。高用量のヘパリンは、活性であるが、激しい出血を起こす。これらの結果によって、TRI 50b の出血を起こさない血栓形成の阻害が、TRI 50b による阻害の血小板凝固促進活性に適合することがわかる。他方、トロンビン阻害剤ヘパリンは、約同等の有効量 (動脈血栓症の阻害と言う意味) で投与されたとき、トロンビン阻害剤が動脈血栓症の処置に用いられたときに通常の激しい出血を起こした。
出血時間の比較
この試験の目的は、ヘパリンと TRI 50b との出血時間を適当なモデルで比較することである。ヘパリンは血小板凝固促進活性の弱い阻害剤とされている (J. Biol. Chem. 1978 Oct 10; 253(19):6908-16; Miletich JP, Jackson CM, Majerus PW1: J. Clin. Invest. 1983 May; 71(5):1383-91)。
TRI 50b: 5 および 10 mg/kg
ヘパリン:100 単位/kg
麻酔
ラットをペントバルビトン・ナトリウム 60 mg/kg (2.0 ml/kg、30 mg/ml 液を腹腔内投与)で麻酔した。追加の麻酔は必要に応じ腹腔内投与した。
頸静脈に試験化合物の投与のためにカテーテルを導入した。気管にも適当な管を挿入し、動物が自動的に室内空気を吸えるようにした。
化合物を適当なビヒクルで 1.0 ml/kg 静脈内投与した。ヘパリンは塩類溶液で投与し、TRI 50b はエタノールに溶解し、得られた溶液を注射用水に加えた (1 部エタノールに対し 5 部の水)。
結果によると、TRI 50b はヘパリン (少ない出血をなす) にすべての用量で優れた。注意すべきは、100 u/kg ヘパリンと 5 mg/kg TRI 50b を比較すると、ヘパリン処理動物の出血が TRI 50b を受けた動物よりも大きい。ヘパリンの用量 100 u/kg が TRI 50b の用量 3.0 mg/kg よりも動脈血栓症の阻害剤として劣る(実施例25)。ヘパリンは一義的にトロンビン阻害剤であり、血小板凝固促進活性の劣る阻害剤である:従って、この結果は、トロンビン阻害活性に加えて血小板凝固活性の阻害による TRI 50b 発揮の抗凝固活性に適合する。
TRI 50C のプロドラッグとしての TRI 50B:薬物動態および吸収
材料および方法
動物
体重約 250-300g のラットを使用した。動物を iv 段階に使用の日のみ絶食した。経口および十二指腸内試験の前夜絶食し、麻酔時まで水を与えた。
製剤 (TRI 50b/TRI 50c)
下記のように製剤を調製した:48 mg/ml の TRI 50b をエタノール:PEG 300 (2:3 vol: vol) に溶解した。投与直前に、この溶液の 5 容量を 3 容量の 5% コリドン 17 8Fと混合する。
1) 両化合物を経口または直接十二指腸内に 20mg/kg投与した。
化合物を PEG/エタノール/コリドン製剤で投与した。これらは「用量」の章の直後に記載のように調製した。保存液 15.0mg/ml。これを 1.33ml/kg (30mg/kgに匹敵) 与えた。
経口投与
ラットに 20mg/kg 投与した。投与約 30 分後にラットを麻酔した。
十二指腸内投与
麻酔および外科的処置の完了後に直接、十二指腸内に投与した。
経口相
血液 (0.81ml) を麻酔および外科処置後に頸動脈カテーテルから (0.09ml) の 3.8% w/v クエン酸トリナトリウム液に採取した。最初のサンプルは投与1時間後に、続いて 1.5、2、4 時間後に採取した。
十二指腸内相
血液を次のように採取した:投与前、投与後 0.25、0.5、0.75、1.0、2、3、4 時間。
血漿
遠心分離 (3000 RPM、10 分間) で血漿を得て、分析まで -20 ℃で保存した。
薬物動態的分析
図1:TRI 50b またはその遊離酸 (TRI 50c) の投与後の経口相クリアランスおよび速度
図2:TRI 50b またはその遊離酸 (TRI 50c) の十二指腸内投与後の経口相クリアランスおよび速度
十二指腸内経路で TRI 50b を与えると、遊離酸よりも高いバイオアベイラビリティを達成した (ピーク血漿濃度)。このデータは TRI 50b が血漿内で迅速に加水分解されて TRI 50c になること、および TRI 50c が活性本体であることと一致する。
実施例29−32の結果は、塩としての TRI 50c の投与が動脈血栓症および/または静脈血栓症の処置に道を開くことを示す。
ヒト臨床試験
ヒト臨床ボランティア試験を 2.5mg/kg i.v. (トロンビン凝血時間を有意に延長する用量) で行った。TRI 50b はSimplate 出血時間 (すなわち Simplate(登録商標)出血時間デバイスで測定した出血時間) に対して効果がなかった。
1. 下記式 (I) のボロン酸の薬学的に許容される塩基付加塩:
式中、
Y は、アミノボロン酸残基NHCH(R9)-B(OH)2 とともに、トロンビンの基質結合部位への親和性を有する疎水性部分を含み;
R9 は1以上のエーテル結合に遮られる直鎖アルキル基であり、そのうち酸素および炭素原子の全数が 3、4、5 または 6 であり、あるいは R9 が -(CH2)m-W であり、うち m が 2、3、4 または 5 であり、W が-OH またはハロゲン (F、Cl、Br または I)である。
式中、
X は H (NH2 を形成する) またはアミノ-保護基であり;
aa1 は、20 を超えない炭素原子を含有するヒドロカルビル側鎖を有し、13 までの炭素原子を有する少なくとも1の環状基を含むアミノ酸であり;
aa2 は 4 〜 6 員環を有し;
R1 は式-(CH2)s-Z の基であり、うち s が 2、3 または 4 であり、Z が-OH、-OMe、-OEt またはハロゲン (F、Cl、Br または I)である。
式中、R11 は -CH2-、-CH2-CH2-、-S-CH2-、-S-C(CH3)2- または -CH2-CH2-CH2- であり、うち、環が 5- または 6- 員であるとき、基が1以上の -CH2- 基で 1 〜 3 C1-C3 アルキル基により任意に置換されている、
の残基である、項10−15のいずれかの塩。
X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2
の化合物の塩である、項10の塩。
式中、n は 1 〜 6 であり、R2 は H、カルボキシラートまたは誘導カルボキシラートであり、R3 は H、C1-C4 アルキルまたは天然もしくは非天然のアミノ酸の残基である、
との塩である、項1−28の塩。
式中、n は 1 〜 6 であり、R2 は H、カルボキシラートまたは誘導カルボキシラートであり、R3 は H、C1-C4 アルキルまたは天然もしくは非天然のアミノ酸の残基である、
との塩である、項1−28の塩。
式中、n は 1 〜 6 であり、R2 は H、カルボキシラートまたは誘導カルボキシラートであり、R3 は H、C1-C4 アルキルまたは天然もしくは非天然のアミノ酸の残基である、
との塩である、項37の塩。
式中、
Y は、アミノボロン酸残基 -NHCH(R9)-B(OH)2 と一緒に、トロンビン基質結合部位に親和性を有する疎水性部分を含み;
R9 は1以上のエーテル結合で遮られる直鎖アルキル基であり、うち、酸素および炭素原子の全数が 3、4、5 もしくは 6 であり、または R9 は -(CH2)m-W であり、うち、m は2、3、4 もしくは 5 であり、W が -OH またはハロゲン (F、Cl、Br または I)である;
をつくる方法であって、
この方法が下記を含む:
酸のエステルのジエチルエーテル溶液を準備し;
ジエタノールアミンを溶液に溶解し;
沈殿物を形成せしめて、その沈殿物を回収し、および
沈殿物を遊離の有機ボロン酸またはインビボでかかるボロン酸源となりうる産物から選択される最終産物に変換せしめること。
a) 下記式 (I) のボロン酸、該ボロン酸のボロネート・イオン、該ボロン酸および該ボロネート・イオンの当量形態:
式中、
Y は、アミノボロン酸残基 -NHCH(R9)-B(OH)2 と一緒に、トロンビン基質結合部位に親和性を有する疎水性部分を含み;
R9 は1以上のエーテル結合で遮られる直鎖アルキル基であり、うち、酸素および炭素原子の全数が 3、4、5 もしくは 6 であり、または R9 は -(CH2)m-W であり、うち、m は2、3、4 もしくは 5 であり、W が -OH またはハロゲンである;
から選択される第1種、および
b) 薬学的に許容される金属イオン(該金属イオンは価 n を有す)、リシン、アルギニンおよびアミノ糖から選択される第2種。
なお、この製剤は、第2種が価 1 の金属イオン、リシン、アルギニンまたはアミノ糖であるとき、観測される化学量の第1種対第2種が理論的化学量 1:1 に基本的に一致し、第2種が1より大きい価をもつ金属イオンであるとき、観測される化学量が n:1 である。
Claims (24)
- R9 がアルコキシアルキル基である、請求項1の塩。
- YCO- がトロンビンの S2 サブ部位に結合するアミノ酸を含み、そのアミノ酸がトロンビンの S3 サブ部位を結合する部分に N-末端で結合している、請求項1または2の塩。
- Y がトロンビンの S3 および S2 結合部位に結合する任意的に N-末端保護されたジペプチドであり、酸中のペプチド結合は、鎖中または環中に窒素、酸素または硫黄を任意的に含有し、ハロ、ヒドロキシおよびトリフルオロメチルから選択される置換基で任意的に置換されるC1-C13 ヒドロカルビルで任意的に置換されるC1-C13 ヒドロカルビルで任意的かつ独立的にN-置換され、任意的に該ペプチドがN-末端保護されおよび/または酸中のすべてのペプチド結合が非置換である、請求項1または2の塩。
- S3-結合アミノ酸残基が R 配置であり、S2-結合残基が S 配置であり、フラグメント -NHCH(R9)-B(OH) が R 配置である、請求項4の塩。
- aa1 は Phe、Dpa およびこれらの全般的または部分的水素化類似体から選択され、任意的に Dpa、Phe、Dcha および Cha から選択され、例えば (R)-Phe または (R)-Dpaである、請求項6の塩。
- aa1 が (R)-配置であり、および/または aa2 が (S)-配置でありおよび/またはフラグメント -NH-CH(R1)-B(OH)2 が R 配置である、請求項16の塩。
- R1 が 2-ブロモエチル、2-クロロエチル、2-メトキシエチル、3-ブロモプロピル、3-クロロプロピルまたは 3-メトキシプロピル、例えば 3-メトキシプロピルである、請求項6−9のいずれかの塩。
- X は R6-(CH2)p-C(O)-、R6-(CH2)p-S(O)2-、R6-(CH2)p-NH-C(O)- または R6-(CH2)p-O-C(O)- であり、うち p は 0、1、2、3、4、5 または 6 であり、R6 は H あるいはハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシ、C5-C6 環状基、C1-C4 アルキル、および 5 〜 13-員環状基に結合するかおよび/またはこれに鎖中の O を介して連結する C1-C4 アルキルから選択された 1、2 または 3 の置換基に任意的に置換される 5 〜 13-員環状基であり、上記アルキル基はハロゲン、アミノ、ニトロ、ヒドロキシおよび C5-C6 環状基から選択される置換基により任意的に置換されており、および該 5 〜 13-員環状基が芳香族またはヘテロ芳香族であり、例えばフェニルまたは 6-員ヘテロ芳香族基であり、例えば、X がベンジルオキシカルボニルである、請求項6−10のいずれかの塩。
- 下記式 (VIII):
X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2
の化合物の塩である、請求項6または11の塩。 - コリンまたはアンモニウム塩を含まない、請求項1−12のいずれかの塩。
- ボロン酸と金属との塩である、請求項1−12の塩。
- ペプチドボロン酸から誘導されるボロネート・イオンを含み、単一負電荷を保持するボロネート・イオンに一致する化学量を有する、請求項1−60のいずれかの塩。
- 請求項1−16のいずれかの塩を含む経口投与形態のおける医薬製剤。
- 固体の製剤であり、十二指腸中で塩を放出するように任意的に適用され、例えば、腸溶性被膜されている、請求項17の製剤。
- 血栓症、例えば、急性冠状徴候群(例えば、急性心筋梗塞)、静脈血栓塞栓症(例えば、深静脈血栓症または肺塞栓症)を治療するため、血液透析回路での血栓症を予防するため、末期腎疾患の患者の心臓血管事象を予防するため、内在カテーテルを介して化学療法を受けている患者での静脈血栓塞栓症を予防するため、下肢動脈再構築がなされている患者での血栓塞栓症を予防するための医薬の製造における、項1−16のいずれかの塩の使用。
- (i) 請求項1−16のいずれかの塩と (ii) さらなる医薬活性剤、例えば他の心臓血管処置剤との組合せを含む経口医薬製剤であって、例えば、心臓血管処置剤が、脂質低下剤、フィブラート、ナイアシン、スタチン、CETP 阻害剤、胆汁酸封鎖剤、抗酸化剤、IIb/IIIa アンタゴニスト、アルドステロン阻害剤、A2 アンタゴニスト、A3 アゴニスト、ベータブロッカー、アセチルサリチル酸、ループ利尿剤、ACE 阻害剤、異なるメカニズムをもつ抗血栓剤、抗血小板剤、トロンボキサン受容体およびシンテターゼ阻害剤、フィブリノーゲン受容体アンタゴニスト、プロスタシクリンミメティック、ホスホジエステラーゼ阻害剤、ADP-受容体 (P2 T) アンタゴニスト、血栓溶解剤、心臓保護剤または COX-2 阻害剤を含む。
- 選択性トロンビン阻害剤であって、トロンビン S2 および S3 サブ部位に結合可能な疎水性部分にペプチド結合を介して連結されたトロンビン S1 サブ部位に結合可能な中性のアミノボロン酸残基を有するボロン酸の塩を含み、その塩が価 n を有するカチオンを含み、観測される化学量が理論的化学量 (ボロン酸:カチオン) n:1 に一致する、経口医薬。
- (i) 請求項1−16のいずれかの塩、(ii) 請求項1−12のいずれかのボロン酸または (iii) インビボでかかるボロン酸源となり得る他の産物をつくる方法であって、
溶媒中、例えばジエチルエーテル中で、ジエタノールアミンと請求項1−12のいずれかのボロン酸エステルとを組合せ;
沈殿物を形成せしめ、その沈殿物を回収し;
沈殿物を所望の最終産物に、例えば遊離の有機ボロン酸に、例えば沈殿物を水性酸または塩基と接触せしめて、変換し、ついで酸を薬学的に許容される塩基と接触せしめて、請求項1−16のいずれかの塩をつくること
を含む方法。 - 最終産物が薬学的に許容される塩基付加塩であり、方法が塩を医薬組成物に製剤することをさらに含む、請求項22の方法。
- 対応するボロン酸のアセトニトリル溶液と薬学的に許容される塩基とを組み合わせて、塩をつくることを含む、請求項1−16のいずれかの塩をつくる方法。
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