MXPA05002662A - Sales de metal multivalente de acidos boronicos para el tratamiento de trombosis. - Google Patents

Abstract

Sales de un metal divalente farmaceuticamente aceptables y un farmaco de acido organoboronico. Ejemplos de dichos metales son calcio, magnesio y zinc. El farmaco de acido organoboronico puede ser un inhibidor de proteasa de boropeptido. Las sales pueden ser formuladas en una forma de dosificacion oral. Las sales se utilizan en la fabricacion de medicamentos orales para tratar trombosis.

Description

SALES DE METAL MULTIVALENTE DE ACIDOS BORONICOS PARA EL TRATAMIENTO DE TROMBOSIS ANTECEDENTES La presente descripción se refiere a productos farmacéuticamente útiles obtenibles de ácidos organoborónicos. La descripción también se refiere al uso de miembros de la clase de productos mencionados, a su formulación, su preparación, sus intermediarios sintéticos, y a otros asuntos. La descripción además se refiere a formulaciones farmacéuticas orales que contienen los productos descritos.

Compuestos de Acido Borónico Se ha sabido por algunos años que los compuestos de ácido borónico y sus derivados, por ejemplo, ésteres, tienen actividades biológicas, notablemente como inhibidores o substratos de proteasas. Por ejemplo, Koehler y otros, Biochemstry 10:2477, 1971 reporta que los ácidos 2-feniletan borónicos inhiben la quimiotripsina de proteasa de serina a niveles milimolares. La inhibición de quimiotripsina y subtilisina a través de ácidos arilborónicos (ácido fen ilborónico, ácido m-nitro-fenilborónico, ácido m-aminofenilborónico, ácido m-bromofenilborónico) se reporta por Phillip y otros, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 68:478-480, 1971. Un estudio de la inhibición de subtilisina Carlsberg a través de una variedad de ácidos borónicos, especialmente ácidos fenil borónicos substituidos por Cl, Br, CH3, H2N, MeO y otros, se describe por Seufer-Wasserthal y otros, Biorg. Med Chem. 2(1 ): 35-48,1994. En la descripción de los inhibidores y substratos de proteasas, P1 , P2, P3, etc. designó residuos de substrato o de inhibidor que son amino-terminal para el enlace del péptido divisible, y S1, S2 y S3, etc., designan los subsitios correspondientes de la proteasa afín de acuerdo con: Schechter, I. y Berger, A. En Size of the Active Site in Proteases, Biochem. Biophys Res, Comm., 27: 157-162, 1967. En trombina, el sitio de unión S1 o "bolsillo de especificidad" es una grieta bien definida en la enzima, mientras en los subsitios de unión S2 y S3 (también llamados respectivamente bolsillos hidrofóbicos próximo y distante) son hidrofóbicos e interactúan estrechamente con, respectivamente, Pro y (R)-Phe, entre otros. La investigación farmacéutica en inhibidores de proteasa de serina se ha movido de los ácidos arilborónicos simples a boropéptidos, es decir, péptidos que contienen un análogo de ácido borónico de un ácido carboxílico -amino. El ácido borónico puede ser derivatizado, por lo general de un éster. Shenvi (EP-A-145441 y US-4499082) describen que los péptidos que contienen un ácido ct-aminoborónico con una cadena lateral neutral fueron inhibidores efectivos de elastasa y han sido seguidos por numerosas publicaciones de patente relacionadas con inhibidores de boropéptidos de proteasas de serina. Se han reportado inhibidores de ácido borónico de enlace estrecho, específicos para elastasa (K 0.25 nM), quimiotripisina (Kj, 0.25nM), catepsina G (Kj, 21nM), proteasa a-lítica (Kj, 0.25nM), aminopeptidasa de dipeptidilo de tipo IV (Kj, 16 pM) y más recientemente trombina (Ac-D-Phe-Pro-boroArg-OH (DuP 714 inicial K¡, 1.2nM). Claeson y otros (US 5574014 y otras) y Kakkar y otros (WO 92/07869 y miembros de la familia incluyendo US 5648338) describen inhibidores de trombina que tienen una cadena lateral C-term¡nal neutral, por ejemplo una cadena lateral de alquilo o de alcoxialquilo. Las modificaciones de los compuestos descritos por Kakkar y otros, se incluyen en WO 96/25427, dirigida a inhibidores de proteasa de serina de peptidilo en la cual el enlace de péptido natural P2-P1 se reemplaza por otro enlace. Como ejemplos de enlaces de péptido no naturales pueden ser mencionados -C02-, -CH20-, -NHCO-, -CHYCH2-, -CH = CH-, -CO(CH2)pCO- en donde p es 1, 2 o 3, -COCHY-, -C02-CH2NH-, -CHY-NX-, -N(X)CH2-N(X)CO-, -CH = C(CN)CO-, -CH(OH)-NH-, -CH(CN)-NH-, -CH(OH)-CH2- o -NH-CHOH-, en donde X es H o un grupo protector amino e Y es H o halógeno, especialmente F. Enlaces de péptido no naturales particulares son -C02- o -CH20-. Metternich (EP 471651 y US 5288707, la última estando asignada a Trigen Limites) describe variantes de boropéptidos Phe-Pro-BoroArg en el cual P3 Phe se reemplaza por un aminoácido hidrofóbico no natural tal como trimetilsililalanina , p-ter-butil-difenil-sililoximetil-fenilalanina o p-hidroximetilfenilalanina y la cadena lateral P1 puede ser (alcoxialquilo, alquiltioalquilo o trimetilsililalquilo) neutrales. El reemplazo del resido P2 Pro de inhibidores de trombina de borotripéptido por una glicina N-substituida se describe en Fevig J M y otros Bioorg. Med Chem. 8: 301-306 y Rupin A y otros Thromb. Haemost 78 (4): 1221-1227, 1997. Ver también US 5,585,360 (de Nanteuil y otros). Amparo (WO 96/20698 y miembros de la familia incluyendo US 5698538) describe péptidomimeticos de la estructura Aril-enlazador-Boro (Aa), en donde Boro(Aa), puede ser un residuo de amlnoboronato con una cadena lateral no básica, por ejemplo BoroMpg. El enlazador es de la fórmula -(CH2)mCONR- (en donde m es 0 a 8 y es H o ciertos grupos orgánicos) o análogos del mismo en donde el enlace de péptido -CONR- es reemplazado por -CSNR-, S02NR-, -C02-, -C(S)0-, o -S020-. Arilo es fenilo, naftilo o bifenilo substituido por uno, dos, o tres porciones seleccionadas del grupo especificado. Más típicamente estos compuestos son de la estructura Arilo-(CH2)n-CONH-CHR2-BY1 Y2, en donde R2 es un ejemplo de una cadena lateral neutral como se describió anteriormente y n es 0 o 1. Los boronatos no de péptido han sido propuestos como inhibidores de enzimas proteoliticas en composiciones de detergente. WO 92/19707 y WO 95/12655 reportan que los alquilboronatos pueden ser utilizados como inhibidores de enzimas proteoliticas en composiciones de detergente. WO 92/19707 describe compuestos por meta en el grupo boronato a través de un grupo enlazado a hidrógeno, especialmente acetamida (-NHCOCH3), sufonamido (-NHS02CH3) y alquilamino. WO 95/12655 enseña que los compuestos substituidos orto son superiores. Los inhibidores de enzima de boronato tienen una amplia aplicación, desde detergentes hasta inhibidores de esporulación bacterial a farmacéuticos. En el campo farmacéutico, existe literatura de patente que describe inhibidores de boronato de proteasas de serina, por ejemplo trombina, factor Xa, calicreina, elastasa, plasmina así como otras proteasas de serina como endopeptidasa de prolijo y Proteasa Ig Al. La trombina es la última proteasa en la trayectoria de la coagulación y actúa para hidrolizar cuatro péptidos pequeños de cada molécula de fibrinógeno, de esta manera desprotege sus sitios de polimerización. Una vez formados, los polímeros de fibrina lineales puede ser entrelazados a través del factor X 111 a , el cual se activa por sí mismo a través de trombina. Además, trombina es un activador potente de plaquetas, sobre las cuales actúa en receptores específicos. Trombina también potencia su propia producción a través de la activación de los factores V y VIII. Otros inhibidores de aminoboronato o péptidoboronato o substratos de proteasas de serina se describen en: • US 4935493 • EP 341661 • WO 94/25049 • WO 95/09859 · WO 96/12499 • Lee S-L y otros, Biochemistry 36:13180-13186,1997 • Domínguez C y otros, Bioorg. Med. Chem. Lett. 7:79- 84,1997 • EP 471651 • WO 94/20526 • WO 95/20603 • W097/05161 • US 4450105 • US 5106948 • US 5169841. Los inhibidores de ácido borónico de péptido de proteasa del virus hepático C se describen en WO 01/02424. Matteson D S Chem. Rev. 89: 1535-1551 , 1989 revisa el uso de ésteres a-halo borónicos como intermediarios para la síntesis de ínter allia ácidos amino borónicos y sus derivados. Matteson describe el uso de ésteres final borónicos en síntesis no quiral y el uso de ésteres pinandiol borónicos para control quiral, incluidos en la síntesis de ésteres de amino y amido boronatos. Contreras y otros J Organomet. Chem, 246: 213-217, 1983 describe cómo la coordinación intramolecular N->B fue demostrada a través de estudios espectroscópicos en ésteres cíclicos borónicos preparados por la reacción de Me2CHCMe2-BH2 con dietanolaminas.

El ácido borónico y los compuestos de éster han exhibido promesas como inhibidores de proteasoma, una proteasa multicatalítica responsable de la mayoría del movimiento de la proteína intracelular. Ciec anover, Cel, 79: 13-21,1994, enseña que la proteasoma es el componente proteolitico de la trayectoria de la ubiquitina-proteasoma, en la cual las proteínas son activadas para degradación a través de la conjugación con múltiples moléculas de ubiquitina. Ciechanover también enseña que la trayectoria ubiquitina-proteasoma juega un papel clave en un variedad de procedimientos fisiológicos importantes. Adams y otros, patente de E.U.A. No. 5780454 (1998), patente de E.U.A. No. 6066730 (2000), patente de E.U.A. No. 6083903 (2000) y equivalente WO 96/13266, y patente de E.U.A. No. 6297217 (2001) describe el éster de péptido borónico y compuestos de ácido útiles como inhibidores de proteasoma. Estos documentos también describen el uso de éster borónico y compuestos de ácido para reducir el grado de la degradación de la proteína en el músculo, para reducir la actividad de NF-?? en una célula, para reducir el grado de degradación de la proteína p53 en una célula, para inhibir la degradación de ciclina en una célula, para inhibir el crecimiento de una célula de cáncer, para inhibir la presentación de antígeno en una célula, para inhibir la adhesión de célula dependiente de NF-.??, y para inhibir la replicación de VIH. Brand y otros, WO 98/35691, enseñan que los inhibidores de proteasoma, incluyendo los compuestos de ácido borónico, son útiles para tratar infartos tales como las que ocurren durante un ataque o infarto al miocardio. Elliot y otros, WO 99/15183, enseña que los inhibidores de proteasas son útiles para el tratamiento inflamatorio y enfermedades autoinmunes.

Desafortunadamente, los ácidos organoborónicos pueden ser relativamente difíciles de obtener en analíticamente una forma pura. De esta forma, los ácidos alquilborónicos y sus boroxinas por lo general son sensibles al aire. Korcek y otros, J Chem Soc Perkin Trans 2: 242,1972, enseña que el ácido butilborónico es fácilmente oxidado por el aire para generar 1-butanol y ácido borónico. Se sabe que la derivatización de ácidos borónicos como ésteres cíclicos proporciona resistencia a la oxidación. Por ejemplo, Martichonok V y otros J, AmC17em. Soc 118: 950-958, 1996 dice que la derivatización de dietanolamina provee protección contra posible oxidación de ácido borónico. La patente No. 5,681, 978 (Matteson DS y otros) enseña que 1,2-dioles y 1,3-dioles, por ejemplo, pinacoi, de ésteres cíclicos borónicos no son fácilmente oxidables. Wu y otros, J Pharm, Sci., 89: 758-765, 2000, discute la estabilidad del compuesto ácido N-(2-pirazina)carbonil-fenilalanina-leucina borónico (LDP-341, también conocido como bortezomib), un agente anti-cáncer. Se describe cómo "durante un esfuerzo por formular [LDP-341] para administración parenteral, el compuesto demostró un comportamiento establemente errático. Las trayectorias de degradación fueron investigadas y se concluyó que la degradación fue oxidativa, la oxidación inicial siendo atribuida a peróxidos u oxígeno molecular y sus radicales. WO 02/0589131 describe productos de ácido borónico que se describen como estables. En particular, estos productos son ciertos boropépt'idos y/o boropéptidomimeticos en los cuales grupo del ácido borónico ha sido derivatizado con un azúcar. Los derivados de azúcar descritos, los cuales tienen cadenas laterales de aminoácido hidrofóbico, son de la fórmula: en donde: P es hidrógeno o una porción protectora del grupo amino; R es hidrógeno o alquilo; A es 0, 1, o 2; R1, R2 y R3 son independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, arilo o -CH2-R5; R5, en cada instancia, es uno de arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, o -W-R6, en donde W es un calcógeno y R6 es arilo; en donde la porción de anillo de cualquiera de dicho arilo, aralquilo, alcarilo, cicloalquilo, heterociclo, heteroarilo, en R , R2, R3 o R5 pueden estar opcionalmente substituidos; y Z1 y Z2 juntos forman una porción derivada de un azúcar, en donde el átomo unido al boro en cada caso es un átomo de oxígeno.

Algunos de los compuestos descritos son derivados de azúcar de LDP-314 (ver arriba). Muchos fármacos comprenden una porción activa la cual es un ácido carboxílico. Existe un número de diferencias entre ácidos carboxilicos y ácidos borónicos, cuyos efectos en el suministro ds fármacos, estabilidad y transporte (entre otros) no ha sido investigado. Un aspecto de compuestos de boro trivalentes es que el átomo de boro es sp2 hibridizado, lo cual deja un 2pz orbital vacío en el átomo de boro. Una molécula del tipo BX3 puede por consiguiente actuar como un aceptor par de electrón, o ácido Lewis. Puede utilizar el 2pz orbital vacío para recoger un par de electrones no enlazados de una base Lewis para formar un enlace covalente. BF3 por lo tanto reacciona con bases Lewis tales como NH3 para formar complejos base de ácido en los cuales todos los átomos tienen una coraza rellenad de electrones de valencia. El ácido bórico por consiguiente, puede actuar como un ácido Lewis, aceptando OH": B(OH)3 + H20?B(OH)4- + H + Además, los ácidos borónicos del tipo RB(OH)2 son dibásicos y tiene dos pKas. Otro punto de distinción acerca de los compuestos de boro es que la longitud inusualmente corta de los enlaces a boro, para los cuales tres factores pueden ser responsables: 1. Formación de enlaces ?p-?p; 2. Resonancia iónica-covalente; 3. Repulsiones reducidas entre electrones no enlazados. El equilibrio presumido de ácidos borónicos y carboxilicos es KOH acuoso se muestra a continuación (excluyendo la formulación de RB022 ): Síntesis de Aminoboronato Se sabe en la técnica anterior como sintetizar ésteres TRI 50c a través del siguiente procedimiento: El producto del paso anterior entonces es convertido a través de métodos conocidos para, por ejemplo, TRI 50b. Ver por ejemplo Deadman J y otros, J Medicinal Chemistry 1995, 38, 1511-1522.

Trombosis La emostasis es la condición fisiológica normal de la sangre en la cual sus componentes existen en un equilibrio dinámico. Cuando es equilibrio es alterado, por ejemplo después de daño a un vaso sanguíneo, ciertas trayectorias bioquímicas son activadas conduciendo, en este ejemplo, a la detención del sangrado a través de la formación de coágulos (coagulación). La coagulación es un procedimiento dinámico y complejo en el cual las enzimas proteolíticas tales como trombina juegan un papel clave. La coagulación de la sangre puede ocurrir a través de cualquiera de las dos cascadas de activaciones de cimógeno, las trayectorias extrínseca o intrínseca de la cascada de coagulación. El factor V 11 a en la trayectoria extrínseca y el factor IXa en la trayectoria intrínseca son determinantes importantes de la activación del factor X al factor Xa, el cual por sí mismo cataliza la activación de protrombina a trombina, mientras la trombina a su vez cataliza la polimerización de monómeros de fibrinógeno a polímero de fibrina. La última proteasa en cada trayectoria es por consiguiente trombina, la cual actúa para hidrolizar cuatro péptidos pequeños (dos FpA y dos FpB) de cada molécula de fibrinógeno, de esta forma desprotegiendo sus sitios de polimerización. Una vez que se forman, los polímeros de fibrina lineales pueden ser entrelazados a través del factor Xllla, el cual se activa por sí solo a través de trombina. Además, la trombina es un activador potente de plaquetas, sobre las cuales actúa en receptores específicos. La activación de trombina de plaquetas conduce a la agregación de las células y la secreción de los factores adicionales que además aceleran la creación de un tapón hemostático. La trombina también potencia su propia producción a través de la activación de factores V y VIII (ver Hemker y Beguin en: Jolles, y otros, "Biology and Pathology of Platelet Vessel Wall Interactions," pp. 219-26 (1986), Crawford y Scrutton en: Bloom y Thomas, "Haemostasis and Thrombosis, "pp. 47-77, (1987), Bevers, y otros, Eur. J. Biochem. 122: 429-36, 1982, Mann, Trends Biochem. Sci. 12: 229-33, 1987).

Las proteasas son enzimas que dividen proteínas en enlaces de péptido específicos. Cuypers y otros, J. Biol. Chem. 257: 7086, 1982, y las referencias citadas ahí, clasifican las proteasas sobre bases mecánicas en cinco clases: serina, cisteinilo, o tiol, ácido o aspartilo, treonina y metaloproteasas. Los miembros de cada clase catalizan la hidrólisis de enlaces de péptido a través de un mecanismo similar, tienen los mismos residuos de aminoácido del sitio activo y son susceptibles a inhibidores específicos de la clase. Por ejemplo, todas las proteasas de serina que han sido caracterizadas tienen un residuo de serina de sitio activo. Las proteasas de coagulación de trombina, factor Xa, factor V 11 a , y factor IXa son proteasas de serina que tienen especificidad de tipo tripsina para la división de enlaces de péptido Arg-Xxx específicos de secuencia. Como con otras proteasas de serina, el evento de la división inicia con un ataque de la serina del sitio activo en el enlace divisible del substrato, dando como resultado la formación de un intermediario tetraédrico. Esto seguido por el colapso del intermediario tetraédrico para formar una enzima de acilo y la liberación del término amino de la secuencia dividida. La hidrólisis de la enzima de acilo entonces libera el término carboxílico. Como se indicó anteriormente, las plaquetas juegan dos papeles importantes en la hemostasis normal. Primero, en la agregación, constituyen el tapón hemostático inicial el cual inmediatamente reduce el sangrado de vasos sanguíneos rotos. En segundo lugar, la superficie de la plaqueta puede volverse en activada y potenciar la coagulación, una propiedad referida como actividad precoagulante de la plaqueta. Esto se puede observar como un incremento en el grado de activación de protrombina mediante el factor Xa en presencia del factor Va y Ca2 + , referido como la reacción de protrombinasa. Normalmente, hay pocos (si hay) factores de coagulación en la superficie de las plaquetas no estimuladas pero, cuando las plaquetas son activadas, los fosfolípidos negativamente cargados (fosfatid ilserina y fosfatidilinositol) que están normalmente en el lado citoplásmico de la membrana se convierten en disponibles y proveen una superficie en la cual ocurren dos pasos de la secuencia de la coagulación. El fosfolípido en la superficie de las plaquetas activadas profundamente acelera las reacciones que conducen a la formación de trombina, por lo que la trombina puede ser generada a una velocidad más rápida que su neutralización a través de antitrombina III. Las reacciones que ocurren en las superficies de las plaquetas no son fácilmente inhibidas a través de anticoagulantes naturales en la sangre tales como antitrombina III, ya sea con o sin heparina. (Ver Kelton y Hirsch en: Bloom y Thomas, "Haemostasis and Thrombosis," pp. 737-760, (1981 ); Mustard y otros en: Bloom and Thomas, "Haemostasis and Thrombosis," pp. 503526, (1981); Goodwin y otros; Biochem. J. 308:15-21 , 1995). Un trombo puede ser considerado como un producto anormal de un mecanismo normal y puede ser definido como una masa o depósito formado de constituyentes sanguíneos en una superficie del sistema cardiovascular, por ejemplo del corazón o un vaso sanguíneo. La trombosis puede ser relacionada con la condición patológica en donde la actividad inapropiada del mecanismo hemostático da como resultado una formación de trombo intravascular. Se reconocen tres tipos básicos de trombo: • el trombo blanco el cual se ve usualmente en arterias y consiste principalmente de plaquetas; • el trombo rojo el cual se encuentra en venas y está compuesto predominantemente de fibrina y células rojas; • el trombo mixto el cual está compuesto de componentes de ambos, del trombo blanco y del rojo. La composición del trombo está influenciada por la velocidad del flujo sanguíneo en sus sitios de formación. En general el trombo rico en plaquetas blanco se forma en los sistemas de flujo alto, mientras que el trombo de coagulación roja se forma en las regiones de balance. La velocidad de corte en las arterias previene la acumulación de los intermediarios de la coagulación en el lado arterial de la circulación; solamente las plaquetas tienen la capacidad de formar trombo que se une al área del daño a través del factor de Willebrand. Dicho trombo compuesto solamente de plaquetas no es estable y disperso. Si el estímulo es fuerte, entonces el trombo se formará otra vez y después se dispersará continuamente hasta que el estímulo ha disminuido. Para que se estabilice el trombo, se debe formar fibrina. A este respecto, pequeñas cantidades de fibrina pueden acumularse dentro del trombo de plaqueta y activar el factor Va y estimular la actividad precoagulante de la plaqueta. Estos dos eventos conducen a un incremento global en el grado de la activación de protrombina a través del factor Xa de 300,000 veces. La deposición de fibrina, estabiliza el trombo de plaquetas. Los inhibidores de trombina indirectos, por ejemplo heparina, no son clínicamente efectivos en la estimulación de la inhibición de la actividad precoagulante de las plaquetas. Por consiguiente, un agente terapéutico que inhibe la actividad precoagulante de las plaquetas podría ser útil para tratar o prevenir condiciones trombóticas arteriales. En el lado venoso de la circulación, el trombo está comprendido de fibrina: la trombina puede acumularse debido a flujo más lento en el lado venoso y las plaquetas juegan un papel menor. La trombosis de esta forma no es considerada como siendo una sola indicación sino, más bien, es una clase de indicaciones que abarcan distintas subclases para las cuales diferentes agentes terapéuticos y/o protocolos pueden ser apropiados. De esta forma, las autoridades reguladoras tratan trastornos tales como, trombosis venosa profunda, trombosis arterial cerebrovascular, y embolismo pulmonar como indicaciones distintas para los propósitos de licenciar medicinas. Dos subclases principales de trombosis son trombosis arterial y trombosis venosa. La trombosis arterial incluye dichos trastornos específicos como síndromes coronarios agudos [por ejemplo infarto al miocardio agudo (ataque al corazón, causado por trombosis en una arteria coronaria)], trombosis arterial cerebrovascular (ataque, causado por trombosis en el sistema arterial cerebrovascular) y trombosis arterial periférica. Ejemplos de condiciones causadas por trombosis venosa son trombosis en las venas profundas, y embolismo pulmonar. La administración de trombosis comúnmente involucra el uso de fármacos antiplaquetas (inhibidores de agregación de plaquetas) para controlar tromobogénesis futura y agentes tromboliticos para lisar el coagulo recién formado, o ambos de dichos agentes siendo utilizados en conjunción o combinación con anticoagulantes Los anticoagulantes se utilizan también preventivamente (profilácticamente) en el tratamiento de pacientes que se cree son susceptibles a trombosis. Actualmente, dos de las clases más efectivas de fármacos en el uso clínico como anticoagulantes son las heparinas y los antagonistas de la vitamina K. Las heparinas son mezclas definidas en la enfermedad de polisacáridos sulfatados que se unen a, y de esta manera potencian, la acción de antitrombina II. La antitrombina II es un inhibidor de existencia natural de los factores de coagulación activados IXa, Xa, Xla, trombina y probablemente Xlla (Jaques, Pharmacol, Rev. 31: 99-166, 1980). Los antagonistas de vitamina K, de los cuales warfarina es el ejemplo más conocido, actúan directamente inhibiendo las carboxilaciones post-ribosomales de de los factores de coagulación II, VII, IX y X (ver Hirsch, Semen. Thromb. Hemostasis 12:1-11, 1986) dependientes de la vitamina K.

Ya que las terapias efectivas para el tratamiento de trombosis, las heparinas y los antagonistas de vitamina K tienen los desafortunados efectos laterales de sangrado, trombocitopenia inducida por heparina (en el caso de heparina) y variabilidad interpaciente marcada, dando como resultado un margen de seguridad pequeño y no pronosticable.

El uso de inhibidores que actúan directamente de trombina y otras enzimas de proteasa de serina del sistema de coagulación se espera que alivien estos problemas. En ese extremo, se han probado una amplia variedad de inhibidores de proteasa de serina, incluyendo boropéptidos, es decir, péptidos conteniendo un análogo de ácido borónico de un aminoácido a. Mienta los inhibido9res de trombina de ácido borónico que actúan directamente han sido discutidos anteriormente en esta especificación, éstos además se describen en la siguiente sección.

Inhibidores de Trombina de Boropéptido del Residuo Neutral P1 Claeson y otros (US 5574014 y otros) y Kakkar y otros (WO 92/07869 y miembros de la familia incluyendo US 5648338) describen inhibidores de trombina lipofílicos que tienen una cadena lateral C-terminal (P1), por ejemplo una cadena lateral de alcoxialquilo. Las familias de las patentes de Claeson y otros y Kakkar describen ésteres de boronato conteniendo la secuencia de aminoácido D-Phe-Pro-BoroMpg [(R)-Phe-Pro-BoroMpg], las cuales son inhibidores altamente específicos de trombina. De estos compuestos puede ser mencionado en particular Cbz-(R)-Phe-Pro- BoroMpg-OPinacol (también conocida como TRI 50b). El ácido borónico libre correspondiente se conoce como TRI 50b. Para información adicional relacionada con TRI 50b y compuestos relacionados, el lector es referido a los siguientes documentos: · Elgendy S y otros, en The Design of Synthetic Inhibitors of Thrombin, Claeson G y otros, Eds, Advances in Experimental Medicine, 340: 173-178,1993. • Claeson G y otros, Biochem J 290: 309-312,1993 • Tapparelli C y otros, J Biol Chem, 268: 4734-4741, 1993 · Claeson G, en The Design of Synthetic Inhibitors of Thrombin, Claeson G y otros Eds, Advances in Experimental Medicine, 340: 83-91,1993 • Philip y otros, en The Design of Synthetic Inhibitors of Thrombin, Claeson G y otros Eds, Advances in Experimental Medicine, 340: 67-77,1993 • Tapparelli C y otros, Trends Pharmacol Sci 14: 366-376, 1993 • Claeson G, Blood Coagulation and Fibrinolysis 5: 411-436, 1994 • Elgendy y otros, Tetrahedron 50: 3803-3812, 1994 · Deadman J y otros, J Enzyme Inhibition 9: 29-41,1995 • Deadman J y otros, J, Medicinal Chemistry 38: 1511-1522, 1995. La secuencia de tri péptido TRI 50b tiene tres centros quiraies. El residuo Phe es considerado como siendo de la configuración (R) y el residuo Pro de la configuración (S) natural, por lo menos en los compuestos con una actividad inhibidora comercialmente útil; el residuo Mpg se cree que es de la configuración (R) en isómeros con actividad inhibidora comercialmente útil. De esta forma, el estereoisómero TRI 50b activo, o más activo es considerado como siendo de configuración R,S,R y puede ser representado como: (RSR)-TRI 50b: Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-boroMpg Pinacol Mientras los inhibidores de trombina que actúan indirectamente ha sido encontrados útiles para el tratamiento de pacientes susceptibles a o que sufren de trombosis venosa, lo mismo no es cierto para trombosis arterial, porque podría ser necesario elevar la dosificación utilizada en el tratamiento de trombosis venosa muchas veces con el fin de tratar (prevenir) trombosis arterial. Dichas dosificaciones elevadas típicamente causan sangrado, lo cual hace que los inhibidores de trombina de acción indirecta no adecuados o menos preferibles para tratar trombosis arterial. La heparina y sus derivados de bajo peso molecular son inhibidores de trombina indirectos, y por eso no son adecuados para tratar trombosis arterial. Los inhibidores de trombina directos orales están en desarrollo para indicaciones arteriales pero pueden tener índices terapéuticos más bajos de los deseables, es decir, pueden tener niveles deseables más altos de sangrado en dosis terapéuticas.

Absorción Oral La absorción en el tracto gastro-intestinal puede ser una ruta activa o pasiva. La absorción activa a través de mecanismos de transporte tiende a ser variable entre los individuos y con contenido intestinal (Gustafsson y otros, Thrombosis Research, 101: 171-181,2001). El intestino superior ha sido identificado como el sitio principal de la absorción oral de fármacos. En particular, el duodeno es el sitio objetivo habitual para la absorción de fármacos oralmente administrados debido a su gran área de superficie. La mucosa intestinal actúa como una barrera que controla la absorción transcelular pasiva: la absorción de especies iónicas está bloqueada mientras que la absorción transcelular de moléculas lipofílicas es favorecida (Palm K et al., J. Pharmacol and Exp. Therapeutics, 291: 435-443, 1999). Los fármacos oralmente administrados son requeridos como siendo consistentemente y adecuadamente absorbidos. La variabilidad de la absorción entre los individuos o entre diferentes ocasiones en el mismo individuo no son bienvenidos. Similarmente, los fármacos que tienen un nivel bajo de biodisponibilidad (solamente una pequeña porción del agente activo administrado es absorbida) generalmente son inaceptables. Los compuestos no ionizados son favorecidos para la absorción pasiva, una ruta asociada con la invariabilidad, y por consiguiente son preferidos para absorción consistente. Las especies lipofílicas está particularmente favorecidas por los mecanismos de absorción pasivos y, por consiguiente, los fármacos liofílicos, no iónicos están indicados como siendo los más favorecidos para absorción alta y consistente. Muchos compuestos de ácido órganoboronicos pueden ser clasificados como liofílicos o hidrofóbicos. Típicamente, dichos compuestos incluyen entre otros: · boropéptidos de los cuales todos o la mayoría de los aminoácidos son hidrofóbicos. • boropéptidos de los cuales por lo menos la mitad de los aminoácidos son hidrofóbicos y que tienen un substituyeme N-terminal hidrofóbico (grupo protector amino). · no péptidos basados en porciones hidrofobicas. Las funcionalidades típicas requeridas para la interacción de los fármacos con sus objetivos fisiológicos son grupos funcionales tales como ácidos carboxílicos y sulfónicos. Estos grupos existen como la forma protonada en el estómago (a un pH de 2-3), pero serán ionizados en alguna extensión al pH más alto del fluido intestinal. Una estrategia que ha sido utilizada para evitar la ionización de los carboxilatos o sulfonatos es presentarlos como formas de ésteres, las cuales se dividen una vez que se absorben en el lumen vascular. Por ejemplo, el inhibidor de trombina de acción directa melagatran, el cual tiene absorción gastrointestinal sub-óptima, tiene grupos terminales carboxi y amidino y es un zwitterion puro a un pH de 8-10 cuando los grupos de ácido carboxílico o amidino ambos están cargados. Un profármaco H 376/95 por lo tanto fue desarrollado, el cual tiene grupos protectores para el ácido carboxílico y para la amidina y es una molécula más liofílica que el melagatran. El profármaco tiene un coeficiente de permeabilidad a través de células Caco-2 epiteliales cultivadas 80 veces más alto que aquel del melagatran y blodisponibilidad oral 2.7-5.5 veces más alta que aquella del melagatran así como una variabilidad mucho más pequeña en el área por debajo de la concentración del plasma contra la curva del tiempo (Gustafsson y otros, Trombosis Research, 101:171-181, 2001 ). Los ácidos borónicos son grupos funcionales divalentes, con longitudes de enlaces de boro-oxígeno (1.6Á) más típico de enlaces individuales, diferentes superficialmente comparable enlaces C-0 y S-0 en ácidos carboxílico y sulfónico. El grupo de ácido borónico estará parcialmente ionizado en lo pHs del fluido duodenal y no adecuado para la aplicación duodenal pasiva deseada. De esta forma, un inhibidor de boronato cargado H-D-Phe-BoroArg es absorbido a través de un mecanismo de transporte predominantemente activo (Saitoh, H. y Aungst, B. J., Pharm. Res, 16: 1786-1789, 1999).

Absorción Oral de Boropéptidos, Boropeptidomiméticos y otros Organoboronatos El grupo éster de boronato de TRI 50b es rápidamente dividido en las condiciones del plasma para formar el grupo de ácido borónico correspondiente, el cual es considerado como siendo la porción activa que inhibe el sitio catalítico de trombina. El ácido péptido borónico formado a través de dicha división de TRI 50b (el ácido es designado TRI 50c) es relativamente insolubie en agua, especialmente a un pH acídico o neutral, y tiende a ser pobremente absorbido en el estómago y el duodeno. El ácido tiene la estructura Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH. Siempre que el ácido péptido borónico Cbz-Phe-Pro-Boro pg-OH está parcialmente ionizado bajo condiciones duodenales y, a esa extensión, desfavorecido para transporte pasivo, los ésteres del ácido son designados para un alto grado de transporte pasivo (de esta forma consistente). La secuencia de tripéptido Phe-Pro-Mpg tiene una cadena lateral P1 no básica (específicamente, metoxipropilo), de tal forma que el tripéptido consiste de tres aminoácidos no polares. Los ésteres del ácido péptido borónico son no ionizables y las especies formadoras de éster además imparten propiedades liofílicas, de esta manera fomentando un alto grado de transporte pasivo. Las técnicas computacionales han confirmado que TRI 50b y otros ésteres de diol de Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH pueden ser pronosticadas para tener una buena biodisponibilidad. De esta forma, el área de superficie polar (PSAd) es un parámetro predecible de biodisponibilidad y los valores PSAd más alto de 60Á se correlacionan bien con el transporte transcelular pasivo y con la biodisponibilidad de fármacos conocidos (Kelder, J. Pharm. Res., 16:1514-1519, 1999). Las mediciones para los ésteres de diol de ácido péptido borónico anterior, incluyendo el éster de pinacol TRI 50b, muestran que los ésteres de diol tiene valores PSAd por arriba de 60Á, predecibles para transporte pasivo y buena biodisponibilidad como se muestra en el Cuadro 1: CUADRO 1 Los ésteres de alcohol monohidroxi correspondiente (por ejemplo, alcanol) fueron considerados demasiado inestables, espontáneamente dividiéndose para liberar el ácido in vitro. Los ésteres de dioles tales como pinandiol y pinacol tienen una estabilidad cinética mejorada sobre los ésteres de alcoholes de monohidroxi, y que después de hidrólisis parcial al derivado mono-ésteres tenderán a reasociarse a través de una reacción intramolecular superficial.

GUIA A LA ESPECIFICACION Esta especificación, como se describe con mayor detalle a continuación, concierne en particular a varios temas particulares relacionados con compuestos y composiciones novedosas. Por conveniencia, el término "Productos Novedosos" es algunas veces (pero no siempre) utilizado en la descripción para referirse a los productos que comprenden estos compuestos y composiciones novedosas; por ejemplo el término se utiliza en los encabezados. El contenido de la descripción incluye métodos sintéticos diseñados en una parte anterior de la investigación y programas desarrollados concernientes a los Productos Novedosos, cuyos métodos generaron una o más impurezas y fueron por el contrario no utilizables como tales en una escala industrial. El término "Métodos Sintéticos I" algunas veces se utiliza (pero no siempre) en la descripción para referirse a dichos métodos anteriores; por ejemplo el término se utiliza en los encabezados. El contenido relacionado con los Productos Novedosos también incluye varios aspectos de técnicas sintéticas subsecuentemente diseñadas para hacer los compuestos novedosos (o intermediarios de los mismos) y relativamente productos altamente puros obtenibles utilizando estas técnicas; el término "Métodos Sintéticos II" es algunas veces (pero no siempre) utilizado en la descripción para referirse a dichos métodos subsecuentes; por ejemplo el término se utiliza en los encabezados. Por lo menos en ciertos aspectos, los Métodos Sintéticos II representan un subgrupo de Métodos Sintéticos I. Los productos específicos de los Métodos Sintéticos II son por conveniencia algunas veces referidos como "Productos Altamente Puros". Los Productos Altamente Puros son un subgrupo de los Productos Novedosos. Las frases Productos Novedosos, Métodos Sintéticos I, Métodos Sintéticos II y Productos Altamente Puros se utilizan solamente por conveniencia y no serán entendidos como limitantes del alcance de la invención, la cual incluye el contenido completo de la descripción, incluyendo todos los materiales, especies, procedimientos y usos de los mismos.

COMPENDIO DE LA DESCRIPICION 1. Productos Novedosos Para contrarrestar las características altamente deseables de TRI 50b, se ha descubierto que TRI 50b tiene a hidrolizar. De esta forma en condiciones acidas, por ejemplo el ensayo HPLC, TRI 50b es convertido a la forma ácida con una corta vida media, lo que implica hidrólisis potencial en el duodeno y en otro sitio en el tracto gastro-intestinal en especies iónicas las cuales podrían resistir el transporte pasivo y, si hay alguno, ser absorbidas por el transporte activo, indicativo en el mejor de los casos de la biodisponibilidad variable. La inestabilidad de TRI 50b para hidrolizar también presenta desventajas potenciales en la preparación del compuesto y su formulación, así como en el almacenamiento de formulaciones farmacéuticas que lo contienen. Otra dificultad retadora que ha sido poseída por TRI 50b es que los datos muestran una variación importante en la biodisponibilidad entre los sujetos. Dicha variabilidad puede hacer a un candidato de fármaco inaceptable y podría por consiguiente ser deseable para reducir la variabilidad observada. Una solución ideal para la inestabilidad de TRI 50b podría ser el desarrollo de un éster de diol más estable para la hidrólisis, así pues un éster de diol de tipo TRI 50b puede ser pronosticado que va ha ser resistente a la oxidación según comparado con TRI 50c. A este respecto, se sabe que el tamaño del anillo puede afectar la estabilidad del boronato y el glicolato de boro ha demostrado que tiene una estabilidad acuosa mejorada comparado con pinacol (D. S. Matteson, Stereodirected Synthesis with Organoboranes, Springer-Verlag, 1995, ch.1). Simílarmente, el éster de pinandiol es más estable que el pinacol; se cree que esto es debido a que el grupo pinandioil está altamente estéricamente obstaculizado y desfavorece el ataque nucleofilíco en el boro. De hecho la transesterificación de pinacol a pinandiol ha sido reportada Brosz, CS, Tet Assym, 8:1435-1440,1997) mientras que el procedimiento inverso es desfavorable. El éster de pinandiol sin embargo es considerado demasiado lento para ser dividido en el plasma y ahí permanece una necesidad de proveer un éster de diol mejorado. Otra solución para la inestabilidad de TRI 50b podría ser administrar en su lugar TRI 50c. Sin embargo, los datos de TRI 50c sugieren que TRI 50c sufre demasiado de variabilidad en la biodisponibilidad. TRI 50c sufre además de inestabilidad, en que hay que una tendencia problemática para la porción de boropéptido misma para degradar a través de la des-boronación (división de enlace carbono-boro), a través de una trayectoria previamente considerada que va ha ser oxidativa como se enseñó a través de la literatura de la enseñanza (por ejemplo, Wu y otros, discutido anteriormente). El nivel de degradación puede ser remarcablemente alto. Las propiedades discutidas anteriormente de TRI 50b y TRI 50x no estarán restringidas a dicho componentes pero serán compartidas a través de otros ésteres y ácidos de boropéptido, aún si las propiedades de dichos otros boropéptidos difieren cuantitativamente. La presente descripción se basa en, entre otras cosas, el hallazgo de que ciertos productos de ácido órganoboronicos están indicados para ser de estabilidad mejorada. Otra base de la descripción es la provisión de productos de ácido órganoboronico que tienen una biodisponibilidad favorable inesperada. Los beneficios de la presente descripción incluyen una solución al problema del éster diol boronato y especialmente a la inestabilidad de TRI 50b, es decir los productos actualmente descritos proveen compuestos farmacológicamente activo inter alia que son más estables que TRI 50b y otros ésteres comparables en el sentido de estabilidad a hidrólisis. La descripción además incluye una solución al problema de la inestabilidad del ácido órganoboronico, es decir los productos actualmente descritos proveen compuestos farmacológicamente- activos ínter alia que son más estables para desboronación que TRI 50c. La estabilidad provista dentro del marco de trabajo de la descripción no es absoluta pero está mejorada con relación a los compuestos comparados. Los beneficios ofrecidos por la descripción además incluyen la provisión de productos inesperados que, contra lo esperado, tienen una variabilidad particularmente baja en la biodisponibilidad oral. En un aspecto, se describe en la presente una sal de un metal multivalente farmacéuticamente aceptable (por lo menos divalente) y un fármaco de ácido órganoboronico. Como una clase, dichas sales no solamente con contrarias a la dirección de la técnica anterior sino ad icionalmente tienen un nivel mejorado de estabilidad el cual no puede ser explicado o pronosticado en las bases de la química conocida. Las sales se indica que tienen una biodisponibilidad inesperadamente alta y consistente no susceptible de explicación en la bases de mecanismos conocidos. La descripción incluye entre otras cosas una clase de sales de las cuales el fármaco (el ácido libre) no tiene un grupo cargado a un pH fisiológico diferente de su porción de boronato (ácido borónico) e una porción de aminoácido. La descripción incluye una clase de sales de las cuales el fármaco (el ácido libre) es un boronato de péptido cuyos todos residuos de aminoácidos tiene cadenas laterales no cargadas.

En ciertas modalidades el ácido órganoboronico es hidrofóbico. Los ácidos órganoboronicos tienen un coeficiente de partición de entre 1-n-octanol y agua expresado como log P mayor de 1.0 a un pH fisiológico y 25°C. Algunos ácidos órganoboronicos hidrofóbicos útiles tienen un coeficiente de partición de no más de 5. Una clase particular de sales comprende aquellas dentro del ácido órganoboronico que comprenden un boropéptido o boropéptidomimetico. Los fármacos de boropéptido los cuales pueden ser benéficamente preparados como sales incluyen sin limitación aquellos de la fórmula X-(aa)n-B(OH)2, en donde X es H o un grupo protector amino, n es 2, 3, o 4, (especialmente 2 o 3) y cada aa es independientemente un aminoácido hidrofóbico, ya sea natural o no natural. Descritas como ciertos ejemplos son las sales de metal multivalentes de inhibidores de ácido borónico hidrofóbico de trombina. Dichos inhibidores pueden contener aminoácidos hidrofóbicos, y esta clase de aminoácidos incluyen aquellos cuyas cadenas laterales son hidrocarbilo, hidrocarbilo conteniendo oxígeno encadenado y/o enlazado al remanente de la molécula a través de un oxígeno encadenado o heteroarilo, o cualquiera de los grupos anteriormente mencionados cuando está substituido por hidroxi, halógeno o trifluorometilo. Las cadenas laterales hidrofóbicas representativas incluyen alquilo, alcoxialquilo, éter de lo mencionado cuando está substituido mediante por lo menos un arilo o heteroarilo, arilo, heteroarilo, arilo substituido mediante por lo menos un arilo o heteroarilo substituido mediante por lo menos un alquilo. La prolina y otros aminoácidos que están substituidos por un anillo a través de nada o por una de las porciones listadas en la frase anterior también son hidrofóbicas. Algunas cadenas laterales hidrofóbicas de 1 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, porciones no cíclicas que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono. Las cadenas laterales comprenden un grupo cíclico típicamente pero no necesariamente contienen de 5 a 13 miembros de anillo y en muchos casos son fenilo o alquilo substituido por uno o dos fenilos. Se incluyen los inhibidores que contienen porciones no de péptido hidrofóbicas, las cuales típicamente se basan en porciones que pueden formar una cadena lateral de un aminoácido hidrofobico, como se describió anteriormente. Los compuestos hidrofóbicos pueden contener, por ejemplo, un grupo aminoácido y/o un grupo ácido (por ejemplo, -COOH, -B(OH)2). Generalmente, no contienen múltiples grupos polares de ningún tipo.

Una clase ácidos órganoboronicos hidrofóbicos tienen un coeficiente de partición entre 1-n-octanol y agua expresado como log P mayor de 1 a un pH fisiológico y 25°C. Por ejemplo, TRI 50c tiene un coeficiente de partición de aproximadamente 2. Algunas subclases de ácidos órganoboronicos hidrofóbicos son aquellas descritas por la Fórmula (I) y (III) siguientes, bajo el encabezado de "Descripción Detallada de Varios Ejemplos". Esta descripción incluye sales de adición de base de ácidos péptido borónicos que tienen un coeficiente de partición entre 1-n-octanol y agua expresado como log P de más de 1.0 a un pH fisiológico y 25°C. Algunos ácidos péptido borónicos tienen un coeficiente de partición de por lo menos 1.5. Una clase de ácidos péptido borónicos hidrofóbicos útiles tienen un coeficiente de partición de no más de 5. En una subclase de las sales de boropéptidos/boropéptidomimeticos, el ácido organoboronico es de la fórmula (I): en donde: R' es H o un grupo lateral neutral; R2 es H o hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono opcionalmente conteniendo oxígeno encadenado o azufre y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi y trifluorometilo. o R1 y R2 juntos forman una porción de 1 a 13 átomos de carbono los cuales en combinación con N-CH forman un anillo de 4-6 miembros y los cuales se seleccionan de alquileno (ya sea ramificado o lineal) y alquileno conteniendo un azufre encadenado o enlazado a N-CH a través de un azufre; R3 es el mismo o diferente de R1 siempre que no más de uno de R1 y R2 sea H, y es H o un grupo lateral neutral; R4 es H o hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono conteniendo oxígeno o azufre encadenado y opcionalmente substituido por un s u bstituyente seleccionado de halógeno, hidroxi, y trifluorometilo; o R3 y R4 juntos forman una porción de 1 a 13 átomos de carbono los cuales en combinación con N-CH forman un anillo de 4-6 miembros y los cuales se seleccionan de alquileno (ya sea ramificado o lineal) y alquileno conteniendo un azufre encadenado o enlazado a N-CH a través de un azufre; y R5 es X-E en donde E es nada o una porción hidrofóbica seleccionada del grupo que consiste de aminoácidos (naturales o no naturales) y péptidos de dos o más aminoácidos (naturales o no naturales) de los cuales más de la mitad son hidrofóbicos y X es H o un grupo protector amino. También se describen sales multivalentes farmacéuticamente aceptables de un ácido péptido borónico de la fórmula (II), (III) o (IV) siguiente. Los ácidos borónicos de las fórmulas (III) y (IV) inhiben trombina. Estos exhiben actividad anti-trombótica en ambos contextos, venoso y arterial, y son considerados que inhiben la actividad pre-coagulante de las plaquetas. Un ejemplo de un ácido borónico de la fórmula (III) y (IV) es TRI 50c. Los ejemplos en esta descripción contienen datos que muestran que la sal de calcio de TRI 50c es marcadamente menos soluble que la sal de potasio y aún tiene una biodisponibilidad oral más alta y una consistencia más alta de biodisponibilidad oral. El hallazgo de una relación inversa entre la solubilidad y la biodisponibilidad de dos sales es particularmente impredecible. No existe ninguna propiedad conocida de fármacos de ácido órganoboronicos que cuenten en este hallazgo. La descripción por consiguiente incluye entre otro contenido un derivado de TRI 50c que mejora la estabilidad según comparada con TRI 50b y reduce la variabilidad en la absorción lo cual ha sido observado con TRI 50b y TRI 50c, y ventajosamente habilita adecuadamente la biodisponibilidad consistente y alta. Los ejemplos en esta descripción también contienen datos que demuestran que la sal de calcio de TRI 50c es marcadamente más estable que TRI 50c. Otra vez, no existe ninguna propiedad conocida que cuente para este hallazgo. Las familias de los compuestos representados por las fórmulas (III) y (IV) representan vecinos cercanos de TRI 50c que pueden pronosticarse como teniendo propiedades particularmente similares a TRI 50c. El calcio es un representante de una clase de metales multi valentes farmacéuticamente aceptables. También es un representante de una clase de metales divalentes farmacéuticamente aceptables; como otros miembros de la clase pueden ser mencionados el magnesio y el zinc. TRI 50c se distingue de la mayoría de los otros fármacos de ácidos orgánicos en que el grupo ácido de TRI 50c es un ácido borónico y no un ácido carboxílico. Los datos en esta descripción son indicativos de sales de metal multivalentes de fármacos de ácido órganoboronico que proveen un efecto técnico, no enlazado a solubilidad, que mejoran la cantidad y consistencia de la biodisponibilidad. No siguen esto, porque el efecto no está enlazado a la solubilidad, serán en cada caso individual para esa relación cuantitativa entre solubilidad y biodisponibilidad del tipo observado para TRI 50c. Existe un debate en la literatura de si los boronatos en una solución acuosa forman el "trígono" B(OH)2 o las especies de boro de "tetraedro" B(OH)3\ pero la evidencia NMR parece indicar que a un pH por debajo del primer pKa del ácido borónico las especies de boro principales son el B(OH)2 neutral. En el duodeno el pH está probablemente entre 6 y 7, por lo que las especies trigonales son probablemente predominantes aquí. En cualquier evento, el símbolo -B(OH)2 incluye tetraedro así como especies de boro trigonales, y a lo largo de esta especificación los símbolos que indican especies de boro trigonales abarcan también especies de tetraedro. El símbolo además puede incluir grupos borónicos en forma de anhidro. Las sales pueden estar en la forma de solvatos, particularmente hidratos. Las sales pueden comprender, o consistir esencialmente de, sales de ácido en las cuales el ácido borónico es individualmente desprotonado. La descripción por consiguiente incluye productos que tienen un medidor básico de metal/boronato consistente con los grupos boronato en el producto que lleva predominantemente (mas de 50% molar) de una carga negativa individual. Las sales pueden estar en la forma aislada. Las sales pueden tener una pureza, por ejemplo, según determinada por el método del Ejemplo 13, de por lo menos aproximadamente 90%, por ejemplo, de más de o igual a aproximadamente 95%. En el caso de formulaciones farmacéuticas, dichas formas de sal pueden estar combinadas con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables.

Las formulaciones orales de las sales también se proveen en la presente. En particular, se proveen formulaciones orales que comprenden las sales en la fase sólida, por ejemplo sales de partículas formuladas como tabletas comprimidas o como cápsulas. De acuerdo con un aspecto adicional de la presente descripción, se provee un método para el tratamiento de una condición en donde se requiere la actividad anti-trombótica, cuyo método comprende la administración oral de una cantidad terapéuticamente efectiva de una sal de metal multivalente de un ácido borónico de la fórmula (III) a una persona que sufre de, o está en riesgo de sufrir de dicha condición. La descripción incluye el contenido relacionado con los Métodos Sintéticos I, incluyendo un método para preparar las sales a partir del ácido borónico correspondiente como un intermediario, así como el ácido borónico intermediario de la fórmula (I) y un método para prepararlo. 2. Métodos Sintéticos II Las sales de metal multivalente TRI 50c se obtienen a través de ésteres de TRI 50c. Sin embargo, las rutas sintéticas publicadas para ésteres de TRI 50c y de esta forma para que TRI 50c de surgimiento a una o más impurezas. Los Métodos Sintéticos I (no publicados como relleno en esta solicitud) para hacer las sales dan surgimiento a una o más impurezas y sales de muy alta pureza no fueron obtenidas. Además, las sales han probado ser más difíciles de obtener en alta pureza. De esta forma, las técnicas de purificación que se aplicaron fallaron en producir sales de muy alta pureza. HPLC no será utilizable en la escala industrial para purificar sales hechas a través de la síntesis de éster de TRI 50c publicadas y las técnicas para la preparación de sales de los Métodos Sintéticos I. En otras palabras, con el fin de los beneficios terapéuticos de las sales de TRI 50c sean provistos a aquellos en la necesidad de los mismos, las sales deben ser ind ustrialmente obtenibles en forma adecuadamente pura y la forma pura debe ser obtenible sin el uso de técnicas de purificación excesivamente costosas. La descripción provee técnicas para purificar compuestos órganoboronicos y técnicas para ayudar a mantener la pureza de compuestos órganoboronicos, y los productos de dichas técnicas. La presente descripción además provee un método para hacer dichas sales de alta pureza y las sales de alta pureza mismas. En particular, se describe aquí en una modalidad un método que comprende un paso de precipitación quiralmente selectivo, el cual resulta en un derivado de ácido borónico precipitado de alta pureza. Además se provee un método para hidrolizar órganoboronato que puede ser utilizado para ayudar a obtener sales de alta pureza. En otra modalidad, se describe un método para preparar las sales descritas en el párrafo previo en alta pureza y en donde se utilizan solventes seleccionados para ayudar a lograr altos niveles de pureza. En otro aspecto se provee una síntesis novedosa útil en la preparación del boropéptido TRI 50c y otros compuestos; también se proveen aminoboronatos y boropéptidos obtenibles indirectamente de la síntesis. Además se proveen sales de ácido borónico de pureza especificada y formulaciones farmacéuticas conteniéndolas. En un aspecto, la descripción provee el uso de dietanolamina para resolver a través de la precipitación de compuestos de ácido borónico (ya sea provistos como el ácido o, por ejemplo, un éster) en donde el ácido es de la fórmula X-(R)-aa1-(S)-aa2-NH-C*(R1)H-B(OH)2, en donde aa1, aa2 y R1 son como se describen más adelante y C* es un centro quiral presente inicialmente en ambas quiralidades. La descripción además provee un método para resolver los isómeros quirales, en los cuales se utiliza dietanolamina en una cantidad de 1.25 ± 0.1 equivalentes por equivalente del compuesto del ácido borónico que tiene un centro quiral C* en una configuración (R). Otro aspecto de la descripción se refiere a la protección de compuestos órganoboronicos de la degradación a través de la división del enlace C-B, utilizando una técnica no diseñada para ser protectora contra el mecanismo oxidativo previamente conocido de la división del enlace C-B. El método comprende la hidrólisis acuosa de un compuesto borónico, por ejemplo, éster borónico, durante un período suficientemente corto substancialmente para evitar la división del enlace C-B. A manera de ejemplo, un período de no más de alrededor de 30 minutos a temperatura ambiente puede ser mencionado. Además se incluye el uso de acetonitrilo como un solvente en la preparación de sales de órganoboronato. En particular, un ácido organoboronico se disuelve en aceto.nitrilo y se pone en contacto con una base para formar la sal de órganoboronato correspondiente. Una sal de órganoboronato sólida conteniendo agua puede ser secada a través del azeosecado utilizando acetonitrilo. También se provee un procedimiento para separar diaestereómeros de un ácido borónico de la fórmula (XX): en donde: X es H (para formar NH2) o un grupo protector amino; aa es un residuo de aminoácido de configuración ( ) seleccionado de Phe, Dpa, y análogos completamente o parcialmente hidrogenados de los mismos; aa2 es un residuo de iminoácido de la configuración (S) que tiene un anillo de 4-6 miembros; R1 es un grupo de la fórmula -(CH2)S-Z, en donde s es 1, 2, 3, o 4 y Z es -OH, -OMe, -OEt o halógeno (F, Cl, Br o I); y en donde C* es un centro quiral, el procedimiento comprende: combinar (A) una solución de partida en éter dietílico de una especie borónica seleccionada de ácido boronico (I) y sus ésteres con alcoholes seleccionados de alcoholes en los cuales los solos átomos heterogéneos donadores de electrón potenciales son oxígenos que, en el éster boronico, corresponden a los oxígenos del grupo funcional éster, la solución de partida conteniendo tanto especies borónicas que tienen un centro quiral C* o de configuración (R) como especies borónicas que tiene un centro quiral C* de configuración (S); y d ietanolamina (B), la dietanolamina estando en una cantidad de 1.25 ± 0.1 equivalentes en base a las especies borónicas en las cuales el centro quiral C* es de configuración (R), y mezclando para formar una mezcla; hacer o permitir que las especies borónicas y la dietanolamina reaccionen hasta que se forme un precipitado; y recuperar el precipitado. El paso de precipitación es selectivo para especies que tienen un centro quiral C* de configuración (R), las cuales se recuperan en alta pureza. El procedimiento puede comprender la conversión del precipitado recuperado al ácido de la fórmula (I) a través de la disolución del precipitado en un solvente orgánico seleccionado de halohidrocarburos y combinaciones de los mismos, agitando la solución resultante con un medio acuoso, por ejemplo un ácido acuoso que tiene un pH por debajo de 3, por el cual el precipitado disuelto es convertido al ácido de la fórmula (I), y recuperando el ácido de la fórmula (I) a través de evaporación. Un procedimiento de la descripción comprende la hidrolización, por ejemplo, permitiendo la hidrólisis de, un éster de dietanolamina de un ácido de la fórmula (I) con un medio acuoso durante un tiempo suficientemente corto para el ácido del producto que va ha estar substancialmente libre de impureza resultante de la división del enlace carbono-boro. Una clase de los procedimientos además comprende convertir el ácido recuperado de la fórmula (I) a una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable del mismo disolviendo el ácido en acetonitrilo, combinando la solución resultante con una solución acuosa o suspensión de una base farmacéuticamente aceptable, y causando o permitiendo que la base y el ácido reaccionen, después evaporando a sequedad para obtener un residuo de evaporación. La sal de adición de base puede por lo tanto ser incorporada en una formulación farmacéutica. La invención además incluye un procedimiento para hacer un ácido borónico de la Fórmula (I) en la cual R es de la fórmula -(CH2)s-0-R3 en donde R3 es metilo o etilo y s es independientemente 2, 3, o 4 o para hacer un intermediario sintético para dicho ácido, el procedimiento comprende: hacer reaccionar un 1 -metanolalcoxialcano, en donde el alcoxialcano es de la fórmula -(CH2)s-0-R3, y un éster de borato para formar un compuesto de la fórmula (VI): (HO)2B-(CH2)s-0-R3 (VI), el procedimiento opcionalmente además comprendiendo la conversión del compuesto de la fórmula (VI) en un ácido de la fórmula (I), por ejemplo a través de un procedimiento conocido. En una clase de procedimientos, el compuesto de la fórmula (VI) es convertido en un ácido de éster de la Fórmula (I), cuyo éster es transesterificado con dietanolamina para formar un precipitado. El precipitado puede entonces ser recuperado para un procesamiento adicional. Adecuadamente, la transesterificación de la dietanolamina puede entonces ser convertida del éster de dietanolamina al ácido libre, por ejemplo como se describió aquí, y el ácido libre puede, si se desea, ser convertido a una sal, por ejemplo como se describió aquí. La descripción incluye los productos de los procedimientos anteriormente mencionados. Los productos adicionales se describen y se reclaman en la siguiente especificación. Los Métodos Sintéticos II y los productos de los mismos pueden ser llevados a cabo, como puede ser el caso, provistos en masa o escala comercial. 3. General Las sales descritas aquí incluyen productos obtenibles a través de la reacción (teniendo las características de un producto obtenido a través de) del ácido borónico con una base de un metal multivalente y el término "sal" aquí se entenderá por lo tanto. El término "sal" en relación con los productos descritos, por lo tanto, no necesariamente implica que los productos contienen cationes discretos y aniones y se entenderá como abarcando productos que son obtenibles utilizando una reacción de un ácido borónico y una base. La descripción abarca productos que, a una extensión mayor o menor, están en la forma de un compuesto de coordinación. La descripción de esta forma provee también productos obtenibles a través de (teniendo las características de un producto obtenido a través de) la reacción de un fármaco de ácido órganoboronicos con una base de metal multivalente así como el uso terapéutico, incluyendo profiláctico, de dichos productos. La presente descripción no está limitada al método para la preparación de las sales, siempre que éstas puedan contener una especie de boronato derivada de ácido borónico (I) y un contra-ion. Dichas especies de boronato pueden ser aniones de boronato en cualquier forma de equilibrio de los mismos. El término "forma de equilibrio" se refiere a diferentes formas de los mismos compuestos que pueden estar representados en una ecuación de equilibrio (por ejemplo, ácido borónico en equilibrio con un anhídrido borónico y en equilibrio con diferentes iones de boronato). Los boronatos en la fase sólida pueden formar anhídridos y las sales de boronato descritas cuando en la fase sólida pueden comprenden anhídridos de boronato, como una especie en equilibrio de boronato. No se requiere que las sales sean preparadas a través de la reacción de una base que contiene el contra-ion y el ácido borónico (I). Además, la descripción incluye productos de sales que podrían relacionarse como indirectamente preparadas a través de dicha reacción de ácido/base así como sales obtenibles a través de (teniendo las características de productos obtenidos a través de) dicha preparación indirecta. Como ejemplos de preparaciones posiblemente indirectas pueden ser mencionados procedimientos en los cuales, después de la recuperación inicial de la sal, se purifica y/o trata para modificar sus propiedades fisicoquímicas, por ejemplo para modificar la forma sólida o la forma de hidrato, o ambas. En algunas modalidades las sales comprenden especies de anhídrido; en otras pueden ser esencialmente libres de especies de anhídrido. Los aspectos y modalidades adicionales de la descripción se establecen en la siguiente descripción y reivindicaciones. A lo largo de la descripción y las reivindicaciones de esta especificación, las palabras "comprende" y "contiene" y variaciones de las palabras, por ejemplo, "comprendiendo" y "comprendida" significan que "incluyen pero no se limitan a", y no pretenden (y no lo son) excluir otras porciones, aditivos, componentes, enteros o pasos.

Esta solicitud de patente contiene datos que indican que la estabilidad (resistencia ' a la desboronación) de los ácidos organoboronicos puede ser incrementada proveyéndolos en la forma de sales con metales multivalentes. La sal puede ser una sal de ácido. Esta técnica de estabilización forma parte de la descripción y es aplicable, ínter alia, a ácidos organoboronicos descritos bajo el encabezado "ANTECEDENTES" y a los ácidos organoboronicos descritos en las publicaciones mencionadas bajo ese encabezado.

BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una gráfica HPLC con referencia al Ejemplo 13, mostrando un perfil de impureza de sal de calcio TRI 50c encapsulada después de haber sido mantenida en un empaque de ampollas durante 1.5 meses a 25°C y 60% de humedad relativa. La Figura 2 es una gráfica HPLC con referencia al Ejemplo 13, que muestra un perfil de impureza de sal de calcio TRI 50c encapsulada después de haber sido mantenida en un empaque de ampollas durante 1.5 meses a 40°C y 75% de humedad relativa. La Figura 3 es una gráfica HPLC con referencia al Ejemplo 13, que muestra un perfil de impureza de sal de calcio TRI 50c encapsulada después de haber sido mantenida en un empaque de ampollas durante 1.5 meses a 40°C y 75% de humedad relativa. La Figura 4 es una gráfica con referencia al Ejemplo 14, que muestra los resultados de un ensayo amidolítico de trombina de TRI 1405 (sal de magnesio de TRI 50c) y TRI 50b, en donde Vmax es el grado máximo de la reacción medida a través del ensayo amidolítico.

La Figura 5 es una gráfica con referencia al Ejemplo 25, que muestra la supresión de la fase oral y los cinéticos después de la dosificación p.o. con TRI 50b o TRI 50c. La Figura 6 es una segunda gráfica con referencia al Ejemplo 25, que muestra la supresión de la fase oral y los cinéticos después de la dosificación intraduodenal con TRI 50b o TRI 50c.

DESCRIPCION DETALLADA DE VARIOS EJEMPLOS Glosario Los siguientes términos y abreviaturas se utilizan en esta especificación: La expresión "sal de ácido" se aplica a una sal de un ácido borónico y se refiere a sales de la cuales un solo grupo -OH del grupo ácido representado trigonalmente -B(OH)2 es desprotonado. De esta forma las sales en donde el grupo boronato lleca una sola carga negativa puede ser representado como -B(OH)(0") o como [-B(OH)3]" son sales de ácido. Las expresión abarca sales de un metal que tiene una valencia n en donde la relación molar de un ácido borónico al catión es de aproximadamente n a 1. En términos prácticos, el estequiometría observada no es probablemente siendo exactamente n:1 pero será consistente con una estequiometría n:1 nocional. Por ejemplo, la masa observada del metal podría variar de la masa calculada para una estequiometría de n:1 a través de no más de alrededor del 10%, por ejemplo, no más de aproximadamente 7.5%; en algunos casos una masa observada de un metal podría variar de la masa calculada a través de no mas de 1%. Las masas calculadas están adecuadamente basadas en la forma trigonal del boronato. (A un nivel atómico, una sal estequiométricamente consistente con siendo una sal de ácido que podría contener boronatos en una mezcla de estados de protonación, cuyos promedios se aproximan a una sola desprotonación y dichas sales "mezcladas" se incluyen en el término "sal de ácido"). Ejemplos de sales de ácido son sales de hemimagnesio y sales de hemicalcio. Acido -aminoborónico o Boro(aa) se refiere a un aminoácido en el cual el grupo C02 ha sido reemplazado por B02. El término "porción protectora del grupo amino" se refiere a cualquier grupo utilizado para derivatizar un grupo amino, especialmente un grupo amino N-terminal de un péptido o aminoácido. Dichos grupos incluyen, sin limitación, porciones de alquilo, acilo, alcoxicarbonilo, aminocarbonilo y de sulfonilo. Sin embargo, el término "porción protectora del grupo amino" no pretende estar limitado a aquellos grupos protectores particulares que son comúnmente empleados en síntesis orgánica, tampoco pretenden estar limitados a grupos que son fácilmente divisibles. La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que están, dentro del alcance del juicio médico completo, adecuados para uso en contacto con otros tejidos de seres humanos o animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, adecuados con una relación de beneficio/riesgo razonable. La expresión "inhibidor de trombina" se refiere a un producto el cual, dentro del alcance del juicio farmacológico, es potencialmente o actualmente farmacéuticamente útil como un inhibidor de trombina, e incluye una referencia a la substancia que comprende una especie farmacéuticamente activa y se describe, promueve, o autoriza como un inhibidor de trombina. Dichos inhibidores de trombina pueden ser selectivos, es decir están relacionados dentro del alcance del juicio farmacológico, como selectivos hacia trombina en contraste con otras proteasas; el término "inhibidor de trombina selectivo" incluye referencias a la sustancia que comprende especies farmacéuticamente activas y se describen, promueven o autorizan como un inhibidor de trombina selectivo. Los términos "inhibidor de proteasa" y "inhibidor de proteasa selectivo" tienen significados análogos. El término "heteroarilo" se refiera a un sistema de anillo que tiene por lo menos un (por ejemplo, 1, 2, o 3) átomo heterogéneos dentro del anillo y tiene un sistema de enlace doble dentro del anillo conjugado. El término "átomo heterogéneo" incluye oxigeno, azufre y nitrógeno, de los cuales el azufre es algunas veces menos preferido. "Aminoácido natural" significa un aminoácido L (o residuo del mismo) seleccionado del siguiente grupo aminoácidos neutrales (hidrofóbico o polar), positivamente cargados y negativamente cargados: Aminoácidos Hidrofóbicos A = Ala = alanina V = Val = valina I = lie = Isoleucina L= Leu = leucina M = Met = metionina F= Phe = fenilalanina P= Pro = prolina W = Trp = triptófano Aminoácidos Polares (neutrales o no cargados) N = Asn = asparagina C = Cys = cisteína Q = Gin = glutamina G = Gly = glicina S = Ser = serina T = Thr = treonina Y = Tyr = tirosina Aminoácidos Positivamente cargados (básicos) R = Arg = arginina H = His = histidina K = Lys = lisina Aminoácidos negativamente cargados D = Asp = ácido aspártico E = Glu = ácido glutámico.

ACN = acetonitrilo Aminoácido = a-aminoácido Cbz = benciloxicarbonilo Cha =ciclohexilalanina (un aminoácido no natural hidrofobico) Cargado (como se aplica a fármacos o fragmentos de moléculas de fármacos, por ejemplo, residuos de aminoácido) = llevando una carga a un pH fisiológico, como en el caso de un grupo amino, amidino o carboxi. Dcha = diciclohexilalanina (un aminoácido no natural hidrofobico) Dpa = difenilalanina (un aminoácido no natural hidrofobico) Fármaco = una sustancia farmacéuticamente útil, ya sea el principio ¡n vivo activo o un profármaco. i.v. = intravenoso Mpg = 3-metoxipropilglicina (un aminoácido no natural hidrofobico) Multivalente = Valencia de por lo menos dos, por ejemplo dos o tres Neutral (como se aplica a los fármacos o fragmentos de moléculas del fármaco, por ejemplo residuos de aminoácido) = no cargados = no llevando un carga a un pH fisiológico. Pinac = Pinacol = 2,3-dimetil-2,3-butandiol Pinandiol = 2,3-pinandiol = 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1 ] heptan-2, 3-diol P i p = ácido pipecolínico p. o. = per os = a través de la boca (de esta forma una formulación oral es administrada p.o.) Temperatura ambiente = 25°C ± 2°C s. c. = subcutáneo THF = tetrahidrofurano Thr = trombina Productos Novedosos - Los Compuestos Los productos de la descripción comprenden una sal de un metal multivalente farmacéuticamente aceptable (por lo menos divalente) y un fármaco de ácido órganoboronico (en donde el término "fármaco" abarcar profármacos). Como se manifestó anteriormente, el término "sal" se refiere a un producto que contiene un metal multivalente y una especie de órganoboronato, por ejemplo un producto que tiene las características de un producto de una reacción entre un ácido órganoboronico y una base que comprende un metal multivalente (por ejemplo un ion +2); en particular, dichas características comprenden la identidad del metal multivalente y las especies del fármaco.

Una clase de productos comprende sales que son sales de ácido. Una segunda clase de productos comprende aquellas sales que, si o no son ácidas, son sales del ácido borónico de la fórmula III. Una tercera clase de productos comprende todas las sales en con contextos relacionados con su administración oral, por ejemplo, cuando están presentes en formulaciones orales. El ácido puede por ejemplo ser un fármaco de ácido borónico mencionado bajo el encabezado "ANTECEDENTES" o en cualquier documento referido bajo el encabezado de, por ejemplo, puede ser TRI 50c o LDP-341. Puede ser un ácido borónico descrito en WO 01/02424. En este párrafo, la referencia a un ácido borónico descrita en la técnica anterior incluye referencia a los ácidos libres de ésteres de boronato descritos en la técnica anterior. Puede ser cualquier otro fármaco de ácido borónico. En ciertas modalidades el ácido órganoboronico es hidrofóbico.

Se describen aquí modalidades en las cuales el ácido órganoboronico comprende un ácido aminoborónico enlazado a través de un enlace de péptido a una porción orgánica, cuya porción orgánica puede ser hidrofóbica. La porción orgánica puede comprender un aminoácido cuyo grupo carboxi C-terminal forma parte de dicho enlace de péptido. La descripción por lo tanto incluye sales de compuestos de la fórmula (XIII) y un multivalente, por ejemplo, metal: En la fórmula (XII), G es una porción orgánica, por ejemplo que comprende junto con opcionalmente un residuo -CO de un aminoácido o péptido N-terminalmente substituido (por ejemplo, dipéptido), un substituyente N-terminal siendo por ejemplo un grupo X como se describe más adelante. R es una cadena lateral de un aminoácido (ya sea natural o no natural). G y R pueden ser hidrofóbicos. R puede ser un grupo R como se describe más adelante. Una clase específica de sales comprende aquellas en donde el ácido órganoboronico comprende un boropéptido o bromopeptidomimético. Por ejemplo, en una subclase de estas sales el ácido órganoboronico es de la fórmula (I): en donde: R1 es H o un grupo lateral no cargado; R2 es H o hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono conteniendo oxigeno o sulfuro encadenado y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi y trifluorometilo; o R1 y R2 juntos forman una porción de 1 a 13 átomos de carbono los cuales en combinación con N-CH forman un anillo de 4-6 miembros y los cuales se seleccionan de alquileno (ya sea ramificado o lineal) y alquileno conteniendo un sulfuro encadenado o enlazado a N-CH a través de un azufre; R3 es el mismo o diferente de R1 siempre que no más de uno de R1 o R2 sea H; R4 es H o hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono conteniendo oxígeno o sulfuro encadenado y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi y trifluorometilo; o R3 y R4 juntos forman una porción de 1 a 13 átomos de carbono los cuales en combinación con N-CH forman un anillo de 4-6 miembros y los cuales se seleccionan de alquileno (ya sea ramificado o lineal) y alquileno conteniendo un sulfuro encadenado o enlazado a N-CH a través de un azufre; y R5 es X-E en donde E es nada o una porción hidrofóbica seleccionada del grupo que consiste de aminoácidos (naturales o no naturales) y péptidos de dos o más aminoácidos (naturales o no naturales) de los cuales más de la mitad son hidrofóbicos, en donde dichos péptidos el nitrógeno(s) del enlace(s) de péptido puede ser substituido por un hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono opcionalmente conteniendo oxígeno o azufre encadenado y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi, y trifluorometilo (un ejemplo de dicho N-substituyente es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, y X es H o un grupo protector amino. Dicho hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono opcionalmente conteniendo oxígeno o azufre encadenado puede ser seleccionado de alquilo; alquilo substituido por cicloalquilo, arilo o heterocicl ilo; cicloalquilo; arilo; y/o heterociclilo. El heterociclilo puede ser heteroarilo. R1 puede ser no polar. En algunas modalidades, R1 contiene hasta 20 átomos de carbono. R puede tener afinidad para el subsitio S1 de una proteasa. En una clase de compuestos, R1 es una porción diferente del hidrógeno seleccionado de un grupo de la fórmula A o B: - (CO)a-(CH2)b-Dc-(CH2)d-E (A) -(CO)a-(CH2)b-Dc-Ce(E1)(E2)(E3) (B) en donde: a es 0 o 1 ; e es 1 ; b y d son independientemente 0 o un entero tal que (b + d) es de 0 a 4 o, como puede ser el caso, (b + e) es de 1 a 4; C es 0 o 1 ; D es O o S; E es H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, o un grupo cíclico saturado o insaturado que normalmente contiene hasta 14 miembros y particularmente es un anillo de 5-6 miembros (por ejemplo, fenilo) o un sistema de anillo fusionado de 8-14 miembros (por ejemplo, naftilo), cuyo alquilo o grupo cíclico está opcionalmente substituido por hasta 3 grupos (por ejemplo, grupo 1) independientemente seleccionados de trialquilsMilo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -R13, -R12OR13, -R12COR13, -R12C02R13, -R1202CR13, en donde R 2 es -(CH2)f y 13 es -(CH2)gH o a través de una porción cuyos átomos no de hidrógeno consisten de átomos de carbono y átomos heterogéneos dentro del anillo y un número de 5 a 14 y el cual contiene un sistema de anillo (por ejemplo, un grupo arilo) y opcionalmente un grupo alquilo y/o alquileno, en donde f y g son cada uno independientemente de 0 a 10, g particularmente siendo por lo menos 1 (aunque -OH también puede ser mencionado como un substituyente), siempre que (f+g) no exceda 10, más particularmente no exceda 6 y más particularmente es 1, 2, 3, o 4 y siempre que haya solamente un solo substituyente si el substituyente es dicha porción conteniendo un sistema de anillo, o E es trialq u ilsi I i lo de 1 a 6 átomos de carbono; y E , E2 y E3 son cada uno independientemente seleccionados de -R15 y -J-R15, en donde J es un anillo de 5-6 miembros y R15 se selecciona de trialquilsililo de 1 a 6 átomos de carbono, -CN, -R13, -R 2OR13, -R12COR13, -R12C02R13, -R1202CR13, y uno o dos halógenos (por ejemplo, en el último de los casos para formar una porción -J-R15 la cual es diclorofenilo), en donde R12 y R13 son, respectivamente, un porción R 2 como se define anteriormente (en algunos ácidos en donde E1, E2 y E3 contienen un grupo R13, g es 0 o 1 ); en cuya porción de la fórmula (A) o (B) cualquier anillo es carbocíclico o aromático, o ambos, y cualquiera o más átomos de hidrógeno enlazados a un átomo de carbono está opcionalmente reemplazado por halógeno, especialmente F. En ciertos ejemplos, a es 0. Si a es 1 , c puede ser 0. En ejemplos particulares, (a + b + c + d) y (a + b + c + e) no son más de 4 y son más especialmente 1, 2, o 3. (a + b + c + d) puede ser 0. Los grupos ilustrativos para E, E1, E2 y E3 incluye anillos aromáticos tales como fenilo, naftilo, piridilo, quinolinilo y furanilo, por ejemplo; los anillos insaturados no aromáticos, por ejemplo ciclohexenilo; los anillos saturados tales como ciclohexilo, por ejemplo. E puede ser un sistema de anillo fusionado conteniendo ambos anillos, aromático y no aromático, por ejemplo fluorenilo. Una clase de grupos E, E1, E2 y E3 son anillos aromáticos (incluyendo heteroaromáticos), especialmente anillos aromáticos de 6 miembros. En algunos compuestos, E1 es H mientras E2 y E3 no son H; en esos compuestos, ejemplos de grupos E2 y E3 con fenilo (substituido o no substituido) y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo, metilo. En una clase de modalidades, E contiene un substituyente el cual es alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 5 átomos de carbono)carbonilo, carboxi-alquilo de 1 a 5 átomos de carbono, arilo (incluyendo heteroarilo), especialmente arilo de 5 miembros o preferiblemente de 6 miembros). En otra clase de modalidades, E contiene un substituyente el cual es OR13, en donde R 3 puede ser un anillo de 6 miembros, el cual puede ser aromático (por ejemplo, fenilo) o es alquilo (por ejemplo, metilo o etilo) substituido por dicho anillo de 6 miembros. Una clase porciones de la fórmula A o B son aquellas en donde E es un anillo aromático de 6 miembros opcionalmente substituido, particularmente en la posición 2 o la posición 4 por -R13 o -OR13. La descripción también incluye sales en las cuales R1 comprende un grupo cíclico en el cual 1 o 2 hidrógenos han sido reemplazados por halógeno, por ejemplo, F o Cl. La descripción además incluye una clase de sales en las cuales los grupos R1 de la fórmula (A) o (B) son de la siguiente fórmula (C), (D), o (E); CqH2qCHT2 (C) en donde q es de 0 a 5, por ejemplo, 0, 1 , o 2, y cada T es independientemente hidrógeno, uno o más halógenos (por ejemplo, F o Cl), -SiMe3, -CN, -R 3, -OR13, -COR13, -C02R13 u -02CR13. En algunas modalidades de estructuras (D) y (E), T está en la posición r del grupo(s) fenilo y es -R13, -OR13, -COR13, -C02R13 u -02CR13, y R13 es alquilo de 1 a 10 átomos de carbono y más particularmente alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En una subclase, T es -R 3 o -OR13, por ejemplo en donde f y g son cada uno independientemente 0, 1, 2, o 3; en algunos grupos R1 de esta subclase, T es R 20R13 y R13 es H. En una clase de porciones, R1 es de la fórmula (C) y T es independientemente R13 u OR13 y R13 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En algunos de estos compuestos, R13 es alquilo ramificado y en otros es de cadena recta. En algunas porciones, el número de átomos de carbono es de 1 a 4. En otra clase de porciones, R1 es de la fórmula (E) y T es -CN o uno o dos halógenos; en estos compuestos, q puede ser 0 o 1, por ejemplo. Una clase de compuestos tiene R2 como H y R3 no como H. En donde R3 no es H, es preferiblemente combinado con R4 para formar dicha porción. En donde R3 es H, R4 es preferiblemente dicho grupo hidrocarbilo, por ejemplo un grupo hidrocarbilo de 4 a 6 átomos de carbono comprendiendo un anillo hidrocarbilo de 5 a 6 átomos de carbono; el grupo hidrocarbilo puede ser saturado, por ejemplo un grupo R4 ilustrativo para estos compuestos es ciclopentilo. En ejemplos particulares R4 es H o R3 y R4 juntos forman dicha porción de 1 a 13 átomos de carbono. En donde R3 no está unido junto con R4 para formar dicha porción de 1 a 13 átomos de carbono, en algunas modalidades contiene hasta 20 átomos de carbono. R3 puede ser un grupo de la fórmula (A) o (B) como se definió anteriormente, por ejemplo un grupo de la fórmula (C), (D) o (E). En una clase de compuestos, R3 es de la fórmula (C). En una clase de sales E es nada. En otra clase, E comprende una secuencia de uno o más aminoácidos hidrofóbicos, por ejemplo dichos aminoácidos hidrofóbicos pueden tener una cadena lateral que tiene hasta 20 átomos de carbono. En algunos compuestos, E comprende una secuencia de uno o más aminoácidos hidrofóbicos (por ejemplo, el aminoácido 1) cada uno de los cuales tiene una cadena lateral de la fórmula (A) o (B) como se definió anteriormente, por ejemplo, un grupo de la fórmula (C), (D) o (E), o es un aminoácido, por ejemplo del tipo formado cuando R1 y R2 de la fórmula (I) están unidos juntos. En otra clase de sales, E consiste de un aminoácido que tiene una cadena lateral de la fórmula (D); en otra clase de sales, E consiste de un aminoácido que tiene una cadena lateral de la fórmula (E). Una clase específica de sales comprende aquellas en donde el ácido órganoboronico es de la fórmula (II): en donde R es X-E', en donde X es hidrógeno o un grupo protector amino y E' está ausente o es un aminoácido hidrofóbico; R8 es una porción opcionalmente substituida conteniendo de 1 a 5 átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, los substituyentes opcionales siendo hidroxi o, preferiblemente, halógeno (F, Cl, Br, I) y las porciones de alquilo siendo de cadena recta o ramificada; y aah es un aminoácido hidrofóbico, o es glicina N-substituida por un grupo hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono opcionalmente conteniendo oxígeno o azufre encadenado y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi y trifluorometilo. R7 puede ser X-, o X-Phe o X-Dpa. R8 es preferiblemente no substituido. R8 es preferiblemente un grupo de 4 átomos de carbono, por ejemplo, alquilo o alcoxialquilo, tal como 2-metilpropilo o 3-metoxipropilo, por ejemplo. En variantes de la fórmula (II), R8 es fenilo o bencilo, en cualquier caso opcionalmente substituido por -CN o por uno o dos halógenos (por ejemplo, cloro). Cuando aah es glicina N-substituida, el N-substituyente es por ejemplo un grupo hidrocarbilo de 3 a 6 átomos de carbono comprendiendo un anillo de hidrocarbilo de 3 a 6 átomos de carbono; el grupo hidrocarbilo puede ser saturado, por ejemplo un grupo R4 ilustrativo para estos compuestos es cicloalquilo, por ejemplo, ciclopentilo. Los aminoácidos hidrofóbicos pueden ser los mismos o diferentes y por ejemplo ser seleccionados de aminoácidos que tienen una cadena lateral de la fórmula (A) o (B) como se definió anteriormente, por ejemplo la fórmula (C), (D) o (E), y de iminoácidos como se describió previamente. La descripción incluye una clase de sales en donde el ácido órganoboronico es de la fórmula (II) y los aminoácidos hidrofóbicos, siendo los mismos o diferentes, tienen una cadena lateral conteniendo hasta 20 átomos de carbono y por lo general conteniendo hasta 13 átomos de carbono o son ¡minoácidos. Los aminoácidos hidrofóbicos pueden tener una cadena lateral como se describió previamente para aminoácidos hidrofóbicos contenidos en el fragmento X-E de la fórmula (I). En un subgrupo de sales conteniendo ácidos de la fórmula (II), el aminoácido hidrofóbico es hidrocarbilo o heteroarilo, o el cuai incluye ambos residuos, de hidrocarbilo y heteroarilo. Los residuos de hidrocarbilo opcionalmente contienen oxigeno encadenado; pueden ser substituidos por, por ejemplo, halógeno (por ejemplo, 1, 2, o 3 átomos de halógeno) o hidroxi (pero usualmente no más de un grupo hidroxi). Alternativamente, los aminoácidos hidrofóbicos pueden ser prolina u otro iminoácido. En ciertas variantes, R7 contiene un aminoácido hidrofóbico el cual no es Pro u otro iminoácido. En dichas modalidades, el aminoácido hidrofóbico de R7 adecuadamente tiene una cadena lateral de la fórmula (A) o (B) descrita previamente [por ejemplo, de la fórmula (D) o (E)]. aah puede por ejemplo ser un aminoácido hidrofóbico natural, por ejemplo, Pro o Phe. En ciertos ejemplos X es R6-(CH2)p-C(0)-, R6-(CH2)P-S(0)2-, R6-(CH2)p-NH-C(0)- o R6-(CH2)p-0-C(0)- en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 (de los cuales 0 y 1 son preferidos) y R6 es H o un grupo cíclico de 5 a 13 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, amino, nitro, hidroxi, un grupo cíclico de 5 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono conteniendo, y/o enlazado al grupo cíclico de 5 a 13 miembros a través de un oxígeno encadenado, los grupos alquilo antes mencionados opcionalmente estando substituidos por un substituyente seleccionado de halógeno, nitro, hidroxi y un grupo cíclico de 5 a 6 átomos de carbono. Más particularmente X es R6-(CH2)p-C(0)-, o R6-(CH2)p-0-C(0)- y p es 0 o 1. Dicho grupo cíclico de 5 a 13 miembros por lo general es aromático o heteroaromático, por ejemplo es un grupo aromático o heteroaromático de 6 miembros. En muchos casos, el grupo no está substituido. Los grupos X ilustrativos son (2-pirazin)carbonilo, (2-pirazin)sulfonilo y benciloxicarbonilo. El ácido órganoboronico puede ser un inhibidor de proteasa, por ejemplo un inhibidor de proteasa de serina. De esta forma la descripción incluye sales de un metal multivalente y un inhibidor de ácido órganoboronico de una proteasa de serina de coagulación, por ejemplo, trombina o Factor Xa. Como ejemplos de dichos ácidos órganoboronícos pueden ser mencionados los boronatos de péptido, particularmente dípéptidos y trlpéptidos, los cuales en cualquier caso pueden tener un grupo protector (un grupo X no de hidrógeno) en la porción amíno N-terminal. En una clase preferida de ácidos borónicos, los cuales son anti-trombótlcos e incluyen TRI 50c, el ácido tiene una porción neutral capaz de unirse al sitio S1 de la trombina enlazado a una porción hidrofóbica capaz de unirse a los subsitios S2 y S3 de trombina. El ácido puede por ejemplo ser de la fórmula (III): en donde: Y comprende una porción la cual, junto con el fragmento -CH (R9)-B(OH)2, tiene afinidad para el sitio de unión del substrato de trombina; y R9 es un grupo alquilo de cadena recta interrumpido a través de uno o más enlaces (por ejemplo, 1 o 2) y en el cual el número total de átomos de oxígeno y carbono es 3, 4, 5, o 6 (por ejemplo 5) o R9 es -(CH2)m-W en donde m es 2, 3, 4, o 5 (por ejemplo, 4) y W es -OH o halógeno (F, Cl, Br o I). Como ejemplos de alquilo de cadena recta interrumpido mediante uno o más enlaces de éter (-0-) puede ser alcoxialquilo mencionado (una interrupción) y alcoxialcoxialquilo (dos interrupciones). R9 es un grupo alcoxialquilo en un subgrupo de compuestos, por ejemplo, alcoxialquilo conteniendo 4 átomos de carbono. En una clase de ácidos borónicos, Y está enlazado a -CH(R9)-B(OH)2 a través de un enlace de péptido. Dichos ácidos pueden estar representados por la fórmula (XII): en donde: Y comprende una porción hidrofóbica la cual, junto con el residuo de ácido aminoborónico -NHCH(R9)-B(OH)2, tiene afinidad para el sitio de unión del substrato de trombina y R9 es como se definió anteriormente. Típicamente, por lo tanto, la porción representada por el símbolo Y en la fórmula (III) comprende un residuo de aminoácido (ya sea natural o no natural) que se une al subsitio S2 de trombina y está enlazado al fragmento -CH(R9)-B(OH)2 a transes de un enlace de péptido, el residuo de aminoácido estando N-termi nalmente enlazado a la porción que se une al substrato S3 de trombina. En una clase de ácido de la fórmula (III), Y es un dipéptido opcionalmente N-terminalmente protegido que se une a los sitios de unión S3 y S2 de trombina y está enlazado a -CH(R9)-B(OH )2 a través de un enlace de péptido, los enlaces de péptido en el ácido opcionalmente e independientemente estando N-substituidos por un hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono opcionalmente conteniendo oxígeno o azufre encadenado y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi y trifluorometilo. El grupo protector N-terminal, cuando está presente, puede ser un grupo X como se definió anteriormente (diferente de hidrógeno). Normalmente, el ácido no contiene enlaces de péptido N-substituidos; en done hay un enlace de péptido N-substituido, el substituyente es por lo general alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. Una clase de ácidos tiene un grupo protector N-terminal (por ejemplo, un grupo X) y enlaces de péptido no substituidos. En donde Y es un residuo de dipéptido, el residuo de aminoácido unido a S3 puede ser de configuración (R) y/o el residuo de unión a S2 puede ser de configuración (S). El fragmento -NHCH(R9)-B(OH) puede ser de configuración (R). La descripción no está restringida a centros quirales de estas conformaciones, sin embargo. La descripción por lo tanto incluye medicamentos que comprenden sales, por ejemplo, sales de metal, de ácidos órganboronicos que son inhibidores de trombina, particularmente inhibidores de trombina selectivos, que tienen una porción P1 (que se une a S1) neutral. Para más información acerca de las porciones que se unen a los sitios S3, S2 y S1 de trombina, ver por ejemplo, Tapparelli C y otros, Trends Pharmacol. Se 14: 366-376, 1993; Sanderson P y otros, Current Medicinal Chemistry, 5 : 289-304, 1998 ;Rewinkel J y otros, Current Pharmaceutical Design, 5:1043-1075, 1999 ; y Coburn C Exp. Opin. Ther. Patents 11 (5): 721-738, 2001. Las sales inhibidoras de trombina de la descripción no están limitadas a aquellas que tienen grupos de afinidad S3, S2, y S1 descritos en las publicaciones descritas en la frase precedente. Los ácidos órganoboronicos que son inhibidores de trombina, por ejemplo los ácidos de la fórmula (III), puede tener K¡ para trombina de alrededor de 100 nM o menos, por ejemplo, 20 nM o menos. Un subgrupo de ácidos de la fórmula (III) comprende los ácidos de la Fórmula (IV): X es una porción enlazada al grupo amino N-terminal y puede ser H para formar NH2. La identidad de X no es crítica pero puede ser una porción X particular descrita anteriormente. En un ejemplo se puede haber mencionado benciloxicarbonilo. aa1 es un residuo de aminoácido que tiene una cadena lateral de hidrocarbilo conteniendo no más de 20 átomos de carbono (por ejemplo, hasta 15 y opcionalmente hasta 13 átomos de carbono) y comprendiendo por lo menos un grupo cíclico que tiene hasta 13 átomos de carbono. En ciertos ejemplos, el grupo(s) cíclico de aa1 tiene 5 o 6 miembros de anillo. Por ejemplo, el grupo(s) cíclico de aa1 puede ser un grupo arilo, particularmente fenilo. Típicamente, hay uno o dos grupos cíclicos en la cadena lateral aa1. Ciertas cadenas laterales comprenden, o consisten de, metil substituido por uno o dos anillos de 5 o 6 miembros. Más particularmente, aa1 es Phe, Dpa o un análogo completamente o parcialmente hidrogenado de los mismos. Los análogos completamente hidrogenados son Cha o Dcha. aa2 es un residuo de iminoácido que tiene un anillo de 4 a 6 miembros. Alternativamente, aa2 es Gly N-substituido por un grupo hidrocarbilo de 3 a 13 átomos de carbono, por ejemplo, un grupo hidrocarbilo de 3 a 8 átomos de carbono que comprende un anillo de hidrocarbilo de 3 a 6 átomos de carbono; el grupo de hidrocarbilo puede ser saturado, por ejemplo N-substituyentes ilustrativos son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo. Como un grupo hidrocarbilo que contiene uno o más enlaces insaturados puede ser mencionado fenilo y metilo o etilo substituido por fenilo, por ejemplo, 2-feniletilo, así como ß,ß-dialquilfeniletilo. Una clase ilustrativa de productos comprende aquellos en donde aa2 es un residuo de un iminoácido de la fórmula (V).

H en donde R11 es -CH2-, CH2-CH2, -S-CH2- o -CH2-CH2-CH2, cuyo grupo cuando el anillo tiene 5 o 6 miembros está opcionalmente substituido en uno o más grupos -CH2 mediante de 1 a 3 grupos de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo para formar el grupo R11 -S-C(CH3)2-. De estos iminoácidos, el ácido azetidin-2-carboxílico, especialmente ácido (s)-azetidin-2-carboxílico, y más particularmente prolina son ilustrativos. Se apreciará a partir de lo anterior que una clase muy preferida de productos consiste de aquellos en los cuales aa'-aa2 es Phe-Pro. En otra clase preferida, aa'-aa2 es Dpa-Pro. En otros productos, aa'-aa2 es Cha-Pro o Dcha-Pro. Por supuesto, también se incluyen clases de productos correspondientes en los cuales Pro está reemplazado por ácido (s)-azetidin-2-carboxílico. R9 es como se definió con relación a la fórmula (III). En una clase de compuestos [ya sea de la fórmula (III) o de la fórmula (IV)] R9 es un grupo de la fórmula -(CH2)S-Z. El entero s es 2, 3, o 4 y Z es -OH, -OMe, -OEt o halógeno (F, Cl, I, o preferiblemente Br). Los grupos Z particularmente preferidos son -Orne y -Oet, especialmente -Orne. En ciertos ejemplos s es 3 para todos los grupos Z, y ciertamente, para todos los compuestos de la fórmula (III) o (IV). Los grupos R9 particulares son 2-bromoetilo, 2-metoxietilo, 4-bromobutilo, 4-clorobuti lo, 4-metoxibutilo y especialmente, 3-bromo propilo, 3-cloropropilo, y 3-metoxipropilo. En un ejemplo específico, R9 es 3-metoxipropilo. En otro ejemplo, 2-etoxietilo es el grupo R9 preferido. Por consiguiente, una clase específica de sales consiste de ácidos de la fórmula X-Phe-Pro-Mpg-B(OH)2, especialmente Cbz-Phe-Pro-Mpg-B(OH)2; también se incluyen análogos de estos compuestos en donde Mpg está reemplazado por un residuo con otro de los grupos R9 y/o Phe está reemplazado por Dpa u otro residuo aa1. La porción aa1 de la sal es preferiblemente de configuración (R). La porción aa2 es preferiblemente de configuración (S). Las sales particularmente preferidas tienen aa1 de configuración (R) y aa2 de configuración (S). El centro quiral -NH-CH(R1)-B- es preferiblemente de configuración (R). Se considera que las formulaciones comerciales tendrán los centros quirales en una configuración (R,S,R), como por ejemplo en el caso de sales de Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH: Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-boro pg-OH La descripción incluye sales de metal multivalente de Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-boroMpg-OH (y de otros compuestos de la fórmula X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-boroMpg-OH) los cuales son por lo menos 90% puros, por ejemplo, al menos 95% puros. En términos amplios, las sales descritas aquí pueden ser consideradas como que corresponden a los productos de reacción de un ácido órganoboron ico como se describió anteriormente con una base de un metal multivalente, es decir, un metal que tiene una valencia de dos o más; las sales sin embargo no están limitadas a los productos resultantes de dicha reacción y pueden ser obtenidos a través de rutas alternativas. El metal es especialmente: 1. un metal del Grupo II (metal de alcalino térreo); 2. otro metal divalente farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, zinc; o 3. un metal del Grupo III. Una clase ilustrativa de sales comprende sales de metales divalentes. Una clase particularmente ilustrativa de sales comprende las sales de calcio. Otra clase particularmente ilustrativa comprende las sales de magnesio. Una clase adicional de sales comprende las sales de zinc. Las sales específicas del boronato ácido no obstante que en la práctica las sales pueden contener una muy pequeña proporción del boronato doblemente desprotonado. El término "boronato ácido" se refiere a grupos B(OH)2 trigonales en los cuales uno de los grupos B-OH está desprotonado así como los grupos tetraédricos correspondientes en equilibrio ahí. Los boronatos ácidos tienen una estequiometría consistente con una desprotonacion individual. La descripción además incluye productos adicionales (composiciones de materia) que comprende sales que pueden estar representadas por la fórmula (VI): en donde Mn+ es un catión de metal divalente o trivalente, aa2 es un residuo de iminoácido de la fórmula V, n es 2 o 3 como puede ser el caso, y aa1, X y R9 son como se definieron anteriormente. Como se indicó previamente, el boronato puede comprender una especie tetraédrica. Por consiguiente, los productos ilustrativos tienen una estequiometría consistente con la fórmula anterior. La descripción adicionalmente incluye sales de calcio y de magnesio de fármacos de ácido borónico que tienen una estequiometría consistente con la sal siendo (siendo representable por) de la fórmula "(boronato~)2Ca2+" o "(boronato")2Mg2+". En otras sales de este tipo, el metal es zinc. Una clase de sales que tiene dicha estequiometría comprende sales de ácidos borónicos de la fórmula (IV), como por ejemplo en el caso de una sal de la fórmula: [Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)(0 )]2Ca2+, dicha sal siendo designada TGN 167. La descripción incluye sales de la fórmula anterior en las cuales Ca2+ está reemplazada por Mg2 + . También se incluyen sales de zinc correspondientes. Se entenderá que la representación anterior es una representación nocional de un producto cuya estequiometría observada probablemente no es literalmente y exactamente 2:1. En la fórmula anterior, el boronato trigonalmente representado representa boronatos que son trigonales, tetraédricos o mezclados trigonal/tetraédrico. Particularmente ilustrativos son los ejemplos que comprenden: (i) especies seleccionadas de (a) ácidos de la fórmula (IX); X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 en donde X es H o un grupo protector amino, especialmente Cbz, (b) aniones de boronato del mismo, y (c) cualquier forma de equilibrio de lo anterior (por ejemplo, un anhídrido); y (ii) iones de metales divalentes, particularmente iones de calcio, en combinación con dichas especies, las especies y los iones de metal tienen una estequiometría observada consistente con especies nocionales:estequiometría de metal de 2:1.

Considerando los metales en turno: 1. Divalentes. por ejemplo, sales metal de alcalino térreo (Grupo II de metales) Un ejemplo de un metal divalente es calcio. Otro metal divalente adecuado es magnesio. También se contempla el zinc. Los metales divalentes comúnmente se utilizan en una relación de ácido borónico:metal de substancialmente 2:1, con el fin de lograr la porción de boronato monovalente preferida. Las sales que contienen las mezclas de metales divalentes, por ejemplo, mezclas de metales de alcalino térreo, también se contemplan. Además se describen productos (composiciones de materia) que comprenden sales que pueden estar representadas por la fórmula (VII): en donde M2+ es un catión de metal divalente, por ejemplo, un catión de metal de alcalino térreo o zinc, y aa1, aa2 , X, y R9 son como se definieron anteriormente, así como sales en donde ambos grupos del grupo del boronato están desprotonados y las mezclas de dichas sales. Como se indicó previamente, el boronato puede comprender especies tetraédricas. 2. Grupo de metales III El grupo de metales III adecuado incluye aluminio y galio. Las sales que contienen las mezclas del Grupo III de metales también se contemplan. La descripción incluye productos que comprenden sales de la fórmula (VIII): en donde M3+ es un Grupo de metales III y aa1, aa2 , X y R9 son como se definieron anteriormente, así como sales en las cuales ambos grupos hidroxi del grupo boronato están en la forma de sal y mezclas de dichas sales. Como se indicó previamente, el boronato puede comprender una especie tetraédrica. Las sales en forma sólida pueden contener un solvente, por ejemplo, agua. Estas se incluyen una clase de productos en la cual las sales son esencialmente anhidras. También se incluye una clase en la cual las sales son hidratos.

Métodos Sintéticos I 1. Síntesis de Péptido/Péptidomimetico La síntesis de boropéptidos, incluyendo, por ejemplo, Cbz-D-Phe-Boro pg-OPinacol es familiar para aquellos con experiencia en la técnica y se describen en la técnica anterior mencionada anteriormente, incluyendo Claeson y otros (US 5574014 y otros) y Kakkar y otros (WO 92/07869 y miembros de la familia incluyendo US 5648338). También se describe a través de Elgendy y otros Adv. Exp. Med. Biol, (USA) 340: 173-178, 1993; Claeson, G. y otros, Biochem. J 290: 309-312, 1993; Deadman y otros J. Enzyme Inhibition 9: 29-41, 1995, y por Deadmany otros J Med Chem 38-1511-1522, 1995. La síntesis estereoselectiva con configuración S o R en el carbono B-terminal quiral puede ser conducido utilizando metodología establecida (Elgendy y otros Tetrahedron. Lett. 33: 4209-4212, 1992; WO 92/07869 y los miembros de la familia incluyendo US 5648338) utilizando ( + ) o (-)-pinandiol como el director quiral (Matteson y otros, J. Am. Chem, Soc. 108: 810-819, 1986; Matteson y otros Organometallics 3-1284-1288, 1984). Otro método es resolver el intermediario de aminoboronato de requisito (por ejemplo, Mpg-BOPinacol) para selecti amente obtener el (R)-isómero y acoplarlo a la porción de dipéptido (por ejemplo, Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro, la cual es la misma que Cbz-D-Phe-L-Pro) la cual forma parte del restante de la molécula. El lector también es referido a otros documentos anteriores mencionados previamente en esta especificación, por ejemplo las patentes de E.U.A. de Adams y otros. Los boropéptidos pueden ser sintetizados en la forma de ésteres de ácido borónico, particularmente ésteres con dioles. Dichos ésteres de diol pueden ser convertidos al ácido péptido borónico como se describe a continuación. 2. Conversión de Ester a Acido Un éster de péptido boronato tal como Cbz-(R)-Phe-Pro-BoroMpg-Opinacol puede ser hidrolizado para formar el ácido correspondiente. Una técnica novedosa para convertir un éster de diol de un ácido péptido borónico de la fórmula (I) dentro del ácido comprende disolver el éster de diol en éter y particularmente un éter de dialquilo, reaccionando el diol así disuelto con una dietanolamina, por ejemplo, una dietanolamina, para formar un precipitado del producto, recuperando el precipitado, disolviéndolo en un solvente orgánico polar y reaccionando el producto así disuelto con un medio acuoso, por ejemplo, un ácido acuoso, para formar el ácido péptido borónico. El ácido borónico puede ser recuperado de la capa orgánica de la mezcla resultante de la reacción, por ejemplo a través de la remoción del solvente, por ejemplo, a través de evaporación bajo vacío o destilación. La reacción entre el éster de diol y la dietanolamina puede ser llevada a cabo bajo reflujo, por ejemplo. La identidad del diol no es crítica. Como dioles adecuados pueden ser mencionados compuestos alifáticos y aromáticos que tienen grupos hidroxi que están substituidos en los átomos de carbono adyacentes o en átomos de carbono substituidos por otro carbono. Es decir, los dioles adecuados incluyen compuestos que tienen por lo menos dos grupos hidroxi separados a través de por lo menos dos átomos de carbono conectados en una cadena o anillo. Una clase de dioles comprende hidrocarburos substituidos por exactamente dos grupos hidroxi. Uno de dichos dioles es pinacol y otro es pinandiol; también se deben mencionar neopentilglicol, 1,2-etandiol, 1 ,2-propandiol, 1 ,3-propandiol, 2,3-butandiol, 1,2-diisopropiletanodiol, 5,6-decandiol y 1 ,2-diciclohexiletandiol. Los grupos alquilo del éster de dialquilo o preferiblemente tienen 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono y los grupos alquilo pueden ser el mismo o diferente. Un éter ilustrativo es éter dietílico. Los grupos alquilo de dialcanolamina preferiblemente tienen 1, 2, 3, o 4 átomos de carbono y los grupos alquilo pueden ser el mismo o diferente. Una dialcanolamina ilustrativa es dietanolamina. El producto de la reacción de dietanolamina/ácido borónico se hidroliza en agua a temperatura ambiente y la velocidad de la hidrólisis puede ser acelerada agregando ácido o base. El solvente orgánico polar es preferiblemente CHCI3. Otros ejemplos son aléanos polihalogenados generalmente y acetato de etilo. En principio, cualquier solvente orgánico polar es aceptable en lugar de alcoholes. El ácido acuoso es adecuadamente un ácido inorgánico fuerte a un pH en la región de 1 tal como ácido clorhídrico, por ejemplo. Después de la reacción con el ácido, la mezcla de reacción es adecuadamente lavada con, por ejemplo, NH4CI u otra base ligera. Un ejemplo de un procedimiento específico es como sigue: 1. El éster de pinacol o pinandiol del ácido péptido borónico seleccionado se disuelve en éter dietílico. 2. Se agrega dietanolamina y la mezcla se lleva a reflujo a 40°C. 3. El producto precipitado es removido (filtrado), lavado (usualmente varias veces) con éter dietílico u otro solvente orgánico polar diferente de un alcohol, y secado (por ejemplo, a través de evaporación bajo vacío). 4. El producto seco se disuelve en un solvente orgánico polar diferente de alcohol, por ejemplo, CHCI3- El ácido acuoso o base se agrega, por ejemplo, ácido clorhídrico (pH 1), y la mezcla se agita durante, por ejemplo, aproximadamente 1 hora a temperatura ambiente. 5. La capa orgánica se remueve y se lava con solución de NH4CI. 6. El solvente orgánico se destila y el producto sólido residual se seca. El procedimiento anterior da como resultado la formación de lo que puede ser convenientemente referido como un "aducto de diolamina" de los ácidos péptido borónicos de la fórmula (I), especialmente dichos aductos en sí están incluidos en la descripción. La estructura molecular de dichos aductos no es conocida: podrían comprender un compuesto en el cual dos oxígenos y el nitrógeno de la diolamina coordinan el boro; podrían comprender iones. Los aductos son sin embargo considerados como siendo ésteres. Un producto novedoso particular incluido en la descripción es aquel obtenible a través de la reacción de un éster de pinacol o pinandiol de un compuestos de la fórmula (IX), particularmente (R,S,R)-TRI 50c, y dietanolamina, es decir, el producto novedoso es un "aducto" (R,S,R)-TRI 50c/dietanolamina en donde el ácido es (R,S,R)-TRI 50c. Los materiales de diolamina de la descripción pueden ser definidos como una composición de materia comprendiendo: (i) una especie de la fórmula (X) X-(R)-Phe-(S)-Pro-( )-Mpg-B (X) en donde X es H o un grupo protector amino, el átomo de boro está opcionalmente coordinado adicionalmente con un átomo de nitrógeno, y el estado de la valencia de los oxígenos terminales está abierta (éstos pueden estar unidos a un segundo enlace covalente, ser ionizados como -O", o tener algún otro, por ejemplo, estado intermediario); y, en una asociación de unión con eso (ii) una especie de la fórmula (XI): OCH2CH; N (XI) OCH2CH2 en donde el estado de la valencia del átomo de nitrógeno y de los dos átomos de oxígeno está abierta. Se apreciará que los átomos de oxígeno terminales de las especies de la fórmula (X) y los átomos de oxígeno de las especies de la fórmula (XI) pueden ser los mismos átomos de oxígeno, en cuyo caso las especies de la fórmula (XI) forman un éster de diol con las especies de la fórmula (X). Se apreciará que la técnica anteriormente mencionada comprende un ejemplo de un método para recuperar un producto de ácido órganoboronico, el método comprende proveer en un solvente una mezcla disuelta comprendiendo el ácido órganoboronico en una forma soluble y un compuesto que tiene dos grupos hidroxi y un grupo amino (es decir, una diolamina), causando o permitiendo que e ácido órganoboronico y la diolamina reaccionen para formar un precipitado, y recuperar el precipitado. El solvente puede ser un éter, como se discutió anteriormente. El ácido órganoboronico puede ser uno de los ácidos órganoboronicos referidos en esta especificación, por ejemplo puede ser de la Fórmula III. El método descrito en este párrafo es novedoso y forma un aspecto de la descripción. Un método de recuperación es filtración. La reacción entre la diolamina y la forma soluble del ácido órganoboronico es adecuadamente llevada a cabo a temperaturas elevadas, por ejemplo bajo reflujo. Otro aspecto de la presente descripción es un método para recuperar una especie de órganoboro, comprendiendo: proveer, en una forma adecuada en un éter, un ácido órganoboronico, por ejemplo un fármaco tal como, por ejemplo, un compuestos de la fórmula (III) o (IV); formar una solución de la forma soluble en el éter; combinar la solución con una dialcanolamina y permitir o causar que la dialcanolamina reaccione con la forma soluble del ácido órganoboronico para formar un precipitado insoluble; y recuperar el precipitado. El término "soluble" en el párrafo anterior se refiere a las especies que son substancialmente más solubles en el medio de reacción que el producto precipitado. En las variantes del método, el éster es reemplazado por tolueno u otro solvente aromático. La técnica de precipitación del dietanolamina descrita anteriormente es un ejemplo de otro método novedoso, el cual es un método para recuperar de una solución de éter un éster de pinacol o pinandiol de un ácido péptido borónico, comprendiendo disolver dietanolamina en la solución, permitiendo o causando que se forme un precipitado y recuperando el precipitado. La descripción abarca variantes de estos métodos en los cuales otro diol diferente de pinacol o pinandiol puede utilizarse. El material precipitado, es decir el "aducto", puede ser convertido en el ácido órganoboronico libre, por ejemplo poniéndolo en contacto con un ácido. El ácido puede ser un ácido acuoso, por ejemplo un ácido inorgánico acuoso, por ejemplo, como se describió anteriormente. El precipitado puede ser disuelto, por ejemplo en un solvente orgánico, antes de ponerse en contacto con el ácido. La descripción por lo tanto provee un método para hacer un ácido órganoboronico, comprendiendo convertir su producto de reacción de diolamina en el ácido. El ácido resultante de los métodos descritos en los dos párrafos previos puede ser convertido a una sal del ácido con un metal multivaiente, cuya sal puede a su vez ser formulada en una composición farmacéutica en una forma de dosificación oral. 3. Síntesis de Sal En general, las sales pueden ser preparadas poniendo en contacto el ácido borónico relevante con una base relevante, por ejemplo, el hidróxido de metal (alternativamente, se podrían utilizar carbonatos de metal, por ejemplo). Algunas veces es más conveniente poner el contacto el ácido con un alcóxido de metal relevante (por ejemplo, metóxido), para cuyo propósito el alcanol correspondiente es un solvente adecuado. Las sales ilustrativas son sales de ácido (un protón -BOH reemplazado) y, para hacer estas sales, el ácido y la base son usualmente reaccionadas en substancialmente las cantidades estoiquiométricas apropiadas. Se manifiesta generalmente, por consiguiente, que la relación usual de ácido:base es substancialmente n:1, en donde n es la valencia del catión de metal de la base. En un procedimiento, una solución del ácido péptido borónico en un solvente orgánico miscible en agua, por ejemplo acetonitrilo o un alcohol (por ejemplo, etanol, metanol o propanol, por ejemplo ¡so-propanol, u otro alcanol), está combinado con una solución acuosa de la base. El ácido y la base tienen permiso de reaccionar y la sal se recupera. La reacción típicamente se lleva a cabo a temperatura ambiente (por ejemplo, a una temperatura de 15 a 30°C, por ejemplo, 15 a 25°C), pero se puede utilizar una temperatura elevada, por ejemplo hasta el punto de ebullición de la mezcla de reacción pero más usualmente más baja, por ejemplo, una temperatura de hasta 40°C o 50°C. La mezcla de reacción puede ser habilitada para reposar o ser agitada (usualmente agitada). El tiempo durante el cual el ácido y la base están habilitados para reaccionar no es crítico pero se ha encontrado deseable mantener la mezcla de reacción durante por lo menos una hora. Un período de una a dos horas es usualmente adecuado pero se pueden emplear tiempos de reacción más largos. La sal puede ser recuperada de la mezcla de reacción a través de cualquier método adecuado, por ejemplo evaporación o precipitación. La precipitación puede ser llevada a cabo agregando un exceso de un solvente miscible en el cual la sal tiene una solubilidad limitada. En una técnica preferida, la sal se recupera a través de la evacuación de la mezcla de reacción a sequedad. La sal es preferiblemente de ahí en adelante purificada, por ejemplo a traes de la redisolución de la sal antes de filtrar la solución resultante y secándola, por ejemplo evacuándola a sequedad. La redisolución puede ser llevada a cabo utilizando agua, por ejemplo, agua destilada. La sal puede entonces además ser purificada, por ejemplo con el fin de remover agua residual a través de una redisolución adicional en un solvente adecuado, el cual es ventajosamente acetato de etilo o THF seguido por evaporación a sequedad. El procedimiento de evaporación puede ser llevado a cabo a temperatura ambiente (es decir, 15 a 30°C, por ejemplo de 15 a 20°C), o a una temperatura modestamente elevada, tal como por ejemplo, una temperatura que no exceda 40°C o 50°C; por ejemplo la sal puede ser disuelta en agua y/o un solvente agitándola con o sin calentamiento, por ejemplo a 37°C. También se incluye un método para secar las sales de la descripción y otras sales de ácido péptido borónico, comprendiendo disolverlas en un solvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo o THF, y después evaporándolas a sequedad, por ejemplo, a través de evacuación. Generalmente, los solventes preferidos para uso en la purificación de las sales son acetato de etilo o THF, o quizás otro solvente orgánico. Un procedimiento general para sintetizar sales de metal multivalentes de Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-0 H es como sigue: Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00 g, 38.1 mM) se disolvió en 200 mi de acetonitrilo con agitación a temperatura ambiente. A esta solución se agregó la base necesaria como una solución en 190 mi de agua destilada [0.1M de solución para un metal divalente: 0.67M de solución para un metal trivalente]. La solución transparente resultante está habilitada para reaccionar por ejemplo dejándola reposar o siendo agitada, durante un período usual, en cualquier caso, de una a dos horas. La reacción es típicamente llevada a cabo a temperatura ambiente (por ejemplo, 15-30°C, por ejemplo de 15 a 25°C), pero alternativamente la temperatura puede ser elevada (por ejemplo hasta 30°C, 40°C, o 50°C). La mezcla de reacción entonces es evacuada a sequedad bajo vacío con su temperatura no excediendo 37°C, típicamente para producir un sólido frágil blanco o un líquido de aceite/pegajoso. El líquido de aceite/pegajoso es redísuelto en la cantidad mínima de agua destilada necesaria (200 mi, 4 I), típicamente con calentamiento (por ejemplo, 30-40°C), usualmente durante hasta 2 horas. La solución se filtró, adecuadamente a través de papel filtro, y se evacuó a sequedad, otra vez con la temperatura de la solución no excediendo 37°C, o se congeló a sequedad. El producto resultante se secó bajo vacío durante la noche para normalmente producir un sólido frágil blanco. Si el producto está presente como un aceite o sólido pegajoso entonces se disuelve en acetato de etilo y se evacúa a sequedad para producir el producto como un sólido blanco. El sólido blanco es típicamente un polvo amorfo, burdo. En las variaciones del procedimiento general anteriormente mencionado, el acetonitrilo es reemplazado por otro solvente orgánico miscible en agua, notablemente un alcohol, como se discutió anteriormente, especialmente etanol, metanol, iso-propanol u otro propanol. Los procedimientos sintéticos anteriores también son aplicables para preparar sales de metal alcalino de TRI 50c y otros ácidos borónicos descritos aquí, por ejemplo aquellos de la fórmula (III). Estas sales de metal alcalino son útiles como material de partida para síntesis alternativas de sales de metal multívalentes, en donde la síntesis directa de ácido es inconveniente, como en el caso de un hidróxido de metal multivalente, el cual es menos soluble en un medio de reacción seleccionado para la formación de sal (por ejemplo, hidróxido de zinc). Cuando una sal de metal alcalino se está haciendo como material de partida, la estequiometría de la reacción utilizada para hacer la sal de metal alcalino está usualmente ajustada a 1:1, con el fin de preparar una sal de ácido. En dicha síntesis "indirecta" de una sal de metal alcalino, especialmente la sal de sodio o alternativamente la sal de potasio, la sal de metal alcalino de boronato en solución se pone en contacto con una sal del metal relevante (normalmente una sal que tiene un anión farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, cloro). La sal del metal "objetivo" (por ejemplo, zinc) típicamente se utiliza en una estequiometría (ácido borónico:metal objetivo) de n:1, en donde n es la valencia del metal. La sal de metal multivalente de ácido borónico entonces se recupera, por ejemplo siempre se precipitará (cuando la sal de metal multivalente es menos soluble en el medio de reacción que la sal de metal alcalino). El precipitado resultante puede entonces ser separado del líquido, por ejemplo, a través de filtración, y purificado. La preparación de las sales de metal multivalentes de las sales de metal alcalino es novedosa. Las sales de metal alcalino y sus soluciones acuosas también forman parte de la presente descripción. Las sales de metal alcalino con ventajosas comparadas con los ácidos correspondientes en que éstas con más resistentes a la degradación (sus porciones de boropéptido son menos propensas a la degradación que aquellas de los ácidos libres correspondientes). También se provee el uso de un fármaco de ácido péptido borónico, por ejemplo un inhibidor de trombina o un ácido de la fórmula (I), para hacer una sal como se describe aquí. También se incluye un método para preparar un producto, comprendiendo poner en contacto un fármaco de ácido péptido borónico, por ejemplo de la fórmula (I), (II), (III), (IV) o (IX), con una base capaz de hacer dicha sal. El ácido péptido borónico utilizado para preparar las preparaciones farmacéuticas es típicamente de calidad GLP o GMP, o de conformidad con GLP (buena práctica de laboratorio) o GMP (buena práctica de fabricación). Dichos ácidos están incluidos en la descripción. Similarmente los ácidos son usualmente estériles y/o aceptables para uso farmacéutico, y un aspecto de la presente descripción reside en una composición de materia que es estéril aceptable para uso farmacéutico, o ambos, y comprende un ácido péptido borónico de la fórmula (IV). Ese composición de materia puede ser una forma particulada o en la forma de una solución líquida o dispersión. El ácido intermediario puede estar en la forma aislada y dichos ácidos aislados están incluidos en la presente descripción, especialmente ácidos aislados que son un ácido péptido borónico de la fórmula (IX): X-(R-)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 (IX) en donde X es H (para formar NH2) un grupo protector amino. Una manera típica de proveer los ácidos intermediarios es una composición en partículas que consiste predominantemente de dicho ácido péptido boronico, y estas composiciones están incluidas en la descripción. El ácido péptido boronico por lo general forma por lo menos el 75% en peso de la composición y típicamente por lo menos el 85% en peso de la composición, por ejemplo por lo menos el 95% en peso de la composición. Otra manera típica de proveer los ácidos intermedios es como una composición líquida que consiste de, o consistiendo esencialmente de, un ácido péptido boronico de la fórmula (II) y un vehículo líquido en el cual se disuelve o suspende. El vehículo líquido puede ser un medio acuoso, por ejemplo agua, un alcohol, por ejemplo metanol, etanol, isopropanol, u otro propanol, otro alcanol o una mezcla de los anteriores. Las composiciones de los ácidos intermediarios son generalmente estériles. Las composiciones pueden contener el ácido péptido boronico en una forma finamente dividida, para facilitar el procesamiento adicional. 4. Separación de estereoisómeros Los estereoisómeros de un éster de péptido boronico un aminoboronato intermediario sintético puede ser resuelto en, por ejemplo, cualquier forma conocida. En particular, los estereoisómeros de ésteres borónicos pueden ser resueltos a través de HPLC.

Métodos sintéticos II - Estabilidad y pureza de los compuestos Las publicaciones existentes enseñan que los ácidos órganoboronicos son degradados a través de oxidación del enlace C-B. Ver por ejemplo Wu y otros (ver más adelante). En trabajos anteriores sobre las sales de TRI 50c se confirmó que estas sales y/o intermediarios en su preparación son ligeramente inestables, extensión que las sales se encontró que contienen una impureza libre de boro, designada como impureza I, la cual fue evidentemente generada a través de la división del enlace C-B. Las sales como una clase son significativamente más estables a dicha degradación que el ácido libre. Estas sales TRI 50c anteriores fueron producidas a través de los métodos generales descritos en los Ejemplos 4 y 5 de esta especificación. La impureza I tiene la siguiente estructura: Por ejemplo, un cromatograma HPLC, preparado utilizando un método de fase inversa más particularmente descrito en el ejemplo 13, produjo lo siguientes datos para la sal monosódica de TRI 50c, hecha a través de los siguientes procedimientos de los Ejemplos 4 y 5 de la presente: Los intentos para purificar las sales contaminados con Impureza I no fueron exitosos, y parece que, por ejemplo, la impureza I fue generada de las sales en columnas HPLC. La pureza quiral de las sales hechas siguiendo el procedimiento general el ejemplo 5 y 9 fue lograda a través de la resolución mediante HPLC de éster de pinacol de TRI 50c, designado TRI 50b, y convirtiendo el TRI 50b así resuelto en las sales. Dicho procedimiento HPLC no es aceptable para la producción normal de fármacos comerciales. Además se ha encontrado que las síntesis de la técnica anterior resumida anteriormente bajo el Encabezado "procedimiento de aminoboronato" da como resultado, cuando se aplica las síntesis de TRI 50c o un éster del mismo, la formación de una impureza designada Impureza IV: Los intentos para separar la Impureza IV de TRI 50c no fueron exitosos. Las muestras aplicadas a las sales TRI 50c y esteres y las sales correspondientes y ésteres de Impureza IV. Ninguna técnica de purificación que ha sido tratada puede prevenir la presencia de la Impureza IV si dicha síntesis de la técnica anterior se utiliza.

Métodos sintéticos II - Los Métodos Entre otras cosas, la presente descripción dirige los problemas de controlar la división del enlace C-B un compuestos organoboronicos así como proveer sales quiralmente purificadas de TRI 50c y otros ácidos organoboronicos en una escala comercial. A este respecto, se ha encontrado que los enlaces C-B parece que están divididos a través de mecanismo no oxidativo que ocurre en presencia de muchos solventes, incluyendo agua, y por ejemplo ácidos acuosos y bases, entre otros. También se ha encontrado que la precipitación quiralmente selectiva puede ser utilizada para recuperar ácidos organoboronicos con alta pureza. Esta manera la división del enlace C-B (y por lo tanto en particular la generación de la Impureza I) puede ser controlada través de: • La selección de acetonitrilo como un solvente, en donde un solvente se requieren en el procesamiento y el acetonitrilo tiene el poder del solvente necesario; en particular el acetonitrilo se seleccionan en el procedimiento cuando un solvente polar es deseable o necesario. • Evitar el excesivo contacto con el agua. En términos de producción de sale TRI 50c, por consiguiente, la descripción incluye procedimientos que comprenden una, dos, o tres de las siguientes características: (i) la resolución de epimeros (R,S,R) de TRI 50c a través de la precipitación quiralmente selectiva utilizando dietanolamina convenientemente, pero no necesariamente, utilizando como material de partida TRI 50c en la forma de un éster, por ejemplo el éster de pinacol; (ii) controlar la duración y/o la condiciones de la hidrólisis del éster de dietanolamina TRI 50c, por ejemplo como se obtuvo a través de dicha precipitación, para controlar la rotura del enlace C-B; (iii) el uso de acetonitrilo como solvente para TRI 50c, por ejemplo como se obtiene a través de dicha hidrólisis, para los propósitos de la reacción de TRI 50c con una base para formar la sal. Otro solvente favorable puede ser tetrahidrofurano. Como una opción, o aún con una cuarta característica independiente, las sales TRI 50c pueden ser secadas a través de azeosecado utilizando acetonitrilo. Se considera que la división del enlace C-B puede ocurrir a través de un mecanismo nucleofílico y la descripción por lo tanto incluye métodos en los cuales las oportunidades para el ataque acústico son minimizadas. Las cuatro características anteriores, o cualquiera de estas dos o tres de las mismas pueden ser aplicadas a la fabricación y procesamiento de otros compuestos borónicos, particularmente ácidos de la fórmula (I) y sus derivados (por ejemplo, ésteres y sales). La descripción proporciona en un aspecto, por consiguiente, el uso de dietanolamina para resolver a través de precipitación selectiva los diaestereómeros de ácidos borónicos de la fórmula (I). El material de partida puede ser un ácido (I) un derivado del mismo, capaz de formar un éster de dietanolamina de ácidos boronico. La precipitación selecciona ácidos que tienen un centro quiral C* de configuración (R) como precipitado. El precipitado puede ser recuperado y convertido al ha sido boronico correspondiente una sal del mismo. La sal puede estar fabricada dentro de una formulación farmacéutica. Para la pureza y rendimiento quiral optimizados, la dietanolamina puedes utilizar en una cantidad de aproximadamente numérico 1.25 ± 0.1 equivalentes en base a los equivalentes iniciales del ha sido boronico que tienen un centro quiral C* de configuración (R).

El ácido borónico inicial o derivados de ácido puede por ejemplo comprender de 50% a 60% de moléculas que tienen un centro quiral C* de configuración (R) y de 40% 50% de moléculas que tienen un centro quiral C* de configuración (S). El método abre la forma de comercializar los ácidos borónicos (I) y sus derivados, particularmente sales, como farmacéuticos. Los productos a escala comercial y actividades que utilizan los ácidos borónicos (I) y sus derivados por consiguiente se proveen. En una modalidad, se provee un procedimiento para separar diaestereómeros de un ácido borónico de la fórmula (I), comprendiendo: combinar en una solución de éter dietílico (A) especies borónicas seleccionadas de ácido borónico (I) y sus ésteres, las especies borónicas incluyendo moléculas que tienen un centro quiral C* de configuración (R) y moléculas que tienen un centro quiral C* de configuración (S), y (B) dietanolamina, la dietanolamina están en una cantidad de aproximadamente 1.25 ± 0.1 equivalentes en base a las especies borónicas en las cuales el centro quiral C* es de configuración (R), y mezclando para formar una mezcla; causando o permitiendo que las especies borónicas y la dietanolamina reaccionen hasta que se forme un precipitado; y recuperar el precipitado. Cuando el material de partida es un éster, puede ser un éster de ácido borónico con un alcohol seleccionado del grupo que consiste de alcoholes cuyos átomos heterogéneos donadores de electrón potenciales son oxígenos los cuales, en el éster boronico corresponden a los oxígenos del grupo funcional éster. En algunos métodos, la dietanolamina está en una cantidad de aproximadamente 1.2 a 1.3 equivalentes en base a las especies borónicas en las cuales el centro quiral C* es de configuración (R). Se incluyen procedimientos en los cuales en la especie de boronato es un ácido boronico y un diol, en particular un diol que no está esféricamente obstaculizado. Como dioles ilustrativos pueden ser mencionados pinacol, neopentilglicol, 1 ,2-etanodiol, 1,2-propanodiol, 1 ,3-propanodiol, 2,3-butanodiol , 1 ,2-düsopropiletandiol, o 5,6-decanodiol. Un diol particular es pinacol. Las especies borónicas y la dietanolamina se puede ser que reaccionen a través de calentamiento de la mezcla a una temperatura elevada, por ejemplo la mezcla puede ser llevada a reflujo, por ejemplo durante por lo menos 10 horas. El precipitado puede ser recuperado a través de filtración. El precipitado recuperado puede ser lavado con éter dietílíco. El precipitado recuperado, después de lavarse si esto tienen lugar, puede ser disuelto en un solvente seleccionado de CH2CI2 y CHCI3 vuelto a precipitar a través de la combinación de la solución resultante con éter dietílico. Un solvente particular es CH2CI2. El precipitado recuperado puede ser convertido al ácido de la fórmula (I), adecuadamente través de hidrólisis, por ejemplo disolviendo el precipitado en un solvente orgánico seleccionado de por ejemplo, halohidrocarburos, y combinaciones del mismo, agitando la solución resultante con un líquido acuoso, por ejemplo un ácido acuoso que tiene un pH por debajo de tres, mientras que el precipitado disuelto es convertido al ácido de la fórmula (I), y recuperando el ácido de la fórmula (I) a través de evaporación. El solvente orgánico puede ser CH2CI2 o CHCI3. Un solvente particular es CH2CI2. En algunos procedimientos, el solvente orgánico además se evapora a partir del ácido recuperado de la fórmula (I). La descripción incluye métodos en los cuales un éster de un ácido borónico (I), particularmente un éster de d ietanolamina , es hidrolizado en una forma la cual controla la división del enlace C-B. En particular, esto involucra limitación del periodo de hidrólisis a la temperatura seleccionada. En el caso de hidrólisis de éster de dietanolamina, la hidrólisis es adecuadamente llevada cabo temperatura ambiente, o menos, durante un periodo que no exceda alrededor de 30 minutos, por ejemplo, no excediendo alrededor de 20 minutos, y óptimamente de alrededor de 20 minutos. Esta manera el precipitado recuperado referido en el párrafo anterior puede ser hidrolizado utilizando un ácido acuoso, particularmente 2% de ácido clorhídrico u otro ácido mineral de pH similar, por lo más de alrededor 30 minutos aproximadamente temperatura ambiente, o menos. Adecuadamente, el precipitado se disuelve en un solvente orgánico no nucleofílico (por ejemplo como un halohidrocarbono o mezcla de halohidrocarbono por ejemplo, CH2CI2) y la solución resultante se pone en contacto con el ácido acuoso durante un periodo como se describe previamente. El precipitado es por lo tanto hidrolizado para formar el ácido libre de la fórmula (I), el cual permanece en el solvente orgánico. El solvente orgánico puede ser separado del medio acuoso y después evaporado para obtener un ácido sonido de la fórmula I. Se incluyen procedimientos en los cuales un ácido de la fórmula (I), por ejemplo obtenido como se describió en el párrafo precedente, es secado. En una clase de procedimientos, el ácido de la fórmula (I) es secado cuando está en el solvente orgánico poniendo contacto el solvente con un sólido higroscópico. Se incluyen procedimientos en los cuales el ácido de la fórmula (I), cuando está en el solvente orgánico, se lava con una sal de amonio acuoso. El ácido borónico quiralmente purificado puede ser convertido a una sal de adición de base farmacéutica mente aceptable de la misma, en particular disolviendo el ácido en acetonitrilo, combinando la solución resultante con una solución acuosa o suspensión de una base farmacéutica mente aceptable, y causando o permitiendo quedaba si el ácido reaccionen, después evaporado a sequedad para obtener un residuo de evaporación. El paso de causar o permitir que el ácido y la base reaccionen puede comprender agitación de la combinación de la solución acetonitrilo del ácido y la solución acuosa o suspensión de la base a una temperatura de no más de 35°C título general más de 30°C, por ejemplo, no más de 25°C; una temperatura óptima es temperatura ambiente, en cuyo caso el tiempo de reacción de alrededor de sus horas podría ser apropiada. El procedimiento puede además comprende: (i) redisolver el residuo de evaporación en acetonitrilo y evaporar la solución resultante a sequedad; y (ii) repetir el paso (i) tan a menudo como sea necesario para obtener un residuo de evaporación secó. En algunos procedimientos el residuo de evaporación secó es disuelto en acetonitrilo o Tetrahidrofurano para formar una solución, y la solución se combina con (por ejemplo, lentamente adicionado a, a una velocidad suficientemente lenta para evitar la formación de bultos) una mezcla v/v de 3:1 a 1:3 de éter dietílico y un solvente alifático o cicloalifático para formar un precipitado, dicho solución siendo agregada a la mezcla de éster día dietílico / solvente (ciclo)alifático en una relación (solución: mezcla) de alrededor de 1:5 1.15 v/v. El precipitado se recupera y algo o substancialmente todo el solvente restante es removido del precipitado recuperado mientras se mantiene la temperatura a nomás 35°C, por ejemplo, se remueve bajo presión reducida. Se incluyen los procedimientos los cuales la temperatura al inicio de procedimiento de secado está alrededor de 10°C y se incrementa durante el procedimiento a 35°C. El solvente alifático o cicloalifático puede tener 6, 7 u 8 átomos de carbono; el solvente puede ser un alcano, por ejemplo un n-alcano, por ejemplo, n-heptano. Algunas veces puede ser llevadas a cabo a temperatura ambiente, la cual puede ser por ejemplo 15-30°C, por ejemplo 20-30°C; algunas desde la temperatura ambiente puede ser temperatura ambiente.

Las sales producidas a través de invención pueden contener una cantidad de rastreo del solvente alifático o cicloalifático, por ejemplo una cantidad menor de 0.1%, particularmente menor de 0.01%, por ejemplo una cantidad de alrededor de 0.005%. En el procedimiento para hacerla sal, la base puede comprender un catión de valencia n y puede ser utilizado en una estequiometría (ácido borónico: base) de alrededor de n:1. En procedimientos particulares, la base es un metal alcalino o base de metal de alcalino terreo, por ejemplo un hidroxido de metal alcalino un hidroxido metal de alcalino térreo. Como una base se puede mencionar hidroxido de sodio. Como otra base se puede mencionar hidroxido de calcio. La descripción incluye procedimientos en los cuales la base es hidroxido de sodio y el residuo de evaporación seco se disuelve en acetonitrilo. La descripción incluye procedimientos en los cuales la base es hidroxido de calcio y residuo de evaporación seco se disuelve en tetrahidrof urano. La descripción no está limitada al método a través del cual se obtienen los ácidos borónico de la fórmula (I) (por ejemplo como un éster del mismo). Sin embargo, en una clase del contenido, el ácido de la fórmula (I) tiene un grupo R1 de la fórmula -(CH2)s-0-R3 en el cual R3 es metilo o etilo y s es independientemente dos, tres o cuatro, y el ácido de la fórmula (I) se prepara a través de un intermediario de la fórmula (XXV): (HO)2B-(CH2)s-0-R3 (XXV) cuyo intermediario se hace través de la reacción entre un éster de borato y un 1 -metaloalcoxialcano adecuado. Un aspecto novedoso de la descripción comprende los intermediarios de la fórmula (XXV). Los intermediarios de la fórmula (XXV) pueden estar hechos a través de la reacción de un 1 -metaloalcoxialcano, en donde el alcoxialcano es la fórmula -(CH2)s-0-R3 con éster de borato para formar un compuesto de la fórmula (XXV). Se apreciará que el método anterior proporciona un procedimiento general para hacer ácidos alcoxialquilboronicos, los cuales pues en presentados a través de la fórmula Rz-0-RY-B (OH)2. Dichos ácidos alcoxialquilboronicos pueden ser convertidos a aminoboronatos, y los aminoboronatos pueden ser derivatizados a su grupo amino para formar un enlace de amida enlazado a otra porción. En otras palabras, los aminoboronatos pueden ser convertidos a boropéptidos. El método ahora se describirá además con referencias no limitantes el compuesto de la fórmula (XXV). Los materiales de partida para la reacción pueden ser un metaloalcoxialcano, por ejemplo, un reactivo Grignard, obtenible de 1 -haloalcoxialcano de la fórmula Hal-(CH2)s-0-R3 (en donde Hal es un halógeno) y un éster de borato. El metal es magnesio en particular. Otro metal es litio, en cuyo caso el reactivo metal o puede ser preparado a través de la reacción de 1 -haloalcoxialcano, el haloalcoxialcano puede ser cloroalcoxialcano; los compuestos de bromo correspondientes también puede ser utilizados. Para hacer reactivo Grignard, el magnesio puede ser reaccionado con el haloalcoxialcano. Los ésteres de borato adecuados de alcoholes mono y di-funcionales (por ejemplo, EtOH, MeOH, BuOH, pinacol, glicol, pinandiol, etc.)- Por ejemplo, el éster puede ser de la fórmula B(ORa)(OR )(ORc) en donde Ra, Rb y Rc y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono puede ser el mismo como uno del otro. Un procedimiento ilustrativo para hacer su un intermediario de la fórmula (XXV), ilustrado con referencia a metoxipropano como las especies alcoxialcano, es: CI-^O' GMg-^-O" HOB ° Z-DIPIN A Las reacciones son adecuadamente llevadas a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo THF. El procedimiento anteriormente descrito para hacer ácidos alcoxialquilborónicos evitarla generación de la Impureza IV (ver arriba), o sus análogos en aquellos casos en donde el producto final no es TRI 50c o un derivado (sal, éster, etc.) del mismo. El procedimiento por lo tanto provee una ruta única para hacer TRI 50c, sus ésteres y sales, no contaminados por la Impureza IV, y para hacer otros ácidos aminoborónicos los cuales están substituidos cien el boro a través de un grupo alcoxialquilo y no están contaminados por análogos de impurezas a la Impureza IV. Un ácido alcoxialquilborónico, es decir un compuesto que puede está representado por la fórmula Rz-0-RY-B(OH)2, puede ser convertido a un compuesto aminoborónico , por ejemplo un boropéptido, a través de cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo uno conocido en la técnica. Un esquema de reacción para hacer ácidos alcoxialquilborónicos y para convertir aminoboronatos en boronatos de péptido se ilustra con referencia a la síntesis de TRI 50c al inicio de los Ejemplos de esta especificación. El esquema de reacción puede ser modificado según se desee, por ejemplo: la precipitación de dietanolamina y los pasos subsecuentes pueden ser omitidos, y/o las sustituciones del reactivo pueden ser hechas. Por ejemplo, el pinacol puede estar reemplazado por otro diol. LDA es una base fuerte no nucleofílica y puede ser reemplazada por otra base. Otros ejemplos incluyen, pero no se limitan a, diisopropilamida de litio, 2,2,6,6-tetrametilpiperidina de litio, 4-metilpiperazida de 1-litio, piperazida de 1-dilitio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(trimetilsilil)amida de litio, bis(tr¡metilsilil)amida de litio, cloruro de isopropil magnesio, cloruro de fenil magnesio, dietilamida de litio, y ter-butóxido de potasio. Las reacciones pueden ser llevadas a cabo en cualquier solvente adecuado: en donde n-heptano se utiliza en los Ejemplos, puede ser reemplazado por otro solvente no polar inerte, por ejemplo, otro solvente alifático o cicloalifático, por ejemplo un alcano, por ejemplo un n-alcano. De esta forma, la descripción incluye un procedimiento para hacer un aminoboronato de la Fórmula (XXI): C(RX) — B(OH)2 RY I O I R* (XXI) en donde: Rx es H o un substituyente que no previene la síntesis; RY es un alquileno; y Rz es alquilo, el procedimiento comprende la reacción de 1-metaloalcoxialcano con un éster de borato para formar ácido borónico de la fórmula Rz-0-RY-B(OH )2, esterif ¡cando el ácido, poniendo en contacto el ácido esterificado con CH2CI2 y ZnCI2 en la presencia de una base fuerte, poniendo en contacto el producto resultante con LiHMDS y a su vez poniendo en contacto el producto resultante con cloruro de hidrógeno. El producto está libre de contaminantes de la Fórmula (XXII): H2N-C(Rx)(RY)-B(OH)2 (XXII) El aminoboronato (XXI) puede hacerse reaccionar con un aminoácido o péptido (el cual en cualquier caso puede estar adecuadamente protegido) para formar un boronato de péptido. En términos generales, por consiguiente, la descripción incluye ácidos péptidoboronicos de la Fórmula (XXIII): N— C{RX) — B(OH)2 n RY I O I RZ (XXIII) Q-CO comprende por lo menos un residuo de aminoácido; Rx es H o un substituyente el cual no previene la síntesis: RY es alquileno; Rz es alquilo, cuyo ácido órganoboronico está libre de la Impureza de Fórmula (XXIV): Q-CO— N— C(RX) — B(OH)2 H RY (XXIV) La descripción además incluye derivados de los ácidos de la Fórmula (XXIII) (por ejemplo, sales de adición de ácido o base, ésteres), los cuales están en forma libre de la Impureza de la Fórmula (XXIV) y derivados de los mismos. La identidad exacta de RY y Rz depende de la identidad del producto final, y no es parte del procedimiento o sus beneficios. Se apreciará a partir de lo anterior que los métodos anteriormente descritos pueden ser utilizados en la fabricación de sales de ácidos organoboronicos como se describen. No es necesario para los pasos subsiguientes ser llevados cabo como una operación o en el mismo sitio: deben ser llevados a cabo en esta forma o procedimientos diferentes (diferentes partes de la síntesis global) puede ser distribuidos en el tiempo y/o espacio. Los sales de los productos finales son sales monosódicas, de monolitio, de hemicalcio, y hemimagnesio, por ejemplo TRI 50c. En general, las reacciones pueden ser adecuadamente llevadas a cabo con un solvente no nucleof ílico. Cuando un solvente nucleofílico está presente, el contacto mínimo es preferido, por ejemplo en el caso de hidrólisis de ésteres de dietanolamina.

Productos de Alta Pureza Los "productos de alta pureza" de la invención ínter alia ácidos borónicos, ésteres de dietanolamina y sales obtenibles a través de (teniendo las características de un producto obtenido a través de) los métodos descritos. También se incluyen los productos obtenidos directa o indirectamente a través de los métodos descritos. Los productos particulares de la invención son sales de adición de base de un ácido boronico de la fórmula (I) que tiene la pureza quiral de dicha sal cuando se preparar a través de un método descrito aquí. Otros productos son sales de adición de base de un ácido boronico de la fórmula (I) que tiene una pureza de dicha sal cuando se prepara a través de un método descrito aquí. Las identidades de los productos serán aparentes a partir de la descripción precedente y los siguientes ejemplos. Además, los productos de la descripción se describen en las reivindicaciones. De particular observación son los datos en el Ejemplo 28, que indican que los procedimientos de la invención pueden remarcadamente lograr sales del producto final libres de impurezas detectables a través de HPLC. En otras instancias, las sales están substancialmente libres de impurezas, por ejemplo, por lo menos 98% puros, más usualmente por lo menos 99% puros, por ejemplo, por lo menos 95% puros, en términos del porcentaje del área pico de HPLC (RP) de fase inversa. Las sales pueden ser por lo menos 99.3%, 99.4%, 99.5%, 99.6%, 99.7%, 99.8%, o 99.9% puras, en términos del área pico de HPLC (RP) de fase inversa. Los procedimientos RP HPLC adecuados cumplen con la referencia 1 y/o 2 y/o referencia 3 de Ejemplo 28. También se incluyen productos de por lo menos substancialmente libres de Impureza I y análogos, productos libres de Impureza IV y análogos, y productos que contienen pequeños rastros de solvente no polar, por ejemplo, n-heptano. La cantidad de rastro del solvente no polar puede ser de menos de 0.2%, 0.1%, 0.05%, 0.01% o 0.005% según determinado por cromatografía de espacio principal GC. También se incluyen sales que contienen menos de 410 ppm de acetonitrilo. Algunas sales contienen impurezas de menos de 10,000 ppm, 5000 ppm, 1000 ppm, o 500 ppm.

Uso de los Productos de la Descripción Las sales son útiles para formulaciones, especialmente para formulaciones orales, para la administración de la parte del fármaco de la sal. Típicamente, son útiles como inhibidores de proteasas.

Las Sales de Inhibidores de Trombina Como se describió anteriormente, se describieron aquí sales de ácidos borónicos que son inhibidoras de trombina. Por ejemplo las sales de ácidos borónicos de la fórmula (IV) son potentes inhibidores de trombina. Por consiguiente son útiles para la inhibición de trombina. La descripción además provee compuestos inhibidores de trombina que tienen potencial para controlar hemostasis y especialmente para inhibir la coagulación, por ejemplo en el tratamiento o prevención de eventos secundarios después de infarto al miocardio. El uso médico de los compuestos puede ser profiláctico (incluyendo tratar trombosis así como para prevenir la ocurrencia de trombosis) así como terapéutico (incluyendo la prevención de la recurrencia de trombosis o eventos trombóticos secundarios). Las sales inhibidoras de trombina pueden ser empleadas cuando el agente anti-trombogénico es necesario. Además, se ha encontrado que estas sales son benéficas en que la clase es útil para tratar trombosis arterial a través de terapia o profilaxis. La sales que inhiben trombina, descritas, son de esta forma indicadas en el tratamiento o profilaxis de trombosis e hipercoagulacion en la sangre y tejidos de animales incluyendo al hombre. El término "trombosis" incluye ínter alia trombosis atrófica, trombosis arterial, trombosis cardiaca, trombosis coronaria, trombosis de infiltración, trombosis infecciosa, trombosis mesentérica, trombosis de la placenta, trombosis de propagación, trombosis traumática, y trombosis venosa. Se sabe que la hipercoagulación puede conducir a enfermedades tromboembólicas. Ejemplos de tromboembolismo que puede ser tratado o prevenido con compuestos de la descripción incluyen la obstrucción de una vena, la obstrucción de una arteria pulmonar (embolismo pulmonar), trombosis venosa profunda, enfermedades tales como deficiencia de Proteína C, deficiencia de Proteína S, deficiencia de antitrombina III, y Facto V de Leiden, y trombosis resultante de trastornos tromobof ¡lieos adquiridos tales como lupus eritomatoso sistémico (enfermedad de tejido conectivo inflamatoria). También con respecto a tromboembolismo venoso, los compuestos de la descripción son útiles para mantener la evidencia de catéteres internos. Ejemplos de tromboembolismo cardiogénico que pueden ser tratados o prevenidos con compuestos de esta descripción incluyen choque tromboembólico (trombo imparcial que causa aflicción neurológica relacionada con el suministro sanguíneo cerebral dañado de la fibrilla muscular de la cámara superior del corazón), tromboembolismo cardiogénico asociado con válvulas del corazón prostéticas tales como válvulas de corazón mecánicas, y tromboembolismo cardiogénico asociado con enfermedades del corazón.

Ejemplos de condiciones que involucran trombosis arterial incluyen angina inestable (dolor constrictivo severo en el pecho de origen coronario), infarto al miocardio (muerte de célula del músculo del corazón resultante de suministro de sangre insuficiente), enfermedad del corazón isquémica (isquemia local debido a obstrucción (tal como a través de estrechamiento arterial) del suministro de la sangre), reoclusión durante o después de angioplastía coronaria transluminal percutánea, restenosis después de angioplastía coronaria transluminal percutánea, oclusión de injertos de goteadero de arteria coronaria, y enfermedad cerebrovascular oclusiva. También con respecto a trombosis arterio-venosa (mezclada), los compuestos anti-trombóticos de la descripción son útiles para mantener la evidencia en las desviaciones arteriovenosas. Otras condiciones asociadas con hipercoagulación y enfermedades trombóticas que pueden ser mencionadas, son las deficiencias heredadas o adquiridas en el cofactor II de heparina, anticuerpos de antifosfolípido circulando (Lupus anticoagulante), homocisteinemia, trombocitopenia inducida por heparina y defectos en fribrinólisis. Los usos particulares que pueden ser mencionados incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de trombosis venosa y embolismo pulmonar. Las indicaciones preferidas consideradas para los productos anti-trombóticos de la descripción (notablemente las sales de los ácidos borónicos de la fórmula IV, por ejemplo, las sales de TRI 50c) incluyen: • La prevención de eventos tromoboembólicos venosos (por ejemplo, trombosis de venas profundas y/o embolismo pulmonar). Los ejemplos incluyen pacientes que experimentan cirugía ortopédica tal como reemplazo total de la cadera, reemplazo total de la rodilla, cirugía mayor de cadena o rodilla; pacientes experimentando cirugía general con alto riesgo de trombosis, tal como cirugía abdominal o pélvica para cáncer; y en pacientes postrados en la cama por mas de 3 días y con falla cardiaca aguda, falla respiratoria aguda, infección. · Prevención de trombosis en el circuito de hemodiálisis en pacientes, en pacientes con una enfermedad renal en la etapa final.

• Prevención de eventos cardiovasculares (muerte, infarto al miocardio, etc.) en pacientes con enfermedad renal en la etapa final, si o no requieren de sesiones de hemodiálisis. · Prevención de eventos trombo-embólicos venosos en pacientes que reciben quimioterapia a través de un catéter insertado.

• Prevención de eventos tromboembólicos en pacientes que experimentan procedimientos reconstructivos arteriales del limbo inferior (goteadero, endarteriectomía, angioplastía transluminal , etc.). • Tratamiento de eventos tromboembólicos venosos. Prevención de eventos cardiovasculares en síndromes coronarios agudos (por ejemplo, angina inestable, isquemia/infarto al miocardio no de onda Q), en combinación con otro agente cardiovascular, por ejemplo aspirina (ácido acetilsalicílico; aspirina es una marca registrada en Alemania), tromboliticos (ver ejemplos más adelante), agentes antiplaqueta (ver ejemplos más adelante). • Tratamiento de pacientes con infarto al miocardio agudo en combinación con ácido acetilsalicílico, tromboliticos (ver ejemplos más adelante). Los inhibidores de trombina actualmente descritos son de esta forma indicados tanto en tratamiento terapéutico como en profiláctico de todos los trastornos anteriormente mencionados. En un método, los inhibidores de trombina actualmente descritos se utilizan para el tratamiento de pacientes a través de hemodiálisis, proveyendo el producto en la solución de diálisis, como se describe con relación a otros inhibidores de trombina en WO 00/41715. La presente descripción por consiguiente incluye soluciones de diálisis y concentrados de diálisis que comprenden el producto anti-trombótico actualmente descrito, así como un método para el tratamiento a través de diálisis de un paciente en la necesidad de dicho tratamiento, dicho método comprende el uso de una solución de diálisis incluyendo un inhibidor de trombina de bajo peso molecular. También se incluye el uso de un producto anti-trombótico de la descripción para fabricar un medicamento para el tratamiento a través de diálisis de un paciente, en el cual el producto anti-trombótico de la descripción es provisto en una solución de diálisis. En otro método, los inhibidores de trombina actualmente descritos se utilizan para combatir proliferación indeseable de células, como se describe con relación a otros inhibidores de trombina en WO 01/41796. La indeseable proliferación de célula es típicamente una proliferación de célula hiperplástica indeseable, por ejemplo la proliferación de células del músculo liso, especialmente células del músculo liso vascular. Los inhibidores de trombina particularmente encuentran una aplicación en el tratamiento de hiperplasia intimal, un componente del cual la proliferación es de células del músculo liso. La restenosis puede considerarse que es debido a hiperplasia neointimal; por consiguiente la hiperplasia intimal en el presente contexto incluye restenosis. Los inhibidores de trombina también se contemplan para el tratamiento de trastornos isquémicos. Más particularmente, pueden ser utilizados en el tratamiento (ya sea terapéutico o profiláctico) de un trastorno isquémico en un paciente que tiene, o está en riesgo de, una fibrilación auricular no vascular (NVAF) como se describe en relación con otros inhibidores de trombina en WO 02/36157. Los trastornos isquémicos son condiciones cuyos resultados incluyen una restricción en el flujo sanguíneo a una parte del cuerpo. El término será entendido que incluye trombosis e hipercoagulación en la sangre, tejidos y/u órganos. Los usos particulares que pueden ser mencionados incluyen la prevención en, por ejemplo, los ríñones y el bazo, y más particularmente de isquemia cerebral, incluyendo trombosis cerebral, embolismo cerebral y/o isquemia cerebral asociada con trombosis no cerebral o embolismo (en otras palabras el tratamiento (ya sea terapéutico o profiláctico) de choque trombótico o isquémico y de ataque isquémico temporal), particularmente en pacientes con, o en riesgo de NVAF. Los inhibidores de trombina también se contemplan para el tratamiento de trastornos reumáticos/artríticos, como se describe con relación a otros inhibidores de trombina en WO 03/007984. De esta forma, la sal inhibidora de trombina puede ser utilizada en el tratamiento de artritis crónica, artritis reumatoide, osteoartritis o espondilitis anquilosante. Además, los inhibidores de trombina de la descripción se espera que tengan utilidad en la profilaxis de reoclusión (es decir, trombosis) después de trombólisis, angioplastía transluminal percutánea (PTA) y operaciones de desviaciones coronarias; la prevención de re-trombosis después de microcirugía y cirugía vascular en general. Las indicaciones adicionales incluyen el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de coagulación intravascular diseminada causada por bacteria, trauma múltiple, intoxicación o cualquier otro mecanismo; el tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con superficies foráneas en el cuerpo tales como injertos vasculares, moldes vasculares, catéteres vasculares, válvulas prostéticas mecánicas y biológicas, o cualquier otro dispositivo médico; y el tratamiento anticoagulante cuando la sangre está en contacto con dispositivos médicos fuera del cuerpo tal como durante cirugía cardiovascular utilizando una máquina de corazón-pulmón o en hemodiálísis. Los inhibidores de trombina además se indican en el tratamiento de condiciones en donde existe un exceso indeseable de trombina sin signos de hipercoagulación , por ejemplo en enfermedades neurodegenerativas tales como la enfermedad de Alzheimer. Además, de estos efectos en el procedimiento de coagulación, se sabe que la trombina activa un gran número de células (tales como neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales y células del músculo liso). Por consiguiente, los compuestos actualmente descritos también pueden ser útiles para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de síndromes de angustia idiopática y respiratoria en adultos, fibrosis pulmonar después del tratamiento con radiación o quimioterapia, choque séptico, septicemia, respuestas inflamatorias, las cuales incluyen, pero no se limitan a, edema, ateroesclerosis aguda o crónica, tal como la enfermedad arterial coronaria, enfermedad arterial cerebral, enfermedad arterial periférica, daño de repercusión, y restenosis después de angioplastía transluminal percutánea (PTA). Las sales inhibidoras de trombina también pueden ser útiles en el tratamiento de pancreatitis. Las sales de los ácidos borónicos de la fórmula (III) además se consideran útiles para inhibir la actividad procoagulante de las plaquetas. También se provee un método para inhibir la actividad pro-coagulante de las plaquetas a través de la administración de una sal del ácido borónico de la fórmula (III) o de la fórmula (IV) a un mamífero en riesgo de, o que sufre de, trombosis arterial, particularmente un paciente humano. Además de provee el uso de dichas sales en la fabricación de medicamentos para inhibir la actividad procoagulante de las plaquetas. El uso de productos de la fórmula (III) o de la fórmula (IV) como inhibidores de la actividad procoagulante de las plaquetas se pronostica en la observación de que los ácidos de la fórmula (III) o de la fórmula (IV) son efectivos en la inhibición de trombosis arterial así como trombosis venosa. Las indicaciones que involucran trombosis incluyen síndromes coronarios agudos (especialmente infarto al miocardio y angina inestable), trombosis cerebrovascular y oclusión arterial periférica y trombosis arterial que ocurre como un resultado de fibrilación arterial, enfermedad del corazón valvular, desviaciones arterio-venosas, catéteres internos o moldes coronarios. Por consiguiente, en otro aspecto, se proporciona un método para el tratamiento de una enfermedad o condición seleccionada del grupo de indicaciones, que comprende la administración a un mamífero, especialmente un paciente ser humano, una sal inhibidora de trombina de acuerdo con la presente descripción. La descripción incluye productos para uso en un ambiente arterial, por ejemplo, un molde coronario u otro implante arteria, que tiene una cobertura que comprende una sal anti-trombina de acuerdo con la presente descripción. Las sales de los ácidos borónicos de la fórmula (III) o de la fórmula (IV) pueden utilizarse profilácticamente para tratar a un individuo que se cree está en riesgo de sufrir de trombosis arterial o una condición o enfermedad que involucra trombosis arterial o terapéuticamente (incluyendo la prevención de la re-ocurrencia de la trombosis o eventos trombóticos secundarios). La descripción además incluye el uso de inhibidores de trombina selectivos (sales de ácido órganoboronico) descritos aquí para el tratamiento de los trastornos anteriores a través de profilaxis o terapia así como su uso en formulaciones farmacéuticas y la fabricación de formulaciones farmacéuticas. En el caso de aquellos usos descritos anteriormente que son anti-coagulantes en naturaleza, pueden utilizarse en lugar de un inhibidor de trombina de la descripción otra sal anti-coagulante de la descripción.

Administración y Formulaciones Farmacéuticas Las sales pueden ser administradas a un huésped, por ejemplo, en el caso en donde el fármaco tiene actividad anti-trombótica, para obtener un efecto anti-trombogénico. En el caso de animales grandes, tales como los seres humanos, las sales pueden ser administradas solas o en combinación con diluyentes, excipientes o portadores farmacéuticamente aceptables. El término "farmacéuticamente aceptable" incluye aceptabilidad para ambos propósitos, humanos y veterinarios, de los cuales la aceptabilidad para uso farmacéutico humano es preferida. En el caso de administración oral, los compuestos, particularmente las sales de ácidos amino- o péptido borónicos son preferiblemente administradas en una forma en la cual previene que la sal esté en contacto con el jugo gástrico acídico, tal como formulaciones entéricamente recubiertas, lo cual de esta forma previene la liberación de la sal hasta que llega al duodeno. La cubierta entérica está adecuadamente hecha de polímeros de carbohidrato o polímeros de polivinilo, por ejemplo. Ejemplos de materiales de la cobertura entérica incluyen, pero no se limitan a, ftalato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, ftalato de hidrógeno de celulosa, trimelitato de acetato de celulosa, etil celulosa, ftalato de hidroxipropil-metilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetil eticelulosa, ftalato de acetato de almidón, ftalato de acetato de amilasa, ftalato de acetato de polivinilo, ftalato de polivinil butirato, copolímero de ácido estireno-maleico, copolímero de ácido metil-acrilato-metacrílico (MPM-05), copolímero de metilmetacrilato de ácido metilacrilato-metacrílico ( PM-06), y copolímero de ácido metilmetracrilato-metacrílico (Eudragit® L & S). Opcionalmente, la cobertura entérica contiene un plastificante. Ejemplos de plastif ¡cantes incluyen, pero no se limitan a, citrato de trietilo, triacetina, y ftalato de dietilo. Las sales anti-trombóticas actualmente descritas pueden estar combinadas y/o co-adminstradas con cualquier agente de tratamiento terapéutico. Existen grandes números de agentes de tratamiento cardiovasculares disponibles para uso comercial, en la evaluación clínica y en el desarrollo pre-clínico, que podrían ser seleccionados para uso con el producto actualmente descrito para la prevención de trastornos cardiovasculares a través de terapia de fármacos de combinación. Dicho agente puede ser uno o más agentes seleccionados de, pero no limitándose a categorías principales, principalmente, un fármaco de disminución de lípidos, incluyendo IBAT (cotransportador de ácido íleo Na+/bilis), un fibrato, niacina, una estatina, un inhibidor CETP (proteina de transferencia de éster de colesterilo), y un secuestrador de ácido de bilis, un antioxidante, incluyendo vitamina E y probucol, un antagonista llb/lla (por ejemplo, abciximab, eptifibatida , tirofiban), un inhibidor de aldosterona (por ejemplo, espirolactona y epoximexrenona), un antagonista del receptor de Adenosina A2 (por ejemplo, losartan), un agonista del receptor de adenosina A3, un bloqueador beta, ácido acetilsalicílico, un diurético de bucle, y un inhibidor ACE (angiotensina convirtiendo una enzima). Las sales anti-trombóticas pueden combinarse y/o co-administrarse con cualquier agente antitrombótico con un mecanismo diferente de acción, tales como los agentes antiplaquetas de ácido acetilsalicílico, ticlopidina, clopidrogel, receptor de tromboxano y/o inhibidores de sintetasa, miméticos de prostaciclina e inhibidores de fosfod iesterasa y antagonistas del receptor ADP (P2T). Las sales inhibidoras de trombina puede además combinarse y/o co-adminístrarse con trombolíticos tales como el activador de plasminógeno de tejido (natural, recombinante o modificado), estreptocinasa, urocinasa, prourocinasa, el complejo activador de plasminógeno-estreptocinasa anisolado (APSAC), activadores de plasminógeno de la glándula salival, y similares, en el tratamiento de enfermedades trombóticas, en particular infarto al miocardio. Las sales antitrombóticas pueden combinarse y/o coadministrarse con un cardioprotector, por ejemplo, un agonista del receptor de adenosina A1 o A3. También se proporciona un método para tratar una enfermedad inflamatoria en un paciente que comprende tratar al paciente con un producto anti-trombótico y un NSAID, por ejemplo, un inhibidor COX-2. Dichas enfermedades incluyen, pero no se limitan a, nefritis, lupus sistémico, eritomatoso, artritis reumatoide, glomérulo nefritis, vasculitis y sacoidosis. Por consiguiente, las sales anti-trombóticas de la descripción pueden combinarse y/o co-administrarse con un NSAID. Típicamente, por lo tanto, las sales de ácidos de la fórmula (III) y de la fórmula (IV) pueden administrarse a un huésped para obtener un efecto inhibidor de trombina, o en cualquier otro contexto inhibidor de trombina o anti-trombótico mencionado aquí. Los niveles de dosificación actuales de ingredientes activos en las composiciones farmacéuticas pueden ser variados para así obtener una cantidad del compuesto(s) activo que es efectivo para lograr la respuesta terapéutica deseada para un paciente en particular, composición, y modo de administración (referido aquí como una "cantidad terapéuticamente efectiva"). El nivel de dosificación seleccionado depende de la actividad del compuesto particular, la severidad de la condición que se está tratando y de la condición e historial médico previo del paciente que se está tratando. Sin embargo, están dentro de la experiencia de la técnica iniciar con dosis del compuesto a niveles más bajos que los requeridos para lograr el efecto terapéutico deseado y para gradualmente incrementar la dosificación hasta que se logra el efecto deseado. Por ejemplo, actualmente se contempla que, en el caso de administración oral de sales de TRI 50c, las sales podrían por ejemplo, ser administradas en una cantidad de entre 0.5 a 2.5 mg/kg dos veces diariamente, calculadas como TRI 50c. Otras sales podrían ser administradas en cantidades molares equivalentes. Sin embargo, los métodos actualmente descritos no están limitados a dichas cantidades o regímenes e incluyen dosificaciones y regímenes fuera de aquellos descritos en la frase previa. De acuerdo con un aspecto adicional se provee una formulación farmacéutica oral que incluye un producto como se describe aquí, mezclado con un auxiliar, diluyente, o portador farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, tabletas (también llamadas pildoras), polvos y gránulos. En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo está típicamente mezclado con por lo menos un excipiente o portador farmacéuticamente aceptable, inerte, tal como un citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o uno o más: a) rellenos o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y acacia; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes desintegrantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o de tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato de sodio; e) agentes de retardo de la solución tales como parafina; f) aceleradores de absorción, tal como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humedecedores tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como, talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, glicoles de polietileno sólidos, lauril sulfato de sodio, y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas y tabletas, la forma de dosificación también puede comprender agentes reguladores de pH. Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como rellenos en cápsulas de gelatina suaves y duras utilizando excipientes tales como lactosa, o azúcar de leche así como glicol polietilénico de alto peso molecular, por ejemplo. Adecuadamente, las formulaciones orales pueden contener una ayuda para la disolución. La ayuda para disolución no está limitada a su identidad mientras sea farmacéuticamente aceptable. Ejemplos incluyen agentes activos de superficie no iónicos, tales como ásteres de ácido graso de sacarosa, esteres de ácido graso de glicerol, ésteres de ácido graso de sorbitán (por ejemplo, trioleato de sorbitán), glicol polietilénico, aceite de ricino hidrogenado de polioxietileno, ésteres de ácido graso de sorbitán de polioxietileno, éteres de polioxietilen alquilo, éteres de metoxipolioxietilen alquilo, éteres de polioxietilen alquilfenilo, ésteres de ácido graso de polietilen glicol, alquilaminas de polioxietileno, tioéteres de polioxietilen alquilo, copolímeros de polioxietilen polioxipropileno, ésteres de ácido graso de polioxietilen glicerol, ésteres de ácido graso de pentaeritrítol, ésteres de ácido monograso de propilen glicol, ésteres de ácidos monograsos de polioxietilen propilen glicol, ésteres de ácido graso de polioxietilen glicol, alquilolamidas de ácido graso, y óxidos de alquilamina; ácido biliar y sales de los mismos (por ejemplo, ácido quenodeoxicólico, ácido cólico, ácido desoxicólico, ácido deshidrocólico, y sales de los mismos, y conjugado de glicina y taurina de las mismas); agentes activos de superficie iónicos, tales como laurilsulfato de sodio, jabones de ácidos grasos, alquiisulfonatos, alquilfosfatos, fosfatos de éter, sales de ácido graso de aminoácido básicos; jabón de trietanolamina, y sales de amonio cuaternario; y agentes activos de superficie anfotéricos, tales como botainas y sales de ácido aminocarboxílico.

Los compuestos activos también pueden estar en la forma de micro-cápsulas, si es apropiado, con uno o más de los excipientes anteriormente mencionados. Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica tales como agua u otros solventes, agentes de solubilización, y emulsificantes tales como alcohol etílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilen glicol, 1,3-butilen glicol, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de de semilla de algodón, cacahuate, maíz, germen, olivo, ricino y ajonjolí), glicerol, alcohol tetrahidrof urfurílico, glicoles polietilénicos, y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales también incluyen auxiliares tales como los agentes de hidratación, agentes para la emulsif icación y suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes y de perfume. Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión tales como alcoholes de isoestearilo etoxilados, polioxietllen sorbitan y ésteres de sorbitan, celulosa microcristalina, metahídróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, y tragacanto y mezclas de éstos. El producto actualmente descrito puede ser presentado como sólidos en una forma sólida finamente dividida, por ejemplo puede estar micronizados. Los polvos o sólidos finamente divididos pueden estar encapsulados. El compuesto activo puede ser dado como una sola dosis, en dosis múltiples o como una formulación de liberación sostenida. Se entenderá a partir de lo anterior que se proveen productos farmacéuticos que comprenden una sal de metal alcalino térreo, particularmente cal de calcio, de un ácido borónico de la fórmula (III) o (IV) en forma de partícula fina seca, adecuado para administración oral. La sal de metal alcalino térreo es adecuadamente una sal de ácido.

EJEMPLOS GUIA PARA LOS EJEMPLOS Todos los Ejemplos se relacionan con los Productos Novedoso de la descripción. Específicamente, los Ejemplos se relacionan con las diferentes categorías mencionadas en la "Guía de la Especificación" que sigue: • Los Ejemplos 1 a 3 y 27 a 29 se refieren a los Métodos Sintéticos II y de esta forma a los Productos de Alta Pureza (una clase Producto Novedoso). • Los Ejemplos 4 a 21 se refieren a los Métodos Sintéticos I y a la caracterización y experimentación de los Productos Novedosos utilizando las técnicas de los Métodos Sintéticos I • Los Ejemplos 22 a 26 contienen material no publicado para verificar que TRI 50c, y por lo tanto los Productos Novedoso (incluyendo por lo tanto los Productos de Alta Pureza) son efectivos en el contexto arterial como en el venoso.

EJEMPLOS 1 A 3 OBSERVACIONES INTRODUCTORIAS Aparato A lo largo de los siguientes procedimientos de los Ejemplos 1 a 3, se utilizaron artículos de vidrio estándares y, cuando fue apropiado, aparatos especializados para manejar y transferir los reactivos sensibles al aire. Todos los artículos de vidrio se calentaron a 140-160°C durante por lo menos 4 horas antes de uso y después se enfriaron ya sea en un evaporador o ensamblando el calor y la purga con una corriente de nitrógeno seco.

Solventes Los solventes utilizados en los procedimientos de los Ejemplos 1 a 3 todos están secos. Adecuadamente, se secaron sobre cables de sodio antes de uso.

Sequedad En los procedimientos de secado del Ejemplo 1 a 3, los productos se probaron para sequedad (incluyendo sequedad en términos de solvente orgánico) observando la pérdida de peso en el secado. Se siguió el siguiente procedimiento para determinar la pérdida en el secado: una muestra se colocó en un secador al vacío y se secó a 40°C a 100 mbarias durante 2 horas. Los productos se consideran como secos cuando la disminución en el peso después del secado es menos de 0.5% del peso total del material de partida.

Los Ejemplos 1 a 3 describen el funcionamiento del siguiente esquema de reacción y la conversión del TRI 50c resultante a una sal de calcio del mismo: Z-DIPIN A Z-DIPIN D TR15DC LDA = diisopropilamida de litio LiHMDS = hexametildisilazano de litio, también conocido como bis(trimetils¡lil)amida de litio.

EJEMPLO 1 SÍNTESIS DE TRI 50C Paso 1: Z-DIPIN B Procedimiento A Se cargaron 17.8 g (732.5 mmoles) de rotaciones de magnesio, 0.1 g (0.4 mmoles) de yodo y 127 mi de tetrahidrofurano seco y se calentaron a reflujo. Después se agregaron 15 mi de una solución de 66 g (608 mmoles) de -cloro-3-metoxipropano en 185 mi de tetrahidrofurano seco y se agitó bajo reflujo hasta que se inició la reacción vigorosa. Después se que cesó la emisión de calor inicial, la solución de 1 -cloro-3-metoxipropano se agregó lentamente para mantener el reflujo hasta que se consumió el magnesio. Después de que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó lentamente a una solución de 64.4 g (620 mmoles) de trimetilborato en 95 mi de tetrahidrofurano seco; la última solución se enfrió a por debajo de 0°C y, si se calienta durante el curso de la reacción, se debe agregar la mezcla de reacción lo suficientemente lenta para mantener la temperatura de esta solución por debajo de 65°C. Una vez que se completó la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a alrededor de 0°C y se agitó durante otros 60 minutos. Después se agregó lentamente una solución de 22.4 mi de ácido sulfúrico en 400 mi de agua para mantener la temperatura por debajo de 20°C. Las capas se dejan en reposo y las fases se separan. La capa acuosa se vuelve a lavar tres veces con 200 mi de ter-butilmetiléter. Las capas orgánicas combinadas se dejan en reposo y el agua adicional que se separa de esta solución es removida. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad. El residuo de la evaporación se filtró a partir del sólido precipitado y el filtrado se disolvió en 175 mi de tolueno. Se cargaron 34.8 g (292 mmoles) de pinacol a la solución seguido por agitación a temperatura ambiente durante no más de 10 horas. La solución se evaporó a sequedad, se disolvió en 475 mi de n-heptano y se lavó tres veces con 290 mi de solución acuosa saturada de carbonato de hidrógeno de sodio. La solución de n-heptano se evaporó a sequedad y el residuo de la evaporación se destiló y la fracción con Bp 40-50°C a 0.1-0.5 mbarias se recuperó. Punto de ebullición: 40-50°C / 0.1-0.5 mbarias Rendimiento: 40.9 g (70%) Z-DIPIN B (aceite) Procedimiento B Se cargaron 17.8 g (732.5 mmoles) de rotaciones de magnesio, 0.1 g (0.4 mmoles) de yodo y 127 mi de tetrahidrofurano seco y se calentaron a reflujo. Después se agregaron 15 mi de una solución de 66 g (608 mmoles) de 1 -cloro-3-metoxipropano en 185 mi de tetrahidrofurano seco y se agitó bajo reflujo hasta que se inició la reacción vigorosa. Después se que cesó la emisión de calor inicial, la solución de 1 -cloro-3-metoxipropano se agregó lentamente para mantener un reflujo ligero. Después de que se terminó la reacción, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agregó lentamente a una solución de 64.4 g (620 mmoles) de trimetilborato en 95 mi de tetrahidrofurano seco, manteniendo la temperatura de esta solución por debajo de menos de 65°C. Una vez que se completa la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar a alrededor de 0°C y se agitó durante otros 60 minutos. Después se agregó lentamente una solución de 22.4 mi de ácido sulfúrico en 400 mi de agua para mantener la temperatura por debajo de 20°C. El solvente orgánico se removió a través de destilación bajo vacio. Se cargaron 300 mi de n-heptano a la solución acuosa al residuo de la evaporación seguido por la adición de 34.8 g (292 mmoles) de pinacol. La mezcla de dos fases se agitó a temperatura ambiente durante no menos de 2 horas. Después de dejar las capas en reposo, la fase acuosa se separó. Las capas orgánicas están combinadas y se lavaron una vez con 200 mi de agua, seguido por 200 mi de solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y dos lavados adicionales con 200 mi cada uno. La solución de n-heptano se evaporó a sequedad y el residuo de la evaporación se destiló y la fracción con Bp 40-50°C a 0.1-0.5 mbarias se recuperó. Punto de ebullición: 40-50°C / 0.1-0.5 mbarias Rendimiento: 40.9 g (70%-85%) Z-DIPIN B (aceite) Paso 2: Z-DIPIN C Se cargaron 16.6 g (164 mmoles) de düsopropilamina y 220 mi de tetrahidrofurano y se enfriaron de -30 a -40°C. A esta solución se agregaron 41.8 g (163 mmoles) de n-butil litio, 25% en n-heptano, seguido por agitación de 0 a -5°C durante una hora. Esta solución recién preparada de diisopropilamida de litio se enfrió a -30°C y después se agregó a una solución de 27.9 g (139 mmoles) de Z-DIPIN B en 120 mi de tetrahidrofurano y 35.5 g (418 mmoles) de d iclorometano a una temperatura de entre -60 y -75°C. La solución se agitó a esa temperatura durante media hora seguido por la adición de 480 mi (240 mmoles) de 0.5N de cloruro de Zinc(ll) anhidro en tetrahidrofurano o 32.5 (240 mmoles) de cloruro de Zinc(ll) sólido anhidro. Después de agitar a -65°C durante una hora, la mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante otras 16-18 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad (es decir, hasta que se removió el solvente) y seguido por la adición de 385 mi de n-heptano. La mezcla de reacción se lavó con 150 mi de ácido sulfúrico al 5%, con 190 mi de solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y 180 mi de solución de cloruro de sodio saturado. La capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a sequedad (es decir, hasta que se removió el solvente). El residuo oleoso se transfirió en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 19 g (55%) Z-DIPIN C Paso 3: Z-DIPIN D A una solución de 23.8 g (148 mmoles) de hexametildisilaxano en 400 mi de tetrahidrofurano a -15°C se agregaron 34.6 g (136 mmoles) de n-butil litio, 25% en n-heptano y se agitó durante 1 hora. La solución se enfrió a -55°C seguido por la adición de 30.6 g (123 mmoles) de Z-DIPIN C disuelto en 290 mi de tetrahidrofurano y 35 mi de tetrahidrofurano a esta solución recién preparada de LiHMDS. La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad, el residuo de la evaporación se disolvió en 174 mi de n-heptano, se lavó con 170 mi de agua y 75 mi de solución de cloruro de sodio saturado. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se evaporó a una completa sequedad (es decir, hasta que se removió el solvente). El residuo oleoso se disolvió en 100 g de n-heptano. Esta solución se transportó al siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 32.2% (70%) Z-DIPIN D Paso 4: Z-DIPIN (TRI50b, crudo) Una solución de 26.6 g (71 mmoles) de Z-DIPIN D en 82.6 g de n-heptano se diluyó con 60 mi de n-heptano y se enfrió a -60°C seguido por la introducción de 10.5 g (285 mmoles) de cloruro de hidrógeno. La mezcla de reacción subsecuentemente se evacuó y se enjuagó con nitrógeno, mientras la temperatura se incrementó en incrementos de alrededor de 20°C a temperatura ambiente. El solvente se removió a partir del precipitado oleoso y se reemplazó varias veces por 60 mi de n-heptano fresco. El residuo oleoso se disolvió en 60 mi de tetrahidrofurano (Solución A). En un frasco diferente se cargaron 130 mi de tetrahidrofurano, 24.5 g (61.5 mmoles) de Z-D-Phe-Pro-OH y 6.22 g (61.5 mmoles) de N-metilmorfolina y se enfriaron a -20°C. A esta solución se agregó una solución de 8.4 g (61.5 mmoles) de isobutilcloroformeato en 20 mi de tetrahidrofurano y se agitó durante 30 minutos, seguido por la adición de la Solución A a -25°C. Una vez que se completó la adición, se agregaron hasta 16 mi (115 mmoles) de trietilamina para ajustar el pH a 9-10, medido utilizando una barra de pH. La mezcla de reacción se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 3 horas, aún bajo nitrógeno. El solvente se evaporó a sequedad y el residuo de la evaporación se disolvió en 340 mi de ter-butilmetiléter (t-BME). La solución de Z-DIPIN en t-B E se lavó dos veces con 175 mi de ácido clorhídrico al 1.5%. A los lavados acídicos combinados se les dio un relavado con 175 mi de t-BME. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con 175 mi de agua, con 175 mi de solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado, con 175 mi de solución de cloruro de sodio al 25%, se secaron sobre sulfato de magnesio y se filtraron. Esta solución se transportó al siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 29.9 g (80%) Z-DIPIN EJEMPLO 2 SINTESIS DE TRI 50D (ADUCTO DE DI ETAN OLAM I N A DE TRI 50C) El material de partida utilizado en este Ejemplo es la solución de TRI 50b ("Z-DIPIN") obtenida en el Ejemplo 1. La solución continuó a la síntesis de TRI 50d sin purificación adicional. La solución de Z-DIPIN en t-BME (conteniendo 7.0 g (11.5 mmoles) (R.S.R) de TRI50b, se calculada en base en los resultados HPLC de Z-DIPIN) se evaporó a sequedad y el residuo de la evaporación se disolvió en 80 mi de éter dietílico. Se agregaron 1.51 g (14.4 mmoles) de dietanolamina y la mezcla se calentó a reflujo durante por lo menos 10 horas, durante dicho procedimiento el producto se precipitó. La suspensión se enfrió a 5-10°C, se filtró y el residuo del filtro se lavó con éter dietílico. Para' mejorar la pureza quiral y química de la torta de filtro húmeda (7 g) se disolvió en 7 mi de diclorometano, se enfrió a 0-5°C y el producto se precipitó a través de la adición de 42 mi de éter dietílico y se filtró. El producto húmedo aislado se secó a 35°C al vacio o por lo menos durante 4 horas, hasta el día. Rendimiento: 5.5 g (80%) Tri50d Punto de Fusión: 140-145°C EJEMPLO 3 PREPARACION DE LA SAL DE CALCIO DE TRI50C Se disolvieron 1.5 kg (2.5 mmoles) del Ejemplo 2 en 10.5 I de diclorometano. Se agregaron 11 I de ácido clorhídrico al 2% y la mezcla se agitó durante cuando mucho 30 minutos (óptimamente alrededor de 20 minutos) a temperatura ambiente. Después de agitar las capas se dejaron reposar y se separaron. A la capa acuosa se le dio un relavado dos veces con 2.2 I de diclorometano. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y el filtrado se evaporó a sequedad. Un ensayo del ácido borónico libre se llevó a cabo y las cantidades se los solventes y la base para la conversión del ácido a la sal se calculó. Si se obtienen 2.5 moles del ácido libre, el residuo de la evaporación se disolvió en 5 I de acetonitrilo seguido por la adición de una suspensión de 93 g (1.25 moles) de hidróxido de calcio en 1 I de agua. La solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente (por ejemplo, 15-30°C, óptimamente a temperatura ambiente) y después se evaporó bajo vacío (de aproximadamente 10 mmHg) a una temperatura inicialmente de alrededor de 10°C y después se incrementó a un límite de alrededor de 35°C. El residuo de la evaporación se disolvió repetidamente en 3.5 I de acetonitrilo fresco y se evaporó a sequedad para remover los rastros de agua. Si el residuo de la evaporación está seco, se disuelve en 6 I de tetrahidrofurano, y se agrega lentamente a una mezcla de 32 I de n-heptano y 32 I de éter dietílico. La adición se lleva a cabo lo suficientemente lenta para evitar que se aglomere y que se pegue el producto y se lleva a cabo durante un período de no menos de 30 minutos. El producto precipitado se filtró, se lavó con n-heptano y se secó bajo vacío (de aproximadamente 10 mmHg) a una temperatura por debajo de 35°C hasta que se secó. Rendimiento: 0.98 kg (79%) de sal de calcio Tri50c. Los procedimientos de los Ejemplos 1 a 4 pueden se escalados y, si se operan cuidadosamente, producirán sales altamente puras. En el paso de precipitación de la dietanolamina es importante utilizar 1.25 equivalentes de dietanolamina por equivalente de (R,S,R) TRI 50b. En la hidrólisis del éster de dietanolamina, es importante evitar un contacto excesivamente largo con el ácido acuoso. Igualmente el TRI 59b deberá sintetizarse a través de la reacción de Grignard a Z-DIPIN A.

EJEMPLO 4 CONVERSION ALTERNATIVA DE TRI 50B A TRI 50C Los procedimientos descritos en este y los siguientes ejemplos sintéticos fueron generalmente llevados a cabo bajo nitrógeno y utilizando solventes secos suministrados de fuentes comerciales. 1. Aproximadamente 300 g de TRI 50b, obtenidos de purificación HPLC de TRI 50b racémico se disolvió en aproximadamente 2.5 I de éter dietílico. Se estimó que diferentes lotes de TRI 50b tuvieron purezas isoméricas en la escala de 85% R,S,R, a un exceso de 95% R,S,R. 2. Se agregaron aproximadamente 54 mi de dietanolamina (1:1 de estequiometría con un contenido de TRI 50b total), y la mezcla se llevó a reflujo a 40°C. 3. El producto precipitado se removió, se lavó varias veces con éter dietílico y se secó. 4. El producto seco se disolvió en CHCI3. Se agregó ácido clorhídrico (pH 1) y la mezcla se agitó aproximadamente durante 1 hora a temperatura ambiente. 5. La capa orgánica se removió y se lavó con solución de NH4CI. 6. El solvente orgánico se destiló y el producto sólido residual se secó. Rendimiento típico: Aproximadamente 230 g EJEMPLO 5 PRIMERA PREPARACION ALTERNATIVA DE LA SAL DE CALCIO DE TRI 50C Se obtuvo Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00 g, 38.1mM) a través del método del Ejemplo 4 en 200 mi de acetonitrilo con agitación a temperatura ambiente. A esta solución se agregó Ca(OH)2 como 0.1M de una solución en 190 de agua destilada. La solución transparente resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se evacuó a sequedad bajo vacío con esta temperatura pero no excediendo 37°C. El producto resultante es un sólido frágil blanco. Las sal después se secó bajo vacío sobre sílice a un peso constante (72 horas). Rendimiento: 17.69 g.

EJEMPLO 6 SEGUNDA PREPARACION ALTERNATIVA DE LA SAL DE CALCIO DE TRI 50C Se disolvieron 50.0 g de TRI 50c (95.2 mmoles) bajo agitación en 250 mi de acetonitrilo a temperatura ambiente y después se enfriaron con un baño de hielo. A esta solución enfriada con hielo se agregaron gota a gota 100 mi de una suspensión acuosa de 35 g (47.6 mmoles) de hidróxido de calcio, se agitó durante 2.5 horas a temperatura ambiente, y la mezcla resultante se evaporó a sequedad, la temperatura sin exceder 35°C. El residuo oleoso amarillento transparente se redisolvió en 200 mi de acetona y se evaporó a sequedad. El procedimiento de la redisolución en acetona se repitió una vez más para obtener una espuma incolora. Esta espuma se volvió a disolver en 100 mi de acetona, se filtró y se agregó gota a gota a una solución enfriada en hielo de 1100 mi de éter de petróleo 40/60 y 1100 mi de éter dietílico. El precipitado incoloro resultante se filtró, se lavó dos veces con éter de petróleo 40/60 y se secó bajo alto vacío, produciendo 49.48 g de un sólido incoloro (92%) con una pureza de 99.4% de acuerdo con una medición H PLC.

EJEMPLO 7 ESPECTRO UV/VISIBLE DE LA SAL DE CALCIO DE TRI 50C El especio UV/Visible de la sal resultante del procedimiento del Ejemplo 5 se registró en agua destilada a 20°C de 190nm a 400nm. TRI 50C y la sal dieron max a 210 y 258nm. El peso de la sal secada después se midió para los propósitos de calcular el coeficiente de extinción. El máx a 258 nm se utilizó. El coeficiente de extinción se calculó utilizando la fórmula:- A = ecl en donde A es la absorbancia C es la concentración I la longitud de la trayectoria de la celda y Í es el coeficiente de extinción. Coeficiente de extinción: 955.

EJEMPLO 8 SOLUBILIDAD ACUOSA DE LA SAL DE CALCIO DE TRI 50C La sal utilizada en este Ejemplo se hizo utilizando una modificación del procedimiento descrito en el Ejemplo 6. El procedimiento modificado difiere de aquel descrito en que se utilizaron 100 mg de TRI 50c como material de partida, el producto de la redisolución en agua se secó a través de enfriamiento y la filtración se llevó a cabo a través de un filtro de 0.2 µ?t?. La sal se cree que contiene alrededor de 85% del isómero R,S,R. Para determinar la solubilidad acuosa máxima, se agitaron 25 mg de la sal secada en agua a 37°C, la muestra se filtró y se midió el espectro UV. La sal dejó un residuo blanco de material no disuelto. Solubilidad cuando se disolvió a 25 mg/ml: 5mM (5 mg/ml).

EJEMPLO 9 ACTIVIDAD IN VITRO DE LA SAL DE CALCIO DE TRI 50C Se ensayó la sal de calcio de TRI 50c como un inhibidor de a-trombina humana a través de un ensayo amidolítico (J. Deadman y otros, J. Med. Chem. 38:15111-1522, 1995, el cual reporta un valor Ki de 7 n para TRI 50b). La inhibición de la a-trombina humana por lo tanto, se determinó a través de la inhibición de la hidrólisis de catalizada de la enzima de tres diferentes concentraciones del substrato cromogénico S-2238. Se incubaron 200 µ? de muestra o regulador de pH y 50 µ? de S-2238 a 37°C durante 1 minuto y se agregaron 50 µ? de a-trombina humana (0.25 ???µ/ml). La velocidad inicial de la reacciones inhibidas y no inhibidas se registró a 4.5 nm. El incremento en la densidad óptica se representó de acuerdo con el método de Lineweaver y Burke. El Km y el Km aparente se determinaron y Ki se calculó utilizando la relación. Vmsx El regulador de pH utilizado contuvo 0.1M de fosfato de sodio, 0.2 M de NaCI, 0.5% de PEG y 0.02% de azida de sodio, ajustado a un pH de 7.5 con ácido ortofosfórico. Las muestras consisten del compuesto disuelto en DMSO. El lector es referido a Dixon, M y Webb, E.C., "Enzymes", tercera edición, 1979, Academic Press, la descripción de la cual se incorpora aquí por referencia, para una descripción adicional de la medición de Ki. Se observó que la sal de calcio TRI50c tiene un Ki de 10 nM.

EJEMPLO 10 PREPARACION DE LA SAL DE ZINC DE TRI 50C Las solubilidades relativas de los hidróxidos respectivos de magnesio y zinc son tales que, si estos hidróxidos han sido utilizados para preparar las sales TRI 50C correspondientes utilizando el procedimiento del Ejemplo 5, no habrían dado como resultado formación de sal homogénea. Los nuevos métodos fueron por consiguiente desarrollados para preparar las sales de zinc y de magnesio, como se describe en este y en los siguientes ejemplos. Se disolvió la sal de sodio TRI 50c (2.24 g, 4.10 mmoles) en 100 mi de agua destilada a temperatura ambiente y se agregó cuidadosamente cloruro de zinc en THF (4.27 mi, 0.5M) con agitación. Un precipitado blanco que se formó inmediatamente se filtró y se lavó con agua destilada. Este sólido se disolvió en acetato de etilo y se lavó con dos porciones de 50 mi de agua destilada. La solución orgánica se evacuó a sequedad y el sólido blanco producido se secó sobre sílice en un evaporador durante 3 días antes del microanálisis. Rendimiento 1.20 g. 1H NMR 400MHz, d? (CD30D) 7.23-7.33 (20H, m, ArH), 5.14 (4H, m, PhCH20), 4.52 (4H, m, aCH), 3.65 (2H, m), 3.31 (12H, m), 3.23 (6H, s, OCH3), 2.96 (4H, d, J7. 8Hz), 2.78 (2H, m), 2.58 (2H, m), 1.86 (6H, m), 1.40 (10H, m). 13C NMR 75MHz 393K 6c(CD3OD) 178.50, 159.00, 138.05, 137.66, 130.54, 129.62, 129.50, 129.07, 128.79, 128.22, 73.90, 67.90, 58.64, 58.18, 56.02, 38.81, 30.06, 28.57, 28.36, 25.29. FTIR (KBr disco) Vmax (cm-1 ) 3291.1, 3062.7, 3031.1, 2932.9, 2875.7, 2346.0, 1956.2, 1711.8, 1647.6, 1536.0, 1498.2, 1452.1, 1392.4, 1343.1, 1253.8, 1116.8, 1084.3, 1027.7, 916.0, 887.6, 748.6, 699.4, 595.5, 506.5.

EJEMPLO 11 PREPARACION DE LA SAL DE MAGNESIO DE TRI 50C Se disolvió TRI 50c (1.00 g, 1.90 mM) en 10 mi de metanol y se agitó a temperatura ambiente. Se agregó a esta solución metóxido de magnesio (Mg(CH30)2) en metanol (1.05 mi, 7.84% en peso). Esta solución se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente, se filtró y se evacuó a 5 mi. Después se agregaron 25 mi de agua y la solución se evacuó a sequedad para producir un sólido blanco. Esto se secó sobre sílice durante 72 horas antes de enviarse a microanálisis. Rendimiento 760 mg. 1H NMR 300MHz, 6H(CD3C(0)CD3) 7.14-7.22 (20H, m), 6.90 (2H, m), 4.89 (4H, m, PhCH20), 4.38 (2H, m), 3.40 (2H, br s), 2.73-3.17 (20H, multipletes no resueltos amplios), 1.05-2.10 (16H, multipletes no resueltos amplios). 3C NMR 75MHz 393K 5C(CD3C(0)CD3) 206.56, 138.30, 130.76, 129.64, 129.3?, 129.19, 129.09, 128.20, 128.04, 74.23, 73.55, 67.78, 58.76, 56.37, 56.03, 48.38, 47.87, 39.00, 25.42, 25.29. FTIR (KBr disco) Vmax (crn 1) 3331.3, 3031.4, 2935.3, 2876.9, 2341.9, 1956.1, 1711.6, 1639.9, 1534.3, 1498.1, 1453.0, 1255.3, 1115.3, 1084.6, 1027.6, 917.3, 748.9, 699.6, 594.9, 504.5, 467.8.

EJEMPLO 12 ANALISIS DE LAS SALES DE CALCIO. MAGNESIO Y ZINC DE (R.S.R) TRI 50C Las siguientes sales se prepararon utilizando un boronato:metal esteq u iometria de n:1, en donde n es la valencia del metal, utilizando (R,S,R) TRI 50c de pureza quiral alta que la utilizada para preparar las sales descritas en el Ejemplo 8.

A . Sal de Calcio (Producto del Ejemplo 5) Datos analíticos Propiedades físicas HPLC o LC/MS: Columna C18 beta básica De: Sólido amorfo de HPLC, CH3CN, Agua Color: Blanco Pureza Estimada: >95% a través de UV Punto de Fusión: N/D Microanálisis: Calculado Encontrado Solubilidad: Soluble en medio C: 59.27 55.08 acuoso ca~4mg/ml H: 6.48 6.43 N: 7.71 7.08 Mw: 1088.89 Otros: B: 1.99 2.01 Ca: 3.68 3.65 S. Sal de Magnesio (Producto del Ejemplo 11) Datos analíticos Propiedades físicas HPLC o LC/MS: Columna C18 beta básica De: Sólido amorfo de HPLC, CH3CN, Agua Color: Blanco Pureza Estimada: >90% a través de UV Punto de Fusión: N/D (^2l5nm) Solubilidad: Soluble en medio Microanálisis: acuoso ca~4mg/ml Calculado Encontrado C: 60.44 57.25 H: 6.57 6.71 N: 7.83 7.45 Mw: 1073.12 Otros: B: 2.01 2.02 Mg: 2.26 2.12 C. Sal de Zinc (Producto del Ejemplo 10) Datos analíticos Propiedades físicas HPLC o LC/MS: Columna C18 beta básica De: Sólido amorfo de HPLC, CH3CN, Agua Color: Blanco Pureza Estimada: >90% a través de UV Punto de Fusión: N/D (^2l5nm) Solubilidad: Soluble en Microanálisis: acuoso ca~4mg/ml Calculado Encontrado C: 58.21 56.20 H: 6.33 6.33 N: 7.54 7.18 Mw: 1114.18 Otros: B: 1.94 1.84 Ca: 5.87 7.26 Notas: La fórmula trigonal del boronato ácido se utilizó en el microanálisis calculado. Se cree que una solubilidad de la sal de calcio más baja se reportó en el Ejemplo 8 debido a que la sal probada en el ejemplo 8 tuvo una pureza quiral más baja.

Conclusión Las sales de zinc, calcio y magnesio todas han sido preparadas con una estequiometría de un ion de metal a dos moléculas de TRI 50c. Los valores encontrados para la sales de calcio y de magnesio están cercanos a, y de esta manera son consistentes con aquellos calculados para este estequiometría de 1:2. Para la sal de zinc se encontró un exceso de zinc; no obstante, la sal de zinc comprende una proporción importante de boronato ácido.

EJEMPLO 13 ESTABILIDAD Este Ejemplo comparar la estabilidad de la sal de calcio de TRI 50c y TRI 50c cuando se rellenan en cápsulas de gelatina dura cubiertas (ver Ejemplo 20). 1. Resultados Tabulados Compuesto Empaque Condiciones Pureza Pureza climáticas (HPLC % de área) (HPLC % Area)3 1.5 meses 0) T0 T1 TRI50C Cápsulas en 25°C / 60% 99 73.9 ampollas r.h4 TRI50C Cápsulas en 40°C / 75% 99 73.9 ampollas TRI50C Cápsulas 1 40°C / 75% 99 75.3 r.h.

Sal de calcio Cápsulas en 40°C / 75% 99.2" 98.0 TRI50C ampollas r.h. Sal de calcio Cápsulas en 40°C / 75% 99.2¿ 97.2 TRI50C ampollas r.h. Sal de calcio Cápsulas1 40°C / 75% 9Q.2 95.0 TRI50C r.h.

Notas: 0) almacenamiento de 1.5 meses a las condiciones dadas, las muestras después se almacenaron a temperatura ambiente hasta las pruebas analíticas. 1) las cápsulas se almacenaron bajo las condiciones climáticas respectivas sin ampollas. 2) la pureza del lote antes del almacenamiento 3) pureza del lote almacenado (las cápsulas se vaciaron, el contenido de las cápsulas después se analizó). 4) r.h. = humedad relativa 2. Procedimiento analítico 2.1 Preparación de la muestra 2.1.1 Ensayo de TRI 50C y sales Se almacenó TRI 50c estándar (ácido libre) en un evaporador sobre pentóxido de fósforo durante 2 días para secado. Después, la referencia estándar se pesó en un frasco volumétrico y se disolvió en una mezcla de acetonitrilo y agua (25/75 % de v/v). Las alícuotas de la solución resultante (ST 1A) se diluyeron sucesivamente con agua como se muestra en el esquema de dilución del Cuadro 4.

Inventario y Soluciones de Calibración de Tri 50c 2.1.2 Perfil de pureza de las cápsulas almacenadas Las cápsulas almacenadas de cada lote en la condición climática correspondiente se removieron y 10 mg del contenido se pesó en un frasco de 10 mi volumétrico y se disolvió en 10 mi de una mezcla de acetonitrilo/agua (25/75 % v/v). Estas soluciones se inyectaron para análisis del perfil de impureza y para cuantificación respectivamente. 3. Evaluación de los Datos La evaluación cuantitativa y el análisis del perfil de impureza se llevaron a cabo utilizando un método HPLC-PDA. La longitud de onda del procesamiento se fijó a 258nm. 4. Parámetros analíticos 4.1 Equipo y software Automuestreador Waters Alliance 2795 Bomba Waters Alliance 2795 Horno de columna Waters Alliance 2795 Detección Ensayo de diodo Waters 996, longitud de onda extraída 258 nm Versión del Waters Millennium Publicación 4.0 software 4.2 Fase Estacionaria ID de Columna S71 analítica Material X-Terra™ MS C18 5 µ?t? Proveedor Waters, Eschborn, Alemania Dimensiones 150 mm x 2.1 mm (longitud, diámetro interno) 4.3 Fase Móvil Fase acuosa: A: 0.1% HCOOH en agua Fase orgánica: C:ACN Condiciones de Gradiente: Tiempo Flujo % A % C 0.00 0.5 90 10 27.0 0.5 10 90 27.1 0.5 90 10 30.0 0.5 90 10 5. Cuadros del perfil de impureza de la sal Ca TRI50C Cápsulas en ampollas 25°C/60% r.h.

La huella de HPLC correspondiente se muestra en la Figura 2 Cápsulas en ampollas 40/75r.h.

El tiempo HPLC correspondiente se muestra en la Figura 3.

Cápsulas (sin ampollas) 40°C/75% r.h.

El rastro HPLC correspondiente se muestra en la Figura 4 EJEMPLO 14 ENSAYO IN VITRO COMO INHIBIDOR DE TROMBINA DE LA SAL DE MAGNESIO DE TRI 50C Ensayo Amidolítico de Trombina La sal de magnesio TRI 50c (TRI 1405) se probó en un ensayo amidolítico de trombina.

Reactivos Regulador de pH del Ensayo: 100 mM de fosfato de Na 200 mM de NaCI (11.688 g/l) 0.5% de PEG 6000 (5 g/l) 0.02% de azida de Na pH 7.5 El substrato cromogénico S2238 se disolvió a 4 mM (25 mg + 10 mi) en agua. Se diluyó a 50 uM con regulador de pH del ensayo para uso en el ensayo a 5 µ?. (S2238 es H-D-Phe-Pip-Arg-pNA). La trombina se obtuvo de HTI, a través de Biociencia Cambridge y se alicuotó a 1 mg/ml con regulador de pH del ensayo. Se diluyó a 100 ng/ml con regulador de pH del ensayo y después un 1 en 3 adicional en el ensayo.

Ensayo 100 µ? regulador de pH del ensayo 50ul 5µg/m de trombina 20µ? de vehículo o solución del compuesto 5 minutos a 37°C 20µ? 50µ? de S2238 Lectura a 405 nm a 37°C durante 10 minutos y registro Vmax Resultados: Los resultados se presentan en la Figura 4.

Discusión: En este ensayo la sal de magnesio de TRI 50c mostró la misma actividad que TRI 50b como un control externo.

EJEMPLO 15 PREPARACION DE LA SAL DE POTASIO DE TRI 50C Cbz-Phe-Pro-BoroMpg-OH (20.00 g, 38.1 mmoles) se disolvió en 200 mi de acetonitrilo con agitación a temperatura ambiente. A esta solución se le agregó KOH como una solución de 0.2M en 190 mi de agua destilada. La solución transparente resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente y después se evacuó a sequedad bajo vacío con su temperatura no excediendo 37°C. El aceite/líquido pegajoso resultante se volvió a disolver en 1 I de agua destilada con calentamiento a 37°C durante alrededor de 2 horas. La solución se filtró a través de papel filtro y se evacuó a sequedad, otra vez con la . temperatura de la solución no excediendo 37°C. El producto resultante se secó bajo vacio durante la noche para normalmente producir un sólido frágil blanco. Rendimiento: 14.45 mg. La sal después se secó bajo vacío a un peso constante (72 horas). Microanálisis: EJEMPLO 16 (COMPARATIVO) SOLUBILIDAD ACUOSA DE LA SAL DE POTASIO DE TRI 50C El espectro UV/visible de TRI 50c y su solubilidad se obtuvieron como se describió anteriormente con relación a la sal de calcio. La solubilidad cuando se disolvió a 25 mg/ml: 29mM (16 mg/ml).

EJEMPLO 17 (COMPARATIVO) SOLUBILIDAD DE TRI 50C El espectro UV/visible de TRI 50c y su solubilidad se obtuvieron como se describió anteriormente con relación a la sal de calcio. La solubilidad de TRI 50c cuando se disolvió a 50 mg/ml fue de 8mM (4 mg/ml).

EJEMPLO 18 ABSORCION I NTRAD UODE AL EN RATAS A. Preparación de Formulaciones Líquidas de TRI 50c y Sal 1. Preparación de la solución del regulador de pH 4.5 Se colocaron 1.48 g de acetato de sodio (anhidro) en un frasco volumétrico de 1000 mi, se agregaron 16 mi de 2N de CH3COOH, después se agregó agua y se mezcló. Se ajustó el pH a 4.5 utilizando 0.2 N de HaOH y se rellenó con agua. 2. Preparación de la solución del regulador de pH 6.8 (USP) Se colocaron 50.0 mi de 0.2M de fosfato de potasio monobásico en un frasco volumétrico de 200 mi, se agregaron 22.4 mi de 0.2 M de NaOH y se rellenó con agua destilada. Se verificó el pH y se ajustó si fue necesario. 3. Preparación de la formulación Colocar 10 mg del compuesto relevante en una taza Eppendorf • Agregar 0.5 mi de etanol y agitar durante 10 minutos • Aplicar sonido durante 10 minutos • Agregar 1.5 mi de regulador de pH • Agitar durante 15 minutos adicionales · Concentración objetivo resultante: 5 mg/ml ß. Estudios Intraduodenales Los estudios intraduodenales se llevaron a cabo utilizando ratas Wister macho, aproximadamente de 8 semanas de edad y pesando entre 250 y 300 g. Se impidió la alimentación durante la noche antes de la dosificación y se restauró aproxrmadamente dos horas después de la dosis. El agua estuvo disponible ad libitum. Los animales se anestesiaron utilizando halotén gaseoso. Se hizo una pequeña incisión en el abdomen y se localizó el duodeno. Cada animal recibió una sola administración de control o artículo de prueba a través de la inyección directa en el duodeno, utilizando un volumen de dosis constante de 4 ml/kg. Después de la administración la incisión se cerró utilizando grapas quirúrgicas. Los volúmenes de dosis individuales se basaron en pesos del cuerpo individuales, obtenidos en el día de la dosificación. Los tratamientos empleados para el estudio fueron como sigue: Tratamiento Nivel de Dosis Concentración de la Número de (mg/kg) formulación animales (mg/ml) Control TRI 50c 20 5 Sal de calcio 20 5 Sal de potasio 20 5 comparador Se recolectaron aproximadamente 0.6 mi de sangre a través de una vena de la cola en 3.8% de tubos de citrato de sodio aproximadamente 48 horas antes de la dosificación y otra vez a 0.5; 1 , 2, 4, y 8 post-dosis. El plasma se preparó a través de centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos a 4°C. El plasma de almacenó congelado (nominalmente -20°C) antes del análisis en un coagulómetro automatizado.

C. Resultados CUADRO 2 Promedio de tiempo de trombina para ratas intraduodenalmente dosificadas sd = desviación estándar EJEMPLO 19 ABSORCION ORAL EN RATAS A. Preparación de Formulaciones Líquidas de TRI 50c y Sal Se siguió el procedimiento del Ejemplo 18.

B. Estudios Orales Los estudios pre-orales se llevaron a cabo utilizando ratas Wistar macho, aproximadamente de 8 semanas de edad y pesando entre 250 y 300 g. Se impidió la alimentación durante la noche antes de la dosificación y se restauró aproximadamente dos horas después de la dosis. El agua estuvo disponible ad libitum. Cada animal recibió una sola administración de control o de elemento de prueba a través de cebadura oral, utilizando un volumen de dosis constante de 4 ml/kg. Los volúmenes de dosis individuales se basaron en los pesos del cuerpo individuales, obtenidos en el día de la dosificación. Los tratamientos empleados para el estudio fueron como sigue: Tratamiento Nivel de Dosis Concentración de la Número de animales (mg/kg) formulación (mg/ml) Control TRI 50c 20 5 5 Sal de calcio 20 5 5 Sal de potasio 20 5 5 comparador Aproximadamente 0.6 mi de sangre se recolectaron a través de una vena de la cola en 3.8% de tubos de citrato trisódico aproximadamente 48 horas antes de la dosificación y otra vez a 0.5; 1 , 2, 4, y 8 post-dosis. El plasma se preparó a través de centrifugación a 3000 rpm durante 10 minutos a 4°C. El plasma de almacenó congelado (nominalmente -20°C) antes del análisis en un coagulómetro automatizado.

C. Resultados CUADRO 3 Promedio de tiempo de trombina en las ratas después de la administración oral sd = desviación estándar EJEMPLO 20 VARIACION INTRADUODEN AL Los tiempos de trombina determinados en el ejemplo 18 fueron analizados para determinar la desviación estándar para el incremento en el tiempo de la trombina, expresados como un porcentaje del valor promedio (esto algunas veces se llama el coeficiente de variación1). La variación para la sal de Ca se calculó como siendo menor que para TRI 50c, como se muestra en el Cuadro 4 siguiente.

CUADRO 4 Tiempos de Trombina en ratas dosificadas ¡ntraduodenalmente <- ! iempo? Producto Oh 0.5h Incremento TRI 50c 23.70 40.02 16.32 23.10 40.20 17.10 16.85 23.60 6.75 21.67 62.55 40.88 SD SD% Promedio 20.26 14.53 71.7% Sal de Ca 21.97 35.32 13.35 18.75 45.98 27.23 23.57 37.27 13.70 21.57 49.30 27.73 SD SD% Promedio 20.50 8.06 39.3% CONCLUSION Los Ejemplos 18 y 19 indican que las sales de metal multivalente de ácidos borónicos tienen una biodisponibilidad oral alta involucrando un efecto técnico desconocido no enlazado a la solubilidad. El Ejemplo 20 indica que las sales de metal multivalente de ácidos borónicos tienen una variación baja en biodisponibilidad oral involucrando un efecto técnico desconocido no enlazado a la solubilidad. Se especuló que los efectos técnicos pueden de alguna forma involucrar la coordinación entre el grupo boronato y el ion de metal.

EJEMPLO 21 ADMINISTRACION ORAL EN UN PERRO Las farmacocinéticas (PK) y farmacodinámicos (PD) de TRI 50c (ácido libre) y su sal de calcio se estudiaron en perros sabuesos después de la administración oral. Tres perros machos y tres hembras se utilizaron para el estudio. El rango de pesos de los perros fue de 8-18 kg. El PD se midió como tiempo de trombina y APTT utilizando un coagulómetro automatizado. Las concentraciones de plasma se midieron utilizando un método LCMS/MS. Se rellenaron cápsulas de gelatina con la sal de calcio y TRI 50c y se cubrieron entéricamente (HPMCP 55). La dosis se personalizó sobre bases individuales para cada perro. Las muestras de sangre se tomaron en citrato trisódico como previamente a predosis de 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 6, 8, 12, 16, y 24 horas después de la dosis.

A. RESULTADOS A.1 TOLERANCIA TRI 50c y la sal de calcio ambos fueron bien tolerados sin eventos adversos durante la duración total del estudio.

A.2 SAL DE CALCIO Inesperadamente se observaron tiempos promedio de trombina-coagulación altos en los perros que recibieron la sal de calcio. Se observó C máx tres horas después de la dosis con un tiempo promedio de coagulación de trombina de 80.5 segundos (elevados desde una línea de base de 15 segundos). Aún hubo elevación de los tiempos promedio de la coagulación de trombina 8 horas después de la dosis (promedio de 20.2 segundos). Todos los perros respondieron dinámicamente después de la administración oral de la sal de calcio, aunque hubo algo de variabilidad en la respuesta. Todos los perros dosificados con sal de calcio lograron tiempos de coagulación de trombina pico de hasta 148 segundos, aunque la mayoría de los animales (cuatro de seis) lograron por lo menos una elevación de cuatro veces en el tiempo pico de trombina.

A.3 TRI 50c La absorción según estimada a través del examen de la respuesta dinámica (TT) fue variable. Un tiempo pico de trombina se observó 1.5 horas después de la dosis (34.2 segundos a partir de la línea de base de 15.4 segundos). Dos animales fallaron significativamente en la absorción de TRI 50c según estimado a partir de sus respuestas dinámicas.

B. TIEMPOS DE TROMBOPLASTINA PARCIALES ACTIVADOS No hubo cambios importantes en APTT de la línea de base después de la administración de TRI 50c. Hubo una elevación promedio muy ligera en APTT a las 3 horas después de la administración de la sal de calcio (14.5 segundos a 18 segundo en el pico) esto se estimo como no siendo clínicamente relevante.

C. BIODISPONIBILIDAD Se logró una estimación de la biodisponibilidad a través de una conversión de tiempos de coagulación de trombina después de la administración de la sal de calcio para estimar las concentraciones de plasma. Inesperadamente se vio una alta absorción de la sal de calcio después de la absorción oral aunque hubo algo de variabilidad en las respuestas; la biodisponibilidad promedio estimada incluyendo dos respondedores bajos fue de 25% y tan alto como 50% en algunos animales. TRI 50c también fue bien tolerado oralmente aunque las respuestas dinámicas fueron significativamente menores que aquellas para la sal de calcio.

EJEMPLO 22 INHIBICION DE TRI 50B DE LA ACTIVIDAD PROCOAGULANTE DE LAS PLAQUETAS La actividad pro-coagulante de las plaquetas puede ser observada como el incremento, en el grado de activación de protrombina a través del factor Xa en presencia del factor Va dependiendo de la adición de plaquetas pretratadas con trombina, causado por trombina sola, colágeno solo o una mezcla de trombina y colágeno. Esta propiedad es debido a un incremento en el fosfolípido aniónico en la superficie de la plaqueta con liberación concomitante de microvesículas de la superficie. Esto es una reacción fisiológica esencial y las personas cuyas plaquetas tienen una habilidad reducida para generar actividad procoagulante (Síndrome de Scout) muestran una tendencia aumentada para el sangrado.

Método: Se trataron plaquetas lavadas con ya sea 1.5nM de trombina, 23 µg/ml de colágeno o una mezcla de ambos a la misma concentración a 37°C. Se agregó TRI 50b ya sea 1 minuto antes de la adición del activador o inmediatamente después de la incubación con el activador. La actividad procoagulante de las plaquetas se determinó como se describió previamente (Goodwin C A y otros, Biochem. J. 8(308):15.21 , 1995). TRI 50b probó ser un inhibidor potente de la actividad procoagulante de plaquetas con IC5oS como se resume a continuación: CUADRO 5 Influencia de TRI 50b en la inducción de la actividad procoaqulante de las plaquetas contra varios agonistas Agonista Veces de aceleración IC50 más pre- IC 50 sin incubación sin TRI 50b incubación (nM) (nM) Trombina 30 8 3000 Colágeno 45 200 300 Trombina/Colágeno 110 3 80 El Cuadro 5 registra, por ejemplo, que cuando las plaquetas se trataron con trombina causaron una aceleración de 30 veces la velocidad de la activación de la protrombina en comparación con las plaquetas de control. El tratamiento con TRI 50 redujo dicha aceleración a la mitad en varios niveles de concentraciones de TRI 50 dados. La potencia significativa de TRI 50 se logró a través del hecho de que los valores IC50 están en el rango nanomolar. TRI 50b no tiene un efecto en la agregación inducida por ADP, colágeno o epinefrina de plaquetas lavadas.

EJEMPLO 23 MODELO DE DESVIACION EXTRACORPORAL DE CONEJOS I ntroducción Las técnicas describen un modelo animal en el cual se produce un trombo rico en plaquetas. La actividad de TRI 50b y se heparina se comparan. La arteria carótida y la vena yugular de los conejos anestesiados se utilizaron para crear un circuito extracorpora I conteniendo una superficie foránea suspendida (hilo de seda). La deposición del trombo se inició a través de la creación del flujo sanguíneo arterial turbulento de tensión absoluta alta, activación de plaquetas, seguido por la coagulación en presencia de superficies tromobogénicas. Los estudios histopatológicos han mostrado que el trombo es rico en plaquetas.

Materiales y Métodos Animales: Se utilizaron conejos NZW (machos de 2.5-3.5 kg). Se les permitió a los animales alimentarse y beber agua hasta la inducción de la anestesia.

Anestesia: Los animales fueron premeditados con 0.15 mi de fontanel/fluanisona (Hypnorm) total a través de inyección intramuscular. La anestesia general se indujo con metohexitona (10 mg/ml) para tener efecto, seguido por intubación endotraqueal. La anestesia se mantuvo con isoflurano (1-2.0%) llevada en oxigeno/óxido nitroso.

Preparación Quirúrgica: Los animales se colocaron en posición yaciente dorsal y la región cervical ventral se preparó para cirugía. La arteria carótida izquierda y la vena yugular derecha fueron expuestas. La arteria se canalizó con un catéter Protex® grande (medida amarilla), se cortó a una longitud adecuada. La vena se canalizó con un catéter Silastic®. La goteadero comprendió una línea 'auto-analizadora' de 5 cm de longitud (medida morada / blanco). Las juntas de la goteadero en el lado arterial se hicieron con un entubado Silastic® de tamaño intermedio. La goteadero se rellenó con salina antes de la exposición a la circulación. La arteria femoral derecha se canalizó para la medición de la presión sanguínea.

Preparación del Hilo e inserción: La sección central del goteadero contuvo un hilo de 3 centímetros de longitud. Este consistió de una seda para coser Gutterman de medida 000 para así dar cuatro hebras con un solo nudo en el extremo. (La sección del nudo estuvo por fuera del goteadero).

Flujo Sanguíneo La velocidad del flujo sanguíneo se determinó a través del uso de sondas 'Doppler' (Crystal Biotech). Una sonda silástica se colocó sobre la arteria carótida en el punto de la inserción del catéter arterial. El flujo se registro en un registrador de gráficas utilizando papel sensible al calor.

RESULTADOS CUADRO 6 Discusión El Cuadro 6 muestra que, bajo condiciones de tensión arterial alta, una dosis de TRI 50b de 3 mg/kg a 10 mg/kg iv significativamente inhibe la formación del trombo sin sangrado, mientras que una dosis de heparina lo hace dentro del rango clínico normal para tratar trombosis venosa (100 u/kg iv heparina) fue inefectiva. La dosis más alta de heparina, aunque activa, causó sangrado severo. Estos resultados, que muestran que TRI 50b efectivamente inhibe trombosis arterial sin causar sangrado, son consistentes con la actividad procoagulante de las plaquetas en la inhibición de TRI 50b. En contraste, la heparina inhibidora de trombina, cuando se administra a una dosis aproximadamente igual de efectiva (en términos de inhibición de trombosis arterial), produjo el sangrado severo normal cuando los inhibidores de trombina utilizaron para tratar trombosis arterial.

EJEMPLO 24 COMPARACION DE TIEMPOS DE SANGRADO La finalidad del estudio fue comparar los tiempos de sangrado de heparina con TRI 50b en un modelo adecuado. Se aceptó que la heparina es un inhibidor pobre de la actividad procoagulante de las plaquetas (J. Biol. Chem. 253( 19):6908-16, 1978; Miletich JP, Jackson CM, Majerus PW1: J. Clin. Invest. 71 (5): 1383-91 , 1983). Los tiempos de sangrado se determinaron en un modelo de sangrado de la cola de rata seguido por administración intravenosa de heparina y TRI 50b. Las dosis empleadas se seleccionaron sobre las bases de su eficacia en los modelos de rata de Wessler y dinámicos y fue como sigue: TRI 50b 5 y 10 mg/kg Heparina: 100 unidades/kg MATERIALES Y MÉTODOS Anestesia Las ratas se anestesiaron con pentabarbitona de sodio a 60 mg/kg (2.0 ml/kg de solución de 30 mg/ml a través de inyección i.p.). Se dio un anestésico suplementario i.p. según fue requerido.

Preparación Quirúrgica Una vena yugular se canalizó para la administración del compuesto de prueba. La traquea también se canalizó con una cánula adecuada y los animales pudieron respirar 'aire ambiental' espontáneamente.

Administración del Compuesto Se dieron en un vehículo apropiado a 1.0 ml/kg intravenosamente. La heparina se administró en salina, mientras TRI 50b se disolvió en etanol, y después la solución resultante se agregó a agua para inyección (2 parte de etanol por 5 partes de agua).

Técnica Dos minutos después de la administración de se seccionó la cola del animal más distante en 2 mm con una navaja de escalpelo nueva y la cola se sumergió en salina caliente (37°C) contenida en un contenedor 'universal' estándar, para que la corriente de sangre fuera claramente visible. El tiempo de sangrado registrado se inició inmediatamente después del corte transversal hasta que cesó el flujo sanguíneo de la punta de la cola. Se dejó durante un período de 30 minutos después de que se detuvo el flujo sanguíneo de la cola para asegurarse de que el sangrado no iba a iniciarse otra vez, si el sangrado se inició de nuevo el tiempo de registro se continuó hasta un máximo de 45 minutos.

Resultados El cuadro 7 da un resumen de los resultados del sangrado y muestra los incrementos por arriba de los valores de la línea base.

CUADRO 7 Cuadro de Resumen de los resultados del sangrado * Sangrado severo en todos los animales, no cesó después de 40 minutos † SEM = error estándar del promedio Discusión Los resultados muestran que TRI 50b fue superior a heparina (produjo menos sangrados) en todas las dosis. Se deberá observar que cuando se compararon 100 u/kg de heparina con 5 mg/kg de TRI 50b, los animales tratados con heparina sangraron más extensivamente que aquellos que recibieron TRI 50b; se estableció previamente (Ejemplo 23) que la heparina a una dosis de 100 u/kg es un inhibidor menos efectivo de la trombosis arterial que TRI 50b a una dosis de 3.0 mg/kg. La heparina es principalmente un inhibidor de trombina y un inhibidor pobre de actividad procoagulante de plaquetas; los resultados por lo tanto son consistentes con la actividad anti-coagulante ejercida por TRI 50b a través de la inhibición de actividad coagulante de plaquetas además de la actividad inhibidora de trombina.

EJEMPLO 25 TRI 50B COMO UN PROFARMACO PARA TRI 50C: FARMACOCINETICOS Y ABSORCION MATERIALES Y MÉTODOS Animales Se utilizaron ratas, circa con un peso del cuerpo de 250-300g. Los animales estuvieron en ayunas solamente en el día en que se usó la etapa iv. Los animales estuvieron en ayunas la noche anterior al estudio debido a los estudios orales e intraduodenales, tuvieron agua hasta el momento de la anestesia.

CUADRO 8 Fase oral Tratamiento Dosis mg/kg po n TRI 50b 20 mg/kg 2 TRI 50c 20 mg/kg 2 CUADRO 9 Fase intraduodenal Dosis Formulación (TRI 50b/TRI 50c) Se dosificaron con una formulación preparada como sigue: 48 mg/ml de TRI 50b se disolvieron en etanol: PEG 300 (2:3 vol: vol). Justo antes de la administración, se mezclaron 5 volúmenes de esta solución con 3 volúmenes de kollidon al 5% 17 8F. Ambos compuestos se dosificaron a través de cebaduras oral, o directamente dentro del duodeno, a 20 mg/kg. Los compuestos se dosificaron en una formulación de PEG/etanol/kollidon que se preparó inmediatamente antes, como se describe inmediatamente bajo el encabezado "Dosis": Inventario 15.0 mg/ml. Esto se dosificó a 1.33 ml/kg (equivalente a 30 mg/kg).

Métodos Cebadura oral Las ratas se dosificaron a 20 mg/kg. Las ratas se anestesiaron aproximadamente 30 minutos después de la dosificación.

Administración I ntraduodenal Los compuestos se introdujeron gradualmente directamente en el duodeno después de la anestesia y que los procedimientos quirúrgicos se habían completado.

Muestreo de Sangre Fase Oral Se tomó sangre (0.81 mi) de la cánula de la carótida en (0.09 mi) de citrato trisódico al 3.8% p/v después de la anestesia y la cirugía. Las primeras muestras se tomaron una hora después de la dosis. Después a las 1.5, 2 y 4 horas después de la dosis.

Fase intraduodenal Las muestras de sangre se tomaron: Antes de la dosis, entonces a las 0.25, 0.5, 0.75, 1.0, 2, 3 y 4 horas después de la dosificación.

Plasma Esta se obtuvo a través de centrifugación (3000 RPM durante 10 minutos) y se almacenó a -20°C antes del análisis.

RESULTADOS ANALISIS FARMACOCIN ETICO Figura 5: Eliminación de la fase oral y de los cinéticos después de la dosificación con TRI 50b o su ácido libre (TRI 50c).

Figura 6: Eliminación de la fase oral y de los cinéticos después de la dosificación intraduodenal con TRI 50b o su ácido libre (TRI 50c).

CONCLUSION Cuando se dio TRI 50b a través de la ruta intraduodenal se logró una biodisponibilidad más alta (concentración de plasma pico) que el ácido libre. Los datos son consistentes con el TRI 50b siendo rápidamente hidrolizado en el plasma a TRI 50c y con TRI 50c siendo el principio activo. Tomado junto con los datos de los ejemplos 18 a 21, los resultados de los ejemplos 22 a 25 indican que la administración oral de TRI 50c como la sal de calcio proveerá una forma excelente para tratar trombosis arterial y/o trombosis venosa.

EJEMPLO 26 Estudios Clínico en Seres Humanos En estudios voluntarios clínicos en seres humanos con dosis de hasta 2.5 mg/kg í.v. (las dosificaciones que significativamente prolongaron el tiempo de coagulación de la trombina), TRI 50b no tuvo efecto sobre el tiempo de sangrado Simplate (es decir, tiempo de sangrado medido utilizando un dispositivo de tiempo de sangrado Simplate®).

EJEMPLO 27 -HEPTANO RESIDUAL DE SAL DE CALCIO TRI 50C La sal preparada siguiendo los métodos de los Ejemplos 1 y 3 se probaron a través de cromatografía de gas de Espacio de Cabeza. Los datos se muestran a continuación: Solventes residuales: Cromatografía de gas de Espacio de Cabeza Parámetro GC: Columna: DB-cera, 30 m, 0.32 mm ID, 5µ Portador de gas: Helio 5.0, 80 kPas Detector: FID, 220°C Temperatura de inyector: 150°C Condiciones de operación: 35°C/7 min; 10°C/ min hasta 80°C/2 min; 40°C/2 min 1 mi Volumen de inyección: Activado División: Parámetros del Espacio de Cabeza: 70°C Temperatura del horno: 90°C Temperatura de la aguja: 100X Temperatura de transferencia: Tiempo temperatura: 15 mjn, tiempo ciclo GC: 28 min Otros parámetros: Tiempo de inyección: 0.03 min, duración: 0.4 min Estándares de calibración: peso/dilución de la muestra EJEMPLO 28 CROMATOGRAMAS DE HPLC La sal de hemicalcio TRI 50c se hizo a través del método de los Ejemplos 1 , 2 y 3 se analizó a través de cromatografía de HPLC, como se hizo la sal monosódica TRI 50c a través de la misma metodología. /. Método 1.1 Equipo y Software Automuestreador Waters Alliance 2795 Bomba Waters Alliance 2795 Horno de columna Waters Alliance 2795 Detección Ensayo de diodo Waters 2996, cuadratín individual MS-ZQ Versión del software Waters Millennium 4.0 1.2 Fase Estacionaria ID de Columna anal S-71 Material XTerra™ MC C18, 5 µ?? Proveedor Waters, Eschborn, Alemania Dimensión 150 mm x 2.1 mm (longitud, ID) ID de Pre-columna no pre-columna XTerra MS Cíe, 5 µ?? es un material de empaque de columna suministrado por Waters Corporation, 34 Maple Street, Milford, MA 01757, EU y oficinas locales, como en los años 2002/2003. Comprende partículas orgánicas/inorgánicas híbridas, consistiendo de partículas esféricas de tamaño 5 µ??, 125 Á tamaño de poro, y 15.5% de carga de carbono. 1.3 Fase Móvil Fase acuosa: A: H20 + 0.1% HCOOH Fase orgánica: C: CAN H20 = H20 a través del sistema de purificación de agua Ultra Transparente ACN = acetonitrilo de grado gradiente Condiciones de Gradiente 1.4 Parámetros instrumentales Flujo 0.5 ml-min"1 Temperatura 4±5°C Control HPLC Waters Millennium Publicación 4.0 Cálculos Waters Millenium 4.0 2. Parameters 2.1 Longitud de Onda/Tiempo de retención/Factores de respuesta Cuadro: parámetros de retención y detección (K'F: 0.5 ml/min, tO = 0.9 ml/min) Sustancia TiempoRet ? m/z Factor de Factor de [nm] respuesta respuesta [área^g] recíproca TRI 50c 11.68 258 508.33 660 1 Alcohol bencílico 3.862 258 n.d. 1960 0.337 Benzaldehído 6.13 258 n.d. 79939 0.0083 Acido benzoico 5.52 258 n.d. 5967 0.1 1 1 Impureza 1 1 1.18 258 396.17 886 0.745 Impureza II 13.39 258 482.22 552 1 .196 2.2 L i n eal i d a d Solución Area Conc.objetivo Conc. de [µ??ß] [ g ml] Encontrada1 calibración íng/mi] TRI 50c 5353 10 20.44 TRI 50c 5301 10 20.37 TRI 50c 65809 100 1 13.35 TRI 50c 66365 100 1 14.17 TRI 50c 172019 250 270.43 TRI 50c 162587 250 256.48 TRI 50c 339503 500 518.143 TRI 50c 326912 500 499.51 TRI 50c 659257 100 991.02 TRI 50c 647495 100 973.63 TRI 50c 1322371 2000 1971.72 TRI 50c 1305196 2000 1946.32 TRI 50c 2724410 4000 4045.24 Parámetros de la ecuación lineal: Y = 6.75e + 002 X-8.45e + 003 r = 0.99975 r2 = 0.99950 Rango de linealidad 10 - 0,10 µglm\ (detección SRI m/z 508,33) Parámetro de ecuación Y = 2. 27e + 007 X + 1.69e + 006 r = 0.99958 r2 = 0.99916 2.3 Límite de Cuantificacion El límite de cuantificacion se determinó utilizando el criterio de la relación de señal a ruido S/N > 19, UV 258 nm: 10 g/ml M/z 508.3: 0.1 g/ml 2.4 Precisión 2.5 Robustez Cuadro: datos de robustez; solución acuosa 250 µglrG\ estándar (conteniendo >1% de ACN).

Solución de Temp/tiempo Area Recuperación calibración [°C/h) [nAUs] [%] 250 µ9/???? Tr¡50C - 172020 - 250 µ?/?t?? Tri50C 4°C, 16 h 166294 96.67 2.5 g/ml Tri50C - 88034891 - 2.5 µ?/G?? Tr¡50C 37°C, 4h 88833175 100.9 Referencias 1. ICH HARMONISED TRIPARTITE GUIDELINE. TEXT ON VALIDATION OF ANALYTICAL PROCEDURES Recomendados para la Adopción del Paso 4 del Procedimiento ICH en Octubre de 1994 ICH Steering Committee. 2. FDA Reviewer Guidance. Validación de métodos cromatográficos. Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos. Noviembre de 1994 3. USP 23 <621> Cromatografía 4. L. Huber. Validación de Métodos Analíticos. LC-GC International Febrero 1998 5. Handbuch Validierung in der Analytik. Dr. Stavros Kromidas (Ed.) Wiley-VCH Verlag. 2000. ISBN 3-527-29811-8 3. Resultados 3.1 Nombre de Muestra: sal monosódica de TRI 50c Volumen de invección: 10 µ? Nombre Tiempo de Area Area Altura pico retención (%) [µ??ß] µ?? (Min) TRI50C 12.136 100.0000 604.27228 32.05369 3.2 Nombre de Muestra: sal de hemicalcio TRI 50c Volumen de invección: 10 ul Nombre Tiempo de Area Area Altura pico retención (%) [µ???ß] uAU (Min) TRI 50c 12.126 100.0000 597.11279 32.29640 Los métodos descritos han sido utilizados para obtener sales substancialmente libres de los productos de degradación del enlace C-B, en particular sales no conteniendo dichos productos en una cantidad detectable a través de HPLC, específicamente el método del Ejemplo 28. Los métodos descritos han sido utilizados para obtener sales substancialmente libre de la Impureza I, en particular no conteniendo la Impureza I en una cantidad detectable a través de HPLC, específicamente a través del método del Ejemplo 28. Los métodos descritos han sido utilizados para obtener sales substancialmente libres de Impureza IV, en particular no conteniendo la Impureza IV en una cantidad detectable a través de HPLC, específicamente a través del método del Ejemplo 28.

EJEMPLO 29 DETERMINACION DE EXCESO DIAESTEREOMÉRICO TRI 50b, crudo, contiene tres centros quirales. Dos de éstos son fijados a través del uso de aminoácidos enantioméricamente puros ((R)-Phe y (S)-Pro. El tercero se forma durante la síntesis. El epímero favorecido es el TRI 50b deseado, el Isómero (R,S,R-TRI 50b). Ambos epímeros de TRI 50b son claramente la línea de base separada a través del método HPLC, de esta forma permitiendo la determinación del exceso diaestereomérico (de) de TRI 50b. TRI 50d no es estable durante las condiciones aplicadas para la determinación de la pureza HPLX, pero se descompone rápidamente en la preparación de la muestra de TRI 50c, por lo que TRI 50d y TRI 50c mostraron los mismos rastros HPLC. Los dos isómeros de TRI 50c no están separados en la línea de base en HPLC, pero ambos isómeros son claramente visibles. Esto se convierte en obvio, cuando TRI 50c, crudo (mezcla de ambos isómeros) se convierte con ácido fenilborónico a TRI 50c, crudo. Ambos isómeros de TRI 50c se observan en HPLC casi en la misma relación que antes en TRI 50b, crudo. En la síntesis de TRI 50d de TRI 50b, crudo, solamente se precipitó un diaestereoisómero. En este caso HPLC mostró solamente un pico para TRI 50c, en donde se observó un desafío muy pequeño. La precipitación de diclorometano/éter dietílico removió el desafío eficientemente. El nivel de remoción del Isómero II no puedo ser cuantificado a través de este método HPLC. Por consiguiente las muestras antes de la reprecipitación y después de una o dos precipitaciones se esterificaron con pinacol y las muestras resultantes de TRI 50b se analizaron a través de HPLC. De esta forma a de 95.4% se determinó para la muestra cruda. La muestra reprecipitada dio como resultado en una a de 99.0% y finalmente la muestra que se reprecipitó dos veces mostró a de 99.5%. Estos resultados mostraron claramente la precipitación preparada del Isómero I, mientras que el Isómero II permaneció en solución. Se apreciará a partir de lo anterior que las sales de ácido borónico que se describen que son útiles para propósitos farmacéuticos y que tiene rasgos de uno o más de los siguientes atributos: (1) cantidad mejorada de biodisponibilidad oral; (2) consistencia mejorada de biodisponibilidad oral; (3) estabilidad mejorada; y (4) en cualquier evento, no sugerido por la técnica anterior. La selección del ingrediente activo para una composición farmacéutica es una tarea compleja, la cual requiere de consideración solamente de propiedades biológicas (incluyendo biodisponibilidad) pero también de propiedades fisicoquímicas deseables para el procesamiento, la formulación y el almacenaje. La biodisponibilidad por sí misma depende de varios factores, por lo general incluyendo estabilidad in vivo, propiedades de solvación y propiedades de absorción, cada una a su vez potencialmente depende de múltiples comportamientos físicos, químicos y/o biológicos. La presente descripción incluye el contenido de los siguientes párrafos: 1. Una formulación farmacéutica oral que comprende una sal de un metal multivalente farmacéuticamente aceptable y un fármaco de ácido órganoboronico. 2. Una formulación del párrafo 1 en donde el metal es un metal o zinc del Grupo II o del Grupo III. 3. Una formulación del párrafo 1 o el párrafo 2 en donde el metal es divalente. 4. Una formulación del párrafo 1 en donde el metal es calcio. 5. Una formulación del párrafo 1 en donde el metal es magnesio. 6. Una formulación de cualquiera de los párrafos 1 a 5, en donde el ácido órganoboronico es hidrofóbico. 7. Una formulación de cualquiera de los párrafos 1 a 6, en donde el ácido órganoboronico comprende un boropéptido o boropeptidomimético. 8. Una formulación de cualquiera de los párrafos 1 a 6, en donde el ácido órganoboronico es de la fórmula (I): en donde: R1 es H o un grupo lateral no cargado; R2 es H o idrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono opcionalmente conteniendo oxígeno o azufre encadenado y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi y trifluorometilo. o R1 y R2 juntos forman una porción de 1 a 13 átomos de carbono los cuales en combinación con N-CH forman un anillo de 4-6 miembros y los cuales se seleccionan de alquileno (ya sea ramificado o lineal) y alquileno conteniendo un azufre encadenado o enlazado a N-CH a través de un azufre; R3 es el mismo o diferente de R1 siempre que no más de uno de R1 y R2 sea H, y es H o un grupo lateral no cargado; R4 es H o hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono conteniendo oxígeno o azufre encadenado y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi, y trifluorometilo; o R3 y R4 juntos forman una porción de 1 a 13 átomos de carbono los cuales en combinación con N-CH forman un anillo de 4-6 miembros y los cuales se seleccionan de alquileno (ya sea ramificado o lineal) y alquileno conteniendo un azufre encadenado o enlazado a N-CH a través de un azufre; y R5 es X-E en donde E es nada o una porción hidrofóbica seleccionada del grupo que consiste de aminoácidos (naturales o no naturales) y péptidos de dos o más aminoácidos (naturales o no naturales) de los cuales más de la mitad son hidrofóbicos y X es H o un grupo protector amino. 9. Una formulación del párrafo 8 en donde R2 y R4 son H, o R2 es H y R3 y R4 juntos forman dicha porción de 1 a 13 átomos de carbono. 10. Una formulación del párrafo 9 en donde dicho hidrocarbilo que opcionalmente contiene oxígeno o azufre encadenado se selecciona del grupo que consiste de alquilo; alquilo substituido por cicloalquilo, arilo o heteroarilo; cicloalq uilo; arilo; y heteroarilo. 11. Una formulación de cualquiera de los párrafos 8 a 10 en donde E es nada. 12. Una formulación de cualquiera de los párrafos 8 a 10 en donde E es un aminoácido hidrofóbico. 13. Una formulación de cualquiera de los párrafos 1 a 6 en donde el ácido órganoboronico es de la fórmula (II): en donde: R7 es X-E', en donde X es hidrógeno o un grupo protector amino y E' está ausente o es un aminoácido hidrofóbico; R8 es una porción opcionalmente substituida conteniendo de 1 a 5 átomos de carbono seleccionados del grupo que consiste de alquilo, alcoxi y alcoxialquilo, los substituyentes opcionales siendo hidroxi o, preferiblemente, halógeno (F, Cl, Br, I) y las porciones de alquilo siendo de cadena recta o ramificada; y aah es un aminoácido hidrofóbico, o es glicina N-substituida por un grupo hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono opcionalmente conteniendo oxígeno o azufre encadenado y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi y trifluorometilo. 14. Una formulación de cualquiera de los párrafos 8 a 13 en donde X es R6-(CH2)p-C(0)-, R6-(CH2)p-S(0)2-, R6-(CH2)p-NH-C(0)- o R6-(CH2)p-0-C(0)- en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6 y R6 es H o un grupo cíclico de 5 a 13 miembros opcionalmente substituido por 1, 2, o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, amino, nitro, hidroxi, un grupo cíclico de 5 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono conteniendo, y/o enlazado al grupo cíclico a través de un oxígeno encadenado, los grupos alquilo antes mencionados opcionalmente estando substituidos por un substituyente seleccionado de halógeno, nitro, hidroxi y un grupo cíclico de 5 a 6 átomos de carbono. 15. Una formulación de párrafo 14 en donde dicho grupo cíclico de 5 a 13 miembros es aromático o heteroaromático. 16. Una formulación de párrafo 15, en donde dicho grupo cíclico de 5 a 13 miembros es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros. 17. Una formulación de cualquiera de los párrafos 14 a 16 en donde X es R6-(CH2)p-C(0)-, o R6-(CH2)p-S(0)2-, y p es 0 o 1. 18. Una formulación de cualquiera de los párrafos 1 a 6 en donde el ácido órganoboronico es un inhibidor de proteasa de serina 19. Una formulación farmacéutica que comprende una sal de un metal multivalente farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de ácido órganoboronico de una proteasa de serina de coagulación. 20. Una formulación de párrafo 19, en donde el ácido órganoboronico es un ácido péptido borónico. 21. Una formulación de párrafo 19 o del párrafo 20 en donde el ácido órganoboronico es un inhibidor de trombina. 22. Una formulación de párrafo 21, en donde el inhibidor tiene una porción de enlace S1 de trombina neutral enlazada a una porción de enlace S2/S3 de trombina hidrofóbica. 23. Una formulación de párrafo 21 en donde el ácido órganoboronico es de la Fórmula (III): en donde Y comprende una porción la cual, junto con el fragmento -CH (R9)-B(OH)2, tiene afinidad para el sitio de unión del substrato de trombina; y R9 es un grupo alquilo de cadena recta interrumpido a través de uno o más enlaces (por ejemplo, 1 o 2) y en el cual el número total de átomos de oxígeno y carbono es 3, 4, 5, o 6 (por ejemplo 5) o R9 es -(CH2)m- en donde m es 2, 3, 4, o 5 (por ejemplo, 4) y W es -OH o halógeno (F, Cl, Br o I). 24. Una formulación de párrafo 23, en donde Y comprende un aminoácido el cual se une al subsitio S2 de trombina y está enlazado a -CH (R9)-B(OH)2, a través de un enlace de péptido, el aminoácido estando N-terminalmente enlazado a una porción que se une al subsitio S3 de trombina. 25. Una formulación de párrafo 23, en donde Y es un residuo de dipéptido opcionalmente N-terminalmente protegido que se une a los sitios de unión S2 y S3 de trombina y está enlazado a -CH (R9)-B(OH)2, a través de un enlace de péptido, los enlaces de péptido en el ácido opcionalmente e independientemente estando N-substituidos a través de un grupo hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono opcionalmente conteniendo oxígeno o azufre encadenado y opcionalmente substituido por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi y trifluorometilo. 26. Una formulación del párrafo 25, en donde el grupo protector N-terminal es un grupo X como se define en cualquiera de los párrafos 13 a 17 (distinto a hidrógeno). 27. Una formulación de párrafo 25 o del párrafo 26, en donde el ácido órganoboronico tiene un grupo N-terminal protegido y enlaces de péptido no substituidos. 28. Una formulación farmacéutica oral que comprende una sal de un metal multivalente . farmacéuticamente aceptable y un ácido péptido borónico de la fórmula (IV): en donde: X es H (para formar NH2) o un grupo protector amino; aa es un residuo de aminoácido de configuración (R) seleccionado de Phe, Dpa, y análogos completamente o parcialmente hidrogenados de los mismos; aa2 es un residuo de iminoácido de la configuración (S) que tiene un anillo de 4-6 miembros; R9 es un grupo alquilo de cadena recta interrumpido a través de uno o más enlaces de éter y en el cual el número total de átomos de oxígeno y carbono es 3, a 6 o es -(CH2)m-W en donde m es de 2 a 5 y W es -OH o halógeno (F, Cl, Br o I). 29. Una formulación de párrafo 28 en donde aa1 tiene una cadena lateral de hidrocarbilo de hasta 13 átomos de carbono. 30. Una formulación de párrafo 28, en donde el grupo(s) cíclico de aa1 es/son grupos arilo. 31. Una formulación de párrafo 28, en donde el grupo(s) de aa1 es/son fenilo. 32. Una formulación de párrafo 28, en donde aa1 tiene una cadena lateral de hidrocarbilo que contiene uno o dos grupos ciclohidrocarbilo. 33. Una formulación de párrafo 28, en donde aa1 es Phe, Dpa, o un análogo totalmente o parcialmente hidrogenado del mismo. 34. Una formulación de párrafo 28, en donde aa1 se selecciona de Dpa, Phe, Dcha y Cha. 35. Una formulación de cualquiera de los párrafos 28 a 34 en donde aa1 es de la configuración R. 36. Una formulación de párrafo 35, en donde aa1 es (R)-Phe (es decir, D-Phe) o (R)-Dpa (es decir, D-Dpa). 37. Una formulación de párrafo 35, en donde aa1 es (R)-Phe. 38. Una formulación de cualquiera de los párrafos 28 a 37 en dónde aa1 es un residuo de iminoácido de la fórmula (V): H en donde R11 es -CH2-, CH2-CH2, -S-CH2- o -CH2-CH2-CH2, cuyo grupo cuando el anillo tiene 5 o 6 miembros está opcionalmente substituido en uno o más grupos -CH2 mediante de 1 a 3 grupos de 1 a 3 átomos de carbono. 39. Una formulación de párrafo 38, en donde aa2 es de configuración S. 40. Una formulación de párrafo 38, en donde aa2 es (S)-Pro. 41. Una formulación de párrafo 28, en donde aa -aa2 es (R)-Phe-(S)-Pro-L-Pro). 42. Una formulación de cualquiera de los párrafos 28 a 41 en donde R9 es 2-bromometilo, 2-cloroetilo-, 2-metoxietilo, 3-bromopropilo, 3-cloropropilo o 3-metoxipropilo. 43. Una formulación de cualquiera de los párrafos 28 a 41 en donde R9 es 3-metoxipropilo. 44. Una formulación del párrafo 28, en donde el ácido péptido borónico es un compuestos de la fórmula (IX): X-(R-)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 (IX) en donde X es como se definió en el párrafo 28 o párrafo 24. 45. Una formulación de cualquiera de los párrafos 28 a 44 en donde X es R6'-(CH2)P-C(0)-o R6'-(CH2)p-0-C(0)-, en donde R6 es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros y p es 0 o 1. 46. Una formulación de cualquiera de los párrafos 28 a 44 en donde X es benciloxicarbonilo. 47. Una formulación de cualquiera de los párrafos 28 a 46 en donde la sal es una sal de metal divalente del ácido péptido borónico. 48. Una formulación de párrafo 48 en donde el metal es calcio. 49. Una formulación de párrafo 47 en donde el metal es magnesio. 50. Una formulación de cualquiera de los párrafos 28 a 46 en donde el metal es una sal de metal del Grupo III del ácido péptido borónico. 51. Una formulación de párrafo 50 en donde el metal es aluminio. 52. Una formulación de párrafo 50 en donde el metal es galio. 53. Una formulación de cualquiera de los párrafos 1 a 52 que tiene una estequiometría consistente con los grupos boronato en la formulación predominantemente llevando una carga nativa individual. 54. Una composición farmacéutica adaptada para administración oral y comprendiendo una sal de calcio del compuesto: Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 55. Una formulación de párrafo 54 en donde la sal es una sal ácida. 56. Una formulación de cualquiera de los párrafos 1 a 55 en donde la sal comprende un ion de boronato derivado del ácido borónico y un contraion y en donde la sal consiste esencialmente de una sal que tiene un solo tipo de contraion. 57. Una formulación de cualquiera de los párrafos 1 a 56 la cual está en la forma de una tableta o cápsula. 58. Una formulación farmacéutica en forma de dosificación oral que comprende una sal como se define en cualquiera de los párrafos 1 a 56 y un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable. 59. Una formulación de cualquiera de los párrafos 1 a 58 la cual está adaptada para liberar la sal o el producto en el duodeno. 60. Una formulación de párrafo 59 el cual está entéricamente cubierto. 61. Una sal de un metal multivalente (por lo menos divalente) farmacéuticamente aceptable y un fármaco de ácido órganoboronico (en donde el término "fármaco" abarca profármacos), en donde la estequiometría observada es consistente con una porción predominante de la sal que tiene una estequiometría fármaco:metal nocional de n:1, en donde n es la valencia del metal. 62. Un sal de párrafo 61 en donde la estequiometría observada es consistente con la sal que consiste esencialmente de una sal que tiene una estequiometría de fármaco:metal nocional de V:1. 63. Un sal de párrafo 61 o párrafo 62 la cual es como se describe adicionalmente a través de cualquiera de los párrafos 1 a 53 o 55. 64. Una sal de metal multivalente farmacéuticamente aceptable y un ácido órganoboronico de la fórmula (III) como se define en cualquiera de los párrafos 23 a 27. 65. Una sal de metal multivalente farmacéuticamente aceptable y un ácido péptido borónico de la fórmula (IV): en donde: X es H (para formar NH2) o un grupo protector amino; aa1 es un residuo de aminoácido de configuración (R) seleccionado de Phe, Dpa, y análogos completamente o parcialmente hidrogenados de los mismos; aa2 es un residuo de iminoácido de la configuración (S) que tiene un anillo de 4-6 miembros; R9 es un grupo alquilo de cadena recta interrumpido a través de uno o más enlaces de éter y en el cual el número total de átomos de oxígeno y carbono es 3, a 6 o es -(CH2)m-W en donde m es de 2 a 5 y W es -OH o halógeno (F, Cl, Br o I). 66. Una sal del párrafo 65 el cual es como se define adicionalmente a través de los aspectos de cualquiera de los párrafos 29 a 52, o una combinación permisible de los mismos. 67. Una sal de calcio del compuesto Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2. 68. Una sal de calcio del párrafo 67 que tiene una estequiometría observada (compuesto:calc¡o) substancialmente de 2:1. 69. Una composición de materia para uso en la preparación de una sal de cualquiera de los párrafos 65 a 68 que comprende una sal de metal alcalino de un ácido órganoboronico como se define en cualquiera de los párrafos 28 a 46 o 54. 70. Una sal de sodio de un compuesto de la fórmula (IV) como se define en cualquiera de los párrafos 23 a 46 o 54. 71. Una sal de potasio de un compuesto de la fórmula (IV) como se define en cualquiera de los párrafos 23 a 46 o 54. 72. Una sal de cualquiera de los párrafos 57 a 59 cuando está en solución acuosa. 73. Un método para inhibir la coagulación de la proteasa de serina en el tratamiento de un enfermedad que comprende oralmente administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto seleccionado del grupo que consiste de las formulaciones de cualquiera de los párrafos 19 a 69 y las sales de cualquiera de los párrafos 64 a 68. 74. Un método del párrafo 73 en donde el agente activo está en una formulación adaptada para liberar el agente activo en el duodeno. 75. El uso de una sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68 para la fabricación de un medicamento oral para tratar, por ejemplo, prevenir, trombosis. 76. Un método para tratar trombosis venosa y/o arterial a través de profilaxis o terapia, que comprende administrar a un mamífero que sufre de, o está en riesgo de, trombosis venosa y/o arterial una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto seleccionado de la formulación de cualquiera de los párrafos 23 a 60 y de la sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68. 77. Un método de párrafo 76 en donde la enfermedad es un síndrome coronario agudo. 78. Un método del párrafo 76 en donde la enfermedad es infarto al miocardio agudo. 79. Un método del párrafo 76 en donde la enfermedad es un evento tromoembólico venoso, seleccionado del grupo que consiste de trombosis de vena profunda y embolismo pulmonar. 80. Un método para prevenir trombosis en un circuito de hemodiálisis de un paciente, que comprende la administración a al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto seleccionado de formulaciones de cualquiera de los párrafos 23 a 60 y la sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68. 81. Un método para prevenir un evento cardiovascular en un paciente con enfermedad renal en la etapa final, comprendiendo la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto seleccionado de formulaciones de cualquiera de los párrafos 23 a 60 y la sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68. 82. Un método para prevenir eventos tromoembólicos venosos en un paciente recibiendo o que pretende recibir, quimioterapia a través de un catéter interno, comprendiendo la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto seleccionado de formulaciones de cualquiera de los párrafos 23 a 60 y la sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68. 83. Un método para prevenir eventos tromoembólicos en un paciente experimentando, o que pretende experimentar, un procedimiento reconstructivo arterial de una extremidad inferior, comprendiendo la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto seleccionado de formulaciones de cualquiera de los párrafos 23 a 60 y la sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68. 84. Un método para inhibir la actividad procoagulante de plaquetas, que comprende administrar a un mamífero en riesgo de, o sufriendo de, trombosis arterial una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto seleccionado de formulaciones de cualquiera de los párrafos 23 a 60 y la sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68. 85. Un método del párrafo 84 en donde la enfermedad es un síndrome coronario agudo. 86. Un método para tratar a manera de terapia o profilaxis una enfermedad arterial seleccionado del síndromes coronarios agudos, trombosis cerebrovascular, oclusión arterial periférica y trombosis arterial resultante de fibrilación arterial, enfermedad del corazón valvular, desviaciones arterio-venosas, catéteres internos, o desviaciones coronarias, comprendiendo la administración un mamífero de una cantidad terapéuticamente efectiva de un producto seleccionado de formulaciones de cualquiera de los párrafos 23 a 60 y la sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68. 87. Un método del párrafo 86 en donde la enfermedad es un síndrome coronario agudo. 88. El uso de una sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68 para la fabricación de un medicamento oral para el tratamiento recitado en cualquiera de los párrafos 73 y 75 a 87. 89. Una formulación farmacéutica que comprende una combinación de (i) una sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68 e (¡i) un agente farmacéuticamente aceptable activo adicional. 90. Una formulación farmacéutica que comprende una combinación de (i) una sal de cualquiera de los párrafos 64 a 68 e (ii) otro agente para el tratamiento cardiovascular. 91. Una formulación del párrafo 90 en donde el otro agente para el tratamiento cardiovascular comprende un fármaco de disminución de lípido, un fibrato, niacina, un inhibidor CETP, un secuestrador de ácido biliar, un antioxidante, un antagonista llb/lla, un inhibidor de aldosterona, un antagonista del receptor de Adenosina A2, un agonista del receptor de adenosina A3, un bloqueador beta, ácido acetilsalicílico, un diurético de bucle, y un inhibidor ACE, un agente antitrombótico con un mecanismo de acción diferente, un agente antiplaqueta, un receptor de tromboxano y/o inhibidor de fosfodiesterasa, un antagonista del receptor ADP (P2T), un trombol ítico, un cardiprotector y un inhibidor COX-2. 92. El uso de una sal como se define en cualquiera de los párrafos 23 a 60 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento, por ejemplo, prevención, de un trastorno cardiovascular en co-administración con otro agente del tratamiento cardiovascular. 93. Un producto que comprende un aducto de un compuesto de la fórmula (IX) como se define en el párrafo 44 y dietanolamina. 94. Una composición de materia que comprende: (i) especies de la fórmula (X) X-(R)-Phe-(S)-Pro-( )-Mpg-B^o (X) en donde X es H o un grupo protector amino, el átomo de boro está opcionalmente coordinado adicionalmente con un átomo de nitrógeno, y el estado de la valencia de los oxígenos terminales está abierto (pueden enlazarse a un segundo enlace covalente, ser ionizados como -O", o tener algún otro estado, por ejemplo, intermedio); y, en asociación de unión del mismo ii) especies de la fórmula (XI) OCH2CH2^ N (XI) OCH2CH2 en donde el estado de la valencia del átomo de nitrógeno y de dos átomos de oxígeno está abierto. 95. Una composición del párrafo 94, en donde los átomos del oxígeno terminal de las especies de la fórmula (X) y los átomos de oxígeno de las especies de la fórmula (XI) son los mismos átomos de oxígeno, es decir, las especies de la fórmula (XI) forman un éster de diol con especies de la fórmula (X). 96. Un medicamento que comprende una sal de un metal divalente farmacéuticamente aceptable y un ácido órganoboronico que es un inhibidor de trombina selectivo y tiene una porción de unión al subsitio S1 de trombina neutral. 97. Un medicamento del párrafo 96 en donde el inhibidor de trombina selectivo es un ácido órganoboronico de la Fórmula (III) como se definió en cualquiera de los párrafos 23 a 27. 98. Un medicamento del párrafo 96 o del párrafo 97 en donde el inhibidor de trombina selectivo tiene una Ki para trombina de aproximadamente 100 nM o menos. 99. Un medicamento del párrafo 98 en donde el inhibidor selectivo de trombina tiene un valor de Ki para trombina de aproximadamente 20 nM o menos. 100. Un método para estabilizar un ácido órganoboronico, que comprende proveerlo en la forma de una sal multivalente del mismo. 101. Un método para formular un fármaco de ácido órganoboronico para incrementar la estabilidad de las especies del fármaco, comprendiendo la formulación del ácido en la forma de una sal ácida del mismo con un metal multivalente. 102. Una formulación farmacéutica adaptada para administración oral y comprendiendo: a) una primera especie seleccionada de un ácido borónico de la fórmula (III) e iones de boronato de dicho ácido borónico y formas de equilibrio de dicho ácido borónico y dichos iones de boronato: en donde: Y comprende una porción la cual, junto con el residuo de ácido aminoborónico -NHCH(R9)-B(OH)2 tiene una afinidad con el sitio de unión del substrato de trombina; y R9 es un grupo alquilo de cadena recta interrumpido a través de uno o más enlaces de éter y en el cual el número total de átomos de oxígeno y de carbono es 3, 4, 5, o 6 o R9 es -(CH2)m-W en donde m es de 2, 3, 4, o 5 y W es -OH o halógeno; y (b) una segunda especie seleccionada de iones de metal multivalente que tienen una valencia n, en donde la formulación tiene una esteq u iometría observada de la primera y la segunda especie esencialmente consistente con una estequiometría nocional de n:1. (Los párrafos 102-139 no existen) 140. Un procedimiento para separar diaestereómeros de un ácido borónico de la fórmula (I): en donde: X es H (para formar NH2) o un grupo protector de aminoácido; aa1 es un aminoácido de configuración (R) seleccionado de Phe, Dpa y análogos completa o parcialmente hidrogenados del mismo; aa2 es un iminoácido de configuración (S) que tiene de 4 a 6 miembros de anillo; R1 es un grupo de la fórmula -(CH2)S-Z, en donde s es 2, 3, o 4 y Z es -OH, -OMe, -OEt o halógeno (F, Cl, Br o I); y en donde C* es un centro quiral, el procedimiento comprende: (A) combinar una solución de partida en éter dietílico de especies borónicas seleccionadas del ácido borónico (I) y sus ésteres con alcoholes, en donde los alcoholes los solos átomos heterogéneos donadores de electrón potenciales son oxígenos que, en el éster borónico, corresponden a los oxígenos del grupo funcional éster, la solución de partida conteniendo tanto especies borónicas que tienen un centro quiral C* o de configuración (R) como especies borónicas que tiene un centro quiral C* de configuración (S); y dietanolamina (B), la dietanolamina estando en una cantidad de 1.25 ± 0.1 equivalentes en base a las especies borónicas en las cuales el centro quiral C* es de configuración (R), y mezclando para formar una mezcla; ocasionar o permitir que las especies borónicas y la dietanolamina reaccionen hasta que se forme un precipitado; y recuperar el precipitado. 141. Un procedimiento del párrafo 140 en el cual la dietanolamina está en una cantidad de 1.2 a 1.3 equivalentes en base a la especies borónicas en las cuales el centro quiral es C* de configuración (R). 142. Un procedimiento del párrafo 141 en el cual la dietanolamina está en una cantidad de 1.25 equivalentes en base a la especies borónicas. 143. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 140 a 142 en el cual el alcohol es un d i o I . 144. Un procedimiento del párrafo 143 en el cual el diol no está entéricamente impedido. 145. Un procedimiento del párrafo 144 en el cual el diol es pinacol, neopentilglicol, 1 ,2-etanodiol, 1 ,2-propanodiol, 1,3-propanodiol, 2,3-butanodiol, 1 ,2-düsopropiletanodiol, o 5,6-decanodiol. 146. Un procedimiento del párrafo 145 en el cual el diol es pinacol. 147. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 140 a 146 en el cual las especies borónicas y la dietanolamina son causadas para reaccionar a través de calentamiento de la mezcla a una temperatura elevada. 148. Un procedimiento del párrafo 147 en el cual la mezcla se lleva a reflujo. 149. Un procedimiento del párrafo 149 en el cual la mezcla se lleva a reflujo durante por lo menos 10 horas. 150. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 140 a 149 en el cual el precipitado se recupera a través de filtración. 151. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 140 a 150 en el cual el precipitado recuperado se lava con éter dietílico. 152. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 140 a 151 en el cual el precipitado recuperado, después de lavar en el evento en el que el precipitado se lavado, es disuelto en un solvente seleccionado de CH2CI2 y CHCI3 y reprecipitado a través de la combinación de la solución resultante con éter dietílico. 153. Un procedimiento del párrafo 152 en el cual el solvente es CH2CI2. 154. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 140 a 153 en el cual aa1 se selecciona de (R)-Dpa, (R)-Phe, (R)-Dcha y (R)-Cha. 155. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 140 a 154 en el cual las especies borónicas en la solución de partida comprenden de 50% a 60% de moléculas que tienen un centro quiral C* de configuración (R) y de 40% a 50% de moléculas que tienen un centro quiral C* de configuración (S). 156. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 140 a 155 el cual además comprende convertir el precipitado recuperado del ácido de la fórmula (I) disolviendo el precipitado en un solvente orgánico seleccionado de hidrocarbonos y combinaciones de los mismos, agitando la solución orgánica resultante con un ácido acuoso que tiene un pH de por debajo de 3 mientras que el precipitado disuelto es convertido al ácido del fórmula (I), y recuperando el ácido de la fórmula (I) a través de evaporación. 157. Un procedimiento del párrafo 156 en el cual la duración del contacto entre la solución orgánica y el ácido acuoso está limitada lo suficientemente para evitar la ruptura del enlace C-B substancial. 158. Un procedimiento del párrafo 157 en donde la duración no es de más de 30 minutos cuando el contacto tiene lugar a temperatura ambiente. 159. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 156 a 158 en el cual el ácido acuoso es ácido clorhídrico de alrededor de una concentración de 2% p/v u otro ácido mineral acuoso de pH similar. 160. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 156 a 179 en el cual el solvente orgánico se selecciona de CH2CI2 y CHCI3. 161. Un procedimiento del párrafo 160 en el cual el solvente orgánico es CH2CI2. 162. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 156 a 161 en el cual el ácido de la fórmula (I) es secado. 163. Un procedimiento del párrafo 162 en el cual el ácido de la fórmula (I) se seca cuando está en el solvente orgánico poniendo el contacto el solvente con un sólido higroscópico. 164. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 156 a 163 en el cual el ácido de la fórmula (I), cuando está en el solvente orgánico, se lava con una sal de amonio acuosa. 165. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 156 a 164 en el cual el solvente orgánico se evapora del ácido de la fórmula (I) recuperado. 166. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 156 a 165 el cual además comprende convertir el ácido recuperado de la fórmula (I) a una sal de adición de base aceptable del mismo disolviendo el ácido en acetonitrilo, combinando la solución resultante con una solución acuosa o suspensión de una base farmacéuticamente aceptable, y causando o dejando que la base y el ácido reaccionen, después evaporando a sequedad para obtener un residuo de evaporación. 167. Un procedimiento del párrafo 166 en el cual el paso de causar o permitir que el ácido y la base reaccionen comprende agitar la combinación de la solución de acetonitrilo del ácido y la solución acuosa o suspensión de la base a una temperatura de no más de 35°C. 168. Un procedimiento del párrafo 167 en el cual la temperatura no es de más de 25°C. 169. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 166 a 168 el cual además comprende: (i) redisolver el residuo de evaporación en acetonitrilo y evaporar la solución resultante a sequedad; y (i¡) repetir el paso (i) tan a menudo como sea necesario para obtener un residuo de evaporación secó. 170. Un procedimiento del párrafo 169 en donde el residuo de la evaporación seco tiene una pérdida en el secado de menos de aproximadamente 0.5% cuando se determina a través de secado en un secador al vacío a 40°C a 100 mbarias durante 2 horas. 171. Un procedimiento del párrafo 169 o 170 que además comprende: disolver el residuo de la evaporación en acetonitrilo o tetrahidrofurano para formar una solución; agregar, a una velocidad suficientemente lenta para evitar la formación de bultos, dicha solución a una mezcla de 3:1 a 1:3 v/v de éter dietílico y un solvente alifático o cicloalifático para formar un precipitado, dicha solución siendo agregada a la mezcla de del solvente alifático de éter dietílico / solvente (ciclo)alifático en una relación (solución: mezcla) de alrededor de 1:5 1.15 v/v; recuperar el precipitado; y remover el solvente del precipitado recuperado bajo presión reducida mientras se mantiene la temperatura a no más de 35°C. 172. Un procedimiento del párrafo 171 en donde el procedimiento para la remoción del solvente se lleva a cabo hasta que el precipitado tiene una pérdida en el secado de menos de alrededor de 0.5% cuando se determina a través del secado en un secador al vacío a 40°C a 100 mbarias durante 2 horas. 173. Un procedimiento del párrafo 171 o 172 en el cual la temperatura al inicio del procedimiento de secado es de alrededor de 10°C y se incrementa durante el procedimiento a alrededor de 35°C. 174. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 171 a 173 en el cual el solvente alifático o cicloalifático es n-heptano. 175. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 166 a 174 en el cual la base comprende un catión de valencia n y se utiliza en una estequiometría (ácido borónico: base) de alrededor de n:1. 176. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 166 a 175 en el cual la base es una base de metal alcalino o de metal alcalino térreo. 177. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 166 a 176 en el cual la. base es hidróxido de sodio. 178. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 171 a 175 en el cual la base es hidróxido de sodio y el residuo de la evaporación seco se disuelve en acetonitrilo. 179. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 171 a 175 en el cual la base es hidróxido de calcio. 180. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 171 a 175 en el cual la base es hidróxido de calcio y el residuo de la evaporación seco se disuelve en tetrahidrofurano. 181. Un procedimiento para hidrolizar un éster de un ácido borónico como se define a través de los párrafos 140 o 154, comprendiendo poner en contacto el éster con un medio acuoso durante un período suficientemente corto substancialmente para evitar la división del enlace C-B. 182. Un procedimiento del párrafo 181 en donde el medio acuoso es un ácido acuoso que tiene un pH de menos de alrededor de 3. 183. Un procedimiento del párrafo 182 en donde el ácido acuoso es ácido clorhídrico que tiene una concentración de alrededor de 2% p/v u otro ácido mineral acuoso de pH similar. 184. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 181 a 183 en donde el período de contacto es de alrededor de 30 minutos o menos. 185. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 181 a 184 el cual se realiza a una temperatura de alrededor de 25°C±2°C. 186. Un procedimiento de cualquiera de los párrafos 181 a 185 en donde el éster es un éster de dietanolamina. 187. Un procedimiento para hacer sales de adición de base farmacéuticamente aceptables de un ácido borónico como se define a través del párrafo 140 o 154, que comprende: disolver el ácido borónico en acetonitrilo; combinar la solución resultante con una solución o suspensión acuosa de una base farmacéuticamente aceptable, y causar o permitir que la base y el ácido borónico reaccionen; evaporar a sequedad para obtener un residuo de la evaporación; redisolver el residuo de la evaporación en acetonitrilo y evaporando la solución resultante a sequedad; y repetir el paso precedente tan a menudo como sea necesario para obtener substancialmente un residuo de evaporación seco. 188. Un procedimiento para hacer un ácido borónico como se define mediante el párrafo 140 o 154 o una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable del mismo, cuyo ácido borónico tiene un grupo R1 de la fórmula -(CH2)s-0-R3 en la cual R3 es metilo o etilo y s es independientemente 2, 3, o 4 comprendiendo: hacer reaccionar un 1 -metaloalcoxialcano, en donde el alcoxialcano es de la fórmula -(CH2)s-0-R3, y un éster de borato, para formar un compuesto de la fórmula (VI): (HO)2B-(CH2)s-0-R3 (VI), y sintetizar el ácido borónico del compuesto de la fórmula (IV) y, si se desea, convertir el ácido en dicha sal del mismo. 189. Un procedimiento del párrafo 188 en donde la síntesis del ácido borónico y, si es el caso, la conversión en una sal del mismo por lo tanto involucra un procedimiento de cualquiera de los párrafos 140 a 187. 190. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácidos boronicos de la fórmula (I) como se define mediante el párrafo 140 o 154, y sales de adición de base del mismo, el compuesto teniendo una pureza quiral producida a través de un método de cualquiera de los párrafos 140 a 187. 191. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de ácidos boronicos de la fórmula (I) como se define mediante el párrafo 140 o 154, y sales de adición de base del mismo, el compuesto teniendo un exceso diaestereomérico de alrededor de 95% o más, opcionalmente de alrededor de 99% o más, por ejemplo, alrededor de 99.5% o más. 192. Una sal seleccionada de sales de monolitio, monosódicas, y monopotásicas de Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 y teniendo una pureza alrededor de aquella de la pureza de dicha sal cuando se prepara a través del método del Ejemplo 3. 193. Una sal del párrafo 192 que tiene un exceso diaestereomérico de alrededor de 99.5% o más y una pureza medida como % del área pico de HPLC de por lo menos 97.5% cuando se determina a través del método del Ejemplo 43. 194. Una sal de párrafo 192 o del párrafo 193 la cual es sal monosódica. 195. Una sal seleccionada de sales de hemicalcio y hemimagnesio de Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)- pg-B(OH)2 y teniendo una pureza alrededor de aquella de la pureza de dicha sal cuando se prepara a través del método del Ejemplo 4. 196. Un sal del párrafo 195 que tiene un exceso diaestereomérico de alrededor de 99.5% o más y una pureza medida como % del área pico de HPLC de por lo menos 97.5% cuando se determina a través del método del Ejemplo 43. 197. Una sal de párrafo 195 o párrafo 196 la cual es sal de hemicalcio. 198. Un compuesto de Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 y los ésteres y sales del mismo (por ejemplo, seleccionado de sales de metal mono alcalino y sales de metal hemi alcalino), cuyo compuesto tiene una pureza medida como % del área pico de HPLC de por lo menos 97.5%, por ejemplo 99% o más, por ejemplo 99.5% o más, el % del área pico de HPLC siendo determinado a través del método del Ejemplo 43. 199. Un compuesto del párrafo 198 el cual es la sal de monolitio, monosódica, hemicalcio, o hemimagnesio. 200. Un compuesto seleccionado de ácido borónicos como se definieron mediante el párrafo 140 o 154 y los ésteres y sales del mismo, el compuesto estando substancialmente libre de impurezas detectables a través de HPLC, por ejemplo, HPLC de fase inversa. 201. Una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un ácido borónlco como se definió mediante el párrafo 140 o 154 el cual está substancialmente libre de productos de degradación derivados de la división del enlace C-B del mismo. 202. Un compuesto seleccionado de los ácidos borónicos como se definieron en el párrafo 188 y los ésteres y sales de dichos ácidos, el compuesto estando libre de cualquier compuesto que es de la misma estructura excepto para el reemplazo del grupo R a través de un grupo de la fórmula -(CH2)S-H. 203. Una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 la cual está substancialmente libre del compuesto: 204. Una sal de cualquiera de los párrafos 201 a 203 la cual está en una cantidad de por lo menos 1 kg, por ejemplo ha sido producida en una cantidad de por lo menos 100 kg al día. 205. Una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un ácido borónico como se definió mediante el párrafo 140 o 154, por ejemplo, Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH )2, la cual contiene una cantidad de rastros de un solvente alifático o cicloalifático. 206. Una sal del párrafo 205 en donde el solvente es un alcano. 207. Una sal de párrafo 206 en donde el solvente es un n-alcano. 208. Una sal de párrafo 207 en donde el solvente es n-heptano. 209. Una sal de cualquiera de los párrafos 204 a 208 en donde el solvente está presente en una cantidad de alrededor de 0.01% o menos. 210. Un producto para uso como un farmacéutico, que comprende una sal de cualquiera de los párrafos 190 a 209. 211. Un tópico de cualquiera de los párrafos en donde la sal es una sal de cualquiera de los párrafos 190 a 209. 212. El uso de dietanolamina para resolver a través de precipitación selectiva los isómeros (R,S,R) y (R,S,S) de un ácido borónico de la fórmula (I) como se definió mediante el párrafo 140 0 154. 213. Un producto que comprende un isómero (R,S,R) de un ácido borónico de la fórmula (I) como se definió mediante el párrafo 140 o 154 siempre que es haya producido a través de un procedimiento el cual utilizó dietanolamina para resolver los isómeros (R,S,R) y (R,S,S) a través de precipitación. 214. Un método para hacer una formulación anti-trombótica, que comprende hacer una sal de cualquiera de los párrafos 190 a 209 en dicha formulación a un grado de por lo menos 1000 kg de dicha sal por día. 215. Un método para proveer una formulación antitrombótica, que comprende suministrar a las farmacias una formulación del párrafo 211. 216. Un paquete que comprende una formulación farmacéutica que comprende una sal de cualquiera de los párrafos 190 a 209 y comprende un número de comercialización autorizado y/o un folleto de instrucciones para el paciente. 217. Una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2, cuya sal contiene una cantidad de rastro de un solvente alifático o cicloalifático pero está substancialmente libre de una impureza en la estructura: 218. Un procedimiento para hacer un aminoboronato de la fórmula (XXI): H2N— C(RX) — B(OH)2 I RY I o I Rz (XXI) en donde: Rx es H o un substituyente que no previene la síntesis; RY es un alquileno; y Rz es alquilo, el procedimiento comprende la reacción de 1-metaloalcoxialcano con un éster de borato para formar ácido borónico de la fórmula Rz-0-RY-B(OH)2, esterificando el ácido, poniendo en contacto el ácido esterificado con CH2CI2 y ZnCI2 en la presencia de una base fuerte, poniendo en contacto el producto resultante con LiH DS y a su vez poniendo en contacto el producto resultante con cloruro de hidrógeno. 219. Un aminoboronato de la fórmula (XXI) del párrafo 123 el cual está libre de contaminantes de la Fórmula (XXII): H2N-C(Rx)(RY)-B(OH)2 (XXII) 220. Un procedimiento para hacer un ácido organoboronico de la fórmula (XXIII): Q-CO N— C(R*) — B(OH)2 H | RY I O Rz (XXIII) en donde: Q-CO comprende por lo menos un residuo de aminoácido; Rx es H o un substituyente el cual no previene la síntesis: RY es alquileno; Rz es alquilo, el procedimiento comprende: a) llevar a cabo el método del párrafo 123 para hacer un aminoboronato de la fórmula (XXI), o proveer un aminoboronato del párrafo 124, y B) hacer reaccionar el aminoboronato con un compuesto seleccionado de aminoácidos y péptidos, cuyos compuestos están opcionalmente N-terminalmente protegidos. 221. Un compuesto seleccionado de ácidos organoboronicos de la fórmula (XXIII) como se define en el párrafo 125, o un éster o sal del mismo el cual está libre de una impureza seleccionada de los compuestos de la Fórmula (XXIV): Q-CO— N— C(RX) — B(OH)2 H (XXIV) y ésteres y sales del mismo. 222. Una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable de un ácido borónico de la fórmula I como se define mediante el párrafo 140 o 154, en donde el ácido borónico que tiene el centro quiral C* de configuración (R) está en un exceso diaestereomérico grande. 223. Una sal del párrafo 222 la cual está substancialmente libre de cualquier producto de degradación resultante de la división del enlace C-B. 224. Una sal de párrafo 222 o del párrafo 223 en donde R es como se definió en el párrafo 65 y la sal está substancialmente libre de las especies de ácido borónico correspondientes en donde R es -(CH2)2H. 225. Una formulación farmacéutica que comprende una sal de cualquiera de los párrafos 190 a 209 y substancialmente libre de cualquier impureza derivada de la síntesis de la sal. 226. Un producto, en donde los productos son productos industriales, y comprenden un producto de cualquiera de los párrafos 190 a 211, 213, 216, 217 y 219 a 225.

Claims (65)

REIVINDICACIONES

1. Una sal de un metal multivalente farmacéuticamente aceptable y un inhibidor de ácido órganoboronico de trombina que tiene una porción de unión a S1 de trombina neutral enlazada a un porción de inhibición S2/S3 de trombina hidrofóbica.

2. Una sal de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el ácido órganoboronico es de la Fórmula (III): en donde: Y comprende una porción la cual, junto con el fragmento -CH (R9)-B(OH)2, tiene afinidad para el sitio de unión del substrato de trombina; y R9 es un grupo alquilo de cadena recta interrumpido a través de uno o más enlaces y en el cual el número total de átomos de oxígeno y carbono es 3 a 6, o es -(CH2)m-W en donde m es 2 a 5 y W es -OH o halógeno (F, Cl, Br o I).

3. Una sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde R9 es un grupo alcoxialquilo.

4. Una sal de acuerdo con la reivindicación 2 o 3, en donde Y comprende un aminoácido el cual se une al subsitio S2 de trombina y está enlazado a -CH(R9)-B(OH)2 a través de un enlace de péptido, el aminoácido estando N-terminalmente enlazado a una porción la cual se une al subsitio S3 de trombina, y, cuando Y es un residuo de dipéptido N-terminalmente protegido, los enlaces de péptido en el ácido son opcionalmente e independientemente N-substituidos a través de un grupo hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono opcionalmente conteniendo nitrógeno, oxígeno y azufre encadenado, o dentro del anillo y opcionalmente substituidos por un substituyente seleccionado de halógeno, hidroxi y trifluorometilo.

5. Una sal de acuerdo con la reivindicación 4, en donde dicho grupo hidrocarbilo de 1 a 13 átomos de carbono es un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.

6. Una sal de acuerdo con la reivindicación 4 o la reivindicación 5, en donde Y comprende un residuo de dipéptido opcional y N-terminalmente protegido el cual se une a los sitios de unión S3 y S2 de trombina y está enlazado a -CH(R9)-B(OH)2 a través de un enlace de péptido.

7. Una sal de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 6, en donde todos los péptidos en el ácido están no substituidos.

8. Una sal de acuerdo con la reivindicación 7, en donde dicho dipéptido está N-terminalmente protegido.

9. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 6 a 8, en donde el residuo de dipéptido comprende un residuo aminoácido P3 de configuración (R), y un residuo P2 de configuración (S), y en donde el fragmento -NHCH(R9)-B(OH)2 es de configuración (R)-.

10. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el ácido borónico tiene un valor de Ki para trombina de alrededor de 100 nM o menor, por ejemplo, de alrededor de 20 nM o menor.

11. Una sal de acuerdo con la reivindicación 2, en donde el ácido borónico de la fórmula (IV): en donde: X es H (para formar NH2) o un grupo protector amino; aa es un aminoácido que tiene una cadena lateral de hidrocarbilo conteniendo no más de 20 átomos de carbono y comprendiendo por lo menos un grupo cíclico que tiene hasta 13 átomos de carbono; aa2 es un residuo de iminoácido que tiene un anillo de 4-6 miembros; R9 es como se definió en la reivindicación 2.

12. Una sal de acuerdo con la reivindicación 11, en donde aa1 se selecciona de Phe, Dpa, y análogos completa o parcialmente hidrogenados de los mismos.

13. Una sal de acuerdo con la reivindicación 11, en donde aa1 se selecciona de Dpa, Phe, Dcha y Cha.

14. Una sal de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 13, en donde aa1 es de configuración (R).

15. Una sal de acuerdo con la reivindicación 11, en donde aa1 es (R)-Phe o (R)-Dpa.

16. Una sal de acuerdo con la reivindicación 11, en donde es (R)-Phe.

17. Una sal de acuerdo con las reivindicaciones 11 a 16, donde aa1 es un residuo de un iminoácido de la fórmula (IV): H en donde R11 es -CH2-, -CH2-CH2, -S-CH2-, -S-C(CH3)2- o -CH2-CH2-CH2, cuyo grupo cuando el anillo tiene 5 o 6 miembros está opcionalmente substituido en uno o más grupos -CH2 mediante de 1 a 3 grupos alquilo de 1 a 3 átomos de carbono.

18. Una sal de acuerdo con la reivindicación 17, en donde aa2 es de configuración (S).

19. Una sal de acuerdo con la reivindicación 17, en donde aa2 es un residuo de (S)-prolina.

20. Una sal de acuerdo con la reivindicación 11, en donde aa1-aa2 es (R)-Phe-(S)-Pro.

21. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 20, en donde el fragmento -NH-CH(R9)-B(OH)2 es de configuración (R).

22. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21, en donde R9 es un grupo de la fórmula -(CH2)5-Z, en donde s es 2, 3 o 4, y Z es -OH, -O e, -OEt o halógeno (F, Cl, Br o I).

23. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21, en donde R9 es 2-bromometilo, 2-cloroetilo-, 2-metoxietilo, 3-bromopropilo, 3-cloropropilo o 3-metoxipropilo.

24. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 21, en donde R9 es 3-metoxipropilo.

25. Una sal de acuerdo con la reivindicación 11, la cual es una sal de un compuesto de la fórmula (IX): X-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2 (IX).

26. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 25, en donde X es R6-(CH2)p-C(0)-, R6-(CH2)p-S(0)2-, R6- (CH2)p-NH-C(0)- o R6-(CH2)p-0-C(0)- en donde p es 0, 1, 2, 3, 4, 5, o 6, y R6 es H o un grupo cíclico de 5 a 13 miembros opcionalmente substituido por 1 , 2, o 3 substituyentes seleccionados de halógeno, amino, nitro, hidroxi, un grupo cíclico de 5 a 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono conteniendo, y/o enlazado al grupo cíclico de 5 a 13 miembros a través de un oxígeno encadenado, los grupos alquilo antes mencionados opcionalmente estando substituidos por un substituyente seleccionado de halógeno, nitro, hidroxi y un grupo cíclico de 5 a 6 átomos de carbono.

27. Una sal de acuerdo con la reivindicación 26, en donde dicho grupo cíclico de 5 a 13 miembros es aromático o cicloaromático.

28. Una sal de acuerdo con la reivindicación 27, en donde dicho grupo cíclico de 5 a 13 miembros es fenilo o un grupo heteroaromático de 6 miembros.

29. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 26 a 28, en donde X es R6-(CH2)p-C(0)-, R6-(CH2)p-0-C(0)-, y p es 0 0 1.

30. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 24, en donde X es benciloxicarbonilo.

31. Una sal de acuerdo con la reivindicación 11, en donde el ácido borónico es Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2.

32. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 31, en donde la sal es una sal de metal divalente de ácido péptido borónico.

33. Una sal de acuerdo con la reivindicación 32, en donde el metal es calcio.

34. Una sal de acuerdo con la reivindicación 33, en donde el metal es magnesio.

35. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 31, en donde el metal es una sal de metal del Grupo III del ácido péptido borónico, por ejemplo, es aluminio o galio.

36. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 35, la cual tiene una estequiometría consistente con los grupos boronato en la formulación predominantemente llevando una sola carga nativa.

37. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 31, la cual es una sal de hemimagnesio.

38. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 31, la cual es una sal de hemicalcio.

39. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 11 a 38, en donde la sal comprende un ion de boronato derivado de ácido borónico y un contraion y en donde la sal consiste esencialmente de una sal que tiene un solo tipo de contraion.

40. Un sal de hemicalcio o de hemimagnesio de Cbz-(R)-Phe-(S)-Pro-(R)-Mpg-B(OH)2.

41. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 40, la cual está en la fase sólida.

42. Una sal de acuerdo con la reivindicación 41, la cual está substancialmente seca.

43. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 42, la cual contiene una cantidad huella de un solvente alifático o cicloalifático.

44. Una sal de acuerdo con la reivindicación 43, en donde el solvente es un n-alcano, opcionalmente n-heptano.

45. Una sal de acuerdo con la reivindicación 2 o de cualquiera de las reivindicaciones 3 a 44, en combinación con la reivindicación 2 en donde R9 es un grupo alcoxialquilo el cual puede estar representado como Rz-0-RY- y la sal está libre de especies de boronato de impureza cuya estructura corresponde a aquella de las especies de la fórmula (III) cuando R9 es reemplazada por un grupo alquilo RY

46. Una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 45, la cual está substancialmente libre de cualquier producto de degradación resultante de la división del enlace C-B.

47. Una sal de acuerdo con la reivindicación 11 o cualquiera de las reivindicaciones 12 a 46 en combinación con la reivindicación 11 en cuyos iones de boronato en donde aa1 es de la configuración (R), aa2 es de configuración (S) y el fragmento -NHCH(R9)-B(OH)2 es de configuración (R) están en un exceso d iaestereomérico de 99% o más, por ejemplo, 99.5% o más.

48. Una sal de acuerdo con la reivindicación 31 o de cualquiera de las reivindicaciones 32 a 39 y 41 a 48, en combinación con la reivindicación 31, o la sal de la reivindicación 40, la cual está substancialmente libre del compuesto:

49. Una sal de acuerdo con la reivindicación 31, o cualquiera de las reivindicaciones 32 a 39 y 41 a 47 en combinación con la reivindicación 33, o una sal de la reivindicación 40 o la reivindicación 48, la cual está substancialmente libre del compuesto: y sus formas de equilibrio.

50. Un producto para uso como un farmacéutico, que comprende una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49.

51. Una formulación farmacéutica en forma de dosificación oral que comprende una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49.

52. Una formulación de acuerdo con la reivindicación 51, que comprende además un diluyente, excipiente o portador farmacéuticamente aceptable.

53. Una formulación de acuerdo con la rei indicación 51 o de la reivindicación 52, la cual es una formulación sólida.

54. Una formulación farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 53, la cual está adaptada para liberar la sal en el duodeno, por ejemplo, está entéricamente cubierta.

55. El uso de una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para la fabricación de un medicamento para tratar trombosis a través de profilaxis o terapia.

56. El uso de la reivindicación 55, en donde el medicamento es un medicamento oral para tratar un evento tromoboembólico venoso, por ejemplo, trombosis de vena profunda, o embolismo pulmonar, o un síndrome coronario agudo.

57. El uso de una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para la fabricación de un medicamento oral para prevenir trombosis en un circuito de hemodiálisis de un paciente, para prevenir un evento cardiovascular en un paciente con enfermedad renal en la etapa final, para prevenir eventos tromoembólicos venosos en un paciente que está recibiendo quimioterapia a través de un catéter interno, o para prevenir eventos tromboembólicos en paciente que está experimentando un procedimiento reconstructivo arterial de una extremidad inferior.

58. El uso de una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para la fabricación de un medicamento oral para tratar a través de profilaxis o terapia una enfermedad arterial seleccionada de síndromes coronarios agudos, trombosis cerebrovascular, oclusión arterial periférica, y trombosis arterial resultante de fibrilación arterial, enfermedad del corazón valvular, desviaciones arterio-venosas, catéteres internos o stents coronarios.

59. Una formulación farmacéutica que comprende una combinación de (i) una sal de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 48 y (ii) un agente farmacéuticamente aceptable activo, por ejemplo, otro agente para el tratamiento cardiovascular, por ejemplo un fármaco de disminución de lípidos, un fibrato, niacina, una estatina, un inhibidor CETP, un agente de secuestro de ácido biliar, un antioxidante, un antagonista llb/llla, un inhibidor de aldosterona, un antagonista de A2, un agonista de A3, un bloqueador beta, ácido acetilsalicílico, un diurético de bucle, un inhibidor ACE, un agente antitrombótico con un mecanismo de acción diferente, un agente antiplaquetas, un receptor de tromboxano y/o inhibidores de sintetasa, un antagonista de receptor de fribrinógeno, miméticos de prostaciclina, un inhibidor de fosfodiesterasa, antagonistas del receptor ADP (P2T), un trombolítico, un card ¡protector o un inhibidor de COX-2.

60. El uso de una sal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, para la fabricación de un medicamento para tratar, por ejemplo prevenir, un trastorno cardiovascular en coadministración con otro agente para el tratamiento cardiovascular, por ejemplo uno listado en la reivindicación 59.

61. Un medicamento oral que comprende una sal de un metal divalente farmacéuticamente aceptable y un ácido órganoboronico, el cual es un inhibidor de trombina selectivo y tiene una porción de unión al subsitio S1 de trombina neutral, la sal siendo una de hemi-metal.

62. Un medicamento de acuerdo con la reivindicación 61, en donde el ácido borónico tiene un valor de Ki para trombina de alrededor de 100 nM o menor, y opcionalmente de alrededor de 20 nM o menor.

63. Un método para formar una sal de ácido borónico como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, 61 o 62 que comprende: disolver un éster de diol en un éter, hacer reaccionar el diol así disuelto con dietanolamina para formar un precipitado y recuperar el precipitado; disolver el precipitado en un solvente orgánico polar y hacer reaccionar el producto así disuelto con un ácido acuoso para formar el ácido borónico; contactar el ácido borónico con una base farmacéuticamente aceptable de un metal multivalente para formar la sal.

64. Un método de acuerdo con la reivindicación 63, en donde el éter es éter dietílico y el éster es éster de pinacol.

65. Un método para hacer una formulación farmacéutica oral, que comprende llevar a cabo el método de la reivindicación 63 o de la reivindicación 64 y formular la sal en una formulación farmacéutica oral.