JP5723357B2 - 結晶質トリペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤 - Google Patents
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Description
本願は、2009年3月20日に提出された米国仮出願番号No. 61/162,196号及び2009年5月22日に提出された米国仮特許出願番号61/180,561号に基づく優先権を主張するものである。前述の出願の明細書の全文を、その言及をもってここに援用することとする。
真核生物においてタンパク質分解は主にユビキチン経路を通じて媒介されるが、この経路で破壊の標的となったタンパク質は76アミノ酸のポリペプチドであるユビキチンに連結される。標的化されたユビキチン化タンパク質は、次に、その三つの主要なタンパク質分解活性の作用を通じてタンパク質をより短いペプチドに切断する多重触媒性プロテアーゼである26Sプロテアソームの基質として働く。プロテアソーム媒介性分解は、細胞内タンパク質ターンオーバーにおける一般的機能を有しながらも、更に、例えば主要組織適合性複合体(MHC)クラスI抗原提示、アポトーシス、細胞成長の調節、NF-κB活性化、抗原プロセッシング、及び炎症誘発性シグナルの伝達など、多くのプロセスでカギとなる役割も果たす。
本発明の一態様は、式(I)の構造を有する結晶化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関し、
X はO、NH、又はN-アルキル、好ましくはOであり;
Y はN、S、又はC(R8)2、好ましくはNHであり;
Z はNH、N-アルキル、O、S 又はC(R8)2、好ましくは Sであり;
R1、R2、及びR3 は水素であり;
R4、R5、R6、R7
及び R8 のそれぞれは独立に、それぞれが選択的に、アルキル、アミド、アミン、カルボン酸又は薬学的に許容可能なその塩、カルボキシルエステル、チオール、及びチオエーテルから選択される基で置換される、水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され、好ましくは R4、R5及びR6、は独立にC1-6チオエーテル、C1-6ヒドロキシアルキル、及びC1-6アラルキルから選択され、そしてR7 はC1-6アルキルから選択され、より好ましくはR4 及びR5
はC1-6チオエーテルであり、そしてR7 はC1-6アルキルである。
いくつかの実施態様では、本発明は式(I)の構造を有する結晶化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関連し、
X はO、NH、又はN-アルキル、好ましくはOであり;
Y はNH、N-アルキル、O、S、又はC(R8)2、好ましくは NHであり;
Z はNH、N-アルキル、O、S 又はC(R8)2、好ましくは Sであり;
R1、R2、及びR3 は水素であり;
R4、R5、R6、R7及びR8 のそれぞれは独立に、それぞれがアルキル、アミド、アミン、カルボン酸又は薬学的に許容可能なその塩、カルボキシルエステル、チオール、及びチオエーテルから選択される基で選択的に置換される水素、C1-6アルキル、C1-6ヒドロキシアルキル、C1-6アルコキシアルキル、アリール、及びC1-6アラルキルから選択され、好ましくは R4、R5及びR6は独立に、C1-6チオエーテル、C1-6ヒドロキシアルキル、及びC1-6アラルキルから選択され、そしてR7 はC1-6アルキルであり、より好ましくは、R4 及びR5
は C1-6チオエーテルであり、そして各R7 はC1-6アルキルである。
8.94; 9.39; 9.76; 10.60; 11.09; 12.74; 15.27; 17.74; 18.96; 20.58; 20.88; 21.58;
21.78; 22.25; 22.80; 24.25; 24.66; 26.04; 26.44; 28.32; 28.96; 29.65; 30.22;
30.46; 30.78; 32.17; 33.65; 34.49; 35.08; 35.33; 37.85; 38.48 である。
(1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.を参照されたい)。いくつかの実施態様では、Xはトリフルオロアセテート、メタンスルホネート、トルエンスルホネート、アセテート、クロリド、及びブロミドから選択され、好ましくはトリフルオロアセテートである。
秩序あるタンパク質分解は正常な細胞機能の維持にとって重要であり、プロテアソームはタンパク質分解プロセスに欠かせない。プロテアソームは、正常及び悪性細胞において、細胞周期の進行及びアポトーシスにとって重要なタンパク質;例えばサイクリン、カスパーゼ、BCL2及びnF-kBのレベルを制御する (Kumatori et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075;
Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443) 。従って、プロテアソーム活性の阻害を、関係する細胞に応じて、悪性、非悪性及び自己免疫疾患など、多様な疾患状態を処置する治療法につなげることができる。
349-360) 。従って、本発明のいくつかの実施態様は、ここで開示するプロテアソーム阻害化合物を有効量、このような処置を必要とする対象に投与するステップを含む、癌を処置する方法に関する。ここで用いられる場合の用語「癌」には、限定はしないが、血液由来性及び充実腫瘍が含まれる。 癌とは、血液、骨、臓器、皮膚組織及び血管系の疾患を言い、その中には、限定はしないが、膀胱、血液、骨、脳、乳房、子宮頸管、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、胃、精巣、喉、及び子宮の癌が含まれる。特定の癌には、限定はしないが、白血病(急性リンパ球性白血病 (ALL)、急性骨髄性白血病 (AML)、慢性リンパ球性白血病 (CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病)、成熟B細胞新生物(小リンパ性リンパ腫、B細胞前リンパ球性白血病、リンパ形質細胞性リンパ腫(例えばウォルデンストローム大グロブリン血症)、脾臓周辺帯リンパ腫、形質細胞骨髄腫、形質細胞腫、モノクローナル免疫グロブリン沈着病、重鎖病、結節外周辺帯B細胞リンパ腫(MALT リンパ腫)、結節周辺帯B細胞リンパ腫(NMZL)、濾胞性リンパ腫、外套細胞リンパ腫、びまん性B細胞リンパ腫、縦隔(胸腺)大B細胞リンパ腫、血管内大B細胞リンパ腫、原発性滲出物リンパ腫及びバーキットリンパ腫/白血病)、成熟T細胞及びナチュラル・キラー(NK)細胞新生物(T細胞前リンパ球性白血病、T細胞大顆粒状リンパ球性白血病、進行性NK細胞白血病、成人T細胞白血病/リンパ腫、結節外NK/T細胞リンパ腫、腸疾患型T細胞リンパ腫、肝臓脾臓T細胞リンパ腫、芽細胞性NK細胞リンパ腫、菌状息肉腫(サザリー症候群)、原発性皮膚未分化型大細胞リンパ腫、リンパ腫様丘疹症、 血管免疫芽細胞性T細胞リンパ腫、不特定の末梢T細胞リンパ腫及び未分化大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫(結節性硬化症、混合型細胞性、リンパ球−リッチ、リンパ球枯渇又は非枯渇型、結節性リンパ球優勢性)、骨髄腫(多発性骨髄腫、無痛性骨髄腫、くすぶり型骨髄腫)、慢性骨髄増殖性疾患、脊髄形成異常性/骨髄増殖性疾患、脊髄形成異常症候群、免疫不全関連リンパ増殖性障害、組織球性及び樹状細胞新生物、肥満細胞症、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、線維肉腫、悪性巨大細胞腫瘍、骨髄腫骨疾患、骨肉腫、乳癌(ホルモン依存性、ホルモン非依存性)、婦人科の癌(子宮頸管、子宮内膜、卵管、妊娠栄養膜疾患、卵巣、腹膜、子宮、膣及び外陰部)、基底細胞癌 (BCC)、扁平細胞癌 (SCC)、悪性黒色腫、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、カポジ肉腫、星状細胞腫、毛様細胞性星状細胞腫、胎生期奇形性神経上皮腫瘍、乏突起細胞腫、上衣細胞腫、多形性神経膠芽腫、混合型神経膠腫、乏星状細胞腫、髄芽細胞腫、網膜芽細胞腫、神経芽細胞腫、胚細胞腫、奇形腫、悪性中皮腫(腹膜中皮腫、心膜中皮腫、胸膜中皮腫)、胃−腸−膵又は胃腸膵管神経内分泌腫瘍(GEP-NET)、類癌腫、膵臓内分泌腫瘍 (PET)、結腸直腸腺癌、結腸直腸癌、進行性神経内分泌腫瘍、平滑筋肉腫、粘液性腺癌、印鑑細胞腺癌、肝細胞癌、胆管癌、肝癌、血管癌、肝腺腫、限局性結節性過形成症(結節性再生性過形成、過誤腫)、非小細胞肺癌 (NSCLC) (扁平細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌)、小細胞肺癌、甲状腺癌、前立腺癌(ホルモン不応性、アンドロゲン非依存性、アンドロゲン依存性、ホルモン非感受性)、腎細胞癌、及び軟組織肉腫(線維肉腫、悪性線維性組織球腫、皮膚線維肉腫、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、平滑筋肉腫、血管肉腫、滑膜肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍/神経線維肉腫、骨格外骨肉腫)がある。
al., Haematologica (2007) 92: 1124-1229)。CMPDには、慢性骨髄性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、真正赤血球増加症、慢性特発性骨髄線維症、本態性血小板減少症及び分類不可能な骨髄増殖性疾患を含めることができる。本発明の局面の一つは、ここで開示するプロテアソーム阻害化合物を有効量、このような処置を必要とする対象に投与するステップを含む、CMPDを処置する方法である。
Cell Death and Differentiation (2006) 13:748-758)。本発明の更なる実施態様は、ここで開示する化合物を有効量、このような処置を必要とする対象に投与するステップを含む、MDSを処置する方法である。MDSは、難治性貧血、筒状の鉄芽球を伴う難治性貧血、多系統性異形成を伴う難治性血球減少症、過剰な芽細胞を伴う難治性貧血、分類不能な骨髄異形成症候群、及び、孤立型del(5q)染色体異常を伴う骨髄異形成症候群を誘導する。
et al., Cell (1994) 78:773-785)。従って、いくつかの実施態様では、本発明は、IL-2、MHC-I、IL-6、TNFα、IFN-β又は他の前に言及したタンパク質の発現レベルに影響する方法に関し、それぞれの方法は、ここで開示するプロテアソーム阻害化合物又は組成物を有効量、対象に投与するステップを含む。いくつかの実施態様では、本発明は、ここで開示する化合物又は組成物を治療上有効量、投与するステップを含む、哺乳動物における自己免疫疾患を処置する方法を含む。ここで言う「自己免疫疾患」とは、個体自身の組織から起き、個体自身の組織に悪影響する疾患又は障害である。自己免疫疾患又は障害の例には、限定はしないが、乾癬及び皮膚炎(例えばアトピー性皮膚炎)を含む炎症性皮膚疾患などの炎症性応答;全身性強皮症及び硬化症;炎症性腸疾患(例えばクローン病及び潰瘍性大腸炎)に伴う応答;呼吸不全症候群(成人呼吸不全症候群;ADRSを含む);皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ブドウ膜炎;大腸炎;腎炎;湿疹及び喘息などのアレルギー状態、及び、T細胞の浸潤及び慢性炎症性応答の関与する他の状態;アテローム性硬化症;白血球接着不全;リウマチ様関節炎;全身性エリテマトーデス(SLE)糖尿病(例えばタイプI糖尿病又はインシュリン依存性糖尿病);多発性硬化症;レイノー症候群;自己免疫性甲状腺炎;アレルギー性脳脊髄炎;シェーグレン症候群;若年発症型糖尿病;及び、サイトカイン及びTリンパ球により媒介され、結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎;悪性貧血(アジソン病)で典型的にみられる急性及び遅延型過敏症を伴う免疫応答;白血球血管外遊出を含む疾患;中枢神経系(CNS) 炎症性障害;多臓器不全症候群;溶血性貧血(限定はしないが、クリオグロブリン血症又はクームス陽性貧血を含む);重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介性疾患;抗糸球体基底膜疾患;抗ホスホリピド症候群;アレルギー性神経炎;グレーブズ病;ランバート−イートン筋無力症候群;水疱性天疱瘡;天疱瘡;自己免疫多腺性内分泌障害;ライター病;スティッフマン症候群;ベーチェット病;巨大細胞動脈炎;免疫複合体腎炎;IgA ネフロパチー;IgMポリニューロパチー;免疫血小板減少性紫斑病 (ITP)又は自己免疫血小板減少症がある。
al. Cancer Res. (2006) 66:5461-5468) 。このように、本発明の別の実施態様は、組織球又は樹状細胞新生物のある対象に対し、ここに開示する化合物又は組成物を有効量、投与するステップを含む。組織球及び樹状細胞新生物には、組織球肉腫、ランゲルハンス細胞組織球、ランゲルハンス細胞肉腫、指状突起樹状細胞肉腫/腫瘍、瀘胞性樹状細胞肉腫/腫瘍及び未特定の樹状細胞肉腫がある。
kDa)。25 kDa サブユニットは、ヒトマクロペインのβ-サブユニットと同一なX-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-SerのN末端配列を有する (Kojima, S. et al., Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304:57-60) 。このAPPプロセシング酵素は Gln15--Lys16
結合で切断するが、カルシウムイオンの存在下ではこの酵素は Met-1--Asp1
結合及びAsp1--Ala2 結合でも切断することで、β-APの細胞外ドメインを遊離させる。
Immun. (2003) 171: 1515-1525) 。従っていくつかの実施態様では、プロテアソーム阻害組成物を、敗血症ショックを防止及び/又は処置するためのTNFα阻害に用いてもよい。
al., 2003)。従って、本発明のいくつかの実施態様は、ここで開示するプロテアソーム阻害化合物を有効量、このような処置を必要とする対象に投与するステップを含む、虚血状態又は再潅流損傷を処置する方法に関する。このような状態又は損傷の例には、限定はしないが、急性冠動脈症候群(脆弱性プラーク)、動脈閉塞性疾患(心臓、脳、末梢動脈及び血管閉塞)、アテローム性硬化症(冠状動脈硬化症、冠状動脈疾患)、梗塞、心不全、膵炎、心筋肥大症、狭窄、及び再狭窄がある。
al, Am J Pathol 168:1542-52, 2006)。いくつかのウィルスは、ウィルスがエンドソームから細胞質ゾルへ放出されるウィルス侵入ステップでユビキチン-プロテアソーム系を利用する。マウス肝炎ウィルス (MHV) はコロナウィルス属に属し、この属の中には更に重症急性呼吸症候群 (SARS)コロナウィルスも含まれる。Yu and Lai (J
Virol 79:644-648, 2005) は、MHVに感染した細胞をプロテアソーム阻害剤で処置するとウィルス複製が減少し、非感染細胞に比較したときのウィルス力価の減少と相関していたことを実証した。ヒトB型肝炎ウィルス(HBV)はヘパドナウィルス・ファミリーのメンバーであり、これも同様に、ウィルスに高度されたエンベロープタンパク質を増殖のために必要とする。プロテアソーム分解経路を阻害すると、分泌されるエンベロープタンパク質の量が著しく減少する (Simsek et
al, J Virol 79:12914-12920, 2005)。HBVに加え、他の肝炎ウィルス(A、C、D及びE)も、分泌、形態発生及び病原性にユビキチン-プロテアソーム分解経路を用いているかも知れない。従っていくつかの実施態様では、本発明は、ここで開示する化合物又は組成物を有効量、(対象に投与する)細胞に接触させるステップを含む、SARS又はA型、B型、C型D型及びE型肝炎などのウィルス感染を処置する方法に関する。
al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59)。更に、体内寄生性アメーバ種は、プロテアソーム阻害剤に暴露させた場合に被嚢能を失うことが示されている (Gonzales,
et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140) 。いくつかのこのような実施態様では、プロテアソーム阻害組成物の投与プロトコルが、プラズモディウム種(マラリアを起こすP.ファルシパルム、(原語:P. falciparum)、P.ヴィヴァックス(原語:P. vivax)、P.マラリア(原語:P. malariae)、及びP.オヴァール(原語:P. ovale)を含む)、トリパノゾーマ種(シャガス病を起こすT.クルジ(原語:T. cruzi)、及びアフリカ睡眠病を起こすTブルセイ(原語:T. brucei )を含む)、リーシュマニア種(L.アマゾネシス(原語:L. amazonesis)、L.ドノヴァニ(原語:L. donovani)、L.インファンタム(原語:L. infantum)、L.メキシカーナ(原語:L. mexicana)等々)、ニューモシスティス.カリニー(原語:Pneumocystis
carinii )(AIDS及び他の免疫抑制患者で肺炎を起こすことが公知の原生生物)、トキソプラズマ.ゴンジー(原語:Toxoplasma
gondii)、エントアメーバ.ヒストリティカ(原語:Entamoeba
histolytica)、エントアメーバ.インヴァデンス(原語: Entamoeba
invadens)、及びギアルディア.ランブリア(原語:Giardia
lamblia)から選択されるプロトゾア寄生生物によって引き起こされるヒトの寄生生物感染の処置にとって有用である。いくつかの実施態様では、開示されたプロテアソーム阻害組成物は、プラズモディウム.ヘルマニ(原語:Plasmodium
hermani)、クリプトスポリジウム種、エキノコッカス.グラニュロサス(原語:Echinococcus
granulosus)、エイメリア.テネラ(原語: Eimeria
tenella)、サルコシスティス.ニューロナ(原語:Sarcocystis
neurona)、及びニューロスポラ.クラッサ(原語:Neurospora
crassa)から選択されるプロトゾア寄生生物によって引き起こされる動物及び家畜の寄生生物感染の処置に有用である。 寄生生物性疾患の処置でプロテアソーム阻害剤として作用する他の化合物は、引用をもってその全文をここに援用することとするWO 98/10779に記載されている。
R. et al., J. Clin. Invest. (2003)
111: 1771-1782)ことから、ユビキチン-プロテアソーム機序は骨芽細胞分化及び骨形成を調節していることが示唆された。従って、開示するプロテアソーム阻害化合物又は組成物は、骨粗鬆症など、骨の消失に関連する疾患の処置及び/又は防止において有用であろう。
ここで解説する通りに調製された化合物は、当業で公知の通り、処置しようとする障害に応じて、そして患者の年齢、状態及び体重に応じて、様々な形を採ることができる。例えば、当該化合物を経口投与する場合、これらを錠剤、カプセル、顆粒、粉末、又はシロップとして調合してもよく、非経口投与の場合には、これらの注射(静脈内、筋肉内、又は皮下)、点滴製剤、又は座薬として調合してもよい。眼粘膜経路による適用の場合、これらの目薬又は眼用軟膏として調合してもよい。これらの調合物は従来の手段によって調製することができ、そして必要であれば、活性成分を、例えば結合剤、崩壊剤、潤滑剤、矯正薬、可溶化剤、懸濁補助剤、乳濁剤、コーティング剤、シクロデキストリン、及び/又は緩衝剤などの従来のいずれかの添加剤又は医薬品添加物と混合してもよい。投薬量は患者の症状、年齢及び体重、処置又は防止しようとする障害の性質及び重篤度、投与経路並びに剤形に応じて様々であろうが、一般的には、一日当たり0.01 から 2000 mgの化合物が成人のヒトの患者には推奨され、またこれを一回分の用量又は分割した用量で投与してもよい。一回分の剤形を作製するために担体材料と混合することのできる活性成分量は、一般的には、治療効果を生じる化合物量であろう。
(1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.を参照されたい)。
用語「Cx-yアルキル」とは、トリフルオロメチル及び2,2,2,-トリフルオロエチル等などのハロアルキル基を含め、x乃至y個の炭素を鎖内に含有する直鎖アルキル及び分枝アルキル基を含む置換もしくは非置換の飽和炭化水素基を言う。C0アルキルとは、この基が末端位置にある場合には水素を差し、内側であれば結合を差す。用語「C2-yアルケニル」及び「C2-yアルキニル」とは、上述のアルキル基に長さ及び可能な置換の点で類似であるが、それぞれすっくなくとも一つの二重又は三重結合を含有する置換もしくは非置換の不飽和脂肪族の基を言う。
mg/kg以下、20
mg/kg 以下、又は更には10
mg/kg以下の化合物が投与されたとき、投与から1時間後にはこのような化合物が血中のプロテアソームCT-L活性の少なくとも約50%、少なくとも約75%又は更には少なくとも約90%の阻害を示すことを述べることを意図したものである。
実施例1
化合物1の合成
0 °Cの N-Boc セリン(メチルエーテル) (43.8 g、200 mmol)、トリエチルアミン (26.5 g、260 mmol) 及び4-(ジメチルアミノ)ピリジンのジクロロメタン(1.2 L) 溶液をクロロギ酸ベンジル (41 g、240 mmol)のジクロロメタン (250 mL) 溶液に30分間かけて加えた。できた混合液を同じ温度で更に3時間、撹拌した。飽和させた水性の重炭酸ナトリウム (200 mL) を加え、有機層を分離し、残った残渣混合液をジクロロメタン (2 x 400 mL)で抽出した。混合した有機層を飽和させた重炭酸ナトリウム (200 mL) 及びブライン (200 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライト-545を通してろ過した。減圧下で溶媒を取り除き、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン及び酢酸エチル)で精製した。 化合物(A) (54 g) を単離し、LC/MS (LRMS(MH) m/z:
310.16)で特徴付けた。
0℃の化合物(A)(54 g) のジクロロメタン (200 mL) 溶液をトリフルオロ酢酸 (200 mL) に10分間かけて加え、できた混合液を同じ温度で更に3時間、撹拌した。減圧下で溶媒を取り除き、残渣を高真空下に一晩置き、化合物(B)のTFA塩を生じさせ、LC/MS (LRMS (MH) m/z:
210.11)で特徴付けた。
0℃の化合物(B)(43.8 g、200 mmol)、N-Boc セリン(メチルエーテル) (36.7 g、167 mmol)、HOBT (27 g、200 mmol) 及びHBTU (71.4 g、200 mmol)のテトラヒドロフラン (1.2 L) 溶液に、N,N-ジエチルイソプロピルアミン (75 g、600 mmol) のテトラヒドロフラン (250 mL) 溶液を10分間かけて加えると、できた混合液のpHは最高で8だった。この混合液を室温で更に5時間、撹拌した。室温の減圧下で溶媒の大半を取り除き、飽和させた重炭酸ナトリウム水溶液 (400 mL)で希釈した。次にそれを 酢酸エチル (3 x 400 mL)で抽出し、重炭酸ナトリウム (100 mL) 及びブライン (100 mL)で洗浄した。混合した有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させ。セライト-545を通してろ過した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン及び酢酸エチル)で精製した。化合物(C) (65 g) を単離し、LC/MS (LRMS (MH) m/z:
411.21)で特徴付けた。
0℃の化合物(C)(18 g)のジクロロメタン (100 mL)溶液にトリフルオロ酢酸 (80 mL)を5分間かけて加え、できた混合液を同じ温度で更に3時間、撹拌した。溶媒を減圧下で取り除き、残渣を高真空下に一晩置いて中間物(D)のTFA塩を生じさせ、LC/MS (LRMS (MH) m/z:
311.15)で特徴付けた。
0℃のエチル-2-メチル-チアゾール-5-カルボキシレート (15 g、88 mmol)のテトラヒドロフラン (50 mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液 (5 N、50 mL)を10分間かけて加え、できた溶液を室温で更に2時間、撹拌した。次にそれを塩酸(2 N) でpH=1まで酸性化し、テトラヒドロフラン (3 x 100 mL)で抽出した。混合した有機層をブライン (30 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶媒の大半を減圧下で取り除き、残渣を凍結乾燥させて化合物(E) (14 g)を得た。
0℃の化合物(D) (41 mmol)及び 2-メチル-チアゾール-5-カルボン酸 (E) (6.0 g、42 mmol)、OBT (7.9 g、50 mmol)及びHBTU (18.0 g,
50 mmol) のテトラヒドロフラン (800 mL)溶液に、N,N-ジエチルイソプロピルアミン (~50 g)のテトラヒドロフラン (200 mL)溶液を5分間かけて、そのpHがほぼ8.5に達するまで加えた。できた混合液を同じ温度で一晩、撹拌した。次にそれを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (200 mL)で反応停止させ、減圧下で溶媒の大半を取り除いた。残った溶液を酢酸エチル (3 x 400 mL)で抽出した。混合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (200 mL)及びブライン (100 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライト-545を通してろ過した。減圧下で溶媒を取り除き、残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(シリカゲル、酢酸エチルに2% メタノールを加えたもの)で精製した。化合物(F)(17.1 g)を単離し、LC/MS (LRMS (MH) m/z:
436.15)で特徴付けた。
化合物(F) (17.1 g、95 mmol)のメタノール (300 mL)溶液に10% Pd/C (3 g)を加えた。できた混合液を1気圧の水素下で48時間、撹拌した。この混合液をセライト545 を通してろ過し、ろ過ケークをメタノール (~200 mL)で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて化合物(G)を生じさせ、LC/MS (LRMS (MH) m/z:
346.1)で特徴付けた。
N-Bocフェニルアラニン-ケトエポキシド (140 mg、0.46 mmol)をDCM (2 mL)で希釈し、0℃まで冷却した。この溶液にトリフルオロ酢酸 (6 mL)を加えた。冷却槽を取り出し、反応液を1時間、撹拌すると、その時点でTLCでは開始物質が完全に消費されていることが示された。できた溶液を減圧下で濃縮し、高真空下に置いて化合物(H)のTFA塩を生じさせた。
0℃の前述の化合物(H) (131 mg, 0.38
mmol)及び(J) (0.46 mmol)、HOBT (75 mg、0.48 mmol)及びHBTU (171 mg、0.48 mmol)のテトラヒドロフラン (20 mL)及び N,N-ジメチルホルムアミド (10 mL)溶液に N,N-ジエチルイソプロピルアミン (1 mL)を滴下で加えた。この混合液を同じ温度で更に5時間、撹拌した。次にそれを飽和重炭酸ナトリウム水溶液 (20 mL)で反応停止させ、溶媒の大半を減圧下で取り除いた。その後、残った混合液を酢酸エチル (3 x 40 mL)で抽出した。混合した有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液
(20 mL)及びブライン (10 mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、セライト-545を通してろ過した。減圧下で溶媒を取り除き、残渣をHPLC (0.02 M の酢酸アンモニウム水溶液及びアセトニトリル (66/34)で精製して化合物1 (92 mg)を生じさせ、これを凍結乾燥させ、LC/MS (LRMS (MH) m/z:
533.2)で特徴付けた。
非晶質化合物1 (50 mg)をアセトニトリル (1 mL)に溶解させたのち、脱イオン水 (2 mL)を加え、約1−2週間かけて1mLをゆっくりと蒸発させることでこの溶液を過飽和させた。できた結晶をろ過し、1 mL 1:2アセトニトリル-水で洗浄し、真空下で12時間乾燥させて、融解点が148℃の化合物1 (25 mg)の結晶多形を提供した。 10℃/分の加熱率にしたTAインスツルメンツ・ディファレンシャル・スキャニングカロリメータ(原語:TA Instruments Differential Scanning Calorimeter)2920で記録したこの試料の特徴的なDSC曲線を図1に示す。
非晶質の化合物1 (611 mg)をテトラヒドロフラン (5 mL)に溶解させたのち、ヘキサン (5 mL)を加え、この溶液に実施例2で調製した通りの結晶質多形化合物1をシードとして加え、約17時間かけて5mLをゆっくりと蒸発させることで、この溶液を過飽和させた。できた結晶をろ過し、1 mL 1:1テトラヒドロフラン-ヘキサンで洗浄し、真空下で12時間、乾燥させて、融解温度が147℃の化合物1の結晶質多形 (150 mg)を提供した。
非晶質化合物1 (176 mg)をテトラヒドロフラン(5 mL)に溶解させた後、トルエン (25 mL) を加えた。この溶液に、実施例2の通りに調製された結晶質多形化合物1をシードとして加え、約2日間かけて20mLをゆっくり蒸発させることでこの溶液を過飽和させた。できた結晶をろ過し、15 mLトルエンで洗浄し、真空下で12時間乾燥させて、融解点が149℃の化合物1の結晶質多形(88mg)を提供した。
非晶質の化合物1 (312 mg)をトルエン (50 mL)に溶解させ、約100℃まで加熱して溶解を完了させた後、ヘキサン(50 mL)を加え、この溶液に、実施例2の通りに調製した結晶質多形化合物1をシードとして加え、約2日間かけて60mLをゆっくりと蒸発させることでこの溶液を過飽和させた。できた結晶をろ過し、10 mLトルエンで洗浄し、真空下で12時間乾燥させて、融解点が149℃の化合物1の結晶質多形 (156 mg)を提供した。
非晶質の化合物1 (1.4 g)をトルエン (25 mL)に溶解させ、約50℃まで加熱して溶解を完了させた後、22℃まで冷却することで過飽和させ、12時間かけて化合物を結晶化させた。できた結晶をろ過し、5 mLヘキサンで洗浄し、12時間かけて真空下で乾燥させることで、融解点が149℃の化合物1の結晶質多形 (0.94 g)を提供した。
化合物1の合成
(H)の合成
N-Bocフェニルアラニン-ケトエポキシド (1.0 等量)をDCM (N-Boc フェニルアラニン-ケトエポキシド1kg当たり3 L) に三つ首の丸底フラスコ内で不活性の雰囲気下で溶解させ、溶液を氷槽内で冷却した。 次に、内部温度を10℃未満に維持するような速度でTFA (5.0 等量) を加えた。その後、反応混合液をほぼ20℃まで温め、1乃至3時間、撹拌した。次に、混合温度を25℃未満に維持しながらMTBE (N-Boc フェニルアラニン-ケトエポキシド1kg当たり3.6L) をこの反応混合液に加えた。 その後、ヘプタン (N-Boc フェニルアラニン-ケトエポキシド1kg当たり26.4 L)を加え、反応液を -5 乃至 0℃の温度に2乃至3時間、冷却して、化合物(H)を結晶化させた。白色の固体をろ過し、ヘプタン (N-Boc フェニルアラニン-ケトポキシド1kg当たり3L)で洗浄した。その後、白色の固体を真空下に12時間、22℃で置いた。収率は 86%であり、 HPLCの純度は99.4%だった。
化合物(H)(1.2 等量)、化合物(G) (1.0 等量)、HBTU (1.2 等量)、HOBT (1.2 等量) 及びN-メチルピロリジノン(化合物(G)1kg当たり8L)を乾燥したフラスコに不活性の雰囲気下で加え、混合液を23℃で撹拌して溶解を完了させた。次に反応液を -5 乃至 0℃に冷却し、内部反応温度を0℃未満に維持しながらジイソプロピルエチルアミン (2.1 等量)を15分間かけて加えた。この反応混合液を0℃で12時間、撹拌した。
化合物1の合成
化合物(H) (1.1 等量)、化合物(G)(1.0 等量)、HBTU (1.5 等量)、HOBT(1.5 等量)及び DMF (化合物(G)1kg当たり8 L) を乾燥フラスコ内に不活性の雰囲気下で加え、この混合液を23℃で完全に溶解させるまで撹拌した。次にこの反応液を -5乃至0℃まで冷却し、内部反応温度を0℃未満に維持しながらジイソプロピルエチルアミン (2.1 等量)を15分間かけて加えた。その後、反応混合液を0℃で3時間、撹拌した。
当業者であれば、ごく慣例的な実験を用いるのみで、ここに記載された化合物及びその使用法の均等物を数多く認識され、又は確認できることであろう。このような均等物は本発明の範囲内にあるとみなされ、また以下の請求の範囲の包含するところである。
Claims (42)
- 前記有機溶媒がアセトニトリル、酢酸エチル、ヘプタン、ヘキサン、酢酸イソプロピル、メタノール、メチルエチルケトン、テトラヒドロフラン、トルエン及び水、あるいはこれらのいずれかの組合せから選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記有機溶媒がアセトニトリル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、テトラヒドロフラン、及びトルエンから選択される、請求項2に記載の方法。
- 前記有機溶媒がヘキサン、テトラヒドロフラン及びトルエンから選択される、請求項3に記載の方法。
- 溶液を過飽和させる前記ステップが、逆溶媒の添加、溶液の冷却、溶液の体積減少、又はこれらのいずれかの組合せを含む、請求項1乃至4のいずれかに記載の方法。
- 溶液を過飽和させる前記ステップが、逆溶媒の添加、溶液の周囲温度への冷却、及び溶液の体積減少を含む、請求項5に記載の方法。
- 前記逆溶媒がゆっくりと添加される、請求項5に記載の方法。
- 前記逆溶媒がヘキサン、トルエン及び水から選択される、請求項5に記載の方法。
- 前記体積減少が蒸発によって行われる、請求項5に記載の方法。
- 溶液にシードを加えるステップを更に含む、請求項1乃至9のいずれかに記載の方法。
- 結晶を洗浄するステップを更に含む、請求項10に記載の方法。
- 前記洗浄するステップが、アセトニトリル、ヘプタン、ヘキサン、メタノール、テトラヒドロフラン、トルエン、水、又はこれらの組合せから選択される液体で洗浄するステップを含む、請求項11に記載の方法。
- 前記洗浄するステップが、逆溶媒及び有機溶媒の組合せで洗浄するステップを含む、請
求項12に記載の方法。 - 前記逆溶媒がヘキサン又はヘプタンである、請求項13に記載の方法。
- 前記結晶を単離するステップが結晶をろ過するステップを含む、請求項1乃至14のいずれかに記載の方法。
- 減圧下で結晶を乾燥させるステップを更に含む、請求項1乃至15のいずれかに記載の方法。
- 140乃至155℃の融解点を有する、請求項17に記載の結晶化合物。
- 145乃至150℃の融解点を有する、請求項19に記載の結晶化合物。
- (a)薬学的に許容可能な担体及び(b)請求項17乃至21のいずれか一つに記載の結晶化合物を含む医薬組成物。
- 投与する対象の体重1kg当り0.01mg乃至約50mgの範囲の投薬量の、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が非経口投与可能な組成物である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記組成物が経口投与可能な組成物である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記経口投与可能な組成物が錠剤、カプセル、顆粒、及びシロップから成る群より選択される、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記経口投与可能な組成物が錠剤である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記経口投与可能な組成物がカプセルである、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記経口投与可能な組成物が顆粒である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記経口投与可能な組成物が粉末である、請求項26に記載の医薬組成物。
- 前記結晶化合物が、147℃の吸熱ピークを特徴とする示差走査熱量測定(DSC)サーモグラムを示す、請求項23に記載の医薬組成物。
- 癌の処置用の、請求項23に記載の医薬組成物。
- 前記癌が膀胱、血液、骨、脳、乳房、子宮頸管、胸部、結腸、子宮内膜、食道、眼、頭部、腎臓、肝臓、肺、リンパ節、口、頸部、卵巣、膵臓、前立腺、直腸、腎臓、皮膚、胃、精巣、喉又は子宮の癌である、請求項33に記載の医薬組成物。
- 前記癌が血液の癌、ウォルデンストローム大グロブリン血症、多発性リンパ腫、びまん性B細胞リンパ腫、外套細胞リンパ腫、膵臓癌及び肺癌から成る群より選択される、請求項33に記載の医薬組成物。
- 白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、ヘアリー細胞白血病、小リンパ球性リンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫血漿細胞骨髄腫、形質細胞腫又は多発性骨髄腫の処置用の、請求項23に記載の医薬組成物。
- 白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)又は慢性骨髄性白血病(CML)の処置用の、請求項24に記載の医薬組成物。
- 多発性骨髄腫の処置用の、請求項23に記載の医薬組成物。
- ウォルデンストローム大グロブリン血症の処置用の、請求項23に記載の医薬組成物。
- 式(II)の前記結晶化合物が、熱重量測定分析において25℃乃至125℃の温度範囲の0.0乃至0.3%の重量消失を示す、請求項23に記載の医薬組成物。
- 異形成脊髄症候群又は骨髄増殖性疾患の処置用である、請求項23に記載の医薬組成物。
- 造血系の悪性腫瘍の処置用である、請求項23に記載の医薬組成物。
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PT3178321T (pt) | 2009-10-07 | 2019-08-01 | Dow Agrosciences Llc | Misturas fungicidas sinérgicas de epoxiconazol para o controlo de fungos em cereais |
WO2011060179A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Onyx Therapeutics, Inc | Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression |
US9359398B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-06-07 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for immunoproteasome inhibition |
BR112012025264A2 (pt) | 2010-04-07 | 2019-09-24 | Onyx Therapeutics Inc | inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina. |
UY34897A (es) | 2012-07-09 | 2014-01-31 | Onyx Therapeutics Inc | Profarmacos de inhibidores peptidicos de expoxi cetona proteasa |
EP2883960B1 (en) * | 2012-08-10 | 2020-05-13 | Ajinomoto Co., Inc. | METHOD FOR PRODUCING gamma-GLUTAMYL-VALYL-GLYCINE CRYSTAL |
TW201422255A (zh) * | 2012-10-24 | 2014-06-16 | Onyx Therapeutics Inc | 用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑 |
ES2666144T3 (es) | 2012-12-28 | 2018-05-03 | Dow Agrosciences Llc | Mezclas fungicidas sinérgicas para control fúngico en cereales |
WO2015100184A1 (en) | 2013-12-26 | 2015-07-02 | Dow Agrosciences Llc | Use of macrocyclic picolinamides as fungicides |
CN104945470B (zh) * | 2014-03-30 | 2020-08-11 | 浙江大学 | 杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用 |
CN104974221B (zh) * | 2014-04-03 | 2020-10-23 | 中国医学科学院药物研究所 | 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途 |
BR112017000169A2 (pt) | 2014-07-08 | 2017-10-31 | Dow Agrosciences Llc | picolinamidas macrocíclicas como fungicidas |
WO2016069479A1 (en) | 2014-10-27 | 2016-05-06 | Apicore Us Llc | Methods of making carfilzomib and intermediates thereof |
BR122019026066B1 (pt) | 2014-12-30 | 2022-01-18 | Dow Agrosciences Llc | Compostos de picolinamida |
WO2016109288A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Dow Agrosciences Llc | Use of picolinamide compounds with fungicidal activity |
CA2972403A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamide compounds with fungicidal activity |
CA2972034A1 (en) | 2014-12-30 | 2016-07-07 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamides with fungicidal activity |
BR112017013608B8 (pt) | 2014-12-30 | 2022-08-23 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamidas como fungicidas |
CN105949279A (zh) * | 2016-04-27 | 2016-09-21 | 浙江大学 | 蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法 |
AR108919A1 (es) | 2016-06-29 | 2018-10-10 | Kezar Life Sciences | Proceso de preparación del inhibidor de inmunoproteasoma de péptido epoxicetona, y sus precursores |
BR112018077390A2 (pt) | 2016-06-29 | 2019-04-09 | Kezar Life Sciences | sais cristalinos de peptídeo epoxicentona inibidor de imunoproteassoma |
WO2018044991A1 (en) | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Dow Agrosciences Llc | Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity |
WO2018044996A1 (en) | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamides as fungicides |
US10111432B2 (en) | 2016-08-30 | 2018-10-30 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamide N-oxide compounds with fungicidal activity |
WO2018045010A1 (en) | 2016-08-30 | 2018-03-08 | Dow Agrosciences Llc | Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity |
WO2018057453A1 (en) | 2016-09-21 | 2018-03-29 | Amgen Inc. | Immediate release formulations for oprozomib |
US20180161279A1 (en) | 2016-12-14 | 2018-06-14 | Amgen Inc. | Gastro-retentive modified release dosage forms for oprozomib and process to make thereof |
BR102018000183B1 (pt) | 2017-01-05 | 2023-04-25 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta |
TWI774761B (zh) | 2017-05-02 | 2022-08-21 | 美商科迪華農業科技有限責任公司 | 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物 |
WO2018204438A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-08 | Dow Agrosciences Llc | Use of an acyclic picolinamide compound as a fungicide for fungal diseases on turfgrasses |
TW201842851A (zh) | 2017-05-02 | 2018-12-16 | 美商陶氏農業科學公司 | 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物 |
BR112020005079A2 (pt) | 2017-09-14 | 2020-09-15 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | tratamento de combinação para câncer |
BR102019004480B1 (pt) | 2018-03-08 | 2023-03-28 | Dow Agrosciences Llc | Picolinamidas como fungicidas |
EP3866597A4 (en) | 2018-10-15 | 2022-06-29 | Corteva Agriscience LLC | Methods for sythesis of oxypicolinamides |
Family Cites Families (95)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4733665C2 (en) | 1985-11-07 | 2002-01-29 | Expandable Grafts Partnership | Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft |
US5135919A (en) | 1988-01-19 | 1992-08-04 | Children's Medical Center Corporation | Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis |
US5441944A (en) | 1989-04-23 | 1995-08-15 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents |
US4990448A (en) | 1989-08-04 | 1991-02-05 | Bristol-Myers Company | Bu-4061T |
US5071957A (en) | 1989-08-04 | 1991-12-10 | Bristol-Myers Company | Antibiotic BU-4061T |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
EP0518955A4 (en) | 1990-03-05 | 1993-09-22 | Cephalon, Inc. | Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors |
US5561134A (en) * | 1990-09-25 | 1996-10-01 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties |
US5340736A (en) | 1991-05-13 | 1994-08-23 | The President & Fellows Of Harvard College | ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting |
EP0955365A3 (en) * | 1992-06-09 | 2000-12-20 | Chiron Corporation | Crystallization of M-CSF |
GB9300048D0 (en) | 1993-01-04 | 1993-03-03 | Wellcome Found | Endothelin converting enzyme inhibitors |
TW380137B (en) | 1994-03-04 | 2000-01-21 | Merck & Co Inc | Process for making an epoxide |
US5693617A (en) | 1994-03-15 | 1997-12-02 | Proscript, Inc. | Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein |
US6660268B1 (en) | 1994-03-18 | 2003-12-09 | The President And Fellows Of Harvard College | Proteasome regulation of NF-KB activity |
US6506876B1 (en) | 1994-10-11 | 2003-01-14 | G.D. Searle & Co. | LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use |
US6083903A (en) | 1994-10-28 | 2000-07-04 | Leukosite, Inc. | Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses |
DE19505263A1 (de) | 1995-02-16 | 1996-08-22 | Consortium Elektrochem Ind | Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten |
US6335358B1 (en) | 1995-04-12 | 2002-01-01 | President And Fellows Of Harvard College | Lactacystin analogs |
US6150415A (en) | 1996-08-13 | 2000-11-21 | The Regents Of The University Of California | Epoxide hydrolase complexes and methods therewith |
AU4499697A (en) | 1996-09-13 | 1998-04-02 | New York University | Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors |
SI0932617T1 (en) | 1996-10-18 | 2002-06-30 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease |
JP4080541B2 (ja) | 1996-10-18 | 2008-04-23 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | セリンプロテアーゼ、特にc型肝炎ウイルスns3プロテアーゼの阻害因子 |
US6046177A (en) | 1997-05-05 | 2000-04-04 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations |
US5874418A (en) | 1997-05-05 | 1999-02-23 | Cydex, Inc. | Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use |
AU750207B2 (en) | 1997-06-13 | 2002-07-11 | Cydex Pharmaceuticals, Inc. | Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof |
US6133308A (en) | 1997-08-15 | 2000-10-17 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof |
US6100282A (en) * | 1998-01-02 | 2000-08-08 | Hoffman-La Roche Inc. | Thiazole derivatives |
US6075150A (en) | 1998-01-26 | 2000-06-13 | Cv Therapeutics, Inc. | α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome |
US6099851A (en) | 1998-06-02 | 2000-08-08 | Weisman; Kenneth M. | Therapeutic uses of leuprolide acetate |
US6838436B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-01-04 | Osteoscreen Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
US6462019B1 (en) | 1998-07-10 | 2002-10-08 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth |
US6902721B1 (en) | 1998-07-10 | 2005-06-07 | Osteoscreen, Inc. | Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth |
US6204257B1 (en) | 1998-08-07 | 2001-03-20 | Universtiy Of Kansas | Water soluble prodrugs of hindered alcohols |
KR20010080267A (ko) | 1998-10-20 | 2001-08-22 | 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 | 프로테아솜 억제제 약물 작용을 모니터링하는 방법 |
US6492333B1 (en) | 1999-04-09 | 2002-12-10 | Osteoscreen, Inc. | Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors |
US6831099B1 (en) | 1999-05-12 | 2004-12-14 | Yale University | Enzyme inhibition |
US6114365A (en) * | 1999-08-12 | 2000-09-05 | Pharmacia & Upjohn S.P.A. | Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents |
JP2003528039A (ja) | 1999-10-20 | 2003-09-24 | オステオスクリーン,インコーポレイテッド | 骨および毛成長を刺激するためのプロテアソーム活性のインヒビター |
DK1326632T3 (da) | 2000-10-12 | 2007-01-15 | Viromics Gmbh | Protease-inhibitorer til behandling af infektioner af hepatitisvirus |
GB0114185D0 (en) * | 2001-06-12 | 2001-08-01 | Protherics Molecular Design Lt | Compounds |
AU2002243646B2 (en) | 2001-01-25 | 2006-06-22 | The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Formulation of boronic acid compounds |
PT1392355E (pt) | 2001-05-21 | 2007-03-30 | Alcon Inc | Utilização de inibidores do proteassoma para tratar distúrbios associados à secura ocular |
US7524883B2 (en) | 2002-01-08 | 2009-04-28 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof |
US20040116329A1 (en) | 2002-01-29 | 2004-06-17 | Epstein Stephen E. | Inhibition of proteasomes to prevent restenosis |
WO2003086283A2 (en) | 2002-04-09 | 2003-10-23 | Greenville Hospital System | Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides |
US7968569B2 (en) | 2002-05-17 | 2011-06-28 | Celgene Corporation | Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione |
US7902185B2 (en) | 2002-06-03 | 2011-03-08 | Als Therapy Development Foundation, Inc. | Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators |
US20030224469A1 (en) | 2002-06-03 | 2003-12-04 | Buchholz Tonia J. | Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization |
AU2003256847A1 (en) | 2002-07-26 | 2004-02-16 | Advanced Research And Technology Institute At Indiana University | Method of treating cancer |
US7189740B2 (en) | 2002-10-15 | 2007-03-13 | Celgene Corporation | Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes |
TW200418791A (en) | 2003-01-23 | 2004-10-01 | Bristol Myers Squibb Co | Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome |
HUE028247T2 (en) | 2003-04-08 | 2016-12-28 | Novartis Ag | A solid oral composition comprising S1P receptor agonist and sugar alcohol |
US8338180B2 (en) | 2003-06-10 | 2012-12-25 | The J. David Gladstone Institutes | Methods for treating lentivirus infections |
US7012063B2 (en) | 2003-06-13 | 2006-03-14 | Children's Medical Center Corporation | Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors |
EP1729724A4 (en) | 2003-12-31 | 2008-07-23 | Cydex Inc | INHALATION FORMULATION WITH SULFOALKYL ETHER GAMMA CYCLODEXTRIN AND CORTICOSTEROID |
GB0400804D0 (en) | 2004-01-14 | 2004-02-18 | Innoscience Technology Bv | Pharmaceutical compositions |
US20050228031A1 (en) * | 2004-04-13 | 2005-10-13 | Bilodeau Mark T | Tyrosine kinase inhibitors |
US8198270B2 (en) * | 2004-04-15 | 2012-06-12 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
US7232818B2 (en) * | 2004-04-15 | 2007-06-19 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
SG152239A1 (en) | 2004-04-15 | 2009-05-29 | Proteolix Inc | Compounds for proteasome enzyme inhibition |
US20050256324A1 (en) | 2004-05-10 | 2005-11-17 | Proteolix, Inc. | Synthesis of amino acid keto-epoxides |
PT2030981E (pt) | 2004-05-10 | 2014-10-14 | Onyx Therapeutics Inc | Compostos para inibição da enzima proteassoma |
CN101044157B (zh) * | 2004-08-06 | 2011-07-13 | 普罗特奥里克斯公司 | 用于抑制蛋白酶体的化合物 |
US20060088471A1 (en) | 2004-10-20 | 2006-04-27 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
JP4990155B2 (ja) | 2004-12-07 | 2012-08-01 | プロテオリックス, インコーポレイテッド | プロテアソームを阻害するための組成物 |
US7468383B2 (en) | 2005-02-11 | 2008-12-23 | Cephalon, Inc. | Proteasome inhibitors and methods of using the same |
EP1863513A2 (en) | 2005-03-11 | 2007-12-12 | The University of North Carolina at Chapel Hill | Potent and specific immunoproteasome inhibitors |
ATE553198T1 (de) | 2005-04-15 | 2012-04-15 | Geron Corp | Behandlung von krebs durch die kombinierte hemmung der proteasom- und telomeraseaktivitäten |
GT200600350A (es) | 2005-08-09 | 2007-03-28 | Formulaciones líquidas | |
CN105237621A (zh) * | 2005-11-09 | 2016-01-13 | 欧尼斯治疗公司 | 用于酶抑制的化合物 |
AR057227A1 (es) | 2005-12-09 | 2007-11-21 | Centocor Inc | Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma |
US20070207950A1 (en) | 2005-12-21 | 2007-09-06 | Duke University | Methods and compositions for regulating HDAC6 activity |
WO2007122686A1 (ja) | 2006-04-14 | 2007-11-01 | Eisai R & D Management Co., Ltd. | ベンズイミダゾール化合物 |
DE102006026464A1 (de) | 2006-06-01 | 2007-12-06 | Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus |
EP2041158B1 (en) * | 2006-06-19 | 2013-04-17 | Onyx Therapeutics, Inc. | Peptide epoxyketones for proteasome inhibition |
WO2008033807A2 (en) | 2006-09-13 | 2008-03-20 | The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer |
US8601054B2 (en) * | 2006-12-07 | 2013-12-03 | International Business Machines Corporation | Project-related communications |
AU2008209555A1 (en) | 2007-01-23 | 2008-07-31 | Gloucester Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy comprising romidepsin and I.A. bortezomib |
WO2008140782A2 (en) * | 2007-05-10 | 2008-11-20 | Proteolix, Inc. | Compounds for enzyme inhibition |
US7442830B1 (en) | 2007-08-06 | 2008-10-28 | Millenium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
WO2009020448A1 (en) | 2007-08-06 | 2009-02-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
CL2008002966A1 (es) * | 2007-10-04 | 2010-06-25 | Onyx Therapeutics Inc | Compuesto tetrapeptido ceto-epoxido cristalino; sal citrato cristalina del compuesto; metodos de preparacion; compuesto intermediario cristalino; metodo de preparacion; y uso para tratar cancer, enfermedad autoinmune, afeccion relacionada con trasplante, enfermedad neurodegenerativa, afeccion asociada con fibrosis, entre otros. |
WO2009051581A1 (en) | 2007-10-16 | 2009-04-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
US7838673B2 (en) | 2007-10-16 | 2010-11-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Proteasome inhibitors |
US20090131367A1 (en) | 2007-11-19 | 2009-05-21 | The Regents Of The University Of Colorado | Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors |
MX349769B (es) | 2008-06-17 | 2017-08-11 | Millennium Pharm Inc | Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos. |
AR075090A1 (es) | 2008-09-29 | 2011-03-09 | Millennium Pharm Inc | Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden. |
EA035100B1 (ru) | 2008-10-21 | 2020-04-28 | Оникс Терапьютикс, Инк. | Комбинированная терапия с применением пептид эпоксикетонов |
TWI504598B (zh) | 2009-03-20 | 2015-10-21 | Onyx Therapeutics Inc | 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑 |
CN101928329B (zh) | 2009-06-19 | 2013-07-17 | 北京大学 | 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用 |
WO2011060179A1 (en) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | Onyx Therapeutics, Inc | Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression |
US9359398B2 (en) | 2010-03-01 | 2016-06-07 | Onyx Therapeutics, Inc. | Compounds for immunoproteasome inhibition |
EA029521B1 (ru) | 2010-03-31 | 2018-04-30 | Милленниум Фармасьютикалз, Инк. | Производные 1-амино-2-циклопропилэтилбороновой кислоты |
BR112012025264A2 (pt) | 2010-04-07 | 2019-09-24 | Onyx Therapeutics Inc | inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina. |
-
2010
- 2010-03-19 TW TW099108136A patent/TWI504598B/zh not_active IP Right Cessation
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