ES2614557T3 - Inhibidores de proteasa de epoxi-cetona tripeptídica cristalina - Google Patents

Inhibidores de proteasa de epoxi-cetona tripeptídica cristalina Download PDF

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Abstract

Composición farmacéutica que comprende (a) un portador farmacéuticamente aceptable y (b) un compuesto cristalino que tiene una estructura de fórmula (II)**Fórmula**

Description

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DESCRIPCION
Inhibidores de proteasa de epoxi-cetona tripeptidica cristalina Solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica el beneficio de prioridad de la solicitud provisional estadounidense n.° de serie 61/162.196, presentada el 20 de marzo de 2009, y la solicitud provisional estadounidense n.° de serie 61/180.561, presentada el 22 de mayo de 2009.
Antecedentes de la invencion
En eucariotas, la degradacion de protemas se media predominantemente a traves de la ruta de ubiquitina en la que protemas seleccionadas como diana para destruccion se ligan al polipeptido de 76 aminoacidos ubiquitina. Una vez seleccionadas como diana, las protemas ubiquitinadas sirven entonces como sustratos para el proteasoma 26S, una proteasa multicatalftica, que escinde protemas para dar peptidos cortos a traves de la accion de sus tres actividades proteoltticas principales. Aunque tiene una funcion general en el recambio proteico intracelular, la degradacion mediada por proteasomas tambien desempena un papel clave en muchos procesos tales como presentacion de antigenos por el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) de clase I, apoptosis, regulacion del crecimiento celular, activacion de NF-kB, procesamiento de antigenos y transduccion de senales proinflamatorias.
El proteasoma 20S es un complejo de proteasas multicatalftico de forma cilmdrica de 700 kDa compuesto por 28 subunidades organizadas en cuatro anillos. En la levadura y otros eucariotas, 7 subunidades a diferentes forman los anillos exteriores y 7 subunidades p diferentes comprenden los anillos interiores. Las subunidades a sirven como sitios de union para los complejos reguladores 19S (PA700) y 11S (PA28), asf como de barrera ffsica para la camara proteolttica interior formada por los dos anillos de subunidades p. Por tanto, in vivo, se cree que el proteasoma existe como una partmula 26S (“el proteasoma 26S”). Experimentos in vivo han mostrado que la inhibicion de la forma 20S del proteasoma puede correlacionarse facilmente con la inhibicion del proteasoma 26S. La escision de prosecuencias amino terminales de las subunidades p durante la formacion de la partmula expone residuos de treonina amino terminales, que sirven como nucleofilos cataltticos. Las subunidades responsables de la actividad catalftica en los proteasomas tienen por tanto un residuo nucleofilo amino terminal, y estas subunidades pertenecen a la familia de las nucleofilo hidrolasas N-terminales (Ntn) (en las que el residuo nucleofilo N-terminal es, por ejemplo, Cys, Ser, Thr y otros restos nucleofilos). Esta familia incluye, por ejemplo, penicilina G acilasa (PGA), penicilina V acilasa (PVA), glutamina PRPP amidotransferasa (GAT) y glucosilasparaginasa bacteriana. Ademas de las subunidades p expresadas de manera ubicua, los vertebrados superiores tambien tienen tres subunidades p inducibles por interferon-y (LMP7, LMP2 y MECL1), que reemplazan a sus homologos normales, p5, p1 y p7 respectivamente, alterando asf las actividades cataltticas del proteasoma. A traves del uso de diferentes sustratos peptfdicos, se han definido tres actividades proteoltticas principales para el proteasoma 20S de eucariotas: actividad de tipo quimotripsina (CTL), que escinde despues de grandes residuos hidrofobos; actividad de tipo tripsina (T-L), que escinde despues de residuos basicos; y actividad hidrolizante del peptido de peptidilglutamilo (PGPH), que escinde despues de residuos acidos. Tambien se han atribuido al proteasoma dos actividades menos caracterizadas adicionales: actividad BrAAP, que escinde despues de aminoacidos de cadena ramificada; y actividad SNAAP, que escinde despues de aminoacidos neutros pequenos. Las principales actividades proteolfticas del proteasoma parecen recibir la contribucion de diferentes sitios catalfticos, puesto que inhibidores, mutaciones puntuales en subunidades p y el intercambio de subunidades p que se inducen por interferon-y alteran estas actividades en diversos grados.
La preparacion de compuestos amorfos a base de peptidos para formular inhibidor(es) de proteasomas se describe en el documento WO 2008/140782. Sin embargo, se necesitan composiciones y metodos mejorados para preparar y formular inhibidor(es) de proteasomas.
Sumario de la invencion
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende (a) un portador farmaceuticamente aceptable y (b) un compuesto cristalino que tiene una estructura de formula (II) tal como se expone en la reivindicacion 1.
Breve descripcion de las figuras
La figura 1 muestra un termograma de DSC (calorimetna diferencial de barrido) del compuesto 1 cristalino.
La figura 2 muestra un espectro de XRPD (difraccion de rayos X de polvo) del compuesto 1 cristalino.
La figura 3 muestra un termograma de TG del compuesto 1 cristalino.
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La figura 4 muestra termogramas modulados del compuesto 1 amorfo, flujo de calor reversible (abajo) y flujo de calor no reversible (arriba).
La figura 5 muestra una comparacion de termogramas de DSC del compuesto 1 cristalino preparado segun el ejemplo 2 (centro), el ejemplo 3 (arriba) y el ejemplo 4 (abajo).
La figura 6 muestra un espectro de XRPD del compuesto 1 amorfo preparado segun el ejemplo 1 (abajo), en comparacion con los espectros de XRPD del compuesto 1 cristalino preparados segun el ejemplo 2 (arriba), el ejemplo 3 (2° desde abajo) y el ejemplo 4 (2° desde arriba).
La figura 7 muestra un termograma de TG del compuesto 1 amorfo.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende (a) un portador farmaceuticamente aceptable y (b) un compuesto cristalino de formula (II)
imagen1
Tambien se da a conocer un metodo para la preparacion de un compuesto cristalino de formula (II), en el que el metodo comprende uno o mas de: (i) preparar el compuesto amorfo, por ejemplo, segun la solicitud de patente estadounidense n.° 11/595.804; (ii) disolver el compuesto amorfo en un disolvente organico; (iii) llevar la disolucion a supersaturacion; (iv) aislar los cristales, por ejemplo, mediante filtracion de los cristales, mediante decantacion de fluidos de los cristales, o mediante cualquier otra tecnica de separacion adecuada; y (v) lavar los cristales. En determinadas realizaciones, la preparacion comprende ademas inducir cristalizacion. En determinadas realizaciones, la preparacion comprende ademas secar, preferiblemente a presion reducida, tal como a presion de vado.
En determinadas realizaciones, el compuesto amorfo puede disolverse en un disolvente seleccionado de acetonitrilo, acetato de etilo, heptanos, hexanos, acetato de isopropilo, metanol, metil etil cetona, tetrahidrofurano, tolueno y agua, o cualquier combinacion de los mismos. En determinadas realizaciones, el compuesto amorfo de formula (II) puede disolverse en un disolvente organico seleccionado de acetonitrilo, heptanos, hexanos, metanol, tetrahidrofurano y tolueno, o cualquier combinacion de los mismos. En determinadas realizaciones preferidas, el disolvente organico es tolueno, tetrahidrofurano o acetonitrilo, preferiblemente acetonitrilo o tolueno.
En determinadas realizaciones, llevar la disolucion a supersaturacion comprende la adicion lenta de un antidisolvente, tal como agua, heptanos, hexanos u otro lfquido polar o no polar miscible con el disolvente organico, permitir que la disolucion se enfne (con o sin siembra de la disolucion), reducir el volumen de la disolucion, o cualquier combinacion los mismos. En determinadas realizaciones, llevar la disolucion a supersaturacion comprende anadir un antidisolvente, enfriar la disolucion hasta temperatura ambiental o inferior, y reducir el volumen de la disolucion, por ejemplo, mediante la evaporacion del disolvente de la disolucion. En determinadas realizaciones, permitir que la disolucion se enfne puede realizarse de manera pasiva (por ejemplo, permitiendo que la disolucion permanezca a temperatura ambiental) o activa (por ejemplo, enfriando la disolucion en un bano de hielo o congelador).
En determinadas realizaciones, el metodo comprende ademas inducir precipitacion o cristalizacion. En determinadas realizaciones, inducir precipitacion o cristalizacion comprende una nucleacion secundaria, en la que la nucleacion se produce en presencia de cristales simiente o interacciones con el entorno (paredes del cristalizador, impulsores de agitacion, sonicacion, etc.).
En determinadas realizaciones, lavar los cristales comprende lavar con un lfquido seleccionado de antidisolvente, acetonitrilo, heptanos, hexanos, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, agua, o una combinacion de los mismos. En determinadas realizaciones, los cristales se lavan con una combinacion de antidisolvente y el disolvente organico. En determinadas realizaciones, el antidisolvente es agua, mientras que en otras realizaciones es un disolvente de alcano, tal como hexano o pentano, o un disolvente hidrocarbonado aromatico, tal como benceno, tolueno o xileno.
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En determinadas realizaciones, lavar los cristales comprende lavar el compuesto cristalino de formula (II) con una mezcla de tetrahidrofurano y un disolvente de alcano, tal como hexanos o heptanos, o con una mezcla de acetonitrilo y agua. En determinadas realizaciones, lavar los cristales comprende lavar el compuesto cristalino de formula (II) con tolueno. En tales realizaciones preferidas, el tolueno se enfna antes del lavado.
En determinadas realizaciones, un compuesto cristalino de formula (II) es sustancialmente puro. En determinadas realizaciones, el punto de fusion del compuesto cristalino de formula (II) esta en el intervalo de aproximadamente 135 a aproximadamente 160°C, de aproximadamente 140 a aproximadamente 155°C, de aproximadamente 145 a aproximadamente 150°C, o incluso de aproximadamente 147 a aproximadamente 149°C, por ejemplo, aproximadamente 149°C.
En determinadas realizaciones, la DSC de un compuesto cristalino de formula (II) tiene un valor maximo endotermico definido a aproximadamente 147°C, por ejemplo, que resulta de la fusion y la descomposicion de la forma cristalina tal como se muestra en la figura 1.
En determinadas realizaciones, el espectro de rayos X de polvo de un compuesto cristalino de formula (II) es (0-20°): 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48 tal como se muestra en la figura 2.
En determinadas realizaciones, el termograma de TG de un compuesto cristalino de formula (II) muestra desde un 0,0 hasta un 0,3% de perdida de peso en el intervalo de temperatura de 25 a 125°C tal como se muestra en la figura 3.
En determinadas realizaciones, un compuesto cristalino de formula (II) no esta solvatado (por ejemplo, la red cristalina no comprende moleculas de disolvente). En determinadas realizaciones alternativas, un compuesto cristalino de formula (II) esta solvatado.
Tambien se da a conocer un metodo para la preparacion de un compuesto cristalino de formula (II),
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en la que X es cualquier contraion adecuado, con un compuesto de formula (IV) en un disolvente organico
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(ii) preparar una disolucion de un compuesto de formula (II) en el disolvente organico; (iii) llevar la disolucion a supersaturacion para permitir la formacion de cristales; y (iv) aislar los cristales para proporcionar un compuesto cristalino de formula (II), por ejemplo, mediante filtracion de los cristales, mediante decantacion, o mediante cualquier otra tecnica de separacion adecuada.
En determinadas realizaciones, un compuesto de formula (II) no se purifica mediante cromatograffa antes de la preparacion de la disolucion en el disolvente organico.
En determinadas realizaciones, la preparacion comprende ademas inducir cristalizacion. En determinadas realizaciones, la preparacion comprende ademas lavar los cristales, por ejemplo, con un fluido disolvente o no disolvente. En determinadas realizaciones, la preparacion comprende ademas secar, preferiblemente a presion reducida, tal como a presion de vacm.
En determinadas realizaciones, X es un contraion seleccionado de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, fosfato, nitrato, acetato, trifluoroacetato, citrato, metanosulfonato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, succinato, tosilato, malonato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, mesilato, 2-hidroxietanosulfonato, y similares. (Vease, por ejemplo, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.) En determinadas realizaciones, X se selecciona de trifluoroacetato, metanosulfonato, toluenosulfonato, acetato, cloruro y bromuro, preferiblemente trifluoroacetato.
En determinadas realizaciones, el disolvente organico se selecciona de acetonitrilo, acetato de etilo, heptanos, hexanos, acetato de isopropilo, metanol, metil etil cetona, tetrahidrofurano, tolueno y agua, o cualquier combinacion de los mismos. En determinadas realizaciones, el compuesto amorfo de formula (II) puede disolverse en un disolvente organico seleccionado de acetonitrilo, heptanos, hexanos, metanol, tetrahidrofurano y tolueno, o cualquier combinacion de los mismos. En determinadas realizaciones preferidas, el disolvente organico es tolueno, tetrahidrofurano o acetonitrilo, preferiblemente acetonitrilo o tolueno.
En determinadas realizaciones, la preparacion comprende ademas lavar los cristales de formula (II). En determinadas realizaciones, lavar los cristales comprende lavar con un lfquido seleccionado de antidisolvente, acetonitrilo, heptanos, hexanos, metanol, tetrahidrofurano, tolueno, agua, o una combinacion de los mismos. En determinadas realizaciones, los cristales se lavan con una combinacion de antidisolvente y el disolvente organico. En determinadas realizaciones, el antidisolvente es agua, mientras que en otras realizaciones es un disolvente de alcano, tal como hexano o pentano, o un disolvente hidrocarbonado aromatico, tal como benceno, tolueno o xileno.
En determinadas realizaciones, la preparacion comprende ademas secar los cristales de ambas formulas (II), preferiblemente a presion reducida, tal como a presion de vacm.
En determinadas realizaciones, la invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto cristalino de formula (II) y un portador farmaceuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, la composicion farmaceutica se selecciona de comprimidos, capsulas e inyecciones.
Usos de epoxi-cetonas tripeptidicas cristalinas
La degradacion de protemas ordenada es crucial para el mantenimiento de funciones celulares normales, y el proteasoma es esencial para el proceso de degradacion de protemas. El proteasoma controla los niveles de protemas que son importantes para la progresion del ciclo celular y la apoptosis en celulas normales y malignas; por ejemplo, ciclinas, caspasas, BCL2 y nF-KB (Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. EE.UU. (1990) 87: 7071-7075; Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443). Por tanto, no es sorprendente que la inhibicion de la actividad del proteasoma pueda traducirse en terapias para tratar diversos estados patologicos, tales como neoplasia maligna, benigna y enfermedades autoinmunitarias, dependiendo de las celulas implicadas.
Modelos tanto in vitro como in vivo han mostrado que las celulas malignas, en general, son susceptibles de inhibicion de proteasomas. De hecho, la inhibicion de proteasomas ya se ha validado como estrategia terapeutica para el tratamiento de mieloma multiple. Esto podna deberse, en parte, a la dependencia del sistema de proteasoma de las celulas malignas altamente proliferativas para eliminar rapidamente protemas (Rolfe et al., J. Mol. Med. (1997)
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75: 5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349-360). Por tanto, determinadas realizaciones de la invencion se refieren a un metodo de tratamiento de un cancer, que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de inhibidor de proteasomas dado a conocer en el presente documento. Tal como se usa en el presente documento, el termino “cancer” incluye, pero no se limita a, tumores de transmision hematica y solidos. Cancer se refiere a una enfermedad de la sangre, hueso, organos, tejido de la piel y el sistema vascular, incluyendo, pero sin limitarse a, canceres de la vejiga, de la sangre, de hueso, de cerebro, de mama, de cuello uterino, de torax, de colon, de endometrio, de esofago, ocular, de cabeza, de rinon, de Idgado, de pulmon, de los ganglios linfaticos, de boca, de cuello, de ovarios, de pancreas, de prostata, de recto, renal, de piel, de estomago, de testfculo, de garganta y de utero. Los canceres espedficos incluyen, pero no se limitan a, leucemia (leucemia linfodtica aguda (ALL), leucemia mielogena aguda (AML), leucemia linfodtica cronica (CLL), leucemia mielogena cronica (CML), leucemia de celulas pilosas), neoplasias de celulas B maduras (linfoma linfocftico pequeno, leucemia prolinfodtica de celulas B, linfoma linfoplasmadtico (tal como macroglobulinemia de Waldenstrom), linfoma esplenico de la zona marginal, mieloma de celulas plasmaticas, plasmacitoma, enfermedades por deposito de inmunoglobulina monoclonal, enfermedades de cadena pesada, linfoma extraganglionar de celulas B de zona marginal (linfoma MALT), linfoma ganglionar de celulas B de zona marginal (NMZL), linfoma folicular, linfoma de celulas del manto, linfoma difuso de celulas B, linfoma mediastrnico (tfmico) de celulas B grandes, linfoma intravascular de celulas B grandes, linfoma de efusion primaria y linfoma/leucemia de Burkitt), neoplasias de linfocitos citolfticos naturales y celulas T maduras (leucemia prolinfodtica de celulas T, leucemia linfocftica granular de celulas T grandes, leucemia agresiva de linfocitos citolfticos naturales, leucemia/linfoma de celulas T en adultos, linfoma extraganglionar de celulas T/linfocitos citolfticos naturales, linfoma de tipo de enteropatfa de celulas T, linfoma hepatoesplenico de celulas T, linfoma blastico de linfocitos citolfticos naturales, micosis fungoide (smdrome de Sezary), linfoma anaplasico de celulas grandes cutaneo primario, papulosis linfomatoide, linfoma angioinmunoblastico de celulas T, linfoma de celulas T perifericas no especificado y linfoma anaplasico de celulas grandes), linfoma de Hodgkin (esclerosis nodular, celularidad mixta, rico en linfocitos, con reduccion o no de linfocitos, predominante en linfocitos nodulares), mieloma (mieloma multiple, mieloma indolente, mieloma latente), enfermedad mieloproliferativa cronica, enfermedad mielodisplasica/mieloproliferativa, smdromes mielodisplasicos, trastornos linfoproliferativos asociados a inmunodeficiencia, neoplasias histiocfticas y de celulas dendrfticas, mastocitosis, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, fibrosarcoma, tumor maligno de celulas gigantes, enfermedad osea del mieloma, osteosarcoma, cancer de mama (dependiente de hormonas, independiente de hormonas), canceres ginecologicos (de cuello uterino, de endometrio, de trompa de Falopio, enfermedad trofoblastica gestacional, de ovario, de peritoneo, uterino, de vagina y de vulva), carcinoma de celulas basales (BCC), carcinoma de celulas escamosas (SCC), melanoma maligno, dermatofibrosarcoma protuberante, carcinoma de celulas de Merkel, sarcoma de Kaposi, astrocitoma, astrocitoma pilocftico, tumor neuroepitelial disembrioplasico, oligodendrogliomas, ependimoma, glioblastoma multiforme, gliomas mixtos, oligoastrocitomas, meduloblastoma, retinoblastoma, neuroblastoma, germinoma, teratoma, mesotelioma maligno (mesotelioma del peritoneo, mesotelioma pericardico, mesotelioma pleural), tumor gastro-entero-pancreatico o neuroendocrino gastroenteropancreatico (GEP-NET), carcinoide, tumor endocrino pancreatico (PET), adenocarcinoma colorrectal, carcinoma colorrectal, tumor neuroendocrino agresivo, leiomiosarcoma, adenocarcinoma mucinoso, adenocarcinoma de celulas en anillo de sello, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, hepatoblastoma, hemangioma, adenoma hepatico, hiperplasia nodular focal (hiperplasia regenerativa nodular, hamartoma), carcinoma de pulmon de celulas no pequenas (NSCLC) (carcinoma de pulmon de celulas escamosas, adenocarcinoma, carcinoma de pulmon de celulas grandes), carcinoma de pulmon de celulas pequenas, carcinoma de tiroides, cancer de prostata (resistente al tratamiento hormonal, independiente de androgenos, dependiente de androgenos, insensible a hormonas), carcinoma de celulas renales y sarcomas de tejidos blandos (fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, dermatofibrosarcoma, liposarcoma, rabdomiosarcoma, leiomiosarcoma, hemangiosarcoma, sarcoma sinovial, tumor/neurofibrosarcoma maligno de la vaina del nervio periferico, osteosarcoma extraesqueletico).
Muchos tumores de los tejidos hematopoyeticos y linfoides se caracterizan por un aumento en la proliferacion celular, o un tipo particular de celula. Las enfermedades mieloproliferativas cronicas (CMPD) son trastornos de celulas madre hematopoyeticas clonales caracterizados por la proliferacion en la medula osea de uno o mas de los linajes mieloides, lo que da como resultado numeros aumentados de granulocitos, globulos rojos y/o plaquetas en la sangre periferica. Como tal, el uso de inhibidores de proteasomas para el tratamiento de tales enfermedades es atractivo y se esta examinando (Cilloni et al., Haematologica (2007) 92: 1124-1229). Las CMPD pueden incluir leucemia mielogena cronica, leucemia neutrofflica cronica, leucemia eosinofflica cronica, policitemia vera, mielofibrosis idiopatica cronica, trombocitemia esencial y enfermedad mieloproliferativa cronica no clasificable. Un aspecto de la invencion es el metodo de tratamiento de CMPD que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto de inhibidor de proteasomas dado a conocer en el presente documento.
Enfermedades mielodisplasicas/mieloproliferativas, tales como leucemia mielomonocftica cronica, leucemia mieloide cronica atfpica, leucemia mielomonocftica juvenil y enfermedad mielodisplasica/mieloproliferativa no clasificable, se caracterizan por una hipercelularidad de la medula osea debido a una proliferacion en uno o mas de los linajes mieloides. La inhibicion del proteasoma con un compuesto o composicion tal como se describe en el presente documento puede servir para tratar estas enfermedades mielodisplasicas/mieloproliferativas proporcionando a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz del compuesto o composicion.
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Los smdromes mielodisplasicos (MDS) se refieren a un grupo de trastornos de celulas madre hematopoyeticas caracterizados por displasia y hematopoyesis ineficaz en una o mas de las lmeas celulares mieloides principales. La seleccion como diana de NF-kB con un inhibidor de proteasomas en estas neoplasias malignas hematologicas induce apoptosis, destruyendo por tanto la celula maligna (Braun et al. Cell Death and Differentiation (2006) 13: 748758). Una realizacion adicional de la invencion es un metodo para tratar MDS que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz de un compuesto dado a conocer en el presente documento. Los MDS incluyen anemia resistente al tratamiento, anemia resistente al tratamiento con sideroblastos en anillo, citopenia resistente al tratamiento con displasia multilinaje, anemia resistente al tratamiento con exceso de blastocitos, smdrome mielodisplasico no clasificable y smdrome mielodisplasico asociado con una anomalfa cromosomica aislada del(5q).
La mastocitosis es una proliferacion de mastocitos y su posterior acumulacion en uno o mas sistemas de organos. La mastocitosis incluye, pero no se limita a, mastocitosis cutanea, mastocitosis sistemica indolente (ISM), mastocitosis sistemica con enfermedad hematologica clonal asociada de linaje distinto de mastocitos (SM-AHNMD), mastocitosis sistemica agresiva (ASM), leucemia de mastocitos (MCL), sarcoma de mastocitos (MCS) y mastocitoma extracutaneo. Otra realizacion de la invencion es un metodo para tratar mastocitosis, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composicion dado a conocer en el presente documento a un sujeto al que se le ha diagnosticado mastocitosis.
El proteasoma regula el NF-kB, que a su vez regula los genes implicados en la respuesta inmunitaria e inflamatoria. Por ejemplo, NF-kB se requiere para la expresion del gen k de la cadena ligera de inmunoglobulina, el gen de la cadena a del receptor de IL-2, el gen del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I y varios genes de citocinas que codifican para, por ejemplo, IL-2, IL-6, factor estimulante de colonias de granulocitos e IFN-p (Palombella et al., Cell (1994) 78: 773-785). Por tanto, en determinadas realizaciones, la invencion se refiere a metodos para afectar al nivel de expresion de IL-2, MHC-I, IL-6, TNFa, IFN-p o cualquiera de las otras protemas mencionadas anteriormente, comprendiendo cada metodo administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composicion de inhibidor de proteasomas dado a conocer en el presente documento. En determinadas realizaciones, la invencion incluye un metodo de tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria en un mairnfero que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto o composicion descrito en el presente documento. Una “enfermedad autoinmunitaria” en el presente documento es una enfermedad o trastorno que se origina de y se dirige contra los propios tejidos de un individuo. Los ejemplos de enfermedades o trastornos autoinmunitarios incluyen, pero no se limitan a, respuestas inflamatorias tales como enfermedades inflamatorias de la piel incluyendo psoriasis y dermatitis (por ejemplo, dermatitis atopica); esclerodermia y esclerosis sistemicas; respuestas asociadas con enfermedad inflamatoria del intestino (tales como enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa); smdrome disneico (incluyendo smdrome disneico del adulto; ARDS); dermatitis; meningitis; encefalitis; uveitis; colitis; glomerulonefritis; estados alergicos tales como eccema y asma y otros estados que implican infiltracion de celulas T y respuestas inflamatorias cronicas; ateroesclerosis; deficiencia de adhesion de leucocitos; artritis reumatoide; lupus eritematoso sistemico (SLE); diabetes mellitus (por ejemplo, diabetes mellitus tipo I o diabetes mellitus insulinodependiente); esclerosis multiple; smdrome de Reynaud; tiroiditis autoinmunitaria; encefalomielitis alergica; smdrome de Sjogren; diabetes de aparicion juvenil; y respuestas inmunitarias asociadas con hipersensibilidad aguda y retardada mediadas por citocinas y linfocitos T encontradas normalmente en tuberculosis, sarcoidosis, polimiositis, granulomatosis y vasculitis; anemia perniciosa (enfermedad de Addison); enfermedades que implican diapedesis de leucocitos; trastorno inflamatorio del sistema nervioso central (SNC); smdrome de lesion multiorganica; anemia hemolftica (incluyendo, pero sin limitarse a crioglobulinemia o anemia Coombs positiva); miastenia grave; enfermedades mediadas por complejo antfgeno-anticuerpo; enfermedad antimembrana basal glomerular; smdrome antifosfolipfdico; neuritis alergica; enfermedad de Graves; smdrome miastenico de Lambert-Eaton; penfigoide ampolloso; penfigo; poliendocrinopatfas autoinmunitarias; enfermedad de Reiter; smdrome del hombre ngido; enfermedad de Beheet; arteritis de celulas gigantes; nefritis por inmunocomplejos; nefropatfa por IgA; polineuropatfas por IgM; purpura trombocitopenica inmunitaria (ITP) o trombocitopenia autoinmunitaria.
El sistema inmunitario examina para detectar celulas autologas que estan infectadas de manera viral, han experimentado transformacion oncogenica o presentan peptidos desconocidos sobre su superficie. La proteolisis intracelular genera peptidos pequenos para la presentacion a linfocitos T para inducir respuestas inmunitarias mediadas por MHC clase I. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invencion se refiere a un metodo de uso del compuesto como agente inmunomodulador para inhibir o alterar la presentacion de antfgenos en una celula, que comprende exponer la celula (o administrar a un sujeto) a un compuesto descrito en el presente documento. Las realizaciones espedficas incluyen un metodo de tratamiento de enfermedades relacionadas con injerto o trasplante, tales como enfermedad de injerto contra huesped o enfermedad de huesped contra injerto en un mamffero, que comprende administrar una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento. El termino “injerto” tal como se usa en el presente documento se refiere a un material biologico derivado de un donante para trasplante a un receptor. Los injertos incluyen material variado tal como, por ejemplo, celulas aisladas tales como celulas de islote; tejido tal como el amnios de un recien nacido, medula osea, celulas precursoras hematopoyeticas y tejido ocular, tal como tejido corneal; y organos tales como piel, corazon, hugado, bazo, pancreas, lobulo tiroideo, pulmon, rinon, organos tubulares (por ejemplo, intestino, vasos sangumeos o esofago). Los organos tubulares pueden usarse para reemplazar partes danadas del esofago, los vasos sangumeos o las vfas biliares. Los
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injertos de piel pueden usarse no solo para quemaduras, sino tambien como aposito para el intestino danado o para cerrar determinados defectos tales como hernia diafragmatica. El injerto se deriva de cualquier fuente de mairnfero, incluyendo seres humanos, ya sea de donantes cadaveres o vivos. En algunos casos, el donante y el receptor es el mismo marnffero. Preferiblemente el injerto es medula osea o un organo tal como el corazon y el donante del injerto y el huesped coinciden en los antigenos HLA clase II.
Las neoplasias histiodticas y de celulas dendnticas se derivan de fagocitos y celulas accesorias, que desempenan papeles principales en el procesamiento y la presentacion de antigenos a linfocitos. Se ha mostrado que reducir el contenido en proteasomas en celulas dendnticas altera sus respuestas inducidas por antigenos (Chapatte et al. Cancer Res. (2006) 66: 5461-5468). Por tanto, otra realizacion de la invencion comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto o composicion dado a conocer en el presente documento a un sujeto con neoplasia histiodtica o de celulas dendnticas. Las neoplasias histiodticas y de celulas dendnticas incluyen sarcoma histiodtico, histiocitosis de celulas de Langerhans, sarcoma de celulas de Langerhans, sarcoma/tumor de celulas dendnticas interdigitadas, sarcoma/tumor de celulas dendnticas foliculares y sarcoma de celulas dendnticas no especificadas.
Se ha mostrado que la inhibicion del proteasoma es beneficiosa para tratar enfermedades por las que un tipo de celula esta proliferando y trastornos inmunitarios; por tanto, una realizacion de la invencion incluye el tratamiento de enfermedades linfoproliferativas (LPD) asociadas con trastornos inmunitarios primarios (PlD) que comprende administrar una cantidad eficaz del compuesto dado a conocer a un sujeto que lo necesita .Los entornos clmicos mas comunes de inmunodeficiencia asociada con una incidencia aumentada de trastornos linfoproliferativos, incluyendo neoplasias y linfomas de celulas B y celulas T, son smdromes de inmunodeficiencia primaria y otros trastornos inmunitarios primarios, infeccion con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), inmunosupresion iatrogenica en pacientes que han recibido aloinjertos de organos solidos o medula osea e inmunosupresion iatrogenica asociada con tratamiento con metotrexato. Otros PID asociados comunmente con LPD son, pero sin limitarse a, ataxia-telangiectasia (AT), smdrome de Wiskott-Aldrich (WAS), inmunodeficiencia variable comun (CVID), inmunodeficiencia combinada grave (SCID), trastorno linfoproliferativo ligado al cromosoma X (XLP), smdrome de rotura de Nijmegen (NBS), smdrome de hiper-IgM y smdrome linfoproliferativo autoinmunitario (ALPS).
Realizaciones adicionales de la invencion se refieren a metodos para afectar a la regulacion dependiente de proteasomas de oncoprotemas y a metodos de tratamiento o inhibicion del crecimiento del cancer, comprendiendo cada metodo exponer una celula (in vivo, por ejemplo, en un sujeto, o in vitro) a la composicion de inhibidor de proteasomas dada a conocer en el presente documento. Las protemas E6 derivadas de VPH-16 y VPH-18 estimulan la conjugacion y la degradacion dependiente de ATP y ubiquitina de p53 en lisados de reticulocitos en bruto. Se ha mostrado que el oncogen recesivo p53 se acumula a la temperatura no permisiva en una lmea celular con una E1 termolabil mutada. Los niveles elevados de p53 pueden conducir a apoptosis. Los ejemplos de proto-oncoprotemas degradadas por el sistema de ubiquitina incluyen c-Mos, c-Fos y c-Jun. En determinadas realizaciones, la invencion se refiere a un metodo para tratar apoptosis relacionada con p53, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de una composicion de inhibidor de proteasomas dada a conocer en el presente documento.
Otro aspecto de la invencion se refiere al uso de composiciones de inhibidor de proteasomas dadas a conocer en el presente documento para el tratamiento de enfermedades y estados neurodegenerativos, incluyendo, pero sin limitarse a, accidente cerebrovascular, dano isquemico al sistema nervioso, traumatismo neural (por ejemplo, dano cerebral por percusion, lesion de la medula espinal y dano traumatico al sistema nervioso), esclerosis multiple y otras neuropatfas mediadas por el sistema inmunitario (por ejemplo, smdrome de Guillain-Barre y sus variantes, neuropatfa axonica motora aguda, polineuropatfa desmielinizante inflamatoria aguda y smdrome de Fisher), complejo de demencia asociado con VIH/SIDA, axonomfa, neuropatfa diabetica, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, esclerosis multiple, meningitis bacteriana, parasitaria, fungica y viral, encefalitis, demencia vascular, demencia por infartos multiples, demencia con cuerpos de Lewy, demencia frontotemporal tal como enfermedad de Pick, demencias subcorticales (tal como enfermedad de Huntington o paralisis supranuclear progresiva), smdromes de atrofia cortical focal (tal como afasia primaria), demencias metabolicas y toxicas (tal como hipotiroidismo cronico o deficiencia de B12) y demencias provocadas por infecciones (tales como sffilis o meningitis cronica).
La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por depositos extracelulares de protema p-amiloide (P-AP) en placas seniles y vasos cerebrales. p-AP es un fragmento de peptido de 39 a 42 aminoacidos derivado de un precursor de protema amiloide (APP). Se conocen al menos tres isoformas de APP (695, 751 y 770 aminoacidos). El corte y empalme alternativos del ARNm genera las isoformas; el procesamiento normal afecta a una parte de la secuencia de p-AP, impidiendo por tanto la generacion de p-AP. Se cree que el procesamiento de protemas anomalas mediante el proteasoma contribuye a la abundancia de p-AP en el cerebro con Alzheimer. La enzima de procesamiento de APP en ratas contiene aproximadamente diez subunidades diferentes (22 kDa-32 kDa). La subunidad de 25 kDa tiene una secuencia N-terminal de X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser, que es identica a la subunidad p de la macropama humana (Kojima, S. et al., Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304: 57-60). La enzima de procesamiento de APP escinde en el enlace Gln15--Lys16; en presencia de ion calcio, la enzima tambien escinde en el enlace Met' --Asp y el enlace Asp --Ala para liberar el dominio extracelular de p-AP.
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Por tanto, un aspecto de la invencion se refiere a un metodo de tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composicion de inhibidor de proteasomas dado a conocer en el presente documento. Tal tratamiento incluye reducir la tasa de procesamiento de p-AP, reducir la tasa de formacion de placas de p-AP, reducir la tasa de generacion de p-AP y reducir los signos clmicos de la enfermedad de Alzheimer.
La fibrosis es la formacion en exceso y continua de tejido conjuntivo fibroso que resulta del crecimiento hiperproliferativo de fibroblastos y esta asociada con la activacion de la ruta de senalizacion de TGF-p. La fibrosis implica un deposito extenso de matriz extracelular y puede producirse dentro de practicamente cualquier tejido o a traves de varios tejidos diferentes. Normalmente, el nivel de protema de senalizacion intracelular (Smad) que activa la transcripcion de genes diana con la estimulacion de TGF-p se regula por la actividad del proteasoma (Xu et al., 2000). Sin embargo, se ha observado una degradacion acelerada de los componentes de senalizacion de TGF-p en estados fibroticos, tales como fibrosis qmstica, fibrosis por inyeccion, fibrosis endomiocardica, fibrosis pulmonar idiopatica, mielofibrosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis masiva progresiva, fibrosis sistemica nefrogenica. Otros estados que estan asociados a menudo con fibrosis incluyen cirrosis, enfermedad pulmonar parenquimatosa difusa, smdrome de dolor posvasectomfa, tuberculosis, anemia de celulas falciformes y artritis reumatoide. Una realizacion de la invencion es el metodo de tratamiento de un estado fibrotico o asociado con fibrosis que comprende administrar una cantidad eficaz de la composicion descrita en el presente documento, a un sujeto que necesita tal tratamiento.
El tratamiento de vfctimas de quemaduras resulta obstaculizado a menudo por la fibrosis. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invencion se refiere a la administracion topica o sistemica de un inhibidor objeto para tratar quemaduras. El cierre de la herida tras la intervencion quirurgica esta a menudo asociado con cicatrices que desfiguran, que pueden prevenirse mediante la inhibicion de la fibrosis. Por tanto, en determinadas realizaciones, la invencion se refiere a un metodo para la prevencion o reduccion de la deformidad cicatricial.
Se considera que la produccion en exceso de citocinas inducidas por lipopolisacaridos (LPS) tales como TNFa es fundamental para los procesos asociados con choque septicemico. Ademas, se acepta en general que la primera etapa en la activacion de celulas por LPS es la union de LPS a receptores de membrana espedficos. Las subunidades a y p del complejo del proteasoma 20S se han identificado como protemas de union a LPS, lo que sugiere que la transduccion de senales inducida por LPS puede ser una diana terapeutica importante en el tratamiento o la prevencion de septicemia (Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171: 1515-1525). Por tanto, en determinadas realizaciones, la composicion de inhibidor de proteasomas puede usarse para la inhibicion de TNFa para prevenir y/o tratar un choque septicemico.
La lesion por isquemia y reperfusion da como resultado hipoxia, un estado en el que existe una deficiencia de oxfgeno que alcanza los tejidos del cuerpo. Este estado provoca una degradacion aumentada de k-Ba, dando como resultado por tanto la activacion de NF-kB (Koong et al., 1994). Se ha demostrado que puede reducirse la gravedad de la lesion que da como resultado hipoxia, con la administracion de un inhibidor de proteasomas (Gao et al., 2000; Bao et al., 2001; Pye et al., 2003). Por tanto, determinadas realizaciones de la invencion se refieren a un metodo de tratamiento de una lesion por estado isquemico o reperfusion que comprende administrar a un sujeto que necesita tal tratamiento una cantidad eficaz del compuesto de inhibidor de proteasomas dado a conocer en el presente documento. Los ejemplos de tales estados o lesiones incluyen, pero no se limitan a, smdrome coronario agudo (placas vulnerables), enfermedad oclusiva arterial (oclusiones cardiaca, cerebral, arterial periferica y vascular), ateroesclerosis (esclerosis coronaria, arteriopatia coronaria), infartos, insuficiencia cardiaca, pancreatitis, hipertrofia miocardica, estenosis y reestenosis.
NF-kB tambien se une espedficamente al potenciador/promotor del VIH. En comparacion con la protema Nef de mac239, la protema reguladora del VIH Nef de pbj 14 difiere por dos aminoacidos en la region que controla la union de protema cinasa. Se cree que la protema cinasa senala la fosforilacion de IkB, desencadenando la degradacion de IkB a traves de la ruta de ubiquitina-proteasoma. Tras la degradacion, NF-kB se libera en el interior del nucleo, potenciando por tanto la transcripcion del VIH (Cohen, J., Science, (1995) 267: 960). En determinadas realizaciones, la invencion se refiere a un metodo para inhibir o reducir la infeccion por VIH en un sujeto, o a un metodo para disminuir el nivel de expresion genica viral, comprendiendo cada metodo administrar al sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composicion de inhibidor de proteasomas dado a conocer en el presente documento.
Las infecciones virales contribuyen a la patologfa de muchas enfermedades. Cardiopatfas tales como miocarditis y miocardiopatfa dilatada en curso se han asociado al virus Coxsackie B3. En unos analisis comparativos de micromatrices de genoma completo de corazones de raton infectados, se regularon por incremento uniformemente subunidades de proteasoma espedficas en corazones de ratones que desarrollaron miocarditis cronica (Szalay et al, Am J Pathol 168: 1542-52, 2006). Algunos virus utilizan el sistema de ubiquitina-proteasoma en la etapa de la entrada viral en la que el virus se libera del endosoma al interior del citosol. El virus de la hepatitis del raton (VHR) pertenece a la familia Coronaviridae, que tambien incluye el coronavirus del smdrome respiratorio agudo grave (SARS). Yu y Lai (J Virol 79: 644-648, 2005) demostraron que un tratamiento de celulas infectadas con VHR con un
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inhibidor de proteasomas dio como resultado una disminucion en la replicacion viral, correlacionandose con un tftulo viral reducido en comparacion con el de celulas no tratadas. Asimismo, el virus de la hepatitis B humana (VHB), miembro de la familia de virus Hepadnaviridae, requiere protemas de la envuelta codificadas de manera viral para propagarse. La inhibicion de la ruta de degradacion de proteasomas provoca una reduccion significativa en la cantidad de protemas de la envuelta secretadas (Simsek et al, J Virol 79: 12914-12920, 2005). Ademas del VHB, otros virus de la hepatitis (A, C, D y E) tambien pueden utilizar la ruta de degradacion de ubiquitina-proteasoma para la secrecion, la morfogenesis y la patogenesis. Por consiguiente, en determinadas realizaciones, la invencion se refiere a un metodo para tratar una infeccion viral, tal como SARS o hepatitis A, B, C, D y E, que comprende poner en contacto una celula con (o administrar a un sujeto) una cantidad eficaz de un compuesto o composicion dado a conocer en el presente documento.
En determinadas realizaciones, las composiciones dadas a conocer pueden ser utiles para el tratamiento de una infeccion parasitaria, tal como infecciones provocadas por parasitos protozoarios. Se considera que el proteasoma de estos parasitos esta implicado principalmente en actividades de diferenciacion celular y replicacion (Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19 (2): 55-59). Ademas, se ha mostrado que especies de Entamoeba pierden su capacidad de enquistamiento cuando se exponen a inhibidores de proteasomas (Gonzales, et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec n.°: 139-140). En determinados realizaciones de este tipo, los protocolos administrativos para las composiciones de inhibidor de proteasomas son utiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en seres humanos provocadas por un parasito protozoario seleccionado de Plasmodium spp. (incluyendo P. falciparum, P. vivax, P. malariae y P. ovale, que provocan paludismo), Trypanosoma spp. (incluyendo T. cruzi, que provoca la enfermedad de Chagas, y T. brucei que provoca tripanosomosis africana), Leishmania spp. (incluyendo L. amazonensis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana, etc.), Pneumocystis carinii (un protozoario conocido por provocar neumoma en pacientes con SIDA y otros pacientes inmunodeprimidos), Toxoplasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens y Giardia lamblia. En determinadas realizaciones, las composiciones de inhibidor de proteasomas dadas a conocer son utiles para el tratamiento de infecciones parasitarias en animales y ganado provocadas por un parasito protozoario seleccionado de Plasmodium hermani, Cryptosporidium spp., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona y Neurospora crassa. En el documento WO 98/10779 se describen otros compuestos que actuan como inhibidores de proteasomas en el tratamiento de enfermedades parasitarias.
En determinadas realizaciones, las composiciones de inhibidor de proteasomas inhiben la actividad del proteasoma en un parasito sin recuperacion en globulos rojos y globulos blancos. En determinadas realizaciones de este tipo, la larga semivida de las celulas sangumeas puede proporcionar proteccion prolongada con respecto a terapia frente a exposiciones recurrentes a parasitos. En determinadas realizaciones, las composiciones de inhibidor de proteasomas pueden proporcionar proteccion prolongada con respecto a quimioprofilaxis frente a infeccion futura.
Los procariotas tienen un equivalente a la partfcula de proteasoma 20S de eucariotas. Aunque la composicion de subunidades de la partmula 20S de procariotas es mas sencilla que la de eucariotas, tiene la capacidad de hidrolizar enlaces peptfdicos de una manera similar. Por ejemplo, el ataque nucleofilo sobre el enlace peptfdico se produce a traves del residuo de treonina en el extremo N-terminal de las subunidades p. Por tanto, una realizacion de esta invencion se refiere a un metodo de tratamiento de infecciones producidas por procariotas, que comprende administrar a un sujeto una cantidad eficaz de un compuesto o composicion de inhibidor de proteasomas dado a conocer en el presente documento. Las infecciones producidas por procariotas pueden incluir enfermedades provocadas por o bien micobacterias (tal como tuberculosis, lepra o ulcera de Buruli) o bien arqueobacterias.
Tambien se ha demostrado que inhibidores que se unen al proteasoma 20S estimulan la formacion osea en cultivos de organos oseos. Ademas, cuando tales inhibidores se han administrado de manera sistemica a ratones, determinados inhibidores de proteasomas aumentaron las tasas de volumen oseo y formacion osea en mas del 70% (Garrett, I. R. et al., J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782), sugiriendo por tanto que la maquinaria de ubiquitina- proteasoma regula la diferenciacion de osteoblastos y la formacion osea. Por tanto, un compuesto o composicion de inhibidor de proteasomas dado a conocer puede ser util en el tratamiento y/o la prevencion de enfermedades asociadas con perdida osea, tales como osteoporosis.
Por tanto, en determinadas realizaciones, la invencion se refiere a un metodo para tratar una enfermedad o un estado seleccionado de cancer, enfermedad autoinmunitaria, estado relacionado con injerto o trasplante, enfermedad neurodegenerativa, estado asociado con fibrosis, estados relacionados con isquemia, infeccion (viral, parasitaria o procariotica) y enfermedades asociadas con perdida osea, que comprende administrar un compuesto o composicion tal como se da a conocer en el presente documento.
Administracion de epoxi-cetonas tripeptfdicas cristalinas
Los compuestos preparados tal como se describe en el presente documento pueden administrarse en diversas formas, dependiendo del trastorno que va a tratarse y de la edad, el estado y el peso corporal del paciente, tal como se conoce bien en la tecnica. Por ejemplo, cuando los compuestos deben administrarse por via oral, pueden formularse como comprimidos, capsulas, granulos, polvos o jarabes; o para la administracion parenteral, pueden formularse como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutaneas), preparaciones para infusion por goteo o supositorios. Para la aplicacion mediante la via de la membrana mucosa oftalmica, pueden formularse como
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colirios o colirios grasos. Estas formulaciones pueden prepararse por medios convencionales, y si se desea, el principio activo puede mezclarse con cualquier aditivo o excipiente convencional, tal como un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un correctivo, un agente solubilizante, un adyuvante de suspension, un agente emulsionante, un agente de recubrimiento, una ciclodextrina y/o un tampon. Aunque la dosificacion variara dependiendo de los smtomas, la edad y el peso corporal del paciente, la naturaleza y la gravedad del trastorno que va a tratarse o prevenirse, la via de administracion y la forma del farmaco, en general, se recomienda una dosificacion diaria de desde 0,01 hasta 2000 mg del compuesto para un paciente humano adulto, y esta puede administrarse en una dosis unica o en dosis divididas. La cantidad de principio activo que puede combinarse con un material portador para producir una forma farmaceutica unica sera en general la cantidad del compuesto que produce un efecto terapeutico.
El momento de la administracion y/o la cantidad de la composicion exactos que produciran los resultados mas eficaces en cuanto a la eficacia de tratamiento en un paciente dado, dependera de la actividad, la farmacocinetica y la biodisponibilidad de un compuesto particular, el estado fisiologico del paciente (incluyendo edad, sexo, tipo y estadio de la enfermedad, estado ffsico general, capacidad de respuesta a una dosificacion dada y tipo de medicacion), la via de administracion, etc. Sin embargo, las directrices anteriores pueden usarse como base para ajustar el tratamiento, por ejemplo, determinando el momento y/o la cantidad de administracion optimos, que solo requerira experimentacion de rutina que consiste en la monitorizacion del sujeto y el ajuste de la dosificacion y/o el momento adecuado.
El termino “farmaceuticamente aceptable” se emplea en el presente documento para referirse a aquellos ligandos, materiales, composiciones y/o formas farmaceuticas que son, dentro del alcance del criterio medico responsable, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humano y animales sin toxicidad, irritacion, respuesta alergica en exceso, u otro problema o complicacion, acorde con una razon beneficio/riesgo razonable.
El termino “portador farmaceuticamente aceptable” tal como se usa en el presente documento significa un material, composicion o vetuculo farmaceuticamente aceptable, tal como una carga, un diluyente, un excipiente, un disolvente o un material de encapsulacion lfquido o solido. Cada portador debe ser “aceptable” en el sentido de ser compatible con los otros componentes de la formulacion y no perjudicial para el paciente. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) azucares, tales como lactosa, glucosa y sacarosa; (2) almidones, tales como almidon de mafz, almidon de patata y p-ciclodextrina sustituida o no sustituida; (3) celulosa, y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; (4) goma tragacanto en polvo; (5) malta; (6) gelatina; (7) talco; (8) excipientes, tales como manteca de cacao y ceras para supositorios; (9) aceites, tales como aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de mafz y aceite de soja; (10) glicoles, tales como propilenglicol; (11) polioles, tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; (12) esteres, tales como oleato de etilo y laurato de etilo; (13) agar; (14) agentes de tamponamiento, tales como hidroxido de magnesio e hidroxido de aluminio; (15) acido algmico; (16) agua libre de pirogenos; (17) solucion salina isotonica; (18) solucion de Ringer; (19) alcohol etflico; (20) disoluciones de tampon fosfato; y (21) otras sustancias compatibles no toxicas empleadas en formulaciones farmaceuticas. En determinadas realizaciones, las composiciones farmaceuticas de la presente invencion son no pirogenas, es decir, no inducen elevaciones de temperatura significativas cuando se administran a un paciente.
El termino “sal farmaceuticamente aceptable” se refiere a las sales de adicion de acidos inorganicos y organicos, relativamente no toxicas del/de los inhibidor(es). Estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificacion finales del/de los inhibidor(es), o haciendo reaccionar por separado un(os) inhibidor(es) purificado(s) en su forma de base libre con un acido organico o inorganico adecuado, y aislando la sal asf formada. Las sales representativas incluyen las sales de bromhidrato, clorhidrato, sulfato, bisulfato, fosfato, nitrato, acetato, valerato, oleato, palmitato, estearato, laurato, benzoato, lactato, fosfato, tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato, naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfonato, y sales de aminoacidos y similares. (Vease, por ejemplo, Berge et al. (1977) “Pharmaceutical Salts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19.)
En otros casos, los inhibidores utiles en los metodos de la presente invencion pueden contener uno o mas grupos funcionales acidos y, por tanto, pueden formar sales farmaceuticamente aceptables con bases farmaceuticamente aceptables. El termino “sales farmaceuticamente aceptables” en estos casos se refiere a las sales de adicion de bases inorganicas y organicas relativamente no toxicas de un(os) inhibidor(es). Asimismo, estas sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificacion finales del/de los inhibidor(es), o haciendo reaccionar por separado el/los inhibidor(es) purificado(s) en su forma de acido libre con una base adecuada, tal como el hidroxido, carbonato o bicarbonato de un cation de metal farmaceuticamente aceptable, con amoniaco, o con una amina organica primaria, secundaria o terciaria farmaceuticamente aceptable. Las sales alcalinas o alcalinoterreas representativas incluyen las sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio, y similares. Las aminas organicas representativas utiles para las formacion de sales de adicion de base incluyen etilamina, dietilamina, etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperazina, y similares (vease, por ejemplo, Berge et al., citado anteriormente).
En las composiciones, tambien pueden estar presentes agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como laurilsulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes
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de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes.
Los ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen: (1) antioxidantes solubles en agua, tales como acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfato de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de sodio, y similares; (2) antioxidantes solubles en aceite, tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol, y similares; y (3) agentes quelantes de metal, tales como acido dtrico, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico, y similares.
Las formulaciones adecuadas para administracion oral pueden estar en forma de capsulas, sellos, pfldoras, comprimidos, pastillas para chupar (que usan una base aromatizada, habitualmente sacarosa y goma arabiga o goma tragacanto), polvos, granulos, o como disolucion o suspension en un lfquido acuoso o no acuoso, o como emulsion lfquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como elixir o jarabe, o como pastillas (que usan una matriz inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arabiga) y/o como colutorios, y similares, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de un(os) inhibidor(es) como principio activo. Una composicion tambien puede administrarse como bolo, electuario o pasta.
En formas farmaceuticas solidas para administracion oral (capsulas, comprimidos, pfldoras, comprimidos recubiertos de azucar, polvos, granulos, y similares), el principio activo puede mezclarse con uno o mas portadores farmaceuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato dicalcico y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extendedores, tales como almidones, ciclodextrinas, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o acido silfcico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arabiga; (3) humectantes, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidon de patata o tapioca, acido algmico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de disolucion, tales como parafina; (6) aceleradores de absorcion, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol acetflico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolm y arcilla de bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles solidos, laurilsulfato de sodio, y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de capsulas, comprimidos y pfldoras, las composiciones farmaceuticas tambien pueden comprender agentes de tamponamiento. Tambien pueden emplearse composiciones solidas de tipo similar como cargas en capsulas rellenas de gelatina blanda y dura que usan excipientes tales como lactosa o azucares de leche, asf como polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares. En determinadas realizaciones, la epoxi-cetona tripeptfdica cristalina se administra a un marnffero como capsula. En otra realizacion, la epoxi-cetona tripeptfdica cristalina es un compuesto de formula (I). En una realizacion mas preferida, la epoxi-cetona tripeptfdica cristalina es un compuesto de formula (II).
Puede prepararse un comprimido mediante compresion o moldeo, opcionalmente con uno o mas componentes auxiliares. Pueden prepararse comprimidos fabricados por compresion usando aglutinante (por ejemplo, gelatina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, glicolato sodico de almidon o carboximetilcelulosa sodica reticulada), agente tensioactivo o dispersante. Pueden prepararse comprimidos moldeados moldeando en una maquina adecuada una mezcla del/de los inhibidor(es) en polvo humedecida con un diluyente lfquido inerte.
Los comprimidos, y otras formas farmaceuticas solidas, tales como comprimidos recubiertos de azucar, capsulas, pfldoras y granulos, pueden ranurarse o prepararse opcionalmente con recubrimientos y vainas, tales como recubrimientos entericos y otros recubrimientos bien conocidos en la tecnica de la formulacion farmaceutica. Tambien pueden formularse para proporcionar liberacion lenta o controlada del principio activo en los mismos usando, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberacion deseado, otras matrices de poifmero, liposomas y/o microesferas. Pueden esterilizarse mediante, por ejemplo, filtracion a traves de un filtro que retiene bacterias, o mediante la incorporacion de agentes esterilizantes en forma de composiciones solidas esteriles que pueden disolverse en agua esteril, o algun otro medio inyectable esteril inmediatamente antes de su uso. Estas composiciones tambien pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y pueden ser de una composicion que liberan solo el/los principio(s) activo(s), o de manera preferente, en una determinada parte del tracto gastrointestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusion que pueden usarse incluyen sustancias y ceras polimericas. El principio activo tambien puede estar en forma microencapsulada, si resulta apropiado, con uno o mas de los excipientes descritos anteriormente.
Las formas farmaceuticas lfquidas para administracion oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmaceuticamente aceptables. Ademas del principio activo, las formas farmaceuticas lfquidas pueden contener diluyentes inertes comunmente usados en la tecnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etflico, alcohol isopropflico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bendlico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3- butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodon, de cacahuete, de mafz, de germen, de oliva, de ricino y de sesamo), glicerol, alcohol tetrahidrofunlico, polietilenglicoles y esteres de acidos grasos de sorbitano, y mezclas de los mismos.
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Ademas de diluyentes inertes, las composiciones orales tambien pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspension, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes y conservantes.
Las suspensiones, ademas del/de los inhibidor(es) activo(s), pueden contener agentes de suspension como, por ejemplo, alcoholes isoesteanlicos etoxilados, esteres de sorbitol y sorbitano de polioxietileno, celulosa microcristalina, metahidroxido de aluminio, bentonita, agar-agar y goma tragacanto, y mezclas de los mismos.
Las formulaciones para administracion rectal o vaginal pueden presentarse como supositorio, que puede prepararse mezclando uno o mas inhibidor(es) con uno o mas excipientes o portadores no irritantes adecuados que comprenden, por ejemplo, manteca de cacao, polietilenglicol, una cera para supositorio o un salicilato, que es solido a temperatura ambiente, pero lfquido a temperatura corporal y, por tanto, se derretira en el recto o la cavidad vaginal y liberara el agente activo.
Las formulaciones que son adecuadas para administracion vaginal tambien incluyen ovulos vaginales, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o formulaciones de pulverizacion que contienen portadores tales que se sabe en la tecnica que son apropiados.
Las formas farmaceuticas para la administracion topica o transdermica de un(os) inhibidor(es) incluyen polvos, pulverizaciones, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones, parches e inhalantes. El componente activo puede mezclarse en condiciones esteriles con un portador farmaceuticamente aceptable, y con cualquier conservante, tampon o propelente que pueda requerirse.
Las pomadas, pastas, cremas y geles pueden contener, ademas de inhibidor(es), excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidon, goma tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, acido silfcico, talco y oxido de zinc, o mezclas de los mismos.
Los polvos y pulverizaciones pueden contener, ademas de un(os) inhibidor(es), excipientes tales como lactosa, talco, acido silfcico, hidroxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Las pulverizaciones pueden contener adicionalmente propelentes tradicionales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos no sustituidos volatiles, tales como butano y propano.
El/los inhibidor(es) puede(n) administrarse alternativamente mediante aerosol. Esto se lleva a cabo preparando un aerosol acuoso, preparacion liposomica o partfculas solidas que contienen la composicion. Podna usarse una suspension no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarburo). Se prefieren nebulizadores sonicos porque minimizan la exposicion del agente al cizallamiento, que puede dar como resultado la degradacion del compuesto.
Generalmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una disolucion o suspension acuosa del agente junto con portadores y estabilizadores farmaceuticamente aceptables convencionales. Los portadores y los estabilizadores vanan con los requisitos de la composicion particular, pero incluyen normalmente tensioactivos no ionicos (Tweens, Pluronics, esteres de sorbitano, lecitina, Cremophors), codisolventes farmaceuticamente aceptables tales como polietilenglicol, protemas inocuas como albumina serica, acido oleico, aminoacidos tales como glicina, tampones, sales, azucares o alcoholes de azucar. En general los aerosoles se preparan a partir de disoluciones isotonicas.
Los parches transdermicos tienen la ventaja anadida de proporcionar una administracion controlada de un(os) inhibidor(es) al cuerpo. Tales formas farmaceuticas pueden prepararse disolviendo o dispersando el agente en el medio apropiado. Tambien pueden usarse potenciadores de absorcion para aumentar el flujo del/de los inhibidor(es) traves de la piel. La velocidad de tal flujo puede controlarse o bien proporcionando una membrana de control de velocidad o bien dispersando el/los inhibidor(es) en un gel o matriz de polfmero .
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion adecuadas para administracion parenteral comprenden uno o mas inhibidores(s) en combinacion con una o mas disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas esteriles, o polvos esteriles farmaceuticamente aceptables que pueden reconstituirse para dar disoluciones o dispersiones inyectables esteriles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos, solutos que hacen que la formulacion sea isotonica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspension o espesantes.
Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmaceuticas de la invencion incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol, y similares), y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y esteres organicos inyectables, tales como oleato de etilo. Puede mantenerse una fluidez apropiada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamano de partfcula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones tambien pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. Puede garantizarse la prevencion de la accion de microorganismos
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mediante la inclusion de diversos agentes antibacterianos y antifungicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, acido fenolsorbico, y similares. Tambien puede desearse incluir agentes de ajuste de la tonicidad, tales como azucares, cloruro de sodio, y similares en las composiciones. Ademas, puede provocarse una absorcion prolongada de la forma farmaceutica inyectable mediante la inclusion de agentes que retardan la absorcion tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, con el fin de prolongar el efecto de un farmaco, es deseable ralentizar la absorcion del farmaco de inyeccion subcutanea o intramuscular. Por ejemplo, se lleva a cabo la absorcion retardada de una forma de farmaco administrada por via parenteral disolviendo o suspendiendo el farmaco en un vehnculo de aceite.
Las formas de deposito inyectables se preparan formando matrices de microcapsulas de inhibidor(es) en polfmeros biodegradables tales como polilactida-poliglicolida. Dependiendo de la razon del farmaco con respecto al polfmero, y de la naturaleza del polfmero particular empleado, puede controlarse la tasa de liberacion de farmaco. Los ejemplos de otros polfmeros biodegradables incluyen poli(ortoesteres) y poli(anhndridos). Tambien se preparan formulaciones de deposito inyectables atrapando el farmaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con el tejido corporal.
Las preparaciones de agentes pueden administrarse por via oral, por via parenteral, por via topica o por via rectal. Se administran, naturalmente, mediante formas adecuadas para cada via de administracion. Por ejemplo, se administran en forma de comprimidos o capsula, mediante inyeccion, inhalacion, bano ocular, pomada, supositorio, infusion; por via topica mediante locion o pomada; y por via rectal mediante supositorios. Se prefiere la administracion oral.
Los terminos “administracion parenteral” y “administrado por via parenteral” tal como se usan en el presente documento, significan modos de administracion distintos de administracion enterica y topica, habitualmente mediante inyeccion, e incluyen, sin limitacion, inyeccion intravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal, intracapsular, intraorbital, intracardiaca, intradermica, intraperitoneal, transtraqueal, subcutanea, subcuticular, intraarticular, subcapsular, subaracnoidea, intrarraqmdea e intraesternal, e infusion.
Los terminos “administracion sistemica”, “administrado de manera sistemica”, “administracion periferica” y “administrado de manera periferica” tal como se usan en el presente documento, significan la administracion de un ligando, farmaco u otro material distinta de directamente en el sistema nervioso central, de manera que entra en el sistema del paciente y por tanto, se somete a metabolismo y otros procesos similares, por ejemplo, administracion subcutanea.
Estos inhibidores(s) pueden administrarse a seres humanos y otros animales para terapia mediante cualquier via de administracion adecuada, incluyendo por via oral, por via nasal, como mediante, por ejemplo, una pulverizacion, por via rectal, por via intravaginal, por via parenteral, por via intracisternal y por via topica, como mediante polvos, pomadas o gotas, incluyendo por via bucal y por via sublingual.
Independientemente de la via de administracion seleccionada, el/los inhibidor(es), que pueden usarse en forma hidratada adecuada, y/o las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, se formulan dando lugar a formas farmaceuticas farmaceuticamente aceptables mediante metodos convencionales conocidos por los expertos en la tecnica.
Pueden variarse los niveles de dosificacion reales de los principios activos en las composiciones farmaceuticas de esta invencion para obtener una cantidad del principio activo que es eficaz para conseguir la respuesta terapeutica deseada para un paciente, composicion y modo de administracion particulares, sin sertoxico para el paciente.
La concentracion de un compuesto dado a conocer en una mezcla farmaceuticamente aceptable variara dependiendo de varios factores, incluyendo la dosificacion del compuesto que va a administrarse, las caractensticas farmacocineticas del/de los compuesto(s) empleado(s) y la via de administracion. En general, las composiciones de esta invencion pueden proporcionarse en una disolucion acuosa que contiene aproximadamente del 0,1-10% p/v de un compuesto dado a conocer en el presente documento, entre otras sustancias, para administracion parenteral. Los intervalos de dosis tfpicos son desde aproximadamente 0,01 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al dfa, administrada en de 1-4 dosis divididas. Cada dosis dividida puede contener los mismos o diferentes compuestos de la invencion. La dosificacion sera una cantidad eficaz dependiendo de varios factores incluyendo la salud global de un paciente, y la formulacion y via de administracion del/de los compuesto(s) seleccionado(s).
Definiciones
El termino “alquilo Cx-y” se refiere a grupos hidrocarbonados saturados sustituidos o no sustituidos, incluyendo grupos alquilo de cadena lineal y alquilo de cadena ramificada que contienen desde x hasta y carbonos en la cadena, incluyendo grupos haloalquilo tales como trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo, etc. Alquilo C0 indica un hidrogeno cuando el grupo esta en una posicion terminal, un enlace si es interno. Los terminos “alquenilo C2-y” y “alquinilo C2-y” se refieren a grupos alifaticos insaturados sustituidos o no sustituidos analogos en longitud y posible
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sustitucion a los alquilos descritos anteriormente, pero que contienen al menos un doble o triple enlace respectivamente.
El termino “alcoxilo” se refiere a un grupo alquilo que tiene un oxfgeno unido al mismo. Los grupos alcoxilo representativos incluyen metoxilo, etoxilo, propoxilo, terc-butoxilo y similares. Un “eter” es dos hidrocarburos unidos de manera covalente por un ox^geno. Por consiguiente, el sustituyente de un alquilo que hace que ese alquilo sea un eter es o se asemeja a un alcoxilo.
El termino “alcoxialquilo CW se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo alcoxilo, formando de ese modo un eter.
El termino “aralquilo Ci-6”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo Ci-6 sustituido con un grupo arilo.
Los terminos “amina” y “amino” estan reconocidos en la tecnica y se refieren tanto a aminas no sustituidas y sustituidas como a sales de las mismas, por ejemplo, un resto que puede representarse por las formulas generales:
r9 R9
/ 1+ ..
—N — N-R10
R10 0 R10-
en las que R , R y R representan cada uno independientemente un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R8, o R9 y R10 tomados juntos con el atomo de N al que estan unidos completan un heterociclo que tiene desde 4 hasta 8 atomos en la estructura de anillo; R8 representa un arilo, un cicloalquilo, un cicloalquenilo, un heterociclilo o un policiclilo; y m es cero o un numero entero desde 1 hasta 8. En realizaciones preferidas, solo uno de R9 o R10 puede ser un carbonilo, por ejemplo, R9, R10 y el nitrogeno juntos no forman una imida. En incluso realizaciones mas preferidas, R y R (y opcionalmente R ) representan cada uno independientemente un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R8 En determinadas realizaciones, el grupo amino es basico, lo que significa que la forma protonada tiene una pKa > 7,00.
Los terminos “amida” y “amido” estan reconocidos en la tecnica como carbonilo sustituido con amino e incluye un resto que puede representarse por la formula general:
o
A „R10 ^ N
I
R9
en la que R9, R10 son tal como se definieron anteriormente. Realizaciones preferidas de la amida no incluiran imidas que pueden ser inestables.
El termino “arilo” tal como se usa en el presente documento incluye grupos aromaticos de anillo individual sustituidos o no sustituidos de 5, 6 y 7 miembros en los que cada atomo del anillo es carbono. El termino “arilo” tambien incluye sistemas de anillos polidclicos que tienen dos o mas anillos dclicos en los que dos o mas carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es aromatico, por ejemplo, los otros anillos dclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos arilo incluyen benceno, naftaleno, fenantreno, fenol, anilina, y similares.
Los terminos “carbociclo” y “carbociclilo”, tal como se usan en el presente documento, se refieren a un anillo sustituido o no sustituido no aromatico en el que cada atomo del anillo es carbono. Los terminos “carbociclo” y “carbociclilo” tambien incluyen sistemas de anillos polidclicos que tienen dos o mas anillos dclicos en los que dos o mas carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es carbodclico, por ejemplo, los otros anillos dclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos.
El termino “carbonilo” esta reconocido en la tecnica e incluye restos tales que pueden representarse por la formula general:
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en la que X es un enlace o representa un oxfgeno o un azufre, y R11 representa un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo, -(CH2)m-R8 o una sal farmaceuticamente aceptable, R11 representa un hidrogeno, un alquilo, un alquenilo o -(CH2)m-R8, en el que m y R8 son tal como se definieron anteriormente. Cuando X es un oxfgeno y R11 o R11 no es hidrogeno, la formula representa un “ester”. Cuando X es un oxfgeno, y R11 es un hidrogeno, la formula representa un “acido carboxflico”.
El termino “heteroarilo” incluye estructuras de anillo aromatico sustituido o no sustituido de 5 a 7 miembros, mas preferiblemente anillos de 5 a 6 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroatomos. El termino “heteroarilo” tambien incluye sistemas de anillos polidclicos que tienen dos o mas anillos dclicos en los que dos o mas carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heteroaromatico, por ejemplo, los otros anillos dclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heteroarilo incluyen, por ejemplo, pirrol, furano, tiofeno, imidazol, isoxazol, oxazol, tiazol, triazol, pirazol, piridina, pirazina, piridazina y pirimidina, y similares.
El termino “heteroatomo” tal como se usa en el presente documento significa un atomo de cualquier elemento distinto de carbono o hidrogeno. Heteroatomos preferidos son nitrogeno, oxfgeno, fosforo y azufre.
Los terminos “heterociclilo” o “grupo heterodclico” se refieren a estructuras de anillo no aromatico sustituido o no sustituido de 3 a 10 miembros, mas preferiblemente anillos de 3 a 7 miembros, cuyas estructuras de anillo incluyen de uno a cuatro heteroatomos. Los terminos “heterociclilo” o “grupo heterodclico” tambien incluyen sistemas de anillos polidclicos que tienen dos o mas anillos dclicos en los que dos o mas carbonos son comunes a dos anillos contiguos en los que al menos uno de los anillos es heterodclico, por ejemplo, los otros anillos dclicos pueden ser cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos. Los grupos heterociclilo incluyen, por ejemplo, tetrahidrofurano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina, lactonas, lactamas, y similares.
El termino “heterocicloalquilo C1-6”, tal como se usa en el presente documento, se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo heterociclilo.
El termino “hidroxialquilo CW se refiere a un grupo alquilo C1-6 sustituido con un grupo hidroxilo.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “inhibidor” pretende describir un compuesto que bloquea o reduce una actividad de una enzima (por ejemplo, inhibicion de la escision proteolftica de sustratos peptfdicos fluorogenicos convencionales tales como suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC y Z-LLE-AMC, inhibicion de diversas actividades cataltticas del proteasoma 20S). Un inhibidor puede actuar con inhibicion competitiva, poco competitiva o no competitiva. Un inhibidor puede unirse de manera reversible o irreversible, y por tanto el termino incluye compuestos que son sustratos suicidas de una enzima. Un inhibidor puede modificar uno o mas sitios en o cerca del sitio activo de la enzima, o puede provocar un cambio conformacional en otra parte en la enzima.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “biodisponible por via oral” pretende describir un compuesto administrado a un raton a 40 mg/kg o menos, 20 mg/kg o menos, o incluso 10 mg/kg o menos, en el que una hora tras la administracion oral un compuesto de este tipo muestra una inhibicion de al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente el 75% o incluso al menos aproximadamente el 90% de la actividad CT-L del proteasoma en la sangre.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “peptido” incluye no solo enlace de amida convencional con sustituyentes a convencionales, sino peptidomimeticos utilizados comunmente, otros enlaces modificados, cadenas laterales que se producen de manera no natural y modificaciones de cadena lateral, tal como se detalla a continuacion.
Los terminos “policiclilo” o “polidclico” se refieren a dos o mas anillos (por ejemplo, cicloalquilos, cicloalquenilos, cicloalquinilos, arilos, heteroarilos y/o heterociclilos) en los que dos o mas carbonos son comunes a dos anillos contiguos, por ejemplo, los anillos son “anillos condensados”. Cada uno de los anillos del policiclo puede estar sustituido o no sustituido.
El termino “proteasoma” tal como se usa en el presente documento pretende incluir inmunoproteasomas y proteasomas constitutivos.
El termino “sustancialmente puro” tal como se usa en el presente documento, se refiere a un polimorfo cristalino que es puro en mas del 90%, lo que significa que contiene menos del 10% de cualquier otro compuesto, incluyendo el compuesto amorfo correspondiente. Preferiblemente, el polimorfo cristalino es puro en mas del 95%, o incluso puro en mas del 98%.
El termino “prevenir” esta reconocido en la tecnica, y se entiende bien en la tecnica cuando se usa con relacion a un estado, tal como una recurrencia local (por ejemplo, dolor), una enfermedad tal como cancer, un complejo de smdrome tal como insuficiencia cardiaca o cualquier otra afeccion, e incluye la administracion de una composicion
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que reduce la frecuencia de, o retarda la aparicion de, los smtomas de una afeccion en un sujeto en relacion con un sujeto que no recibe la composicion. Por tanto, la prevencion de cancer incluye, por ejemplo, reducir el numero de crecimientos cancerosos detectables en una poblacion de pacientes que reciben un tratamiento profilactico en relacion con una poblacion control no tratada, y/o retardar la aparicion de crecimientos cancerosos detectables en una poblacion tratada frente a una poblacion control no tratada, por ejemplo, mediante una cantidad estadfstica y/o clmicamente significativa. La prevencion de una infeccion incluye, por ejemplo, reducir el numero de diagnosticos de la infeccion en una poblacion tratada frente a una poblacion control no tratada, y/o retardar la aparicion de los smtomas de la infeccion en una poblacion tratada frente a una poblacion control no tratada. La prevencion del dolor incluye, por ejemplo, reducir la magnitud de, o retardar alternativamente, las sensaciones de dolor experimentadas por los sujetos en una poblacion tratada frente a una poblacion control no tratada.
El termino “profarmaco” abarca compuestos que, en condiciones fisiologicas, se transforman para dar agentes terapeuticamente activos. Un metodo comun para preparar un profarmaco es incluir restos seleccionados que se hidrolizan en condiciones fisiologicas para revelar la molecula deseada. En otras realizaciones, el profarmaco se transforma mediante una actividad enzimatica del animal huesped.
El termino tratamiento “profilactico o terapeutico” esta reconocido en la tecnica e incluye la administracion al huesped de una o mas de las composiciones objeto. Si se administra antes de la manifestacion clmica del estado no deseado (por ejemplo, enfermedad u otro estado no deseado del animal huesped) entonces el tratamiento es profilactico, (es decir, protege al huesped frente al desarrollo del estado no deseado), mientras que si se administra tras la manifestacion del estado no deseado, el tratamiento es terapeutico, (es decir, se destina a disminuir, mejorar o estabilizar el estado no deseado existente o efectos secundarios del mismo).
El termino “proteasoma” tal como se usa en el presente documento pretende incluir inmunoproteasomas y proteasomas constitutivos.
El termino “sustituido” se refiere a restos que tienen sustituyentes que reemplazan un hidrogeno en uno o mas carbonos de la estructura principal. Se entendera que “sustitucion” o “sustituido con” incluye la condicion implfcita de que tal sustitucion es segun la valencia permitida del atomo sustituido y el sustituyente, y que la sustitucion da como resultado un compuesto estable, por ejemplo, que no experimenta espontaneamente transformacion tal como por transposicion, ciclacion, eliminacion, etc. Tal como se usa en el presente documento, se contempla que el termino “sustituido” incluya todos los sustituyentes permisibles de compuestos organicos. En un aspecto amplio, los sustituyentes permisibles incluyen sustituyentes de compuestos organicos adclicos y dclicos, ramificados y no ramificados, carbodclicos y heterodclicos, aromaticos y no aromaticos. Los sustituyentes permisibles pueden ser uno o mas y el mismo o diferentes para compuestos organicos apropiados. Para los fines de esta invencion, los heteroatomos tales como nitrogeno pueden tener sustituyentes de hidrogeno y/o cualquier sustituyente permisible de compuestos organicos descritos en el presente documento que satisfacen las valencias de los heteroatomos. Los sustituyentes pueden incluir, por ejemplo, un halogeno, un hidroxilo, un carbonilo (tal como un carboxilo, un alcoxicarbonilo, un formilo o un acilo), un tiocarbonilo (tal como un tioester, un tioacetato o un tioformiato), un alcoxilo, un fosforilo, un fosfato, un fosfonato, un fosfinato, un amino, un amido, una amidina, una imina, un ciano, un nitro, un azido, un sulfhidrilo, un alquiltio, un sulfato, un sulfonato, un sulfamoMo, un sulfonamido, un sulfonilo, un heterociclilo, un aralquilo o un resto aromatico o heteroaromatico. Los expertos en la tecnica entenderan que pueden sustituirse los propios restos sustituidos en la cadena hidrocarbonada, si es apropiado.
Una “cantidad terapeuticamente eficaz” de un compuesto con respecto al metodo de tratamiento objeto, se refiere a una cantidad del/de los compuesto(s) en una preparacion que, cuando se administra como parte de un regimen de dosificacion deseado (a un marnffero, preferiblemente un ser humano) alivia un smtoma, mejora un estado o retrasa la aparicion de estados de enfermedad segun normas clmicamente aceptables para el trastorno o estado que va a tratarse o el fin cosmetico, por ejemplo, a una razon beneficio/riesgo razonable aplicable a cualquier tratamiento medico.
El termino “tioeter” se refiere a un grupo alquilo, tal como se definio anteriormente, que tiene un resto azufre acoplado al mismo. En realizaciones preferidas, el “tioeter” se representa por -S-alquilo. Los grupos tioeter representativos incluyen metiltio, etiltio, y similares.
Tal como se usa en el presente documento, el termino “tratar” o “tratamiento” incluye invertir, reducir o detener los smtomas, signos clmicos y patologfa subyacente de un estado de manera que se mejore o estabilice el estado de un sujeto.
Ejemplificacion
Ejemplo 1
Sntesis del compuesto 1
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A una disolucion a 0°C de W-Boc-serina(metil eter) (43,8 g, 200 mmol), trietilamina (26,5 g, 260 mmol) y 4- (dimetilamino)piridina en diclorometano (1,2 l) se le anadio una disolucion de cloroformiato de bencilo (41 g, 240 mmol) en diclorometano (250 ml) a lo largo de 30 minutos. Se agito la mezcla resultante a la misma temperatura durante otras 3 horas. Se anadio bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y se separo la fase organica, se extrajo la mezcla residual con diclorometano (2 x 400 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y salmuera (200 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a traves de Celite-545. Se eliminaron los disolventes a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, hexano y acetato de etilo). Se aislo el compuesto (A) (54 g) y se caracterizo mediante CL/EM (EMBR (MH) m/z. 310,16).
Sntesis de (B)
A una disolucion a 0°C del compuesto (A) (54 g) en diclorometano (200 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (200 ml) a lo largo de 10 minutos, y se agito la mezcla resultante a la misma temperatura durante otras 3 horas. Se eliminaron los disolventes a presion reducida y se coloco el residuo a alto vacfo durante la noche, lo que dio la sal de TFA del compuesto (B), que se caracterizo mediante CL/EM (EMBR (MH) m/z: 210,11).
Sntesis de (C)
A una disolucion a 0°C del compuesto (B) (43,8 g, 200 mmol), N-Boc-serina(metil eter) (36,7 g, 167 mmol), HOBT (27 g, 200 mmol) y HBTU (71,4 g, 200 mmol) en tetrahidrofurano (1,2 l) se le anadio una disolucion de N,N- dietilisopropilamina (75 g, 600 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) a lo largo de 10 minutos, y el pH de la mezcla
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resultante era de ~8. Se agito la mezcla a temperature ambiente durante otras 5 horas. Se elimino la mayor parte del disolvente a presion reducida a temperatura ambiente y se diluyo con bicarbonato de sodio acuoso saturado (400 ml). Luego se extrajo con acetato de etilo (3 x 400 ml), se lavo con bicarbonato de sodio (100 ml) y salmuera (100 ml). Se secaron las fases organicas combinadas sobre sulfato de sodio y se filtraron a traves de Celite-545. Se eliminaron los disolventes a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, hexano y acetato de etilo). Se aislo el compuesto (C) (65 g) y se caracterizo mediante CL/EM (EMBR (MH) m/z: 411,21).
Srntesis de (D)
A una disolucion a 0°C del compuesto (C) (18 g) en diclorometano (100 ml) se le anadio acido trifluoroacetico (80 ml) a lo largo de 5 minutos, y se agito la mezcla resultante a la misma temperatura durante otras 3 horas. Se eliminaron los disolventes a presion reducida y se coloco el residuo a alto vado durante la noche, lo que dio la sal de TFA del producto intermedio (D), que se caracterizo mediante CL/EM (EMBR (MH) m/z: 311,15).
Srntesis de (E)
A una disolucion a 0°C de 2-metil-tiazol-5-carboxilato de etilo (15 g, 88 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le anadio una disolucion de hidroxido de sodio acuosa (5 N, 50 ml) a lo largo de 10 minutos, y se agito la disolucion resultante a temperatura ambiente durante otras 2 horas. Luego se acidifico con acido clortndrico (2 N) a pH = 1 y se extrajo con tetrahidrofurano (3 x 100 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con salmuera (30 ml) y se secaron sobre sulfato de sodio. Se eliminaron la mayor parte de los disolventes a presion reducida y se liofilizo el residuo para dar el compuesto (E) (14 g).
Srntesis de (F)
A una disolucion a 0°C del compuesto (D) (41 mmol) y acido 2-metil-tiazol-5-carboxflico (E) (6,0 g, 42 mmol), HOBT (7,9 g, 50 mmol) y HBTU (18,0 g, 50 mmol) en tetrahidrofurano (800 ml) se le anadio una disolucion de N,N- dietilisopropilamina (~50 g) en tetrahidrofurano (200 ml) a lo largo de 5 minutos hasta que su pH alcanzo aproximadamente el valor de 8,5. Se agito la mezcla resultante a la misma temperatura durante la noche. Luego se extinguio con disolucion de bicarbonato de sodio acuosa saturada (200 ml), y se eliminaron la mayor parte de los disolventes a presion reducida. Se extrajo la mezcla residual con acetato de etilo (3 x 400 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado (200 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a traves de Celite-545. Se eliminaron los disolventes a presion reducida y se purifico el residuo mediante cromatograffa ultrarrapida (gel de sflice, acetato de etilo con metanol al 2%). Se aislo el compuesto (F) (17,1 g) y se caracterizo mediante CL/EM (EMBR (MH) m/z: 436,15).
Srntesis de (G)
A una disolucion del compuesto (F) (17,1 g, 95 mmol) en metanol (300 ml) se le anadio Pd al 10%/C (3 g). Se permitio que la mezcla resultante se agitara bajo 1 atmosfera de hidrogeno durante 48 horas. Se filtro la mezcla a traves de Celite 545 y se lavo la torta de filtro con metanol (~200 ml). Se concentraron las fases organicas a presion reducida y se colocaron a alto vacfo para producir el compuesto (G), que se caracterizo mediante CL/EM (EMBR (MH) m/z: 346,1).
Srntesis de (H)
Se diluyo cetoepoxido de N-Boc-fenilalanina (140 mg, 0,46 mmol) con DCM (2 ml) y se enfrio hasta 0°C. A esta disolucion se le anadio acido trifluoroacetico (6 ml). Se elimino el bano de enfriamiento y se agito la reaccion durante 1 hora, tiempo durante el cual la CCF mostro un consumo completo del material de partida. Se concentro la disolucion resultante a presion reducida y se coloco a alto vacfo para producir sal de TFA del compuesto (H).
Srntesis del compuesto 1
A una disolucion a 0°C de los compuestos mencionados anteriormente (H) (131 mg, 0,38 mmol) y (J) (0,46 mmol), HOBT (75 mg, 0,48 mmol) y HBTU (171 mg, 0,48 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) y W,W-dimetilformamida (10 ml) se le anadio gota a gota W,W-dietilisopropilamina (1 ml). Se agito la mezcla a la misma temperatura durante otras 5 horas. Luego se extinguio con disolucion de bicarbonato de sodio acuosa saturada (20 ml), y se eliminaron la mayor parte de los disolventes a presion reducida. Luego se extrajo la mezcla residual con acetato de etilo (3 x 40 ml). Se lavaron las fases organicas combinadas con bicarbonato de sodio acuoso saturado (20 ml) y salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato de sodio y se filtraron a traves de Celite-545. Se eliminaron los disolventes a presion reducida y se purifico el residuo mediante HPLC (acetato de amonio acuoso 0,02 M y acetonitrilo (66/34) para dar el compuesto 1 (92 mg), que se liofilizo y se caracterizo mediante CL/EM (EMBR (mH) m/z: 533,2).
Ejemplo 2
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Se disolvio el compuesto 1 amorfo (50 mg) en acetonitrilo (1 ml), luego se anadio agua desionizada (2 ml), y se llevo la disolucion a supersaturacion retirando por evaporacion lentamente 1 ml a lo largo de aproximadamente 1-2 semanas. Se filtraron los cristales resultantes, se lavaron con 1 ml de acetonitrilo-agua 1:2, y se secaron a vado durante 12 horas para proporcionar un polimorfo cristalino del compuesto 1 (25 mg) con un punto de fusion de 148°C. En la figura 1 se muestra la curva de DSC caractenstica de la muestra tal como se registro en un calonmetro diferencial de barrido modelo 2920 de TA Instruments a una velocidad de calentamiento de 10°C/minuto.
Ejemplo 3
Se disolvio el compuesto 1 amorfo (611 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), seguido por adicion de hexanos (5 ml) y se sembro la disolucion con el compuesto 1 polimorfo cristalino tal como se preparo en el ejemplo 2, y se llevo la disolucion a supersaturacion retirando por evaporacion lentamente 5 ml a lo largo de aproximadamente 17 horas. Se filtraron los cristales resultantes, se lavaron con 1 ml de tetrahidrofurano-hexanos 1:1, y se secaron a vado durante 12 horas para proporcionar un polimorfo cristalino del compuesto 1 (150 mg) con un punto de fusion de 147°C.
Ejemplo 4
Se disolvio el compuesto 1 amorfo (176 mg) en tetrahidrofurano (5 ml), luego se anadio tolueno (25 ml). Se sembro la disolucion con el compuesto 1 polimorfo cristalino tal como se preparo en el ejemplo 2, y se llevo la disolucion a supersaturacion retirando por evaporacion lentamente 20 ml a lo largo de aproximadamente 2 dfas. Se filtraron los cristales resultantes, se lavaron con 15 ml de tolueno, y se secaron a vado durante 12 horas para proporcionar un polimorfo cristalino del compuesto 1 (88 mg) con un punto de fusion de 149°C.
Ejemplo 5
Se disolvio el compuesto 1 amorfo (312 mg) en tolueno (50 ml), se calento hasta aproximadamente 100°C hasta disolucion completa, luego se anadieron hexanos (50 ml) y se sembro la disolucion con el compuesto 1 polimorfo cristalino tal como se preparo en el ejemplo 2, y se llevo la disolucion a supersaturacion retirando por evaporacion lentamente 60 ml a lo largo de aproximadamente 2 dfas. Se filtraron los cristales resultantes, se lavaron con 10 ml de tolueno, y se secaron a vado durante 12 horas para proporcionar un polimorfo cristalino del compuesto 1 (156 mg) con un punto de fusion de 149°C.
Ejemplo 6
Se disolvio el compuesto 1 amorfo (1,4 g) en tolueno (25 ml), se calento hasta aproximadamente 50°C hasta disolucion completa, luego se llevo a supersaturacion enfriando hasta 22°C y permitiendo que el compuesto cristalizara durante 12 horas. Se filtraron los cristales resultantes, se lavaron con 5 ml de hexanos, y se secaron a vado durante 12 horas para proporcionar un polimorfo cristalino del compuesto 1 (0,94 g) con un punto de fusion de 149°C.
Ejemplo 7
Sntesis del compuesto 1 Sntesis de (H)
Se disolvio cetoepoxido de N-Boc-fenilalanina (1,0 equivalente) en DCM (3 l/kg de cetoepoxido de N-Boc- fenilalanina) en un matraz de fondo redondo de 3 bocas bajo atmosfera inerte y se enfrio la disolucion en un bano de hielo. Luego, se anadio TFA (5,0 equivalentes) a una velocidad para mantener la temperatura interna por debajo de 10°C. Luego se calento la mezcla de reaccion hasta aproximadamente 20°C y se agito durante de 1 a 3 horas. Luego se anadio MTBE (3,6 l/kg de cetoepoxido de N-Boc-fenilalanina) a la mezcla de reaccion mientras se mantema la temperatura de la mezcla por debajo de 25°C. Luego se anadio heptano (26,4 l/kg de cetoepoxido de N- Boc-fenilalanina), se enfrio la reaccion hasta entre -5 y 0°C durante de 2 a 3 horas para permitir la cristalizacion del compuesto (H). Se filtro el solido blanco y se aclaro con heptano (3 l/kg de cetoepoxido de N-Boc-fenilalanina). Luego el solido blanco estuvo a vado durante 12 horas a 22°C. El rendimiento obtenido era del 86%, con una pureza mediante HPLC del 99,4%.
Sntesis del compuesto 1
Se anadieron el compuesto (H) (1,2 equivalentes), el compuesto (G) (1,0 equivalente), HBTU (1,2 equivalentes), HOBT (1,2 equivalentes) y N-metilpirrolidinona (8 l/kg del compuesto (G)) a un matraz seco bajo atmosfera inerte, y se agito la mezcla a 23°C hasta disolucion completa. Luego se enfrio la reaccion hasta entre -5 y 0°C, y se anadio diisopropiletilamina (2,1 equivalentes) a lo largo de 15 minutos, mientras se mantema una temperatura de reaccion interna de menos de 0°C. Se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 12 horas.
Se precipito el compuesto 1 en bruto vertiendo la mezcla de reaccion sobre bicarbonato de sodio al 8% (40 l/kg del
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compuesto (G)) y se agito la suspension del compuesto 1 en bruto durante 12 horas a de 20 a 25°C, seguido por agitacion a de 0 a 5°C durante 1 hora. Se filtro el solido blanco y se aclaro con agua (5 l/kg del compuesto (G)). Luego se resuspendio el solido blanco en agua (15 l/kg) durante 3 horas a de 20 a 25°C, se filtro y se aclaro con agua (5 l/kg del compuesto (G)) y acetato de isopropilo (2 x 2 l/kg del compuesto (G)). Se seco el solido blanco a vacm a 45°C hasta peso constante. El rendimiento del compuesto 1 en bruto era del 65%, con pureza mediante HPLC del 97,2%.
Se disolvio completamente el compuesto 1 en bruto en acetato de isopropilo (20 l/kg del compuesto 1 en bruto) agitando y calentando a 85°C. Luego se filtro en caliente la disolucion para eliminar cualquier materia particulada y se volvio a calentar la disolucion hasta 85°C para proporcionar una disolucion transparente. Se permitio que la disolucion transparente se enfriara a 10°C por hora hasta 65°C antes de anadir cristales simiente. Se permitio que la disolucion se enfriara a 10°C por hora hasta 20°C, cuando se produjo una cristalizacion sustancial del compuesto 1. Se agito la suspension a 20°C durante 6 horas, seguido por agitacion a de 0 a 5°C durante un mmimo de 2 horas y filtracion y aclarado con acetato de isopropilo (1 l/kg de compuesto 1 en bruto). Se seco el compuesto 1 purificado, a vacm a 45°C durante un mmimo de 24 horas hasta peso constante. El rendimiento del compuesto 1 era del 87%, con pureza mediante HPLC del 97,2%.
Ejemplo 8
Sntesis del compuesto 1
Se anadieron el compuesto (H) (1,1 equivalentes), el compuesto (G) (1,0 equivalente), HBTU (1,5 equivalentes), HOBT (1,5 equivalentes) y DMF (8 l/kg del compuesto (G)) a un matraz seco bajo atmosfera inerte, y se agito la mezcla a 23°C hasta disolucion completa. Luego se enfrio la reaccion hasta entre -5 y 0°C, y se anadio diisopropiletilamina (2,1 equivalentes) a lo largo de 15 minutos, mientras se mantema una temperatura de reaccion interna de menos de 0°C. Luego se agito la mezcla de reaccion a 0°C durante 3 horas.
Se extinguio la mezcla de reaccion mediante la adicion de bicarbonato de sodio saturado congelado previamente (94 l/kg del compuesto (G)), mientras se mantema una temperatura interna de menos de 10°C. Luego se transfirio el contenido a un embudo de decantacion. Se extrajo la mezcla con acetato de etilo (24 l/kg del compuesto (G)), y se lavo la fase organica con bicarbonato de sodio saturado (12 l/kg del compuesto (G)) y con cloruro de sodio saturado (12 l/kg del compuesto (G).
Se concentro la fase organica a presion reducida con una temperatura de bano de menos de 30°C hasta 15 l/kg del compuesto (G), seguido por codestilacion con acetato de isopropilo (2 x 24 l/kg de PR-022). Se ajusto el volumen final hasta 82 l/kg del compuesto (G) con acetato de isopropilo antes de calentar hasta 60°C para obtener una disolucion transparente. Se permitio que la mezcla de disolucion transparente se enfriara hasta 50°C antes de anadir cristales simiente. Se permitio que la disolucion se enfriara hasta 20°C, cuando se habfa producido una cristalizacion sustancial del compuesto 1. Se agito la suspension a 0°C durante 12 horas antes de la filtracion y el aclarado con acetato de isopropilo (2 l/kg del compuesto 1). Se seco el compuesto 1 a vacm a 20°C durante 12 horas hasta peso constante. El rendimiento del compuesto 1 era del 48%, con pureza mediante HPLC del 97,4%.

Claims (20)

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  10. 13.
    50
  11. 14.
    55 15.
    REIVINDICACIONES
    Composicion farmaceutica que comprende (a) un portador farmaceuticamente aceptable y (b) un compuesto cristalino que tiene una estructura de formula (II)
    imagen1
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion es una composicion que puede administrate por via oral.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 2, en la que la composicion que puede administrate por via oral se selecciona del grupo que consiste en un comprimido, una capsula, un granulo, un polvo y un jarabe.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3, en la que la composicion que puede administrarse por via oral es un comprimido.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3, en la que la composicion que puede administrarse por via oral es una capsula.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3, en la que la composicion que puede administrarse por via oral es un granulo.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 3, en la que la composicion que puede administrarse por via oral es un polvo.
    Composicion farmaceutica segun la reivindicacion 1, en la que la composicion es una composicion que puede administrarse por via parenteral.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el compuesto cristalino muestra un termograma de calorimetna diferencial de barrido (DSC) caracterizado por un pico endotermico definido a 147°C.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en la que el compuesto cristalino de formula (II) muestra desde un 0,0 hasta un 0,3% de perdida de peso en el intervalo de temperatura de 25 a 125°C en un analisis termogravimetrico.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de cancer.
    Composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 11, en la que el cancer es un cancer de la vejiga, de la sangre, de hueso, de cerebro, de mama, de cuello uterino, de torax, de colon, de endometrio, de esofago, ocular, de cabeza, de rinon, de hugado, de pulmon, de los ganglios linfaticos, de boca, de cuello, de ovarios, de pancreas, de prostata, de recto, renal, de piel, de estomago, de testfculo, de garganta y de utero.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de leucemia linfocftica aguda (ALL), leucemia mielogena aguda (AML), leucemia linfodtica cronica (CLL), leucemia mielogena cronica (CML), leucemia de celulas pilosas, linfoma linfodtico pequeno, linfoma linfoplasmacftico, mieloma de celulas plasmaticas, plasmacitoma o mieloma multiple.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de mieloma multiple.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el
  12. 16.
    tratamiento de macroglobulinemia de Waldenstrom. Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de cancer seleccionado de canceres hematologicos, macroglobulinemia de Waldenstrom,
    5
    mieloma multiple, linfoma difuso de celulas B, linfoma de celulas del manto, cancer de pancreas y cancer de pulmon.
  13. 17.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de smdrome mielodisplasico o enfermedad mieloproliferativa.
    c 0°
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad autoinmunitaria.
  14. 19. 15
    Composicion farmaceutica para uso segun la reivindicacion 18, en la que la enfermedad autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste en lupus, artritis reumatoide y presentacion de antigenos.
  15. 20.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de un estado relacionado con injerto o trasplante.
    CM O CM
    Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 20, en la que el estado relacionado con injerto o trasplante es enfermedad de injerto contra huesped.
  16. 22.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa.
  17. 25 23.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de la inflamacion.
    CM o CO
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de un estado asociado con fibrosis.
  18. 25.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de un estado relacionado con isquemia.
    CD CM LO CO
    Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 25, en la que el estado relacionado con isquemia es insuficiencia cardiaca.
  19. 27.
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una infeccion.
    CO CM O
    Composicion farmaceutica segun una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en el tratamiento de una enfermedad asociada con perdida osea.
  20. 29. 45
    Composicion farmaceutica para su uso segun la reivindicacion 28, en la que la enfermedad asociada con perdida osea es osteoporosis.
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