SA110310221B1 - مثبطات بروتياز كيتونية ايبوكسي ترابيبتيد بلورية - Google Patents

مثبطات بروتياز كيتونية ايبوكسي ترابيبتيد بلورية Download PDF

Info

Publication number
SA110310221B1
SA110310221B1 SA110310221A SA110310221A SA110310221B1 SA 110310221 B1 SA110310221 B1 SA 110310221B1 SA 110310221 A SA110310221 A SA 110310221A SA 110310221 A SA110310221 A SA 110310221A SA 110310221 B1 SA110310221 B1 SA 110310221B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compound
solution
formula
solvent
crystals
Prior art date
Application number
SA110310221A
Other languages
English (en)
Inventor
Pasit Phiasivongsa
Louis C Sehl
Original Assignee
Onyx Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42738216&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SA110310221(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Onyx Therapeutics Inc filed Critical Onyx Therapeutics Inc
Publication of SA110310221B1 publication Critical patent/SA110310221B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C07K1/026—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution by fragment condensation in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Abstract

الملخص يتعلق الاختراع بمركبات tripeptide keto epoxide بلورية crystalline ، وطرق تحضيرها والمركبات الطبية المتعلقة بها.

Description

_ ؟0- مثبطات بروتياز كيتونية ايبوكسي ترابيبتيد بلورية ‎Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع تتوسط عملية تحليل البروتين خلال ممر ‎ubiquitin‏ حيث يتم ربط بروتينات التحليل ل 176 ‎amino acid polypeptide ubiquitin‏ . عند حدوث ذلك ؛ فان البروتينات المعالجة بال ‎ubiquitin‏ ‏تعمل كمواد خاضعة لفعل الخميرة ‎proteasome‏ 2658 و بروتيز متعدد البلمرة ‎multicatalytic‏ ‎Cua protease ©‏ تتقسم البروتينات إلى بيبتايد قصيرة أثناء فعالية نشاطات التحليل البروتيني الثلاث الرئيسة. إن عملية التحليل التي تتخلل ‎proteasome‏ تلعب دورا هاما في العديد من العمليات ‎Jie‏ ‏تنظيم نمو الخلية؛ نشاط ‎(NF-Kb‏ معالج مضاد . إن 205 ‎proteasome‏ هو عبارة عن مجموعة بروتيز متعددة البلمرات ‎multicatalytic protease‏ واسطوانية الشكل ل6م1100:681-5408© .70008 وتتكون من ‎YA‏ وحدة منظمة على شكل حلقات. ‎٠‏ في الخميرة و ‎eukaryotes‏ الأخرى حيث 7 وحدات ثانوية ‎subunits‏ » تكون الحلقات الخارجية ‎Vg‏ وحدات ثانوية ‎B subunits‏ تشمل الحلقات الداخلية ‎inner rings‏ . تعمل الوحدات ثانوية ‎subunits‏ » كمواقع رابطة لمجمعات التنظيم ‎19S(PAT00)‏ و ‎11S(PA28)‏ إضافة إلى حاجز طبيعي لحجرة البروتين الداخلية التي تم تشكيلها عن طريق حلقات الوحدة الثانوية م . لذلك؛» في 0ب»_يعتقد ان ‎proteasome‏ يخرج كجزيء 265 وقد بينت تجارب الفيفو إن تثبيط 205 . proteasome 265 ‏يرتبط بتشبيط‎ proteasomes ٠ amino ‏لوجود راسب‎ proteasomes ‏ان الوحدات الثانوية مسؤولة عن نشاط التحفيزي في‎
N-terminal nucleophile (Ntn)hydrolases ‏وتنتمي الوحدات الثانوية الى عائلة‎ nucleophilic
- © حيث يكون الراسب على سبيل المثال ‎Cys, Ser, Thr‏ وجزيئات أخرى . تتضمن هذه العائلة على سبيل المثال : ‎penicillin 6 acylase (PGA), penicillin V acylase (PVA), glutamine PRPP‏ ‎amidotransferase (GAT), and bacterial glycosylasparaginase.‏ © الوصف العام للاختراع يرتبط مظهر من الاختراع بمركبات بلمرية لها تركيبة الصيغة )1( ‎R* RR 0 R‏ 0 0 ‎N X‏ ‎oN N‏ ل ‎v.‏ ‎“z RI 0 R R O‏ ‎R’‏ ‎X‏ هو ‎O,NH,‏ أو ‎N-alkyl‏ والأفضل 0 ‎Y Vo‏ هو ‎NS,‏ أو ‎C(R*,‏ والأفضل ‎NH‏ ‎R!‏ ¢ باتع هي ‎hydrogen‏ ‏وكل من ‎RY‏ ¢ :كع لي .ع منتقاه بشكل مستقل من ‎Ci- « Ci-ealkyl « hydrogen‏ ‎Cp-garakyl caryl » C-galkoxyalkyl « ghydroxyalkyl‏ ؛ حيث كل من تلك يتم استبداله مع مجموعة منتقاه من ‎carboxylic acid « amine « amide » alkyl‏ اوملح مقبول صيدلانيا ؛
اا ‎thiol « carboxyl ester‏ و ‎thioether‏ والافضل ‎RY‏ « 29:17 رمنتقاه من ‎C,-. C thioether‏ ‎«shydroxyalkyl‏ و ‎Ci-garakyl‏ و أي وهو ‎Cgalkyl‏ ؛ ومن الأفضل ‎R® « RY‏ وهي ‎thioether‏ ‎Ci-¢‏ و ‎R’‏ وهي ‎.C-salkyl‏ ‏شرح مختصر للرسومات © الشكل ‎١‏ : يوضح ثيرموغرام ‎DSC‏ من المركب المبلمر ‎١ crystalline‏ الشكل ‎١‏ : يوضح نظام ‎XRPD‏ لمركب الملبمر ‎١‏ ‏الشكل ؟ : يوضح ‎TG‏ تيرموغرام لمركب مبلمر ‎١‏ ‏الشكل ؛ يوضح ثيرموغرام معدل لمركب غير متبلمر١؛‏ بعكس تدفق الحراري (في الاسفل) وتدفق حراري غير عكسي (الأعلى). ‎٠‏ الشكل 0 : يوضح مقارنة لثيرموغرام ‎DSC‏ لمركب مبلمر١‏ يتم تحضيره وفقا للمتال ؟ (الاوسط) والمثال © (الاعلى) والمثال ؛ (الاسفل) الشكل ‎١‏ : يوضح نظام لمركب ‎XRPD‏ غير مبلمر ‎١ amorphous‏ يتم تحضيره وفقا للمثال ١(الأسفل)‏ ؛ مقارنة لانظمة ‎XRPD‏ للمركب المبلمر ‎١‏ الذي تم نحضيره وفقا للمثال "(الأعلى)؛ والمثال ‎SENT‏ من الاسفل) والمثال 4 (الجزء الثاني من الاعلى). ‎Yo‏ الشكل ‎v‏ : يوضح ترموجرام من المركب ‎TG‏ غير المتبلمر ‎.١‏ ‎YYAE‏
في بعض التجسيدات؛ يرتبط الاختراع بمركبات مبلمرة لها تركيبة الصيغة )1( او ملح مقبول طبياً . 6 2 4 ‎O R R 0 R x‏ ‎N‏ ‎O‏ تع كعم 0 ‎Rt‏ قل 7 حيث : ‎X ©‏ هو ,0.1011 أو ‎N-alkyl‏ والأفضل 0 ‎Y‏ هو ‎O,N-alkyl, NH‏ ¢ 58 أو ,59ع) والأفضل ‎NH‏ ‎Z‏ هو 5 ‎NH N-alkyl 0 ١‏ أو ‎CR),‏ والأفضل ‎NH‏ ‏اج 6382 هي ‎hydrogen‏ ‏وكل من ‎RY‏ « تع كع نع .ع منتقاه بشكل مستقل من ‎Ci- « Cr-salkyl « hydrogen‏ ‎cary] ¢ C-alkoxyalkyl « ghydroxyalkyl | ٠‏ الولدتهم-© ؛ حيث كل من تلك يتم استبداله مع مجموعة منتقاه من ‎carboxylic acid « amine « amide « alkyl‏ اوملح مقبول ‎carboxyl « Luk‏ ‎thioether s thiol » ester‏ والافضسل ‎R®‘R” « R*‏ ومنتقاه من ‎Ci- . Cy-¢ thioether‏ ‎R’ Ci-garakyl 5 «ghydroxyalkyl‏ وهو ‎Cr-galkyl‏ + ومن الأفضل ‎R*‏ ¢ ئع وهي ‎thioether‏ ‎Cj‏ و ‎R’‏ رمي ‎.Ci-alkyl‏ ‎Vo‏
في تجسيدات معينة؛ يرتبط الاختراع بمركب مبلمر للصيغة )11(
‎o OMe 5 3‏ 0 ‎Py‏ ‎na OMe‏ في تجسيدات معينة؛ يرتبط الاختراع بطريقة لتحضير مركب المبلمر ‎crystalline‏ للصيغة )1( أو )11( وتشكل على واحدة أو أكثر من : ‎)١(‏ تحضير مركب مبلمر للصيغة غير المتبلمرة وذلك وفقا لتطبيق براءة الاختراع الأمريكي رقم 4 11/848,850؛ ‎(Y)‏ اذابة مركب غير مبلمر ‎amorphous‏ ‏© في المذيب العضوي ‎organic solvent‏ ؛ (7) تجهيز المحلول لدرجة إشباع عالية؛ (؛) فصل البلورات ‎isolating the crystals‏ عن طريق فلترة البلورات ‎«filtering the crystals‏ تصفية السائل من البلورات ‎decanting fluid from the crystals‏ ¢ أو بواسطة أي طريقة فصل أخرى مناسبة؛ )2( غسل البلورات ‎washing the crystals‏ . في تجسيدات معينة؛ إن تحضيرات أخرى تشمل على تحفيز البلمرة. في تجسيدات معينة؛ تشمل ‎٠‏ تجهيزات أخرى على التجفيف والأفضل تحت ضغط منخفض مثل تحت ضغط فراغ. في تجسيدات معينة؛ يتم إذابة مركب غير متبلمر في مذيب منتقى من : ‎acetonitrile, ethyl acetate, heptanes, hexanes, isopropyl acetate, methanol, methylethyl‏ ‎elas « ketone, tetrahydrofuran, toluene‏ أو أي مكونات من تلك. في تجسيدات معينة يتم ‎AY‏ ‏مركب غير التبلمر ‎amorphous‏ للصيغة (11) في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ يتم انتقاؤه 5 من ‎toluene « tetrahydrofuran « methanol « hexanes « heptanes « acetonitrile‏ أو أي من تلك المركبات. في تجسيدات معينة؛ يكون المذيب العضوي ‎tetrahydrofuran « toluene organic solvent‏ » أو
_ Vv _
. toluene si acetonitrile ‏ومن الأفضل‎ acetonitrile sala ‏في تجسيدات معينة؛ تشمل عملية تحضير المحلول إلى درجة التشبع العالية على إضافة‎ ‏أو أي سائل قطبي و غير‎ hexanes 5 « heptanes ‏مضادة للذوبان بشكل بطئ مثل الماء ءو‎ ‏ومن ثم تبريد المحلول ؛ ثم تقليل حجم‎ organic solvent ‏قطبي قابل للمزج مع مذيب عضوي‎ ‏المحلول أو أي مكون من تلك. في تجسيدات معينة؛ فإن إحضار المحلول إلى درجة تشبع عالية‎ © ‏يشمل إضافة مذيب مضاد وتبريد المحلول إلى درجة حرارة الجو المحيط أو أقل ويتم تقليل حجم‎
المحلول عن طريق تبخر المذيب من المحلول. في تجسيدات معينة؛ قد يكون السماح للمحلول أن يبرد عملية سلبية ‎Jie)‏ السماح للمحلول أن يتوقف عند درجة حرارة الجو المحيط) أو ايجابية (تبريد المحلول في الثلج أو البراد). ل ‎٠‏ في تجسيدات ‎Aime‏ تشمل الطريقة على عملية ترسيب أو تبلور نواة ثانوية حيث تحدث النواة في وجود بلورات أو تفاعلات مع البيئة المحيطة ‎Jie‏ جدران بلورية ‎٠ crystalline‏ في تجسيدات معينة؛ تشمل عملية غسل البلورات ‎washing the crystals‏ مع سائل يتم انتقاؤه من مذيب مضا ‎toluene « tetrahydrofuran « methanol « hexanes « heptanes « acetonitrile‏ ‎٠‏ ماء أو مكونات من تلك. في تجسيدات معينة؛ يتم غسل البلورات ‎washing the crystals‏ مع ‎VO‏ مذيب مضاد ومذيب عضوي ‎organic solvent‏ . في تجسيدات معينة؛ يكون المذيب المضاد هو ماء بينما في تجسيدات أخرى يكون مذيب الكيني مثل ‎hexanes‏ او ‎pentane‏ أو مذيب هيدروكربوني عطري ‎aromatic hydrocarbon‏ مثل ‎toluene » benzene‏ أو ‎xylene‏ . فى تجسيدات معينة؛ ‎Jodi‏ عملية غسل البلورات ‎washing the crystals‏ على ‎Jue‏ مركب بلوري من الصيغة (11) مع مزيج من ‎tetrahydrofuran‏ ومذيب الكيني ‎hexanes Jie‏ ات او ‎heptanes‏
‎AN =‏ ال أو مع مزيج من ‎acetonitrile‏ وماء. في تجسيدات معينة؛ تشمل عملية ‎Jue‏ البلورات ‎washing the crystals‏ على غسل مركب بلوري من الصيغة ‎(IT)‏ مع ‎toluene‏ . وفي تجسيدات يتم تفضيلها؛ يتم تبريد ‎toluene‏ قبل الغسل. في تجسيدات معينة؛ إن المركب البلوري ‎crystalline‏ من الصيغة ‎(I)‏ يكون نقي بشكل أساسي. © في تجسيدات معينة؛ يكون مدى نقطة الإذابة للمركب البلوري للصيغة )11( تقريباً من ‎١35‏ إلى ‎١٠‏ درجة منوية؛ ومن ‎٠٠١‏ إلى ‎٠‏ درجة مئوية؛ ومن ‎YEO‏ إلى ‎You‏ درجة مئوية أو من ‎VEY‏ إلى 1960 درجة مئوية ‎١9 Jia‏ درجة مئوية. في تجسيدات معينة؛ إن ‎DSC‏ للمركب البلوري للصيغة(1) تكون ماصة للحرارة ويكون أقصى ‎sae‏ لها تقريباً ‎VEY‏ درجة مئوية مثل الحرارة الناتجة عن ذوبان وتحليل النموذج البلوري كما هو ‎Ye‏ موضح في الشكل ‎A‏ ‏في تجسيدات معينة؛ تكون نموذج اكس ري ‎X-ray powder pattern‏ للمركب البلوري للصيغة ‎(IT)‏ ‏هي ‎HOV)‏ ‏كته تلاح لاب ‎VY VE 6)),09 6) Te‏ لاارم لي ‎Yo, 0M VAST VV, VE‏ ‎YY, Av ¢YY, YO ¢Y) VA ¢YY, 0A ¢Y LAA‏ مات ات ‎YT, 08 eV ETT‏ را تأر ‎¢YA QT ٠١‏ متركك تل “الى بللا ‎FY, VY‏ عت 14 ‎(FOF 670, 0A‏ 5,/؛ ‎YA EA‏ كما هو موضح في الشكل ‎.)١(‏ ‏في تجسيدات معينة؛ إن الثرموغرام ‎TG‏ للمركب البلوري للصيغة ‎(IT)‏ يبين فقدان وزن من ‎٠50‏
إلى .0 7 في نطاق درجة الحرارة من © ؟ إلى ‎NY‏ درجة مئوية كما هو موضح في الشكل )7( بلورية ‎crystalline‏ على جزئيات مذيب) . في تجسيدات ‎(Aime‏ يتم إذابة المركب البلوري للصيغة(!1) . © في تجسيد ات معينة «يرتبط | لاختراع بطريقة لتحضير مركب بلوري للصيغة( 11 ( . ‎o OMe 5‏ ‎H 0‏ ‎N AL N A N‏ ارم 0 ‎Ho‏ ة 0 ‎ys‏ ‎OMe‏ > ‎Me‏ ‏يشمل ‎(i)‏ تفاعل مركب الصيغة )111( 0 - ود 0 حيث ان 3 هي الايون المضاد مناسب مع مركب للصيغة ‎(IV)‏ في مذيب عضوي ‎organic‏ ‎solvent ٠‏ ‎OMe‏ ‎H 0‏ 0 ‎NL,‏ { سب = \ ‎JS 0 “OMe‏ ‎Me‏ ‎(ii)‏ تحضير محلول مركب الصيغة ‎(II)‏ في مذيب عضوي ‎(iil) + organic solvent‏ وضع
دده ‎0١‏ ‏المحلول على درجة تشبيع عالية ليسمح في تكوين بلورات ¢ 5 ‎(iv)‏ فصل البلورات ‎isolating the‏ للتزويد مركب بلوري للصيغة 00 عن طريق فلترة البلورات ‎filtering the crystals‏ « أو عن طريق تصفية السائل أو بواسطة طريقة فصل مناسبة أخرى. في تجسيد ات معينة ل>ا يتم تنقية مركب الصيغة(11) بواسطة كروماتوغرافي قبل تجهيز المحلول © في المذيب العضري ‎organic solvent‏ . في تجسيدات معينة؛ إن التحضير الأخر ‎Jad‏ على تحفيز بلوري. في تجسيدات معينة؛ يشمل التجهيز الأخر على غسل البلورات ‎ae washing the crystals‏ سائل مذيب أو غير مذيب. في تجسيدات معينة؛ يشمل التجهيز تجفيف والأفضل تحت ضغط مخفض مثل ضغط هوائي. في تجسيدات ‎X Aime‏ هو الايون المضاد يتم انتقاؤه من ‎hydrochloride « hydrobromide‏ « ‎sulfate ٠‏ ب ‎methanesulfonate « citrate « trifluoroacetate ¢ acetate ٠ nitrate « phosphate‏ . و ‎valerate, oleate, palmitate, stearate, laurate, benzoate, lactate, succinate, tosylate,‏ ‎malonate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, mesylate, 2-hydroxyethanesulfonate‏ (انظرء؛ على سبيل المثال؛ ‎Berge‏ واخرين ‎(YAVY).‏ "املاح طبية"؛ ‎Pharm.
Sci‏ لنت ‎١1-١‏ ). ‎Berge et al.(1977) "Pharmaceutical Salts" , J.Pharm.
Sci. 66: 1-1 9) Yo‏ . في تجسيدات معينة؛ يتم انتقاء ‎X‏ من ‎toluene « methanesulfonate ¢ trifluoroacetate‏ سولفانتوت»؛ ‎(seg bromide s ¢ chloride « acetate‏ المفضل ‎trifluoroacetate‏ . في تجسيدات ‎Aime‏ يتم انتقاء المذيب العضوي ‎organic solvent‏ من ‎ethyl ١ acetonitrile‏
‎١١ -‏ ‎methylethyl ketone « methanol « isopropyl! acetate « heptanes « acetate‏ « و ‎toluene « tetrahydrofuran‏ « وماء أو أي مكونات أخرى. في تجسيدات معينة؛ يتم إذابة مركب غير متبلور للصيغة ‎(1D)‏ في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ منقى من ‎acetonitrile‏ « ‎toluene » tetrahydrofuran ¢ methanol « hexanes ٠ heptanes‏ « ومكونات أخرى. في © تجسيدات أخرى يتم تفضيلهاء؛ يكون المذيب العضوي ‎toluene organic solvent‏ « ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎acetonitrile‏ والأفضل ‎toluene 5 acetonitrile‏ . في تجسيدات معينة؛ تشمل عملية تجهيز البلورات على غسل بلورات الصيغة (11). في تجسيدات معينة؛ تشمل عملية غسل البلورات ‎washing the crystals‏ مع سائل يتم انتقاؤه من مذيب مضادء ‎hexanes « heptanes ٠ acetonitrile‏ ات ‎toluene « tetrahydrofuran « methanol‏ « ما 0 ‎٠‏ مكون من تلك. في تجسيدات معينة. يتم غسل البتورات ‎washing the crystals‏ مع مكون من مذيب مضاد أو ‎ule‏ عضوي ‎organic solvent‏ . في تجسيدات ‎dime‏ يكون المذيب المضاد هو ماء بينما في تجسيدات أخرى يكون مذيب الكيني ‎hexanes Jie‏ او ‎pentane‏ أو مذيب هيدروكربوني عطري ‎aromatic hydrocarbon‏ مثل ‎toluene « benzene‏ ار ‎xylene‏ . في تجسيدات معينة؛ يشمل التحضير على تجفيف البلورات للصيغة (11) تحت ضغط مخفض ‎Jie‏ ‎٠‏ ضغط الفراغ. في تجسيدات ‎Aime‏ يرتبط الاختراع بتركيب يشمل مركب بلوري للصيغة وحامل مقبول طبياً. في تجسيدات معينة؛ يتم انتقاء التركيبة الطبية من أقراص» كبسولات؛ او حقن. استخدامات كيتونات ايبوكسي تريبيتيد بلورية ‎Crystalline Tripeptide Epoxy Ketones‏ ان تحليل البروتين على الترتيب هو هام للمحافظة على وظائف الخلية العادية وتعتبر خميرة
‎AY -‏ ل البروتين ‎proteasome‏ ضروري لعملية تحليل البروتين. تتحكم خميرة البروتين بمستويات البروتينات التي تعتبر هامة لتعاقب دورة الخلية و 80000515 في الخلايا الخبيثة والعادية» على سبيل المثال ‎BCL2 «cyclins, caspases‏ و ‎nF-kB (Kumatori et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.
USA(] 990) 87: 7070-7075, Almond et‏ ‎al., Leukemia(2002)16: 433-443). °‏ ‎cll]‏ ليس من المستغرب أن يترجم نشاط خميرة البروتين المتبط إلى علاجات ‎dalled‏ حالات مرضية مختلفة متل الأمراض الخبيثة وأمراض غير خبيثة لها مناعة ذاتية وذلك وفقاً للخلية. قامت كلا من نماذ ج ‎in vivo in vitro‏ بتوضيح أن الخلايا الخبيثة؛ بشكل ‎cole‏ تكون متقبلة لمتبط خميرة البروتين . في الواقع ‘ تم التصديق على تتبيط خميرة البروتين كإستراتيجية علاجية ‎dalled ٠‏ ورم نخاعي 38 المتعددة. وذلك بسبب الخلايا الخبيثة المتكائرة بشكل كبير تعتمد على نظام خميرة البروتين للتخلص بسرعة من البروتينات : ‎Rolfe et al., J.
Mol.
Med.(1997)75: 5-17, Adams, Nature(2004) 4: 349-360)‏ . لذلك فان تجسيدات معينة من الاختراع ترتبط بطريقة معالجة السرطان ؛ شاملة على مادة مساعدة لمثل هذا العلاج وهي كمية فعالة من مركب مثبط خميرة البروتين تم توضيحه هنا. ‎Vo‏ كما ثم استخدامه هناء يشمل مصطلح سرطان ‎«cancer‏ للذكر وليس للحصر ‘ أورام خبيثة صلبة ودم ‎blood borne and solid tumors‏ . يرتبط السرطان بأمراض الدم ‎Cancer refers to disease of blood‏ ؛ العظم ‎bone‏ ¢ أعضاء ‎organs‏ ¢ الجلد ونظام الأوعية الدموية ‎skin tissue and the vascular system‏ والذي يتضمن ص1
١“ —
المثانة ‎bladder‏ ¢ الدم ‎blood‏ ؛ العظم ‎bone‏ ؛ الدماغ ‎brain‏ ؛ الشدي ‎breast‏ ¢ عنق الرحم ‎cervix‏ ¢ الصدر 1 ء القولون ‎colon‏ ¢ بطانة الرحم ‎endometrium‏ « المريء ‎esophagus‏ «
العين ‎«eye‏ الرأس ‎head‏ الكلية ‎kidney‏ « الكبد ‎Tung 450 ¢ liver‏ ¢ الغدد الليمفاوية ‎lymph‏ ‎nodes‏ ¢ الم ‎mouth‏ « الرقبة ‎neck‏ ؛ المبيض ‎ovaries‏ ¢ البنكرياس ‎pancreas‏ ؛ البروتستات
¢ testis ‏الخصية‎ ¢ stomach ‏المعدة‎ ¢ skin ‏الجلد‎ ¢ renal ‏الكلية‎ rectum ‏المستقيم‎ ¢ prostate © ‏(لوكيميا كريات ليمفاوية‎ leukemia «Jani ‏وسرطانات محددة‎ uterus ‏الرحم‎ «throat ‏الحلق‎ ‎acute myelogenous leukemia Landi ‏؛ لوكيميا نخاعي‎ lymphocytic leukemia (ALL) ‏لوكيميا نخاعي‎ chronic lymphocytic leukemia (CLL) ‏؛ لوكيميا كرية ليمفاوية مزمن‎ (AML)
hairy cell ‏لوكيميا خلية شعرية‎ « chronic myelogenous leukemia (CML) ‏المزمنة‎ Land small lymphocytic ‏(ورم ليمفاوي كريات ليمفاوية صغير‎ B ‏نشوء ورم الخلية‎ (leukemia 0٠ ‏ورم ليمفاوي‎ )8 cell prolymphocytic leukemia ) 8 ‏مم لوكيميا تضخم الكبد خلية‎ 8
خلية الجبلة اللنفاوية ‎lymphoplasmacytic lymphoma‏ » ورم ليمفاوي طحالي ‎splenic marginal‏ ‎zone lymphoma‏ » ورم نخاعي خلوي بلازما ‎plasma cell myeloma‏ ؛ ورم الخلايا الجبلوية
38 + أمراض مترسبة غلوبولين مناعة ‎monoclonal immunoglobulin deposition‏
‎diseases ٠‏ ¢ أمراض سلسلة ثقيلة ‎heavy chain diseases‏ » ورم لمفاوي خليي 8 عقدي خارجي (ورم ‎(MALT‏ » ورم لمفاوي خليي ‎B‏ عقدي خارجي (101421)» ورم جرابي؛ ورم خلوي جداري» ورم
‏خلوي ‎B‏ منتشرء ؛ ورم خلوي ‎B‏ ضخم ‎uals‏ ¢ ورم خلوي ‎B‏ ضخم داخل الأوعية؛ ورم متدفق رئيسي و ‎(leukemia / Burkitt ayy‏ + خلية الناضجة | 7 و ناميات شاذة قاتلة طبيعية ‎(NK)‏ ‎leukemia‏ تضخم الكبد خلوي 7 لوكيميا كروية لينفاوية حبيبية كبيرة خلية ‎oT‏ لوكيميا الخلية ‎NK‏
‎٠‏ -_ العدائية؛ لوكيميا / ورم خلية 1 الناضجة؛ ورم خلية 7 ‎NK/‏ عقدية؛ ورم خلية ‎T‏ من نوع اعتلال الأمعاء؛ ورم خلية ‎T‏ كبدي؛ ورم خلية ‎NK‏ جذعي؛ داء فطري(متلازمة سيزاري ‎Sezary‏
١٠ — «angioimmunoblastic ‏ورم خليوي كبير جلدي؛ ورم خلية 1 جذعي مناعي وعائي‎ «(syndrome
Hodgkin's lymphoma ‏ورم هودجكين‎ cash ‏ورم خلية 1 خارجي غير محدد وورم خلية كبير‎ ‏؛ كرية لنفاوية‎ mixed celluarity ‏خلوية مختلطة‎ « nodular sclerosis ‏(تصلب الأنسجة العقدي‎ multiple myeloma ‏أو غير مستنزفة ورم نخاعي (ورم نخاعي متعدد‎ lymphocyte-rich ‏مستتزفة‎ © + ورم نخاعي غير مؤلم ‎indolent myeloma‏ » ورم نخاعي ساكن ‎Ua «(smoldering myeloma‏ .chronic myeloproliferative disease ‏مشعب نخاعي مزمن‎ مرض جذع النمو النخاعي/مشعب نخاعي ‎myelodysplastic/myeloproliferative disease‏ « منزامنة النمو النخاعي؛ نقص المناعة المرتبط باضطرابات مشعب نخاعي لنفاوي. ناميات شاذة خلية متفرعة ؛ الشرى الاصطباغي؛ سركوما غضروفية؛ سركوما اوينغ؛ ورم ليفي سركومي » ورم ‎Ve‏ خلية ضخم خبيث؛ مرض العظم نخاعيء؛ سركوما ‎alae‏ سرطان الثدي(هرمون تابعي ؛ غير ‎of ols‏ سرطانات الأمراض النسائية (عنقيء بطانة الرحم؛ قناة فالوب؛ مرض جرثومة الحمل؛ مبيضي» صفاقي؛ الرحم؛ مهبلي؛ ‎(ll‏ ورم سرطاني قاعدي ‎«basal cell carcinoma (BCC)‏ ورم سرطاني خلوي كثير الحراشف ‎malignant melanoma ays « squamous cell carcinoma (SCC)‏ ؛ ورم ليفي جلدي 005 ‎dermatofibrosarcoma‏ ؛ ورم سرطاني خلية ميركيل ‎(Merkel‏ ‎٠‏ سركوما كابوسي ‎(Kaposi's sarcoma‏ ورم خلية نجمية؛ ورم الخلايا النجمية خلية شعرية»؛ ورم ظهاري عصبي تشوه جنيني التكوين؛ ورم الرداء الفوقاني؛ ورم جذعي دبقي متعدد ‎(OEY)‏ ورم ‏دبقي مختلط؛ ورم برعمي نخاعي؛ ورم الجذيعات الشبكية؛ ورم جذعي عصبيء؛ ورم ليفي جرتومي؛ ‏ورم جنيني؛ ورم الطبقة المتوسطة الخبيث(ورم الطبقة المتوسطة الخبيث بريتوني/إصفاقي» ورم الطبقة المتوسطة الخبيث تأموري؛ ورم الطبقة المتوسطة الخبيث جنبي)؛ ورم داخلي الإفراز عصبي ‎gastroenteropancreatic neuroendocrine tumor (GEP-NET) ‏بنكرياسي معوي له علاقة بالمعدة‎ AK ‏سركوما غدية‎ ¢ pancreatic endocrine tumor (PET) ‏سرطناتي؛ ورم داخلي الإفراز بنكرياسي‎ ٠»
‎١٠١ —‏ قولوني ‎colorectal adenocarcinoma‏ » ورم سرطان قولوني ‎colorectal carcinoma‏ ¢ سركوما عضلية ملساء ‎aggressive neuroendocrine tumor‏ ¢ سركوما غذية مخاطيني ‎leiomyosarcoma‏ ‏؛ ورم سرطاني كبدي خلوي ‎mucinous adenocarcinoma‏ » سركوما قناة الصفراء ‎Signet Ring‏ ‎cell adenocarcinoma‏ «¢ ورم جذعي كبدي ‎hepatocellular carcinoma‏ ¢ ورم عرقي دموي ‎cholangiocarcinoma ©‏ » ورم كبدي ‎hepatoblastoma‏ ¢ فرط تكون عقدي بؤري ‎hemangioma‏ ‏(ورم خللي النسيج)؛ ورم الرئة خلية ليست صغيرة ‎non-small cell lung carcinoma (NSCLC)‏ (ورم سرطاني خلية القشري) + ورم سرطاني درقي ‎thyroid carcinoma‏ ء سرطان البروتستات ‎prostate cancer‏ (هرمون مستعص» منشط ذكورة غير متكل»؛ ‎androgen‏ متكل » هرمون غير حساس ‎¢(hormone-insensitive‏ ورم سرطاني كلوي»؛ أورام سرطانية تنسيجية طرية (ورم ليفي ‎٠‏ سركوميء ورم خلوي ليفي خبيث»؛ سركوما ليفي ‎esata‏ سركوما شحمية؛ سركوما العضلة المخططة؛ سركوما عضلة ملساء؛ سركوما ورم عرقي دموي؛ سركوما زليلي متعلق بسائل المفاصل المصلي ؛ ورم غلافي عصبي منتشر خبيث /سركوما نسيجية عصبية). إن العديد من الأورام الخبيثة للأنسجة الليمفاوية ‎Many tumors of the haematopoietic‏ تتميز بزيادة في تكاثر الخلية أو نوع معين من الخلية. امراض مشعب نخاعي ‎myeloproliferative‏ ‎٠‏ المزمنة ‎chronic myeloproliferative diseases (CMPDs)‏ هي اضطرابات خلية تتميز بتكاثر خلية في مخ العظم وينتج عن عدد متزايد من الخلايا الحبيبية؛ خلايا دم حمراء و/أو صفيحات دم . وقد تم فحص استخدام مثبطات ‎proteasome‏ لعلاج هذه الأمراض : ‎(Cilloni et al., Haematologica (2007)92: 1 124-1229)‏ يتضمن ‎CMPD‏ على لوكيميا ‎myelogenous‏ مزمنة: لوكيميا ‎neutrophilic‏ مزمنة؛ لوكيميا ‎eosinophilic‏ مزمنة ‎«chronic idiopathic myelofibrosis «polycythaemia vera ٠‏ ‎YYAL‏
‎١١ -‏ - ان من مظاهر الاختراع طريقة لمعالجة ‎CMPD‏ يشمل الحاجة إلى مادة للمعالجة بكمية فعالة لمركب متبط من ‎proteasome‏ تم توضيحه هنا. أمراض مشعب تخاعي ‎myelodisplastic/ myeloproliferative‏ مثل لركيميا ‎myelomonocytic‏ ‏المزمنة؛ لوكيميا متعلقة بالنخاع الشوكي مزمنة؛ لوكيميا ‎«daa myelomonocytic‏ ومرض مشعب ‎myelodisplastic/ myeloproliferative elas ©‏ غير قابل للتصنيف وتتميز جميعها بمسامية عالية بسبب تكاثر الخلايا . إن تثبيط ‎proteasome‏ مع مركب او تركيبة كما هي موضحة هنا يمكن ان يخدم لعلاج أمراض مشعب نخاعي ‎myelodisplastic/ myeloproliferative‏ عن طريق تزويد مادة للمعالجة بكمية فعالة من الركب او التركيبة. ترتبط متلازمة ‎(MDS) myelodisplastic‏ بمجموعة من اضطرابات خلية ‎hematopoietic‏ والتي ‎٠‏ تتميز ب ‎dysplasia‏ 180018100018515 غير فعالة في واحدة من خطوط الخلية ‎myeloid‏ الرئيسة أو أكثر . إن الوصول إلى ‎NF-Kb‏ مع مثبط ‎proteasome‏ في هذه الأورام الخبيثة وبالتالي قتل الخلية الخبيثة )748-758 ‎(Braum et al., Cell Death and Differentiation(2006)13:‏ وتجسيد أخر للاختراع هي طريقة لعلاج ‎MDS‏ يشمل على مادة مساعدة للعلاج لكمية فعالة لمركب تم ذكره هنا. يشمل ‎MDS‏ أنيميا مقاومة؛ أنيميا مقاومة مع صفائح حديدية حلقية؛ ‎٠‏ عندددمين_مقاومة ؛ أنيميا مقاومة مع صفائح مفرطة ؛ متلازمة ‎myelodisplastic‏ غير قابلة للتصنيف و متلازمة ‎myelodisplastic‏ مرتبطة مع ‎del(5q)‏ منفصلة . إن الشرى الاصطباغي ‎mastocytosis‏ هو انتشار خلايا وتجمعها في أنظمة عضوية.يشمل الشرى الاصطباغي على الشرى اصطباغي جلدي؛ الشرى الاصطباغي نظامي خامد ‎ISM‏ ‎mastocytosis‏ نظامي مرتبط بمرض ‎Clonal haematological non-mast-cell-lineage‏ ؛ ‎mastocytosis ٠‏ نظامي عدائي ‎(ASM‏ لوكيميا خلية ‎MCLARA‏ ؛ ورم خبيث لخلية ضخمة ‎MCS‏
- ١7 ‏للاختراع هي طريقة لعلاج الشرى‎ al ‏و ورم الخلايا الدقلية 008560710018. في تجسيد‎ ٠ ‏الاصطباغي 005 شاملاً على كمية فعالة من المركب أو التركيبة المذكورة هنا‎ ‏والذي بدوره ينظم الجينات المختصة باستجابة المناعة‎ NF-KB ‏تقوم خميرة البروتين بتتظيم‎ ‏؛ مستقبل 11-2 لسلسلة‎ k ‏للتعبير عن سلسلة الجين‎ NF-KB ‏والالتهاب. على سبيل المثال؛ يستخدم‎ ‏جين مركب ائتلاف النسيج الرئيسي صنف١؛ وعدد من جينات الحركة الخلوية؛ على‎ ca ‏الجين‎ © ‏سبيل المثال.11-2؛ 11-6 ؛ عامل محفز قولوني خلية محببة؛ و‎ ‏في تجسيدات معينة؛ يرتبط الاختراع‎ -(Palombella et al, Cell(1994) 78:773-785) IFN-p ‏أو أي بروتينات أخرى تم‎ ¢ IFN- 8 ‏»؛‎ TNF (IL-6 (MHC-1 (IL-2 ‏بطرق تؤثر على تعبير‎ ‏ذكرها مسبقاً » كل طريقة تشمل على تقديم كمية من مركب مثبط خميرة البروتين إلى فرد او تركيب‎ ‏يتضمن الاختراع طريقة علاج مرض المناعة الذاتية عند‎ Aime ‏”تم ذكره هنا. في تجسيدات‎ ٠ ‏الثديات وتشمل على تقديم كمية فعالة طبية من المركب أو تركيبة تم ذكرها. مرض المناعة الذاتية‎ . ‏عن ويوجه ضد أنسجة الفرد‎ Lay ‏هو مرض أو اضطراب‎ ‏أمراض جلدية‎ Jie ‏على أمراض المناعة الذاتية أو الاضطرابات استجابة التهابية‎ ABN ‏من‎ ‏التهابية تشمل داء الصدفية و التهاب الجلد (مثل التهاب الجلد في غير موضعه‎ ‏تصلب الجلدء تصلب الأوعية والأعصاب؛ استجابات مرتبطة بمرض‎ «(atopic dermatitis ٠ ‏متلازمة‎ Jie) ‏متلازمة الم الجهاز التنفسي‎ (Crohn disease ‏مرض كرون‎ Jia) ‏مصراني التهابي‎ ‏التهاب الجلد؛ التهاب السحاياء التهاب الدماغ؛التهاب الطبقة‎ ((ARDS ‏الم الجهاز التنفسي البالغة‎ ‏الوعائية البصلية؛ التهاب القولون؛ التهاب كلوي؛ حالات حساسية مثل اكزيما وازمه وحالات أخرى‎ ‏رشح لخلايا 1 واستجابات التهابية مزمنة؛ تلب عصيدي؛ نقص التصاق الكريه البيضاء؛‎ Led ‏السكري (مثل من نوع 1 أو‎ ela ‏مستحضرات‎ (SLE) ‏التهاب المفصل الروماتيزمي؛ حمى ذثئبية‎ - ٠
YYAL
ء ‎١8‏ -
تعتمد على الأنسولين)؛ تصلب الأوعية المتعدد؛ متلازمة )35 ‎<Reynaud's syndrome‏ التهاب الغدة الدرقية ذو مناعة ‎(Ald‏ متلازمة ‎(Sjogren's‏ داء السكري الصبياني؛ استجابات مناعة مرتبطة فرط حساسية متأخرة؛ داء اللحمي الشكل السركويدية؛ الالتهاب العضلي المتعدد؛ تعدد الأورام الحبيبية وأورام وعائية؛ انيمي وبيل ‎pernicious anemia‏ (مرض أديسون) اضطراب التهب نظام
© العصبي المركزي ‎(ONS‏ متزامنة إصابة أعضاء متعددة؛ أنيميا متعلقة بحل الدم (منهاء كريين الدم المبردٍ أو ‎Coombs‏ أنيميا ايجابية)؛ وهن عضلي؛ التهاب العصب الحساس؛ مرض غرافز '©087)؛متلازمة واهن العضلات ‎(Lambert-Eaton‏ اعتلالات الإفراز الداخلي المتعددة ذات مناعة ‎(Ald‏ مرض ريتر 861:05؛ مرض ‎(Beheet‏ التهاب شرياني خلوي كبير؛ التهاب الكلية معقدة المناعة؛ اعتلال الكلية ‎(JgA‏ اعتلالات الكلية المتعددةمع1 ؛
‎٠‏ إن نظام المناعة لخلايا الفرد والتي قد أصيبت بفيروس قد مرت بتحويل مكون للأورام أو ظهرت بيبتيدات غير مألوفة على سطحها. يولد انحلال البروتينات الخلوية الداخلية بيبتيدات صغيرة لظهور كريات لينفاوية 7 لتحث على استجابات مناعة متوسطة للطبقة 1 . في تجسيدات أخرى؛ يرتبط هذا الاختراع باستخدام المركب كعامل مؤثر مناعة لتثبيط أو تغيير مولد مضاد موجود في الخلية. يشمل تعريض الخلية إلى مركب تم وصفه هنا. تجسيدات محددة ‎Jali‏ على طريقة تطعيم
‎٠5‏ أو زرع مثل تطعيم مقابل مرض مضيف أو مضيف مقابل تطعيم في الثديات؛ ويشمل تقديم كمية فعالة طبية من المركب الموصوف هنا. المصطلح تطعيم المستخدم هنا يرتبط بالمادة البيولوجية المأخوذة من الواهب للزراعة في الشخص المستقبل. يشمل التطعيم مادة متنوعة ؛ على سبيل ‎(JU)‏ خلايا منفصلة ؛ نسيج مثل غشاء امنيوني لحديث الولادة؛ نخاع العظم؛ خلايا سابقة لمكون الدم؛ نسيج العدسة العينية مثل نسيج القرنية؛ وأعضاء ‎Jie‏ الجلد؛ القلب؛ الكبد؛ الطحال؛
‎٠‏ البنكرياسء الدرقية؛ الرئة؛ ‎(AQ‏ أعضاء أنبوبية الشكل مثل الأمعاء؛ أوعية دموية؛ المريء). قد تستخدم الأعضاء أنبوبية الشكل لاستبدال أجزاء متضررة من المريء؛ الأوعية الدموية؛ أو قناة
ين ا ل المرارة. يتم الحصول على الطعم من أي مصدر من الثديات ‎Jie‏ الإنسان ؛ إذا كان حياً أو جثث. في بعض الحالات ؛ يكون الواهب والمستقبل من نفس الثديات. والأفضل أن يكون الطعم من نخاع العظم أو عضو مثل القلب ويتوافق مطعوم الواهب والمضيف للعوامل المضادة ل ‎HLA‏ الصنف ‎al‏ اخذ أورام خلية نسيجية ومتفرعة من خلايا أكالة و خلايا إضافية والتي يكون لها ادوار رئيسة © في إيجاد عوامل مضادة لكريات لينفاوية. استنزاف محتوى خميرة البروتين في الخلايا المتشعبة قد اظهر انه يغير استجابات الخلايا التي تحفز العوامل المضادة ) ‎Chpatte et al., Cancer Res.‏ )2006)66:5461-5468(( . في تجسيدات ‎gyal‏ للاختراع يشمل إعطاء كمية فعالة من مركب أو تركيبة تم ذكرها هنا إلى فرد بورم خلية نسيجية أو متشعبة. ‎Jie‏ سركوما خلية نسيجية؛ سركوما خلية ‎Langerhans‏ ¢ سركوما خلية متشعبة؛ سركوما خلية متشعبة جرابية؛ سركوما خلية متشعبة ‎٠‏ 0 غير محددة. لقد بين تثبيط خميرة البروتين أنه مفيد لمعالجة الأمراض حيث هناك اضطرابات المناعة؛ ويشمل الاختراع على أمراض ليمفاوية متشعبة (1.00) مرتبطة باضطرابات مناعة رئيسية ‎(PID)‏ تشمل تقديم كمية فعالة طبية من المركب الموصوف هنا. إن التركيبات الطبية الشائعة لنقص المناعة المرتبطة بزيادة الاضطرابات تشعب الليمفاوي تشمل على أورام ‎13-©8(١‏ و ‎T-cell‏ وهي ‎٠‏ متلازمات نقص مناعة واضطرابات مناعة رئيسة ‎(ial‏ الإصابة بفيروس ‎Gali‏ المناعة الإنساني 7 إخماد المناعة الناشئ عن المعالجة الطبية عند المرضى الذين تلقوا عضو صلب أو نخاع عظمي؛ إخماد المناعة الناشئ المعالجة الطبية المرتبط بمعالجة ميتوتريكسات. و ‎PIDs‏ أخرى مرتبطة ب ‎LPDs‏ مثل تبقع التمدد الوعائي غير المنتظم ‎(AT‏ متلازمة ‎Wiskott-Aldrich‏ ‎(WAS)‏ نقص المناعة غير الثابت المعروف ‎«CVID‏ نقص المناعة المشترك الشديد ‎٠٠‏ | (501»اضطراب تشعب ورم متصل ‎¢X‏ متزامنة ‎<Nijmegan‏ متزامنة ‎chyper-1gM‏ متزامنة متشعب ورم مناعي ذاتي ‎ALPS‏
‎ox. =‏ تجسيدات إضافية للاختراع تتعلق بطرق تأثير تنظيم خميرة البروتين ‎proteasome‏ على بروتينات ورمية وطرق معالجتها أو تثبيطها لنمو السرطان؛ كل طريقة تشمل على تعريض الخلية إلى تركيبة مثبط خميرة البروتين المذكورة هنا. ‎HPV-16‏ و ‎HPV-18‏ المشتق من بروتينات 86 تحفز رابط ‎ATP‏ وتقليل 53م في انحلال خلية شبكية خام. تم توضيح الجين الورمي صفة متنحية 53م ض © لتتجمع على درجة حرارة غير متاحة في خط خلية مع متلف للحرارة متحول. في تجسيدات ‎Ape‏ ‏تتعلق بالاختراع لمعالجة ‎pS3-related apoptosis‏ ؛ يشمل إعطاء كمية فعالة من تركيبة متبيط 0 خميرة البروتين تم ذكرها هنا. ومظهر أخر من الاختراع يرتبط باستخدام خميرة البرويتن لمعالجة أمراض حؤول العصب مثل؛الجلطة؛ ضرر فقر الدم للجهاز العصبي؛ صدمة عصبية (مثل ضرر الدماغ أ إصابة العمود الفقري؛ ورم في الجهاز العصبي)؛ تصلب الأنسجة المتعدد؛ اعتلال عصبي ‎٠‏ متوسطة المناعة أخرى ‎Jie)‏ متزامنة ‎Guillian-Barre‏ ومتغيراتها؛ اعتلال عصبي صلب شديد؛ اعتلال عصبي منزوع النخاعين التهابي شديد؛ ومتلازمة فيشر ‎«(Fisher‏ 1117/8105 اعتل عصبي سكريء مرض باركنسون ‎«Parkinson's‏ مرض ‎(Huntington's‏ تصلب الأنسجة المتعدد؛ ‎cori‏ طفيلي؛ فطري؛ والتهابات السحايا الحمومية؛ التهاب الدماغ؛ اختلال عقلي متعلق بالأوعية؛ اختلال عقلي جسدي ‎(Lewi‏ اختلال العقل الفص الأمامي ‎Jie‏ مرض بيك ‎Pick's‏ ‎Vo‏ اختلال العقا تحت القشرة ‎(Huntington Jie)‏ متلازمات ضمور قشري بؤري ‎primary aphasia‏ « اختلال العقل ايضي سمي ‎metabolic-toxic dementias‏ (مثل نقص التدرقن المزمن ‎chronic‏ ‎hypothyroidism‏ أو ‎(BI2 deficiency als‏ اختلالات عقلية تتتج عن العدوى ‎dementias‏ ‎caused by infections‏ (مثل السفلس/ داء الزهري ‎«syphilis‏ أو التهاب السحايا المزمن ‎chronic‏ ‎meningitis‏ (-
‎: ‏برسوبات خارج الخلية لبروتين نشواني (نظير النشا)‎ Alzheimer ‏يتصف مرض الزهيمر‎ Ye
ءً ‎7١ -‏ - ‎B-amyloid protein(- AP)‏ في صفيحات هرمية واوعية دماغية. ‎B- AP‏ هو جزء ‎peptide‏ ل ‎Ya‏ ‏إلى 7؛ ‎amine‏ و أسيد مشتقة من علامة سابقة للبروتين النشواني ‎LAPP‏ ويعرف ثلاث على الأقل من تكونات الايزو ‎APPJisoforms‏ (ذكت ‎١ (Voy‏ لال عصنصة و اسيد). اندماج بديل ل ‎mRNA‏ يولد ايزوفورمز؛ معالجة ‎Ale‏ تؤثر على بروتين ‎AP‏ -0؛ وبالتالي تمنع توليد ‎Br AP‏ من © المعتقد ان معاجلة البروتين غير العادي عن طريق خميرة البروتين تساهم في غزارة ‎B- AP‏ في دماغ الزهيمر. يحتوي انزيم معالجة ‎APP-‏ بمعدلات على عشر وحدات فرعية مختلفة ‎22kDa-)‏ ‎25kDa .)32»8‏ هو وحدة فرعية لها تسلسل طرفي من : ‎Aly X-GIn-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser‏ هي متطابقة مع الوحدة الفرعية م للألم الكبير المتعلق بالإنسان ))1992)304:57-60( ‎Kojima,S. et al., Fed.Eur.Biochem.Soc.,‏ ينقسم إنزيم ‎APP-dalledll ٠‏ عند رابطة “اوت2 !60 في وجود ‎calcium ion‏ ¢ وينقسم الإنزيم أيضا عند رابطة ‎Met-'—Asp'‏ ورابطة ‎Asp' —Als®‏ لإطلاق ‎B- AP‏ . مظهر أخر للاختراع يرتبط بطريقة معالجة الزهيمر وتشمل على تقديم كمية فعالة من مركب المثبط خميرة البروتين أو التركيبة المذكورة هنا. يشمل ‎Jie‏ هذا العلاج تقليل معدل ‎B- AP‏ ؛ تقليل معدل تكوين الصفيحة ‎AP‏ -8؛ تقليل معدل توليد ‎(B- AP‏ تقليل علامات مرض الزهيمر ‎Alzheimer's‏ ‎disease ٠‏ . التليف هو تكوين مفرط ومستمر لنسيج متصل ليفي ناتج عن نمو مشعب عال من الخلايا الليفية ‎Aas ys fibroblasts‏ بنشاط 8 -12017. يتعلق التليف بترسيب مكثشف لمصفوفة خارج الخلية ‎extracellular matrix‏ ويمكن أن تحدث داخل أي نسيج أو عبر أنسجة مختلفة متعددة. إن مستوى داخل الخلية المشير إلى البروتين ‎(Smad)‏ الذي ينشط نسخة الجينات على ‎TGF- B‏ وينظم بواسطة ‎٠‏ نشاط خميرة البروتين ‎(Xu et 81., 2000) proteasom‏ إن التحلل المتسارع ل ‎TGF- B‏ المشير إلى
المكونات تم ملاحظته في حالات ‎Jie ddd‏ تليف كيسي ‎cystic fibrosis‏ ¢ تليف حقن ‎injection‏ ‎fibrosis‏ ¢ تليف عضلة القلب وبطانته ‎endomyocardial fibrosis‏ ؛ تليف رئوي ذاتي ‎idiopathic‏ ‎pulmonary fibrosis‏ « تليف نضاعي ‎myelofibrosis‏ » تليف وراء البريتون ‎retroperitoneal‏ ‎fibrosis‏ ¢ تليف منتشر متطورء تليف جهازي جيني عصبي ‎.nephrogenic systemic fibrosis‏ © احالات أخرى مرتبطة بالتليف تشمل ‎cirrhosis‏ (لياف الكبد)» مرض الرئة اللحمي المنتشر ‎diffuse‏ ‎parenchymal lung disease‏ ¢ متزامنة الم بعد قطع قناة المني ‎post-vasectomy pain syndrome‏ ؛ السل ‎tuberculosis‏ ¢ انيميا خلية منجلية؛ التهاب المفاصل نظير روماتيزمي ‎sickle-cell anemia‏ ‎.and rheumatoid arthritis‏ تجسيد للاختراع هو طريقة لمعالجة ‎Alla‏ تليف أو مرتبطة بالتليف تشمل على إعطاء كمية فعالة ‎Ve‏ من التركيبة المذكورة هنا إلى فرد بحاجة للمعالجة. ٍ لمعالجة الحروق. الجرح الذي يلي عملية الجراحة غالباً يكون مرتبطاً بندبات مشوهة والتي يمكن منعها بواسطة تثبيط التليف. ‎٠‏ لذلك» وفي تجسيدات معينة؛ يرتبط الاختراع بطريقة للوقاية او تقليل الندب. إن الإنتاج الضخم من ليبوبوليسكاريد ‎lipopolysaccharide(LPS)‏ يحفز الحكة الخلوية ‎TNFo Jie‏ التي تعتبر مركز العمليات المرتبطة بصدمة عفن. من المقبول عامة إن أول خطوة في نشاط ‎LAN‏ عن طريق ‎LPS‏ هو ربط ‎LPS‏ بمتقبلي غشاء محدد. الوحدات الفرعية -» و -8 لتركيب خميرة البروتين 205 تم تحديدها كبروتينات ‎LPS‏ الرابطة؛ مفترضاً أن الانتقال العارض ‎LPS‏ قد
ء ‎١“ -‏ يكون غاية علاجية مهمة في معالجة أو الوقاية من التعفن : ‎(Qureshi, N et al, J.
Immun. (2003)171:1515-1525)‏ لذلك وفي تجسيدات معينة؛ يتم استخدام تركيبة التثبيط من خميرة الروتين لتثبيط 11480 لمنع و/أو ‎dallas‏ الخمج ‎treat septic‏ ‎.shock‏ ‎Ischemia ©‏ 431 دموية احتباسية تنتج عن ‎Alls oxygen AB‏ حيث يكون هناك نقص في ‎oxygen‏ ‏يصل إلى أنسجة الجسم. ان هذه الحالة تسبب انحلال متزايد ل ‎dk-Ba‏ ناتجة عن نشاط ‎NF-kB‏ ‎.(Koong et al, 1994)‏ وقد تم عرض إن شدة الإصابة الناتجة عن قلة ‎oxygen‏ يمكن تقليلها بإعطاء مثبط خميرة العجين : ‎et al, 2000, Bao et al., 2001, Pye et al., 2003)‏ مة6). لذلك وفي تجسيدات ‎EX‏ يرتبط ‎Ye‏ الاختراع بتقديم بمعالجة حالة فاقة دموية احتباسية أو ‎reperfusion injury‏ يشمل على تقديم كمية فعالة من التركيبة المذكورة هنا إلى فرد بحاجة للمعالجة. أمثلة على مثل هذه الحالات متلازمة تاجي شديد (صفيحات ‎ALE‏ للتعرض للإصابة)» مرض ساد الشرايين ‎arterial occlusive disease‏ ‎cardiac aU)‏ ؛ دماغي ‎«cerebral‏ شراييني محيطي ‎cperipheral arterial‏ وانسداد الأوعية ‎(vascular occlusions‏ تصلب عصيدي ‎atherosclerosis‏ (تصلب تاجي ‎coronary sclerosis‏ « ‎VO‏ مرض شراييني تاجي ‎¢(coronary artery disease‏ كسور ‎infarctions‏ ¢ قصور القلب ‎heart‏ ‎failure‏ ¢ التهاب بنكرياسي ‎«pancreatitis‏ تضخم متعلق بعضلة القلب © تضيق ‎restenosis‏ ‏يرتبط ‎NF-KB‏ ايضاً بشكل محدد بمحفز 1117. عند مقارنته ب ‎Nef‏ ل 036239 يختلف البروتين ‎Nef‏ المنظم ‎HIV‏ من ‎pbjl4‏ بحمضين 801106 و في المنطقة التي تتحكم برابطة خميرة بروتينية. من المعتقد إن مخمرة البروتين تشير إلى عملية فسفورية ‎phosphorylation‏ ل 168 تؤدي إلى ‎٠‏ تحليل 105. بعد ذلك؛ يتم إطلاق ‎IkB‏ إلى النواة وبالتالي تعزز من نسخ ‎HIV‏ ) .ل ‎Cohen,‏ ‏ع9
0 74 ‎(Science, (1995)267:960‏ في تجسيدات معينة؛ يرتبط الاختراع بطريقة لتثبيط او تقليل عدوى ‎HIV‏ عند فردء أو طريقة لتقليل مستوى الجين الفيروسي؛ كل طريقة تشمل على تقديم كمية فعالة من مركب مثبيط ‎proteasome‏ المذكورة هنا إلى فرد بحاجة للمعالجة تساهم العدوى الفيروسية في علم الأمراض لأمراض عديدة. حالات تتلعق بالقلب مثل التهاب © عضلة القلب واعتلال عضلة القلب المتوسع المتصلة ب 83 ‎.coxsackevirus‏ في تحليل منظومة صغيرة لمجموعة عوامل وراثية في قلب فأر مصاب ؛ ويتم تنظيم وحدات فرعية من ‎proteasome‏ ‏في قلوب فثران تم تطوير التهاب عضلة قلب مزمن : ‎(Szalay et al, am J Pathol 168:1542-52, 2006)‏ . بعض الفيروسات تستغل نظام ‎proteasome‏ في خطوة إدخال فيروسي حيث يتم إطلاق فيروس من البطانة إلى الخلية. ينتتمي ‎٠‏ فيروس التهاب الكبد إلى ‎MHV‏ إلى عائلة ‎Coronaviridae‏ والتي ‎La‏ تتضمن فيروس تاجي متلازمة الجهاز التنفسي الشديد ‎SARS‏ . قام يو و لي ‎Yu‏ و ‎Virol 79:644-648,2005( Lai‏ [) لعرض ان علاج الخلايا المصابة ب1,1117 باستخدام مثبط خميرة البروتين ينتج عن تقليل الاتطواء الفيروسي » » تبادل العلاقة مع عيار فيروسي مخفض مقارنة مع خلايا غير معالجة. إن فيروس التهاب الكبد الإنساني ‎HPV‏ « عضو في عائلة الفيروس ع1160800871:108. إن تثبيط انحلال ‎VO‏ ممر ‎proteasome‏ يسبب انخفاض هام في كمية البروتينات المغلفة ( ‎Simsek et al., J Virol‏ 79:12914-12920,2005( . إضافة إلى ‎HPV‏ « تستغل فيروسات التهاب الكبد الأخرى ( 00 يم ‎(and 8‏ من ‎jee‏ انحلال ‎proteasome ubiquitin proteasome‏ - للإفرازء تخلق وتولد المرض. في تجسيدات أخرى؛ يرتبط الاختراع بطريقة لمعالجة العدوى الفيروسية متل ‎SARS‏ أو التهاب الكبد ‎A, © D and E‏ يشمل على الاتصال بخلية (أو تقديم لفرد) كمية فعالة من المركب أو التركيبة ‎Ye‏ الموضحة هنا.
¢ ‎Yo _‏ في تجسيدات ‎opal‏ قد تكون هذه التركيبات الموضحة هنا مفيدة لمعالجة عدوى طفيلية؛ مثل العدوى التي تسببها طفيليات بروتوزون ‎protozoan‏ . يعتبر ‎proteasome‏ لهذه الطفيليات متعلقة بنشاطات مختلفة )19(2):55-59 ‎Trends Parasitol.2003,‏ .له ‎(Paugam et‏ . بالإضافة إلى نوع الاميبا حيث بين أنها تفقد من مقدرة التكيس عند تعرضها لمتبطات ‎proteasome‏ : ‎(Gonzales, et al., Arch.
Med.
Res. 1997.28, Spec No:1 39-140) ©‏ . في تجسيدات اخرى» ان هذه التركيبات المثبطة من ‎proteasome‏ مفيدة لمعالجة العدوى الطفيلية لدى الانسان المتسببة عن طفيليات بروتوزون والتي هي من فصيلة (جنس الرغويات ‎(Plasmodium‏ (تتضمن ‎P.faciparum, P.vivax, P.malariae, and P.ovale‏ التي تسبب ‎(LP‏ فصيلة المثقبيات 70038 (تتضمن نعده.7_ ‎All‏ تسبب مرض ‎Chagas’‏ ؛ و :1.0106 التي تسبب مرض ‎٠‏ النوم الافريقي)؛ فصيلة الليشماني-حيوانات ‎Alay‏ من ذوات السياط ‎Leishamania‏ (تتضمن ‎Pneumocystis carinii «(L.amazonesis, L.donovani, L.infantum, L.mexicana‏ ( بروتوزون معروف ليسبب التهاب الرئة في ‎AIDS‏ و اخماد المناعة عند المرضى)؛ مقوسات طفيلية توجد في بعض الثدييات ‎(Toxoplasma gondii‏ الامبية-صنف من المتحولات يشمل على ثلاث أنواع من الطفيليات المتحولة ‎<Entamoeba histolytica‏ الامبية 1078005 ‎centamoeba‏ الجيارديات؛ ‎٠‏ اللامبليات- حخييوانات أولية ذات سياط ‎lamblia‏ 618018. في تجسيدات معينة؛ ان التركيبات المتبيطة ‎proteasome‏ مفيدة لعلاج العدوى الطفيلية في الحيوانات والمواشي التي تسببها طفيليات بورتوزون من جنس الرغويات ؛ جنس كريبوسبوريديوم ‎«Cryptosporidium‏ اخينوكوكس/مكورات شوكية ‎Echinococcus granulosus‏ ايميريا تينيلا ‎«Eimeria tenella‏ ساركوسيتيس نيرونا ‎-Sarcocystis neurona‏ مركبات أخرى التي تعمل كمثبطات ‎proteasome‏ في علاج أمراض ‎٠‏ طفيلية تم ذكرها في الطلب الدولي رقم 98/1774 . 7ص
‎Yi —‏ ا في تجسيدات أخرى. إن تركيبات مثبط ‎proteasome‏ تثبط نشاط ‎proteasome‏ في طفيلي بدون استرداد في خلايا الدم الحمراء وخلايا الدم البيضاء. في تجسيدات أخرى؛ إن طول نصف حياة في تجسيدات أخرى. تعطي التركيبات المثبطة حماية طويلة فيما يتعلق بالوقاية الكيميائية ضد © عدوى مستقبلية. ان ‎Prokaryotes‏ له قيمة معادلة لجزء ‎eukaryote 205 proteasome‏ . على الرغم من ان الوحدة الفرعية لمركب من جزئية 205 ‎Prokaryote‏ هو ابسط من ‎ceukaryote‏ حيث ان لديه القدرة على تحليل مائي لروابط ‎peptide‏ . على سبيل المثال.تهاجم ‎nucleophilic‏ رابطة ‎peptide‏ تحدث ‎JIA‏ ‏راسب ‎threonine‏ على ‎N-terminus‏ لوحدات فرعية -8 . ‎٠‏ لذلك؛ فان تجسيد للاختراع يرتبط بطريقة لمعالجة عدوى ‎Prokaryotic‏ تشمل على تقديم كمية فعالة من مركب مثبيط ‎proteasome‏ المذكورة هنا إلى فرد بحاجة للمعالجة. عدوى ‎Prokaryotic‏ تتضمن امراض تتسبب عن ‎Jia) mycobacteria al‏ السل؛ او ءانا ‎(Buruli‏ او اركا بكتيريا ‎arachebacteria‏ . لقد تم عرض أن ‎Calafia‏ التي ترتبط ب 205 ‎proteasome‏ يحفز تكون العظم . بالإضافة؛ عند ص تعريض المثبطات إلى الفثران؛ تزيد مثتبطات ‎proteasome‏ معينة من حجم العظم ومعدلات تكوين العظم أكثر من 79760 )111:1771-1782 )2003( ‎«(Garrett LR. et., J.
Clin.
Invest.‏ لذلك فان اقتراح أن آلية ‎ubiquitin proteasome‏ تنظم بانية العظم وتكوين العظم. ‎(lA)‏ قد تكون هذه التركيبات ‎proteasome‏ الموضحة هنا مفيدة لمعالجة و/أو الوقاية من الأمرارض المرتبطة بفقدان العظم مثل بانيات العظم ‎.osteoblast‏
’ _ 7 - في تجسيدات ‎gyal‏ يرتبط الاختراع بمعالجة مرض أو ‎Ala‏ منتقاة من ‎Gaye (layed)‏ المناعة الذاتية» ‎Ala‏ التطعيم ‎shelly‏ مرض ضمور العصب؛ حالة مرتبطة بتليف؛ حالات مرتبطة ب ‎Ischemic‏ فاقة دموية احتباسية؛ عدوى (فيروسي؛ طفيلي؛ 0 ‎(Prokaryotic‏ و أمراض مرتبطة ‎oe‏ بفقدان العظم ؛ يشمل على تقديم مركب أو تركيبة كما هو مبين هنا. © تناول كيتونات ايبوكسي تربيتيد بلورية ‎Crystalline Tripeptide Epoxy Ketones‏
إن المركبات التي يتم تحضيرها يمكن تقديمها بأشكال مختلفة حسب الاضطراب_ليتم معالجته وحسب العمرء وزن الجسم وحالة المريض. على سبيل المثال؛ يمكن تناول هذه المركبات عن طريق ‎ad)‏ حيث يمكن تكوينها على شكل ‎pall‏ كبسولات؛ حبوب؛ بودرة أو شراب؛ أو على ‎JIS]‏ مطاعيم (في الوريد؛ في العضل؛ تحت الجلد)؛ تحضيرات على شكل نقطء أو تحميله.
‎٠‏ وهناك تطبيقات عن طريق غشاء المخاطي المتعلق بالعين يكوون على شكل نقط للعين أو مرهم للعين. يمكن تحضير هذه الأشكال بالطرق التقليدية؛ أو يمكن خلط مكون فعال مع أي مضيف تقليدي ‎(Jie‏ عامل مفتت ‎disintegrating agent‏ » مزلق ‎lubricant lubricant‏ ¢ معدل ‎corrigent‏ ‏عامل مذيب ¢ عامل استحلاب ‎emulsifying agent‏ ء عامل تغطية» ‎cyclodextrin‏ على الرغم إن الجرعة سوف تتباين وذلك اعتمادا على الأعراض؛ العمر ووزن جسم المريض؛ طبيعة وشدة
‎٠.0٠ ‏طريقة تناول وشكل الدواء؛ الجرعة اليومية من‎ cate ‏الاضطراب المراد معالجته أو الوقاية‎ VO ‏ملغم من المركب 0 فانه يوصى للمريض البالغ وذلك عن طريق تناول جرعة واحدة أو‎ ٠٠٠١ ‏إلى‎ ‏بجرعات متفرقة. إن الوقت المحدد للتناول و/أو كمية التركيبة سوف يكون لها نتائج فعالة تتعلق‎ ‏بفعالية العلاج المعطى للمريض وتعتمد على نشاط المركب الحالة السيكولوجية للمريض(منها‎ ‏العمرء الجنس» نوع المرض؛ والمرحلة؛ الحالة الجسدية العامة؛ ونوع العلاج).‎
‎Ye‏ إن مصطلح مقبول ‎"pharmaceutically acceptable” Luk‏ يوظف هنا ليرتبط بالمواد؛ التركيبات
و/أو أشكال الجرعات والتي هي من ضمن الأحكام الطبية؛ مناسبة للاستخدام المتصل بأنسجة الإنسان والحيوانات بدون سامية ‎Ale‏ تهيج؛ استجابة حساسة . إن مصطلح ناقل مقبول ‎Lub‏ يعني مادة مقبولة طبياً؛ تركيبة؛ ناقل. ‎Jie‏ سائل أو فلتر صلب؛ مخفف؛ مسوخ؛ مذيب أو مادة كبسولية. كل ناقل يجب أن يكون مقبول ومتوافق مع المكونات © الأخرى وغير مؤذية للمريض. أمثلة على هذه المواد الناقلة: ‎)١(‏ سكريات؛ مثل 1861056 ؛ غلوكوز» سكروز» ‎(Y)‏ نشويات» مثل؛ نشا الذرة؛ نشا البطاطاء بدائل ‎(Y) «B-cyclodextrin‏ سليلوز » ومشتقاتت ‎Jie‏ ؛ ‎sodium carboxymethyl cellulose, ethyl cellulose, and cellulose‏ ‎acetate‏ ¢)£( صمغ القتاد على شكل بودرة؛ )©( شعير (1) ‎(V) gelatin‏ تلك ‎Jie «ligase (A)‏ زبده الكاكاو؛ تحاميل من الشمع (5) ‎ccs)‏ مثل زيت الفول السوداني؛ زيت بذور القطن؛ زيت ‎٠‏ السمسمء زيت الزيتون» زيت الذرة؛ زيت فول الصويا (١٠)غليكول ‎)١١( propylene glycol Jie‏ ‎VY ) glycerin, sorbitol, mannitol, and polyethylene glycol Jie ¢ polyols‏ ( ايستر مثل ؛ ‎(VY) ethyl oleate and ethyl laurate‏ اغار ‎(V£)‏ عوامل فاصلة ‎magnesium hydroxide Jie‏ ‎pyrogen (7) alginic acid (Y©) and aluminum hydroxide‏ بدون ماء ‎isotonic (VV)‏ ‎(YA) saline‏ محلول ‎(Y +) ethyl alcohol (14) Ringer's‏ عوامل فصل ‎(Y) phosphate‏ مواد ‎٠‏ أخرى غير سامة يتم استخدامها في التكوينات الطبية. في تجسيدات أخرى, إن التركيبات الطبية للاختراع الحالي هي غير نارية ؛ لا يجب أن تتعرض لدرجات حرارة عالية عن تقديمها للمريض. إن مصطلح ملح مقبول طبيا يرتبط بأملاح غير سامة؛ أسيد غير عضوية وعضوية . يمكن يتم تحضير هذه الأملاح في الموقع أثناء الفصل النهائي وتنقية المتبطات؛ أو مثبطات منقية بشكل
‎Ys‏ — منفصل في القاعدة ا لأساسية مع حمض عضوي أو غير عضوي وفصل الملح. من هذه ‎١‏ لأملاح ‎hydrobromide, hydrochloride, sulfate, bisulfate, phosphate, nitrate, acetate, valerate,‏ ‎oleate, palmitate, stearate, laurate, benzoate, lactate, phosphate, tosylate, citrate, maleate,‏ ‎fumarate, succinate, tartrate, naphthylate, mesylate, glucoheptonate, lactobionate,‏ ‎laurylsulphonate salts, and amino acid 2‏ (انظر ‎٠‏ على سبيل المثال : ‎(Berge et al,, (1977) "pharmaceutical Salts ", J.
Pham.
Sci. 66:1-19‏ في حالات ‎gyal‏ تكون المثبطات مفيدة في طرق الاختراع الحالي وتحتوي على واحدة,من مجموعات وظيفية اسيدية أو أكثرء قادرة على تكوين أملاح مقبولة طبيا مع قواعد مقبولة طبيا. إن ‎٠‏ مصطلح أملاح مقبولة طبيا ‎"pharmaceutically acceptable salts”‏ يرتبط بأملاح غير سامة؛ أسيد غير عضوية وعضوية . يمكن تحضير ‎oda‏ لأملاح في الموقع أثنا ¢ الفصل النهائي وتنقية المثبطات او عن طريق تفاعل المتبطات المنقية بشكل منفصل في شكلها الحمضي مع قاعدة مناسبة مثل ‎carbonate « hydroxide‏ » أو ‎bicarbonate‏ لكاتيون فلزي ‎metal cation‏ مقبول طبياً مع ‎ammonia‏ » أو مع امين ثلاثي؛ ثانوي أساسي عضوي ‎primary, secondary, or tertiary‏ ‎amine VO‏ مقبول طبياً. تضم الأملاح ‎alkyl‏ او ‎lithium, sodium, potassium, calcium, magnesium : alkaline‏ « أملاح ‎organic amines. aluminum‏ مفيدة لتكوين أملاح إضافة قاعدية وتشمل ‎ethylamine,‏ ‎diethylamine, ethylenediamine, ethanolamine, diethanolamine, piperazine‏ » (انظرء على سبيل المثال» ‎(Berge et al., Supra‏
: ‎ov. _‏ عوامل مرطبة ‎wetting agents‏ « عوامل استحلاب» مزلق ‎lubricant‏ ات ‎sodium lauryl Jie‏ ‎sulfate and magnesium stearate‏ « إضافة إلى عوامل تلوين ‎coloring agents‏ « عوامل إطلاق ‎release agents‏ » عوامل تغطية ‎coating agents‏ ¢ مواد تحلية ‎sweetening‏ « نكهات ‎flavoring‏ « عوامل لرائحة ‎perfuming agents‏ « عوامل حافظة ‎preservatives‏ و ضد التأكسد ‎antioxidants‏ ‏يمكن أن تتواجد في التركيبات. امثلة على عوامل مضادة للتأكسد ومقبول طبياً تشمل: ‎)١(‏ عوامل مضادة للتأكسد قابلة للاذابة في الماء مثل ‎ascorbic acid, cysteine hydrochloride, sodium bisulfate, sodium metabisulfite,‏ ‎(Y) sodium sulfite‏ _عوامل مضادة للتأكسد قابلة للذويان في الزيت ‎ascorbyl palmitate, Jie‏ ‎butylated hydroxyanisole (BHA), butylated hydroxytoluene (BHT), lecithin, propyl‏ ‎citric acid, ethylenediamine (Jie metal chelating agents )١( «gallate, alpha-tocopherol, ٠‏ ‎.tetraacetic acid (EDTA), sorbitol, tartaric acid, phosphoric acid‏ تركيبات مناسبة للتناول عن طريق الفم قد تكون على شكل كبسولات؛ برشانة؛ ‎combi (pn‏ بودرة؛ حبيبات؛ أو على شكل محلول أو معلق في سائل مائي أو غير مائي أو مستحلب سائل زيت في ما أو ماء في زيت او شراب قريصة (تستخدم داخل مصفوفة خاملة؛ مثل الجلاتين او ‎(glycerin ٠‏ أما بالنسبة لأشكال الجرعات الصلبة التي يتم تناولها عن طريق الفم (كبسولات؛ حبوب؛ أقراص؛ بودرة؛ حبيبات؛ ملبسة)؛ يمكن خلط المكونات النشطة بناقل مقبول طبياً ‎sodium citrate or ie‏ ‎dicalcium phosphate‏ « و/أو أي من المواد التالية :
: ١ starches, cyclodextrins, lactose, sucrose, glucose, mannitol, «Lal! Jie ‏مواد يتم حشيها‎ ( \ ) carboxymethylcellulose, alginates, gelatin, polyvinyl pyrrolidone, (Y ) and/or silicic acid agar-agar, ‏غير متحدة مثل‎ Jule )4( glycerol Jie ‏مرطبات‎ (V) sucrose, and/or acacia sodium ‏معينةء‎ silicates + alginic acid ‏بطاطاء او نشا البطاطاء‎ ¢ calcium carbonate quaternary ةيعابر ‏مركبات امونيوم‎ Jie ‏متسارعات امتصاص‎ (1)e paraffin(©) carbonate © acetyl alcohol and glycerol ‏مثل‎ ¢ wetting agents ‏ترطيب‎ لماوع)١7(‎ » ammonium
Jie lubricant (3-13 (9) « bentonite ‏و‎ kaolin ‏مواد امتصاص مثل‎ (A) » monostearate talc, calcium stearate, magnesium stearate, solid polyethylene glycols, sodium lauryl ‏عوامل ملونة.‎ (V4) Lie ‏؛ وخليط‎ sulfate ‎٠‏ في ‎Ala‏ الكبسولات ؛ الأقراصء الحبوب؛ وتركيبات طبية تضم عوامل فاصلة. المركبات الصلبة لنوع مشابه يتم استخدامها كحواشي داخل كبسولات ‎gelatin‏ ية يتم تعبئتها بمادة صلبة أو ناعمة باستخدام ‎lactose‏ أو سكريات الحليب إضافة إلى وزن ‎le Aja‏ ل ‎polyethylene glycols‏ . في تجسيدات معينة؛ يتم إعطاء ‎crystalline (ysl) tripeptide epoxyketone‏ للثديات على شكل كبسولات. في تجسيدات أخرى»؛ يكون مركب ‎tripeptide epoxyketone‏ البلوري ‎crystalline‏ ‎VO‏ من الصيغة (!). وفي تجسيدات مفضلة؛ يكون مركب ‎tripeptide epoxyketone‏ البلوري ‎crystalline‏ من الصيغة (11). يمكن صنع القرص عن طريق الضغط أو الصب مع مكونات ملحق واحد أو أكثر وذل اختياري. يمكن تحضير ‎aly BY)‏ المضغوطة باستخدام رابط ‎gelatin or Jia) binder‏ ‎«(hydroxypropylmethyl cellulose‏ مزلق ‎lubricant‏ » مخفف خامل ‎inert diluent‏ » عامل حافظ ‎sodium starch glycolate or cross-linked sodium ‏عامل غير متحد (مثل‎ ¢ preservative ٠ ‎YYAL
‎١7 -‏ ل ‎٠ ( carboxymethyl cellulose‏ الأقراص المصبوبة يتم صنعها عن طريق الصب في إلى مناسبة مزيج من مثبطات على شكل بودرة وترطيبها بمخفف سائل ‎inert liquid diluent Jala‏ . الأقراص والأشكال الجرعات الصلبة الأخرى مثل الملبسات؛ كبسولات؛ حبوب؛ حبيبات؛ يتم تحضيرها معا غطاء وقشور ‎Jia‏ غطاءات معوية وأخرى معروفة لدى صناعة الأدوية. ويتم © تكوينها لتقديم إطلاق بطيء أو يمكن التحكم به للمكون الفعال المستخدم؛متل ‎hydroxypropylmethyl cellulose‏ بسب متباينة ؛ أنسجة أخرى ‎polymer matrices‏ ¢ ‎(Say liposomes, and/or microspheres‏ تعقيمها عن طريق الفلترة أو مساعدة عوامل معقمة على شكل مركبات صلبة معقمة يمكن إذابتها في ماء معقم . أشكال الجرعات السائلة للتناول عن طريق الفم تشمل عوامل استحلاب مقبولة طبياء عؤامل ‎Ve‏ استحلاب مايكرو؛ محاليل؛ شراب؛ سوائل محلاة. إضافة إلى مكونات نشطة ؛ تحتوي أشكال الجرعات السائلة على مخففات خاملة مستخدمة في الصناعة ‎Jie‏ ماء مع مذيبات ‎coral‏ عوامل إذابة؛ وعوامل استحلاب ‎ethyl alcohol, isopropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, Jie‏ ‎benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butylene glycol‏ » زيوت ( بالذات؛ بذور القطنء فول سوداني مطحون؛ ذرة؛ زيتون؛ زيوت السمسم)؛ ‎glycerol,‏ ‎tetrahydrofuryl alcohol, polyethylene glycols, and fatty acid esters of sorbitan Yo‏ و مزيج من الى جانب المخففات الخاملة ‎diluents‏ 1066 تتضمن المركبات التي يتم تناولها عن طريق الفم مساعدات مثل عوامل مرطبة ‎wetting agents‏ ¢ عوامل مستحلبة ومعلقة ‎emulsifying and‏ ‎agents‏ 9050©00108»؛ محليات»؛ منكهات»؛ ملونات؛ عوامل ذات رائحة؛ وعوامل حافظة. ‎Yo‏ قد يحتوي المزيج المعلق ؛ إضافة إلى مثبطات نشطة على عوامل معلقة ‎ethoxylated «Jie‏
‎٠٠١ _‏ ‎alcohals, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan esters, microcrystalline‏ اا ‎cellulose, aluminum metahydroxide, bentonite, agar-agar and tragacanth‏ وصمغ القتاد . التركيبات التي يتم اعطاؤها عن طريق الفرج أو المستقيم تكون على شكل تحاميل والتي يمكن تحضيرها عن طريق مزج واحدة أو أكثر من المثبطات مع واحد أو أكثر من مسوغات غير مهيجة © او ‎Jie DBL‏ زبدة الكاكاو» ‎polyethylene glycol‏ ¢ شمع تحميلي؛ والذي يكون صلب على درجة حرارة الغرفة ولكن سائل على درجة حرارة الجسم وبالتالي يذوب في المستقيم او الفرج ويطلق العامل الفعال. مركبات مناسبة لأخذ ها عن طريق الفرج وتضم سداداء كريمات ¢ جيل ‎٠‏ معجون»؛ رغوات ¢ أو رذاذ شكل الجرعات التي ‎AA‏ عن طريق الادمة تضم البوردة؛ سبراي؛ زيوت معاجي؛ كريمات ‎٠‏ لوشن» جيلء ‎٠‏ محاليل؛ مستنشقات؛ يمكن مزج المكون الفعال تحت ظروف معقمة مع ناقل مقبول طبياً ومع عوامل حافظة؛ عوامل فاصلة. الزيوت ‎٠»‏ المعاجين؛ الكريمات والجيل يضم إضافة إلى المثبطات والمسوغات مثل دهون حيوانية و نباتية ‏ زيوت؛ ‎paraffin of sed‏ ؛ نشاء صمغ القتاد ‎tragacanth‏ ¢ و ‎cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acid, talc, and‏ ‎zine oxide ٠‏ ¢ ومزيج من تلك. المواد التي على شكل بودرة ‎sprays powders‏ تضم إضافة إلى المتبطات والمسوغات ‎excipients‏ مثل ‎lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide, calcium silicates, and‏ ‎polyamide powder‏ او مزيج من هذه المواد. و ‎sprays‏ يضم ‎propellants‏ مألوفة مثل ‎-chlorofluorohydrocarbons‏ ‎YYAL‏
٠4 _
يمكن تقديم المثبطات بشكل بديل عن طريق رذاذ. وذلك يتم بتحضير رذاذ سائل» تحضير ‎liposomal‏ » أجزاء صلبة محتوية التركيب. المزيج المعلق غير السائل ‎fluorocarbon Jie)‏ ‎propellant‏ ( يمكن استخدامه. والأفضل مذرات ‎Sonic nebulizers‏ لأنها تقلل من تعريض العامل
إلى التمزق. يتم صنع الرذاذ ‎SL)‏ عن طريق تشكيل السائل المائي أو المزيج المعلق للعامل عن طريق ناقل مقبول طبياً ورذاذ. تختلف الناقلات والرذاذات مع متطلبات المركب؛ لكن تضم ‎surfactants‏ غير ايونية ‎(Tweens, Pluronics, sorbitan esters, lecithin, Cremophors)‏ مذيبات مقبولة طبيا ‎Jie‏ ‎polyethylene glycol‏ ء بروتينات غير مؤذية ‎amino acids « oleic acid « serum albumin Jie‏ ‎glycine Jie‏ ؛ مواد فاصلة أملاح؛ سكريات؛ أو كحول سكرية ‎sugar alcohols‏ يتم تحضير الرذاذ
0 . isotonic ‏بشكل عام من محاليل‎ ٠ ‏لويحات عبر الأدمة يتم تصنيعها عن طريق إذابة أو تشتيت العامل في وسط مناسب. معززات‎ ‏الامتصاص يمكن استخدامها لزيادة تدفق المثبطات عبر الجلد. يمكن التحكم بمعدل التدفق عن‎ ‏أو‎ polymer matrix ‏طريق تزويد معدل التحكم بالغشاء أو تشتيت المثبط في مصفوفة بوليمرية‎ . ‏جيل اعع‎
‎٠5‏ إن التركيبات الطبية لهذا الاختراع مناسبة لأخذها من غير القناة الهضمية وتشمل واحدة أو أكثر من المثبطات بمرافقة محاليل مائية أو غير مائية نقية ومقبولة طبياًء التشتيت؛ مزيج معلق أو مستحلب» او بودرة نقية والتي يمكن إعادة تكوينها إلى محاليل قابلة للحن وتضم عوامل مؤكسدة» عوامل فاصلة؛ كابح بكتيريا ‎cbactirostat‏ ذائبات تقوم بتذويب تكوين متساوي التوتر ‎٠ isotonic‏ أمثلة على نواقل مائية وغير مائية مناسبة والتي قد يتم استخدامها في تركيبات طبية للاختراع من
‎ Y+‏ ضمنها ما ‎«glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol Ji) + polyols « ethanol‏ )؛
ا ‎Yo‏ — ومزيج من ذلك؛ زيوت نباتية؛ مثل زيت الزيتون» وايسترات عضوية ‎organic esters‏ قابلة للحقن؛ ‎ethyl oleate Jie‏ . يمكن الإبقا ء على السيولة ؛ على سبيل المثال؛ باستخدام مواد تغطية مثل ‎lecithin‏ « وعن طريق تصليح الحجم الجزيئي المطلوب في حالة التشتيت. إن هذه التركيبات قد تحتوي أيضا على عوامل ‎Jie‏ عوامل حافظة؛ عوامل مرطبة ‎wetting agents‏ ©« عوامل مستحلبة؛ وعوامل تشتيت. الوقاية من النشاط الكائنات الدقيقة قد يتم ضمانها عن طريق اندماج عوامل بكتيرية مضادة مختلفة و مضادة للفطريات؛ على سبيل المثال» ‎paraben,‏ ‎-chlorobutanol, phenol sorbic acid‏ وقد يكو ن مرغوبا به عوامل تعديل توترية مثل السكريات؛ ‎chloride‏ 5001070 . بالإضافة؛ إن الامتصاص لمدة طويلة لشكل طبي قابل للحقن ويمكن تكوينه عن طريق دمج العوامل التي تؤخر ‎٠‏ من امتصاص مثل ‎gelatin y aluminum monostearate‏ - في بعض الحالات ؛ ولتطويل تأثير الدواء؛ من المرغوب به لإبطاء امتصاص الدواء ويتم انجازه عن طريق إذابة أو تعليق الدواء في زيت. يتم ‎de lua‏ أشكال القابلة للحقن عن طريق تكوين مصفوفات ‎biodegradable‏ للمثبط في بوليمرات ‎-polylactide-polyglycolide Jie‏ ‎١‏ اعتمادا على نسبة الدواء إلى البوليمر وطبيعة البوليمر المستخدم» إطلاق معدل الدواء يمكن التحكم به. أمثلة على بوليمرات ‎biodegradable‏ وتضم ‎poly(orthoesters)‏ و ‎poly(anhydrides)‏ التكوينات القابلة للحقن يمكن تحضيرها بمحاصرة الدواء في ليبوسوم أو مستحلبات دقيقة التي تتوافق مع نسيج الجسم . ‎YYAL‏
ّ +
ان تحضير العوامل يمكن إعطاؤه عن طريق الفم؛ الحقن ؛ موضعي؛ المستقيم. وبالطبع يتم
إعطاؤهم بأشكال مناسبة حسب طريقة تناوله.
على سبيل ‎(JU‏ يمكن تناولهم بأقراص أو كبسول؛ التطعيم؛ الاستنشاق ‎inhalation‏ ¢ مرهم
‎call‏ مرهم؛ تحميلة.نقع» موضعي عن طريق المرهم والمستقيم بواسطة التحاميل. ويتم تفضيل © تناوله عن طريق الفم.
‏المصطلحات ‎"parenteral administration”‏ و " ‎administered parenterally‏ " يتم استخدامها هنا
‏تعني أساليب لتناول الدواء و غير طرق تناوله الموضعي والداخلي ‎topical administration‏ «
‏وعادة تكون عن طريق الحقن ‎injection‏ ¢ وتضم» بدون تحديد؛ حقن في الوريد ‎intravenous‏ «
‏داخل العضل 10180101500182 في الشريان ‎intraarterial‏ ¢ داخل الغمد ؛ تحت الحججاج ‎intraorbital | ٠‏ « داخل القلب؛ داخل الأدمة؛ داخل البريتون؛ تحت الجلد؛ تحت بشرة الجلد؛ في
‏المفصل» داخل القناة الشوكية ‎cintraspinal‏ داخل القص.
‏المصطلحات ‎"systemic administration"‏ و " ‎administered systemically‏ ” تناول عن طريق
‏الجسد والتناول الخارجي والتي تم ذكرها هنا حيث تعني اخذ الدواء مباشرة إلى داخل الجهاز
‏العصبي المركزي ‎Jia‏ ذلك يدخل الدواء إلى جسد المريض ؛ على سبيل ‎(JEL‏ إعطاء الدواء ؛ ‎Vo‏ طريق الحقن تحت الجلد. يمكن تقديم المتبطات إلى الإنسان أو الحيوانات عن طريق أي وسيلة
‏مناسبة وهي اما عن طريق الفم؛ أو الأنف + على سبيل المثال؛ سبراي؛ المستقيم؛ داخل الفرج» عن
‏طريق الجلد؛ موضعي؛ أو على شكل بودرة؛ زيوت» مراهم؛ أو نقط.
‏مهما كانت طريقة التناول المختارة؛ فان المتبطات؛ المستخدمة على شكل هيدريدي و/أو تركيبات
‏طبية للاختراع الحالي ؛ يتم تكوينها على شكل جرعات مقبولة طبياً وبطرق تفليدية معروفة في ‎٠‏ الصناعة.
— vv ‏قد تتباين مستويات الجرعات للمكونات النشطة في التركيبات الطبية لهذا الاختراع وذلك للحصول‎ ‏على كمية المكون المطلوب والتي هي فعالة للوصول إلى الاستجابة العلاجية المطلوبة لمريض‎ ‏معين. والتركيبة؛ وأسلوب التناول؛ بدون أن يكون ساماً للمريض.‎ ‏إن تركيز المركب المذكور في مزيج مقبول طبياً سوف يتباين اعتماداً على عوامل مختلفة؛ ومن‎ ‏ضمنها جرعة المركب؛ وعوامل طبية تم استخدامها وطريقة تناول الدواء. بشكل عام؛ إن التركيبات‎ © ‏للمركب. تتراوح الجرعة‎ «/« 710-0,١ ‏لهذا الاختراع قد تزود في محلول مائي يحتوي على‎ ‏#ملغ/كغم من وزن الجسم كل يوم؛ ويتم إعطاؤه في جرعات يتم‎ ٠ ‏النموذجية من 0,01 إلى‎ ‏وسوف تكون‎ ٠ ‏ككل جرعة تحتوي على مركبات متشابهة أو مختلفة من الاختراع‎ . 4-١ ‏تقسيمها من‎ ‏الجرعة فعالة استناداً على عوامل عديدة تشمل صحة المريض والصيغة والطريقة التي يتم انتقاؤها‎ ‏المركب.‎ Jala ٠ ‏إن المصطلح "١بولاقمن" ترتبط بمجموعة الهيدروكربون المشبع المستبدل وغير المستبدل؛‎ ‏ذات تسلسل متفرع محتوية‎ alkyl ‏ذات تسلسل مستقيمة و مجموعات‎ alkyl ‏وتضمن مجموعات‎ trifluoromethyl and (fis haloalkyl ‏سلسلة؛ يشمل مجموعات‎ YX ‏من‎ carbonate ‏على‎ ‏حيث أن المجموعة هي في موضع نهائي‎ hydrogen ‏اتوالهم تدل على‎ .2,2,2-trifluoroethyl ٠ ‏ترتبط بمجموعات دهنية غير مشبعة‎ "Ca-yalkynyl" 5 ‏؛ رابطة نهائية. المصطلحات "ابوالقدن"‎ ‏تم ذكره فوق؛ ولكن هذا يحوي‎ alkyl ‏مستبدلة أو غير مستبدلة مماثلة في الطول واستبدال ممكن ل‎ ‏على الأقل رابطة ثنائية أو ثلاثية على التوالي.‎ . OXygen ‏تحتوي على‎ alkyl ‏بمجموعة‎ ‘alkoxy’ ‏يرتبط المصطلح‎
‎YA —‏ — تشمل مجموعة الكوكسي الممثلة على ‎methoxy, ethoxy. propoxy, tert-butoxy‏ وهكذا . ‎i‏ هة اثنان من ‎hydrocarbons‏ مرتبطة ب ‎oxygen‏ . نتيجة ‎«ld‏ يكون بديل ‎alkyl‏ مذيب لل ‎alkyl‏ هو ‎ether‏ أو ما يشبه ‎alkoxy‏ . المصطلح ‎"Cr-salkoxyalkyl"‏ يرجع إلى مجموعة ‎Cy-galkyl‏ المستبدلة بمجموعة ‎alkoxy‏ وبالتالي ‎K Ser o‏ ايثر . المصطلح ‎"Cr-garalkyl”‏ يرجع إلى مجموعة ‎C-galkyl‏ المستبدلة بمجموعة اريل ‎٠ aryl group‏ المصطلحات ‎"amino" "amine" amine‏ هي معروفة في الصناعة وتعود إلى كلا من ‎amines‏ ‏البديلة وغير البديلة وأملاح ‎Jie‏ جزيء يمكن أن يمثل بالصيغة العامة : ‎RS R®‏ ‎I+‏ / ‎—N_ or —N-R‏ ا \ ‎R 10 R 10"‏ ‎١١‏ ‏حيث ‎R®‏ ¢ "اع؛ "لع تمثل بشكل مستقل ‎«(CHR « alkenyl ةللوتا » hydrogen‏ أو نو "لج يتم أخذها معاً مع ذرة ‎nitrogen‏ حيث تكون مرتبطة ‎heterocycle‏ المحتوية على ذرات من ؛ إلى 4 في تركيبة ‎dla‏ ‏ثج تمثل ‎Am «aryl, a cycloalkyl, a cycloalkenyl, a heterocyclyl or a polycyclyl‏ صفر ‎٠5‏ او عدد صحيح من ‎١‏ إلى 8. في تجسيد أفضل» يمكن لواحد فقط من 189و ‎RY‏ أن يكون ‎carbonyl‏ مثل ‎R®‏ 5 "لق و ‎nitrogen‏ معاً لا يشكل ‎amide‏ عل11101. وفي تجسيد ‎«al‏ تمثل كل من "يو "لع ‎R75)‏ تكون اختيارية) وبشكل مستقل ‎alkyl » hydrogen‏ » أو 8-م(0017)-. في
_ قو تجسيدات أخرى. إن مجموعة ‎amine‏ و تكون أساسية وتكون الصيغة ‎PKaz7.00‏ ‏إن المصطلحات ‎(amide/amido) samides amide‏ معروفة في الصناعة ب 801106 و بديل ‎carbonyl‏ ويشمل جزيء يمكن أن يمثل بالصيغة العامة: 0 ‎_R 10‏ ‎N‏ ‎١‏ ‎R 9‏ ‎rR’ = A o‏ و وماج محددة فوق : في - سيا ات ‎oo:‏ | .0 لل ‎amide‏ لن ‎Soe‏ ] على ‎amide‏ ات والتي قد تكون غير مستقرة. إن المصطلح ‎aryl!‏ يشمل -د ؛ -1 و ‎Vo‏ مجموعات عطرية حلقية مفردة قد تكون بديلة او غير بديلة حيث أن كل ذرة من الحلقة هي كربون. ١١ sods ‏أو أكثر حيث ان‎ cyclic ‏لها حلقتين‎ polycyclic ‏حلقية‎ als ‏على أنظمة‎ "aryl" ‏يشمل المصطلح‎ ‏كربون أو أكثر ترتبط بحلقنين حيث هناك على الأفل حلقة عطرية ؛ يمكن أن تكون الحلقتين‎ -cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and/or heterocyclyls ‏الى حلقة بديلة أو غير بديلة غير ارومية حيث أن‎ carbocyclyl ‏و‎ carbocycle ‏تعود المصطلحات‎ ‏على أنظمة حلقة‎ carbocyclyl ‏و‎ carbocycle ‏كل ذرة من الحلقة هي كربون. تشمل المصطلحات‎ Ye ‏أو أكثر حيث أن حلقتين كربون أو أكثر ترتبط بحلقتين‎ cyclic ‏محتوية على حلقتان‎ polycyclic
YYA¢S
د قي الت حيث هناك على الأقل ‎carbocyclic dala‏ مثل؛ قد تكون الحلقات ‎cyclic‏ الأخرى هي ‎cycloalkyls,‏ ‎-cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and/or heterocyclyls‏ يعرف مصطلح ‎carbonyl‏ في ‎de lial‏ ويشمل جزيئات يمكن تمثيلها بالصيغة العامة: 0 0 الب ‎oo‏ ‎X ’ R ~N X R 11"‏ بال
8 حيث )زر هي رابط أو يمثل ‎oxygen‏ أو كبريت؛ وال تمثل ‎alkenyl « alkyl « hydrogen‏ « - ‎(CH?),-R®‏ أو ملح مقبول صيدلانياً يمل ‎alkenyl « alkyl « hydrogen R'"‏ « ثولت حيث ‎R® ym‏ ثم تحديدهم فوق. حيث ‎X‏ هي ‎R'" OXygen‏ أو '!!» ليست ‎hydrogen‏ » وتمثل الصيغة 858618 . حيث ‎X‏ هي ‎oxygen‏ و "لع هي ‎٠ hydrogen‏ وتمثل الصيغة كاربوكسيليك اسد ‎carboxylic acid‏ .
‎٠‏ يشمل المصطلح ‎heteroaryl‏ على تركيبات حلقية ‎om‏ إلى ‎Vo‏ عطرية بديلة أو غير بديلة ؛ والأفضل من ‎om‏ إلى -6 حلقات؛ حيث تشمل التركيبات الحلقية على واحدة إلى أربع ذرات ‎Jods . heteroatoms‏ المصطلح ‎heteroaryl‏ على أنظمة حلقية ‎polycyclic‏ محتوية على حلقتين ‎cyclic‏ أو أكثر حيث ترتبط اثنتان من الكربون أو أكثر بحلقتين حيث هناك حلقة واحدة على الأقل من ‎heteroaromatic‏ “مثل» حلقتان ساكليك أخرى قد تكون ‎cycloalkyls, cycloalkenyls,‏
‎-cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and/or heterocyclyls ٠‏ تشمل ‎heteroaryl de sane‏ »على سبيل ‎pyrrole, furan, thiophene, imidazole, isoxazole, oxazole, thiazole, triazole, «Jal‏
‎-pyrazole, pyridine, pyrazine, pyridazine and pyrimidine ‏والأفضل أن‎ . hydrogen ‏من أي عنصر أخر غير الكربون أى‎ 3) heteroatom ‏يعني المصطلح‎ ‏غ77‎
‎١ —‏ ل
‎-sulfur ‏و‎ ¢« phosphorus « oxygen ¢ nitrogen ‏من‎ heteroatoms ‏تكون ذرات‎
‏ترجع المصطلحات ‎heterocyclyl‏ أو مجموعة ‎heterocyclic‏ إلى تركيبات حلقية غير أرومية بديلة
‏أو غير بديلة ‎Ye‏ إلى ‎٠١-‏ والأفضل ‎To‏ إلى ‎Vo‏ حلقات؛ حيث تشمل التركيبات الحلقية على ذرة
‏إلى أربع ذرات هيترو 5 . يشمل أيضا المصطلح ‎heterocyclyl‏ أو مجموعة ‎heterocyclic ©‏ على أنظمة حلقة ‎polycyclic‏ محتوية على حلقتان ‎cyclic‏ أو أكثر حيث أن حلقتين
‏كربون أو أكثر ترتبط بحلقتين حيث هناك على الأقل حلقة ‎heterocyclic‏ ؛ ‎(Jie‏ قد تكون الحلقات
‎cycloalkyls, cycloalkenyls, cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and/or ‏الأخرى هي‎ cyclic
‎tetrahydrofuran, piperidine, «J&all ‏على سبيل‎ ¢ heterocyclyl ‏تشمل مجموعة‎ -heterocyclyls
‎. -piperazine, pyrrolidine, morpholine, lactones, lactams ‏المستخدم هنا إلى انوللة-ن المستبدلة لب مجموعة‎ 0 1-sheterocycloalkyl ‏يرجع المصطلح‎ ٠١
‎-heterocyclyl
‏يرجع المصطلح ‎Ci-sheterocycloalkyl‏ إلى ‎Ci-galkyl‏ المستبدلة ب مجموعة ‎hydroxy‏
‏يعني المصطلح متبط أو كابح لوصف مركب يعيق أو يقلل من نشاط الإنزيم (على سبيل المثال؛ ‎VO‏ تثبيط انفلاق مذوب البروتين لمواد مخمرة ‎fluorogenic peptide‏ مثل ‎—LLVY-AMC, Box-LLR-‏
‎Sa (proteasome ‏تثبيط نشاطات حفازة مختلفة لخميرة بروتينية‎ « AMC 200 Z-LLE-AMC
‏للمثبط أن يعمل بكبح تنافسي أو غير تنافسي. يمكن للمثبط أن يعدل واحد أو أكثر من المواقع
‏على أو قرب الموقع النشط للإنزيم أو يمكن أن يسبب تغير شكلي على الإنزيم.
‏كما هو مستخدم هناء المصطلح "المتوفر حيويا عن طريق الفم" يعنى به لوصف مركب ثم إعطاؤه
‎YYAL
‎fy —‏ — لفأر ‎٠‏ ؛ملغ/كغم أو اقل ١٠ملغم/كغم‏ أو اقل؛ أو حتى ‎٠١‏ ملغم/كغم أو اقل؛ ساعة بعد تقديمه عن طريق ‎od‏ يوضح المركب تثبيط لنشاط خميرة البروتين .67-1 في ‎789٠ Lui pall‏ على ‎(Js‏ 775 على الأفل؛ أو حتى 74980 على الأقل. لا يشمل المصطلح ‎peptide‏ فقط رابط ‎amide‏ مقياسي مع بدائل » معيارية؛ ولكن أيضا على
‎peptidomimetics ©‏ مستخدمة» ارتباطات أخرى معدلة؛ تحدث سلسلات جانبية بشكل غير طبيعي. إن مصطلح | ‎polycyclic‏ يرجع إلى حلقتين أو أكثر (مثل ‎cycloalkyls, cycloalkenyls,‏ ‎(cycloalkynyls, aryls, heteroaryls, and/or heterocyclyls‏ حيث هناك يرتبط اثنان من الكربون أو أكثر بحلقتين ‎Jie‏ حلقات ‎fused rings‏ . كل من حلقات بولي سايكل قد تكون بديلة أو غير بديلة. يعنى بالمصطلح خميرة البروتين المستخدمة هنا لتشمل خميرة بروتين مناعة أو مقومة." :
‎٠‏ المصطلح نقي بشكل أساسي المستخدم هناء يرجع إلى ‎crystalline polymorph‏ بنسبة نقاء كبيرة ‎i]‏ من ‎74٠0‏ ؛ يعني انه يحتوي على اقل من ‎7٠١‏ من أي مركب أخر؛ يشمل مركب غير متبلور ‎amorphous‏ . والأفضل أن تكون نسبة ‎crystalline polymorph‏ أكثر من 798 أو حتى أكثر من 798 . المصطلح الوقاية معروف في الصناعة وعند استخدام لحالة طبية مثل انتكاس ‎ia)‏ ؛ الم)؛ مرض
‎Vo‏ مثل السرطان ‎٠»‏ متلازمة مثل قصور القلب أو أي حالة طبية أخرى» هي معروفة في الصناعة؛ وتشمل إعطاء تركيبة تقلل من التردد أو تأجيل أعراض الحالة الطبية. الوقاية من السرطان تشمل
‏, على سبيل المثال؛ تقليل عدد النمو السرطاني القابل للكشف عند المرضى الذين يستقبلون علاج
‏اتقائي مقابل المرضى الذين لم يتم التحكم بالمعالجة؛ و/أو تأجيل ظهور نمو سرطاني قابل للكشف
‏عند السكان المعالجين مقابل غير المعالجين. الوقاية من العدوى تقلل عدد تشخيصات العدوى في
‎٠١‏ - السكان المعالجين مقابل غير المعالجين. الوقاية من الألم يشمل تقليل الشعور بالألم الذي تم
ا 4 — تجريبه من قبل أشخاص تمت معالجتهم . المصطلح "العقار العاطل" ‎Lali‏ ( مركبات ¢ ‎SE‏ ظروف فسيولوجية ¢ ثم تحويلها إلى عوامل ‎L 2‏ نشبطة معالجة . الطريقة المعروفة لصنع عقار عاطل ليشما ( جزيثات منتقاه يتم 3 تحليلها بالما - تحت ظروف فسيولوجية للكشف عن الجزيء المطلوب. في تجسيدات ‎yal‏ يتم تحويل العقار © العاطل عن طريق نشاط أنزيمي للحيوان المضيف.
المصطلح اتقائي أو علاج طبي معروف في الصناعة ويشمل تقديم واحد أو أكثر من التركيبات للمضيف. إذا تم تقديمها قبل ظاهرة العيادة لحالة غير مرغوب بها ‎Ji)‏ مرض أو حالة غير مرغوب بها للحيوان المضيف)يكون العلاج اتقائي (يحمي المضيف من تطور الحالة غير المرغوب بها) بينما إذا تم تقديمه بعد إظهار الحالة غير مرغوب بها يكون العلاج طبي. 0
‎٠‏ يعنى بالمصطلح خميرة البروتين المستخدمة هنا لتشمل خميرة بروتين مناعة أو مقومة. المصطلح بديل يقد به الجزيئات المحتوية على بدائل ‎hydrogen‏ على واحد من الكربون او أكثر. سوف يتم فهم إبدال ‎"substitution"‏ أو استبدال ب ‎"substituted with”‏ ليشمل شرط ضمني ان ‎Jie‏ ‏هذا ‎Jay)‏ يكون وفقاً لتكافؤ مسموح به لذرة مستبدلة و البديل؛ والإبدال ينتج في مركب مستقر حيث لا يمر تحت تحويل غير عفوي مثل ‎sale)‏ ترتيب» دوران» فرز. فالمصطلح استبدال يشمل
‎Yo‏ جميع البدائل المسموح بها للمركبات العضوية. وتشمل هذه البدائل لاحلقية ‎acyclic‏ حلقية؛ متفرعة وغير متفرعة؛ ‎carbocyclic‏ و ‎cheterocyclic‏ بدائل عطرية وغير عطرية للمكبات العضوية. قد تكون البدائل المسموح بها واحد أو أكثر من نفس المركبات العضوية المناسبة أو مختلفة عنها. لغايات هذا الاختراع؛ قد تحمل ذرات متجانسة مثل ‎nitrogen‏ على بدائل ‎hydrogen‏ و/أو أي بدائل مسموح بها لمركبات عضوية. قد تشمل هذه البدائل :
halogen, a hydroxyl, a carbonyl (such as a carboxyl, an alkoxycarbonyl, a formyl, or an acyl), a thiocarbonyl (such as a thioester. a thioacetate, or a thioformate), an alkoxyl, a phosphoryl, a phosphate, a phosphonate, a phosphinate, an amino, an amido, an amidine, an imine, a cyano, a nitro, an azido, a sulfhydryl, an alkylthio, a sulfate, a sulfonate, a sulfamoyl, a sulfonamido, a sulfonyl, a heterocyclyl, an aralkyl, or an aromatic or 5 heteroaromatic moiety ‏سف يتم فهم ذلك من قبل المهرة في الصناعة أن الجزيئات المستبدلة على سلسلة الهيدروكربون‎ ٠. . ‏يمكن استبدالهم‎ ‏الكمية الفعالية العلاجية للمركب فيما يتعلق بطريقة العلاج ترجع إلى كمية المركبات أثناء التحضير‎ ‏عند إعطائها كجزء من الجرعة المطلوبة إلى حيوان ثدي أو إنسان.‎ ٠ ‏تحتوي على جزيء كبريت . في تجسيدات‎ alkyl ‏يقصد به مجموعة‎ "thioether" ‏المصطلح‎ ‎« methylthio ‏على‎ thioether ‏تشمل مجموعة‎ .—S-alkyl ‏بواسطة‎ thioether ‏أفضلء يتم تمثيل‎ -ethylthio ‏يشمل المصطلح علاج أو معالجة عكس أو تقليل أو توقيف الأعراض» إشارات طبية وتحديد علم‎ ‏الإمراض لحالة لتحسين أو استقرار الحالة.‎ Vo ‏نماذج‎ ‎١ ‏نموذج‎ ‎١ ‏تركيب المركب‎
— fo ‏د‎ ‎OMe OMe OMe OMe
BnCO,Cl TFA a NEt,, DMAP soon # DCM ‏ملي‎ + sor ‏اع‎ ‎1 DCM o 0 0 (A) 8)
OMe o oe 0 4087, HBTU H TFA Lak —_— ‏لا د‎ N —_— ٠. ٍِ ‏لمعا‎ THE soon ‏رولب‎ DCM TFA HN I : 0886 0 + “OMe (C) OMe (D)
OMe
I HCI (aq) ‏ل ل‎ HOBT, HBTU wel coz ‏جسن‎ meg COH + TFA® HN TOBY Thea ThE © Some (E) )0(
OMe OMe 0 0 0 Ao 0 ‏و الب طلم‎ Pd/C. ‏طم ا‎ N Aon + TFA* HN
Ng H ‏ل‎ THF Ne "8" ‏ل‎ 0 " ‏صر‎ “OMe 0 J OMe oe (F) © 6) H) o OMe o
H 0
HOBT, HBTU = ‏يالل‎ ‎Toa NL ١ ] : ‏وزيري( 0 5ح‎ 0
Me 1
A ‏تركيبة‎ ‎(JY On ) ‏في‎ benzyl chloroformate ‏من‎ J ‏يتم | ضافة ) 5 غم 1 "مول) من محلو‎ ©
N-Boc serine(methyl ether) ‏من محلول‎ die ‏درجة‎ ٠ ‏إلى‎ dichloromethane ‏و ل من‎ triethylamine ‏مول) من‎ Yi. ‏ا غم؛٠٠ "مول) 6و ) 7 غم؛‎ A) ‏دقيقة. يتم تحريك المزيج على نفس‎ 7١ ‏؛ لمدة‎ dichloromethane ‏في‎ 4-(dimethylamino)pyridine
درجة الحرارة لمدة ؟ ساعات أخرى. ثم يتم اضافة ‎٠٠١‏ مل من ‎bisodium carbonate‏ المائية المشبعة ويتم فصل الطبقة العضوية ثم يتم استخلاص المزيج الراسب مع ‎x ) dichloromethane‏ ‎(Jets‏ ‏يتم غسل الطبقات العضوية ب ‎Je¥ ro‏ من ‎bisodium carbonate‏ المائية المشبعة و ١٠٠مل‏ من © البراين. ثم تجفيفه فوق ‎sodium sulfate‏ وثم فلترته خلال ‎Loto‏ ثم يتم ازالة المذيبات تحت ضغط مخفض ثم يتم تنقية الراسب بواسطة كروموتوغرافي ‎hexanes « silica gel) raze‏ « و ‎ethyl‏ ‎acetate‏ ). يتم فصل المركب ‎(A)‏ 4 غم وتمييزه ب ‎LC/MS(LRMS(MH)M/2:310.16‏ ‏تركيبة ‎B‏ ‏يتم إضافة + + ‎JY‏ من ‎acid‏ 0100008616 الى صفر درجة مئوية من محلول المركب ‎A‏ ‎(٠‏ 4غم1) في ‎٠٠١‏ مل من ‎dichloromethane‏ لمدة اكثر من ‎٠١‏ دقائق. يتم تحريك المزيج الناتج على نفس درجة الحرارة لمدة ؟ ساعات أخرى. ‎a‏ يتم ازالة المذيبات تحت ضغط مخفض ثم وضع الراسب تحت ضغط هوائي عالي لليلة لاعطاء ملح ‎TFA‏ للمركب 8 والذي يتم وصفه ب ‎LC/MS(LRMS(MH)M/z:210.11‏ ‏تركيبة ‎C‏ ‎Ve‏ يتم إضافة ‎Vo‏ غم؛ مول من محلول ‎ _8N,N-diethylisopropylamine‏ ١٠*"مل‏ من ‎tetrahydrofuran‏ إلى صفر درجة مئوية من ‎a2 8 VA‏ ١٠٠مول‏ من محلول 3 ؛ و 1,7 ؟غم؛ مول من محلول ‎serine(methyl ether)‏ 130و 7١اغم؛‏ ١٠٠مول‏ من ‎HOBT‏ و ‎٠‏ لاغم 7 ١٠٠مول‏ من .في 7,٠لتر‏ من ‎tetrahydrofuran‏ لمدة ‎٠١‏ دقائق. وتكون ‎Ph‏ ‏للمزيج الناتج هي ‎A‏ - ثم يتم تحريك المزيج على درجة حرارة الغرفة لمدة © ساعات أخرى.يتم
لاج — التخلص من معظم المذيبات تحت ضغط منخفض على درجة حرارة الغرفة واذابتها ب ‎bisodium‏ ‎All carbonate‏ المشبع ‎٠‏ مل. ويتم استخلاص المزيج الراسب مع ‎Xx ¥) ethyl acetate‏ ‎(Jet ٠٠‏ يتم غسله ب ١٠٠مل‏ من ‎bisodium carbonate‏ و ١٠٠مل‏ من البراين. ثم تجفيف الطبقات العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ وثم فلترته خلال سيليت- 9 4 5. ثم يتم ازالة المذيبات تحت © ضغط مخفض ثم يتم ‎dan‏ الراسب بواسطة كروموتوغرافي ‎hexanes « silica gel) yams‏ < و ‎ethyl‏ ‏2616 ). يتم فصل المركب (©) ‎p10‏ ووصفه ب ‎LC/MS(LRMS(MH)m/z:411.21‏ ‏تركيبة ‎D‏ ‏يتم إضافة 80 مل من ‎acid‏ 01100026001 الى صفر درجة مئوية من محلول المركب ‎C‏ ‏(8٠غم)‏ في ٠مل‏ من ‎dichloromethane‏ لمدة اكثر من 0 دقائق. يتم تحريك المزيج الناتج ‎٠‏ على نفس درجة الحرارة لمدة ؟ ساعات أخرى. ثم يتم ازالة المذيبات تحت ضغط مخفض ثم وضع الراسب تحت ضغط هوائي عالي لليلة لاعطاء ملح ‎TFA‏ للمركب ‎D‏ والذي يثم وصفه ب ‎LC/MS(LRMS(MH)m/z:311.15‏ ‏تركيبة ] يتم إضافة دن؛ ‎de®‏ من محلول ‎hydroxide‏ 00001 المائي الى صفر درجة مئوية من ‎Vo‏ محلول ايثيل "-كاربوكسليت في ‎٠‏ © مل من ‎SiS) 304) tetrahydrofuran‏ من ‎٠١‏ دقائق. يتم تحريك المزيج الناتج عل درجة حرارة الغرفة لمدة ¥ ساعة أخرى. ثم يتم اضافة ‎Ph=] hydrochloric acid (2 N)‏ واستخلاصه مع )¥ ‎tetrahydrofuran (Ja) « + x‏ يتم غسل الطبقات العضوية ب ‎٠‏ ”مل من ‎brine‏ وتجفيفها فوق ‎sodium sulfate‏ ثم ازالة معظم
- م48 - المذيبات تحت ضغط مخفض وتذويب الراسب للحصول على المركب 8 (٠غم).‏ تركيبة ‎F‏ ‏يتم إضافة 50 - غم؛ من محلول ‎—3N,N-diethylisopropylamine‏ ١٠٠مل‏ من ‎«tetrahydrofuran‏ صفر درجة مئوية من ١؛مول‏ من محلول 0 ؛ و 0 ‎aT‏ ١؛مول‏ من -2 ‎methyi-thiazole-5-carboxylic acid (E) |‏ و5,/اغم؛ ‎5٠‏ مول من ‎HOBT‏ و 8.0٠غم؛ ‎5٠‏ مول ‎<HBTU‏ في ‎٠‏ مل من ‎tetrahydrofuran‏ لمدة © دقائق حتى تصل ‎pH‏ للمزيج الناتج تقريباً ‎A‏ “ثم يتم تحريك المزيج على درجة حرارة الغرفة لليلة. تم يخمد باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎bisodium carbonate‏ الماثي المشبع يتم التخلص من معظم المذيبات تحت ضغط منخفض. ويتم استخلاص المزيج الراسب مع ‎(det rr xT) ethyl acetate‏ : ‎Ve‏ يتم غسل الطبقات العضوية المشتركة ب ١٠٠مل‏ من ‎bisodium carbonate‏ و ١٠٠مل‏ من البراين. ثم تجفيف الطبقات العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ وثم فلترته خلال سيليت-45 8. ثم يتم ازالة المذيبات تحت ضغط مخفض ثم يتم ‎das‏ الراسب بواسطة كروموتوغرافي وميض ‎silica gel)‏ « وعتقاععة ‎ethyl‏ » مع 77 من ‎methanol‏ ). يتم فصل المركب ‎at \V,) (F)‏ ووصفه ب ‎LC/MS(LRMS(MH)m/Z:436.15‏ ‏تركيبة © يتم إضافة "غم من ‎71٠١0‏ من 0/0 الى 117,1غم؛ 90 مول من محلول المركب(©) في ‎٠٠١‏ ‏مل من ‎methanol‏ . يتم تحريك المزيج الناتج تحت ‎١‏ جو من ‎hydrogen‏ لمدة 48 ساعة. يتم فلترة المزيج خلال سيليت9؛ © ثم غسل المحلول المفلتر باستخدام ‎٠٠١‏ مل من ‎methanol‏ . تم تركيز الطبقات العضوية ‎Gaal‏ ضغط مخفض ووضعها تحت درجة حرارة الهوا ع للحصول على
المركب ‎(G)‏ والذي يتم وصفه ب ‎LC/MS(LRMS(MH)M/z:346.1‏ ‏تركيبة 1] يتم اذابة £0 ‎adel‏ 1, مول من ‎N-Boc phenylalanine-ketoepoxide‏ مع "مل من ‎DCM‏ ثم يتم تبريده الى صفر درجة مئوية. يتم اضافة تمل من ترايفلورواسيتيك اسيد الى هذا المحلول.يتم ازالة ‎ales‏ التبريد ثم تحريك التفاعل لمدة ساعة حتى يمكن ملاحظة بواسطة ‎TLC‏ استهلاك للمادة الناشئة. يتم تركيز المحلول الناتج تحت ضغط منخفض ووضعه تحت ضغط هواء عال للحصول على ملح ‎TFA‏ من المركب (11). تركيبة المركب ‎١‏ ‏يتم إضافة ١مل‏ من ‎N-diethylisopropylamine‏ على شكل نقط إلى صفر درجة مئوية من ‎YA ؛غلم١ 9 ٠١‏ 1 ٠مول‏ من محلول ‎H‏ 5 1 , ٠مول‏ من )0( و © لاملغ؛ ب , ٠مول‏ من ‎HOBT‏ و ‎١, ؛غلم١ Vy‏ مول ل11811 في ٠٠*مل‏ من ‎tetrahydrofuran‏ و ١٠مل‏ من : ‎-N,N-dimethylformamide‏ ثم يتم تحريك المزيج على نفس درجة حرارة لمدة © ساعات. ثم يخمد باستخدام ‎٠١‏ مل من ‎SW bisodium carbonate‏ المشبع يتم التخلص من معظم المذيبات ¢ لي يم ‎٠‏ تحت ضغط منخفض. ويتم استخلاص المزيج الراسب مع ‎(Jefe XT) ethyl acetate‏ يتم غسل الطبقات العضوية المشتركة ب ١٠مل‏ من ‎SL bisodium carbonate‏ المشبع و ١٠مل‏ من البراين. ثم تجفيف الطبقات العضوية فوق ‎sodium sulfate‏ وثم فلترته خلال سيليت-45 0+ ثم وميض(07٠م‏ من ‎ammonium acetate‏ مائي و 17/ ؛ ‎acetonitrile‏ للحصول على 17؟ملغ ‎YYA¢L‏
من مركب ‎١‏ الذي يتم اذابته ووصفه ب ‎LC/MS(LRMS(MH)mM/z:533.2‏
نموذج أ .
يتم اذابة ‎٠‏ #ملغ من المركب ‎١‏ غير البلوري ‎amorphous‏ في ‎١‏ مل من ‎acetonitrile‏ ثم إضافة
"مل من ماء منزوع التأين ‎deionized water‏ ثم يحضر المحلول إلى تشبع عالي عن طريق
© التبخر ببطء من ‎Y=)‏ أسبوع. يتم فلترة البلورات ‎filtering the crystals‏ الناتجة ثم غسلها ب ‎Jel‏
‎acetonitrile 7‏ - ماء ويتم تجفيفها تحت هواء لمدة ‎VY‏ ساعة لإعطاء ‎Yo‏ ملغ من مركب ‎١‏
‏بلوري متعدد الأشكال مع درجة ذوبان ‎١48‏ درجة ‎Asie‏
‏يتم توضيح ميزةٍ ‎DSC‏ من العينة في الشكل ‎١‏ كما هو مسجل على الأجهزة ‎TA ( TA‏
‎ةجرد٠١ ‏على معدل حراري‎ (Instruments Differential Scanning Calorimeter 0 ‏مئثوية/دقيقة.‎ Vo
‎Z Asad
‏يتم اذابة ‎ade 11١‏ من المركب ‎١‏ غير البلوري ‎amorphous‏ في © مل من ‎a tetrahydrofuran‏ ‎٠‏ إضافة © مل من هكسان ثم يوضع المحلول مع مركب ‎١‏ متعدد الأشكال متبلور كما تم تحضيره
‏في النموذج ‎Y‏ ثم يحضر المحلول إلى تشبع عالي عن طريق التبخر ببطء لمدة ‎١١‏ ساعة. يثم
‏فلترة البلورات ‎filtering the crystals‏ الناتجة ثم غسلها ب ‎١:١ Je)‏ من ‎tetrahydrofuran‏ -
‎#is hexanes‏ تجفيفها تحت هواء لمدة ‎VY‏ ساعة لإعطاء ‎You‏ ملغ من مركب ‎١‏ بلوري متعدد
‎YYAL
د ال — الأشكال مع درجة ذوبان ‎VEY‏ درجة مئوية. نموذج ¢ يتم اذابة ‎١77‏ ملغ من المركب ‎١‏ غير البلوري ‎amorphous‏ في © مل من ‎tetrahydrofuran‏ ثم إضافة ‎Yo‏ مل من ‎toluene‏ ثم يوضع المحلول مع مركب ‎١‏ متعدد ‎١‏ لأشكال متبلور كما تم © تحضيره في النموذج " ثم يحضر المحلول إلى تشبع عالي عن طريق التبخر ببطء لمدة يومين. يتم فلترة البلورات ‎filtering the crystals‏ الناتجة ثم غسلها ب *١١مل‏ من ‎toluene‏ ويتم تجفيفها تحت هواء لمدة ‎١7‏ ساعة لإعطاء ‎AA‏ ملغ من مركب ‎١‏ بلوري متعدد الأشكال مع درجة ذوبان ‎١4‏ درجة مئوية. نموذج 2 ‎Yo‏ يتم إذابة ‎TAY‏ ملغ من المركب ‎١‏ غير البلوري 81710100015 في ‎٠‏ مل من ‎toluene‏ وتسخينها الى درجة ‎٠٠١‏ درجة مئوية لإتمام الذوبان؛ ثم إضافة ‎2٠‏ مل ‎hexanes‏ ثم يوضع المحلول مع مركب ‎١‏ متعدد أ لأشكال متبلور كما ثم تحضيره في النموذ ‎Y z‏ ثم يحضر المحلول إلى تشبع عالي عن طريق التبخر ببطء لمدة يومين. يتم فلترة البلورات ‎filtering the crystals‏ الناتجة ثم غسلها ب ‎٠١‏ مل من ‎aig toluene‏ تجفيفها تحت هواء لمدة ‎VY‏ ساعة لإعطاء ‎Vol‏ ملغ من مركب ‎١‏ ‎Vo‏ بلوري متعدد الأشكال مع درجة ذوبان ‎١54‏ درجة مئوية. نموذج 1 يتم اذابة ‎١,4‏ ملغ من المركب ‎١‏ غير البلوري ‎amorphous‏ في ‎YO‏ مل من ‎toluene‏ وتسخينها الى درجة ‎٠‏ درجة مئوية لإتمام الذوبان؛ ثم يحضر المحلول إلى تشبع ‎Me‏ عن طريق التبريد الى ‎yy‏ درجة مئوية ثم يسمح للمركب ان يتبلور لمدة ‎١١‏ ساعة.
‎oY —‏ _— ثم يتم فلترة البلورات ‎filtering the crystals‏ الناتجة ثم غسلها ب © مل من هكسان ويتم تجفيفها تحت هواء لمدة ‎١١‏ ساعة لإعطاء 0,94 ملغ من مركب ‎١‏ بلوري متعدد الأشكال مع درجة ‎Aste das V £3 lig‏ نموذج 7 © تركيبة المركب ‎١‏ ‏تركيبة (11) : يتم إذابة ) ‎٠‏ متعادل القيمة) من ‎phenylalanine-ketoepoxide‏ 806-لافي ‎DCM‏ ( "ل/كغم من ‎(N-Boc phenylalanine-ketoepoxide‏ في قارورة مستديرة القاعدة وتحت جو حامل ثم يتم تبريده في حمام ثلجي . ثم يتم إضافة ‎٠١(‏ ,5 قيمة متعادلة) من ‎TFA‏ على معدل ‎pm‏ درجة الحرارة الداخلية اقل من ‎Vo.‏ درجة 5 . ثم يتم تدفئة مزيج ‎al)‏ عل إلى ‎Y.‏ درجة ‎Vo‏ ملوية ‎alg‏ تحريكه لمدة ‎١‏ إلى ‎١‏ ساعات. ثم يتم إضافة ‎MTBE‏ ) 1 آل /كغم من : ‎(N-Boc phenylalanine-ketoepoxide‏ ثم يتم تبريد التفاعل إلى بين 0 إلى صفر درجة مئوية ليسمح بتبلور المركب (11). يتم فلترة المادة الصلبة البيضاء ثم شطفه بال 16018065 (*ل/كغم من ‎.(N-Boc phenylalanine-ketoepoxide‏ ثم وضع المادة الصلبة البيضاء تحت هواء لمدة ‎١١‏ ‏ساعة على درجة ‎YY‏ درجة مئوية. والمادة المحصول عليها هي 787 بنسبة ‎HPLC‏ نقاء ‎٠‏ 40ركةي . تركيبة المركب ‎١‏ ‏يتم إضافة ‎Bad YY)‏ متعادلة) من المركب (11)» و ‎٠0(‏ قيمة متعادلة) من المركب )6( و(7١٠‏ قيمة متعادلة) من 11811 و ( ‎١‏ قيمة متعادلة) من ‎HOBT‏ و (هل/كغم من المركب (6))من ‎N-‏ ‎methyl pyrrolidinone‏ « إلى قارورة جافة تحت جو خامل ويتم تحريك المزيج على ‎VY‏ درجة مثوية
ان ادس لإثمام الذوبان. ثم يتم تبريد التفاعل بين 0 و صفر درجة مئوية ثم إضافة (7,1قيمة متعادلة) ‎diisopropylethylamine‏ المدة فوق ‎Vo‏ دقيقة؛ بينما إبقاء درجة حرارة التفاعل الداخلي اقل من صفر درجة مئوية. ثم يتم تحريك مزيج التفاعل على صفر درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. ‎a‏ ترسيب مركب ‎١‏ الخام عن طريق صب مزيج التفاعل على 78 من ‎sodium carbonates‏ ‎٠‏ (١؛ل/كغم‏ من المركب (0) ثم يتم تحريك المركب الخام المعلق١‏ لمدة ‎١١‏ ساعة على ‎٠١‏ إلى ‎Yo‏ درجة مئوية. ثم تحريكه على صفر إلى © درجة مئوية. يتم فلترة المادة الصلبة البيضاء وشطفها بالماء (دل/كغم من المركب (6) و ‎XY) isopropyl acetate‏ 7 ل/كغم من المركب (0) ).ثم يتم تجفيف الصلب الأبيض تحت هواء £2 درجة مئوية. والمادة المحصول عليها من المركب الخام ‎١‏ هي 5 بنسبة ‎HPLC‏ نقاء ,72497 . يتم إذابة المركب الخام ‎١‏ في ‎isopropyl acetate ٠‏ ) ٠٠ل/كغم‏ من المركب الخام 4 عن طريق إذابته وتسخينه على ‎Ae‏ درجة مئوية ثم يتم فلترة المحلول لإزالة أي مادة دقيقة ثم إعادة تسخين المحلول على 45 درجة مئوية ‎Lacy‏ ¢ محلول صاف. ثم يبرد المحلول الصاف من ‎٠١‏ درجة مئوية لكل ساعة إلى ‎Te‏ درجة منوية قبل إضافة بلورات. ثم يبرد المحلول من ‎٠١‏ درجة مئوية لكل ساعة إلى ‎٠١‏ درجة مئوبة وعند ها يحدث تبلور للمركب ‎.١‏ يتم تحريك المعلق على ‎Ye‏ لمدة 7 ساعات ثم تحريكه من صفر ‎١5‏ درجة مئوية إلى © درجة مئوية لمدة ساعتين على الأقل ثم فلترته وشطفه باستخدام ‎150propyl‏ ‎acetate‏ ) ال/كغم من المركب الخام). يتم تجفيف المركب ‎١‏ الذي تم تنقيته تحت هواء على £0 درجة مئوية لمدة ‎YE‏ ساعة على الأقل إلى وزن ثابت. والمادة المحصول عليها من المركب ‎١‏ هي - ‎wud JAY‏ 1101.0 نقاء 799,7 . نموذج ‎A‏ ‎٠‏ تركيبة المركب ‎١‏
_ 4ه ’ يتم إضافة )1,0 قيمة متعادلة) من المركب (11)؛ و (١٠.قيمة‏ متعادلة) من المركب (6)؛ و("١٠‏ قيمة متعادلة) من ل11871؛ و ‎Aad VY)‏ متعادلة) من 11087و (هل/كغم من المركب (06))من ‎DMF‏ إلى قارورة جافة تحت جو خامل ويتم تحريك المزيج على ‎YY‏ درجة مئوية لإتمام الذوبان. ثم يتم تبريد التفاعل بين 5°97 صفر درجة مئوية ثم إضافة ( ‎١‏ قيمة متعادلة) ‎diisopropylethylamine ~~ ©‏ لمدة فوق ‎V0‏ دقيقة؛ بينما إبقاء درجة حرارة التفاعل الداخلي اقل من صفر درجة مثوية. ثم يتم تحريك مزيج التفاعل على صفر درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة. يتم يخمد مزيج التفاعل بإضافة ‎sodium bicarbonate‏ تم تبريدها مسبقاً 4 ل/كغم من المركب ) (0) بينما إيقاء درجة حرارة التفاعل الداخلي اقل من ‎٠١‏ درجة مئوية. ثم يتم نقل المحتوي إلى أنبوب منفصل. ويستخرج المزيج مع ‎ethyl acetate‏ (؛ ال/كغم من المركب ‎(G)‏ وتغسل الطبقة ‎٠‏ العضوية باستخدام ‎sodium bicarbonate‏ مشبعة ( ‎٠‏ ل/كغم من المركب ‎(G)‏ مع ‎chloride‏ ‏صوديوم مشبع ‎١١(‏ ل/كغم من المركب (6)). يتم تركيز الطبقة العضوية تحت ضغط منخفض مع درجة ‎Sm‏ اقل من ‎©٠‏ درجة مئوية إلى * ال/كغم من المركب (6)؛ ثم يتبعه تقطير باستخدام ‎YE x " ) isopropyl acetate‏ ل/كغم من 018-022). يتم تعديل الحجم النهائي إلى 7«/ل/كغم من المركب ‎(G)‏ باستخدام ‎isopropyl acetate‏ قبل تسخينه إلى ‎٠١‏ درجة مئوية للحصول على ‎Vo‏ محلول صاف.ثم يتم تبريد مزيج المحلول الصافي إلى ‎٠‏ © درجة مئوية قبل إضافة البلورات. ثم يبرد المحلول إلى ‎1١‏ درجة مئوية عند حدوث التبلور الأساسي للمركب ‎.١‏ يتم تحريك المعلق على صفر درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة قبل الفلترة وشطفه باستخدام ‎isopropyl acetate‏ (آل/كغم من المركب ‎)١‏ . يتم تجفيف المركب ‎١‏ تحت هواء درجة حرارته ‎٠١‏ درجة مئوية لمدة ‎١١‏ ساعة إلى وزن ثابت. والمادة الناتجة من المركب ‎١‏ هي _بنسبة ©1101 نقاء 9,4 . ‎٠‏ المكافئات ض
سوف يميز المهرة في الصناعة أو يكونوا متأكدين من استخدام ليس أكثر من التجربة الروتينية؛ متكافئات عديدة للمركبات والطرق للاستعمال الذي تم شرحه هنا. تعتبر مثل تلك المتكافئنات هي من ضمن هذا ‎١‏ لاختراع ‎alg‏ تغطيتها بعناصر الحماية التالية. جميع المراجع والنشرات المذكورة فوق تم ‎Baad‏ بمرجع.

Claims (1)

1ه - عناصر_الحماية ‎١ ١‏ - طريقة لتحضير مركب متبلر له الصيغة (11): ص | | 8 ‎he‏ | ا 3 تتضمن 0( تحضير محلول من مركب له الصيغة (11) في مذيب عضوي ‎organic solvent‏ ¢ 6 (ب) جعل المحلول في حالة تشبع فائق للتسبب في تكوين بلورات؛ و ‎o‏ (ج) عزل البلورات؛ 1 حيث يكون للمركب المتبلر قيم 7 كر 64,79 ‎64,YT‏ نت كن ‎CTV IY, VE‏ ‎€Y4,0A $1A4T 6 7‏ اخ ‎eYY Av YY,YO ¢Y),VA 6YV,0A‏ مار ؟؟؛ ‎A‏ تدكا كرجا ككرتا لالت تترخلكت ترك للحن ا خلا ارا 9 ذا ؟؛ 4 ‎TAEA TV AD YO YY (Vo LA‏ ‎١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث يُختار المذيب العضوي ‎organic solvent‏ من ‎ethyl acetate » acetonitrile Y‏ « مركبات ‎heptanes‏ » مركبات ‎isopropyl acetate « hexanes‏ « ‎«elas ¢ toluene « tetrahydrofuran « methylethyl ketone » methanol 1‏ أو أي توليفة مما ؛ ‏ سبق. ‎١‏ ؟ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎oY‏ حيث يُختار المذيب العضوي ‎organic solvent‏ من ‎acetonitrile Y‏ » مركبات ‎heptanes‏ » مركبات ‎tetrahydrofuran « methanol + hexanes‏ « ‎toluene 5 3‏ .
الاج - ‎١‏ ؛ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎oF‏ حيث ‎HEAL‏ المذيب العضوي ‎organic solvent‏ من ‎Y‏ مركبات ‎toluene s « tetrahydrofuran « hexanes‏ - ‎١‏ © - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث تتضمن خطوة جعل المحلول في حالة تشبع فائق ‎Y‏ إضافة مضاد للمذيب؛ وترك المحلول ليبرد؛ وتقليل حجم المحلولء أو أي توليفة مما سبق. ‎١ ١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ©؛ حيث تتضمن خطوة جعل المحلول في حالة تشبع فائق إضافة مضاد للمذيب ¢ وتبريد المحلول إلى درجة حرارة الجو ¢ وتقليل حجم المحلول .
‎. ‏طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم 0 حيث تتم إضافة مضاد المذيب ببطء‎ - 7 ١ ‎« hexanes ‏لعنصر الحماية رقم 5؛ حيث يُختار مضاد المذيب من مركبات‎ Wy ‏طريقة‎ - A) ‏وماء.‎ ¢ toluene |" ‎-evaporation ‏يتم تقليل الحجم بالتبخير‎ Cus (0 ‏طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ - 4 ١ ‎٠١ 0١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎oO)‏ حيث تتضمن أيضاً بذر أنوية تبلر في المحلول ‎-seeding the solution Y‏ ‎washing the ‏لعنصر الحماية رقم 0٠؛ حيث تتضمن أيضاً غسل البلورات‎ a, ‏طريقة‎ - ١١ ١ . crystals ¥ ‎١“ ١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎VY‏ حيث عملية الغسل تتضمن الغسل بسائل يُختار من ‏غ7
‎A —_‏ > _ ‎Y‏ مضاد للمذيب ‎acetonitrile ¢ anti-solvent‏ « مركبات ‎heptanes‏ » مركبات ‎hexanes‏ ء و ‎«els ¢ toluene ¢ tetrahydrofuran « methylethyl ketone » methanol‏ أو أي توليفة مما ؛ ‏ سبق. ‎١9 ١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎OY‏ حيث ‎Adee‏ الغسل تتضمن الغسل بتوليفة من مضاد للمذيب ‎anti-solvent‏ والمذيب العضوي ‎organic solvent‏ . ‎١‏ 4 - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎VY‏ حيث يُختار مضاد المذيب من مركبات ‎hexanes‏ أو ‎Y‏ مركبات ‎heptanes‏ . ‎٠ ١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎١‏ حيث ‎Jie‏ البلورات يتضمن ‎filtering the crystals‏ ‎١١ ١‏ - طريقة وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎٠‏ حيث تتضمن أيضاً تجفيف البلورات ‎drying the‏ تحت ضغط منخفض ‎-under reduced pressure‏ ‎١١ ١‏ - مركب متبلر له الصيغة (11): ‎I Y‏ : ; - ب ا . حيث يكون للمركب قيم ‎OY‏ كبا 4,79 تلاركت ‎eho Te‏ خملا ار ارقا
‎YYA¢L
‎q —‏ 0 — ‎YY VE ¢‏ تحتق بغ غم 7 ‎AA‏ بنع ‎¢YY VA «YY‏ مارت ‎¢YY Aw‏ ماب 7 ‎EY E,TT‏ 2 74 :54 را تأر ‎¢Y9,70 «YA QT‏ تلبات تب للا ‎EVV, FY,‏ ‎YO FY Yo WA 4 1‏ مخرات والغغطات ‎YA)‏ - مركب ‎orystalline lie‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎OV‏ حيث له نقطة انصهار تتراوح من حوالي ‎١٠‏ إلى حوالي ‎Yoo‏ م ‎١١ ١‏ - مركب متبلر ‎crystalline‏ وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎OA‏ حيث له نقطة انصهار تتراوح من ‎Y‏ حوالي ‎٠5‏ إلى حوالي ‎٠5١‏ م. ‎٠ ١‏ - طريقة لتحضير مركب متبلر له الصيغة ) ‎I‏ 1( : 7
‎np.‏ ‎SO A‏ ‎١‏ ض ‎I Lo . Sr PN 1 1 re‏ ا“ ‎A L‏ 7 تتضمن (أ) تفاعل مركب له الصيغة (111) ‎en‏ ‎oe . ¢‏ ‎LAK‏ ‏© حيث ‎X‏ أى أيون ‎Se‏ مناسب ‎suitable counterion‏ ¢ مع مركب له الصيغة ‎(IV)‏ في مذيب ‎YYAL‏
1 عضوي ‎organic solvent‏ ض ‎I‏ ‎A‏ (ب) تحضير محلول من مركب له الصيغة (11) في المذيب العضوي ‎solvent‏ 0188016 3 (ج) جعل المحلول في حالة تشبع فائق للتسبب في تكوين بلورات؛ و ‎٠‏ (ج) ‎Jie‏ البلورات للحصول على مركب متبلر له الصيغة ‎(I)‏ ؛ ‎١١‏ حيث يكون للمركب المتبلر قيم ‎OY‏ 54ر8 79ر4 كاارة؛ بتر ‎ON, eq‏ ار 77ر8 ؛ ‎AV ve OY‏ تترخات ‎0A‏ اا لل بعلت ‎¢Y) VA‏ دارا ‎cYY, Av‏ فارطا لكر ؟؟ ‎١“‏ كتاكت ‎¢YA, 47 ¢YA FY‏ مركت اسك تل اب للا ‎FY AV‏ متا ‎VE‏ 4 بدك رم ‎FAEA STV, AD‏
TYAS
SA110310221A 2009-03-20 2010-03-20 مثبطات بروتياز كيتونية ايبوكسي ترابيبتيد بلورية SA110310221B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16219609P 2009-03-20 2009-03-20
US18056109P 2009-05-22 2009-05-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA110310221B1 true SA110310221B1 (ar) 2014-04-28

Family

ID=42738216

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA114350283A SA114350283B1 (ar) 2009-03-20 2010-03-20 مثبطات بروتياز كيتونية ايبوكسي ترابيبتيد بلورية
SA110310221A SA110310221B1 (ar) 2009-03-20 2010-03-20 مثبطات بروتياز كيتونية ايبوكسي ترابيبتيد بلورية

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA114350283A SA114350283B1 (ar) 2009-03-20 2010-03-20 مثبطات بروتياز كيتونية ايبوكسي ترابيبتيد بلورية

Country Status (45)

Country Link
US (5) US8604215B2 (ar)
EP (2) EP2408758B1 (ar)
JP (1) JP5723357B2 (ar)
KR (1) KR101729344B1 (ar)
CN (1) CN102428075B (ar)
AP (1) AP3513A (ar)
AR (1) AR075899A1 (ar)
AU (1) AU2010226410B2 (ar)
BR (1) BRPI1009369A2 (ar)
CA (1) CA2755971C (ar)
CL (1) CL2011002326A1 (ar)
CO (1) CO6430433A2 (ar)
CR (1) CR20110491A (ar)
CU (1) CU20110176A7 (ar)
CY (1) CY1118359T1 (ar)
DK (2) DK2408758T3 (ar)
DO (1) DOP2011000286A (ar)
EA (2) EA024672B1 (ar)
EC (1) ECSP11011341A (ar)
ES (2) ES2614557T3 (ar)
GE (1) GEP20156392B (ar)
HK (2) HK1162476A1 (ar)
HN (1) HN2011002459A (ar)
HR (2) HRP20150014T1 (ar)
HU (1) HUE032430T2 (ar)
IL (1) IL215174A (ar)
LT (1) LT2813241T (ar)
MA (1) MA33197B1 (ar)
ME (1) ME01277B (ar)
MX (2) MX343562B (ar)
MY (1) MY156522A (ar)
NI (1) NI201100170A (ar)
NZ (2) NZ595847A (ar)
PE (1) PE20120645A1 (ar)
PL (2) PL2408758T3 (ar)
PT (2) PT2408758E (ar)
RS (2) RS53746B1 (ar)
SA (2) SA114350283B1 (ar)
SG (2) SG174446A1 (ar)
SI (2) SI2813241T1 (ar)
SM (2) SMT201500009B (ar)
TN (1) TN2011000470A1 (ar)
TW (1) TWI504598B (ar)
WO (1) WO2010108172A1 (ar)
ZA (2) ZA201106826B (ar)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237621A (zh) 2005-11-09 2016-01-13 欧尼斯治疗公司 用于酶抑制的化合物
EP2041158B1 (en) 2006-06-19 2013-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
CL2008002966A1 (es) 2007-10-04 2010-06-25 Onyx Therapeutics Inc Compuesto tetrapeptido ceto-epoxido cristalino; sal citrato cristalina del compuesto; metodos de preparacion; compuesto intermediario cristalino; metodo de preparacion; y uso para tratar cancer, enfermedad autoinmune, afeccion relacionada con trasplante, enfermedad neurodegenerativa, afeccion asociada con fibrosis, entre otros.
EA035100B1 (ru) 2008-10-21 2020-04-28 Оникс Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия с применением пептид эпоксикетонов
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
PT3178321T (pt) 2009-10-07 2019-08-01 Dow Agrosciences Llc Misturas fungicidas sinérgicas de epoxiconazol para o controlo de fungos em cereais
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
US9359398B2 (en) 2010-03-01 2016-06-07 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
BR112012025264A2 (pt) 2010-04-07 2019-09-24 Onyx Therapeutics Inc inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina.
UY34897A (es) 2012-07-09 2014-01-31 Onyx Therapeutics Inc Profarmacos de inhibidores peptidicos de expoxi cetona proteasa
EP2883960B1 (en) * 2012-08-10 2020-05-13 Ajinomoto Co., Inc. METHOD FOR PRODUCING gamma-GLUTAMYL-VALYL-GLYCINE CRYSTAL
TW201422255A (zh) * 2012-10-24 2014-06-16 Onyx Therapeutics Inc 用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑
ES2666144T3 (es) 2012-12-28 2018-05-03 Dow Agrosciences Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para control fúngico en cereales
WO2015100184A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
CN104945470B (zh) * 2014-03-30 2020-08-11 浙江大学 杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用
CN104974221B (zh) * 2014-04-03 2020-10-23 中国医学科学院药物研究所 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途
BR112017000169A2 (pt) 2014-07-08 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc picolinamidas macrocíclicas como fungicidas
WO2016069479A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
BR122019026066B1 (pt) 2014-12-30 2022-01-18 Dow Agrosciences Llc Compostos de picolinamida
WO2016109288A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds with fungicidal activity
CA2972403A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Picolinamide compounds with fungicidal activity
CA2972034A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Picolinamides with fungicidal activity
BR112017013608B8 (pt) 2014-12-30 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
CN105949279A (zh) * 2016-04-27 2016-09-21 浙江大学 蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法
AR108919A1 (es) 2016-06-29 2018-10-10 Kezar Life Sciences Proceso de preparación del inhibidor de inmunoproteasoma de péptido epoxicetona, y sus precursores
BR112018077390A2 (pt) 2016-06-29 2019-04-09 Kezar Life Sciences sais cristalinos de peptídeo epoxicentona inibidor de imunoproteassoma
WO2018044991A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity
WO2018044996A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides as fungicides
US10111432B2 (en) 2016-08-30 2018-10-30 Dow Agrosciences Llc Picolinamide N-oxide compounds with fungicidal activity
WO2018045010A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity
WO2018057453A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Amgen Inc. Immediate release formulations for oprozomib
US20180161279A1 (en) 2016-12-14 2018-06-14 Amgen Inc. Gastro-retentive modified release dosage forms for oprozomib and process to make thereof
BR102018000183B1 (pt) 2017-01-05 2023-04-25 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
WO2018204438A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Dow Agrosciences Llc Use of an acyclic picolinamide compound as a fungicide for fungal diseases on turfgrasses
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
BR112020005079A2 (pt) 2017-09-14 2020-09-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited tratamento de combinação para câncer
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
EP3866597A4 (en) 2018-10-15 2022-06-29 Corteva Agriscience LLC Methods for sythesis of oxypicolinamides

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5441944A (en) 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US4990448A (en) 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
US5071957A (en) 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0518955A4 (en) 1990-03-05 1993-09-22 Cephalon, Inc. Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5340736A (en) 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
EP0955365A3 (en) * 1992-06-09 2000-12-20 Chiron Corporation Crystallization of M-CSF
GB9300048D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
TW380137B (en) 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
AU4499697A (en) 1996-09-13 1998-04-02 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
SI0932617T1 (en) 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
AU750207B2 (en) 1997-06-13 2002-07-11 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
US6133308A (en) 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6838436B1 (en) 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6902721B1 (en) 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
KR20010080267A (ko) 1998-10-20 2001-08-22 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 프로테아솜 억제제 약물 작용을 모니터링하는 방법
US6492333B1 (en) 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
JP2003528039A (ja) 1999-10-20 2003-09-24 オステオスクリーン，インコーポレイテッド 骨および毛成長を刺激するためのプロテアソーム活性のインヒビター
DK1326632T3 (da) 2000-10-12 2007-01-15 Viromics Gmbh Protease-inhibitorer til behandling af infektioner af hepatitisvirus
GB0114185D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Protherics Molecular Design Lt Compounds
AU2002243646B2 (en) 2001-01-25 2006-06-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Formulation of boronic acid compounds
PT1392355E (pt) 2001-05-21 2007-03-30 Alcon Inc Utilização de inibidores do proteassoma para tratar distúrbios associados à secura ocular
US7524883B2 (en) 2002-01-08 2009-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US20040116329A1 (en) 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
WO2003086283A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7902185B2 (en) 2002-06-03 2011-03-08 Als Therapy Development Foundation, Inc. Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
US20030224469A1 (en) 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
AU2003256847A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Advanced Research And Technology Institute At Indiana University Method of treating cancer
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
HUE028247T2 (en) 2003-04-08 2016-12-28 Novartis Ag A solid oral composition comprising S1P receptor agonist and sugar alcohol
US8338180B2 (en) 2003-06-10 2012-12-25 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating lentivirus infections
US7012063B2 (en) 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
EP1729724A4 (en) 2003-12-31 2008-07-23 Cydex Inc INHALATION FORMULATION WITH SULFOALKYL ETHER GAMMA CYCLODEXTRIN AND CORTICOSTEROID
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US20050228031A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Bilodeau Mark T Tyrosine kinase inhibitors
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US7232818B2 (en) * 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
SG152239A1 (en) 2004-04-15 2009-05-29 Proteolix Inc Compounds for proteasome enzyme inhibition
US20050256324A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
PT2030981E (pt) 2004-05-10 2014-10-14 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição da enzima proteassoma
CN101044157B (zh) * 2004-08-06 2011-07-13 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体的化合物
US20060088471A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
JP4990155B2 (ja) 2004-12-07 2012-08-01 プロテオリックス， インコーポレイテッド プロテアソームを阻害するための組成物
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1863513A2 (en) 2005-03-11 2007-12-12 The University of North Carolina at Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
ATE553198T1 (de) 2005-04-15 2012-04-15 Geron Corp Behandlung von krebs durch die kombinierte hemmung der proteasom- und telomeraseaktivitäten
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
CN105237621A (zh) * 2005-11-09 2016-01-13 欧尼斯治疗公司 用于酶抑制的化合物
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
EP2041158B1 (en) * 2006-06-19 2013-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
US8601054B2 (en) * 2006-12-07 2013-12-03 International Business Machines Corporation Project-related communications
AU2008209555A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Gloucester Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising romidepsin and I.A. bortezomib
WO2008140782A2 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
WO2009020448A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
CL2008002966A1 (es) * 2007-10-04 2010-06-25 Onyx Therapeutics Inc Compuesto tetrapeptido ceto-epoxido cristalino; sal citrato cristalina del compuesto; metodos de preparacion; compuesto intermediario cristalino; metodo de preparacion; y uso para tratar cancer, enfermedad autoinmune, afeccion relacionada con trasplante, enfermedad neurodegenerativa, afeccion asociada con fibrosis, entre otros.
WO2009051581A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US20090131367A1 (en) 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
MX349769B (es) 2008-06-17 2017-08-11 Millennium Pharm Inc Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos.
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
EA035100B1 (ru) 2008-10-21 2020-04-28 Оникс Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия с применением пептид эпоксикетонов
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
US9359398B2 (en) 2010-03-01 2016-06-07 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
EA029521B1 (ru) 2010-03-31 2018-04-30 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Производные 1-амино-2-циклопропилэтилбороновой кислоты
BR112012025264A2 (pt) 2010-04-07 2019-09-24 Onyx Therapeutics Inc inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina.

Also Published As

Publication number Publication date
RS53746B1 (en) 2015-06-30
US8604215B2 (en) 2013-12-10
KR20110132577A (ko) 2011-12-08
PL2408758T3 (pl) 2015-03-31
US20120077855A1 (en) 2012-03-29
IL215174A (en) 2016-03-31
HRP20161654T1 (hr) 2017-01-27
SMT201700068B (it) 2017-03-08
PE20120645A1 (es) 2012-06-07
HRP20150014T1 (hr) 2015-02-27
HK1204952A1 (en) 2015-12-11
PT2813241T (pt) 2016-12-23
HUE032430T2 (en) 2017-09-28
BRPI1009369A2 (pt) 2016-10-11
EP2408758A1 (en) 2012-01-25
EP2813241A1 (en) 2014-12-17
EA024672B1 (ru) 2016-10-31
CO6430433A2 (es) 2012-04-30
ZA201601686B (en) 2016-11-30
SG2014011373A (en) 2014-05-29
JP2012521363A (ja) 2012-09-13
SI2813241T1 (sl) 2017-03-31
EP2408758B1 (en) 2014-10-22
HK1162476A1 (en) 2012-08-31
EP2408758A4 (en) 2012-09-05
MX2011009777A (es) 2011-10-17
NI201100170A (es) 2012-02-21
GEP20156392B (en) 2015-11-10
ES2614557T3 (es) 2017-05-31
ZA201106826B (en) 2018-11-28
SG174446A1 (en) 2011-10-28
US20120088903A1 (en) 2012-04-12
CN102428075B (zh) 2016-05-11
JP5723357B2 (ja) 2015-05-27
LT2813241T (lt) 2017-01-10
WO2010108172A1 (en) 2010-09-23
TN2011000470A1 (en) 2013-03-27
HN2011002459A (es) 2015-03-16
US20150175656A1 (en) 2015-06-25
AP2013007137A0 (en) 2013-09-30
CR20110491A (es) 2012-01-19
US20100240903A1 (en) 2010-09-23
EP2813241B1 (en) 2016-11-16
ES2527619T3 (es) 2015-01-27
IL215174A0 (en) 2011-12-29
AR075899A1 (es) 2011-05-04
TWI504598B (zh) 2015-10-21
SMT201500009B (it) 2015-03-05
AP3513A (en) 2016-01-05
US9403868B2 (en) 2016-08-02
PL2813241T3 (pl) 2017-04-28
CL2011002326A1 (es) 2012-03-23
CU20110176A7 (es) 2012-04-15
TW201043623A (en) 2010-12-16
NZ618432A (en) 2015-04-24
SA114350283B1 (ar) 2016-06-08
CA2755971A1 (en) 2010-09-23
US20140024804A1 (en) 2014-01-23
CN102428075A (zh) 2012-04-25
MA33197B1 (ar) 2012-04-02
AU2010226410A1 (en) 2011-11-03
AU2010226410B2 (en) 2015-09-17
SI2408758T1 (sl) 2015-01-30
ECSP11011341A (es) 2011-10-31
CA2755971C (en) 2017-05-16
EA201300860A1 (ru) 2014-04-30
MY156522A (en) 2016-02-26
EA201171151A1 (ru) 2012-04-30
EA020973B1 (ru) 2015-03-31
DOP2011000286A (es) 2011-10-15
DK2813241T3 (en) 2017-01-16
MX343562B (es) 2016-11-09
US8822512B2 (en) 2014-09-02
KR101729344B1 (ko) 2017-04-21
NZ595847A (en) 2013-12-20
RS55431B1 (sr) 2017-04-28
CY1118359T1 (el) 2017-06-28
US9051353B2 (en) 2015-06-09
ME01277B (me) 2010-03-22
DK2408758T3 (da) 2014-12-01
PT2408758E (pt) 2014-11-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SA110310221B1 (ar) مثبطات بروتياز كيتونية ايبوكسي ترابيبتيد بلورية
EP3267984B1 (en) 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
JP5226679B2 (ja) 酵素阻害のための化合物
SA08290624B1 (ar) مثبطات بروتييزات ايبوكسي كيتون بيبتيد البلوري وتصنيع كيتو- إيبوكسيات الحمض الاميني
KR20170123317A (ko) 면역조절제로서의 3-치환된-1,2,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물
KR20170125931A (ko) 면역조절제로서의 3-치환된 1,3,4-옥사다이아졸 및 티아다이아졸 화합물
AU2013203857B2 (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
UA107569C2 (xx) Кристалічні трипептидні інгібітори епоксикетонпротеази