KR101729344B1 - 결정성 트리펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해물질 - Google Patents

결정성 트리펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해물질 Download PDF

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Abstract

본 발명은 결정성 트리펩티드 케토 에폭시드 화합물, 이들의 제조 방법, 그리고 관련된 약학 조성물에 관계한다.

Description

결정성 트리펩티드 에폭시 케톤 프로테아제 저해물질{Crystalline Tripeptide Epoxy Ketone Protease Inhibitors}
관련된 출원
본 출원은 2009년 3월 20일자 제출된 미국 가출원 61/162,196 및 2009년 5월 22일자 제출된 미국 가출원 61/180,561에 우선권을 주장한다. 이들 출원의 내용은 순전히 참조로서 편입된다.
본 발명의 배경기술
진핵생물에서, 단백질 분해는 유비퀴틴 경로(ubiquitin pathway)를 통하여 주로 매개되는데, 여기서 파괴의 표적이 되는 단백질은 76개 아미노산 폴리펩티드 유비퀴틴에 결찰된다. 일단 표적화되면, 유비퀴틴화된 단백질은 3가지 주요 단백질분해 활성 작용을 통하여 단백질을 짧은 펩티드로 절단하는 다중 촉매 프로테아제인 26S 프로테아좀에 대한 기질로서 기능한다. 세포내 단백질 턴오버(turnover)에서 일반적인 기능을 가지긴 하지만, 프로테아좀-매개된 분해는 또한, 주요 조직적합성 복합체(MHC) 클래스 I 항원 제시, 아팝토시스(apoptosis), 세포 생장 조절, NF-κB 활성화, 항원 프로세싱, 그리고 친염증성 신호 유도와 같은 많은 프로세스에서 핵심적인 역할을 수행한다.
2OS 프로테아좀은 4개 링으로 조직된 28개 아단위(subunit)로 구성된 700 kDa의 실린더형 다중촉매성 프로테아제 복합체이다. 효모 및 기타 진핵생물에서, 7개의 상이한 α 아단위는 외부 링을 형성하고, 그리고 7개의 상이한 β 아단위는 내부 링을 구성한다. 이들 α 아단위는 19S(PA700)와 11S(PA28) 조절 복합체에 대한 결합 부위로 작용할 뿐만 아니라, 2개의 β 아단위 링에 의해 형성된 내부 단백질분해 챔버에 대한 물리적 장벽으로 작용한다. 따라서 in vivo에서, 프로테아좀은 26S 입자 ("26S 프로테아좀")로서 존재하는 것으로 보인다. in vivo 실험에서, 2OS 형태의 프로테아좀의 저해는 26S 프로테아좀의 저해와 바로 연관될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 입자 형성 동안 β 아단위의 아미노-말단 프로-서열(prosequences)의 절단으로 아미노-말단 트레오닌 잔기가 노출되며, 이들 잔기는 촉매성 구핵원자로서 기능한다. 프로테아좀에서 촉매 활성을 담당하는 이들 아단위는 따라서, 아미노-말단 구핵 잔기를 보유하고, 그리고 이들 아단위는 N-말단 구핵원자(Ntn) 가수분해효소 패밀리(여기서, 구핵 N-말단 잔기는 예로써, Cys, Ser, Thr, 그리고 기타 구핵 모이어티이다)에 속한다. 이러한 패밀리에는 예로써, 페니실린 G 아실라제(PGA), 페니실린 V 아실라제(PVA), 글루타민 PRPP 아미노트랜스퍼라아제(GAT), 그리고 세균성 글리코실아스파라기나아제가 포함된다. 편재성으로 발현된 β 아단위에 추가하여, 고등 척추동물은 또한 3가지 인터페론-γ-유도성 β 아단위(LMP7, LMP2 및 MECLl)도 보유하는데, 이들 아단위는 정상적인 대응부(counterpart)인 β5, β1 및 β7을 대체하여 프로테아좀의 촉매 활성을 변화시킨다. 상이한 펩티드 기질의 사용을 통하여, 3가지 주요 단백질분해 활성은 진핵생물 2OS 프로테아좀의 경우에 다음과 같이 정의된다: 키모트립신-유사 활성(CT-L), 이는 큰 소수성 잔기 뒤를 절단한다; 트립신-유사 활성(T- L), 이는 염기 잔기 뒤를 절단한다; 그리고 펩티딜글루타밀 펩티드 가수분해 활성(PGPH), 이는 산성 잔기 뒤를 절단한다. 2가지 추가적인 덜 특징화된 활성 역시 프로테아좀에 기인한다: BrAAP 활성, 이는 분지쇄 아미노산 뒤를 절단한다; 그리고 SNAAP 활성, 이는 작은 중성 아미노산 뒤를 절단한다. 프로테아좀의 주요 단백질분해 활성은 상이한 촉매 부위에 기인된 것으로 보이는데, 그 이유는 저해물질, β 아단위에서 점 돌연변이, 그리고 γ 인터페론-유도성 β 아단위의 교환으로 이들 활성이 다양한 정도로 변경되기 때문이다.
프로테아좀 저해물질(들)을 준비하고 제조하는 개선된 조성물 및 방법이 요구된다.
발명의 요약
본 발명의 한 측면은 화학식 (I)의 구조를 가지는 결정성 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염에 관계한다;
[화학식 I]
Figure 112011076032903-pct00001

여기서
X는 O, NH, 또는 N-알킬, 바람직하게는 O이고;
Y는 NH, N-알킬, O, S 또는 C(R8)2, 바람직하게는 NH이고;
Z는 NH, N-알킬, O, S 또는 C(R8)2, 바람직하게는 S이고;
R1, R2, 그리고 R3은 수소이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 그리고 C1 - 6아르알킬에서 선택되고, 이들 각각은 알킬, 아미드, 아민, 카르복실산 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 카르복실 에스테르, 티올, 그리고 티오에테르에서 선택되는 기로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 R4, R5 및 R6은 독립적으로, C1 - 6티오에테르, C1 - 6히드록시알킬, 그리고 C1 - 6아르알킬에서 선택되고, 그리고 R7은 C1 - 6알킬이고, 더욱 바람직하게는, R4 및 R5는 C1 - 6티오에테르이고, 그리고 R7은 C1 - 6알킬이다.
도 1에서는 결정성 화합물 1의 DSC(differential scanning calorimetry: 시차 주사 열량계) 열상(thermogram)을 도시한다.
도 2에서는 결정성 화합물 1의 XRPD(X-ray powder diffraction: X선 분말 회절) 패턴을 도시한다.
도 3에서는 결정성 화합물 1의 TG 열상을 도시한다.
도 4에서는 무정형 화합물 1의 조정된 열상, 역전 열류(reversing heat flow)(아래쪽) 및 비-역전 열류(non-reversing heat flow)(위쪽)를 도시한다.
도 5에서는 실시예 2(중간), 실시예 3(위쪽), 그리고 실시예 4(아래쪽)에 따라 제조된 결정성 화합물 1의 DSC 열상과 비교를 도시한다.
도 6에서는 실시예 2(위쪽), 실시예 3(아래쪽으로부터 2번째), 그리고 실시예 4(위쪽으로부터 2번째)에 따라 제조된 결정성 화합물 1의 XRPD 패턴과 비교하여, 실시예 1(아래쪽)에 따라 제조된 무정형 화합물 1의 XRPD 패턴을 도시한다.
도 7에서는 무정형 화합물 1의 TG 열상을 도시한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 구조를 가지는 결정성 화합물 또는 이들의 약리학적으로 허용되는 염에 관계한다;
[화학식 I]
Figure 112011076032903-pct00002

여기서
X는 O, NH, 또는 N-알킬, 바람직하게는 O이고;
Y는 NH, N-알킬, O, S 또는 C(R8)2, 바람직하게는 NH이고;
Z는 NH, N-알킬, O, S 또는 C(R8)2, 바람직하게는 S이고;
R1, R2, 그리고 R3은 수소이고;
R4, R5, R6, R7 및 R8은 각각 독립적으로, 수소, C1 - 6알킬, C1 - 6히드록시알킬, C1 - 6알콕시알킬, 아릴, 그리고 C1 - 6아르알킬에서 선택되고, 이들 각각은 알킬, 아미드, 아민, 카르복실산 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염, 카르복실 에스테르, 티올, 그리고 티오에테르에서 선택되는 기로 선택적으로 치환되고, 바람직하게는 R4, R5 및 R6은 독립적으로, C1-6티오에테르, C1-6히드록시알킬, 그리고 C1-6아르알킬에서 선택되고, 그리고 R7은 C1 - 6알킬이고, 더욱 바람직하게는, R4 및 R5는 C1 - 6티오에테르이고, 그리고 R7은 C1 - 6알킬이다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 결정성 화합물에 관계한다;
[화학식 II]
Figure 112011076032903-pct00003

특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 (I) 또는 (II)의 결정성 화합물의 제조 방법에 관계하고, 상기 방법은 (i) 예로써, U.S. 특허 출원 No. 11/595,804에 따른 무정형 화합물을 제조하는 단계; (ii) 유기 용매에 무정형 화합물을 용해시키는 단계; (iii) 용액을 초과포화(supersaturation)시켜 결정을 형성하는 단계; (iv) 예로써, 결정을 여과함으로써, 결정으로부터 유체를 따라 버림으로써, 또는 임의의 다른 적절한 분리 기술에 의해 결정을 분리하는 단계; 그리고 (v) 결정을 세척하는 단계 중에서 하나 이상의 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 제조 방법은 결정화를 유도하는 단계를 더욱 포함된다. 특정 구체예에서, 제조 방법은 건조 단계, 바람직하게는 감압, 예를 들면 진공 압력하에 건조 단계를 더욱 포함한다.
특정 구체예에서, 무정형 화합물은 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸에틸 케톤, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 그리고 물, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 유기 용매에 용해될 수 있다. 특정 구체예에서, 화학식 (II)의 무정형 화합물은 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 그리고 톨루엔, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 유기 용매에 용해될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 유기 용매는 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 톨루엔이다.
특정 구체예에서, 용액을 초과포화시키는 단계는 역용매(anti-solvent), 예를 들면, 물, 헵탄, 헥산, 또는 유기 용매와 혼합될 수 있는 다른 극성 또는 비-극성 액체를 천천히 첨가하거나, 용액을 냉각시키거나(상기 용액의 씨딩(seeding)과 함께, 또는 이러한 씨딩 없이), 용액의 용적을 감소시키거나, 또는 이들의 임의의 조합을 포함한다. 특정 구체예에서, 용액을 초과포화시키는 단계는 역용매를 첨가하고, 용액을 실온 또는 이보다 더 낮은 온도로 냉각시키고, 그리고 예로써, 용액으로부터 용매를 증발시킴으로써 용액의 용적을 감소시키는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 용액을 냉각시키는 것은 수동적(가령, 용액을 실온에 방치함으로써) 또는 능동적(가령, 용액을 얼음조 또는 냉동기에서 냉각시킴으로써)일 수 있다.
특정 구체예에서, 상기 방법은 침전 또는 결정화를 유도하는 단계를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 침전 또는 결정화 유도 단계는 2차 핵형성(nucleation)을 포함하고, 여기서 핵형성은 씨드 결정의 존재에서 또는 주변 환경(결정기 벽, 교반 압축기, 초음파분해 등)과의 상호작용하에 일어난다.
특정 구체예에서, 결정의 세척 단계는 역용매, 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 물, 또는 이들의 조합에서 선택되는 액체로 세척하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 결정은 역용매 및 유기 용매의 조합으로 세척된다. 특정 구체예에서, 역용매는 물이지만, 다른 구체예에서 역용매는 알칸 용매, 예를 들면, 헥산 또는 펜탄, 또는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 또는 자일렌이다.
특정 구체예에서, 결정의 세척 단계는 화학식 (II)의 결정성 화합물을 테트라히드로퓨란 및 알칸 용매, 예를 들면, 헥산 또는 헵탄의 혼합물로, 또는 아세토니트릴 및 물의 혼합물로 세척하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 결정의 세척 단계는 화학식 (II)의 결정성 화합물을 톨루엔으로 세척하는 것을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 톨루엔은 세척에 앞서 냉각된다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 결정성 화합물은 실질적으로 순수하다. 특정 구체예에서, 화학식 (II)의 결정성 화합물의 융점은 약 135 내지 약 160℃, 약 140 내지 약 155℃, 약 145 내지 약 150℃, 또는 약 147 내지 약 149℃ 범위, 예를 들면, 약 149℃이다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 결정성 화합물의 DSC는 예로써, 도 1에서 확인되는 바와 같이 결정 형태의 용융 및 분해로 인하여 약 147℃에서 뚜렷한 최대 흡열성을 가진다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 결정성 화합물의 X-선 분말 패턴은 도 2에서 확인되는 바와 같이 (θ-2θ°): 8.94; 9.39; 9.76; 10.60; 11.09; 12.74; 15.27; 17.74; 18.96; 20.58; 20.88; 21.58; 21.78; 22.25; 22.80; 24.25; 24.66; 26.04; 26.44; 28.32; 28.96; 29.65; 30.22; 30.46; 30.78; 32.17; 33.65; 34.49; 35.08; 35.33; 37.85; 38.48이다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 결정성 화합물의 TG 열상(thermogram)은 도 3에서 확인되는 바와 같이 25 내지 125℃ 범위에서 0.0 내지 0.3% 중량 손실(weight loss)을 나타낸다.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 결정성 화합물은 용매화되지 않는다(가령, 결정 격자는 용매 분자를 포함하지 않는다). 대안적 구체예에서, 화학식 (II)의 결정성 화합물은 용매화된다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 결정성 화합물의 제조 방법에 관계하고, 상기 방법은 아래의 단계를 포함한다:
[화학식 II]
Figure 112011076032903-pct00004

(i) 유기 용매에서 화학식 (III)의 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 단계;
[화학식 III]
Figure 112011076032903-pct00005
여기서 X는 임의의 적절한 반대이온(counterion)이다,
[화학식 IV]
Figure 112011076032903-pct00006
; (ii) 유기 용매에서 화학식 (II)의 화합물의 용액을 제조하는 단계; (iii) 용액을 초과포화시켜 결정을 형성하는 단계; 그리고 (iv) 예로써, 결정을 여과함으로써, 결정으로부터 유체를 따라 버림으로써, 또는 임의의 다른 적절한 분리 기술에 의해 결정을 분리하여 화학식 (II)의 결정성 화합물을 제공하는 단계.
특정 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 유기 용매에서 용액의 제조에 앞서, 크로마토그래피에 의해 정제되지 않는다.
특정 구체예에서, 제조 방법은 결정화를 유도하는 단계를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 제조 방법은 결정을 예로써, 용매 또는 비-용매 액체로 세척하는 단계를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 제조 방법은 건조 단계, 바람직하게는 감압, 예를 들면 진공 압력하에 건조 단계를 더욱 포함한다.
특정 구체예에서, X는 브롬화물, 염화물, 황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 트리플루오르아세테이트, 구연산염, 메탄술폰산염, 길초산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 유산염, 숙신산염, 토실산염, 말론산염, 말레인산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 메실산염, 2-히드록시에탄술폰산염 등에서 선택되는 반대이온이다 (참조: Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharrn. Sci. 66: 1-19). 특정 구체예에서, X는 트리플루오르아세테이트, 메탄술폰산염, 톨루렌술폰산염, 아세트산염, 염화물, 그리고 브롬화물에서 선택되며, 바람직하게는 트리플루오르아세테이트이다.
특정 구체예에서, 유기 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸에틸 케톤, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 그리고 물, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택된다. 특정 구체예에서, 화학식 (II)의 무정형 화합물은 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 그리고 톨루엔, 또는 이들의 임의의 조합에서 선택되는 유기 용매에 용해될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 유기 용매는 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 또는 아세토니트릴, 바람직하게는 아세토니트릴 또는 톨루엔이다.
특정 구체예에서, 제조 방법은 화학식 (II)의 결정을 세척하는 단계를 더욱 포함한다. 특정 구체예에서, 결정의 세척 단계는 역용매, 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 물, 또는 이들의 조합에서 선택되는 액체로 세척하는 것을 포함한다. 특정 구체예에서, 결정은 역용매 및 유기 용매의 조합으로 세척된다. 특정 구체예에서, 역용매는 물이지만, 다른 구체예에서 역용매는 알칸 용매, 예를 들면, 헥산 또는 펜탄, 또는 방향족 탄화수소 용매, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 또는 자일렌이다.
특정 구체예에서, 제조 방법은 바람직하게는, 감압, 예를 들면, 진공 압력 하에 화학식 (II)의 양쪽의 결정을 건조시키는 단계를 더욱 포함한다.
특정 구체예에서, 본 발명은 화학식 (II)의 결정성 화합물 및 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물에 관계한다. 특정 구체예에서, 약학 조성물은 정제, 캡슐 그리고 주사에서 선택된다.
결정성 트리펩티드 에폭시 케톤의 용도
정연한 단백질 분해는 정상적인 세포 기능을 유지하는데 중요하고, 그리고 프로테아좀(proteasome)은 단백질 분해 공정에 없어서는 안된다. 프로테아좀은 세포-주기 진행, 그리고 정상세포 및 종양세포에서 아팝토시스에 중요한 단백질, 예를 들면, 사이클린(cyclin), 카스파제(caspases), BCL2 및 nF-kB 수준을 조절한다(Kumatori et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87:7071-7075; Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443). 따라서 프로테아좀 활성의 저해는 관련된 세포에 따라서, 다양한 질환 상태, 예를 들면, 악성, 비-악성 및 자가면역질환을 치료하는 치료법으로 바꿀 수 있다는 것은 놀라운 것이 아니다.
in vitro 및 in vivo 모델에서, 악성(malignant) 세포는 프로테아좀 저해에 일반적으로 민감한 것으로 밝혀졌다. 사실, 프로테아좀 저해는 다발성 골수종 치료를 위한 치료 전략으로서 이미 입증되었다. 이는 부분적으로, 고도 증식성 악성 세포가 신속하게 단백질을 제거하기 위하여 프로테아좀 시스템에 의존하기 때문일 것이다 (Rolfe et al., J. MoI. Med. (1997) 75:5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349-360). 따라서 본 발명의 특정 구체예는 암 치료 방법에 관계하고, 상기 방법은 본 명세서에서 개시된 프로테아좀 저해물질 화합물의 효과량을 이와 같은 치료를 요하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서, “암(cancer)"에는 혈액 유래된 종양 및 충실성 종양이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 암은 혈액, 뼈, 기관, 피부 조직 및 맥관 시스템의 질환을 지칭하고, 여기에는 방광암, 혈액암, 골암, 뇌암, 유방암, 경부암, 흉부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 눈암, 머리암, 신장암, 간암, 폐암, 림프절암, 구강암, 목암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암, 고환암, 인후암, 그리고 자궁암이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 특정 암에는 백혈병(급성 림프구성 백혈병(ALL)), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모상 세포성 백혈병), 성숙 B 세포 종양(소림프구성 림프종, B 세포 전림프구성 백혈병, 림프형질세포 림프종 (가령, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)), 비장 변연부 림프종(splenic marginal zone lymphoma), 혈장 세포 골수종, 악성형질세포종(plasmacytoma), 단클론 면역글로불린 침착 질환(monoclonal immunoglobulin deposition disease), 중쇄 질환(heavy chain disease), 외변연부 B 세포 림프종(MALT 림프종), 림프절변연부 B 세포 림프종(NMZL), 여포성 림프종, 덮개(mantle) 세포 림프종, 미만성 B 세포 림프종, 흉선(thymic) 거대 B 세포 림프종, 맥관내 거대 B 세포 림프종, 원발성 삼출액 림프종 및 Burkitt 림프종/백혈병), 성숙 T 세포 및 자연 킬러(NK) 세포 종양(T 세포 전림프구성 백혈병, T 세포 거대 과립 림프구성 백혈병, 공격적 NK 세포 백혈병, 성숙 T 세포 백혈병/림프종, 결절외 NK/T 세포 림프종, 장질환 T 세포 림프종, 간비장 T 세포 림프종, 아구성 NK 세포 림프종, 균상 식육종(Sezary syndrome), 원발성 피부 악성 거대 세포 림프종, 림프종양 구진증, 혈관면역세포형 T 세포 림프종, 미분류 말초성 T 세포 림프종 및 악성 거대 세포 림프종), 호지킨(Hodgkin) 림프종(결절성 경화증, 혼합 세포성, 림프구-풍부, 림프구-격감 또는 비격감, 결절성 림프구 우세형), 골수종(다발성 골수종, 무통 골수종, 아급성 골수종), 만성 골증식성 질환, 골수이형성/골수증식성 질환, 골수이형성 중후군, 면역결핍-연관된 림프증식성 질환, 조직구성 및 수지상 세포 종양, 비반세포증, 연골육종, Ewing 육종, 섬유육종, 악성 거대 세포 종양, 골수종 골 질환, 골육종, 유방암(호르몬 의존성, 호르몬 독립성), 부인과 암(경부, 자궁내막, 난관, 임신성 융모성 질환, 난소, 복막, 자궁, 질 및 외음부), 기저 세포 암종(BCC), 편평 상피 세포 암종(SCC), 악성 흑색종, 피부섬유육종, Merkel 세포 암종, Kaposi 육종, 별아교세포종, 모양세포성 성상세포종, 배태이형성성 신경상피 종양, 희돌기세포종, 뇌실막세포종, 악성 다형성교모신경세포종, 혼합형 신경교종, 희돌기교별세포종(oligoastrocytoma), 수질아세포종, 망막아종, 신경모세포종, 생식세포종, 기형종, 악성 중피종(복막 중피종, 심외막 중피종, 늑막 중피종), 위-장-체장 또는 위장관췌장 신경내분비성 종양(GEP-NET), 암양종, 췌장 엔도크린 종양(PET), 결장 선암종, 결장 암종, 공격성 신경내분비 종양, 평활근육종(leiomyosarcoma), 점액 선암종, Signet 고리 세포 선암종, 간세포 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관종, 간 암종, 국소성 결절 과형성 (결절성 재생 과형성, 과오종증), 비-소세포 폐 암종(NSCLC)(상피 세포 폐 암종, 선암종, 거대 세포 폐 암종), 소-세포 폐 암종, 갑상선 암종, 전립선 암(호르몬 불응성, 안드로겐 독립성, 안드로겐 의존성, 호르몬-비감응성), 신장 세포 암종, 그리고 연조직 육종(섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 피부섬유육종, 지방육종, 횡문근육종, 평활근육종, 혈관육종, 활액 육종, 악성 말초신경 초종/신경섬유육종, 골외성 골육종)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
조혈성 그리고 림프구성 조직의 많은 종양은 세포 증식의 증가 또는 특정 세포 유형의 증가로 특징된다. 만성 증식성 질환(CMPD)은 골수 내에서 하나 이상의 골수 계통의 증식으로 특징되는 클론성 조혈 줄기세포 세포 질환이고, 말초 혈액에서 과립구, 적혈구 세포 및/또는 혈소판의 수적 증가를 유발한다. 따라서 이들 질환을 치료하기 위한 프로테아좀 저해물질의 용도가 관심을 끌며 검사중에 있다(Cilloni et al., Haematologica (2007) 92: 1 124-1229). CMPD에는 만성 골수성 백혈병, 만성 호중구 백혈병, 만성 호산구 백혈병, 적혈구 증다증, 만성 특발성 골섬유종, 본태성 혈소판증가증 및 비분류 만성 골증식성 질환이 포함된다. 본 발명의 한 측면은 CMPD 치료 방법이고, 상기 방법은 본 명세서에서 개시된 프로테아좀 저해물질 화합물의 효과량을 이와 같은 치료를 요하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
골이형성/골증식성 질환, 예를 들면, 만성 골수단구성 백혈병, 부정형 만성 골수성 백혈병, 청소년 골단구성 백혈병 및 비분류 골이형성/골증식성 질환은 하나 이상의 골수 계통의 증식에 기인한 골수의 과세포형성으로 특징된다. 본 명세서에서 기술된 화합물 또는 조성물로 프로테아좀의 저해는 이러한 화합물 또는 조성물의 효과량을 이와 같은 치료를 요하는 개체에 제공함으로써 이들 골이형성/골증식성 질환을 치료하는데 기여할 수 있다.
골이형성 증후군(Myelodysplastic syndrome, MDS))은 하나 이상의 주요 골수성 세포주에서 이형성(dysplasia) 및 비효과적인 조혈로 특징되는 일군의 조혈 줄기세포 질환을 지칭한다. 이들 조혈성 악성종양에서 프로테아좀 저해물질로 NF-kB를 표적화시키면, 아팝토시스가 유도되어 악성 세포가 사멸된다(Braun et al. Cell Death 및 Differentiation (2006) 13:748-758). 본 발명의 추가 구체예는 본 명세서에서 기술된 화합물의 효과량을 이와 같은 치료를 요하는 개체에 투여하는 단계를 포함하는 MDS 치료 방법이다. MDS에는 불응성 빈혈, 불응성 철아구성 빈혈, 다계열 형성이상 불응성 혈구감소증, 과다 모세포 불응성 빈혈, 미분류 골이형성 증후군 및 분리된 결손(5q) 염색체 이상과 연관된 골이형성 증후군이 포함된다.
비만세포증(mastocytosis)은 하나 이상의 기관 시스템에서 비만 세포 증식과 이들의 후속 축적이다. 비만세포증에는 피부 비만세포증, 무통 전신 비만세포증(ISM), 클론성 조혈성 비-비만세포계통 질환과 연관된 전신 비만세포증(SM-AHNMD), 공격성 전신 비만세포증(ASM), 비만 세포 백혈병(MCL), 비만 세포 육종(MCS) 및 피부외 비만세포종이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다. 본 발명의 또 다른 구체예는 비만세포증으로 진단을 받은 개체에 본 명세서에서 기술된 화합물 또는 조성물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 비만세포증 치료 방법이다.
프로테아좀은 NF-κB을 조절하고, 이는 차례로, 면역 및 염증 반응에 관계하는 유전자를 조절한다. 가령, NF-κB는 면역글로불린 경쇄 κ 유전자, IL-2 수용체 α-쇄 유전자, 주요 조직적합성 복합체 유전자 클래스 I, 그리고 예로써, IL-2, IL-6, 과립세포 콜로니-자극인자, 그리고 IFN-β를 인코딩하는 다수의 사이토킨 유전자의 발현에 필요하다(Palombella et al., Cell (1994) 78:773-785). 따라서 특정 구체예에서, 본 발명은 IL-2, MHC-I, IL-6, TNFα, IFN-β 또는 다른 기존에 언급된 단백질의 발현 수준에 영향을 주는 방법에 관계하고, 이들 각 방법은 본 명세서에서 기술된 프로테아좀 저해물질 화합물 또는 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 특정 구체예에서, 본 발명에는 본 명세서에서 기술된 화합물 또는 조성물의 효과량을 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서 자가면역질환의 치료 방법이 포함된다. 본 명세서에서, “자가면역질환(autoimmune disease)”은 개체의 자기 조직에 대항하여 발성된 질환 또는 장애이다. 자가면역질환 또는 장애의 실례에는 염증 반응, 예를 들면, 건선 및 피부염(가령, 아토피성 피부염)을 비롯한 염증성 피부 질환; 전신 경피증 및 경화증; 염증성 장질환과 연관된 반응(가령, 크론 질병 및 궤양성 대장염); 호흡 곤란 증후군(성인 호흡 곤란 증후군(ARDS) 포함); 피부염; 뇌막염; 뇌염; 포도막염; 대장염; 사구체신염; 습진 및 천식과 같은 알레르기 이상, 그리고 T 세포의 침윤 및 만성 염증 반응과 연관된 기타 이상; 아테롬성경화증; 백혈구 유착 결핍; 류마티스 관절염; 전신 홍반성 낭창(SLE); 진성 당뇨병(가령, 타입 I 진성 당뇨병 또는 인슐린 의존성 진성 당뇨병); 다발성 경화증; Reynaud 증후군; 자가면역 갑상선염; 알레르기성 뇌척수염; Sjorgen 증후군; 청소년기 발병 질환; 결핵, 유육종증, 다발성근염, 육아종증 및 맥관염에서 전형적으로 발견되는 사이토킨 및 T-임파세포에 의해 매개된 급성 및 지연 과민증과 연관된 면역 반응; 악성 빈혈(Addison's disease); 백혈구 유출과 연관된 질환; 중추신경계(CNS) 염증 질환; 다발성 기관 손상 증후군; 용혈성 빈혈(크라이오글로빈 혈증 또는 Coombs 양성 빈혈이 포함되지만 이들에 국한되지 않음); 중증 근무력증; 항원-항체 복합체 매개된 질환; 항-사구체 기저막 질환; 항인지질 증후군; 알레르기성 신경염; Graves 질환; Lambert-Eaton 근무력 증후군; 수포유천포창; 수포창; 자가면역 다중엔도크린증; Reiter 질환; 강직 인간 증후군; Beheet 질환; 거대 세포 동맥염; 면역 복합체 신염; IgA 신증; IgM 다발신경병증; 면역성 혈소판 감소성 자반병(ITP) 또는 자가면역 혈소판감소증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
면역계는 바이러스에 감염되거나, 종양형성 형질전환을 겪거나, 또는 그들의 표면에 비-친숙 펩티드를 제시하는 자가 세포를 스크린한다. 세포내 단백질분해로 작은 펩티드가 생성되고, 이들 펩티드는 T-임파세포로 제시되고, MHC 클래스 I-매개된 면역 반응이 유도된다. 따라서 특정 구체예에서, 본 발명은 세포에서 항원 제시를 저해하거나 변형시키기 위한 면역 조절 물질로서 본 화합물을 이용하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 세포를 본 명세서에서 기술된 화합물에 노출시키는(또는 개체에 투여하는) 단계를 포함한다. 특정 구체예는 포유류에서 이식편 대 숙주 질환 또는 숙주-대-이식편 질환과 같은 이식편 또는 이식물-관련 질환의 치료 방법을 포함하고, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 화합물의 치료요법적 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에서, 이식편("graft")은 수용자에게 이식하기 위하여 공여자로부터 유래된 생물학적 물질을 지칭한다. 이식편에는 다양한 물질, 예를 들면, 도세포와 같은 분리된 세포; 신생아의 양막, 골수, 조혈전구세포 및 안구 조직, 예를 들면, 각막 조직과 같은 조직; 피부, 심장, 간, 비장, 췌장, 갑상선엽, 폐, 신장, 도관 기관(가령, 내장, 혈관 또는 식도)과 같은 기관이 포함된다. 도관 기관은 식도, 혈관 또는 담즙관의 손상된 부분을 대체하는데 이용될 수 있다. 피부 이식편은 화상뿐만 아니라 손상된 내장에 드레싱으로서, 또는 횡격막 탈장(diaphragmatic hernia)과 같은 특정 결함을 막는데 이용될 수 있다. 이식편은 시체 또는 살아있는 공여자로부터 유래되는 지에 관계없이, 인간을 비롯한 임의의 포유류 기원으로부터 유래된다. 일부 경우에, 공여자 및 수용자는 동일한 포유류이다. 바람직하게는, 이식편은 골수 또는 심장과 같은 기관이고, 그리고 공여자의 이식편 및 숙주는 HLA 클래스 II 항원에 대해 정합된다.
조직구 및 수지상 세포 종양은 식세포와 보조세포로부터 유래되고, 이들은 항원의 프로세싱 및 림프구로의 제시에서 주요 역할을 한다. 수지상 세포에서 프로테아좀 함량의 고갈은 그들의 항원-유도된 반응을 변경시키는 것으로 밝혀졌다(Chapatte et al. Cancer Res. (2006) 66:5461-5468). 따라서 본 발명의 또 다른 구체예는 조직구 또는 수지상 세포 종양을 가진 개체에 본 명세서에서 기술된 화합물 또는 조성물의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다. 조직구 및 수지상 세포 종양에는 조직구 육종, Langerhans 세포 조직구증식증, Langerhans 세포 육종, 상호교차 수지상 세포 육종/종양, 여포성 수지상 세포 육종/종양 및 비-특이성 수지상 세포 육종이 포함된다.
프로테아좀의 저해는 세포형이 증식성인 질환 및 면역 질환을 치료하는데 유익한 것으로 밝혀졌다; 따라서 본 발명의 구체예는 원발성 면역 질환(PID)과 연관된 림프증식성 질환을 치료하는 방법을 포함하고, 상기 방법은 본 명세서에 기술된 화합물의 효과량을 이를 필요로 하는 개체에 투여하는 단계를 포함한다. B-세포 및 T-세포 종양 및 림프종을 비롯한 림프증식성 질환의 증가된 발생률과 연관된 면역결핍의 가장 일반적인 임상적 환경은 원발성 면역결핍 증후군 및 기타 원발성 면역 질환, HIV 감염, 충실성 기관 또는 골수 동종이식편이 제공된 환자에서 의사에게 원인이 있는 면역억제, 그리고 메토트렉세이트 치료와 연관된 의사에게 원인이 있는 면역억제이다. LPD와 연관된 기타 PID에는 모세혈관 확장성 운동실조(AT), Wiskott-Aldrich 증후군(WAS), 공통 가변성 면역결핍(CVID), 중증 복합형 면역 부전증(SCID), 반성 림프증식성 질환(XLP), Nijmegen 파손 증후군(NBS), 과-IgM 증후군, 그리고 자가면역 림프구성증식성증후군 (ALPS)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 발명의 추가 구체예는 종양단백질의 프로테아좀-의존적 조절에 영향을 주는 방법 및 암 생장을 저해 또는 치료하는 방법에 관계하고, 이들 각 방법은 본 명세서에서 기술된 프로테아좀 저해물질 조성물에 세포를 노출(in vivo에서, 예를 들면, 개체 내에, 또는 in vitro에서)시키는 단계를 포함한다. HPV-16 및 HPV-18-유래된 E6 단백질은 정제되지 않은 망상적혈구 용해질 내에서 ATP-및 유비퀴틴-의존성 접합 및 p53 분해를 자극한다. 열성 종양유전자(recessive oncogene) p53은 세포주 내에서 복제를 허용하지 않은 온도에서 돌연변이된 열불안정성 E1과 함께 축적되는 것으로 밝혀졌다. 상승된 수준의 p53이 아팝토시스를 유도할 수 있다. 유비퀴틴 시스템에 의해 분해된 프로토-종양단백질(proto-oncoprotein)의 실례에는 c-Mos, c-Fos, 그리고 c-Jun이 포함된다. 특정 구체예에서, 본 발명은 p53-관련된 아팝토시스를 치료하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 본 명세서에서 개시된 프로테아좀 저해물질 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 신경퇴행성 질환 및 장애의 치료를 위하여 본 명세서에서 기술된 프로테아좀 저해물질 조성물의 용도에 관계하고, 이들 질환 및 장애에는 뇌졸중, 신경계에 허혈성 손상, 신경성 외상(가령, 충격에 의한 뇌 손상, 척수 손상 및 신경계에 외상성 손상), 다발성 경화증 및 다른 면역 매개된 신경병증(가령, Guillain-Barre 증후군 및 이의 변이체, 급성 운동성 축삭 신경병증, 급성 염증성 탈수초성 다발 신경병증, 그리고 Fisher 증후군), HIV/AIDS 치매 복합체, 축삭절단(axonomy), 당뇨성 신경병증, 파킨슨씨병, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 세균성, 기생충성, 곰팡이성 그리고 바이러스성 뇌수막염, 뇌염, 혈관 치매, 다중 경색 치매, 루이 소체 치매, Pick 질환과 같은 전두엽 치매, 피질하 치매(가령, Huntington 또는 진행성 상핵 마비), 국소형 대뇌피질 위축 증후군(가령, 일차 실어증), 대사성-독성 치매(가령, 만성 갑상선기능저하증 또는 B12 결핍), 그리고 감염에 의한 치매(가령, 매독 또는 만성 뇌수막염)이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
알츠하이머병은 노인성 플라크 및 뇌 혈관에서 베타-아밀로이드 단백질(β-AP)의 세포외 침착으로 특징된다. β-AP는 아밀로이드 단백질 전구물질(APP)로부터 유래된 39개 내지 42개 아미노산의 펩티드 단편이다. APP의 최소한 3가지 동종형(isoform)이 공지되어 있다(695, 751, 그리고 770개 아미노산). mRNA의 대안적 스플라이싱(alternative splicing)으로 이들 동종형이 생성된다: 정상적인 프로세싱은 β-AP 서열의 일부분에 영향을 주고, 따라서 β-AP 생성을 방해한다. 프로테아좀에 의한 비정상적 단백질 프로세싱은 알츠하이머 뇌에서 대량의 β-AP의 원인이 되는 것으로 생각된다. 쥐에서 APP-프로세싱 효소는 약 10가지 상이한 아단위(22 kDa-32 kDa)를 포함한다. 25 kDa 아단위는 X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser의 N-말단 서열을 보유하고, 이것은 인간의 마크로페인의 β-아단위와 동일하다(Kojima. S. et al., Fed. Eur. Biochem. Soc, (1992) 304:57-60). APP-프로세싱 효소는 Gln15 -- Lys16 결합을 절단한다; 칼슘 이온의 존재하에, 상기 효소는 또한 Met-1--Asp1 결합 및 Asp1--Ala2 결합을 절단하여 β-AP의 세포외 도메인을 방출시킨다.
따라서 본 발명의 한 측면은 알츠하이머병의 치료 방법에 관계하고, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 프로테아좀 저해물질 화합물 또는 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 이와 같은 치료에는 β-AP 프로세싱 속도를 감소시키고, β-AP 플라크 형성 속도를 감소시키고, β-AP 생성 속도를 감소시키고, 그리고 알츠하이머병의 임상적 징후를 감소시키는 것이 포함된다.
섬유증(fibrosis)은 섬유아세포의 과증식성 생장으로 인한 섬유성 연결조직의 과도하고 지속적인 형성이며, TGF-β 신호전달 경로의 활성화와 연관된다. 섬유증은 세포외 매트릭스의 광범위한 침착과 연관되며, 거의 모든 조직 내에 또는 여러 상이한 조직에 걸쳐 발생할 수 있다. 정상적으로, TGF-β 자극시 표적 유전자의 전사를 활성화시키는 세포내 신호전달 단백질(Smad) 수준은 프로테아좀 활성에 의해 조절된다(Xu et al., 2000). 하지만, 낭포성 섬유증, 주사 섬유증, 심근내 섬유증, 특발성 폐 섬유증, 골섬유증, 후복막 섬유증, 진행성 거대 섬유증, 신원성 전신성 섬유증과 같은 섬유증 장애에서 TGF-β 신호전달 성분의 가속화된 분해가 관찰되었다. 섬유증과 종종 연관되는 기타 장애에는 간경변, 미만성 폐 실질 질환, 정관절제수술후 통증 증후군, 결핵, 겸상-세포 빈혈 및 류마티스 관절염이 포함된다. 본 발명의 구체예는 섬유증 또는 섬유증-유관 질환의 치료 방법에 관계하고, 상기 방법은 이와 같은 치료를 요하는 개체에 본 명세서에서 기술된 조성물의 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
화상 희생자의 치료는 종종, 섬유증에 의해 방해를 받는다. 따라서 특정 구체예에서, 본 발명은 화상을 치료하기 위한 본 발명의 저해물질의 국소 또는 전신 투여에 관계한다. 외과술후 상처 봉합은 외관을 손상시키는 반흔과 종종 연관되는데, 이는 섬유증을 저해함으로써 예방될 수 있다. 따라서 특정 구체예에서, 본 발명은 반흔의 예방 또는 감소 방법에 관계한다.
TNFα와 같은 리포폴리사카라이드(LPS)-유도된 사이토킨의 과다 생산은 폐혈증 쇼크와 연관된 프로세스에 중심인 것으로 간주된다. 또한, LPS에 의한 세포의 활성화에서 첫 단계는 특정 막 수용체에 LPS의 결합인 것으로 일반적으로 받아들여진다. 2OS 프로테아좀 복합체의 α- 및 β-아단위는 LPS-결합 단백질로서 확인되었는데, 이는 LPS-유도된 신호 전달이 폐혈증 치료 또는 예방에서 중요한 치료 표적이 될 수 있음을 암시한다(Qureshi, N. et al., J. Immun. (2003) 171 : 1515-1525). 따라서 특정 구체예에서, 프로테아좀 저해물질 조성물은 폐혈증의 예방 및/또는 치료하기 위하여 TNFα의 저해에 이용될 수 있다.
허혈 및 재관류 손상은 혈중산소감소를 초래하는데, 이는 신체 조직에 도달하는 산소가 결핍되는 장애이다. 이러한 장애로 인하여 Iκ-Bα의 분해가 증가되어 NF-κB가 활성화된다(Koong et al., 1994). 혈중산소감소를 초래하는 손상의 심각성은 프로테아좀 저해물질을 투여하면 감소될 수 있는 것으로 증명되었다(Gao et al., 2000; Bao et al., 2001 ; Pye et al., 2003). 따라서 본 발명의 특정 구체예는 허혈장애 또는 재관류 손상의 치료 방법에 관계하고, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 프로테아좀 저해물질 화합물의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 이들 장애 또는 손상의 실례에는 급성 관상동맥 증후군(취약 경화반), 동맥 폐쇄성 질환(심장, 뇌, 말초 동맥 및 맥관 폐쇄), 아테롬성경화증(관상 경화증, 관상 동맥 질환), 경색, 심부전, 췌장염, 심근 비대, 협착 및 재협착증이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
NF-κB는 또한 HIV-인헨서/프로모터에 특이적으로 결합한다. mac239의 Nef와 비교하여, pbjl4의 HIV 조절 단백질 Nef는 단백질 키나아제 결합을 조절하는 부위에서 2개 아미노산이 상이하다. 단백질 키나아제는 IκB의 포스포릴화를 신호하고, 유비퀴틴-프로테아좀 경로를 통하여 IκB 분해를 촉발시키는 것으로 생각된다. 분해 후, NF-κB는 핵으로 방출되어 HIV의 전사를 강화시킨다(Cohen, J., Science, (1995) 267:960). 특정 구체예에서, 본 발명은 개체에서 HIV 감염을 저해시키거나 감소시키는 방법, 또는 바이러스 유전자 발현 수준을 감소시키는 방법에 관계하고, 이들 각 방법은 본 명세서에서 기술된 프로테아좀 저해물질 화합물 또는 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다.
바이러스 감염은 많은 질환의 병인에 기여한다. 진행성 심근염 및 확장성 심근병증과 같은 심장 질환은 콕사키바이러스(coxsackievirus) B3과 연관된다. 감염된 생쥐 심장의 전체-게놈 마이크로어래이 비교 분석에서, 특정 프로테아좀 아단위는 만성 심근염이 발생된 생쥐의 심장에서 한결같이 상향 조절되었다(Szalay et al, Am J Pathol 168:1542-52, 2006). 일부 바이러스는 바이러스가 엔도좀으로부터 방출되어 시토졸로 유입되는 바이러스 진입 단계에서 유비퀴틴-프로테아좀 시스템을 이용한다. 생쥐 간염 바이러스(MHV)는 코로나비리데(Coronaviridae) 과에 속하고, 여기에는 심각한 급성 호흡 증후군(SARS) 코로나바이러스도 포함된다. Yu and Lai, J. Virol 79:644-648, 2005에서는 MHV에 감염된 세포를 프로테아좀 저해물질로 처리하면 바이러스 복제가 감소되며, 처리되지 않은 세포와 비교하여 감소된 바이러스 역가와 상관된다는 것을 설명한다. 헤파드나비리데(Hepadnaviridae) 바이러스 과의 구성원인 인간 B형 간염 바이러스(HBV)는 증식하기 위해 바이러스 인코딩된 외피 단백질을 유사하게 필요로 한다. 프로테아좀 분해 경로의 저해로, 분비된 외피 단백질의 양이 상당히 감소된다(Simsek et al, J Virol 79: 12914-12920, 2005). HBV 이외에, 다른 간염 바이러스(A, C, D 및 E) 역시 분비, 형태생성 및 발병을 위하여 유비퀴틴-프로테아좀 분해 경로를 이용할 수 있다. 따라서 특정 구체예에서, 본 발명은 SARS 또는 A, B, C, D 및 E형 간염과 같은 바이러스 감염 치료 방법에 관계하고, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 프로테아좀 저해물질 화합물 또는 조성물의 효과량을 세포와 접촉시키는(또는 개체에 투여하는) 단계를 포함한다.
특정 구체예에서, 개시된 조성물은 기생충 감염 치료, 예를 들면, 원생동물 기생충에 의한 감염 치료에 유용한다. 이들 기생충의 프로테아좀은 세포 분화 및 복제 활성에 주로 관련된 것으로 간주된다(Paugam et al., Trends Parasitol. 2003, 19(2): 55-59). 게다가, 엔트아메바 종은 프로테아좀 저해물질에 노출될 때 피포형성 능력(encystation capacity)을 상실하는 것으로 나타났다(Gonzales, et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, Spec No: 139-140). 이와 같은 특정 구체예에서, 프로테아좀 저해물질 조성물에 대한 투여 프로토콜은 플라스모디움 종 (말라리아를 유발하는 열대열 원충(P. falciparum), 삼일열 원충(P. vivax), 사일열 원충(P. malariae), 그리고 난형열 원충(P. ovale) 포함), 트리파노조마 종(Trypanosoma sps.)(Chagas 질환을 유발하는 트리파노조마 크루지(T. cruzi), 그리고 아프리카 수면병을 유발하는 트리파노조마 브루세이(T. brucei) 포함), 레시마니아 종(Leishmania sps.)(레시마니아 아마조네시스(L. amazonesis), 레시마니아 도노바니(L. donovani), 레시마니아 인판튬(L. infantum), 레시마니아 멕시카나(L. mexicana) 등 포함), 뉴모시스티스 카리니(Pneumocystis carinii)(ADIS 및 다른 면역억제 환자에서 폐렴을 유발하는 것으로 알려진 원생동물), 톡소플라스마 곤디(Toxoplasma gondii), 엔트아메바 히스톨리티카(Entamoeba histolytica), 엔트아메바 인바덴스(Entamoeba invadens) 그리고 기아르디아 람블리아(Giardia lamblia)에서 선택되는 원생동물 기생충에 의해 인간에서 유발된 기생충 감염의 치료에 유용하다. 특정 구체예에서, 개시된 프로테아좀 저해물질 조성물은 플라스모디움 헤르마니(Plasmodium hermani), 크립토스포르디움 종(Cryptosporidium sps .), 단방포충(Echinococcus granulosus), 닭맹장구포자충(Eimeria tenella), 사르코시스티스 뉴로나(Sarcocystis neurona), 그리고 뉴로스포라 크라사(Neurospora crassa)에서 선택되는 원생동물 기생충에 의해 동물 및 가축에서 유발되는 기생충 감염의 치료에 유용하다. 기생충 질환 치료에서 프로테아좀 저해물질로서 기능되는 기타 화합물은 WO 98/10779에서 설명되고, 이의 전문은 본 발명에 참조로서 편입된다.
특정 구체예에서, 프로테아좀 저해물질 조성물은 적혈구 세포 및 백혈구 세포의 회복 없이 기생충에서 프로테아좀 활성을 저해한다. 이와 같은 특정 구체예에서, 혈액 세포의 긴 반감기는 기생충에 반복적 노출에 대한 치료법에 장기간의 보호를 제공할 수 있다. 특정 구체예에서, 프로테아좀 저해물질 조성물은 미래 감염에 대한 화학적 예방법에 장기간의 보호를 제공할 수 있다.
원핵생물은 진핵생물 2OS 프로테아좀 입자에 등가물을 가진다. 원핵생물 2OS 입자의 아단위 조성물은 진행생물의 것보다 단순하지만, 유사한 방식으로 펩티드 결합을 가수분해하는 능력을 보유한다. 가령, 펩티드 결합에 대한 구핵성 공격은 β-아단위의 N-말단 상에 트레오닌 잔기를 통하여 일어난다. 따라서 본 발명의 구체예는 원핵성 감염을 치료하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 본 명세서에서 기술된 프로테아좀 저해물질 화합물 또는 조성물의 효과량을 개체에 투여하는 단계를 포함한다. 원핵성 감염은 마이코박테리아(가령, 결핵, 나병 또는 Buruli 궤양) 또는 고세균(archaraebacteria)에 의한 질환을 포함할 수 있다.
또한, 2OS 프로테아좀에 결합하는 저해물질은 골 기관 배양물에서 골 형성을 촉진하는 것으로 증명되었다. 게다가, 이들 저해물질은 생쥐에 전신 투여될 때, 특정 프로테아좀 저해물질은 골 용적 및 골 형성 속도를 70% 이상 증가시키고(Garrett, I. R. et al., J CHn. Invest. (2003) 111 : 1771-1782), 따라서 유비퀴틴-프로테아좀 기구가 골아세포 분화 및 골 형성을 조절한다는 것을 암시하였다. 따라서 개시된 프로테아좀 저해물질 화합물 또는 조성물은 골다공증과 같은 골 상실과 관련된 질환의 치료 및/또는 예방에 유용할 수 있다.
따라서 특정 구체예에서, 본 발명은 암, 자가면역질환, 이식편 또는 이식물-관련 질환, 신경퇴행성 질환, 섬유증-연관된 질환, 허혈-연관된 질환, 감염(바이러스, 기생충 또는 원핵생물) 및 골 상실과 연관된 질환에서 선택되는 질환 또는 장애를 치료하는 방법에 관계하고, 상기 방법은 본 명세서에 개시된 화합물 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
결정성 트리펩티드 에폭시 케톤의 투여
본 명세서에서 기술된 바와 같이 제조된 화합물은 당분야에 널리 공지된 바와 같이, 치료되는 질환, 그리고 환자의 연령, 상태 및 체중에 따라 다양한 형태로 투여될 수 있다. 가령, 화합물이 경구 투여될 때, 이들 화합물은 정제, 캡슐, 과립, 분말 또는 시럽으로 조제될 수 있다; 비경구 투여의 경우, 이들 화합물은 주사(정맥내, 근육내 또는 피하), 드롭 주입제, 또는 좌약으로 조제될 수 있다. 안과 점막 경로를 통한 적용의 경우에, 이들 화합물은 안약 또는 안 연고로서 조제될 수 있다. 이와 같은 조제물은 통상의 수단에 의해 제조될 수 있고, 그리고 원하는 경우에, 활성 성분은 결합제, 붕해제, 윤활제, 교정제, 가용화제, 현탁 보조제, 유화제, 피복제, 시클로덱스트린 및 완충액과 같은 임의의 전통적인 첨가제 또는 부형제와 혼합될 수 있다. 용량은 증상, 환자의 연령 및 체중, 치료되거나 예방되는 질환의 특징 및 중증도, 투여 경로, 약물의 형태 등에 따라 달라지지만, 일반적으로 성인 환자에 권장되는 화합물의 일일 용량은 0.01 내지 2000 mg이고, 그리고 이 양은 단일 복용량 또는 분할 복용량으로 투여될 수 있다. 단일 약형(dosage form)을 만들기 위하여 담체 물질과 복합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로, 치료요법적 효과를 산출하는 화합물의 양이 될 것이다.
소정의 환자에서 치료 효과 측면에서 가장 효과적인 결과를 산출하는 조성물의 정확한 투여 시간 및 양은 특정 화합물의 활성, 약리동역학 및 생체이용효율, 환자의 생리 조건(연령, 성별, 질환 타입 및 단계, 전반적인 신체 상태, 소정의 용량에 대한 반응 및 약물 타입 포함), 투여 경로 등에 좌우될 것이다. 하지만, 이들 가이드라인은 치료를 미세 조율하기 위한, 예를 들면, 개체를 모니터링하고 용량 및 시간을 조정하는 것으로 구성되는 일과적인 실험만을 필요로 하는 최적의 투여 시간 또는 투여량을 결정하기 위한 기초로서 이용될 수 있다.
본 명세서에서, 구(句) “약리학적으로 허용되는”은 합리적인 이익/위험 비율로, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이, 인간 및 동물의 조직과 접촉시에 건전한 의학적 판단 범위 내에서 이용에 적합한 리간드, 물질, 조성물 및/또는 약형을 지칭한다.
본 명세서에서, 구(句) "약리학적으로 허용되는 담체"는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약리학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 운반제를 의미한다. 각 담체는 환자에 유해하지 않으면서 조제물의 다른 성분과 양립한다는 의미에서 “허용가능”해야 한다. 약리학적으로 허용되는 담체로서 이용될 수 있는 물질의 일부 실례에는 (1) 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스와 같은 당; (2) 옥수수 전분, 감자 전분 및 치환된 또는 치환되지 않은 β-시클로덱스트린과 같은 전분; (3) 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 에틸 셀룰로오스, 그리고 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 및 이의 유도체; (4) 분말형 트래거캔스; (5) 엿기름; (6) 젤라틴; (7) 활석; (8) 코코아 버터 및 좌약 왁스와 같은 부형제; (9) 땅콩 오일, 목화씨 오일, 잇꽃 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 콩 오일과 같은 오일; (10) 프로필렌 글리콜과 같은 글리콜; (11) 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리올; (12) 에틸 올레산염 및 에틸 라우르산염과 같은 에스테르; (13) 한천; (14) 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄과 같은 완충제; (15) 알긴산; (16) 발열원-없는 물; (17) 등장성 염수; (18) 링거 용액; (19) 에틸 알코올; (20) 인산염 완충액; 및 (21) 약학 조제물에 이용되는 기타 비-독성 융화성 물질이 포함된다. 특정 구체예에서, 본 발명의 약학 조성물은 비-발열성이다, 다시 말하면, 환자에게 투여될 때 심각한 체온 상승을 유도하지 않는다.
용어 “약리학적으로 허용되는 염”은 저해물질의 상대적으로 비독성의 무기 및 유기 산부가염을 지칭한다. 이들 염은 저해물질의 최종 분리 및 정제 동안 in situ 제조되거나, 또는 유리 염기 형태의 정제된 저해물질(들)을 적절한 유기 또는 무기산과 별개로 반응시키고, 그리고 이렇게 형성된 염을 분리시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 염에는 브롬화수소산염, 염화수소산염, 황산염, 중황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 길초산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 유산염, 인산염, 토실산염, 구연산염, 말레인산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 나프틸레이트, 메실산염, 글루코헵토네이트, 락토비오네이트, 라우릴설포네이트 염, 그리고 아미노산 염 등이 포함된다(Berge et al. (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19.)
다른 경우에, 본 발명의 방법에 유용한 저해물질은 하나 이상의 산성 기능기를 포함하고 따라서, 약리학적으로 허용되는 염기와 함께 약리학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이들 경우에, 용어 “약리학적으로 허용되는 염”은 저해물질(들)의 상대적으로 비-독성의 무기 및 유기 염기 부가염을 지칭한다. 이들 염은 유사하게, 저해물질의 최종 분리 및 정제 동안 in situ 제조되거나, 또는 유리 산 형태의 정제된 저해물질(들)을 적절한 염기, 예를 들면, 약리학적으로 허용되는 금속 양이온의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염, 암모니아, 또는 약리학적으로 허용되는 유기 1차, 2차, 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 대표적인 알카리 또는 알카리성 토류염에는 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등이 포함된다. 염기 부가염의 형성에 유용한 대표적인 유기 아민에는 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페라진 등이 포함된다(상기 Berge et al., 참조).
습윤제, 유화제 및 윤활제, 예를 들면, 라우릴 설페이트 나트륨 및 스테아르산마그네슘, 그리고 착색제, 방출제, 피복제, 감미제, 풍미제, 방향제, 보존제 및 항산화제 역시 조성물 내에 존재할 수 있다.
약리학적으로 허용되는 항산화제의 실례에는 (1) 아스코르브산, 시스테인 염화수소산염, 중황산나트륨, 메타아황산 나트륨, 아황산나트륨 등과 같은 물 용해성 항산화제; (2) 아스코르빌 팔미트산염, 부틸화된 히드록시아니졸(BHA), 부틸화된 히드록시톨루엔(BHT), 레시틴, 프로필 갈레이트, 알파-토코페롤 등과 같은 오일-용해성 항산화제; 및 (3) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 소르비톨, 타르타르산, 인산 등과 같은 금속 킬레이트제가 포함된다.
경구 투여에 적합한 조제물은 캡슐, 교갑, 알약, 정제, 마름모꼴 정제(풍미 기부, 통상적으로, 수크로오스 및 아카시아 또는 트래거캔스를 이용), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비-수성 액체에서 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 에멀젼으로서, 또는 엘릭시르(elixir) 또는 시럽으로서, 또는 선향(pastilles)(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 비활성 매트릭스를 이용) 및/또는 구강 세척제 등으로서 존재할 수 있으며, 각각은 활성 성분으로 미리 결정된 양의 저해물질을 포함한다. 조성물은 또한, 환약(bolus), 연약(electuary), 또는 페이스트(paste)로서 투여될 수 있다.
경구 투여용 고형 약형(캡슐, 정제, 알약, 당의정, 분말, 과립 등)의 경우에, 활성 성분은 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 담체, 예를 들면, 구연산나트륨 또는 인산이칼슘염, 및/또는 다음 중에서 임의의 것과 혼합될 수 있다: (1) 전분, 시클로덱스트린, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨 및/또는 규산과 같은 충진제 또는 증량제; (2) 결합제, 예를 들면, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아; (3) 습윤제, 예를 들면, 글리세롤; (4) 붕해제, 예를 들면, 우무, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 규산염 및 탄산나트륨; (5) 파라핀과 같은 용해 지체제; (6) 흡수 가속화제, 예를 들면, 4차 암모니늄 화합물; (7) 습윤제, 예를 들면, 아세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아르산염; (8) 흡수제, 예를 들면, 카올린 및 벤토나이트 클레이; (9) 윤활제, 예를 들면, 활성, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴 설페이트 나트륨, 그리고 이들의 혼합물; 및 (10) 착색제. 캡슐, 정제 및 알약의 경우에, 약학 조성물은 완충제를 또한 포함할 수 있다. 유사한 타입의 고형 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 이용한 연질 또는 경질 젤라틴 캡슐에서 충진제로 이용될 수도 있다. 특정 구체예에서, 결정성 TRI펩티드 에폭시케톤은 캡슐로서 포유동물에 투여된다. 다른 구체예에서, 결정성 TRI펩티드 에폭시케톤은 화학식 (I)의 화합물이다. 더욱 바람직한 구체예에서, 결정성 TRI펩티드 에폭시케톤은 화학식 (II)의 화합물이다.
정제는 선택적으로 하나 이상의 보조 성분과 함께, 압착 또는 몰딩에 의해 만들어질 수 있다. 압착된 정제는 결합제(가령, 젤라틴 또는 히드록시프로필메틸 셀룰로오스), 윤활제, 비활성 희석제, 보존제, 붕해제(가령, 전분 글리콜레이트 나트륨 또는 가교된 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨), 표면-활성제 또는 분산제를 이용하여 만들어 질 수 있다. 적절한 기계에서 비활성 액체 희석제로 축축해진 분말형 저해물질(들)의 혼합물을 몰딩함으로써 주형된 정제를 만들 수 있다.
정제 및 기타 고형 약형, 예를 들면, 당의정, 캡슐, 알약, 그리고 과립은 선택적으로, 피복제 및 껍질, 예를 들면, 장용피 및 조제 분야에 공지된 기타 피복제로 제조될 수 있다. 이들은 또한, 예로써 원하는 방출 프로파일을 제공하기 위한 다양한 비율로 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 기타 중합체 매트릭스, 리포좀 및/또는 미소구체를 이용하여 활성 성분의 지연 또는 조절된 방출을 제공하도록 조제될 수 있다. 이들은 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 직전에 무균수 또는 기타 무균 주사가능 매체에 용해될 수 있는 무균 고형 조성물 형태에 멸균제를 혼합함으로써 멸균될 수 있다. 이들 조성물은 또한, 선택적으로 불투명화제를 포함하고, 그리고 위장관의 특정 부분에서 유일하게 또는 선호적으로, 선택적으로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성물일 수 있다. 이용될 수 있는 임베딩(embedding) 조성물의 실례에는 중합성 물질 및 왁스가 포함된다. 활성 성분은 적절하게는, 하나 이상의 상기 언급된 부형제와 함께 마이크로-캡슐화된 형태일 수도 있다.
경구 투여용 액체 약형에는 제약적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르가 포함된다. 활성 성분 이외에, 액체 약형은 당분야에서 통상적으로 이용되는 비활성 희석제, 예를 들면, 물 또는 기타 용매, 가용화제, 그리고 유화제, 예를 들면, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조산염, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일(특히, 목화씨, 땅콩, 옥수수, 싹, 올리브, 피마자 및 참깨), 글리세롤, 테트라히드로퓨릴 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물이 포함된다.
비활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제, 착색제, 방향제 및 보존제와 같은 어쥬번트를 포함할 수 있다.
활성 저해물질 이외에, 현탁액은 에톡시화된 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 우무 및 트래거캔스, 그리고 이들의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조제물은 좌약 형태로 제공되는데, 이는 하나 이상의 저해물질(들)을 하나 이상의 적절한 비-자극성 부형제 또는 담체와 혼합함으로써 제조되고, 이들 부형제 또는 담체는 예로써, 실온에서는 고체이지만 체온에서 액체이고, 따라서 질강 또는 직장에서 용해되어 활성 성분을 방출하는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함한다.
질 투여에 적절한 조제물에는 또한, 질 좌약, 탐폰, 크림, 겔, 페이스트, 거품, 또는 당분야에서 적절한 것으로 알려진 담체를 포함하는 분무 제형이 포함된다.
저해물질(들)의 국소 또는 경피 투여를 위한 약형에는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 용액, 패치 및 흡입제가 포함된다. 활성 성분은 무균 조건에서 약리학적으로 허용되는 담체, 그리고 임의의 보존제, 완충액 또는 필요에 따라 추진제와 함께 혼합될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 저해물질(들) 이외에, 동물성 그리고 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트래거캔스, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 활석 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
분말 및 스프레이는 저해물질(들) 이외에, 락토오스, 활석, 규산, 수산화 알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물과 같은 부형제를 포함할 수 있다. 스프레이는 통상의 추진제, 예를 들면, 클로로플루오르탄화수소 및 휘발성 치환되지 않은 탄화수소, 예를 들면, 부탄 및 프로판을 추가적으로 포함할 수 있다.
대안으로, 저해물질(들)은 에어로졸에 의해 투여될 수 있다. 이것은 조성물을 함유하는 수성 에어로졸, 리포좀성 제조물 또는 고체 입자를 제조함으로써 달성된다. 비수성(가령, 플루오르탄소 추진제) 현탁액이 이용될 수 있다. 음파 분무기(sonic nebulizer)가 바람직한데, 그 이유는 이들이 화합물의 분해를 초래할 수 있는 전단 변형(shear)에 대한 작용제의 노출을 최소화시키기 때문이다.
통상적으로, 수성 에어로졸은 통상의 약리학적으로 허용되는 담체 및 안정화제와 함께, 작용제의 수용액 또는 현탁액을 조제함으로써 만들어진다. 담체 및 안정화제는 특정 조성물의 요구에 따라 달라지지만, 여기에는 전형적으로 비-이온성 계면활성제(Tweens, Pluronics, 소르비탄 에스테르, 레시틴, Cremophor), 약리학적으로 허용되는 공용매, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 무해한 단백질 유사 혈청 알부민, 올레산, 글리신과 같은 아미노산, 완충액, 염, 당 또는 당 알코올이 포함된다. 에어로졸은 일반적으로, 등장성 용액으로부터 만들어진다.
경피 패치는 저해물질(들)의 신체로의 제어된 운반을 제공하는 추가 장점을 가진다. 이와 같은 약형은 적절한 매체에 작용제를 용해 또는 분산시킴으로써 만들어질 수 있다. 흡수 강화제 역시 피부를 통과하는 저해물질(들)의 유동을 증가시키는데 이용될 수 있다. 이와 같은 유동 속도는 속도 제어 막을 제공하거나, 또는 중합체 매트릭스 또는 겔에 저해물질을 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 본 발명의 약학 조성물은 하나 이상의 약리학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비-수성 용액, 분산액, 현탁액, 또는 에멀젼, 또는 사용 직전에 무균 주사가능 용액 또는 분산액으로 재구성될 수 있는 무균 분말과 공동으로, 하나 이상의 저해물질(들)을 포함하고, 이는 항산화제, 완충액, 정균제, 의도된 수용자의 혈액과 조제물이 등장이 되도록 하는 용질, 또는 현탁제 또는 농후제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학 조성물에 이용될 수 있는 적절한 수성과 비-수성 담체의 실례에는 물, 에탄올, 폴리올(가령, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 그리고 이들의 적절한 혼합물, 올리브 오일과 같은 식물성 오일, 에틸 올레산염과 같은 주사가능 유기 에스테르가 포함된다. 적절한 유동성은 레시틴과 같은 피복 물질의 이용에 의해, 분산액의 경우 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 이용에 의해 유지될 수 있다.
이들 조성물은 또한, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 어쥬번트를 포함할 수 있다. 미생물의 작용은 다양한 항생제 및 항곰팡이제, 예를 들면, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르빈산 등의 내포에 의해 방지할 수 있다. 당, 염화나트륨 등과 같은 강장-조정물질(tonicity-adjusting agent)을 조성물에 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 이에 더하여, 모노스테아르산알루미늄 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 물질을 내포함으로써 주사가능 약형의 흡수를 연장시킬 수 있다.
일부 경우에, 약물의 효과를 연장시키기 위하여, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 지연시키는 것이 바람직하다. 가령, 약물을 오일 운반제에 현탁 또는 용해시킴으로써 비경구 투여되는 약형의 지연된 흡수가 달성된다.
주사가능 저장소 형태는 폴리락티드-폴리글리코리드와 같은 생분해가능한 중합체에 저해물질(들)의 미소캡슐 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 중합체에 대한 약물의 비율, 그리고 이용되는 특정 중합체의 성질에 따라, 약물 방출 속도가 조절될 수 있다. 다른 생분해가능한 중합체의 실례에는 폴리(오르소에스테르) 및 폴리(무수물)이 포함된다. 주사가능 저장소 조제물은 또한, 약물을 신체 조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼에 포집시킴으로써 만들어진다.
작용제 조제물은 경구, 비경구, 국부, 또는 직장으로 제공될 수 있다. 물론, 이들은 각 투여 경로에 적합한 형태로 제공된다. 가령, 이들은 정제 또는 캡슐 형태로 주사, 흡입, 안구 로션, 연고, 좌약, 주입에 의해 투여되고, 로션 또는 연고에 의해 국부 투여되고, 그리고 좌약에 의해 직장 투여된다. 경구 투여가 바람직하다.
본 명세서에서, 구(句) “비경구 투여(parenteral administration)” 및 "비경구 투여된"은 장 및 국소 투여 이외의 투여 방식, 일반적으로, 주사에 의한 투여를 의미하는데, 여기에는 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 관절낭내(intracapsular), 안와내(intraorbital), 심장내(intracardiac), 피내(intradermal), 복막내(intraperitoneal), 경기관(transtracheal), 피하(subcutaneous), 표피하내(subcuticular), 관절내(intraarticular), 관절하(subcapsular), 지주막하(subarachnoid), 척수내(intraspinal) 및 흉골내(intrasternal) 주사 및 주입이 포함되지만 이들에 국한되지 않는다.
본 명세서에서, 구(句) “전신 투여(systemic administration)”, “전신 투여된”, “말초 투여(peripheral administration" 및 "말초 투여된"은 중추신경계 내로 직접 투여를 제외한 리간드, 약물 또는 기타 물질의 투여를 의미하고, 따라서 이는 환자의 시스템으로 유입되어 대사 및 기타 유사 프로세스, 예를 들면, 피하 투여에 종속된다.
이들 저해물질(들)은 치료를 위하여 임의의 적절한 투여 경로, 예를 들면, 스프레이 형태로 경구, 비강; 분말, 연고 또는 드롭의 형태로 협측, 설하를 비롯하여 직장, 질내, 비경구, 대조내(intracisternally), 그리고 국소를 통하여 인간 및 기타 동물에 투여될 수 있다.
선택된 투여 경로와 상관없이, 적절하게 수화된 형태로 이용되고 및/또는 본 발명의 약학 조성물에 이용될 수 있는 저해물질(들)은 당분야에 공지된 통상의 방법에 의해 약리학적으로 허용되는 약형으로 조제된다.
본 발명의 약학 조성물에서 활성 성분의 실제 용량 수준은 환자에 독성 없이, 특정 환자, 조성물, 투여 방식에 대해 원하는 치료요법적 반응을 달성하는데 효과적인 활성 성분의 양을 획득하기 위하여 다양하게 변화될 수 있다.
약리학적으로 허용되는 혼합물에서 개시된 화합물의 농도는 투여되는 화합물의 용량, 이용되는 화합물의 약리역학적 특성, 그리고 투여 경로를 비롯한 여러 인자에 따라 다양하게 변할 것이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물은 비경구 투여의 경우, 다른 물질 중에서 본 명세서에서 개시된 화합물을 약 0.1-10% w/v 포함하는 수용액으로 제공된다. 전형적인 용량 범위는 일일 체중 kg당 약 0.01 내지 약 50 mg이고, 1-4회 분배된 복용량으로 제공된다. 각 분배된 복용량은 본 발명의 동일한 또는 상이한 화합물을 포함할 수 있다. 용량은 환자의 전반적인 건강, 그리고 선택된 화합물의 조제 및 투여 경로를 비롯한 여러 인자에 따른 효과량일 것이다.
정의
용어 “Cx -y알킬”은 사슬 내에 x개 내지 y개의 탄소를 보유하는 직쇄 알킬 및 분지쇄 알킬 기, 그리고 할로알킬 기, 예를 들면, 트리플루오르메틸 및 2,2,2-트리플루오르에틸 등을 비롯한 치환된 또는 치환되지 않은 포화 탄화수소 기를 지칭한다. C0알킬은 말단 위치에서 수소, 내부에 있으면 단일 결합을 지칭한다. 용어 “C2 -y알케닐” 및 “C2 -y알키닐”은 앞서 설명된 알킬에 길이 및 가능 치환에서 유사하지만, 각각 최소한 하나의 이중 또는 삼중 결합을 보유하는 치환된 또는 치환되지 않은 불포화 지방족 기를 지칭한다.
“알콕시”는 산소가 부착된 알킬 기를 지칭한다. 대표적인 알콕시 기에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, tert-부톡시 등이 포함된다. “에테르”는 산소에 의해 공유적으로 연결된 2개의 탄화수소이다. 따라서 알킬을 에테르로 만드는 알킬의 치환기는 알콕시이거나 알콕시와 유사하다.
용어 “C1 - 6알콕시알킬”은 알콕시 기로 치환되고, 따라서 에테르를 형성하는 C1-6알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, “C1 - 6아르알킬”은 아릴 기로 치환된 C1 - 6알킬 기를 지칭한다.
용어 “아민” 및 “아미노”는 당분야에서 인지되고, 치환되지 않은 및 치환된 아민과 이들의 염 둘 모두, 예를 들면, 다음의 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 지칭한다:
Figure 112011076032903-pct00007
여기서 R9, R10 및 R10'은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8을 나타내고, 또는 R9 및 R10는 그들이 부착된 N 원자와 함께 링 구조에서 4 내지 8개 원자를 보유하는 헤테로사이클을 완성한다; R8은 아릴, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴 또는 폴리시클릴을 나타내고; 그리고 m은 0 또는 1 내지 8의 정수이다. 바람직한 구체예에서, R9 또는 R10중 하나만 카르보닐이 될 수 있고, 예로써 R9, R10, 그리고 질소 원자는 함께 이미드를 형성하지 않는다. 더욱 바람직한 구체예에서, R9 및 R10(선택적으로 R10')은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 또는 -(CH2)m-R8을 나타낸다. 특정 구체예에서, 아미노 기는 염기성이고, 이는 이러한 양성자화된 형태가 pKa ≥ 7.00을 갖는다는 것을 의미한다.
용어 “아미드” 및 “아미도”는 아미노-치환된 카르보닐로서 당분야에 공지되고, 다음의 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 보유한다:
Figure 112011076032903-pct00008
여기서 R9, R10 는 상기에서 정의된 바와 같다. 아미드의 바람직한 구체예에는 불안정할 수 있는 이미드가 포함되지 않을 것이다.
본 명세서에서, 용어 “아릴”은 링의 각 원자가 탄소인 5-, 6-, 그리고 7-원 치환된 또는 치환되지 않은 단일-링 방향족 기를 포함한다. 용어 “아릴”은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개 인접 링에 공통하는 2개 이상의 환형 링을 보유하는 다중고리형 링 시스템을 포함하고, 여기서 링 중에서 최소한 하나는 방향족이다, 가령, 다른 환형 링은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 아릴 기에는 벤젠, 나프탈렌, 페난트렌, 페놀, 아닐린 등이 포함된다.
본 명세서에서, 용어 “카르보사이클” 및 “카르보시클릴”은 링의 각 원자가 탄소인 비-방향족 치환된 또는 치환되지 않은 링을 지칭한다. 용어 “카르보사이클” 및 “카르보시클릴”은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개 인접 링에 공통하는 2개 이상의 환형 링을 보유하는 다중고리형 링 시스템을 포함하고, 여기서 링 중에서 최소한 하나는 카르보사이클이다, 가령, 다른 환형 링은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다.
용어 “카르보닐”은 당분야에 인지되고, 다음의 일반식으로 표시될 수 있는 모이어티를 보유한다:
Figure 112011076032903-pct00009
여기서 X는 단일 결합이거나, 또는 산소 또는 황을 나타내고, R11은 수소, 알킬, 알케닐, -(CH2)m-R8 또는 이의 약리학적 염을 나타내고, R11'은 수소, 알킬, 알케닐 또는 -(CH2)m-R8을 나타내고, 여기서 m과 R8은 상기에서 정의된 바와 같다. X가 산소이고, R11 또는 R11'이 수소가 아니면, 상기 화학식은 “에스테르”를 나타낸다. X가 산소이고, R11이 수소인 경우, 상기 화학식은 “카르복실산”을 나타낸다.
용어 “헤테로아릴”은 치환된 또는 치환되지 않은 방향족 5- 내지 7원 링 구조, 더욱 바람직하게는 5- 내지 6-원 링을 포함하고, 여기서 링 구조는 1개 내지 4개의 이형원자를 보유한다. 용어 “헤테로아릴”은 또한, 2개 이상의 탄소가 2개 인접 링에 공통하는 2개 이상의 환형 링을 보유하는 다중고리형 링 시스템을 포함하고, 여기서 링 중에서 최소한 하나는 이형방향족이다, 가령, 다른 환형 링은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로아릴 기에는 예로써, 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 이속사졸, 티아졸, 트리아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진 및 피리미딘 등이 포함된다.
본 명세서에서, “이형원자”는 수소 또는 탄소 이외의 임의의 다른 원자를 의미한다. 바람직한 이형원자는 질소, 산소, 인, 그리고 황이다.
용어 “헤테로시클릴” 또는 “헤테로시클릴 기”는 치환된 또는 치환되지 않은 비-방향족 3- 내지 10-원 링 구조, 더욱 바람직하게는 3- 내지 7-원 링을 지칭하고, 여기서 링 구조는 1개 내지 4개의 이형원자를 보유한다. 용어 “헤테로시클릴” 또는 “헤테로시클릴기”는 또한, 2개 이상의 탄소가 2개 인접 링에 공통하는 2개 이상의 환형 링을 보유하는 다중고리형 링 시스템을 포함하고, 여기서 링 중에서 최소한 하나는 헤테로사이클이다, 가령, 다른 환형 링은 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴일 수 있다. 헤테로시클릴 기에는 예로써, 테트라히드로퓨란, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등이 포함된다.
본 명세서에서, 용어 “C1 - 6헤테로시클로알킬”은 헤테로시클릴 기로 치환된 C1-6알킬 기를 지칭한다.
용어 “C1 - 6히드록시알킬”은 히드록시 기로 치환된 C1 - 6알킬 기를 지칭한다.
본 명세서에서, 용어 "저해물질"은 효소의 활성(가령, suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC 및 Z-LLE-AMC와 같은 표준 형광 펩티드 기질의 단백질분해 절단의 저해, 20S 프로테아좀의 다양한 촉매 활성의 저해)을 차단하거나 감소시키는 화합물을 설명하는 것으로 의도된다. 저해물질은 경쟁적(competitive), 무경쟁적(uncompetitive), 또는 비경쟁적(noncompetitive) 저해로 기능할 수 있다. 저해물질은 가역적으로 또는 비가역적으로 결합할 수 있고, 따라서 상기 용어는 효소의 자살 기질(suicide substrate)인 화합물을 포함한다. 저해물질은 효소의 활성 부위에서 또는 활성 부위 인근에서 하나 이상의 부위를 변경할 수 있거나, 또는 상기 효소의 다른 곳에서 배좌 변화(conformational change)를 유발할 수 있다.
본 명세서에서, 용어 "경구로 생체이용가능한"은 40 ㎎/㎏ 이하, 20 ㎎/㎏ 이하, 또는 심지어 10 ㎎/㎏ 이하로 생쥐에 투여된 화합물을 설명하는 것으로 의도되고, 여기서 경구 투여후 1시간 시점에, 이런 화합물은 혈액 내에서 프로테아좀 CT-L 활성의 최소한 약 50%, 최소한 약 75% 또는 심지어 최소한 약 90% 저해를 나타낸다.
본 명세서에서, 용어 "펩티드"는 표준 α-치환기와의 표준 아미드 연쇄뿐만 아니라, 통상적으로 이용되는 펩티드모방체, 다른 변형된 연쇄, 비-자연 발생 측쇄, 그리고 하기에 기술된 바와 같은 측쇄 변형을 포함한다.
“폴리시클릴” 또는 “다중고리”는 2개 이상의 탄소가 2개 인접 링에 공통하는 2개 이상의 링(가령, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알키닐, 아릴, 헤테로아릴 및/또는 헤테로시클릴)을 지칭한다, 가령, 이들 링은 “융합된 링”이다. 다중고리의 각 링은 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
본 명세서에서, 용어 “프로테아좀”은 면역- 및 구성적 프로테아좀을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서, 용어 “실질적으로 순수한”은 90% 이상의 순도를 가지는 결정성 다형체(polymorph)를 지칭하고, 이는 상응하는 무정형 화합물을 비롯한 임의의 다른 화합물이 10% 미만으로 포함된다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 결정성 다형체는 95% 이상의 순도, 또는 심지어 98% 이상의 순도를 가진다.
용어 "예방하는"은 당분야에 인지되고, 그리고 장애, 예를 들면, 국부 재발(가령, 통증), 질환, 예를 들면, 암, 복합적 증후군, 예를 들면, 심부전 또는 임의의 다른 의학적 상태(medical condition)에 관련하여 이용될 때, 당분야에서 충분히 이해되고, 그리고 조성물이 제공되지 않은 개체에 비하여 개체에서 의학적 상태의 빈도를 감소시키거나, 또는 이의 증상의 발생을 지연시키는 조성물의 투여를 포함한다. 따라서 암의 예방은 예로써, 통계학적으로 및/또는 임상적으로 유의한 양으로, 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 예방적 처치(prophylactic treatment)가 제공된 환자 개체군에서 검출가능한 암 성장의 숫자를 감소시키고, 및/또는 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 치료된 개체군에서 검출가능한 암 성장의 출현을 지연시키는 것을 포함한다. 감염의 예방은 예로써, 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 치료된 개체군에서 감염의 진단 숫자를 감소시키고, 및/또는 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 치료된 개체군에서 감염의 증상의 발생을 지연시키는 것을 포함한다. 통증의 예방은 예로써, 치료되지 않은 대조 개체군에 비하여 치료된 개체군에서 개체가 경험하는 통각(pain sensation)의 크기를 감소시키거나, 또는 대안으로 통각을 지연시키는 것을 포함한다.
용어 "프로드러그"는 생리 조건 하에, 치료 활성제로 전환되는 화합물을 포함한다. 프로드러그를 만드는 통상적인 방법은 원하는 분자를 드러내도록 하기 위하여, 생리 조건 하에 가수분해되는 선별된 모이어티를 포함하는 것이다. 다른 구체예에서, 프로드러그는 호스트 동물의 효소 활성에 의해 전환된다.
용어 "예방적 또는 치료적" 처치는 당분야에 인지되고, 그리고 호스트에 하나 이상의 본 발명의 조성물의 투여를 포함한다. 바람직하지 않은 장애(가령, 호스트 동물의 질환 또는 다른 바람직하지 않은 상태)의 임상적 표현(clinical manifestation)에 앞서 투여되면 이러한 처치는 예방적이고(즉, 이는 바람직하지 않은 장애의 발생으로부터 호스트를 보호한다), 바람직하지 않은 장애의 표현 이후에 투여되면 이러한 처치는 치료적이다(즉, 이는 기존의 바람직하지 않은 장애 또는 이의 부작용의 감소, 개선, 또는 안정화시키는 것으로 의도된다).
본 명세서에서, 용어 “프로테아좀”은 면역- 및 구성적 프로테아좀을 포함하는 것으로 의도된다.
용어 “치환된”은 기본 골격의 하나 이상의 탄소에서 수소를 대체하는 치환기를 보유하는 모이어티를 지칭한다. “치환” 또는 “~으로 치환된”은 이런 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용 원자가와 일치하고, 그리고 이러한 치환으로 인하여 안정된 화합물, 예를 들면, 재배열, 고리화, 제거 등과 같은 변형을 자발적으로 겪지 않는 화합물이 생성된다는 함축적인 조건을 포함하는 것으로 이해된다. 본 명세서에서, 용어 “치환된”은 유기 화합물의 모든 허용가능한 치환기를 포함하는 것으로 간주된다. 광의의 측면에서, 허용가능 치환기에는 유기 화합물의 비환형 및 환형, 분지형 및 비-분지형, 카르보사이클 및 헤테로사이클, 방향족 및 비-방향족 치환기가 포함된다. 허용가능 치환기는 하나 이상일 수 있고, 그리고 적절한 유기 화합물에 대하여 동일하거나 상이할 수 있다. 본 발명의 목적을 위하여, 질소와 같은 이형원자는 수소 치환기 및/또는 이형원자의 원자가를 충족시키는 본 명세서에서 기술된 유기 화합물의 임의의 허용가능 치환기를 보유할 수 있다. 치환기에는 예로써, 할로겐, 히드록실, 카르보닐(가령, 카르복실, 알콕시카르보닐, 포르밀, 또는 아실), 티오카르보닐 (가령, 티오에스테르, 티오아세테이트, 또는 티오포르메이트), 알콕실, 포스포릴, 인산염, 포스포네이트, 포스피네이트, 아미노, 아미도, 아미딘, 이민, 시아노, 니트로, 아지도, 술피드릴, 알킬티오, 황산염, 술포네이트, 술파모일, 술폰아미도, 술포닐, 헤테로시클릴, 아르알킬, 또는 방향족 또는 이형방향족 모이어티가 포함된다. 당업자는 탄화수소 사슬 상에서 치환된 모이어티가 적절한 경우에, 자체적으로 치환될 수 있다는 것을 인지할 것이다.
본 발명의 치료 방법에 대해 화합물의 “치료요법적 효과량”은 원하는 투약 섭생(dosage regimen)(포유류에, 바람직하게는 인간에)의 일부로 투여될 때, 예로써 임의의 의료 치료에 적용가능한 합리적인 이익/위험 비율에서, 치료되는 질환 또는 장애에 대한 임상적으로 허용되는 기준에 따라 질환의 증상을 완화시키거나, 질환을 경감시키거나, 또는 질환의 발병을 늦추거나, 또는 미용상의 목적으로 조제물 내에 화합물(들)의 양을 지칭한다.
“티오에테르”는 황 모이어티가 부착된, 상기에서 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 바람직한 구체예에서, “티오에테르”는 -S- 알킬로 표시된다. 대표적인 티오에테르 기에는 메틸티오, 에틸티오 등이 포함된다.
본 명세서에서, 용어 “치료하는”또는 “치료”는 개체의 상태를 개선 또는 안정화시키는 방식으로, 질환의 증상, 임상적 징후 및 기초 병인의 역전, 감소 또는 중지를 포함한다.
실시예
실시예 1
화합물 1의 합성
Figure 112011076032903-pct00010

(A)의 합성
디클로로메탄(1.2 ℓ)에서 N-Boc 세린(메틸 에테르)(43.8g, 200 mmol), 트리에틸아민(26.5 g, 260 mmol) 및 4-(디메틸아미노)피리딘의 0℃ 용액에 30분에 걸쳐, 디클로로메탄(250 ㎖)에서 벤질 클로로포름산염(41 g, 240 mmol)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 추가로 3시간 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 포화된 수성 중탄산나트륨(200 ㎖)이 첨가되고, 그리고 유기 층은 분리되고, 남아있는 혼합물은 디클로로메탄(2 x 400 ㎖)으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 포화된 수성 중탄산나트륨(200 ㎖) 및 염수(200 ㎖)로 세척되고, 황산나트륨에서 건조되고, 그리고 Celite-545를 통하여 여과되었다. 이들 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 및 에틸 아세테이트)에 의해 정제되었다. 화합물(A)(54 g)가 분리되고 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 310.16)에 의해 특성화되었다.
(B)의 합성
디클로로메탄(200 ㎖)에서 화합물(A)(54 g)의 0℃ 용액에 10분에 걸쳐, 트리플루오르아세트산(200 ㎖)이 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 추가로 3시간 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 이들 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 높은 진공 하에 하룻밤동안 배치되어 화합물(B)의 TFA 염이 제공되고, 이는 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 210.11)에 의해 특성화되었다.
(C)의 합성
테트라히드로퓨란(1.2 ℓ)에서 화합물(B)(43.8 g, 200 mmol), N-Boc 세린(메틸 에테르)(36.7 g, 167 mmol), HOBT(27 g, 200 mmol) 및 HBTU(71.4 g, 200 mmol)의 0℃ 용액에 10분에 걸쳐, 테트라히드로퓨란(250 ㎖)에서 N,N-디에틸이소프로필아민(75 g, 600 mmol)의 용액이 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물의 pH는 ~8이었다. 혼합물은 추가로 5시간 동안 실온에서 교반되었다. 대부분의 용매는 실온에서 감압 하에 제거되고 포화된 수성 중탄산나트륨(400 ㎖)으로 희석되었다. 이후, 이것은 에틸 아세테이트(3 x 400 ㎖)로 추출되고, 중탄산나트륨(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척되었다. 합쳐진 유기 층은 황산나트륨에서 건조되고 Celite-545를 통하여 여과되었다. 이들 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 및 에틸 아세테이트)에 의해 정제되었다. 화합물(C)(65 g)은 분리되고 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 411.21)에 의해 특성화되었다.
(D)의 합성
디클로로메탄(100 ㎖)에서 화합물(C)(18 g)의 0℃ 용액에 5분에 걸쳐, 트리플루오르아세트산(80 ㎖)이 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 추가로 3시간 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 이들 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 높은 진공 하에 하룻밤동안 배치되어 중간물질(D)의 TFA 염이 제공되고, 이는 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 311.15)에 의해 특성화되었다.
(E)의 합성
테트라히드로퓨란(50 ㎖)에서 에틸 2-메틸-티아졸-5-카르복실산염(15 g, 88 mmol)의 0℃ 용액에 10분에 걸쳐, 수성 수산화나트륨 용액(5 N, 50 ㎖)이 첨가되고, 그리고 생성된 용액은 추가로 2시간 동안 실온에서 교반되었다. 이것은 이후, 염산(2 N)으로 pH=1로 산성화되고 테트라히드로퓨란(3 x 100 ㎖)으로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 염수(30 ㎖)로 세척되고 황산나트륨에서 건조되었다. 대부분의 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 동결 건조되어 화합물(E)(14 g)가 제공되었다.
(F)의 합성
테트라히드로퓨란(800 ㎖)에서 화합물(D)(41 mmol)와 2-메틸-티아졸-5-카르복실산(E)(6.0 g, 42 mmol), HOBT(7.9 g, 50 mmol) 및 HBTU(18.0 g, 50 mmol)의 0℃ 용액에, pH가 대략 8.5에 도달할 때까지 5분에 걸쳐, 테트라히드로퓨란(200 ㎖)에서 N,N-디에틸이소프로필아민(~50 g)의 용액이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 동일한 온도에서 하룻밤동안 교반되었다. 이것은 이후, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(200 ㎖)으로 진정되고, 그리고 대부분의 용매는 감압 하에 제거되었다. 남아있는 혼합물은 에틸 아세테이트(3 x 400 ㎖)로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 포화된 수성 중탄산나트륨(200 ㎖) 및 염수(100 ㎖)로 세척되고, 황산나트륨에서 건조되고, 그리고 Celite-545를 통하여 여과되었다. 이들 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 플래시 크로마토그래피(실리카 겔, 2% 메탄올을 포함하는 에틸 아세테이트)에 의해 정제되었다. 화합물(F)(17.1 g)은 분리되고 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 436.15)에 의해 특성화되었다.
(G)의 합성
메탄올(300 ㎖)에서 화합물(F)(17.1 g, 95 mmol)의 용액에 10% Pd/C(3 g)가 첨가되었다. 생성된 혼합물은 1 기압의 수소 하에 48시간 동안 교반되었다. 혼합물은 Celite 545를 통하여 여과되고, 그리고 필터 덩어리는 메탄올(~200 ㎖)로 세척되었다. 유기 층은 감압 하에 농축되고 높은 진공 하에 배치되어 화합물(G)가 산출되고, 이는 LC/MS(LRMS(MH) m/z: 346.1)에 의해 특성화되었다.
(H)의 합성
N-Boc 페닐알라닌-케토에폭시드(140 mg, 0.46 mmol)는 DCM(2 ㎖)으로 희석되고 0℃로 냉각되었다. 생성된 용액에 트리플루오르아세트산(6 ㎖)이 첨가되었다. 냉각 용액조는 제거되고, 그리고 반응물은 1시간 동안 교반되고, 이 시점에서 TLC는 출발 물질의 완전한 소비를 보였다. 생성된 용액은 감압 하에 농축되고 높은 진공 하에 배치되어 화합물(H)의 TFA 염이 산출되었다.
화합물 1 의 합성
테트라히드로퓨란(20 ㎖) 및 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에서 상기한 화합물(H)(131 mg, 0.38 mmol)와 (J)(0.46 mmol), HOBT(75 mg, 0.48 mmol) 및 HBTU(171 mg, 0.48 mmol)의 0℃ 용액에 N,N-디에틸이소프로필아민(1 ㎖)이 방울방울 첨가되었다. 생성된 혼합물은 추가로 5시간 동안 동일한 온도에서 교반되었다. 이것은 이후, 포화된 수성 중탄산나트륨 용액(20 ㎖)으로 진정되고, 그리고 대부분의 용매는 감압 하에 제거되었다. 남아있는 혼합물은 이후, 에틸 아세테이트(3 x 40 ㎖)로 추출되었다. 합쳐진 유기 층은 포화된 수성 중탄산나트륨(20 ㎖) 및 염수(10 ㎖)로 세척되고, 황산나트륨에서 건조되고, 그리고 Celite-545를 통하여 여과되었다. 이들 용매는 감압 하에 제거되고, 그리고 잔류물은 HPLC(0.02 M 수성 암모늄 아세테이트 및 아세토니트릴 (66/34))에 의해 정제되어 화합물 1(92 mg)이 제공되고, 이는 동결 건조되고 LC/MS (LRMS (MH) m/z: 533.2)에 의해 특성화되었다.
실시예 2
무정형 화합물 1(50 mg)은 아세토니트릴 (1 ㎖)에 용해되고, 이후 탈이온수 (2 ㎖)가 첨가되고, 그리고 생성된 용액은 대략 1-2주에 걸쳐 1 ㎖를 천천히 증발시킴으로써 초과포화되었다. 생성된 결정은 여과되고, 1 ㎖ 1:2 아세토니트릴-물로 세척되고, 그리고 12시간 동안 진공 하에 건조되어 148℃의 융점(melting point)을 갖는 화합물 1(25 mg)의 결정성 다형체가 제공되었다. 상기 샘플의 특징적인 DSC 곡선은 10℃/분(minute)의 가열 속도(heating rate)에서 TA Instruments Differential Scanning Calorimeter 2920에서 기록된 바와 같이 도 1에 도시된다.
실시예 3
무정형 화합물 1(611 mg)은 테트라히드로퓨란(5 ㎖)에 용해되고, 그 이후에 헥산(5 ㎖)이 첨가되고, 그리고 생성된 용액은 실시예 2에서 제조된 바와 같은 결정성 다형체 화합물 1로 씨딩(seeding)되고, 그리고 생성된 용액은 대략 17시간에 걸쳐 5 ㎖를 천천히 증발시킴으로써 초과포화되었다. 생성된 결정은 여과되고, 1 ㎖ 1:1 테트라히드로퓨란-헥산으로 세척되고, 그리고 진공 하에 12시간 동안 건조되어 147℃의 융점을 갖는 화합물 1의 결정성 다형체(150 mg)가 제공되었다.
실시예 4
무정형 화합물 1(176 mg)은 테트라히드로퓨란 (5 ㎖)에 용해되고, 이후 톨루엔 (25 ㎖)이 첨가되었다. 생성된 용액은 실시예 2에서 제조된 바와 같은 결정성 다형체 화합물 1로 씨딩(seeding)되고, 그리고 생성된 용액은 대략 2일에 걸쳐 20 ㎖를 천천히 증발시킴으로써 초과포화되었다. 생성된 결정은 여과되고, 15 ㎖ 톨루엔으로 세척되고, 그리고 진공 하에 12시간 동안 건조되어 149℃의 융점을 갖는 화합물 1의 결정성 다형체(88 mg)가 제공되었다.
실시예 5
무정형 화합물 1(312 mg)은 톨루엔 (50 ㎖)에 용해되고, 용해를 완결하기 위하여 대략 100℃로 가열되고, 이후 헥산 (50 ㎖)이 첨가되고, 그리고 생성된 용액은 실시예 2에서 제조된 바와 같은 결정성 다형체 화합물 1로 씨딩(seeding)되고, 그리고 생성된 용액은 대략 2일에 걸쳐 60 ㎖를 천천히 증발시킴으로써 초과포화되었다. 생성된 결정은 여과되고, 10 ㎖ 톨루엔으로 세척되고, 그리고 진공 하에 12시간 동안 건조되어 149℃의 융점을 갖는 화합물 1의 결정성 다형체(156 mg)가 제공되었다.
실시예 6
무정형 화합물 1(1.4 g)은 톨루엔(25 ㎖)에 용해되고, 용해를 완결하기 위하여 대략 50℃로 가열되고, 이후 22℃로 냉각하고 상기 화합물을 12시간 동안 결정화시킴으로써 초과포화되었다. 생성된 결정은 여과되고, 5 ㎖ 헥산으로 세척되고, 그리고 진공 하에 12시간 동안 건조되어 149℃의 융점을 갖는 화합물 1의 결정성 다형체(0.94 g)가 제공되었다.
실시예 7
화합물 1 의 합성
(H)의 합성
N-Boc 페닐알라닌-케토에폭시드(1.0 당량)는 비활성 공기 하에 3-구 원형 바닥 플라스크에서 DCM(3 ℓ/㎏의 N-Boc 페닐알라닌-케토에폭시드)에 용해되고, 그리고 생성된 용액은 얼음 용액기에서 냉각되었다. 이후, TFA(5.0 당량)가 10℃ 미만의 내부 온도(internal temperature)를 유지하는 비율로 첨가되었다. 반응 혼합물은 이후, 대략 20℃로 가온되고 1 내지 3시간 동안 교반되었다. 이후, 혼합물 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서, MTBE(3.6 ℓ/㎏의 N-Boc 페닐알라닌-케토에폭시드)가 반응 혼합물에 첨가되었다. 그 다음, 헵탄(26.4 ℓ/㎏의 N-Boc 페닐알라닌-케토에폭시드)이 첨가되고, 그리고 반응물은 화합물(H)이 결정화되도록 2 내지 3시간 동안 -5℃ 내지 0℃로 냉각되었다. 백색 고체는 여과되고, 그리고 헵탄(3 ℓ/㎏의 N-Boc 페닐알라닌-케토에폭시드)으로 헹굼되었다. 백색 고체는 이후, 진공 하에 22℃에서 12시간 동안 배치되었다. 획득된 수율은 86%이고, 그리고 HPLC 순도는 99.4%이었다.
화합물 1 의 합성
화합물(H)(1.2 당량), 화합물(G)(1.0 당량), HBTU(1.2 당량), HOBT(1.2 당량) 및 N-메틸 피롤리디논(8 ℓ/㎏의 화합물(G))은 비활성 공기 하에 건조 플라스크에 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 용해를 완결하기 위하여 23℃에서 교반되었다. 이후, 반응물은 -5℃ 내지 0℃로 냉각되고, 그리고 0℃ 이하의 내부 반응 온도를 유지하면서 디이소프로필에틸아민(2.1 당량)이 15분에 걸쳐 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃에서 12시간 동안 교반되었다.
정제되지 않은 화합물 1은 반응 혼합물을 8% 중탄산나트륨(40 ℓ/㎏의 화합물(G))에 부어 넣음으로써 침전되고, 그리고 정제되지 않은 화합물 1의 현탁액은 20 내지 25℃에서 12시간 동안 교반되고, 그 이후에 0 내지 5℃에서 1시간 동안 교반되었다. 백색 고체는 여과되고 물(5 ℓ/㎏의 화합물(G))로 헹굼되었다. 백색 고체는 이후, 20 내지 25℃에서 3시간 동안 물(15 ℓ/㎏)에서 재슬러리화되고, 여과되고, 그리고 물(5 ℓ/㎏의 화합물(G)) 및 이소프로필 아세테이트(2 x 2 ℓ/㎏의 화합물(G))로 헹굼되었다. 백색 고체는 진공 하에 45℃에서 일정한 중량으로 건조되었다. 정제되지 않은 화합물 1의 수율은 65%이고, 그리고 HPLC 순도는 97.2%이었다.
정제되지 않은 화합물 1은 교반하고 85℃에서 가열함으로써 이소프로필 아세테이트(20 ℓ/㎏의 정제되지 않은 화합물 1)에서 완전히 용해되었다. 생성된 용액은 이후, 임의의 미립자 물질을 제거하기 위하여 고온 여과되고, 그리고 용액은 투명한 용액을 제공하기 위하여 85℃로 재-가열되었다. 투명한 용액은 씨드 결정(seed crystal)을 첨가하기에 앞서, 65℃까지 시간당 10℃씩 냉각되었다. 상기 용액은 20℃까지 시간당 10℃씩 냉각되고, 이때 화합물 1의 실질적인 결정화가 발생하였다. 현탁액은 20℃에서 6시간 동안 교반되고, 그 이후에 0 내지 5℃에서 최소한 2시간 동안 교반, 여과 및 이소프로필 아세테이트(1 ℓ/㎏의 정제되지 않은 화합물 1)로 헹굼이 수행되었다. 정제된 화합물 1은 진공 하에 45℃에서 최소한 24시간 동안 일정한 중량으로 건조되었다. 화합물 1의 수율은 87%이었고, 그리고 HPLC 순도는 97.2%이었다.
실시예 8
화합물 1 의 합성
화합물(H)(1.1 당량), 화합물(G)(1.0 당량), HBTU(1.5 당량), HOBT(1.5 당량) 및 DMF(8 ℓ/㎏의 화합물(G))는 비활성 공기 하에 건조 플라스크에 첨가되고, 그리고 생성된 혼합물은 용해를 완결하기 위하여 23℃에서 교반되었다. 이후, 반응물은 -5℃ 내지 0℃로 냉각되고, 그리고 0℃ 이하의 내부 반응 온도를 유지하면서 디이소프로필에틸아민(2.1 당량)이 15분에 걸쳐 첨가되었다. 반응 혼합물은 이후, 0℃에서 3시간 동안 교반되었다.
반응 혼합물은 10℃ 이하의 내부 온도를 유지하면서, 미리-냉각된 포화된 중탄산나트륨(94 ℓ/㎏의 화합물(G))의 첨가에 의해 진정되었다. 내용물은 이후, 분리 깔때기로 이전되었다. 혼합물은 에틸 아세테이트(24 ℓ/㎏의 화합물(G))로 추출되고, 그리고 유기 층은 포화된 중탄산나트륨(12 ℓ/㎏의 화합물(G)) 및 포화된 염화나트륨(12 ℓ/㎏의 화합물(G))로 세척되었다.
유기 층은 감압 하에 30℃ 이하의 용액기 온도(bath temperature)로 15 ℓ/㎏의 화합물(G)로 농축되고, 그 이후에 이소프로필 아세테이트(2 x 24 ℓ/㎏의 PR-022)와 함께 공동-증류(co-distillation)되었다. 최종 용적은 이소프로필 아세테이트로 82 ℓ/㎏의 화합물(G)로 조정되고, 이후 투명한 용액을 획득하기 위하여 60℃로 가열되었다. 투명한 용액 혼합물은 씨드 결정을 첨가하기에 앞서, 50℃로 냉각되었다. 생성된 용액은 20℃로 냉각되고, 이때 화합물 1의 실질적인 결정화가 발생하였다. 현탁액은 0℃에서 12시간 동안 교반되고, 이후 여과 및 이소프로필 아세테이트(2 ℓ/㎏의 화합물 1)로 헹굼이 수행되었다. 화합물 1은 진공 하에 20℃에서 12시간 동안 일정 중량으로 건조되었다. 화합물 1의 수율은 48%이고, 그리고 HPLC 순도는 97.4%이었다.
등가물
당업자는 일과적인 실험을 이용하여, 본 명세서에서 기술된 화합물 및 이용 방법에 대한 다수의 등가물을 인지하거나 확인할 수 있다. 이들 등가물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주되고 아래의 특허청구범위에 포함된다.
모든 언급된 참고문헌 및 간행물은 본 발명에 참조로서 편입된다.

Claims (42)

  1. 화학식 (II)의 결정성 화합물을 제조하는 방법에 있어서, 아래의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법;
    [화학식 II]
    Figure 112016094941873-pct00011

    (i) 유기용매에 화학식 (II)의 화합물의 용액을 제조하는 단계;
    (ii) 용액을 초과포화시켜 결정이 형성되도록 하는 단계; 그리고
    (iii) 결정을 분리하는 단계,
    여기서 상기 결정성 화합물은 8.94; 9.39; 9.76; 10.60; 11.09; 12.74; 15.27; 17.74; 18.96; 20.58; 20.88; 21.58; 21.78; 22.25; 22.80; 24.25; 24.66; 26.04; 26.44; 28.32; 28.96; 29.65; 30.22; 30.46; 30.78; 32.17; 33.65; 34.49; 35.08; 35.33; 37.85; 및 38.48의 2θ 값을 가짐.
  2. 제 1 항에 있어서, 유기 용매는 아세토니트릴, 에틸 아세테이트, 헵탄, 헥산, 이소프로필 아세테이트, 메탄올, 메틸에틸 케톤, 테트라히드로퓨란, 톨루엔 및 물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 유기 용매는 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 유기 용매는 헥산, 테트라히드로퓨란 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 용액을 초과포화시키는 단계는 역용매를 첨가하거나, 용액을 냉각시키거나, 용액의 용적을 감소시키거나, 또는 이들의 임의의 조합을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 용액을 초과포화시키는 단계는 역용매를 첨가하고, 용액을 실온으로 냉각하고, 그리고 용액의 용적을 감소시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 삭제
  8. 제 5 항에 있어서, 역용매는 헥산, 톨루엔 및 물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 용적 감소는 증발에 의해 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 용액을 씨딩(seeding)하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 결정을 세척하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 11 항에 있어서, 세척은 역용매, 아세토니트릴, 헵탄, 헥산, 메탄올, 테트라히드로퓨란, 톨루엔, 물, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 액체로 세척하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 세척은 역용매 및 유기용매의 조합으로 세척하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 역용매는 헥산 또는 헵탄인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1 항에 있어서, 결정의 분리는 결정을 여과시키는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 감압하에 결정을 건조시키는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 화학식 (II)의 구조를 가지는 결정성 화합물.
    [화학식 II]
    Figure 112016094941873-pct00012

    여기서 상기 결정성 화합물은 8.94; 9.39; 9.76; 10.60; 11.09; 12.74; 15.27; 17.74; 18.96; 20.58; 20.88; 21.58; 21.78; 22.25; 22.80; 24.25; 24.66; 26.04; 26.44; 28.32; 28.96; 29.65; 30.22; 30.46; 30.78; 32.17; 33.65; 34.49; 35.08; 35.33; 37.85; 및 38.48의 2θ 값을 가짐.
  18. 제 17 항에 있어서, 하기와 같은 DSC 열상을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 화합물:
    Figure 112016094941873-pct00023
    .
  19. 제 17 항에 있어서, 140℃ 내지 155℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 화합물.
  20. 제 19 항에 있어서, 145℃ 내지 150℃의 융점을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 화합물.
  21. 제 17 항에 있어서, 하기와 같은 XRPD 패턴을 갖는 것을 특징으로 하는 결정성 화합물:
    Figure 112016094941873-pct00024
    .
  22. 삭제
  23. 화학식 (II)의 결정성 화합물의 제조 방법에 있어서, 아래의 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 제조 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112016094941873-pct00013

    여기서 상기 결정성 화합물은 8.94; 9.39; 9.76; 10.60; 11.09; 12.74; 15.27; 17.74; 18.96; 20.58; 20.88; 21.58; 21.78; 22.25; 22.80; 24.25; 24.66; 26.04; 26.44; 28.32; 28.96; 29.65; 30.22; 30.46; 30.78; 32.17; 33.65; 34.49; 35.08; 35.33; 37.85; 및 38.48의 2θ 값을 가지며,

    (i) 유기 용매에서 하기 화학식 (III)의 화합물을 하기 화학식 (IV)의 화합물과 반응시키는 단계;

    [화학식 III]
    Figure 112016094941873-pct00014

    여기서 X는 브롬화물, 염화물, 황산염, 인산염, 질산염, 아세테이트, 트리플루오르아세테이트, 구연산염, 메탄술폰산염, 길초산염, 올레산염, 팔미트산염, 스테아르산염, 라우르산염, 벤조산염, 유산염, 숙신산염, 토실산염, 말론산염, 말레인산염, 푸마르산염, 숙신산염, 타르타르산염, 메실산염, 및 2-히드록시에탄술폰산염에서 선택되는 반대이온(counterion)이고,

    [화학식 IV]
    Figure 112016094941873-pct00015
    ;

    (ii) 유기 용매에서 화학식 (II)의 화합물의 용액을 제조하는 단계;
    (iii) 용액을 초과포화시켜 결정을 형성하는 단계; 그리고
    (iv) 결정을 분리하여 화학식 (II)의 결정성 화합물을 제공하는 단계.
  24. (a) 약리학적으로 허용되는 담체 및 (b) 제17항의 결정성 화합물을 포함하는 암치료에 사용하기 위한 약리학적 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 조성물의 용량은 상기 조성물이 투여되는 개체 중량의 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 범위임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  26. 제24항에 있어서, 상기 조성물은 경구 투여가능한 조성물임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 상기 경구 투여가능한 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 분말 및 시럽으로 이루어진 군에서 선택됨을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  28. 제24항에 있어서, 상기 결정성 화합물은 147℃에서의 흡열 피크로 특징되는 시차 주사 열량계 (DSC) 열상을 나타냄을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  29. 제24항에 있어서, 상기 암은 방광암, 혈액암, 골암, 뇌암, 유방암, 경부암, 흉부암, 결장암, 자궁내막암, 식도암, 눈암, 머리암, 신장암, 간암, 폐암, 림프절암, 구강암, 목암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 직장암, 피부암, 위암, 고환암, 인후암, 또는 자궁암임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  30. 제24항에 있어서, 암은 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 모상 세포성(hairy cell) 백혈병, 소림프구성 림프종, 림프형질세포 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 형질세포 골수종(plasma cell myeloma), 악성형질세포종(plasmacytoma) 또는 다발성 골수종임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  31. 제24항에 있어서, 암은 백혈병, 급성 림프구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL) 또는 만성 골수성 백혈병(CML)임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  32. 제24항에 있어서, 암은 다발성 골수종임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  33. 제24항에 있어서, 암은 발덴스트롬 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia)임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  34. 제24항에 있어서, 암은 혈액암, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 다발성 골수종, 미만성 B 세포 림프종(diffuse B cell lymphoma), 덮개(mantle) 세포 림프종, 췌장암 및 폐암에서 선택됨을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  35. 제24항에 있어서, 상기 화학식 (II)의 결정성 화합물은 열중량 분석에서 25 내지 125℃ 온도 범위에서 0.0 내지 0.3% 중량 손실(weight loss)을 나타냄을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  36. 제24항, 제28항 또는 제35항에 있어서, 암은 골이형성 증후군 또는 골수증식성 질환임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  37. 제24항, 제28항 또는 제35항에 있어서, 암은 조혈성 악성종양(haematopoietic malignancese)임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  38. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 조성물은 비경구적 투여가능한 조성물임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  39. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 경구 투여가능한 조성물은 정제임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  40. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 경구 투여가능한 조성물은 캡슐임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  41. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 경구 투여가능한 조성물은 과립임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
  42. 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 경구 투여가능한 조성물은 분말임을 특징으로 하는 약리학적 조성물.
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Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105237621A (zh) 2005-11-09 2016-01-13 欧尼斯治疗公司 用于酶抑制的化合物
EP2041158B1 (en) 2006-06-19 2013-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
CL2008002966A1 (es) 2007-10-04 2010-06-25 Onyx Therapeutics Inc Compuesto tetrapeptido ceto-epoxido cristalino; sal citrato cristalina del compuesto; metodos de preparacion; compuesto intermediario cristalino; metodo de preparacion; y uso para tratar cancer, enfermedad autoinmune, afeccion relacionada con trasplante, enfermedad neurodegenerativa, afeccion asociada con fibrosis, entre otros.
EA035100B1 (ru) 2008-10-21 2020-04-28 Оникс Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия с применением пептид эпоксикетонов
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
PT3178321T (pt) 2009-10-07 2019-08-01 Dow Agrosciences Llc Misturas fungicidas sinérgicas de epoxiconazol para o controlo de fungos em cereais
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
US9359398B2 (en) 2010-03-01 2016-06-07 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
BR112012025264A2 (pt) 2010-04-07 2019-09-24 Onyx Therapeutics Inc inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina.
UY34897A (es) 2012-07-09 2014-01-31 Onyx Therapeutics Inc Profarmacos de inhibidores peptidicos de expoxi cetona proteasa
EP2883960B1 (en) * 2012-08-10 2020-05-13 Ajinomoto Co., Inc. METHOD FOR PRODUCING gamma-GLUTAMYL-VALYL-GLYCINE CRYSTAL
TW201422255A (zh) * 2012-10-24 2014-06-16 Onyx Therapeutics Inc 用於蛋白酶體抑制劑之調整釋放製劑
ES2666144T3 (es) 2012-12-28 2018-05-03 Dow Agrosciences Llc Mezclas fungicidas sinérgicas para control fúngico en cereales
WO2015100184A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
CN104945470B (zh) * 2014-03-30 2020-08-11 浙江大学 杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用
CN104974221B (zh) * 2014-04-03 2020-10-23 中国医学科学院药物研究所 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途
BR112017000169A2 (pt) 2014-07-08 2017-10-31 Dow Agrosciences Llc picolinamidas macrocíclicas como fungicidas
WO2016069479A1 (en) 2014-10-27 2016-05-06 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
BR122019026066B1 (pt) 2014-12-30 2022-01-18 Dow Agrosciences Llc Compostos de picolinamida
WO2016109288A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Use of picolinamide compounds with fungicidal activity
CA2972403A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Picolinamide compounds with fungicidal activity
CA2972034A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Dow Agrosciences Llc Picolinamides with fungicidal activity
BR112017013608B8 (pt) 2014-12-30 2022-08-23 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
CN105949279A (zh) * 2016-04-27 2016-09-21 浙江大学 蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法
AR108919A1 (es) 2016-06-29 2018-10-10 Kezar Life Sciences Proceso de preparación del inhibidor de inmunoproteasoma de péptido epoxicetona, y sus precursores
BR112018077390A2 (pt) 2016-06-29 2019-04-09 Kezar Life Sciences sais cristalinos de peptídeo epoxicentona inibidor de imunoproteassoma
WO2018044991A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity
WO2018044996A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides as fungicides
US10111432B2 (en) 2016-08-30 2018-10-30 Dow Agrosciences Llc Picolinamide N-oxide compounds with fungicidal activity
WO2018045010A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity
WO2018057453A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 Amgen Inc. Immediate release formulations for oprozomib
US20180161279A1 (en) 2016-12-14 2018-06-14 Amgen Inc. Gastro-retentive modified release dosage forms for oprozomib and process to make thereof
BR102018000183B1 (pt) 2017-01-05 2023-04-25 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
WO2018204438A1 (en) 2017-05-02 2018-11-08 Dow Agrosciences Llc Use of an acyclic picolinamide compound as a fungicide for fungal diseases on turfgrasses
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
BR112020005079A2 (pt) 2017-09-14 2020-09-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited tratamento de combinação para câncer
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
EP3866597A4 (en) 2018-10-15 2022-06-29 Corteva Agriscience LLC Methods for sythesis of oxypicolinamides

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008140782A2 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition

Family Cites Families (94)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5441944A (en) 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US4990448A (en) 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
US5071957A (en) 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
EP0518955A4 (en) 1990-03-05 1993-09-22 Cephalon, Inc. Chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5340736A (en) 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
EP0955365A3 (en) * 1992-06-09 2000-12-20 Chiron Corporation Crystallization of M-CSF
GB9300048D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
TW380137B (en) 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
AU4499697A (en) 1996-09-13 1998-04-02 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
SI0932617T1 (en) 1996-10-18 2002-06-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus ns3 protease
JP4080541B2 (ja) 1996-10-18 2008-04-23 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド セリンプロテアーゼ、特にｃ型肝炎ウイルスｎｓ３プロテアーゼの阻害因子
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
AU750207B2 (en) 1997-06-13 2002-07-11 Cydex Pharmaceuticals, Inc. Polar drug or prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
US6133308A (en) 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6838436B1 (en) 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6902721B1 (en) 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
KR20010080267A (ko) 1998-10-20 2001-08-22 밀레니엄 파머슈티컬스 인코퍼레이티드 프로테아솜 억제제 약물 작용을 모니터링하는 방법
US6492333B1 (en) 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
JP2003528039A (ja) 1999-10-20 2003-09-24 オステオスクリーン，インコーポレイテッド 骨および毛成長を刺激するためのプロテアソーム活性のインヒビター
DK1326632T3 (da) 2000-10-12 2007-01-15 Viromics Gmbh Protease-inhibitorer til behandling af infektioner af hepatitisvirus
GB0114185D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Protherics Molecular Design Lt Compounds
AU2002243646B2 (en) 2001-01-25 2006-06-22 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Formulation of boronic acid compounds
PT1392355E (pt) 2001-05-21 2007-03-30 Alcon Inc Utilização de inibidores do proteassoma para tratar distúrbios associados à secura ocular
US7524883B2 (en) 2002-01-08 2009-04-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US20040116329A1 (en) 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
WO2003086283A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7902185B2 (en) 2002-06-03 2011-03-08 Als Therapy Development Foundation, Inc. Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
US20030224469A1 (en) 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
AU2003256847A1 (en) 2002-07-26 2004-02-16 Advanced Research And Technology Institute At Indiana University Method of treating cancer
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
HUE028247T2 (en) 2003-04-08 2016-12-28 Novartis Ag A solid oral composition comprising S1P receptor agonist and sugar alcohol
US8338180B2 (en) 2003-06-10 2012-12-25 The J. David Gladstone Institutes Methods for treating lentivirus infections
US7012063B2 (en) 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
EP1729724A4 (en) 2003-12-31 2008-07-23 Cydex Inc INHALATION FORMULATION WITH SULFOALKYL ETHER GAMMA CYCLODEXTRIN AND CORTICOSTEROID
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US20050228031A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Bilodeau Mark T Tyrosine kinase inhibitors
US8198270B2 (en) * 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US7232818B2 (en) * 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
SG152239A1 (en) 2004-04-15 2009-05-29 Proteolix Inc Compounds for proteasome enzyme inhibition
US20050256324A1 (en) 2004-05-10 2005-11-17 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
PT2030981E (pt) 2004-05-10 2014-10-14 Onyx Therapeutics Inc Compostos para inibição da enzima proteassoma
CN101044157B (zh) * 2004-08-06 2011-07-13 普罗特奥里克斯公司 用于抑制蛋白酶体的化合物
US20060088471A1 (en) 2004-10-20 2006-04-27 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
JP4990155B2 (ja) 2004-12-07 2012-08-01 プロテオリックス， インコーポレイテッド プロテアソームを阻害するための組成物
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1863513A2 (en) 2005-03-11 2007-12-12 The University of North Carolina at Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
ATE553198T1 (de) 2005-04-15 2012-04-15 Geron Corp Behandlung von krebs durch die kombinierte hemmung der proteasom- und telomeraseaktivitäten
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
CN105237621A (zh) * 2005-11-09 2016-01-13 欧尼斯治疗公司 用于酶抑制的化合物
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
EP2041158B1 (en) * 2006-06-19 2013-04-17 Onyx Therapeutics, Inc. Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
US8601054B2 (en) * 2006-12-07 2013-12-03 International Business Machines Corporation Project-related communications
AU2008209555A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Gloucester Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising romidepsin and I.A. bortezomib
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
WO2009020448A1 (en) 2007-08-06 2009-02-12 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
CL2008002966A1 (es) * 2007-10-04 2010-06-25 Onyx Therapeutics Inc Compuesto tetrapeptido ceto-epoxido cristalino; sal citrato cristalina del compuesto; metodos de preparacion; compuesto intermediario cristalino; metodo de preparacion; y uso para tratar cancer, enfermedad autoinmune, afeccion relacionada con trasplante, enfermedad neurodegenerativa, afeccion asociada con fibrosis, entre otros.
WO2009051581A1 (en) 2007-10-16 2009-04-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
US20090131367A1 (en) 2007-11-19 2009-05-21 The Regents Of The University Of Colorado Combinations of HDAC Inhibitors and Proteasome Inhibitors
MX349769B (es) 2008-06-17 2017-08-11 Millennium Pharm Inc Compuestos de éster boronato y composiciones farmacéuticas de los mismos.
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
EA035100B1 (ru) 2008-10-21 2020-04-28 Оникс Терапьютикс, Инк. Комбинированная терапия с применением пептид эпоксикетонов
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
US9359398B2 (en) 2010-03-01 2016-06-07 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
EA029521B1 (ru) 2010-03-31 2018-04-30 Милленниум Фармасьютикалз, Инк. Производные 1-амино-2-циклопропилэтилбороновой кислоты
BR112012025264A2 (pt) 2010-04-07 2019-09-24 Onyx Therapeutics Inc inibidor de imunoproteassoma de e´poxicetona peptídica cristalina.

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008140782A2 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition

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Publication number Publication date
RS53746B1 (en) 2015-06-30
US8604215B2 (en) 2013-12-10
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DK2408758T3 (da) 2014-12-01
PT2408758E (pt) 2014-11-04

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