ME01277B - Kristalni tripeptidni epoksi ketonski inhibitori proteaze - Google Patents

Kristalni tripeptidni epoksi ketonski inhibitori proteaze

Info

Publication number
ME01277B
ME01277B MEP-2011-164A MEP16411A ME01277B ME 01277 B ME01277 B ME 01277B ME P16411 A MEP16411 A ME P16411A ME 01277 B ME01277 B ME 01277B
Authority
ME
Montenegro
Prior art keywords
compound
solution
formula
group
crystalline compound
Prior art date
Application number
MEP-2011-164A
Other languages
English (en)
Inventor
Pasit Phiasivongsa
Louis C Sehl
Original Assignee
Onyx Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=42738216&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ME01277(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Onyx Therapeutics Inc filed Critical Onyx Therapeutics Inc
Publication of ME01277B publication Critical patent/ME01277B/me

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
    • C07K1/02—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution
    • C07K1/026—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length in solution by fragment condensation in solution
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0802—Tripeptides with the first amino acid being neutral
    • C07K5/0804—Tripeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/08—Tripeptides
    • C07K5/0821—Tripeptides with the first amino acid being heterocyclic, e.g. His, Pro, Trp
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)

Abstract

Predmetni pronalazak odnosi se na kristalna tripeptidna keto epoksidna jedinjenja, postupke za njihovo dobijanje i srodne farmaceutske preparate.

Description

Srodne prijave
Predmetna prijava ima prioritet uslovne prijave SAD sa ser. br. 61/162,196, podnesene 20. 03. 2009. godine, kao i uslovne prijave SAD sa ser. br. 61/180,561, podnesene 22.05.2009. godine. Opisi iz navedenih prijava ovde su inkorporirani u potpunosti po referenci.
Pozadina pronalaska
Kod eukariota, u razgradnji proteina uglavnom posreduje ubikvitinski put, u kome se proteini, koji su namenjeni za razgradnju, vezuju za polipeptid ubikvitin od 76 aminokiselina. Kada su obeleženi ovim vezivanjem, ubikvitinovani proteini služe kao supstrati za proteazom 26S, multikatalitičku proteazu, koja razgrađuje proteine u kratke peptide dejstvom svoje tri glavne proteolitičke aktivnosti. Iako ima i opštu funkciju u unutarćelijskom prometu proteina, razgradnja proteina putem proteazoma takođe igra ključnu ulogu u mnogim drugim procesima, kao što su prezentovanje antigena na proteinima glavnog kompleksa histokompatibilnosti (MHC) klase I, apoptoza, regulacija rasta ćelija, aktivacija NF-�B, obrada antigena i transdukcija proinflamatornih signala.
Proteazom 20S je multikatalitička proteaza cilindričnog oblika, mase 700 kDa, koja se sastoji od 28 podjedinica organizovanih u četiri prstena. Kod kvasaca i drugih eukarioata, 7 različitih � podjedinica grade spoljne prstenove, dok 7 različitih � podjedinca čine unutrašnje prstenove. � podjedinice služe kao mesta vezivanja za 19S (PA700) i 11S (PA28) regulatorne komplekse i kao fizička prepreka za unutrašnju proteolitičku komoru koju grade dva prstena od � podjedinica. Tako se veruje da proteazom in vivo postoji u obliku 26S čestice ("proteazom 26S"). Eksperimenti in vivo su pokazali da inhibicija 20S oblika proteazoma može jasno da se dovede u vezu sa inhibicijom 26S proteazoma. Raskidanje amino-terminalnih prosekvenci � podjedinice u toku izgradnje česetica na površinu izlaže amino-terminalne ostatke treonina, koji služe kao katalitički nukleofili. Podjedinice odgovorne za katalitičku aktivnost u proteazomima, dakle, poseduju amino terminalne nukleofilne ostatke, a date podjedinice pripadaju porodici N-terminalnih nukleofilnih (Ntn) hidrolaza (gde je nukleofilni N-terminalni ostatak, na primer, Cys, Ser, Thr i drugi nukleofilni ostaci). Ova porodica obuhvata, na primer, penicilin G acilazu (PGA), penicilin V acilazu (PVA), glutamin PRPP amidotransferazu (GAT) i bakterijsku glikozilasparaginazu. Uz � podjedinice koje su sveprisutne, viši kičmenjaci imaju i tri � podjedinice koje indukuje � interferon (LMP7, LMP2 i MECL1), koje supstituišu � podjedinice koje se inače nalaze na tim mestima, �5, �1 i �7, redom, menjajući na taj način katalitičku aktivnost proteazoma. Upotrebom različitih peptidnih supstrata, definisane su tri glavne proteolitičke aktivnosti za eukariotski proteazom S20: aktivnost nalik himotripsinu (CT-L), koja raskida veze nakon velikih hidrofobnih ostataka; aktivnost nalik tripsinu (T-L), koja raskida veze nakon baznih ostataka; i aktivnost hidrolize peptidilglutamil peptida (PGPH), koja raskida veze nakon kiselih ostataka. Dve dodatne, slabije proučene aktivnosti takođe se pripisuju proteazomu: BrAAP aktivnost, koja raskida veze nakon račvastih aminokiselina; i SNAAP aktivnost, koja raskida veze nakon malih, neutralnih aminokiselina. Čini se da su različiti katalitički centri odgovorni za glavne proteolitičke aktivnosti, budući da inhibitori, tačkaste mutacije � podjedinica i supstitucija � podjedinica indukovanih � interferonom menjaju ove aktivnosti u različitim razmerama.
Potrebni su poboljšani preparati i postupci za dobijanje i formulisanje inhibitora proteazoma.
Kratak opis pronalaska
Jedno rešenje predmetnog pronalaska odnosi se na kristalna jedinjenja koja imaju strukturu sa formulom (I) ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli:
u kojoj:
X je O, NH ili N-alkil grupa, poželjno je da to bude O;
Y je N, S ili C(R8)2, poželjno je da to bude NH;
Z je NH, N-alkil grupa, O, S ili C(R8)2, poželjno je da to bude S;
R1, R2 i R3 su vodonici;
svaki od R4, R5, R6, R7 i R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6 alkil, C1-6 hidroksialkil, C1-6 alkoksialkil, aril i C1-6 aralkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana grupom izabranom iz grupe koja se sastoji od alkil, amidne, aminske grupe, karboksilne kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli soli, karboksilnog estra, tiola i tioetra, a poželjno je da R4, R5 i R6 budu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C1-6 tioetarske, C1-6 hidroksialkil i C1-6 aralkil grupe, a da je R7 C1-6 alkil grupa; još poželjnije je da su R4 i R5 C1-6 tioetri a da je R7 C1-6 alkil grupa.
Kratak opis slika
Na slici 1 prikazan je termogram dobijen pomoću DSC (diferencijalne skenirajuće kalorimetrije) za kristalno jedinjenje 1.
Na slici 2 prikazan je XRPD (difrakcija X zraka sa sprašenog uzorka) profil za kristalno jedinjenje 1.
Na slici 3 prikazan je TG termogram za kristalno jedinjenje 1.
Na slici 4, prikazani su modulisani termogrami za amorfno jedinjenje 1, za reverzni protok toplote (dole) i nereverzni protok toplote (gore).
Na slici 5 prikazano je poređenje DSC termgrama kristalnog jedinjenja 1 pripremljenog prema primeru 2 (u sredini), primeru 3 (gore) i primeru 4 (dole).
Na slici 6 prikazan je XRPD profil za amorfno jedinjenje 1 dobijeno prema primeru 1 (dole), u poređenju sa XRPD profilima kristalnog jedinjenja 1 dobijenog prema primeru 2 (gore), primeru 3 (druga slika odozdo) i primeru 4 (druga slika odozgo).
Na slici 7 prikazan je TG termogram amorfnog jedinjenja 1.
Detaljan opis pronalaska
U određenim rešenjima, predmetni pronalazak odnosi se na kristalna jedinjenja koja imaju strukturu formule (I) ili na njihove farmaceutski prihvatljive soli
u kojoj:
X je O, NH ili N-alkil grupa, poželjno je da to bude O;
Y je NH, N-alkil grupa, O, S ili C(R8)2, poželjno je da to bude NH;
Z je NH, N-alkil grupa, O, S ili C(R8)2, poželjno je da to bude S;
R1, R2 i R3 su vodonici;
svaki od R4, R5, R6, R7 i R8 je nezavisno izabran iz grupe koja se sastoji od vodonika, C1-6 alkil, C1-6 hidroksialkil, C1-6 alkoksialkil, aril i C1-6 aralkil grupa, od kojih je svaka opciono supstituisana grupom izabranom iz grupe koja se sastoji od alkil, amidne, aminske grupe, karboksilne kiseline ili njene farmaceutski prihvatljive soli, karboksilnog estra, tiola i tioetra, a poželjno je da R4, R5 i R6 budu nezavisno izabrani iz grupe koja se sastoji od C1-6 tioetarske, C1-6 hidroksialkil i C1-6 aralkil grupe, a da je R7 C1-6 alkil grupa; još poželjnije je da su R4 i R5 C1-6 tioetri a da je R7 C1-6 alkil grupa.
U određenim rešenjima, predmetni pronalazak se odnosi na kristalno jedinjenje sa formulom (II)
U određenim rešenjima, predmetni pronalazak se odnosi na postupak pripreme kristalnog jedinjenja sa formulom (I) ili (II), koji podrazumeva jedan ili veći broj sledećih koraka: (i) dobijanje amorfnog jedinjenja, npr. prema patentnoj prijavi SAD br. 11/595,804; (ii) rastvaranje datog amorfnog jedinjenja u organskom rastvaraču; (iii) dovođenje tog rastvora do stanja prezasićenosti; (iv) izolovanje kristala, npr. ceđenjem, odlivanjem tečnosti od kristala ili bilo kojom drugom pogodnom tehnikom razdvajanja; te (v) ispiranje kristala. U određenim rešenjima, priprema dalje podrazumeva indukciju kristalizacije. U određenim rešenjima, priprema dalje podrazumeva sušenje, poželjno je da to bude pod sniženim pritiskom, npr. pod pritiskom vakuuma.
U određenim rešenjima, amorfno jedinjenje može da se rastvori u rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od acetonitrila, etilacetata, heptana, heksana, izopropil acetata, metanola, metiletil ketona, tetrahidrofurana, toluena i vode, kao i bilo koje kombinacije navedenih rastvarača. U određenim rešenjima, amorfno jedinjenje sa formulom (II) može da se rastvori u organskom rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od acetonitrila, heptana, heksana, metanola, tetrahidrofurana i toluena, kao i bilo koje kombinacije navedenih rastvarača. U određenim poželjnim rešenjima, navedeni organski rastvarač je toluen, tetrahidrofuran ili acetonitril, poželjno je da to bude acetonitril ili toluen.
U određenim rešenjima, dovođenje rastvora u stanje prezasićenosti podrazumeva sporo dodavanje anti-rastvarača, kao što su voda, heptani, heksani ili neke druge polarne ili nepolarne tečnosti mešljive sa datim organskim rastvaračem, ostavljanje rastvora da se ohladi (sa ili bez zasejavanja rastvora), smanjenje zapremine rastvora ili bilo koju kombinaciju ovakvih postupaka. U određenim rešenjima, dovođenje rastvora u stanje prezasićenosti podrazumeva dodavanje anti-rastvarača, hlađenje rastvora do sobne temperature ili do niže temperature, te smanjenje zapremine rastvora, npr. otparavanjem rastvarača iz rastvora. U određenim rešenjima, ostavljanje rastvora da se hladi može da bude pasivno (npr. ostavljanje rastvora da stoji na sobnoj temperaturi) ili aktivno (npr. hlađenje rastvora u ledenom kupatilu ili zamrzivaču).
U određenim rešenjima, postupak dalje podrazumeva indukciju taloženja ili kristalizacije. U određenim rešenjima, indukcija taloženja ili kristalizacije podrazumeva sekundarnu nukleaciju, gde se nukleacija odvija u prisustvu kristala kojima se rastvor zasejava, ili uz interakciju sa okolinom (zidovi za kristalizaciju, mešalice, sonikacija itd).
U određenim rešenjima, ispiranje kristala podrazumeva ispiranje tečnošću koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od antirastvarača, acetonitrila, heptana, heksana, metanola, tetrahidrofurana, toluena, vode, kao i bilo koje kombinacije navedenih rastvarača. U određenim rešenjima, kristali se ispiraju kombinacijom antirastvarača i organskog rastvarača. U određenim rešenjima, antirastvarač je voda, dok je u drugim rešenjima to alkanski rastvarač, kao što je heksan ili pentan, ili aromatični ugljovodonični rastvarač, kao što su benzen, toluen ili ksilen.
U određenim rešenjima, ispiranje kristala podrazumeva ispiranje kristalnog jedinjenja sa formulom (II) smešom tetrahidrofurana i nekog alkanskog rastvarača, kao što su heksani ili heptani, ili smešom acetonitrila i vode. U određenim rešenjima, ispiranje kristala podrazumeva ispiranje kristalnog jedinjenja sa formulom (II) toluenom. U poželjnim takvim rešenjima, toluen je ohlađen pre ispiranja.
U određenim rešenjima, kristalno jedinjenje sa formulom (II) je u značajnoj meri čisto. U određenim rešenjima, temperatura topljenja kristalnog jedinjenja sa formulom (II) je u opsegu od oko 135 do oko 160oC, oko 140 do 155oC, oko 145 do 150oC, ili čak oko 147 do 149oC, npr. oko 149oC.
U određenim rešenjima, DSC kristalnog jedinjenja sa formulom (II) ima oštar endotermički maksimum na oko 147oC, npr. koji potiče od topljenja i razgradnje kristalnog oblika, kao što je prikazano na slici 1.
U određenim rešenjima, profil rasipanja X zraka sa sprašenog kristalnog jedinjenja sa formulom (II) je (�-20oC): 8,94; 9,39; 9,76; 10,60; 11,09; 12,74; 15,27; 17,74; 18,96; 20,58; 20,88; 21,58; 21,78; 22,25; 22,80; 24,25; 24,66; 26,04; 26,44; 28,32; 28,96; 29,65; 30,22; 30,46; 30,78; 32,17; 33,65; 34,49; 35,08; 35,33; 37,85; 38,48; kao što je prikazano na slici 2.
U određenim rešenjima, TG termogram kristalnog jedinjenja sa formulom (II) pokazuje od 0,0 do 0,3% gubitka mase u temperaturnom ospegu od 25 do 125 oC, kao što je prikazano na slici 3.
U određenim rešenjima, kristalno jedinjenje sa formulom (II) nije solvatisano (npr. kristalna rešetka ne sadrži molekule rastvarača). U određenim alternativnim rešenjima, kristalno jedinjenje sa formulom (II) je solvatisano.
U određenim rešenjima, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za dobijanje kristalnog jedinjenja sa formulom (II),
koji podrazumeva (i) reakciju jedinjenja sa formulom (III)
gde je X bilo koji pogodan protivjon, sa jedinjenjem sa formulom (IV) u organskom rastvaraču
(ii) pripremu rastvora jedinjenja sa formulom (II) u datom organskom rastvaraču; (iii) dovođenje rastvora u stanje prezasićenosti kako bi se omogućilo stvaranje kristala; i (iv) izolovanje kristala kako bi se dobilo kristalno jedinjenje sa formulom (II), npr. filtracijom kristala, dekantovanjem ili bilo kojom drugom pogodnom tehnikom razdvajanja.
U određenim rešenjima, jedinjenje sa formulom (II) nije prečišćeno hromatografijom pre pripreme rastvora u datom organskom rastvaraču.
U određenim rešenjima, priprema dalje podrazumeva indukciju kristalizacije. U određenim rešenjima, priprema dalje podrazumeva ispiranje kristala, npr. rastvaračem ili nekom tečnošću koja nije rastvarač. U određenim rešenjima, priprema dalje podrazumeva sušenje, poželjno je da to bude pod sniženim pritiskom, kao što je pritisak vakuuma.
U određenim rešenjima, X je protivjon izabran iz grupe koja se sastoji od hidrobromida, hidrohlorida, sulfata, fosfata, nitrata, acetata, trifluoracetata, citrata, metansulfonata, valerata, oleata, palmitata, stearata, laurata, benzoata, laktata, sukcinata, tozilata, malonata, maleata, fumarata, sukcinata, tartarata, mezilata, 2-hidroksietansulfonata i sličnih (videti npr. Berge et al., (1977) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19). U određenim rešenjima, X je izabran iz grupe koja se sastoji od trifluoracetata, metansulfonata, toluensulfonata, acetata, hlorida i bromida, poželjno je da to bude trifluoracetat.
U određenim rešenjima, organski rastvarač je izabran iz grupe koja se sastoji od acetonitrila, etil acetata, heptana, heksana, izopropil acetata, metanola, metiletil ketona, tetrahidrofurana, toluena i vode, kao i bilo koje kombinacije navedenih rastvarača. U određenim rešenjima, amorfno jedinjenje sa formulom (II) može da se rastvori u organskom rastvaraču koji je izabran iz grupe koja se sastoji od acetonitrila, heptana, heksana, metanola, tetrahidrofrana i toluena, kao i bilo koje kombinacije navedenih rastvarača. U određenim poželjnim rešenjima, organski rastvarač je toluen, tetrahidrofuran ili acetonitril, poželjno je da to bude acetonitril ili toluen.
U određenim rešenjima, priprema dalje podrazumeva ispiranje kristala sa formulom (II). U određenim rešenjima, ispiranje kristala podrazumeva ispiranje tečnošću koja je izabrana iz grupe koja se sastoji od antirastvarača, acetonitrila, heptana, heksana, metanola, tetrahidrofurana, toluena, vode, kao i bilo koje kombinacije navedenih rastvarača. U određenim rešenjima, kristali se ispiraju kombinacijom antirastvarača i datog organskog rastvarača. U određenim rešenjima, dati antirastvarač je voda, dok je u drugim rešenjima to alkanski rastvarač, kao što je heksan ili pentan, ili aromatični ugljovodonični rastvarač, kao što su benzen, toluen ili ksilen.
U određenim rešenjima, priprema dalje podrazumeva sušenje kristala sa formulom (II), poželjno je da to bude pod sniženim pritiskom, kao što je pritisak vakuuma.
U određenim rešenjima, predmetni pronalazak odnosi se na farmaceutski preparat koji sadrži kristalno jedinjenje sa formulom (II) i farmaceutski prihvatljiv nosilac. U određenim rešenjima, dati farmaceutski preparat je izabran iz grupe koja se sastoji od tableta, kapsula ili injekcija.
Upotreba kristalnih tripeptidnih epoksi ketona
Pravilna, regulisana razgradnja proteina je od ključnog značaja za održanje normalnih ćelijskih funkcija, a proteazom je integralni deo procesa razgradnje proteina. Proteazom kontroliše koncentracije proteina koje su važne za odvijanje ćelijskog ciklusa i apoptozu u normalnim i malignim ćelijama, na primer, ciklina, kaspaza, BCL2 i nF-�B (Kumatori et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (1990) 87: 7071-7075); Almond et al., Leukemia (2002) 16: 433-443). Stoga ne iznenađuje da inhibicija aktivnosti proteazoma može da se upotrebi u terapijama za lečenje različitih stanja bolesti, kao što su maligne, nemaligne i autoimune bolesti, u zavisnosti od toga koje su ćelije u njih uključene.
I in vitro i in vivo modeli su pokazali da su maligne ćelije, uopšteno posmatrano, osetljve na inhibiciju proteazoma. Zapravo, inhibicija proteazoma je već odobrena kao terapeutska strategija za lečenje višestrukog mijeloma. Ovo bi moglo delimično da bude posledica toga što visoko proliferativne maligne ćelije snažno zavise od sistema proteazoma za brzo uklanjanje proteina (Rolfe et al., J. Mol. Med. (1997) 75: 5-17; Adams, Nature (2004) 4: 349-360). Stoga se određena rešenja predmetnog pronalaska odnose na postupak za lečenje raka, koji podrazumeva primenu, kod pacijenta kome je takav tretman potreban, delotvorne količine jedinjenja koje je inhibitor proteazoma a koje je opisano u predmetnom pronalasku. Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "rak" (ili "kancer") podrazumeva, ali nije ograničen na, krvne i čvrste tumore. Rak se odnosi na bolest krvi, kostiju, organa, kožnog tkiva i vaskularnog sistema, uključujući, ali se ne ograničavajući na rak bešike, krvi, kostiju, mozga, dojke, grlića materice, grudnog koša, debelog creva, entometrijuma, jednjaka, oka, glave, bubrega, jetre, pluća, limfnih čvorova, usta, vrata, jajnika, pankreasa, prostate, rektuma, renalnih ćelija, kože, želuca, testisa, grla i materice. Specifični primeri raka obuhvataju, ali nisu ograničeni na, leukemiju (akutnu limfocitičnu leukemiju (ALL), akutnu mijelogensku leukemiju (AML), hroničnu limfocitičnu leukemiju (CLL), hroničnu mijelogenu leukemiju (CML), leukemiju vlasastih ćelija), neoplazme zrelih B ćelija (mali limfocitični limfom, prolimfocitičnu leukemiju B ćelija, limfoplazmatični limfom (kao što je Valdenstromova makroglobulinemija), limfom marginalne zone slezine, mijelom plazma ćelija, plazmacitom, bolesti nagomilavanja monoklonskih imunoglobulina, bolesti teškog lanca, limfom B ćelija ekstranodalne marginalne zone (MALT limfom), limfom B ćelija nodalne marginalne zone (NZML), folikularni limfom, limfom ćelija zone omotača (mantle cell lymphoma, MCL, prim, prev.), limfom difuznih B ćelija, limfom velikih mediastinalnih (timičnih) B ćelija, limfom velikih intravaskularnih B ćelija, limfom primarne efuzije i Burkitov limfom/leukemija), neoplazme zrelih T ćelija i ćelija prirodnih ubica (NK) (prolimfocitičnu leukemiju T ćelija, veliku granularnu limfocitičnu leukemiju T ćelija, agresivnu leukemiju NK ćelija, adultnu leukemiju/limfom T ćelija, ekstranodalni limfom NK/T ćelija, limfom T ćelija enteropatskog tipa, hepatosplenični limfom T ćelija, blastični limfom NK ćelija, mycosis fungoides (Sezarijev sindrom), primarni kožni anaplastični limfom velikih ćelija, limfomatoidnu papulozu, limfom angioimunoblastičnih T ćelija, neprecizirani limfom perifernih T ćelija i anaplastični limfom velikih ćelija), Hočkinov limfom (nodularnu sklerozu, limfom mešanih ćelija, limfom bogat limfocitima, limfom osiromašen limfocitima ili limfom neosiromašen limfocitima, nodularni limfom u kome preovlađuju limfociti), mijelom (višestruki mijelom, indolentni mijelom, tinjajući mijelom), hroničnu mijeloproliferativnu bolest, mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti, mijelodisplastične sindrome, limfoproliferativne poremećaje koji se dovode u vezu sa imunodeficijencijom, neoplazme hstiocitičnih i dendritskih ćelija, mastocitozu, hondrosarkom, Juingov sarkom, fibrosarkom, tumor malignih džinovskih ćelija, mijelomsku bolest kostiju, osteosarkom, rak dojke (zavisan od hormona, nezavisan od hormona), ginekološke kancere (kancer grlića materice, endometrijuma, jajovoda, gestacionalnu trofoblastičnu bolest, rak jajnika, peritoneuma, materice, vagine i vulve), karcinom bazalnih ćelija (BCC), karcinom skvamatičnih ćelija (SCC), maligni melanom, dermatofibrosarcoma protuberans, karcinom Merkelovih ćelija, Karpošijev sarkom, astrocitom, pilocitični astrocitom, dizembrioplastični neuroepitelijalni tumor, oligodendrogliome, ependimome, glioblastoma multiformae, mešovite gliome, oligoastrocitome, meduloblastome, retinoblastome, neuroblastome, germinome, teratome, maligne mezenteliome (peritonealni mezoteliom, perikardijalni mezoteliom, pleuralni mezoteliom), gastro-entero-pankreatičke ili gastroenteropankreatičke neuroendokrine tumore (GEP-NET), karcinoide, pankreatične endokrine tumore (PET), kolorektalni adenokarcinom, kolorektalni karcinom, agresivne neuroendokrine tumore, lejomiosarkome, mucinozne adenokarcinome, adenokarcinome ćelija prstena pečatnjaka, hepatocelularne karcinome, holangiokarcinome, hepatoblastome, hemangiome, hepatične adenome, fokalnu nodularnu hiperplaziju (modularnu regenerativnu hiperplaziju, hamartom), nesitnoćelijski kancer pluća (NSCLC) (karcinom skvamatičnih ćelija pluća, adenokarcinom, karcinom krupnih ćelija pluća), sitnoćelijski kancer pluća, karcinom štitne žlezde, rak prostate (hormonski refraktorni, androgen-nezavisni, androgen-zavisni, neosetljiv na hormone), karcinom renalnih ćelija i sarkome mekog tkiva (fibrosarkom, maligni fibrozni histiocitom, dermatofibrosarkom, liposarkom, rhabdromyosarcoma leiomyosarcoma, hemangiosarkom, sinovijalni sarkom, maligni tumor perifernih nervnih omotača/neurofbrosarkom, ekstraskeletalni osteosarkom).
Mnogi tumori hematopojetskih i limfoidnih tkiva odlikuju se povećanjem proliferacije ćelija, ili određene vrste ćelija. Hronične mijeloproliferativne bolesti (CMPD) su poremećaji klonskih hematopojetskih matičnih ćelija koji se odlikuju proliferacijom, unutar koštane srži, jedne ili većeg broja mijeloidnih ćelijskih linija, što dovodi do povećanog broja granulocita, crvenih krvnih zrnaca i(li) krvnih pločica u perifernoj krvi. Stoga je upotreba inhibitora proteaze za tretman takvih oboljenja veoma privlačna, te se trenutno ispituje (Cilloni et al., Haematologica (2007) 92: 1124 - 1229). CMPD mogu da obuhvataju hroničnu mijelogenu leukemiju, hroničnu neutrofilnu leukemiju, hroničnu eozinofilnu leukemiju, polycythaemia vera, hroničnu idiopatsku mijelofibrozu, esencijalnu trombocitemiju i hronične mijeloproliferativne bolesti koje ne mogu da se klasifikuju. Jedno rešenje predmetnog pronalaska odnosi se na postupak lečenja CMPD koji podrazumeva primenu, kod pacijenta kome je takav tretman potreban, delotvorne količine jedinjenja koje je inhibitor proteazoma koji je ovde opisan.
Mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti, kao što su hronična mijelomonocitna leukemija, atipična hronična mijeloidna leukemija, juvenilna mijelomonocitna leukemija i mijelodisplastične/mijeloproliferativne bolesti koje ne mogu da se klasifikuju, odlikuju se hipercelularnošću koštane srži koja je posledica proliferacije jedne ii većeg broja mijeloidnih ćelijskih linija. Inhibicija proteazoma jedinjenjem ili preparatom koji su ovde opisani može da posluži u tretmanu ovakvih mijelodisplastičnih/mijeloproliferativnih oboljenja na taj način što se kod pacijenta, kome je takav tretman neophodan, primenjuje delotvorna količina navedenog jedinjenja ili preparata.
Mijelodisplastični sindromi (MDS) odnose se na grupu poremećaja hematopojetskih matičnih ćelija koji se odlikuju displazijom i nedelotvornom hematopojezom u jednoj ili većem broju glavnih mijeloidnih ćelijskih linija. Usmeravanje inhibitora proteazoma na NF-�B kod ovih hematoloških maligniteta dovodi do apoptoze, čime se maligna ćelija ubija (Braun et al., Cell Death and Differentiation (2006) 13: 748-758). Dalje rešenje predmetnog pronalaska je postupak za lečenje MDS koji podrazumeva primenu, kod pacijenta kome je takav tretman neophodan, delotvorne količine jedinjenja koje je ovde opisano. MDS obuhvata refraktornu anemiju, refraktornu anemiju sa prstenastim sideroblastima, refraktornu citopeniju sa displazijom višestrukih ćelijskih linija, refraktornu anemiju sa viškom blasta, mijelodisplastični sindrom koji je nemoguće klasifikovati i mijelodisplastični sindrom koji se dovodi u vezu sa izolovanom hromozomskom aberacijom del(5q).
Mastocitoza je proliferacija mastocita i njihova dalja akumulacija u jednom ili većem broju organskih sistema. Mastocitoza obuhvata, ali nije ograničena na, kožnu mastocitozu, indolentnu sistemsku mastocitozu (ISM), sistemsku mastocitozu sa srodnim klonalnim hematološkim bolestima ćelijskih linija koje ne pripadaju mastocitima (SM-AHNMD), agresivnu sistemsku mastocitozu (ASM), leukemiju mastocita (MCL), sarkom mastocita (MCS) i ekstrakutani mastocitom. Još jedno rešenje predmetnog pronalaska odnosi se na postupak za lečenje mastocitoze koji podrazumeva primenu delotvorne količine jedinjenja ili preparata koji je ovde opisan kod pacijenta kod koga je dijagnostifikovana mastocitoza.
Proteazom reguliše NF-�B, koji, zatim, reguliše gene uključene u imuni i zapaljenski odgovor. Na primer, NF-�B je neophodan za ekspresiju gena za � laki lanac imunoglobulina, gena za �-lanac IL-2 receptora, gena za glavni kompleks histokompatibiolnosti klase I, kao i većeg broja gena za citokine koji kodiraju, na primer, IL-2, IL-6, faktor stimulacije kolonija granulocita i INF-� (Palomobella et al., Cell (1994) 78: 773-785). Tako se, u određenim rešenjima, predmetni pronalazak odnosi postupke kojima se utiče na nivo ekspresije IL-2, MHC-I, IL-6, TNFa, INF-b, ili bilo kog od prethodno pomenutih proteina, gde se svaki takav postupak sastoji od primene delotvorne količine jedinjenja koje je inhibitor proteazoma ili preparata koji su ovde opisani kod pacijenta.
U određenim rešenjima, predmetni pronalazak obuhvata postupak lečenja autoimune bolesti kod sisara, koji podrazumeva primenu terapeutski delotvorne količine jedinjenja ili preparata koi su ovde opisani. "Autoimuno oboljenje", kada se pominje u predmetnoj prijavi, označava bolest ili poremećaj koji se javlja u, a usmeren je protiv, tkiva samog pacijenta. Primeri autoimunih bolesti ili poremećaja obuhvataju, ali nisu ograničeni na, zapaljenske odgovore kao što su zapaljenske kožne bolesti uključujući psorijazu i dermatitis (npr. atopijski dermatitis); sistemsku sklerodermu i sklerozu; odgovore koji se dovode u vezu sa zapaljenskom bolešću creva (kao što su Kronova bolest i ulcerativni kolitis); sindrom respiratornog distresa (uključujući sindrom respiratornog distresa kod odraslih, ARDS); dermatitis; meningitis; encefalitis; uveitis; kolitis; glomerulonefritis; alergijska stanja kao što su ekcem i astma i druga stanja koja podrazumevaju infiltraciju T ćelija i hronične zapaljenske odgovore; arterosklerozu; deficijenciju adhezije leukocita; reumatoidni artritis; sistemski lupus eritematozus (SLE); dijabetes melitus (npr. dijabetes melitus tipa 1 ili insulin-zavisni dijabetes melitus); multiplu sklerozu; Rejnodov sindrom; autoimuni tiroiditis; alergijski encefalomijelitis; Sjorgenov sindrom; juvenilni dijabetes i imune odgovore koji se dovode u vezu sa akutnom i odloženom preosetljivošću u kojoj posreduju citokini i T-limfociti, kakva se sreće kod tuberkuloze, sarkoidoze, polimiozitisa, granulomatoze i vaskulitisa; pernicioznu anemiju (Adisonovu bolest); bolesti koje podrazumevaju dijapedezu leukocita; zapaljenski poremećaj centralnog nervnog sistema (CNS); sindrom višestruke povrede organa; hemolitičku anemiju (uključujući, ali se ne ograničavajući na krioglobinemiju ili Kums-pozitivnu anemiju); mijasteniju gravis; bolesti u kojima posreduju interakcije antigen-antitelo; bolesti usmerene protiv glomerularne bazalne membrae; antifosfolipidni sindrom; alergijski neuritis; Grejvsovu bolest; Lambert-Iton mijastenički sindrom; bulbozni pemfigoid; pemfigoid; autoimune poliendokrinopatije; Rejterovu bolest; sindrom ukočenosti; Behitovu bolest; arteritis džinovskih ćelija; nefritis imunih kompleksa; IgA nefropatiju; IgM polineuropatije; imunsku trombocitopeniju purpuru (ITP) ili autoimunu trombocitopeniju.
Imuni sistem pretražuje organizam tražeći autologne ćelije koje su inficirane virusima, koje su prošle kroz onkogenu transformaciju ili koje na svojoj površini prezentuju nepoznate peptide. Unutarćelijska proteoliza proizvodi male peptide, koji se prezentuju T-limfocitima, kako bi se indukovali imuni odgovori u kojima posreduje MHC klase I. Tako se, u određenim rešenjima, predmetni pronalazak odnosi na postupak upotrebe jedinjenja kao imunomodulatornog sredstva za inhibiciju ili promenu prezentacije antigena u ćeliji, koji podrazumeva izlaganje date ćelije jedinjenjima koja su ovde opisana (ili njihovu primenu kod pacijenta). Specifična rešenja obuhvataju postupak za lečenje bolesti koje se dovode u vezu sa graftovima ili transplantima, kao što su bolesti graft protiv domaćina i domaćin protiv grafta kod sisara, a koji podrazumeva primenu terapeutski delotvorne količine jedinjenja koje je ovde opisano. Izraz "graft", kada se koristi u predmetnoj prijavi, odnosi se na biološki materijal dobijen od donora za presađivanje kod primaoca. Graftovi obuhvataju različite materijale, kao što su, na primer, izolovane ćelje kao što su ćelije ostrvaca; tkiva kao što je amniotska membrana novorođenčeta, koštana srž, hematopojetičke prekursorske ćelije i okularno tkivo, kao što je tkivo rožnjače; kao i organe, kao što su koža, srce, jetra, slezina, pankreas, režanj štitne žlezde, pluća, bubreg, tubularni organi (npr. creva, krvni sudovi ili jednjak). Tubularni organi mogu da se koriste za zamenu oštećenih delova jednjaka, krvnih sudova ili bilijarnog trakta. Kožni graftovi mogu da se koriste ne samo za opekotine, već i kao zavojni materijal za oštećena creva ili za zatvaranje određenih defekata, kao što je hernija (kila) dijafragme. Graft se dobija iz bilo kog sisara, uključujući čoveka, bilo iz leševa ili od živih donora. U određenim slučajevima, davalac i primalac su isti sisar. Poželjno je da je graft koštana srž ili neki organ, kao što je srce, a da se antigeni HLA klase II davaoca i primaoca poklapaju.
Neoplazme histiocita i dendritskih ćelija proizilaze iz fagocita i pomoćnih ćelija, koje igraju važnu ulogu u obradi i prezentaciji antigena limfocitima. Pokazano je da drastično smanjenje sadržaja proteazoma u dendritskim ćelijama menja njihove odgovore indukovane antigenima (Chapatte et al. Cancer Res. (2006) 66: 5461-5468). Stoga još jedno rešenje predmetnog pronalaska podrazumeva primenu delotvorne količine jedinjenja ili preparata koji su ovde opisani kod pacijenta koji ima neoplazmu histiocita i dendritskih ćelija. Neoplazme histiocita i dendritskih ćelija obuhvataju histiocitični sarkom, histiocitozu Langerhansovih ćelija, sarkom Langerhansovih ćelija, sarkom/tumor prepletenih dendritskih ćelija, sarkom/tumor folikularnih dendritskih ćelija i sarkom dendritskih ćelija koji ne može da se klasifikuje.
Pokazano je da je inhibicija proteazoma korisna u lečenju bolesti u kojima dolazi do proliferacije određenog tipa ćelija, kao i poremećaja imunog sistema; stoga jedno rešenje predmetnog pronalaska podrazumeva tretman limfoproliferativnih bolesti (LPD) koje se dovode u vezu sa primarnim imunim poremećajima (PID), koji podrazumeva primenu delotvorne količine opisanog jedinjenja kod pacijenta kome je to potrebno. Najčeća klinička slika imunodeficijencije koja se dovodi u vezu sa povećanom učestalošću pojave limfoproliferativnih poremećaja, uključujući neoplazme B ćelija i T ćelija i limfome, su sindromi primarne imunodeficijencije i drugi primarni poremećaji imunog sistema, infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV), jatrogena imunosupresija kod pacijenata kojima je presađen alograftni čvrsti organ ili koštana srž, kao i jatrogena imunosupresija koja se dovodi u vezu sa tretmanom metotreksatom. Drugi PID koji se dovode u vezu sa LPD obuhvataju, ali nisu ograničeni na ataxia telangiectasia (AT), Wiskot-Aldrihov sindrom (WAS), običnu varijabilnu imunodeficijenciju (CVID), ozbiljnu kombinovanu imunodeficijenciju (SCID), limfoproliferativni poremećaj koji se dovodi u vezu sa X hromozomom (XLP), Nijmegenov sindrom loma (NBS), hiper-IgM sindrom i autoimuni limfoproliferativni sindrom (ALPS).
Dodatna rešenja predmetnog pronalaska odnose se na postupke za uticanje na regulaciju onkoproteina u kojoj posreduje proteazom i na postupke za lečenje ili inhibiciju rasta kancera, pri čemu svaki takav postupak podrazumeva izlaganje ćelije (in vivo, tj. kod pacijenta, ili in vitro) preparatu sa inhibitorom proteazoma koji je ovde opisan. E6 proteini izvedeni iz HPV-16 i HPV-18 stimulišu konjugaciju koja je zavisna od ATP-a i ubikvitina, kao i razgradnju p53 u sirovim lizatima retikulocita. Pokazano je da se recesivni onkogen p53 nagomilava na nepermisivnoj temperaturi u ćelijskoj liniji sa mutiranim termolabilnim E1. Povećane koncentracije p53 mogu da dovedu do apoptoze. Primeri proto-onkoproteina koje razgrađuje ubikvitinski sistem obuhvataju c-Mos, c-Fos i c-Jun. U određenim rešenjima, predmetni pronalazak se odnosi na postupak za tretman apoptoze koja se dovodi u vezu sa p53, a koji podrazumeva primenu kod pacijenta delotvorne količine preparata sa inhibitorom proteazoma koji je ovde opisan.
Još jedno rešenje predmetnog pronalaska odnosi se na upotrebu preparata inhibitora proteazoma koji su ovde opisani za tretman neurodegenerativnih bolesti i stanja, uključujući, ali se ne ograničavajući na šlog, ishemijska oštećenja nervnog sistema, nervnu traumu (npr. perkusivno oštećenje mozga, povredu kičmene moždine i traumatska oštećenja nervnog sistema), multiplu sklerozu i druge neuropatije u kojima posreduje imuni sistem (npr. sindrom Gijan-Bar i njegove varijante, akutna neuropatija motornih aksona, akutna zapaljenska demijelinizujuća polineuropatija i Fišerov sindrom), kompleks HIV/AIDS demencije, aksonomiju, dijabetsku neuropatiju, Parkinsonovu bolest, Hantingtonovu bolest, multiplu sklerozu, bakterijski, parazitski, gljivični i virusni meningitis, encefalitis, vaskularnu demenciju, demenciju nakon višestrukog infarkta, demenciju Levijevih tela, demenciju prednjeg režnja kao što je Pikova bolest, subkortikalne demecije (kao što je Hantingtonova bolest ili progresivna supranuklearna paraliza), sindrome fokalne kortikalne atrofije (kao što je primarna afazija), metaboličke ili toksične demencije (kao što je hronični hipotiroidizam ili deficijencija vitamina B12) i demencije uzrokovane infekcijama (kao što su sifilis ili hronični meningitis).
Alchajmerova bolest odlikuje se vanćelijskim naslagama��-amiloidnog proteina ��-AP) u senilnim plakama i krvnim sudovima mozga. �-AP je peptidni fragment od 39 do 42 aminokiseline, koji nastaje iz prekursora amiloidnog proteina (APP). Najmanje tri izoforme APP su poznate (695, 751 i 770 aminokiselina). Alternativno splajsovanje mRNK dovodi do nastanka ovih izoformi; normalna obrada utiče na deo �-AP sekvence, čime se sprečava nastanak �-AP. Smatra se da abnormalna obrada proteina u proteazomu dovodi do obilja �-AP u mozgu pacijenata koji pate od Alchajmera. Enzim koji obrađuje APP kod pacova sadrži oko deset različitih podjedinica (22kDa - 32kDa). Podjedinica od 25 kDa ima N-terminalnu sekvencu X-Gln-Asn-Pro-Met-X-Thr-Gly-Thr-Ser, koja je identična �-podjedinici humanog makropaina (Kojima, S. et al., Fed. Eur. Biochem. Soc., (1992) 304: 57-60). Enzim koji prerađuje APP hidrolizuje na mestu Gln15--Lys16 veze; u prisustvu jona kalcijuma, ovaj enzim takođe hidrolizuje na mestu Met-1--Asp1 veze i Asp1--Ala2 veze kako bi se oslobodio vanćelijski domen �-AP.
Jedno rešenje predmetnog pronalaska se, stoga, odnosi na postupak lečenja Alchajmerove bolesti, koji podrazumeva primenu, kod pacijenta, delotvorne količine jedinjenja koje je inhibitor proteazoma ili preparata koji su ovde opisani. Takav tretman podrazumeva smanjenje brzine obrade �-AP, smanjenje brzine nastanka �-AP plaka, smanjenje brzine nastanka �-AP i smanjenje kliničkih znakova Alchajmerove bolesti.
Fiboza je preterano i stalno formiranje fibroznih vezivih tkiva koje je posledica hiperproliferativnog rasta fibroblasta, a dovodi se u vezu sa aktivacijom TGF-� signalnog puta. Fibroza podrazumeva izraženo gomilanje vanćelijskog matriksa i može da nastane u bilo kom tkivu ili u nekoliko različitih tkiva. U normalnim uslovima, koncentracija unutarelijskog signalnog proteina (Smad) koji aktivira transkripciju ciljanih gena nakon stimulacije TFG-� regulisana je aktivnošću proteazoma (Xu et al., 2000). Međutim, ubrzana razgradnja TGF-� signalnih komponenti uočena je kod fibrotičkih stanja, kao što su cistična fibroza, injekciona fibroza, endomiokardijalna fibroza, idiopatska fibroza pluća, mijelofibroza, retroperitonealna fibroza, progresivna masivna fibroza, nefrogena sistemska fibroza. Druga stanja koja se često dovode u vezu sa fibrozom obuhvataju cirozu, difuznu bolest parenhima pluća, sindrom bola nakon vasektomije, tuberkulozu, srpastu anemiju i reumatoidni artritis. Jedno rešenje predmetnog pronalaska odnosi se na postupak lečenja fibrotičkog stanja ili stanja koje se dovodi u vezu sa fibrozom, koji podrazumeva primenu delotvorne količine preparata koji je ovde opisan kod pacijenta kome je takav tretman neophodan.
Fibroza često ometa lečenje pacijenata koji su zadobili opekotine. Tako se u određenim rešenjima predmetni pronalazak odnosi na topijsku ili sistemsku primenu predmetnog inhibitora za lečenje opekotina. Zatvaranje rana nakon operacije često dovodi do nastanka velikih, ružnih ožiljaka, što može da se spreči inhibicijom fibroze. Stoga se u određenim rešenjima predmetni pronalazak odnosi na postupak za prevenciju ili smanjenje nastanka ožiljaka.
Preterana proizvodnja citokina indukovana lipopolisaharidima (LPS), kao što je TNF�, smatra se centralnim događajem u procesu koji se dovodi do sepse. Štaviše, uopšteno je prihvaćeno da je prvi korak u aktivaciji ćelija putem LPS vezivanje LPS za specifične receptore u membrani. � i � podjedinice kompleksa 20S proteazoma identifikovane su kao proteini koji vezuju LPS, što ukazuje na to da bi signalna transdukcija u kojoj posreduje LPS mogla da bude važan terapeutski cilj u lečenju ili prevenciji sepse (Qureshi, N et al., J. Immun. (2003) 171: 1515-1525). Stoga, u određenim rešenjima, preparat sa inhibitorom proteazoma može da se koristi za inhibiciju TNF�, kako bi se sprečila ili lečila sepsa.
Ishemija i reperfuzione povrede dovode do hipoksije, stanja u kome dolazi do nedostatka kiseonika koji dolazi do tkiva u organizmu. Ovo stanje dovodi do povećanja razgradnje I�-B�, što dovodi do aktivacije NF-�B (Koong et al., 1994). Pokazano je da stepen povrede koja dovodi do hipoksije može da se smanji primenom inhibitora proteazoma (Gao et al., 2000; Bao et al., 2001; Pye et al., 2003). Stoga se određena rešenja predmetnog pronalaska odnose na postupak za lečenje ishemijskog stanja ili reperfuzione povrede, koji podrazumeva primenu, kod pacijenta kome je takav tretman potreban, delotvorne količine jedinjenja koje je inhibitor proteazoma a koje je ovde opisano. Primeri takvih stanja ili povreda obuhvataju, ali nisu ograničeni na akutni koronarni sindrom (osetljive plake), arterijsku okluzivnu bolest (srčane, moždane, periferne arterijske i vaskularne okluzije), arterosklerozu (srčanu sklerozu, bolest srčanih arterija), infarkte, zastoj srca, pankreatitis, miokardijalnu hipertrofiju, stenozu i restenozu.
NF-�B se, takođe, specifično vezuje za pojačivač/promoter za HIV. U poređenju sa Nef iz mac239, regulatorni protein HIV-a Nef iz pbj14 razlikuje se po dve aminokiseline u regionu koji kontroliše vezivanje protein kinaze. Smatra se da protein kinaza signalizira fosforilaciju I�B, što pokreće razgradnju I�B kroz ubkvitin-proteazomski put. Nakon razgradnje, u jedro se otpušta NF-�B, čime se pojačava transkripcija HIV (Cohen, J., Science (1995) 267: 960). U određenim rešenjima, predmenti pronalazak se odnosi na postupak inhibicije ili smanjenja infekcije HIV-om kod pacijenta, ili na postupak za smanjenje nivoa ekspresije virusnih gena, gde svaki takav postupak podrazumeva primenu, kod pacijenta, delotvorne količine jedinjenja koje je inhibitor proteazoma ili preparata koji su ovde opisani.
Virusne infekcije doprinose patologiji mnogih oboljenja. Srčana oboljenja, kao što su trajni miokarditis i proširena kardiomiopatija dovedena su u vezu sa koksaki virusom B3. U komparativnoj analizi mikrosloga celokupnog genoma inficiranih srca miševa, specifične podjedinice proteazoma ravnomerno su pozitivno regulisane kod miševa kod kojih se razvio hronični miokarditis (Szalay et al., Am J Pathol 168: 1542 - 52, 2006). Određeni virusi koriste sistem ubikvitin-proteazom u koraku ulaska virusa u ćeliju, gde se virus oslobađa iz endozoma u citosol. Mišji virus hepatitisa (MHV) spada u familiju Coronaviridae, koja takođe obuhvata koronavirus ozbiljnog akutnog respiratornog sindroma (SARS). Yu & Lai (J Virol 79: 644-648, 2005) su pokazali da tretman ćelija inficiranih MHV inhibitorom proteazoma dovodi do smanjenja replikacije virusa, što se dovodi u vezu sa smanjenjem titra virusa u poređenju sa titrom u netretianim ćelijama. Virus humanog hepatitisa (HBV), član familije Hepadnaviridae virusa, slično tome zahteva proteine omotača ("koverte"), koje kodira sam virus, kako bi nastavio propagaciju. Inhibicija puta razgradnje proteazomom dovodi do značajnog smanjenja količine izlučenih proteina omotača (Simsek et al., J Virol 79: 12914-12920, 2005). Uz HBV, drugi virusi hepatitisa (A, C, D i E) takođe mogu da koriste ubikvitin-proteazomski put razgradnje za sekreciju, morfogenezu i patogenezu. Shodno tome, u određenim rešenjima, predmetni pronalazak odnosi se na postupak za lečenje virusne infekcije, kao što su SARS ili hepatitis A, B, C, D i E, a koji podrazumeva dovođenje ćelije u dodir sa (ili primenu kod pacijenta) delotvornom količinom jedinjenja ili preparata koji su ovde opisani.
U određenim rešenjima, opisani preparati mogu da budu korisni za tretman parazitske infekcije, kao što su infekcije koje izazivaju paraziti protozoe. Smatra se da su proteazomi ovih parazita uključeni primarno u diferencijaciju ćelija i aktivnosti replikacije (Paugam et al., Trends Parasitol 2003, 19(2); 55-59). Štaviše, pokazano je da određene vrste entameba gube sposobnost da grade ciste kada se izlože dejstvu inhibitora proteazoma (Gonzales et al., Arch. Med. Res. 1997, 28, opis br. 139-140). U određenim takvim rešenjima, administrativni protokoli za prepearate inhibitora proteazoma korisni su za lečenje parazitskih infekcija kod ljudi, koje izazivaju paraziti - protozoe izabrani iz grupe koja se sastoji od vrsta rodova Plasmodium (uključujući P. falciparum, P. vivax, P. malariae i P. ovale, koji su izazivači malarije); Trypanosoma (uključujući T. cruzi, koji izaziva Čagovu bolest i T. brucei koji izaziva afričku bolest spavanja), Leishmania (uključujući L. amazonesis, L. donovani, L. infantum, L. mexicana itd), Pneumocystis carinii (protozoa za koju se zna da izaziva upalu pluća kod pacijenata koji pate od HIV-a i drugih pacijenata koji pate od imunosupresije), Toxolasma gondii, Entamoeba histolytica, Entamoeba invadens i Giardia lamblia. U nekim rešenjima, opisani preparati inhibitora proteazoma korisni su za lečenje parazitskih infekcija kod životinja i stoke, koje izazivaju paraziti - protozoe izabrani iz grupe koja se sastoji od Plasmodium hermani, Cryptosporidium sp., Echinococcus granulosus, Eimeria tenella, Sarcocystis neurona i Neurospora crassa. Druga jedinjenja koja deluju kao inhibitori proteazoma u lečenju parazitskih bolesti opisana su u WO 98/10779, koja je ovde inkorporirana u potpunosti po referenci.
U određenim rešenjima, preparati inhibitora proteazoma inhibiraju aktivnost proteazoma kod parazita bez mogućnosti oporavka unutar crvenih krvnih zrnaca ili belih krvnih zrnca. U nekim takvim rešenjima, dugačak poluživot krvnih ćelija može da obezbedi produženu zaštitu kada je reč o terapiji protiv ponavljanih izlaganja parazitima. U nekim rešenjima, preparati inihbitora proteazoma mogu da obezbede produženu zaštitu kada je reč o hemoprofilaksi protiv buduće infekcije.
Prokarioti imaju ekvivalent eukariotske čestice proteazoma 20S. Iako je sastav podjedinica prokariotske čestice 20S jednostavniji od sastava eukariotske čestice, on ima sposobnost da hidrolizuje peptidne veze na sličan način. Na primer, nukleofilni napad na peptidnu vezu odvija se preko ostatka treonina na N-terminusu �-podjedinica. Stoga se jedno rešenje predmetnog pronalaska odnosi na postupak za tretman infekcija prokariotama, koji podrazumeva primenu, kod pacijenta, delotvorne količine jedinjenja koje je inhibitor proteazoma ili preparata koji su ovde opisani. Infekcije prokariotama mogu da obuhvataju bolesti izazvane bilo mikobakterijama (kao što su tuberkuloza, lepra ili Burulijev čir) ili arheabakterijama.
Takođe je pokazano da inhibitori koji se vezuju za 20S proteazom stimulišu izgradnju kostiju u kulturama koštanih organa. Štaviše, kada su takvi inhibitori primenjeni sistemski kod miševa, određeni inhibitori proteazoma povećali su zapreminu kostiju i brzinu izgradnje kostiju za više od 70% (Garrett, I. R. et al., J. Clin. Invest. (2003) 111: 1771-1782), što ukazuje da ubikvitin-proteazomski kompleks reguliše diferencijaciju osteoblasta i izgradnju kostiju. Stoga opisano jedinjenje koje je inhibitor proteazoma ili opisani preparat mogu da budu korisni u lečenju i(li) prevenciji bolesti koje se dovode u vezu sa gubitkom koštanog tkiva, kao što je osteoporoza.
Tako se, u određenim rešenjima, predmetni pronalazak odnosi na postupak za lečenje bolesti ili stanja izabranog iz grupe koja se sastoji od raka, autoimunog oboljenja, stanja koje se dovodi u vezu sa graftom ili transplantom, neurodegenerativne bolesti, stanja koje se dovodi u vezu sa fibrozom, stanja koje se dovodi u vezu sa ishemiijom, infekcija (virusnih, parazitskih ili prokariotskih) i bolesti koje se dovode u vezu sa gubitkom koštanog tkiva, a koji podrazumeva primenu jedinjenja ili preparata koji je ovde opisan.
Primena kristalnih tripeptidnih epoksi ketona
Jedinjenja koja su dobijena kao što je ovde opisano mogu da se primenjuju u različitim oblicima, u zavisnosti od stanja koje se leči i starosti, stanja i telesne mase pacijenta, kao što je u struci dobro poznato. Na primer, tamo gde se jedinjenja primenjuju oralno, mogu da budu formulisana u obliku tableta, kapsula, granula, prahova ili sirupa; ili, za parenteralnu primenu, mogu da budu formulisana kao injekcije (intravenske, intramuskularne ili potkožne), preparati za infuziju ili supozitorije. Za primenu putem oftalmičke sluzokože, mogu da se formulišu u obliku kapi ili masti za oči. Ove formulacije mogu da se dobiju na uobičajene načine, te, ukoliko je poželjno, aktivni sastojak može da se pomeša sa bilo kojim uobičajenim aditivom ili ekscipijensom, kao što je vezivno sredstvo, sredstvo za dezintegraciju, lubrikant, korigent, sredstvo za poboljšanje rastvaranja, sredstvo za poboljšanje suspendovanja, sredstvo za emulgaciju, sredstvo za oblaganje, ciklodekstrin i(li) pufer. Iako će doza zavisiti od simptoma, starosti i telesne mase pacijenta, prirode i stadijuma oboljenja koje se leči ili sprečava, puta primene i oblika leka, uopšteno posmatrano, za odraslog humanog pacijenta preporučuje se dnevna doza od 0,01 do 2000 mg jedinjenja, koja može da se primeni bilo kao pojedinačna doza bilo podeljena u više doza. Količina aktivnog sastojka koji može da se kombinuje sa nosiocem da bi se dobio pojedinačni dozni oblik, uopšteno posmatrano, biće ona količina jedinjenja koja dovodi do terapeutskog efekta.
Precizno vreme primene i(li) količina preparata koja će dovesti do najdelotvornijih rezultata u smislu efikasnosti tretmana kod određenog pacijenta zavisiće od aktivnosti, farmakokinetičkog profila i biološke dostupnosti konkretnog jedinejnja, fiziološkog stanja pacijenta (uključujući starost, pol, vrstu i stadijum oboljenja, opšte zdravstveno stanje, odgovor na određenu dozu i vrstu leka), puta primene itd. Međutim, prethodno pomenute smernice mogu da se koriste kao osnova za fino prilagođavanje tretmana, npr. određivanjem optimalnog vremena i(li) količine koja će se primenjivati, što neće zahtevati nikakve napore izvan uobičajenih eksperimenata koji se sastoje od praćenja stanja pacijenta i prilagođavanja doze i(li) vremena.
Izraz "farmaceutski prihvatljiv" se ovde koristi da opiše one ligande, materijale, preparate i(li) dozne oblike koji su, u okvirima razumne medicinske procene, pogodni za upotrebu u dodiru sa tkivima ljudskih bića i životinja bez preterane toksičnosti, iritacije, alergijskih odgovora ili drugih problema i komplikacija, a koji podrazumevaju povoljan odnos rizika i koristi.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "farmaceutski prihvatljiv nosilac" označava farmaceutski prihvatljiv materijal, preparat ili nosilac, kao što su tečni ili čvrsti punilac, razblaživač, ekscipijens, rastvarač ili materijal za enkapsulaciju. Svaki nosilac mora da bude "prihvatljiv" u smislu da je kompatibilan sa drugim sastojcima formulacije te da nije štetan po pacijenta. Neki primeri materijala koji mogu da služe kao farmaceutski prihvatljivi nosioci obuhvataju: (1) šećere, kao što su laktoza, glukoza i saharoza; (2) skrobove, kao što je kukuruzni skrob, krompirov skrob i supstituisani i nesupstituisani �-ciklodekstrin; (3) celulozu i njene derivate, kao što su natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i celuloza acetat; (4) tragakant gumu u prahu; (5) slad; (6) želatin; (7) talk; (8) ekscipijense, kao što su kakao maslac i voskovi za supozitorije; (9) ulja, kao što su ulje kikirikija, ulje semena pamuka, šafranovo ulje, susamovo ulje, maslinovo ulje, kukuruzno ulje i sojino ulje; (10) glikole, kao što je propilen glikol; (11) poliole, kao što su glicerin, sorbitol, manitol i polietilen glikol; (12) estre, kao što su etil oleat i etil laurat; (13) agar; (14) pufere, kao što su magnezijum hidroksid i alumunijum hidroksid; (15) alginsku kiselinu; (16) vodu bez pirogena; (17) izotonični rastvor soli; (18) Ringerov rastvor; (19) etil alkohol; (20) rastvore puferisane sulfatom; i (21) druge netoksične kompatibilne supstance koje se koriste u farmaceutskim preparatima. U određenim rešenjima, farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku su nepirogeni, odnosno ne dovode do značajnog rasta telesne temperature kada se primene kod pacijenta.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "farmaceutski prihvatljiva so" odnosi se na relativno netoksične neorganske i organske adicione soli kiselina ovog(ih) inhibitora. Ove soli mogu da se dobiju in situ u toku konačnog izolovanja i prečišćavanja inhibitora, ili u odvojenim reakcijama prečišćenog(ih) inhibitora u obliku slobodne baze sa pogodnim organskim ili neorganskim kiselinama, te izolovanjem tako dobijene soli. Primeri soli obuhvataju hidrobromid, hidrohlorid, sulfat, bisulfat, fosfat, nitrat, acetat, valerat, oleat, palmitat, stearat, laurat, benzoat, laktat, fosfat, tozilat, citrat, maleat, fumarat, sukcinat, tartarat, naftilat, mezilat, glukoheptonat, laktobionat, laurilsulfonat, kao i soli aminokiselina i slične (videti, npr. Berge et al. (1997) "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci. 66: 1-19).
U drugim slučajevima, inhibitori korisni u postupcima prema predmetnom pronalasku mogu da sadrže jednu ili veći broj kiselih funkcionalnih grupa, te da stoga budu u stanju da grade farmaceutski prihvatljive soli sa farmaceutski prihvatljivim bazama. Izraz "farmaceutski prihvatljiva so" se u takvim slučajevima odnosi na relativno netoksične neorganske i organske adicione soli baza određenog(ih) inhibitora. Ove soli, takođe, mogu da se dobiju in situ u toku konačnog izolovanja i prečišćavanja datog(ih) inhibitora, ili odvojenom reakcijom prečišćenog(ih) inhibitora u obliku slobodne kiseline sa pogodnom bazom, kao što su hidroksid, karbonat ili bikarbonat farmaceutski prihvatljivog metalnog katjona, sa amonijakom ili sa farmaceutski prihvatljivim organskim primarnim, sekundarnim ili tercijarnim aminom. Primeri soli alkalnih i zemnoalkalnih metala obuhvataju soli litijuma, natrijuma, kalijuma, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma i slične. Primeri organskih amina korisnih u izgradnji adicionih soli baza obuhvataju etilamin, dietilamin, etilendiamin, etanolamin, dietanolamin, piperazin i slične (videti, npr. Berge et al, iznad).
Sredstva za vlaženje, emulgatori i lubrikansi, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za otpuštanje aktivnog sastojka, sredstva za oblaganje, zaslađivači i arome, konzervansi i antioksidansi takođe mogu da budu prisutni u navedenim preparatima.
Primeri farmaceutski prihvatljivih antioksidanasa obuhvataju: (1) antioksidanse rastvorljive u vodi, kao što je askorbinska kiselina, cistein hidrohlorid, natrijum bisulfat, natrijum metabisulfit, natrijum sulfit i slične; (2) antioksidanse rastvorljive u uljima, kao što su askorbil palmitat, butilovani hidroksianizol (BHA), butilovani hidroksitoluen (BHT), lecitin, propil galat, alfa-tokoferol i slični; i (3) helatore metala, kao što su limunska kiselina, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), sorbitol, vinska kiselina, fosforna kiselina i slične.
Formulacije pogodne za oralnu primenu mogu da budu u obliku kapsula, praškova, pilula, tableta, lozengi (sa aromatizovanom bazom, obično je to na bazi saharoze i gume akacija ili tragakant), prahova, granula ili u rastvoru ili suspenziji u vodenoj ili nevodenoj tečnosti, ili u obliku emulzije ulje-u-vodi ili voda-u-ulju, ili u obliku eliksira ili sirupa, ili u obliku pastila (uz primenu inertnog matriksa, kao što je želatin ili glicerin, ili saharoze i gume akacija), ili u obliku tečnosti za ispiranje usta i sličnih, gde svaki od ovih oblika sadrži prethodno određenu količinu određenog(ih) inhibitora kao aktivnog sastojka. Preparat takođe može da se primeni kao bolus, gel za utrljavanje u desni ili pasta.
U čvrstim doznim oblicima za oralnu primenu (kapsule, tablete, pilule, bombone, praškovi, granule i sl.) aktivni sastojak može da bude pomešan sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih nosilaca, kao što su natrijum citrat ili dikalcijum fosfat i(li) bilo kojim od jedinjenja izabranih iz grupe koja se sastoji od: (1) punilaca ili sredstava za povećanje zapremine, kao što su skrobovi, ciklodekstrini, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i(li) silikonska kiselina; (2) vezivnih sredstava, kao što su, na primer, karboksimetil celuloza, alginati, želatin, polivinil pirolidon, saharoza i(li) akacija; (3) sredstava za upijanje vlage, kao što je glicerol; (4) sredstva za dezintegraciju, kao što su agar-agar, kalcijum karbonat, krompirov ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat; (5) sredstava za usporavanje rastvaranja, kao što je parafin; (6) sredstava za ubrzavanje apsorpcije, kao što su kvarternenrna amonijumova jedinjenja; (7) sredstava za vlaženje, kao što su, na primer, acetil alkohol i glicerol monostearat; (8) apsorbenasa, kao što su kaolinska i betonitna glina; (9) lubrikanata, kao što su talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti polietilen glikoli, natrijum lauril sulfat i njihve smeše; i (10) sredstava za bojenje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, farmaceutski preparati takođe mogu da sadrže sredstva za puferovanje. Čvrsti preparati sličnog tipa takođe mogu da se primene kao punioci u mekim i tvrdim ispunjenim želatinskim kapsulama, uz primenu ekscipijenasa kao što su laktoza i mlečni šećeri, kao i visokomolekulski polietilen glikoli i slična. U određenim rešenjima, kristalni tripeptidni epoksiketoni se primenjuju kod sisara u obliku kapsule. U još jednom rešenju, kristalni tripeptidni epoksiketon je jedinjenje sa formulom (I). U poželjnijem rešenju, dati kristalni tripeptidni epoksiketon je jedinjenje sa formulom (III).
Tableta može da se dobije komprimovanjem ili pakovanjem u kalupe, opciono uz dodatak jednog ili većeg broja dodatnih sastojaka. Komprimovane tablete mogu da se dobiju upotrebom vezivnog sredstva (na primer, želatina ili hidroksipropilmetil celuloze), lubrikanta, inertnog razblaživača, konzervansa, sredstva za dezintegraciju (na primer, natrijum skrob gliklokata ili unakrsno povezane natrijum karboksimetil celuloze), površinski aktivnog sredstva ili sredstva za dispergovanje. Tablete koje se dobijaju pakovanjem u kalupe mogu da se dobiju u odgovarajućim uređajima u kojima se u kalupe sipa(ju) inhibitor(i) u prahu navlaženi inertnim razblaživačem.
Tablete i drugi čvrsti dozni oblici, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, mogu opciono da budu obeležene usecima ili da se pripremaju sa oblogama ili kapsulama, kao što su enteričke obloge i druge obloge koje su dobro poznate u farmaceutskoj struci formulisanja preparata. Mogu da budu formulisani i tako da obezbeđuju sporo ili kontrolisano otpuštanje aktivnog sastojka u njima primenom, na primer, hidroksipropilmetil celuloze u različitim proporcijama, kako bi se obezbedio željeni profil otpuštanja, ili primenom drugih polimernih matriksa, lipozoma i(li) mikrosfera. Mogu da budu sterilisani, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije ili ugradnjom sredstava za sterilizaciju u oblik čvrstih preparata, koji potom mogu da se rastvore u sterilnoj vodi ili nekom drugom sterilnom medijumu pogodnom za injekcije neposredno pre upotrebe. Ovi preparati mogu opciono da sadrže sredstva za zamućivanje i mogu da imaju takav sastav da otpuštaju aktivni(e) sastojak(ke) samo, ili dominantno, u određenim delovima gastrointestinalnog trakta, opciono uz odlaganje. Primeri preparata za ugradnju koji mogu da se koriste obuhvataju polimerne supstance i voskove. Aktivni sastojci takođe mogu da budu u obliku mikrokapsula, ukoliko je prikladno, sa jednim ili većim brojem prethodno opisanih ekscipijenasa.
Tečni dozni oblici za oralnu primenu obuhvataju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Uz aktivni sastojak, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne rastvarače koji su u uobičajenoj upotrebi u struci, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulgatori kao što su etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol, ulja (posebno ulje semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina i sorbitana, kao i njihove smeše.
Osim inertnih razblaživača, preparati za oralnu primenu takođe mogu da obuhvataju adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za suspendovanje, zaslađivači, arome, boje, mirisi i konzervansi.
Suspenzije, osim aktivnog(ih) inhibitora, mogu da sadrže sredstva za poboljšanje suspendovanja kao što su, na primer, etoksilovani izostearil alkoholi, estri polioksietilen sorbitola i sorbitana, mikrokristalna celuloza, aluminijum metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, kao i njihove smeše.
Formulacije za rektalnu i vaginalnu primenu mogu da se pakuju u supozitorije, koje mogu da se pripreme mešanjem jednog ili većeg broja inhibitora sa jednim ili većim brojem odgovarajućih neiritirajućih ekscipijenasa ili nosilaca koji podrazumevaju, na primer, kakao maslac, polietilen glikol, voskove za supozitorije ili salicilate, koji su čvrsti na sobnoj temperaturi ali tečni na telesnoj temperaturi, te će se stoga istopiti u rektumu ili vaginalnoj šupljini i osloboditi aktivno sredstvo.
Formulacije koje su pogodne za vaginalnu primenu takođe obuhvataju vaginalne prstenove, tampone, kremove, gelove, paste, pene ili sprejeve koji sadrže nosioce za koje se u struci zna da su pogodni za takve oblike.
Dozni oblici za topijsku ili transdermalnu primenu inhibitora obuhvataju praškove, sprejeve, meleme, paste, kremove, losione, gelove, rastvore, flastere i preparate za inhalaciju. Aktivna komponenta može da se pomeša, pod sterilnim uslovima, sa farmaceutski prihvatljivim nosiocem i sa bilo kojim koznervansom, puferom ili propelentom koji je potreban.
Melemi, paste, kremovi i gelovi mogu da sadrže, uz inhibitor(e), ekscipijense kao što su biljne i životinjske masti, ulja, voskovi, parafini, skrobovi, tragakant guma, derivati celuloze, polietilen glikoli, silikoni, bentoniti, silikonska kiselina, talk i cink oksid, kao i njihove smeše.
Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, uz inhibitor(e), ekscipijense kao što su laktoza, talk, silikonska kiselina, aluminijum hidroksid, kalcijum silikat i poliamidni praškovi, ili smeše ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajene propelente, kao što su hlorfluorugljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.
Inhibitor(i) alternativno mogu da se primene u obliku aerosola. Ovo se postiže pripremom vodenog aerosola, lipozomskog preparata ili čvrstih čestica koje sadrže preparat. Može da se koristi nevodena suspenzija (npr. suspenzija u fluorugljeničnom propelentu). Poželjna je primena ultrazvučnih nebulizatora, zbog toga što oni na najmanju moguću meru smanjuju izlaganje aktivnog sredstva trenju, što bi moglo da dovede do razgradnje jedinjenja.
Uobičajeno je da se vodeni aerosol dobija tako što se formuliše vodeni rastvor ili suspenzija zajedno sa uobičajenim farmaceutski prihvatljivim nosiocima i stabilizatorima. Nosioci i stabilizatori se razlikuju u zavisnosti od zahteva konkretnog preparata, ali obično obuhvataju nejonske surfaktante (Tween-ove, Pluronic-e, estre sorbitana, lecitin, Cremophor-e), farmaceutski prihvatljive korastvarače, kao što su polietilen glikol, proteine koji nisu štetni, kao što je serum albumin, oleinsku kiselinu, aminokiseline kao što je glicin, pufere, soli, šećere ili šećerne alkohole. Aerosoli se obično pripremaju od izotoničnih rastvora.
Transdermalni flasteri imaju dodatnu prednost što obezbeđuju kontrolisano dopremanje inhibitora u organizam. Takvi dozni oblici mogu da se pripreme rastvaranjem ili dispergovanjem datog sredstva u odgovarajućem medijumu. Mogu da se koriste i pojačivači apsorpcije, kako bi se povećao prolaz inhibitora kroz kožu. Brzina tog prolaza može da se kontroliše bilo ugradnjom membrane za kontrolu brzine prolaza bilo dispergovanjem inhibitora u polimernom matriksu ili gelu.
Farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku koji su pogodni za parenteralnu upotrebu sadrže jedan ili veći broj inhibitora u kombinaciji sa jednim ili većim brojem farmaceutski prihvatljivih sterilnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sterilnih praškova koji mogu da se rastvore ili disperguju neposredno pre upotrebe u sterilne rastvore ili disperzije za injekcije, a koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostatska sredstva, rastvorene supstance koje rastvor čine izotoničnim sa krvlju pacijenta kome je injekcija namenjena, ili sredstva za suspendovanje ili sredstva za zgušnjavanje.
Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosilaca koji mogu da se koriste u farmaceutskim preparatima prema predmentom pronalasku obuhvataju vodu, etanol, poliole (kao što su glicerol, propilen glikol, polietilen glikol i slični) i njihove pogodne smeše, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, kao i organske estre pogodne za injekcije, kao što je etil oleat. Željena fluidnost može da se održava, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestice, kao što je slučaj u disperzijama i upotrebom surfaktanata.
Ovi preparati takođe mogu da sadrže adjuvanse, kao što su konzervansi, sredstva za vlaženje, emulgatori i sredstva za dispergovanje. Prevencija delovanja mikroorganizama može da se osigura uvođenjem različitih antibakterijskih i antifungalnih sredstava, na primer, parabena, hlorbutanola, fenol sorbinske kiseline i sličnih. Takođe, moguće je da će biti poželjno da se u preparate uključe i sredstva za prilagođavanje toničnosti, kao što su šećeri, natrijum hlorid i slični. Uz to, produžena apsorpcija farmaceutskog oblika koji se primenjuje injekcijama može da se postigne uključivanjem sredstava koja odlažu apsorpciju, kao što su aluminijum monostearat i želatin.
U nekim slučajevima, kako bi se produžilo dejstvo leka, poželjno je da se uspori apsorpcija leka primenjenog potkožnom ili intramuskularnom injekcijom. Na primer, odložena apsorpcija parenteralno primenjenog oblika leka postiže se rastvaranjem ili suspenzijom leka u uljanom nosiocu.
Depo forme za injekcije pripremaju se formiranjem mikrokapsularnih matriksa inhibitora u biorazgradljivim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa leka i polimera, kao i od prirode konkretnog polimera koji se koristi, može da se kontroliše brzina otpuštanja leka. Primeri drugih biorazgradljivih polimera obuhvataju poli(ortoestre) i poli(anhidride). Depo formulacije za injekcije se takođe pripremaju ugradnjom leka u lipozome ili mikroemulzije koje su kompatibilne sa tkivima u organizmu.
Preparati sredstava mogu da se primene oralno, parenteralno, topijski ili rektalno. Naravno, primenjuju se u oblicima koji su pogodni za svaki od puteva primene. Na primer, primenjuju se kao tablete ili kapsule, injekcijama, kao losioni za oči, melemi, supozitorije ili infuzije; topijski se primenjuju kao losioni ili melemi, a rektalno kao supozitorije. Poželjna je primena oralnim putem.
Izrazi "parenteralna primena" i "primenjen parenteralno", kada se koriste u predmetnoj prijavi, odnose se na načine primene različite od enteralne i topijske primene, obično je to injekcijama, i obuhvataju, bez ograničenja, intravenske, intramuskularne, intraarterijske, intratekalne, intrakapsularne, intraorbitalne, intrakardijačne, intradermalne, intraperitonealne, intratrahejalne, potkožne, subkutikularne, intraartikularne, subkapsularne, subarahnoidne, intraspinalne i intrasternalne injekcije, kao i infuziju.
Izrazi "sistemska primena", "primenjen sistemski", "periferna primena" i "primenjen periferno", kada se koriste u predmetnoj prijavi, označavaju primenu liganda, leka ili nekog drugog materijala koja je različita od direktne primene u centralni nervni sistem, tako da sredstvo ulazi u organizam pacijenta i tu podleže metabolizmu i sličnim procesima, na primer, potkožna primena.
Ovaj(i) inhibitor(i) može(gu) da se primenjuje(u) kod ljudi i drugih životinja, u terapijske svrhe, bilo kojim putem koji je pogodan za pimenu, uključujući oralnu, nazalnu, kao što je, na primer, primena u spreju, rektalnu, intravaginalnu, parenteralnu, intracisternalnu i topijsku primenu, kao što je na primer primena u obliku praškova, melema ili kapi, uključujući i bukalnu i sublingvalnu primenu.
Bez obzira na odabrani put primene, inhibitor(i), koji mogu da se koriste u odgovarajućem hidratisanom obliku, i(li) farmaceutski preparati prema predmetnom pronalasku, formulišu se u farmaceutski prihvatljive dozne oblike konvencionalnim postupcima koji su poznati stručnjacima u ovoj oblasti.
Stvarne doze aktivnih sastojaka u farmaceutskim preparatima prema predmetnom pronalasku mogu da se razlikuju, tako da se dobije ona količina aktivnog sastojka koja je delotvorna u postizanju željenog terapeutskog odgovora za datog pacijenta, preparat i put primene, a da pritom nije toksična za pacijenta.
Koncentracija opisanog jedinjenja u farmaceutski prihvatljivoj smeši će se razlikovati, u zavisnosti od nekoliko faktora, uključujući dozu jedinjenja koje se primenjuje, farmakokinetičke odlike jedinjenja koje(a) se primenjuje(u) i put primene. Uopšteno posmatrano, preparati prema predmetnom pronalasku mogu da budu obezbeđeni u obliku vodenog rastvora koji sadrže oko 0,1 - 10% (masa u odnosu na zapreminu) jedinjenja koje je ovde opisano, uz druge supstance, za parenteralnu primenu. Uobičajeni opseg doza je od oko 0,01 do oko 50 mg/kg telesne mase dnevno, primenjeno u 1 do 4 podeljene doze. Svaka podeljena doza može da sadrži ista, ili različita jedinjenja prema predmetnom pronalasku. Doza će biti delotvorna količina, u zavisnosti od nekoliko faktora, uključujući opšte zdravstveno stanje pacijenta i formulaciju i put primene izabranog(ih) jedinjenja.
Definicije
Izraz "Cx-y alkil" se odnosi na supstituisane ili nesupstituisane zasićene ugljovodonične grupe, uključujući ravnolančane alkil i račvaste alkil grupe koje sadrže od x do y ugljenika u lancu, uključujući haloalkil grupe kao što su trifluormetil i 2,2,2-trifluoretil grupa itd. C0 alkil označava vodonikov atom ukoliko se navedena grupa nalazi u terminalnom položaju, a vezu ukoliko se nalazi u unutrašnjosti molekula. Izrazi "C2-y alkenil" i "C2-y alkinil" odnose se na supstituisane i nesupstituisane nezasićene alifatične grupe analogne dužine i eventualne supstitucije kao prethodno pomenute alkil grupe, ali koje sadrže najmanje jednu dvogubu ili trogubu vezu, redom.
Izraz "alkoksi" se odnosi na alkil grupu koja na sebi nosi vezan kiseonik. Primeri alkoksi grupa obuhvataju metoksi, etoksi, propoksi, terc-butoksi i slične. "Etar" predstavlja dve ugljovodonične grupe kovalentno vezane preko atoma kiseonika. Shodno tome, supstituent alkil grupe koji prevodi navedenu alkil grupu u etar jeste, ili liči na, alkoksi grupu.
Izraz "C1-6 alkoksialkil" odnosi se na C1-6 alkil grupu supstituisanu alkoksi grupom, čime se gradi etar.
Izraz "C1-6 aralkil", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava C1-6 alkil grupu supstituisanu aril grupom.
Izrazi "amin" i "amino" su poznati u struci i označavaju i supstituisane i nesupstituisane amine i njihove soli, npr. ostatak koji može da bude predstavljen opštom formulom
gde R9, R10 i R10' svaki nezavisno predstavljaju vodonik, alkil, alkenil grupu, -(CH2)m-R8, ili R9 i R10 zajedno sa azotovim atomom za koji su vezani grade heterociklični sistem koji ima od 4 do 8 atoma u prstenu; R8 predstavlja aril, cikloalkil, cikloalkenil, heterociklil ili policiklil grupu; a m je nula ili ceo broj od 1 do 8. U poželjnim jedinjenjima, samo jedan od R9 i R10 ostataka može da bude karbonil grupa, npr. R9, R10 i azotov atom zajedno ne grade imid. U još poželjnijim rešenjima, R9 i R10 (a opciono i R10'), svaki nezavisno, predstavljaju vodonik, alkil, alkenil grupu ili -(CH2)m-R8. U određenim rešenjima, amino grupa je bazna, što znači da njen protonovani oblik ima pKa ≥ 7,00.
Izrazi "amid" i "amido" su poznati u struci i označavaju amino-supstituisanu karbonil grupu i obuhvataju ostatke koji mogu da budu predstavljeni opštom formulom:
gde R9 i R10imaju značenja koja su prethodno definisana. Poželjna rešenja amida ne obuhvataju imide, koji bi mogli da budu nestabilni.
Izraz "aril", kada se koristi u predmetnoj prijavi, obuhvata 5-, 6- i 7-člane supstituisane i nesupstituisane aromatične grupe sa jednim prstenom, kod kojih je svaki atom u prstenu ugljenikov atom. Izraz "aril" takođe obuhvata policiklične prstenaste sisteme koji imaju dva ili veći broj cikličnih prstenova, u kojima su dva ili veći broj ugljenikovih atoma zajednički za susedne prstenove i gde je najmanje jedan od prstenova aromatičan, a npr. drugi prstenovi mogu da budu cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heeroaril i(li) heterociklil prstenovi. Aril grupe obuhvataju benzen, naftalen, fenantren, fenol, anilin i slične.
Izrazi "karbocikličan" i "karbociklil", kada se koriste u predmetnoj prijavi, odnose se na nearomatične supstituisane i nesupstituisane prstenove u kojima je svaki atom u prstenu ugljenikov atom. Izrazi "karbociklčan" i "karbociklil" takođe obuhvataju policiklične sisteme prstenova koji imaju dva ili veći broj cikličnih prstenova, u kojima su dva ili veći broj ugljenikovih atoma zajednički za dva susedna prstena, i gde je najmanje jedan od prstenova karbocikličan, dok drugi prstenovi mogu da budu cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril i(li) heterociklil grupe.
Izraz "karbonil" je poznat u struci i obuhvata takve ostatke koji mogu da se predstave opštim formulama
gde je X veza ili predstavlja atom kiseonika ili sumpora, a R11 predstavlja vodonik, alkil, alkenil, -(CH2)m-R8 ili farmaceutski prihvatljivu so, R11' predstavlja vodonik, alkil, alkenil ili -(CH2)m-R8, gde m i R8 imaju značenja koja su prethodno definisana. Ukoliko je X kiseonik a R11 ili R11' nisu vodonici, formula predstavlja "estar". Ukoliko je C kiseonik, a X11 je vodonik, formula predstavlja "karboksilnu kiselinu".
Izraz "heteroaril" obuhvata supstituisane i nesupstituisane aromatične strukture sa 5- do 7- članim prstenovima, još poželjnije je da to budu 5- do 6- člani prstenovi, čije strukture prstena sadrže jedan do četiri heteroatoma. Izraz "heteroaril" takođe obuhvata policiklične sisteme prstenova koji imaju dva ili veći broj cikličnih prstenova u kojima su dva ili veći broj ugljenikovih atoma zajednički za dva susedna prstena, gde je najmanje jedan od prstenova heteroaromatičan, npr. drugi ciklični prstenovi mogu da budu cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril i(li) heterociklične grupe. Heteroaril grupe obuhvataju, na primer, pirol, furan, tiofen, imidazol, izoksazol, oksazol, tiazol, triazol, pirazol, piridin, pirazin, piridazin i pirimidin, i slične.
Izraz "heteroatom", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava atom bilo kog elementa različitog od ugljenika i vodonika. Poželjni heteroatomi su azot, kiseonik, fosfor i sumpor.
Izrazi "heterociklil" ili "heterociklična grupa" odnose se na supstituisane ili nesupstituisane nearomatične 3- do 10- člane prstenaste strukture, još poželjnije je da to budu 3- do 7-člani prstenovi, čije strukture prstena obuhvataju jedan do četiri heteroatoma. Izazi "heterociklil" ili "heterociklična grupa" takođe obuhvataju policiklične sisteme prstenova koji imaju dva ili veći broj cikličnih prstenova u kojima su dva ili veći broj ugljenikovih atoma zajednički za dva susedna prstena, gde je najmanje jedan od prstenova heterocikličan, npr. drugi ciklični prstenovi mogu da budu cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril i(li) heterociklične grupe. Heterociklične grupe obuhvataju, na primer, tetrahidrofuran, piperidin, piperazin, pirolidin, morfolin, laktone, laktame i slične.
Izraz "C1-6 heterocikloalkil", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava C1-6 alkil grupu supstituisanu heterociklil grupom.
Izraz "C1-6 hidroksialkil" označava C1-6 alkil grupu supstituisanu hidroksi grupom.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "inhibitor" treba da označi jedinjenje koje zaustavlja ili smanjuje aktivnost nekog enzima (na primer, inhibicija proteolitičke razgradnje standardnog fluorogenog peptidnog supstrata kao što su suc-LLVY-AMC, Box-LLR-AMC i Z-LLE-AMC, inhibicija različitih katalitičkih aktivnosti 20S proteazoma). Inhibitor može da interaguje kroz kompetitivnu, nekompetitivnu i antikompetitivnu inhibiciju. Inhibitor može da se vezuje reverzibilno i ireverzibilno, te stoga ovaj izraz obuhvata jedinjenja koja su supstrati-samoubice za neki enzim. Inhibitor može da modifikuje jedno ili veći broj mesta u ili blizu aktivnog centra enzima, ili može da dovede do konformacione promene na nekom drugom mestu na enzimu.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "oralno biološki dostpuan" namenjen je da označi jedinjenje koje se primenjuje kod miša pri dozi od 40 mg/kg ili manje, 20 mg/kg ili manje, ili čak 10 mg/kg ili manje, gde jedan čas nakon oralne primene takvo jedinjenje pokazuje najmanje oko 50%, najmanje oko 75% ili čak najmanje oko 90% inhibicije aktivnosti proteazoma CT-L u krvi.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "peptid" označava ne samo standardne vezane amide sa standardnim � supstituentima, već i peptidomimetike koji su u uobičajenoj upotrebi, druga modifikovana vezana jedinjenja, bočne lance koji se ne javljaju u prirodi i modifikacije bočnih lanaca, kao što će biti detaljno objašnjeno u tekstu koji sledi.
Izrazi "policiklil" ili "policikličan" se odnose na dva ili veći broj prstenova (npr. cikloalkil, cikloalkenil, cikloalkinil, aril, heteroaril i(li) heterociklil prstenova) u kome su dva ili veći broj ugljenikovih atoma zajednički za dva susedna prstena, tj. prstenovi su "fuzionisani". Svaki od prstenova u policikličnom sistemu može da bude supstituisan ili nesupstituisan.
Izraz "proteazom", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava imuno- i konstitutivne proteazome.
Izraz "u značajnoj meri čist", kada se koristi u predmetnoj prijavi, označava kristalni polimorf koji je čist više od 90%, što znači da sadrži manje od 10% bilo kog drugog jedinjenja, uključujući odgovarajuće amorfno jedinjenje. Poželjno je da kristalni polimorf bude više od 95% čist ili čak više od 98% čist.
Izraz "prevencija" je poznat u struci i, kada se koristi u vezi sa određenim stanjem, kao što je neka lokalna pojava (npr. bol), bolest kao što je rak, sindrom kao što je srčana insuficijencija ili bilo koje drugo medicinsko stanje, u struci se tačno zna šta on podrazumeva, a podrazumeva primenu preparata koji smanjuje učestalost, ili odlaže pojavu, simptoma zdravstvenog stanja kod pacijenta, u odnosu na pacijenta kod koga se takvo stanje ne bi razvilo. Tako prevencija kancera obuhvata, na primer, smanjenje broja kanceroznih izraslina koje je moguće detektovati u populaciji pacijenata koji primaju profilaktički tretman u odnosu na kontrolnu populaciju koja ne prima tretman i(li) odlaganje pojave kanceroznih izraslina koje je moguće detektovati u populaciji pacijenata koji primaju profilaktički tretman u odnosu na kontrolnu populaciju koja ne prima tretman, npr. u statistički i(li) klinički značajnoj meri. Prevencija infekcije obuhvata, na primer, smanjenje broja dijagnostifikovanih infekcija u populaciji pacijenata koji primaju profilaktički tretman u odnosu na kontrolnu populaciju koja ne prima tretman i(li) odlaganje pojave simptoma infekcije u populaciji koja prima tretman u odnosu na populaciju koja ga ne prima. Prevencija bola obuhvata, na primer, smanjenje intenziteta ili, alternativno, odlaganje pojave osećaja bola kod pacijenata koji primaju tretman, u odnosu na kontrolnu populaciju koja ne prima tretman.
Izraz "prekursor leka" obuhvata jedinjenja koja se, u fiziološkim uslovima, prevode u terapeutski aktivna sredstva. Uobičajeni postupak za proizvodnju prekursora leka podrazumeva da se uvedu odabrani ostaci, koji će u fiziološkim uslovima biti hidrolizovani, kako bi se dobio željeni molekul. U drugim rešenjima, prekursor leka se prevodi u ciljani molekul dejstvom enzima životinje domaćina.
Izraz "profilaktički ili terapeutski" tretman poznat je u struci i obuhvata primenu, kod domaćina, jednog ili većeg broja predmetnih preparata. Ukoliko se primenjuje pre pojave neželjenog stanja (npr. bolesti ili drugog neželjenog stanja životinje domaćina), tretman je profilaktički (tj. štiti životinju domaćina od razvoja neželjenog stanja), a ukoliko se primenjuje nakon pojave neželjenog stanja, tretman je terapeutski (tj. namenjen je da umanji, poboljša ili stabilizuje postojeće neželjeno stanje ili njegova sporedna dejstva).
Izraz "proteazom", kada se koristi u predmetnoj prijavi, namenjen je da obuhvati imuno- i konstitutivne proteazome.
Izraz "supstituisan" se odnosi na ostatke koji imaju supstituente koji zamenjuju vodonik na jednom ili većem broju ugljenikovih atoma u glavnom lancu. Treba imati u vidu da se pod izrazima "supstituisan" ili "supstituisan sa" podrazumeva uslov da je takva supstitucija u skladu sa dozvoljenom valencom supstituisanog atoma i supstituenta, kao i da se supstitucijom dobija stabilno jedinjenje, npr. koje neće spontano podleći transformaciji kao što su premeštanje, ciklizacija, eliminacija itd. Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "supstituisan" namenjen je da obuhvati sve dozvoljene supstituente organskih jedinjenja. U širem rešenju, dozvoljeni supstituenti obuhvataju aciklične i ciklične, račvaste i ravnolančane, karbociklične i heterociklične, aromatične i nearomatične supstituente organskih jedinjenja. Dozvoljeni supstituenti mogu da budu jedan ili veći broj, a mogu da budu ista ili različita organska jedinjenja. Za potrebe predmetnog pronalaska, heteroatomi, kao što je azot, mogu da imaju supstituente vodonika i(li) bilo koje dozvoljene supstituente organskih jedinjenja koji su ovde opisani, a koji zadovoljavaju valence datih heteroatoma. Supstituenti mogu da obuhvataju, na primer, halogene, hidroksil, karbonil (kao što su karboksil, alkoksikarbonil, formil ili acil), tiokarbonil (kao što je tioestar, tioacetat ili tioformat), alkoksil, fosforil, fosfat, fosfonat, fosfinat, amino, amido, amidin, imin, cijano, nitro, azido, sulfhidril, alkiltio, sulfat, sulfonat, sulfamoil, sulfonamido, sulfonil, heterociklil, aralkil, ili aromatični ili heteroaromatični ostatak. Stručnjacima u ovoj oblasti biće jasno da ostaci kojima su supstituisani ugljovodonični lanci mogu i sami da budu supstituisani, ukoliko je to poželjno.
"Terapeutski delotvorna količina" nekog jedinjenja, u smislu predmetnog postupka tretmana, odnosi se na količinu jedinjenja u preparatu koja, kada se primenjuje kao deo željenog režima tretmana (kod sisara, poželjno je da to bude čovek) dovodi do poboljšanja simptoma, poboljšanja stanja, ili do usporavanja pojave bolesti i stanja, u skladu sa klinički prihvatljivim standardima za navedeni poremećaj ili stanje koje se leči ili za željenu kozmetičku svrhu, tj. da pokazuje razuman odnos koristi i rizika koji je primenljiv na sve medicinske tretmane.
Izraz "tioetar" odnosi se na alkil grupu, u skladu sa prethodnom definicijom, koja ima za sebe vezan ostatak sumpora. U poželjnim jedinjenjima, tioetar je predstavljen kao -S-alkil. Primeri tioetarskih grupa obuhvata metiltio, etiltio i slične.
Kada se koristi u predmetnoj prijavi, izraz "lečenje" ili "tretman" podrazumeva reverziju, smanjenje ili zaustavljanje simptoma, kliničkih znakova i osnovne patologije nekog stanja na način kojim se stabilizuje stanje pacijenta.
Primeri
Primer 1
Sinteza jedinejnja 1
Sinteza (A)
U rastvor N-Boc serin(metil etra) (43,8 g, 200 mmola), trietilamina (26,5 g 260 mmola) i 4-(dimetilamino)piridina u dihlormetanu (1,2 l), ohlađen na temperaturu od na 0oC, dodat je rastvor benzil hloroformata (41 g, 240 mmola) u dihlormetanu (250 ml) u toku 30 minuta. Dobijena smeša je mešana na istoj temperaturi još 3 časa. Dodat je zasićeni vodeni rastvor natrijum bikarbonata (200 ml) te je organski sloj odvojen a zaostala smeša je estrahovana dihlormetanom (2 x 400 ml). Spojeni organski slojevi isprani su zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml) i vodenim rastvorom soli (200 ml), osušeni preko natrijum sulfata i proceđeni kroz Celite-545. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom i ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni pod pritiskom gasa (silika gel, heksan i etil acetat). Jedinjenje (A) (54 g) je izolovano i okarakterisano pomoću LC/MS (LRMS (MH) m/z: 310,16).
Sinteza (B)
U rastvor jedinjenja (A) (54 g) u dihlormetanu, ohlađen na temperaturu od na 0oC, dodata je trifluorsirćetna kiselina (200 ml) u toku 10 minuta, te je dobijena smeša mešana na istoj temperaturi još 3 časa. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom a ostatak je ostavljen pod visokim vakuumom preko noći, čime je dobijena TFA so jedinjenja (B), koja je okarakterisana pomoću LC/MS (LMRS (MH) m/z: 210,11).
Sinteza (C)
U rastvor jedinjenja (B) (43,8 g, 200 mmola), N-Boc serin(metiletra) (3,67 g, 167 mmola), HOBT (27 g, 200 mmola) i HBTU (71,4 g, 200 mmola) u tetrahidrofuranu (1,2 l), ohlađen na temperaturu od na 0oC, dodat je rastvor N,N-dietilizopropilamina (75 g, 600 mmola) u tetrahidrofuranu (250 ml) u roku od 10 minuta, a pH dobijene smeše bio je ~8. Smeša je mešana na sobnoj temperaturi još 5 časova. Većina rastvarača uklonjenja je pod sniženim pritiskom na sobnoj temperaturi i ostatak je razblažen zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (400 ml). Potom je smeša estrahovana etil acetatom (3 x 400 ml), isprana natrijum bikarbonatom (100 ml) i vodenim rastvorom soli (100 ml). Spojeni organski slojevi osušeni su preko natrijum sulfata i proceđeni kroz celit 545. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni pod pritiskom gasa (silika gel, heksan i etilacetat). Jedinjenje (C) (65 g) je izolovano i okarakterisano pomoću LC/MS (LMRS (MH) m/z: 411,21).
Sinteza (D)
U rastvor jedinjenja (C) (18 g) u dihlormetanu, ohlađen na temperaturu od na 0oC, dodata je trifluorsirćetna kiselina (80 ml) u toku 5 minuta, te je dobijena smeša mešana na istoj temperaturi još 3 časa. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom a ostatak je ostavljen pod visokim vakuumom preko noći kako bi se dobila TFA so međuproizvoda (D) koja je okarakterisana pomoću LC/MS (LRMS (MH) m/z: 311,15).
Sinteza (E)
U rastvor etil 2-metil-tiazol-5-karboksilata (15 g, 88 mmola) u tetrahidrofuranu (50 ml), ohlađen na temperaturu od na 0oC, dodat je vodeni rastvor natrijum hidroksida (5N, 50 ml) u toku 10 minuta, te je dobijeni rastvor mešan na sobnoj temperaturi još 2 časa. Potom je zakiseljen hlorovodoničnom kiselinom (2N) do pH = 1 i estrahovan tetrahidrofuranom (3 x 100 ml). Spojeni organski slojevi su isprani vodenim rastvorom soli (30 ml) i osušeni preko natrijum sulfata. Većina rastvarača uklonejna je pod sniženim pritiskom, a ostatak je liofilizovan kako bi se dobilo jedinjenje (E) (14 g).
Sinteza (F)
U rastvor jedinjenja (D) (41 mmol), 2-metil-tiazol-5-karboksilne kiseline (E) (6,0 g, 42 mmola), HOBT (7,9 g, 50 mmola) i HBTU (18,0 g, 50 mmola) u tetrahidrofuranu (800 ml), ohlađen na temperaturu od na 0oC, dodat je rastvor N,N-detilizopropilamina (~ 50 g) u tetrahidrofuranu (200 ml) u toku 5 minuta, dok pH vrednost nije dostigla približno 8,5. Dobijena smeša mešana je na istoj temperaturi preko noći. Potom je reakcija ugašena dodatkom zasićenog vodenog rastvora natrijum bikarbonata (200 ml), te je većina rastvarača uklonjena pod sniženim pritiskom. Preostala smeša je estrahovana etil acetatom (3 x 400 ml). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (200 ml) i vodenim rastvorom soli (100 ml), osušeni preko natrijum sulfata i proceđeni kroz celit 545. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen hromatografijom u koloni pod pritiskom gasa (silika gel, etilacetat sa 2% metanola). Jedinjenje F (17,1 g) je izolovano i okarakterisano pomoću LC/MS (LRMS (MH) m/z: 436,15).
Sinteza (G)
U rastvor jedinjenja (F) (17,1 g, 95 mmola) u metanolu (300 ml) dodat je 10% Pd/C (3g). Dobijena smeša je ostavljena da se meša pod pritiskom vodonika od 1 atmosfere 48 časova. Smeša je proceđena kroz celit 545 a kolač na filteru je ispran metanolom (~200 ml). Organski slojevi su koncentrovani pod sniženim pritiskom i ostavljeni pod visokim vakuumom kako bi se dobilo jedinjenje (G), koje je okarakterisano pomoću LC/MS (LRMS (MH) m/z: 346,1).
Sinteza (H)
N-Boc fenilalanin-ketoepoksid (140 mg, 0,46 mmola) je razblažen DCM-om (2 ml) i ohlađen na 0oC. U ovaj rastvor dodata je trifluorsirćetna kiselina (6 ml). Kupatilo za hlađenje je uklonjeno, te je reakciona smeša mešana 1 čas, nakon čega je na TLC pokazano da je sav polazni materijal utrošen. Dobijeni rastvor je koncentrovan pod sniženim pritiskom i ostavljen pod visokim vakuumom kako bi se dobila TFA so jedinjenja (H).
Sinteza jedinjenja 1
U rastvor prethodno navedenih jedinjenja (H) (131 mg, 0,38 mmola) i (J) (0,46 mmola), HOBT (75 mg, 0,48 mmola) i HBTU (171 mg, 0,48 mmola) u tetrahidrofuranuu (20 ml) i N,N-dimetilformamidu (10 ml) dodat je N,N-dietilizopropilamin (1 ml) u kapima. Smeša je mešana na istoj temperaturi još 5 časova. Potom je ugašena zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) a većina rastvarača je uklonjena pod sniženim pritiskom. Zaostala smeša je potom estrahovana etil acetatom (3 x 40 ml). Spojeni organski slojevi su isprani zasićenim vodenim rastvorom natrijum bikarbonata (20 ml) i vodenim rastvorom soli (10 ml), osušeni preko natrijum sulfata i proceđeni kroz celit 545. Rastvarači su uklonjeni pod sniženim pritiskom a ostatak je prečišćen pomoću HPLC (0,02 M vodenog amonijm acetata i acetonitrila (66/34)) kako bi se dobilo jedinjenje 1 (92 mg), koje je liofilizovano i okarakterisano pomoću LC/MS (MRMS (MH) m/z: 533,2).
Primer 2
Amorfno jedinjenje 1 (50 mg) rastvoreno je u acetonitirlu (1 ml), potom je rastvoru dodata dejonizovana voda (2 ml) te je rastvor doveden do stanja prezasićenosti sporim otparavanjem 1 ml u trajanju od oko 1 do 2 nedelje. Dobijeni kristali su proceđeni, isprani sa 1 ml smeše acetonitril-voda 1:2 i osušeni u vakuumu u toku 12 časova, kako bi se dobio kristalni polimorf jedinjenja 1 (25 mg) sa tačkom topljenja od 148oC. Karakteristična DSC kriva ovog uzorka prikazana je na slici 1, koja je dobijena na diferencijalnom kalorimetru TA Instruments Differential Scanning Calorimeter 2920 pri brzini zagrevanja od 10oC/minutu.
Primer 3
Amorfno jedinjenje 1 (611 mg) je rastvoreno u tetrahidrofuranu (5 ml), nakon čega su dodat heksani (5 ml) te je rastvor zasejan kristalnim polimorfom jedinjenja 1, koje je dobijeno na način opisan u primeru 2, te je rastvor doveden do prezasićenosti sporim otparavanjem 5 ml u toku 17 časova. Dobijeni kristali su proceđeni, isprani sa 1 ml smeše tetrahidrofuran-heksan 1:1 i osušeni pod vakuumom u toku 12 časova, kako bi se dobio kristalni polimorf jedinjenja 1 (150 mg) sa tačkom topljenja od 147oC.
Primer 4
Amorfno jedinjenje 1 (176 mg) rastvoreno je u tetrahidrofuranu (5 ml), potom je dodato 25 ml toluena. Rastvor je zasejan kristalnim polimorfom jedinjenja 1 dobijenim kao što je opisano u primeru 2, te je rastvor doveden do prezasićenosti sporim otparavanjem 20 ml u toku oko 2 dana. Dobijeni kristali su proceđeni, isprani sa 15 ml toluena i osušeni u vakuumu u toku 12 časova kako bi se dobio kristalni polimorf jedinjenja 1 (88 mg) sa temperaturom topljenja od 149oC.
Primer 5
Amorfno jedinjenje 1 (312 mg) rastvoreno je u toluenu (50 ml), zagrejano na oko 100oC kako bi se potpuno rastvorilo, potom je dodato 50 ml heksana, nakon čega je rastvor zasejan kristalnim polimorfom jedinjenja 1 dobijenim kao što je opisano u primeru 2, te je rastvor doveden do prezasićenosti sporim otparavanjem 60 ml u toku oko 2 dana. Dobijeni kristali su proceđeni, isprani sa 10 ml toluena i osušeni u vakuumu u toku 12 časova kako bi se dobio kristalni polimorf jedinjenja 1 (156 mg) sa temperaturom topljenja od 149oC.
Primer 6
Amorfno jedinjenje 1 (1,4 g) rastvoreno je u toluenu (25 ml), zagrejano do 50oC kako bi se potpuno rastvorilo a potom je rastvor doveden do prezasićenosti hlađenjem na 22oC i ostavljanjem da se jedinjenje iskristališe u toku 12 časova. Dobijeni kristali su proceđeni, isprani sa 5 ml heksana i osušeni pod vakuumom u toku 12 časova kako bi se dobio kristalni polimorf jedinjenja 1 (0,94 g) sa tačkom topljenja od 149oC.
Primer 7
Sinteza jedinjenja 1
Sinteza (H)
N-Boc fenilalanin-ketopepoksid (1,0 ekvivalent) je rastvoren u DCM-u (3 l/kg N-Boc fenilalanin ketoepoksida) u trogrlom balonu sa oblim dnom u atmosferi inertnog gasa, te je rastvor ohlađen na ledenom kupatilu. Potom je dodata TFA (5,0 ekvivalenata) brzinom koja je omogućavala da se unutrašnja temperatura rastvora održi ispod 10oC. Reakciona smeša je potom ugrejana na približno 20oC i mešana 1 do 3 časa. Potom je u reakcionu smešu dodat MBTE (3,6 l/kg N-Boc fenilalanin ketoepoksida), pri čemu je temperatura reakcione smeše održavana ispod 25oC. Zatim je dodat heptan (26,4 l/kg N-Boc fenilalanin-ketoepoksida) te je reakciona smeša ohlađena na temperaturu između -5 i 0oC u toku 2 do 3 časa, kako bi se omogućila kristalizacija jedinjenja (H). Bela čvrsta supstanca je proceđena i isprana heptanom (3 l/kg N-Boc fenilalanin-ketoepoksida). Bela čvrsta supstanca je zatim osušena pod vakuumom u toku 12 časova na temperaturi od 22oC. Dobijeni prinos bio je 86%, a čistoća na HPLC 99,4%.
Sinteza jedinjenja 1
Jedinjenje (H) (1,2 ekvivalenta), jedinjenje (G) (1,0 ekvivalenta), HBTU (1,2 ekvivalenta), HOBT (1,2 ekvvalenta) i N-metil pirolidon (8 l/kg jedinjenja (G)) dodati su u balon u atmosferi inertnog gasa, te je smeša mešana na 23oC do potpunog rastvaranja. Reakciona smeša je zatim ohlađena na temperaturu između -5 i 0oC te je u toku 15 minuta dodat diizopropiletilamin (2,1 ekvivalenata), pri čemu je unutrašnja temperatura reakcione smeše održavana ispod 0oC. Reakciona smeša mešana je na 0oC 12 časova.
Sirovo jedinjenje 1 istaloženo je izlivanjem reakcione smeše u 8% natrijum bikarbonat (40 l/kg jedinjenja (G)) te je suspenzija sirovog jedinjenja 1 mešana 12 časova na temperaturi od 20 do 25oC, nakon čega je mešana na temperaturi između 0oC i 5oC 1 čas. Bela čvrsta supstanca je proceđena i isprana vodom (5 l/kg jedinjenja (G)). Bela čvrsta supstanca je potom ponovo pomešana sa vodom (15 l/kg) i mešana 3 časa na 20 do 25oC, proceđena i isprana vodom (5 l/kg jedinjenja (G)) i izopropil acetatom (2 x 2 l/kg jedinjenja (G)). Bela čvrsta supstanca je osušena u vakuumu na 45oC do postizanja konstantne mase. Prinos sirovog jedinjenja 1 bio je 65% uz HPLC čistoću od 97,2%.
Sirovo jedinjenje 1 je potpuno rastvoreno u izopropil acetatu (20 l/kg sirovog jedinjenja 1) mešanjem i zagrevanjem na 85oC. Rastvor je potom proceđen topao, kako bi se uklonio bilo kakav čestični materijal, te je rastvor ponovo zagrejan na 85oC kako bi se dobio bistar rastvor. Bistar rastvor je ostavljen da se ohladi brzinom od 10oC na čas, do 65oC, pre nego što je zasejan kristalima. Rastvor je ostavljen da se ohladi do 20oC brzinom od 10oC na sat, kada je primećena značajna kristalizacija jedinjenja 1. Suspenzija je mešana na 20oC 6 časova, nakon čega je mešana na 0 do 5oC najmanje 2 časa, te proceđena i isprana izopropil acetatom (1 l/kg sirovog jedinjenja 1). Prečišćeno jedinjenje 1 je osušeno pod vakuumom na 45oC u toku najmanje 24 časa, do postizanja konstantne mase. Prinos jedinjenja 1 bio je 87%, uz HPLC čistoću od 97,2%.
Primer 8
Sinteza jedinjenja 1
Jedinjenje (H) (1,5 ekvivalenata), jedinjenje (G) (1,0 ekvivalenata), HBTU (1,5 ekvivalenata), HOBT (1,5 ekvivalenata) i DMF (8 l/kg jedinjenja (G)) usuti su u suvi balon u atmosferi inertng gasa, te je smeša mešana na 23oC do potpunog rastvaranja. Reakciona smeša je potom ohlađena na temperaturu između -5 i 0oC, te je u toku 15 minuta dodat diizopropiletilamin (2,1 ekvivalenata), pri čemu je unutrašnja temperatura održavana ispod 0oC. Reakciona smeša je potom mešana na 0oC 3 časa.
Reakciona smeša ugašena je dodatkom prethodno ohlađenog zasićenog rastvora natrijum bikarbonata (94 l/kg jedinjenja (G)), pri čemu je unutrašnja temperatura reakcione smeše održavana ispod 10oC. Sadržaj je zatim prebačen u levak za odvajanje. Smeša je estrahovana etil acetatom (24 l/kg jedinjenja (G)), te je organski sloj ispran zasićenim rastvorom natrijum bikarbonata (12 l/kg jedinjenja (G)) i zasićenim rastvorom natrijum hlorida (12 l/kg jedinjenja (G)).
Organski sloj je koncentrovan pod sniženim pritiskom u kupatilu čija je temperatura bila manja od 30oC do 15 l/kg jedinjenja (G), nakon čega je usledila kodestilacija sa izopropil acetatom (2 x 24 l/kg PR-022). Konačna zapremina podešena je na 82 l/kg jedinjenja (G) dodatkom izopropil acetata, nakon čega je smeša zagrejana na 60oC kako bi se dobio bistar rastvor. Bistar rastvor je ostavljen da se ohladi do 50oC, kada je zasejan kristalima. Rastvor je ostavljen da se ohladi do 20oC, kada je došlo do značajne kristalizacije jedinjenja 1. Suspenzija je mešana na 0oC 12 časova pre ceđenja i ispiranja izopropil acetatom (2 l/kg jedinjenja 1). Jedinjenje 1 je osušeno u vakuumu na 20oC 12 časova do postizanja konstantne mase. Prinos jedinjenja 1 bio je 48%, uz HPLC čistoću od 97,4%.
Ekvivalenti
Stručnjaci u ovoj oblasti će lako uočiti, ili će biti u stanju da utvrde uz primenu nikakvih dodatnih napora do uobičajenih eksperimentalnih procedura, brojne ekvivalente jedinjenja i postupaka primene koji su ovde opisani. Smatra se da su takvi ekvivalenti obuhvaćeni obimom zaštite predmetnog pronalaska i da su pokriveni patentnim zahtevima koji slede.
Sve navedene reference i publikacije ovde su inkorporirane u potpunosti po referenci.

Claims (23)

1. Postupak za dobijanje kristalnog jedinjenja sa formulom (II) naznačen time što podrazumeva (i) pripremu rastvora jedinjenja sa formulom (II) u organskom rastvaraču; (ii) dovođenje rastvora do stanja prezasićenosti kako bi se izazvalo formiranje kristala i (iii) izolovanje kristala.
2.    Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time što je organski rastvarao izabran iz grupe koja se sastoji od acetonitrila, etil acetata, heptana, heksana, izopropil acetata, metanola, metiletil ketona, tetrahidrofurana, toluena i vode, ili bilo koje kombinacije ovih rastvarača.
3.    Postupak prema patentnom zahtevu 2, naznačen time što je organski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od acetonitrila, heptana, heksana, metanola, tetrahidrofurana i toluena.
4.    Postupak prema patentnom zahtevu 3, naznačen time što je organski rastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od heksana, tetrahidrofurana i toluena.
5.    Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 4, naznačen time što dovođenje rastvora do stanja prezasićenosti podrazumeva dodavanje antirastvarača, ostavljanje rastvora da se ohiadi, smanjenje zapremine rasvora ili bilo koju kombinaciju ovih postupaka.
6.    Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što dovođenje rastvora do stanja prezasićenosti podrazumeva dodavanje antirastvarača, hlađenje rastvora do sobne temperatire i smanjenje zapremine rasvora.
7.    Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što se antirastvarač dodaje polako.
8.    Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što je antirastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od heksana, toluena i vode.
9.    Postupak prema patentnom zahtevu 5, naznačen time što se smanjenje zapremine sprovodi otparavanjem.
10.    Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 9, naznačen time što dalje podrazumeva zasejavanje rastvora.
11.    Postupak prema patentnom zahtevu 10, naznačen time što dalje podrazumeva ispiranje kristala.
12.    Postupak    prema    patentnom zahtevu    11,     naznačen    time    što dato    ispiranje podrazumeva ispiranje tečnošću izabranom iz grupe koja se sastoji od antirastvarača, acetonitrila, heptana, heksana, metanola, tetrahidrofurana, toluena, vode ili njihove kombinacije.
13.    Postupak    prema    patentnom zahtevu    12,     naznačen    time    što dato    ispiranje podrazumeva ispiranje kombinacijom antirastvarača i organskog rastvarača.
14.    Postupak prema patentnom zahtevu 13, naznačen time što je antirastvarač izabran iz grupe koja se sastoji od heksana ili heptana.
15.    Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 14, naznačen time što izolovanje kristala podrazumeva filtriranje kristala.
16.    Postupak prema bilo kom od patentnih zahteva 1 do 15, naznačen time što dalje podrazumeva sušenje kristala pod sniženim pritiskom.
17.    Kristalno jedinjenje naznačeno time što ima strukturu sa formulom (II)
18.    Kristalno jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što ima DSC termogram koji je u značajnoj meri isti kao onaj prikazan na slici 1.
19.    Kristalno jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što ima temperaturu topljenja od oko 140 do oko 155°C.
20.    Kristalno jedinjenje prema patentnom zahtevu 19, naznačeno time što ima temperaturu topljenja od oko 145 do oko 150°C.
21. Kristalno jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što ima XRPD profil u značajnoj meri isti kao onaj koji je prikazan na slici 2.
22. Kristalno jedinjenje prema patentnom zahtevu 17, naznačeno time što ima 26 vrednosti: 8, 94; 9, 39; 9, 76; 10, 60; 11, 09; 12, 74; 15, 27; 17, 74; 18, 96; 20, 58; 20, 88; 21, 58; 21, 78; 22, 25; 22, 80; 24, 25; 24, 66; 26, 04; 26, 44; 28, 32; 28, 96; 29, 65; 30, 22; 30, 46; 30, 78; 32, 17; 33, 65; 34, 49; 35, 08; 35, 33; 37, 85; 38, 48;
23.    Postupak za dobijanje kristalnog jedinjenja sa formulom (II) naznačen time što podrazumeva (i) reakciju između jedinjenja sa formulom (III) gde je X bilo koji pogodan protivjon, sa jedinjenjem sa formulom (IV) u drugom organskom rastvaraču (ii) pripremu rastvora jedinjenja sa formulom (II) u datom drugom organskom rastvaraču; (iii) dovođenje rastvora do stanja prezasićenosti kako bi se omogućilo formiranje kristala; i (iv) izolovanje kristala kako bi se dobilo kristalno jedinjenje sa formulom (II).
MEP-2011-164A 2009-03-20 2010-03-22 Kristalni tripeptidni epoksi ketonski inhibitori proteaze ME01277B (me)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16219609P 2009-03-20 2009-03-20
US18056109P 2009-05-22 2009-05-22
PCT/US2010/028126 WO2010108172A1 (en) 2009-03-20 2010-03-22 Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ME01277B true ME01277B (me) 2010-03-22

Family

ID=42738216

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MEP-2011-164A ME01277B (me) 2009-03-20 2010-03-22 Kristalni tripeptidni epoksi ketonski inhibitori proteaze

Country Status (44)

Country Link
US (5) US20100240903A1 (me)
EP (2) EP2408758B1 (me)
JP (1) JP5723357B2 (me)
KR (1) KR101729344B1 (me)
CN (1) CN102428075B (me)
AP (1) AP3513A (me)
AR (1) AR075899A1 (me)
AU (1) AU2010226410B2 (me)
BR (1) BRPI1009369A2 (me)
CA (1) CA2755971C (me)
CL (1) CL2011002326A1 (me)
CO (1) CO6430433A2 (me)
CR (1) CR20110491A (me)
CU (1) CU20110176A7 (me)
CY (1) CY1118359T1 (me)
DK (2) DK2408758T3 (me)
DO (1) DOP2011000286A (me)
EA (2) EA024672B1 (me)
EC (1) ECSP11011341A (me)
ES (2) ES2527619T3 (me)
GE (1) GEP20156392B (me)
HN (1) HN2011002459A (me)
HR (2) HRP20150014T1 (me)
HU (1) HUE032430T2 (me)
IL (1) IL215174A (me)
LT (1) LT2813241T (me)
MA (1) MA33197B1 (me)
ME (1) ME01277B (me)
MX (2) MX2011009777A (me)
MY (1) MY156522A (me)
NI (1) NI201100170A (me)
NZ (2) NZ618432A (me)
PE (1) PE20120645A1 (me)
PL (2) PL2813241T3 (me)
PT (2) PT2813241T (me)
RS (2) RS55431B1 (me)
SA (2) SA110310221B1 (me)
SG (2) SG2014011373A (me)
SI (2) SI2813241T1 (me)
SM (3) SMT201700068T1 (me)
TN (1) TN2011000470A1 (me)
TW (1) TWI504598B (me)
WO (1) WO2010108172A1 (me)
ZA (2) ZA201106826B (me)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8716322B2 (en) 2005-11-09 2014-05-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
NZ597545A (en) 2006-06-19 2013-07-26 Proteolix Inc Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
JP5734656B2 (ja) 2007-10-04 2015-06-17 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製
EA024364B1 (ru) 2008-10-21 2016-09-30 Оникс Терапьютикс, Инк. Способ лечения множественной миеломы
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
PL3153021T3 (pl) 2009-10-07 2019-05-31 Dow Agrosciences Llc Synergistyczne mieszaniny grzybobójcze do zwalczania grzybów w zbożach
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
CA2791651C (en) 2010-03-01 2019-08-20 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
EP2555621A4 (en) 2010-04-07 2014-07-02 Onyx Therapeutics Inc CRYSTALLINE EPOXYCETONE PEPTIDE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR
WO2014011695A2 (en) 2012-07-09 2014-01-16 Onyx Therapeutics, Inc. Prodrugs of peptide epoxy ketone protease inhibitors
EP2883960B1 (en) * 2012-08-10 2020-05-13 Ajinomoto Co., Inc. METHOD FOR PRODUCING gamma-GLUTAMYL-VALYL-GLYCINE CRYSTAL
UY35091A (es) * 2012-10-24 2014-05-30 Onyx Therapeutics Inc Formulaciones de liberacion modificada para oprozomib
EP2938191B1 (en) 2012-12-28 2018-01-31 Dow AgroSciences LLC Synergistic fungicidal mixtures for fungal control in cereals
WO2015100184A1 (en) 2013-12-26 2015-07-02 Dow Agrosciences Llc Use of macrocyclic picolinamides as fungicides
CN104945470B (zh) * 2014-03-30 2020-08-11 浙江大学 杂环构建的三肽环氧酮类化合物及制备和应用
CN104974221B (zh) * 2014-04-03 2020-10-23 中国医学科学院药物研究所 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途
EP3166936A4 (en) 2014-07-08 2017-11-22 Dow AgroSciences LLC Macrocyclic picolinamides as fungicides
US20160115198A1 (en) 2014-10-27 2016-04-28 Apicore Us Llc Methods of making carfilzomib and intermediates thereof
KR20170100549A (ko) 2014-12-30 2017-09-04 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 살진균 활성을 갖는 피콜린아미드 화합물
US10173971B2 (en) 2014-12-30 2019-01-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides with fungicidal activity
CN107426999B (zh) 2014-12-30 2023-01-20 美国陶氏益农公司 具有杀真菌活性的吡啶酰胺化合物
UA121561C2 (uk) 2014-12-30 2020-06-25 Дау Аґросаєнсиз Елелсі Застосування сполук аміду як фунгіцидів
AU2015374379B2 (en) 2014-12-30 2018-10-04 Dow Agrosciences Llc Picolinamides as fungicides
CN105949279A (zh) * 2016-04-27 2016-09-21 浙江大学 蛋白酶体抑制剂Oprozomib及其类似物的制备方法
HRP20230533T1 (hr) 2016-06-29 2023-08-04 Kezar Life Sciences Kristalne soli inhibitora imunoproteazoma za peptid epoksiketon
AU2017290147B2 (en) 2016-06-29 2021-09-09 Kezar Life Sciences Process of preparing a peptide epoxyketone immunoproteasome inhibitor, and precursors thereof
WO2018045010A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Pyrido-1,3-oxazine-2,4-dione compounds with fungicidal activity
WO2018044996A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamides as fungicides
WO2018045006A1 (en) 2016-08-30 2018-03-08 Dow Agrosciences Llc Picolinamide n-oxide compounds with fungicidal activity
US10231452B2 (en) 2016-08-30 2019-03-19 Dow Agrosciences Llc Thiopicolinamide compounds with fungicidal activity
US20180078532A1 (en) 2016-09-21 2018-03-22 Amgen Inc. Immediate release formulations for oprozomib
US20180161279A1 (en) 2016-12-14 2018-06-14 Amgen Inc. Gastro-retentive modified release dosage forms for oprozomib and process to make thereof
BR102018000183B1 (pt) 2017-01-05 2023-04-25 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas, composição para controle de um patógeno fúngico, e método para controle e prevenção de um ataque por fungos em uma planta
TW201842851A (zh) 2017-05-02 2018-12-16 美商陶氏農業科學公司 用於穀類中的真菌防治之協同性混合物
EP3618626A4 (en) 2017-05-02 2020-12-02 Dow Agrosciences LLC USE OF ACYCLIC PICOLINAMIDE COMPOUND AS A FUNGICIDE FOR THE CONTROL OF FUNGAL DISEASES ON TURF
TWI774761B (zh) 2017-05-02 2022-08-21 美商科迪華農業科技有限責任公司 用於穀物中的真菌防治之協同性混合物
CN111108125A (zh) 2017-09-14 2020-05-05 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 用于癌症的组合治疗
BR102019004480B1 (pt) 2018-03-08 2023-03-28 Dow Agrosciences Llc Picolinamidas como fungicidas
WO2020081382A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Dow Agrosciences Llc Methods for sythesis of oxypicolinamides
CN114554848A (zh) 2019-10-18 2022-05-27 科迪华农业科技有限责任公司 用于合成吡啶酰胺的方法
TWI869142B (zh) * 2022-12-27 2025-01-01 大陸商上海美悦生物科技發展有限公司 三肽環氧酮化合物、藥物組合物及其製備方法和用途

Family Cites Families (95)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4733665C2 (en) 1985-11-07 2002-01-29 Expandable Grafts Partnership Expandable intraluminal graft and method and apparatus for implanting an expandable intraluminal graft
US5135919A (en) 1988-01-19 1992-08-04 Children's Medical Center Corporation Method and a pharmaceutical composition for the inhibition of angiogenesis
US5441944A (en) 1989-04-23 1995-08-15 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Substituted cyclodextrin sulfates and their uses as growth modulating agents
US4990448A (en) 1989-08-04 1991-02-05 Bristol-Myers Company Bu-4061T
US5071957A (en) 1989-08-04 1991-12-10 Bristol-Myers Company Antibiotic BU-4061T
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
HUT62312A (en) 1990-03-05 1993-04-28 Cephalon Inc Process for producing chymotrypsin-like proteases and their inhibitors
US5561134A (en) * 1990-09-25 1996-10-01 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Compounds having antihypertensive, cardioprotective, anti-ischemic and antilipolytic properties
US5340736A (en) 1991-05-13 1994-08-23 The President & Fellows Of Harvard College ATP-dependent protease and use of inhibitors for same in the treatment of cachexia and muscle wasting
WO1993025687A1 (en) * 1992-06-09 1993-12-23 Chiron Corporation Crystallization of m-csf
GB9300048D0 (en) 1993-01-04 1993-03-03 Wellcome Found Endothelin converting enzyme inhibitors
TW380137B (en) 1994-03-04 2000-01-21 Merck & Co Inc Process for making an epoxide
US5693617A (en) 1994-03-15 1997-12-02 Proscript, Inc. Inhibitors of the 26s proteolytic complex and the 20s proteasome contained therein
US6660268B1 (en) 1994-03-18 2003-12-09 The President And Fellows Of Harvard College Proteasome regulation of NF-KB activity
US6506876B1 (en) 1994-10-11 2003-01-14 G.D. Searle & Co. LTA4 hydrolase inhibitor pharmaceutical compositions and methods of use
US6083903A (en) 1994-10-28 2000-07-04 Leukosite, Inc. Boronic ester and acid compounds, synthesis and uses
DE19505263A1 (de) 1995-02-16 1996-08-22 Consortium Elektrochem Ind Verfahren zur Reinigung von wasserlöslichen Cyclodextrinderivaten
US6335358B1 (en) 1995-04-12 2002-01-01 President And Fellows Of Harvard College Lactacystin analogs
US6150415A (en) 1996-08-13 2000-11-21 The Regents Of The University Of California Epoxide hydrolase complexes and methods therewith
AU4499697A (en) 1996-09-13 1998-04-02 New York University Method for treating parasitic diseases with proteasome inhibitors
CZ298749B6 (cs) 1996-10-18 2008-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitory serinových proteáz a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
EP1136498A1 (en) 1996-10-18 2001-09-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of serine proteases, particularly hepatitis c virus NS3 protease
US5874418A (en) 1997-05-05 1999-02-23 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based solid pharmaceutical formulations and their use
US6046177A (en) 1997-05-05 2000-04-04 Cydex, Inc. Sulfoalkyl ether cyclodextrin based controlled release solid pharmaceutical formulations
US6133248A (en) 1997-06-13 2000-10-17 Cydex, Inc. Polar drug of prodrug compositions with extended shelf-life storage and a method of making thereof
US6133308A (en) 1997-08-15 2000-10-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of clasto-lactacystin beta-lactone and analogs thereof
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6075150A (en) 1998-01-26 2000-06-13 Cv Therapeutics, Inc. α-ketoamide inhibitors of 20S proteasome
US6099851A (en) 1998-06-02 2000-08-08 Weisman; Kenneth M. Therapeutic uses of leuprolide acetate
US6902721B1 (en) 1998-07-10 2005-06-07 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6462019B1 (en) 1998-07-10 2002-10-08 Osteoscreen, Inc. Inhibitors of proteasomal activity and production for stimulating bone growth
US6838436B1 (en) 1998-07-10 2005-01-04 Osteoscreen Inc. Inhibitors of proteasomal activity for stimulating bone growth
US6204257B1 (en) 1998-08-07 2001-03-20 Universtiy Of Kansas Water soluble prodrugs of hindered alcohols
NZ511197A (en) 1998-10-20 2003-08-29 Millenium Pharmaceuticals Inc Method for monitoring proteasome inhibitor drug action
US6492333B1 (en) 1999-04-09 2002-12-10 Osteoscreen, Inc. Treatment of myeloma bone disease with proteasomal and NF-κB activity inhibitors
US6831099B1 (en) 1999-05-12 2004-12-14 Yale University Enzyme inhibition
US6114365A (en) * 1999-08-12 2000-09-05 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Arylmethyl-carbonylamino-thiazole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
JP2003528039A (ja) 1999-10-20 2003-09-24 オステオスクリーン，インコーポレイテッド 骨および毛成長を刺激するためのプロテアソーム活性のインヒビター
EP2301565A1 (de) 2000-10-12 2011-03-30 ViroLogik GmbH Verwendung von Proteasome Hemmern zur Behandlung von Virus-Infektionen
GB0114185D0 (en) * 2001-06-12 2001-08-01 Protherics Molecular Design Lt Compounds
DK3078667T3 (en) 2001-01-25 2019-01-07 The United States Of America Represented By The Sec Dep Of Health And Human Services Formulation of boric acid compounds
ES2278049T3 (es) 2001-05-21 2007-08-01 Alcon, Inc. Uso de inhibidores de proteasoma para tratar trastornos de ojo seco.
EP1463719A2 (en) 2002-01-08 2004-10-06 Eisai Co., Ltd Eponemycin and epoxomicin analogs and uses thereof
US20040116329A1 (en) 2002-01-29 2004-06-17 Epstein Stephen E. Inhibition of proteasomes to prevent restenosis
WO2003086283A2 (en) 2002-04-09 2003-10-23 Greenville Hospital System Metastasis modulating activity of highly sulfated oligosaccharides
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7902185B2 (en) 2002-06-03 2011-03-08 Als Therapy Development Foundation, Inc. Treatment of neurodegenerative diseases using proteasome modulators
US20030224469A1 (en) 2002-06-03 2003-12-04 Buchholz Tonia J. Methods and kits for assays utilizing fluorescence polarization
WO2004010937A2 (en) 2002-07-26 2004-02-05 Advanced Research & Technology Institute At Indiana University Method of treating cancer
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
TW200418791A (en) 2003-01-23 2004-10-01 Bristol Myers Squibb Co Pharmaceutical compositions for inhibiting proteasome
BRPI0409250B8 (pt) 2003-04-08 2022-01-18 Mitsubishi Pharma Corp Composições farmacêuticas sólidas compreendendo um agonista receptor de s1p e um álcool do açúcar
JP4653103B2 (ja) 2003-06-10 2011-03-16 ザ ジェイ．ディヴィッド グラッドストン インスティテューツ レンチウイルス感染症を治療するための方法
US7012063B2 (en) 2003-06-13 2006-03-14 Children's Medical Center Corporation Reducing axon degeneration with proteasome inhibitors
CA2552641A1 (en) 2003-12-31 2005-07-21 Cydex, Inc. Inhalant formulation containing sulfoalkyl ether cyclodextrin and corticosteroid prepared from a unit dose suspension
GB0400804D0 (en) 2004-01-14 2004-02-18 Innoscience Technology Bv Pharmaceutical compositions
US20050228031A1 (en) * 2004-04-13 2005-10-13 Bilodeau Mark T Tyrosine kinase inhibitors
US8129346B2 (en) 2004-04-15 2012-03-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US8198270B2 (en) 2004-04-15 2012-06-12 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
US7232818B2 (en) 2004-04-15 2007-06-19 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
WO2005111009A2 (en) 2004-05-10 2005-11-24 Proteolix, Inc. Synthesis of amino acid keto-epoxides
ES2510840T3 (es) 2004-05-10 2014-10-21 Onyx Therapeutics, Inc. Compuestos para la inhibición enzimática del proteosoma
ES2359004T3 (es) * 2004-08-06 2011-05-17 Onyx Therapeutics, Inc. Compuestos para inhibición enzimática de proteasoma.
EP2100899A3 (en) 2004-10-20 2009-09-30 Proteolix, Inc. Compounds for proteasome enzyme inhibition
WO2006063154A1 (en) 2004-12-07 2006-06-15 Proteolix, Inc. Composition for proteasome inhibition
US7468383B2 (en) 2005-02-11 2008-12-23 Cephalon, Inc. Proteasome inhibitors and methods of using the same
EP1863513A2 (en) * 2005-03-11 2007-12-12 The University of North Carolina at Chapel Hill Potent and specific immunoproteasome inhibitors
US7998938B2 (en) 2005-04-15 2011-08-16 Geron Corporation Cancer treatment by combined inhibition of proteasome and telomerase activities
GT200600350A (es) 2005-08-09 2007-03-28 Formulaciones líquidas
US8716322B2 (en) 2005-11-09 2014-05-06 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for enzyme inhibition
AR057227A1 (es) 2005-12-09 2007-11-21 Centocor Inc Metodo para usar antagonistas de il6 con inhibidores del proteasoma
US20070207950A1 (en) 2005-12-21 2007-09-06 Duke University Methods and compositions for regulating HDAC6 activity
WO2007122686A1 (ja) 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
DE102006026464A1 (de) 2006-06-01 2007-12-06 Virologik Gmbh Innovationszentrum Medizintechnik Und Pharma Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Virusinfektionen und / oder Tumorerkrankungen durch Inhibition der Proteinfaltung und des Proteinabbaus
NZ597545A (en) 2006-06-19 2013-07-26 Proteolix Inc Peptide epoxyketones for proteasome inhibition
WO2008033807A2 (en) 2006-09-13 2008-03-20 The Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Synergistic combinations of antineoplastic thiol-binding mitochondrial oxidants and antineoplastic proteasome inhibitors for the treatment of cancer
US8601054B2 (en) * 2006-12-07 2013-12-03 International Business Machines Corporation Project-related communications
AU2008209555A1 (en) 2007-01-23 2008-07-31 Gloucester Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy comprising romidepsin and I.A. bortezomib
WO2008140782A2 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Proteolix, Inc. Compounds for enzyme inhibition
US7442830B1 (en) 2007-08-06 2008-10-28 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
MY161991A (en) 2007-08-06 2017-05-31 Millennium Pharm Inc Proteasome inhibitors
JP5734656B2 (ja) 2007-10-04 2015-06-17 オニキス セラピューティクス， インク．Ｏｎｙｘ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ， Ｉｎｃ． ペプチドエポキシケトンプロテアーゼ阻害剤結晶及びアミノ酸ケトエポキシドの調製
JP5600595B2 (ja) 2007-10-16 2014-10-01 ミレニアム ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド プロテアソーム阻害剤
US7838673B2 (en) 2007-10-16 2010-11-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Proteasome inhibitors
WO2009067453A1 (en) 2007-11-19 2009-05-28 Syndax Pharmaceuticals, Inc. Combinations of hdac inhibitors and proteasome inhibitors
DK2730581T3 (en) 2008-06-17 2016-08-15 Millennium Pharm Inc Boronate Ester Compounds and Pharmaceutical Compositions thereof.
AR075090A1 (es) 2008-09-29 2011-03-09 Millennium Pharm Inc Derivados de acido 1-amino-2-ciclobutiletilboronico inhibidores de proteosoma,utiles como agentes anticancerigenos, y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
EA024364B1 (ru) 2008-10-21 2016-09-30 Оникс Терапьютикс, Инк. Способ лечения множественной миеломы
TWI504598B (zh) 2009-03-20 2015-10-21 Onyx Therapeutics Inc 結晶性三肽環氧酮蛋白酶抑制劑
CN101928329B (zh) 2009-06-19 2013-07-17 北京大学 三肽硼酸(酯)类化合物、其制备方法和应用
WO2011060179A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Onyx Therapeutics, Inc Use of peptide epoxyketones for metastasis suppression
CA2791651C (en) 2010-03-01 2019-08-20 Onyx Therapeutics, Inc. Compounds for immunoproteasome inhibition
AU2011235227B2 (en) 2010-03-31 2016-09-08 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of 1-amino-2-cyclopropylethylboronic acid
EP2555621A4 (en) 2010-04-07 2014-07-02 Onyx Therapeutics Inc CRYSTALLINE EPOXYCETONE PEPTIDE IMMUNOPROTEASOME INHIBITOR

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI1009369A2 (pt) 2016-10-11
SG174446A1 (en) 2011-10-28
TW201043623A (en) 2010-12-16
HK1204952A1 (en) 2015-12-11
CA2755971A1 (en) 2010-09-23
TWI504598B (zh) 2015-10-21
PL2408758T3 (pl) 2015-03-31
AU2010226410A1 (en) 2011-11-03
SMT201700068T1 (it) 2017-03-08
EA024672B1 (ru) 2016-10-31
SMT201700068B (it) 2017-03-08
ZA201601686B (en) 2016-11-30
US9051353B2 (en) 2015-06-09
EA020973B1 (ru) 2015-03-31
HK1162476A1 (en) 2012-08-31
EP2408758A4 (en) 2012-09-05
GEP20156392B (en) 2015-11-10
CN102428075B (zh) 2016-05-11
US20120077855A1 (en) 2012-03-29
MX2011009777A (es) 2011-10-17
SA110310221B1 (ar) 2014-04-28
AP2013007137A0 (en) 2013-09-30
EP2408758B1 (en) 2014-10-22
ECSP11011341A (es) 2011-10-31
PT2408758E (pt) 2014-11-04
PL2813241T3 (pl) 2017-04-28
JP2012521363A (ja) 2012-09-13
US20150175656A1 (en) 2015-06-25
AU2010226410B2 (en) 2015-09-17
NI201100170A (es) 2012-02-21
US20120088903A1 (en) 2012-04-12
EP2408758A1 (en) 2012-01-25
CY1118359T1 (el) 2017-06-28
IL215174A0 (en) 2011-12-29
DOP2011000286A (es) 2011-10-15
CR20110491A (es) 2012-01-19
EP2813241B1 (en) 2016-11-16
HUE032430T2 (en) 2017-09-28
HRP20150014T1 (hr) 2015-02-27
CN102428075A (zh) 2012-04-25
DK2408758T3 (da) 2014-12-01
AP3513A (en) 2016-01-05
IL215174A (en) 2016-03-31
US8822512B2 (en) 2014-09-02
SG2014011373A (en) 2014-05-29
ES2527619T3 (es) 2015-01-27
MA33197B1 (fr) 2012-04-02
SMT201500009B (it) 2015-03-05
SI2408758T1 (sl) 2015-01-30
EA201171151A1 (ru) 2012-04-30
CA2755971C (en) 2017-05-16
RS53746B1 (sr) 2015-06-30
KR20110132577A (ko) 2011-12-08
ES2614557T3 (es) 2017-05-31
SA114350283B1 (ar) 2016-06-08
ZA201106826B (en) 2018-11-28
NZ618432A (en) 2015-04-24
MX343562B (es) 2016-11-09
DK2813241T3 (en) 2017-01-16
US8604215B2 (en) 2013-12-10
HRP20161654T1 (hr) 2017-01-27
EP2813241A1 (en) 2014-12-17
US20100240903A1 (en) 2010-09-23
LT2813241T (lt) 2017-01-10
US9403868B2 (en) 2016-08-02
KR101729344B1 (ko) 2017-04-21
CL2011002326A1 (es) 2012-03-23
NZ595847A (en) 2013-12-20
PT2813241T (pt) 2016-12-23
SI2813241T1 (sl) 2017-03-31
CO6430433A2 (es) 2012-04-30
EA201300860A1 (ru) 2014-04-30
US20140024804A1 (en) 2014-01-23
CU20110176A7 (es) 2012-04-15
HN2011002459A (es) 2015-03-16
JP5723357B2 (ja) 2015-05-27
PE20120645A1 (es) 2012-06-07
TN2011000470A1 (en) 2013-03-27
WO2010108172A1 (en) 2010-09-23
MY156522A (en) 2016-02-26
AR075899A1 (es) 2011-05-04
RS55431B1 (sr) 2017-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ME01277B (me) Kristalni tripeptidni epoksi ketonski inhibitori proteaze
TWI501773B (zh) 結晶肽環氧酮蛋白酶抑制劑以及胺基酸酮環氧化物之合成
AU2013203857B2 (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
HK1204952B (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors
HK1162476B (en) Crystalline tripeptide epoxy ketone protease inhibitors