JP2001524462A - マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターとしてのβ−スルホニルヒドロキサム酸のα−ヒドロキシ、−アミノ及びハロ誘導体 - Google Patents

マトリックスメタロプロテイナーゼインヒビターとしてのβ−スルホニルヒドロキサム酸のα−ヒドロキシ、−アミノ及びハロ誘導体

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JP2001524462A JP2000522069A JP2000522069A JP2001524462A JP 2001524462 A JP2001524462 A JP 2001524462A JP 2000522069 A JP2000522069 A JP 2000522069A JP 2000522069 A JP2000522069 A JP 2000522069A JP 2001524462 A JP2001524462 A JP 2001524462A
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methyl
propionamide
alkyl
propionic acid
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マルタ・エー・ワーペオスキー
マーク・アレン・ミッチェル
ドナルド・イー・ハーパー
リンダ・ルイーズ・マギオラ
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ファーマシア・アンド・アップジョン・カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 組織分解に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼのインヒビターである、β-スルホニルヒドロキサム酸の新規なα-ヒドロキシ、アミノ及びハロ誘導体、それらを含む製薬学的組成物、及びそれらを使用する方法を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、β-スルホニルヒドロキサム酸の新規なα-ヒドロキシ、アミノ及び
ハロ誘導体、それらを含む製薬学的組成物、及びそれらを使用する方法に関する
。本発明の化合物は、組織分解に関与するマトリックスメタロプロテイナーゼの
インヒビターである。
【０００２】
【従来の技術】
結合組織の完全性の喪失は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、敗血性関節炎
、骨粗鬆症のような骨減少症、腫瘍転移（侵襲及び成長）、歯周炎、歯肉炎、角
膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃腸潰瘍、炎症、喘息、及び結合組織分解に関連する他の疾
患を含む、多くの疾患の進行で生じる。発展途上国におけるこれらの疾患の高い
発症率にもかかわらず、組織損傷が生じることを防ぐ治療法は存在しない。科学
的な証拠のかなりの情報は、非制御的な結合マトリックスメタロプロテイナーゼ
（ＭＭＰ）活性が該損傷に関わっており、その結果としてこれらの酵素のインヒ
ビターが、治療上の介入のための標的として候補となることを示す(Matrisian,
L. M., Bases, Vol. 14, pp 445-463 (1992); Emonard, H.等, Cellular and Mo
lecular Biology, Vol. 36, pp 131-153 (1990); Docherty, A. J. P.等, Annal
s of the Rheumatic, Vol. 49, pp 469-479 (1990))。
【０００３】 ヒドロキサム酸誘導体は、周知の治療上活性なＭＭＰインヒビターのクラスで
あり、各種のヒドロキサム酸誘導体を開示する数多くの参考文献が、従来技術に
おいて存在する。例えば、欧州特許出願第0,606,046 A1号は、マトリックスメタ
ロプロテイナーゼインヒビターとして有用なアリールスルホンアミド置換ヒドロ
キサム酸を開示する。国際公報第WO 95/35275号及び第WO 95/35276号は、マトリ
ックスメタロプロテイナーゼインヒビターとして有用なスルホンアミドヒドロキ
サム酸及びカルボン酸誘導体を開示する。これらの参考文献の全ては、スルホン
アミドヒドロキサム酸に関する。本発明の化合物は、通常の窒素原子が炭素原子
によって置換されている点で、全ての他のスルホンアミドヒドロキサム酸から新
規であり区別される。本発明は、スルホニルヒドロキサム酸誘導体を提供する。
【０００４】 本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーから得られ
る各種の酵素、主にストロメリシン及びゼラチナーゼを阻害し、そのために骨粗
鬆症、腫瘍転移（侵襲及び成長）、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃腸
潰瘍、炎症、喘息、及び結合組織分解に関連する他の疾患のような、マトリック
スメタロエンドプロテイナーゼ疾患の治療に有用である。
【０００５】 欧州特許出願第EP 0780 386 A1号は、上記マトリックスメタロプロテイナーゼ
の阻害によって緩和される疾患状態を有する哺乳動物の治療において有用な、マ
トリックスメタロプロテイナーゼインヒビターを開示する。国際公報第WO 97/24
117号は、生理学的に有害な過剰な腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）と関連する疾患状態 に罹患している患者の治療において、ＴＮＦの生産または生理学的効果を阻害す
るために特に有用な、置換されたアリール、ヘテロアリール、アリールメチルま
たはヘテロアリールメチルヒドロキサム酸化合物を開示する。
【０００６】 国際特許出願第PCT/US97/16348号は、マトリックスメタロプロテイナーゼイン
ヒビターとして、β-スルホニルヒドロキサム酸を開示する。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
本発明の化合物は、ヒドロキサマート基のα位にヒドロキシ、アミノ基または
フルオロを有し、β位に二つの水素原子を有する。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明は、以下の式Ｉの新規な化合物または製薬学的に許容可能なその塩を提
供する：
【化３】 式中： Ｒ1は、 ａ）Ｃ4-12アルキル、 ｂ）Ｃ4-12アルケニル、 ｃ）Ｃ4-12アルキニル、 ｄ）−（ＣＨ2）h−Ｃ3-8シクロアルキル、 ｅ）−（ＣＨ2）h−アリール、または ｆ）−（ＣＨ2）h−ｈｅｔ；であり、 Ｒ2は、 ａ）Ｃ1-12アルキル、 ｂ）Ｃ2-12アルケニル、 ｃ）Ｃ2-12アルキニル、 ｄ）−（ＣＨ2）h−Ｃ3-8シクロアルキル、 ｅ）−（ＣＨ2）h−Ｃ3-8シクロアルケニル、 ｆ）−（ＣＨ2）h−アリール、 ｇ）−（ＣＨ2）h−ｈｅｔ、 ｈ）−（ＣＨ2）h−Ｑ ｉ）−（ＣＨ2）i−Ｑまたは−（ＣＨ2）i−Ｘ−Ｒ4であり、任意に−（ＣＨ2） i −鎖が、１または２のＣ1-4アルキルまたはフェニルで置換でき、それらは順に
１から３のハロまたはＣ1-4アルキルで置換し得る、または ｌ）−（ＣＨ2）hＣＨＲ5Ｒ6であり： Ｒ3は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル、 ｃ）Ｃ1-4アルキル、または ｄ）−（ＣＨ2）h−フェニルであり； Ｘは、 ａ）−Ｏ−、 ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）ｊ−、 ｃ）−ＮＲ7−、 ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8−、または ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｒ4は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ1-8アルキル、 ｃ）−（ＣＨ2）h−フェニル、または ｄ）−（ＣＨ2）h−ｈｅｔであり； Ｒ5は、 ａ）Ｃ1-4アルキル、または ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であり； Ｒ6は、 ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、または ｂ）−（ＣＨ2）hＣ（＝Ｏ）Ｒ3であり； Ｒ7は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ1-4アルキル、 ｃ）−（ＣＨ2）h−フェニル、 ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3、 ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ3、または ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり； Ｒ8は、 ａ）Ｃ1-4アルキル、または ｂ）−（ＣＨ2）h−フェニルであり； Ｙは、 ａ）−ＯＨ、 ｂ）−ＮＲ9Ｒ10、または ｃ）フルオロであり； Ｒ9及びＲ10は、同一及び異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3、 ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ3、または ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ3であり； アリールは、一炭素環式または二炭素環式芳香族部分であり： ｈｅｔは、酸素、窒素及び硫黄より成る群から選択された１から３の原子を有す
る、５から１０員環の不飽和一環状または二環状複素環部分であり； Ｑは、酸素、窒素及び硫黄より成る群から選択された１から２の原子を有する５
から１０員環の飽和一環式または二環式複素環部分；アリール、ｈｅｔ、Ｃ1-12 アルキル、Ｃ1-4アルキルＣ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、−Ｃ3-8シクロ
アルキル、−Ｃ3-8シクロアルケニルであり、Ｑ及びフェニルは任意に置換され ； ｈは、０，１，２，３，４，５または６であり；ｉは、１，２，３，４，５，６
，７，８，９または１０であり；ｊは、０，１または２であり；以下の条件を有
する：ａ）Ｒ2がＣ1-6アルキルの場合、Ｙは−ＮＲ9Ｒ10以外であり、ｂ）ｈが ０の場合、ｈｅｔ及びＱは複素環部分の炭素原子を経てα位に結合する。
【０００９】 本発明の化合物は、マトリックスメタロプロテイナーゼファミリーから得た各
種の酵素、主にストロメリシン及びゼラチナーゼを阻害し、それ故マトリックス
メタロエンドプロテイナーゼ疾患の治療に有用である。
【００１０】
【発明の実施の形態】
本発明の目的のために、各種の炭化水素含有部分の炭素含有量は、該部分にお
ける炭素原子の最小及び最大の数を設計する接頭辞の数字によって示される；即
ち接頭辞Ｃi-jは、両端を含めて整数”ｉ”から整数”ｊ”までに存在する炭素 原子の数を定義する。それ故、Ｃ1-4アルキルは、両端を含めて１から４の炭素 原子のアルキル、またはメチル、エチル、プロピル、ブチル及びそれらの異性体
形態を指す。
【００１１】 上述のように、アリール、ｈｅｔ、Ｃ1-4アルキル、Ｃ2-12アルケニル、Ｃ2-1 2 アルキニル、Ｃ3-8シクロアルキル、Ｃ3-8シクロアルケニル、Ｑ及びフェニル は、適切なように置換される。アリールは好ましくは、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、ｈｅｔ、Ｏ−ｈｅｔ、フルオロ、クロロ、
ブロモのようなハロ、ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキル ）2のような−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3、−ＳＯ2（Ｃ1-4アルコキシ）、−（ＣＨ2 ）h−ｈｅｔ；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3で置換され；ｈｅｔ は好ましくは、Ｃ1-4アルキル、フェニル、フェノキシまたはハロで置換され； Ｃ1-12アルキルは好ましくは、一つから三つのハロ、ＣＮ、−ＮＯ2または−Ｃ Ｆ3；−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2のような−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3または−ＯＨで置
換され；Ｃ2-12アルケニル及びＣ2-12アルキニルは好ましくは、一つから三つの
ハロ、ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＦ8で置換され；Ｃ3-8シクロアルキル及びＣ3-8 シクロアルケニルは好ましくは、一つから三つのＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキ
シまたはハロで置換され；Ｑは好ましくは、一つから三つのＣ1-4アルキル、Ｃ1 -4 アルコキシ、ハロ、オキソまたはフェニルで置換され；フェニルは好ましくは
、一つから三つのＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、フェノキシ、ｈ
ｅｔ、ハロ、−ＮＯ2または−ＣＮで置換される。より好ましくは、Ｒ1の意味に
おいて、−（ＣＨ2）h−アリールの任意の置換基が、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−
４アルコキシ、フェニル、Ｏ−フェニル、ｈｅｔ、Ｏ−ｈｅｔ、ハロ、−ＮＯ2 、−ＣＦ3、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｃ1-4アルキル）2から選択され；−（ＣＨ2）h −ｈｅｔの任意の置換基が、Ｃ1-4アルキル、フェニル、フェノキシ、ｈｅｔま たはハロから選択され；Ｒ2の意味において、Ｃ1-12アルキルの任意の置換基が 、一つから三つのハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3ま たはＯＨであり；Ｃ2-12アルケニル及びＣ2-12アルキニルの任意の置換基が、一
つから三つのハロ、−ＣＮ、−ＮＯ2または−ＣＦ3であり；−（ＣＨ2）h−Ｃ3- 8 シクロアルキル及び−（ＣＨ2）h−Ｃ3-8シクロアルケニルの任意の置換基が、
一つから三つのＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロであり；−（ＣＨ2 ）h−アリールの任意の置換基が、一つから三つのＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコ キシ、−ＣＦ3、−ＯＨ、−ＮＯ2、−ＣＮ、−Ｎ（Ｒ3）2、−ＳＲ3、−ＳＯ2（
Ｃ1-4アルコキシ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3、一つから五つの ハロであり；−（ＣＨ2）h−ｈｅｔの任意の置換基が、一つから二つのＣ1-4ア ルキルまたはハロであり；−（ＣＨ2）h−Ｑの任意の置換基が、一つから三つの
Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、ハロ、オキソまたはフェニルであり；Ｒ3の 意味において、−（ＣＨ2）h−フェニルの任意の置換基が、一つから三つのＣ1- 4 アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロであり；Ｒ4の意味において、−（ＣＨ2 ）h−フェニルの任意の置換基が、一つから三つのＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコ キシ、フェニル、フェノキシ、ｈｅｔ、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＮ−であり；Ｒ7及
びＲ8の意味において、−（ＣＨ2）h−フェニルの任意の置換基が、一つから三 つのＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシまたはハロである。Ｒ2の意味において、 存在する場合の好ましい−（ＣＨ2）i−鎖の置換基は、一つまたは二つのＣ1-4 アルキル、より好ましくは一つまたは二つのメチル基である。
【００１２】 用語、「Ｃ1-4アルキル」、「Ｃ4-8アルキル」、「Ｃ1-12アルキル」及び「Ｃ 1-18 アルキル」は、それぞれ１から４，４から８，１から１２または１から１８
の炭素原子を有するアルキル基を指し、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチ
ル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、
ドデシル、トリデシル、テトラデシル及びそれらの異性体形態であり、好ましく
はＲ1のアルキル基は、４から８の炭素原子を有し、Ｒ2のアルキル基は、１から
８の炭素原子を有する。
【００１３】 用語、「Ｃ2-12アルケニル」及び「Ｃ4-8アルケニル」は、それぞれ２から１ ２の炭素原子を有する少なくとも一つの二重結合アルケニル基を指し、例えば、
エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、ヘプ
トジエニル、オクテニル、オクタジエニル、オクタトリエニル、ノネニル、ウン
デセニル、ドデセニル、及びそれらの異性体形態であり、好ましくはＲ1のアル ケニル基は、４から８の炭素原子を有し、Ｒ2のアルケニル基は、２から８の炭 素原子を有する。
【００１４】 用語、「Ｃ2-12アルキニル」は、２から１２の炭素原子を有する少なくとも一
つの三重結合アルキニル基を指し、例えば、エチニル、プロピニル、ブチニル、
ペンチニル、ヘキシニル、ヘプチニル、オクチニル、オクタジイニル、オクタト
リイニル、ノニニル、ノネジイニル、及びそれらの異性体形態であり、好ましく
はＲ1のアルキニル基は、４から８の炭素原子を有し、Ｒ2のアルキニル基は、２
から８の炭素原子を有する。
【００１５】 用語、「Ｃ3-8シクロアルキル」は、３から８の炭素原子を有するシクロアル キル基を指し、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、及びそれらの異性体形態であり
、好ましくはシクロアルキル基は、５または６の炭素原子を有する。
【００１６】 用語、「Ｃ3-8シクロアルケニル」は、３から６，または３から８の炭素原子 を有するシクロアルケニル基を指し、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニ
ル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニ
ル、及びそれらの異性体形態であり、好ましくはシクロアルキル基は、５または
６の炭素原子を有する。
【００１７】 用語、「Ｃ1-4アルコキシ」、「Ｃ1-6アルコキシ」及び「Ｃ1-8アルコキシ」 は、ヒドロキシ基の酸素原子に結合したそれぞれ１から４，１から６または１か
ら８の炭素原子を有するアルキル基を指し、例えば、メトキシ、エトキシ、プロ
ピルオキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ、ヘプチルオキシ
、またはオクチルオキシ、及びそれらの異性体形態である。
【００１８】 用語、「アリール」は、一炭素環または二炭素環芳香族部分を指し、例えば、
フェニル、ナフチル及びビフェニルである。これらの部分のそれぞれは、適切に
置換される、アリールは好ましくは、フェニル、またはＣ1-4アルキル、Ｃ1-4ア
ルコキシ、フルオロ、クロロ、ブロモ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−Ｎ（Ｃ1-4アルキ ル）2、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3または−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ3で置換されたフェニルであ る。
【００１９】 用語、「ｈｅｔ」は、酸素、窒素及び硫黄より成る群から選択された一つ以上
の原子を有する５から１０員環不飽和一環式または二環式複素環部分を指し、例
えば、2-ピリジル、3-ピリジル、4-ピリジル、2-ピリミジニル、4-ピリミジニル
、5-ピリミジニル、3-ピリダジニル、4-ピリダジニル、3-ピラジニル、2-キノリ
ル、3-キノリル、1-イソキノリル、3-イソキノリル、4-イソキノリル、2-キナゾ
リニル、4-キナゾリニル、2-キノキサリニル、1-フタラジニル、2-イミダゾリル
、4-イミダゾリル、3-イソキサゾリル、4-イソキサゾリル、5-イソキサゾリル、
3-ピラゾリル、4-ピラゾリル、5-ピラゾリル、2-オキサゾリル、4-オキサゾリル
、5-オキサゾリル、2-チアゾリル、4-チアゾリル、5-チアゾリル、3-イソチアゾ
ール、4-イソチアゾール、5-イソチアゾール、2-インドリル、3-インドリル、3-
インダゾリル、2-ベンゾキサゾリル、2-ベンゾチアゾリル、2-ベンズイミダゾリ
ル、2-ベンゾフラニル、3-ベンゾフラニル、ベンゾイソチアゾール、ベンゾイソ
キサゾール、2-フラニル、3-フラニル、2-チエニル、3-チエニル、2-ピロリル、
3-ピロリル、3-イソプロリル、4-イソピロリル、5-イソピロリル、1-インドリル
、1-インダゾリル、2-イソインドリル、1-プリニル、3-イソチアゾリル、4-イソ
チアゾリル、及び5-イソチアゾリルであり、好ましくはピリジル、キノリニル、
ピロリル、チエニル、チアゾリル、またはインドリルである。これらの部分のぞ
れぞれは、適切に１から２のＣ1-4アルキル、−ＮＯ2、フルオロ、クロロまたは
ブロモで置換されてもよい、
【００２０】 用語、「Ｑ」は、酸素、窒素及び硫黄より成る群から選択された１から２の原
子を有する５から１０員環飽和一環式または二環式複素環部分を指し、例えば、
ピペリジニル、2-、3-または4-ピペリジニル、[1,4]ピペラジニル、2-または3- モルホリニル、チオモルホリニル、ジオクソラニル、イミダゾリニル、[1,3]オ キサチオラニル、[1,3]オキサゾリジニル、ピロリジニル、ブチロラクトニル、 ブチロラクタミル、スクシンイミジル、グルタルイミジル、バレロラクタミル、
2,5-ジオキソ-[1,4]-ピペラジニル、ピラゾリジニル、3-オキソピラゾリジニル 、2-オキソ-イミダゾリジニル、2,4-ジオキソ-イミダゾリジニル、2-オキソ-[1,
3]-オキサゾリジニル、2,5-ジオキソ-[1,3]-オキサゾリジニル、イソキサゾリジ
ニル、3-オキソ-イソキサゾリジニル、[1,3]-チアゾリジニル、2-または4-オキ ソ-[1,3]-チアゾリジニルであり、好ましくはブチロラクタミル、スクシンイミ ジル、グルタルイミジル、バレロラクタミル、2,5-ジオキソ-[1,4]-ピペラジニ ル、3-オキソピラゾリジニル、2-オキソ-イミダゾリジニル、2,4-ジオキソ-イミ
ダゾリジニル、2-オキソ-[1,3]-オキサゾリジニル、2,5-ジオキソ-[1,3]-オキサ
ゾリジニル、3-オキソ-イソキサゾリジニル、2-または4-オキソ-[1,3]-チアゾリ
ジニルである。
【００２１】 用語、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを指し、好ましくはフ
ルオロ、クロロまたはブロモである。
【００２２】 本発明の化合物は、従来法に従って適切なように、その塩に変換できる。
【００２３】 用語、「製薬学的に許容可能な塩」は、本発明の化合物を投与するのに有用な
酸添加物塩を指し、塩酸塩、臭化水素塩、ヨウ化水素塩、硫酸塩、リン酸塩、酢
酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、メシラート、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、ケイ
皮酸塩、酒石酸塩、クエン酸、2-ヒドロキシエチルスルホン酸塩、フマル酸塩等
を含む。これらの塩は、水和形態でもよい、本発明の化合物のいくつかは、ナト
リウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウム塩のような金属塩を形成しても
よく、これらは用語、「製薬学的に許容可能な塩」によって包含される。
【００２４】 本発明の式Ｉの化合物は、二つの鏡像異性体または両者のラセミ混合物が存在
するように、ヒドロキサム酸のα位でキラル中心を含む。本発明は、両者の鏡像
異性体、並びにアイソマーの両者を含む混合物に関する。さらに、置換基に依存
して、さらなるキラル中心及び他のアイソマー形態が、Ｒ2基のいずれかで存在 してもよく、本発明は、この基における全ての考え得る立体異性体及び幾何異性
体形態を包含する。
【００２５】 Ｒ1は好ましくは、n-ブチル、イソブチル、1-メチルプロピル、tert-ブチル、
n-ペンチル、3-メチブチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、フェニル、
4-メチルフェニル、4-エチルフェニル、4-tert-ブチルフェニル、4-イソプロピ ルフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、4-ト
リフルオロメチルフェニル、4-メトキシフェニル、4-エトキシフェニル、4-n-ブ
トキシフェニル、ベンジル、4-フェニルベンジル、2-、3-または4-フルオロベン
ジル、2-、3-、4-クロロベンジル、2-、3-、4-ブロモベンジル、4-エトキシベン
ジル、4-フェニルフェニル（即ちビフェニル）、4-クロロビフェニル、4-フェノ
キシフェニル、4-(ピリド-4-yl)フェニル、4-(ピリド-4-yl)オキシフェニル、及
び4-(ベンズアミド)フェニルである。より好ましくはＲ1は、n-ブチル、n-ペン チル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、フェニル、4-メチルフェニル、4-
エチルフェニル、4-イソプロピルフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニ
ル、4-フルオロフェニル、4-メトキシフェニル、4-ブトキシフェニル、ベンジル
、4-フルオロベンジル、4-クロロベンジル、4-ブロモベンジル、4-エトキシベン
ジル、4-フェニルフェニル、4-n-ブチルフェニル、ビフェニル、4-クロロビフェ
ニル、4-フェノキシフェニル、4-(ピリド-4-yl)フェニル、及び4-(ピリド-4-yl)
オキシフェニルである。
【００２６】 Ｒ2は好ましくは、1-シアノ-1-フェニルメチル、2-シアノエチル、2-フェニル
エチル、2-ブロモ-2-フェニルエチル、2-ブロモエチル、プロピル、イソプロピ ル、3-クロロプロピル、3-ブロモプロピル、n-ブチル、イソブチル、3-メチルブ
チル、3-メチルプロピル、tert-ブチル、n-ペンチル、3-メチルブチル、n-ヘキ シル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ヘキサデシル、n-オクタデシル、2-プロペニ
ル、2-プロピニル、3-ブテニル、4-ペンテニル、3-ブテニニル、4-ペンテニニル
、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、2-シクロヘキシル
エチル、4-シクロヘキシルブチル、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチ
ル、ジメチルアミノプロピル、ジエチルアミノプロピル、フェニルアミノエチル
、フェニル、4-メチルフェニル、4-クロロフェニル、4-ブロモフェニル、4-フル
オロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、2-メトキシフェニル、4-メトキ
シフェニル、4-ニトロフェニル、4-エトキシフェニル、ベンジル、4-メチルベン
ジル、2-フルオロベンジル、3-フルオロベンジル、4-フルオロベンジル、2-クロ
ロベンジル、3-クロロベンジル、4-クロロベンジル、2-ブロモベンジル、3-ブロ
モベンジル、4-ブロモベンジル、2-メチルベンジル、3-メチルベンジル、4-メチ
ルベンジル、4-エトキシベンジル、4-ニトロベンジル、メチルカルボニル、1-メ
チルカルボニルメチル、2-フェニルカルボニルエチル、イソプロピルカルボニル
、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、1,1-エトキシカルボニルエチル、
2,2-エトキシカルボニルエチル、1,2-エトキシカルボニルエチル、2-メトキシカ
ルボニルプロピル、3-メトキシカルボニル-プロピル、1-エトキシカルボニルメ チル、1-エトキシカルボニルエチル、フェニルカルボニル、フェニルカルボニル
メチル、ピリジルカルボニルメチル、ピリジルメチル、ピリジルエチル、キノリ
ルメチル、ピロリルメチル、インドニルメチル、チエニル、チアゾリル、チエニ
ルメチル、チエニルエチル、ピペリジニルメチル、ピペラジニルメチル、4-(メ タンスルホニル)-ピペラジニルメチル、モルホリノメチル、モルホリノエチル、
モルホリノプロピル、チオモルホリノメチル、チオモルホリノプロピル、3-(4- メトキシ-ベンゼンスルホニル)-アミノプロプピル、3-ヒドロキシ、3-アミノ、 または3-フェノキシ−プロピル、2-フェニルエチルオキシ、(1-メチルヒダント イン-3-yl)メチル、(1-エチルヒダントイン-3-yl)メチル、(1-プロピルヒダント
イン3-yl)メチル、(1-イソプロピルヒダントイン-3-yl)メチル、(1-ベンジル-ヒ
ダントイン-3-yl)メチル、(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル、(1-ブ
チルヒダントイン-3-yl)メチル、(1-ブチル-5,5-ジメチル-ヒダントイン-3-yl) メチル、2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-2-メチルエチル、メチルチオメ
チル、エチルチオメチル、ブチルチオメチル、フェニルチオメチル、(2-メトキ シ)フェニルチオメチル、ベンジルチオメチル、(ピリド-2-yl)チオメチル、(ピ リド-2-yl)メチルチオメチル、(2-メチル-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2,5-ジヒドロ
-1,2,4-トリアジン-3-yl)チオメチル、(2-アミノチアゾール-5-yl)チオメチル、
(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)チオメチル、(1-メチル-1H-イミダゾール-2-y
l)メチルチオメチル、(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-yl)チオメチル、(1-ベン
ジル-1H-イミダゾール-2-yl)メチルチオメチル、(1-メチルテトラゾール-5-yl) チオメチル、（テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-yl)チオメチル、(5-メチルイソ
キサゾール-3-yl)チオメチル、(5-メチルイソキサゾール-3-yl)メチルチオメチ ル、2-ベンジルチオ-2-メチルエチル、2-(ピリド-2-yl)メチルチオ-2-メチル-エ
チル、2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)メチルチオ-2-メチルエチル、2-(1- ベンジル-1H-イミダゾール-2-yl)メチルチオ-2-メチルエチル、2-(5-メチルイソ
キサゾール-3-yl)メチルチオ-2-メチルエチル、(4-メトキシベンゼン-スルホニ ル)メチル、(4-ブトキシベンゼンスルホニル)メチル、(4-クロロ-ベンゼンスル ホニル)メチル、(4-ブロモベンゼンスルホニル)メチル、(n-ブチルスルホニル) メチル、(n-オクチルスルホニル)メチル、3-(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル) プロピル、(4-メチルベンゼンスルホニル)メチル、(ベンゼンスルホニル)メチル
、(4-フェニルベンゼンスルホニル)メチル、(4-n-ブチルフェニルスルホニル)メ
チル、ベンゼンカルボニルアミノまたはシクロペンタンカルボニルアミノである
。より好ましいＲ2は、(4-メトキシ-ベンゼンスルホニル)メチル、(4-フルオロ ベンゼンスルホニル)メチル、(4-フェニルベンゼンスルホニル)メチル、(4-n-ブ
チルフェニルスルホニル)メチル、ベンゼンカルボニルアミノ、シクロペンタン カルボニルアミノ、ピペラジニル-メチル、4-(メタンスルホニル)ピペラジニル メチル、モルホリノメチル、(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル、(1,5,5-トリ
メチルヒダントイン-3-yl)メチル、(1-ブチルヒルヒダントイン-3-yl)メチル、2
-(1-メチル-ヒダントイン-3-yl)メチル-2-メチルエチル、フェニルチオメチル、
(2-メトキシ)フェニルチオメチル、ベンジルチオメチル、(ピリド-2-yl)チオメ チル、(ピリド-2-yl)メチルチオメチル、(5-メチルイソキサゾール-3-yl)チオメ
チル、(5-メチルイソキサゾール-3-yl)メチルチオメチル、2-ベンジルチオ-2-メ
チルエチル、2-(ピリド-2-yl)メチルチオ-2-メチル-エチル、2-(1-メチル-1H-イ
ミダゾール-2-yl)メチルチオ-2-メチルエチル、2-(1-ベンジル-1H-イミダゾール
-2-yl)メチルチオ-2-メチルエチル、及び2-(5-メチルイソキサゾール-3-yl)メチ
ルチオ-2-メチルエチルである。
【００２７】 Ｙは好ましくは、ヒドロキシ基である。本発明の化合物の例は、以下のもので
ある：
【００２８】 N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
4-フェニルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
4-フルオロベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
4-n-ブチルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
4-メトキシベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
N-ベンゼンカルボニルアミノ)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-[
N-(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
N-(4-メトキシベンゼンカルボニル)アミノ)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-メ トキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
3-(4-メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ブ トキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ブ トキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼンス
ルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼン
スルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼン
スルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)チオメチル-3-(4-ブトキシベン ゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-メチル-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2,5-ジヒド
ロ-1,2,4-トリアジン-3-yl)チオメチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロ
ピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-アミノチアゾール-5-yl)チオメチル-3-(4- ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-メチル-1,3,4-チアジアゾール-5-yl)チオメ
チル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)チオメチル-
3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルテトラゾール-5-yl)チオメチル-3-(4
-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-yl)チオメチ
ル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)メチルチオメチル-3-(4-ブトキ シベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)メチルチオ メチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-yl)メチルチ オメチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(5-メチルイソキサゾール-3-yl)メチルチオメ チル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-ベンジルチオ-2-メチルエチル)-3-(4-ブト キシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-(ピリド-2-yl)チオ-2-メチルエチル)-3-(4-
ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ク ロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ク ロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-クロロビフェニル
スルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-クロロビフェニル
スルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)メチルチオメチル-3-(4-クロロ ビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(5-メチルイソキサゾール-3-yl)メチルチオメ チル-3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)-2-メチルエ チル]-3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[2-(ピリド-2-yl)チオ-2-メチルエチル]-3-(4-
クロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フ ェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フ ェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ベンジルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4- フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-フェノキシベンゼ
ンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-フェノキシベンゼ
ンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)メチルチオメチル-3-(4-フェノ キシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)メチルチオ メチル-3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)-2-メチルエ チル]-3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)チオ-2- メチルエチル]-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-[4-(ピ
リド-4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-[4-(ピ
リド-4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
3-[4-(ピリド-4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-[4-(ピリド-4-yl)ベ ンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-[4-(ピリド-4-yl)ベ ンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-ベンジルチオ-2-メチルエチル)-3-[4-(ピリ
ド-4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
3-[4-(ピリド-4-yl)オキシベンゼンスルホニル]プロピオンアミド；または N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-[4-(ピリド-4-yl)オ キシベンゼンスルホニル]プロピオンアミド。
【００２９】 本発明の化合物は、以下に議論される方法に従って調製できる。
【００３０】 スキームＩにおいて、Ｒ1及びＲ2は上述された基である。置換されたマロナー
トエステル２は、商業的に得られるか、または当業者に周知の方法によって構造
式１から容易に調製され得る。例えば、適切な溶媒中で適切な塩基によって生産
された構造式Ｉのエノラートを、アルキル化剤Ｒ2−Ｉ（Ｉはブロモ、クロロ、 トシラート、メシラート、エポキシド等である）で反応させると、所望の置換さ
れたマロナートエステル２を得ることが提供される。参照：Organic Synthesis,
Vol.1, p 250 (1954); Organic Synthesis, Vol,3, p 495 (1955)。０℃から３
０℃の範囲の温度で、適切な溶媒中で水酸化アルカリのような適切な塩基の一当
量で反応させることによって、化合物２は一酸化合物３に加水分解される。還流
温度で、ピリジン、エタノール、ジオキサンのような適切な溶媒中のホルムアル
デヒド及びピペリジンの存在下で、化合物３はアクリルエステル４に変換される
。多くの場合、アクリルエステル４は商業的に入手可能である。4,4'-チオビス-
(6-t-ブチル-3-メチル-フェノール)のようなラジカルインヒビターの存在下で、
還流二塩化エチレン中のメタ-クロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ）での酸 化によって、アクリルエステル４はグリシドエステル５に変換され得る。参照：
J.C.S.Chem.Comm., pp 64-65 (1972)。乾燥ＴＨＦ中の水酸化ナトリウム、また はトルエン中の炭酸カリウム、またはクロロホルム中の第三級アミンのような塩
基の存在下で、スルフィドエステル６を得るために、室温でグリシドエステル５
にチオール（Ｈ−ＳＲ1）を加える。塩化メチレンのような適切な溶媒中のＭＣ ＰＢＡのような酸化剤によって、または溶媒としての酢酸中の過酸化水素を使用
することによって、生成されたスルフィド６はスルホン７に容易に酸化される。
別法として、ＤＭＦまたはトルエンのような溶媒中のスルフィン酸ナトリウム塩
での反応によって、グリシドエステル５はスルホン７に直接変換され得る。６Ｎ
ＨＣｌの使用及び１０から２０時間の還流、またはクロロホルム中のヨードト リメチルシランの使用、または０℃から室温で、アルコール性溶媒中での水性ア
ルカリでのけん化のような、本分野で周知の方法によって、遊離酸８を得るため
に該エステルを加水分解できる。ヒドロキサマート１０を形成するための、ヒド
ロキシルアミン塩酸塩での酸８のカップリングは、当業者に周知のいくつかの経
路によって達成できる。例えば、乾燥ＴＨＦまたは同様な適合的な溶媒中のクロ
ロエチルホルマートによって、またはＤＭＦ及び塩化メチレン中のＨＯＢＴを含
むまたは含まないＥＤＣのようなカルボジイミド縮合剤によって、酸８は活性化
できる。第三級アミンは、両者の場合において必要である。ヒドロキシルアミン
での活性化８の引き続く反応は、所望のヒドロキサム酸誘導体を提供する。別法
として、上述と同じ試薬を使用して、または水性ＴＨＦ中の二当量のＥＤＣを使
用して、ベンジル保護化ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて、保護化ヒドロキサ
マート９を生産するように酸８を縮合してもよい。化合物９はしばしば精製がよ
り容易であり、アルコール性溶媒中のパラジウム触媒により、遊離ヒドロキサマ
ート１０を水素分解的に切断するのに都合がよいであろう。tert-ブチルヒドロ キシルアミンのような他の保護化ヒドロキシルアミンもまた使用でき、遊離ヒド
ロキサム酸はトリフルオロ酢酸でそれを処理することによって得ることができる
。
【００３１】 Ｒ2基がヘテロ原子を含む場合の、式Ｉの化合物に特に適用可能な本発明の化 合物を調製する第二の方法は、スキームＩＩに示されているように、１１のよう
な商業的に入手可能なアクリル酸エステルを利用することである。チオールでの
１１の処理は、化合物１２を与える。該反応は、室温または還流下で、ジオキサ
ン、エタノール、トルエン、または他の適切な溶媒中で、二炭酸ナトリウムまた
はピペリジンのような塩基を用いて達成できる。参照：Annelen, Vol.564, pp 7
3-78 (1949)。室温または還流下で、触媒としてヨウ化ナトリウムの存在化また は不存在下で、ＤＭＦ、トルエン、メタノールまたは他の適切な溶媒中のスルフ
ィン酸ナトリウム塩での処理によって、エステル１１はスルホン１３に直接変換
できる。参照：Tetrahedron Lett., Vol.28, pp 813-816 (1987)。上述のように
、4,4'-チオビス-(6-t-ブチル-3-メチル-フェノール)のようなラジカルインヒビ
ターの存在下で、還流二塩化エチレン中のＭＣＰＢＡの十分量での酸化によって
、スルフィド１２またはスルホン１３はグリシドエステル１４に酸化できる。求
核化合物Ｗ−Ｈまたはそのアルカリ塩（式中、Ｗは酸素、窒素、硫黄またはハロ
ゲンのようなヘテロ原子を経て結合された基である）を用いて、グリシドエステ
ル１４はヒドロキシエステル７（Ｒ2＝ＣＨ2−Ｗ）を得るように反応され得る。
これらの反応は、室温または還流下で、メタノール、ＤＭＦ、トルエンまたは他
の適切な溶媒中で達成できる。参照：この反応の例として、Tetrahedron, Vol.5
1, pp 11841-11854 (1995)。グリシドエステルに対する求核剤の添加は、Ｍｇ2+ のような配位イオンまたはチタンアルコキシドのような他の種によって容易にさ
れ得る。参照；Tetrahedron Lett., Vol.28, pp 4435-4436 (1987)及びJ.Org.Ch
em., Vol.50, pp 1560-1563 (1985)。スキーム１に記載の方法に従って、化合物
７はヒドロキサム酸１０に変換され得る。別法として、ブロモメチルアクリル酸
エステル１１は、アクリルエステル４を得るために、上述の条件下で、最初に求
核剤Ｗ−Ｈまたはそのアルカリ塩と反応され得るが、その場合Ｒ2は−ＣＨ2Ｗで
ある。Ｒ2が−ＣＨ2Ｗである場合、スキーム１で記載された方法に従って、化合
物４はヒドロキサム酸１０に変換できる。
【００３２】 スキームＩＩＩは、スキームＩＩの特別な場合を説明し、そこではグリシドエ
ステル１４は、α-ヒドロキシエステル７（Ｒ2＝−ＣＨ2−Ｓ−Ｒ4）を得るため
に、求核剤Ｗ−Ｈまたはそのアルカリ塩として、チオールまたはチオラートで反
応される。該反応は、室温または還流下で、チオールと水酸化ナトリウムまたは
炭酸カリウムのような適切な塩基で、ＴＨＦ、トルエンまたは他の適切な溶媒中
で達成できる。これらのエステルは、塩化メチレン中のＭＣＰＢＡで、または酢
酸中の過酸化水素で、ビススルホンエステル１５に酸化できる。別法として、触
媒としてヨウ化ナトリウムを含むまたは含まない、室温または還流下でのＤＭＦ
、トルエン、メタノール、または他の適切な溶媒中のスルフィン酸ナトリウム塩
での反応によって、ビススルホンエステル１５はグリシドエステル１４から直接
調製できる。ビススルホンエステル１５のカルボン酸８（Ｒ2＝−ＣＨ2−Ｓ（Ｏ
）2−Ｒ4）への加水分解、及び引き続くヒドロキサム酸１０（Ｒ2＝−ＣＨ2−Ｓ
（Ｏ）2−Ｒ4）への変換は、スキーム１に記載の方法に従って達成できる。Ｒ1 がＲ4と同じである特別な場合には、生成するヒドロキサム酸はアキラルな分子 である。
【００３３】 スキームＩＩの別バージョンが、スキームＩＶに示され、ここではグリシドエ
ステル１４が、オキサゾリンエステル１６を得るために、酸性触媒、好ましくは
塩化メチレン中の三フッ化ホウ素エテラートの存在下で、ニトリル化合物Ｒ3Ｃ Ｎで反応される。参照：Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas, Vol.11
1, pp 69-74 (1992)。該反応は、室温で数日間で達成される。オキサゾリンエス
テル１６は、酸、好ましくは還流エタノール中のシュウ酸の存在下で、α-ヒド ロキシエステル７（Ｒ2＝−ＣＨ2−ＮＨＣＯＲ3）に加水分解される。エステル ７のヒドロキサム酸１０（Ｒ2＝−ＣＨ2−ＮＨＣＯＲ3）への引き続く変換は、 スキームＩに記載の方法によって達成される。
【００３４】 スキームＶは、複素環部分を有する本発明の化合物が調製できる方法を説明す
る。最初にオキサゾリンエステル１７，次いでα-ヒドロキシエステル１８（Ｒ2 ＝−ＣＨ2−ＮＨＣＯＣＨ2ＮＨＢｏｃ）を得るために、例えばスキームＩＶの方
法に従って、グリシドエステル１４をt-ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）保護化ア
ミノアクリロニトリルで反応できる。トリフルオロ酢酸でのＢｏｃ基の脱保護、
引き続きトリエチルアミンのような第三級アミン塩基の存在下での、塩化メチレ
ンのような溶媒中のエチルクロロホルマートのようなアシル化剤での該アミンの
反応、及びアミド窒素の引き続く分子内アシル化は、例えばヒダントイン環を含
む化合物１９を得るために利用できる。化合物１９のヒドロキサム酸２０への変
換は、スキームＩに記載された方法によって達成できる。本分野で周知の同様な
方法によって、及び他の容易に入手可能なニトリル誘導体及びアシル化またはア
ルキル化剤を利用して、他の窒素複素環を含む化合物１９は調製でき、本発明の
化合物に変換できる。
【００３５】 スキームＶＩは、グリシドエステル５から、式Ｉの化合物を調製する方法を記
載し、ここでＹ＝−ＮＨ2または−ＮＨＲ9である。かくして、水性エタノール中
のアジ化ナトリウムでのグリシドエステル５の反応により、アジドアルコール２
１を得る。アセトニトリル中のトリフェニルホスフィンでのアジドアルコールの
還流により、アジリジン２２を生産する。チオールＨＳＲ1で（引き続きＭＣＰ ＢＡでのスルホンに対する酸化によって）、またはスルフィナート塩で直接に、
α-アミノエステル２３を得るために、アジリジンは環開裂を受ける。この反応 は、塩化メチレン中のルイス酸触媒のような三フッ化ホウ素エテラートを使用す
ることによって補助されてもよい。参照：J.Org.Chem., Vol.60, p 790 (1995) 。化合物２３はアミノ酸２４に変換され、次いでスキームＩに記載された方法に
よってヒドロキサマート２５に変換され得る。化合物２２，２３，２４または２
５のアミノ基は、当業者に周知の方法によって、Ｂｏｃ基または他のアミノ保護
基で保護されてもよい。
【００３６】 Ｙ＝Ｆの場合の式Ｉの化合物の調製は、スキームＶＩＩに示された方法によっ
て達成できる。０℃から室温で、塩化メチレンのような溶媒中の三フッ化ジエチ
ルアミノ硫黄（ＤＡＳＴ）の使用によって、α-ヒドロキシエステル７はα-フル
オロエステル２６に変換できる。参照：J.Org.Chem., Vol.40, p 574 (1975)。 化合物２６は、スキームＩに記載された方法によって、α-ヒドロキサム酸２７ に変換できる。
【００３７】 スキームＩ−ＶＩＩにおける化学反応は、アキラルまたはラセミ中間体を通じ
て進行し、最終生成物の精製鏡像異性体は、中間体５−９，１４−１９，２１−
２４または２６の溶解によって得ることができ、最終生成物１０，２０，２５ま
たは２７は、キラルクロマトグラフィー、または８または２４のようなカルボン
酸中間体のキラル塩形成のような古典的な誘導化法によって得ることができる。
【００３８】 本発明はまた、以下の式８の新規な化合物または製薬学的に許容可能なその塩
を提供する：
【化４】 式中、Ｒ1、Ｒ2およびＹは、上述の通りである。式８の化合物の例は、以下のも
のである： 2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ブトキシベンゼン
スルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ブトキシ
ベンゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プ
ロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プ
ロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(2-ベンジルチオ-2-メチルエチル)メチル-3-(4-ブトキシベン
ゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-クロロビフェニル
スルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-クロロビフェニル
スルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-クロロビ
フェニルスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プ
ロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プ
ロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)チオメチル-3-(4-クロロビフェニルスルホニル
)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(5-メチルイソキサゾール-3-yl)メチルチオメチル-3-(4-クロ
ロビフェニルスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)-2-メチルエチル]-3-(4-ク ロロビフェニルスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(2-ベンジルチオ-2-メチルエチル)-3-(4-クロロビフェニルス
ルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フェノキシベンゼ
ンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フェノキシベンゼ
ンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フェノキ
シベンゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)
プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)
プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)-2-メチルエチル]-3-(4-フ ェノキシベンゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)チオ-2-メチルエチル]-
(4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-[4-(ピリド-
4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-[4-(ピリド-4-yl)ベンゼンスルホニ
ル]プロピオン酸；または 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-[4-(ピリド-
4-yl)オキシベンゼンスルホニル]プロピオン酸。
【００３９】 本発明の製薬学的組成物は、本発明の式Ｉの化合物を、標準的且つ従来の技術
で使用される固体または液体の製薬学的に許容可能な担体と、並びに任意に製薬
学的に許容可能なアジュバント及び賦形剤と組み合わせることによって調製され
得る。固体形態の組成物は、粉体、錠剤、分散粒子、カプセル及び座薬を含む。
固体の担体は、希釈液、芳香剤、可溶化剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊
剤、及びカプセル化剤としても機能できる少なくとも一つの物質であり得る。不
活性な固体の担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、
糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、セルロース材
料、低溶解ワックス、ココアバター等を含む。液体形態の組成物は、溶液、懸濁
液及びエマルションを含む。例えば、任意に従来の発色剤、芳香剤、安定剤及び
増粘剤を含む、水、水−プロピレングリコール、及び水−ポリエチレングリコー
ル系に溶解した本発明の化合物の溶液が提供できる。
【００４０】 製薬学的組成物は、従来の方法によって提供される、好ましくは該組成物は、
活性成分、つまり本発明に従った式Ｉの化合物の有効量を含む単位投与量形態で
存在する。
【００４１】 製薬学的組成物及びその単位投与量形態中の、活性成分、つまり本発明に従っ
た式Ｉの化合物の量は、特定の適用方法、特定の化合物の能力、及び所望の濃度
に依存して広く変化するまたは調節される。一般的に、活性成分の量は、該組成
物の０．５重量％から９０重量％の間の範囲であろう。
【００４２】 結合組織分解に関与する、またはコラゲナーゼ、ストロメリシン及びゼラチナ
ーゼを含むマトリックスメタロプロテイナーゼファミリーから得た各種の酵素を
阻害する疾患に苦しんでいるまたは該疾患に罹患している患者を治療するための
治療上の使用において、該化合物またはその製薬学的組成物は、濃度、つまり上
記酵素を阻害するのに有効であろう治療を受ける患者における活性成分の量また
は血中濃度を得る及び維持するための投与量で、経口的、非経口的及び／または
局所的に投与されるであろう。一般的に、有効量の活性成分は、約０．１から約
１００ｍｇ／ｋｇの範囲であろう。該投与量は、患者の必要性、治療される結合
組織分解のひどさ、及び使用される特定の化合物に依存して変化すると解される
。また、投与される初期投与量は、所望の血中濃度を迅速に達成するために上述
の上限を越えて増大してもよく、または初期投与量は、最適値より少なくてもよ
く、毎日の投与量は、特定の病状に依存して治療工程の間で段階的に増大しても
よい。所望であれば、毎日の投与量は、例えば一日２回から４回に、複数の投与
量に分割してもよい。
【００４３】 本発明の化合物は、主にストロメリシン及びゼラチナーゼといったマトリック
スメタロプロテイナーゼファミリーから得た各種の酵素を阻害し、それ故、変形
性関節症、リウマチ様動脈炎、敗血性動脈炎、骨粗鬆症のような骨減少症、腫瘍
転移（侵襲及び成長）、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃腸潰瘍、炎症
、喘息、及び結合組織分解に関連する他の疾患のようなマトリックスエンドプロ
テイナーゼ疾患の治療に有効である。上記疾患及び疾病は周知であり、臨床医に
よって容易に診断される。
【００４４】 非経口投与のための製薬学的組成物は、例えば、注射水及び約３．５−６のｐ
Ｈを有する適切に緩衝された等張溶液のような、製薬学的に許容可能な液体担体
中に溶解された可溶性の塩（酸添加塩又は塩基塩）としての式Ｉに従った化合物
の製薬学的に許容可能な量を一般的に含む。適切な緩衝剤は、例えばオルトリン
酸三ナトリウム、二炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、N-メチルグルカミン
、L(+)-リシン及びL(+)-アルギニン等を含む。式Ｉに従った化合物は一般的に、
約１ｍｇ／ｍｌから約４００ｍｇ／ｍｌの範囲の製薬学的に許容可能な注射可能
濃度を提供するのに十分な量で、担体中に溶解されるであろう。生じた液体製薬
学的組成物は、上述の阻害に有効量の投与量を得るように投与されるであろう。
本発明に従った式Ｉの化合物は、有利には固体及び液体投与形態で経口的に投与
される。
【００４５】 本発明の化合物及びその調製物は、以下の実施例を参考としてより詳細に理解
されるが、該実施例は本発明の説明するものとして企図され、本発明の範囲を制
限するものとはされない。
【００４６】
【実施例】
実施例１ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(4-
フェニルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミドの調製 工程１：2-[(4-メトキシベンゼンチオ)メチル]-アクリル酸、エチルエステルの 調製
【００４７】 氷冷水浴中に冷却されたエタノール中のエチルブロモメチルアクリラート（１
．６ｇ、８．３ｍｍｏｌ）及び１．０ｍＬ（８．１ｍｍｏｌ）の4-メトキシチオ
フェノールの混合物に、８ｍＬの１Ｍ二炭酸ナトリウム水溶液を滴定して攪拌し
ながら加える。反応混合物を環境温度に温め、６時間攪拌する。次いで該混合物
を濃縮し、酢酸エチル中で抽出し、水性１０％塩酸で二度、塩水で一度洗浄する
。それを硫酸ナトリウムで乾燥し、パール黄色油で真空下で蒸発する。塩化メチ
レンで溶出するシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、無色の油として表
題の化合物を得る。
【００４８】 工程２：2-(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル-オキシランカルボン酸、エ チルエステルの調製 ２００ｍＬの二塩化エチレン中の2[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-
アクリル酸、エチルエステル（３８．４ｇ、０．１５２ｍｏｌ）に対して、少量
のラジカルインヒビター4,4'-チオビス-(6-t-ブチル-3-メチルフェノール)を加 える[Ref: J.C.S.Chem.Commun., 1972, pp 64-65]。テクニカルグレードのm-ク ロロペルオキシ安息香酸（ＭＣＰＢＡ、１５４ｇ）を、約４５分間で部分的に加
える。反応物は、重たい白色のスラリーとなる。該反応物を一晩還流し、次いで
冷却して減圧下で濃縮する。残余物を酢酸エチル（２５０mL）及び水性亜硫酸ナ
トリウムで混合する。次いで固体の二炭酸カリウムをゆっくりと加える。相を分
離し、水相をさらなる酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出する。組み合わされた有
機相を、いくつかの部分の水性二炭酸カリウム、次いで飽和塩水で洗浄し、最後
に硫酸マグネシウムで乾燥する。濾過及び蒸発により、パール黄色油として粗生
成物が提供される。ヘキサン中の４０％から６０％の酢酸エチル勾配で溶出する
シリカ上でのクロマトグラフィーにより、表題の化合物を得る。ｍ．ｐ．７７−
７９℃。1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） δ ７．７８，７．１６，４．１１，４．０４， ３．８５，３．７３，２．９５，１．１６13 Ｃ ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ6） δ １６８．４，１６４．３，１３２．３，１ ３１．０，１１５．３，６２．５，５８．５，５６．６，５３．２，５１．６， １４．６
【００４９】 工程３ 2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(4-フェ ニルベンゼンチオ)-プロピオン酸、エチルエステルの調製 水素化ナトリウム（０．２１２ｇ、油中に６０％）をフラスコに入れ、ヘキサ
ンで洗浄する。ヘキサンをデカンテーションする。ビフェニルメルカプタン（０
．８２ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を乾燥テトラヒドロフラン中の溶液として加える（
２５ｍＬ）。泡立った、不均一な混合物が得られる。この反応液を周囲温度で５
分間攪拌し、次いで、２５ｍＬの乾燥テトラヒドロフラン中の2-(4-メトキシベ ンゼンスルホニル)メチル-オキシランカルボン酸、エチルエステル（１．４６ ６、４．９ｍｍｏｌ）溶液を添加する。この黄変した混合物を、周囲温度で一晩
攪拌する。この反応を１Ｎ ＨＣｌで終了させ、テトラヒドロフランを減圧下で 除去する。生成物を酢酸エチルで抽出する。この有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、白色固
体として表題の化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８１，７．６−７．３５，６．９８，４．１１ ，３．９８，３．８７，３．６８，３．２８，１．２１。
【００５０】 工程４ 2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(4-フェ ニルベンゼンスルホニル)-プロピオン酸、エチルエステルの調製 １００ｍＬのメチレンクロリド中の2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンス ルホニル)メチル]-3-(4-フェニルベンゼンチオ)-プロピオン酸、エチルエステル
（０．９９ｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、固体のＭＣＰＢＡ（１．３ｇ、６８重量
％）を加える。この反応混合物を周囲温度で一晩攪拌する。メチレンクロリドを
減圧下で除去し、残りを酢酸エチルと亜硫酸ナトリウム水溶液との間に分ける。
この有機相を、数部の重炭酸カリウム水溶液を用いて洗浄して、ｍ-クロロ安息 香酸を除去する。次いで、ブラインを用いて洗浄し、硫安マグネシウムで乾燥さ
せ、濾過し、濃縮して、白色固体として表題の化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９２，７．８０−７．７２，７．６，７．４７ ，６．９７，４．２９，３．９７，３．８６−３．５８，１．３６。
【００５１】 工程５ 2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(4-フェ ニルベンゼンスルホニル)-プロピオン酸の調製 ２５ｍＬのメタノール中の2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)
メチル]-3-(4-フェニルベンゼンスルホニル)-プロピオン酸、エチルエステル（ ０．７０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水酸化ナトリウム（１０ｍＬの水に２
５ｍｍｏｌ）を加える。この反応混合物を周囲温度で一時間攪拌し、２５ｍＬの
１Ｎ ＨＣｌを添加して終了させる。メタノールを減圧下で除去し、生成物を数 部の酢酸エチルを用いて抽出する。この有機相をブラインを用いて洗浄し、硫安
マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、白色固体として表題の化合物を得
る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９５，７．８２−７．７２，７．６１−７．４ ６，６．９８，３．８６，３．８６−３．７０。
【００５２】 工程６ N-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル) メチル]-3-(4-フェニルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミドの調製 ５０ｍＬのメチレンクロリド中の2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスル ホニル)メチル]-3-(4-フェニルベンゼンスルホニル)-プロピオン酸（０．６ｇ、
１．２ｍｍｏｌ）に、1-ヒドロキシベンゾトリアゾールモノヒドラート（０．１
８５ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、Ｏ-ベンジルヒドロキシルアミンヒドロクロリド （０．２１８ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１７
７ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）、および1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカ ルボジイミドヒドロクロリド（ＥＤＣ、０．２６２ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を、
この順番通りに加える。この透明、無色の溶液を周囲温度で一晩攪拌する。メチ
レンクロリドを減圧下で除去し、残りを酢酸エチルと水との間に分ける。この有
機相を、数部の１Ｎ ＨＣｌを用いて洗浄して、次いで、重炭酸カリウム水溶液 を用いて洗浄する。これを硫安マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、シ
リカゲルでクロマトグラフィーにかける。１：１の酢酸エチル：ヘキサンを用い
た溶出により、白色固体として表題の化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．９５，７．８３−７．７４，７．５−７．２５ ，７．０１，４．９９，３．８８，４．０−３．６。
【００５３】 工程７ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチ ル]-3-(4-フェニルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミドの調製 N-ベンジルオキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]
-3-(4-フェニルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド（０．１５２ｇ）、１０
％炭素上パラジウム、および５０ｍＬの無水エタノールの混合物を２０ｐｓｉの
水素下に置き、周囲温度で一晩攪拌する。この混合物をセリットパッド(Celite
pad)を介して濾過し、エタノールと酢酸エチルを用いてすすぐ。濾液の濃縮によ
り表題の化合物を得る。 m.p.７２−７６℃（軟化）、１２０−１２５℃（泡立ちを伴う分解）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ７．９−７．６，７．５５−７．４０，７．１−
７．０，３．８２，３．９−３．７。
【００５４】 工程８ ラセミ体 N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホ ニル)メチル]-3-(4-フェニルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミドは、キラル
クロマトグラフィーによって分離されて、鏡像異性体Ａおよび鏡像異性体Ｂを生
じる。 キラルクロマトグラフィーは、調製用Chiralpak ADカラム５．０ｘ５０ｃｍで
行われ、メタノールを用いて７０ｍＬ／分で溶出される。このクロマトグラフィ
ーから得られる二つのサンプルを、メタノール中に別々に溶解し、活性炭と共に
攪拌し、セリットを介して濾過し、乾燥するまで蒸発させて、精製された鏡像異
性体Ａと鏡像異性体Ｂを生じる。
【００５５】 実施例２ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メ チル]-3-(4-フルオロベンゼンスルホニル)-プロピオンアミドの調製 実施例１（工程１から７）に記載された一般的な方法に従って、ビフェニルメ
ルカプタンの代わりに、工程３においてｐ-フルオロフェニルメルカプタンを用 いて開始すること以外は重大な変更をすることなく、表題の化合物が得られる。
m.p.８５−９０℃（軟化）、１１０−１１５℃（泡立ちを伴う分解）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．６，８．８６，７．９２−７．８７，７．
７５−７．７２，７．４６−７．４０，７．１１−７．０８，５．６４，３．８
５−３．６９。
【００５６】 実施例３ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メ チル]-3-(4-n-ブチルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミドの調製 実施例１（工程１から７）に記載された一般的な方法に従って、ビフェニルメ
ルカプタンの代わりに、工程３においてｐ-n-ブチルフェニルメルカプタンを用 いて開始すること以外は重大な変更をすることなく、表題の化合物が得られる。
m.p.６３−６８℃（軟化）、１５０−１６０℃（泡立ちを伴う分解）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．６，７．７６−７．７１，７．４３−７．
４０，７．１１−７．０８，５．６，３．７５−３．７２，２．７０−２．６５
，１．６０−１．５５，１．３５−１．２７，０．９３−０．８８。
【００５７】 実施例４ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メ チル]-3-(4-メトキシベンゼンスルホニル)-プロピオンアミドの調製 実施例１（工程１から７）に記載された一般的な方法に従って、ビフェニルメ
ルカプタンの代わりに、工程３においてｐ-メトキシフェニルメルカプタンを用 いて開始すること以外は重大な変更をすることなく、表題の化合物が白色固体と
して得られる。 m.p.７５−８０℃（軟化）、１５０−１６５℃（泡立ちを伴う分解）；1 Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１０．５５，８．８３，７．７１，７．０８，５
．５３，３．８３，３．６９；13 Ｃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ-ｄ6）δ１６６．６，１６３．５，１３３．１，１３０ ．７，１１４．７，７３．５，６２．０，５６．２； ＩＲ（mull）ｃｍ-1３４１７，３３４２，３３１６，３１０２，３０７７，１６
８２，１５９７，１５８１，１５２０，１４９８，１３２４，１２９５，１２７
１，１２５７，１１５０，１０８９，１０７４； Ｃ18Ｈ21ＮＯ9Ｓ2について計算：Ｃ、４７．０５；Ｈ、４．６１；Ｎ、３．０５
；実測：Ｃ、４７．０１；Ｈ、４．５６；Ｎ、３．０７。
【００５８】 実施例５ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メ チル]-3-(N-ベンゼンカルボニルアミノ)-プロピオンアミドの調製 工程１ 2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(N-ベン ゼンカルボニルアミノ)-プロピオン酸、エチルエステルの調製 2-(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル-オキシランカルボン酸、エチルエ ステル（実施例１、工程２由来、０．３ｇ、１ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エテ
ラート(etherate)（０．４９５ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）およびベンゾニトリル（
０．３６ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）を４０ｍＬのメチレンクロリドに溶解する。こ
の反応混合物を、０．５０ｍＬの三フッ化ホウ素エテラートを二回添加して、３
日間、窒素雰囲気下で周囲温度で攪拌した。この溶媒を減圧下で除去する。この
残渣を酢酸エチルに溶かし、飽和重炭酸ナトリウムおよびブラインを用いて洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。この粗製生成物を４０ｍＬの無水エタノ
ールに溶解する。シュウ酸（０．３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加え、この溶液を
１９時間６５℃まで熱する。溶媒を減圧下で除去する。この油性残渣を酢酸エチ
ルに溶解させ、飽和した重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させる。シリカゲルでクロマトグラフィーにかけて、１：１の酢
酸エチル：ヘキサンを用いた溶出により、白色固体として表題の化合物を得る。 1 Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ７．８２−７．７１，７．５５−７．４１，７．０ ２−６．９９，６．５７，４．２９−４．１７，３．８８，３．８５−３．７２
，３．６０−３．５６，１．３２−１．２８； ＭＳ（ＥＳ＋）４２２．１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）４２０．１（Ｍ−Ｈ）。
【００５９】 工程２ 2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(N-ベン ゼンカルボニルアミノ)-プロピオン酸の調製 ４ｍＬのメタノール中の2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メ
チル]-3-(N-ベンゼンカルボニルアミノ)-プロピオン酸、エチルエステル（０． ２７ｇ）の溶液を、１ｍＬの１Ｎの水酸化ナトリウムと共に３時間攪拌する。こ
の反応混合物を１ＮのＨＣｌを用いて酸性化し、溶媒を減圧下で除去する。この
残渣を温かい酢酸エチルを用いて２度摩砕する。酢酸エチルを除去し、白色固体
として表題の化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．８６−７．７６，７．５４−７．３９，７．０６
−７．０３，３．９１−３．８５，３．７７−３．６２； ＭＳ（ＥＳ＋）３９４．１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）３９２．１（Ｍ−Ｈ）。
【００６０】 工程３ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチ ル]-3-(N-ベンゼンカルボニルアミノ)-プロピオンアミドの調製 2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(N-ベンゼンカ ルボニルアミノ)-プロピオン酸（０．２５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、1-(3-ジメ チルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（０．２４ｇ、１
．２６ｍｍｏｌ）、ヒドロキシルアミンヒドロクロリド（０．０６６ｇ、０．９
５ｍｍｏｌ）および５ｍＬの1-メチル-2-ピロリジノンを、４時間、窒素雰囲気 下で周囲温度で攪拌する。ジエチルエーテル（１００ｍＬ）を添加し、この混合
物を一晩攪拌する。エーテルを油性残渣からデカンテーションする。この油をエ
ーテルで２回以上洗浄し、シリカゲルでクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
中の４％酢酸および２０％ヘキサンを用いて溶出する。白色粉末として表題の化
合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．８７−７．７９，７．５５−７．４５，７．０９
−７．０６，３．８８，３．８４−３．５５； ＭＳ（ＥＳ−）４０６．９（Ｍ−Ｈ）； Ｃ18Ｈ20Ｎ2Ｏ7Ｓ＋Ｈ1について計算されたＨＲＭＳ（Ｅ１） ４０９．１０６ ９、実測４０９．１０７６。
【００６１】 実施例６ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メ チル]-3-[N-(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-プロピオンアミドの調製 実施例５（工程１から３）に記載された一般的な方法に従って、ベンゾニトリ
ルの代わりに、工程１においてシクロパンタンカルボニトリル(cyclopantanecar
bonitrile)を用いて開始すること以外は重大な変更をすることなく、表題の化合
物が白色固体として得られる。1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．８６−７．８３，７．０９−７．０６，３．８８
，３．８１−３．７６，３．５４−３．３９，２．７１−２．５８，２．０３−
１．６７； ＭＳ（ＥＳ＋）４０１．１（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）３９９．１（Ｍ−Ｈ）。 Ｃ17Ｈ24Ｎ2Ｏ7Ｓ＋Ｈ1について計算されたＨＲＭＳ（Ｅ１） ４０１．１３８ ２、実測４０１．１３７８。
【００６２】 実施例７ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メ チル]-3-[N-(4-メトキシベンゼンカルボニル）アミノ]-プロピオンアミドの調製
工程１ 2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-[N-(4-メ
トキシベンゼンカルボニル）アミノ]-プロピオン酸の調製 実施例５（工程１および２）に記載された一般的な方法に従って、ベンゾニト
リルの代わりに、工程１において４−メトキシベンゾニトリルを用いて開始する
こと以外は重大な変更をすることなく、表題の化合物が、水から凍結乾燥した後
に白色固体として得られる。1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．８６−７．８３，７．７７−７．７４，７．０７
−７．０６，６．９７−６．９４，３．８９−３．８７，３．８３，３．７２−
３．６１； ＭＳ（ＥＳ＋）４２３．９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）４２１．９（Ｍ−Ｈ）。
【００６３】 工程２ N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチ ル]-3-(N-(4-メトキシベンゼンカルボニル)アミノ)-プロピオンアミドの調製 2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(N-(4-メトキシ
ベンゼンカルボニル)アミノ)-プロピオン酸（１００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ） 、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドヒドロクロリド（６ ８ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、Ｏ-tert-ブチルヒドロキシルアミンヒドロクロリ
ド（１１８ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ）、および4-メチルモルホリン（１３１ｍ
ｇ、０．３５４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのメチレンクロリドに溶解する。この反
応混合物を６時間窒素下で攪拌する。この溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣
を酢酸エチルに溶かす。有機相を１Ｎの硫酸水素ナトリウム、５％重炭酸ナトリ
ウム、および飽和ブラインを用いて洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる。
この溶媒を除去して、メタノールから再結晶される７１ｍｇの白色固体を得る。
tert-ブチル保護基は、２４時間、メチレンクロリド中の５０％トリフルオロ酢 酸を用いて処理することによって除去される。この溶媒を除去し、粗製生成物を
、水／アセトニトリル溶出システムを用いてＣ１８ Ｖｙｄａｃカラムで逆相ク ロマトグラフィーによって精製し、白色固体として表題の化合物を得る。1 Ｈ ＮＭＲ（ＭｅＯＤ）δ７．８７−７．８４，７．８０−７．７７，７．０９
−７．０６，６．９９−６．９６，３．８８，３．８４，３．７０−３．５９；
ＭＳ（ＥＳ＋）４３８．９（Ｍ＋Ｈ）、（ＥＳ−）４３６．８（Ｍ−Ｈ）； Ｃ19Ｈ22Ｎ2Ｏ8Ｓ＋Ｈ1について計算されたＨＲＭＳ（Ｅ１） ４３９．１１７ ５、実測４３９．１１９５。
【００６４】 実施例８ 生物学的活性試験 阻害活性を、in vitroにおいて、粒子濃度蛍光アッセイ(particle concentrat
ion fluorescence assay)を用いて、一つ以上のＭＭＰ酵素（ストロメリシン(st
romelysin)、ゼラチナーゼおよびコラーゲナーゼ）について評価する。ストロメ
リシン、ゼラチナーゼまたはコラーゲナーゼによる基質の分解を妨げるインヒビ
ターが、ＭＭＰ酵素に結合する。基質は、それ自体にフルオレセインおよびビオ
チン分子を結合している。次いで、この完全な基質は、ビオチン分子を介してア
ビジン被覆粒子に結合する。粒子を洗浄し、乾燥させると、蛍光基が粒子に結合
していることから、蛍光シグナルが生じる。インヒビターが存在しない場合、基
質はＭＭＰ酵素によって分解され、蛍光基が除去され、そのため、蛍光シグナル
は検出されない。試験化合物は、所望の濃度となるようにＤＭＳＯ中に溶解され
、次いでこの溶液を１：５となるようにＭＭＰバッファー（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ −ＨＣｌ、ｐＨ７．５；１５０ｍＭ ＮａＣｌ；０．０２％ ＮａＮ3）を用いて 希釈する。各化合物の連続的な倍数希釈を調製する。濃縮され、活性化された酵
素溶液を試験化合物の各プレートに移し、この混合物を室温で１５分間インキュ
ベートする。溶解されたＭＭＰ基質を全てのプレートに添加し、このプレートを
室温で１−３時間暗室でインキュベートする。ここで、この基質混合物を、０．
１％アビジン被覆ポリスチレン粒子と共に混合する。１５分後、蛍光値を、ビー
ズの濾過および洗浄後に測定する。次いで、Ｋｉ値を計算する。本発明の化合物
に関する阻害データは表１に記載されている。より低いＫｉ値を備えた化合物は
、ＭＭＰインヒビターとして効果的であることが期待される。ストロメリシンに
対して１５μＭ未満のＫｉを備えた化合物は結合組織疾患において治療効果を示
すことが期待される。
【表１】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4166 Ａ６１Ｋ 31/4166 ４Ｃ０６３ 31/42 31/42 ４Ｃ０８６ 31/426 31/426 ４Ｃ２０６ 31/433 31/433 ４Ｈ００６ 31/4402 31/4402 31/4409 31/4409 31/4439 31/4439 31/5025 31/5025 31/53 31/53 Ａ６１Ｐ 1/02 Ａ６１Ｐ 1/02 1/04 1/04 11/06 11/06 13/00 13/00 13/10 13/10 17/02 17/02 29/00 29/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｃ 317/50 Ｃ０７Ｃ 317/50 Ｃ０７Ｄ 213/52 Ｃ０７Ｄ 213/52 213/68 213/68 213/70 213/70 233/64 １０４ 233/64 １０４ 233/74 233/74 233/84 233/84 253/06 253/06 Ｃ 257/04 257/04 Ｈ 261/08 261/08 277/40 277/40 285/12 401/12 401/12 487/04 １４０ 487/04 １４０ 285/12 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ， ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，Ｌ Ｕ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ， ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，Ｕ Ｇ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 ドナルド・イー・ハーパー アメリカ合衆国・ミシガン・49080・プレ インウェル・チャネル・ドライヴ・11520 (72)発明者 リンダ・ルイーズ・マギオラ アメリカ合衆国・ミシガン・49008・カラ マズー・グレンローズ・テラス・4400 Ｆターム(参考） 4C033 AD12 AD13 AD17 AD20 4C036 AD08 AD16 AD20 AD27 AD30 4C050 AA01 BB03 CC08 EE05 FF01 GG08 HH01 4C055 AA01 BA01 BA02 BA47 BB02 BB08 BB09 BB11 CA01 DA01 DA08 DA16 DA20 DB02 DB08 DB09 DB11 4C056 AA01 AB01 AC01 AD01 AE03 FA03 FB07 FC01 4C063 AA01 BB08 CC12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC17 BC38 BC62 BC64 BC67 BC82 BC85 CB05 GA07 GA08 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 MA52 MA55 NA14 ZA33 ZA59 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB26 ZC20 4C206 AA01 AA02 AA03 JA19 JA22 JA34 JA40 KA01 MA01 MA02 MA03 MA04 MA72 MA75 NA14 ZA33 ZA59 ZA67 ZA68 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB26 ZC20 4H006 AA01 AB22 AB27

Claims (19)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式Ｉ： 【化１】 [式中： Ｒ1は、 ａ）Ｃ4-12アルキル、 ｂ）Ｃ4-12アルケニル、 ｃ）Ｃ4-12アルキニル、 ｄ）−（ＣＨ2）h−Ｃ3-8シクロアルキル、 ｅ）−（ＣＨ2）h−アリール、または ｆ）−（ＣＨ2）h−ｈｅｔ；であり、 Ｒ2は、 ａ）Ｃ1-12アルキル、 ｂ）Ｃ2-12アルケニル、 ｃ）Ｃ2-12アルキニル、 ｄ）−（ＣＨ2）h−Ｃ3-8シクロアルキル、 ｅ）−（ＣＨ2）h−Ｃ3-8シクロアルケニル、 ｆ）−（ＣＨ2）h−アリール、 ｇ）−（ＣＨ2）h−ｈｅｔ、 ｈ）−（ＣＨ2）h−Ｑ ｉ）−（ＣＨ2）i−Ｑまたは−（ＣＨ2）i−Ｘ−Ｒ4であり、任意に−（ＣＨ2） i −鎖が、１または２のＣ1-4アルキルまたはフェニルで置換でき、それらは順に
    １から３のハロまたはＣ1-4アルキルで置換し得る、または ｌ）−（ＣＨ2）hＣＨＲ5Ｒ6であり： Ｒ3は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ3-6シクロアルキル、 ｃ）Ｃ1-4アルキル、または ｄ）−（ＣＨ2）h−フェニルであり； Ｘは、 ａ）−Ｏ−、 ｂ）−Ｓ（＝Ｏ）ｊ−、 ｃ）−ＮＲ7−、 ｄ）−Ｓ（＝Ｏ）2ＮＲ8−、または ｅ）−Ｃ（＝Ｏ）−であり； Ｒ4は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ1-8アルキル、 ｃ）−（ＣＨ2）h−フェニル、または ｄ）−（ＣＨ2）h−ｈｅｔであり； Ｒ5は、 ａ）Ｃ1-4アルキル、または ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3であり； Ｒ6は、 ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ3、または ｂ）−（ＣＨ2）hＣ（＝Ｏ）Ｒ3であり； Ｒ7は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ1-4アルキル、 ｃ）−（ＣＨ2）h−フェニル、 ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3、 ｅ）−Ｓ（＝Ｏ）2Ｒ3、または ｆ）−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ3であり； Ｒ8は、 ａ）Ｃ1-4アルキル、または ｂ）−（ＣＨ2）h−フェニルであり； Ｙは、 ａ）−ＯＨ、 ｂ）−ＮＲ9Ｒ10、または ｃ）フルオロであり； Ｒ9及びＲ10は、同一及び異なり、 ａ）Ｈ、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3、 ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ3、または ｄ）−Ｃ（＝Ｏ）−ＮＨＲ3であり； アリールは、一炭素環式または二炭素環式芳香族部分であり： ｈｅｔは、酸素、窒素及び硫黄より成る群から選択された１から３の原子を有す
    る、５から１０員環の不飽和一環状または二環状複素環部分であり； Ｑは、酸素、窒素及び硫黄より成る群から選択された１から２の原子を有する５
    から１０員環の飽和一環式または二環式複素環部分；アリール、ｈｅｔ、Ｃ1-12 アルキル、Ｃ1-4アルキルＣ2-12アルケニル、Ｃ2-12アルキニル、−Ｃ3-8シクロ
    アルキル、−Ｃ3-8シクロアルケニルであり、Ｑ及びフェニルは任意に置換され ； ｈは、０，１，２，３，４，５または６であり；ｉは、１，２，３，４，５，６
    ，７，８，９または１０であり；ｊは、０，１または２であり；以下の条件を有
    する： ａ）Ｒ2がＣ1-6アルキルの場合、Ｙは−ＮＲ9Ｒ10以外であり、 ｂ）ｈが０の場合、ｈｅｔは複素環部分の炭素原子を経てα位に結合し、 ｃ）ｈが０の場合、Ｑは複素環部分の炭素原子を経てα位に結合する] または製薬学的に許容可能なその塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ1は、 ａ）Ｃ4-10アルキル、 ｂ）−（ＣＨ2）h−アリール、または ｃ）Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、４−クロロフェニル、Ｏ−フ
    ェニル、ｈｅｔ、Ｏ−ｈｅｔ、ハロ、−ＮＯ2、−ＣＦ3、−ＣＮまたは−Ｎ（Ｃ 1-4 アルキル）2で置換された−（ＣＨ2）h−アリールであり、 Ｒ2は、 ａ）−（ＣＨ2）h−Ｑ、若しくはＣ（ＣＨ3）2−Ｑ、または ｂ）−（ＣＨ2）i−Ｘ−Ｒ4，若しくはＣ（ＣＨ3）2−Ｘ−Ｒ4であり； Ｘは、 ａ）−Ｓ（＝Ｏ）j−、 ｂ）−ＮＲ7−であり、 Ｒ4は、 ａ）Ｈ、 ｂ）Ｃ1-8アルキル、 ｃ）−（ＣＨ2）h−フェニル、 ｄ）１から３のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、Ｃ1-4フェノキシ 、ｈｅｔ、Ｏ−ｈｅｔ、ハロ、−ＮＯ2、または−ＣＮで置換された−（ＣＨ2） h −フェニル、または ｅ）−（ＣＨ2）h−ｈｅｔであり； Ｒ7は、 ａ）−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ3であり； Ｙは、 ａ）−ＯＨであり； Ｒ3、アリール、ｈｅｔ、Ｑ、ｈ、ｉ、ｊは上述のように定義され、ｈが０であ る場合、Ｑは複素環部分の炭素原子を介してα位で結合される、請求項１記載の
    式Ｉの化合物。
  3. 【請求項３】 Ｒ1は、 ａ）−（ＣＨ2）h−フェニル、または ｂ）Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、４−クロロフェニル、Ｏ−フェニル、Ｏ−（ ピリド−４−ｙｌ）またはハロで置換された−（ＣＨ2）h−フェニルであり、 Ｒ2は、 ａ）−（ＣＨ2）i−Ｓ（＝Ｏ）2−Ｒ4、または ｂ）−（ＣＨ3）i−ＮＨＲ7であり； Ｒ4は、 ａ）Ｃ1-8アルキル、 ｂ）−（ＣＨ2）h−フェニル、または ｃ）１から３のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、フェニル、Ｃ1-4フェノキシ 、またはハロで置換された−（ＣＨ2）h−フェニルであり； Ｒ7は、 ａ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ1-4アルキル、 ｂ）−Ｃ（＝Ｏ）Ｃ3-6シクロアルキル、 ｃ）−Ｃ（＝Ｏ）（ＣＨ2）h−フェニル、または ｄ）１から３のＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、またはハロで置換された−Ｃ
    （＝Ｏ）−（ＣＨ2）h−フェニルであり Ｙは、 ａ）−ＯＨであり； ｈ及びｉは上述のように定義される、請求項１記載の式Ｉの化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ1、Ｒ2及びＹが請求項１で定義されるものである、式８： 【化２】 の化合物または製薬学的に許容可能なその塩。
  5. 【請求項５】 N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホ
    ニル)メチル]-3-(4-フェニルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
    4-フルオロベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
    4-n-ブチルベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
    4-メトキシベンゼンスルホニル)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
    N-ベンゼンカルボニルアミノ)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-[
    N-(シクロペンチルカルボニル)アミノ]-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[(4-メトキシベンゼンスルホニル)メチル]-3-(
    N-(4-メトキシベンゼンカルボニル)アミノ)-プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-メ トキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
    3-(4-メトキシベンゼンスルホニル）プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ブ トキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ブ トキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
    3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(メチルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼンス
    ルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼン
    スルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼン
    スルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)チオメチル-3-(4-ブトキシベン ゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-メチル-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2,5-ジヒド
    ロ-1,2,4-トリアジン-3-yl)チオメチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロ
    ピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-アミノチアゾール-5-yl)チオメチル-3-(4- ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-メチル-1,3,4-チアジアゾール-5-yl)チオメ
    チル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)チオメチル-
    3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルテトラゾール-5-yl)チオメチル-3-(4
    -ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-yl)チオメチ
    ル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)メチルチオメチル-3-(4-ブトキ シベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)メチルチオ メチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ベンジル-1H-イミダゾール-2-yl)メチルチ オメチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(5-メチルイソキサゾール-3-yl)メチルチオメ チル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-ベンジルチオ-2-メチルエチル)-3-(4-ブト キシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-(ピリド-2-yl)チオ-2-メチルエチル)-3-(4-
    ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ク ロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ク ロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
    3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-クロロビフェニル
    スルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-クロロビフェニル
    スルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)メチルチオメチル-3-(4-クロロ ビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(5-メチルイソキサゾール-3-yl)メチルチオメ チル-3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)-2-メチルエ チル]-3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[2-(ピリド-2-yl)チオ-2-メチルエチル]-3-(4-
    クロロビフェニルスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フ ェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フ ェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
    3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ベンジルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4- フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-フェノキシベンゼ
    ンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-フェノキシベンゼ
    ンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)メチルチオメチル-3-(4-フェノ キシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)メチルチオ メチル-3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)-2-メチルエ チル]-3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)チオ-2- メチルエチル]-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-[4-(ピ
    リド-4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-[4-(ピ
    リド-4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
    3-[4-(ピリド-4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-[4-(ピリド-4-yl)-ベ
    ンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-[4-(ピリド-4-yl)ベ ンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(2-ベンジルチオ-2-メチルエチル)-3-[4-(ピリ
    ド-4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオンアミド； N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-
    3-[4-(ピリド-4-yl)オキシベンゼンスルホニル]プロピオンアミド；または N-ヒドロキシ-2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-[4-(ピリド-4-yl)オ キシベンゼンスルホニル]プロピオンアミドである、請求項１記載の化合物。
  6. 【請求項６】 2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-
    ブトキシベンゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-ブトキシ
    ベンゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プ
    ロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-ブトキシベンゼンスルホニル)プ
    ロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(2-ベンジルチオ-2-メチルエチル)メチル-3-(4-ブトキシベン
    ゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-クロロビフェニル
    スルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-クロロビフェニル
    スルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-クロロビ
    フェニルスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プ
    ロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-クロロビフェニルスルホニル)プ
    ロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(ピリド-2-yl)チオメチル-3-(4-クロロビフェニルスルホニル
    )プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(5-メチルイソキサゾール-3-yl)メチルチオメチル-3-(4-クロ
    ロビフェニルスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)-2-メチルエチル]-3-(4-ク ロロビフェニルスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(2-ベンジルチオ-2-メチルエチル)-3-(4-クロロビフェニルス
    ルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フェノキシベンゼ
    ンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1-ブチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フェノキシベンゼ
    ンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-(4-フェノキ
    シベンゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)
    プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(ベンジルチオ)メチル-3-(4-フェノキシベンゼンスルホニル)
    プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチルヒダントイン-3-yl)-2-メチルエチル]-3-(4-フ ェノキシベンゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-[2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-yl)チオ-2-メチルエチル]-
    (4-フェノキシベンゼンスルホニル)プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-[4-(ピリド-
    4-yl)ベンゼンスルホニル]プロピオン酸； 2-ヒドロキシ-2-(フェニルチオ)メチル-3-[4-(ピリド-4-yl)ベンゼンスルホニ
    ル]プロピオン酸；または 2-ヒドロキシ-2-(1,5,5-トリメチルヒダントイン-3-yl)メチル-3-[4-(ピリド-
    4-yl)オキシベンゼンスルホニル]プロピオン酸である、請求項４記載の化合物。
  7. 【請求項７】 有効量の請求項１記載の化合物を、その必要がある患者に投
    与することを含む、過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害する方法。
  8. 【請求項８】 マトリックスメタロプロテイナーゼが、ストロメリシン、コ
    ラゲナーゼ、及びゼラチナーゼを含む、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 有効量の請求項１記載の化合物を、その必要がある患者に投
    与することを含む、結合組織分解に関与する疾患に罹患しているまたは該疾患の
    疑いのあるヒトを治療する方法。
  10. 【請求項１０】 結合組織分解に関する疾患が、変形性関節症、慢性関節リ
    ウマチ、敗血性関節炎、骨粗鬆症のような骨減少症、腫瘍転移（侵襲及び成長）
    、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃腸潰瘍、炎症、または喘息である、
    請求項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 有効量の請求項１記載の化合物が、製薬学的組成物におい
    て、経口的、非経口的または局所的に投与される、請求項７記載の方法。
  12. 【請求項１２】 有効量の請求項１記載の化合物が、製薬学的組成物におい
    て、経口的、非経口的または局所的に投与される、請求項９記載の方法。
  13. 【請求項１３】 上記化合物が、約０．１から約１００ｍｇ／体重のｋｇ／
    日の量で投与される、請求項７記載の方法。
  14. 【請求項１４】 上記化合物が、約０．１から約１００ｍｇ／体重のｋｇ／
    日の量で投与される、請求項９記載の方法。
  15. 【請求項１５】 過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害するのに
    有効な請求項１記載の化合物の量、及び製薬学的に許容可能な担体を含む、製薬
    学的組成物。
  16. 【請求項１６】 医薬品としての使用のための請求項１記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 結合組織分解に関与する疾患に罹患しているまたは該疾患
    の疑いのあるヒトにおける、過剰なマトリックスメタロプロテイナーゼを阻害す
    るための医薬品の製造のための、請求項１記載の化合物の使用。
  18. 【請求項１８】 マトリックスメタロプロテイナーゼが、コラゲナーゼ、ス
    トロメリシン、またはゼラチナーゼを含む、請求項１７記載の使用。
  19. 【請求項１９】 結合組織分解に関する疾患が、変形性関節症、慢性関節リ
    ウマチ、敗血性関節炎、骨粗鬆症のような骨減少症、腫瘍転移（侵襲及び成長）
    、歯周炎、歯肉炎、角膜潰瘍、皮膚潰瘍、胃腸潰瘍、炎症、または喘息である、
    請求項１７記載の使用。
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