JP2007516211A - アミノアルコール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式［Ｉ］
【化１】
Figure 2007516211

［式中、
【化２】
Figure 2007516211

Ｘは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＨ−、
Ｒ１およびＲ１２は、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキルなど、
Ｒ２は水素または任意に置換された低級アルキル、
Ｒ３は水素またはアミノ保護基、
Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素または任意に置換された低級アルキル、
Ｒ７は−Ｚ−Ｒ１３
（式中、
Ｚは結合など、
Ｒ１３はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（低級アルキルスルホニル）カルバモイルまたは低級アルカノイルスルファモイル、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ８は−Ｙ−Ｒ９
（式中、
Ｙは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−など、
Ｒ９は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキルなど、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシなど、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはその塩に関する。
本発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、頻尿または尿失禁の予防および／または治療に有用である。

Description

本発明は、ベータ３（β3）アドレナリン性受容体作動薬であって、医薬として有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。
１９９０年６月１４日に発行された国際公開ＷＯ９０／０６２９９は、フェニルエタノールアミン誘導体が、代謝、好ましくは血糖値と体脂肪の低下に対して効力を有することを記載しており、２００２年４月２５日に発行された国際公開ＷＯ０２／３２８９７は、アルファアリールエタノールアミン誘導体がβ3アドレナリン性受容体作動薬として有用であることを記載しており、さらに、２００４年１月８日に発行された国際公開ＷＯ２００４／００２９３９は、アミノアルコール誘導体がβ3アドレナリン性受容体作動薬として有用であることを記載している。
本発明は、β3アドレナリン性受容体作動薬である新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。
より詳しくは、本発明は、胃腸疾患、潰瘍、過活動膀胱、排尿障害、膵臓炎、肥満症、糖尿病などの治療および／または予防に有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらをヒトまたは動物における前記疾患の治療および／または予防に用いる方法に関する。
本発明の一つの目的は、前記疾患の治療および／または予防に有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のいま一つの目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を用いて、ヒトまたは動物における前記の疾患の治療および／または予防方法を提供することである。
本発明の目的アミノアルコール誘導体は新規であり、下記の式［Ｉ］
Figure 2007516211
［式中、
Figure 2007516211
 Ｘは結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−または−ＮＨ−、
Ｒ1およびＲ12は、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノまたは（低級アルキルスルホニル）アミノ、
Ｒ2は水素または任意に置換された低級アルキル、
Ｒ3は水素またはアミノ保護基、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ水素または任意に置換された低級アルキル、
Ｒ7は−Ｚ−Ｒ13
（式中、
Ｚは結合、−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１、２、３または４）または−ＯＣＨ2−、
Ｒ13はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（低級アルキルスルホニル）カルバモイルまたは低級アルカノイルスルファモイル、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ8は−Ｙ−Ｒ9
（式中、
Ｙは結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ2−、−ＮＨ−または
Figure 2007516211
 （式中、Ｒ10は、低級アルキル、シクロ（低級）アルキルまたはアリールである。）、
Ｒ9は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アルキル、ニトロ、アリールまたは複素環基、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ11は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたはモノ（またはジ）低級（アルキル）アミノをそれぞれ意味するが、
Ｒ7がカルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである場合、
（ｉ） Ｒ2は低級アルキル、
（ｉｉ） Ｒ4は置換された低級アルキル、
（ｉｉｉ） Ｒ6は任意に置換された低級アルキル、または
（ｉｖ） Ｒ1およびＲ12は、それぞれ水素、Ｒ2は水素、
Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ水素、
Ｒ8はシクロ（低級）アルキル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、低級アルコキシ（低級）アルキルチオ、アミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、シクロ（低級）アルキルアミノ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アルキル、テトラヒドロピラニルオキシ、チエニル、ピリジルまたはピリジルオキシ、
である。］
で表される化合物またはその塩である。
本発明によれば、目的化合物は下記の式で表される諸方法によって製造することができる。
製造法１
Figure 2007516211
Figure 2007516211
製造法２
Figure 2007516211
Figure 2007516211
製造法３
Figure 2007516211
Figure 2007516211
製造法４
Figure 2007516211
Figure 2007516211
製造法５
Figure 2007516211
Figure 2007516211
Figure 2007516211
 （式中、
Figure 2007516211
 Ｘ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ11およびＲ12はそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ3 aはアミノ保護基、
Ｒ9は低級アルキル、
Ｘ1は脱離基、
をそれぞれ意味する。）
出発化合物［ＩＩ］、［ＩＩＩ］、［Ｉａ］、［ＩＶ］、［Ｖ］、［ＶＩ］および［Ｉｃ］のいくつかは新規であり、下記の製造例および実施例に記載の方法または慣用の方法にしたがって製造することができる。
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし８個、好ましくは１ないし７個、より好ましくは１ないし６個、最も好ましくは１ないし４個を有する基を意味する。
「低級アルキル」および、「（低級アルキルスルホニル）カルバモイル」、「モノ（またはジ）低級（アルキル）アミノ」、「（低級アルキルスルホニル）アミノ」などにおける「低級アルキル」部分の好適なものとしては、炭素原子１ないし８個、好ましくは１ないし７個、より好ましくは１ないし６個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、１−メチルペンチル、第三級ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチル、イソヘプチル、オクチル、イソオクチルなどを挙げることができる。
「低級アルコキシカルボニル」、「低級アルコキシ（低級）アルキル」などにおける好適な「低級アルコキシ」部分としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メトキシまたはエトキシを挙げることができる。
「低級アルカノイルスルファモイル」における好適な「低級アルカノイル」部分としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、２−メチルプロパノイル、ペンタノイル、２，２−ジメチルプロパノイル、ヘキサノイルなどを挙げることができる。
好適な「シクロ（低級）アルキル」としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロ（Ｃ3−Ｃ7）アルキルを、最も好ましいものとしてはシクロペンチルまたはシクロヘキシルを挙げることができる。
好適な「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１または２−クロロエチル、１または２−ブロモエチル、１または２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、３−フルオロプロピルなどを挙げることができる。
好適な「低級アルケニル」としては、ビニル、１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）ブテニル、１−（または２−または３−または４−）ペンテニル、１−（または２−または３−または４−または５−）ヘキセニル、１−（または２−）メチルビニル、エチルビニル、１−（または２−または３−）メチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−）エチル−１−（または２−）プロペニル、１−（または２−または３−または４−）メチル−１−（または２−または３−）ブテニルなどを挙げることができ、より好ましい例としては、Ｃ2−Ｃ4アルケニルを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ、好ましいものとしては、塩素を挙げることができる。
好適な「アリール」としては、フェニル、ナフチル、インデニル、アントリルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、Ｃ6−Ｃ10アリールを挙げることができ、より好ましいものとしては、フェニルを挙げることができる。
好適な「複素環基」は、窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選択されるヘテロ原子を少なくとも１個有するものであって、飽和または不飽和の単環式または多環式複素環基を挙げることができ、好ましい複素環基としては、窒素含有複素環基、たとえば窒素原子１ないし４個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばピロリル、ピロリニル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアゾリル［たとえば４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、１Ｈ−１，２，３−トリアゾリル、２Ｈ−１，２，３−トリアゾリルなど］、テトラゾリル［たとえば１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど］など； 窒素原子１ないし４個を有する３ないし７員の飽和複素単環基［たとえばピロリジニル、イミダゾリジニル、ピペリジル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなど］；
窒素原子１ないし５個を有する不飽和縮合複素環基、たとえばインドリル、イソインドリル、インドリジニル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、イミダゾピリジル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、テトラゾロピリダジニル［たとえばテトラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニルなど］、キオキサリニルなど；
酸素原子１個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばピラニル、フリルなど；
酸素原子１個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえば１Ｈ−テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニルなど；
硫黄原子１ないし２個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばチエニルなど；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばオキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル［たとえば１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリルなど］、オキサゾリニル［たとえば２−オキサゾリニルなど］など；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の飽和複素単環基［たとえばモルホリニルなど］；
酸素原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラザニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリルなど］；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の不飽和複素単環基、たとえばチアゾリル、チアジアゾリル［たとえば１，２，４−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリルなど］など；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する３ないし６員の飽和複素単環基［たとえばチアゾリジニルなど］；
硫黄原子１ないし２個および窒素原子１ないし３個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリルなど］；
酸素原子１ないし２個を有する不飽和縮合複素環基［たとえばベンゾフラニル、ベンゾジオキソリル、クロマニルなど］などを挙げることができ、
好ましいものとしては、チエニルを挙げることができる。
「任意に置換された」とは、１個またはそれ以上の適当な置換基で置換されていない、または置換されていることを意味する。
好適な「任意に置換された低級アルキル」としては、低級アルコキシ、ヒドロキシ、シクロ（低級）アルキルなどの適当な置換基で任意に置換された低級アルキルを挙げることができ、好ましいものとしては、ヒドロキシメチルを挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、ヒドロキシ、ヒドロキシから誘導された反応基などを挙げることができる。
好適な「ヒドロキシから誘導された反応基」としては、酸残基などを挙げることができる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルオキシ（たとえばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）などを挙げることができる。
「アミノ保護基」部分の好適な例としては、通常のアミノ保護基、たとえば置換されたまたは置換されていない低級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されていないアラルキルオキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されていないアレーンスルホニル［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル，アル（低級）アルキル［たとえばトリチル、ベンジルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
目的アミノアルコール誘導体［Ｉ］の好適な塩は、医薬として許容される塩であって、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］などの慣用の無毒の塩を挙げることができる。
本発明の目的化合物の製造法１ないし５を次に詳細に説明する。
製造法１
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［ＩＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
反応は塩基の存在下で行われるのが好ましく、塩基としては、たとえばアルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンなどを挙げることができる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は、冷却ないし加熱下で行うことができる。
製造法２
目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
化合物［Ｉａ］および［１ｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の実施例６と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法３
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはその塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉ］、［ＩＶ］および［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の製造例１４と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法４
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはその塩を化合物［ＶＩ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉ］、「ＩＶ］および［ＶＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の実施例１と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法５
目的化合物［Ｉｅ］またはその塩は、化合物［Ｉｃ］またはその塩を脱エステル化反応に付し、化合物［Ｉｄ］またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
化合物［Ｉｅ］、［Ｉｃ］および［Ｉｄ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
これらの反応は、下記の実施例４と同様の方法にしたがって実施することができる。
上記の製造法にしたがって得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離・精製でき、必要に応じて、慣用の方法で所望の塩に転換できる。
化合物［Ｉ］および他の化合物は、不斉炭素原子に基づく立体異性体を１個またはそれ以上有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
目的化合物［Ｉ］の異性化または転移が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、この異性化または転移の結果として得られる化合物もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに、目的化合物［Ｉ］の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物［Ｉ］の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、ヒトまたは動物における胃腸疾患の治療および／または予防に有用であり、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆嚢症、胆管炎、尿路結石などの場合における痙攣または運動機能亢進症の治療および／または予防；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍などの潰瘍の治療および／または予防；神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大症などの過活動膀胱の治療および／または予防；緊張性尿失禁、急迫性尿失禁、混合性尿失禁、機能性尿失禁、溢流性尿失禁などの排尿障害の治療および／または予防；膵臓炎、肥満症、糖尿病、糖尿、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、緑内障、メランコリー、鬱病などの治療および／または予防；インスリン耐性を要因とする疾患（たとえば高血圧症、インスリン過剰血症など）の治療および／または予防；神経性炎症の治療および／または予防；ならびに消耗状態の軽減などに有用である。
さらに、β3アドレナリン性受容体作動薬は、哺乳類においてトリグリセリドおよびコレステロールレベルを下げ、高密度リポ蛋白レベルを上げることが知られている（米国特許Ｎｏ．５，４５１，６７７）。したがって、目的化合物［Ｉ］は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症などの症状の治療および／または予防、高密度リポ蛋白レベルの低下、さらにはアテローム硬化性疾患、循環器疾患および関連症状の治療に有用である。
さらに、目的化合物［Ｉ］は、子宮収縮の抑制、早期分娩の防止および月経困難症の治療および予防に有用である。
治療のためには、本発明の化合物（Ｉ）および医薬として許容されるその塩を、前記化合物の一つを有効成分として、経口、非経口、局所塗布を含む外用、腸内、静脈内、筋肉内、吸入、鼻内、関節内、脊髄内、経気管または経眼投与に適した有機または無機の固体または液体の賦形剤などの医薬として許容される担体と共に含有する医薬製剤の形で用いることができる。前記医薬製剤は、カプセル剤、錠剤、ペレット剤、糖剤、粉末剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、クリーム剤、ローション剤、吸入剤、注射剤、パップ剤、ゲル剤、テープ剤、点眼薬、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤、懸濁剤、乳剤などの固形、半固形または液状であってもよい。必要に応じて、補助剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、緩衝剤および他の常用添加剤を前記医薬製剤に配合してもよい。
化合物（Ｉ）の用量は、患者の年令および症状によっても変動するが、化合物（Ｉ）の約０．１ｍｇ、１ｍｇ、１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２５０ｍｇ、５００ｍｇおよび１０００ｍｇを平均１回量として用いれば、頻尿、尿失禁などの疾患の治療に有効であろう。一般的には、０．１ｍｇ／体ないし約１０００ｍｇ／体の範囲の量を１日当たり投与すればよい。
ヒトまたは動物における前記の疾患の予防および治療のための化合物［Ｉ］の有用性を示すために、化合物［Ｉ］の代表的化合物を、下記の薬剤試験にしたがって試験した。
試験
麻酔したイヌにおけるカルバコールによって誘発された膀胱内圧の増加に対する効力
試験化合物
（１） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
（２） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
（３） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
試験方法
体重８．０〜１５．０ｋｇの雌性ビーグル犬を２４時間絶食させ、ハロタン麻酔下に保持した。１２Ｆフォーリーカテーテルを、水溶性ゼリーで潤滑し、尿道口に挿入し、バルーン先端が十分に膀胱内部に位置するまで約１０ｃｍ進入させた。次に、バルーンを５ｍｌの大気で膨張させ、膀胱頚で感じる最初の抵抗箇所までカテーテルを徐々に後退させた。カテーテルを通して尿を完全に排出し、３０ｍｌの生理食塩水を注入した。カテーテルを圧力トランスジューサーに接続し、膀胱内圧（ＩＶＰ）を連続的に記録した。カルバコール（１．８μｇ／ｋｇ）投与の３０分前に、試験化合物を静脈注射した。試験化合物によるＩＶＰ増加阻害率を、ＩＶＰａ（試験化合物投与後にカルバコールによって誘発されたＩＶＰの増加）をＩＶＰｂ（試験化合物投与直前にカルバコールによって誘発されたＩＶＰの増加）で割算して計算した。
試験結果
Figure 2007516211
目的化合物［Ｉ］の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
Ｒ7が−Ｚ−Ｒ13、
（式中、
Ｚは結合または−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１）、
Ｒ13はカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、最も好ましくはメトキシカルボニルまたはエトキシカルボニル）、
をそれぞれ意味する。）
である化合物。
目的化合物［Ｉ］のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
Ｘが結合、
Ｒ1およびＲ12が、それぞれ水素またはハロゲン、
Ｒ3が水素、
Ｒ4が水素、
Ｒ5が、任意に置換された低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはメチル）、
Ｒ8が−Ｙ−Ｒ9
（式中、
Ｙは結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−または−Ｓ−、
Ｒ9は低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはプロピルまたはイソプロピル）、シクロ（低級）アルキル（より好ましくはシクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、最も好ましくはシクロヘキシル）または低級アルコキシ（低級）アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルコキシ（Ｃ1−Ｃ4）アルキル、最も好ましくは２−エトキシエチル）、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ11が水素、
である化合物。
目的化合物［Ｉ］の他の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
Ｒ7が−Ｚ−Ｒ13、
（式中、
Ｚは結合または−（ＣＨ2）n−（式中、ｎは１）
Ｒ13は（低級アルキルスルホニル）カルバモイル（より好ましくは（Ｃ1−Ｃ4アルキルスルホニル）カルバモイル、最も好ましくは（メチルスルホニル）カルバモイルまたは（エチルスルホニル）カルバモイル）または低級アルカノイルスルファモイル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルカノイルスルファモイル、最も好ましくはアセチルスルファモイル）、
をそれぞれ意味する。）
である化合物。
化合物［Ｉ］のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
Ｘが結合、
Ｒ1およびＲ12が、それぞれ水素またはハロゲン、
Ｒ3が水素、
Ｒ4が水素、
Ｒ8が−Ｙ−Ｒ9
（式中、
Ｙは結合、−ＣＨ2−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、
Ｒ9は低級アルキル（より好ましくはＣ1−Ｃ4アルキル、最も好ましくはイソプロピル、イソブチルまたはイソペンチル）またはシクロ（低級）アルキル（より好ましくはシクロ（Ｃ3−Ｃ6）アルキル、最も好ましくはシクロペンチルまたはシクロヘキシル）、
をそれぞれ意味する。）、
Ｒ11が水素、
である化合物。
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。前記の「カルバモイル」基を、以下の記述において「アミノカルボニル」基と称することがある。
製造例１
（４−ブロモフェニル）酢酸（１０ｇ）、（１Ｒ，２Ｓ）−ノルエフェドリン（５．８ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（８．８ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、アミド生成物を得た。生成物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体（１００ｍｌ）を室温で加え、混合物を３０分間還流した。混合物に１２Ｎ塩酸（５０ｍｌ）を１０℃以下で滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を１０℃以下で加え、二炭酸ジ第三級ブチル（１０ｇ）を室温で少しずつ加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨの値を７〜８の間に保持した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル−１−メチルエチル］（第三級ブチルオキシカルボニル）アミノ］エチル］フェニルブロミド（１６ｇ）を得た。
MS (m/z): 434 (M+H)
製造例２
（１Ｓ）−１−ヒドロキシメチル−２−（４−ヨードフェニル）エチルアミン（５ｇ）と（Ｒ）−スチレンオキシド（２ｇ）のエタノール（５０ｍｌ）中の溶液を１８時間還流した。混合物から溶媒を真空留去した。残留油状物をテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）で希釈した。溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（５ｇ）を室温で加え、混合物を同温で１２時間攪拌した。生じた混合物から溶媒を加圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］（第三級ブチルオキシカルボニル）アミノ］−２−（ヒドロキシメチル）エチル］フェニルヨージド（５．５ｇ）を得た。
MS (m/z): 498 (M+H)
製造例３
マグネシウム（１．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の混合物に、臭化イソアミル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２３ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下に室温で滴下し、混合物を０．５時間還流し、室温まで冷却した。シリンジを用いて混合物を４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液に４〜１０℃で移した。生じた混合物を室温で１６時間攪拌した。反応混合物に水（２００ｍｌ）を氷冷下に滴下した。水溶液を６Ｎ塩酸塩水溶液で酸性にし、酢酸エチル（１５０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１０／１）で精製して、４−ブロモ−２−（３−メチルブチル）安息香酸（１．３５ｇ）を得た。
MS (m/z): 269, 271 (M-H)-
製造例４
４−ブロモ−２−（３−メチルブチル）安息香酸（１．３ｇ）とメタンスルホンアミド（３６５ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１２ｍｌ）中の懸濁液に、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７３５ｍｇ）と４−ジメチルアミノピリジン（４６９ｍｇ）を加え、３０℃で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸塩水溶液、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−ブロモ−２−（３−メチルブチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１．２５ｇ）を得た。
MS (m/z): 346, 348 (M-H)-
製造例５
下記の化合物を製造例４と同様の方法にしたがって得た。
４−ブロモ−２−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
MS (m/z): 332, 334 (M-H)-
製造例６
４−ブロモ−２−（３−メチルブチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（１．２２ｇ）の１，４−ジオキサン（２２ｍｌ）中の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（８９０ｍｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１７２ｍｇ）と酢酸カリウム（１．３８ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に９０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ塩酸塩水溶液、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２−（３−メチルブチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（１．７５ｇ）を得て、これを、さらに精製することなく用いた。
MS (m/z): 394 (M-H)-
製造例７
下記の化合物を製造例６と同様の方法にしたがって得た。
２−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
MS (m/z): 380 (M-H)-
製造例８
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１ｇ）のピリジン（５ｍｌ）中の溶液に、イソプロピルアミン（１．９４ｍｌ）を室温で加え、混合物を１００℃で一夜攪拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−ブロモ−２−（イソプロピルアミノ）安息香酸（２１８ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 256 (M-H)-
製造例９
４−ブロモ−２−（イソプロピルアミノ）安息香酸（４４８ｍｇ）と炭酸カリウム（４８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９ｍｌ）中の懸濁液に、ヨウ化メチル（１６２μｌ）を室温で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。混合物に水（２０ｍｌ）を加え、混合溶媒（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、４−ブロモ−２−（イソプロピルアミノ）安息香酸メチル（４４３ｍｇ）を得た。
NMR (CHCl3, δ): 1.27 (6H, d, J=6.2Hz), 3.62-3.71 (1H, m), 3.84 (3H, s), 6.64 (1H, dd, J=8.5, 1.9Hz), 6.83 (1H, d, J=1.8Hz), 7.70-7.75 (2H, m)
製造例１０
４−ブロモ−２−（イソプロピルアミノ）安息香酸メチル（４３３ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（６．５ｍｌ）中の溶液に、［４−［２−［ベンジル（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェニル］ホウ素酸（８４８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１８４ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．５ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に７０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１７／３）で精製して、４’−［２−［ベンジル（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（７６８ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 503 (M+H)+
製造例１１
４’−［２−［ベンジル（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（７６８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（８ｍｌ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液（８ｍｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去し、残留物をクロロホルムと水で希釈した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）で塩基性にし、有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４’−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（６００ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 403 (M+H)+
製造例１２
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（３．２０ｇ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液に、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．２８ｇ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１９１ｍｇ）を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下に同温で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（４．１１ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 526 (M+Na)+
製造例１３
下記の化合物を実施例３と同様の方法にしたがって得た。
［２−［４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）フェニル］エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 624 (M+Na)+
製造例１４
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（６２０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（７ｍｌ）中の溶液に、［３−（シクロヘキシルオキシ）−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（４１０ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（９９ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．３５ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に７５℃で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（６７２ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 680 (M+Na)+
製造例１５
下記の化合物を実施例１０と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 642 (M-H)-
製造例１６
［２−［４−（２，２−ジメチル−４−オキソ−４Ｈ−１，３−ベンゾジオキシン−７−イル）フェニル］エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１．３２ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（４５５ｍｇ）を室温で加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルに溶解し、水、食塩水と塩酸水溶液（０．１Ｎ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１．１１ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 598 (M+Na)+
製造例１７
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１７５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２ｍｌ）中の溶液に、２−メチル−１−プロパノール（３３．８ｍｇ）、トリフェニルホスフィン（１５９ｍｇ）と１，２−ジアゼンジカルボン酸ジエチル（７８ｍｇ）を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で８０時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝８／２）で精製して、カルボン酸塩生成物を得た。生成物のメタノール（２ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．６２ｍｌ）を室温で加え、混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物溶液を塩酸水溶液（１Ｎ）で酸性にし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸（１２９ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 616 (M-H)-
実施例１
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（２８０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４ｍｌ）中の溶液に、４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−２−（２−チエニル）安息香酸メチル（２７５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６２ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．７ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（２−チエニル）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１９１ｍｇ）を得た。
MS (m/z): 558 (M+H)
実施例２
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 593 (M-H)-
（２） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−（３−メチルブチル）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 607 (M-H)-
（３） ［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 607 (M-H)-
（４） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 586 (M+Na)+
（５） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 572 (M+Na)+
実施例３
下記の化合物を製造例１４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸メチル
ESI-MS (m/z): 568 (M+Na)+
（２） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+) ESI-MS (m/z): 556 (M+Na)+
実施例４
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（２−チエニル）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１８８ｍｇ）のメタノール（３．３ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．０ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去し、水溶液を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、安息香酸生成物を得た。生成物の酢酸エチル（１．０ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（２−チエニル）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩（１３９ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.98-3.23 (6H, m), 4.94-5.00 (1H, m), 6.21 (1H, br), 7.11-7.23 (2H, m), 7.36-7.41 (7H, m), 7.61-7.76 (6H, m), 9.10 (1H, br)
MS (m/z): 442 (M-HCl-H)-
実施例５
下記の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (6H, d, J=6.5Hz), 0.96 (3H, d, J=6.5Hz), 1.79-1.92 (1H, m), 2.92 (2H, d, J=7.0Hz), 3.02-3.10 (2H, m), 3.33-3.52 (3H, m), 5.15 (1H, br), 6.12 (1H, br), 7.26-7.61 (9H, m), 7.71 (2H, d, J=8.0Hz), 7.87 (1H, d, J=8.0Hz)
MS (m/z): 432 (M-HCl+H)+
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.23 (6H, d, J=6.2Hz), 2.90-3.40 (6H, m), 3.82-3.94 (1H, m), 5.00 (1H, dd, J=9.9, 2.7Hz), 6.82 (1H, dd, J=8.3, 1.3Hz), 6.92 (1H, s), 7.27-7.42 (7H, m), 7.66 (2H, d, J=8.1Hz), 7.86 (1H, d, J=8.3Hz), 8.91 (1H, br s), 9.28 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 417 (M-H)-
（３） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, d, J=6.7Hz), 1.31 (6H, d, J=7.0Hz), 3.02-3.48 (5H, m), 3.69-3.84 (1H, m), 5.20 (1H, s), 6.15 (1H, br s), 2.26-7.52 (8H, m), 7.61 (1H, d, J=1.1Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1Hz), 7.91 (1H, d, J=8.1Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 448 (M-H)-
実施例６
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−（３−メチルブチル）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３８０ｍｇ）の酢酸エチル（２．０ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（２．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（３−メチルブチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（８０ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 0.91 (6H, d, J=6.2Hz), 1.44-1.57 (3H, m), 2.77-2.85 (2H, m), 3.04-3.08 (3H, m), 3.20-3.32 (3H, m), 3.37 (3H, s), 4.94-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, br), 7.32-7.42 (7H, m), 7.55-7.60 (3H, m), 7.70 (2H, d, J=8.0Hz), 8.82-9.10 (2H, br)
MS (m/z): 507 (M-HCl+H)+
実施例７
下記の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.5Hz), 1.82-1.86 (1H, m), 2.73 (2H, d, J=7.0Hz), 3.02-3.08 (3H, m), 3.19-3.23 (3H, m), 3.36 (3H, s), 4.95-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, br), 7.32-7.41 (7H, m), 7.53-7.61 (3H, m), 7.70 (2H, d, J=8.0Hz), 8.83 (1H, br), 9.12 (1H, br)
MS (m/z): 493 (M-HCl+H)+
（２） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.5Hz), 0.99 (3H, d, J=6.5Hz), 1.81-1.88 (1H, m), 2.74 (2H, d, J=7.0Hz), 3.05-3.13 (2H, m), 3.33-3.54 (3H, m), 3.37 (3H, s), 5.19 (1H, br), 6.14-6.16 (1H, br), 7.28-7.44 (7H, m), 7.52-7.63 (3H, m), 7.71 (2H, d, J=8.0Hz), 8.88 (2H, br)
MS (m/z): 507 (M-HCl-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 3.00-3.30 (6H, m), 3.65 (1H, m), 4.95-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.7Hz), 7.30-7.42 (7H, m), 7.61 (2H, s), 7.70-7.74 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
実施例８
４’−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（２５０ｍｇ）のエタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、（Ｒ）−（＋）−スチレンオキシド（１４２μｌ）を室温で加え、混合物を還流下に４８時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（２５１ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 523 (M+H)+
実施例９
４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（２４０ｍｇ）に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素溶液（２８７μｌ）を加え、溶媒を減圧留去した。得られた塩酸塩のメタノール（２．５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）中の懸濁液をパラジウム炭（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、２４ｍｇ）で水素雰囲気下に２．５時間水素化した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を減圧留去した。残留物のテトラヒドロフラン（２．５ｍｌ）と水（２．５ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液を０℃で加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１７０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 555 (M+Na)+
実施例１０
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（８６４ｍｇ）のメタノール（１６ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、４．７１ｍｌ）を室温で加え、混合物を５０℃で２．５時間攪拌した。混合物溶液を１Ｎ塩酸水溶液で酸性にし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸（６９５ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 534 (M-H)-
実施例１１
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１．４０ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）／テトラヒドロフラン（６ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、７．８９ｍｌ）を室温で加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。混合物溶液を塩酸水溶液（１Ｎ）で酸性にし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／５）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸（１．４０ｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 518 (M-H)-
実施例１２
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸（１３１ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．６ｍｌ）中の溶液に、メタンスルホンアミド（２４．９ｍｇ）、４−（ジメチルアミノ）ピリジン（４３．７ｍｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９１．４ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で７２時間攪拌した。混合物を塩酸水溶液（０．３Ｎ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−（イソプロピルチオ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 635 (M+Na)+
実施例１３
下記の化合物を実施例１２と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 619 (M+Na)+
実施例１４
［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（８９ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素溶液（４ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で２時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去して、３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（７６ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.32-1.81 (8H, m), 1.89-2.02 (2H, m), 2.98-3.30 (6H, m), 3.38 (3H, s), 4.75-4.87 (1H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.42 (9H, m), 7.71-7.80 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 537 (M+H)+
実施例１５
下記の化合物を実施例１４と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05 (6H, d, J=6.6Hz), 2.04-2.17 (1H, m), 2.99-3.23 (6H, m), 3.37 (3H, s), 4.03 (2H, d, J=6.2Hz), 4.98-5.03 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.9Hz), 7.32-7.41 (9H, m), 7.70-7.78 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 511 (M+H)+
実施例１６
下記の化合物を製造例１４と同様の方法にしたがい、次いで実施例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.5-2.2 (8H, m), 2.9-3.7 (6H, m), 3.82 (1H, m), 4.98 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.1-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 430 (M+H)
（２） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (3H, d, J=6.8Hz), 1.5-2.2 (8H, m), 3.0-3.7 (5H, m), 3.82 (1H, m), 5.19 (1H, m), 6.15 (1H, m), 7.1-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 444 (M+H)
（３） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.32 (6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.6 (5H, m), 4.82 (1H, m), 5.21 (1H, m), 6.15 (1H, m), 7.1-7.5 (9H, m), 7.7-7.9 (3H, m)
MS (m/z): 434 (M+H)
（４） ４’−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6Hz), 2.8-3.5 (7H, m), 4.82 (1H, m), 5.00 (1H, m), 5.41 (1H, m), 6.23 (1H, m), 7.2-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 450 (M+H)
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］−１−メチルエチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 1.35 (3H, d, J=6.6Hz), 2.8-3.5 (5H, m), 4.82 (1H, m), 5.02 (1H, m), 6.17 (1H, m), 7.2-7.5 (9H, m), 7.6-7.9 (3H, m)
MS (m/z): 434 (M+H)
実施例１７
下記の化合物を製造例１４と同様の方法にしたがい、次いで実施例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.3-2.1 (10H, m), 3.0-3.6 (5H, m), 4.82 (1H, m), 5.20 (1H, m), 6.16 (1H, m), 7.2-7.5 (9H, m), 7.7-7.9 (3H, m)
MS (m/z): 551 (M+H)
（２） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-2.1 (10H, m), 3.0-3.6 (5H, m), 4.81 (1H, m), 5.20 (1H, m), 7.2-7.4 (4H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.46 (1H, m), 8.82-8.89 (2H, m)
MS (m/z): 538 (M+H)
実施例１８
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−（イソプロポキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（６５ｍｇ）の１，４−ジオキサン（２ｍｌ）中の溶液に、塩酸の１，４−ジオキサン溶液（４Ｎ、４ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で２．５時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（３８ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, d, J=5.7Hz), 3.06-3.25 (6H, m), 3.38 (3H, s), 4.97-5.00 (2H, m), 6.23 (1H, br s), 7.28-7.48 (9H, m), 7.72-7.79 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 497 (M+H)+
実施例１９
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸（２２４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液に、１，１’カルボニルジイミダゾール（７２ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。１−ペンタンスルホンアミド（６７ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．０６７ｍｌ）を混合物に室温で加えた。混合物を７０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液（０．５Ｎ）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物（４０３ｍｇ）を得た。上記残留物のメタノール中の溶液（２ｍｌ）に、４−メチルベンゼンスルホン酸を室温で加え、混合物を同温で２日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（ペンチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１７９ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
実施例２０
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（ペンチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１７０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍｌ）中の溶液に、塩酸の酢酸エチル溶液（４Ｎ、４ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で一夜攪拌した。混合物を濾過して、沈殿物を採取し、沈殿物を酢酸エチルで洗浄した。沈殿物を減圧乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（ペンチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（１０６ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.21-1.46 (4H, m), 1.36 (6H, d, J=6.0Hz), 1.67-1.81 (2H, m), 2.99-3.29 (6H, m), 3.51 (2H, t, J=7.7Hz), 4.91-5.05 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.43 (9H, m), 7.67-7.76 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 553 (M+H)+
実施例２１
下記の化合物を実施例１９と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［４’−［［（イソブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 661 (M+Na)+
（２） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［［（３−メチルブチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
（３） ［２−［４’−［［［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 701 (M+Na)+
（４） ［２−［４’−［［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 735 (M+Na)+
実施例２２
下記の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.06 (6H, d, J=7.0Hz), 1.36 (6H, d, J=6.0Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.99-3.27 (6H, m), 3.44 (2H, d, J=6.6Hz), 4.92-5.05 (2H, m), 6.24 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.43 (9H, m), 7.68-7.76 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 539 (M+H)+
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−［（３−メチルブチル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (6H, d, J=6.0Hz), 1.36 (6H, d, J=6.0Hz), 1.55-1.78 (3H, m), 2.90-3.27 (6H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 4.91-5.05 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 7.32-7.43 (9H, m), 7.66-7.75 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 553 (M+H)+
（３） Ｎ−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.09-1.31 (5H, m), 1.36 (6H, d, J=6.0Hz), 1.53-1.73 (3H, m), 1.80-1.97 (3H, m), 3.02-3.27 (6H, m), 3.45 (2H, d, J=6.0Hz), 4.92-5.04 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 7.31-7.43 (9H, m), 7.68-7.76 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 579 (M+H)+
実施例２３
下記の化合物を実施例１８と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−（ベンジルスルホニル）−３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.69 (8H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.97-3.29 (6H, m), 4.68-4.81 (1H, m), 4.87 (2H, s), 4.95-5.06 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.46 (14H, m), 7.67-7.81 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 613 (M+H)+
製造例１８
（１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・二塩酸塩（２６０ｇ）、（４−ブロモフェニル）酢酸（２７８ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１７５ｇ）と１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２４８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３Ｌ）中の混合物に、トリエチルアミン（３６１Ｌ）を室温で１時間かけて加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。混合物に水（１．３Ｌ）を加えた。混合物を水（１．６Ｌ）に注ぎ、２４％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした。混合物を室温で５時間攪拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空乾燥して、２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アセトアミド（３３５ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 335 (M+H)+
製造例１９
２−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アセトアミド（１６０ｇ）のテトラヒドロフラン（１．６Ｌ）中の混合物に、テトラヒドロフラン中２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体（７１６ｍｌ）を０℃以下で５時間かけて滴下した。混合物を６０℃まで加温し、同温で３時間攪拌した。反応混合物を氷浴（５℃以下）内で冷却した。冷却反応混合物にメタノールと濃塩酸（水素ガスを発生させた）を加えた。混合物を加熱し、６０℃で１時間攪拌し、室温で一夜放置した。混合物を真空濃縮し、ブタノール（４８０ｍｌ）と共に共沸混合物として水を除去した。濃縮物をイソプロピルエーテル（１．５Ｌ）で粉末化した。沈殿物を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄し、真空乾燥して、（１Ｒ）−２−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ］−１−（３−ピリジル）エタノール・二塩酸塩（２２６ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 321 (M+H)+
製造例２０
（１Ｒ）−２−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ］−１−（３−ピリジル）エタノール・二塩酸塩（１８８ｇ）を水（７５０ｍｌ）に溶解し、テトラヒドロフラン（７５０ｍｌ）を加えた。溶液のｐＨを５Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（９０ｍｌ）で７．５に調整した。水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを７．５〜７．６に保持しながら、溶液にテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中の二炭酸ジ第三級ブチル（１１５ｇ）を室温で１８分間かけて滴下した。溶液を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（１．５Ｌ）と水（１．５Ｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水（１．５Ｌ）と食塩水（１．５Ｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１８７ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 421 (M+H)+
製造例２１
１−ヨード−３−メチルブタン（１２ｇ）とチオシアン酸カリウム（５．９ｇ）のアセトン（１１０ｍｌ）中の混合物を４時間還流した。沈殿物を濾去後、濾液から溶媒を真空留去した。水を残留物に加え、クロロホルムで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、チオシアン酸塩（８．３ｇ）を得た。攪拌しながら、上記のチオシアン酸塩の溶液に塩素ガスを氷冷下（０℃以下）に１時間かけて通し、次いでジイソプロピルエーテルで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、塩化スルホニル（９．０ｇ）を得た。２８％水酸化アンモニウム（５０ｍｌ）に、ジクロロメタン中の粗製塩化スルホニル（１５ｍｌ）を約０℃で２０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で一夜激しく攪拌した。相を分離した。水相をクロロホルム／メタノール（５／１）で抽出した。合わせた有機抽出物を半塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製して、３−メチル−１−ブタンスルホンアミド（４．３ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 174 (M+Na)+
製造例２２
下記の化合物を製造例２１と同様の方法にしたがって得た。
１−シクロヘキシルメタンスルホンアミド
(+)ESI-MS (m/z): 200 (M+Na)+
製造例２３
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−ヒドロキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１７３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の混合物に、炭酸カリウム（４９ｍｇ）とヨードメタン（０．０３ｍｌ）を室温で加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、塩酸水溶液（０．１Ｎ）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。上記の残留物（１７０ｍｇ）のメタノール（１．５ｍｌ）／テトラヒドロフラン（１ｍｌ）中の混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、０．８６ｍｌ）を室温で加え、混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｎ、０．８７ｍｌ）で酸性にし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−メトキシ−４−ビフェニルカルボン酸（１５９ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 574 (M-H)-
製造例２４
水酸化アンモニウム（２８％、８０ｍｌ）に、塩化４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホニル（１０ｇ）のジクロロメタン（８０ｍｌ）中の溶液を約０℃で１時間かけて滴下した。反応混合物を同温でさらに２時間激しく攪拌した。相を分離した。水相をジクロロメタンで洗浄した。合わせた有機抽出物を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去して、４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（８．０ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 276 (M+Na)+
製造例２５
水素化ナトリウム（６０％、０．６５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２２ｍｌ）中の懸濁液に、シクロヘキサノール（２．７ｍｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６ｍｌ）中の溶液を室温で３０分間かけて加えた。懸濁液を室温で３０分間攪拌した。４−ブロモ−２−フルオロベンゼンスルホンアミド（３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の溶液を室温で３０分間かけて滴下した。懸濁液を室温で１時間、６０℃で２時間攪拌した。懸濁液を氷（３５ｍｌ）と塩酸水溶液（１Ｎ、３５ｍｌ）の混合物に注ぎ、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を濾過して、沈殿物を採取し、沈殿物を水とヘキサンで洗浄した。沈殿物を減圧乾燥して、４−ブロモ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．６ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 356 (M+Na)+
製造例２６
４−ブロモ−２−（シクロヘキシルオキシ）ベンゼンスルホンアミド（３．６ｇ）の１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）中の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．０ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（５２８ｍｇ）と酢酸カリウム（３．１６ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に９５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を食塩水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物（６．４ｇ）を得た。上記の残留物の酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）中の混合物に、酢酸アンモニウム（１．８ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（５．０ｇ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。沈殿物を濾去し、沈殿物を酢酸エチル／メタノール（９／１）で洗浄した。濾液を塩酸水溶液（０．５Ｎ）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝９５／５）で精製して、［４−（アミノスルホニル）−３−（シクロヘキシルオキシ）フェニル］ホウ素酸（２．５ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 322 (M+Na)+
製造例２７
３−（イソプロピルチオ）−４’−［２−メチル−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロピル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル（８１０ｍｇ）のエタノール中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｍ、９ｍｌ）を室温で加え、還流下に４時間攪拌した。生じた混合物から溶媒を留去した。残留物を塩化水素のエタノール中の溶液（５．５Ｍ、１２ｍｌ）に溶解し、室温で一夜攪拌した。生じた混合物から溶媒を留去し、乾燥して、４’−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸エチル（３８４ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 372 (M+H)+
製造例２８
４−ブロモ−２−クロロ安息香酸（２ｇ）、臭化銅（Ｉ）（１２２ｍｇ）と炭酸カリウム（２．３５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の溶液に、シクロヘキシルアミン（９７２μｌ）を室温で加え、１５０℃で一夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、アニリン生成物を得た。アニリン生成物のメタノール（６．５ｍｌ）中の懸濁液に濃硫酸（６５０μｌ）を室温で加え、還流下に１週間攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、４−ブロモ−２−（シクロヘキシルアミノ）安息香酸メチル（５４９ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 312 (M+H)+
製造例２９
下記の化合物を製造例１０と同様の方法にしたがい、次いで製造例１１と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−３−（シクロヘキシルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 443 (M+H)+
製造例３０
４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−ニトロ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（２．３１ｇ）の塩化メチレン（３５ｍｌ）中の溶液に、ジヒドロピラン（１．２４ｍｌ）とｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（１．３６ｍｇ）を加え、室温で一夜攪拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で二回洗浄し、さらに食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−ニトロ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１．４８ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 595 (M+H)+
製造例３１
４’［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−ニトロ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１．４４ｇ）のエタノール（３０ｍｌ）と水（１０ｍｌ）中の溶液に、鉄（４０６ｍｇ）と塩化アンモニウム（６５ｍｇ）を加え、還流下に１．５時間攪拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチル、クロロホルムとメタノールで溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、３−アミノ−４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１．１８ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 565 (M+H)+
製造例３２
３−アミノ−４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル（５３２ｍｇ）のピリジン（６００μｌ）中の溶液に、無水酢酸（４００μｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、３−（アセチルアミノ）−４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル（３８１ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 607 (M+H)+
製造例３３
（αＳ，βＲ）−４−ヒドロキシノルエフェドリン（５００ｍｇ）と臭化４−ブロモフェニルエチル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留油状物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で希釈した。溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（１ｇ）を室温で加え、混合物を同温で１２時間攪拌した。生じた混合物から溶媒を加圧留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］（第三級ブチルオキシカルボニル）アミノ］エチル］フェニルブロミド（５２０ｍｇ）を得た。
MS (m/z): 550 (M+H)
製造例３４
４−ブロモ−２−エトキシ安息香酸（５．００ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４．９６ｇ）を室温で加え、混合物を２時間攪拌した。混合物にメタンスルホンアミド（２．１３ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（３．３６ｍｌ）を加え、全体を室温で４時間攪拌した。混合物を１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（１００ｍｌｘ２）、１Ｎ塩酸（１００ｍｌ）と食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮して、白色固形物（６．４２ｇ）を得た。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、４−ブロモ−２−エトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（２．７５ｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 320, 322 (M-H)-
製造例３５
４−ブロモ−２−エトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（２．７３ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（２．３７ｇ）、塩化ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２２０ｍｇ）、酢酸カリウム（３．３３ｇ）と１，４−ジオキサン（２７ｍｌ）の混合物を９５℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、水（６０ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（６０ｍｌ）で抽出した。有機層を分離し、水（６０ｍｌｘ２）で洗浄した。有機層に水（６０ｍｌ）、酢酸アンモニウム（２．９４ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（６．３４ｇ）を加えた。混合物を室温で一夜攪拌した。不溶固形物を濾去し、酢酸エチルで洗浄し、有機層を分離した。有機層を０．５Ｎ塩酸（６０ｍｌ）と食塩水（６０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、白色固形物（２．００ｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：クロロホルム／メタノール）に付して、［３−エトキシ−４−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］ホウ素酸（１．１６ｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 286 (M-H)-
製造例３６ ［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］アミン塩酸塩（７．０ｇ）のクロロホルム（７０ｍｌ）中の懸濁液に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（７０ｍｌ）を加え、混合物を５０℃に加温し、１５分間攪拌した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］アミン（６．１３ｇ）を白色固形物として得た。この化合物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
製造例３７
［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］アミン（６．１４ｇ）のジメチルスルホキシド（５０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，０−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（２．８８ｍｌ）を加え、混合物を１時間攪拌した。混合物に（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）オキシラン（３．２１ｇ）のジメチルスルホキシド（１０ｍｌ）中の溶液を加え、混合物を３７時間攪拌した。室温まで冷却後、５％酢酸／水（１２０ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、３０分間攪拌した。混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にし、酢酸エチル（１２０ｍｌ）で抽出した。抽出物を水（１２０ｍｌｘ２）と食塩水（１２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、（１Ｒ）−２−［［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］アミノ］−１−（４−ニトロフェニル）エタノール（７．５２ｇ）を褐色固形物として得た。この化合物を、さらに精製することなく次の工程で用いた。
製造例３８
（１Ｒ）−２−［［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］アミノ］−１−（４−ニトロフェニル）エタノール（７．５２ｇ）のテトラヒドロフラン（７５ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（４．４４ｍｌ）を加え、混合物を１６時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３．４８ｇ）をオレンジ色ペースト状物として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 551 (M+Na)+
製造例３９
下記の化合物を製造例３８と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジル］−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］エチル］［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 614 および 616 (M+Na)+
製造例４０
（２Ｒ）−２−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジル］−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］エチル・４−メチルベンゼンスルホン酸塩（３．５０ｇ）、［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミン（３．０１ｇ）とジメチルスルホキシド（１．７５ｍｌ）の混合物に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１．３１ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（３５ｍｌ）と水（３５ｍｌ）で希釈し、有機層を分離した。有機層を水（３５ｍｌｘ２）と食塩水（３５ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、黄色ペースト状物（５．３６ｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、Ｎ−［５−［（１Ｒ）−２−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ］−１−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］エチル］−２−ピリジル］アセトアミド（３．３３ｇ）を無色ペースト状物として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 492 および 494 (M+H)+
製造例４１
［４−［２−［ベンジル（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェニル］ホウ素酸（３．１ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（４５ｍｌ）中の溶液に、３−ニトロ−４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチル（３．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８００ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、９．１ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［ベンジル（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−２−ニトロ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（３．０５ｇ）を得た。
MS (m/z): 491 (M+H)+
製造例４２
下記の化合物を製造例４１と同様の方法にしたがい、次いで製造例１１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−２−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸エチル
NMR (CDCl3, δ): 0.72 (6H, d, J=6.6Hz), 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 1.6-1.8 (1H, m), 2.5 (2H, d, J=7.2Hz), 2.8-3.0 (4H, m), 3.8 (2H, s), 4.4 (2H, q, J=7.2Hz), 7.2-7.4 (10H, m), 7.85-7.93 (2H, m)
MS (m/z): 416 (M+H)+
（２） ４’−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−２−ブチル−４−ビフェニルカルボン酸エチル
NMR (CDCl3, δ): 0.78 (3H, t, J=7.2Hz), 1.1-1.3 (2H, m), 1.4-1.54 (5H, m), 2.6 (2H, t, J=7.5Hz), 2.86-3.0 (4H, m), 3.85 (2H, s), 4.4 (2H, q, J=7.1Hz), 7.1-7.3 (10H, m), 7.8-8.0 (2H, m)
MS (m/z): 416 (M+H)+
製造例４３
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸メチル
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (6H, d, J=6.6Hz), 1.33 (6H, s), 1.56 (9H, s), 2.92 (2H, d, J=7.0Hz), 3.03 (2H, s), 3.90 (3H, s), 4.54 (1H, br), 5.12 (2H, s), 7.14 (2H, d, J=8.1Hz), 7.33-7.47 (9H, m), 7.94 (2H, d, J=8.1Hz)
MS (m/z): 474 (M+H)+
（２） ３−（イソプロピルチオ）−４’−［２−メチル−２−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロピル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 476 (M+Na)+
（３） ［２−［３’−（イソプロピルアミノ）−４’−［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 474 (M-H)-
（４） ４’−（２−ブロモエトキシ）−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド
(-)ESI-MS (m/z): 470 (M-H)-
（５） ４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 369 (M+Na)+
製造例４４
下記の化合物を製造例１と同様の方法にしたがって得た。
［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.46 (9H, s), 1.7-1.9 (2H, m), 2.5 (3H, t, J=7.4Hz), 3.1-3.5 (4H, mr), 3.37 (3H, s), 4.9-5.0 (1H, m), 7.0-7.4 (9H, m)
製造例４５
４’−［２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］−２−メチルプロピル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸メチル（５７０ｍｇ）、蟻酸アンモニウム（３５１ｍｇ）とパラジウム炭粉末（４００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）中の混合物を３時間還流した。触媒を濾去し、濾液をクロロホルム−メタノール（１９：１）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、４’−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸メチル（３７２ｍｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.94 (6H, d, J=6.6Hz), 1.16 (6H, s), 1.84-1.98 (1H, m), 2.71 (2H, s), 2.93 (2H, d, J=7.0Hz), 3.90 (3H, s), 7.26-7.58 (6H, m), 7.95 (1H, d, J=6.6Hz), 7.94 (2H, d, J=8.1Hz)
製造例４６
４−ヨードフェノール（１３．５ｇ）と（２−ヒドロキシエチル）カルバミン酸第三級ブチル（１２．９ｇ）のテトラヒドロフラン（１１０ｍｌ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２０．９ｇ）とトルエン中４０％１，２−ジアゼンジカルボン酸ジエチル溶液（３６．２ｍｌ）を４℃で加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で１６時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、フェニルエーテル生成物（１９．３ｇ）を得た。生成物の酢酸エチル（１００ｍｌ）中の溶液に酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１００ｍｌ）を加え、混合物を室温で２．５時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］アミン塩酸塩（１５．５ｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 3.2 (2H, t, J=5.0Hz), 4.1 (2H, t, J=5.0Hz), 6.8-6.9 (2H, m), 7.6-7.7 (2H, m), 8.2 (2H, br)
MS (m/z): 264 (M-HCl+H)+
製造例４７
［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］アミン塩酸塩（６．５ｇ）、（２Ｒ）−ヒドロキシ（フェニル）酢酸（３．３５ｇ）とヒドロキシベンゾトリアゾール（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の混合物に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド（３．４２ｇ）を加え、混合物を室温で３．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸溶液、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、アミド生成物（７．３ｇ）を得た。生成物のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）と１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン（２４ｍｌ）中の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体（５５ｍｌ）を４℃で加え、混合物を４時間還流した。混合物にメタノール（５．０ｍｌ）と１２Ｎ塩酸（７．０ｇ）を１５℃以下で滴下し、混合物を１時間還流した。混合物を室温まで冷却し、溶媒を留去した。残留物に３０％炭酸カリウム水溶液を１０℃以下で加えた。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、固形物を得た。固形物を２−プロパノールで粉末化して、アミン生成物（７．０ｇ）を得た。生成物のテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）と水（８０ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（４．２ｇ）を室温で加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７〜８に保持した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（９．７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.48 (9H, s), 3.5-3.6 (4H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 7.3-7.6 (7H, m)
MS (m/z): 506 (M+Na)+
製造例４８
下記の化合物を製造例４７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.48 (9H, s), 3.5-3.6 (4H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 7.26 (3H, br), 7.4 (1H, s), 7.5-7.6 (2H, m)
MS (m/z): 540 (M+Na)+
（２） ［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［（４−ヨードフェニル）アミノ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.49 (9H, s), 3.1-3.5 (6H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.3-6.4 (2H, m), 7.2-7.45 (6H, m)
MS (m/z): 539 (M+Na)+
製造例４９
４−ヨードアニリン（１０ｇ）、［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］酢酸（８．８ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（６．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍｌ）中の混合物に、１−［３−（ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（９．６３ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸、次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、アミド生成物（１５．６ｇ）を得た。生成物の１，４−ジオキサン（８０ｍｌ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（８０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。生じた固形物を濾取した。固形物を酢酸エチル／ヘキサン溶液（１／１、９０ｍｌ）で粉末化して、２−アミノ−Ｎ−（４−ヨードフェニル）アセトアミド塩酸塩（１１．６ｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 3.8 (2H, d, J=5.3Hz), 7.4-7.5 (2H, m), 7.7-7.8 (2H, m), 8.2 (2H, br)
MS (m/z): 299 (M-HCl+Na)+
製造例５０
４−ヨードフェノール（６．０ｇ）、１，２−ジブロモエタン（２６ｍｌ）と炭酸カリウム（５．２８ｇ）の混合物を３時間還流した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／ｌ）で精製して、１−（２−ブロモエトキシ）−４−ヨードベンゼン（６．５ｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.6 (2H, t, J=6.3Hz), 4.3 (2H, t, J=6.2Hz), 6.5-6.7 (2H, m), 7.5-7.6 (2H, m)
製造例５１
（１Ｒ，２Ｓ）−ノルエフェドリン（３．０ｇ）と１−（２−ブロモエトキシ）−４−ヨードベンゼン（６．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３．８ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。生じた固形物をテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）に希釈した。溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（４．８５ｇ）とトリエチルアミン（２．９５ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で２．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／１）で精製して、［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（７．２ｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.25 (3H, d, J=7.0Hz), 1.47 (9H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.8-4.0 (2H, m), 4.2-4.3 (1H, m), 6.7 (2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.4 (6H, m), 7.5-7.6 (2H, m)
製造例５２
下記の化合物を実施例４４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジル］−２−［［（第三級ブチル）（ジメチル）シリル］オキシ］エチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 767 (M-H)-
（２） ［（２Ｒ）−２−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジル］−２−［［（第三級ブチル）（ジメチル）シリル］オキシ］エチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 807 (M-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジル］−２−［［（第三級ブチル）（ジメチル）シリル］オキシ］エチル］（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 706 (M+H)+
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジル］−２−［［（第三級ブチル）（ジメチル）シリル］オキシ］エチル］（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 768 (M+Na)+
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジル］−２−［［（第三級ブチル）（ジメチル）シリル］オキシ］エチル］（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−（シクロヘプチルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 760 (M+H)+
製造例５３
下記の化合物を実施例３と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 640 (M+Na)+
（２） ［２−［４’−（アミノスルホニル）−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 701 (M+Na)+
製造例５４
下記の化合物を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 602 (M-H)-
製造例５５
４−クロロ−２−ニトロ安息香酸メチル（３．８１ｇ）と［４−［２−［ベンジル（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェニル］ホウ素酸（６．９１ｇ）の１，４−ジオキサン（７６ｍｌ）中の溶液に、炭酸セシウム（８．６４ｇ）、フッ化カリウム（３．０８ｇ）、トリ第三級ブチルホスフィン（１．１ｍｌ）とトリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．６２ｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、次いで８０℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、シリカゲルパッドで濾過し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［ベンジル（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−ニトロ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（３．４１ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 513 (M+Na)+
製造例５６
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがい、次いで実施例６と同様の方法にしたがって得た。
４’−（２−アミノエトキシ）−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
MS (m/z): 431 (M-HCl-H)-
製造例５７
下記の化合物を実施例５９と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
NMR (CDCl3, δ): 1.48 (9H, s), 3.5-3.6 (4H, m), 3.9-4.0 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.6-6.7 (2H, m), 7.32 (4H, s), 7.5-7.6 (2H, m)
MS (m/z): 540 (M+Na)+
製造例５８
水素化ナトリウム（３２．８７ｇ）のジメチルスルホキシド（６００ｍｌ）中の懸濁液に、２−プロパンチオール（４１．７３ｍｌ）を窒素雰囲気下に℃で加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（６０ｇ）を加えた。反応混合物を７０℃で１．５時間攪拌し、次いで室温まで冷却した。混合物を水（３Ｌ）に注ぎ、ヘキサン（６００ｍｌ）で洗浄した。水層を濃塩酸で酸性にし、次いで生じた白色固形物を濾取した。白色固形物を６０℃で乾燥して、４−ブロモ−２−（イソプロピルチオ）安息香酸（７５．４９ｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 273 (M-H)-
製造例５９
下記の化合物を製造例９と同様の方法にしたがって得た。
４−ブロモ−２−（イソプロピルチオ）安息香酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 311 (M+Na)+
製造例６０
４−ブロモ−２−（イソプロピルチオ）安息香酸（４７．９０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４８０ｍｌ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（３１．００ｇ）を加え、窒素雰囲気下に室温で３０分間攪拌した。混合物にメタンスルホンアミド（１８．１７ｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（３９．１０ｍｌ）を加え、次いで室温で一夜攪拌した。反応混合物を塩酸水溶液（１Ｎ、２Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（２Ｌ）で抽出した。分離した有機層を水（２Ｌ）と食塩水（２Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。次いで残留物を乾燥して、４−ブロモ−２−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（６０．００ｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 350 (M-H)-
製造例６１
下記の化合物を製造例６０と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４−ブロモ−２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
(-)ESI-MS (m/z): 337 (M-H)-
（２） ４−ブロモ−２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド
(-)ESI-MS (m/z): 373, 375 (M-H)ー
製造例６２
４−ブロモ−２−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）ベンズアミド（５９ｇ）の１，４−ジオキサン（１．０Ｌ）中の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボラン（４２．５０ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（９．２９ｇ）、酢酸カリウム（６５．８ｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（１３．７ｇ）を室温で加え、９５℃で１０時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（１．０Ｌ）、塩酸水溶液（１Ｎ、０．７０Ｌ）と水（１．４Ｌ）で希釈し、活性炭（１２ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、有機層を分離した。水層を酢酸エチル（１．０Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（１．０Ｌ）と食塩水（１．０Ｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、２−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド（５７．４ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 422 (M+Na)+
製造例６３
下記の化合物を製造例６２と同様の方法にしたがって得た。
（１） ２−（イソプロピルチオ）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 359 (M+Na)+
（２） ２−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
(-)ESI-MS (m/z): 299 (M-テトラメチルエチレン)-
（３） ２−（シクロヘキシルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアミド
(-)ESI-MS (m/z): 421 (M-H)-
製造例６４
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（１．０ｇ）とシクロヘキシルアミン（１０ｍｌ）の混合物を還流下に５時間攪拌した。混合物を酢酸エチル（５０ｍｌ）と水（５０ｍｌ）に注ぎ、濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮して、４−ブロモ−２−（シクロヘキシルアミノ）安息香酸（１．３２ｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 296, 298 (M-H)-
製造例６５
［２−［３’−（イソプロピルアミノ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（４１１ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍｌ）中の溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ、２ｍｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。反応混合物から溶媒を留去し、残留物をジイソプロピルエーテルで粉末化した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４’−（２−アミノエチル）−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩（２８１ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 374 (M-H)-
製造例６６
４’−（２−ヒドロキシエトキシ）−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１２４ｍｇ）とテトラブロモメタン（２８５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１．８６ｍｌ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２０７ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応混合物を真空濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４’−（２−ブロモエトキシ）−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１４２ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 431, 433 (M+Na)+
製造例６７
３−（４−ブロモフェニル）プロパン酸（１５．０ｇ）の塩化チオニル（２４．５ｇ）中の溶液に、触媒量のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（一滴）を加え、窒素雰囲気下に１．５時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を２８％水酸化アンモニウム水溶液（１５０ｍｌ）に０℃で徐々に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、３−（４−ブロモフェニル）プロパンアミド（１３．７ｇ）を白色固形物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.33 (2H, t, J=7.5Hz), 2.77 (2H, t, J=7.8Hz), 7.17 (2H, d, J=8.5Hz), 7.45 (2H, d, J=8.5Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 226, 228 (M-H)-
製造例６８
３−（４−ブロモフェニル）プロパンアミド（１．５９ｇ）のテトラヒドロフラン（２４ｍｌ）中の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（３７０ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に１．５時間還流した。室温まで冷却後、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１００ｍｌ）に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、３−（４−ブロモフェニル）−１−プロパンアミン（１．５５ｇ）を黄色油状物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 213 (M-H)-
製造例６９
（２Ｒ）−２−（４−ニトロフェニル）オキシラン（１．２１ｇ）のジメチルスルホキシド（１．１１ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセトアミド（１．１２ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物に３−（４−ブロモフェニル）−１−プロパンアミン（１．５５ｇ）のジメチルスルホキシド（７ｍｌ）中の溶液を加え、反応混合物を９０℃で１６時間攪拌した。室温まで冷却後、５％酢酸水溶液（６０ｍｌ）を加え、反応混合物を室温で１時間攪拌した。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを１０に調整した。混合物を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物（３．６１ｇ）を得た。生成物のテトラヒドロフラン（３５ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（１．５６ｇ）を加え、混合物を室温で７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配し、有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝４／１）で精製して、［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（６６３ｍｇ）をオレンジ色固形物として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 501, 503 (M-Na)+
製造例７０
（１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−ピリジル）エタノール・二塩酸塩（２．９０ｇ）、３−（４−ブロモフェニル）プロピオン酸（３．３０ｇ）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７７ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２．９２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の懸濁液に、トリエチルアミン（４．０２ｍｌ）を４℃で加えた。混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を水（１４５ｍｌ）に注ぎ、２４％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に４℃で調整した。混合物を室温で３０分間攪拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、５０℃で乾燥して、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］プロパンアミド（４．３２ｇ）を白色固形物として得た。濾液を酢酸エチルで抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］プロパンアミド（０．４３ｇ）を白色固形物として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 349, 351 (M+H)+
製造例７１
３−（４−ブロモフェニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］プロパンアミド（３．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（５８ｍｌ）中の懸濁液に、テトラヒドロフラン中２．０Ｍ硫化ジメチル−ボラン（１：１）溶液（１６．１ｍｌ）を０〜５℃で４５分間かけて滴下した。室温まで冷却後、反応混合物にメタノール（２．９９ｍｌ）と３７％塩酸（４．８ｍｌ）を４℃（氷浴）で加えた。混合物を８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧濃縮し、残留物に水（１００ｍｌ）を加えた。２４％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨを１０に４℃で調整し、混合物を酢酸エチル（２００ｍｌ）で抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、（１Ｒ）−２−［［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］アミノ］−１−（３−ピリジル）エタノール（３．２２ｇ）を黄色油状物として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 335, 337 (M+H)+
製造例７２
（１Ｒ）−２−［［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］アミノ］−１−（３−ピリジル）エタノール（３．２２ｇ）のテトラヒドロフラン（３２ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（２．１４ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物（３．２５ｇ）を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１〜２／１）で精製して、［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３．２５ｇ）を淡黄色油状物として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 435, 437 (M+H)+, 457, 459 (M+Na)+
製造例７３
水素化ナトリウム（６０％ｗ／ｗ、２０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３６５ｍｌ）中の懸濁液に、２−メチル−１−プロパノール（４８．７ｍｌ）を窒素雰囲気下に３０℃以下で２時間かけて滴下した。混合物に４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（５０．０ｇ）を３５℃以下で徐々に加えた。反応混合物にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６００ｍｌ）を加え、混合物を室温で４日間攪拌した。反応混合物を水（２０００ｍｌ）とヘキサン（１０００ｍｌ）との間に分配した。水層を分離し、３７％塩酸で酸性にした。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、５５℃で乾燥して、４−ブロモ−２−イソブトキシ安息香酸（６２．４ｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 271, 273 (M-H)-
製造例７４
４−ブロモ−２−イソブトキシ安息香酸（１４．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（７０ｍｌ）中の溶液に、炭酸二カリウム（１４．２ｇ）とヨードメタン（４．７９ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を酢酸エチル−ヘキサン（１／１、６００ｍｌ）で抽出し、水（５００ｍｌ）で洗浄した。水層を酢酸エチル−ヘキサン（１／１、２００ｍｌ）で抽出し、抽出物を水（２００ｍｌ）で洗浄した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、４−ブロモ−２−イソブトキシ安息香酸メチル（１２．０ｇ）を淡黄色油状物として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 309, 311 (M-Na)+
製造例７５
４−ブロモ−２−イソブトキシ安息香酸メチル（１２．０ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（１２．２ｇ）、ジクロロパラジウム−トリフェニルホスフィン（１：２、２．０５ｇ）と酢酸カリウム（１２．３ｇ）の１，４−ジオキサン（１２０ｍｌ）中の混合物を９０℃で１．５時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチル（５００ｍｌ）と水（５００ｍｌ）に注ぎ、混合物をセライトケーキで濾過した。有機層を分離し、水（５００ｍｌ）と食塩水（５００ｍｌ）で洗浄した。分離した有機層を約１５０ｍｌに減圧濃縮した。溶液に水（１５０ｍｌ）、酢酸アンモニア和物（１４．４ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（３１．２ｇ）を加え、反応混合物を室温で３．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチル（二回）で抽出し、合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物を得て、次いでシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：クロロホルム／メタノール＝９８／２）で精製して、［３−イソブトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（７．５８ｇ）を紫色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 251 (M-H)-
製造例７６
２−（４−ブロモフェニル）エタノール（１．００ｇ）とテトラブロモメタン（３．９６ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に、トリフェニルホスフィン（２．８７ｇ）を室温で加え、混合物を窒素雰囲気下に同温で１時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１−ブロモ−４−（２−ブロモエチル）ベンゼン（２．０７ｇ）を得た。
NMR (CDCl3, δ): 3.12 (2H, t, J=7.4Hz), 3.54 (2H, t, J=7.4Hz), 7.09 (2H, d, J=10.6Hz), 7.45 (2H, d, J=10.6Hz)
製造例７７
下記の化合物を実施例７７と同様の方法にしたがって得た。
４’−（２−ブロモエチル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド
(-)ESI-MS (m/z): 439 (M-H)-
製造例７８
水素化アルミニウムリチウム（２．５４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の懸濁液に、４−ブロモ−２−（シクロヘキシルオキシ）安息香酸（１０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下に５℃で滴下し、混合物を室温で２．５時間攪拌した。生じた混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製して、（４−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシフェニル）メタノール（５．４７ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 307, 309 (M+Na)+
製造例７９
（４−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシフェニル）メタノール（５．４６ｇ）のジクロロメタン（１６ｍｌ）中の溶液に、塩化チオニル（３．４２ｇ）を窒素雰囲気下に５℃で滴下し、混合物を同温で１．５時間攪拌した。生じた混合物を水に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、真空乾燥して、４−ブロモ−１−クロロメチル−２−シクロヘキシルオキシベンゼン（５．５９ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 321, 323 (M+Na)+
製造例８０
４−ブロモ−１−クロロメチル−２−シクロヘキシルオキシベンゼン（５．５８ｇ）のエタノール（５５．８ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化カリウム（３．３６ｇ）とシアン化カリウム（１．５６ｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を７０℃で８０分間攪拌した。生じた混合物を水に注ぎ、水層をトルエンで抽出した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／トルエン＝２：１〜１：１）で精製して、（４−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシフェニル）アセトニトリル（１．５１ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 316, 318 (M+Na)+
製造例８１
（４−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシフェニル）アセトニトリル（１．４５ｇ）と水酸化カリウム（８２９ｍｇ）のエタノール（１７．４ｍｌ）と水（５ｍｌ）中の混合物を２２時間還流した。エタノールを減圧留去した。残留物に水およびヘキサンと酢酸エチル（１：１）の混合物を加えた。分離後、水層を濃塩酸でｐＨ３以下に調整し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、真空乾燥して、（４−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシフェニル）酢酸（１．３４ｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 311, 313 (M-H)-
製造例８２
（４−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシフェニル）酢酸（１．３３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１３ｍｌ）中の溶液に、炭酸カリウム（０．８８ｇ）とヨードエタン（１．３３ｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を同温で２．５日間攪拌した。生じた混合物を水に注ぎ、水層をヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１）で抽出した。有機層を水（二回）と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／トルエン＝１：１〜１：２）で精製して、（４−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシフェニル）酢酸エチル（１．２４ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 363, 365 (M+Na)+
製造例８３
（４−ブロモ−２−シクロヘキシルオキシフェニル）酢酸エチル（１．２３ｇ）の１，４−ジオキサン（１４．６ｍｌ）中の溶液に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’−オクタメチル−２，２’−ビ−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０１ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２６ｍｇ）と酢酸カリウム（１．０６ｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を９５℃で２時間攪拌した。生じた混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、水層をヘキサンと酢酸エチルの混合物（１：１）で抽出した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、真空乾燥した。上記のごとく得られた残留物の、酢酸エチル（１４．６ｍｌ）と水（２４．６ｍｌ）の混合物中の懸濁液に、酢酸アンモニウム（１．７５ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（４．８６ｇ）を室温で加え、混合物を同温で２４時間攪拌した。生じた混合物を希塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２：１〜１：１）で精製して、［３−シクロヘキシルオキシ−４−（エトキシカルボニルメチル）フェニル］ホウ素酸（７１９ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 305 (M-H)-
実施例２４
下記の化合物を実施例１８と同様の方法にしたがって得た。
（１） Ｎ−（ベンジルスルホニル）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (6H, d, J=6.0Hz), 3.02-3.28 (6H, m), 4.86 (2H, s), 4.89-5.05 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.45 (14H, m), 7.67-7.77 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 573 (M+H)+
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（イソプロピルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.28 (6H, d, J=5.4Hz), 1.35 (6H, d, J=6.0Hz), 3.98-3.26 (6H, m), 4.86-5.04 (3H, m), 6.22 (1H, d, J=3.6Hz), 7.25-7.46 (9H, m), 7.61-7.77 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 525 (M+H)+
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−メトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.99-3.27 (6H, m), 3.36 (3H, s), 3.98 (3H, s), 4.95-5.06 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=4.0Hz), 7.29-7.44 (9H, m), 7.65-7.8 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 469 (M+H)+
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（プロピルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, t, J=3.7Hz), 1.36 (6H, d, J=2.8Hz), 1.79-1.82 (2H, m), 3.01-3.11 (3H, m), 3.17-3.26 (3H, m), 3.49 (2H, t, J=3.8Hz), 4.94-5.02 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=1.8Hz), 7.31-7.43 (9H, m), 7.69 (1H, d, J=4.0Hz), 7.73 (2H, d, J=4.0Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 525 (M+H)+
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（フェニルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.30 (6H, d, J=6.0Hz), 2.99-3.28 (6H, m), 4.82-4.94 (1H, m), 4.94-5.05 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=4.0Hz), 7.27-7.41 (10H, m), 7.63-7.76 (5H, m), 8.00-8.06 (2H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 559 (M+H)+
（６） Ｎ−（ベンジルスルホニル）−３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.69 (8H, m), 1.74-1.92 (2H, m), 2.97-3.29 (6H, m), 4.68-4.81 (1H, m), 4.87 (2H, s), 4.95-5.06 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.46 (14H, m), 7.67-7.81 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 613 (M+H)+
（７） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27-1.83 (8H, m), 1.86-2.16 (4H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 2.86-3.19 (4H, m), 3.38 (3H, s), 4.73-4.89 (1H, m), 4.93-5.07 (1H, m), 7.19-7.53 (8H, m), 7.61-7.86 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 564 (M-H)-
（８） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.38 (6H, d, J=3.0Hz), 1.89-2.14 (2H, m), 2.63-2.81 (2H, m), 2.87-3.22 (4H, m), 3.38 (3H, s), 4.90-5.06 (2H, m), 7.23-7.50 (8H, m), 7.67-7.82 (3H, m),
(-)ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
（９） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.79-1.9 (1H, m), 1.91-2.07 (2H, m), 2.65-2.77 (4H, m), 2.91-3.13 (4H, m), 3.38 (3H, s), 4.72-4.82 (1H, m), 6.69-6.92 (2H, m), 7.1-7.26 (2H, m), 7.35 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52-7.61 (3H, m), 7.67 (2H, d, J=8.4Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 523 (M-H)-
（１０） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−シクロペンチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.58-1.73 (4H, m), 1.75-1.88 (2H, m), 1.91-2.12 (4H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 2.89-3.13 (5H, m), 3.38 (3H, s), 4.69-4.81 (1H, m), 6.66-6.89 (2H, m), 7.07-7.25 (2H, m), 7.3-7.71 (7H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 534 (M-H)-
（１１） ［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25-1.95 (10H, m), 2.9-3.45 (6H, m), 3.52 (2H, s), 4.45-4.65 (1H, m), 4.9-5.05 (1H, m), 7.05-7.5 (10H, m), 7.63 (2H, d, J=8.2Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 474 (M-HCl+H)+
（１２） ［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］酢酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.95 (10H, m), 2.95-3.6 (6H, m), 3.52 (2H, s), 4.45-4.65 (1H, m), 5.15-5.3 (1H, m), 7.1-7.3 (3H, m), 7.35 (2H, d, J=8.1Hz), 7.64 (2H, d, J=8.1Hz), 7.8-7.95 (1H, m), 8.25-8.4 (1H, m), 8.75-8.9 (2H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 475 (M-2HCl+H)+
（１３） ２−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.95 (10H, m), 2.95-3.45 (9H, m), 3.60 (2H, s), 4.45-4.65 (2H, m), 4.85-5.0 (1H, m), 7.1-7.5 (10H, m), 7.64 (2H, d, J=8.1Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 549 (M-HCl-H)-
（１４） ２−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-1.9 (10H, m), 2.95-3.6 (9H, m), 3.61 (2H, s), 4.5-4.65 (1H, m), 5.15-5.3 (1H, m), 7.05-7.3 (3H, m), 7.35 (2H, d, J=8.1Hz), 7.64 (2H, d, J=8.1Hz), 7.75-7.9 (1H, m), 8.25-8.35 (1H, m), 7.75-7.9 (2H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 552 (M-2HCl+H)+
（１５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (6H, d, J=3.1Hz), 3.05-3.11 (2H, m), 3.19-3.32 (3H, m), 3.36-3.45 (1H, m), 3.37 (3H, s), 3.89-3.95 (1H, m), 5.35 (1H, d, J=2.9Hz), 6.86 (1H, d, J=4.2Hz), 6.97 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=4.0Hz), 7.70 (2H, d, J=4.2Hz), 7.83 (1H, d, J=4.2Hz), 8.08 (1H, dd, J=2.7, 4Hz), 8.6 (1H, d, J=4Hz), 8.89 (3H, d, J=2.7Hz), 8.95 (1H, s), 9.34 (1H, br s), 9.44 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 495 (M-H)-
（１６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（プロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, t, J=6.5Hz), 1.51-1.71 (2H, m), 3.02-3.32 (8H, m), 3.37 (3H, s), 5.00 (1H, d, J=7.5Hz), 6.87 (1H, d, J=8.0Hz), 6.94 (1H, s), 7.32-7.42 (7H, m), 7.71 (2H, d, J=8.0Hz), 7.82 (1H, d, J=8.5Hz), 8.91 (1H, br s), 9.26 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 494 (M-H)-
（１７） ３−［（２−エトキシエチル）アミノ］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15 (3H, t, J=7.0Hz), 2.98-3.34 (6H, m), 3.32 (3H, s), 3.42-3.52 (4H, m), 3.63 (2H, t, J=5.3Hz), 4.99 (1H, d, J=7.0Hz), 6.88 (1H, d, J=8.5Hz), 6.99 (1H, s), 7.32-7.42 (7H, m), 7.72 (2H, d, 8.0Hz), 7.81 (1H, d, J=8.5Hz), 8.89 (1H, br s), 9.24 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
（１８） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.5Hz), 1.24 (6H, d, J=6.0Hz), 3.03-3.57 (5H, m), 3.38 (3H, s), 3.86-3.98 (1H, m), 5.22 (1H, d, J=1.5Hz), 6.86 (1H, d, J=8.5Hz), 6.96 (1H, s), 7.23-7.49 (7H, m), 7.72 (2H, d, J=8.0Hz), 7.83 (1H, d, J=8.5Hz), 9.00 (2H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 508 (M-H)-
（１９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (6H, d, J=6.5Hz), 3.01-3.49 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.84-4.00 (1H, m), 4.32-4.44 (2H, m), 5.05 (1H, d, J=10Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz), 6.95 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=9.0Hz), 7.28-7.47 (5H, m), 7.60 (2H, d, J=9.0Hz), 7.81 (1H, d, J=8.5Hz), 9.04 (1H, br s), 9.32 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 510 (M-H)-
（２０） ３−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.80 (8H, m), 1.90-2.05 (2H, m), 3.00-3.54 (4H, m), 3.37 (3H, s), 4.35-4.45 (2H, m), 5.04 (1H, d, J=9.5Hz), 6.83 (1H, d, J=7Hz), 6.96 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.31-7.42 (5H, m), 7.70 (2H, d, J=9Hz), 7.81 (1H, d, J=8Hz), 9.03 (1H, br s), 9.34 (1H, br s)
(+)ESI-MS (m/z): 550 (M+H)+
（２１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（プロピルアミノ）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 (3H, t, J=7.5Hz), 1.50-1.75 (2H, m), 3.05-3.57 (6H, m), 3.37 (3H, s), 4.34-4.47 (2H, m), 5.03 (1H, d, J=7.5Hz), 6.85 (1H, d, J=8.5Hz), 6.92 (1H, s), 7.10 (2H, d, J=8.5Hz), 7.31-7.48 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz) 7.80 (1H, d, J=8.5Hz), 9.01 (1H, br s), 9.26 (1H, br s), 9.83 (2H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 510 (M-H)-
（２２） ３−［（２−エトキシエチル）アミノ］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15 (3H, t, J=7.0Hz), 3.30-3.35 (4H, m), 3.37 (3H, s), 3.38-3.66 (6H, m), 4.32-4.45 (2H, m), 5.03 (1H, d, J=10Hz), 6.87 (1H, d, J=8.5Hz), 6.97 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=9.0Hz), 7.22-7.47 (5H, m), 7.73 (2H, d, J=8.5Hz), 7.79 (1H, d, J=8.5Hz), 9.03 (1H, br s), 9.32 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 540 (M-H)-
（２３） ４’−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=6.5Hz), 2.88-3.69 (8H, m), 3.38 (3H, s), 5.01-5.18 (1H, m), 5.45 (1H, br s), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 7.32-7.48 (7H, m), 7.61 (2H, s), 7.71-7.75 (3H, m), 8.52 (1H, br s), 9.25 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 541 (M-H)-
（２４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=7.2Hz), 2.89-3.37 (6H, m), 3.38 (3H, s), 3.58-3.72 (1H, m), 4.98 (1H, d, J=9.5Hz), 6.61 (1H, d, J=8.0Hz), 7.03-7.12 (1H, m), 7.15-7.30 (2H, m), 7.32-7.51 (3H, m), 7.61 (2H, s), 7.66-7.79 (3H, m), 8.88 (1H, br s), 9.17 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 526 (M-H)-
（２５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.5Hz), 3.04-3.48 (6H, m), 3.69-3.83 (1H, m), 5.30 (1H, d, J=5.5Hz), 7.41 (2H, d, J=8.0Hz), 7.49 (1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 7.60 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=8.0Hz), 7.90 (1H, d, J=8.0Hz), 7.97 (1H, dd, J=5.5, 8.0Hz), 8.48 (1H, d, J=8.0Hz), 8.83 (1H, d, J=5.5Hz), 8.90 (1H, d, J=1.5Hz), 9.29 (1H, br s), 9.38 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 435 (M-H)-
実施例２５
下記の化合物を実施例１２と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（イソプロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 623 (M-H)-
（２） ［２−［４’−［［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 695 (M+Na)+
実施例２６
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（２１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、メタンスルホンアミド（３４．１ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（５９．８ｍｇ）と１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（１２５ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で９６時間攪拌した。混合物を塩酸水溶液（０．１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、アシルスルホンアミド生成物を得た。生成物のメタノール（６ｍｌ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（７．４ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製して、［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（９９ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 659 (M+Na)+
実施例２７
下記の化合物を実施例２６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソブトキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 633 (M+Na)+
（２） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−（３’−メトキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 591 (M+Na)+
（３） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（プロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 647 (M+Na)+
（４） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（フェニルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 681 (M+Na)+
（５） ［２−［４’−［［（ベンジルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 735 (M+Na)+
実施例２８
下記の化合物を実施例４３と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［２−［４’−［（アセチルアミノ）スルホニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 659 (M+Na)+
（２） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［４’−［［（イソブチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 661 (M+Na)+
（３） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［［（３−メチルブチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
（４） ［２−［４’−［［［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］アミノ］カルボニル］−３’−イソプロポキシ−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 701 (M+Na)+
実施例２９
下記の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） Ｎ−［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］スルホニル］アセトアミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.74-1.99 (10H, m), 1.94 (3H, s), 2.99-3.28 (6H, m), 4.75-4.86 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.5Hz), 7.30-7.43 (9H, m), 7.71-7.75 (2H, m), 7.87 (1H, d, J=8.0Hz), 8.87 (2H, br s), 11.83 (1H, s)
(+)ESI-MS (m/z): 537 (M+H)+
（２） Ｎ−［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］スルホニル］ブタンアミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.79 (3H, t, J=7.3Hz), 1.26-1.98 (12H, m), 2.21 (2H, t, J=7.3Hz), 2.99-3.34 (6H, m), 4.74-4.85 (1H, m), 4.95-5.04 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 7.30-7.43 (9H, m), 7.69-7.77 (2H, m), 7.88 (1H, d, J=8.5Hz), 8.95 (1H, br s), 9.19 (1H, br s), 11.77 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 563 (M-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（イソブチルスルホニル）−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.06 (6H, d, J=7.0Hz), 1.36 (6H, d, J=6.0Hz), 2.10-2.30 (1H, m), 2.99-3.27 (6H, m), 3.44 (2H, d, J=6.6Hz), 4.92-5.05 (2H, m), 6.24 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.43 (9H, m), 7.68-7.76 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 539 (M+H)+
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−［（３−メチルブチル）スルホニル］−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90 (6H, d, J=6.0Hz), 1.36 (6H, d, J=6.0Hz), 1.55-1.78 (3H, m), 2.90-3.27 (6H, m), 3.48-3.55 (2H, m), 4.91-5.05 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 7.32-7.43 (9H, m), 7.66-7.75 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 553 (M+H)+
（５） Ｎ−［（シクロヘキシルメチル）スルホニル］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.09-1.31 (5H, m), 1.36 (6H, d, J=6.0Hz), 1.53-1.73 (3H, m), 1.80-1.97 (3H, m), 3.02-3.27 (6H, m), 3.45 (2H, d, J=6.0Hz), 4.92-5.04 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=3.5Hz), 7.31-7.43 (9H, m), 7.68-7.76 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 579 (M+H)+
実施例３０
下記の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−（エチルチオ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.3 (3H, t, J=3.6Hz), 3.02-3.26 (6H, m), 4.97 (1H, d, J=4.5Hz), 6.22 (1H, br s), 7.32-7.41 (7H, m), 7.46 (1H, d, J=4.1Hz), 7.52 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=3.9Hz), 7.96 (1H, d, J=4Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 420 (M-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（メチルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.99-3.33 (9H, m), 4.99 (1H, d, J=7.6Hz), 6.22 (1H, br s), 7.28-7.49 (9H, m), 7.75 (2H, d, J=8.1Hz), 7.99 (1H, d, J=8.6Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 406 (M-H)-
（３） ３−アミノ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.05-3.22 (6H, m), 5.01 (1H, dd, J=2.8, 10Hz), 6.84 (1H, dd, J=1.6, 8.4Hz), 7.06 (1H, d, J=1.6Hz), 7.27-7.41 (7H, m), 7.59 (2H, d, J=8.2Hz), 7.77 (1H, d, J=8.3Hz), 8.93 (1H, br s), 9.3 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 375 (M-H)-
（４） ３−（アセチルアミノ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.17 (3H, s), 3.05-3.33 (6H, m), 4.97 (1H, d, J=9.9Hz), 6.21 (1H, br s), 7.28-7.46 (8H, m), 7.65 (2H, d, J=8.2Hz), 8.05 (1H, d, J=8.4Hz), 8.81 (1H, d, J=1.7Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 417 (M-H)-
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5 (6H, m), 4.76 (1H, m), 4.94 (1H, m), 5.11 (2H, s), 6.23 (1H, m), 7.0-7.8 (16H, m)
MS (m/z): 526 (M+H)
（６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5 (6H, m), 4.82 (1H, m), 5.02 (1H, m), 6.15 (1H, m), 7.2-7.8 (11H, m)
MS (m/z): 435 (M+H)
実施例３１
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−（クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル）アミノ］エチル］−３−（エチルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (3H, t, J=7.3Hz), 3.00-3.33 (8H, m), 5.01 (1H, d, J=8.3Hz), 6.36 (1H, br s), 7.35-7.52 (8H, m), 7.73 (2H, d, J=8.2Hz), 7.96 (1H, d, J=8.1Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 454 (M-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=3.3Hz), 3.02-3.26 (6H, m), 3.72-3.79 (1H, m), 5.00 (1H, d, J=4Hz), 6.36 (1H, br s), 7.37-7.5 (7H, m), 7.6 (1H, d, J=0.7Hz), 7.72 (2H, d, J=4.1Hz), 7.9 (1H, d, J=4.1Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 468 (M-H)-
（３） ３−［（２−エトキシエチル）チオ］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.11 (3H, t, J=7Hz), 2.99-3.33 (8H, m), 3.48 (2H, q, J=7Hz), 3.67 (2H, t, J=6.3Hz), 4.98 (1H, d, J=7.5Hz), 7.23-7.42 (7H, m), 7.47 (1H, dd, J=1.4, 8.3Hz), 7.59 (1H, d, J=0.9Hz), 7.73 (2H, d, J=8.1Hz), 7.95 (1H, d, J=8.1Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 464 (M-H)-
（４） ３−［（２−エトキシエチル）チオ］−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.11 (3H, t, J=7Hz), 3.06-3.33 (7H, m), 3.48 (2H, q, J=7Hz), 3.67 (2H, t, J=6.3Hz), 5.19 (1H, br s), 6.14 (1H, br s), 7.27-7.5 (8H, m), 7.6 (1H, s), 7.75 (2H, d, J=8.1Hz), 7.96 (1H, d, J=8.1Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 478 (M-H)-
（５） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.16 (3H, d, J=5.7Hz), 1.31 (6H, d, J=6.6Hz), 2.7-3.24 (4H, m), 3.51-3.66 (1H, m), 3.73-3.8 (1H, m), 5.05 (1H, d, J=8.8Hz), 6.24 (1H, br s), 7.3-7.48 (8H, m), 7.52 (1H, s), 7.76 (2H, d, J=J=7.1Hz), 7.9 (1H, d, J=8.1Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 448 (M-H)-
（６） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（メチルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (9H, s), 2.71-2.85 (2H, m), 3.16-3.42 (4H, m), 3.84 (3H, s), 4.7-4.79 (1H, m), 5.46 (1H, dd, J=2.3, 7Hz), 7.23-7.34 (7H, m), 7.47-7.51 (2H, m), 7.7 (2H, d, J=4Hz), 7.98 (1H, d, J=4Hz)
（７） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（エチルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 558 (M+Na)+
（８） ［２−［４’−ホルミル−３’−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 517 (M+H)+
実施例３２
下記の化合物を実施例８と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−ニトロ−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 511 (M+H)+
実施例３３
下記の化合物を実施例８と同様の方法にしたがい、次いで実施例９と同様の方法にしたがい、さらに実施例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.68 (6H, d, J=6.6Hz), 1.54-1.68 (1H, m), 2.5 (2H, d, J=7.0Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 4.97-5.01 (1H, m), 6.21 (1H, br), 7.23-7.42 (10H, m), 7.78-7.84 (2H, m)
MS (m/z): 416 (M-HCl-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.68 (6H, d, J=6.6Hz), 1.54-1.68 (1H, m), 2.5 (2H, d, J=7.0Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 4.99-5.03 (1H, m), 6.23 (1H, br), 7.23-7.48 (10H, m), 7.78-7.84 (2H, m)
MS (m/z): 450 (M-HCl-H)-
（３） ２−ブチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.75 (3H, t, J=7.1Hz), 1.1-1.2 (2H, m), 1.3-1.4 (2H, m), 2.6 (2H, t, J=7.2Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 4.95-5.00 (1H, m), 6.21 (1H, br), 7.23-7.42 (10H, m), 7.78-7.90 (2H, m)
MS (m/z): 416 (M-HCl-H)-
（４） ２−ブチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.75 (3H, t, J=7.1Hz), 1.1-1.2 (2H, m), 1.3-1.5 (2H, m), 2.6 (2H, t, J=7.2Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 4.99-5.03 (1H, m), 6.35 (1H, br), 7.23-7.48 (10H, m), 7.78-7.89 (2H, m)
MS (m/z): 450 (M-HCl-H)-
（５） ３−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.99 (10H, m), 2.95-3.32 (6H, m), 3.61 (1H, m), 5.00 (1H, dd, J=2.8, 10Hz), 6.79 (1H, dd, J=1.2, 8.3Hz), 6.91 (1H, s), 7.3-7.42 (7H, m), 7.65 (2H, d, J=8.2Hz), 8.91 (1H, br s), 9.26 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 457 (M-H)-
実施例３４
下記の化合物を実施例９と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−アミノ−４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 513 (M+Na)+
（２） ３−（アセチルアミノ）−４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）−
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 555 (M+Na)+
実施例３５
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがい、次いで実施例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソブチルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (6H, d, J=6.6Hz), 1.76-1.9 (1H, m), 2.94 (2H, d, J=6.7Hz), 3.06-3.21 (6H, m), 3.37 (3H, s), 4.97-5.02 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42 (7H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.2, 8.4Hz), 7.61-7.65 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.2Hz), 8.89 (1H, br s), 9.2 (1H, br s), 12.20 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 525 (M-H)-
（２） ３−（シクロヘキシルチオ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.99 (10H, m), 3.04-3.42 (6H, m), 3.36 (3H, s), 4.94-4.99 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42 (7H, m), 7.6 (2H, s), 7.69 (1H, s), 7.73 (2H, s), 8.85 (1H, br s), 9.04 (1H, br s), 12.19 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 551 (M-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（プロピルチオ）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00 (3H, t, J=7.3Hz), 1.57-1.68 (2H, m), 3.03 (2H, t, J=7.2Hz), 3-3.34 (6H, m), 3.37 (3H, s), 4.96-5.01 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.8Hz), 7.3-7.42 (7H, m), 7.54 (1H, d, J=8.1Hz), 7.63-7.67 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=8.2Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
（４） ３−（エチルチオ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (3H, t, J=7.3Hz), 3.07 (2H, q, J=7.3Hz), 3.02-3.33 (6H, m), 3.36 (3H, s), 4.94-4.99 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42 (7H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.63-7.68 (2H, m), 7.73 (2H, d, J=8.2Hz), 8.85 (1H, br s), 9.07 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 497 (M-H)-
（５） ３−（シクロペンチルチオ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.52-1.77 (6H, m), 1.99-2.16 (2H, m), 3.06-3.32 (6H, m), 3.37 (3H, s), 3.84-3.93 (1H, m), 4.97-5.02 (1H, m), 6.24 (1H, d, J=3.5Hz), 7.28-7.42 (7H, m), 7.55 (1H, dd, J=1.3, 8.2Hz), 7.64 (1H, d, J=8.1Hz), 7.7-7.74 (3H, m), 8.9 (1H, br s), 9.26 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 537 (M-H)-
（６） ３−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.66 (8H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 3.08-3.37 (6H, m), 3.37 (3H, s), 3.55-3.72 (1H, m), 5 (1H, d, J=7.6Hz), 6.83 (1H, d, J=8.2Hz), 6.92 (1H, s), 7.32-7.42 (7H, m), 7.68 (2H, d, J=8Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4Hz), 8.93 (1H, br s), 9.29 (1H, br s)
(+)ESI-MS (m/z): 536 (M+H)+
（７） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (6H, d, J=6.2Hz), 2.98-3.32 (6H, m), 3.37 (3H, s), 3.89-3.98 (1H, m), 5.51 (1H, d, J=4.4Hz), 6.86 (1H, d, J=8.4Hz), 6.97 (1H, s), 7.3-7.42 (7H, m), 7.7 (2H, d, J=8.1Hz), 7.83 (1H, d, J=8.4Hz), 8.94 (1H, br s), 9.35 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 494 (M-H)-
（８） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 3.11-3.45 (5H, m), 3.35 (3H, s), 3.6-3.73 (1H, m), 5.22 (1H, br s), 6.16 (1H, d, J=4.2Hz), 7.24-7.46 (7H, m), 7.62 (2H, s), 7.72-7.76 (3H, m), 9.00 (2H, br s), 12.21 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 525 (M-H)-
実施例３６
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 628 (M-H)-
実施例３７
下記の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.3-1.8 (8H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 3.4 (3H, s), 4.4 (2H, br), 4.8-4.9 (1H, m), 5.1-5.2 (1H, m), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.58 (1H, d, J=8.2Hz), 7.7-7.9 (4H, m), 8.46 (1H, d, J=2.3Hz), 9.1 (2H, br)
MS (m/z): 586 (M-HCl-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（ペンチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (3H, t, J=7.0Hz), 1.21-1.46 (4H, m), 1.36 (6H, d, J=6.0Hz), 1.67-1.81 (2H, m), 2.99-3.29 (6H, m), 3.51 (2H, t, J=7.7Hz), 4.91-5.05 (2H, m), 6.23 (1H, d, J=4.0Hz), 7.32-7.43 (9H, m), 7.67-7.76 (3H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 553 (M+H)+
（３） ３−エトキシ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.42 (3H, t, J=7.0Hz), 3.08-3.29 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.44-3.47 (2H, m), 4.30 (2H, q, J=7.0Hz), 4.36-4.40 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=4.0Hz), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.31-7.43 (7H, m), 7.73 (1H, d, J=8.4Hz), 7.77 (2H, d, J=8.4Hz), 9.18 (3H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 497 (M-H)-
（４） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.38 (6H, d, J=5.60Hz), 1.88-2.18 (2H, m), 2.72 (2H, t, J=7.0Hz), 2.87-3.23 (4H, m), 3.38 (3H, s), 4.87-5.08 (2H, m), 6.18 (1H, d, J=3.40Hz), 7.26-7.45 (9H, m), 7.66-7.83 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 509 (M-H)-
（５） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26-1.83 (8H, m), 1.88-2.13 (4H, m), 2.72 (2H, t, J=7.0Hz), 2.88-3.22 (4H, m), 3.38 (3H, s), 4.74-4.88 (1H, m), 4.89-5.04 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=3.40Hz), 7.27-7.48 (9H, m), 7.64-7.82 (3H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 549 (M-H)-
（６） ３−エトキシ−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.54-1.87 (6H, m), 1.93-2.14 (4H, m), 2.71 (2H, t, J=7.0Hz), 2.89-3.23 (4H, m), 3.38 (3H, s), 4.90-5.04 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=3.60Hz), 7.25-7.71 (12H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 495 (M-H)-
（７） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.53Hz), 1.71-2.18 (3H, m), 2.63-2.80 (4H, m), 2.88-3.24 (4H, m), 3.38 (3H, s), 4.88-5.05 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=4.0Hz), 7.26-7.44 (7H, m), 7.49-7.73 (5H, m), 12.19 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 507 (M-H)-
（８） ３−シクロペンチル−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.52-2.2 (10H, m), 2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 2.87-3.23 (4H, m), 3.39 (3H, s), 4.89-5.03 (1H, m), 6.18 (1H, d, J=3.5Hz), 7.28-7.44 (7H, m), 7.44-7.59 (2H, m), 7.59-7.72 (3H, m), 12.21 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 519 (M-H)-
（９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05 (6H, d, J=7Hz), 2.06-2.18 (1H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.17-3.3 (4H, m), 3.37 (3H, s), 4.04 (2H, d, J=6.2Hz), 5.2-5.27 (1H, m), 7.35-7.42 (4H, m), 7.71-7.79 (3H, m), 7.84-7.9 (1H, m), 8.34 (1H, d, J=7.7Hz), 8.76-8.87 (2H, m), 11.27 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 510 (M-H)-
（１０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (6H, d, J=3.29Hz), 1.99-2.12 (1H, m), 3.04-3.15 (2H, m), 3.18-3.31 (3H, m), 3.34-3.46 (1H, m), 3.93 (2H, d, J=6.22Hz), 5.27-5.36 (1H, m), 7.24-7.31 (2H, m), 7.36-7.42 (2H, m), 7.70-7.76 (3H, m), 7.96-8.04 (1H, m), 8.50 (1H, d, J=8.05Hz), 8.83-8.93 (2H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 433 (M-H)-
（１１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (6H, d, J=6.53Hz), 1.73-1.97 (1H, m), 2.99-3.52 (6H, m), 5.24-5.38 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.03Hz), 7.49-7.62 (2H, m), 7.70 (2H, d, J=8.03Hz), 7.87 (1H, d, J=8.53Hz), 7.93-8.05 (1H, m), 8.50 (1H, d, J=8.53Hz), 8.79-8.96 (2H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 417 (M-H)-
（１２） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (6H, d, J=6.59Hz), 1.98-2.11 (3H, m), 2.49-2.52 (3H, m), 2.73 (2H, t, J=7.68Hz), 2.93-3.04 (2H, m), 3.11-3.23 (1H, m), 3.28-3.39 (1H, m), 3.93 (2H, d, J=6.59Hz), 5.24-5.31 (1H, m), 7.23-7.38 (4H, m), 7.66-7.75 (3H, m), 7.94-8.01 (1H, m), 8.48 (1H, d, J=8.05Hz), 8.81-8.91 (2H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 447 (M-H)-
（１３） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05 (6H, d, J=6.59Hz), 1.93-2.19 (3H, m), 2.73 (2H, t, J=7.68Hz), 2.92-3.04 (2H, m), 3.08-3.21 (1H, m), 3.24-3.35 (1H, m), 3.38 (1H, s), 4.04 (2H, d, J=6.22Hz), 5.12-5.24 (1H, m), 6.43-6.77 (1H, br), 7.33-7.41 (4H, m), 7.69-7.84 (4H, m), 8.23-8.30 (1H, m), 8.72-8.82 (2H, m), 11.3 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
実施例３８
［２−［４’−（アミノスルホニル）−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１８８ｍｇ）のジクロロメタン（２ｍｌ）中の溶液に、トリエチルアミン（０．１２ｍｌ）と塩化ブタノイル（０．０８７ｍｌ）を約０℃で加え、混合物を室温で一夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩酸水溶液（０．５Ｎ）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物（２３０ｍｇ）を得た。上記の残留物のメタノール（５ｍｌ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸（２３ｍｇ）を室温で加え、混合物を一夜攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／４）で精製して、［２−［４’−［（ブチリルアミノ）スルホニル］−３’−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（１４５ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 663 (M-H)-
実施例３９
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（エチルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（３００ｍｇ）のクロロホルム（６ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５４１ｍｇ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物溶液を水に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、スルホン生成物を得た。生成物のメタノール（３ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、８６７μｌ）を室温で加え、混合物を４５℃で３時間攪拌した。混合物溶液を塩酸水溶液で酸性にし、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、安息香酸生成物を得た。生成物の酢酸エチル（１．５ｍｌ）中の溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ、１．５ｍｌ）を０℃で加え、混合物を室温で一夜攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、３−（エチルスルホニル）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩（５０ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.21 (3H, t, J=3.7Hz), 3.03-3.27 (6H, m), 3.61 (2H, q, J=3.7Hz), 4.98 (1H, d, J=5Hz), 6.23 (1H, br s), 7.33-7.45 (7H, m), 7.76 (2H, d, J=4.1Hz), 7.84 (1H, d, J=4Hz), 8.09 (1H, dd, J=0.9, 4Hz), 8.13 (1H, d, J=0.9Hz), 8.87 (1H, br s), 9.15 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 452 (M-H)-
実施例４０
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩の、塩化水素のエタノール溶液（５．５Ｍ、１ｍｌ）中の懸濁液を還流下に１．５時間攪拌した。混合物溶液から溶媒を減圧留去し、生じた固形物をイソプロピルエーテルで洗浄して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸エチル塩酸塩（３７ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.30 (6H, d, J=6.6Hz), 1.32 (3H, t, J=7.4Hz), 2.99-3.34 (6H, m), 3.71-3.84 (1H, m), 4.3 (2H, q, J=7.1Hz), 4.97-5.02 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.42 (7H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.4, 8.1Hz), 7.65 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=8.2Hz), 7.88 (1H, d, J=8.1Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 464 (M+H)+
実施例４１
３−（アセチルアミノ）−４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸メチルの酢酸エチル（６ｍｌ）中の溶液に、塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ、２ｍｌ）を加え、室温で３０分間攪拌した。混合物を水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、３−（アセチルアミノ）−４’−［２−［ベンジル［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１７７ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 523 (M+H)+
実施例４２
［（２Ｒ）−２−［４−（ベンジルオキシ）−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸ベンジル（６００ｍｇ）と［３−イソプロポキシ−４−［（Ｎ−メタンスルホニル）カルバモイル］フェニル］ホウ素酸（３６５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（９ｍｌ）中の溶液に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．０３ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８９．５ｍｇ）を室温で加え、窒素雰囲気下に７５℃で１０時間攪拌した。混合物を塩酸水溶液（１Ｍ）と酢酸エチルに注ぎ、活性炭を加え、室温で２時間攪拌した。混合物を濾過し、分配した。有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／３）で精製して、ビフェニル生成物を得た。ビフェニル生成物（３０３ｍｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、パラジウム炭（１５０ｍｇ）を加え、雰囲気を水素雰囲気に変えて、室温で４０分間攪拌した。混合物をクロロホルムで希釈し、濾過した。溶液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｎ、１１０μｌ）を加え、溶媒を留去して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（１８８ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.37 (6H, d, J=6Hz), 2.95 (3H, s), 3.38 (3H, s), 2.98-3.57 (6H, m), 4.87 (1H, d, J=7.9Hz), 4.92-5.04 (1H, m), 6.12 (1H, br s), 6.93 (1H, d, J=8.2Hz), 7.08 (1H, dd, J=1.9, 8.3Hz), 7.25 (1H, d, J=1.8Hz), 7.36-7.41 (4H, m), 7.74 (2H, d, J=6.5Hz), 7.78 (1H, d, J=6.4Hz), 8.81 (1H, s), 8.85 (1H, br s), 9.11 (1H, br s), 10.03 (1H, s), 11.22 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 604 (M-H)-
実施例４３
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−フェニル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸（２２４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍｌ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７２ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。１−ペンタンスルホンアミド（６７ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（０．０６７ｍｌ）を混合物に室温で加えた。混合物を７０℃で４時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチルで希釈し、塩酸水溶液（０．５Ｎ）と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、残留物（４０３ｍｇ）を得た。上記の残留物のメタノール（２ｍｌ）中の溶液に、４−メチルベンゼンスルホン酸を室温で加え、混合物を同温で２日間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝７／３）で精製して、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（ペンチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１７９ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 675 (M+Na)+
実施例４４
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２５０ｍｇ）、［３−エトキシ−４−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］ホウ素酸（２２３ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ］フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合（１：１、１１４ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３２ｍｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０．９９ｍｌ）の混合物を８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１．９９ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、水（２０ｍｌｘ２）と食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、褐色泡状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、［２−［［３’−エトキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（８４．５ｍｇ）を淡オレンジ色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 597 (M-H)-
実施例４５
反応容器に、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２００ｍｇ）、［３−イソプロポキシ−４−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］ホウ素酸（１５０ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合（１：１、３３．８ｍｇ）、トルエン（３．２ｍｌ）、エタノール（０．８ｍｌ）と２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（０．６６ｍｌ）を加えた。容器を電子レンジに入れ、温度１００℃を保持するように放射を調整し、２時間反応させた。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（１．３２ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（２０ｍｌ）と水（２０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、褐色泡状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［［３’−イソプロポキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２０．４ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 611 (M-H)-
実施例４６
［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２８１ｍｇ）、鉄粉末（６９．１ｍｇ）、塩化アンモニウム（１１ｍｇ）、エタノール（４．２ｍｌ）と水（１．４ｍｌ）の混合物を１時間還流した。室温まで冷却後、不溶固形物をセライトパッドで濾去し、酢酸エチル（２０ｍｌ）で洗浄した。濾液を食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、黄色泡状物（２７１ｍｇ）を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１０４ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 650 (M-H)-
実施例４７
下記の化合物を実施例１４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.38 (6H, d, J=6.2Hz), 3.05-3.29 (2H, m), 3.39 (3H, s), 3.42-3.49 (2H, m), 4.34-4.43 (2H, m), 4.96-5.02 (2H, m), 6.23 (1H, br), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.19 (2H, d, J=6.6Hz), 7.36 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.40-7.41 (3H, m), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (1H, d, J=8.1Hz), 8.97 (1H, br), 9.19 (1H, br), 9.41 (2H, br), 11.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 526 (M-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（２−メトキシエトキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.0-3.5 (6H, m), 3.36 (3H, s), 3.39 (3H, s), 3.72-3.77 (2H, m), 4.41-4.45 (2H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=6Hz), 7.31-7.85 (12H, m), 8.6-9.6 (2H, m)
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.0-3.6 (6H, m), 3.32 (3H, s), 4.6-5.1 (3H, m), 6.23 (1H, d, J=4Hz), 7.2-7.6 (9H, m), 7.63 (1H, d, J=8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.5Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 537 (M+H)+
（４） ３−（２−フルオロエトキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
(+)ESI-MS (m/z): 501 (M+H)+
（５） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
(-)ESI-MS (m/z): 549 (M-H)-
（６） ３−（３−フルオロプロポキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.13-2.23 (2H, m), 3.02-3.35 (6H, m), 3.34 (3H, s), 4.32 (2H, t, J=6.1Hz), 4.6-4.75 (2H, m), 4.95-4.99 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=4Hz), 7.31-7.41 (9H, m), 7.67 (1H, d, J=8Hz), 7.76 (2H, d, J=8.2Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 515 (M+H)+ (遊離化合物)
（７） ３−（３−フルオロプロポキシ）−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 2.14-2.23 (2H, m), 3.08-3.48 (5H, m), 3.35 (3H, s), 4.31-4.34 (2H, m), 4.61-4.76 (2H, m), 5.18-5.21 (1H, m), 6.16 (1H, d, J=4.3Hz), 7.27-7.77 (9H, m), 7.67 (1H, d, J=8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.3Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 529 (M+H)+
（８） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34-1.64 (6H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 3.04-3.15 (1H, m), 3.21-3.30 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 4.34-4.43 (2H, m), 4.83 (1H, heptuplet, J=3.7Hz), 5.02 (1H, dd, J=1.8, 10.3Hz), 6.25 (1H, br), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.24 (2H, d, J=7.7Hz), 7.35 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.42-7.44 (3H, m), 7.76 (2H, d, J=8.8Hz), 7.78 (1H, d, J=8.1Hz), 9.00 (1H, br), 9.26 (1H, br), 9.60 (2H, br), 11.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 566 (M-H)-
（９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33-1.64 (6H, m), 1.69-1.76 (2H, m), 1.93-1.99 (2H, m), 2.97-3.27 (6H, m), 3.39 (3H, s), 4.82 (1H, heptuplet, J=3.7Hz), 5.05 (1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 6.40 (1H, br), 7.20-7.46 (8H, m), 7.74 (2H, d, J=8.4Hz), 7.78 (1H, d, J=8.1Hz), 8.98 (1H, br), 9.40 (1H, br), 9.89 (2H, br), 11.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 550 (M-H)-
実施例４８
［（２Ｒ）−２−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジル］−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］エチル］［２−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２１１ｍｇ）のエタノール（２．１ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２．７４ｍｌ）を加え、混合物を２０時間還流した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（２．７４ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、溶媒を留去した。残留物をクロロホルム／メタノール（４／１、５ｍｌ）に懸濁し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、褐色固形物（１６４ｍｇ）を得た。固形物をジオキサン中４Ｎ塩化水素（２ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空濃縮し、残留固形物を水（５ｍｌ）に溶解し、活性炭で処理した。３時間攪拌後、混合物を濾過し、１Ｎ水酸化ナトリウムを加えて、濾液をｐＨ７に調整した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、減圧乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−アミノ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド（７３．５ｍｇ）を淡灰色固形物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27 (6H, d, J=6.2Hz), 2.88-2.99 (4H, m), 2.98 (3H, s), 3.06-3.13 (2H, m), 4.63-4.73 (1H, m), 5.71 (1H, br), 5.91 (2H, br s), 6.43 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.22 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.37 (1H, dd, J=2.6, 8.4Hz), 7.47 (1H, d, J=7.7Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.88 (1H, d, J=2.6Hz), 8.02 (2H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
実施例４９
４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１４７ｍｇ）のメタノール（２．９４ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（０．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１８時間攪拌した。この時点で出発原料はまだ残留していた。混合物を５０℃に加温し、３時間攪拌した。この時点で反応は完了した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（０．５ｍｌ）を加えて混合物を冷却し、酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈した。混合物を水（１０ｍｌｘ２）と食塩水（１０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、４’［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（１４１ｍｇ）を淡黄色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 572 (M-H)-
実施例５０
４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸（１３３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．３ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４１．３ｍｇ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物に１−プロパンスルホンアミド（３１．４ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（４１．６μｌ）を加え、混合物を５０℃で１４時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（１０ｍｌ）で希釈し、水（１０ｍｌｘ２）と食塩水（１０ｍｌ）で洗浄した。溶液を硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮して、粗製固形物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、［３−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（プロピルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（６３．５ｍｇ）を白色固形物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 677 (M-H)-
実施例５１
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−［６−（アセチルアミノ）−３−ピリジル］−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］エチル］（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（２１４ｍｇ）のエタノール（２．１ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（３．０３ｍｌ）を加え、混合物を２０時間還流した。室温まで冷却後、１Ｎ塩酸（３．０３ｍｌ）を加えて混合物の反応を停止させ、溶媒を留去した。残留物をクロロホルム／メタノール（４／１、５ｍｌ）に懸濁し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を留去して、黄色固形物（９９．７ｍｇ）を得た。固形物をジオキサン中４Ｎ塩化水素（２ｍｌ）に溶解し、混合物を室温で１６時間攪拌した。溶媒を真空濃縮し、残留する固形物をＯＤＳカラム（溶離溶媒：水／メタノール）で精製した。目的化合物を含む画分を合わせ、１Ｎ塩酸（１ｍｌ）で酸性にした。混合物を真空濃縮して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−アミノ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩（６３．２ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.2Hz), 3.02-3.26 (6H, m), 4.82 (1H, heptuplet, J=6.2Hz), 4.98 (1H, br), 6.44 (1H, br), 7.03 (1H, d, J=9.5Hz), 7.27 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.32 (1H, d, J=1.5Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 7.70 (1H, d, J=8.1Hz), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93-7.96 (2H, m), 8.11 (2H, br), 9.07 (1H, br), 9.22 (1H, br), 12.5 (1H, br), 14.0 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 434 (M-H)-
実施例５２
［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３１０ｍｇ）、蟻酸アンモニウム（１５５ｍｇ）とパラジウム炭粉末（１５５ｍｇ）のメタノール（５ｍｌ）と水（０．５ｍｌ）中の混合物を３０分間還流した。触媒を濾去し、濾液を水に注ぎ、クロロホルム−メタノール（１９：１）で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、ピリジン生成物を得た。生成物の酢酸エチル（１．８ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１．８ｍｌ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩（９３ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.5Hz), 1.77-1.87 (1H, m), 2.74 (2H, d, J=7.0Hz), 3.06-3.37 (6H, m), 3.57 (3H, s), 5.22-5.25 (1H, m), 7.37-7.73 (8H, m), 7.82-7.89 (1H, m), 8.31-8.35 (1H, m), 8.77 (1H, d, J=4.3Hz), 8.83 (1H, s), 9.14 (1H, br), 9.26 (1H, br), 12.2 (1H, br)
MS (m/z): 494 (M-2HCl-H)-
実施例５３
下記の化合物を実施例５２と同様の方法にしたがって得た。
３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.3-1.8 (8H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 3.4 (3H, s), 4.4 (2H, br), 4.8-4.9 (1H, m), 5.2-5.3 (1H, m), 6.2 (1H, m), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.3-7.4 (2H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 8.34 (1H, d, J=8.1Hz), 8.76-8.85 (2H, m), 9.3 (2H, br)
MS (m/z): 552 (M-2HCl-H)-
実施例５４
［２−［４’−ホルミル−３’−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（３１０ｍｇ）のアセトニトリル（３．５ｍｌ）とｐＨ４緩衝溶液（リン酸二水素ナトリウム）（１．６ｍｌ）中の溶液に、３０％過酸化水素溶液（６０μｌ）と８０％亜塩素酸ナトリウム（１１０ｍｇ）を１０℃以下で加えた。反応混合物を２０℃で１０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１５／１）で精製して、安息香酸生成物（３５ｍｇ）を得た。生成物の酢酸エチル（０．５ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（０．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−［イソプロピル（メチル）アミノ］−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩（２３ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15 (6H, d, J=6.4Hz), 2.98 (3H, s), 3.0-3.3 (6H, m), 3.61-3.74 (1H, m), 4.96-5.02 (1H, m), 7.31-7.50 (7H, m), 7.75-7.82 (3H, m), 8.05-8.15 (2H, m), 8.88 (1H, br), 9.21 (1H, br), 17.2 (1H, br)
MS (m/z): 433 (M-2HCl+H)+
実施例５５
２−アミノ−４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル（２８０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（０．１２４ｍｌ）と炭酸カリウム（２７６ｍｇ）を加え、混合物を２５℃で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−（ジメチルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１２５ｍｇ）を得た。
MS (m/z): 519 (M+H)+
実施例５６
４’−（２−アミノ−２−メチルプロピル）−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸メチル（３７２ｍｇ）と（２Ｒ）−２−フェニルオキシラン（１４２ｍｇ）のエタノール（３．５ｍｌ）中の溶液を２４時間還流した。混合物から溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１０：１）で精製して、アミノアルコールを得た。生成物（２８０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．４ｍｌ）を加え、混合物を５０℃で４０時間攪拌した。溶媒を留去した。残留物のｐＨを１Ｎ塩酸で７〜８に保持し、クロロホルム−メタノール（１９：１）溶液（３０ｍｌｘ２）で抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、安息香酸生成物を得た。生成物のクロロホルム、メタノールと酢酸エチル中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で２分間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］−２−メチルプロピル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩（７０ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.26 (6H, s), 1.8-1.9 (1H, m), 2.92 (2H, d, J=7.0Hz), 3.0-3.3 (2H, m), 3.06 (2H, s), 4.94-4.99 (1H, m), 6.34 (1H, br), 7.3-7.9 (12H, m)
MS (m/z): 444 (M-HCl-H)-
実施例５７
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−（４−ヨードフェノキシ）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３５０ｍｇ）のトルエン（６．０ｍｌ）とエタノール（１．５ｍｌ）中の溶液に、ホウ酸（２２２ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロビスパラジウム（ＩＩ）とジクロロメタンとの複合（５９ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（２０ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．８ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に７５℃で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、ビフェニル生成物（２８５ｍｇ）を得た。生成物のメタノール（５．０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．５ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去し、水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、安息香酸生成物を得た。生成物の酢酸エチル（２．０ｍｌ）中の溶液に、酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（２．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩（２１０ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.3-1.9 (10H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.4 (2H, br), 4.4 (2H, t, J=5.0Hz), 4.6-4.7 (2H, m), 4.9-5.0 (2H, m), 6.2 (1H, m), 7.1 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.4 (7H, m), 7.67-7.73 (3H, m), 9.0 (2H, br)
MS (m/z): 474 (M-HCl-H)-
実施例５８
下記の化合物を実施例５７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.8 (2H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.1 (2H, t, J=6.3Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.2 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.4 (7H, m), 7.7-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 434 (M-HCl-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.85 (2H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.1 (2H, t, J=6.3Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.35-7.48 (4H, m), 7.7-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 468 (M-HCl-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.3-1.9 (10H, m), 3.1-3.2 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 4.6 (1H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 7.69-7.74 (3H, m)
MS (m/z): 508 (M-HCl-H)-
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.3 (2H, m), 3.45 (2H, d, J=4.7Hz), 4.38 (2H, t, J=4.8Hz), 4.8-4.9 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.2 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.4 (7H, m), 7.67-7.74 (3H, m)
MS (m/z): 434 (M-HCl-H)-
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 3.1-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 4.8-4.9 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 7.67-7.74 (3H, m)
MS (m/z): 468 (M-HCl-H)-
（６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (6H, d, J=6.7Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 3.0-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.92 (2H, d, J=6.4Hz), 4.37 (2H, t, J=4.7Hz), 5.0-5.1 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=88Hz), 7.2-7.4 (7H, m), 7.7-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 448 (M-HCl-H)-
（７） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (6H, d, J=6.6Hz), 2.0-2.1 (1H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.92 (2H, d, J=6.4Hz), 4.38 (2H, t, J=4.8Hz), 4.9-5.0 (1H, m), 6.2 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 7.7-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 482 (M-HCl-H)-
（８） ３−ブトキシ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (6H, d, J=7.2Hz), 1.4-1.6 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.15 (2H, d, J=6.2Hz), 4.37 (2H, t, J=4.7Hz), 4.9-5.0 (1H, m), 6.2 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.4 (7H, m), 7.7-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 448 (M-HCl-H)-
（９） ３−ブトキシ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.94 (6H, d, J=7.2Hz), 1.4-1.6 (2H, m), 1.7-1.8 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.15 (2H, d, J=6.2Hz), 4.37 (2H, t, J=4.7Hz), 4.9-5.0 (1H, m), 6.2 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.5 (6H, m), 7.7-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 482 (M-HCl-H)-
（１０） ４’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.1-3.3 (4H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.77 (2H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.6 (7H, m), 7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 7.73-7.84 (2H, m), 8.33 (1H, s), 8.9 (1H, br), 9.2 (1H, br)
MS (m/z): 409 (M-HCl-H)-
（１１） ４’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.0-3.3 (4H, m), 3.5-3.6 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.2 (1H, br), 6.76 (2H, d, J=8.6Hz), 7.3-7.5 (4H, m), 7.56 (2H, d, J=8.6Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4Hz), 7.92 (1H, s), 7.94 (2H, d, J=8.4Hz), 8.8 (1H, br), 9.2 (1H, br)
MS (m/z): 409 (M-HCl-H)-
（１２） ４’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, d, J=7.3Hz), 1.67-1.85 (2H, m), 3.0-3.3 (4H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.09 (2H, t, J=6.3Hz), 4.95-5.05 (1H, m), 6.77 (2H, d, J=8.6Hz), 7.25 (1H, d, J=7.7Hz), 7.29 (1H, s), 7.3-7.7 (7H, m), 8.9 (1H, br), 9.2 (1H, br)
MS (m/z): 503 (M-H)-
（１３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.67-1.85 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.1 (2H, t, J=6.4Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.7Hz), 7.2-7.3 (2H, m), 7.4-7.5 (4H, m), 7.7-7.8 (3H, m), 9.0 (2H, br)
MS (m/z): 468 (M-HCl-H)-
（１４） ３−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.7 (8H, m), 1.9-2.0 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 3.6-3.7 (1H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.7-6.8 (1H, m), 6.9 (1H, s), 7.09 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.4 (5H, m), 7.66 (2H, d, J=8.7Hz), 7.83 (1H, d, J=8.3Hz), 8.98 (1H, br), 9.23 (1H, br)
MS (m/z): 473 (M-2HCl-H)-
実施例５９
４’−（２−アミノエトキシ）−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（６２０ｍｇ）のメタノール（６．２ｍｌ）中の懸濁液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒を減圧留去した。生じた固形物のジメチルスルホキシド（７ｍｌ）中の混合物に、ビス（トリメチルシリル）ウレア（３２４ｍｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を６５℃で１時間攪拌した。混合物に２−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−オキシラニル］ピリジン（３１０ｍｇ）を加え、混合物を６５℃で１８時間攪拌した。生じた混合物を室温まで冷却し、１Ｎ塩酸（６．０ｍｌ）を加えた。２０分間攪拌後、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６．０ｍｌ）で中和し、混合物水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生成物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）と水（８ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（５８０ｍｇ）を室温で加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨを７〜８に保持した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６／４〜５／５）で精製して、［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３６０ｍｇ）を得た。
MS (m/z): 686 (M-H)-
実施例６０
下記の化合物を実施例４４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［３−［３’−［シクロヘキシルオキシ］−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 673 (M+Na)+
（２） ［３−［３’−エトキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 595 (M-H)-
（３） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［３−［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 631 (M+Na)+
（４） ［３−［３’−シクロペンチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 643 (M+Na)+
（５） ［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−シクロヘキシルオキシ−４−ビフェニリル］酢酸エチル
(+)ESI-MS (m/z): 624 (M+Na)+
（６） ［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］酢酸エチル
(+)ESI-MS (m/z): 625 (M+Na)+
（７） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［３−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 609 (M-H)-
実施例61
下記の化合物を実施例1と同様の方法にしたがい、次いで実施例５２と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.65-1.81 (6H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 3.06-3.36 (7H, m), 3.40 (3H, s), 5.24-5.28 (1H, m), 7.37-7.71 (8H, m), 7.88-7.95 (1H, m), 8.38-8.42 (1H, m), 8.80 (1H, d, J=4.3Hz), 8.86 (1H, s), 9.20 (1H, br), 9.33 (1H, br), 12.2 (1H, br)
MS (m/z): 507 (M-2HCl-H)-
（２） ３−（シクロヘキシルチオ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14-1.99 (10H, m), 3.06-3.46 (6H, m), 3.4 (3H, s), 5.21 (1H, d, J=6.2Hz), 7.41 (2H, d, J=8.1Hz), 7.56-7.86 (6H, m), 8.3 (1H, d, J=8Hz), 8.76 (1H, d, J=4.9Hz), 9.21 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 552 (M-H)-
（３） ３−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.61-1.67 (8H, m), 1.91-1.99 (2H, m), 2.99-3.48 (6H, m), 3.55-3.72 (1H, m), 6.84 (1H, d, J=8.4Hz), 6.97 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=8.2Hz), 7.69 (2H, d, J=8.1Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4Hz), 8.08 (1H, dd, J=5.7, 8.1Hz), 8.61 (1H, d, J=8.2Hz), 8.89 (1H, d, J=5.5Hz), 8.95 (1H, s), 9.34 (2H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 535 (M-H)-
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 2.99-3.75 (10H, m), 4.93-5.08 (1H, m), 6.33 (1H, br s), 7.36-7.45 (4H, m), 7.58 (1H, s), 7.69 (3H, d, J=7.5Hz), 8.01 (1H, d, J=8.4Hz), 8.55 (1H, dd, J=1.5, 4.8Hz), 8.62 (1H, d, J=1.7Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 512 (M-H)-
実施例６２
［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２０６ｍｇ）、［３−［シクロヘキシルオキシ］−４−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］ホウ素酸（２２０ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４７．１ｍｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１１．９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中の溶液に、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．１０ｍｌ）を加えた。混合物を９０℃で２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物を酢酸エチルと０．１Ｎ塩酸との間に分配し、有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１．５／１）で精製して、［３−［３’−［シクロヘキシルオキシ］−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２０５ｍｇ）を白色固形物（発泡体）として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 694 (M-H)-
実施例６３
下記の化合物を実施例６２と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］［３−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 654 (M-H)-
（２） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］［３−［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 652 (M-H)-
（３） ［３−［３’−シクロペンチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 664 (M-H)-
実施例６４
［３−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２００ｍｇ）、鉄粉末（４８．２ｍｇ）と塩化アンモニウム（７．７ｍｇ）の水（１．０ｍｌ）とエタノール（３．０ｍｌ）中の混合物を８０℃で１時間攪拌した。室温まで冷却後、酢酸エチル（１５ｍｌ）を反応混合物に加え、鉄粉末をセライトケーキで濾去した。濾液を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［３−［３’−［シクロヘキシルオキシ］−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル（１２９ｍｇ）を白色固形物（発泡体）として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 664 (M-H)-
実施例６５
下記の化合物を実施例６４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［３−［３’−イソプロポキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 624 (M-H)-
（２） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［３−［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 622 (M-H)-
（３） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［３−［３’−シクロペンチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 634 (M-H)-
実施例６６
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがい、次いで実施例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.55-1.71 (2H, m), 1.92.00 (2H, m), 3.0-3.54 (6H, m), 3.8-3.93 (2H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 6.4 (1H, br), 7.26-7.41 (9H, m), 7.69-7.74 (3H, m), 8.9 (1H, br)
MS (m/z): 460 (M-HCl-H)-
（２） ３−（エトキシメチル）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20 (3H, t, J=7.0Hz), 3.05-3.39 (6H, m), 3.59 (2H, q, J=7.0Hz), 4.96-5.00 (1H, m), 4.86 (2H, s), 6.21 (1H, br), 7.31-7.42 (7H, m), 7.63-7.7 (3H, m), 7.85-7.96 (2H, m)
MS (m/z): 418 (M-HCl-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−ビニル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.32 (6H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 5.40 (1H, dd, J=12.2, 1.0Hz), 5.89 (1H, dd, J=17.4, 1.0Hz), 6.21 (1H, br), 7.30-7.93 (13H, m), 9.10 (1H, br)
MS (m/z): 386 (M-HCl-H)-
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（２−メチル−１−プロペン−１−イル）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.40 (6H, s), 3.02-3.26 (6H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, br), 7.31-7.34 (1H, m), 7.38-7.41 (7H, m), 7.68-7.76 (4H, m), 7.98-8.00 (1H, m), 8.9 (1H, br), 9.16 (1H, br)
MS (m/z): 414 (M-HCl-H)-
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.0-3.3 (6H, m）, 4.96-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, br), 7.31-7.44 (7H, m), 7.78 (2H, d, J=8.1Hz), 7.92 (1H, d, J=7.8Hz), 8.05 (2H, d, J=7.7Hz), 9.0 (1H, br)
MS (m/z): 428 (M-HCl-H)-
（６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (6H, d, J=6.6Hz), 1.79-1.92 (1H, m), 2.92 (2H, d, J=7.0Hz), 3.02-3.32 (6H, m), 5.00 (1H, br), 6.34 (1H, br), 7.36-7.89 (11H, m), 9.0 (1H, br)
MS (m/z): 450 (M-HCl-H)-
（７） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−ビニル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.32 (6H, m), 4.97-5.00 (1H, m), 5.40 (1H, dd, J=11.0, 1.0Hz), 5.89 (1H, dd, J=17.4, 1.0Hz), 6.34 (1H, br), 7.37-7.92 (13H, m), 9.10 (1H, br)
MS (m/z): 420 (M-HCl-H)-
（８） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（トリフルオロメチル）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.0-3.3 (6H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.36 (1H, br), 7.35-7.47 (6H, m), 7.78 (2H, d, J=8.1Hz), 7.91 (1H, d, J=7.9Hz), 8.05 (2H, d, J=7.7Hz), 9.0 (1H, br)
MS (m/z): 462 (M-HCl-H)-
（９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−エチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05 (3H, t, J=7.5Hz), 2.60 (2H, q, J=7.5Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 4.98-5.02 (1H, m), 6.35 (1H, br), 7.23-7.48 (9H, m), 7.76-7.91 (2H, m)
MS (m/z): 422 (M-HCl-H)-
（１０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−エトキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29 (3H, t, J=6.9Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 4.1 (2H, q, J=6.9Hz), 4.9-5.0 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.30-7.63 (11H, m)
MS (m/z): 438 (M-HCl-H)-
（１１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−プロピル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.75 (3H, t, J=7.1Hz), 1.38-1.50 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.2Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 6.33 (1H, br), 7.23-7.48 (9H, m), 7.78-7.89 (2H, m)
MS (m/z): 436 (M-HCl-H)-
（１２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−プロピル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.76 (3H, t, J=7.1Hz), 1.34-1.53 (2H, m), 2.58 (2H, t, J=7.2Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 6.21 (1H, br), 7.23-7.42 (10H, m), 7.78-7.89 (2H, m)
MS (m/z): 402 (M-HCl-H)-
（１３） ３−（２−フリル）−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.6Hz), 3.07-3.14 (2H, m), 3.32-3.48 (3H, m), 5.20 (1H, br), 6.14 (1H, br), 6.60-6.63 (1H, m), 6.88 (1H, d, J=3.5Hz), 7.26-7.46 (7H, m), 7.66-7.79 (5H, m), 7.89 (1H, br), 8.91 (1H, br)
MS (m/z): 440 (M-HCl-H)-
（１４） ３−エトキシ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−メチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.33 (3H, t, J=6.9Hz), 2.13 (3H, s), 2.98-3.3 (6H, m), 3.96 (2H, q, J=6.9Hz), 4.96-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, br), 7.02 (1H, d, J=8.0Hz), 7.30-7.42 (9H, m), 7.56 (1H, d, J=8.0Hz)
MS (m/z): 418 (M-HCl-H)-
（１５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（２−ピリジル）−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.26 (6H, m), 4.93-5.0 (1H, m), 6.21 (1H, br), 7.1-7.5 (8H, m), 7.6-7.7 (1H, m), 7.7-8.0 (5H, m), 8.14 (1H, br), 8.73 (1H, br), 8.84 (1H, br), 9.08 (1H, br)
MS (m/z): 437 (M-2HCl-H)-
（１６） ４’［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.7-1.8 (2H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 2.7 (2H, t, J=7.3Hz), 2.9-3.2 (4H, m), 4.1 (2H, t, J=6.3Hz), 4.9-5.0 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.2-7.5 (8H, m), 7.67-7.73 (3H, m), 8.9 (2H, br)
MS (m/z): 466 (M-HCl-H)-
（１７） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.0 (3H, d, J=6.7Hz), 1.3 (6H, t, J=6.0Hz), 3.4-3.6 (3H, m), 4.4 (2H, t, J=5.0Hz), 4.7-4.9 (1H, m), 5.2 (1H, br), 6.1 (1H, br), 7.1-7.4 (9H, m), 7.7 (3H, t, J=8.3Hz), 9.0 (2H, br)
MS (m/z): 448 (M-HCl-H)-
（１８） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (3H, d, J=6.6Hz), 1.7-1.9 (1H, m), 2.91 (6H, d, J=6.9Hz), 3.5-3.6 (2H, m), 4.4 (2H, t, J=5.0Hz), 5.2 (1H, br), 6.1 (1H, br), 7.13 (2H, d, J=8.8Hz), 7.2-7.4 (5H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.8Hz), 7.86 (1H, d, J=8.8Hz), 8.9 (2H, br)
MS (m/z): 446 (M-HCl-H)-
（１９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (6H, d, J=6.6Hz), 1.8-1.9 (1H, m), 2.89 (2H, d, J=6.9Hz), 3.04-3.25 (2H, m), 3.45 (2H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.2 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.8Hz), 7.3-7.6 (7H, m), 7.71 (2H, d, J=8.7Hz), 7.85 (1H, d, J=8.1Hz)
MS (m/z): 432 (M-HCl-H)-
（２０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.88 (6H, d, J=6.6Hz), 1.8-1.9 (1H, m), 2.9 (2H, d, J=6.9Hz), 3.0-3.2 (2H, m), 3.4-3.5 (2H, m), 4.3-4.4 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.35 (1H, br), 7.1 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.6 (6H, m), 7.71 (2H, d, J=8.7Hz), 7.85 (1H, d, J=8.1Hz)
MS (m/z): 466 (M-HCl-H)-
（２１） ３−エトキシ−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.36 (3H, t, J=6.8Hz), 3.0-3.7 (5H, m), 4.22 (2H, q, J=6.8Hz), 5.19 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.1-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 420 (M+H)
（２２） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.8-1.1 (6H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 3.0-3.7 (5H, m), 4.11 (2H, q, J=6.8Hz), 5.24 (1H, m), 6.16 (1H, m), 7.1-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 434 (M+H)
（２３） ３−（２−エトキシエトキシ）−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.24 (3H, t, J=5.6Hz), 3.0-3.8 (9H, m), 4.22 (2H, m), 5.19 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.1-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 464 (M+H)
（２４） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-2.2 (10H, m), 3.0-3.7 (5H, m), 4.62 (2H, m), 5.19 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.1-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 490 (M+H)
（２５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］−２−メチルプロピル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-1.4 (12H, m), 3.0-3.7 (4H, m), 4.82 (1H, m), 5.19 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.1-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 448 (M+H)
（２６） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29 (6H, d, J=6.0Hz), 1.7-2.2 (2H, m), 2.7-3.4 (6H, m), 4.78 (1H, m), 4.93 (1H, m), 6.17 (1H, m), 7.1-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 434 (M+H)
（２７） ４’［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.09 (3H, d, J=6.2Hz), 1.33 (3H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.4 (2H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.81 (1H, m), 5.06 (1H, m), 5.98 (1H, m), 6.35 (2H, m, J=8.4Hz), 7.0-7.5 (6H, m), 7.6-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 466 (M+H)
（２８） ３−エトキシ−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00 (3H, d, J=6.6Hz), 1.33 (3H, t, J=6.8Hz), 3.0-3.7 (5H, m), 4.20 (2H, q, J=6.8Hz), 5.12 (1H, m), 5.98 (1H, m), 6.79 (2H,d, J=8.4Hz), 7.1-7.6 (6H, m), 7.7-7.9 (3H, m)
MS (m/z): 436 (M+H)
（２９） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.8-1.1 (6H, m), 1.6-1.9 (2H, m), 3.0-3.7 (5H, m), 4.11 (2H, q, J=6.8Hz), 5.10 (1H, m), 5.99 (1H, m), 6.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.4 (6H, m), 7.5-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 449 (M+H)
（３０） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.30 (6H, d, J=5.9Hz), 3.0-3.7 (5H, m), 4.76 (1H, m), 5.08 (1H, m), 5.99 (1H, m), 6.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.4 (6H, m), 7.6-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 450 (M+H)
（３１） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.96 (3H, d, J=6.6Hz), 1.10 (6H, d, J=5.9Hz), 2.0 (1H, m), 3.0-3.7 (5H, m), 3.99 (2H, m), 5.05 (1H, m), 5.99 (1H, m), 6.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.4 (6H, m), 7.6-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 464 (M+H)
（３２） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-2.0 (10H, m), 3.0-3.7 (5H, m), 4.64 (1H, m), 5.09 (1H, m), 5.99 (1H, m), 6.72 (2H, d, J=8.4Hz), 7.1-7.4 (6H, m), 7.6-7.8 (3H, m)
MS (m/z): 490 (M+H)
（３３） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.22 (3H, d, J=5.9Hz), 1.8-2.1 (4H, m), 2.5-3.3 (6H, m), 4.08 (2H, t, J=7Hz), 5.29 (1H, m), 6.9 (1H, m), 7.1-7.3 (4H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.99 (1H, m), 8.5 (1H, m), 8.86 (1H, m), 9.2 (2H, m)
MS (m/z): 435 (M+H)
（３４） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［（２Ｓ）−３−ヒドロキシ−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.1-2.1 (10H, m), 3.23 (3H, s), 2.8-3.7 (7H, m), 4.80 (1H, m), 5.09 (1H, m), 5.44 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.1-7.8 (12H, m)
MS (m/z): 567 (M+H)
（３５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−フェノキシ−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.0-3.3 (6H, m), 3.33 (3H, s), 4.82 (1H, m), 5.10 (1H, m), 7.0-7.8 (13H, m), 8.0-8.2 (1H, m), 8.6-8.8 (2H, m)
MS (m/z): 532 (M+H)
（３６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−フェノキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.0-3.3 (6H, m), 3.33 (3H, s), 4.82 (1H, m), 5.02 (1H, m), 6.20 (1H, m), 7.1-7.5 (12H, m), 7.5-7.9 (5H, m)
MS (m/z): 531 (M+H)
（３７） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−［３−（ベンジルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシエチル］（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチルエステル
MS (m/z): 640 (M+H)
実施例６７
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがい、次いで実施例５４と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（３−ピリジルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.0-3.2 (6H, m), 4.95-5.2 (1H, m), 7.3-7.4 (7H, m), 7.6-7.8 (6H, m), 7.7-8.0 (5H, m), 8.03 (1H, d, J=8.2Hz), 8.42-8.51 (2H, m), 8.89 (1H, br), 9.22 (1H, br)
MS (m/z): 453 (M-2HCl-H)-
実施例６８
［３−（４−ブロモフェニル）プロピル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（３１２ｍｇ）、［３−イソブトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（２０７ｍｇ）、二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（５８．４ｍｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（７．９３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．１２ｍｌ）中の混合物に、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（１．２５ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で２．５時間攪拌した。室温まで冷却後、パラジウムをセライトケーキで濾去した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（３７４ｍｇ）を黄色固形物（発泡体）として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 563 (M+H)+, 585 (M+Na)+
実施例６９
下記の化合物を実施例６８と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 563 (M+H)+, 585 (M+Na)+
実施例７０
４’−［２−［［第三級ブトキシカルボニル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチル（５１１ｍｇ）のメタノール（５．１１ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１．５３ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（２．７９ｍｌ）を加え、混合物を室温で３６時間攪拌した。メタノールとテトラヒドロフランを減圧留去し、ｐＨを０．１Ｎ塩酸で５．９に調整した。混合物を酢酸エチル（二回）で抽出し、抽出物を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、４’−［２−［［第三級ブトキシカルボニル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸（４９４ｍｇ）を褐色固形物（発泡体）として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 533 (M-H)-
実施例７１
下記の化合物を実施例７０と同様の方法にしたがって得た。
４−［３−［［第三級ブトキシカルボニル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 547 (M-H)-
実施例７２
４’−［２−［［第三級ブトキシカルボニル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸（１７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．７０ｍｌ）中の溶液に、１，１’−カルボニルビス（１Ｈ−イミダゾール）（６１．７ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で１時間攪拌した。反応混合物にメタンスルホンアミド（３６．３ｍｇ）と２，３，４，６，７，８，９，１０−オクタヒドロピリミド［１，２−ａ］アゼピン（０．０５７ｍｌ）を加え、混合物を１２０℃で１２時間攪拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水（１０ｍｌ）を加え、ｐＨを０．１Ｎ塩酸で５．９８に調整した。混合物を酢酸エチル（二回）で抽出し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１．５）で精製し、さらにシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：クロロホルム／メタノール＝１００／０〜９９／１）で精製して、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］［２−［３’−イソブトキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（６３ｍｇ）を白色泡状物として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 610 (M-H)-
実施例７３
下記の化合物を実施例７２と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］［３−［３’−イソブトキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 624 (M-H)-
実施例７４
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（５００ｍｇ）、［３−イソブチル−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（３３６ｍｇ）、二塩化［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウム（ＩＩ）（４８．５ｍｇ）と１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（１６．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３．７５ｍｌ）中の混合物に、２．０Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（２．０８ｍｌ）を加え、混合物を９０℃で３時間攪拌した。室温まで冷却後、混合物を酢酸エチル（３０ｍｌ）と水（３０ｍｌ）との間に分配した。有機層を分離し、食塩水（３０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１〜１／３）で精製して、４’−［２−［［第三級ブトキシカルボニル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸メチル（３９５ｍｇ）を黄色固形物（発泡体）として得た。
(+)ESI-MS (m/z): 533 (M+H)+, 555 (M+Na)+, 571 (M+K)+
実施例７５
４’−［２−［［第三級ブトキシカルボニル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸メチル（３９０ｍｇ）のメタノール（３．９０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１．５６ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２．２０ｍｌ）を加え、混合物を室温で２日間攪拌した。メタノールとテトラヒドロフランを減圧留去し、混合物に酢酸エチル（２０ｍｌ）を加えた。ｐＨを１Ｎ塩酸で４．３に調整し、有機層を分離し、水（２０ｍｌ）と食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒を減圧留去して、粗製の生成物を得て、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／２）で精製して、４’−［２−［［第三級ブトキシカルボニル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸（２９１ｍｇ）を白色固形物（発泡体）として得た。
(-)ESI-MS (m/z): 517 (M-H)-
実施例７６
下記の化合物を製造例１４と同様の方法にしたがって得た。
（１） （（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）［２−［４’−［［（メタンスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−（２−メトキシエトキシ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチルエステル
NMR (CDCl3, δ): 1.25 (9H, s), 2.6-3.0 (2H, m), 3.2-3.5 (4H, m), 3.41 (3H, s), 3.51 (3H, s), 3.81-3.86 (2H, m), 4.35-3.39 (2H, m), 4.9-4.93 (1H, m), 7.13-7.4 (11H, m), 8.2 (1H, d, J=8Hz), 10.5 (1H, s)
（２） （（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）［２−［４’−［［（メタンスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチルエステル
(+)ESI-MS (m/z): 637 (M+H)+
実施例７７
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニル］カルバミン酸第三級ブチル（２６０ｍｇ）のトルエン（３．０ｍｌ）とエタノール（７８０μｌ）中の溶液に、［３−（２−フルオロエトキシ）−４−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］フェニル］ホウ素酸（２４５ｍｇ）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（４５．３ｍｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（３４．３ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、９９０μｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に９５℃で２．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５５／４５）で精製して、［２−［３’−（２−フルオロエトキシ）−４’−［［（メタンスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチルエステル（１５０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 601 (M+H)+
実施例７８
下記の化合物を実施例７７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］［２−［４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 651 (M+H)+
（２） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］［２−［４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 638 (M+H)+
（３） ［２−［３’−（３−フルオロプロポキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 615 (M+H)+
（４） ［２−［３’−（３−フルオロプロポキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 629 (M+H)+
実施例７９
Ｎ−イソプロピル−２−プロパンアミンを、４’−（２−ブロモエチル）−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド（８７．６ｍｇ）と４−（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル］フェノール（５９．８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８７６μｌ）中の溶液に室温で加えた。１３５℃で１時間攪拌後、生成物を酢酸エチルで抽出した。水層から溶媒を減圧留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（２３．１ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.7Hz), 1.37 (3H, s), 1.38 (3H, s), 3.08 (21H, t, J=8.1Hz), 3.15-3.44 (3H, m), 3.44 (3H, s), 4.94-5 (1H, m), 5.07 (1H, br s), 5.99 (1H, d, J=4.1Hz), 6.76 (2H, d, J=8.6Hz), 7.17 (2H, d, J=8.6Hz), 7.36-7.43 (4H, m), 7.74-7.78 (3H, m), 8.78 (1H, br s), 9.42 (1H, s)
(+)ESI-MS (m/z): 527 (M+H)+ (遊離化合物)
実施例８０
［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−シクロヘキシルオキシ−４−ビフェニリル］酢酸エチル（４４１ｍｇ）のエタノール（４．４ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．８３ｍｌ）を室温で加え、混合物を同温で８時間攪拌した。生じた混合物に１Ｎ塩酸（１．８３ｍｌ）を加え、エタノールを減圧留去した。混合物水溶液に酢酸エチルと水を加えた。分離後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００：１〜２０：１）で精製して、［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−シクロヘキシルオキシ−４−ビフェニリル］酢酸（３５９ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 572 (M-H)-
実施例８１
下記の化合物を実施例８０と同様の方法にしたがって得た。
［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］酢酸
(-)ESI-MS (m/z): 574 (M-H)-
実施例８２
［４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニリル］酢酸（２２８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２．５ｍｌ）中の溶液に、１，１’−カルボニルジイミダゾール（７７ｍｇ）を窒素雰囲気下に室温で加え、混合物を同温で１．５時間攪拌した。これにメタンスルホンアミド（７６ｍｇ）と１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（９１ｍｇ）を５℃で加え、混合物を同温で５時間攪拌した。生じた混合物を１Ｎ塩酸に注ぎ、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸（二回）と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／酢酸エチル＝１０：１〜５：１）で精製して、［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（６１ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 673 (M+Na)+
実施例８３
下記の化合物を実施例８２と同様の方法にしたがって得た。
［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［（メチルスルホニル）アミノ］−２−オキソエチル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 652 (M+H)+
実施例８４
下記の化合物を実施例４２と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−［４−ヒドロキシ−３−［（メチルスルホニル）アミノ］フェニル］エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6Hz), 2.95 (3H, s), 2.83-3.34 (6H, m), 4.76-4.88 (2H, m), 6.11 (1H, br s), 6.92 (1H, d, J=8.2Hz), 7.07 (1H, dd, J=1.7, 8.4Hz), 7.25-7.39 (5H, m), 7.68-7.72 (3H, m), 8.81 (1H, br s), 10.03 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 527 (M-H)-
実施例８５
下記の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.38 (6H, d, J=5.9Hz), 3.1 (1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.25-3.32 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.44-3.46 (2H, m), 4.34-4.40 (2H, m), 4.95-5.01 (2H, m), 6.20 (1H, d, J=3.3Hz) 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.42 (7H, m), 7.76-7.78 (3H, m), 9.07 (3H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05 (3H, t, J=7.3Hz), 1.83 (2H, sextuplet, J=7.3Hz), 3.11 (1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.28 (1H, d, J=12.1Hz), 3.37 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=5.1Hz), 4.21 (2H, t, J=6.6Hz), 4.35-4.41 (2H, m), 5.01 (1H, dt, J=10.6, 3.3Hz), 6.22 (1H, d, J=3.3Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.42 (7H, m), 7.74 (1H, d, J=8.1Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 9.07 (2H, br), 11.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 511 (M-H)-
（３） ３−（シクロペンチルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.60-2.02 (8H, m), 3.11 (1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.25-3.29 (1H, m), 3.38 (3H, s), 3.44-3.47 (2H, m), 4.35-4.42 (2H, m), 5.00-5.04 (1H, m), 5.22-5.26 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.7Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43 (7H, m), 7.75-7.78 (3H, m), 9.22 (3H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 537 (M-H)-
（４） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34-1.64 (6H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.93-2.01 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.25-3.29 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.46 (2H, t, J=5.1Hz), 4.37-4.41 (2H, m), 4.80-4.86 (1H, m), 5.01-5.05 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.7Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43 (7H, m), 7.75-7.79 (3H, m), 9.19 (2H, br), 11.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 551 (M-H)-
（５） ３−（シクロヘプチルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.46-1.72 (8H, m), 1.77-1.86 (2H, m), 2.02-2.10 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.25-3.29 (1H, m), 3.39 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=5.1Hz), 4.34-4.43 (2H, m), 4.95-5.04 (2H, m), 6.22 (1H, d, J=3.3Hz), 7.12 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43 (7H, m), 7.75-7.79 (3H, m), 9.20 (2H, br), 10.9 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 565 (M-H)-
（６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−（ペンチルオキシ）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.92 (3H, t, J=7.3Hz), 1.33-1.51 (4H, m), 1.78-1.84 (2H, m), 3.11 (1H, dd, J=10.6, 12.4Hz), 3.27 (1H, dd, J=1.8, 12.4Hz), 3.37 (3H, s), 3.45 (2H, t, J=5.1Hz), 4.24 (2H, t, J=6.6Hz), 4.36-4.42 (2H, m), 5.03 (1H, dt, J=10.6, 3.3Hz), 6.22 (1H, d, J=3.3Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43 (7H, m), 7.74 (1H, d, J=8.1Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 9.32 (3H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 539 (M-H)-
（７） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.84 (1H, heptupulet, J=6.6Hz), 2.74 (2H, d, J=7.0Hz), 3.08-3.30 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.44-3.47 (2H, m), 4.32-4.41 (2H, m), 5.00 (1H, dt, J=10.3, 3.3Hz), 6.22 (1H, d, J=3.3Hz), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.31-7.43 (5H, m), 7.52-7.58 (3H, m), 7.71 (2H, d, J=8.8Hz), 8.95 (2H, br), 12.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 509 (M-H)-
（８） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.58-2.10 (8H, m), 3.03-3.28 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.46 (2H, br), 4.34-4.39 (2H, m), 4.96-5.05 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.5Hz), 7.10 (2H, d, J=9.0Hz), 7.33-7.73 (10H, m), 9.02 (2H, br), 12.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 521 (M-H)-
（９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31-1.64 (6H, m), 1.69-1.77 (2H, m), 1.92-1.98 (2H, m), 3.01-3.26 (6H, m), 3.39 (3H, s), 4.79-4.84 (1H, m), 4.99 (1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 7.25 (2H, d, J=7.7Hz), 7.35-7.45 (6H, m), 7.74 (2H, d, J=8.1Hz), 7.78 (1H, d, J=8.1Hz), 8.91 (1H, br), 9.25 (1H, br), 9.74 (1H, br), 11.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 550 (M-H)-
（１０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−シクロペンチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.59-2.09 (8H, m), 3.00-3.36 (7H, m), 3.40 (3H, s), 5.00 (1H, d, J=9.9Hz), 6.28 (1H, br), 7.24-7.30 (2H, m), 7.38 (2H, d, J=8.1Hz), 7.45 (2H, d, J=7.3Hz), 7.49 (1H, d, J=8.1Hz), 7.56 (1H, dd, J=1.8, 8.1Hz), 7.64 (1H, d, J=1.8Hz), 7.69 (2H, d, J=8.1Hz), 8.92 (1H, br), 9.26 (1H, br), 9.85 (2H, br), 12.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 520 (M-H)-
（１１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.84 (1H, heptuplet, J=7.0Hz), 2.74 (2H, d, J=7.0Hz), 3.00-3.24 (6H, m), 3.38 (3H, s), 5.00 (1H, dd, J=1.5, 9.9Hz), 6.27 (1H, br), 7.27 (2H, d, J=8.4Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 7.44 (2H, d, J=8.4Hz), 7.54-7.61 (3H, m), 7.70 (2H, d, J=8.4Hz), 8.91 (1H, br), 9.23 (1H, br), 9.83 (2H, br), 1.22 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 508 (M-H)-
（１２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］ エトキシ］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.83 (1H, heptuplet, J=7.0Hz), 2.73 (2H, d, J=7.0Hz), 3.06-3.29 (2H, m), 3.38 (3H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 4.34-4.42 (1H, m), 6.28 (1H, br), 7.11 (2H, d, J=8.4Hz), 7.29 (2H, d, J=8.4Hz), 7.46 (2H, d, J=8.4Hz), 7.52-7.59 (3H, m), 7.71 (2H, d, J=8.4Hz), 9.01 (1H, br), 9.27 (1H, br), 9.88 (2H, br), 12.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
（１３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−シクロペンチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.59-2.09 (8H, m), 3.06-3.36 (3H, m), 3.39 (3H, s), 3.42-3.48 (2H, m), 4.33-4.42 (2H, m), 5.03 (1H, dd, J=2.2, 10.3Hz), 6.27 (1H, br), 7.11 (2H, d, J=8.8Hz), 7.28 (2H, d, J=8.1Hz), 7.44-7.48 (3H, m), 7.53 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.62 (1H, d, J=1.5Hz), 7.70 (1H, d, J=8.8Hz), 9.02 (1H, br), 9.28 (1H, br), 9.81 (2H, br), 12.2 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 536 (M-H)-
（１４） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−Ｎ−（プロピルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02 (3H, t, J=7.3Hz), 1.28-1.62 (6H, m), 1.68-1.81 (4H, m), 1.91-2.07 (4H, m), 2.71 (2H, t, J=7.3Hz), 2.96-3.03 (3H, m), 3.13-3.18 (1H, m), 3.48-3.52 (2H, m), 4.77-4.83 (1H, m), 4.93 (1H, dd, J=10.3, 3.3Hz), 6.18 (1H, d, J=3.3Hz), 7.30-7.42 (9H, m), 7.65-7.72 (3H, m), 8.81 (2H, br), 11.1 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 577 (M-H)-
実施例８６
下記の化合物を実施例４５と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［［４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−プロポキシ−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 611 (M-H)-
（２） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 609 (M-H)-
（３） ［２−［［３’−シクロペンチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 621 (M-H)-
実施例８７
下記の化合物を実施例４４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［［４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−（ペンチルオキシ）−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 639 (M-H)-
（２） ［２−［［３’−（シクロペンチルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 637 (M-H)-
（３） ［２−［［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 651 (M-H)-
（４） ［２−［［３’−（シクロヘプチルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 665 (M-H)-
（５） ［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 680 (M-H)-
（６） ［２−［３’−シクロペンチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 650 (M-H)-
（７） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］［２−［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 638 (M-H)-
（８） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］［２−［［３’−イソプロポキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 656 (M-H)-
（９） ［２−［［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 696 (M-H)-
（１０） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］［２−［［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 654 (M-H)-
（１１） ［２−［［３’−シクロペンチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 666 (M-H)-
（１２） ［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ニトロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 680 (M-H)-
（１３） ４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 610 (M+Na)+
実施例８８
下記の化合物を実施例４６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−シクロペンチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 524 (M-H)-
（２） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 608 (M-H)-
（３） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［［３’−イソプロポキシ−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 626 (M-H)-
（４） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 666 (M-H)-
（５） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［［３’−イソブチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 624 (M-H)-
（６） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［［３’−シクロペンチル−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 636 (M-H)-
（７） ［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 650 (M-H)-
（８） ［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（イソプロピルチオ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 626 (M-H)-
実施例８９
下記の化合物を実施例４８と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−アミノ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド
NMR (DMSO-d6, δ): 1.27-1.37 (3H, m), 1.43-1.58 (3H, m), 1.70-1.79 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.86-2.97 (2H, m), 2.99 (3H, s), 3.00-3.17 (4H, m), 4.47-4.53 (1H, m), 4.65-4.68 (1H, m), 5.73 (1H, br), 5.92 (2H, br s), 6.44 (1H, d, J=8.4Hz), 7.18-7.21 (2H, m), 7.32 (2H, d, J=8.4Hz), 7.37 (2H, dd, J=2.2, 8.4Hz), 7.46 (1H, d, J=8.4Hz), 7.63 (2H, d, J=8.4Hz), 7.88 (1H, d, J=2.2HZ), 8.21 (2H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 551 (M-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−アミノ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘキシルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.28-1.61 (6H, m), 1.69-1.78 (2H, m), 1.82-1.91 (2H, m), 2.72-2.98 (6H, m), 4.52-4.65 (2H, m), 5.82 (2H, br s), 6.41 (1H, d, J=8.1Hz), 7.21-7.38 (5H, m), 7.61-7.66 (3H, m), 7.85 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 474 (M-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−アミノ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（シクロヘプチルオキシ）−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.41-1.49 (2H, m), 1.53-1.59 (4H, m), 1.65-1.84 (4H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 3.02-3.26 (6H, m), 4.77-4.82 (1H, m), 4.97 (1H, d, J=8.8Hz), 6.44 (1H, br s), 7.02 (1H, d, J=9.9Hz), 7.25 (1H, dd, J=1.5, 8.1Hz), 7.28 (1H, d, J=1.5Hz), 7.38 (2H, d, J=8.4Hz), 7.69 (1H, d, J=8.1Hz), 7.70 (2H, d, J=8.4Hz), 7.93-7.96 (2H, m), 8.11 (2H, br), 9.04 (1H, br), 9.18 (1H, br), 12.5 (1H, br), 14.0 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 488 (M-H)-
実施例９０
下記の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ２−アミノ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.06-3.24 (6H, m), 4.77 (2H, br), 4.98-5.04 (1H, m), 7.22-7.66 (12H, m), 8.9 (1H, br), 9.3 (1H, br)
MS (m/z): 375 (M-2HCl-H)-
（２） ２−ジメチルアミノ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.55 (6H, s), 3.05-3.22 (6H, m), 4.98-5.04 (1H, m), 7.22-7.66 (12H, m), 8.9 (1H, br), 9.3 (1H, br)
MS (m/z): 403 (M-2HCl-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−（メチルアミノ）−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.70 (3H, s), 3.06-3.24 (6H, m), 4.98-5.04 (1H, m), 7.06-7.42 (12H, m), 8.9 (1H, br), 9.3 (1H, br)
MS (m/z): 389 (M-2HCl-H)-
実施例９１
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがい、次いで実施例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−ブチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.89 (3H, t, J=7.1Hz), 1.27-1.38 (2H, m), 1.53-1.60 (2H, m), 2.81 (3H, t, J=7.2Hz), 3.04-3.40 (6H, m), 3.37 (3H, s), 4.97-5.02 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42 (7H, m), 7.55-7.60 (3H, m), 7.70 (2H, d, J=8.1Hz), 8.86 (1H, br), 9.09 (1H, br)
MS (m/z): 493 (M-HCl-H)-
（２） ３−（シクロヘキシルメチル）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.91-1.17 (5H, m), 1.53-1.72 (6H, m), 2.74 (2H, d, J=6.3Hz), 3.05-3.31 (6H, m), 3.37 (3H, s), 4.93-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.8Hz), 7.28-7.42 (7H, m), 7.51-7.61 (3H, m), 7.69 (2H, d, J=8.1Hz), 8.90 (1H, br), 9.22 (1H, br)
MS (m/z): 533 (M-HCl-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソブチルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.99 (6H, d, J=6.7Hz), 1.91-2.00 (1H, m), 2.83-3.30 (8H, m), 3.37 (3H, s), 4.96-5.02 (1H, m), 6.83-6.93 (2H, m), 7.31-7.42 (7H, m), 7.70 (2H, d, J=8.2Hz), 7.82 (1H, d, J=8.4Hz), 8.88 (1H, br), 9.20 (1H, br), 9.85 (1H, br)
MS (m/z): 508 (M-2HCl-H)-
（４） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.65-1.81 (6H, m), 1.99-2.05 (2H, m), 3.04-3.33 (7H, m), 3.38 (3H, s), 4.95-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.42 (7H, m), 7.46-7.58 (2H, m), 7.67 (1H, d, J=7.3Hz), 7.69 (2H, d, J=8.1Hz), 8.86 (1H, br), 9.10 (1H, br), 12.21 (1H, br)
MS (m/z): 505 (M-HCl-H)-
（５） ３−シクロヘキシル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.28-1.84 (10H, m), 2.84-2.95 (2H, m), 3.04-3.24 (6H, m), 3.38 (3H, s), 4.95-5.00 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.40 (7H, m), 7.42-7.71 (5H, m), 8.86 (1H, br), 9.10 (1H, br), 12.2 (1H, br)
MS (m/z): 519 (M-HCl-H)-
（６） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.97 (3H, d, J=6.7Hz), 1.66-1.91 (6H, m), 2.03-2.06 (2H, m), 3.05-3.44 (7H, m), 3.38 (3H, s), 5.19 (1H, br), 6.16 (1H, d, J=4.2Hz), 7.24-7.73 (12H, m), 8.86 (2H, br), 12.2 (1H, br)
MS (m/z): 519 (M-HCl-H)-
（７） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.87 (6H, d, J=6.6Hz), 1.15 (3H, d, J=6.0Hz), 1.77-1.90 (1H, m), 2.73-2.85 (3H, m), 3.02-3.16 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.51-3.67 (2H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 6.23 (1H, d, J=3.8Hz), 7.31-7.73 (12H, m), 7.99 (1H, br), 8.79 (1H, br), 9.11 (1H, br), 12.2 (1H, br)
MS (m/z): 507 (M-HCl-H)-
（８） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 3.0-3.1 (2H, m), 3.1-3.3 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.6-3.7 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.2 (1H, br), 7.3-7.7 (12H, m), 8.8-9.0 (2H, br)
MS (m/z): 525 (M-HCl-H)-
（９） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 1.9-2.0 (2H, m), 2.6-2.8 (2H, m), 3.1 (2H, br), 3.1-3.3 (2H, m), 3.37 (3H, s), 3.6-3.7 (1H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.3-7.7 (11H, m), 8.7-9.0 (2H, br)
MS (m/z): 561 (M-HCl+H)+
（１０） ４’［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 3.1-3.2 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.65 (1H, td, J=6.6Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 5.0-5.1 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.6 (9H, m), 9.0 (2H, br)
MS (m/z): 561 (M-HCl-H)-
（１１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エトキシ］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=6.6Hz), 3.1-3.2 (2H, m), 3.36 (3H, s), 3.4-3.5 (2H, m), 3.65 (1H, td, J=6.6Hz), 4.3-4.4 (2H, m), 4.9-5.0 (1H, m), 6.3 (1H, br), 7.12 (2H, d, J=8.7Hz), 7.3-7.6 (10H, m), 9.0 (2H, br)
MS (m/z): 527 (M-HCl-H)-
実施例９２
下記の化合物を実施例３９と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.05-3.36 (6H, m), 3.46 (3H, s), 4.98 (1H, d, J=5Hz), 6.23 (1H, br s), 7.32-7.41 (5H, m), 7.44 (2H, d, J=4.1Hz), 7.76 (2H, d, J=4.1Hz), 7.83 (1H, d, J=4Hz), 8.09 (1H, dd, J=0.9, 4Hz), 8.19 (1H, d, J=0.9Hz), 8.87 (1H, br s), 9.15 (1H, br s), 13.8 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 438 (M-H)-
実施例９３
下記の化合物を実施例５６と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］−２−メチルプロピル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.28 (6H, s), 1.31 (6H, d, J=6.6Hz), 3.01-3.6 (4H, m), 3.7-3.83 (1H, m), 5.04 (1H, d, J=7.8Hz), 7.3-7.52 (8H, m), 7.63 (1H, s), 7.72 (2H, d, J=8Hz), 7.9 (1H, d, J=8.1Hz)
(-)ESI-MS (m/z): 462 (M-H)-
実施例９４
下記の化合物を実施例４４と同様の方法にしたがい、次いで実施例実施例４６と同様の方法にしたがい、さらに実施例１４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 4.82 (1H, m), 5.02 (1H, m), 7.1-7.5 (8H, m), 7.6-7.9 (3H, m), 8.9 (1H, m), 9.2 (1H, m)
MS (m/z): 435 (M+H)
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.09 (3H, t, J=7.2Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 3.0-3.3 (6H, m), 4.11 (2H, t, J=7.2Hz), 5.02 (1H, m), 7.1-7.5 (8H, m), 7.6-7.9 (3H, m), 8.9 (1H, m), 9.2 (1H, m)
MS (m/z): 435 (M+H)
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.3 (6H, m), 3.34 (3H, s), 5.02 (1H, m), 7.1-7.5 (8H, m), 7.6-7.9 (3H, m), 8.9 (1H, m), 9.2 (1H, m)
MS (m/z): 512 (M+H)
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.04 (3h, t, J=7.2Hz), 1.7-2.0 (2H, m), 3.0-3.3 (6H, m), 3.37 (3H, s), 4.19 (2H, t, J=7.2Hz), 5.02 (1H, m), 7.1-7.5 (8H, m), 7.6-7.9 (3H, m), 8.9 (1H, m), 9.2 (1H, m)
MS (m/z): 512 (M+H)
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 3.0-4.2 (6H, m), 4.87 (1H, m), 5.07 (1H, m), 7.0-7.6 (8H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.9-9.4 (2H, m)
MS (m/z): 451 (M+H)
（６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.30 (6H, d, J=6.0Hz), 3.0-4.2 (6H, m), 4.87 (1H, m), 5.07 (1H, m), 7.0-7.7 (8H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.9-9.4 (2H, m)
MS (m/z): 451 (M+H)
（７） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸メチルエステル
MS (m/z): 549 (M+H)
（８） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−アミノフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (6H, d, J=5.9Hz), 2.9-3.5 (6H, m), 3.29 (3H, s), 4.9 (2H, m), 6.21 (1H, m), 6.6-6.9 (3H, m), 7.0-7.3 (6H, m), 7.7-7.9 (2H, m)
MS (m/z): 512 (M+H)
実施例９５
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−（プロピルアミノ）−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 594 (M-H)-
（２） ［２−［３’−［（２−エトキシエチル）アミノ］−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 624 (M-H)-
（３） ［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］［２−［３’−（イソプロピルアミノ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 608 (M-H)-
（４） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［［３’−（イソプロピルアミノ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 610 (M-H)-
（５） ［２−［［３’−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 650 (M-H)-
（６） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］［２−［［４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−３’−（プロピルアミノ）−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 610 (M-H)-
（７） ［２−［［３’−［（２−エトキシエチル）アミノ］−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］オキシ］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 640 (M-H)-
（８） ［（１Ｓ）−２−ヒドロキシ−１−［［３’−（イソプロピルチオ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］メチル］エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 641 (M-H)-
（９） ［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ニトロフェニル）エチル］［２−［３’−（イソプロピルチオ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 656 (M-H)-
（１０） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 551 (M+H)+
実施例９６
下記の化合物を実施例１１と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸
(-)ESI-MS (m/z): 535 (M-H)-
実施例９７
下記の化合物を実施例５９と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（イソプロピルアミノ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(-)ESI-MS (m/z): 629 (M-H)-
実施例９８
［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［３’−（イソプロピルアミノ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１３２ｍｇ）のメタノール（３．０ｍｌ）と水（０．３０ｍｌ）中の溶液に、蟻酸アンモニウム（６６ｍｇ）とパラジウム炭（６６ｍｇ）を室温で加えた。混合物を還流下に１時間攪拌した。懸濁液を室温まで冷却し、クロロホルムで希釈し、濾過した。濾液を真空濃縮し、残留物をクロロホルム、メタノールと水で溶解した。有機層を分離し、水層をクロロホルムとメタノールで二回で抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮して、［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］［２−［３’−（イソプロピルアミノ）−４’−［［（メチルスルホニル）アミノ］カルボニル］−４−ビフェニリル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１２３ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 595 (M-H)-
実施例９９
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル］フェノール（９６．６ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．００ｍｌ）中の溶液に、ジイソプロピルアミン（１５６μｌ）と４’−（２−ブロモエトキシ）−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド（２１０ｍｇ）を室温で加え、１００℃で５時間攪拌した。反応混合物に塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ、４６４μｌ）を加え、０℃で攪拌した。混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。残留物をエチルエーテルで三回洗浄し、乾燥し、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。生じた溶液に塩化水素の酢酸エチル溶液（４Ｍ、１１１μｌ）を加え、真空濃縮して、４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エトキシ］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩（１０８ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01 (3H, d, J=6.5Hz), 1.26 (6H, d, J=6.5Hz), 3.38 (3H, s), 3.25-3.58 (3H, m), 3.58-3.75 (1H, m), 4.32-4.49 (2H, m), 5.13 (1H, s), 5.98 (1H, br s), 6.78 (2H, d, J=8.5Hz), 7.13 (2H, d, J=8.5Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 7.59 (2H, s), 7.72-7.77 (3H, m), 8.95 (1H, br s), 9.44 (1H, s), 12.18 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 557 (M-H)-
実施例１００
４−［（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノ−１−ヒドロキシプロピル］フェノール（７５．４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（０．４ｍｌ）中のジイソプロピルアミン（７２．９μｌ）と４’−（２−ブロモエトキシ）−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１４２ｍｇ）を室温で加え、１００℃で４時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エトキシ］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１１３ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 496 (M+H)+
実施例１０１
４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エトキシ］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸メチル（１１０ｍｇ）のメタノール（１．６５ｍｌ）中の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１Ｎ、１．１１ｍｌ）を加え、室温で一夜攪拌した。混合物に塩酸水溶液（１Ｎ、１．２２ｍｌ）を加え、真空濃縮した。残留物をメタノールで溶解し、塩化水素の１，４−ジオキサン溶液（４Ｍ）を加え、真空濃縮し、乾燥して、４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エトキシ］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩（９７ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.04 (3H, d, J=6.0Hz), 1.32 (6H, d, J=6.5Hz), 3.37-3.52 (3H,m), 3.69-3.83 (1H, m), 4.35-4.46 (2H, m), 5.12 (1H, br s), 5.98 (1H, br s), 6.77 (2H, d, J=8.5Hz), 7.14 (2H, d, J=9.0Hz), 7.19 (2H, d, J=8.5Hz), 7.47 (1H, dd, J=1.5, 8.0Hz), 7.58 (1H, s), 7.74 (2H, d, J=9.0Hz), 7.89 (1H, d, J=8.0Hz), 8.93 (1H, br s), 9.43 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 480 (M-H)-
実施例１０２
下記の化合物を実施例４２と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−エトキシ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.36 (3H, t, J=7.0Hz), 3.0-3.9 (4H, m), 4.10 (2H, t, J=7.0Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.0-7.4 (5H, m), 7.7-7.9 (3H, m)
MS (m/z): 438 (M+H)
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2 (3H, t, J=7.0Hz), 1.6-1.9 (2H, m), 3.0-3.9 (4H, m), 4.11 (2H, t, J=7.0Hz), 4.2-4.4 (2H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 6.14 (1H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.0-7.4 (5H, m), 7.7-7.9 (3H, m)
MS (m/z): 452 (M+H)
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, m), 3.0-3.9 (4H, m), 4.2-4.4 (2H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 6.15 (1H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.0-7.4 (5H, m), 7.7-7.9 (3H, m)
MS (m/z): 452 (M+H)
（４） ３−（２−エトキシエトキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.11 (3H, t, J=7.0Hz), 3.2-3.8 (4H, m), 4.2-4.4 (4H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.7-6.9 (3H, m), 7.0-7.4 (5H, m), 7.7-7.9 (3H, m)
MS (m/z): 482 (M+H)
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エトキシ］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.32 (6H, d, J=6.0Hz), 3.0-3.8 (4H, m), 3.43 (3H, s), 4.3 (2H, m), 4.8-5.0 (2H, m), 6.15 (1H, m), 6.7-7.7 (8H, m), 7.7-7.9 (3H, m)
MS (m/z): 529 (M+H)
（６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29 (6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5 (6H, m), 3.34 (3H, s), 4.9 (2H, m), 6.21 (1H, m), 6.6-6.9 (3H, m), 7.0-7.3 (6H, m), 7.7-7.9 (2H, m)
MS (m/z): 512 (M+H)
実施例１０３
下記の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.26 (6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5 (6H, m), 4.76 (1H, m), 4.94 (1H, m), 6.15 (1H, m), 6.6-7.8 (11H, m)
MS (m/z): 436 (M+H)
実施例１０４
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがい、次いで実施例５９と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・三塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.24 (6H, d, J=3.1Hz), 3.07-3.11 (2H, m), 3.18-3.31 (3H, m), 3.37 (3H, s), 3.37-3.43 (1H, m), 3.9-3.93 (1H, m), 5.35 (1H, dd, J=1.5, 4.4Hz), 6.86 (1H, d, J=4.2Hz), 6.97 (1H, s), 7.38 (2H, d, J=4.1Hz), 7.7 (2H, d, J=4.1Hz), 7.83 (1H, d, J=4.2Hz), 8.08 (1H, dd, J=2.8, 4Hz), 8.6 (1H, d, J=4Hz), 8.89 (1H, d, J=2.8Hz), 8.95 (1H, s), 9.34 (1H, br s), 9.44 (1H, br s)
(-)ESI-MS (m/z): 495 (M-H)-
実施例１０５
下記の化合物を製造例１１と同様の方法にしたがい、次いで実施例８、さらには実施例９と同様の方法にしたがって得た。
２−アミノ−４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸メチル
NMR (DMSO-d6, δ): 1.34 (9H, s), 2.7-2.9 (2H, m), 3.2-3.4 (4H, m), 3.8 (3H, s), 4.7 (1H, br), 5.05 (2H, br), 5.45 (1H, br), 7.04-7.41 (12H, m)
MS (m/z): 491 (M+H)+
実施例１０６
下記の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−メトキシフェニル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29 (6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5 (6H, m), 3.33 (3H, s), 4.81 (1H, m), 4.94 (1H, m), 6.21 (1H, m), 6.6-7.8 (11H, m)
MS (m/z): 450 (M+H)
実施例１０７
下記の化合物を実施例１２と同様の方法にしたがい、次いで実施例１４と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（メタンスルホニル）アミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5 (6H, m), 4.89 (1H, m), 4.94 (1H, m), 6.15 (1H, m), 7.0-7.8 (11H, m)
MS (m/z): 513 (M+H)
実施例１０８
下記の化合物を実施例１３と同様の方法にしたがい、次いで実施例１４と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−［３−［（メタンスルホニル）アミノ］フェニル］−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド・二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (6H, d, J=5.9Hz), 2.8-3.5 (6H, m), 4.89 (1H, m), 4.94 (1H, m), 6.15 (1H, m), 7.0-7.8 (11H, m)
MS (m/z): 590 (M+H)

Claims (14)

  1. 式（Ｉ）
    Figure 2007516211
    ［式中、
    Figure 2007516211
     Ｘは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−ＮＨ−、
    Ｒ１およびＲ１２は、それぞれ水素、ハロゲン、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ベンジルオキシ、ニトロ、アミノまたは（低級アルキルスルホニル）アミノ、
    Ｒ２は水素または任意に置換された低級アルキル、
    Ｒ３は水素またはアミノ保護基、
    Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素または任意に置換された低級アルキル、
    Ｒ７は−Ｚ−Ｒ１３
    （式中、
    Ｚは結合、−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４）または−ＯＣＨ２−、
    Ｒ１３はカルボキシ、低級アルコキシカルボニル、（低級アルキルスルホニル）カルバモイルまたは低級アルカノイルスルファモイル、
    をそれぞれ意味する。）、
    Ｒ８は−Ｙ−Ｒ９
    （式中、
    Ｙは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＮＨ−または
    Figure 2007516211
     （式中、Ｒ１０は、低級アルキル、シクロ（低級）アルキルまたはアリールである。）、
    Ｒ９は水素、低級アルキル、シクロ（低級）アルキル、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルカノイル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アルキル、ニトロ、アリールまたは複素環基、
    をそれぞれ意味する。）、
    Ｒ１１は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノまたはモノ（またはジ）低級（アルキル）アミノをそれぞれ意味するが、
    Ｒ７がカルボキシまたは低級アルコキシカルボニルである場合、
    （ｉ） Ｒ２は低級アルキル、
    （ｉｉ） Ｒ４は置換された低級アルキル、
    （ｉｉｉ） Ｒ６は任意に置換された低級アルキル、または
    （ｉｖ） Ｒ１およびＲ１２は、それぞれ水素、Ｒ２は水素、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、それぞれ水素、Ｒ８はシクロ（低級）アルキル、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルホニル、エチルスルホニル、低級アルコキシ（低級）アルキルチオ、アミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノ、低級アルカノイルアミノ、シクロ（低級）アルキルアミノ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ（低級）アルキル、テトラヒドロピラニルオキシ、チエニル、ピリジルまたはピリジルオキシ、
    である。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Ｒ７が−Ｚ−Ｒ１３
    （式中、
    Ｚは結合または−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１）、
    Ｒ１３はカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、
    をそれぞれ意味する。）
    である請求項１に記載の化合物。
  3. Ｘが結合、
    Ｒ１およびＲ１２が、それぞれ水素またはハロゲン、
    Ｒ２が任意に置換された低級アルキル、
    Ｒ３が水素、
    Ｒ８が−Ｙ−Ｒ９
    （式中、
    Ｙは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−または−Ｓ−、
    Ｒ９は低級アルキル、シクロ（低級）アルキルまたは低級アルコキシ（低級）アルキル、
    をそれぞれ意味する。）、
    Ｒ１１が水素、
    である請求項２に記載の化合物。
  4. （１） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸、
    （２） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸、
    （３） ３−シクロペンチル−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸、
    （４） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸、
    （５） ［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］酢酸、
    （６） ［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］酢酸、
    （７） ３−［（２−エトキシエチル）チオ］−４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸および
    （８） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−４−ビフェニルカルボン酸、
    よりなる群から選択される請求項３に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  5. Ｒ７が−Ｚ−Ｒ１３
    （式中、
    Ｚは結合または−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１）、
    Ｒ１３は（低級アルキルスルホニル）カルバモイルまたは低級アルカノイルスルファモイル、
    をそれぞれ意味する。）
    である請求項１に記載の化合物。
  6. Ｘが結合、
    Ｒ１およびＲ１２が、それぞれ水素またはハロゲン、
    Ｒ３が水素、
    Ｒ４が水素、
    Ｒ８が−Ｙ−Ｒ９
    （式中、
    Ｙは結合、−ＣＨ２−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＨ−、
    Ｒ９は低級アルキルまたはシクロ（低級）アルキル、
    をそれぞれ意味する。）、
    Ｒ１１が水素、
    である請求項５に記載の化合物。
  7. （１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（３−メチルブチル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （３） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−１−メチル−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （５） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （６） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    （７） ２−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
    （８） ２−［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］−Ｎ−（メチルスルホニル）アセトアミド、
    （９） Ｎ−［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］スルホニル］アセトアミド、
    （１０） Ｎ−［［３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニリル］スルホニル］ブタンアミド、
    （１１） ３−（シクロヘキシルアミノ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミドおよび
    （１２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルアミノ）−Ｎ−（メチルスルホニル）−４−ビフェニルカルボキサミド、
    よりなる群から選択される請求項６に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  8. （１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボン酸、
    （２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸、
    （３） ２−ブチル−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−４−ビフェニルカルボン酸、
    （４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−４−ビフェニルカルボン酸、
    （５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−４−ビフェニルカルボン酸、
    （６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−４−ビフェニルカルボキシレート、
    （７） ４’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］ アミノ］エチル］アミノ］−４−ビフェニルカルボン酸、
    （８） ４’−［［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］アミノ］−３−ビフェニルカルボン酸、
    （９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−プロピル−４−ビフェニルカルボン酸および
    （１０） ３−エトキシ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−メチル−４−ビフェニルカルボン酸、
    よりなる群から選択される化合物または医薬として許容されるその塩。
  9. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法であって、
    （ｉ） 式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｒ１、Ｒ２およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［ＩＩ］を、式
    Figure 2007516211
    （式中、Ｘ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［ＩＩＩ］と反応させて、式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｉ］またはその塩を得て、
    （ｉｉ） 式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りであり、
    Ｒ３ ａはアミノ保護基、
    をそれぞれ意味する。）
    で表される化合物［Ｉａ］またはその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付して、式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｉｂ］またはその塩を得て、
    （ｉｉｉ） 式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りであり、
    Ｘ１が脱離基、
    をそれぞれ意味する。）
    で表される化合物［ＩＶ］またはその塩を、式
    Figure 2007516211
    （式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｖ］またはその塩と反応させて、式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｉ］またはその塩を得て、
    （ｉｖ） 式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りであり、
    Ｘ１が脱離基、
    をそれぞれ意味する。）
    で表される化合物［ＩＶ］またはその塩を、式
    Figure 2007516211
    （式中、Ｒ７、Ｒ８およびＲ１１はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［ＶＩ］またはその塩と反応させて、式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｉ］またはその塩を得て、
    （ｖ） 式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りであり、
    Ｒ３ ａはアミノ保護基、
    Ｒ９は低級アルキル、
    をそれぞれ意味する。）
    で表される化合物［Ｉｃ］またはその塩を、脱エステル化反応に付して、式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りであり、
    Ｒ３ ａは前記定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｉｄ］またはその塩を得て、次いで、上記の化合物［Ｉｄ］をアミノ保護基の脱離反応に付して、式
    Figure 2007516211
    （式中、
    Figure 2007516211
     Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）、
    で表される化合物［Ｉｅ］またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
  10. 医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  11. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、医薬の製造への使用。
  12. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての用途。
  13. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の選択的β３アドレナリン性受容体作動薬としての用途。
  14. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、胃腸疾患、潰瘍、過活動膀胱、排尿障害、膵臓炎、肥満症または糖尿病の予防および／または治療方法。
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