JP2005530852A - アミノアルコール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式［Ｉ］
【化１】
Figure 2005530852

［式中、
【化１】
Figure 2005530852

【化１】
Figure 2005530852

Ｘは結合、−ＣＨ２−、
【化１】
Figure 2005530852

Ｙは結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４）など、
Ｚはシアノ、テトラゾリルなど、
Ｒ１は水素、低級アルキルなど、
Ｒ２は水素またはアミノ保護基、
Ｒ３は水素または低級アルキル、
Ｒ４は水素または低級アルキル、
Ｒ５およびＲ８は、それぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルなど、
Ｒ６は水素、低級アルキルなど、
Ｒ９は水素または低級アルキル、
ｉは１または２、
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはその塩に関する。本発明の化合物［Ｉ］および医薬として許容されるその塩は、頻尿または尿失禁の予防および／または治療に有用である。

Description

本発明は、ベータ３（β３）アドレナリン性受容体作動薬であって、医薬として有用な新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。
１９９０年６月１４日に発行された国際公開ＷＯ９０／０６２９９は、フェニルエタノールアミン誘導体が、代謝、好ましくは血糖値と体脂肪の低下に対して効力を有することを記載しており、２００２年４月２５日に発行された国際公開ＷＯ０２／３２８９７は、アルファアリールエタノールアミンがβ３アドレナリン性受容体作動薬として有用であることを記載している。
本発明は、β３アドレナリン性受容体作動薬である新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩に関する。
より詳しくは、本発明は、腸交感神経活性、抗潰瘍活性、抗膵臓炎活性、脂肪分解活性、抗尿失禁活性、抗頻尿活性、抗糖尿病活性および抗肥満活性を有する新規アミノアルコール誘導体およびそれらの塩、それらの製造方法、それらを含有する医薬組成物、ならびにそれらをヒトまたは動物における平滑筋収縮を要因とする胃腸疾患の治療および／または予防に用いる方法に関する。
本発明の一つの目的は、腸交感神経活性、抗潰瘍活性、脂肪分解活性、抗尿失禁活性、抗頻尿活性、抗糖尿病活性および抗肥満活性を有する新規で有用なアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を提供することである。
本発明の他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩の製造法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を有効成分として含有する医薬組成物を提供することである。
本発明のいま一つの目的は、前記のアミノアルコール誘導体およびそれらの塩を用いて、ヒトまたは動物における前記の疾患の治療および／または予防方法を提供することである。
本発明の目的アミノアルコール誘導体は新規であり、下記の一般式［Ｉ］
Figure 2005530852

［式中、
Figure 2005530852
Figure 2005530852
Ｘは結合、−ＣＨ２−、
Figure 2005530852
 または
Figure 2005530852
（式中、Ｒ７は水素または低級アルキル）、
Ｙは結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４）、
−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１、２、３または４）、
Figure 2005530852
Ｚはシアノ、テトラゾリル、（ベンジルスルホニル）カルバモイル、ベンゾイルスルファモイル、ホルミル、カルボキシまたは保護されたカルボキシ、
Ｒ１は水素、低級アルキルまたはハロゲン、
Ｒ２は水素またはアミノ保護基、
Ｒ３は水素または低級アルキル、
Ｒ４は水素または低級アルキル、
Ｒ５およびＲ８は、それぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロ（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、低級アルキルチオ、シクロ（低級）アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ（低級）アルキルスルホニル、アミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、シアノ、ピペリジニルまたはフェニル、
Ｒ６は水素、低級アルキルまたはハロゲン、
Ｒ９は水素または低級アルキル、
ｉは１または２、
ただし、
（１） Ｘが結合、−ＣＨ２−、
Figure 2005530852
Figure 2005530852
Figure 2005530852
である場合、Ｒ５は水素ではない、または
（２） ｉが１、
である場合、
Figure 2005530852
をそれぞれ意味する。］
で表される化合物またはその塩である。
本発明によれば、目的化合物は下記の式で表される諸方法によって製造することができる。
製造法１
Figure 2005530852
Figure 2005530852
製造法２
Figure 2005530852
Figure 2005530852
製造法３
Figure 2005530852
Figure 2005530852
製造法４
Figure 2005530852
Figure 2005530852
製造法５
Figure 2005530852
Figure 2005530852
製造法６
Figure 2005530852
Figure 2005530852
Figure 2005530852
（上記各式中、
Figure 2005530852
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ前記定義の通りであり、
Ｒ２ ａはアミノ保護基、
Ｒ１０は低級アルキル、
Ｘ１およびＸ２はそれぞれ脱離基、
をそれぞれ意味する。）
出発化合物［ＩＩ］、［ＩＩＩ］、［Ｉａ］、［ＩＶ］、［Ｖ］、［ＶＩ］および［ＶＩＩ］のいくつかは新規であり、下記の製造例および実施例に記載の方法または慣用の方法にしたがって製造することができる。
本明細書の以上および以下の記述において、本発明の範囲に包含される種々の定義の好適な例を次に詳細に説明する。
「低級」とは、特記ない限り、炭素原子１ないし６個、好ましくは１ないし４個を有する基を意味する。
「低級アルキル」および、「モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノ」および「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」における「低級アルキル」部分の好適なものとしては、炭素原子１ないし６個を有する直鎖または分枝状のもの、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第二級ブチル、第三級ブチル、ペンチル、１−メチルペンチル、第三級ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシルなどを挙げることができる。
好適な「低級アルコキシ」としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペンチルオキシ、第三級ペンチルオキシ、ヘキシルオキシなどを挙げることができ、好ましいものとしては、メトキシまたはエトキシを挙げることができる。
「シクロ（低級）アルキルオキシ」における好適な「シクロ（低級）アルキル」部分としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどを挙げることができ、好ましいものとしては、シクロヘキシルを挙げることができる。
好適な「ハロゲン」としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を挙げることができ、好ましいものとしては、塩素を挙げることができる。
好適な「モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル」としては、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ブロモメチル、ジブロモメチル、トリブロモメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１または２−クロロエチル、１または２−ブロモエチル、１または２−フルオロエチル、１，１−ジフルオロエチル、２，２−ジフルオロエチルなどを挙げることができる。
好適な「保護されたカルボキシ」としては、エステル化されたカルボキシ、たとえば低級アルコキシカルボニル［たとえばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、第三級ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニルなど］、
ハロ（低級）アルコキシカルボニル［たとえば（クロロメトキシ）カルボニル、（２，２，２−トリクロロエトキシ）カルボニル、（２，２，２−トリフルオロエトキシ）カルボニル、（２−クロロプロポキシ）カルボニル、（１−フルオロ−４−ブロモブトキシ）カルボニル、（４−クロロペンチルオキシ）カルボニル、（６−クロロヘキシルオキシ）カルボニルなど］、
高級アルコキシカルボニル［たとえばヘプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル、２−エチルヘキシルオキシカルボニル、ノニルオキシカルボニル、デシルオキシカルボニル、３，７−ジメチルオクチルオキシカルボニル、ウンデシルオキシカルボニル、ドデシルオキシカルボニル、トリデシルオキシカルボニル、テトラデシルオキシカルボニル、ペンタデシルオキシカルボニル、３−メチル−１０−エチルドデシルオキシカルボニル、ヘキサデシルオキシカルボニル、ヘプタデシルオキシカルボニル、オクタデシルオキシカルボニル、ノナデシルオキシカルボニル、イコシルオキシカルボニルなど］、
アリールオキシカルボニル［たとえばフェノキシカルボニル、ナフチルオキシカルボニルなど］、
１個またはそれ以上（好ましくは１ないし３個）の適当な置換基を有していてもよいアリール（低級）アルコキシカルボニル、たとえばニトロまたは低級アルコキシを有していてもよいフェニル（低級）アルコキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、フェネチルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニルなど］などを挙げることができ、
好ましいものとしては、低級アルコキシカルボニルを、より好ましいものとしては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
好適な「脱離基」としては、ヒドロキシ、ヒドロキシから誘導された反応基などを挙げることができる。
好適な「ヒドロキシから誘導された反応基」としては、酸残基などを挙げることができる。
好適な「酸残基」としては、ハロゲン（たとえばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、アシルオキシ（たとえばアセトキシ、トシルオキシ、メシルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシなど）などを挙げることができる。
「アミノ保護基」部分の好適な例としては、通常のアミノ保護基、たとえば置換されたまたは置換されていない低級アルカノイル［たとえばホルミル、アセチル、プロピオニル、トリフルオロアセチルなど］、フタロイル、低級アルコキシカルボニル［たとえば第三級ブトキシカルボニル、第三級アミルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されていないアラルキルオキシカルボニル［たとえばベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルなど］、置換されたまたは置換されていないアレーンスルホニル［たとえばベンゼンスルホニル、トシルなど］、ニトロフェニルスルフェニル，アル（低級）アルキル［たとえばトリチル、ベンジルなど］などを挙げることができ、好ましいものとしては、第三級ブトキシカルボニルを挙げることができる。
目的アミノアルコール誘導体［Ｉ］の好適な塩は、医薬として許容される塩であって、無機酸付加塩［たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、燐酸塩など］、有機酸付加塩［たとえば蟻酸塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩など］、アルカリ金属塩［たとえばナトリウム塩、カリウム塩など］などの慣用の無毒の塩を挙げることができる。
本発明の目的化合物の製造法１ないし６を次に詳細に説明する。
製造法１
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、化合物［ＩＩ］を化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［ＩＩＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
反応は塩基の存在下で行われるのが好ましく、塩基としては、たとえばアルカリ金属炭酸塩［たとえば炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなど］、アルカリ土類金属炭酸塩［たとえば炭酸マグネシウム、炭酸カルシウムなど］、アルカリ金属重炭酸塩［たとえば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムなど］、トリ（低級）アルキルアミン［たとえばトリメチルアミン、トリエチルアミンなど］、ピコリンなどを挙げることができる。
反応は、通常、慣用の溶媒、たとえばアルコール［たとえばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど］、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、または反応に悪影響を及ぼさない他の有機溶媒中で行われる。
反応温度は特に限定されず、反応は、冷却ないし加熱下で行われる。
製造法２
目的化合物［Ｉｂ］またはその塩は、化合物［Ｉａ］またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
化合物［Ｉａ］および［１ｂ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の実施例１１と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法３
目的化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはその塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｃ］、［ＩＶ］および［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の実施例１５と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法４
目的化合物［Ｉｃ］またはその塩は、化合物［ＩＶ］またはその塩を化合物［ＶＩ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｃ］、「ＩＶ］および［ＶＩ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の実施例９と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法５
目的化合物［Ｉｄ］またはその塩は、化合物［ＶＩＩ］またはその塩を化合物［Ｖ］またはその塩と反応させることによって製造することができる。
化合物［Ｉｄ］、［ＶＩＩ］および［Ｖ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
この反応は、下記の実施例７と同様の方法にしたがって実施することができる。
製造法６
目的化合物［Ｉｇ］またはその塩は、化合物［Ｉｅ］またはその塩を脱エステル化反応に付し、化合物［Ｉｆ］またはその塩をアミノ保護基の脱離反応に付すことによって製造することができる。
化合物［Ｉｇ］、［Ｉｅ］および［Ｉｆ］の好適な塩としては、化合物［Ｉ］で例示したのと同じものを挙げることができる。
これらの反応は、下記の実施例１８と同様の方法にしたがって実施することができる。
上記の製造法にしたがって得られた化合物は、粉砕、再結晶、カラムクロマトグラフィー、再沈殿などの慣用の方法で分離・精製でき、必要に応じて、慣用の方法で所望の塩に転換できる。
化合物［Ｉ］および他の化合物は、不斉炭素原子に基づく立体異性体を１個またはそれ以上有することがあるが、これらの異性体およびそれらの混合物のすべてもまた本発明の範囲に含まれる。
目的化合物［Ｉ］の異性化または転位が、光、酸、塩基などの影響により生じることがあるが、この異性化または転位の結果として得られる化合物もまた本発明の範囲に含まれる。
さらに、目的化合物［Ｉ］の溶媒和形態（たとえば水和物など）および化合物［Ｉ］の結晶のいかなる形態もまた本発明の範囲に含まれる。
目的化合物［Ｉ］またはその塩は、腸交感神経活性、抗潰瘍活性、抗膵臓炎活性、脂肪分解活性、抗尿失禁活性および抗頻尿活性を有し、ヒトまたは動物における平滑筋収縮を要因とする胃腸疾患の治療および／または予防に有用であり、より詳しくは、過敏性腸症候群、胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、腸炎、胆嚢症、胆管炎、尿路結石などの場合における痙攣または運動機能亢進症の治療および／または予防；胃潰瘍、十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、非ステロイド性消炎薬などを要因とする潰瘍などの潰瘍の治療および／または予防；排尿障害または過活動膀胱、すなわち神経性頻尿症、神経因性膀胱機能障害、夜間頻尿症、不安定膀胱、膀胱痙攣、慢性膀胱炎、慢性前立腺炎、前立腺肥大症などの場合における頻尿症、尿失禁、急迫区性尿失禁などの治療および／または予防；膵臓炎、肥満症、糖尿病、糖尿、高脂血症、高血圧症、アテローム性動脈硬化症、緑内障、メランコリー、鬱病などの治療および／または予防；インスリン耐性を要因とする疾患（たとえば高血圧症、インスリン血症など）の治療および／または予防；神経性炎症の治療および／または予防；ならびに消耗状態の軽減などに有用である。
さらに、β３アドレナリン性受容体作動薬は、哺乳類においてトリグリセリドおよびコレステロールレベルを下げ、高密度リポ蛋白レベルを上げることが知られている（米国特許Ｎｏ．５，４５１，６７７）。したがって、目的化合物［Ｉ］は、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症などの症状の治療および／または予防、高密度リポ蛋白レベルの低下、さらにはアテローム硬化性疾患、循環器疾患および関連症状の治療に有用である。
さらに、目的化合物［Ｉ］は、子宮収縮の抑制、早期分娩の防止および月経困難症の治療および予防に有用である。
ヒトまたは動物における前記の疾患の予防および治療のための化合物［Ｉ］の有用性を示すために、化合物［Ｉ］の代表的化合物を、下記の薬学試験にしたがって試験した。
試験
麻酔したイヌにおけるカルバコールによって誘発された膀胱内圧の増加に対する影響
試験化合物
（１） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩、
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２，３−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩、
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩、
（４） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
試験方法
体重８．０〜１５．０ｋｇの雌性ビーグル犬を２４時間絶食させ、ハロタン麻酔下に保持した。１２Ｆフォーリーカテーテルを、水溶性ゼリーで潤滑し、尿道口に挿入し、バルーン先端が十分に膀胱内部に位置するまで約１０ｃｍ進入させた。次に、バルーンを５ｍｌの大気で膨張させ、膀胱頚で感じる最初の抵抗箇所までカテーテルを徐々に後退させた。カテーテルを通して尿を完全に排出し、３０ｍｌの生理食塩水を注入した。カテーテルを圧力トランスジューサーに接続し、膀胱内圧（ＩＶＰ）を連続的に記録した。カルバコール（１．８μｇ／ｋｇ）投与の３０分前に、試験化合物を静脈注射した。試験化合物によるＩＶＰ増加阻害率を、ＩＶＰａ（試験化合物投与後にカルバコールによって誘発されたＩＶＰの増加）をＩＶＰｂ（試験化合物投与直前にカルバコールによって誘発されたＩＶＰの増加）で割算して計算した。
試験結果
Figure 2005530852

目的化合物［Ｉ］の好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
Figure 2005530852
Figure 2005530852
Ｘが結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−または
Figure 2005530852
（式中、Ｒ７は水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル））、
Ｙが結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４）、−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１、２、３または４）、
Figure 2005530852
Ｚがカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、最も好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは第三級ブトキシカルボニル）、
Ｒ１が水素またはハロゲン（より好ましくは塩素）、
Ｒ２が水素、
Ｒ３が水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
Ｒ４が水素、
Ｒ５がハロゲン（より好ましくは塩素）、ヒドロキシ、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、最も好ましくはメチル）、低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、最も好ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシまたはペンチルオキシ）、ヒドロキシ（低級）アルコキシ（より好ましくはヒドロキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル、最も好ましくは２−ヒドロキシエトキシ）、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ（より好ましくはモノ（またはジまたはトリ）ハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、最も好ましくは２−フルオロエトキシ、２，２−ジフルオロエトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、３−フルオロプロポキシまたは３，３，３−トリフルオロプロポキシ）、低級アルコキシ（低級）アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ（Ｃ１−Ｃ４）アルコキシ、最も好ましくは２−メトキシエトキシ）、低級アルケニルオキシ（より好ましくはＣ２−Ｃ４アルケニル、最も好ましくはアリルオキシ）、シクロ（低級）アルキルオキシ（より好ましくはシクロ（Ｃ３−Ｃ６）アルキルオキシ、最も好ましくはシクロヘキシルオキシ）、フェノキシまたはフェニル、
Ｒ６が水素、
Ｒ８が水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
Ｒ９が水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
ｉが１または２、
をそれぞれ意味する。
目的化合物［Ｉ］のより好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
Figure 2005530852
Figure 2005530852
Ｘが結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−または
Figure 2005530852
（式中、Ｒ７は水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル））、
Ｙが結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１または２）または−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１または２）、
Ｚがカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、最も好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは第三級ブトキシカルボニル）、
Ｒ１は水素またはハロゲン（より好ましくは塩素）、
Ｒ２が水素、
Ｒ３が水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
Ｒ４が水素、
Ｒ５が水素、ハロゲン（より好ましくは塩素）、ヒドロキシ、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ６アルキル、最も好ましくはメチル）または低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ６アルコキシ、最も好ましくはメトキシ）、
Ｒ６が水素、
Ｒ８が水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
ｉが１、
をそれぞれ意味する。
目的化合物［Ｉ］のさらに好ましい例としては、以下のものを挙げることができる。
Figure 2005530852
Figure 2005530852
Ｘが結合、
Ｙが結合、
Ｚがカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシカルボニル、最も好ましくはメトキシカルボニル、エトキシカルボニルまたは第三級ブトキシカルボニル）、
Ｒ１が水素またはハロゲン（より好ましくは塩素）、
Ｒ２が水素、
Ｒ３が水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
Ｒ４が水素、
Ｒ５がハロゲン（より好ましくは塩素）、ヒドロキシ、低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）または低級アルコキシ（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルコキシ、最も好ましくはメトキシまたはエトキシ）、
Ｒ６が水素、
Ｒ８が水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
Ｒ９が水素または低級アルキル（より好ましくはＣ１−Ｃ４アルキル、最も好ましくはメチル）、
ｉが１、
をそれぞれ意味する。
以下の製造例および実施例は、本発明を説明するために示したものである。
製造例１
Ｎ−ベンジル−２−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（１３．５ｇ）のエタノール（２７０ｍｌ）中の溶液を（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）オキシラン（８．６３ｇ）に加え、溶液を４８時間還流した。室温まで冷却後、溶媒を留去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）に付して、（１Ｒ）−２−［ベンジル［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール（１８．６ｇ）を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 2.58 (1H, dd, J=10, 13Hz), 2.68-2.89 (5H, m), 3.56 (1H, d, J=13Hz), 3.92 (1H, d, J=13Hz), 4.59 (1H, dd, J=3.4, 10Hz), 6.97 (2H, d, J=8.3Hz), 7.21-7.40 (12H, m)
(+)ESI-MS (m/z): 444 および 446 (MH+)
製造例２
（１Ｒ）−２−［ベンジル［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール（１８．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４０ｍｌ）中の溶液に、イミダゾール（３．９６ｇ）と塩化第三級ブチルジメチルシリル（７．５２ｇ）を順次加え、溶液を室温で１４時間攪拌した。水（１００ｍｌ）を加えて反応混合物の反応を停止させ、酢酸エチル（１００ｍｌ×１）で抽出した。抽出物を水（１００ｍｌ×２）と食塩水（１００ｍｌ×１）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、留去して、無色油状物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー（溶離溶媒：ヘキサン／酢酸エチル）に付して、（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（２１．０ｇ）を無色油状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 0.15 (6H, s), 1.01 (9H, s), 2.72-2.82 (5H, m), 2.92 (1H, dd, J=5.9, 13Hz), 3.75 (1H, d, J=13.7Hz), 3.86 (1H, d, J=13.7Hz), 4.71 (1H, t-like, J=6.2Hz), 7.01 (2H, d, J=8.3Hz), 7.26-7.47 (9H, m), 7.48 (2H, d, J=8.3Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 558 および 560 (MH+)
製造例３
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（５００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の溶液に、５−ホルミル−２−チオフェンホウ素酸（２０６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（６３ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．０ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で７時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１８７ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 508 (M+Na)+
製造例４
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（７１０ｍｇ）、４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］フェニルホウ素酸（４５７ｍｇ）、トリエチルアミン（１．２６ｍｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（７００ｍｇ）のジクロロメタン（１８ｍｌ）中の懸濁液に、酢酸銅（ＩＩ）（３３０ｍｇ）を加え、混合物を大気圧下に室温で１８時間攪拌した。生じたスラリーを濾去し、濾液から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、［２−［４−［４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］フェノキシ］フェニル］エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（６００ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 569 (M-H)-
製造例５
下記の化合物を製造例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［２−［４−［［４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］フェニル］アミノ］フェニル］エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 597 (M+H)+
（２） ［２−［４−［［４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］フェニル］（メチル）アミノ］フェニル］エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 611 (M+H)+
製造例６
［２−（４−アミノフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（１．７５ｇ）とホルムアルデヒド（水中３７％ｗ／ｗ溶液、３９０μｌ）の１，２−ジクロロエタン（２０ｍｌ）中の溶液に、水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム（１．２３ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で１８時間攪拌した。生じた混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムとクロロホルムの混合物に注ぎ、混合物を２０分間攪拌した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［４−（メチルアミノ）フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（５５０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 405 (M+H)+
製造例７
２−［４−［（４−メトキシフェニル）チオ］フェニル］エタンアミン（６．３ｇ）のメタノール（４５ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の懸濁液に、トリフルオロ酢酸エチル（２．８９ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［４−［（４−メトキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］アセトアミド（３．９５ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 378 (M+Na)+
製造例８
窒素雰囲気下に４℃で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［４−［（４−メトキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］アセトアミド（１．５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に、ジクロロメタン中１Ｍ三臭化ホウ素（１０．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に溶解した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［４−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］アセトアミド（１．４２ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 364 (M+Na)+
製造例９
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［４−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］アセトアミド（４８０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．８ｍｌ）を加えた。混合物を１２時間還流した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）、１Ｎ塩酸溶液（２．０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して、４−［［４−（２−アミノエチル）フェニル］チオ］フェノール（３００ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 244 (M-H)-
製造例１０
エタノール（３．５ｍｌ）中の４−［［４−（２−アミノエチル）フェニル］チオ］フェノール（２９５ｍｇ）と（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）オキシラン（１８６ｍｇ）を６時間還流した。混合物から溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／３）で精製して、４−［［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］チオ］フェノール（１５５ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 400 (M+H)+
上記の目的化合物をイミノ基において慣用の方法で保護して、［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［４−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２００ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 500 (M+H)+
製造例１１
下記の化合物を製造例１０と同様の方法にしたがって得た。
（１） （１Ｒ）−２−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
(+)ESI-MS (m/z): 354 (M+H)+
（２） ［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 454 (M+H)+
実施例１
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−［４−（５−ホルミル−２−チエニル）フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１８０ｍｇ）のアセトニトリル（２ｍｌ）とｐＨ４緩衝溶液（リン酸二水素ナトリウム）（１ｍｌ）中の溶液に、３０％過酸化水素溶液（３０μｌ）と８０％亜塩素酸ナトリウム（６７ｍｇ）を１０℃以下で加えた。反応混合物を５０℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、５−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−チオフェンカルボン酸（１６０ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 500 (M-H)-
実施例２
下記の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ５−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］−２−チオフェンカルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.25 (6H, m), 4.95-4.99 (1H, m), 6.34 (1H, br), 7.33-7.47 (6H, m), 7.55 (1H, d, J=3.9Hz), 7.70-7.81 (3H, m), 9.05 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 400 (M-HCl-H)-
（２） ［４−［［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］アミノ］フェノキシ］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.84-3.30 (6H, m), 4.39 (1H, br), 4.59 (2H, s), 4.97-5.03 (1H, m), 6.37 (1H, br), 6.80-7.07 (8H, m), 7.34-7.48 (4H, m), 8.85 (1H, br), 9.11 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 439 (M-HCl-H)-
（３） ［４−［［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］（メチル）アミノ］フェノキシ］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.85-3.23 (6H, m), 3.17 (3H, s), 3.89-4.15 (1H, br), 4.65 (2H, s), 4.98-5.02 (1H, m), 6.68-7.08 (8H, m), 7.34-7.46 (4H, m), 8.86 (1H, br), 9.14 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 453 (M-HCl-H)-
（４） ［４−［［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］チオ］フェノキシ］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.94-3.33 (6H, m), 4.70 (2H, s), 4.97-5.01 (1H, m), 6.34 (1H, br), 6.96 (2H, d, J=8.7Hz), 7.02-7.23 (4H, m), 7.33-7.45 (6H, m), 8.97-9.18 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 456 (M-HCl-H)-
実施例３
［２−［４−［４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］フェノキシ］フェニル］エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（３７０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（４．０ｍｌ）中の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（１．２ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、フェノール生成物を得た。生成物と炭酸カリウム（９４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０ｍｌ）中の溶液に、ブロモ酢酸第三級ブチル（１３３ｍｇ）を加え、混合物を室温で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、［４−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］フェノキシ］酢酸塩第三級ブチル（３６０ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS (m/z): 597 (M-H)-
実施例４
［４−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］フェノキシ］酢酸第三級ブチル（３０５ｍｇ）と１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸塩（５．０ｍｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、［４−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］フェノキシ］酢酸塩酸塩（２２０ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.95-3.33 (6H, m), 4.65 (2H, s), 4.99-5.04 (1H, m), 6.35 (1H, br), 6.83-7.00 (6H, m), 7.23 (9H, d, J=8.5Hz), 7.39-7.47 (4H, m), 8.98-9.12 (1H, br)
(+)ESI-MS (m/z): 442 (M-HCl+H)+
実施例５
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（５５０ｍｇ）、（４−メトキシカルボニルフェニル）ホウ素酸（３００ｍｇ）、トリエチルアミン（１．０ｍｌ）と粉末４Åモレキュラーシーブ（６００ｍｇ）のジクロロメタン（８ｍｌ）中の懸濁液に、酢酸銅（ＩＩ）（２５５ｍｇ）を加え、混合物を室温で大気圧下に１８時間攪拌した。生じたスラリーを濾去し、濾液から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル（１８５ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 526 (M+H)+
実施例６
４−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］安息香酸メチル（１８３ｍｇ）のエタノール（１．２ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（０．６ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去し、水溶液を１Ｎ塩酸塩水溶液で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、安息香酸生成物を得た。生成物のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）中の溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸塩（１．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］安息香酸塩酸塩（１２７ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.28 (6H, m), 4.99-5.04 (1H, m), 6.35 (1H, br), 6.97-7.12 (4H, m), 7.32-7.48 (6H, m), 7.90-7.98 (2H, m), 9.03-9.35 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 410 (M-HCl-H)-
実施例７
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（４００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の溶液に、（４−メトキシカルボニル−２−メチルフェニル）ホウ素酸（１７１ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．９２ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（３２０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 524 (M+H)+
実施例８
下記の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ５−クロロ−６−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］ニコチン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.04-3.32 (6H, m), 5.03-5.07 (1H, m), 5.14 (1H, br), 7.18 (2H, d, J=8.5Hz), 7.33-7.48 (6H, m), 8.38 (1H, d, J=2.0Hz), 8.54 (1H, d, J=2.0Hz), 9.00 (1H, br), 9.35 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 445 (M-HCl-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.28 (1H, s), 3.01-3.27 (6H, m), 5.00-5.04 (1H, m), 6.36 (1H, br), 7.28-7.48 (9H, m), 7.79-7.90 (2H, m), 9.02 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 408 (M-HCl-H)-
実施例９
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（６００ｍｇ）と炭酸カリウム（２５４ｍｇ）のジメチルスルホキシド（６．０ｍｌ）中の溶液に、５，６−ジクロロ−３−ピリジンカルボン酸メチル（３４７ｍｇ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、６−［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］−５−クロロニコチン酸メチル（７７０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 561 (M+H)+
実施例１０
窒素雰囲気下に５℃で、［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１．５ｇ）、［３−（ヒドロキシメチル）フェノキシ］酢酸エチル（８８５ｍｇ）とトリフェニルホスフィン（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）中の溶液に、アゾジカルボン酸ジエチル（０．６６ｍｌ）を加えた。混合物を室温で１２時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、［３−［［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］メチル］フェノキシ］酢酸エチル（１．０４ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 585 (M+H)+
実施例１１
［３−［［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］メチル］フェノキシ］酢酸エチル（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５．０ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸塩（４．３ｍｌ）を加えた。混合物を室温で８時間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／クロロホルム＝１／２０）で精製して、［３−［［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］メチル］フェノキシ］酢酸エチル（６３２ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 484 (M+H)+
上記の目的化合物を慣用の方法にしたがって水素化して、［３−［［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］メチル］フェノキシ］酢酸ナトリウム（４９２ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.56-2.73 (6H, m), 4.09 (2H, s), 4.58-4.64 (1H, m), 4.98 (2H, s), 6.72-6.77 (1H, m), 6.85-6.91 (4H, m), 7.08 (2H, d, J=8.5Hz), 7.17-7.26 (4H, m), 7.38 (1H, s)
(-)ESI-MS (m/z): 454 (M-Na-H)-
実施例１２
下記の化合物を実施例３と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［４−［［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］アミノ］フェノキシ］酢酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 597 (M+H)+
（２） ［４−［［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］（メチル）アミノ］フェノキシ］酢酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 611 (M+H)+
実施例１３
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２［４−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１９５ｍｇ）と炭酸カリウム（５９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ブロモ酢酸第三級ブチル（８４ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、［４−［［４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］チオ］フェノキシ］酢酸第三級ブチル（１６８ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 636 (M+Na)+
製造例１２
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸塩（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．８ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（２６３ｍｇ）と酢酸カリウム（１．９ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（３５０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 303 (M+Na)+
製造例１３
４−ブロモ−２−メトキシ安息香酸メチル（２．０ｇ）の１，４−ジオキサン（４０ｍｌ）中の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボラン（２．０７ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（２８６ｍｇ）と酢酸カリウム（２．４ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に９５℃で１０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（２．０ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 293 (M+H)+
製造例１４
２−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル（２．０ｇ）のアセトン（７０ｍｌ）と水（７０ｍｌ）中の懸濁液に、酢酸アンモニウム（１．１１ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（３．０８ｇ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、［３−メトキシ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（１．４ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 209 (M-H)-
製造例１５
下記の化合物を製造例１４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸
(+)ESI-MS (m/z): 197 (M-H)-
（２） ［２−クロロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸
(+)ESI-MS (m/z): 213 (M-H)-
（３） ［４−（エトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル］ホウ素酸
(+)ESI-MS (m/z): 223 (M-H)-
製造例１６
３−メトキシ−４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］安息香酸エチル（１．５２ｇ）の１，４−ジオキサン（３５ｍｌ）中の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボラン（１．１８ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（３０９ｍｇ）と酢酸カリウム（１．３６ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、３−メトキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸エチル（７００ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 293 (M+H)+
製造例１７
下記の化合物を製造例１６と同様の方法にしたがって得た。
３−クロロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 297 (M+H)+
製造例１８
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（５．０ｇ）と２，６−ルチジン（２．９７ｍｌ）のジクロロメタン（７５ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３６ｍｌ）を窒素雰囲気下に−７０℃で滴下し、混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。混合物を室温まで加温させ、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（６．６ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 546 (M+Na)+
製造例１９
４−ブロモ−２−メチル安息香酸メチル（６．９ｇ）の１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボラン（８．０３ｇ）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１．６９ｇ）と酢酸カリウム（８．８７ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に９５℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。粗製生成物（１１ｇ）のアセトン（２００ｍｌ）と水（２００ｍｌ）中の懸濁液に、酢酸アンモニウム（５．１ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（１４．１ｇ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を留去し、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。生じた固形物をジイソプロピルエーテルで粉末化して、［３−メチル−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（２．６５ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 193 (M-H)-
製造例２０
４−ヒドロキシ−２，３−ジメチルベンズアルデヒド（１．９ｇ）とピリジン（５．１２ｍｌ）のジクロロメタン（４０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（２．３４ｍｌ）を窒素雰囲気下に加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒を減圧留去した。残留物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４−ホルミル−２，３−ジメチルフェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．７ｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 281 (M-H)-
製造例２１
４−ホルミル−２，３−ジメチルフェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（２．５ｇ）の１，４−ジオキサン（５０ｍｌ）中の溶液に、ビス（ピナコラート）ジボラン（２．４７ｇ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−二塩化パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体（１：１）（１．０９ｇ）と酢酸カリウム（２．６１ｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に９０℃で５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、１Ｎ塩酸と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。粗製生成物のアセトン（８０ｍｌ）と水（８０ｍｌ）中の懸濁液に、酢酸アンモニウム（１．４ｇ）と過ヨウ素酸ナトリウム（３．９５ｇ）を加え、混合物を室温で６時間攪拌した。溶媒を留去し、混合物を酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、（４−ホルミル−２，３−ジメチルフェニル）ホウ素酸（５６０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 177 (M-H)-
製造例２２
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸塩（１．３ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（２０ｍｌ）中の溶液に、［４−（メトキシカルボニル）−２−メチルフェニル］ホウ素酸（７９２ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（３６０ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、４．１ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（６６０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 426 (M+Na)+
製造例２３
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（４−ヨードフェニル）プロピル］アセトアミド（２．５ｇ）の１，２−ジメトキシエタン（１５ｍｌ）中の溶液に、［４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（１．５１ｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８０９ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、７ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に７５℃で１０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４’−［３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（９２０ｍｇ）を得た。
MS (m/z): 366 (M+H)
製造例２４
下記の化合物を製造例２３と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル
MS (m/z): 434 (M+H)
製造例２５
４’−［３−［（トリフルオロアセチル）アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（９２０ｍｇ）、エタノール中４Ｎ塩酸塩（２ｍｌ）とエタノール（２ｍｌ）の混合物を１８時間還流した。混合物から溶媒を真空留去した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、４’−（３−アミノプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）を無色泡状物として得た。
MS (m/z): 284 (M+H)
製造例２６
（１Ｒ）−１−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−［［３−（４−ヨードフェニル）プロピル］アミノ］エタノールエチル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（５３ｍｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物から溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［３−（４−ヨードフェニル）プロピル］カルバミン酸第三級ブチル（２．６２ｇ）を得た。
MS (m/z): 517 (M+H)
製造例２７
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］アセトアミドのジオキサン（１０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１２ｍｌ）を加え、混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、［（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］アミン（２．３４ｇ）を黄色油状物として得た。
MS (m/z): 262 (M+H)
製造例２８
［（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］アミン（１．０ｇ）と２−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−オキシラニル］ピリジン（２９８ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液を１８時間還流した。混合物から溶媒を真空留去した。残留物に二炭酸ジ第三級ブチル（４１８ｍｇ）とテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌し、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸第三級ブチル（７００ｍｇ）を得た。
MS (m/z): 517 (M+H)
製造例２９
下記の化合物を製造例２８と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 393 (M+H)
製造例３０
窒素雰囲気下に−６０℃で、［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（５７０ｍｇ）と２，６−ルチジン（０．２２ｍｌ）のジクロロメタン（１０ｍｌ）中の溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸無水物（０．２８ｍｌ）を加え、混合物を同温で１時間攪拌した。生じた混合物をアンモニア水溶液に注ぎ、混合物水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を１Ｎ塩酸、水、飽和重炭酸ナトリウム水溶液と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１：１）で精製して、４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］フェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（６４０ｍｇ）を無色泡状物として得た。
MS (m/z): 491 (M+H)
製造例３１
下記の化合物を製造例３０と同様の方法にしたがって得た。
４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］プロピル］フェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
MS (m/z): 538 (M+H)
製造例３２
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−１−メチル−２−フェニルエチル］アセトアミド（３．７５ｇ）の酢酸（３２ｍｌ）、水（６．５ｍｌ）、硫酸（０．９７ｍｌ）中の溶液に、ヨウ素（１．６５ｇ）と二水化過ヨウ素酸（７４０ｍｇ）を室温で加え、混合物を６０ないし８０℃で５時間加熱した。室温まで冷却させた後、混合物をヘキサン／酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、亜硫酸ナトリウム溶液、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をジイソプロピルエーテル（４４ｍｌ）から再結晶して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］アセトアミド（２．１５ｇ）を無色針状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.21 (3H, d, J=7Hz), 2.74 (1H, dd, J=14, 7Hz), 2.85 (1H, dd, J=14, 6Hz), 4.26 (1H, m), 6.04 (1H, br s), 6.92 (2H, d, J=8Hz), 7.65 (2H, d, J=8Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 380 (M+Na)+
製造例３３
下記の化合物を製造例３２と同様の方法にしたがって得た。
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［３−（４−ヨードフェニル）プロピル］アセトアミド
NMR (CDCl3, δ): 1.90 (2H, quintet, J=7Hz), 2.62 (2H, t, J=7Hz), 3.38 (2H, q, J=7Hz), 6.26 (1H, br s), 6.93 (2H, d, J=8Hz), 7.62 (2H, d, J=8Hz)
(+)ESI-MS (m/z): 380 (M+Na)+
製造例３４
３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパン酸（１５．０ｇ）、（１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩（１８．８ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１４．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍｌ）中の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２６．０ｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（１１．６１ｇ）を白色非晶質粉末として得た。
MS (m/z): 320 (M+H)
製造例３５
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−（４−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド（１１．６１ｇ）のテトラヒドロフラン（７０ｍｌ）中の溶液に、ボラン−硫化メチル錯体（１０Ｍ、１１．９ｍｌ）を０℃で加え、混合物を８０℃で１時間加熱した。室温まで冷却させた後、混合物を２Ｎ塩酸（２０ｍｌ）に０℃で加えた。混合物を８０℃まで１時間加熱した。室温まで冷却させた後、混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム（４０ｍｌ）と二炭酸ジ第三級ブチル（８．７２ｇ）に加え、室温で１時間攪拌した。混合物をヘキサン／酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、亜硫酸ナトリウム溶液、水と食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過した。濾液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル）で精製して、［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバミン酸第三級ブチル（１１．３６ｇ）を白色粉末として得た。
MS (m/z): 406 (M+H)
製造例３６
４’−［２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（６５０ｍｇ）、蟻酸アンモニウム（５００ｍｇ）とパラジウム炭粉末（４００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）中の混合物を２時間還流した。反応混合物を濾過し、水に注ぎ、クロロホルムで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、４’−（２−アミノエチル）−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（３８０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 270 (M+H)+
製造例３７
下記の化合物を製造例３６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−（２−アミノエチル）−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル
MS (m/z): 300 (M+H)
（２） ［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 359 (M+H)
製造例３８
下記の化合物を実施例１４と同様の方法にしたがって得た。
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４’−ホルミル−２’，３’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS (m/z): 530 (M+Na)+
実施例１４
［２−（４−ブロモフェニル）エチル］［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（３６５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の溶液に、［４−（エトキシカルボニル）−２−メトキシフェニル］ホウ素酸（２１６ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（４６ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．８５ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル（２２２ｍｇ）を得た。
MS (m/z): 554 (M+H)+
実施例１５
下記の化合物を実施例１４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14 (3H, d, J=6.4Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 3.92 (3H, s), 5.0-5.3 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 7.2-7.8 (10H, m), 8.13 (1H, br s), 8.85 (1H, br s), 9.42 (1H, br s)
MS (m/z): 440 (M+H)
（２） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (3H, d, J=6.4Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.0-5.2 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 7.2-7.8 (10H, m), 8.11 (1H, br s), 8.86 (1H, br s), 9.37 (1H, br s)
MS (m/z): 440 (M+H)
（３） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (3H, d, J=6.4Hz), 2.28 (3H, s), 2.8-3.8 (5H, m), 5.0-5.3 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 7.2-7.6 (8H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.11 (1H, br s), 8.86 (1H, br s), 9.39 (1H, br s)
MS (m/z): 424 (M+H)
（４） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.16 (3H, d, J=6.4Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 3.91 (3H, s), 5.0-5.3 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 7.2-7.8 (11H, m), 8.77 (1H, br s), 9.13 (1H, br s)
MS (m/z): 440 (M+H)
（５） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15 (3H, d, J=6.4Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 3.92 (3H, s), 5.0-5.2 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 7.2-7.6 (9H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.81 (1H, br s), 9.31 (1H, br s)
MS (m/z): 406 (M+H)
（６） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (3H, d, J=6.4Hz), 2.28 (3H, s), 2.8-3.8 (5H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 7.2-7.6 (9H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.81 (1H, br s), 9.24 (1H, br s)
MS (m/z): 390 (M+H)
（７） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.19 (3H, d, J=6.4Hz), 2.27 (3H, s), 2.8-3.8 (5H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 6.2-6.3 (1H, m), 7.2-7.6 (9H, m), 7.7-7.9 (3H, m), 8.80 (1H, br s), 9.35 (1H, br s)
MS (m/z): 390 (M+H)
（８） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロピルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14 (3H, d, J=6.4Hz), 1.30 (6H, d, J=5.8Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 4.6-4.9 (1H, m), 5.0-5.3 (1H, m), 6.2-6.4 (1H, m), 7.2-7.8 (11H, m), 8.82 (1H, br s), 9.24 (1H, br s)
MS (m/z): 468 (M+H)
（９） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロピルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.12 (3H, d, J=6.4Hz), 1.30 (6H, d, J=5.8Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 4.6-4.9 (1H, m), 5.0-5.3 (1H, m), 6.2-6.4 (1H, m), 7.2-7.8 (12H, m), 8.82 (1H, br s)
MS (m/z): 434 (M+H)
（１０） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−シクロヘキシルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14 (3H, d, J=6.4Hz), 1.2-2.0 (10H, m), 2.8-3.8 (5H, m), 4.65 (1H, m), 5.0-5.2 (1H, m), 6.3-6.4 (1H, m), 7.2-7.9 (11H, m), 8.79 (1H, br s), 9.10 (1H, br s)
MS (m/z): 508 (M+H)
（１１） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−シクロヘキシルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14 (3H, d, J=6.4Hz), 1.2-2.0 (10H, m), 2.8-3.8 (5H, m), 4.65 (1H, m), 4.9-5.1 (1H, m), 6.23 (1H, m), 7.1-7.9 (12H, m)
MS (m/z): 474 (M+H)
（１２） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 562 (M+Na)+
（１３） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 544 (M+H)+
実施例１６
４−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（３００ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（５ｍｌ）中の溶液に、［３−フルオロ−４−（メトキシカルボニル）フェニル］ホウ素酸（１２５ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５３ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．６ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（２３０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS (m/z): 528 (M+H)+
実施例１７
下記の化合物を実施例１６と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 546 (M+Na)+
実施例１８
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル（２２０ｍｇ）のエタノール（２．０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（１．２ｍｌ）を加え、混合物を４０℃で３時間攪拌した。溶媒を留去し、水溶液を１Ｎ塩酸で酸性にし、酢酸エチル（３０ｍｌ×２）で抽出した。合わせた有機層を水と食塩水洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、安息香酸生成物を得た。生成物のテトラヒドロフラン（１．５ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸塩（１．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（８３ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 3.02-3.27 (6H, m), 3.82 (3H, s), 4.98-5.02 (1H, m), 6.35 (1H, br), 7.30-7.64 (11H, m), 9.05 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 424 (M-HCl-H)-
実施例１９
下記の化合物を実施例１８と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.34 (6H, m), 3.92 (3H, s), 5.02-5.06 (1H, m), 6.37 (1H, br), 7.26-7.48 (9H, m), 7.74 (2H, d, J=7.9Hz), 9.25 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 424 (M-HCl-H)-
（２） ２−クロロ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.34 (6H, m), 4.99-5.03 (1H, m), 6.36 (1H, br), 7.37-7.55 (9H, m), 7.93-8.03 (2H, m), 9.10 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 424 (M-HCl-H)-
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.33 (6H, m), 4.98-5.03 (1H, m), 6.34 (1H, br), 7.35-7.47 (6H, m), 7.61-7.98 (5H, m), 9.10 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 412 (M-HCl-H)-
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.60 (3H, s), 3.01-3.34 (6H, m), 4.98-5.02 (1H, m), 6.34 (1H, br), 7.36-7.60 (8H, m), 7.72 (2H, d, J=8.0Hz), 7.91 (1H, d, J=8.0Hz), 9.25 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 408 (M-HCl-H)-
実施例２０
［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］［２−（４’−ホルミル−２’，３’−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸第三級ブチルのアセトニトリル（２．５ｍｌ）とｐＨ４緩衝溶液（リン酸二水素ナトリウム）（１．３ｍｌ）中の溶液に、３０％過酸化水素溶液（６０μｌ）と８０％亜塩素酸ナトリウム（１２８ｍｇ）を１０℃以下で加えた。反応混合物を４０℃で１．５時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、安息香酸生成物を得た。生成物のテトラヒドロフラン（１．０ｍｌ）中の溶液に、ジオキサン中４Ｎ塩酸塩（１．１８ｍｌ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２，３−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩（１４０ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.14 (3H, s), 2.45 (3H, s), 3.00-3.34 (6H, m), 4.99-5.03 (1H, m), 6.34 (1H, br), 7.07 (1H, d, J=8.0Hz), 7.05-7.59 (9H, m), 9.25 (1H, br)
(-)ESI-MS (m/z): 422 (M-HCl-H)-
実施例２１
４’−（３−アミノプロピル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル（２００ｍｇ）と２−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−オキシラニル］ピリジン（７１．５ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液を１８時間還流した。混合物から溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル（９６ｍｇ）を無色泡状物として得た。
MS (m/z): 439 (M+H)
実施例２２
下記の化合物を実施例２１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 425 (M+H)+
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル
MS (m/z): 454 (M)+
実施例２３
４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル（９６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（５３ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌し、溶媒を留去した。残留物に１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（０．５ｍｌ）とメタノール（０．５ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）を無色泡状物として得た。
MS (m/z): 512 (M+H)
実施例２４
下記の化合物を実施例２３と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
(+)ESI-MS (m/z): 509 (M-H)-
（２） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 527 (M+H)
実施例２５
メタノール（５ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）中の４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）、蟻酸アンモニウム（５０ｍｇ）とパラジウム炭粉末（３０ｍｇ）を３０分間還流した。反応混合物を濾過し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）に付して、４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（９０ｍｇ）を無色泡状物として得た。
MS (m/z): 477 (M+H)
実施例２６
下記の化合物を実施例２５と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
(+)ESI-MS (m/z): 475 (M-H)-
（２） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 493 (M+H)
（３） ４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 507 (M+H)
（４） ４’−［（２Ｒ）−２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 477 (M+H)
実施例２７
４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸第三級ブチル（９０ｍｇ）とジオキサン中４Ｎ塩酸塩（５．０ｍｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。生じた固形物を濾取し、乾燥して、４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩（８０ｍｇ）を白色固形物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.90-3.90 (8H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.65-7.85 (6H, m), 8.05 (1H, d, J=8Hz), 8.25 (1H, d, J=8Hz), 8.70-8.85 (2H, m)
MS (m/z): 377 (M+H)
実施例２８
下記の化合物を実施例２７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.10-3.80 (6H, m), 3.90 (3H, s), 5.10-5.20 (1H, m), 7.40-7.70 (7H, m), 7.87.90 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8Hz), 8.70-8.85 (2H, m)
(-)ESI-MS (m/z): 375 (M-2HCl-H)-
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.10-3.80 (6H, m), 3.90 (3H, s), 5.10-5.20 (1H, m), 7.40-7.70 (7H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8Hz), 8.70-8.85 (2H, m)
MS (m/z): 393 (M+H)
（３） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.90-3.90 (8H, m), 3.95 (3H, s), 5.10-5.20 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=8Hz), 7.65-7.85 (6H, m), 8.05 (1H, d, J=8Hz), 8.25 (1H, d, J=8Hz), 8.70-8.85 (2H, m)
MS (m/z): 407 (M+H)
（４） ２−クロロ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.10-3.80 (6H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.40-7.70 (7H, m), 7.90-8.10 (2H, m), 8.70-8.85 (2H, m)
MS (m/z): 397 (M+H)
（５） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.70 (3H, d, J=6Hz), 3.30-3.90 (6H, m), 5.10-5.20 (1H, m), 7.40-7.70 (7H, m), 7.80-7.90 (1H, m), 8.25 (1H, d, J=8Hz), 8.70-8.85 (2H, m)
MS (m/z): 377 (M+H)
（６） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.00-2.15 (2H, m), 2.30 (3H, s), 2.60-3.30 (6H, m), 5.00-5.10 (1H, m), 7.20-7.60 (9H, m), 7.75-7.90 (2H, m)
MS (m/z): 424 (M+H)
実施例２９
下記の化合物を実施例２３と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチル
MS (m/z): 569 (M+H)
（２） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−２−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 512 (M+H)
（３） ４’−［（２Ｒ）−２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 524 (M+H)
（４） ４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 538 (M+H)
（５） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14 (3H, d, J=6.4Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 3.92 (3H, s), 5.1-5.3 (1H, m), 7.2-7.5 (4H, m), 7.7-7.9 (4H, m), 8.2-8.4 (1H, m), 8.8-9.0 (2H, m), 9.36 (1H, br s)
MS (m/z): 407 (M+H)
（６） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14 (3H, d, J=6.4Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 3.83 (3H, s), 5.1-5.3 (1H, m), 7.2-7.8 (7H, m), 7.8-8.0 (1H, m), 8.2-8.5 (1H, m), 8.7-9.0 (2H, m), 9.02 (1H, br s), 9.36 (1H, br s)
MS (m/z): 407 (M+H)
（７） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.19 (3H, d, J=6.4Hz), 2.48 (3H, s), 2.8-3.8 (5H, m), 5.1-5.3 (1H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 7.8-8.0 (3H, m), 8.37 (1H, d, J=8.2Hz), 8.78 (1H, d, J=4.6Hz), 8.87 (1H, s), 9.04 (1H, br s), 9.35 (1H, br s)
MS (m/z): 391 (M+H)
（８） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.19 (3H, d, J=6.4Hz), 2.60 (3H, s), 2.8-3.8 (5H, m), 5.1-5.3 (1H, m), 7.2-8.0 (8H, m), 8.37 (1H, d, J=8.2Hz), 8.79 (1H, d, J=4.6Hz), 8.87 (1H, s), 9.05 (1H, br s), 9.35 (1H, br s)
MS (m/z): 391 (M+H)
（９） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロピルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.19 (3H, d, J=6.4Hz), 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 4.6-4.9 (1H, m), 5.1-5.3 (1H, m), 7.2-7.5 (4H, m), 7.6-8.0 (4H, m), 8.37 (1H, d, J=8.2Hz), 8.80 (1H, d, J=4.6Hz), 8.88 (1H, s), 9.02 (1H, br s), 9.35 (1H, br s)
MS (m/z): 435 (M+H)
（１０） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.19 (3H, d, J=6.4Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 5.1-5.3 (1H, m), 7.2-8.1 (8H, m), 8.57 (1H, d, J=7.8Hz), 8.81 (1H, d, J=4.6Hz), 8.90 (1H, s), 9.10 (1H, br s), 9.56 (1H, br s)
MS (m/z): 357 (M-H)
（１１） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｓ）−２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.17 (3H, d, J=6.4Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 5.1-5.3 (1H, m), 7.39 (2H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=8.0Hz), 7.6-8.2 (7H, m), 8.48 (1H, d, J=2.4Hz), 8.86 (1H, br s), 9.22 (1H, br s)
MS (m/z): 409 (M-H)
（１２） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−クロロ−３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.16 (3H, d, J=6.4Hz), 2.8-3.8 (5H, m), 5.1-5.3 (1H, m), 7.38 (2H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, d, J=8.0Hz), 7.6-8.2 (7H, m), 8.49 (1H, d, J=2.4Hz), 8.86 (1H, br s), 9.45 (1H, br s)
MS (m/z): 409 (M-H)
（１３） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−シクロヘキシルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15 (3H, d, J=6.4Hz), 1.2-2.0 (10H, m), 2.7-3.8 (5H, m), 4.65 (1H, m), 5.31 (1H, m), 7.2-7.5 (5H, m), 7.6-7.8 (2H, m), 7.9-8.0 (1H, m), 8.45 (1H, m), 8.82 (1H, d, J=2.6Hz), 8.90 (1H, s), 9.07 (1H, br s), 9.43 (1H, br s)
MS (m/z): 475 (M+H)
実施例３０
４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸エチルのエタノール（５．０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム（１．０ｍｌ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと１Ｎ塩酸で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製して、４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−２−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸（１００ｍｇ）を得た。
MS (m/z): 541 (M+H)
実施例３１
下記の化合物を実施例３０と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−２−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 497 (M+H)
（２） ４’−［（２Ｒ）−２−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 511 (M+H)
（３） ４’−［３−［（第三級ブトキシカルボニル）［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 524 (M+H)
製造例３９
下記の化合物を製造例３４と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−３−（３−ヒドロキシフェニル）プロパンアミド
MS (m/z): 320 (M+H)
製造例４０ 下記の化合物を製造例３５と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 405 (M+H)
製造例４１
下記の化合物を製造例３０と同様の方法にしたがって得た。
（１） Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［３−［３−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］フェニル］プロピル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 537 (M+H)
（２） ４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
MS (m/z): 525 (M+H)
（３） ４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１−ナフトエ酸メチル
MS (m/z): 358 (M+Na)
（４） ［４−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］フェニル］酢酸メチル
NMR (DMSO-d6, δ): 3.63(3H, s), 3.90(2H, s), 7.46(4H, s)
（５） ［３−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］フェニル］酢酸メチル
NMR (DMSO-d6, δ): 3.63(3H, s), 3.83(2H, s), 7.30-7.60(4H, m)
（６） ５−ヒドロキシ−１−ナフチル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 6.80(2H, d, J=8Hz), 7.20(2H, t, J=8Hz), 7.50(2H, d, J=8Hz)
（７） ５−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１−ナフトエ酸エチル
（８） ４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］フェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
MS (m/z): 490 (M+H)
（９） ４−（ベンジルオキシ）−２−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］安息香酸メチル
MS (m/z): 413 (M+Na)
（１０） ５−［［（トリフルオロメチル）スルホニル］オキシ］−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
MS (m/z): 383 (M+Na)
製造例４２
下記の化合物を製造例２１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４−［２−［［（２Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノール
MS (m/z): 327 (M+H)
（２） ４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］フェノール
MS (m/z): 258 (M+H)
製造例４３
４−［２−［［（２Ｒ）−２−（５，６−ジクロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノール（８５０ｍｇ）の酢酸（１５ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）中の溶液に、臭化テトラメチルアンモニウム（５．２ｍｇ）と亜鉛末（５０９ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に５０℃で１０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−［２−［［（２Ｒ）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノール（５００ｍｇ）を無色油状物として得た。
MS (m/z): 292 (M+H)
製造例４４
下記の化合物を製造例２６と同様の方法にしたがって得た。
（１） Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 393 (M+H)
（２） Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 358 (M+H)
製造例４５
ベンズアミド（１．４２ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中の溶液に、水素化ナトリウム（６１１ｍｇ）と塩化４−ブロモベンゼンスルホニル（３．０ｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、Ｎ−ベンゾイル−４−ブロモベンゼンスルホンアミド（２．１ｇ）を無色粉末として得た。
NMR (CDCl3, δ): 7.20-8.10(8H, m)
製造例４６
下記の化合物を製造例１２と同様の方法にしたがって得た。
（１） ２−フェノキシ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
MS (m/z): 325 (M+H)
（２） Ｎ−ベンゾイル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド
MS (m/z): 386 (M-H)
（３） ２−イソブチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
MS (m/z): 319 (M+H)
（４） ２−イソプロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
MS (m/z): 327 (M+Na)
（５） ２−プロピル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）安息香酸メチル
MS (m/z): 327 (M+Na)
（６） （１Ｒ）−１−メチル−２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチルカルバミン酸ベンジル
MS (m/z): 396 (M+H)
製造例４７
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
４−メトキシ−１−ナフトエ酸
NMR (DMSO-d6, δ): 7.00(1H, d, J=6Hz), 7.50-7.70(2H, m), 8.20-8.30(2H, m), 9.00(1H, d, J=8Hz)
製造例４８
窒素雰囲気下に、ジクロロメタン（４５ｍｌ）中の４−メトキシ−１−ナフトエ酸（４．３３ｇ）を三臭化ボロン（ジクロロメタン中１Ｍ、６３ｍｌ）に０℃で滴下し、混合物を同温で２時間攪拌した。生じた混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を濾取した。フィルターケーキを水と酢酸エチルの混合物に加え、１Ｎ水酸化ナトリウムでｐＨ９に調整した。分離後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去して、４−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（２．１９ｇ）を無色粉末として得た。
MS (m/z): 187 (M-H)
製造例４９
４−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸（２．１８ｇ）のメタノール（１５ｍｌ）中の溶液に、硫酸（１．０ｍｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間攪拌した。溶液を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルとヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸メチル（１．６４ｇ）を白色固形物として得た。
MS (m/z): 239 (M+Na)
製造例５０
下記の化合物を製造例１６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１−ナフトエ酸メチル
MS (m/z): 313 (M+H)
（２） ［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル
NMR (DMSO-d6, δ): 1.66(12H, s), 3.60(3H, s), 3.70(2H, s), 7.20(2H, d, J=8Hz), 7.60(2H, d, J=8Hz)
（３） ［３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］酢酸メチル
NMR (DMSO-d6, δ): 3.60(3H, s), 3.82(2H, s),7.20-7.60(6H, m)
（４） ５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
MS (m/z): 361 (M+Na)
製造例５１
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（５．０ｇ）のジメチルスルホキシド （４０ｍｌ）中の溶液に、フェノール（２．７８ｇ）と炭酸カリウム（４．０８ｇ）を加え、混合物を１００℃で３時間攪拌した。溶液を水と酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残留物を、酢酸エチルとヘキサンを用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−ブロモ−２−フェノキシ−１−ベンズアルデヒド（７．３ｇ）を白色固形物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 6.90-7.60(7H, m), 7.80(1H, d,J=8Hz), 10.48(1H, s)
製造例５２
下記の化合物を製造例１４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニルホウ素酸
MS (m/z): 193 (M-H)
（２） ３−（２−メトキシ−２−オキソエチル）フェニルホウ素酸
MS (m/z): 194 (M+H)
（３） ４−［（２Ｒ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］フェニルホウ素酸
MS (m/z): 312 (M-H)
（４） ４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェニルホウ素酸
(-)ESI-MS m/z: 354 (M-H)-
製造例５３
下記の化合物を製造例２３と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［４’−［（２Ｒ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］酢酸メチル
MS (m/z): 418 (M+H)
（２） ５−［４−［（２Ｒ）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−ナフトエ酸エチル
MS (m/z): 490 (M+Na)
（３） ５−（ベンジルオキシ）−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
MS (m/z): 341 (M+Na)
製造例５４
下記の化合物を製造例３６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［４’−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］酢酸メチル
MS (m/z): 284 (M+H)
（２） ５−［４−［（２Ｒ）−２−アミノプロピル］フェニル］−１−ナフトエ酸エチル
MS (m/z): 356 (M+Na)
（３） ５−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−２−カルボン酸メチル
MS (m/z): 251 (M+Na)
製造例５５
５−ヒドロキシ−１−ナフチル・トリフルオロメタンスルホン酸塩（８．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３５ｍｌ）とエタノール（５．０ｍｌ）中の混合物に、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン（６２１ｍｇ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（３．７ｍｇ）とトリエチルアミン（１．３５ｇ）を加え、混合物を一酸化炭素雰囲気下に１００℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、５−ヒドロキシ−１−ナフトエ酸エチル（１．７ｇ）を無色油状物として得た。
MS (m/z): 239 (M+Na)
製造例５６
４−ブロモ−２−フルオロ安息香酸（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液に、ジエチルエーテル中２Ｍ臭化イソブチルマグネシウム（１３．５ｍｌ）を氷冷下で滴下し、混合物を０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の溶液に、ヨウ化メチル（１．１４ｇ）と炭酸カリウム（１．８９ｇ）を加え、混合物を２０℃で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−ブロモ−２−イソブチル安息香酸メチル（１．５ｇ）を無色油状物として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 0.80(6H, d, J=8Hz), 1.80-2.00(1H, m), 2.80(2H, d, J=8Hz), 3.80(3H, s), 7.40-7.80(3H, m)
製造例５７
下記の化合物を製造例５６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４−ブロモ−２−イソプロピル安息香酸メチル
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20(6H, d, J=7Hz), 3.50-3.60(1H, m), 3.83(1H, s), 7.50-7.70(3H, m)
MS (m/z): 516 (M+H)
（２） ４−ブロモ−２−プロピル安息香酸メチル
NMR (DMSO-d6, δ): 0.85(3H, t, J=7Hz), 1.40-1.70(2H, m), 2.80-3.00(2H, m), 3.82(3H, s), 7.60-7.70(3H, m)
製造例５８
下記の化合物を製造例２８と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−（（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル）−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４−ヨードフェニル）−１−メチルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 482 (M+H)
製造例５９
下記の化合物を製造例１３と同様の方法にしたがって得た。
（１） Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS m/z: 460 (M+Na)+
（２） ２−（１−ピペリジニル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ベンズアルデヒド
(+)ESI-MS m/z: 581 (M+Na)+
製造例６０
２−（３−メトキシフェニル）エタンアミン（５．６ｇ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中の溶液に、ジクロロメタン中１Ｍ三臭化ボロン（７５ｍｌ）を加えた。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、溶媒を真空留去した。残留物に飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ）とテトラヒドロフラン（１５０ｍｌ）を加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で混合物のｐＨ値を７ないし８に保持した。混合物に、二炭酸ジ第三級ブチル（８．０８ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）を中の溶液を加え、２０℃で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して、２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルカルバミン酸第三級ブチル（８．２ｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 260 (M+Na)+
製造例６１
２−（３−ヒドロキシフェニル）エチルカルバミン酸第三級ブチル（７３０ｍｇ）と炭酸カリウム（８９３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍｌ）中の溶液に、４−ブロモ−（３−ブロモメチル）安息香酸メチル（１．５２ｇ）を加え、混合物を室温で１６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−ブロモ−３−［［３−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸メチル（９７０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 464 (M+H)+
製造例６２
４−ブロモ−３−［［３−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸メチル（４１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（４．０ｍｌ）中の溶液に、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）（１２４ｍｇ）と酢酸ナトリウム（３６２ｍｇ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に１３０℃で１．５時間攪拌した。混合物を室温まで冷却し、酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、３−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−カルボン酸メチル（１９０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 406 (M+Na)+
製造例６３
下記の化合物を実施例７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ６−［４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］フェニル］ニコチン酸エチル
(+)ESI-MS m/z: 461 (M+H)+
（２） ４’−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−２，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 474 (M+H)+
製造例６４
下記の化合物を実施例２７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−（２−アミノエチル）−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 284 (M+H)+
（２） ６−［４−［２−（ベンジルアミノ）エチル］フェニル］ニコチン酸エチル塩酸塩
(+)ESI-MS m/z: 361 (M+H)+
製造例６５
下記の化合物を製造例１６と同様の方法にしたがって得た。
（１） ３−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
(+)ESI-MS m/z: 546 (M+Na)+
（２） ４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メトキシフェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
(+)ESI-MS m/z: 576 (M+Na)+
（３） ４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−クロロフェニル・トリフルオロメタンスルホン酸塩
(+)ESI-MS m/z: 581 (M+Na)+
製造例６６
下記の化合物を実施例５と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−２，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 374 (M+H)+
製造例６７
３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル酢酸（２．９６ｇ）、（１Ｒ）−２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩（３．０ｇ）と１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．１４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ）中の混合物に、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（２．４６ｇ）を加え、混合物を室温で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、アミド生成物を得た。生成物のテトラヒドロフラン（３０ｍｌ）溶液に、テトラヒドロフラン中２Ｍボラン−ジメチルスルフィド錯体（２３ｍｌ）を室温で加え、混合物を３０分間還流した。混合物に、６Ｎ塩酸（２９．５ｍｌ）を１０℃以下で滴下し、混合物を室温で３時間攪拌した。反応混合物に、３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５８ｍｌ）を１０℃以下で加え、二炭酸ジ第三級ブチル（３．４６ｇ）を室温で少しずつ加えた。１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液を用いてｐＨ値を７ないし８に保持した。混合物を室温で１時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、Ｎ−［２−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）エチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（７．０ｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 448 (M+Na)+
製造例６８
下記の化合物を製造例６７と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS m/z: 444 (M+Na)+
製造例６９
４−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド（３．０ｇ）、ピペリジン（２．９３ｍｌ）と炭酸カリウム（５．１１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の混合物を１００℃で１２時間攪拌した。混合物を室温まで冷却した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、飽和塩化アンモニウム水溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝９／１）で精製して、４−ブロモ−２−（１−ピペリジニル）ベンズアルデヒド（３．５ｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 268 (M+H)+
製造例７０
下記の化合物を実施例２３と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS m/z: 390 (M+H)+
実施例３２
下記の化合物を実施例７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05(3H, t, J=7.4Hz), 1.35(3H, d, J=6.2Hz), 1.6-1.9(2H, m), 2.8-3.8(5H, m), 4.11(2H, t, J=7.4Hz), 5.0-5.3(1H, m), 6.3-6.4(1H, m), 7.2-7.8(11H, m), 8.55(1H, br s), 9.19(1H, br s)
MS m/z: 468 (M+H)
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.8-3.0(6H, m), 4.8-5.0(1H, m), 6.33(1H, m), 7.0-7.9(11H, m)
MS m/z: 411 (M+H)
（３） ３−ヒドロキシ−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.12(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.9(11H, m), 8.77(1H, br s), 9.03(1H, br s)
MS m/z: 392 (M+H)
（４） ３−エトキシ−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15(3H, d, J=6.4Hz), 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 2.6-3.2(5H, m), 4.21(2H, q, J=7.0Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 418 (M-H)
（５） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03(3H, t, J=7.4Hz), 1.12(3H, d, J=6.4Hz), 1.74(2H, m), 2.6-3.2(5H, m), 4.11(2H, q, J=7.0Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 434 (M+H)
（６） ３−ブトキシ−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.94(3H, t, J=7.4Hz), 1.12(3H, d, J=6.4Hz), 1.3-1.8(4H, m), 2.6-3.2(5H, m), 4.15(2H, q, J=7.0Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 448 (M+H)
（７） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（ペンチルオキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.89(3H, t, J=7.4Hz), 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 1.2-1.8(6H, m), 2.6-3.2(5H, m), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 462 (M+H)
（８） ３−（ヘプチルオキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.86(3H, t, J=7.4Hz), 1.16(3H, d, J=6.4Hz), 1.1-1.8(10H, m), 2.6-3.2(5H, m), 4.14(2H, q, J=7.0Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 490 (M+H)
（９） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.03(6H, t, J=6.2Hz), 1.16(3H, d, J=6.4Hz), 1.8-2.2(1H, m), 2.6-3.2(5H, m), 3.93(2H, d, J=6.2Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 448 (M+H)
（１０） ３−（アリルオキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.16(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 4.77(2H, m), 4.9-5.1(1H, m), 5.27(1H, dd, J=1.8, 10.6Hz), 5.40(1H, dd, J=1.8, 17.2Hz), 5.9-6.2(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 432 (M+H)
（１１） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−［（２−メチル−２−プロペニル）オキシ］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.16(3H, d, J=6.4Hz), 1.69(3H, s), 2.6-3.2(5H, m), 4.77(2H, m), 4.65(2H, s), 4.9-5.1(1H, m), 4.9-5.2(2H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 446 (M+H)
（１２） ３−（２−フルオロエトキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.16(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 4.3-4.8(4H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.23(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 438 (M+H)
（１３） ３−（２，２−ジフルオロエトキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 4.3-4.7(2H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.0-6.5(2H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 456 (M+H)
（１４） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 4.7-5.1(3H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 472 (M-H)
（１５） ３−（２−ヒドロキシエトキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 3.8(2H, m), 4.15(2H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 434 (M-H)
（１６） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.12(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 3.33(3H, s), 3.70(2H, m), 4.29(2H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 450 (M+H)
（１７） ３−（３−フルオロプロポキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 2.0-2.4(2H, m), 2.6-3.2(5H, m), 4.25(2H, t, J=6.0Hz), 4.56(1H, t, J=5.8Hz), 4.83(1H, t, J=6.0Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 452 (M+H)
（１８） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−（３，３，３−トリフルオロプロポキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(7H, m), 4.39(2H, t, J=6.0Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 488 (M+H)
（１９） ３−（シクロプロピルオキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 4.9-5.1(2H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 432 (M+H)
（２０） ３−（シクロブチルオキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 1.2-2.4(6H, m), 2.6-3.2(5H, m), 4.9-5.1(2H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 446 (M+H)
（２１） ３−（シクロペンチルオキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 1.2-2.0(8H, m), 2.6-3.2(5H, m), 4.9-5.1(2H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 460 (M+H)
（２２） ３−（シクロプロピルメトキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.2-0.7(2H, m), 0.9-1.3(6H, m), 2.6-3.2(5H, m), 4.03(2H, d, J=6.6Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 446 (M+H)
（２３） ３−（シクロヘキシルメトキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.0-1.9(14H, m), 2.6-3.2(5H, m), 3.93(2H, d, J=6.6Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.7(11H, m)
MS m/z: 488 (M+H)
（２４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−ニトリル
MS m/z: 457 (M+H)
（２５） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.24(1H, m), 6.8-7.9(16H, m)
MS m/z: 468 (M+H)
（２６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.8-3.3(6H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 392(M+H)
（２７） ３−エトキシ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.35(3H, t, J=6.8Hz), 2.8-3.3(6H, m), 4.20(2H, q, J=6.8Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 406 (M+H)
（２８） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01(3H, t, J=6.8Hz), 1.6-1.9(2H, m), 2.9-3.4(6H, m), 4.11(2H, q, J=6.8Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 420 (M+H)
（２９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31(6H, t, J=6.8Hz), 2.9-3.4(6H, m), 4.7-4.9(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 420 (M+H)
（３０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.02(6H, t, J=6.8Hz), 1.9-2.1(1H, m), 2.9-3.4(6H, m), 3.92(2H, d, J=6.8Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 434 (M+H)
（３１） ３−（アリルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.9-3.4(6H, m), 3.92(2H, d, J=6.8Hz), 4.72(2H, m), 5.2-5.7(2H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.0-6.2(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 418(M+H)
（３２） ３−（２−フルオロエトキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.9-3.4(6H, m), 4.3-4.7(3H, m), 4.8-4.9(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 424 (M+H)
（３３） ３−（３−フルオロプロポキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.9-2.3(2H, m), 2.9-3.4(6H, m), 4.25(2H, t, J=6.0Hz), 4.56(1H, t, J=5.9Hz), 4.80(1H, t, J=5.8Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 438 (M+H)
（３４） ３−（シクロプロピルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.9-3.4(6H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 392 (M+H)
（３５） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.2-2.0(10H, m), 2.9-3.4(6H, m), 4.64(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 460 (M+H)
（３６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.9-3.4(6H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 6.9-8.0(17H, m)
MS m/z: 454 (M+H)
（３７） ３−（ベンジルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.9-3.4(6H, m), 4.9-5.1(1H, m), 5.33(2H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(17H, m)
MS m/z: 468 (M+H)
（３８） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.9-3.4(6H, m), 4.3-5.1(2H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 460(M+H)
（３９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.28(3H, s), 2.9-3.4(6H, m), 4.9-5.1(1H, m), 5.33(2H, m), 6.22(1H, m), 7.2-7.8(12H, m)
MS m/z: 476 (M+H)
（４０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01(3H, t, J=7.4Hz), 1.5-1.9(2H, m), 2.9-3.4(6H, m), 4.11(2H, q, J=7.4Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.1-7.8(11H, m)
MS m/z: 438 (M+H)
（４１） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.99(3H, t, J=7.4Hz), 1.10(3H, d, J=6.8Hz), 1.5-1.9(2H, m), 2.7-3.4(5H, m), 4.03(2H, q, J=7.4Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.1-7.8(11H, m)
MS m/z: 450 (M-H)
（４２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 2.9-3.4(6H, m), 4.81(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.1-7.8(11H, m)
MS m/z: 438 (M+H)
（４３） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.10(3H, d, J=6.8Hz), 1.31(6H, d, J=6.0Hz), 2.7-3.4(5H, m), 4.82(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.1-7.8(11H, m)
MS m/z: 450 (M-H)
（４４） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6.8Hz), 1.2-2.0(10H, m), 2.7-3.4(5H, m), 4.65(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.22(1H, m), 7.1-7.8(11H, m)
MS m/z: 490 (M-H)
（４５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01(3H, t, J=7.4Hz), 1.5-1.9(2H, m), 2.9-3.4(6H, m), 4.10(2H, q, J=7.4Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.28(1H, m), 7.1-7.8(11H, m)
MS m/z: 438 (M+H)
（４６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29(6H, d, J=6.0Hz), 2.9-3.4(6H, m), 4.84(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.30(1H, m), 7.1-7.8(11H, m)
MS m/z: 454 (M+H)
（４７） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.00(3H, t, J=7.4Hz), 1.12(3H, d, J=6.8Hz), 1.5-1.9(2H, m), 2.7-3.4(5H, m), 4.03(2H, q, J=7.4Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.32(1H, m), 7.1-7.8(11H, m)
MS m/z: 468 (M-H)
（４８） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.09(3H, d, J=6.8Hz), 1.29(6H, d, J=6.0Hz), 2.7-3.4(5H, m), 4.82(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 6.32(1H, m), 7.1-7.8(11H, m)
MS m/z: 468 (M-H)
（４９） ３−エトキシ−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.19(3H, d, J=6.8Hz), 1.36(3H, t, J=7.0Hz), 2.7-3.4(5H, m), 4.23(2H, q, J=7.0Hz), 5.1-5.3(1H, m), 6.32(1H, m), 7.2-7.9(8H, m), 8.25(1H, d, J=8Hz), 8.7-8.9(2H, m), 8.94(1H, m), 9.20(1H, m)
MS m/z: 421 (M+H)
（５０） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01(3H, t, J=7.4Hz), 1.19(3H, d, J=6.8Hz), 1.5-1.9(2H, m), 2.7-3.4(5H, m), 4.04(2H, q, J=7.4Hz), 5.1-5.3(1H, m), 6.32(1H, m), 7.2-7.9(8H, m), 8.25(1H, d, J=8Hz), 8.7-8.9(2H, m), 8.94(1H, m), 9.20(1H, m)
MS m/z: 435 (M+H)
（５１） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−イソブトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01(6H, t, J=6.8Hz), 1.17(3H, d, J=6.8Hz), 1.9-2.1(1H, m), 2.7-3.4(5H, m), 3.93(2H, d, J=6.4Hz), 5.2-5.4(1H, m), 7.2-7.9(8H, m), 8.4(1H, d, J=8Hz), 8.7-8.9(2H, m), 9.09(1H, m), 9.42(1H, m)
MS m/z: 449 (M+H)
（５２） Ｎ−［［４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］カルボニル］−１−フェニルメタンスルホンアミド二塩酸塩
MS m/z: 528 (M-H)
（５３） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01(3H, t, J=7.4Hz), 1.12(3H, d, J=6.8Hz), 1.7-1.9(2H, m), 2.7-3.4(5H, m), 4.11(2H, q, J=7.4Hz), 4.9-5.3(1H, m), 7.2-7.8(10H, m), 8.56(1H, s)
MS m/z: 469 (M+H)
（５４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.29(6H, d, J=6.0Hz), 2.9-3.4(6H, m), 4.84(1H, m), 4.9-5.1(1H, m), 7.2-7.5(4H, m), 7.6-7.9(4H, m), 8.2-8.5(1H, m), 8.7-8.9(2H, m), 9.0-9.4(2H, m)
MS m/z: 421 (M+H)
（５５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01(3H, t, J=7.4Hz), 1.5-1.9(2H, m), 3.0-3.4(6H, m), 4.11(2H, q, J=7.4Hz), 5.0-5.3(1H, m), 7.2-7.5(4H, m), 7.6-7.9(4H, m), 8.3-8.5(1H, m), 8.7-8.9(2H, m), 9.0-9.4(2H, m)
MS m/z: 421 (M+H)
（５６） ３−（シクロヘキシルオキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.0-2.0(10H, m), 2.9-3.4(6H, m), 4.65(1H, m), 5.0-5.3(1H, m), 7.2-7.5(4H, m), 7.6-8.0(4H, m), 8.4-8.6(1H, m), 8.7-8.9(2H, m), 9.0-9.4(2H, m)
MS m/z: 461 (M-H)
（５７） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01(3H, t, J=7.4Hz), 1.6-1.9(2H, m), 3.0-3.4(6H, m), 4.11(2H, q, J=7.4Hz), 5.0-5.3(1H, m), 7.1-7.9(9H, m), 8.46(1H, s)
MS m/z: 453 (M-H)
（５８） ３−ブチル−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90(3H, t, J=7.4Hz), 1.0-1.8(9H, m), 2.8-3.8(5H, m), 5.0-5.3(1H, m), 6.3-6.4(1H, m), 7.2-7.8(11H, m)
MS m/z: 432(M+H)
（５９） ３−（３−ブテニル）−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
MS m/z: 430 (M+H)
（６０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］−２−メチルプロピル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
MS m/z: 482 (M+H)
（６１） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
MS m/z: 434 (M+H)
（６２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 2.8-3.0 (6H, m), 4.79 (1H, q, J=6.0Hz), 4.8-5.0 (1H, m), 6.33 (1H, m), 7.0-7.9 (11H, m)
MS m/z: 454 (M+H)
（６３） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸エチル
(+)ESI-MS m/z: 524 (M+H)+
（６４） ３’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 510 (M+H)+
（６５） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 550 (M+Na)+
（６６） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 566 (M+Na)+
（６７） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 540 (M+H)+
（６８） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２’−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 544 (M+H)+
（６９） Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−［４’−ホルミル−３’−（１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS m/z: 563 (M+H)+
（７０） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 524 (M+H)
（７１） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸エチル
MS (m/z): 538 (M+H)
（７２） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 542 (M+H)
（７３） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 554 (M+H)
（７４） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 558 (M+H)
（７５） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 538 (M+H)
（７６） ３’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 523 (M+H)
（７７） ３’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸エチル
MS (m/z): 538 (M+H)
（７８） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 511 (M+H)
（７９） Ｎ−［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［（１Ｒ）−２−（４’−ホルミル−３’−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−１−メチルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 587 (M+H)
（８０） Ｎ−［２−（４’−ホルミル−３’−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 539 (M+H)
（８１） ［４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］酢酸メチル
MS (m/z): 524 (M+H)
（８２） ［４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−３−イル］酢酸メチル
MS (m/z): 524 (M+H)
（８３） ４−［４−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−ナフトエ酸メチル
MS (m/z): 575 (M+H)
（８４） Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４’−［（ベンゾイルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−メチルエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 650 (M+H)
（８５） Ｎ−［２−［４’−ホルミル−３’−（１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 529 (M+H)
（８６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
MS (m/z): 470 (M+H)
（８７） ３−（２−エトキシエトキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
MS (m/z): 484 (M+H)
（８８） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
MS (m/z): 438 (M+H)
（８９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
MS (m/z): 454 (M+H)
（９０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（２−メトキシエトキシ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.8-3.0 (6H, m), 3.32 (3H, s), 3.70 (2H, m), 4.29 (2H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 6.33 (1H, m), 7.0-7.9 (12H, m)
MS m/z: 436 (M+H)
（９１） ３−（２−エトキシエトキシ）−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
MS m/z: 450 (M+H)
（９２） ３−［２−（ジメチルアミノ）エトキシ］−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.12 (3H, d, J=6.5Hz), 2.8-3.6 (7H, m), 2.88 (6H, s), 4.58 (2H, m), 4.8-5.0 (1H, m), 6.33 (1H, m), 7.0-7.9 (12H, m)
MS m/z: 462 (M+H)
（９３） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.98 (3H, d, J=6.6Hz), 1.31 (6H, d, J=6.0Hz), 2.8-3.5 (5H, m), 4.79 (1H, q, J=6.0Hz), 5.0-5.2 (1H, m), 6.0 (1H, m), 6.7-7.9 (11H, m)
MS m/z: 450 (M+H)
実施例３３
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−ニトリル（１００ｍｇ）のＤＭＦ（Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド）（１０ｍｌ）中の混合物に、アジ化ナトリウム（３０ｍｇ）と塩化アンモニウム（３０ｍｇ）を加え、１２０℃で１２時間攪拌した。生じた混合物を、酢酸エチルと水の混合物に注ぎ、有機層を食塩水で洗浄した。溶媒を圧力下に留去後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、対応するテトラゾールを得た。得られたテトラゾールを１，４−ジオキサン中６Ｎ塩化水素（１０ｍｌ）で希釈し、混合物を室温に４時間保持した。混合物から溶媒を減圧留去し、得られた固形物をエーテルで洗浄して、（１Ｒ）−２−［［（１Ｒ）−１−メチル−２−［４’−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル］アミノ］−１−フェニルエタノール塩酸塩（２５ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 1.14(3H, d, J=6.4Hz), 2.6-3.2(5H, m), 3.93(2H, d, J=6.6Hz), 4.9-5.1(1H, m), 6.24(1H, m), 7.2-7.5(7H, m), 7.77(2H, d, J=8.0Hz), 7.94(2H, d, J=8.0Hz), 8.15(2H, d, J=8.0Hz)
MS m/z: 400 (M+H)
実施例３４
下記の化合物を実施例３０と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 510 (M+H)
（２） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸
MS (m/z): 510 (M+H)
（３） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 528 (M+H)
（４） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 540 (M+H)
（５） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−クロロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 544 (M+H)
（６） ４’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 524 (M+H)
（７） ３’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 523 (M+H)
（８） ３’−［３−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸
MS (m/z): 510 (M+H)
（９） ［４’−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］酢酸
MS (m/z): 524 (M+H)
（１０） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 497 (M+H)
（１１） ［４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］酢酸
MS (m/z): 510 (M+H)
（１２） ４−［４−［Ｎ−（２Ｒ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−ナフトエ酸
MS (m/z): 561 (M+H)
実施例３５
下記の化合物を実施例２７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.70-2.10(2H, m), 2.60-3.40(6H, m), 4.90-5.10(1H, m), 7.40-7.60(6H, m), 7.70-7.90(4H, m), 8.10(1H, d, J=8Hz)
MS (m/z): 410 (M+H)
（２） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.10(2H, m), 2.60-3.40(6H, m), 4.90-5.10(1H, m), 7.30-7.60(9H, m), 7.80-7.90(1H, m), 8.10(1H, s)
MS (m/z): 410 (M+H)
（３） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.10(2H, m), 2.60-3.40(6H, m), 4.90-5.10(1H, m), 7.30-7.80(10H, m), 8.00(1H, t, J=8Hz)
MS (m/z): 428 (M+H)
（４） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］−プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.10(2H, m), 2.60-3.40(6H, m), 4.00(3H, s), 4.90-5.10(1H, m), 7.30-7.50(8H, m), 7.70-7.80(3H, m)
MS (m/z): 440 (M+H)
（５） ３−クロロ−４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.10(2H, m), 2.60-3.40(6H, m), 4.90-5.10(1H, m), 7.30-7.60(6H, m), 7.70-7.90(5H, m)
MS (m/z): 444 (M+H)
（６） ４’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.10(2H, m), 2.60(3H, s), 2.60-3.40(6H, m), 4.90-5.10(1H, m),7.30-7.60(10H, m), 7.90(1H, s)
MS (m/z): 424 (M+H)
（７） ３’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.10(2H, m), 2.60-3.40(6H, m), 4.90-5.10(1H, m), 7.30-7.60(8H, m), 7.80(2H, d, J=8Hz), 8.10(2H, d, J=8Hz)
MS (m/z): 410 (M+H)
（８） ３’−［３−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.80-2.10(2H, m), 2.60-3.40(6H, m), 4.90-5.10(1H, m), 7.30-7.60(9H, m), 7.80-7.90(2H, m), 8.20(1H, s)
MS (m/z): 410 (M+H)
（９） ［４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05(3H, d, J=6Hz), 2.80-3.60(7H, m), 5.00-5.15(1H, m), 7.20-7.70(12H, m)
MS (m/z): 424 (M+H)
（１０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（５−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.10-3.40(6H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.40-8.10(9H, m), 7.70-7.80(2H, m)
MS (m/z): 397 (M+H)
（１１） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.13(3H, d, J=6Hz), 2.70-2.80(1H, m), 2.80-3.60(4H, m), 5.30-5.40(1H, m),6.90-7.60(7H, m), 7.90-8.00(2H, m), 8.50-8.60(1H, m), 8.80-8.90(2H, m)
MS (m/z): 469 (M+H)
（１２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.50(6H, m), 5.20-5.30(1H, m), 7.00-7.70(7H, m), 7.90-8.00(2H, m), 8.40-8.50(1H, m), 8.80-8.90(2H, m)
MS (m/z): 455 (M+H)
（１３） ［４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.90-3.40(6H, m), 3.62(2H, s), 4.90-5.10(1H, m), 7.30-7.70(12H, m)
MS (m/z): 410 (M+H)
（１４） Ｎ−ベンゾイル−４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−スルホンアミド二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.01(3H, d, J=6Hz), 2.60-3.60(5H, m), 5.00-5.15(1H, m), 7.20-8.10(13H, m), 8.30-8.40(1H, m), 8.70-8.80(2H, m)
MS (m/z): 516 (M+H)
（１５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.50-1.80(6H, d, m), 3.00-3.40(10H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.20-7.50(7H, m), 7.70-7.80(3H, m), 8.10-8.20(2H, m)
MS (m/z): 445 (M+H)
実施例３６
下記の化合物を実施例２１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 410 (M+H)
（２） ［４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］酢酸メチル
MS (m/z): 438 (M+H)
（３） ５−［４−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−ナフトエ酸エチル
MS (m/z): 489 (M+H)
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS (m/z): 410 (M+H)
（５） ６−［４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］ニコチン酸エチル
(+)ESI-MS m/z: 515 (M+H)+
（６） ４’−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 528 (M+H)+
実施例３７
窒素雰囲気下に、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（１１０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍ塩化メチル亜鉛（０．８ｍｌ）とテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１５．５ｍｇ）を室温で加えた。混合物を８０℃で２４時間攪拌し、エチレンジアミンテトラ酢酸（１ｇ）の水溶液（６０ｍｌ）に注いだ。生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（４１ｍｇ）を無色油状物として得た。
MS (m/z): 391 (M+H)
実施例３８
慣用の方法にしたがって、各々のエステルをアルカリ加水分解することによって下記の化合物を得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（６−メチル−３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸ナトリウム
NMR (DMSO-d6, δ): 2.50(3H, s), 2.60-2.90(6H, m), 4.60-4.70(1H, m), 7.10-7.40(3H, m), 7.50-7.70(5H, m), 7.90(1H, d, J=8Hz), 8.40(1H, s)
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸ナトリウム
NMR (DMSO-d6, δ): 2.80-3.80(6H, m), 4.90(1H, t, J=6Hz), 7.10-7.90(8H, m), 7.98(2H, d, J=8Hz), 8.30(1H, d, J=2Hz)
MS (m/z): 397 (M+H)
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸ナトリウム
NMR (DMSO-d6, δ): 2.70-3.50(6H, m), 4.50-4.60(1H, m), 7.10-7.60(8H, m), 7.94(2H, d, J=8Hz)
MS (m/z): 396 (M+H)
実施例３９
下記の化合物を製造例２９と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［４’−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］酢酸メチル
MS (m/z): 538 (M+H)
（２） ５−［４−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−ナフトエ酸エチル
MS (m/z): 589 (M+H)
実施例４０
下記の化合物を実施例１８と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−３−イル］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.80-3.40(6H, m), 3.65(2H, s), 4.90-5.10(1H, m), 7.20-7.70(12H, m)
MS (m/z): 408 (M-H)
（２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−３−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.29(6H, m), 4.97-5.02(1H, m), 6.34(1H, br), 6.90(1H, m), 7.71-7.48(9H, m), 7.89-7.95(2H, m),8.18(1H, d, J=1.5Hz), 8.96(1H,br)
(-)ESI-MS m/z: 394 (M-HCl-H)-
（３） ３−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.28(6H, m), 4.96-5.01(1H, m), 5.20(2H, s), 6.34(1H, br), 6.94-7.03(2H, m), 7.34-7.47(4H, m), 7.86-7.94(4H, m), 8.94(1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 422 (M-HCl-H)-
（４） ２−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.26(6H, m), 5.03-5.07(1H, m), 5.19(2H, s), 6.38(1H, br), 6.99(1H, d, J=8.2Hz), 7.20-7.25(2H, m), 7.35-7.48(4H, m), 7.85-7.98(4H, m), 9.10(1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 422 (M-HCl-H)-
（５） ６−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］ニコチン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.08-3.24(6H, m), 5.00-5.07(1H, br), 7.34-7.47(6H, m), 8.09-8.17 (3H, m), 8.31-8.38(1H, m), 8.98(1H, br), 9.12-9.16(1H, m), 9.30(1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 395 (M-HCl-H)-
（６） ３’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.28(6H, m), 4.97-5.02(1H, m), 6.34(1H, br), 7.34-7.48(6H, m), 7.62-7.65(2H, m), 7.78-7.83(2H, m), 8.01-8.05(2H, m), 8.96(1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 394 (M-HCl-H)-
（７） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.28(6H, m), 5.02-5.05(1H, m), 6.38(1H, br), 7.37-7.87(11H, m), 9.10(1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 412 (M-HCl-H)-
（８） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.00(6H, m), 3.06-3.11(6H, m),4.98-5.04(1H, m), 6.36-6.85(1H, br), 7.11-7.15(2H, m),7.35-7.49(6H, m), 7.70-7.72(2H, m), 9.06(1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 422 (M-HCl-H)-
（９） ３−クロロ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.28(6H, m), 5.00-5.04(1H, m), 6.36(1H, br), 7.35-7.47(6H, m), 7.70-7.91(5H, m), 9.07(1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 428 (M-HCl-H)-
（１０） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２’−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.03-3.27(6H, m), 3.80(3H, s), 5.03-5.07(1H, m), 6.38(1H, br), 6.96(1H, d, J=7.9Hz), 7.06(1H, s), 7.29-7.48(5H, m), 7.58(1H, d, J=8.3Hz), 7.96(1H, d, J=8.3Hz), 9.13-9.18(1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 424 (M-HCl-H)-
（１１） ２’−クロロ−４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.27(6H, m), 5.01-5.07(1H, m), 6.37-6.39(1H, br), 6.96(1H, d, J=7.9Hz), 7.34-7.57(9H, m), 8.04(2H, d, J=8.3Hz), 9.04-9.30(1H,br)
(-)ESI-MS m/z: 428 (M-HCl-H)-
（１２） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.31 (6H, d, J=6.5Hz), 2.99-3.33 (6H, m), 3.69-3.82 (1H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, m), 7.30-7.92 (12H, m)
(-)ESI-MS m/z: 434 (M-HCl-H)-
（１３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.25 (6H, d, J=6.8Hz), 2.99-3.33 (6H, m), 3.94-4.08 (1H, m), 4.96-5.00 (1H, m), 6.22 (1H, m), 7.27-8.12 (12H, m)
(-)ESI-MS m/z: 466 (M-HCl-H)-
実施例４１
下記の化合物を、実施例１４と同様の方法にしたがって、次いで実施例１８と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.89(6H, d, J=8Hz), 1.80-2.00(1H, m), 2.90-3.40(8H, m), 4.90-5.10(1H, m), 7.30-7.80(12H, m)
MS (m/z): 418 (M+H)
（２） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−イソブチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.89(7H, d, J=6Hz), 1.21(3H, d, J=6Hz), 1.80-1.90(1H, m), 2.70-3.60(7H, m), 5.00-5.10(1H, m), 7.20-7.80(12H, m)
MS (m/z): 432 (M+H)
（３） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロピル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.20(3H, d, J=7Hz), 2.90-3.40(6H, m), 3.80-3.90(1H, m), 4.90-5.00(1H, m), 7.20-7.80(12H, m)
MS (m/z): 404 (M+H)
（４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−フェニル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.90-3.40(6H, m), 4.95-5.10(1H, m), 7.30-7.80(17H, m)
MS (m/z): 438 (M+H)
（５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.90-1.05(3H, m), 1.50-1.70(2H, m), 2.80-3.40(8H, m), 4.90-5.05(1H, m), 7.20-7.80(12H, m)
MS (m/z): 404 (M+H)
（６） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］プロピル］−３−プロピル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 0.80-1.70(8H, m), 2.70-3.20(7H, m), 5.00-5.15(1H, m), 7.10-7.90(12H, m)
MS (m/z): 418 (M+H)
（７） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］−プロピル］−３−イソプロピル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.05-1.10(9H, m), 2.05-2.15(1H, m), 2.80-3.60(5H, m), 5.00-5.15(1H, m), 7.20-7.80(12H, m)
MS (m/z): 418 (M+H)
（８） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−フェニル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸二塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 1.15(3H, d, J=6Hz), 2.80-2.90(1H, m), 3.20-3.60(4H, m), 5.10-5.20(1H, m), 7.30-7.90(13H, m), 8.30-8.40(1H, m), 8.70-8.90(2H, m)
MS (m/z): 453 (M+H)
（９） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−フェニル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.60(6H, m), 5.20-5.30(1H, m), 7.20-7.90(13H, m), 8.30-8.40(1H, m), 8.70-8.80(2H, m)
MS (m/z): 439 (M+H)
実施例４２
慣用の方法にしたがって、ベンジルのそれぞれ対応するアミノ保護基からアミノ保護基を転換することによって下記の化合物を得た。
（１） ６−［４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］ニコチン酸エチル
(+)ESI-MS m/z: 547 (M+Na)+
（２） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２，６−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 560 (M+Na)+
実施例４３
下記の化合物を実施例５５と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−（３’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS m/z: 468 (M+H)+
実施例４４
慣用の方法にしたがって、実施例４３の目的化合物を２−ブロモ酢酸第三級ブチルと置換することによって、下記の化合物を得た。
［［４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ］酢酸第三級ブチル
(+)ESI-MS m/z: 582 (M+H)+
実施例４５
慣用の方法にしたがって、実施例４４の目的化合物の２個のアミノ保護基を脱離することによって下記の化合物を得た。
［［４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−３−イル］オキシ］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.00-3.27(6H,m), 4.76(2H,s), 5.01-5.05(1H,m), 6.36(1H,br), 6.90(1H,m), 7.15-7.48(9H,m), 7.64(2H,d,J=8.0Hz), 9.09-9.21(1H,br)
(-)ESI-MS m/z: 424 (M-HCl-H)-
実施例４６
下記の化合物を製造例６１と同様の方法にしたがって得た。
４−ブロモ−３−［［４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェノキシ］メチル］安息香酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 617, 619 (M+H)+
実施例４７
下記の化合物を実施例２０と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−［４’−ホルミル−３’−（１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−イル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
NMR (DMSO-d6, δ): 1.71-2.00(6H, m), 3.09-3.20(6H,m), 3.47-3.59(4H, br), 5.06-5.10(1H, m), 7.28-7.48(6H, m), 7.82-7.89(3H, m), 8.12-8.21(2H, m)
(-)ESI-MS m/z: 474 (M-HCl-H)-
実施例４８
下記の化合物を製造例２８と同様の方法にしたがって得た。
３−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 538 (M+H)+
実施例４９
下記の化合物を製造例６２と同様の方法にしたがって得た。
２−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−６Ｈ−ベンゾ［ｃ］クロメン−８−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS m/z: 560 (M+Na)+
実施例５０
下記の化合物を実施例１と同様の方法にしたがって得た。
（１） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−３−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 555 (M+H)
（２） ４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（１−ピペリジニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 545 (M+H)
実施例５１
下記の化合物を、実施例１と同様の方法にしたがって、次いで実施例２５と同様の方法にしたがって得た。
４’−［（２Ｒ）−２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−フェノキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸
MS (m/z): 569 (M+H)
実施例５２
下記の化合物を、実施例２５と同様の方法にしたがって、次いで実施例１８と同様の方法にしたがって得た。
５−［４−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−ナフトエ酸二塩酸塩
MS (m/z): 426 (M+H)
実施例５３
下記の化合物を、実施例２５と同様の方法にしたがって、次いで実施例２７と同様の方法にしたがって得た。
４−［４−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］フェニル］−１−ナフトエ酸二塩酸塩
MS (m/z): 427 (M+H)
実施例５４
下記の化合物を実施例２５と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−［（１Ｒ）−２−［４’−［（ベンゾイルアミノ）スルホニル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］−１−メチルエチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル
MS (m/z): 616 (M+H)
実施例５５
下記の化合物を実施例７と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
(+)ESI-MS (m/z): 572 (M+Na)+
実施例５６
４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルチオ）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（３３８ｍｇ）のクロロホルム（８ｍｌ）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、ｍ−クロロ過安息香酸（５９４ｍｇ）を室温で加え、混合物を同温で１時間攪拌した。混合物に水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−（イソプロピルスルホニル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（３４０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 604 (M+Na)+
製造例７１
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２５ｍｌ）中の溶液に、ブチルリチウムのヘキサン（１．５９Ｍ、２．８３ｍｌ）中の溶液を窒素雰囲気下に−７０℃で滴下し、混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］ベンズアルデヒド（９７７ｍｇ）を−７０℃で加え、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで加温させ、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、［４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］［４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］フェニル］メタノール（１．１ｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 716 (M+H)+
製造例７２
（１Ｒ）−２−［［２−（４−ブロモフェニル）エチル］アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール（５．１ｇ）とイミダゾール（２．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０ｍｌ）中の溶液に、塩化第三級ブチル（ジメチル）シリル（５．８５ｇ）を加え、混合物を４０℃で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水、５％酢酸溶液、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、粗製生成物を得た。生成物のテトラヒドロフラン（８０ｍｌ）とトリエチルアミン（２．０ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（３．１４ｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（５．０ｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 568 (M+H)+
製造例７３
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（８８０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１３ｍｌ）中の溶液に、ブチルリチウムのヘキサン中の溶液（１．５９Ｍ、１．０７ｍｌ）を窒素雰囲気下に−７０℃で滴下し、混合物を−７０℃で３０分間攪拌した。反応混合物に、４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド（４８０ｍｇ）を−７０℃で加え、混合物を−７０℃で１時間攪拌した。混合物を室温まで加温させ、酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、Ｎ−［２−［４−［４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］ベンゾイル］フェニル］エチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（７１０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 746 (M+Na)+
製造例７４
二炭酸ジ第三級ブチル（２．１８ｇ）を２−（４−ブロモフェニル）エタンアミン（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍｌ）中の溶液に氷水冷下で１０分間かけて加え、混合物を室温でさらに１時間攪拌した。反応混合物から溶媒を真空留去して、２−（４−ブロモフェニル）エチルカルバミン酸第三級ブチル（２．９８ｇ）を無色泡状物として得た。
NMR (CDCl3, δ): 1.43 (9H, s), 2.75 (2H, t, J=8Hz), 3.36 (2H, t, J=8Hz), 7.00-7.10 (2H, m), 7.30-7.50 (2H, m)
製造例７５
下記の化合物を製造例３と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［（第三級ブトキシカルボニル）アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル
MS m/z: 356 (M+H)
製造例７６
下記の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
４’−（２−アミノエチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 2.80-3.10 (4H, m), 3.88 (3H, s), 7.40 (2H, d, J=8Hz), 7.60-8.10 (6H, m)
製造例７７
４’−（２−アミノエチル）−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル塩酸塩（４２０ｍｇ）とベンズアルデヒド（１５３ｍｇ）のジクロロメタン（５ｍｌ）中の溶液を３時間攪拌し、混合物から溶媒を真空留去した。メタノール（１０ｍｌ）中の残留物に、水素化ホウ素ナトリウム（６５ｍｇ）を氷冷下に加え、同温で１時間攪拌した。生じた混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン−酢酸エチル）に付して、４’−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（４６０ｍｇ）を無色粉末として得た。
MS m/z: 346 (M+H)
製造例７８
窒素雰囲気下に４℃で、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［４−［（４−メトキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］アセトアミド（１．５ｇ）のジクロロメタン（１５ｍｌ）中の溶液に、ジクロロメタン中１Ｍ三臭化ボロン（１０．５ｍｌ）を加え、混合物を室温で１５時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタンと飽和重炭酸ナトリウム水溶液の混合物に溶解した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［４−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］アセトアミド（１．４２ｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 364 (M+Na)+
製造例７９
２，２，２−トリフルオロ−Ｎ−［２−［４−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］アセトアミド（４８０ｍｇ）のメタノール（５．０ｍｌ）中の溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液（２．８ｍｌ）を加えた。混合物を１２時間還流した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をジクロロメタン（４０ｍｌ）、１Ｎ塩酸溶液（２．０ｍｌ）と水（１５ｍｌ）の混合物に溶解した。分離後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４−［［４−（２−アミノエチル）フェニル］チオ］フェノール（３００ｍｇ）を得た。
(-)ESI-MS m/z: 244 (M-H)-
製造例８０
（αＳ，βＲ）−４−ヒドロキシノルエフェドリン（５００ｍｇ）と臭化４−ブロモフェニルエチル（５００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍｌ）中の溶液に、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍｌ）を加え、混合物を８０℃で６時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、真空濃縮した。残留する油状物をテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）で希釈した。溶液に二炭酸ジ第三級ブチル（１ｇ）を室温で加え、混合物を同温で１２時間攪拌した。生じた混合物から溶媒を圧力下に留去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、４−［２−［Ｎ−［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］−Ｎ−（第三級ブチルオキシカルボニル）アミノ］エチル］フェニルブロミド（５２０ｍｇ）を得た。
MS m/z: 550 (M+H)
実施例５７
（２Ｒ）−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エタンアミン（８５０ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（９ｍｌ）中の溶液に、４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］フェニルホウ素酸（４９８ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（８８ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．６ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に７５℃で１０時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物のテトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（３．６ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で８時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４’−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−オール（５４０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 458 (M+H)+
実施例５８
４’−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−オール（４２０ｍｇ）の酢酸エチル中４Ｎ塩化水素（１．０ｍｌ）の混合物を５分間攪拌した。溶媒を留去した。残留物のエタノール（１．５ｍｌ）とクロロベンゼン（３．５ｍｌ）中の懸濁液をパラジウム炭（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、１０ｍｇ）で水素雰囲気下に１時間水素化した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を留去した。残留物をクロロホルム（４０ｍｌ）とメタノール（５ｍｌ）で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物にテトラヒドロフラン（３ｍｌ）と二炭酸ジ第三級ブチル（２２０ｍｇ）を加え、混合物を室温で１２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、（２Ｒ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−（４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２４５ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 490 (M+Na)+
実施例５９
（２Ｒ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−（４’−ヒドロキシ−１，１’−ビフェニル−４−イル）エチル］カルバミン酸第三級ブチル（２４０ｍｇ）と炭酸カリウム（７８ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４ｍｌ）中の溶液に、ブロモ酢酸第三級ブチル（１１０ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、［［４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ］酢酸第三級ブチル（２４５ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 582 (M+H)+
実施例６０
下記の化合物を実施例４と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［［４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−イル］オキシ］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.02-3.35 (6H, m), 4.72 (2H, s), 5.00-5.05 (1H, m), 6.37 (1H, br), 6.99 (2H, d, J=8.7Hz), 7.30-7.61 (10H, m), 9.04 (1H, br), 13.03 (1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 424 (M-HCl-H)-
（２） ［４−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］ベンゾイル］フェノキシ］酢酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.32 (6H, m), 4.81 (2H, s), 4.96-5.00 (1H, m), 6.35 (1H, br), 7.07 (2H, d, J=8.8Hz), 7.35-7.47 (6H, m), 7.66-7.75 (4H, m), 8.99 (1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 452 (M-HCl-H)-
実施例６１
Ｎ−［２−（４−ブロモフェニル）エチル］−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］カルバミン酸第三級ブチル（４３５ｍｇ）の１，２−ジメトキシエタン（６ｍｌ）中の溶液に、４−メトキシカルボニルフェニルホウ素酸（２２４ｍｇ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（５５ｍｇ）と炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．０ｍｌ）を加え、混合物を窒素雰囲気下に８０℃で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、４’−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（４００ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 510 (M+H)+
実施例６２
下記の化合物を実施例６と同様の方法にしたがって得た。
４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸塩酸塩
NMR (DMSO-d6, δ): 3.01-3.27 (6H, m), 5.01-5.06 (1H, m), 6.36 (1H, br), 7.34-7.48 (6H, m), 7.70-7.81 (6H, m), 8.02 (2H, d, J=8.4Hz), 9.11 (1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 394 (M-HCl-H)-
実施例６３
［４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］−２−（３−クロロフェニル）エチル］アミノ］エチル］フェニル］［４−［［第三級ブチル（ジメチル）シリル］オキシ］フェニル］メタノール（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（１５ｍｌ）中の溶液に、テトラヒドロフラン中１Ｍフッ化テトラブチルアンモニウム（５．０ｍｌ）を０℃で加え、混合物を窒素雰囲気下に室温で２４時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製して、４−［［４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］（ヒドロキシ）メチル］フェノール（５５０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 486 (M-H)-
実施例６４
４−［［４−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］（ヒドロキシ）メチル］フェノール（５４５ｍｇ）の１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（１．０ｍｌ）中の混合物を５分間攪拌した。溶媒を留去した。残留物のエタノール（２．２ｍｌ）とクロロベンゼン（５．２ｍｌ）中の懸濁液を、パラジウム炭（１０％ｗ／ｗ、５０％湿潤、５５ｍｇ）で水素雰囲気下に２時間水素化した。触媒を濾去し、濾液から溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、４−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］ベンジル］フェノール（３９５ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 382 (M+H)+
実施例６５
４−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］ベンジル］フェノール（３９０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（３．５ｍｌ）と水（３．５ｍｌ）中の溶液に、二炭酸ジ第三級ブチル（２２３ｍｇ）を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去して、（２Ｒ）−Ｎ−［２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−［４−（４−ヒドロキシベンジル）フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（４８０ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 482 (M+H)+
実施例６６
下記の化合物を実施例５７と同様の方法にしたがって得た。
（１） ［４−［４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］ベンジル］フェノキシ］酢酸第三級ブチル
(+)ESI-MS m/z: 598 (M+H)+
（２） ［４−［４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］ベンゾイル］フェノキシ］酢酸第三級ブチル
(+)ESI-MS m/z: 610 (M+H)+
実施例６７
［４−［４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］ベンジル］フェノキシ］酢酸第三級ブチル（２４０ｍｇ）と１，４−ジオキサン中４Ｎ塩酸塩（３．０ｍｌ）の溶液を室温で２４時間攪拌した。混合物から溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（メタノール／酢酸／クロロホルム＝１０／１／１００）で精製して、生成物を得た。生成物のテトラヒドロフラン（２．０ｍｌ）溶液に、１，４−ジオキサン中４Ｎ塩化水素（１．０ｍｌ）を加えた。混合物を５分間攪拌し、溶媒を減圧留去して、［４−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］ベンジル］フェノキシ］酢酸塩酸塩（７２ｍｇ）を得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.91-3.24 (6H, m), 3.84 (2H, s), 4.61 (2H, s), 4.94-4.99 (1H, m), 6.32 (1H, br), 6.80 (2H, d, J=8.7Hz), 7.10-7.21 (6H, m), 7.29-7.46 (4H, m), 8.89 (1H, br)
(-)ESI-MS m/z: 438 (M-HCl-H)-
実施例６８
下記の化合物を実施例６１と同様の方法にしたがって得た。
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−［４−（４−ヒドロキシベンゾイル）フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル
(+)ESI-MS m/z: 496 (M+H)+
実施例６９
４’−［２−（ベンジルアミノ）エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（４６０ｍｇ）と２−クロロ−５−［（２Ｒ）−２−オキシラニル］ピリジン（２０７ｍｇ）のエタノール（１０ｍｌ）中の溶液を１８時間還流した。混合物から溶媒を真空留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝１００：１）で精製して、４’−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（４７０ｍｇ）を無色泡状物として得た。
MS m/z: 501 (M+H)
実施例７０
４’−［２−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（６−クロロ−３−ピリジル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（４７０ｍｇ）、蟻酸アンモニウム（２９６ｍｇ）とパラジウム炭粉末（１００ｍｇ）のメタノール（１０ｍｌ）と水（１．０ｍｌ）中の溶液を３０分間還流した。反応混合物を濾過し、水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を真空留去した。残留物の混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム−メタノール）に付して、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（３２６ｍｇ）を無色泡状物として得た。
MS m/z: 377 (M+H)
実施例７１
室温で、４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸メチル（３２６ｍｇ）のメタノール中の溶液に、１Ｎ水素化ナトリウム（０．８７ｍｌ）を加え、混合物を同温で３時間攪拌した。生じた混合物から溶媒を減圧留去し、乾燥して、４−［４−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］］−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸ナトリウム（２２０ｍｇ）を無色粉末として得た。
NMR (DMSO-d6, δ): 2.50-2.80 (6H, m), 4.70 (1H, t, J=6Hz), 7.10-7.40 (3H, m), 7.50-7.70 (5H, m), 7.90-8.00 (1H, m), 8.40-8.50 (2H, m)
MS m/z: 361 (M-H)
実施例７２
エタノール（３．５ｍｌ）中の４−［［４−（２−アミノエチル）フェニル］チオ］フェノール（２９５ｍｇ）と（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）オキシラン（１８６ｍｇ）を６時間還流した。混合物から溶媒を留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝１００／３）で精製して、４−［［４−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］チオ］フェノール（１５５ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 400 (M+H)+
実施例７３
Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−Ｎ−［２−［４−［（４−ヒドロキシフェニル）チオ］フェニル］エチル］カルバミン酸第三級ブチル（１９５ｍｇ）と炭酸カリウム（５９ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍｌ）中の溶液に、ブロモ酢酸第三級ブチル（８４ｍｇ）を加え、混合物を室温で３時間攪拌した。混合物を酢酸エチルと水との間に分配した。有機層を分離し、水と食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝３／１）で精製して、［４−［［４−［２−［Ｎ−（第三級ブトキシカルボニル）−Ｎ−［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］フェニル］チオ］フェノキシ］酢酸第三級ブチル（１６８ｍｇ）を得た。
(+)ESI-MS m/z: 636 (M+Na)

Claims (11)

  1. 式［Ｉ］
    Figure 2005530852
     ［式中、
    Figure 2005530852
    Figure 2005530852
     Ｘは結合、−ＣＨ２−、
    Figure 2005530852
     または
    Figure 2005530852
     （式中、Ｒ７は水素または低級アルキル）、
    Ｙは結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４）、
    −（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１、２、３または４）、
    Figure 2005530852
     Ｚはシアノ、テトラゾリル、（ベンジルスルホニル）カルバモイル、ベンゾイルスルファモイル、ホルミル、カルボキシまたは保護されたカルボキシ、
    Ｒ１は水素、低級アルキルまたはハロゲン、
    Ｒ２は水素またはアミノ保護基、
    Ｒ３は水素または低級アルキル、
    Ｒ４は水素または低級アルキル、
    Ｒ５およびＲ８は、それぞれ個別に水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロ（低級）アルキルオキシ、シクロ（低級）アルキル（低級）アルコキシ、ベンジルオキシ、フェノキシ、低級アルキルチオ、シクロ（低級）アルキルチオ、低級アルキルスルホニル、シクロ（低級）アルキルスルホニル、アミノ、モノ（またはジ）（低級）アルキルアミノ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルキル、シアノ、ピペリジニルまたはフェニル、
    Ｒ６は水素、低級アルキルまたはハロゲン、
    Ｒ９は水素または低級アルキル、
    ｉは１または２、
    ただし、
    （１） Ｘが結合、−ＣＨ２−、
    Figure 2005530852
    Figure 2005530852
    Figure 2005530852
     である場合、Ｒ５は水素ではない、または
    （２） ｉが１、
    である場合、
    Figure 2005530852
     をそれぞれ意味する。］
    で表される化合物またはその塩。
  2. Figure 2005530852
    Figure 2005530852
     Ｘが結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−または
    Figure 2005530852
     （式中、Ｒ７は水素または低級アルキル）、
    Ｙが結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１、２、３または４）、−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１、２、３または４）、
    Figure 2005530852
     Ｚがカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、
    Ｒ１が水素またはハロゲン、
    Ｒ２が水素、
    Ｒ３が水素または低級アルキル、
    Ｒ４が水素、
    Ｒ５がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ（低級）アルコキシ、モノ（またはジまたはトリ）ハロ（低級）アルコキシ、低級アルコキシ（低級）アルコキシ、低級アルケニルオキシ、シクロ（低級）アルキルオキシ、フェノキシまたはフェニル、
    Ｒ６が水素、
    Ｒ８が水素または低級アルキル、
    Ｒ９が水素または低級アルキル、
    ｉが１または２、
    である請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2005530852
    Figure 2005530852
     Ｘが結合、−Ｏ−、−ＯＣＨ２−、−Ｓ−または
    Figure 2005530852
     （式中、Ｒ７は水素または低級アルキル）、
    Ｙが結合、−Ｏ−（ＣＨ２）ｎ−（式中、ｎは１または２）または−（ＣＨ２）ｍ−（式中、ｍは１または２）、
    Ｚがカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、
    Ｒ１は素またはハロゲン、
    Ｒ２が水素、
    Ｒ３が水素または低級アルキル、
    Ｒ４が水素、
    Ｒ５がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシ、
    Ｒ６が水素、
    Ｒ８が水素または低級アルキル、
    Ｒ９が水素または低級アルキル、
    ｉが１、
    である請求項２に記載の化合物。
  4. Figure 2005530852
    Figure 2005530852
     Ｘが結合、
    Ｙが結合、
    Ｚがカルボキシまたは低級アルコキシカルボニル、
    Ｒ１が水素またはハロゲン、
    Ｒ２が水素、
    Ｒ３が水素または低級アルキル、
    Ｒ４が水素、
    Ｒ５がハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルまたは低級アルコキシ、
    Ｒ６が水素、
    Ｒ８が水素または低級アルキル、
    Ｒ９が水素または低級アルキル、
    ｉが１、
    である請求項３に記載の化合物。
  5. （１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    （２） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−フェニル−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    （３） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−イソプロピルオキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    （４） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］−アミノ］エチル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    （５） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−２，３−ジメチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    （６） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］エチル］−２−メチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    （７） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エチル］アミノ］プロピル］−３−メトキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    （８） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］エチル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    （９） ４’−［（２Ｒ）−２−［［（２Ｒ）−２−（３−フルオロフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アミノ］プロピル］−３−プロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    （１０） ４’−［２−［［（１Ｓ，２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ］エチル］−３−イソプロポキシ−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸および
    （１１） ４’−［２−［［（２Ｒ）−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］アミノ］エチル］−３−イソブチル−１，１’−ビフェニル−４−カルボン酸、
    よりなる群から選択された請求項４に記載の化合物または医薬として許容されるその塩。
  6. 請求項１に記載の化合物またはその塩の製造法であって、
    （ｉ） 式
    Figure 2005530852
    （式中、Ｒ１、Ｒ９および
    Figure 2005530852
     はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［ＩＩ］を、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［ＩＩＩ］またはその塩と反応させて、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）、
    で表される化合物［Ｉ］またはその塩を得て、
    （ｉｉ） 式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りであり、
    Ｒ２ ａはアミノ保護基、
    を意味する。）
    で表される化合物［Ｉａ］またはその塩を、アミノ保護基の脱離反応に付して、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）、
    で表される化合物［Ｉｂ］またはその塩を得て、
    （ｉｉｉ） 式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）、
    で表される化合物［ＩＶ］またはその塩を、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｙ、Ｚ、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｖ］またはその塩と反応させて、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）、
    で表される化合物［Ｉｃ］またはその塩を得て、
    （ｉｖ） 式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）、
    で表される化合物［ＩＶ］またはその塩を、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｙ、Ｚ、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ請求項１に定義の通りであり、
    Ｘ１は脱離基、
    を意味する。）
    で表される化合物［ＶＩ］またはその塩と反応させて、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）、
    で表される化合物［Ｉｃ］またはその塩を得て、
    （ｖ） 式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）、
    Ｘ２は脱離基、
    を意味する。）
    で表される化合物［ＶＩＩ］またはその塩を、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｙ、Ｚ、Ｒ５およびＲ８はそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｖ］またはその塩と反応させて、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｙ、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）、
    で表される化合物［Ｉｄ］またはその塩を得て、
    （ｖｉ） 式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りであり、
    Ｒ１０は低級アルキル、
    Ｒ２ ａはアミノ保護基、
    をそれぞれ意味する。）
    で表される化合物［Ｉｅ］またはその塩を、脱エステル化反応に付して、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りであり、
    Ｒ２ ａは上記定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｉｆ］またはその塩を得て、次いで上記の化合物［Ｉｆ］を、アミノ保護基の脱離反応に付して、式
    Figure 2005530852
     （式中、
    Figure 2005530852
     Ｘ、Ｙ、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ８、Ｒ９およびｉはそれぞれ請求項１に定義の通りである。）
    で表される化合物［Ｉｇ］またはその塩を得ることを特徴とする前記製造法。
  7. 医薬として許容される担体または賦形剤と共に、請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
  8. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の、医薬の製造への使用。
  9. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の医薬としての用途。
  10. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩の選択的β３アドレナリン性受容体作動薬としての用途。
  11. 請求項１に記載の化合物または医薬として許容されるその塩をヒトまたは動物に投与することからなる、頻尿または尿失禁の予防および／または治療方法。
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