JP2011516482A - β3アドレナリン作動性受容体アゴニストとしてのヒドロキシメチルピロリジン - Google Patents
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Abstract
Description
下部尿路の機能は、尿を貯臓すること、および周期的に放出することにある。これには、中枢および末梢神経効果器のメカニズムの調整、並びに結果として生じる自律神経系および体細胞運動経路の交感神経および副交感神経成分の調整制御に至る、求心路および遠心性神経路の多様性を含む貯蔵および排尿反射のオーケストレーションを必要とする。これらは、近位にて、膀胱(排尿筋)および尿道平滑筋、並びに尿道括約筋横紋筋の収縮状態を調節する。
本発明は、構造式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩を記述する:
mは、0、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
Xは、-CO-または-SO2-であり;
Yは、
(1)C1-C5 アルカンジイル、C2-C5 アルケンジイルおよびC2-C5 アルキンジイル(それぞれのアルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、ハロゲン、-ORa、-S(O)p-C1-C3アルキルから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換され、pは、0、1または2である。)、
(2)(CRaRa)j-Q-(CRaRa)k(jおよびkは、0、1および2から独立して選択される整数である。)、
(3)結合、および、
(4)R1から独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されたフェニレン;
からなる群より選択され、
Zは、
(1)フェニル、
(2)酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、
(3)C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環、
(4)酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、並びに、
(5)C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環;
からなる群より選択され、
R1は、
(1)1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキル、
(2)C3-C6シクロアルキル、
(3)ハロゲン、
(4)ニトロ、
(5)シアノ、
(6)C(O)Ra、
(7)C(O)2Ra、
(8)C(O)NRaRb、および
(9)QRb;
からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンまたはC1-C5アルキルから選択され;
R3は、
(1)ハロゲン、-ORaおよび-CO2Raおよび-CONRaRbから独立して選択される1〜5個の基で任意に置換しされたC1-C6アルキル、
(2)-(CH2)n-フェニルまたは-(CH2)n-O-フェニル(前記それぞれのフェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されている。)、
(3)オキソ、
(4)チオキソ、
(5)ハロゲン、
(6)-CN、
(7)C3-C6シクロアルキル、
(8)酸素、硫黄および窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環(前記環は、任意にベンゼン環にオルト縮合されており、かつハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1〜3個の基で任意に置換されている。)、
(9)-ORa、
(10)-C(O)ORa、
(11)-C(O)Ra、
(12)-C(O)NRaRb、
(12)-NRaRb、
(13)-NRaC(O)Rb、
(14)-NRaC(O)ORb、および、
(15)-NRaC(O)NRaRb;
からなる群より選択され、
Raは、水素および1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C6アルキルから選択され;
Rbは、
(1)水素、
(2)
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)-CO2Ra、
(d)-S(O)p-C1-C3アルキル、
(e)C3-C8シクロアルキル、
(f)1〜5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(g)ハロゲン、ニトロ、-NRaRa、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1〜5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択される1〜5個の基で任意に置換されたC1-C6アルキル、
(3)C3-C8シクロアルキルまたは、
(4)
(a)ハロゲン、
(b)ニトロ、
(c)-NRaRa、
(d)-OH、
(e)1〜5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(f)-S(O)p-C1-C6アルキルおよび、
(g)ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、CO2Ra、C3-C8シクロアルキルおよびQRcから選択される5つまでの基で任意に置換されたC1-C6アルキル;
からなる群より選択される1〜5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択され、
Rcは、
(1)ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択される5つまでの基で任意に置換されたZ、
(2)C1-C6アルキル;
からなる群より選択され、
Qは、
(1)-N(Ra)-、
(2)-O-または、
(3)-S(O)p-(pは、0、1または2である。)
からなる群より選択される。
本明細書に記述される化合物は、不斉中心を含んでいてもよく、従って、エナンチオマーとして存在してもよい。本発明による化合物が二つ以上の不斉中心を有する場合、これらは、加えて、ジアステレオマーとして存在してもよい。本発明は、実質的に純粋な分解されたエナンチオマー、これらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物などの全ての可能な立体異性体を含む。上記の式IおよびIaは、一定の位置にて確定した立体化学を伴わずに示される。本発明は、式IおよびIa、並びにその薬学的に許容される塩の全ての立体異性体を含む。例えば、エナンチオマーのジアステレオマー対は、分別結晶によって適切な溶媒から分解してもよく、従って、得られた一対のエナンチオマーは、従来の手段によって個々の立体異性体に、例えば分解薬として光学活性な酸もしくは塩基を用いて、またはキラルHPLCカラムで分解してもよい。さらに、一般式IもしくはIaの化合物の任意のエナンチオマーまたはジアステレオマーは、公知の配置の光学的に純粋な出発材料または試薬を使用して立体特異的な合成によって得てもよい。
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される無毒の塩基または酸から調製される塩をいう。本発明の化合物が酸性のとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む薬学的に許容される無毒の塩基から都合よく調製することができる。このような無機塩基に由来する塩は、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム銅(三価銅および二価銅)、三価鉄、二価鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(三価マンガンおよび二価マンガン)、カリウム、ナトリウム、亜鉛などの塩を含む。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から調製される塩は、天然に存在する、および合成供与源に由来する一級、二級、および三級アミンの塩を含む。塩を形成することができる薬学的に許容される有機非毒性塩基は、例えばアルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N'-ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2‐ジエチルアミノエタノール、2‐ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N-エチルモルホリニウム、N-エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等を含む。
本発明は、その範囲内に、式IおよびIaの化合物の溶媒和物を含む。本明細書に使用される「溶媒和物」という用語は、溶質(すなわち、式Iの化合物)またはその薬学的に許容される塩および溶質の生物活性を妨げない溶媒の溶媒和物によって形成される可変性化学量論の複合体をいう。溶媒の例は、水、エタノールおよび酢酸を含むが、限定されない。溶媒が水であるとき、溶媒和物は、水和物として知られ;水和物には、ヘミ、モノ、セスキ、ジおよびトリ水和物を含むが、限定されない。
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物のプロドラッグの使用を含む。一般に、このようなプロドラッグは、インビボで必要とされる化合物に容易に変えられる本発明の化合物の機能的誘導体であるだろう。従って、本発明の治療方法において、「投与する」という用語は、式IまたはIaの化合物での、または式IまたはIaの化合物でなくてもよいが患者に投与後にインビボで式IまたはIaの化合物に変換する化合物での、記述された種々の状態の治療を包含するだろう。適切なプロドラッグ誘導体の調製および選択のための従来の手順は、例えば、"Design of Prodrugs,"ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985に記述されている。
本発明の化合物は、強力なアゴニストであるβ3-アドレナリン受容体であり、従って、β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患、障害または状態を治療し、または予防するのに有用である。従って、本発明の一つの態様は、哺乳類におけるこのような疾患、障害または状態の治療、制御または予防のための方法であって、このような哺乳類に式IまたはIaの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法に提供する。用語「哺乳類」は、ヒト、並びにイヌおよびネコ等などの非ヒト動物を含む。本発明の化合物が治療または予防において有用である疾患、障害または状態は、以下を含むが、限定されない:(1)過敏性膀胱、(2)尿失禁、(3)心迫尿失禁、(4)尿しぶり、(5)真性糖尿病、(6)高血糖、(7)肥満症、(8)高脂血症、(9)高トリグリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)冠状動脈、脳血管および末梢動脈アテローム性動脈硬化症、(12)ペプチド潰瘍、食道炎、胃炎および十二指腸炎(H.ピロリ(H.pylori)によって誘導されるものを含む)、腸管潰瘍形成(炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病および直腸炎を含む)および胃腸潰瘍形成を含む胃腸障害、(13)咳、喘息を含む気道の神経原性炎症、(14)鬱病、(15)良性前立腺過形成などの前立腺疾患、(16)過敏性大腸症候群および腸運動の減少を必要とするその他の障害、(17)糖尿病性網膜症、(18)早期分娩、並びに(19)高い眼内圧および緑内障。
(a)(i)ムスカリン受容体拮抗薬(例えばトルテロジン、オキシブチニン、ヒヨスチアミン、プロパンテリン、プロピベリン、トロスピウム、ソリフェナシン、ダリフェカナシン、フェソテロジン、テミベリンおよびその他の抗コリン作用剤)を含む過敏性膀胱医薬、(ii)NK-1またはNK-2アンタゴニスト(例えば、アプレピタント、シゾリルチン、WP2005/073191、WO2005/032464に開示された化合物およびその他の報告されたNK-1アンタゴニスト)、(iii)αアドレナリン受容体アンタゴニスト(例えば、アルフゾシン、ドキサゾシン、プラゾシン、タムスロシン、テラゾシン、その他)、(iv)カリウムチャンネル開口薬(例えば、クロマカリム、ピナシジル、その他)、(v)バニロイドおよびその他の求心性神経モジュレーター-アゴニストおよびアンタゴニスト(例えば、カプサイシン、レシニフェラトキシン、その他)、(vi)ドーパミンD1受容体アゴニスト(例えば、ペルゴリンデ)、(vii)セロトニン作動性および/またはノルエピネフリン再取り込み阻害剤(例えば、デュロキセチン)、(viii)アセチルコリン放出の神経筋接合部阻害(例えば、ボツリヌス毒素)、(ix)カルシウムチャンネル遮断薬(例えば、ジルチアゼム、ニフェジピン、ベラパミル、その他)、(x)プロスタグランジン合成の阻害剤(例えば、フルルビプロフェン)、(xi)γアミノ酪酸受容体アンタゴニスト(例えば、バクロフェン)、(xii)膣エストロゲン製剤、(xiii)選択的ノルエピネフリン再取り込み阻害剤、(xiv)5-HT2Cアゴニスト、(xv)電位ゲート制御されるナトリウムチャネル遮断薬、(xvi)P2Xプリン受容体アンタゴニスト、(xvii)PAR2阻害剤、(xviii)ホスホジエステラーゼ5阻害剤;(xix)ATP感受性のカリウムチャンネル開口薬、(xx)プリン受容体アンタゴニスト。
(b)(i)グリタゾン(例えば、トログリタゾン、ピオグリタゾン、エンギリタゾン、MCC-555、BRL49653等)、並びにWO97/27857、97/28115、97/28137および97/27847に開示された化合物などのPPARγアゴニスト;(ii)メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアナイドを含むインスリン感作物質;
(c)インスリンまたはインスリン擬態;
(d)トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素;
(e)α-グルコシダーゼ阻害剤(アカルボースなどの)
(f)(i)HMG-CoAレダクターゼ阻害剤(ロバスタチン、シンバスタチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびその他のスタチン)、(ii)捕捉剤(クロスリンクデキストランのコレスチラミン、コレスチポールおよびジアルキルアミノアルキル誘導体)、(ii)ニコチニルアルコールニコチン酸またはその塩、(iii)フェノフィブリン酸の誘導体などの増殖因子-アクチベーター受容体αアゴニスト(ゲムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブレートおよびベンザフィブラート)、(iv)コレステロール吸収の阻害剤、例えばβ-シトステロールおよびエゼチミベ、並びに(アシル補酵素A:コレステロールアシルトランスフェラーゼ)阻害剤、例えばメリナミド、(v)プロブコール、(vi)ビタミンE、並びに(vii)甲状腺擬態(thyromimetics)などのコレステロール低下薬;
(g)WO97/28149に開示したものなどのPPARδアゴニスト;
(h)フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、オルリスタットおよびその他のβ3アドレナリン作動性受容体アゴニストなどの抗肥満症化合物;
(i)WO 97/19682、WO 97/20820、WO 97/20821、WO 97/20822およびWO 97/20823に開示したものなどのニューロペプチドYアンタゴニスト(例えば、神経ペプチドY5)などの摂食行動修飾薬剤;
(j)グラクソによりWO 97/36579に記述されたものなどのPPARαアゴニスト;
(k)WO97/10813に記載されているようなPPARγアンタゴニスト;並びに、
(l)フルオキセチンおよびセルトラリンなどのセロトニン再取り込み阻害剤。
用語 意味
Ac アシル(CH3C(O)-)
Aq.水性
Bn ベンジル
BOC(Boc) t-ブチルオキシカルボニル
BOP ベンゾトリアゾール-1-イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウム
ヘキサフルオロホスフェイト
℃ 摂氏度
Calc.またはcalc'd 計算
セライト セライト(登録商標)珪藻土
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DIEA N,N-ジイソプロピル-エチルアミン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
Eq.当量
ES-MSおよびESI-MS 電子スプレーイオン-質量分析
Et エチル
EtOAc 酢酸エチル
g グラム
hまたはhr 時間
HATU O-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェイト
HCl 塩化水素
HOAc 酢酸
HOAT 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
IPA イソプロピルアルコール
LiOH 水酸化リチウム
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
LC/MSまたはLC-MASS 液体クロマトグラフィー質量スペクトル
L リットル
Me メチル
MeOH メタノール
MF 分子式
min 分
mg ミリグラム
mL ミリリットル
mmol ミリモル
MOZ(Moz) p-メトキシベンジルオキシカルボニル
MS 質量スペクトル
NaH 水素化ナトリウム
OTf トリフルオロメタンスルホニル
10%Pd/C 活性炭上のパラジウム、10重量部
Ph フェニル
Prep.分取
r.t.またはrt 室温
Sat.飽和
SCF CO2 S 超臨界的液体二酸化炭素
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TEAまたはEt3N トリエチルアミン
Tf トリフレートまたはトリフルオロメタンスルホナート
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TBDSまたはTBS Tert-ブチルジメチルシリル
TMSOK カリウムトリメチルシラノラート
TLC 薄層クロマトグラフィー。
4-メトキシベンジル{(1R)-1-[(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]ペンタ-4-イン-1-イル}カルバメート(i-1)
450mLのテトラヒドロフラン無水物中の10g(89mmol)の5-ヘキシン酸およびトリエチルアミンの31.0mL(223mmol)の溶液に、窒素雰囲気下で-25℃にて12mL(98mmol)のトリメチルアセチルクロライドを20分にわたって添加した。添加により、白色沈殿が形成して、生じる懸濁液を2時間撹拌した。次に、4.2g(98mmol)の塩化リチウム無水物および17g(94mmol)の(S)-(-)-4、-ベンジル-2-オキサゾリジノンエステルを連続して添加して、混合物を段階的に外界温度に12時間にわたって温めた。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を水(500mL)で希釈して、エーテル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で濃縮した。粗製残渣をヘキサン勾配における10〜25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体(22g、93%)として表題化合物を生じた。1H NMR(500 MHz,CDCl3): δ 7.35-7.31(m,2H),7.28-7.25(m,1H),7.19-7.21(m,2H),4.69-4.64(m,1H),4.22-4.15(m,2H),3.28(dd,J = 13.4,3.3 Hz,1H),3.13-3.01(m,2H),2.78(dd,J = 13.4,9.6 Hz,1H),2.34-2.30(m,2H),1.99(t,J = 2.7 Hz,1H),1.96-1.88(m,2H)。LC-MS: m/z(ES) 272.2(MH)+, 294.3(MNa)+。
200mLの無水物酢酸エチル中の工程Aからの23.0g(837mmol)の(4S)-4-ベンジル-3-ヘキシ-5-イノイル-1,3-オキサゾリジン-2-オンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて1.6g(17mmol)の塩化マグネシウム無水物、23.0mL(166mmol)のトリエチルアミン、14.0g(100mmol)の6-クロロピリジン-3-カルボキサルデヒドおよび16.0mL(124mmol)のクロロトリメチルシランを添加して、生じる混合物を72時間撹拌した。不均一な反応混合物をシリカゲルの300mLプラグを介して濾過してさらに1Lの酢酸エチルで溶出した。濾液を蒸発させて、真空中で乾燥し、残渣を200mLのメタノールおよび5.0mLのトリフルオロ酢酸に懸濁した。生じる混合物を窒素下で外界温度にて5時間撹拌し、その時間に反応が均一になった。次いで全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣をヘキサン勾配における10〜15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体(30g、88%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)413.2(MH)+。
300mLのジクロロメタン無水物中の工程Bからの29.7g(71.9mmol)の(4S)-4-ベンジル-3-{(2R)-2-[(S)-(6-クロロピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]ヘキシ-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オンおよび15.0mL(126mmol)の2,6-ルチジンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で0℃にて22mL(94mmol)のtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナートを3℃以下に内部温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度で添加した。反応混合物を0℃にて16時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。残渣を水の400mLで希釈して、ジエチルエーテル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機物を0.5Mの塩酸水溶液(100mL)、水(100mL)、ブライン(100mL)で連続して洗浄して、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。濾過および真空中で蒸発後、残渣をヘキサン勾配における5〜8%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色の泡(37g、97%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)527.3(MH)+。
520mLのテトラヒドロフラン無水物:水の3:1の混合物中の工程Cからの37g(70mmol)の(4S)-4-ベンジル-3-{(2R)-2-[(S)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]ヘキシ-5-イノイル}-1,3-オキサジナン-2-オンの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で0℃にて、3℃以下に内部温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度で30mL(350mmol)の35%の過酸化水素水溶液を添加した。次に、140mL(140mmol)の1.0Mの水性水酸化ナトリウム溶液を5℃以下に内部温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度で添加した。完全に添加後、生じる混合物を0℃にて18時間撹拌し、次いで1.2Mの水性亜硫酸ナトリウム溶液の350mL(420mmol)の溶液で15℃以下に混合物の温度を保持するのに十分なほどゆっくりとした速度でクエンチした。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残りの水相を0℃に冷却して、3のpHが達成されるまで2.5Mの塩化水素水溶液で酸性化した。次いで、水相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出して、合わせた有機物をブライン(10ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンにおける15%の酢酸エチルおよび3%の酢酸で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、白色固体(16g、62%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)368.2(MH)+。
トルエン無水物の150mL中の工程Dからの16g(44mmol)の(2R)-2-[(S)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]ヘキシ-5-イン酸および12mL(87mmol)のトリエチルアミンの溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて10mL(46mmol)のジフェニルホスホリルアジドを添加した。混合物を6時間撹拌し、次いで14.0mL(109mmol)の4-メトキシベンジルアルコールを添加した。生じる混合物を100℃まで16時間加熱して、外界温度に冷却して、次いで真空中で蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。粗製残渣をヘキサンにおける15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の泡(17g、78%)として表題化合物(i-1)を生じた。1H NMR(500 MHz,CDCl3): δ 8.28(d,J = 2.0 Hz,1H),7.53(dd,J = 8.2,2.3 Hz,1H),7.22(d,J = 8.4 Hz,2H),7.18(d,J = 8.2 Hz,1H), 6.90(d,J = 8.4 Hz,2H),4.96-4.89(m,2H),4.82(d,J = 2.5 Hz,1H),4.74(d,J = 9.6 Hz,1H),3.90-3.84(m,1H),3.82(s,3H),2.30-2.26(m,2H),1.97(t,J = 2.5 Hz,1H),1.89-1.83(m,1H),1.58-1.52(m,1H),0.89(s,9H),0.08(s,3H),-0.12(s,3H)。LC-MS: m/z(ES) 503.3(MH)+。
5-{(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R,5S)-5-(4-ニトロベンジル)ピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジン(i-2)および5-{(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R,5R)-5-(4-ニトロベンジル)ピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジン(i-3)
300mLのアセトニトリル無水物中の9.2g(37mmol)の4-ヨードニトロベンゼンおよび1.2g(1.0mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の混合物に、窒素雰囲気下で、0.38g(2.0mmol)のヨウ化銅(I)を添加した。生じる混合物を外界温度にて15分間撹拌し、次いで16.8g(33.4mmol)の中間体1を添加し、続いて47.0mL(334mmol)のトリエチルアミンを添加した。反応を外界温度にて15時間撹拌し、次いで蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。残渣を100mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈して、水性懸濁液をジエチルエーテル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)およびブライン(50ml)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。残渣をヘキサンにおける15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色固体(18g、84%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)624.4(MH)+。
100mL中のN,N-ジメチルホルムアミド無水物の工程Aからの17.5g(28.0mmol)の4-メトキシベンジル[(1R)-1-[(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-5-(4-ニトロフェニル)ペンタ-4-イン-1-イル]カルバメートに、7.0mL(84mmol)のピロリジンを窒素雰囲気下で添加した。生じる混合物を80℃まで5時間加熱した。外界温度に冷却した後に、10%の水性酢酸の酸性溶液の5mLを添加して、生じる混合物を3時間撹拌した。次いで全ての揮発性物質を真空中で除去し、残渣を500mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および200mLのジエチルエーテルで希釈した。層を分解して、水相をジエチルエーテル(2×200mL)で抽出した。合わせた有機層を水(50mL)で、次いでブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させ、黄色のゴムとして表題化合物を生じ(18g、>99%)、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS:m/z(ES)642.3(MH)+。
75mLのジクロロメタン無水物中の工程Bからの18g(28mmol)の4-メトキシベンジル[(1R)-1-[(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-5-(4-ニトロフェニル)-4-オキソペンチル]カルバメートの撹拌溶液に、75mLのトリフルオロ酢酸を添加した。生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌し、その時間の間に、反応は色が暗赤色になった。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を300mLのジクロロメタンに溶解した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過した。全ての揮発性物質を真空中で蒸発させ、暗赤色のゴム(13g、>99%)として表題化合物を生じ、これをさらに精製することなく直ちに使用した。LC-MS:m/z(ES)460.4(MH)+。
200mLの無水メタノール中の工程Cからの13g(28mmol)の5-{(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R)-5-(4-ニトロベンジル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-イル]メチル}-2-クロロピリジンの撹拌懸濁液に、窒素雰囲気下で0℃にて12g(190mmol)のナトリウムシアノボロハイドライドを添加して、生じる混合物を6時間撹拌した。反応混合物を150mLの水をゆっくり添加することによって0℃にてクエンチし、続いて真空中で全ての揮発性の有機物を蒸発させた。次いで、残りの水相を酢酸エチル(3×150mL)で抽出して、合わせた有機層を水(50mL)、次いでブライン(50mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における5〜10%のアセトンで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、二つの表題化合物を生じた。
溶離液に対する第1の点(i-2 シス異性体):5-{(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R,5S)-5-(4-ニトロベンジル)ピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジンは、黄色のゴム(6.5g、50%)である:1H NMR(500 MHz,CDCl3): δ 8.31(d,J = 2.3 Hz,1H),8.13(d,J = 8.7 Hz,2H),7.62(dd,J = 8.2,2.3 Hz,1H),7.36(d,J = 8.7 Hz,2H),7.27(d,J = 8.5 Hz,1H), 4.45(d,J = 6.9 Hz,1H),3.32-3.27(m,1H),3.19-3.14(m,1H),2.83(dd,J = 13,5.0 Hz,1H),2.72(dd,J = 13,8.0 Hz,1H),1.90(br s,1H),1.79-1.72(m,1H),1.42-1.38(m,2H),1.31-1.24(m,1H),0.82(s,9H),0.19(s,3H),-0.15(s,3H)。LC-MS: m/z(ES) 462.5(MH)+。
溶離液に対する第2の点(i-3 トランス異性体):5-{(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}[(2R,5R)-5-(4-ニトロベンジル)ピロリジン-2-イル]メチル}-2-クロロピリジンは、黄色のゴム(0.65g、5.0%)である:1H NMR(500 MHz,CDCl3): δ 8.26(d,J = 2.1 Hz,1H),8.15(d,J = 8.5 Hz,2H),7.60(dd,J = 8.2,2.3 Hz,1H),7.36(d,J = 8.5 Hz,2H),7.28(d,J = 8.2 Hz,1H), 4.31(d,J = 7.6 Hz,1H),3.38-3.30(m,2H),2.86(dd,J = 13.2,5.2 Hz,1H),2.73(dd,J = 13.2,8.5 Hz,1H),1.93-1.87(m,1H),1.82(br s,1H),1.69-1.62(m,1H),1.49-1.41(m,1H),1.39-1.32(m,1H),0.75(s,9H),-0.12(s,3H),-0.27(s,3H)。LC-MS: m/z(ES) 462.5(MH)+。
Tert-ブチル(2S,5R)-2-(4-アミノベンジル)-5-[(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(i-4)
ジクロロメタン無水物100mLの中のi-2の6.5g(14mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて4.9mL(21mmol)のジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて3.6g(28mmol)のジtert-ブチルジカルボナートを添加し、生じる混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製残渣をヘキサン勾配における5〜10%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴム(6.4g、81%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)562.3(MH)+。
0.70g(0.66mmol)の炭素上の10%のパラジウムに、75mLの無水エタノール中の工程Aからtert-ブチル(2R,5S)-2-[(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-5-(4-ニトロベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレートの6.4g(11mmol)の溶液を添加し、続いて1.2g(12mmol)の酢酸カリウムを添加した。生じる懸濁液を50psiにて水素の雰囲気下で8時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)のプラグを通して濾過した。プラグをエタノール(100mL)で洗浄して、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンにおける40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体(0.31g、76%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)498.4(MH)+。
Tert-ブチル(2R,5R)-2-(4-アミノベンジル)-5-[(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(i-5)
ジクロロメタン無水物10mLの中のi〜3個の0.27g(0.58mmol)の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で外界温度にて0.25mL(1.4mmol)のジイソプロピルエチルアミンを添加し、続いて0.19g(1.4mmol)のジtert-ブチルジカルボナートを添加し、生じる混合物を4時間撹拌した。反応混合物を真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製残渣をヘキサン勾配における5〜10%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色のゴム(0.14g、42%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)562.3(MH)+。
0.020g(0.024mmol)の炭素上の10%のパラジウムに、4mLの無水エタノール中の工程Aからの0.14g(0.24mmol)のtert-ブチル(2R,5R)-2-[(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(6-クロロピリジン-3-イル)メチル]-5-(4-ニトロベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液を添加し、続いて0.024g(0.24mmol)の酢酸カリウムを添加した。生じる懸濁液を50psiにて水素の雰囲気下で8時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)のプラグを介して濾過した。プラグをエタノール(10mL)で洗浄して、合わせた濾液を真空中で濃縮した。残渣をヘキサンにおける40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色固体(0.065g、54%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)498.4(MH)+。
(2S)-1-(1,3-チアゾール-2-イル)ピロリジン-2-カルボン酸(i-6)
(2S)-1-(3-メトキシフェニル)ピロリジン-2-カルボン酸
2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸(i-8)
クロロホルム(500mL)中の56.0g(359mmol)のエチル2-オキソシクロペンタン-2-カルボキシレートの冷却した(0℃)溶液に、純粋な8.5mL(359mmol)の臭素を20分にわたって添加した。反応混合物を完全に添加後、外界温度に温めて一晩撹拌した。次いで、窒素ガスを、混合物を通して90分間泡立てて、反応の間に発生する臭化水素を除去した。次いで、有機相を500mLの水、250mLの飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および最後に200mLのブラインで洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。次に、粗製残渣を500mLのEtOHに溶解して、26.9g(359mmol)の固体のチオアセタミドを添加した。生じる混合物を外界温度にて1時間撹拌し、次いで一晩還流させた。混合物を冷却して、真空中で蒸発させて、残渣をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液との間で分けた。層を分解して、有機相をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をMPLCによって精製し(Biotage Horizon:2×FLASH 65i)溶出剤:100%のヘキサン(450mL)、100%のヘキサンからヘキサン(1400mL)中の25%のEtOAcに増加する勾配、次いでヘキサン中の25%のEtOAc、暗い油として表題化合物を与える。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ: 4.22(q,J = 7.0 Hz,2H),3.96(m,1H),3.04(m,1H),2.88(m,1H),2.76(m,2H),2.70(s,3H),1.30(t,J = 7.0 Hz,3H)。
450mLのTHF無水物および100mLのメタノールの混合物中の工程Aからの31.5g(149mmol)のエチル2-メチル-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキシレートの溶液に、149mLの水酸化リチウムの1.0Mの溶液(149mmol)溶液を添加した。生じる混合物を室温で3時間撹拌して、次いで揮発性の有機物を真空中で蒸発させた。水性残渣をEt2O(2×250mL)で抽出して、次いで170mLの1.0N塩酸溶液でpH = 3に酸性化した。溶液を固体の塩化ナトリウムで飽和して、次いで、ジクロロメタン(3×250mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。次いで粗製残渣をアセトニトリルでトリチュレートして、濾過して、真空下で乾燥させ、オフホワイトの固体として表題化合物を与えた。1HNMR(500 MHz,CDCl3) δ: 11.75(br s,1H),4.02(m,1H),3.00(m,1H),2.90-2.66(m,6H)。
中間体9(i-9)から12(i-12)は、中間体8の調製に使用したものと類似の手順を使用して調製した。工程Aを、チオアセタミドの代わりに適切なチオアミドを置き換えることによって改変した。
2-[(Tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸(i-13)
チオ尿素でチオアセタミドを置き換えることによって改変された中間体8の工程Aにおいて見いだされたものと類似の手順を使用して調製される。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ: 5.30(br s,2H),4.21(q,J = 7.0,2H),3.81(m,1H),2.91(m,1H),2.78(m,1H),2.66(m,2H),1.30(t,J = 7.0,3H)。
5mLのジクロロメタンの中の工程Aからの0.230g(1.08mmol)のエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキシレートの溶液に、0.236g(1.08mmol)のジtertブチルジカルボナート、0.15mL(1.08mmol)のトリエチルアミンおよび0.013g(0.11mmol)のN、N-ジメチルアミノピリジンを添加して、生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌した。反応を10mLの1.0N塩酸溶液、5mLのブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をMPLCによって精製し(Biotage Horizon:FLASH 25+S)溶出剤:100%のヘキサン(100mL)、ヘキサン(900mL)中の勾配0〜15 %のEtOAc、次いでヘキサン(500mL)中の15%のEtOAc、白い泡として表題化合物を与えた。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ: 9.23(br s,1H),4.17(q,J = 7.1 Hz,2H),3.95(t,J = 6.6 Hz,1H),3.04(m,1H),2.86(m,1H),2.76(m,2H),1.55(s,9H),1.23(t,J = 7.1 Hz,3H)。
中間体8の工程Bにおいて見いだされたものと類似の手順を使用して、上記の工程Bのエチル2-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキシレートから調製される。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ: 3.96(m,1H),3.06(m,1H),2.88(m,2H),2.71(m,1H),1.55(s,9H)。
2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボン酸(i-14)
0℃に冷却した40mLのジエチルエーテル無水物中の15g(88mmol)のエチル2-オキソシクロヘキサンカルボキシレートの溶液に、4.5mL(88mmol)の臭素液滴を15分にわたって添加した。完全な添加後、混合物を外界温度に90分にわたって温めた。次に、混合物を100mLの酢酸エチルで希釈して、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。残渣を100mLのエタノールに吸収させ、6.6g(88mmol)のチオアセタミドを添加した。混合物を外界温度にて1時間撹拌し、次いで一晩還流させた。真空中で全ての揮発性物質の蒸発後、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とジクロロメタンとの間で分けた。層を分解して、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させて、真空中で蒸発させた。粗製残渣をMPLCによって精製し(Biotage Horizon:FLASH 65i)溶出剤:100%のヘキサン(500mL)、ヘキサン(1200mL)中の勾配0〜25%のEtOAc、次いでヘキサン(1200mL)中の25%のEtOAc、淡いオレンジ油として表題化合物を与えた。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ: 4.22(q,J = 7.1,2H),3.84(t,J = 5.5,1H),2.80(m,1H),2.73(m,1H),2.65(s,3H),2.18(m,1H),2.11-1.95(m,2H),1.85(m,1H),1.29(t,J = 7.1,3H)。
中間体8の工程Bにおいて見いだされたものと類似の手順を使用して上記の工程Aからのエチル2-メチル-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾチアゾール-4-カルボキシレートから調製する。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ: 9.26(br s,1H),3.81(q,J = 7.3 and 5.9,1H),2.75(m,2H),2.68(s,3H),2.24(m,1H),2.18-2.01(m,2H),1.82(m,1H)。
6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン-7-カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩(i-15)
4-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}ベンゼンスルホニルクロライド(i-16)
Tert-ブチル(2S,5R)-2-(4-アミノベンジル)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(i-17)
5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-6-カルボン酸(i-18)
この中間体は、以下において見いだされる公知の実験手順に従って調製した:Nayyar,N.K.; Hutchison,D.R.; Martinelli,M.J.J.Org.Chem.1997,62,982。
工程Aからの54.0g(254mmol)の7-(トリメチルシリル)-5-オキソヘプタ-6-イン酸の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で750mLのIPA中の33.6g(254mmol)のtert-ブチルカルバジド酸エステルを添加した。反応混合物を外界温度にて4時間撹拌し、次いで真空中で蒸発させて全ての揮発性物質を除去した。黄色のゴムとして表題化合物を生じ、これをさらに精製(77g、93%)することなく使用した。LC-MS:m/z(ES)327(MH)+。
工程Bからの500mLのTHF中の77.0g(236mmol)の(5Z)-5-[(tert-ブトキシカルボニル)ヒドラゾノ]-7-(トリメチルシリル)ヘプタ-6-イン酸の撹拌溶液に、THF中の350mL(350mmol)のフッ化テトラブチルアンモニウムの1.0Mの溶液を30分にわたって添加した。生じる混合物を外界温度にて48時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を1Lの5%の酢酸水溶液で希釈し、水相を酢酸エチル(3×350mL)で抽出した。合わせた有機層を水(2×100mL)およびブライン(150mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサン混合物中の3%の酢酸および35%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油(60g、定量的収率)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)255(MH)+。
400mLのDMF中の工程Cからの60.0g(236mmol)の4-[1-(tert-ブトキシカルボニル)-1H-ピラゾール-3-イル]ブタン酸の撹拌溶液に、48.9g(354mmol)の炭酸カリウムを添加し、続いて40.0mL(300mmol)の臭化ベンジルを一滴ずつ添加した。生じる混合物を24時間撹拌し、水でクエンチして、酢酸エチル(3×300mL)で抽出した。合わせた有機層を洗浄し(ブライン)、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける30%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、黄色の油として表題化合物を生じた。(55.6g、68.4%)。LC-MS:m/z(ES)345(MH)+。
250mLのTHF無水物中の工程Dからの27.5g(80.0mmol)のtert-ブチル3-[4-(ベンジルオキシ)-4-オキソブチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、窒素雰囲気下で-78℃にて88mL(88mmol)のTHF無水物中のナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドの1.0Mの溶液を添加した。生じる暗い黄色溶液を-78℃にて1時間撹拌し、次いで、12mL(96mmol)のクロロトリメチルシランを5分にわたって一滴ずつ添加した。生じる混合物を25分間撹拌し、その時間の間に反応が明るい黄色になった。次に、16g(88mmol)の固体のN‐ブロモスクシンイミドを一部分に添加して、生じる混合物を-78℃にて3時間撹拌し、続いて1時間にわたって徐々に0℃に加温した。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、黄色のゴムとして表題化合物を生じた。粗生成物は、NMRにより出発材料および所望の生成物の1:1混合物であるように見え、次の工程においてさらに精製することなく使用した。LC-MS:m/z(ES)424(MH)+。
50mLのジクロルメタン中の工程Eからの16.9g(40.0mmol)のtert-ブチル3-[4-(ベンジルオキシ)-3-ブロモ-4-オキソブチル]-1H-ピラゾール-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、50mLのTFAを添加した。生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で蒸発させた。次いで、残渣を50mLのトルエンで希釈して、真空中で再び蒸発させ、全ての残留するTFAを除去した。次いで、粗製材料を125mLのアセトン無水物に溶解して、14.0g(100mmol)の固体の炭酸カリウムを15分にわたってゆっくりと添加し、続いて1.2g(8.0mmol)のヨウ化ナトリウムを添加した。次いで、生じる混合物を還流させながら16時間加熱して、室温に冷却して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。残渣を100mLの飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈して、次いで酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における10〜80%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゴムとして表題化合物を生じた6.2g(64%収率)。LC-MS:m/z(ES)243(MH)+。
100mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、活性炭上の0.600mg(0.560mmol)の10重量パーセントのパラジウムを充填して、10mLのエタノールで湿らせた。次に、40mLのエタノール中の工程Fからの6.0g(0.025mol)のベンジル5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-6-カルボキシレートの溶液を添加して、混合物を1気圧の水素下に置いた。反応を3時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。パッドを20mLのエタノールで洗浄して、濾液を真空中で蒸発させ、無色固体(3.7g、定量的収率)として表題化合物を生じた。1H NMR(500 MHz,DMSO-d6): δ 11.90(br s,1H),7.44(s,1H),5.98(s,1H),4.87(dd,J = 8.9,3.7 Hz,1H),2.94-2.82(m,3H),2.58-2.52(m,1H)。LC-MS: m/z(ES) 153(MH)+。
2-(2-(ベンジルアミノ)-2-オキソエチル)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-4-カルボン酸(i-19)
4-クロロ-5-ピリミジニル酢酸(i-20)
この材料は、Zymalkowski and Reimann et al.Archiv.Der.Pharmazie 1966,299,362の手順に従って合成した。
0.5mLの水および1.5mLのエタノール中の工程Aからの0.6g(3mmol)のエチル(4-クロロ-5-ピリミジニル)アセテートの溶液に、215mg(5.11mmol)の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。残渣を7mLの2.0N水性塩化水素で希釈して、次いで真空中で濃縮して全ての揮発性物質を除去し、表題化合物(0.43g、83%)を得た。H-NMR(500 MHz,CD3OD) δ: 8.88(s,1H),8.70(s,1H),3.96(s,2H)。LC-MS: m/z(E/S) 173(MH)+。
4-メトキシ-5-ピリミジニル酢酸(i-21)
10mLの無水メタノール中の0.250g(1.25mmol)のエチル(4-クロロ-5-ピリミジニル)アセテート(i-20、工程Aを参照されたい)の溶液に、0.060g(2.50mmol)のナトリウム金属を溶解した。生じる溶液を120℃にてマイクロ波状態下で10分間加熱した。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、透明なゴム(0.21g、93%)として表題化合物を生じた。1H-NMR(500 MHz,CD3OD) δ: 8.72(s,1H),8.35(s,1H),3.96(s,2H),4.01(s,3H),3.70(s,3H),3.57(s,2H)。LC-MS: m/z(E/S) 183(MH)+。
0.5mLの水および1.5mLのエタノール中の工程Aからの0.21g(1.14mmol)のメチル(4-メトキシ-5-ピリミジニル)アセテートの撹拌溶液に、81mg(1.9mmol)の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。残渣を3mLの2.0N塩化水素水溶液で希釈して、次いで真空中で濃縮して全ての揮発性物質を除去し、オフホワイトの固体(191mg、90%)として表題化合物を得た。1H-NMR(500 MHz,CD3OD) δ: 8.72(s,1H),8.35(s,1H), 4.01(s,3H), 3.57(s,2H)。LC-MS: m/z(E/S) 169(MH)+。
5-ヒドロキシ-1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)酢酸(i-22)
残渣を7mLの2.0N水性塩化水素で希釈して、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去し、オフホワイトの固体(1.7g、81%)として表題化合物を得た。1HNMR(500 MHz,CD3OD) δ: 3.43(s,3H),3.30(s,2H), 1.96(s,3H)。LC-MS: m/z(E/S) 171(MH)++。
2-(4-メトキシピリミジン-5-イル)プロパン酸(i-23)
75mLのTHF無水物中の撹拌し、冷却(-78℃)した5.8g(29mmol)のエチル(4-クロロ-5-ピリミジニル)アセテート(工程A、i-20を参照されたい)溶液に、窒素雰囲気下で15.2mL(30.4mmol)のTHF無水物中のリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mの溶液を添加した。生じる混合物を15分間撹拌し、次いで、2.26mL(36.1mmol)のヨードメタンを5分にわたって添加した。反応混合物を15分間撹拌して、45分にわたって-20℃に温め、次いで15分にわたって0℃に温めた。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、50mLのジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン混合物中の20%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(1.9g、31%)を生じた。1H-NMR(500 MHz,CD3OD) δ: 8.88(s 1H),8.74(s,1H),4.17(m,2H),1.58(d,J=7 Hz,3H),1.29(t,J=7 Hz,3H)。LC-MS: m/z(E/S) 215(MH)+。
5mLの無水メタノール中の工程Aからのエチル2-(4-クロロピリミジン-5-イル)プロパノアートの0.250g(1.17mmol)の溶液に、0.054g(2.34mmol)のナトリウム金属を溶解した。生じる溶液を120℃にてマイクロ波状態下で10分間加熱した。全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和重炭酸ナトリウムで希釈して、ジクロロメタン(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、透明なゴム(0.21g、93%)として表題化合物を生じた。1H-NMR(500 MHz,CD3OD) δ: 8.65(s 1H),8.36(s,1H),4.0(s,3H),3.9(q,J=7 Hz,2H),3.66(s,3H),1.58(d,J=7 Hz,3H)。LC-MS: m/z(E/S) 197(MH)+。
0.5mLの水および1.5mLのエタノール中の工程Bからの0.21g(1.06mmol)のメチル2-(4-メトキシピリミジン-5-イル)プロパノアートの撹拌溶液に、81mg(1.9mmol)の水酸化リチウム水和物を添加した。反応混合物を外界温度にて2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去した。残渣を3mLの2.0N水性塩化水素で希釈して、次いで真空中で濃縮して、全ての揮発性物質を除去しオフホワイトの固体(70mg、36%)として表題化合物を得た。1H-NMR(500 MHz,CD3OD) δ: 8.67(s 1H),8.4(s,1H),4.07(s,3H),3.9(q,J=7 Hz,2H), 1.58(d,J=7 Hz,3H)。LC-MS: m/z(E/S) 183(MH)+。
2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパン酸(i-24)
テトラヒドロフラン中リチウムジイソプロピルアミン2.0M溶液5.00mL(10.0mmol)の、撹拌し、冷却(-78℃)した溶液に、窒素雰囲気下で4.0mLのTHF無水物の中の1.5g(9.1mmol)のメチル2-ピリジン-2-イル-プロパノアートの溶液を添加した。反応混合物を10分間撹拌させ、次いで30分にわたって0℃に温めた。次いで、混合物を-78℃に再冷却して、4.0mLのTHF中の3.70g(11.8mmol)のN-フルオロ-N-(フェニルスルホニル)ベンゼンスルホンアミドの溶液を添加した。生じる混合物を外界温度に温めて、2時間撹拌させた。反応を50mLの飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチして、次いで、ジエチルエーテル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における0〜40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、色の濃い油(1.3g、78%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(E/S)184(MH)+。
2mLのTHF無水物中の工程Aからの0.89g(4.9mmol)のメチル2-フルオロ-2-ピリジン-2-イルプロパノアートの溶液に、1.3g(9.7mmol)のカリウムトリメチルシラノラートを添加した。混合物を外界温度にて3時間撹拌させ、次いで1mLのトリフルオロ酢酸でクエンチした。揮発性物質を真空中で蒸発させて、生じる残渣を逆相HPLC(YMC Pack Pro C18、100×20ミリメートル内径カラム、0〜60%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸中)によって精製し、淡黄色油(785mg、95%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(E/S)170(MH)+。
2-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパン酸(i-25)
250mLのDMF中の9.5g(0.10mol)の2-ヒドロキシピリジン撹拌溶液に、16.6g(0.120mol)の炭酸カリウムを添加し、続いて25.0g(0.120mol)の2-ブロモプロピオン酸tert-ブチルエステルを添加した。生じる混合物を外界温度にて7時間撹拌し、次いで1Lの水で希釈した。水相を酢酸エチル(3×200mL)で抽出して、合わせた有機物を水(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させる、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、16g(72%)透明なゴムとして表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)224(MH)+
10mLの1,4-ジオキサン無水物中の工程Aからの16.6g(74.4mmol)のtert-ブチル2-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパノアートの撹拌懸濁液に、4.0Mの1,4-ジオキサン中の150mLの塩化水素溶液を窒素雰囲気下で添加した。生じる溶液を外界温度にて一晩撹拌し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させ、白色固体(12.4g、定量的収率)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)168(MH)+。
2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)プロパン酸(i-26)
10mLのDMF無水物中の1.0g(6.9mmol)の(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)酢酸の撹拌溶液に、1.0g(7.6mmol)の炭酸カリウムを添加し、続いて1.0mL(8.3mmol)の臭化ベンジルを添加した。反応混合物を3時間撹拌し、次いで水でクエンチした。水相を酢酸エチル(3×25mL)で抽出して、合わせた有機物を水(2×10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける50%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.50g(31%)白色固体として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)236(MH)+。
15mLのTHF無水物中の工程Aからの0.50g(2.1mmol)のベンジル(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)アセテートの撹拌溶液に、THF無水物中の1.2mL(2.4mmol)のリチウムジイソプロピルアミドの2.0Mの溶液を窒素雰囲気下で-78℃にて添加した。生じる黄色溶液を-78℃にて15分間撹拌し、次いで0.0360g(2.55mmol)のヨードメタンを添加した。生じる混合物を外界温度に徐々に加温しながら2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。水相を酢酸エチル(3×20mL)で抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサンにおける40%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、0.37g(70%)の透明なゴムとして表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)250(MH)+。
25mLの丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、活性炭上の0.030g(0.028mmol)の10重量パーセントのパラジウムを充填して、2mLのエタノールで湿らせた。次に、10mLのエタノール中の上記の工程Bからの0.37g(1.5mmol)のベンジル2-(2-オキソ-1,3-オキサゾリジン-3-イル)プロパノアートの溶液を添加して、混合物を1気圧の水素下に置いた。反応を3時間撹拌し、次いでセライト(登録商標)のパッドで濾過した。パッドを20mLのエタノールで洗浄して、濾液を真空中で蒸発させ、無色固体(0.24g、定量的収率)として表題化合物を生じた。1H-NMR(500MHz,CD3OD) δ: 4.60-4.30(m,3H),3.80-3.60(m,2H),1.45(d,J = 3.5,3H)。LC-MS: m/z(ES) 160(MH) +。
2-(2H-1,2,3-トリアゾール-2-イル)プロパン酸(i-27)
2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸(i-28)
アセトニトリル(100mL)中のtert-ブチル亜硝酸塩(4.2mL、35.3mmol)および臭化銅(II(6.3g、28mmol))の溶液に、部分的にエチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキシレート(5.0g、24mmol)(i-13、工程Aを参照されたい)を添加した。添加が完了したら、混合物を室温にて3時間撹拌した。混合物を液600mLの2.0N塩化水素水溶に注いで、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。合わせた有機層を500mLの1.0N塩化水素水溶液、水(250mL)、飽和水炭酸水素ナトリウム溶液(200mL)およびブライン(150mL)で洗浄した。次いで、有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させた。粗製残渣をMPLC(Biotage Horizon:FLASH 40M)溶出剤:100%のヘキサン(100mL)、ヘキサン(750mL)中で100%のヘキサンから25%の酢酸エチルに増大する勾配、次いでヘキサン(700mL)中の25%の酢酸エチルによって精製し、淡いオレンジ油(1.9g、29%)として表題化合物を生じた。1H NMR(500MHz CDCl3) δ: 4.22(q,J = 7.1,2H),4.00(m,1H),3.04-3.11(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.77(q,J = 7.3,2H),1.31(t,J = 7.1,3H)。
工程Aからのエチル2-ブロモ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキシレート(4.92g、17.8mmol)の溶液を20mLのメタノールに溶解して、4.25mL(21.3mmol)の5.0N水性水酸化ナトリウム溶液、16mLの水および30mLのメタノールの混合物に滴下した。添加が完了した後、混合物を2時間撹拌した。メタノールを蒸発によって除去して、残りの水溶液のpHを濃HClで〜2.5に調整した。混合物を固体の塩化ナトリウムで飽和して、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、活性炭で一晩処理した。混合物を濾過して、真空中で蒸発させた。残渣を酢酸エチルでトリチュレートし、固体を濾過して、表題化合物(1.94g)を生じた。母液を蒸発させて、100%のヘキサンからヘキサン中の100%の酢酸エチルに増大する勾配を使用するMPLCによって精製し、オフホワイトの固体としてさらに0.82gの表題化合物を生じた(全体で2.76g、62.0%)。1H NMR(500MHz CDCl3) δ: 4.04(m,1H),3.02-3.08(m,1H),2.88-2.94(m,1H),2.78-2.83(m,2H)。
2-クロロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸(i-29)
2-ヨード-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸(i-30)
2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]-チアゾール-4-カルボン酸(i-31)
エチル2-アミノ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキシレート(2.0g、9.4mmol)(i-13、工程Aを参照されたい)をフルオロホウ酸(5.17g、28.3mmol)に溶解して、混合物を凍結直前の温度(〜5℃)に冷却した。ニトロソニウムテトラフルオロボラート(1.1g、9.4mmol)を部分的に添加して、混合物を0℃にて20分間撹拌した。ジエチルエーテル(60mL)を添加して、混合物を-50℃にて30分間撹拌した。濾過して、固体をジエチルエーテルで洗浄して、気乾した。固体をトルエン(70mL)に吸収させて、30分間にわたり90℃に温めた。混合物を冷却して、蒸発させて、粗製残渣をMPLC(溶出剤:100%のヘキサンからヘキサン中の40%のEtOAcに増大する勾配)によって精製し黄色の油として390mg(19%)の表題化合物を与えた。1H NMR(500MHz CDCl3) δ: 4.22(q,J = 7.1,2H),3.93(dd,J = 7.0 and 5.0,1H),3.08(m,1H),2.91(m,1H),2.71(m,2H),1.31(t,J = 7.1,3H)。
THF(1.5mL)およびメタノール(0.5mL)の混合物中の工程Aからのエチル2-フルオロ-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d]チアゾール-4-カルボキシレート(0.100g、0.456mmol)の溶液に、水酸化リチウム(0.558mLの1Mの溶液、0.588mmol)の溶液を添加し、生じる混合物を室温で90分間撹拌した。1.0NのHCl水溶液(0.558mL、0.558mmol)を添加して、混合物を乾燥するまで蒸発させた。生じる粗生成物を精製することなく直ちに使用した。
6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d]テトラゾール-5-カルボン酸(i-32)
この中間体は、Wick,A.,Bartlett,P.and Dolphin,D; Helvetica Chimica,1971,54,1971において見いだされる公知の実験手順に従って調製した。
4mLの酢酸中の工程Aからメチル5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート(900mg、6.04mmol)の溶液に、アジ化ナトリウム(975mg、12.1mmol)を添加して、生じる懸濁液を60℃に加熱して、勢いよく48時間撹拌した。溶液を室温に冷却して、35mLのエチルエーテルで希釈した。固体の炭酸カリウムを溶液に添加し、これを室温で20分間撹拌した。固体をフリット漏斗を通して濾過して、冷却エチルエーテルで洗浄して、真空下で濃縮した。固体が濃縮の間に沈殿して、1/5容積に濃縮後に濾過した。固体を冷却エーテル(3mL)で一度洗浄して、高真空下で一晩乾燥させ、表題化合物(308mg、31%)を生じた。LC-MS:m/z(ES)= 169(MH)+。
THF/水/MeOH中の工程Bからのメチル6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-d]テトラゾール-5-カルボキシレート(300mg、1.78mmol)の溶液に、LiOH(214mg、8.92mmol)を添加して、生じる溶液を油浴を介して60℃まで16時間加熱した。(丸底には、濃縮器を備えた。)溶液を室温に冷却して、有機溶媒を除去し濃縮した。次いで、水層を2.0N水性HClを使用して〜5のpHに酸性化した。混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、トルエン(2×20mL)と共沸し、全ての水が除去されたことを確認した。材料は、副生成物としての塩化リチウムとともに、さらに精製することなく使用した。LC-MS:m/z(ES)= 155(MH)+。
3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-7-カルボン酸(i-33)
この中間体は、以下Lawson,Edward C,e.al.,Tetrahedron Letters 2000,41,4533において見いだされた公知の実験手順に従って調製した。
THF/水/MeOH中の工程Aからエチル3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]-トリアゾール-7-カルボキシレート(400mg、2.05mmol)の溶液に、LiOH(250mg、10.3mmol)を添加して、生じる溶液を16時間にわたって60℃まで加熱した。溶液を室温に冷却して、濃縮して、有機溶媒を除去した。次いで、水層を2N HClを使用して〜5のpHに酸性化した。混合物を真空下で乾燥するまで濃縮し、トルエン(2×20mL)とともに共沸し、全ての水が除去されたことを確認した。材料を副生成物としての塩化リチウムとともにさらに精製することなく使用した。LC-MS:m/z(ES)= 168(MH)+。
3-メチル-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[2,1-c][1,2,4]トリアゾール-5-カルボン酸(i-34)
2-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン酸(i-35)
[6-オキソピリダジン-1(6H)-イル]酢酸(i-36)
[2-オキソピリミジン-1(2H)-イル]酢酸(i-37)
2-[2-オキソピリミジン-1(2H)-イル]プロパン酸(i-38)
[6-オキソピリミジン-1(6H)-イル]酢酸(i-39)
2-[6-オキソピリミジン-1(6H)-イル]プロパン酸(i-40)
2-[6-オキソピリダジン-1(6H)-イル]プロパン酸(i-41)
[2-オキソピラジン-1(2H)-イル]酢酸(i-42)
[(6S)-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α]ピリミジン-6-カルボン酸(i-43)
メチル(2S)-5-メトキシ-3,4-ジヒドロ-2H-ピロール-2-カルボキシレート(4.19g、26.6mmol)および3-アザトリシクロ[4.2.1.0.2,5]ノナ-7-エン-4-オン(2.4g、17.8mmol)を110℃にて一晩加熱した。ヘキサン勾配における0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製により、表題化合物メチル[6(S)-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α]ピリミジン-6-カルボキシレートおよび中間体メチル(7S)-9-オキソ-3,8-ジアザテトラシクロ[9.2.1.02,10.04,8]テトラデカ-3,12-ジエン-7-カルボキシレートを生じた。中間体を150℃にて45分間加熱し、さらに精製することなく表題化合物を生じた。LC/MS 195.2(M+1)+。
テトラヒドロフラン(60mL)中の工程Aからのメチル[6(S)-4-オキソ-4,6,7,8-テトラヒドロピロロ[1,2-α]ピリミジン-6-カルボキシレート(9.95g、51.2mmol)、メタノール(40mL)および水(40mL)中の水酸化リチウム(3.32g、77mmol)の溶液を外界温度にて1時間撹拌した。2N塩酸(38.5mL)を添加し、反応混合物を中和して、これを次いで逆相HPLC(TMC Pro-Pac C18;0〜40%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸)によって直接精製した。O-アルキル化生成物を迅速に溶出させた。純粋な画分を収集して、一晩凍結乾燥させ、淡黄色固体として表題化合物を生じた。1H NMR(DMSO-d6) δ: 7.89(d,J = 6.6 Hz,1H),6.24(d,J = 6.6 Hz,1H),4.92(dd,J = 10.0,3.1 Hz,1H),3.12-2.99(m,2H),2.52(m,1H),2.11(m,1H)。LC/MS 181.2(M+1)+。
Tert-ブチル(2S,5R)-2-(4-アミノ-3-ブロモベンジル)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(i-44)
Tert-ブチル(2R,5S)-2-[(R)-{[tert-ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(5-フルオロピリジン-3-イル)メチル]-5-(4-ニトロベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(i-45)
Tert-ブチル(2S,5R)-2-(4-アミノベンジル)-5-[(R)-(5-フルオロピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(i-46)
2-(1,3-チアゾール-4-イル)プロパン酸(i-47)
270mLのクロロホルム中43.3g(300mmol)のエチルの2-メチルアセテートの冷却した(0℃)溶液に、30mLのクロロホルム中の15.5mL(300mmol)の臭素の溶液を30分にわたって一滴ずつ添加した。完全に添加後、混合物を室温に温めて、一晩撹拌した。空気を、70分間にわたって反応混合物を通して泡立てて、次いで溶液を酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、淡いオレンジ油の66.0g(99.0%)を与えた。400mLの1,4-ジオキサン無水物中の40.0g(180mmol)のこの中間体および10.7mL(269mmol)のホルムアミドの冷却した(0℃)混合物に、15.0g(67.2mmol)の五硫化亜リン酸を添加した。混合物を室温に温めて、1.5時間撹拌して、次いで93℃まで2.5時間加熱した。外界温度に一晩冷却した後、全ての揮発性物質を真空中で除去して、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によって塩基性化した。水相をジクロロメタン(3×300mL)で抽出して、合わせた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄して、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、蒸発させて、残渣をMPLC(Biotage Horizon 2×FLASH 65i)溶出剤:100%のヘキサン(450mL)、次いで100%のヘキサンからヘキサン(2400mL)中の25%のEtOAcまで増大する勾配、次いでヘキサン(1200mL)中の25%のEtOAcによって精製し、オレンジ油(20.0g、60.0%)として表題化合物を得た。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ: 1.24(t,J=7.1,3H),1.58(d,J=7.3,3H),4.05(q,J=7.3,1H),4.17(m,2H),7.18(d,J=1.3,1H),8.76(d,J=1.6,1H)。
25mLのメタノール中の工程Aからのエチル2-(1,3-チアゾール-4-イル)プロパノアートの5.0g(27mmol)の溶液を、6.6mL(33mmol)の5N NaOH水溶液、水(16mL)およびメタノール(30mL)の混合物に滴下した。添加が完了した後、混合物を2時間撹拌した。メタノールを蒸発によって除去して、残りの水溶液のpHを濃塩化水素溶液で〜2.5に調整した。混合物を固体の塩化ナトリウムで飽和して、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させて、活性炭で一晩処理した。混合物を濾過して、蒸発させ、4.0g(95%)のオフホワイトの固体として表題化合物を生じた。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ: 1.63(d,J=7.3,3H),4.11(q,J=7.3),7.25(d,J=1.8,1H),8.88(d,J=1.8,1H),10.25(br s,1H)。
(4S)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸(i-48)および(4R)-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボン酸(i-49)
2-(1,3-チアゾール-4-イル)ブタン酸(i-50)
4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル酢酸(i-51)
トルエン(20mL)中の2.0g(18mmol)の1-(トリメチルシリル)-1-プロインの溶液に、2.3g(18mmol)のエチルアジドアセテートを添加した。反応混合物を120℃にて一晩加熱し、次いで外界温度に冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去して、残渣をヘキサン勾配における5〜25%のアセトンで溶出するシリカゲルの上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物(0.77g、18%)として表題化合物を得た。1HNMR(500 MHz,CDCl3): δ 5.01(s,2H),4.2(m,2H),2.25(s,3H),1.22(m,3H),0.295(s,9H)。
2mLのTHF中の工程Aからの0.77g(3.2mmol)のエチル[4-メチル-5-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3 =トリアゾール-1-イル]アセテートの溶液に、水中の1.3mL(32mmol)の50%のフッ化水素酸の溶液を添加した。生じる混合物を室温で3時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。次に、メタノール溶液中の5mLの2.0Nアンモニアを添加し、次いで、混合物を真空中で乾燥するまで再び蒸発させた。混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過して、次いで真空中で蒸発させ、透明なゴムとして表題化合物を生じた。(0.51g.93%).1HNMR(500 MHz,CDCl3) δ: 7.5(s,1H),5.05(s,2H),4.23(m,2H),2.30(s,3H), 1.30(m,3H)。
テトラヒドロフラン(10mL)、メタノール(6mL)中の工程Bからの0.51g(3.0mmol)のエチル[4-メチル-1H-1,2,3=トリアゾール-1-イル]アセテートの溶液に、6mL(6mmol)の1.0Mの水酸化リチウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて1時間撹拌した。反応混合物を8mLの2N塩酸溶液で中和し、次いで蒸発させ、全ての揮発性物質を除去した。水相を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させ、白色固体(0.40g、95%)として表題化合物を生じた。LC/MS 142(M+1)。
2-[4-(カルボメトキシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパン酸(i-52)および
中間体53
2-[5-(カルボメトキシル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパン酸(i-53)
40mLのトルエン中の1.87g(22.3mmol)のメチルプロパ-2-イノアートの溶液に、1.9g(11mmol)のtert-ブチル2-アジドプロパノアートを添加した。反応混合物を100℃にて3時間加熱し、次いで外界温度に冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、粗製残渣をヘキサン勾配における5〜25%のアセトンで溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物を生じた。
メチル1-(2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレート(より低いRf)(1.4g、50%)。1HNMR(500 MHz,CDCl3) δ: 8.30(s,1H),5.46-5.41(m,1H),4.11(s,3H),1.83(d,3H),1.47(s,9H)。LC-MS: m/z(ES) 256(MH)+。
メチル1-(2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレート(より高いRf)(0.45g、16%)。
1HNMR(500 MHz,CDCl3) δ: 8.15(s,1H),5.77-5.72(m,1H),3.90(s,3H),1.95(d,J = 7.3 Hz,3H),1.41(s,9H)。LC-MS: m/z(ES) 256(MH)+。
3mLの1,4-ジオキサン無水物中の工程Aからの0.55g(2.2mmol)のメチル1-(2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-4-カルボキシレートの撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中の2.7mL(11mmol)の4.0Mの塩化水素溶液を添加した。生じる混合物を1時間撹拌して、次いで乾燥するまで蒸発させ、オフホワイトの固体(0.40g、93%)として表題化合物を生じた。1HNMR(500 MHz,CD3OD) δ: 8.67(s,1H),5.60(q,J = 7.3 Hz,1H),3.90(s,3H),1.88(d,J = 7.3 Hz,3H)。LC-MS: m/z(ES) 200(MH)+。
3mLの1,4-ジオキサン無水物中の工程Aからの0.40g(1.6mmol)のメチル1-(2-tert-ブトキシ-1-メチル-2-オキソエチル)-1H-1,2,3-トリアゾール-5-カルボキシレートの撹拌溶液に、1,4-ジオキサン中の2.7mL(11mmol)の4.0Mの塩化水素溶液を添加した。生じる混合物を1時間撹拌して、次いで乾燥するまで蒸発させ、固体のオフホワイト(0.27g、87%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)200(MH)+。
2-[4-(アミノカルボニル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパン酸(i-54)
2-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン酸(i-55)および2-(5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン酸(i-56)
メチル2-[5-メチル-4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパノアート
20mLのトルエン中の1.9g(17mmol)のトリメチル(プロパ-1-イン-1-イル)シランの溶液に、2.3g(18mmol)のメチル2-アジドプロパノアートを添加した。反応混合物を120℃にて3時間加熱した。混合物を冷却して、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣をヘキサン勾配における5〜25%のアセトンで溶出するシリカゲルの上のカラムクロマトグラフィーによって精製し、〜6:1のメチル2-[4-メチル-5-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパノアート対メチル2-[5-メチル-4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパノアートの混合物、および無色油状物(3.0g、80%)として表題化合物を得た。LC-MS:m/z(ES)242(MH)+。
2mLのTHF中の工程Aからの1.3g(5.4mmol)のメチル2-[4-メチル-5-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパノアートおよびメチル2-[5-メチル-4-(トリメチルシリル)-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル]プロパノアートの溶液に、水中の2.2mL(54mmol)の50%のフッ化水素酸の溶液を添加した。生じる混合物を室温で15分間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。次に、メタノール溶液中の2.0Nアンモニアの8mLを添加し、次いで、混合物を真空中で乾燥させ、再び蒸発させた。混合物をジクロロメタンに溶解し、濾過して、次いで真空中で蒸発させ、〜8:1のメチル2-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパノアートに対するメチル2-(5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパノアートの混合物として表題化合物を生じた。混合物は、透明なゴム(0.67g、73%)である。LC-MS:m/z(ES)170(MH)+。
12mLのエタノール中の0.76g(4.5mmol)の上記の工程Bからのメチル2-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパノアートおよびメチル2-(5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパノアートの溶液に13.5mL(13.5mmol)の、1.0Mの水酸化リチウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて1時間撹拌した。反応混合物を4のpHに達するまで2N塩酸溶液で酸性化し、次いで蒸発させて全ての揮発性物質を除去した。水相を酢酸エチルで抽出して、合わせた有機物を、ブラインで洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させて、濾過して、乾燥するまで蒸発させ〜8:1の2-(4-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン酸および2-(5-メチル-1H-1,2,3-トリアゾール-1-イル)プロパン酸の混合物として表題化合物を生じた。混合物は、オフホワイトの固体(0.50g、58%)である。LC-MS:m/z(ES)156(MH)+。
2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)プロパン酸(i-57)
25mLのTHF無水物中の工程Aからの6.42g(40.1mmol)のベンジルプロピオラートの溶液に、0.93g(0.80mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を添加し、続いて25mLのTHF無水物中の12.6g(42.1mmol)のトリブチルスズヒドリドの溶液を15分にわたって添加した。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、次いでヘキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮して、粗生成物をヘキサン勾配における0〜15%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物(13g、73%)として表題化合物を生じた。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.39(m,5H),6.99(d,J=2.7 Hz,1H),5.98(d,J=2.7 Hz,1H),5.20(s,2H),1.47(m,6H),1.30(m,6H),0.96(m,6H),0.89(t,J=7.4 Hz,9H)。
3mLのTHF無水物中の0.30g(1.4mmol)の3-ヨード-1-メチル-1H-ピラゾールの溶液に、1mLのTHF無水物中の上記の工程Bからの0.82g(1.8mmol)のベンジル2-(トリブチルスタンニル)アクリラート、0.18g(0.15mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および0.14g(1.4mmol)の塩化銅(I)の溶液を添加した。反応混合物を55℃まで12時間加熱して、冷却して、減圧下で乾燥するまで蒸発させた。残渣を10mLヘキサンおよびEtOAcの1:1混合物に溶解し、次いでセライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。パッドを15mLのキサンおよびEtOAcの1:1混合物で洗浄して、合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をヘキサン勾配における0〜80%のEtOAcで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、無色油状物(0.23g、66%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)265(M+Na)+。
0.10mg(0.093mmol)の10%の炭素上のパラジウムに、6mLのメタノール中の上記の工程Cにおいて調製した(0.23g、0.93mmol)のベンジル2-(1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)アクリラートの溶液を添加した。生じる懸濁液を水素雰囲気下(1気圧)で一晩撹拌した。
残渣をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過して、パッドを冷却メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、オフホワイトのゴム(0.11g、76%)として表題化合物を与えた。LC-MS:m/z(ES)155(MH)+。
2-(1,3-チアゾール-2-イル)プロパン酸(i-58)
Dall'Occo,T.; Giancarlo,F.; Fogagnolo,M.; Medici,A.Tetrahedron Letters,1984,25,3633-3636において概説した手順に従って調製した。
15mLのメタノール中の工程Aからの0.26g(1.5mmol)のエチル2-(1,3-チアゾール-2-イル)プロパノアートの溶液に、3.0mL(15mmol)の5.0Mの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて一晩撹拌した。反応混合物を真空中で蒸発させてメタノールを除去し、水相を4のpHに達するまで2N塩酸溶液で酸性化した。水溶液を逆相HPLC(TMC Pro-Pac C18;0〜25%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体(0.17g、71%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)158(MH)+。
2-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸(i-59)
Solladie,G.; Gehrold,N.; Maignan,J.Eur.J.Org.Chem.,1999,2309-2314において概説した手順に従って調製した。
200mLのTHFおよび50mLの水中の工程Aからの18.6g(100mmol)のエチル2-メチル-3,5-ジオキソヘキサノアートの溶液に、3.45mL(110mmol)の無水ヒドラジンを添加した。二相性の反応混合物を外界温度にて一晩撹拌し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製黄色残渣を酢酸エチルおよび水混合液に溶解して、50gのシリカゲルプラグを通して流した。濾液を真空中で乾燥するまで蒸発させ、次いで残渣をヘキサン勾配における0〜100%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、黄色の油(1.89g、10%)として表題化合物を生じた。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ 7.26(s,1H),5.98(s,1H),4.20-4.12(m,2H),3.81(q,J=7.3 Hz,1H),2.28(s,3H),1.51(d,J=7.3 Hz,3H),1.25(t,J=7.1 Hz,3H)。LC-MS: m/z(ES) 183(MH)+。
20mLのメタノールおよび5mLの水中の工程Bからの1.24g(6.8mmol)のエチル2-(3-メチル-1H-ピラゾール-5-イル)プロパノアートの溶液に、1.5mL(7.5mmol)の5.0M水酸化ナトリウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて2.5時間撹拌して、次いで真空中で蒸発させてメタノールを除去した。水相を酢酸エチル(2×75mL)で抽出し、次いで4のpHに達するまで2N塩酸溶液で酸性化した。水溶液を酢酸エチル(5×50mL)で抽出して、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、黄色のゴム(0.80g、76%)として表題化合物を得た。1H NMR(CDCl3,500 MHz) δ 10.23(br s,1H),7.26(s,1H),5.97(s,1H),3.87(q,J=7.3 Hz,1H),2.26(s,3H),1.59(d,J=7.3 Hz,3H)。LC-MS: m/z(ES) 155(MH)+。
2-(1H-ピラゾール-5-イル)プロパン酸(i-60)
(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)酢酸(i-61)
260mLのジクロロメタン無水物中の4.75g(29.3mmol)の1,1'-カルボニルジイミダゾールの溶液に、4.6mL(27mmol)のDIEAを添加し、続いて2.00g(27mmol)の3-アミノプロパン-1-オールを添加した。生じる混合物を外界温度にて一晩撹拌して、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分解して、有機相をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣を酢酸エチル勾配における5〜15%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゴム(0.20g、7.6%)として表題化合物を生じた。1HNMR(500 MHz,CDCl3) δ: 6.12(br s,1H),4.29(t,J = 5.4 Hz,2H), 3.36(td,J = 6.2,2.3 Hz,2H),2.00-1.95(m,2H)。
2mLのDMF無水物中の工程Aからの0.20g(2.0mmol)の1,3-オキサジナン-2-オンの溶液を、窒素雰囲気下で鉱油中の0.13g(3.2mmol)の60%の水素化ナトリウム懸濁液を含む10mLの丸底フラスコに添加した。10分間撹拌後、0.37g(2.4mmol)のメチルブロモ酢酸を一部分に添加して、反応混合物を一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、次いで20mLの水で希釈した。生じる懸濁液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出して、合わせた有機物を水(2×3mL)、ブライン(1×3mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、蒸発させて、酢酸エチル混合物中の5%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な油(0.068g、20%)として表題化合物を生じた。1HNMR(500 MHz,CDCl3) δ: 4.28(t,J = 5.4 Hz,2H),4.03(s,2H),3.70(s,3H), 3.36(t,J = 6.2 Hz,2H),2.08-2.04(m,2H)。LC-MS: m/z(ES) 174(MH)+。
6mLのTHFおよび2mLの水および2mLのメタノール中の工程Bからの0.068g(0.39mmol)のメチル(2-オキソ-1,3-オキサジナン-3-イル)アセテートの溶液に、0.60mL(1.2mmol)の2.0Mの水酸化ナトリウム水溶液を添加した。生じる混合物を外界温度にて3時間撹拌して、次いで真空中で蒸発させてメタノールおよびTHFを除去した。水相を2のpHに達するまで2N塩酸溶液で酸性化し、次いでクロロホルム混合物(3×10mL)中の30%のイソプロピルアルコールで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、オフホワイトの固体(0.06g、99%)として表題化合物を得た。1H NMR(CD3OD,500 MHz) δ: 4.32(t,J = 5.4 Hz,2H),4.03(s,2H),3.41(t,J = 6.2 Hz,2H),2.10-2.05(m,2H)。LC-MS: m/z(ES) 160(MH)+。
(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)酢酸(i-62)
113mLのジクロロメタン無水物中の10.1g(62.4mmol)の1,1'-カルボニルジイミダゾールの溶液に、10.0mL(56.7mmol)のDIEAを添加し、続いて5.00g(56.7mmol)のN-メチルプロパン-1,3-ジアミンを添加した。生じる混合物を外界温度にて一晩撹拌して、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分解して、有機相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で蒸発させた。粗製残渣を酢酸エチル勾配における5〜15%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明なゴム(0.700g、10.0%)として表題化合物を生じた。1HNMR(500 MHz,CDCl3) δ: 4.69(br s,1H),3.30-3.27(m,2H),3.24(t,J = 6.0 Hz,2H),2.92(s,3H),1.96-1.92(m,2H)。
5mLのDMF無水物中の工程Aからの0.30g(2.6mmol)の1-メチルテトラヒドロピリミジン-2(1H)-オンの溶液を窒素雰囲気下で鉱油中の0.16g(4.2mmol)の60%の水素化ナトリウム懸濁液を含む10mLの丸底フラスコに添加した。10分間撹拌後、0.62g(3.2mmol)のtert-ブチルブロモ酢酸を一部分に添加して、反応混合物を一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチして、次いで20mLの水で希釈した。生じる懸濁液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出して、合わせた有機物を水(2×3mL)、ブライン(1×3mL)で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、蒸発させて、酢酸エチル勾配における0〜5%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、透明な油(0.090g、15%)として表題化合物を生じた。1HNMR(500 MHz,CDCl3) δ: 3.88(s,2H),3.23(t,J = 6 Hz,2H),3.20(t,J = 6 Hz,2H),2.84(s,3H),1.94-1.89(m,2H),1.37(s,9H)。LC-MS: m/z(ES) 229(MH)+。
4mLのジクロロメタン無水物中の工程Bからの0.090g(0.39mmol)のtert-ブチル(3-メチル-2-オキソテトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)アセテートの溶液に、1mLのTFAを添加した。生じる混合物を外界温度にて6時間撹拌し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させ、オフホワイトのゴム(0.68g、99%)として表題化合物を生じた。LC-MS:m/z(ES)173(MH)+。
(3-メチル-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)酢酸(i-63)
2-(3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジン-8-イル)プロパン酸(i-64)
10mLの1,4-ジオキサン無水物中の0.800g(3.38mmol)の2,3-ジブロモピリジンの溶液に、0.325g(10.1mmol)の無水ヒドラジンを添加して、生じる混合物を8時間にわたって85℃まで加熱した。反応混合物を外界温度に冷却し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣をジクロロメタン無水物に溶解して、窒素雰囲気下のドライアイスアセトン冷媒で-78℃に冷却した。次に、1.0mL(6.8mmol)のトリエチルアミンをを添加し、続いて0.210g(2.72mmol)の塩化アセチルを添加した。生じる混合物を20分にわたって外界温度に温め、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去した。残渣を20mLの水に懸濁して、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、表題化合物(0.18g、23%)を生じた。LC-MS: m/z(ES) 230,232(MH)+およに188,190(MH-COCH3)+。
40mLのトルエン無水物中の工程Aからの0.17g(0.74mmol)のN'-(3-ブロモピリジン-2-イル)アセトヒドラジドの溶液に、3mLの氷酢酸を添加して、生じる混合物をDean-Starkトラップを使用して20時間加熱して還流した。反応混合物を外界温度に冷却し、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させ、表題化合物(0.13g、84%)を生じた。LC-MS:m/z(ES)212、214(MH)+。
4mLのTHF無水物中の工程Bからの0.13g(0.61mmol)の8-ブロモ-3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジンの溶液に、1mLのTHF無水物中の0.36g(0.80mmol)のベンジル2-(トリブチルスタンニル)アクリラート(中間体62、工程Bを参照されたい)、0.11g(0.09mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)および0.067g(0.67mmol)の塩化銅(I)の溶液を添加した。反応混合物を6時間にわたって60℃まで加熱して、冷却して、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。パッドを15mLのジクロロメタンで洗浄して、合わせた濾液を乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣を酢酸エチル勾配における0〜6%のメタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、表題化合物(0.13g、73%)を生じた。LC-MS:m/z(ES)294(MH)+。
0.040mg(0.038mmol)の10%の炭素上のパラジウムを4mLのメタノール中の上記の工程Cにおいて調製した(0.080g、0.27mmol)のベンジル2-(3-メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3-α]ピリジン-8-イル)アクリラートの溶液を添加した。生じる懸濁液を水素雰囲気下(1気圧)で6時間撹拌した。残渣をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過して、パッドを冷却メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物(0.043g、77%)を与えた。LC-MS:m/z(ES)206(MH)+。
4-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタン酸(i-65)
15mLのTHF無水物中の1.32g(10.0mmol)のメチル4-メトキシブタノアートの、撹拌・冷却した(-78℃)溶液に、テトラヒドロフラン中の10.5mL(10.5mmol)のLiHMDSの1.0Mの溶液を窒素雰囲気下で添加した。生じる混合物を1時間撹拌し、次いで1.09g(10mmol)のクロロトリメチルシランを添加した。20分間撹拌後、1.78g(10.0mmol)の固体のN‐ブロモスクシンイミドを添加して、混合物を-78℃にて2時間撹拌し、次いで40分にわたってゆっくりと外界温度に温めた。反応を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣を15mLのDMFに溶解し、5.5g(40mmol)の炭酸カリウムを添加し、続いて3.4g(50mmol)の1H-ピラゾールを添加した。生じる混合物を40分間にわたって80℃まで加熱して、次いで外界温度に冷却した。反応を75mLの水で希釈して、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製残渣を逆相HPLC(TMC Pro-Pac C18;0〜75%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製し、表題化合物(0.26g、13%)を得た。LC-MS:m/z(ES)199(MH)+。
2mLのメタノール中の工程Aからの0.045g(0.23mmol)のメチル4-メトキシ-2-(1H-ピラゾール-1-イル)ブタノアートの撹拌溶液に、0.032g(0.57mmol)の0.5mLの水中の水酸化カリウムの溶液を添加した。混合物を外界温度にて1.5時間撹拌し、次いで4のpHに達するまで、2N塩酸溶液で酸性化した。混合物を蒸発させて全ての揮発性物質を除去し、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、乾燥するまで蒸発させ、表題化合物(0.040g、95%)を生じた。LC-MS:m/z(ES)185(MH)+。
(5S)-6,7-ジヒドロ-5H-ピロロ[1,2-b][1,2,4]トリアゾール-5-カルボン酸(i-66)
Tert-ブチル(2S,5R)-2-(4-{[(2S)-2-アミノプロパノイル]アミノ}ベンジル)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレート(i-67)
20mLのジクロロメタン中の1.85g(4.82mmol)の中間体17の溶液に、1.0mL(7.24mmol)のトリエチルアミンを添加し、続いて1.67g(5.07mmol)の市販の9H-フルオレン-9-イル[(1S)-2-クロロ-1-メチル-2-オキソエチル]カルバメートを添加した。生じる混合物を1.5時間撹拌し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去した。残渣を水で希釈して、次いで酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過して、蒸発させ、粗製表題化合物を生じ、さらに精製することなく使用した(3.2g)。LC-MS:m/z(ES)677(MH)+。
3mLのTHF無水物中の工程Aからの3.15g(4.65mmol)のtert-ブチル(2S,5R)-2-{4-[((2S)-2-{[(9H-フルオレン-9-イルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ベンジル}-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの撹拌溶液に、0.396g(4.65mmol)のピペリジンを添加した。生じる混合物を2時間にわたって、窒素雰囲気下で35℃に加熱し、次いで全ての揮発性物質を真空中で除去して、粗製表題化合物を生じ、さらに精製することなく使用した。LC-MS:m/z(ES)455(MH)+。
Tert-ブチル(2R,5S)-2-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]-5-(4-{[(2S)-2-(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ}ベンジル)ピロリジン-1-カルボキシレート(i-68)
4mLのジクロロメタン中の0.192g(0.5mmol)の中間体17の撹拌溶液に、窒素雰囲気下で0.203g(0.625mmol)の市販の(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパン酸を添加し、続いて0.014g(0.10mmol)の1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾールおよび0.144g(0.750mmol)の1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミドハイドロクロライドを添加した。生じる懸濁液を外界温度にて24時間撹拌した。粗製反応混合物を25mLのジクロロメタンで希釈して、水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製表題化合物を生じ、さらに精製することなく使用した。LC-MS:m/z(ES)691(MH)+。
3mLのTHF無水物中の工程Aからの0.410g(0.593mmol)のtert-ブチル(2S,5R)-2-[4-({(2S)-2-[[(9H-フルオレン-9-イルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ベンジル]-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-1-カルボキシレートの溶液に、0.152g(1.78mmol)のピペリジンを添加した。生じる混合物を外界温度にて24時間撹拌して、次いで25mLのジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させた。混合物を濾過して、真空中で乾燥するまで蒸発させ、粗製表題化合物を生じ、さらに精製することなく使用した。LC-MS:m/z(ES)469(MH)+。
以下のインビトロでのアッセイは、選択的β3アゴニスト活性を有する化合物をスクリーニングするために適している:
機能的アッセイ:リガンドに応答するcAMP産生は、以下の通りに改変したBarton,et al.(1991,Agonist-induced desensitization of D2 dopamine receptors in human Y-79 retinoblastoma cells.Mol.Pharmacol.v3229:650-658)に従って測定する。cAMP産生は、製造者の説明書に従って、相同時間分解蛍光共鳴エネルギー移動免疫アッセイ(LANCE(商標登録)、Perkin Elmer)を使用して測定する。クローン化β-アドレナリン作動性受容体(β1、β2またはβ3)が安定にトランスフェクトされたチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(CHO)を継代の3日後に収集する。細胞の収集は、Enzyme-free Dissociation Media(Specialty Media)で行う。次いで、細胞を計数して、ホスホジエステラーゼ阻害剤(IBMX、0.6mM)を含むアッセイ緩衝液(5mM HEPES、01% BSAを補ったHankのBalanced塩溶液)に再懸濁する。反応を共に6μLの6,000細胞を6μLのAlexa Fluor標識したcAMP抗体(LANCE(登録商標)キット)と混合することによって開始し、次いで12μLの化合物(2X終濃度になるようアッセイ緩衝液で希釈)を含むアッセイウェルに添加する。反応を室温で30分間進行させて、24μlの検出緩衝液(LANCE(登録商標)キット)の添加によって終結する。アッセイプレートを室温で1時間温置し、次いでPerkin Elmer Envisionリーダーまたは同等物で時間分解蛍光を測定する。蛍光レベルをcAMP標準曲線と比較することによって、未知のcAMPレベルを決定する。
2-(2-アミノ-1,3-チアゾール-4-イル)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-2-(2-オキソピロリジン-1-イル)アセトアミド、トリフルオロ酢酸塩
上記の実施例において概説したのと同様の手順に従って、以下の表の実施例を調製した。
上記の生物学的アッセイを使用して、それぞれの化合物のヒトβ3機能的活性を以下の範囲として決定して、以下の表に示してある:
1nM未満(+);
1〜10nM(++);
11〜100nM(+++);
101〜1000nM(++++);および、
1000nM以上3000nM未満(+++++)。
(6S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-6-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩および(6R)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-ピロロ[1,2-b]ピラゾール-6-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル:トリフルオロ酢酸:水の3:3:1の2mLの混合物中の上記の工程Aからの0.100g(0.15mmol)の異性体1の溶液を55℃まで2時間加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLC(TMC Pro-Pac C18;0〜50%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体としての表題化合物の単一のジアステレオマー(実施例91として命名)を生じた。1H-NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.76(s,1 H),8.63(d,J = 5.3 Hz,1H),8.22(d,J = 8.0 Hz,1H),7.71(dd,J = 8.1,5.2 Hz,1H),7.58(d,J = 8.5 Hz,2H),7.53(d,J = 1.8 Hz,1H),7.26(d,J = 8.5 Hz,2H),6.06(s,1H),5.02-5.00(m,1H),4.94(d,J = 8.0 Hz,1H),3.86(q,J = 8.3 Hz,1H),3.80-3.74(m,1H),3.14(dd,J = 13.6,6.2,Hz,1H),3.07-2.90(m,4H),2.77-2.70(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.94-1.80(m,3H)。LC-MS: m/z(ES) 418.4(MH)+。
同じ手順を上記の工程Aからの異性体2の脱保護のために使用し、白色固体として表題化合物の単一のジアステレオマー(実施例92として命名)を生じた。LC-MS:m/z(ES)418.4(MH)+。
(2S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-2-ピリジン-2-イルプロパンアミドおよび(2R)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-2-ピリジン-2-イルプロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
アセトニトリル:トリフルオロ酢酸:水の3:3:1の2mLの混合物中の工程Aからの0.030g(0.047mmol)の異性体1の溶液を2時間にわたって55℃まで加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLC(TMC Pro-Pac C18;0〜50%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体として表題化合物の単一のジアステレオマー(実施例93として命名)を生じた。LC-MS:m/z(ES)417.5(MH)+。
同じ手順を工程Aからの異性体2の脱保護のために使用して、白色固体として表題化合物の単一のジアステレオマー(実施例94として命名)を生じた。LC-MS:m/z(ES)417.5(MH)+。
(2S)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-2-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミドおよび(2R)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-2-(2-オキソピリジン-1(2H)-イル)プロパンアミド、トリフルオロ酢酸塩
0.022g(0.041mmol)の上記の工程Aからの異性体1の溶液を2mLの1,4-ジオキサン中の無水塩酸の4.0Mの溶液に溶解した。反応混合物を1時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製反応混合物を逆相HPLC(TMC Pro-Pac C18;0〜75%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体(0.019g、85%)として表題化合物の単一のジアステレオマー(実施例95として命名)を生じた。1H-NMR(500 MHz,CD3OD) δ 8.74(s,1 H),8.63(d,J = 5.0 Hz,1H),8.17(d,J = 7.8 Hz,1H),7.78(d,J = 6.9 Hz,1H),7.69-7.66(m,1H),7.55-7.54(m,1H),7.54(d,J = 8.4 Hz,2H),7.24(d,J = 8.4 Hz,2H),6.55(d,J = 9.1 Hz,1H),6.48-6.44(m,1H),5.57(q,J = 7.3 Hz,1H),4.92(d, J = 8.0 Hz,1H),3.88-3.82(m,1H),3.78-3.75(m,1H),3.17-3.13(m,1H),2.98-2.94(m,1H), 2.20-2.05(m,1H),1.93-1.87(m,3H),1.71(d,J = 7.3 Hz,3H)。LC-MS: m/z(ES) 433.0(MH)+。
上記の実施例において概説したのと同様の手順に従って、以下の表の実施例を調製した。
分解法A:ヘプタン混合物中のIPAで溶出するDaicel CHIRALPAK(登録商標)AD(登録商標)カラム。
分解法B:ヘプタン混合物中のIPAで溶出するDaicel CHIRALCEL(登録商標)OD(登録商標)カラム。
分解法C:ヘプタン混合物中のIPAで溶出するPirkle(R,R)-Whelk-O(登録商標)カラム。
分解法D:ヘプタン混合物中のIPAまたはヘキサン混合物中のEtOHで溶出するDaicel CHIRALCEL(登録商標)OJ(登録商標)カラム。
分解法E:ヘプタン混合物中のIPAまたはヘキサン混合物中のEtOHで溶出するDaicel CHIRALPAK(登録商標)AS(登録商標)カラム。
分解法F:カルボン酸の単一のエナンチオマーを、これらの誘導体の調製に使用した。
1nM未満(+);
1〜10nM(++);
11〜100nM(+++);
101〜1000nM(++++);および、
1000nM以上3000nM未満(+++++)。
N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-4-{4-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-1,3-チアゾール-2-イル}ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
上記の実施例222において概説したのと同様の手順に従って、以下の表における実施例を調製した。
1〜10nM(++);
11〜100nM(+++);および、
101〜1000nM(++++)。
4-{[(ヘキシルアミノ)カルボニル]アミノ}-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]ベンゼンスルホンアミド、トリフルオロ酢酸塩
(4S)-2-ブロモ-N-[2-ブロモ-4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキサミドおよび(4R)-2-ブロモ-N-[2-ブロモ-4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
1mLのジクロロメタン無水物に溶解した上記の工程Aからの0.019g(0.027mmol)の異性体1の溶液に、0.15mLのTFAを添加した。生じる混合物を外界温度にて2時間撹拌して、次いで真空中で乾燥するまで蒸発させた。粗製反応混合物を逆相HPLC(TMC Pro-Pac C18;0〜60%のアセトニトリル中0.1%トリフルオロ酢酸/水勾配中0.1%トリフルオロ酢酸)によって精製し、白色固体として表題化合物を得た。純粋な画分を一晩凍結乾燥させ、白色固体(0.019g、95%)として表題化合物の単一のジアステレオマー(実施例240として命名)を生じた。LC-MS:m/z(ES)593(MH)+。
上記で概説したのと同様の手順に従って、以下の表における実施例を調製した。必要に応じて、ジアステレオマーの分解のための条件は、以下の通りに命名した:
分解法B:ヘプタン混合物中のIPAで溶出するDaicel CHIRALCEL(登録商標)OD(登録商標)カラム。
11〜100nM(+++);および、
101〜1000nM(++++)。
2-フルオロ-N-((1S)-2-{[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]アミノ}-1-メチル-2-オキソエチル)ベンズアミド
(2S)-2-{[(4-フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-ヒドロキシ(ピリジン-3-イル)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]プロパンアミド
上記で概説したのと同様の手順に従って、以下の表における実施例を調製した。
1nM未満(+);
1〜10nM(++);
11〜100nM(+++);および、
101〜1000nM(++++)。
(4R)-N-[4-({(2S,5R)-5-[(R)-(5-フルオロピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル]ピロリジン-2-イル}メチル)フェニル]-5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[d][1,3]チアゾール-4-カルボキサミド、トリフルオロ酢酸塩
Claims (20)
- 式Iの化合物、またはその薬学的に許容される塩、またはその立体異性体、またはその立体異性体の薬学的に許容される塩
mは、0、1、2、3または4であり;
nは、0、1、2、3、4または5であり;
pは、0、1または2であり;
qは、0、1、2、3または4であり;
Xは、-CO-または-SO2-であり;
Yは、
(1)C1-C5 アルカンジイル、C2-C5 アルケンジイルおよびC2-C5 アルキンジイル(それぞれのアルカンジイル、アルケンジイルおよびアルキンジイルは、ハロゲン、ORa、S(O)p-C1-C3アルキルから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。)、
(2)(CRaRa)j-Q-(CRaRa)k(jおよびkは、0、1および2から独立して選択される整数である。)、
(3)結合、および、
(4)R1から独立して選択される1から3個の基で任意に置換されたフェニレン;
からなる群より選択され、
Zは、
(1)フェニル、
(2)酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、
(3)C5-C10環状炭素に縮合されたベンゼン環、
(4)酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環、並びに、
(5)C5-C10環状炭素に縮合された酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環;
からなる群より選択され、
R1は、
(1)1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキル、
(2)C3-C6シクロアルキル、
(3)ハロゲン、
(4)ニトロ、
(5)シアノ、
(6)C(O)Ra、
(7)C(O)2Ra、
(8)C(O)NRaRb、および
(9)QRb;
からなる群より選択され、
R2は、ハロゲンおよびC1-C5アルキルからなる群より選択され;
R3は、
(1)ハロゲン、-ORaおよび-CO2Raおよび-CONRaRbから独立して選択される1から5個の基で任意に置換しされたC1-C6アルキル、
(2)-(CH2)t-フェニルまたは-(CH2)t-O-フェニル(tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記それぞれのフェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。)、
(3)オキソ、
(4)チオキソ、
(5)ハロゲン、
(6)-CN、
(7)C3-C6シクロアルキル、
(8)-(CH2)t-複素環または-(CH2)t-O-複素環(tは、0、1、2、3、4または5であり、かつ前記複素環は、それぞれにおいて、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記環は、任意にベンゼン環にオルト縮合されており、かつハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C5アルキルおよびORaから独立して選択される1から3個の基で任意に置換されている。)、
(9)-ORa、
(10)-C(O)ORa、
(11)-C(O)Ra、
(12)-C(O)NRaRb、
(12)-NRaRb、
(13)-NRaC(O)Rb、
(14)-NRaC(O)ORb、および、
(15)-NRaC(O)NRaRb;
からなる群より選択され、
Raは、水素および1から5個のハロゲン原子で任意に置換されたC1-C6アルキルからなる群より選択され;
Rbは、
(1)水素、
(2)
(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)-CO2Ra、
(d)-S(O)p-C1-C3アルキル、
(e)-C3-C8シクロアルキル、
(f)1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(g)ハロゲン、ニトロ、-NRaRa、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-C5アルキルおよび-ORaから独立して選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニル、
から選択される1から5個の基で任意に置換されたC1-C6アルキル、
(3)C3-C8シクロアルキルまたは、
(4)
(a)ハロゲン、
(b)ニトロ、
(c)-NRaRa、
(d)-OH、
(e)1から5個のハロゲンで任意に置換されたC1-C6アルコキシ、
(f)-S(O)p-C1-C6アルキル、および
(g)ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、-CO2Ra、C3-C8シクロアルキルおよび-QRcから選択される5つまでの基で任意に置換されたC1-C6アルキル;
から選択される1から5個の基で任意に置換されたフェニル
からなる群より選択され、
Rcは、
(1)ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1-C5アルキルおよびC1-C5アルコキシから選択される5つまでの基で任意に置換されたZ、
(2)C1-C6アルキル;
からなる群より選択され、
Qは、
(1)-N(Ra)-、
(2)-O-、および
(3)-S(O)p-
からなる群より選択される。)。 - Yがメチレン、-CH(CH3)-または結合である、請求項1の化合物。
- Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
- ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項1の化合物。
- Zが窒素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項1の化合物。
- Yがメチレン、-CH(CH3)-または結合である、請求項6の化合物。
- Zが一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物。
- Zがチアゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ジヒドロピリジル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピラジニル、ジヒドロピラジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリダジニル、ピロリジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、1,2,4-オキサジアゾリルおよび1,2,5-オキサジアゾリルからなる群より選択される、請求項6の化合物。
- ZがC5-C6環状炭素に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、かつ前記複素環は、一つの窒素原子およびN、OおよびSから独立して選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環あるいは一つ、二つもしくは三つの窒素原子または一つの窒素原子および一つの酸素もしくは硫黄原子を有する6員の複素環である、請求項6の化合物
- Zが酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環に縮合された、酸素、硫黄および窒素から選択される1から4個のヘテロ原子を持つ5または6員の複素環であり、前記縮合環は、その少なくとも一つが窒素である2〜5個のヘテロ原子を有する、請求項6の化合物。
- R3が
(1)ハロゲンまたは-ORaで任意に置換されたC1-C6アルキル、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)-ORa、
(5)-C(O)NRaRa、および
(6)-NRaRa;
からなる群より選択され、
Raは、請求項6に記載した通りである、
請求項6の化合物。 - 請求項1の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬剤組成物。
- β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物を投与することを含む方法。
- 疾患または障害が(1)過敏性膀胱、(2)尿失禁、(3)心迫尿失禁、および(4)尿しぶりからなる群より選択される、請求項16の方法。
- β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物の使用。
- β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための方法であって、その必要のある患者に治療上有効な量の請求項1の化合物および第2の活性薬剤を投与することを含む方法。
- β3-アドレナリン受容体の活性化によって媒介される疾患もしくは障害の治療または予防のための医薬の製造における、請求項1の化合物および第2の活性薬剤の使用。
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