JP4783870B1 - β3アドレナリン受容体アゴニストとしてのヒドロキシメチルピロリジン - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
本発明は、新規β3ARアゴニスト、それらを含有する医薬組成物並びにこのような新規化合物を使用してβ3ARによって媒介される障害を治療又は予防する方法に関する。
本発明は、構造式I:
mは、0、1、2、3、又は4であり;
(1)C1−C5アルカンジイル、C2−C5アルケンジイル、及びC2−C5アルキンジイル(ここで、アルカンジイル、アルケンジイル、及びアルキンジイルの各々は、ハロゲン、−ORa、−S(O)p−C1−C3アルキルから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(2)−(CRaRa)j−Q−(CRaRa)k(ここで、j及びkは、0、1及び2から独立に選択される整数である)、
(3)単結合、及び
(4)R1から独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよいフェニレン:
からなる群から選択され;
(1)フェニル、
(2)酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む、5員又は6員の複素環、
(3)C5−C10炭素環に縮合したベンゼン環、
(4)酸素、硫黄及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環、及び
(5)C5−C10炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員の複素環:
からなる群から選択され;
(1)1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C5アルキル、
(2)C3−C6シクロアルキル、
(3)ハロゲン、
(4)ニトロ、
(5)シアノ、
(6)−C(O)Ra、
(7)−C(O)2Ra、
(8)−C(O)NRaRb、及び
(9)−QRb:
からなる群から選択され;
(1)ハロゲン、−ORa、−CO2Ra、及びCONRaRbから独立に選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(2)−(CH2)t−フェニル又は(CH2)t−O−フェニル(ここで、各々における前記フェニルは、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C5アルキル、及びORaから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(3)オキソ、
(4)チオキソ、
(5)ハロゲン、
(6)−CN、
(7)C3−C6シクロアルキル、
(8)−(CH2)t−複素環又は(CH2)t−O−複素環(ここで、各々における複素環は、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を有する5員又は6員環であり、前記複素環は、ベンゼン環にオルト縮合されていてもよく、ハロゲン、1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C5アルキル、及びORaから独立に選択される1〜3個の基で置換されていてもよい)、
(9)−ORa、
(10)−C(O)ORa、
(11)−C(O)Ra、
(12)−C(O)NRaRb、
(12)−NRaRb、
(13)−NRaC(O)Rb、
(14)−NRaC(O)ORb、及び
(15)−NRaC(O)NRaRb:
からなる群から選択され;
(1)水素、
(2)(a)ヒドロキシ、
(b)ハロゲン、
(c)−CO2Ra、
(d)−S(O)p−C1−C3アルキル;
(e)C3−C8シクロアルキル、
(f)1〜5個のハロゲンで置換されていもよいC1−C6アルコキシ、及び
(g)ハロゲン、ニトロ、−NRaRa、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1−C5アルキル、及びORaから独立に選択される1〜5個の基で置換されていてもよいフェニル
からなる群から選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(3)C3−C8シクロアルキル、及び
(4)(a)ハロゲン、
(b)ニトロ、
(c)−NRaRa、
(d)−OH、
(e)1〜5個のハロゲンで置換されていてもよいC1−C6アルコキシ、
(f)−S(O)p−C1−C6アルキル、及び
(g)ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、−CO2Ra、C3−C8シクロアルキル、及びQRcから選択される最大5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル
からなる群から選択される1〜5個の基で置換されていてもよいフェニル:
からなる群から選択され;
(1)ハロゲン、トリフルオロメチル、シアノ、C1−C5アルキル、及びC1−C5アルコキシから選択される最大5個の基で置換されていてもよいZ、及び
(2)C1−C6アルキル:
からなる群から選択され;
(1)−N(Ra)−、
(2)−O−、及び
(3)−S(O)p−:
からなる群から選択される]
の化合物又はその薬学的に許容される塩を記載する。
の化合物である。
(1)1個の窒素原子と、窒素、酸素、及び硫黄から独立に選択される0〜3個のさらなるヘテロ原子を有する5員の複素環、
(2)1、2、若しくは3個の窒素原子又は1個の窒素原子及び1個の酸素若しくは硫黄原子を有する6員の複素環、及び
(3)酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環、及び
(4)C5−C10炭素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環:
からなる群から選択される化合物である。
からなる群から選択される。この実施形態の一サブセットでは、Yはメチレンである。この実施形態の別のサブセットでは、Yは単結合である。
からなる群から選択される。この実施形態の一サブセットでは、Yはメチレンである。この実施形態の別のサブセットでは、Yは単結合である。
(1)ハロゲン、−ORa、−CO2Ra、及びCONRaRbから独立に選択される1〜5個の基で置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、
(4)−ORa、
(5)−C(O)Ra、
(6)−C(O)NRaRb、及び
(7)−NRaRb
[式中、Ra及びRbは、上記で定義のとおりである]:
からなる群から選択される化合物である。
(1)ハロゲン、−ORa、−CO2Ra、及びCONRaRbから独立に選択される1〜5個の基で場合により置換されていてもよいC1−C6アルキル、
(2)オキソ、
(3)ハロゲン、及び
(4)−NRaRb
[式中、Ra及びRbは各々、水素及び1〜5個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1−C6アルキルからなる群から選択される]:
からなる群から選択される。
(1)C1−C6アルキル、
(2)オキソ、及び
(3)−NH2
からなる群から選択される。
が挙げられる。このような縮合環は、いずれかの環上の炭素原子又は窒素原子を介して分子の残りと結合され得る。疑いを避けるために、用語「酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環に縮合した、酸素、硫黄、及び窒素から選択される1〜4個のヘテロ原子を含む5員又は6員の複素環」とは、本明細書で用いる場合、窒素が橋頭(bridgehead)に位置する場合には、唯一のヘテロ原子として1個の窒素のみを有する化合物を含む。
本明細書に記載される化合物は、不斉中心を含み得、従って、エナンチオマーとして存在し得る。本発明の化合物が、2以上の不斉中心を有する場合には、さらにジアステレオマーとして存在し得る。本発明の式中でキラル炭素との結合が、直鎖として表される場合には、キラル炭素の(R)及び(S)両立体配置、ひいては、両エナンチオマー及びそれらの混合物が、式内に包含されると理解される。本発明は、すべてのこのような可能性ある立体異性体を、実質的に純粋な分割されたエナンチオマー、それらのラセミ混合物、並びにジアステレオマーの混合物として含む。上記の式I及びIaは、特定の位置で限定的な立体化学を伴わずに示される。本発明は、式I及びIaのすべての立体異性体及びその薬学的に許容される塩を含む。
用語「薬学的に許容される塩」とは、薬学的に許容される非毒性塩基又は酸から調製された塩を指す。本発明の化合物が酸性である場合は、その対応する塩は、無機塩基及び有機塩基を含めた薬学的に許容される非毒性塩基から調製できることが好都合である。このような無機塩基から誘導される塩として、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅(第二及び第一)、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン(第二及び第一)、カリウム、ナトリウム、亜鉛、及び同様の塩が挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウム、及びナトリウム塩が好ましい。薬学的に許容される有機非毒性塩基から調製される塩として、天然に存在する供給源及び合成供給源の両方に由来する、第一、第二、及び第三アミンの塩が挙げられる。それから塩を形成することができる薬学的に許容される有機非毒性塩基として、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどが挙げられる。
本発明は、その範囲内に式I及びIaの化合物の溶媒和物を含む。本明細書で用いる場合、用語「溶媒和物」とは、溶質(すなわち、式I若しくはIaの化合物)又はその薬学的に許容される塩と、溶質の生物活性を干渉しない溶媒とによって形成される可変化学量(variable stoichiometry)論の複合体を指す。溶媒の例としては、限定されないが、水、エタノール、及び酢酸が挙げられる。溶媒が水である場合は、溶媒和物は、水和物として知られており、水和物としては、限定されないが、半水和物、一水和物、セスキ水和物、二水和物、及び三水和物が挙げられる。
本発明は、その範囲内に、本発明の化合物の使用プロドラッグを含む。一般に、このようなプロドラッグは、必要な化合物にin vivoで容易に変換可能な本発明の化合物の機能的誘導体となる。したがって、本発明の治療方法では、用語「投与すること」とは、式I又はIaの化合物を用いた、又は式I又はIaの化合物でない場合もあるが、患者へ投与した後にin vivoで式I又はIaの化合物に変換する化合物を用いた、記載される種々の状態の治療を包含するものとする。適したプロドラッグ誘導体を選択及び調製するための従来手順は、例えば、「Design of Prodrugs」、H.Bundgaard,Elsevier編,1985年に記載されている。
本発明の化合物は、β3−アドレナリン受容体の強力なアゴニストであり、そのようなものとして、β3−アドレナリン受容体によって媒介される疾患、障害、又は状態の治療又は予防において有用である。したがって、本発明の一態様は、哺乳類において、このような疾患、障害又は状態を治療、制御又は予防する方法であって、このような哺乳類に、式I又はIaの化合物の治療上有効な量を投与することを含む方法を提供する。用語「哺乳類」は、ヒト並びにイヌ及びネコなどといった非ヒト動物を含む。治療又は予防において本発明の化合物が有用である疾患、障害又は状態としては、限定されないが、(1)過活動膀胱、(2)尿失禁、(3)切迫性尿失禁、(4)尿意切迫、(5)糖尿病、(6)高血糖症、(7)肥満症、(8)高脂血症、(9)高グリセリド血症、(10)高コレステロール血症、(11)冠動脈、脳血管、及び末梢動脈のアテローム性動脈硬化症、(12)ペプチド潰瘍、食道炎、胃炎及び十二指腸炎をはじめとする胃腸障害、(ピロリ菌(H.pylori)によって誘発されるものを含む)、腸管潰瘍(炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、及び直腸炎を含む)、及び胃腸潰瘍、(13)咳、喘息をはじめとする気道の神経性炎症、(14)鬱病、(15)良性前立腺肥大症などの前立腺疾患、(16)過敏性腸症候群及び腸運動性の低下を必要とするその他の障害、(17)糖尿病性網膜症、(18)早期分娩及び(19)眼内圧の上昇及び緑内障が挙げられる。
から選択される。
[3−(2−オキソブタ−3−エン−1−イル)フェニル]カルバミン酸ベンジル(i−1):
LC−MS:m/z(ES)314(MH)+,336(MNa)+。
LC−MS:m/z(ES)286(MH)+,308(MNa)+。
LC−MS:m/z(ES)329(MH)+。
氷/水浴で0℃に冷却した、窒素雰囲気下の、無水THF1000mL中の15g(45.7mmol)のベンジル(3−{2−[メトキシ(メチル)アミノ]−2−オキソエチル}フェニル)カルバメート(ステップCから)の溶液に、1.0Mビニルマグネシウムブロミド溶液(THF中100mL、100mmol)をカニューレで滴加し、得られた溶液を0℃で1時間撹拌した。温度を5℃未満に保ちながら、500mL 1M HClをゆっくりと加えることにより、この反応物をクエンチし、30分間撹拌した。この混合物を、次いで、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を水、続いてブラインで洗浄した。この有機層を、次いで、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。この残渣を、ヘキサン中30%酢酸エチルで溶出するBiotage 75M flashにより精製すると、標題化合物(11g、78%)が淡黄色の固体として得られた。
LC−MS:m/z(ES)310(MH)+,332(MNa)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.44−7.36(m,7H)、7.18(d,J=8.4Hz,2H)、6.70(br s,1H)、6.44(dd,J=10.5,17.6Hz,1H)、6.32(dd,J=1.1,17.6Hz,1H)、5.85(dd,J=1.1,10.5Hz,1H)、5.22(s,2H)、3.86(s,2H)。
((1R)−1−[(R)−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ)(3−クロロフェニル)メチル]プロパ−2−エン−1−イル}カルバメート(i−2)
m/z(ES)168,170(M,M+2)+,190,192(MNa,MNa+2)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.38(s,1H)、7.35−7.22(m,3H)、5.90(ddd,J=7.3,10.0,17.4Hz,1H)、5.38(d,J=17.5Hz,1H)、5.18(d,J=7.2Hz,1H)、5.15(d,J=10.1Hz,1H)、0.96(s,9H)、0.18(s,3H)、0.08(s,3H)。
m/z(ES)282,284(M,M+2)+;151,153(M−OTBS,M−OTBS+2)+。
m/z(ES)387,390(M,M+2)+。
異性体2:m/z(ES)416,418(M,M+2)+,438,440(MNa,MNa+2)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.33−7.31(m,2H)、7.26(br d,J=5.0Hz,2H)、7.20−7.16(m,1H)、5.44(ddd,J=7.2,10.0,17.4Hz,1H)、5.26(オーバーラッピング d,J=7.3Hz,1H)、5.25(オーバーラッピング d,J=17.3Hz,1H)、4.84(d,J=4.4Hz,1H)、4.02(dt,J=4.4,7.8Hz,1H)、3.80(d,J=4.4Hz,1H)、1.20(s,9H)、0.94(s,9H)、0.14(s,3H)、−0.12(s,3H)。
異性体3:m/z(ES)416,418(M,M+2)+,438,440(MNa,MNa+2)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.32−7.29(m,2H)、7.26−7.24(m,2H)、7.22−7.20(m,1H)、6.04(ddd,J=7.1,10.4,17.4Hz,1H)、5.40(d,J=10.2Hz,1H)、5.32(d,J=17.3Hz,1H)、4.80(d,J=4.0Hz,1H)、3.88−3.80(m,1H)、3.55(d,J=9.4Hz,1H)、1.09(s,9H)、0.95(s,9H)、0.09(s,3H)、−0.10(s,3H)。
異性体4:m/z(ES)416,418(M,M+2)+,438,440(MNa,MNa+2)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.32(s,1H)、7.30(br d,J=7.5,1H)、7.27−7.25(m,2H)、7.21−7.18(m,1H)、5.92(ddd,J=7.1,10.3,17.4Hz,1H)、5.23(d,J=10.4Hz,1H)、5.18(d,J=17.4Hz,1H)、4.75(d,J=4.2Hz,1H)、3.88−3.82(m,1H)、3.33(d,J=9.4Hz,1H)、1.19(s,9H)、0.94(s,9H)、0.09(s,3H)、−0.14(s,3H)。
m/z(ES)446,448(M,M+2)+,468,470(MNa,MNa+2)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.32(s,1H)、7.30(br d,J=7.5,1H)、7.27−7.25(m,2H)、7.21−7.18(m,1H)、5.92(ddd,J=7.1,10.3,17.4Hz,1H)、5.23(d,J=10.4Hz,1H)、5.18(d,J=17.4Hz,1H)、4.75(d,J=4.2Hz,1H)、3.88−3.82(m,1H)、3.33(d,J=9.4Hz,1H)、1.19(s,9H)、0.94(s,9H)、0.09(s,3H)、−0.14(s,3H)。
t−ブチル(5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−3)
m/z(ES)713,715(M,M+2)+,735,737(MNa,MNa+2)+。
m/z(ES)397(MH)+。
m/z(ES)497(MH)+,397(M−Boc)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.40−7.30(m,5H)、6.75−6.68(m,2H)、6.56−6.51(m,2H)、5.52−5.48(m,1H)、5.32−5.28(m,1H)、4.16−4.06(m,2H)、3.88−3.82(m,1H)、3.76−3.70(m,1H)、3.55−3.48(m,2H)、2.74(br d,J=11.8Hz,1H)、2.44(br d,J=11.8Hz,1H)、2.05−1.94(m,1H)、1.90−1.82(m,1H)、1.60(s,9H)、1.50−1.42(m,1H)、1.32−1.22(m,2H)、1.10−1.02(m,1H)、0.95(s,9H)、0.08(s,3H)、−0.15(s,3H)。
t−ブチル(2S,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−4a);
t−ブチル(2R,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−4b)
中間体i−3 (t−ブチル(5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(シス、トランス4:1混合物)をメタノールに溶解し、30%メタノール:60%二酸化炭素の溶出剤を使用するBerger Multigram SFC(超臨界)で精製し、これらの2種のジアステレオマーを分離した。カラムからの第1の異性体をマイナー異性体1とラベルし、第2の異性体をメジャー異性体2とラベルした。
i−4a:m/z(ES)497(MH)+,397(M−Boc)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.40−7.30
(m,5H)、6.75−6.68(m,2H)、6.56−6.51(m,2H)、5.52−5.48(m,1H)、5.32−5.28(m,1H)、4.16−4.06(m,2H)、3.88−3.82(m,1H)、3.76−3.70(m,1H)、3.55−3.48(m,2H)、2.74(br d,J=11.8Hz,1H)、2.44(br d,J=11.8Hz,1H)、2.05−1.94(m,1H)、1.90−1.82(m,1H)、1.60(s,9H)、1.50−1.42(m,1H)、1.32−1.22(m,2H)、1.10−1.02(m,1H)、0.95(s,9H)、0.92(d,J=11.8Hz,1H)、0.12(br d,J=14.0Hz,3H)、−0.04(s,3H)。
SFCでの溶出 8.70分、異性体2
i−4b:m/z(ES)497(MH)+,397(M−Boc)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.40−7.30(m,5H)、6.76−6.68(m,2H)、6.56−6.51(m,2H)、5.52−5.48(m,1H)、5.32−5.28(m,1H)、4.16−4.06(m,2H)、3.88−3.82(m,1H)、3.76−3.70(m,1H)、3.60−3.46(m,2H)、2.72(br d,J=12.0Hz,1H)、2.44(br d,J=12.2Hz,1H)、2.05−1.94(m,1H)、1.90−1.82(m,1H)、1.64(s,9H)、1.50−1.42(m,1H)、1.32−1.22(m,2H)、1.10−1.02(m,1H)、0.95(s,9H)、0.14(br d,J=13.8Hz,3H)、0.09(s,3H)。
SFCでの溶出 7.78分、異性体1。
t−ブチル(2S,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−4a);
t−ブチル(2R,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−4b)
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.40−7.37(m,2H)、7.36−7.32(m,1H)、7.31−7.28(m,2H)、5.42(dd,J=8.9,3.7Hz,1H)、4.69(t,J=8.9Hz,1H)、4.28(dd,J=9.2,3.7Hz,1H)、3.13−3.02(m,2H)、2.24−2.21(m,2H)、1.94(t,J=2.6Hz,1H)、1.84(クインテット,J=7.1Hz,2H)。
LC−MS:m/z(ES)258.2(MH)+。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.30−7.28(m,8H)、7.09−7.07(m,2H)、5.42(dd,J=8.7,3.7Hz,1H)、4.76−4.72(m,1H)、4.72−4.67(m,1H)、4.65(t,J=8.7Hz,1H)、4.18(dd,J=8.7,3.7Hz,1H)、3.05(d,J=7.8Hz,1H)、2.24(td,J=7.1,2.5Hz,2H)、2.00−1.93(m,2H)、1.67−1.61(m,1H)。
LC−MS:m/z(ES)346.1(MH−H2O)+,386.0(MNa)+。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.39−7.28(m,5H)、4.85(d,J=8.2,1H)、3.03−2.97(m,1H)、2.29−2.15(m,2H)、1.97(t,J=2.5Hz,1H)、1.93−1.82(m,1H)、1.62−1.55(m,1H)。
LC−MS:m/z(ES)201.0(MH−H2O)+。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ7.36−7.27(m,5H)、4.78(d,J=8.7,1H)、2.90−2.86(m,1H)、2.19−2.11(m,1H)、2.10−2.03(m,1H)、1.90(t,J=2.6Hz,1H)、1.75−1.67(m,1H)、1.41−1.34(m,1H)、0.83(s,9H)、0.02(s,3H)、−0.27(s,3H)。
LC−MS:m/z(ES)333.2(MH)+。
1HNMR(500MHz,CDCl3):7.28−7.21(m,7H)、6.87(d,J=8.4Hz,2H)、4.92(s,2H)、4.77−4.59(m,2H)、3.89−3.84(m,1H)、3.81(s,3H)、2.30−2.22(m,2H)、1.95(m,1H)、1.91−1.85(m,1H)、1.57−1.50(m,1H)、0.89(s,9H)、0.06(s,3H)、−0.15(s,3H)。
LC−MS:m/z(ES)468.1(MH)+,490.0(MNa)+。
1HNMR(500MHz,CDCl3):8.11−8.04(m,2H)、7.94−8.01(m,1H)、7.38−7.21(m,8H)、6.87(d,J=8.4Hz,2H)、4.98(s,2H)、4.77−4.59(m,2H)、4.00−3.95(m,3H)、3.81(s,3H)、2.56(t,J=7.1Hz,H=2H)、2.00−1.95(m,1H)、1.66−1.61(m,1H)、0.93(s,9H)、0.10(s,3H)、−0.10(s,3H)。
LC−MS:m/z(ES)589.3(MH)+,611.2(MNa)+。
1HNMR(500MHz,CDCl3):8.17−8.14(m,2H)、7.32−7.23(m,9H)、6.87(d,J=8.4Hz,2H)、4.96(d,J=12.2Hz,1H)、4.90(d,J=12.1Hz,1H)、4.72(d,J=3Hz,1H)、4.16−4.13(m,1H)、3.81(s,3H)、3.71−3.77(m,2H)、2.65−2.52(m,2H)、1.97−1.92(m,1H)、1.72−1.60(m,1H)、0.93(s,9H)、0.05(s,3H)、−0.13(s,3H)。
異性体1:LC−MS:m/z(ES)427.3(MH)+
異性体2:LC−MS:m/z(ES)427.3(MH)+
LC−MS:m/z(ES)527.3(MH)+,549.2(MNa)+。
LC−MS:m/z(ES)527.3(MH)+,549.2(MNa)+。
m/z(ES)497(MH)+,397(M−Boc)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.38−7.29(m,5H)、6.76−6.68(m,2H)、6.55−6.50(m,2H)、5.52−5.49(m,1H)、5.30−5.27(m,1H)、4.15−4.05(m,2H)、3.86−3.81(m,1H)、3.76−3.71(m,1H)、3.55−3.47(m,2H)、2.74(br d,J=11.7Hz,1H)、2.44(br d,J=11.7Hz,1H)、2.05−1.93(m,1H)、1.90−1.83(m,1H)、1.60(s,9H)、1.50−1.42(m,1H)、1.31−1.21(m,2H)、1.10−1.02(m,1H)、0.95(s,9H)、0.92(d,J=11.8Hz,1H)、0.13(br d,J=14.0Hz,3H)、−0.05(s,3H)
m/z(ES)497(MH)+,397(M−Boc)+.1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.41−7.30(m,5H)、6.73−6.67(m,2H)、6.56−6.50(m,2H)、5.52−5.48(m,1H)、5.33−5.28(m,1H)、4.15−4.06(m,2H)、3.86−3.81(m,1H)、3.76−3.70(m,1H)、3.59−3.46(m,2H)、2.72(br d,J=12.0Hz,1H)、2.44(br d,J=12.0Hz,1H)、2.05−1.93(m,1H)、1.90−1.82(m,1H)、1.64(s,9H)、1.49−1.42(m,1H)、1.32−1.20(m,2H)、1.10−1.02(m,1H)、0.95(s,9H)、0.14(br d,J=13.7Hz,3H)、0.10(s,3H)。
t−ブチル(5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−{[t−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}(3−クロロフェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−5)
m/z(ES)430,432(M,M+2)+。
m/z(ES)530,532(M,M+2)+,430,432(M−Boc,M−Boc+2)+。
4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}ベンゼンスルホニルクロリド(i−6)
2−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[α][1,3]チアゾール−4−カルボン酸(i−7)
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:4.22(q,J=7.0Hz,2H)、3.96(m,1H)、3.04(m,1H)、2.88(m,1H)、2.76(m,2H)、2.70(s,3H)、1.30(t,J=7.0Hz,3H)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:11.75(br s,1H)、4.02(m,1H)、3.00(m,1H)、2.90−2.66(m,6H)。
2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[α][1,3]チアゾール−4−カルボン酸(i−8)
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:5.30(br s,2H)、4.21(q,J=7.0,2H)、3.81(m,1H)、2.91(m,1H)、2.78(m,1H)、2.66(m,2H)、1.30(t,J=7.0,3H)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.23(br s,1H)、4.17(q,J=7.1Hz,2H)、3.95(t,J=6.6Hz,1H)、3.04(m,1H)、2.86(m,1H)、2.76(m,2H)、1.55(s,9H)、1.23(t,J=7.1Hz,3H)。
中間体(i−7)ステップBに見られるものと類似した手順を用い、エチル2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[α][1,3]チアゾール−4−カルボキシレート(ステップBから)から調製した。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:3.96(m,1H)、3.06(m,1H)、2.88(m,2H)、2.71(m,1H)、1.55(s,9H)。
2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[α][1,3]チアゾール−4−カルボン酸(i−9)
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ:7.90(m,2H)、7.29(t,J=8.7,2H)、3.81(m,1H)、2.99(m,1H)、2.86(m,1H)、2.70−2.58(m,2H)。
2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−4−カルボン酸(i−10)
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:4.22(q,J=7.1,2H)、3.84(t,J=5.5,1H)、2.80(m,1H)、2.73(m,1H)、2.65(s,3H)、2.18(m,1H)、2.11−1.95(m,2H)、1.85(m,1H)、1.29(t,J=7.1,3H)。
中間体(i−7)ステップBで概要を示された手順に従って、エチル2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−4−カルボキシレート(ステップAから)から調製した。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:9.26(br s,1H)、3.81(q,J=7.3及び5.9,1H)、2.75(m,2H)、2.68(s,3H)、2.24(m,1H)、2.18−2.01(m,2H)、1.82(m,1H)。
2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−4−カルボン酸(i−11)
1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ:9.28(br s,2H)、4.11(q,J=7.3,2H)、3.71(t,J=5.0,1H)、2.57−2.39(m,2H)、1.90(m,2H)、1.78(m,1H)、1.59(m,1H)、1.17(t,J=7.3,3H)。
中間体8(i−8)ステップB及びCで概要を示された手順に従って、エチル2−アミノ−4,5,6,7−テトラヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール−4−カルボキシレート(ステップAから)から調製した。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:3.70(t,J=5.2,1H)、2.74(m,1H)、2.64(m,1H)、2.25(m,1H)、2.10−1.94(m,2H)、1.87(m,1H)、1.55(s,9H)。
インダン−1−カルボン酸(i−12)
t−ブチル(2S,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−13a);
t−ブチル(2R,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−13b)
LC/MS 354.3(M+23)。
LC/MS 356.3(M+23)。
LC/MS 475.4(M+23)。
LC/MS 435.4(M+23)。
エタノール(20mL)中のステップDから得た上記(シス)t−ブチル(2R,5S)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−1−カルボキシレート(1.51g、3.66mmol)の溶液に、0.15gの10%Pd/Cを加え、得られた懸濁液を水素バルーン下、周囲温度で5時間撹拌した。セライトを通して濾過し、溶媒を除去すると、1.40g(100%)の標題化合物が白色の泡沫として得られた。この化合物をさらなる精製を行わずに用いた。
LC/MS 405.3(M+23)。
エタノール(40mL)中のステップDから得た(トランス)t−ブチル(2R,5R)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−5−(4−ニトロベンジル)ピロリジン−1−カルボキシレート(3.90g、9.46mmol)の溶液に、0.4gの10%Pd/Cを加え、得られた懸濁液を水素バルーン下、周囲温度で6時間撹拌した。この固体をセライトを通して濾去した。溶媒を除去した後、Biotage Horizon(登録商標)システムでのフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキサン中0から30%酢酸エチルの勾配、その後ヘキサン中30%酢酸エチル)により、2.30g(64%)の標題化合物が白色の泡沫として得られた。
LC/MS 405.3(M+23)。
(2S)−1−(1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)ピロリジン−2−カルボン酸(i−14):
1HNMR(DMSO−d6):δ7.78(d,J=8.0Hz,1H)、7.45(d,J=8.0Hz,1H)、7.28(t,J=7.8Hz,1H)、7.08(t,J=7.8Hz,1H)、4.48(d,J=7.3Hz,1H)、3.52−3.61(m,2H)、2.37(m,1H)、2.01−2.11(m,3H).LC/MS 249.3(M+1)
上記の手順及び当技術分野で公知の手順を用い、適当な出発物質から以下のN−置換L−プロリン中間体を調製した。
(6−オキソピリダジン−1(6H)−イル)酢酸(i−23)
1HNMR(D2O):δ9.07(dd,J=1.6,3.9Hz,1H)、7.59(dd,J=4.1,9.4Hz,1H)、7.14(dd,J=1.6,9.3Hz,1H)、4.97(s,2H).LC/MS 155.09(M+1)
2−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾール−4−カルボン酸(i−24)の調製
1HNMR(500MHz CDCl3)δ:4.22(q,J=7.1,2H)、4.00(m,1H)、3.04−3.11(m,1H)、2.88−2.94(m,1H)、2.77(q,J=7.3,2H)、1.31(t,J=7.1,3H)。
1HNMR(500MHz CDCl3)δ:4.04(m,1H)、3.02−3.08(m,1H)、2.88−2.94(m,1H)、2.78−2.83(m,2H)。
2−{2−[(t−ブトキシカルボニル)アミノ]−1,3−チアゾール−4−イル}−4−フルオロブタン酸(i−25)の調製
1HNMR(500MHz CDCl3)δ:7.02(s,1H)、4.17(q,J=7.3,2H)、3.73(s,2H)、1.51(s,18H)、1.25(t,J=7.3,3H)。
1HNMR(500MHz CDCl3)δ:8.22(br s,1H)、6.75(s,1H)、4.32−4.57(m,2H)、4.12−4.25(m,2H)、3.95(t,J=7.5,1H)、2.40−2.52(m,1H)、2.18−2.31(m,1H)、1.56(s,9H)、1.25(t,J=7.1,3H)。
2−フルオロ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]−チアゾール(thaizole)−4−カルボン酸(i−26)の調製
1HNMR(500MHz CDCl3)δ:4.22(q,J=7.1,2H)、3.93(dd,J=7.0及び5.0,1H)、3.08(m,1H)、2.91(m,1H)、2.71(m,2H)、1.31(t,J=7.1,3H)。
6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−d]テトラゾール−5−カルボン酸(i−27)の調製
LC−MS:m/z(ES)=169(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)=155(MH)+。
3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−7−カルボン酸(i−28)の調製
1HNMR(500MHz DMSO−d6)δ:4.16−4.06(m,1H)、4.00−3.88(m,1H)、2.85−2.78(m,1H)、2.29(s,3H)、1.55(dt,J=6.7,13.9Hz,2H)、1.32(dt,J=6.7,14.0Hz,2H)、0.88(t,J=7.5Hz,3H)。
LC−MS:m/z(ES)=196(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)=168(MH)+。
3−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−カルボン酸(i−29)の調製
LC−MS:m/z(ES)=182(MH)+。
3−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[2,1−c][1,2,4]トリアゾール−5−カルボン酸(i−30)の調製
LC−MS:m/z(ES)=168(MH)+。
[6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸(i−31)の調製
1HNMR(D2O):δ8.06(dd,J=3.9,1.4Hz,1H)、7.56(dd,J=9.4,3.9Hz,1H)、7.12(dd,J=9.4,1.5Hz,1H)、4.95(s,2H).LC/MS 155.2(M+1)。
[2−オキソピリミジン−1(2H)−イル]酢酸(i−32)の調製
1HNMR(DMSO−d6):δ13.2(s,1H)、8.59(dd,J=3.9,3.0Hz,1H)、8.16(dd,J=6.4,2.8Hz,1H)、6.46(dd,J=6.4,4.1Hz,1H)、4.58(s,2H).LC/MS 155.2(M+1)。
2−[2−オキソピリミジン−1(2H)−イル]プロパン酸(i−33)の調製
LC/MS 169.1(M+1)。
[6−オキソピリミジン−1(6H)−イル]酢酸(i−34)の調製
1HNMR(DMSO−d6):δ13.2(s,1H)、8.43(s,1H)、7.94(d,J=6.7Hz,1H)、6.43(d,J=6.6Hz,1H)、4.63(s,2H).LC/MS 155.1(M+1)。
2−[6−オキソピリミジン−1(6H)−イル]プロパン酸(i−35)の調製
1HNMR(DMSO−d6):δ8.48(d,J=2.7Hz,1H)、7.88(dd,J=7.8,2.8Hz,1H)、6.12(d,J=7.6Hz,1H)、5.04(q,J=7.3Hz,1H)、1.64(d,J=7.5Hz,3H).LC/MS 169.1(M+1)。
[5−オキソ−1,6−ナフチリジン−6(5H)−イル]酢酸(i−36)の調製
1HNMR(DMSO−d6):δ13.1(s,1H)、8.94(dd,J=4.6,1.8Hz,1H)、8.51(dd,J=8.0,1.6Hz,1H)、7.72(d,J=7.6Hz,1H)、7.52(dd,J=8.0,4.6Hz,1H)、6.72(d,J=7.6Hz,1H)、4.72(s,2H).LC/MS 205.2(M+1)。
[4−メチル−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]酢酸(i−37)の調製
LC/MS 219.2(M+23)。
LC/MS 169.2(M+1)。
2−[4−メチル−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]プロパン酸(i−38)の調製
LC/MS 183.2(M+1)。
2−[6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]プロパン酸及び2−(ピリダジン−3−イルオキシ)プロパン酸(i−39及びi−40)の調製
2−[6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]プロパン酸(i−39):
1HNMR(D2O):δ8.07(dd,J=4.1,1.6Hz,1H)、7.53(dd,J=9.3,3.9Hz,1H)、7.09(dd,J=9.4,1.6Hz,1H)、5.46(m,1H)、1.64(d,J=7.3Hz,3H)。
2−(ピリダジン−3−イルオキシ)プロパン酸(i−40):
1HNMR(D2O):δ9.01(d,J=5.3Hz,1H)、8.14(dd,J=9.1,5.2Hz,1H)、7.64(d,J=9.1Hz,1H)、5.45(q,J=7.2Hz,1H)、1.86(d,J=7.1Hz,3H)。
[2−オキソピラジン−1(2H)−イル]酢酸(i−41)の調製
LC/MS 155.2(M+1)。
2−[3−メチル−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]プロパン酸及び2−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]プロパン酸(i−42及びi−43)の調製
LC/MS 183.2(M+1)。
2−[3−メチル−6−オキソピリダジン−1(6H)−イル]プロパン酸(i−42):
1HNMR(DMSO−d6):δ7.34(d,J=9.7Hz,1H)、6.88(d,J=9.4Hz,1H)、5.30(q,J=7.3Hz,1H)、2.26(s,3H)、1.49(d,J=7.3Hz,3H)。
2−[(6−メチルピリダジン−3−イル)オキシ]プロパン酸(i−43):
1HNMR(DMSO−d6):δ8.36(d,J=9.0Hz,1H)、7.90(d,J=9.2Hz,1H)、6.00(q,J=6.6Hz,1H)、2.90(s,3H)、1.73(d,J=6.6Hz,3H)。
[(6S)−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−]ピリミジン−6−カルボン酸(i−44)の調製
LC/MS 195.2(M+1)。
1HNMR(DMSO−d6):δ7.89(d,J=6.6Hz,1H)、6.24(d,J=6.6Hz,1H)、4.92(dd,J=10.0,3.1Hz,1H)、3.12−2.99(m,2H)、2.52(m,1H)、2.11(m,1H).LC/MS 181.2(M+1)。
5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−6−カルボン酸(i−45)
LC−MS:m/z(ES)327(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)255(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)345(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)424(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)243(MH)+。
1HNMR(500MHz,DMSO−d6):δ11.90(br s,1H)、7.44(s,1H)、5.98(s,1H)、4.87(dd,J=8.9,3.7Hz,1H)、2.94−2.82(m,3H)、2.58−2.52(m,1H)。
LC−MS:m/z(ES)153(MH)+。
(3S)−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−3−カルボン酸(i−46)
LC−MS:m/z(ES)194(MH)+。
1HNMR(500MHz,CD3OD):δ7.53(dd,J=8.9,7.1Hz,1H)、6.38−6.35(m,2H)、5.11(dd,J=9.7,2.7Hz,1H)、3.23−3.12(m,2H)、2.62−2.53(m,1H)、2.35−2.30(m,1H)。
LC−MS:m/z(ES)180(MH)+。
2−(2−(ベンジルアミノ)−2−オキソエチル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−4−カルボン酸(i−47)
LC−MS:m/z(E/S)317(MH)+。
4−クロロ−5−ピリミジニル酢酸(i−48)
1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.88(s,1H)、8.70(s,1H)、3.96(s,2H)。
LC−MS:m/z(E/S)173(MH)+。
4−メトキシ−5−ピリミジニル酢酸(i−49)
1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.72(s,1H)、8.35(s,1H)、3.96(s,2H)、4.01(s,3H)、3.70(s,3H)、3.57(s,2H)。
LC−MS:m/z(E/S)183(MH)+。
1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.72(s,1H)、8.35(s,1H)、4.01(s,3H)、3.57(s,2H)。
LC−MS:m/z(E/S)169(MH)+。
2−(4−メトキシピリミジン−5−イル)プロパン酸(i−50)
1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.88(s1H)、8.74(s,1H)、4.17(m,2H)、1.58(d,J=7Hz,3H)、1.29(t,J=7Hz,3H)。
LC−MS:m/z(E/S)215(MH)+。
1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.65(s1H)、8.36(s,1H)、4.0(s,3H)、3.9(q,J=7Hz,2H)、3.66(s,3H)、1.58(d,J=7Hz,3H)。
LC−MS:m/z(E/S)197(MH)+。
1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ:8.67(s1H)、8.4(s,1H)、4.07(s,3H)、3.9(q,J=7Hz,2H)、1.58(d,J=7Hz,3H)。
LC−MS:m/z(E/S)183(MH)+。
2−(2−オキソピリジン−1(2H)−イル)プロパン酸(i−51)
LC−MS:m/z(ES)224(MH)+
LC−MS:m/z(ES)168(MH)+
2−(2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル)プロパン酸(i−52)
LC−MS:m/z(ES)236(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)250(MH)+。
1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ:4.60−4.30(m,3H)、3.80−3.60(m,2H)、1.45(d,J=3.5,3H)。
LC−MS:m/z(ES)160(MH)+。
2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)プロパン酸(i−53)
LC−MS:m/z(ES)142.2(MH)+。
6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−カルボン酸、トリフルオロ酢酸塩(i−54)
LC−MS:m/z(ES)164.1(MH)+。
2−オキソ−2,5,6,7−テトラヒドロ−1H−シクロペンタ[b]ピリジン−7−カルボン酸(i−55)
LC−MS:m/z(ES)177.1(MH)+。
LC−MS:m/z(E/S)194.2(MH)+。
LC−MS:m/z(E/S)212.0(MH)+。
LC−MS:m/z(E/S)180.0(MH)+。
2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパン酸(i−56)
1H−NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05(s,1H)、4.90(q,J=7Hz,1H)、2.35(s,3H)、1.72(d,J=7Hz,3H)、1.40(s,9H)。
ESI−MSによるC10H17N3O2の算出:計算値:211.13;実測値156.05(−tBu)。
2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)プロパン酸(i−57)
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.41(m,5H)、5.25(s,2H)、2.92(s,1H)。
25mlの無水THF中の6.42g(40.1mmol)の上記ステップAのプロピオル酸ベンジルの溶液に、0.93g(0.80mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、続いて25mLの無水THF中の12.6g(42.1mmol)の水素化トリブチルスズの溶液を15分かけて加えた。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧除去した。この残渣をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、このパッドを、次にヘキサンで洗浄した。この濾液を真空濃縮し、この粗生成物を、ヘキサン中0〜15%酢酸エチルの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色のオイルとして得られた(13g、73%)。
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.39(m,5H)、6.99(d,J=2.7Hz,1H)、5.98(d,J=2.7Hz,1H)、5.20(s,2H)、1.47(m,6H)、1.30(m,6H)、0.96(m,6H)、0.89(t,J=7.4Hz,9H)。
3mLの無水THF中の0.30g(1.4mmol)の3−ヨード−1−メチル−1H−ピラゾールの溶液に、1mLの無水THF中の0.82g(1.8mmol)の上記ステップBから得たベンジル2−(トリブチルスタンニル)アクリレートの溶液、0.18g(0.15mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び0.14g(1.4mmol)の塩化銅(I)を加えた。この反応混合物を55℃に12時間加熱し、冷却し、減圧蒸発乾固させた。この残渣をヘキサンとEtOAcの1:1混合物10mLに溶解した後、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。このパッドをヘキサンとEtOAcの1:1混合物15mLで洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固させた。この粗残渣を、ヘキサン中0〜80%EtOAcの勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製すると、標題化合物が無色のオイルとして得られた(0.23g、66%)。
LC−MS:m/z(ES)265(M+Na)+。
0.10mg(0.093mmol)の炭素上の10%パラジウムに、6mLのメタノール中の上記ステップCで調製したベンジル2−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)アクリレート(0.23g、0.93mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を水素雰囲気(1気圧)下で一晩撹拌した。この残渣をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、このパッドを冷メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧蒸発させると、標題化合物が灰白色のゴム質として得られた(0.11g、76%)。
LC−MS:m/z(ES)155(MH)+。
2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパン酸(i−58)
エチル2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパノアートは、Dondoni,A.;Dall’Occo,T.;Giancarlo,F.;Fogagnolo,M.;Medici,A.Tetrahedron Letters,1984年,25,3633〜3636頁で概要が示されている手順に従って調製した。
15mLのメタノール中の0.26g(1.5mmol)の上記ステップAから得たエチル2−(1,3−チアゾール−2−イル)プロパノアートの溶液に、3.0mL(15mmol)の5.0M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。この反応混合物を真空蒸発させてメタノールを除去し、この水相を、pH4に達するまで、2N塩酸溶液で酸性化した。この水溶液を逆相HPLC(TMC Pro−Pac C18;0〜25%の、アセトニトリル中、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、0.1%トリフルオロ酢酸勾配)により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥させると、標題化合物が白色の固体として得られた(0.17g、71%)。
LC−MS:m/z(ES)158(MH)+。
2−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパン酸(i−59)
2−メチル−3,5−ジオキソヘキサン酸エチルは、Solladie,G.;Gehrold,N.;Maignan,J.Eur.J.Org.Chem.,1999年,2309〜2314頁で概要が示されている手順に従って調製した。
200mLのTHF及び50mLの水中の18.6g(100mmol)の上記ステップAから得たエチル2−メチル−3,5−ジオキソヘキサノアートの溶液に、3.45mL(110mmol)の無水ヒドラジンを加えた。この二相反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した後、真空蒸発乾固させた。この黄色の粗残渣を、酢酸エチルと水の混合物に溶解し、50gシリカゲルプラグを通して流した。次いで、この濾液を真空蒸発乾固させ、この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%酢酸エチルの勾配で溶出)により精製すると、標題化合物が黄色のオイルとして得られた(1.89g、10%)。
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.26(s,1H)、5.98(s,1H)、4.20−4.12(m,2H)、3.81(q,J=7.3Hz,1H)、2.28(s,3H)、1.51(d,J=7.3Hz,3H)、1.25(t,J=7.1Hz,3H)。
LC−MS:m/z(ES)183(MH)+。
20mLのメタノール及び5mLの水中の1.24g(6.8mmol)の上記ステップBから得たエチル2−(3−メチル−1H−ピラゾール−5−イル)プロパノアートの溶液に、1.5mL(7.5mmol)の5.0M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で2.5時間撹拌した後、真空蒸発させてメタノールを除去した。この水相を酢酸エチル(2×75mL)で抽出した後、pH4に達するまで、2N塩酸溶液で酸性化した。この水溶液を酢酸エチル(5×50mL)で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標題化合物が黄色のゴム質として得られた(0.80g、76%)。
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ10.23(br s,1H)、7.26(s,1H)、5.97(s,1H)、3.87(q,J=7.3Hz,1H)、2.26(s,3H)、1.59(d,J=7.3Hz,3H)。
LC−MS:m/z(ES)155(MH)+。
2−(1H−ピラゾール−5−イル)プロパン酸(i−60)
1HNMR(CDCl3,500MHz)δ7.50(s,1H)、7.13(br s,1H)、6.22(s,1H)、3.95(q,J=7.3Hz,1H)、1.63(d,J=7.3Hz,3H)。
LC−MS:m/z(ES)141(MH)+。
(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)酢酸(i−61)
260mLの無水ジクロロメタン中の4.75g(29.3mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールの溶液に、4.6mL(27mmol)のDIEA、続いて2.00g(27mmol)の3−アミノプロパン−1−オールを加えた。得られた混合物を周囲温度で一晩撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、有機相をジクロロメタン(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗残渣を、酢酸エチル中、5〜15%のメタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が、透明なゴム質として得られた(0.20g、7.6%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:6.12(br s,1H)、4.29(t,J=5.4Hz,2H)、3.36(td,J=6.2,2.3Hz,2H)、2.00−1.95(m,2H)。
窒素雰囲気下、鉱油中、60%水素化ナトリウム懸濁液0.13g(3.2mmol)を含有する10mL丸底フラスコに、2mLの無水DMF中の、上記のステップAから得た0.20g(2.0mmol)の1,3−オキサジナン−2−オンの溶液を加えた。10分間の撹拌後、0.37g(2.4mmol)のブロモ酢酸メチルを一度に加え、反応混合物を一晩撹拌させた。次いで、反応混合物を5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、20mLの水で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を水(2×3mL)、ブライン(1×3mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、酢酸エチル混合物中の5%メタノールで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が透明なオイルとして得られた(0.068g、20%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:4.28(t,J=5.4Hz,2H)、4.03(s,2H)、3.70(s,3H)、3.36(t,J=6.2Hz,2H)、2.08−2.04(m,2H)。
LC−MS:m/z(ES)174(MH)+。
6mLのTHF及び2mLの水及び2mLnメタノール中の、上記のステップBから得た0.068g(0.39mmol)のメチル(2−オキソ−1,3−オキサジナン−3−イル)アセテートの溶液に、0.60mL(1.2mmol)の2.0M水酸化ナトリウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で3時間撹拌し、次いで、真空蒸発させ、メタノール及びTHFを除去した。水相を2N塩酸溶液を用いてpHが2に達するまで酸性化し、次いで、クロロホルム混合物中、30%イソプロピルアルコール(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標題化合物が灰白色固体として得られた(0.06g、99%)。
1HNMR(CD3OD,500MHz)δ:4.32(t,J=5.4Hz,2H)、4.03(s,2H)、3.41(t,J=6.2Hz,2H)、2.10−2.05(m,2H)。
LC−MS:m/z(ES)160(MH)+。
(3−メチル−2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)酢酸(i−62)
113mLの無水ジクロロメタン中の10.1g(62.4mmol)の1,1’−カルボニルジイミダゾールの溶液に、10.0mL(56.7mmol)のDIEA、続いて5.00g(56.7mmol)のN−メチルプロパン−1,3−ジアミンを加えた。得られた混合物を、周囲温度で一晩撹拌し、次いで、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。層を分離し、有機相をジクロロメタン(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層ををブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発させた。粗残渣を、酢酸エチル中、5〜15%メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が純粋なゴム質として得られた(0.700g、10.0%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:4.69(br s,1H)、3.30−3.27(m,2H)、3.24(t,J=6.0Hz,2H)、2.92(s,3H)、1.96−1.92(m,2H)。
窒素雰囲気下、鉱油中、60%水素化ナトリウム懸濁液0.16g(4.2mmol)を含有する10mL丸底フラスコに、5mLの無水DMF中の上記のステップAから得た0.30g(2.6mmol)の1−メチルテトラヒドロピリミジン−2(1H)−オンの溶液を加えた。10分間撹拌した後、0.62g(3.2mmol)のブロモ酢酸t−ブチルを一度に加え、反応混合物を一晩撹拌した。次いで、反応混合物を5mLの飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、20mLの水で希釈した。得られた懸濁液を酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、合わせた有機層を、水(2×3mL)、ブライン(1×3mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、酢酸エチル中、0〜5%メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が純粋なオイルとして得られた(0.090g、15%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:3.88(s,2H)、3.23(t,J=6Hz,2H)、3.20(t,J=6Hz,2H)、2.84(s,3H)、1.94−1.89(m,2H)、1.37(s,9H)。
LC−MS:m/z(ES)229(MH)+。
4mLの無水ジクロロメタン中の上記のステップBから得た0.090g (0.39mmol)のt−ブチル(3−メチル−2−オキソテトラヒドロピリミジン−1(2H)−イル)アセテートの溶液に、1mLのTFAを加えた。得られた混合物を周囲温度で6時間撹拌し、次いで、真空蒸発乾固させると、標題化合物が灰色のゴム質として得られた(0.68g、99%)。
LC−MS:m/z(ES)173(MH)+。
(3−メチル−2−オキソイミダゾリジン−1−イル)酢酸(i−63)
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.21(br s,1H)、3.96(s,2H)、3.48−3.42(m,2H)、3.39−3.59(m,2H)、2.80(s,3H)。
LC−MS:m/z(ES)159(MH)+。
2−(3−メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−イル)プロパン酸(i−64)
10mLの無水1,4−ジオキサン中の2,3−ジブロモピリジン0.800g(3.38mmol)の溶液に、0.325g(10.1mmol)の無水ヒドラジンを加え、得られた混合物を85℃で8時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで、真空蒸発乾固させた。粗残渣を無水ジクロロメタン中に溶解し、窒素雰囲気下、ドライアイスアセトン浴中で−78℃に冷却した。次いで、1.0mL(6.8mmol)のトリエチルアミン、続いて0.210g(2.72mmol)の塩化アセチルを加えた。得られた混合物を20分かけて周囲温度に加温し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去した。残渣を20mLの水に懸濁し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させると、標題化合物が得られた(0.18g、23%)。
LC−MS:m/z(ES)230,232(MH)+及び188,190(MH−COCH3)+。
40mLの無水トルエン中の上記のステップAから得た0.17g(0.74mmol)のN’−(3−ブロモピリジン−2−イル)アセトヒドラジドの溶液に、3mLの氷酢酸を加え、得られた混合物を、ディーン・スタークトラップを使用して20時間加熱還流した。反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで真空蒸発乾固させると、標題化合物が得られた(0.13g、84%)。
LC−MS:m/z(ES)212,214(MH)+。
4mLの無水THF中の、上記ステップBから得た0.13g(0.61mmol)の8−ブロモ−3−メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジンの溶液に、1mLの無水THF中の、0.36g(0.80mmol)のベンジル2−(トリブチルスタンニル)アクリレート(中間体62、ステップB参照のこと)の溶液、0.11g(0.09mmol)のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)、及び0.067g(0.67mmol)の塩化銅(I)を加えた。反応混合物を60℃で6時間加熱し、冷却し、セライト(登録商標)のパッドを通して濾過した。このパッドを15mLのジクロロメタンで洗浄し、合わせた濾液を蒸発乾固した。粗残渣を、酢酸エチル中、0〜6%メタノール勾配で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた(0.13g、73%)。
LC−MS:m/z(ES)294(MH)+。
0.040g(0.038mmol)の炭素上の10%パラジウムに、4mLメタノール中の上記のステップCで調製したベンジル2−(3−メチル[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−8−イル)アクリレート(0.080g、0.27mmol)の溶液を加えた。得られた懸濁液を水素の雰囲気下(1気圧)で6時間撹拌した。残渣をセライト(登録商標)のパッドを通して濾過し、このパッドを冷メタノールで洗浄した。合わせた濾液を減圧下で蒸発すると、標題化合物が得られた(0.043g、77%)。
LC−MS:m/z(ES)206(MH)+。
4−メトキシ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタン酸(i−65)
窒素雰囲気下、15mLの無水THF中の、1.32g(10.0mmol)のメチル4−メトキシブタン酸の撹拌、冷却(−78℃)した溶液に、テトラヒドロフラン中、LiHMDSの1.0M溶液10.5mL(10.5mmol)を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで1.09g(10mmol)のクロロトリメチルシランを加えた。20分間の撹拌した後、1.78g(10.0mmol)の固体N−ブロモスクシンイミドを加え、混合物を、−78℃で2時間撹拌し、次いで、周囲温度まで40分かけてゆっくりと加温した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、次いで、水相を酢酸エチル(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させた。粗残渣を15mLのDMF及び5.5g(40mmol)の炭酸カリウム中に溶解し、続いて3.4g(50mmol)の1H−ピラゾールを加えた。得られた混合物を80℃で40分間加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。反応物を75mLの水を用いて希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、真空蒸発乾固させた。粗残渣を、逆相HPLC(TMC Pro−Pac C18;0〜75%の、アセトニトリル中、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、0.1%トリフルオロ酢酸勾配)で精製すると、標題化合物が得られた(0.26g、13%)。
LC−MS:m/z(ES)199(MH)+。
2mLのメタノール中上記のステップAから得た、0.045g(0.23mmol)のメチル4−メトキシ−2−(1H−ピラゾール−1−イル)ブタノアートの撹拌溶液に、0.5mLの水中、0.032g(0.57mmol)の水酸化カリウムの溶液を加えた。混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで、pH4が達成されるまで2Nの塩酸溶液で酸性化した。混合物を蒸発させて、全ての揮発性物質を除去し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標題化合物が得られた(0.040g、95%)。
LC−MS:m/z(ES)185(MH)+。
(5S)−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール−5−カルボン酸(i−66)
LC−MS:m/z(ES)395(M+Na)+。
LC−MS:m/z(ES)382(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)140(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)154(MH)+。
2−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパン酸(i−67)
270mLのクロロホルム中の43.3g(300mmol)のエチル2−メチルアセトアセテートの冷却した(0℃)溶液に、30mLのクロロホルム中15.5mL(300mmol)の臭素溶液を30分かけて滴加した。添加が完了した後、混合物を室温まで加温し、一晩撹拌した。反応混合物に空気を70分間バブリングし、次いで、溶液を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮すると、66.0g(99.0%)の淡橙色のオイルが得られた。400mLの無水1,4−ジオキサン中の、この中間体40.0g(180mmol)及びホルムアミド10.7mL(269mmol)の冷却した(0℃)混合物に、15.0g(67.2mmol)の五硫化リンを加えた。混合物を室温に加温し、1.5時間撹拌し、次いで、93℃で2.5時間加熱した。一晩かけて周囲温度に冷却した後、全ての揮発性物質を真空除去し、残渣を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加することによって塩基性化した。水相をジクロロメタン(3×300ml)で抽出し、合わせた有機層を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、ブラインで洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、蒸発させ、残渣をMPLC(Biotage Horizon 2x FLASH 65i)(溶出剤:100%へキサン(450ml)、次いで、100% ヘキサンからヘキサン中25%EtOAc(2400ml)に上昇する勾配、次いでヘキサン中25%EtOAc(1200ml))により精製すると、標題化合物が橙色のオイルとして得られた(20.0g、60.0%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.24(t,J=7.1,3H)、1.58(d,J=7.3,3H)、4.05(q,J=7.3,1H)、4.17(m,2H)、7.18(d,J=1.3,1H)、8.76(d,J=1.6,1H)。
25mLのメタノール中の、上記のステップAから得た5.0g(27mmol)のエチル2−(1,3−チアゾール−4−イル)プロパノアートの溶液を、6.6mL(33mmol)の5NのNaOH水溶液、水(16ml)及びメタノール(30ml)の混合物に滴加した。添加が完了した後、混合物を2時間撹拌した。メタノールを蒸発除去し、残る水層のpHを濃縮塩酸溶液で約2.5に調整した。混合物を固体塩化ナトリウムで飽和し、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、活性炭で一晩処理した。混合物を濾過し、濃縮すると、標題化合物が灰白色固体4.0g(95%)として得られた。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:1.63(d,J=7.3,3H)、4.11(q,J=7.3)、7.25(d,J=1.8,1H)、8.88(d,J=1.8,1H)、10.25(br s,1H)。
(4R)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾール−4−カルボン酸(i−68)及び(4S)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d][1,3]チアゾール−4−カルボン酸(i−69)
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:2.59−2.68(m,1H)、2.71−2.79(m,1H)、2.83−2.90(m,1H)、2.92−3.00(m,1H)、3.86(m,1H)、8.82(s,1H)、12.45(s,1H)。
2−(1,3−チアゾール−4−イル)ブタン酸(i−70)
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:0.95(t,J=7.3,3H)、1.25(t,J=7.3,3H)、1.95−2.05(m,1H)、2.08−2.17(m,1H)、3.88(t,J=7.6,1H)、4.15−4.23(m,2H)、7.22(d,J=1.8,1H)、8.77(d,J=1.8,1H)。
4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル酢酸(i−71)
トルエン(20mL)中の2.0g(18mmol)の1−(トリメチルシリル)−1−プロイン(proyne)の溶液に、2.3g(18mmol)のエチルアジドアセテートを加えた。反応混合物を120℃で一晩加熱し、次いで、周囲温度に冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を、ヘキサン中、5〜25%のアセトン勾配で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が無色のオイルとして得られた(0.77g、18%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3):δ5.01(s,2H)、4.2(m,2H)、2.25(s,3H)、1.22(m,3H)、0.295(s,9H)。
2mLのTHF中の、上記のステップAから得た0.77g(3.2mmol)のエチル[4−メチル−5−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3-トリアゾール−1−イル]アセテートの溶液に、50%フッ化水素酸水溶液1.3mL(32mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、乾燥するため真空で脱水した。次いで、メタノール溶液中、2.0Nのアンモニア溶液5mLを加え、混合物を再び真空蒸発乾固させた。混合物をジクロロメタン中に溶解し、濾過し、真空蒸発させると、標題化合物が透明なゴム質として得られた(0.51g.93%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:7.5(s,1H)、5.05(s,2H)、4.23(m,2H)、2.30(s,3H)、1.30(m,3H)。
テトラヒドロフラン(10ml)、メタノール(6ml)中の上記のステップBから得た0.51g(3.0mmol)のエチル[4−メチル−1H−1,2,3-トリアゾール−1−イル]アセテートの溶液に、6mL(6mmol)の1.0M水酸化リチウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を8mLの2N塩酸溶液で中和し、これを、次いで、蒸発させて、すべての揮発性物質を除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固すると、標題化合物が白色固体として得られた(0.40g、95%)。
LC/MS 142(M+1)。
中間体73:2−[5−(メトキシカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]プロパン酸(i−73)
40mLのトルエン中の1.87g(22.3mmol)のメチルプロパ−2−イノアートの溶液に、1.9g(11mmol)のt−ブチル2−アジドプロパナートを加えた。反応混合物を100℃で3時間加熱し、次いで周囲温度に冷却した。全ての揮発性物質を減圧下で除去し、粗残渣を、ヘキサン中、5〜25%アセトン勾配で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が得られた。
メチル1−(2−t−ブトキシ−1−メチル−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−4−カルボキシレート(低Rf)(1.4g、50%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.30(s,1H)、5.46−5.41(m,1H)、4.11(s,3H)、1.83(d,3H)、1.47(s,9H)。
LC−MS:m/z(ES)256(MH)+。
メチル1−(2−t−ブトキシ−1−メチル−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシレート(高Rf)(0.45g、16%)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ:8.15(s,1H)、5.77−5.72(m,1H)、3.90(s,3H)、1.95(d,J=7.3Hz,3H)、1.41(s,9H)。
LC−MS:m/z(ES)256(MH)+。
3mLの無水1,4−ジオキサン中の上記のステップAから得た0.55g(2.2mmol)のメチル1−(2−t−ブトキシ−1−メチル−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−P4−カルボキシレートの撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中、2.7mL(11mmol)の4.0M塩化水素溶液を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで、蒸発乾固すると、標題化合物が灰白色固体として得られた(0.40g、93%)。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:8.67(s,1H)、5.60(q,J=7.3Hz,1H)、3.90(s,3H)、1.88(d,J=7.3Hz,3H)。
LC−MS:m/z(ES)200(MH)+。
3mLの無水1,4−ジオキサン中の上記のステップAから得た0.40g(1.6mmol)のメチル1−(2−t−ブトキシ−1−メチル−2−オキソエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−5−カルボキシレートの撹拌溶液に、1,4−ジオキサン中、2.7mL(11mmol)の4.0M塩化水素溶液を加えた。得られた混合物を1時間撹拌し、次いで蒸発乾固すると、標題化合物が灰白色固体として得られた(0.27g、87%)。
LC−MS:m/z(ES)200(MH)+。
2−[4−(アミノカルボニル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]プロパン酸(i−74)
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:8.48(s,1H)、5.50(q,J=7.3Hz,1H)、1.85(d,J=7.3Hz,3H)。
LC−MS:m/z(ES)185(MH)+。
2−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン酸(i−75)及び2−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン酸(i−76)
20mLのトルエン中の1.9g(17mmol)のトリメチル(プロパ−1−イン−1−イル)シランの溶液に、2.3g(18mmol)のメチル2−アジドプロパノアートを加えた。反応混合物を120℃で3時間加熱した。混合物を冷却し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残渣を、ヘキサン中、5〜25%アセトン勾配で溶出するシリカゲル上カラムクロマトグラフィーで精製すると、標題化合物が、メチル2−[4−メチル−5−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]プロパノアートとメチル2−[5−メチル−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]プロパノアートの約6:1混合物として、無色のオイルとして得られた(3.0g、80%)。
LC−MS:m/z(ES)242(MH)+。
2mLのTHF中の、上記のステップAから得た1.3g(5.4mmol)のメチル2−[4−メチル−5−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]プロパノアート及びメチル2−[5−メチル−4−(トリメチルシリル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]プロパノアートの溶液に、2.2mL(54mmol)の50%フッ化水素酸水溶液を加えた。得られた混合物を室温で15分撹拌し、次いで、真空蒸発乾固させた。次いで、メタノール中、8mLの2.0Nアンモニア溶液を加え、次いで、混合物を再び真空蒸発乾固させた。混合物をジクロロメタン中に溶解し、濾過し、真空蒸発させると、標題化合物が、メチル2−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノアートとメチル2−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノアートの約8:1混合物として得られた。混合物は、透明なゴム質(0.67g、73%)であった。
LC−MS:m/z(ES)170(MH)+。
12mLのエタノール中の、上記のステップBから得た0.76g(4.5mmol)のメチル2−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノアート及びメチル2−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパノアートの溶液に、13.5mL(13.5mmol)の1.0M水酸化リチウム水溶液を加えた。得られた混合物を周囲温度で1時間撹拌した。反応混合物を2Nの塩酸溶液でpH4が達成されるまで酸性化し、次いで、蒸発させて全ての揮発性物質を除去した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させると、標題化合物が、2−(4−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン酸及び2−(5−メチル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)プロパン酸の約8:1混合物として得られた。混合物は灰色がかった白色の固体(0.50g、58%)であった。
LC−MS:m/z(ES)156(MH)+。
t−ブチル(2S,5R)−2−(4−{[(2S)−2−アミノプロパノイル]アミノ}ベンジル)−5−[(R)ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−77)
20mLのジクロロメタン中の1.85g(4.82mmol)の中間体i−13aの溶液に、1.0mL(7.24mmol)のトリエチルアミン、続いて1.67g(5.07mmol)の市販の9H−フルオレン−9−イル[(1S)−2−クロロ−1−メチル−2−オキソエチル]カルバメートを加えた。得られた混合物を1.5時間撹拌し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去した。残渣を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させると、粗標題化合物(3.2g)が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
LC−MS:m/z(ES)676(MH)+。
3mLの無水THF中の上記のステップAから得た3.15g(4.65mmol)のt−ブチル(2S,5R)−2−{4−[((2S)−2−{[(9H−フルオレン−9−イルオキシ)カルボニル]アミノ}プロパノイル)アミノ]ベンジル}−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートの溶液に、0.396g(4.65mmol)のピペリジンを加えた。得られた混合物を窒素雰囲気下、35℃で2時間加熱し、次いで、全ての揮発性物質を真空除去すると、粗標題化合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
LC−MS:m/z(ES)454(MH)+。
t−ブチル(2R,5S)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−5−(4−{[(2S)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ}ベンジル)ピロリジン−1−カルボキシレート(i−78)
窒素雰囲気下、4mLのジクロロメタン中の、0.192g(0.5mmol)の中間体17の撹拌溶液に、0.203g(0.625mmol)の市販の(2S)−2−[[(9H−フルオレン−9−イルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパン酸、続いて0.014g(0.10mmol)の1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾール及び0.144g(0.750mmol)の1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリドを加えた。得られた懸濁液を周囲温度で24時間撹拌した。粗反応混合物を25mLのジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、次いで、硫酸マグネシウムで乾燥させた。この混合物を濾過し、真空蒸発乾固させると、粗標題化合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
LC−MS:m/z(ES)690(MH)+。
3mLの無水THF中の上記のステップAから得た0.410g(0.593mmol)のt−ブチル(2S,5R)−2−[4−({(2S)−2−[[(9H−フルオレン−9−イルオキシ)カルボニル](メチル)アミノ]プロパノイル}アミノ)ベンジル]−5−[(R)−ヒドロキシ(ピリジン−3−イル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートの溶液に、0.152g(1.78mmol)のピペリジンを加えた。得られた混合物を周囲温度で24時間撹拌し、次いで、25mLのジクロロメタンで希釈した。混合物を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。混合物を濾過し、真空蒸発乾固させると、粗標題化合物が得られ、これをさらなる精製を行わずに使用した。
LC−MS:m/z(ES)468(MH)+。
t−ブチル(2R,5S)−2−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]−5−(4−{[(2R)−2−(メチルアミノ)プロパノイル]アミノ}ベンジル)ピロリジン−1−カルボキシレート(i−79)
LC−MS:m/z(ES)468(MH)+。
t−ブチル(2S,5R)−2−(4−アミノ−3−ブロモベンジル)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−80a);
t−ブチル(2R,5R)−2−(4−アミノ−3−ブロモベンジル)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−80b)
LC−MS:m/z(ES)483(MNa)+及び485(MNa+2)+。
LC−MS:m/z(ES)483(MNa)+及び485(MNa+2)+。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[4−({(5R)−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジニル}メチル)フェニル]アセトアミド
m/z(ES)637(MH)+,659(MNa)+。
m/z(ES)423(MH)+.(約5:1混合)1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:7.56(br d,J=8.2Hz,2H)、7.44(d,7.8Hz,2H)、7.39(t,J=7.6Hz,2H)7.35−7.32(m,0.8H)7.32−7.29(m,0.2H マイナー異性体)、7.26(d,J=8.0Hz,1.7H)、7.14(d,J=8.1Hz,0.3H マイナー異性体)6.67及び6.66(br s,0.2/0.8H,1H総量).4.72(d,J=8.5Hz,1H)、3.80−3.70(m,4H)3.14(dd,J=6.1,13.8Hz,1H)、2.95(dd,J=9.1,13.8Hz,1H)、2.08−2.00(m,1H)、1.86−1.74(m,3H)。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[4−({(2S,5R)−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジニル}メチル)フェニル]アセトアミド
m/z(ES)637(MH)+,659(MNa)+。
m/z(ES)423(MH)+.1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:7.55(br d,J=8.2Hz,2H)、7.44(d,7.8Hz,2H)、7.39(t,J=7.6Hz,2H)7.35−7.33(m,1H)、7.25(d,J=8.0Hz,2H)、6.65(br s,1H).4.72(d,J=8.5Hz,1H)、3.80−3.72(m,4H)3.14(dd,J=6.1,13.8Hz,1H)、2.96(dd,J=9.1,13.8Hz,1H)、2.07−2.00(m,1H)、1.85−1.73(m,3H)。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[4−({(5R)−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジンイル}メチル)フェニル]アセトアミド
m/z(ES)637(MH)+,659(MNa)+。
m/z(ES)423(MH)+.δ:7.56(br d,J=8.0Hz,2H)、7.42(d,7.8Hz,2H)、7.39(t,J=7.8Hz,2H)7.32−7.29(m,1H)、7.16(d,J=8.0Hz,1H)6.67(br s,1H).4.70(d,J=8.5Hz,1H)、3.76−3.69(m,4H)3.16(dd,J=6.3,13.8Hz,1H)、2.94(dd,J=8.9,13.8Hz,1H)、2.08−2.00(m,1H)、1.86−1.74(m,3H)。
2−アミノ−N−[4−{((2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル)メチル)フェニル]−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[α][1,3]チアゾール−4−カルボキサミド
m/z(ES)449(MH)+.1HNMR(500MHz,DMSO−d6)δ:10.00(s,1H)、7.51(d,J=8.2,2H)、7.30(m,4H)、7.21(t,J=6.9,1H)、7.12(d,J=8.2,2H)、6.86(s,1H)、4.23(d,J=7.3,1H)、3.78(m,1H)、3.21(m,1H)、3.10(m,1H)2.78(m,1H)、2.66(m,2H)、2.57(m,2H)、2.49(m,1H)、1.59(m,1H)、1.40(m,1H)、1.39(m,2H)。
m/z(ES)449(MH)+。
上記に記載したものと同様の手順と、当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を適切な出発物質から調製した。
1nM未満 (+);
1〜10nM (++);
11〜100nM (+++);
101〜1000nM (++++);及び
1000nMを超えるが、3000nM未満(+++++)。
N−(4−(((2S,5R)−5−((R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル)ピロリジン−2−イル)メチル)フェニル)−2−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)プロパンアミド
1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ8.51(s,1H)、7.49(d,J=13Hz,2H)7.35−7.29(m,4H)、7.26−7.20(m,4H)、5.20(q,J=7.5Hz,1H)、4.20(d,J=7.5Hz,1H)、3.27−3.22(m,2H)、2.80−2.72(m,2H)、2.34(s,3H)、1.82(d,J=7.5Hz,3H)、1.79−173(m,1H)、1.52−1.48(m,3H).C24H29N5O2の計算されたESI−MS:正確な質量:419.23、実測値420.35。
(3S)−N−[4−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−3−カルボキサミド(実施例101)及び(3R)−N−[4−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]−5−オキソ−1,2,3,5−テトラヒドロインドリジン−3−カルボキサミド(実施例102)
LC−MS:m/z(ES)544.2(MH)+。
二番目に溶出したジアステレオマーを異性体1と呼び、無色の固体(0.650g、75%)であった。
LC−MS:m/z(ES)544.2(MH)+。
1H−NMR(500MHz,CD3OD)δ7.89(s,1H)、7.54(dd,J=8.8,7.2Hz,1H)、7.50(d,J=8.2Hz,2H)、7.34−7.29(m,4H)、7.26−7.23(m,1H)、7.20(d,J=8.2Hz,2H)、6.38−3.36(m,2H)、5.24(dd,J=9.4,2.8Hz,1H)、4.20(d,J=7.8Hz,1H)、3.35−3.23(m,3H)、3.19−3.12(m,1H)、2.82−2.71(m,2H)、2.60−2.51(m,1H)、2.37−2.32(m,1H)、1.79−1.72(m,1H)、1.52−1.43(m,3H)。
LC−MS:m/z(ES)444.0(MH)+。
LC−MS:m/z(ES)444.0(MH)+。
(6S)−N−[4−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]−4−オキソ−4,6,7,8−テトラヒドロピロロ[1,2−α]ピリミジン−6−カルボキサミド
1HNMR(CDCl3):δ9.61(s,1H)、7.93(d,J=6.6Hz,1H)、7.49(d,J=8.4Hz,2H)、7.35−7.28(m,5H)、7.13(d,J=8.5Hz,2H)、6.40(d,J=6.7Hz,1H)、5.36(d,J=8.6Hz,1H)、4.38(m,1H)、4.12−4.04(m,2H)、3.46(m,1H)、3.15−3.06(m,2H)、2.91(dd,J=13.1,9.0Hz,1H)、2.55(m,1H)、2.38(m,1H)、1.71−1.49(m,13H)。
LC−MS 567.4(M+23)。
1HNMR(DMSO−d6):δ10.40(s,1H)、7.91(d,J=6.7Hz,1H)、7.49(d,J=8.3Hz,2H)、7.32−7.26(m,4H)、7.21(m,1H)、7.15(d,J=8.4Hz,2H)、6.23(d,J=6.7Hz,1H)、5.11(dd,J=9.6,2.9Hz,1H)、5.10(br,1H)、4.21(d,J=7.1Hz,1H)、3.20−3.00(m,4H)、2.66−2.51(m,3H)、2.16(m,1H)、1.57(m,1H)、1.38(m,1H)、1.29−1.23(m,2H)。
LC−MS 445.3(M+1)。
上記のものと類似の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を用い、以下の実施例を適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーを、以下に記載した方法を用いて、キラルHPLCで分離した。
1nM未満 (+);
1〜10nM (++);
11〜100nM (+++);
101〜1000nM (++++);及び
1000nMを超えるが、3000nM未満(+++++)。
上記の実施例に記載されるものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは先に記載した方法を使用してキラルHPLCによって分離した。
11〜100nM (+++);
101〜1000nM (++++);及び
1000nMを超えるが、3000nM未満(+++++)。
N−[4−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]−4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}ベンゼンスルホンアミド
m/z(ES)865(MH)+,765(M−Boc)+。
m/z(ES)650(MH)+.1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:8.22(br d,J=7.8Hz,2H)、8.15−8.10(m,3H)、7.86(d,J=7.8Hz,2H)、7.72(d,J=7.8Hz,2H)、7.38−7.30(m,4H)、7.16(br d,J=7.8Hz,2H)、7.09(br d,J=7.8Hz,2H)、4.56(d,J=8.1Hz,1H)、3.54−3.45(m,2H)、2.93(dd,J=6.4,13.0Hz,1H)、2.82(dd,J=7.7,13.0Hz,1H)、1.90−1.82(m,1H)、1.68−1.53(m,3H)。
N−[4−({(2R,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]−4−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1,3−チアゾール−2−イル}ベンゼンスルホンアミド
m/z(ES)865(MH)+,765(M−Boc)+。
1HNMR(500MHz,CD3OD)δ:8.20(br d,J=7.7Hz,2H)、8.16−8.10(m,3H)、7.88(d,J=7.7Hz,2H)、7.70(d,J=7.6Hz,2H)、7.30−7.25(m,4H)、7.14(br d,J=7.7Hz,2H)、7.10(br d,J=7.6Hz,2H)、4.58(d,J=8.0Hz,1H)、3.55−3.44(m,2H)、2.90(dd,J=5.9,12.4Hz,1H)、2.81(dd,J=7.6,12.6Hz,1H)、1.88−1.83(m,1H)、1.69−1.52(m,3H)。
上記のものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。
11〜100nM (+++);
101〜1000nM (++++);及び
1000nMを超えるが、3000nM未満(+++++)。
N−[4−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]−N’−(3−メトキシフェニル)尿素
CH2Cl2(0.5mL)中の30mg(0.078mmol)のt−ブチル(2S,5R)−2−(4−アミノベンジル)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレート(i−13a)の溶液に、14mg(0.094mmol)の1−イソシアナート−3−メトキシベンゼンを加えた。反応混合物を、周囲温度で2.5時間撹拌した。次いで、TFA(0.4mL)を加え、周囲温度でさらに3時間撹拌した。揮発性物質を除去した後、逆相HPLC(TMC Pro−Pac C18;10〜80%の、アセトニトリル中、0.1%トリフルオロ酢酸/水中、0.1%トリフルオロ酢酸勾配)により精製した。純粋な画分を一晩凍結乾燥すると、標題化合物が白色固体として得られた。
LC/MS 432.3(M+1)。
上記のものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。
1〜10nM (++);
11〜100nM (+++);及び
101〜1000nM (++++)。
2−フルオロ−N−((1S)−2−{[4−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]アミノ}−1−メチル−2−オキソエチル)ベンズアミド
LCMS:m/z(ES)576 MH)+。
LCMS:m/z(ES)476(MH)+。
(2S)−2−{[(4−フルオロフェニル)スルホニル]アミノ}−N−[4−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]プロパンアミド
LCMS:m/z(ES)612(MH)+。
LCMS:m/z(ES)512(MH)+。
上記のものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。
1nM未満 (+);
1〜10nM (++);
11〜100nM (+++);及び
101〜1000nM (++++)。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[4−({(5R)−[(R)−ヒドロキシ(3−フルオロフェニル)メチル]ピロリジンイル}メチル)フェニル]アセトアミド
LC−MS:m/z(ES)655(MH)+,677(MNa)+。
2番目に溶出するジアステレオマーを異性体2と命名し、これもまた無色の固体であった。
m/z(ES)654(MH)+,676(MNa)+。
m/z(ES)440(MH)+。
m/z(ES)440(MH)+。
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは、以下に記載した方法を使用して、キラルHPLCにより分離した。
方法A:ヘプタン又はヘキサンいずれかの、IPA、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ChiralPAK ADカラムを使用するHPLCによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体1と名付け、2番目に溶出するものを異性体2と名付ける。
1nM未満 (+);
1〜10nM (++);及び
11〜100nM (+++)。
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーを、以下に記載した方法を用いてキラルHPLCにより分離した。
方法A:ヘプタン又はヘキサンいずれかの、IPA、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ChiralPAK ADカラムを使用するHPLCによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体1と名付け、2番目に溶出するものを異性体2と名付ける。
1nM未満 (+);
1〜10nM (++);及び
11〜100nM (+++)。
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは、以下に記載した方法を使用して、キラルHPLCにより分離した。
方法A:ヘプタン又はヘキサンいずれかの、IPA、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ChiralPAK ADカラムを使用するHPLCによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体1と名付け、2番目に溶出するものを異性体2と名付ける。
1nM未満 (+);及び
11〜100nM (+++)。
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは、以下に記載した方法を使用して、キラルHPLCにより分離した。
方法A:ヘプタン又はヘキサンいずれかの、IPA、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ChiralPAK ADカラムを使用するHPLCによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体1と名付け、2番目に溶出するものを異性体2と名付ける。
方法C:ヘプタン又はヘキサンいずれかの、IPA、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、Pirkle(R,R)−WHELK−Oカラムを使用するHPLCによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体1と名付け、2番目に溶出するものを異性体2と名付ける。
1nM未満 (+);
1〜10nM (++);及び
11〜100nM (+++);
上記に記載したものと同様の手順及び当技術分野で公知の一般的な知識を使用して、以下の実施例を、適切な出発物質から調製した。ジアステレオマーは、以下に記載した方法を使用して、キラルHPLCにより分離した。
方法A:ヘプタン又はヘキサンいずれかの、IPA、アセトニトリル又はエタノールの溶媒混合物を用いて溶出する、ChiralPAK ADカラムを使用するHPLCによって分離されるジアステレオ異性体。最初に溶出する異性体を異性体1と名付け、2番目に溶出するものを異性体2と名付ける。
1nM未満 (+);
1〜10nM (++);及び
11〜100nM (+++);
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[2−ブロモ−4−({(2S,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]アセトアミド
m/z(ES)601(M)+及び603(M+2)+,また623(MNa)+及び625(MNa+2)+。
m/z(ES)501(M)+及び503(M+2)+,また523(MNa)+及び525(MNa+2)+。
2−(2−アミノ−1,3−チアゾール−4−イル)−N−[2−ブロモ−4−({(2R,5R)−5−[(R)−ヒドロキシ(フェニル)メチル]ピロリジン−2−イル}メチル)フェニル]アセトアミド
m/z(ES)601(M)+及び603(M+2)+,また623(MNa)+及び625(MNa+2)+。
m/z(ES)501(M)+及び503(M+2)+,また523(MNa)+及び525(MNa+2)+。
Claims (8)
- 請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- (1)過活動膀胱、(2)尿失禁、(3)切迫性尿失禁、及び(4)尿意切迫からなる群から選択される、疾患又は障害を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
- (1)過活動膀胱、(2)尿失禁、(3)切迫性尿失禁、及び(4)尿意切迫からなる群から選択される、疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- (1)過活動膀胱、(2)尿失禁、(3)切迫性尿失禁、及び(4)尿意切迫からなる群から選択される、疾患又は障害を治療又は予防するための医薬組成物であって、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び第2の活性薬剤を含む医薬組成物。
- 第2の活性薬剤が、ムスカリン性受容体アンタゴニストである、請求項6に記載の医薬組成物。
- (1)過活動膀胱、(2)尿失禁、(3)切迫性尿失禁、及び(4)尿意切迫からなる群から選択される、疾患又は障害の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1又は2に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩、及び第2の活性薬剤の使用。
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JP2013507363A (ja) * | 2009-10-07 | 2013-03-04 | メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション | β3アドレナリン作動性受容体アゴニスト及び抗ムスカリン剤を用いる併用療法 |
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