CN103232352B - (r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯 - Google Patents

(r)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种米拉贝隆的中间体(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯以及其合成方法和应用，属于药物合成技术领域。(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的结构式为：合成步骤为：用（Boc）2O取代对氨基苯乙醇上的氨基；将N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇上的羟基氧化成醛基；使N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛上的醛基与（R）-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基脱水缩合，还原后该中间体。合成该中间体的成本低，产品收率高，适合大规模工业化生产。该中间体合成米拉贝隆的方法简便，合成的米拉贝隆收率和纯度较高。

Description

(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯
技术领域
本发明具体涉及(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯，属于药物合成技术领域。
背景技术
经数据显示，目前受膀胱过度活动症困扰的人数众多，如美国就约有3300万人。使用米拉贝隆可使逼尿肌平滑肌松弛在膀胱充盈-排尿周期的储存变得松弛，从而促进增加膀胱容量，因此米拉贝隆被用于治疗伴有急迫性尿失禁、尿急、尿频症状的膀胱过度活动症。
（R）-2-对硝基苯乙胺基-1-苯乙醇及其盐、(R)-4-硝基苯乙基-(2-羟基-2-苯乙基)-氨基甲酸叔丁酯等都是米拉贝隆重要的中间体。
发明内容
本发明的第一个目的在于提供一种米拉贝隆中间体，该中间体为(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯，具有如下结构式：其熔点为116.1-116.2℃，元素分析数据：由C、H、O、N组成（%），理论计算值为：C：70.8%,H：7.9%,O：13.5%,N：7.8%，测定值为：C：74.4%,H：5.36%,N：7.67%。
本发明的第二个目的在于提供一种合成(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的方法。所述的目的可以通过下列技术方案来实现：一种(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，该合成方法包括以下步骤：
S1、取代反应：以对氨基苯乙醇为原料，使其与（Boc）2O在溶剂中反应，使所述（Boc）2O取代对氨基苯乙醇上的氨基得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇。
S2、氧化反应：将上述制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇加入至溶剂，与氧化剂回流反应至N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇中的羟基被氧化成醛基，得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛。
S3、还原胺化：将上述制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛在催化剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇反应，使N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛上的醛基与（R）-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基脱水缩合，还原后得(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯。
在上述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法中，所述的步骤S1具体包括如下步骤：将对氨基苯乙醇溶于溶剂，搅拌下将（Boc）2O加入上述溶剂中形成反应液，将反应液升至室温继续搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液浓缩得粗品，再将粗品重结晶，得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇。
作为优选，步骤S1中所述的溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲醇、叔丁醇、丙酮、乙醇、正丙醇、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二甲氧基乙烷、正己烷、二氯甲烷、水中的一种或多种。
进一步优选，步骤S1中所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇。与其他溶剂相比，四氢呋喃和甲醇沸点低，在该反应中的后处理简单易行，可提高产品的收率。
其中，步骤S1中所述（Boc）2O与对氨基苯乙醇的摩尔比为（1～2）：1。
在上述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法中，所述的步骤S2具体包括如下步骤：在氮气保护下，将步骤S1中制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇与氧化剂依次加入溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应液升至室温，抽滤得滤饼及滤液，以溶剂多次洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛。
作为优选，步骤S2中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰、戴斯-马丁氧化剂、2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、氯铬酸吡啶盐、次氯酸钠、氧气、硝酸、三氧化二铝中的一种或多种。
其中，步骤S2中所述氧化剂与N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇的摩尔比为（2～4）：1。
进一步优选，步骤S2中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸。邻碘酰苯甲酸与其他氧化剂相比，在本反应中反应较迅速，后处理更简单，使该反应产品收率高且副反应少，几乎是定量反应，使用量低从而降低生产成本。
作为优选，步骤S2中所述的溶剂为乙酸乙酯、1,4-二氧六环、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、丙酮、苯、乙腈、四氢呋喃、甲苯中一种或多种。
进一步优选，步骤S2中所述的溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷。乙酸乙酯和1,2-二氯乙烷和其他溶剂相比，在本反应中具有反应时间快，收率高，杂质残留少，后处理简单以及成本低等优点。
作为优选，步骤S2中所述的回流搅拌时间为1～3小时。
在上述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法中，所述的步骤S3具体包括如下步骤：在氮气保护下，在0℃的条件下，边搅拌边将溶有步骤S2中制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛的溶剂滴加到（R）-2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液，在氮气保护下继续搅拌，边搅拌边将还原剂加入到反应液中，在0℃下搅拌至反应完全，将饱和氯化铵水溶液滴加到反应完全的反应液中进行淬灭反应，水洗两次后萃取出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，粗品重结晶得(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯。
作为优选，步骤S3中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇、二氯乙烷、甲醇、异丙醇、1,4-二氧六环、正庚烷、甲酸、甲苯、乙腈、乙酸、环己烷、水中的一种或多种。
进一步优选，步骤S3中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃。二氯甲烷和四氢呋喃相对于其他溶剂，具有成本低，在本反应中后处理简单，产品损失小，收率高等优点。
作为优选，步骤S3中所述的还原剂为硼氢化钠、金属镍、氢气、四氯化钛、四氢铝锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷、四异丙基钛中的一种或多种。
其中，步骤S3中所述的还原剂与（R）-2-氨基-1-苯乙醇的摩尔比为（1～3）：1。
进一步优选，步骤S3中所述的还原剂为硼氢化钠。硼氢化钠在工业生产中应用十分广泛，价廉易得，其活性适中，在该反应中的后处理简单，可提高产品的收率。
本发明的第三个目的在于提供(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯在合成米拉贝隆中的应用。
其中(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯合成米拉贝隆的具体应用包括如下步骤：
a、将(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯溶于溶剂，在酸性条件下，使(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯脱去叔丁氧羰基保护基，然后碱化得(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇；
b、在缩合剂的作用下，使(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇与2-氨基噻唑-5-乙酸进行缩合反应，得到米拉贝隆。
作为优选，在上述(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯合成米拉贝隆的应用过程中，步骤a中所述溶剂为甲醇、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、水、乙醇、异丙醇、乙醚中的一种或多种。
作为优选，在上述(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯合成米拉贝隆的应用过程中，步骤b中所述的缩合剂为1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（EDCI）、N,N-二羰基咪唑、1-羟基苯并三唑、N,N′-二异丙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑、3,4-二氢-3-羟基-4-oxo-1,2,3-苯并三嗪、6-氯-1-羟基苯并三唑、(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯、卡特缩合剂、双(2-氧代-3-恶唑烷基)次磷酰氯、1H-苯并三唑-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐、氯甲酸乙酯、氯甲酸甲酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯甲酸异丁酯、丙烷磷酸酐、伍德沃德试剂K、二乙基磷酰氯、特戊酰氯、氯化亚砜中的一种或多种。
进一步优选，步骤b中所述的缩合剂为EDCI。相对于其他缩合剂而言，EDCI具有价廉，反应后副产物易溶于水，可以水洗除去的优点。
进一步地，(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯合成米拉贝隆的具体应用过程如下：
a、将(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯溶于溶剂形成溶液，待溶液冷却至0℃，搅拌下将酸性溶液滴加到溶液中，直至析出白色固体，抽滤得粗品。将粗品溶于水中，搅拌下滴加饱和碳酸钠水溶液至水相pH为9，萃取分出有机相，合并浓缩得(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇。
b、将(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇、2-氨基噻唑-4-乙酸、缩合剂、酸性溶液加入反应器中形成反应液，使反应液的pH为4.5，搅拌1小时至反应完全。反应完全后，加入碱性溶液至反应液的pH为10，析出固体后抽滤得滤饼，滤饼经水洗、重结晶后得米拉贝隆。
本发明中(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯合成方法的化学反应式如下：
本发明中(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯合成米拉贝隆的化学反应式如下：
综上所述，本发明具有以下优点：
1、本发明的合成方法中使用的原料价廉易得，所用的试剂和溶剂为常规工业规格，可回收套用，从而降低生产成本。
2、本发明中(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法合成路线短，反应条件温和，生产工序简捷，操作安全性高，不需特殊设备和仪器，便于大规模工业化生产。
3、本发明中(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法中后处理简单易行，粗品纯化步骤简洁，且在反应过程中保持手性构型，重结晶即可得到(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯，收率和纯度较高，产品质量较好。
4、本发明中(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯合成米拉贝隆的方法简便，合成得到的米拉贝隆收率和纯度较高。
附图说明
图1为(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的液相色谱图。
图2为(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的核磁共振氢谱图。
图3、4为(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的液相-质谱图。
图5为(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的红外吸收光谱图。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例并结合附图，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于这些实施例。
实施例
(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯，具有如下结构式：
其熔点为116.1-116.2℃，元素分析数据：由C、H、O、N组成（%），理论计算值为：C：70.8%,H：7.9%,O：13.5%,N：7.8%，测定值为：C：74.4%,H：5.36%,N：7.67%。本发明中的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯样品进行液相色谱检测。
检测条件：仪器：安捷伦1100高效液相色谱仪；
色谱柱：LunaC18,4.6mm×250mm,5μm；
柱温：25℃；
流速：1.0mL/min；
检测波长：210nm；
进样体积：5μL；
流动相：乙腈：0.1%磷酸水溶液=60：40(v/v)；
运行时间：25min。
检测后样品的液相色谱图如图1所示；分析结果如表1所示。
表1：(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯样品色谱分析结果
从图1和表1可以看出：本发明中的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯纯度较高，达到99.02%。
本发明(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯样品的核磁共振氢谱图如图2所示；本发明(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯样品LC-MS液质联用检测的液相-质谱图如图3、4所示，测得的分子量为m/z=357.3(M+1)+，实际分子量为356.46；本发明(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯样品的红外吸收光谱图如图5所示。
合成实施例1
在0℃的条件下，将1.37g对氨基苯乙醇溶于50mL的四氢呋喃中，搅拌下将3.27g（Boc）2O加入所述四氢呋喃中形成反应液。滴毕，将反应液升至室温继续搅拌12小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液浓缩得粗品，再将粗品以乙酸乙酯/正庚烷重结晶，得2.3gN-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇。
在氮气的保护下，将2.3gN-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇与6.79g邻碘酰苯甲酸依次加入50mL乙酸乙酯中形成反应液。将反应液回流搅拌2小时至TLC检测反应完全。将反应液升至室温，抽滤得滤饼及滤液。滤饼用20mL乙酸乙酯洗涤二次，滤液合并、浓缩得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛。
在0℃的条件下，氮气保护下，将1.33g（R）-2-氨基-1-苯乙醇加入100mL三口烧瓶中，搅拌下将溶有所述N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛的50mL二氯甲烷滴加到三口烧瓶中形成反应液。氮气保护下继续搅拌1小时，边搅拌边将0.74g硼氢化钠加入反应液中。在0℃的条件下搅拌3小时至TLC检测反应完全。将10mL饱和氯化铵水溶液滴加到所述反应完全的反应液中进行淬灭反应，用40mL水洗涤两次后萃取分出有机相。有机相用5g无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品。粗品用正庚烷和乙酸乙酯重结晶一次，得3.30g(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯。纯度为99.02%，手性纯度为99.0%，收率为95.4%。
合成实施例2
在0℃的条件下，将2.74g对氨基苯乙醇溶于100mL的甲醇中，搅拌下将6.97g（Boc）2O加入所述甲醇中形成反应液。滴毕，将反应液升至室温继续搅拌12小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液浓缩得粗品，再将粗品以乙酸乙酯/正庚烷重结晶，得4.6gN-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇。
在氮气的保护下，将4.6gN-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇与7.58g高锰酸钾依次加入100mL四氢呋喃中形成反应液。将反应液回流搅拌2小时至TLC检测反应完全。将反应液升至室温，抽滤得滤饼及滤液。滤饼用40mL四氢呋喃洗涤二次，滤液合并、浓缩得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛。
在0℃的条件下，氮气保护下，将2.71g（R）-2-氨基-1-苯乙醇加入250mL三口烧瓶中，搅拌下将溶有所述N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛的100mL四氢呋喃滴加到三口烧瓶中形成反应液。氮气保护下继续搅拌1小时，边搅拌边将4.83g四氯化钛加入反应液中。在0℃的条件下搅拌3小时至TLC检测反应完全。将20mL饱和氯化铵水溶液滴加到所述反应完全的反应液中进行淬灭反应，用60mL水洗涤两次后萃取分出有机相。有机相用8g无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品。粗品用正庚烷和乙酸乙酯重结晶一次，得6.54g(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯。纯度为99.36%，手性纯度为99.55%，收率为94.5%。
合成实施例3
在0℃的条件下，将3.42g对氨基苯乙醇溶于130mL的丙酮中，搅拌下将8.62g（Boc）2O加入所述丙酮中形成反应液。滴毕，将反应液升至室温继续搅拌12小时至TLC检测反应完全。将反应完全后的反应液浓缩得粗品，再将粗品以乙酸乙酯/正庚烷重结晶，得5.8gN-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇。
在氮气的保护下，将5.8gN-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇与5.54g二氧化锰依次加入120mL1,2-二氯乙烷中形成反应液。将反应液回流搅拌2小时至TLC检测反应完全。将反应液升至室温，抽滤得滤饼及滤液。滤饼用50mL1,2-二氯乙烷洗涤二次，滤液合并、浓缩得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛。
在0℃的条件下，氮气保护下，将3.42g（R）-2-氨基-1-苯乙醇加入250mL三口烧瓶中，搅拌下将溶有所述N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛的100mL甲醇滴加到三口烧瓶中形成反应液。氮气保护下继续搅拌1小时，边搅拌边将1.89g硼氢化钠加入反应液中。在0℃的条件下搅拌3小时至TLC检测反应完全。将30mL饱和氯化铵水溶液滴加到所述反应完全的反应液中进行淬灭反应，用80mL水洗涤两次后萃取分出有机相。有机相用10g无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品。粗品用正庚烷和乙酸乙酯重结晶一次，得8.03g(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯。纯度为99.06%，手性纯度为99.8%，收率为92.9%。
应用实施例1
将3.56g(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯溶于25mL的无水甲醇中形成溶液，待溶液冷却至0℃，搅拌下将10mL2.5mol/L的氯化氢-甲醇溶液滴加到溶液中，直至析出白色固体，抽滤得粗品。将粗品溶于20mL的水中，搅拌下滴加10mL的饱和碳酸钠水溶液至水相的pH为9，用20mL乙酸乙酯萃取三次，分出有机相，合并浓缩得2.12g(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇，纯度为98.62%，手性纯度为99.3%，收率为82.8%。
将2.56g(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇，1.58g2-氨基噻唑-4-乙酸，1mL醋酸，20mL水，2.02g1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐一起加入反应器中形成反应液，使反应液的pH为4.5，搅拌1小时至反应完全。反应完全后，加入5mL10%氢氧化钠水溶液至反应液的pH为10，析出大量固体后抽滤得滤饼，滤饼先用水洗涤三次，再用甲醇-水重结晶，最后烘干得3.65g米拉贝隆，纯度为99.81%，手性纯度为99.1%，收率为91.7%。
应用实施例2
将5.34g(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯溶于40mL的乙酸乙酯中形成溶液，待溶液冷却至0℃，搅拌下将15mL2.5mol/L的氯化氢-甲醇溶液滴加到溶液中，直至析出白色固体，抽滤得粗品。将粗品溶于30mL的水中，搅拌下滴加15mL的饱和碳酸钠水溶液至水相的pH为9，用30mL乙酸乙酯萃取三次，分出有机相，合并浓缩得3.14g(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇。
将3.84g(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇，2.23g2-氨基噻唑-4-乙酸，1.5mL醋酸，30mL水，2.45gN,N-二羰基咪唑一起加入反应器中形成反应液，使反应液的pH为4.5，搅拌1小时至反应完全。反应完全后，加入8mL10%氢氧化钠水溶液至反应液的pH为10，析出大量固体后抽滤得滤饼，滤饼先用水洗涤三次，再用甲醇-水重结晶，最后烘干得5.82g米拉贝隆。
应用实施例3
将7.12g(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯溶于50mL的1,4-二氧六环中形成溶液，待溶液冷却至0℃，搅拌下将20mL2.5mol/L的氯化氢-甲醇溶液滴加到溶液中，直至析出白色固体，抽滤得粗品。将粗品溶于20mL的水中，搅拌下将滴加20mL的饱和碳酸钠水溶液至水相的pH=9，用40mL乙酸乙酯萃取三次，分出有机相，合并浓缩得4.20g(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇。
将5.12g(R)-2-(4-氨基苯乙基胺基)-1-苯乙醇，3.02g2-氨基噻唑-4-乙酸，2mL醋酸，40mL水，2.77g1-羟基苯并三唑一起加入反应器中形成反应液，使反应液的pH为4.5，搅拌1小时至反应完全。反应完全后，加入10mL10%氢氧化钠水溶液至反应液的pH为10，析出大量固体后抽滤得滤饼，滤饼先用水洗涤三次，再用甲醇-水重结晶，最后烘干得7.81g米拉贝隆。
本文中所描述的具体实施例仅仅是对本发明精神作举例说明。本发明所属技术领域的技术人员可以对所描述的具体实施例做各种修改或补充或采用类似的方式替代，但并不会偏离本发明的精神或者超越所附权利要求书所定义的范围。
尽管对本发明已作出了详细的说明并引证了一些具体实施例，但是对本领域熟练技术人员来说，只要不离开本发明的精神和范围可作各种变化或修正是显然的。

Claims (3)

1.一种(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，该合成方法包括以下步骤：
S1、取代反应：将对氨基苯乙醇溶于溶剂，搅拌下将（Boc）2O加入上述溶剂中形成反应液，将反应液升至室温继续搅拌至反应完全，将反应完全后的反应液浓缩得粗品，再将粗品重结晶，得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇；
S2、氧化反应：将上述制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇加入至溶剂，与氧化剂回流反应至N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇中的羟基被氧化成醛基，得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛；
S3、还原胺化：将上述制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛在还原剂的作用下与（R）-2-氨基-1-苯乙醇反应，使N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛上的醛基与（R）-2-氨基-1-苯乙醇上的氨基脱水缩合，还原后得(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯；
其中在步骤S1中所述的溶剂为四氢呋喃、甲醇、丙酮中的一种；
所述的步骤S2具体包括如下步骤：在氮气保护下，将步骤S1中制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醇与氧化剂依次加入溶剂中形成反应液，将反应液回流搅拌至反应完全，将反应液升至室温，抽滤得滤饼及滤液，以溶剂多次洗涤滤饼，合并、浓缩滤液得N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛；
所述的步骤S3具体包括如下步骤：在氮气保护下，在0℃的条件下，边搅拌边将溶有步骤S2中制得的N-Boc-2-(4-氨基苯基)乙醛的溶剂滴加到（R）-2-氨基-1-苯乙醇中形成反应液，在氮气保护下继续搅拌，边搅拌边将还原剂加入到反应液中，在0℃下搅拌至反应完全，将饱和氯化铵水溶液滴加到反应完全的反应液中进行淬灭反应，水洗两次后萃取出有机相，有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩得粗品，粗品重结晶得(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯。
2.根据权利要求1所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，步骤S2中所述的氧化剂为邻碘酰苯甲酸、高锰酸钾、二氧化锰中的一种；步骤S2中所述的溶剂为乙酸乙酯、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃中一种。
3.根据权利要求1或4所述的(R)-4-(2-(2-羟基-2-苯乙胺基)乙基)苯胺基甲酸叔丁基酯的合成方法，其特征在于，步骤S3中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、甲醇中的一种，所述的还原剂为硼氢化钠、四氯化钛中的一种。
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