CN111302966A - 一种米拉贝隆中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种米拉贝隆中间体的制备方法，本发明以对叔丁氧羰基氨基苯甲醛为起始原料，经过六步反应得到高收率的米拉贝隆中间体，具有反应条件较为温和，操作方便，得到的米拉贝隆中间体纯度高、收率高，适宜于工业化生产的优点，从而为制备米拉贝隆提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会效益和经济效益，经济价值潜力较大。

Description

一种米拉贝隆中间体的制备方法

技术领域

本发明涉及有机物合成制药技术领域，更具体地说，尤其涉及制 作米拉贝隆药物使用的一种米拉贝隆中间体的制备方法。

背景技术

膀胱过度活动症是一种以尿急为特征的疾病，常伴尿频和夜尿， 严重影响患者的日常生活和社会生活。近年来，随着我国老龄化社会 的到来，以及糖尿病和神经系统疾病患者的增多，由此继发的膀胱过 度活动症的发生率也逐年上升。因此寻求一种有效的膀胱过度活动症 的治疗药物是很多机构的重点研究方向。

米拉贝隆(mirabegron)，是第一个用于治疗膀胱过度活动症的β3 肾上腺素受体激动剂类药物，米拉贝隆是由日本安斯泰来(Astellas) 制药公司研制开发的一种药品，他为β肾上腺素受体激动剂在治疗膀 胱过度活动症方面的空白做出了很大的填充，为膀胱过度活动症患者 提供了新的治疗方案，其药品性状为片剂，服用方便，服用剂量小， 且药效显著，副作用小，能明显减轻膀胱过度活动症患者的痛苦，为 广大患者带来了福音。

米拉贝隆的中文化学名称为：(R)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-4'-[2-[(2- 羟基-2-苯基乙基)氨基]乙基]乙酸酰基苯胺，其分子式为 C21H24N4O2S，分子质量M为396.5，CAS号是223673-61-8，化学 结构式如下：

米拉贝隆常见的有几种合成方式：

专利WO9920607A1报道的的合成路线：

该合成路线缺点是：步骤较长，后处理麻烦，耗时耗力，而得到 的最终产品收率低，且原材料价格昂贵，成本高，不适合用于工业化 生产。

专利WO2015044965A1报道的合成路线：

该合成路线缺点是：合成中使用的硼烷毒性大、危险性高，不符 合绿色化学的理念，且使用试剂较多，成本高，不适宜大规模的工业 化。

专利CN103232352A合成路线：

该合成路线缺点是：合成中使用的高锰酸钾具有极高的污染性， 会对环境造成很大的伤害，且反应的起始原料难以获得，工业化生产 有困难。

专利CN103896872A公开的米拉贝隆合成路线方法中，以对硝基 苯乙胺和(R)-氧化苯乙烯为起始原料，先进行开环反应，再经过还原、 缩合反应得到米拉贝隆。反应方程式如下：

以该方法制备米拉贝隆，步骤少，反应简单，但是反应过程中副 产物较多，最终的产品收率不高，不适用于工业大规模化生产。

综上所述，现有技术的米拉贝隆合成方法或步骤繁杂、或收率 低、或成本高，因而需要一种简洁高效的米拉贝隆的合成方法。

发明内容

针对现有技术的上述缺陷和问题，本发明提供一种米拉贝隆中间 体的制备方法，所要解决的技术问题：提供一种合成路线更好的，适 用于大规模工业化的米拉贝隆中间体的制备方法，生产效率高，为更 好地制备米拉贝隆提供条件。

为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种米拉贝隆中间体的制备方法，以对叔丁氧羰基氨基苯甲醛为 起始原料，合成米拉贝隆中间体；

合成路径为：

其制备方法，包括如下步骤：

Q1、化合物1合成：对叔丁氧羰基氨基苯甲醛和亚硝酸甲酯在溶 剂中反应得到化合物1，反应温度为90～120℃，反应时间5～7小时；

Q2、化合物2合成：化合物1在醇溶剂中，钯碳催化，在氢气环 境中，进行还原反应得到化合物2；

Q3、化合物3合成：化合物2与扁桃酸发生酰胺缩合反应，催化 剂为4-N,N-二甲基吡啶，溶剂为二甲基乙酰胺，反应温度为100～ 120℃，反应时间为6～9h，合成化合物3；

Q4、化合物4合成：化合物3经硼烷二甲硫醚络合物还原得到化 合物4；

Q5、化合物5合成：化合物4与特戊酰氯反应得到化合物5；

Q6、米拉贝隆中间体合成：化合物4与盐酸在反应溶剂中反应， 去Boc基团，得到最终产物米拉贝隆中间体。

上述技术方案中，所述Q1中，所述溶剂选择乙醇或乙醚。

上述技术方案中，所述Q1中，所述对叔丁氧羰基氨基苯甲醛和 亚硝酸甲酯的摩尔比为1:1～2；使用氢氧化钠做碱，碱的用量1.5 倍当量。

上述技术方案中，所述Q2中，所述醇溶剂可以选择甲醇、乙醇 中的一种或二者的混合物。

上述技术方案中，所述Q2中，所述钯碳的质量分数为5％、10％、 15％中的任意一种，优选为5％。

上述技术方案中，所述Q2中，所述钯碳与化合物2的质量比为 0.005～0.05:1，优选为0.02～0.04:1。

上述技术方案中，所述Q2中，所述氢气环境的氢气压力范围为 1～3MPa，优选为2MPa。

上述技术方案中，所述Q3中，化合物2与R-扁桃酸的摩尔比为 1：1～2。

上述技术方案中，所述Q3中,缩合剂为EDC(1-乙基-(3-二甲基 氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DCC(N,N’-二环己基碳二亚胺)，优选 为EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)。

上述技术方案中，所述Q3中，缩合活化剂为HOBt(1-羟基苯并 三唑)、HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、HOSu(N-羟基琥珀 酰亚胺)其中之一，优选为HOBt(1-羟基苯并三唑)。

上述技术方案中，所述Q4中，化合物3与硼烷二甲硫醚络合物 的摩尔比为1:1.5～2。

上述技术方案中，所述Q6中，溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4- 二氧六环中任意一种，优选为1,4-二氧六环。

本发明以对叔丁氧羰基氨基苯甲醛为起始原料，经过六步反应得 到高收率的米拉贝隆中间体，具有反应条件较为温和，操作方便，得 到的米拉贝隆中间体纯度高、收率高，适宜于工业化生产的优点，从 而为制备米拉贝隆提供了更有价值的合成路线，可以带来良好的社会 效益和经济效益，经济价值潜力较大。

具体实施方式

下面将结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完 整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不 是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没 有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保 护的范围。

作为实施例所示的一种米拉贝隆中间体的制备方法，即一种(R) -4-(2-(((2-苯基-2-丙氧基乙基)(丙基)氨基)乙基)苯胺的制 备方法。以对叔丁氧羰基氨基苯甲醛为起始原料，合成米拉贝隆中间 体；

合成路径为：

其制备方法，包括如下步骤：

Q1、化合物1合成：对叔丁氧羰基氨基苯甲醛和亚硝酸甲酯在乙 醇或乙醚中反应得到化合物1，反应温度为90～120℃，反应时间5～ 7小时；

Q2、化合物2合成：化合物1在醇溶剂中，钯碳催化，在氢气环 境中，进行还原反应得到化合物2；

Q3、化合物3合成：化合物2与扁桃酸发生酰胺缩合反应，催化 剂为4-N,N-二甲基吡啶，溶剂为二甲基乙酰胺，反应温度为100～ 120℃，反应时间为6～9h，合成化合物3；

Q4、化合物4合成：化合物3经硼烷二甲硫醚络合物还原得到化 合物4；

Q5、化合物5合成：化合物4与特戊酰氯反应得到化合物5；

Q6、米拉贝隆中间体合成：化合物4与盐酸在反应溶剂中反应， 去Boc基团，得到最终产物米拉贝隆中间体。

具体的实施例为：

步骤一、化合物1的合成：

将122g亚硝酸甲酯溶于800ml乙醇中，加入到2000ml的反应瓶 中，再向其中加入221g对叔丁氧羰基氨基苯甲醛，100克氢氧化钠， 反应温度80℃，反应5小时，HPLC监测反应进程。

反应完成后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥，精馏，得到 220.4g化合物1，收率83.5％

步骤二、化合物2的合成：

氮气保护下，将264g化合物2、8g 5％Pd/C催化剂、1000ml甲 醇加入到2000ml的三口瓶中，用氢气置换氮气，加热到40℃，压力 2Mpa，搅拌条件下反应6h，TLC监测反应进程。

完成反应后，降温至室温，排掉氢气，过滤催化剂，母液减压浓 缩至干，得到205.7g化合物2，收率87.2％。

步骤三、化合物3的合成：

在2000ml的反应瓶中加入236g化合物2，152g扁桃酸，1000ml DMAC(二甲基乙酰胺)，再加入152g羟基苯并三氮唑，155g EDC,6g DMAP(4-N,N-二甲基吡啶)，然后升温至100℃，搅拌反应6h。

反应完成后，反应液用乙酸乙酯萃取3次，合并有机层，再用水 洗3次,过滤，干燥，得到307.5g化合物3，收率83.1％。

步骤四、化合物4的合成

氮气保护下，先加入370g化合物3，再缓慢滴加152g硼烷和二 甲硫醚，升温至60℃，反应3小时，HPLC监测反应进程。

反应完成后，先冰浴冷却，再慢慢滴加甲醇淬灭反应。减压干燥 除去残留溶剂，最后得到309.8g化合物4，收率87.0％。

步骤五、化合物5的合成：

在2000ml反应瓶中，先加入356g化合物4和1000ml乙醚，再 向其中缓慢滴加241g特戊酰氯，滴加完成后，加热到30℃，持续搅 拌反应4小时，HPLC监测反应进程。

反应完成后，先减压蒸发除去残留溶剂，再用异丙醇重结晶，得 到429.1g化合物5，收率81.9％。

步骤六、化合物米拉贝隆中间体的合成：

在2000ml反应瓶中，加入1000mL1,4-二氧六环做溶剂，再加入 524g化合物5和72g盐酸，室温反应8h，TLC监控原料反应完全， 减压蒸出残留溶剂,用三氯甲烷萃取3次，合并有机相，蒸除三氯甲 烷后得到固体，所得固体用一定量的甲苯重结晶，烘干后得到386.3g米拉贝隆中间体，收率91.1％。

以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并 不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范 围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。 因此，本发明的保护范围应所述以权利要求的保护范围为准。

Claims (9)

1.一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于：以对叔丁氧羰基氨基苯甲醛为起始原料，合成米拉贝隆中间体；

合成路径为：

其制备方法，包括如下步骤：

Q1、化合物1合成：对叔丁氧羰基氨基苯甲醛和亚硝酸甲酯在溶剂中反应得到化合物1，反应温度为90～120℃，反应时间5～7小时；

Q2、化合物2合成：化合物1在醇溶剂中，钯碳催化，在氢气环境中，进行还原反应得到化合物2；

Q3、化合物3合成：化合物2与扁桃酸发生酰胺缩合反应合成化合物3，催化剂为4-N,N-二甲基吡啶，溶剂为二甲基乙酰胺，反应温度为100～120℃，反应时间为6～9h；

Q4、化合物4合成：化合物3经硼烷二甲硫醚络合物还原得到化合物4；

Q5、化合物5合成：化合物4与特戊酰氯反应得到化合物5；

Q6、米拉贝隆中间体合成：化合物4与盐酸在反应溶剂中反应，去Boc基团，得到最终产物米拉贝隆中间体。

2.根据权利要求1所述一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于：所述Q1中，所述对叔丁氧羰基氨基苯甲醛和亚硝酸甲酯的摩尔比为1:1～2；使用氢氧化钠做碱，碱的用量1.5倍当量。

3.根据权利要求2所述一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于：所述Q2中，所述钯碳的质量分数为5％、10％、15％中的任意一种。

4.根据权利要求3所述一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于：所述Q2中，所述钯碳与化合物2的质量比为0.005～0.05:1。

5.根据权利要求4所述一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于：所述Q2中，所述氢气环境的氢气压力范围为1～3MPa。

6.根据权利要求5所述一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于：所述Q3中，化合物2与R-扁桃酸的摩尔比为1：1～2。

7.根据权利要求6所述一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于：所述Q3中,缩合剂为EDC(1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)、DCC(N,N’-二环己基碳二亚胺)；缩合活化剂为HOBt(1-羟基苯并三唑)、HOAt(1-羟基-7-偶氮苯并三氮唑)、HOSu(N-羟基琥珀酰亚胺)其中之一。

8.根据权利要求7所述一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于：所述Q4中，化合物3与硼烷二甲硫醚络合物的摩尔比为1:1.5～2。

9.根据权利要求8所述一种米拉贝隆中间体的制备方法，其特征在于：所述Q5中，化合物4与特戊酰氯的摩尔比为1:2～4。