CN1865259B - 一种哌啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种的卢帕他定(Rupatadine)或其盐的制备方法。卢帕他定的化学结构如式(I)所示。

Description

一种哌啶衍生物的制备方法
发明领域
本发明涉及抗过敏药物卢帕他定或其盐的制备方法。
发明背景
卢帕他定作为组胺和血小板凝聚双重拮抗剂，于2003年在欧洲上市，应用于治疗过敏性鼻炎和枯草热，具有广阔的市场前景。卢帕他定具有下式(I)的化学结构。
Figure S05170952120050524D000011
卢帕他定可以以地洛他定为起始原料，从2种合成路线合成制备：
路线1
Figure S05170952120050524D000021
路线2
在上述2条路线中，路线1收率低，反应难以控制，且很难得到较纯的产品。
路线2关键的合成步骤为还原酰胺。在已经公开的文献报道中，将酰胺化合物还原为相应胺的方法有以下两种：
在专利ES2087818中，报道了用POCl3/NaBH4作为还原剂还原酰胺的方法。但是，该方法操作繁琐，且所得产品纯化困难，需要通过柱层析才能得到合格产品。
在美国专利No.5407941中介绍了在四氢呋喃溶液中，用氢化铝锂做为还原剂的还原方法，但按照该方法进行实验验证，结果并未得到目标产物。
鉴于目标化合物的应用价值，有必要寻找一条操作简便、收率良好，且产品的纯度令人满意的合成路线。
发明目的
本发明的目的是提供一种操作简便、收率良好，且产品的纯度良好的卢帕他定及其盐的制备方法。
发明内容
本专利提供的卢帕他定及其盐的制备方法包括：在非质子性溶液中，用双氢铝酸钠(Red-Al)作为还原剂，对式(II)所示化合物进行还原反应，得到卢帕他定及其盐。
本发明的特征是，采用了新型试剂双氢铝酸钠(Red-Al)作为还原试剂，对酰胺键进行还原，进而达到经济、高效制备高纯度卢帕他定及其盐的目的。该方法简便有效、收率良好，且产品的纯度令人满意。
本发明的详细公开：
在非质子性溶剂中，优选四氢呋喃为溶剂，加热温度为0～40℃，优选20～25℃；反应底物与双氢铝酸钠(Red-Al)的摩尔比例为1:2～1:6，优选摩尔比例为1:3，对式(II)所示化合物进行还原，制备式(I)化合物，如需要，可用一般成盐的方法，将产物制备成盐。
以下的实施例在于详细说明本发明，而非限制本发明。
实施例
实施例1
在氮气的保护下，向500毫升的三口瓶中加入150毫升四氢呋喃、50毫升甲苯，在搅拌下加入经过真空干燥的酰胺15.0克，用冰盐浴降温到0℃。取18毫升双氢铝酸钠(Red-Al)，用15毫升甲苯稀释，滴加到反应瓶中，滴加完毕，搅拌36小时。反应完毕后，冰水浴下滴加10毫升水，搅拌3小时，抽滤，滤饼用四氢呋喃洗两次，滤液合并减压脱净溶剂，得到棕红色粘稠物。加甲苯溶解，用稀酸洗涤后干燥。滤除干燥剂，脱溶，固化，得到目标化合物8.7克。收率：60％。
HPLC纯度：98.5％。
实施例2
在氮气的保护下，向1000毫升的三口瓶中加入300毫升四氢呋喃、100毫升甲苯，在搅拌下加入经过真空干燥的酰胺30.0克，用冰盐浴降温到0℃。取110毫升双氢铝酸钠(Red-Al)，用100毫升甲苯稀释，滴加到反应瓶中。滴加完毕，自然升至室温，搅拌过夜。反应完毕后，冰水浴下滴加40毫升水，搅拌4小时，抽滤，滤渣用四氢呋喃洗两次，滤液合并减压脱净溶剂，得到棕红色粘稠物。加甲苯溶解，用稀酸洗涤后干燥。滤除干燥剂，脱溶，固化，得到目标化合物20.2克。收率：70％。
HPLC纯度：98.7％。

Claims (4)

1.一种卢帕他定的制备方法，卢帕他定的化学结构如式(I)所示：
Figure FSB00000060788400011
该方法的特征为：将式(II)化合物
Figure FSB00000060788400012
在非质子性溶剂中，加热温度为0～40℃，反应底物与双(甲氧基乙氧基)铝氢化钠的摩尔比例为1∶2～1∶6，对式(II)所示化合物进行还原，制备式(I)化合物，非质子性溶剂选自四氢呋喃。
2.根据权利要求1所述的方法，其中式(II)的化合物与双(甲氧基乙氧基)铝氢化钠的摩尔比是1∶3。
3.根据权利要求1所述的方法，进行还原反应的温度为20～25℃。
4.根据权利要求1所述的方法，用一般成盐的方法，将产物制备成盐。
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Elena Carceller.[(3-Pyridylalkyl)piperidylidenelbenzocycloheptapyridineDerivatives as Dual Antagonists of PAF and Histamine.Journal of Medicinal Chemistry37 17.1994,37(17),2697-2703.
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Medicinal Chemistry Letters9 3.1999,9(3),475-480. *
Thomas C.Britton等.STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF ASERW~SOF BENZOTHIOPHENE DERIVEDNPY Y1ANTAGONISTS: OPTIMIZATION OF THE C-2 SIDECHAIN.Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters9 3.1999,9(3),475-480.
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