JP2019516776A - 四座キレートモノキノリン誘導体及びその製造方法、神経変性疾患の金属イオン調整剤としての応用 - Google Patents
四座キレートモノキノリン誘導体及びその製造方法、神経変性疾患の金属イオン調整剤としての応用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
(式中、Xは−OR、−NRR´、−OCOR又は−OCOORであり、
Yは−(CH2)n−NR6−(CH2)m−NR7R8であり、
RとR´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、又はアルコキシ基(−OR)、アミン基(−NRR´)、ハロゲン、シアノ基(−CN)、トリフルオロメチル基(−CF3)、エステル基(−COOR又は−OCOOR)、アミド基(−CONRR´又は−NRCOOR´)のうちのいずれか1つ又は複数の基により置換されたシクロアルキル基又はアルキル基であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、エステル基、アミド基を示すか、又は、アルコキシ基(−OR)、アミン基(−NRR´)、ハロゲン原子、シアノ基(−CN)、トリフルオロメチル基(−CF3)、エステル基(−COOR又は−OCOOR)、アミド基(−CONRR´又は−NRCOOR´)のうちのいずれか1つ又は複数の基により置換されたアルキル基を示し、
nは1、2、3、4、5又は6、mは1、2、3、4、5又は6である。)
RとR´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、又はアミン基(−NRR´)、ハロゲン原子、シアノ基(−CN)又はトリフルオロメチル基(−CF3)のうちのいずれか1つ又は複数の基により置換されたシクロアルキル基又はアルキル基であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基を示すか、又は、アルコキシ基(−OR)、アミン基(−NRR´)、ハロゲン原子、シアノ基(−CN)又はトリフルオロメチル基(−CF3)のうちのいずれか1つ又は複数の基により置換されたアルキル基を示す。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
0℃で撹拌しながら、3,5−ジクロロアニリン(3.24g、20mmol)の濃塩酸溶液(12mL)に35wt.%アセトアルデヒド水溶液(12.8mL、80mmol)を1滴ずつ滴下した。反応混合液を0℃で15分間撹拌した後、徐々に75℃に昇温して、該温度で4時間反応させた。反応物を室温に冷却させた後、氷水に投入して、25%アンモニア水溶液を滴下して中和し、アルカリ性にし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、1:20)で分離して精製し、淡黄色固体化合物1 2.93gを得て、収率は69%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.40(d,J=8.0Hz,1H),7.96(d,J=2.0Hz,1H),7.55(d,J=2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),2.76(s,3H)。
常温下、化合物1(2.12g、10mmol)を溶解した濃硫酸溶液(10mL)に発煙硝酸(2.0mL)を1滴ずつ滴下して、1時間かけて滴下を終了した後、1時間反応させ続けた。反応物を氷水に投入して、25%アンモニア水溶液を滴下して中和し、アルカリ性にし、ジクロロメタンで3回抽出した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、1:10)で分離して精製し、淡黄色固体化合物2 2.34gを得て、収率は91%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.43(d,J=8.0Hz,1H),7.64(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),2.76(s,3H)。
常温下、還元鉄粉(1.34g、24mmol)と氷酢酸(18mL)を化合物2(2.06g、8mmol)のエタノール溶液(50mL)に加えた。4時間還流反応させた後、反応系を常温に冷却させて、反応系に飽和NaHCO3水溶液(400mL)を1滴ずつ滴下した。ジクロロメタンで3回抽出して、有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、1:10)で分離して精製し、淡黄色固体化合物3 1.62gを得て、収率は89%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.31(d,J=8.0Hz,1H),7.42(s,1H),7.35(d,J=8.0Hz,1H),5.36(brs,2H),2.76 (s,3H)。
0℃で、化合物3(1.29g、5mmol)を溶解したジクロロメタン溶液(10mL)に塩化アセチル(1.1mL)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(5mL)をそれぞれ1滴ずつ滴下した。反応系を0℃で15分間撹拌した後、徐々に還流させるまで昇温した。4時間反応させ続けた後、溶媒を減圧除去した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、1:20)で分離して精製し、淡黄色固体化合物4 1.09gを得て、収率は70%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.41(d,J=8.0Hz,1H),7.70(s,1H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),2.71(s,3H),2.29(s,6H)。
化合物4(0.93g、3mmol)のジオキサン溶液(7mL)に、酸化セレン(0.5g、4.5mmol)を加えて、85℃で反応させて、12時間撹拌し、反応系を珪藻土で濾過して、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄した。有機相を合併して減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、1:20)で分離して精製し、淡黄色固体化合物5 0.69gを得て、収率は71%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.13(s,1H),8.76(d,J=8.0Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.92(s,1H),2.32(s,6H)。
アルゴンガス保護下、化合物5(622mg、2mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(30mL)にN,N−ジメチルエチレンジアミン(352mg、4mmol)を加えて、反応混合物を室温で1時間撹拌し、反応系にNaBH(OAc)3(848mg、4mmol)を加えて、12時間反応させ続けた。反応系に100mLのジクロロメタンと飽和NaHCO3水溶液(40mL)をそれぞれ加えて、有機相を分離した後、水相に2mLのアンモニア水を加えて、次にジクロロメタンで3回抽出した。合併した有機相を減圧濃縮させた。粗製物を5mLのジクロロメタンに溶解して、6N HCl(2mL)を加え、室温で撹拌して4時間反応させた。反応系に50mLの水を加えてアンモニア水でアルカリ性になるまで中和した。ジクロロメタンで3回抽出した。合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソプロパノール/25%アンモニア水、8:2:0.5)で分離して精製し、淡黄色固体化合物TDMQ−5 488mgを得て、収率は78%であった。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
化合物1の製造方法を参照して合成した化合物6は、収率73%の淡黄色固体であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.00(d,J=8.4Hz,1H),7.70(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.55(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),7.40(d,J=8.4Hz,1H),2.69(s,3H)。
化合物3の製造方法を参照して合成した化合物7は、収率92%の淡黄色固体であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.87(d,J=8.4Hz,1H),7.25(d,J=8.4Hz,1H),6.95(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),6.63(dd,J=10.8,2.8Hz,1H),5.13(brs,2H),2.69(s,3H)。
化合物7(1.76g、10mmol)のジオキサン溶液(20mL)に二炭酸ジ−t−ブチル(3.27g、15mmol)を加えて、12時間還流反応させた。溶媒を減圧除去した後、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/石油エーテル、1:20)で分離して精製し、淡黄色固体化合物8 2.58gを得て、収率は89%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ9.08(s,1H),8.21(d,J=10.4Hz,1H),7.94(d,J=8.4Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),6.97(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),2.72(s,3H),1.59(s,9H)。
化合物5の合成方法を参照して合成化合物9は、淡黄色固体で、収率が50%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.23(s,H),9.04(s,1H),8.36(d,J=10.8Hz,1H),8.23(d,J=8.4Hz,1H),8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.11(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),1.62(s,9H)。
アルゴンガス保護下、化合物9(580mg、2mmol)の1,2−ジクロロエタン溶液(30mL)にN,N−ジメチルエチレンジアミン(352mg、4mmol)を加えて、反応混合物を室温下で1時間撹拌し、反応系にNaBH(OAc)3(848mg、4mmol)を加えて、12時間反応させ続けた。反応系に100mLのジクロロメタンと飽和NaHCO3水溶液(40mL)をそれぞれ加えて、有機相を分離した後、水相に2mLのアンモニア水を加えて、次にジクロロメタンで3回抽出した。合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソプロパノール/25%アンモニア水、8:2:0.5)で分離して精製し、淡黄色固体化合物10 660mgを得て、収率は91%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.07(s,1H),8.25(d,J=10.0Hz,1H),8.02(d,J=8.8Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.0(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),4.11(s,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H2),2.49(t,J=6.0Hz,2H),2.24(s,6H),1.60(s,9H)。
化合物10(725mg、2mmol)を溶解したジクロロメタン溶液(10mL)に5mLのトリフルオロ酢酸を滴下して、室温で4時間撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を減圧除去した後、反応系に水50mLを加えて、アンモニア水でアルカリ性になるまで中和した。ジクロロメタンで3回抽出した。合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソプロパノール/25%アンモニア水、8:2:0.5)で分離して精製し、淡黄色固体化合物TDMQ−9 451mgを得て、収率は86%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.93(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),6.71(dd,J=10.4,2.8Hz,1H),6.64(dd,J=10.4,2.8Hz,1H),5.20(brs,2H),4.07(s,2H),2.85(brs,1H),2.78(t,J=6.0Hz,2H),2.49(t,J=6.0Hz,2H),2.23(s,6H)。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
化合物1の製造方法を参照して合成した化合物11は、淡黄色固体で、収率が54%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51(d,J=8.8Hz,1H),8.03(s,1H),8.16(d,J=8.8Hz,1H),2.79(s,3H)。
化合物3の製造方法を参照して合成した化合物12は、淡黄色固体で、収率が86%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.25(s,H),8.91(s,1H),8.34(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),6.93(s,1H),2.71(s,3H)。
化合物8の製造方法を参照して合成した化合物13は、白色固体で、収率が84%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.98(s,1H),8.50(s,1H),8.40(d,J=8.4Hz,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),2.75(s,3H),1.59(s,9H)。
化合物5の製造方法を参照して合成した化合物14は、淡黄色固体で、収率が56%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ10.25(s,1H),8.91(s,1H),8.69(d,J=8.4Hz,1H),8.65(s,1H),8.16(d,J=8.4Hz,1H),1.62(s,9H)。
化合物10の製造方法を参照して合成した化合物15は、淡黄色固体で、収率が92%であった。 1H NMR(400 MHz,CDCl 3):δ8.97(s,1H),8.54(s,1H),8.48(d,J=8.8Hz,1H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),4.14(s,2H),2.75(d,J=6.0Hz,2H),2.48(d,J=6.0Hz,2H),2.24(s,6H),1.59(s,9H)。
化合物TDMQ−9の製造方法を参照して合成した化合物TDMQ−10は、淡黄色固体で、収率が92%であった。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
化合物1の製造方法を参照して合成した化合物16は、淡黄色固体で、収率が54%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.94(d,J=2.1Hz,1H),7.92(d,J=2.2Hz,1H),7.44(d,J=8.4Hz,1H),2.76(s,3H)。
化合物3の製造方法を参照して合成した化合物17は、淡黄色固体で、収率が81%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.84(d,J=8.4Hz,1H),7.24(d,J=8.4Hz,1H),7.06(d,J=2.0Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),5.05(brs,2H),2.68(s,3H)。
化合物8の製造方法を参照して合成した化合物18は、淡黄色固体で、収率が81%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.79(s,1H),8.75(s,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H),7.43(s,1H),7.34(d,J=8.0Hz,1H,),2.73(s,3H),2.36(s,3H)。
化合物5の製造方法を参照して合成した化合物19は、淡黄色固体で、収率が45%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.23(s,1H),9.71(s,1H),8.90(s,1H),8.24(d,J=8.0Hz,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.57(s,1H),2.42(s,3H)。
化合物TDMQ−5の製造方法を参照して合成した化合物TDMQ−12は、淡黄色固体で、収率が91%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.89(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J=8.4Hz,1H),7.07(d,J=2.0Hz,1H),6.83(d,J=2.0Hz,1H),5.14(brs,2H),4.06(s,2H),2.81(brs,1H),2.77(t,J=6.0Hz,2H),2.48(t,J=6.0Hz,2H),2.22(s,6H)。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
化合物1の製造方法を参照して合成した化合物20は、淡黄色固体で、収率が80%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.08(d,J=8.5Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.52(d,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=8.5Hz,1H),2.74(s,3H)。
化合物3の製造方法を参照して合成した化合物21は、淡黄色固体で、収率が86%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ7.84(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=8.0Hz,1H),7.06(s,1H),6.83(s,1H),5.05(brs,2H),2.68(s,3H)。
化合物8の製造方法を参照して合成した化合物22は、淡黄色固体で、収率が42%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.79(d,J=8.8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),2.688(s,3H),2.298(s,6H)。
化合物5の製造方法を参照して合成した化合物23は、淡黄色固体で、収率が64%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.13(s,1H),8.39(d,J=8.8Hz,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),2.330(s,6H)。
化合物10の製造方法を参照して合成した化合物24は、淡黄色固体で、収率が94%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.08(d,J=8.4Hz,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),4.11(s,2H),2.79(t,J=6.0Hz,2H),2.50(t,J=6.0Hz,2H),2.239(s,6H)。
化合物TDMQ−5の製造方法を参照して合成した化合物TDMQ−13は、淡黄色固体で、収率が97%であった。TDMQ−13: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.99(d,J=8.4Hz,1H),7.39(d,J= 8.4Hz,1H),7.34(d,J=8.7Hz,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),5.35(brs,2H),4.09(s,2H),2.76(t,J=6.0Hz,2H),2.48(t,J=6.0Hz,2H),2.46(brs,1H),2.23(s,6H)。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
化合物5の製造方法を参照して合成した化合物25は、淡黄色固体で、収率が59%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.28(s,1H),8.22(d,J=8.4Hz,1H),8.12(s,1H),7.54(d,J=8.4Hz,1H),2.81(s,3H)。
化合物3の製造方法を参照して合成した化合物26は、淡黄色固体で、収率が74%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.02(d,J=8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J=8.4Hz,1H),7.01(s,1H),5.15(brs,2H),2.74(s,3H)。
化合物8の製造方法を参照して合成した化合物27は、淡黄色固体で、収率が78%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.85(s,1H),8.97(s,1H),8.12(d,J=8.4Hz,1H),7.76(s,1H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),2.79(s,3H),2.38(s,3H)。
化合物5の製造方法を参照して合成した化合物21は、淡黄色固体で、収率が50%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ10.28(s,1H),9.77(s,1H),9.12(s,1H),8.45(d,J=8.0Hz,1H),8.18(d,J=8.0Hz,1H),7.90(s,1H),2.43(s,3H)。
化合物10の製造方法を参照して合成した化合物29は、淡黄色固体で、収率が96%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ9.92(s,1H),9.00(s,1H),8.20(d,J=8.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.61(d,J=8.0Hz,1H),4.17(s,2H),2.77(t,J=6.0Hz,2H),2.50(t,J= 6.0Hz,2H),2.36(s,3H),2.24(s,6H)。
化合物TDMQ−5の製造方法を参照して合成した化合物TDMQ−16は、淡黄色固体で、収率が99%であった。TDMQ−16: 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.07(d,J=8.4Hz,1H),7.48(d,J=8.4Hz,1H),7.39(s,1H),7.01(s,1H),5.23(brs,2H),4.11(s,2H),2.77(t,J=6.0Hz,2H),2.55(brs,1H),2.48(t,J=6.0Hz,2H),2.23(s,6H)。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
化合物TDMQ−5の製造方法を参照して合成した化合物TDMQ−19は、淡黄色固体で、収率が87%であった。 1H NMR(400MHz,D 2O):δ8.49(d,J=8.8Hz,1H),7.58(s,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),4.58(s,2H),3.25(t,J=8.0Hz,2H),3.19(t,J=8.0Hz,2H),2.82(s,6H),2.23−2.15(m,2H)。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
化合物2(102.8mg、0.4mmol)をDMA(2mL)に溶解した後、それぞれFeCl3(6.4mg、0.04mmol)とTBHP(0.8mmol、70%aqueous solution)を加えて、140℃で撹拌して4時間反応させた。反応系を室温に冷却させた後、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/石油エーテル、1:10)で分離して精製し、白色固体化合物30 35.6mgを得て、収率は33%(回収原料41%)であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.52(d,J=8.8Hz,1H),7.73(d,J=8.8Hz,1H),7.65(s,1H),6.97(dd,J=17.6,10.8Hz,1H),6.46(d,J=17.6Hz,1H),5.79(d,J=10.8Hz,1H)。
化合物30(1.08g、4mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(352mg、4mmol)、酢酸(4mmol)をメタノール15mLに溶解して12時間還流反応させた。有機溶剤を減圧除去した後、粗製物をジクロロメタン30mLに溶解した。有機相を10%NaOH水溶液で洗浄した後、K2CO3で乾燥させた。K2CO3を濾過した後に、有機相を減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソプロパノール/25%アンモニア水、8:2:0.5)で分離して精製し、淡黄色固体化合物31 1.07gを得て、収率は75%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.46(d,J=8.8Hz,1H),7.66(s,1H),7.54(d,J=8.8Hz,1H),3.22(t,J=6.0Hz,2H),3.12(t,J=6.0Hz,2H),2.74(t,J=6.4Hz,2H),2.43(t,J=6.4Hz,2H),2.23(s,6H)。
化合物3の製造方法を参照して合成した化合物TDMQ−20は、淡黄色固体で、収率が90%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.33(d,J=8.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),5.40(brs,2H),3.19−3.12(m,4H),2.77(t,J=6.0Hz,2H),2.44(t,J=6.0Hz,2H),2.22(s,6H)。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
化合物25(1.0g、3.9mmol)をDMA(5mL)に溶解した後、それぞれFeCl3(19.0mg、0.117mmol)とK2S2O8(1.05g、7.8mmol)をそれぞれ加えて、110℃で撹拌して15分間反応させた。反応系を室温に冷却させた後、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/ノルマルヘキサン、1:5)で分離して精製し、褐色固体化合物32 470.7mgを得て、収率は45%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:8.30−8.28(m,2H),8.15(s,1H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.02(dd,J=17.6Hz,10.8Hz,1H),6.52(d,J=17.6Hz,1H),5.82(d,J=10.8Hz,1H).
化合物32(388.9g、1.45mmol)をジオキサン5mLに溶解した後、K2CO3(240.5g、1.74mmol)、N,N−ジメチルエチレンジアミン(255.6mg、2.9mmol)を加えて上記混合液に1滴ずつ滴下して、室温で撹拌して1時間反応させた。反応用水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソプロパノール/25%アンモニア水、50:1:1)で分離して精製し、黄色固体化合物33 416mgを得て、収率は80%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3)δppm:δ8.29(s,1H),8.24(d,J=8.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.56(d,J=8.4Hz,1H),3.26(t,J=6.4Hz,2H),3.16(t,J=6.4Hz,2H),2.77(t,J=6.4Hz,2H),2.44(t,J=6.4Hz,2H),2.22(s,6H).
化合物33(142.5mg、0.4mmol)をエタノール5mLに溶解した後、SnCl2.2H2O(270.8mg、1.2mmol)を加えた。室温で濃塩酸1mLを1滴ずつ滴下した。反応系を50℃に昇温して撹拌して1時間撹拌させた。反応系に水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/イソプロパノール/25%アンモニア水、50:1:1)で分離して精製し、淡黄色固体化合物TDMQ−22 96.6mgを得て、収率は74%であった。 1H NMR(400MHz,CDCl 3):δ8.04(d,J=8.4Hz,1H),7.38(s,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.01(s,1H),5.24(brs,2H),3.21−3.11(m,4H),2.78(t,J=6.0Hz,2H),2.45(t,J=6.0Hz,2H),2.21(s,6H).
下記各種溶液を調製した。(A)被測定配位子[L]:化合物TDMQ−nを20mM Tris−HCl/150mM NaCl、pH7.4の緩衝系に溶解して、初期濃度を300μMにした。(B)競合配位子[Lc]:結合定数が既知の配位子(EDTA、EDDA、EGTA、CDTAなど)を20mM Tris−HCl/150mM NaCl、pH7.4の緩衝系に溶解して、濃度を300μMにした。(C)銅イオン溶液[Cu]:塩化第二銅を脱イオン水に溶解して、初期濃度を15mMにした。紫外線−可視光比色セルに、溶液(A)100μL、溶液(B)100μL、(20mM Tris−HCl/150mM NaCl、pH7.4)の緩衝溶液1800mL及び溶液(C)2μLを順次加えて、このようにして、測定するときの比色セルにおける被測定配位子[L]、競合配位子(LC)及び銅イオン[Cu]の濃度はいずれも15μMであることが分かった。室温下で波長250nm−600nmにおいてスペクトル走査を行ったスペクトルを記録して、図1に示されるように、競合性キレート配位子のスペクトル図を得た。
を導出できる。
被測定化合物と亜鉛イオン(1/1)からなる錯体が極めて低い親和力を示す場合、同一反応条件での溶液には、下記平衡は存在する。
Claims (10)
- 構造式が式(I)に示されることを特徴とする四座キレートモノキノリン誘導体であって、
式中、
Xは−NRR´であり、
Yは−(CH2)n−NR6−(CH2)m−NR7R8であり、
RとR´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、又はアルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、エステル基又はアミド基のうちのいずれか1つ又は複数の基により置換されたシクロアルキル基又はアルキル基であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、エステル基、アミド基を示すか、又は、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、エステル基、アミド基のうちのいずれか1つ又は複数の基により置換されたアルキル基を示し、
nは1、2、3、4、5又は6、mは1、2、3、4、5又は6である四座キレートモノキノリン誘導体。 - Xは−NRR´、Yは−(CH2)n−NR6−(CH2)m−NR7R8であり、
RとR´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、又は、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基又はトリフルオロメチル基のうちのいずれか1つ又は複数の基により置換されたシクロアルキル基又はアルキル基であり、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基を示すか、又は、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基又はトリフルオロメチル基のうちのいずれか1つ又は複数の基により置換されたアルキル基を示すことを特徴とする請求項1に記載の四座キレートモノキノリン誘導体。 - Xは−NRR´であり、RとR´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子を示すか、又は、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基又はトリフルオロメチル基のうちのいずれか1つ又は複数の基により置換されたアルキル基を示し、
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基又はトリフルオロメチル基を示すことを特徴とする請求項1に記載の四座キレートモノキノリン誘導体。 - Xは−NH2であることを特徴とする請求項3に記載の四座キレートモノキノリン誘導体。
- 請求項1−4のいずれかに記載の四座キレートモノキノリン誘導体の製造方法であって、
化合物I−1
のX基を保護して、化合物I−2
を生成するステップS1と、
化合物I−2
について酸化官能基化を行った後、NH2R7と反応させて、化合物I−3
を生成するステップS2と、
化合物I−3
を脱保護して、前記四座キレートモノキノリン誘導体を得るステップS3とを含み、
R0はX基の保護基であり、t−ブトキシカルボニル基、アセチル基を含むが、それらに制限されないことを特徴とする製造方法。 - 請求項1−4のいずれかに記載の四座キレートモノキノリン誘導体の、金属錯体の製造における応用。
- 前記四座キレートモノキノリン誘導体は金属銅イオンを特異的にキレートして金属錯体を製造することを特徴とする請求項6に記載の応用。
- 請求項1−4のいずれかに記載の誘導体の神経変性疾患の金属イオン調整剤としての応用。
- 前記誘導体はさらに、生理学的に許容可能な立体異性体又は立体異性体の混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、塩形成物、任意の形態又はエステルを含み、塩形成物は硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、p−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩又は酒石酸塩を含むことを特徴とする請求項8に記載の応用。
- 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ダウン症候群又は筋萎縮性側索硬化症を含み、銅イオン代謝障害疾患はウィルソン病を含むことを特徴とする請求項8に記載の応用。
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