JP6889825B2 - 四座キレートモノキノリン誘導体及びその製造方法、神経変性疾患の金属イオン調整剤としての応用 - Google Patents
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Description
本願は、２０１６年５月２７日に中国特許庁に提出して、出願番号が２０１６１０３６９５５０．Ｘ、発明の名称が「四座キレートモノキノリン誘導体及びその製造方法、神経変性疾患の金属イオン調整剤としての応用」である中国特許出願の優先権を主張し、全内容を引用により本願に組み入れる。
本発明は、薬物・有機合成の技術分野に関し、具体的に、四座キレートモノキノリン誘導体及びその製造方法、神経変性疾患の金属イオン調整剤としての応用に関する。
大量の研究から明らかなように、多数の複雑な進行性神経変性疾患は金属イオンの不均衡及び過剰な蓄積に関連し、病因が単一の疾患でも、類似した場合がある。たとえば、アルツハイマー病では、患者の脳内で銅イオンの定常状態調整のバランスが崩れることにより、大量の銅イオンが患者の脳のアミロイド斑に蓄積して、酸化ストレスを引き起こしてニューロン死亡を誘導する。
大量の科学論文において、酸化還元活性を有する金属イオン（銅イオン、鉄イオン）がタンパク質のミスフォールディングや凝集を誘起して、たとえばアルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、海綿状脳症などの各種の重篤な疾患を引き起こす報道があった。これら病症では、酸化還元活性を有する金属イオンの定常状態のバランスが各種の内因性還元剤（又は外部電子源）により破壊されて、金属媒介の酸素分子の還元反応を発生させ、反応性酸素種（ＲＯＳ）、たとえば過酸化水素やヒドロキシ遊離基を生成させることが発生し易い（Ｐ．Ｆａｌｌｅｒ,Ｃ．Ｈｕｒｅａｕ,Ｃｈｅｍ．Ｅｕｒ．Ｊ．,０１２,１８,１５９１０‐１５９２０；Ｍ．Ａ．Ｔｅｌｐｏｕｋｈｏｖｓｋａｉａ,Ｃ．Ｏｒｖｉｇ,Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．,２０１３,４２,１８３６‐１８４６）。
各種の金属イオンキレート剤のうち、クリオキノールとＰＢＴ２の２種のモノキノリン誘導体は、潜在的な治療薬としてアルツハイマー病の治療研究に用いられている（Ｒ．Ａ．Ｃｈｅｒｎｙｅｔａｌ．Ｎｅｕｒｏｎ,２００１,３０,６６５−６７６；Ｋ．Ｊ．ＢａｒｎｈａｍａｎｄＡ．Ｉ．Ｂｕｓｈ,Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．,２０１４,４３,６７２７‐６７４９）。しかしながら、クリオキノールとＰＢＴ２のようなモノキノリン化合物は二座配位子だけとしては、アミロイド内の銅イオンを除去しにくい。最近の研究では、このような二座配位子は「アミロイド−銅イオン−クリオキノール」三元複合物を形成することを示した（Ｍ．Ｎｇｕｙｅｎｅｔａｌ．,ＣｈｅｍｉｓｔｒｙＯｐｅｎ,２０１４,２０,６７７１−６７８５）。同時に、該研究では、四座配位子がアミロイドから銅イオンを効果的に除出することが報道された。
関連する最新の総合的な文献としては、ＢａｒｎｈａｍａｎｄＢｕｓｈ,Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｒｅｖ．,２０１４,４３,６７２７−６７４９,ＰｅｒｅｚａｎｄＦｒａｎｚ,ＤａｌｔｏｎＴｒａｎｓ．,２０１０,３９,２１７７−２１８７,Ｒｏｗｉｎｓｋａ−Ｚｙｒｅｋｅｔａｌ．,Ｃｏｏｒｄ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．,２０１５,２８４,２９８−３１２,Ｒｏｂｅｒｔｅｔａｌ．,Ａｃｃ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．２０１５,４８,１３３２−１３３９,Ｂａｎｄｍａｎｎｅｔａｌ．,ＬａｎｃｅｔＮｅｕｒｏｌ．,２０１５,１４,１０３−１１３．を参照すればよい。
ところが、現在、モノキノリン化合物がアミロイド内の銅イオンを特異的に抽出できる報道は少ない。
本発明の目的は、高選択性で銅イオンをキレートでき、神経変性疾患（たとえば、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ダウン症候群、筋萎縮性側索硬化症）及び銅イオン蓄積症（ウィルソン病）における銅イオンの定常状態の不均衡を調整する能力を有するモノ８−アミノキノリン系四座配位子化合物を提供することである。本発明によるモノアミノキノリン誘導体は、適切な疎水性、良好な経口投与活性及び血液脳関門を通過する能力を有する。このような新規配位子は、「四配位モノキノリン誘導体」と総称し、ＴＤＭＱを略称とする。
より具体的には、本発明による化合物は、金属配位化合物であり、酸化還元活性を有する金属イオン、たとえば銅イオン（アルツハイマー病患者のアミロイド斑に大量過剰になる）を特異的にキレートできる。本特許では、ＡＤはアルツハイマー病を示す。本発明の化合物は、ほかの金属イオン調整障碍に関するほかの神経変性疾患、たとえばパーキンソン病（ＰＤ）や筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）にも適用できる。この他、ウィルソン病（ＷＤ）は血液循環や他の器官における銅イオンの過負荷を引き起こし、本発明のキレート配位化合物の応用分野に該当する。
本発明の別の目的は上記誘導体の製造方法と応用を提供することである。
優れた生物学的利用能を有する小分子四座配位子化合物を製造するために、本発明は、モノアミノキノリン骨格に基づいて新薬のシリーズを設計する。
本発明には、化合物の合成、金属キレート能力及び抗酸化ストレス能力が記載されており、一実施例として、本発明には、化合物は銅イオン−アミロイド複合物の還元剤存在下での過酸化水素に対する媒介作用を低下させることが記載されている。
上記目的を達成させるために、本発明は下記技術案を用いる。
本発明は、構造式が式（Ｉ）に示される四座キレートモノキノリン誘導体を提供する。
（式中、Ｘは−ＯＲ、−ＮＲＲ´、−ＯＣＯＲ又は−ＯＣＯＯＲであり、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、
ＲとＲ´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、又はアルコキシ基（−ＯＲ）、アミン基（−ＮＲＲ´）、ハロゲン、シアノ基（−ＣＮ）、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）、エステル基（−ＣＯＯＲ又は−ＯＣＯＯＲ）、アミド基（−ＣＯＮＲＲ´又は−ＮＲＣＯＯＲ´）のうちのいずれか１つ又は複数の基により置換されたシクロアルキル基又はアルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基、エステル基、アミド基を示すか、又は、アルコキシ基（−ＯＲ）、アミン基（−ＮＲＲ´）、ハロゲン原子、シアノ基（−ＣＮ）、トリフルオロメチル基（−ＣＦ３）、エステル基（−ＣＯＯＲ又は−ＯＣＯＯＲ）、アミド基（−ＣＯＮＲＲ´又は−ＮＲＣＯＯＲ´）のうちのいずれか１つ又は複数の基により置換されたアルキル基を示し、
ｎは１、２、３、４、５又は６、ｍは１、２、３、４、５又は６である。）
好ましくは、式（Ｉ）に示される四座キレートモノキノリン誘導体において、Ｘは−ＯＲ、−ＮＲＲ´、−ＯＣＯＲ又は−ＯＣＯＯＲであり、Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８であり、
ＲとＲ´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、又はアミン基（−ＮＲＲ´）、ハロゲン原子、シアノ基（−ＣＮ）又はトリフルオロメチル基（−ＣＦ３）のうちのいずれか１つ又は複数の基により置換されたシクロアルキル基又はアルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基を示すか、又は、アルコキシ基（−ＯＲ）、アミン基（−ＮＲＲ´）、ハロゲン原子、シアノ基（−ＣＮ）又はトリフルオロメチル基（−ＣＦ３）のうちのいずれか１つ又は複数の基により置換されたアルキル基を示す。
ＲとＲ´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、又はアミン基（−ＮＲＲ´）、ハロゲン原子、シアノ基（−ＣＮ）又はトリフルオロメチル基（−ＣＦ３）のうちのいずれか１つ又は複数の基により置換されたシクロアルキル基又はアルキル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、トリフルオロメチル基を示すか、又は、アルコキシ基（−ＯＲ）、アミン基（−ＮＲＲ´）、ハロゲン原子、シアノ基（−ＣＮ）又はトリフルオロメチル基（−ＣＦ３）のうちのいずれか１つ又は複数の基により置換されたアルキル基を示す。
より好ましくは、式（Ｉ）に示される四座キレートモノキノリン誘導体において、Ｘは−ＮＲＲ´であり、ＲとＲ´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子を示すか、又はアミン基（−ＮＲＲ´）、ハロゲン原子、シアノ基（−ＣＮ）又はトリフルオロメチル基（−ＣＦ３）のうちのいずれか１つ又は複数の基により置換されたアルキル基を示し、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基又はトリフルオロメチル基を示す。
最も好ましくは、式（Ｉ）に示される四座キレートモノキノリン誘導体においてＸは−ＮＨ２である。
用語解釈
本発明に係る化合物はさらに、生理学的に許容可能な立体異性体又は立体異性体混合物、互変異性体形態、水和物、溶媒和物、塩形成化合物（塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、メチルベンゼンスルホン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩などを含む）、任意の形態及び各種のエステル形成誘導体などを含む。
本発明によるアルキル基とは、線形又は分岐状の飽和アルキル基を意味し、１−２０個の炭素原子、好ましくは１−６個の炭素原子を含む。
メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基、ノニル基、デシル基、ドデシル基、セチル基及びオクタデシル基は線形アルキル基である。
イソプロピル基、ｔ−ブチル基、２−エチルヘキシル基、２−メチルブチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基及び３−メチルヘプチル基は分岐状アルキル基である。
アルコキシ基とは、−Ｏ−アルキル基（−ＯＲ）形態の基であり、アルキル基Ｒは本発明の前記定義と同様である。
本発明によるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子である。
アルケニル基は、１つ又は複数の炭素炭素二重結合を有する線形又は分岐状のオレフィン基であってもよい。アルケニル基は、１つ又は複数の炭素炭素三重結合を有する線形又は分岐状のアルキン基であってもよい。
シクロアルキル基は、飽和又は不飽和の単環、二環又は三環アルカンであってもよく、３−１１個の炭素原子を含み、たとえば、シクロプロパン基、シクロペンタン基、シクロヘキサン基又はアダマンチル基及び１つ又は複数の不飽和結合を含む対応したシクロアルカン基が挙げられる。
芳香族基とは、６−１０個の炭素原子を有する単環又は二環炭化水素不飽和芳香族基であり、たとえば、フェニル基又はナフチル基（ハロゲン原子置換を含んでもよい）が挙げられる。
ヘテロアリール基とは、１つ又は複数のヘテロ原子、４−１１個の炭素原子を有する単環又は二環芳香環基であり、ヘテロ原子は窒素原子、酸素原子又は硫黄原子であってもよく、たとえば、ピラジニル基、チエニル基、オキサゾリル基、オキサジアゾリル基、ピロリル基、１,２,４−チアジアゾリル基、インダゾリル基、ベンズイミダゾリル基、フラニル基、イミダゾリル基、インドリル基、テトラゾリル基、ピラゾリル基、イソキノリニル基、キノリル基、チアゾリル基などが挙げられる。
用語「生理学的に許容可能な塩形成物」とは、比較的に無毒である本発明の化合物の無機酸塩又は有機酸塩を意味する。これら塩形成形態の化合物は、化合物の最終分離段階に原位置製造し又は精製後に製造し得る。本発明の化合物と塩形成できる酸は、臭化水素塩化水素、硫酸、リン酸、硝酸、酢酸、蓚酸、ホウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、メタンスルホン酸、スルホン酸などを含むが、それら上記酸に制限されない。
好ましくは、式（Ｉ）に示される四座キレートモノキノリン誘導体の製造方法では、反応式は以下のとおりであり、下記ステップを含む。
Ｓ１．化合物Ｉ−１のＸ基を保護して、化合物Ｉ−２を生成する。
Ｓ２．化合物Ｉ−２について酸化官能基化を行った後、ＮＨ２Ｒ７と反応させて、化合物Ｉ−３を生成する。
Ｓ３．化合物Ｉ−３を脱保護して、前記誘導体Ｉを得る。
Ｒ０はＸ基の保護基であり、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基を含むが、それらに制限されない。
本発明で設計して合成した四座キレートモノキノリン誘導体は、金属特異的キレート能力及び抗酸化ストレス能力が高い。特に、四座配位子を有することにより、銅イオンを効果的にキレートし、且つ適切な疎水性を有することにより、優れた経口投与活性及び血液脳関門を通過する能力を有する。本発明の前記誘導体を銅、亜鉛イオンと配位反応させて、その親和定数を計算したところ、本発明の銅イオンに対する結合定数ＬｏｇＫＣｕ ２＋は１０以上に達し、亜鉛イオンに対する結合定数ＬｏｇＫＺｎ ２＋は４．５程度であり、このことから、本発明の前記誘導体は、銅イオンに対する特異的キレート能力が高く、また、多数の進行性神経変性疾患を治療する薬物を製造するための良好な配位子であることが示される。アミロイドペプチドＡβが銅イオン及び還元性試薬の条件において過酸化水素の生成を誘導する試験を行った結果、本発明による誘導体は、アミロイドを特異的に結合でき、このことから、酸化ストレスを低下させる能力が高いことが示される。
このため、本発明の前記四座キレートモノキノリン誘導体の金属錯体製造における応用は保護範囲に含まれる。前記誘導体は金属銅イオンを特異的にキレートして金属錯体を製造する。
本発明の前記四座キレートモノキノリン誘導体の、神経変性疾患の金属イオン調整剤としての応用、さらに、神経変性疾患と銅イオン代謝障害疾患を治療する薬物の製造における応用は保護範囲に含まれる。
好ましくは、前記誘導体はさらに、生理学的に許容可能な立体異性体又は立体異性体の混合物、異性体、水和物、溶媒和物、塩形成物、任意の形態又はエステルを含み、塩形成物は、硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩を含む。
好ましくは、前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ダウン症候群又は筋萎縮性側索硬化症を含み、銅イオン代謝障害疾患はウィルソン病を含む。
従来技術に比べて、本発明は以下の利点及び有益な効果を有する。
本発明による誘導体は、銅イオンを選択的にキレートでき、銅イオンとの錯化定数が亜鉛イオンとの錯化定数よりも６〜１２桁高く、且つ強い抗酸化ストレス能力を有する。前記誘導体の製造方法はシンプルで、複数種の性神経変性疾患を治療する薬物の製造において将来性が期待できる。
以下、明細書の図面及び実施例にて本発明についてさらに説明するが、実施例は本発明を何ら限定するものではない。特に断らない限り、本発明に使用される試薬、方法及び装置は本技術分野の一般的な試薬、方法及び装置である。
特に断らない限り、本発明に使用される試薬及び材料はすべて市販品として入手される。
実施例１：化合物ＴＤＭＱ−５の製造
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
２−メチル−５,７−ジクロロ−キノリン（１）
０℃で撹拌しながら、３,５−ジクロロアニリン（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１２ｍＬ）に３５ｗｔ．％アセトアルデヒド水溶液（１２．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下した。反応混合液を０℃で１５分間撹拌した後、徐々に７５℃に昇温して、該温度で４時間反応させた。反応物を室温に冷却させた後、氷水に投入して、２５％アンモニア水溶液を滴下して中和し、アルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物１ ２．９３ｇを得て、収率は６９％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．４０（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９６（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５５（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．３７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,２．７６（ｓ,３Ｈ）。
０℃で撹拌しながら、３,５−ジクロロアニリン（３．２４ｇ、２０ｍｍｏｌ）の濃塩酸溶液（１２ｍＬ）に３５ｗｔ．％アセトアルデヒド水溶液（１２．８ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を１滴ずつ滴下した。反応混合液を０℃で１５分間撹拌した後、徐々に７５℃に昇温して、該温度で４時間反応させた。反応物を室温に冷却させた後、氷水に投入して、２５％アンモニア水溶液を滴下して中和し、アルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物１ ２．９３ｇを得て、収率は６９％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．４０（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９６（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５５（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．３７（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,２．７６（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−５,７−ジクロロ−８−ニトロキノリン（２）：
常温下、化合物１（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解した濃硫酸溶液（１０ｍＬ）に発煙硝酸（２．０ｍＬ）を１滴ずつ滴下して、１時間かけて滴下を終了した後、１時間反応させ続けた。反応物を氷水に投入して、２５％アンモニア水溶液を滴下して中和し、アルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物２ ２．３４ｇを得て、収率は９１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．４３（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．６４（ｓ,１Ｈ）,７．５０（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,２．７６（ｓ,３Ｈ）。
常温下、化合物１（２．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を溶解した濃硫酸溶液（１０ｍＬ）に発煙硝酸（２．０ｍＬ）を１滴ずつ滴下して、１時間かけて滴下を終了した後、１時間反応させ続けた。反応物を氷水に投入して、２５％アンモニア水溶液を滴下して中和し、アルカリ性にし、ジクロロメタンで３回抽出した。有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物２ ２．３４ｇを得て、収率は９１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．４３（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．６４（ｓ,１Ｈ）,７．５０（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,２．７６（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−５,７−ジクロロ−８−アミノキノリン（３）：
常温下、還元鉄粉（１．３４ｇ、２４ｍｍｏｌ）と氷酢酸（１８ｍＬ）を化合物２（２．０６ｇ、８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に加えた。４時間還流反応させた後、反応系を常温に冷却させて、反応系に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を１滴ずつ滴下した。ジクロロメタンで３回抽出して、有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物３ １．６２ｇを得て、収率は８９％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．３１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．４２（ｓ,１Ｈ）,７．３５（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．３６（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．７６ （ｓ,３Ｈ）。
常温下、還元鉄粉（１．３４ｇ、２４ｍｍｏｌ）と氷酢酸（１８ｍＬ）を化合物２（２．０６ｇ、８ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（５０ｍＬ）に加えた。４時間還流反応させた後、反応系を常温に冷却させて、反応系に飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）を１滴ずつ滴下した。ジクロロメタンで３回抽出して、有機相を分離した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：１０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物３ １．６２ｇを得て、収率は８９％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．３１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．４２（ｓ,１Ｈ）,７．３５（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．３６（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．７６ （ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−５,７−ジクロロ−８−（Ｎ,Ｎ−ジアセチル）アミノキノリン（４）：
０℃で、化合物３（１．２９ｇ、５ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に塩化アセチル（１．１ｍＬ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）をそれぞれ１滴ずつ滴下した。反応系を０℃で１５分間撹拌した後、徐々に還流させるまで昇温した。４時間反応させ続けた後、溶媒を減圧除去した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物４ １．０９ｇを得て、収率は７０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．４１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．７０（ｓ,１Ｈ）,７．４２（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,２．７１（ｓ,３Ｈ）,２．２９（ｓ,６Ｈ）。
０℃で、化合物３（１．２９ｇ、５ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に塩化アセチル（１．１ｍＬ）とＮ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（５ｍＬ）をそれぞれ１滴ずつ滴下した。反応系を０℃で１５分間撹拌した後、徐々に還流させるまで昇温した。４時間反応させ続けた後、溶媒を減圧除去した。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物４ １．０９ｇを得て、収率は７０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．４１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．７０（ｓ,１Ｈ）,７．４２（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,２．７１（ｓ,３Ｈ）,２．２９（ｓ,６Ｈ）。
２−アルデヒド−５,７−ジクロロ−８−（Ｎ,Ｎ−ジアセチル）アミノキノリン（５）：
化合物４（０．９３ｇ、３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（７ｍＬ）に、酸化セレン（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、８５℃で反応させて、１２時間撹拌し、反応系を珪藻土で濾過して、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄した。有機相を合併して減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物５ ０．６９ｇを得て、収率は７１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．１３（ｓ,１Ｈ）,８．７６（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．１８（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９２（ｓ,１Ｈ）,２．３２（ｓ,６Ｈ）。
化合物４（０．９３ｇ、３ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（７ｍＬ）に、酸化セレン（０．５ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えて、８５℃で反応させて、１２時間撹拌し、反応系を珪藻土で濾過して、ジクロロメタンで濾過ケーキを洗浄した。有機相を合併して減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物５ ０．６９ｇを得て、収率は７１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．１３（ｓ,１Ｈ）,８．７６（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．１８（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９２（ｓ,１Ｈ）,２．３２（ｓ,６Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−５,７−ジクロロ−８−アミノキノリン（ＴＤＭＱ−５）：
アルゴンガス保護下、化合物５（６２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン溶液（３０ｍＬ）にＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応系にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間反応させ続けた。反応系に１００ｍＬのジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）をそれぞれ加えて、有機相を分離した後、水相に２ｍＬのアンモニア水を加えて、次にジクロロメタンで３回抽出した。合併した有機相を減圧濃縮させた。粗製物を５ｍＬのジクロロメタンに溶解して、６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、室温で撹拌して４時間反応させた。反応系に５０ｍＬの水を加えてアンモニア水でアルカリ性になるまで中和した。ジクロロメタンで３回抽出した。合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、８：２：０．５）で分離して精製し、淡黄色固体化合物ＴＤＭＱ−５ ４８８ｍｇを得て、収率は７８％であった。
アルゴンガス保護下、化合物５（６２２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン溶液（３０ｍＬ）にＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温で１時間撹拌し、反応系にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間反応させ続けた。反応系に１００ｍＬのジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）をそれぞれ加えて、有機相を分離した後、水相に２ｍＬのアンモニア水を加えて、次にジクロロメタンで３回抽出した。合併した有機相を減圧濃縮させた。粗製物を５ｍＬのジクロロメタンに溶解して、６Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）を加え、室温で撹拌して４時間反応させた。反応系に５０ｍＬの水を加えてアンモニア水でアルカリ性になるまで中和した。ジクロロメタンで３回抽出した。合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、８：２：０．５）で分離して精製し、淡黄色固体化合物ＴＤＭＱ−５ ４８８ｍｇを得て、収率は７８％であった。
化合物ＴＤＭＱ−５の構造式
核磁気共鳴水素スペクトル： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．３５（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｓ,１Ｈ）,５．３８（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．１０（ｓ,２Ｈ）,２．７５（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．５５（ｂｒｓ,１Ｈ）,２．４８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２２（ｓ,６Ｈ）．
マススペクトル ：ＥＳＩ ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３１３．１（ＭＨ ＋,１００）,３１４．１（１８）,３１５．１（６５）,３１６．１（１１）,３１７．１（１１）,３１８．１（２）．Ｍｉｎｏｒ ｐｅａｋｓ ｄｕｅ ｔｏ ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ａｔ ｍ／ｚ ２６８．０｛Ｍ'＝［Ｍ-（ＣＨ ３） ２Ｎ］ ＋,９｝,２２４．９｛Ｍ"＝［Ｍ-（ＣＨ ３） ２Ｎ−（ＣＨ２） ２−ＮＨ］ ＋,１５｝,１９０．０（Ｍ"-Ｃｌ,５）,１５５．０（Ｍ"-２Ｃｌ,３）．Ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｐａｔｔｅｒｎｓ ａｒｅ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ ＋）ｆｏｒ Ｃ １４Ｈ １９Ｎ ４Ｃｌ ２：Ｃａｌｃｄ,３１３．０９８７；Ｆｏｕｎｄ,３１３．０９８７．
油水分配係数：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｌｏｇＰ＝２．４２（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏ、ｖ．１４．０）。
実施例２：化合物ＴＤＭＱ−９の製造
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
２−メチル−６−フルオロ−８−ニトロキノリン（６）：
化合物１の製造方法を参照して合成した化合物６は、収率７３％の淡黄色固体であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．００（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．７０（ｄｄ,Ｊ＝８．０,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５５（ｄｄ,Ｊ＝８．０,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４０（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．６９（ｓ,３Ｈ）。
化合物１の製造方法を参照して合成した化合物６は、収率７３％の淡黄色固体であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．００（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．７０（ｄｄ,Ｊ＝８．０,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５５（ｄｄ,Ｊ＝８．０,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４０（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．６９（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−６−フルオロ−８−アミノキノリン（７）：
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物７は、収率９２％の淡黄色固体であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ７．８７（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．２５（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．９５（ｄｄ,Ｊ＝１０．８,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．６３（ｄｄ,Ｊ＝１０．８,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,５．１３（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．６９（ｓ,３Ｈ）。
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物７は、収率９２％の淡黄色固体であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ７．８７（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．２５（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．９５（ｄｄ,Ｊ＝１０．８,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．６３（ｄｄ,Ｊ＝１０．８,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,５．１３（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．６９（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−６−フルオロ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノキノリン（８）：
化合物７（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間還流反応させた。溶媒を減圧除去した後、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物８ ２．５８ｇを得て、収率は８９％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ９．０８（ｓ,１Ｈ）,８．２１（ｄ,Ｊ＝１０．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．９４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３１（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．９７（ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．７２（ｓ,３Ｈ）,１．５９（ｓ,９Ｈ）。
化合物７（１．７６ｇ、１０ｍｍｏｌ）のジオキサン溶液（２０ｍＬ）に二炭酸ジ−ｔ−ブチル（３．２７ｇ、１５ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間還流反応させた。溶媒を減圧除去した後、粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／石油エーテル、１：２０）で分離して精製し、淡黄色固体化合物８ ２．５８ｇを得て、収率は８９％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ９．０８（ｓ,１Ｈ）,８．２１（ｄ,Ｊ＝１０．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．９４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３１（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．９７（ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．７２（ｓ,３Ｈ）,１．５９（ｓ,９Ｈ）。
２−アルデヒド−６−フルオロ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノキノリン（９）：
化合物５の合成方法を参照して合成化合物９は、淡黄色固体で、収率が５０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．２３（ｓ,Ｈ）,９．０４（ｓ,１Ｈ）,８．３６（ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．２３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．０７（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．１１（ｄｄ,Ｊ＝８．４,２．４Ｈｚ,１Ｈ）,１．６２（ｓ,９Ｈ）。
化合物５の合成方法を参照して合成化合物９は、淡黄色固体で、収率が５０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．２３（ｓ,Ｈ）,９．０４（ｓ,１Ｈ）,８．３６（ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．２３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．０７（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．１１（ｄｄ,Ｊ＝８．４,２．４Ｈｚ,１Ｈ）,１．６２（ｓ,９Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−６−フルオロ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノキノリン（１０）：
アルゴンガス保護下、化合物９（５８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン溶液（３０ｍＬ）にＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温下で１時間撹拌し、反応系にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間反応させ続けた。反応系に１００ｍＬのジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）をそれぞれ加えて、有機相を分離した後、水相に２ｍＬのアンモニア水を加えて、次にジクロロメタンで３回抽出した。合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、８：２：０．５）で分離して精製し、淡黄色固体化合物１０ ６６０ｍｇを得て、収率は９１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ９．０７（ｓ,１Ｈ）,８．２５（ｄ,Ｊ＝１０．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．０２（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．０（ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．１１（ｓ,２Ｈ）,２．７６（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ２）,２．４９（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２４（ｓ,６Ｈ）,１．６０（ｓ,９Ｈ）。
アルゴンガス保護下、化合物９（５８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の１,２−ジクロロエタン溶液（３０ｍＬ）にＮ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、反応混合物を室温下で１時間撹拌し、反応系にＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（８４８ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えて、１２時間反応させ続けた。反応系に１００ｍＬのジクロロメタンと飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）をそれぞれ加えて、有機相を分離した後、水相に２ｍＬのアンモニア水を加えて、次にジクロロメタンで３回抽出した。合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、８：２：０．５）で分離して精製し、淡黄色固体化合物１０ ６６０ｍｇを得て、収率は９１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ９．０７（ｓ,１Ｈ）,８．２５（ｄ,Ｊ＝１０．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．０２（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．０（ｄｄ,Ｊ＝８．８,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．１１（ｓ,２Ｈ）,２．７６（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ２）,２．４９（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２４（ｓ,６Ｈ）,１．６０（ｓ,９Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−６−フルオロ−８−アミノキノリン（ＴＤＭＱ−９）：
化合物１０（７２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下して、室温で４時間撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を減圧除去した後、反応系に水５０ｍＬを加えて、アンモニア水でアルカリ性になるまで中和した。ジクロロメタンで３回抽出した。合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、８：２：０．５）で分離して精製し、淡黄色固体化合物ＴＤＭＱ−９ ４５１ｍｇを得て、収率は８６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ７．９３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．７１（ｄｄ,Ｊ＝１０．４,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．６４（ｄｄ,Ｊ＝１０．４,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,５．２０（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．０７（ｓ,２Ｈ）,２．８５（ｂｒｓ,１Ｈ）,２．７８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４９（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,６Ｈ）。
化合物１０（７２５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を溶解したジクロロメタン溶液（１０ｍＬ）に５ｍＬのトリフルオロ酢酸を滴下して、室温で４時間撹拌した。過剰なトリフルオロ酢酸を減圧除去した後、反応系に水５０ｍＬを加えて、アンモニア水でアルカリ性になるまで中和した。ジクロロメタンで３回抽出した。合併後の有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、８：２：０．５）で分離して精製し、淡黄色固体化合物ＴＤＭＱ−９ ４５１ｍｇを得て、収率は８６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ７．９３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,６．７１（ｄｄ,Ｊ＝１０．４,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．６４（ｄｄ,Ｊ＝１０．４,２．８Ｈｚ,１Ｈ）,５．２０（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．０７（ｓ,２Ｈ）,２．８５（ｂｒｓ,１Ｈ）,２．７８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４９（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,６Ｈ）。
実施例３：化合物ＴＤＭＱ−１０の製造
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
２−メチル−５、６−ジクロロ−８−ニトロキノリン（１１）：
化合物１の製造方法を参照して合成した化合物１１は、淡黄色固体で、収率が５４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．５１（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．０３（ｓ,１Ｈ）,８．１６（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．７９（ｓ,３Ｈ）。
化合物１の製造方法を参照して合成した化合物１１は、淡黄色固体で、収率が５４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．５１（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．０３（ｓ,１Ｈ）,８．１６（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．７９（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−５、６−ジクロロ−８−アミンキノリン（１２）：
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物１２は、淡黄色固体で、収率が８６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ１０．２５（ｓ,Ｈ）,８．９１（ｓ,１Ｈ）,８．３４（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．３７（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．９３（ｓ,１Ｈ）,２．７１（ｓ,３Ｈ）。
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物１２は、淡黄色固体で、収率が８６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ１０．２５（ｓ,Ｈ）,８．９１（ｓ,１Ｈ）,８．３４（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．３７（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．９３（ｓ,１Ｈ）,２．７１（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−５、６−ジクロロ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノキノリン（１３）
化合物８の製造方法を参照して合成した化合物１３は、白色固体で、収率が８４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．９８（ｓ,１Ｈ）,８．５０（ｓ,１Ｈ）,８．４０（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．４２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．７５（ｓ,３Ｈ）,１．５９（ｓ,９Ｈ）。
化合物８の製造方法を参照して合成した化合物１３は、白色固体で、収率が８４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．９８（ｓ,１Ｈ）,８．５０（ｓ,１Ｈ）,８．４０（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．４２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．７５（ｓ,３Ｈ）,１．５９（ｓ,９Ｈ）。
２−アルデヒド−５、６−ジクロロ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノキノリン（１４）：
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物１４は、淡黄色固体で、収率が５６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ１０．２５（ｓ,１Ｈ）,８．９１（ｓ,１Ｈ）,８．６９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．６５（ｓ,１Ｈ）,８．１６（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,１．６２（ｓ,９Ｈ）。
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物１４は、淡黄色固体で、収率が５６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ１０．２５（ｓ,１Ｈ）,８．９１（ｓ,１Ｈ）,８．６９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．６５（ｓ,１Ｈ）,８．１６（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,１．６２（ｓ,９Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−５、６−ジクロロ−８−（Ｎ−Ｂｏｃ）アミノキノリン（１５）：
化合物１０の製造方法を参照して合成した化合物１５は、淡黄色固体で、収率が９２％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．９７（ｓ,１Ｈ）,８．５４（ｓ,１Ｈ）,８．４８（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．６０（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．１４（ｓ,２Ｈ）,２．７５（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４８（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２４（ｓ,６Ｈ）,１．５９（ｓ,９Ｈ）。
化合物１０の製造方法を参照して合成した化合物１５は、淡黄色固体で、収率が９２％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．９７（ｓ,１Ｈ）,８．５４（ｓ,１Ｈ）,８．４８（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．６０（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．１４（ｓ,２Ｈ）,２．７５（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４８（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２４（ｓ,６Ｈ）,１．５９（ｓ,９Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−５、６−ジクロロ−８−アミノキノリン（ＴＤＱＭ−１０）：
化合物ＴＤＭＱ−９の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１０は、淡黄色固体で、収率が９２％であった。
化合物ＴＤＭＱ−９の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１０は、淡黄色固体で、収率が９２％であった。
化合物ＴＤＭＱ−１０の構造式
核磁気共鳴水素スペクトル： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．４１（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５４（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．９４（ｓ,１Ｈ）,５．０６（ｓ,２Ｈ）,４．１０（ｓ,２Ｈ）,２．７６（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４８（ｄ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,６Ｈ）．
マススペクトル ：ＥＳＩ ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ ＥＳＩ ＋−ＭＳ：ｍ／ｚ（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｉｎｔｅｎｓｉｔｙ）３１３．１（ＭＨ ＋,１００）,３１４．１（１８）,３１５．１（６５）,３１６．１（１１）,３１７．１（１１）,３１８．１（２）．Ｍｉｎｏｒ ｐｅａｋｓ ｄｕｅ ｔｏ ｆｒａｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｉｎ ｔｈｅ ｍａｓｓ ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｅｒ ｗｅｒｅ ｄｅｔｅｃｔｅｄ ａｔ ｍ／ｚ ２６８．０｛Ｍ'＝［Ｍ-（ＣＨ ３） ２Ｎ］ ＋,１０｝,２２４．９｛Ｍ"＝［Ｍ-（ＣＨ ３） ２Ｎ−（ＣＨ２） ２−ＮＨ］ ＋,１８｝,１９０．０（Ｍ"-Ｃｌ,６）,１５５．０（Ｍ"-２Ｃｌ,３）．Ｉｓｏｔｏｐｉｃ ｐａｔｔｅｒｎｓ ａｒｅ ｃｏｎｓｉｓｔｅｎｔ．ＨＲＭＳ（ＥＳＩ ＋）ｆｏｒ Ｃ １４Ｈ １９Ｎ ４Ｃｌ ２：Ｃａｌｃｄ,３１３．０９８７；Ｆｏｕｎｄ,３１３．０９９０．
油水分配係数：Ｃａｌｃｕｌａｔｅｄ ｌｏｇＰ＝２．４２（ＣｈｅｍＤｒａｗ Ｐｒｏ、ｖ．１４．０）。
実施例４：化合物ＴＤＭＱ−１２の製造
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
２−メチル−６−クロロ−８−ニトロキノリン（１６）：
化合物１の製造方法を参照して合成した化合物１６は、淡黄色固体で、収率が５４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．９４（ｄ,Ｊ＝２．１Ｈｚ,１Ｈ）,７．９２（ｄ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．４４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．７６（ｓ,３Ｈ）。
化合物１の製造方法を参照して合成した化合物１６は、淡黄色固体で、収率が５４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．９４（ｄ,Ｊ＝２．１Ｈｚ,１Ｈ）,７．９２（ｄ,Ｊ＝２．２Ｈｚ,１Ｈ）,７．４４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．７６（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−６−クロロ−８−アミンキノリン（１７）：
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物１７は、淡黄色固体で、収率が８１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ７．８４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．２４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０６（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．８３（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．０５（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．６８（ｓ,３Ｈ）。
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物１７は、淡黄色固体で、収率が８１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ７．８４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．２４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０６（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．８３（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．０５（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．６８（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−６−クロロ−８−（Ｎ−アセチル）アミノキノリン（１８）：
化合物８の製造方法を参照して合成した化合物１８は、淡黄色固体で、収率が８１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ９．７９（ｓ,１Ｈ）,８．７５（ｓ,１Ｈ）,７．９４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｓ,１Ｈ）,７．３４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ,）,２．７３（ｓ,３Ｈ）,２．３６（ｓ,３Ｈ）。
化合物８の製造方法を参照して合成した化合物１８は、淡黄色固体で、収率が８１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ９．７９（ｓ,１Ｈ）,８．７５（ｓ,１Ｈ）,７．９４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｓ,１Ｈ）,７．３４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ,）,２．７３（ｓ,３Ｈ）,２．３６（ｓ,３Ｈ）。
２−アルデヒド−６−クロロ−８−（Ｎ−アセチル）アミノキノリン（１９）：
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物１９は、淡黄色固体で、収率が４５％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．２３（ｓ,１Ｈ）,９．７１（ｓ,１Ｈ）,８．９０（ｓ,１Ｈ）,８．２４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．１０（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５７（ｓ,１Ｈ）,２．４２（ｓ,３Ｈ）。
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物１９は、淡黄色固体で、収率が４５％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．２３（ｓ,１Ｈ）,９．７１（ｓ,１Ｈ）,８．９０（ｓ,１Ｈ）,８．２４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．１０（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．５７（ｓ,１Ｈ）,２．４２（ｓ,３Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−６−クロロ−８−アミノキノリン（ＴＤＭＱ−１２）：
化合物ＴＤＭＱ−５の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１２は、淡黄色固体で、収率が９１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ７．８９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０７（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．８３（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．１４（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．０６（ｓ,２Ｈ）,２．８１（ｂｒｓ,１Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２２（ｓ,６Ｈ）。
化合物ＴＤＭＱ−５の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１２は、淡黄色固体で、収率が９１％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ７．８９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０７（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,６．８３（ｄ,Ｊ＝２．０Ｈｚ,１Ｈ）,５．１４（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．０６（ｓ,２Ｈ）,２．８１（ｂｒｓ,１Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２２（ｓ,６Ｈ）。
実施例５：化合物ＴＤＭＱ−１３の製造
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
２−メチル−７−クロロ−８−ニトロキノリン（２０）：
化合物１の製造方法を参照して合成した化合物２０は、淡黄色固体で、収率が８０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．０８（ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ）,７．８３（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５２（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４０（ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ）,２．７４（ｓ,３Ｈ）。
化合物１の製造方法を参照して合成した化合物２０は、淡黄色固体で、収率が８０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．０８（ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ）,７．８３（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５２（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４０（ｄ,Ｊ＝８．５Ｈｚ,１Ｈ）,２．７４（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−７−クロロ−８−アミンキノリン（２１）：
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物２１は、淡黄色固体で、収率が８６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ７．８４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．２４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．０６（ｓ,１Ｈ）,６．８３（ｓ,１Ｈ）,５．０５（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．６８（ｓ,３Ｈ）。
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物２１は、淡黄色固体で、収率が８６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ７．８４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．２４（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．０６（ｓ,１Ｈ）,６．８３（ｓ,１Ｈ）,５．０５（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．６８（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−７−クロロ−８−（Ｎ−アセチル）アミンキノリン（２２）：
化合物８の製造方法を参照して合成した化合物２２は、淡黄色固体で、収率が４２％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．７９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５７（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．３２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．６８８（ｓ,３Ｈ）,２．２９８（ｓ,６Ｈ）。
化合物８の製造方法を参照して合成した化合物２２は、淡黄色固体で、収率が４２％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．７９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５７（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．３２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．６８８（ｓ,３Ｈ）,２．２９８（ｓ,６Ｈ）。
２−アルデヒド−７−クロロ−８−（Ｎ−アセチル）アミンキノリン（２３）：
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物２３は、淡黄色固体で、収率が６４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．１３（ｓ,１Ｈ）,８．３９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．１０（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．９６（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．８１（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．３３０（ｓ,６Ｈ）。
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物２３は、淡黄色固体で、収率が６４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．１３（ｓ,１Ｈ）,８．３９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．１０（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．９６（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．８１（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,２．３３０（ｓ,６Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−７−クロロ−８−（Ｎ−アセチル）アミノキノリン（２４）：
化合物１０の製造方法を参照して合成した化合物２４は、淡黄色固体で、収率が９４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０８（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．６２（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５４（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．１１（ｓ,２Ｈ）,２．７９（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．５０（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３９（ｓ,６Ｈ）。
化合物１０の製造方法を参照して合成した化合物２４は、淡黄色固体で、収率が９４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０８（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．６２（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５４（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,４．１１（ｓ,２Ｈ）,２．７９（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．５０（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３９（ｓ,６Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−７−クロロ−８−アミノキノリン（ＴＤＭＱ−１３）：
化合物ＴＤＭＱ−５の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１３は、淡黄色固体で、収率が９７％であった。ＴＤＭＱ−１３： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ７．９９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｄ,Ｊ＝ ８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３４（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ）,７．０５（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ）,５．３５（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．０９（ｓ,２Ｈ）,２．７６（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４６（ｂｒｓ,１Ｈ）,２．２３（ｓ,６Ｈ）。
化合物ＴＤＭＱ−５の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１３は、淡黄色固体で、収率が９７％であった。ＴＤＭＱ−１３： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ７．９９（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｄ,Ｊ＝ ８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３４（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ）,７．０５（ｄ,Ｊ＝８．７Ｈｚ,１Ｈ）,５．３５（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．０９（ｓ,２Ｈ）,２．７６（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４６（ｂｒｓ,１Ｈ）,２．２３（ｓ,６Ｈ）。
実施例６：化合物ＴＤＭＱ−１６の製造
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
２−メチル−６−トリフルオロメチル−８−ニトロキノリン（２５）：
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物２５は、淡黄色固体で、収率が５９％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．２８（ｓ,１Ｈ）,８．２２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．１２（ｓ,１Ｈ）,７．５４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．８１（ｓ,３Ｈ）。
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物２５は、淡黄色固体で、収率が５９％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．２８（ｓ,１Ｈ）,８．２２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,８．１２（ｓ,１Ｈ）,７．５４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．８１（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−６−トリフルオロメチル−８−アミンキノリン（２６）：
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物２６は、淡黄色固体で、収率が７４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｓ,１Ｈ）,７．３３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０１（ｓ,１Ｈ）,５．１５（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．７４（ｓ,３Ｈ）。
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物２６は、淡黄色固体で、収率が７４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｓ,１Ｈ）,７．３３（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０１（ｓ,１Ｈ）,５．１５（ｂｒｓ,２Ｈ）,２．７４（ｓ,３Ｈ）。
２−メチル−６−トリフルオロメチル−８−（Ｎ−アセチル）アミンキノリン（２７）：
化合物８の製造方法を参照して合成した化合物２７は、淡黄色固体で、収率が７８％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ９．８５（ｓ,１Ｈ）,８．９７（ｓ,１Ｈ）,８．１２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．７６（ｓ,１Ｈ）,７．４２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．７９（ｓ,３Ｈ）,２．３８（ｓ,３Ｈ）。
化合物８の製造方法を参照して合成した化合物２７は、淡黄色固体で、収率が７８％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ９．８５（ｓ,１Ｈ）,８．９７（ｓ,１Ｈ）,８．１２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．７６（ｓ,１Ｈ）,７．４２（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,２．７９（ｓ,３Ｈ）,２．３８（ｓ,３Ｈ）。
２−アルデヒド−６−トリフルオロメチル−８−（Ｎ−アセチル）アミンキノリン（２８）：
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物２１は、淡黄色固体で、収率が５０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．２８（ｓ,１Ｈ）,９．７７（ｓ,１Ｈ）,９．１２（ｓ,１Ｈ）,８．４５（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．１８（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９０（ｓ,１Ｈ）,２．４３（ｓ,３Ｈ）。
化合物５の製造方法を参照して合成した化合物２１は、淡黄色固体で、収率が５０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ１０．２８（ｓ,１Ｈ）,９．７７（ｓ,１Ｈ）,９．１２（ｓ,１Ｈ）,８．４５（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,８．１８（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．９０（ｓ,１Ｈ）,２．４３（ｓ,３Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−６−トリフルオロメチル−８−（Ｎ−アセチル）アミノキノリン（２９）：
化合物１０の製造方法を参照して合成した化合物２９は、淡黄色固体で、収率が９６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ９．９２（ｓ,１Ｈ）,９．００（ｓ,１Ｈ）,８．２０（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．７９（ｓ,１Ｈ）,７．６１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．１７（ｓ,２Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．５０（ｔ,Ｊ＝ ６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．３６（ｓ,３Ｈ）,２．２４（ｓ,６Ｈ）。
化合物１０の製造方法を参照して合成した化合物２９は、淡黄色固体で、収率が９６％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ９．９２（ｓ,１Ｈ）,９．００（ｓ,１Ｈ）,８．２０（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,７．７９（ｓ,１Ｈ）,７．６１（ｄ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,１Ｈ）,４．１７（ｓ,２Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．５０（ｔ,Ｊ＝ ６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．３６（ｓ,３Ｈ）,２．２４（ｓ,６Ｈ）。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン）メチル−６−トリフルオロメチル−８−アミノキノリン（ＴＤＭＱ−１６）：
化合物ＴＤＭＱ−５の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１６は、淡黄色固体で、収率が９９％であった。ＴＤＭＱ−１６： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．０７（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．４８（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｓ,１Ｈ）,７．０１（ｓ,１Ｈ）,５．２３（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．１１（ｓ,２Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．５５（ｂｒｓ,１Ｈ）,２．４８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,６Ｈ）。
化合物ＴＤＭＱ−５の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１６は、淡黄色固体で、収率が９９％であった。ＴＤＭＱ−１６： １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．０７（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．４８（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３９（ｓ,１Ｈ）,７．０１（ｓ,１Ｈ）,５．２３（ｂｒｓ,２Ｈ）,４．１１（ｓ,２Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．５５（ｂｒｓ,１Ｈ）,２．４８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,６Ｈ）。
実施例７：化合物ＴＤＭＱ−１９の製造
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
２−（Ｎ,Ｎ−ジメチルプロパンジアミン）メチル−５、７−ジクロロ−８−アミノキノリン（ＴＤＭＱ−１９）：
化合物ＴＤＭＱ−５の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１９は、淡黄色固体で、収率が８７％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ ２Ｏ）：δ８．４９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５８（ｓ,１Ｈ）,７．４９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．５８（ｓ,２Ｈ）,３．２５（ｔ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ）,３．１９（ｔ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．８２（ｓ,６Ｈ）,２．２３−２．１５（ｍ,２Ｈ）。
化合物ＴＤＭＱ−５の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−１９は、淡黄色固体で、収率が８７％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,Ｄ ２Ｏ）：δ８．４９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．５８（ｓ,１Ｈ）,７．４９（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,４．５８（ｓ,２Ｈ）,３．２５（ｔ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ）,３．１９（ｔ,Ｊ＝８．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．８２（ｓ,６Ｈ）,２．２３−２．１５（ｍ,２Ｈ）。
実施例８：化合物ＴＤＭＱ−２０の製造
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
２−ビニル−５、７−ジクロロ−８−ニトロキノリン（３０）：
化合物２（１０２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した後、それぞれＦｅＣｌ３（６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＴＢＨＰ（０．８ｍｍｏｌ、７０％ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えて、１４０℃で撹拌して４時間反応させた。反応系を室温に冷却させた後、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル、１：１０）で分離して精製し、白色固体化合物３０ ３５．６ｍｇを得て、収率は３３％（回収原料４１％）であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．５２（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．７３（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．６５（ｓ,１Ｈ）,６．９７（ｄｄ,Ｊ＝１７．６,１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．４６（ｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ,１Ｈ）,５．７９（ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）。
化合物２（１０２．８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（２ｍＬ）に溶解した後、それぞれＦｅＣｌ３（６．４ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）とＴＢＨＰ（０．８ｍｍｏｌ、７０％ａｑｕｅｏｕｓ ｓｏｌｕｔｉｏｎ）を加えて、１４０℃で撹拌して４時間反応させた。反応系を室温に冷却させた後、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／石油エーテル、１：１０）で分離して精製し、白色固体化合物３０ ３５．６ｍｇを得て、収率は３３％（回収原料４１％）であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δ８．５２（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．７３（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．６５（ｓ,１Ｈ）,６．９７（ｄｄ,Ｊ＝１７．６,１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．４６（ｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ,１Ｈ）,５．７９（ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）。
２−（２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン））エチル−５、７−ジクロロ−８−ニトロキノリン（３１）：
化合物３０（１．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解して１２時間還流反応させた。有機溶剤を減圧除去した後、粗製物をジクロロメタン３０ｍＬに溶解した。有機相を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した後、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。Ｋ２ＣＯ３を濾過した後に、有機相を減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、８：２：０．５）で分離して精製し、淡黄色固体化合物３１ １．０７ｇを得て、収率は７５％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．４６（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．６６（ｓ,１Ｈ）,７．５４（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,３．２２（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,３．１２（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．７４（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．４３（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,６Ｈ）。
化合物３０（１．０８ｇ、４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（３５２ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、酢酸（４ｍｍｏｌ）をメタノール１５ｍＬに溶解して１２時間還流反応させた。有機溶剤を減圧除去した後、粗製物をジクロロメタン３０ｍＬに溶解した。有機相を１０％ＮａＯＨ水溶液で洗浄した後、Ｋ２ＣＯ３で乾燥させた。Ｋ２ＣＯ３を濾過した後に、有機相を減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、８：２：０．５）で分離して精製し、淡黄色固体化合物３１ １．０７ｇを得て、収率は７５％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．４６（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．６６（ｓ,１Ｈ）,７．５４（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,３．２２（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,３．１２（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．７４（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．４３（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．２３（ｓ,６Ｈ）。
２−（２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン））エチル−５、７−ジクロロ−８−アミノキノリン（ＴＤＭＱ−２０）：
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−２０は、淡黄色固体で、収率が９０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．３３（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｓ,１Ｈ）,７．３７（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,５．４０（ｂｒｓ,２Ｈ）,３．１９−３．１２（ｍ,４Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４４（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２２（ｓ,６Ｈ）。
化合物３の製造方法を参照して合成した化合物ＴＤＭＱ−２０は、淡黄色固体で、収率が９０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．３３（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,７．４３（ｓ,１Ｈ）,７．３７（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,５．４０（ｂｒｓ,２Ｈ）,３．１９−３．１２（ｍ,４Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４４（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２２（ｓ,６Ｈ）。
実施例９：化合物ＴＤＭＱ−２２の製造
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
合成経路、具体的なステップは以下のとおりである。
２−ビニル−６−トリフルオロメチル−８−ニトロキノリン（３２）：
化合物２５（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解した後、それぞれＦｅＣｌ３（１９．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）とＫ２Ｓ２Ｏ８（１．０５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、１１０℃で撹拌して１５分間反応させた。反応系を室温に冷却させた後、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ノルマルヘキサン、１：５）で分離して精製し、褐色固体化合物３２ ４７０．７ｍｇを得て、収率は４５％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δｐｐｍ：８．３０−８．２８（ｍ,２Ｈ）,８．１５（ｓ,１Ｈ）,７．７６（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０２（ｄｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ,１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．５２（ｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ,１Ｈ）,５．８２（ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）．
化合物２５（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＤＭＡ（５ｍＬ）に溶解した後、それぞれＦｅＣｌ３（１９．０ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）とＫ２Ｓ２Ｏ８（１．０５ｇ、７．８ｍｍｏｌ）をそれぞれ加えて、１１０℃で撹拌して１５分間反応させた。反応系を室温に冷却させた後、水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ジクロロメタン／ノルマルヘキサン、１：５）で分離して精製し、褐色固体化合物３２ ４７０．７ｍｇを得て、収率は４５％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δｐｐｍ：８．３０−８．２８（ｍ,２Ｈ）,８．１５（ｓ,１Ｈ）,７．７６（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０２（ｄｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ,１０．８Ｈｚ,１Ｈ）,６．５２（ｄ,Ｊ＝１７．６Ｈｚ,１Ｈ）,５．８２（ｄ,Ｊ＝１０．８Ｈｚ,１Ｈ）．
２−（２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン））エチル−６−トリフルオロメチル−８−ニトロキノリン（３３）：
化合物３２（３８８．９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬに溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（２４０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２５５．６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて上記混合液に１滴ずつ滴下して、室温で撹拌して１時間反応させた。反応用水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、５０：１：１）で分離して精製し、黄色固体化合物３３ ４１６ｍｇを得て、収率は８０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δｐｐｍ：δ８．２９（ｓ,１Ｈ）,８．２４（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．１６（ｓ,１Ｈ）,７．５６（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,３．２６（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,３．１６（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．４４（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．２２（ｓ,６Ｈ）．
化合物３２（３８８．９ｇ、１．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン５ｍＬに溶解した後、Ｋ２ＣＯ３（２４０．５ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン（２５５．６ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を加えて上記混合液に１滴ずつ滴下して、室温で撹拌して１時間反応させた。反応用水で希釈して、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、５０：１：１）で分離して精製し、黄色固体化合物３３ ４１６ｍｇを得て、収率は８０％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）δｐｐｍ：δ８．２９（ｓ,１Ｈ）,８．２４（ｄ,Ｊ＝８．８Ｈｚ,１Ｈ）,８．１６（ｓ,１Ｈ）,７．５６（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,３．２６（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,３．１６（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．７７（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．４４（ｔ,Ｊ＝６．４Ｈｚ,２Ｈ）,２．２２（ｓ,６Ｈ）．
２−（２'−（Ｎ,Ｎ−ジメチルエチレンジアミン））エチル−６−トリフルオロメチル−８−アミノキノリン（ＴＤＭＱ−２２）：
化合物３３（１４２．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解した後、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２７０．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で濃塩酸１ｍＬを１滴ずつ滴下した。反応系を５０℃に昇温して撹拌して１時間撹拌させた。反応系に水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、５０：１：１）で分離して精製し、淡黄色固体化合物ＴＤＭＱ−２２ ９６．６ｍｇを得て、収率は７４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３８（ｓ,１Ｈ）,７．３５（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０１（ｓ,１Ｈ）,５．２４（ｂｒｓ,２Ｈ）,３．２１−３．１１（ｍ,４Ｈ）,２．７８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４５（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２１（ｓ,６Ｈ）．
化合物３３（１４２．５ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）をエタノール５ｍＬに溶解した後、ＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（２７０．８ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。室温で濃塩酸１ｍＬを１滴ずつ滴下した。反応系を５０℃に昇温して撹拌して１時間撹拌させた。反応系に水を加えて希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧濃縮させた。粗製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル／イソプロパノール／２５％アンモニア水、５０：１：１）で分離して精製し、淡黄色固体化合物ＴＤＭＱ−２２ ９６．６ｍｇを得て、収率は７４％であった。 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ ３）：δ８．０４（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．３８（ｓ,１Ｈ）,７．３５（ｄ,Ｊ＝８．４Ｈｚ,１Ｈ）,７．０１（ｓ,１Ｈ）,５．２４（ｂｒｓ,２Ｈ）,３．２１−３．１１（ｍ,４Ｈ）,２．７８（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．４５（ｔ,Ｊ＝６．０Ｈｚ,２Ｈ）,２．２１（ｓ,６Ｈ）．
実施例１０：本発明の誘導体による金属銅イオンの特異的キレート試験：
一般式（Ｉ）の化合物と金属イオンの親和定数の計算
銅イオンとの親和定数の計算
下記各種溶液を調製した。（Ａ）被測定配位子［Ｌ］：化合物ＴＤＭＱ−ｎを２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝系に溶解して、初期濃度を３００μＭにした。（Ｂ）競合配位子［Ｌｃ］：結合定数が既知の配位子（ＥＤＴＡ、ＥＤＤＡ、ＥＧＴＡ、ＣＤＴＡなど）を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝系に溶解して、濃度を３００μＭにした。（Ｃ）銅イオン溶液［Ｃｕ］：塩化第二銅を脱イオン水に溶解して、初期濃度を１５ｍＭにした。紫外線−可視光比色セルに、溶液（Ａ）１００μＬ、溶液（Ｂ）１００μＬ、（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）の緩衝溶液１８００ｍＬ及び溶液（Ｃ）２μＬを順次加えて、このようにして、測定するときの比色セルにおける被測定配位子［Ｌ］、競合配位子（ＬＣ）及び銅イオン［Ｃｕ］の濃度はいずれも１５μＭであることが分かった。室温下で波長２５０ｎｍ−６００ｎｍにおいてスペクトル走査を行ったスペクトルを記録して、図１に示されるように、競合性キレート配位子のスペクトル図を得た。
下記各種溶液を調製した。（Ａ）被測定配位子［Ｌ］：化合物ＴＤＭＱ−ｎを２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝系に溶解して、初期濃度を３００μＭにした。（Ｂ）競合配位子［Ｌｃ］：結合定数が既知の配位子（ＥＤＴＡ、ＥＤＤＡ、ＥＧＴＡ、ＣＤＴＡなど）を２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４の緩衝系に溶解して、濃度を３００μＭにした。（Ｃ）銅イオン溶液［Ｃｕ］：塩化第二銅を脱イオン水に溶解して、初期濃度を１５ｍＭにした。紫外線−可視光比色セルに、溶液（Ａ）１００μＬ、溶液（Ｂ）１００μＬ、（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）の緩衝溶液１８００ｍＬ及び溶液（Ｃ）２μＬを順次加えて、このようにして、測定するときの比色セルにおける被測定配位子［Ｌ］、競合配位子（ＬＣ）及び銅イオン［Ｃｕ］の濃度はいずれも１５μＭであることが分かった。室温下で波長２５０ｎｍ−６００ｎｍにおいてスペクトル走査を行ったスペクトルを記録して、図１に示されるように、競合性キレート配位子のスペクトル図を得た。
以上の条件下、２μＬの銅イオン溶液（Ｃ）を２μＬの脱イオン水に変更して、スペクトル走査によるスペクトルを記録して、被測定化合物スペクトル図を得て、溶液（Ｂ）１００μＬを（２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ／１５０ｍＭ ＮａＣｌ、ｐＨ７．４）緩衝溶液１００μＬに変更して、スペクトル走査によるスペクトルを記録して、被測定化合物と銅イオンキレート錯体［Ｃｕ２＋−Ｌ］のスペクトル図を得た。以上の実験では、研究したすべての配位子及びキレート物はビール−ランバート法則を満たす。以上の条件下、形成された錯体は下記平衡方程式を満たす。
を導出できる。
紫外線−可視光吸収スペクトルにより３８３ｎｍでの競合キレート錯体（Ａｍｉｘ）の吸収スペクトル値、銅イオンのない場合の被測定化合物（ＡＬ）の吸収スペクトル値、競合配位子のない場合の被測定化合物と銅イオンキレート物（ＡＣｕ―Ｌ）の吸収スペクトル値を記録した。銅イオンと被測定化合物Ｌのキレート比率は下記式ｘ＝（ＡＬ―Ａｍｉｘ）／（ＡＬ―ＡＣｕ―Ｌ）により計算され、実験は３回繰り返した。
また、亜鉛イオンとの親和定数の計算
被測定化合物と亜鉛イオン（１／１）からなる錯体が極めて低い親和力を示す場合、同一反応条件での溶液には、下記平衡は存在する。
被測定化合物と亜鉛イオン（１／１）からなる錯体が極めて低い親和力を示す場合、同一反応条件での溶液には、下記平衡は存在する。
紫外線−可視光滴定実験により、銅イオン滴定実験と比較した結果、ＴＤＭＱｓ化合物は亜鉛イオンに対して大幅に低下した親和性を示した。実験において、亜鉛イオン溶液を濃度１０〜２０ｍＭとなるまで滴下して、溶液に配位に参加する自由配位子Ｌがなくなると、形成されたＬ−Ｚｎ錯体（化学量論比Ｌ／Ｚｎ＝１／１）は平衡を取った。このため、親和定数Ｋａｐｐ［Ｚｎ‐Ｌ］は被測定配位子Ｌ溶液に亜鉛イオン溶液を平衡になるまで滴下することにより計算できる。
表１．異なる配位子化合物の、ｐＨ７．４での銅イオン、亜鉛イオンとの結合定数
表１の結果から明らかなように、本発明の前記誘導体の銅、亜鉛イオンに対する配位能力をテストし、その錯化定数を計算した結果、本発明に係る誘導体は、銅イオンに対する錯化定数ＬｏｇＫＣｕ ２＋が１０〜１６程度であり、亜鉛イオンに対する結合定数ＬｏｇＫＺｎ ２＋が４程度であった。たとえば、ＴＤＭＱ−１９は、亜鉛イオンに対する錯化定数が０に近く、亜鉛イオンをほぼ錯化せず、銅イオンに対する錯化定数が１０．２であり、両向の間に１０桁の差異があり、ＴＤＭＱ２０は、銅、亜鉛イオンに対する錯化定数がそれぞれ１６．５と４．２であり、１２桁の差異がある。以上から分かるように、本発明の前記誘導体は、銅イオンを特異的にキレートする能力を有し、神経変性疾患を治療する薬物や銅イオン障害に関連する疾患を治療する薬物の開発製造に用いられ得る。
実施例１１：被測定化合物配位子による、アミロイドポリペプチドＡβが銅イオン及び還元性試薬の条件で過酸化水素の生成を誘導することについての影響の定量的分析
蛍光定量法を用いて過酸化水素の発生を測定し、実験用の過酸化水素キットはエンツォライフサイエンス株式会社（キット番号：ＥＮＺ−５１００４Ｌｏｔ Ｎｏ．１０２３１４１５）製である。使用される蛍光分光計は、エジンバラ・インスツルメンツ製の型番ＦＬＳＰ９２２０であり、励起と放射帯域幅２ｎｍ、励起波長λｅｘ＝５４０ｎｍ、放射波長λｅｍ＝５８４ｎｍ、収集範囲５５０−７００ｎｍであった。実験ごとに３回繰り返した。母液として塩化第二銅水溶液１０μＭ、アミロイドポリペプチドＡβ１‐１６水溶液１０μＭ、化合物ＴＤＭＱ−５塩酸塩水溶液１０μＭ、化合物ＴＤＭＱ−１０塩酸塩水溶液１０μＭ及び２０μＭ、アスコルビン酸ナトリウム水溶液１００μＭ、ｐＨ７．４の０．１Ｍ Ｈｅｐｅｓ緩衝溶液を調製した。
具体的な実験操作プロセスは以下のとおりである。Ｈｅｐｅｓ緩衝溶液５０μＬ、塩化第二銅水溶液１０μＬ、アミロイドポリペプチドＡβ１‐１６水溶液１０μＬをそれぞれ取り、十分に混合して３０分間インキュベーションし、Ｃｕ２＋−Ａβ１‐１６錯体を形成した。次に化合物ＴＤＭＱ溶液（添加体積１０Ｌ又は２０Ｌ、１当量又は２当量の銅イオンに相当）を添加して、添加終了後、混合して３０分間インキュベーションし、次に、アスコルビン酸ナトリウム水溶液１０μＬを加えて、水を全体積が１００Ｌになるまで加え、続いて、３０分間インキュベーションした。銅イオン、Ａβ１‐１６、化合物ＴＤＭＱ、アスコルビン酸ナトリウム、緩衝溶液の最終濃度はそれぞれ１μＭ、１μＭ、１μＭ又は２μＭ、１０μＭ、５０ｍＭであった。次に、過酸化水素キットを用いて、蛍光分光計において（励起波長λｅｘ＝５４０ｎｍ、放射波長λｅｍ＝５５０〜７００ｎｍ）を検出して、発生した過酸化水素の量を計算した。反応混合物を遮光下３０分間インキュベーションした後に測定した。対照実験は、同一条件において以下のように測定した。Ｃｕ２＋−Ａβ１‐１６錯体±アスコルビン酸ナトリウム、塩化第二銅±アスコルビン酸ナトリウム、アミロイドポリペプチドＡβ １−１６だけ、銅イオンだけ。結果は図２に示される。
アミロイドポリペプチドＡβが銅イオン及び還元性試薬の条件において過酸化水素の生成を誘導する試験を行った結果、本発明による誘導体は、アミロイドを特異的に結合でき、強い抗酸化ストレス能力を示した。
Claims (5)
- 構造式が式（Ｉ）に示されることを特徴とする四座キレートモノキノリン誘導体。
式（Ｉ）
（式中、
Ｘは−ＮＲＲ´であり、
Ｙは−（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ６−（ＣＨ２）ｍ−ＮＲ７Ｒ８（ｎは１、２、３、４、５又は
６、ｍは１、２、３、４、５又は６である。）であり、
ＲとＲ´は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、又はＣ１−６アルキル基、Ｃ３−６シク
ロアルキル基、アルコキシ基、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基、又はトリフルオロメ
チル基であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、及びＲ５は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基
、アミン基、ハロゲン原子、シアノ基又はトリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基又
はＣ３−６シクロアルキル基であり、
Ｒ６、Ｒ７、及びＲ８は同じ又は異なり、それぞれ水素原子、アルコキシ基、シアノ基、
トリフルオロメチル基、Ｃ１−６アルキル基又はＣ３−６シクロアルキル基であり、前記
アルキル基又は前記シクロアルキル基は、最終的には、アルコキシ基、アミン基、ハロゲ
ン原子、シアノ基、又はトリフルオロメチル基のうちのいずれか１つ又は複数により置換
されてもよい。） - Ｘは−ＮＨ２であることを特徴とする請求項１に記載の四座キレートモノキノリン誘導体
。 - 請求項１又は２に記載の四座キレートモノキノリン誘導体を含む神経変性疾患又は銅イオ
ン代謝障害疾患を治療する薬物。 - 前記四座キレートモノキノリン誘導体は、生理学的に許容可能な立体異性体又は立体異性
体の混合物、互変異性体、水和物、溶媒和物、及び塩形成物のうちいずれか１種をさらに
含み、前記塩形成物は硫酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、安息
香酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩又は酒石酸塩のうちいず
れか一つ以上であることを特徴とする請求項３に記載の前記神経変性疾患又は前記銅イオ
ン代謝障害疾患を治療する薬物。 - 前記神経変性疾患は、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、ダウン症候
群又は筋萎縮性側索硬化症のうちいずれか一つであり、前記銅イオン代謝障害疾患はウィ
ルソン病であることを特徴とする請求項４に記載の前記神経変性疾患又は前記銅イオン代
謝障害疾患を治療する薬物。
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