PL193669B1 - Bis (akrydynokarboksyamid), bis (fenazynokarboksyamid), zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie - Google Patents

Bis (akrydynokarboksyamid), bis (fenazynokarboksyamid), zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Info

Publication number
PL193669B1
PL193669B1 PL97332877A PL33287797A PL193669B1 PL 193669 B1 PL193669 B1 PL 193669B1 PL 97332877 A PL97332877 A PL 97332877A PL 33287797 A PL33287797 A PL 33287797A PL 193669 B1 PL193669 B1 PL 193669B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
bis
carboxamido
propyl
methylamine
arh
Prior art date
Application number
PL97332877A
Other languages
English (en)
Other versions
PL332877A1 (en
Inventor
William Alexander Denny
Swarnalatha Akuritaya Gamage
Julie Ann Spicer
Bruce Charles Baguley
Graeme John Finlay
Original Assignee
Xenova Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenova Ltd filed Critical Xenova Ltd
Publication of PL332877A1 publication Critical patent/PL332877A1/xx
Publication of PL193669B1 publication Critical patent/PL193669B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

1. Zwi azek, którym jest bis(akrydynokarboksyamidowa) lub bis(fenazynokarboksyamidowa) po- chodna o wzorze (I): w którym ka zda X, która mo ze by c taka sama lub ró zna w danej cz asteczce, oznacza -CH= lub -N=; ka zda z R 1 do R 4 , która mo ze by c taka sama lub ró zna, oznacza H, C 1 -C 4 -alkil, OH, NH 2 , C 1 -C 4 - -alkoksyl, fenyl, fenyloksyl, NHR, N(R) 2 , w których R oznacza C 1 -C 4 -alkil, CF 3 lub chlorowiec; ka zda z R 5 i R 6 , która mo ze by c taka sama lub ró zna, oznacza H lub C 1 -C 4 -alkil; Z oznacza (CH 2 ) n , (CH 2 ) n O(CH 2 ) n , (CH 2 ) n N(R 7 )(CH 2 ) n , (CH 2 ) n N(R 7 )(CH 2 ) m N(R 7 )(CH 2 ) n lub (CH 2 ) n N(CH 2 CH 2 ) 2 N(CH 2 ) n , (CH 2 ) n CONH(CH 2 ) m lub (CH 2 ) n CONH(CH 2 ) m NHCO(CH 2 ) n , gdzie R 7 oznacza H lub C 1 -C 4 -alkil oraz n i m, które mog a by c takie same lub ró zne, oznaczaj a liczby ca lkowite 1 do 4; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu; za wyj atkiem zwi azków, w których ka zda X oznacza N, ka zda z R 1 do R 6 oznacza H, ugrupowanie karboksyamidowe jest zwi azane z pozycj a 1 ka zdego pier scienia fenazynowego i Z oznacza (CH 2 ) 2 NH(CH 2 ) 2 , (CH 2 ) 3 NH(CH 2 ) 3 , (CH 2 ) 3 N(CH 2 CH 2 ) 2 N(CH 2 ) 3 , (CH 2 ) 2 NH- -(CH 2 ) 2 NH(CH 2 ) 2 lub (CH 2 ) 3 NH(CH 2 ) 2 NH(CH 2 ) 3 . PL PL PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem niniejszego wynalazku są związki bis(akrydynokarboksyamid), bis(fenazynokarboksyamid), zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie.
Wiele związków wiążących odwracalnie DNA przez wtrącenie jest znanych z właściwości antyproliferacyjnych komórek i działania przeciwnowotworowego in vivo, mediowanego głównie dzięki ich inhibicji enzymów topoizomerazowych. Np., akrydynowe pochodne amsakryny [Issell, Cancer Treat. Rev. 1980, 7, 73], asulakryna [Harvey i in., Eur. J. Cancer, 1991, 27, 1617] i akrydynokarboksyamid [Finlay i in., Eur. J. Cancer 1996, 32A, 708] są klinicznymi lekami przeciwrakowymi lub w próbach klinicznych, a spokrewnione 9-azaakrydyny (fenazyny) okazały się mieć właściwości przeciwnowotworowe in vivo w modelach zwierzęcych [Rewcastle i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 843].
Odkryto obecnie, że seria bis(akrydynokarboksyamidowych) i bis(9-fenazynokarboksyamidowych) pochodnych wykazuje właściwości przeciwnowotworowe.
Przedmiotem wynalazku jest związek, którym jest bis(akrydynokarboksyamidowa) lub bis(fenazynokarboksyamidowa) pochodna o wzorze (I):
w którym każda X, która może być taka sama lub różna w danej cząsteczce, oznacza -CH= lub -N=; każda z R1 do R4, która może być taka sama lub różna, oznacza H, C1-C4-alkil, OH, NH2, C1-C4-alkoksyl, fenyl, fenyloksyl, NHR, N(R)2, w których R oznacza C1-C4-alkil, CF3 lub chlorowiec; każda z R5 i R6, która może być taka sama lub różna, oznacza H lub C1-C4-alkil; Z oznacza (CH2)n, (CH2)nO(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n lub (CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n, (CH2)nCONH(CH2)m lub (CH2)nCONH (CH2)mNHCO(CH2)n, gdzie R7 oznacza H lub C1-C4-alkil oraz n i m, które mogą być takie same lub róż ne, oznaczają liczby całkowite 1 do 4; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu; za wyjątkiem związków, w których każda X oznacza N, każda z R1 do R6 oznacza H, ugrupowanie karboksyamidowe jest zwią zane z pozycją 1 każ dego pierś cienia fenazynowego i Z oznacza (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)3NH(CH2)3, (CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3, (CH2)2-NH(CH2)2NH(CH2)2 lub (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3.
W jednym aspekcie wynalazku związek jest bis(akrydynokarboksyamidowa) pochodna o wzorze (Ia):
w którym każda z R1 i R3, które są takie same lub różne, oznacza C1-C4-alkoksyl, C1-C4-alkil lub chlorowiec, każda z R2 i R4, które są takie same lub różne, oznacza wodór, C1-C4-alkoksyl, C1-C4-alkil lub chlorowiec i każda z R5 i R6 oznacza H; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
W innym aspekcie wynalazku zwią zkiem jest bis(fenazynokarboksyamidowa) pochodna o wzorze (Ib):
PL 193 669 B1 w której każda z R1 i R3, które są takie same lub różne, oznacza C1-C4-alkoksyl, C1-C4-alkil lub chlorowiec, każda z R2 i R4, które są takie same lub różne, oznacza wodór, C1-C4-alkoksyl, C1-C4-alkil lub chlorowiec i każda z R5 i R6 oznacza H; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
Korzystnymi związkami według wynalazku są:
bis[(7-etyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(1-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(1-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(2-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(2-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(3-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-etyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-izopropyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-fenyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-metoksyakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-fluoroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-bromoakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-metoksyakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-fluoroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-izopropyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-tert-butyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-fenyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-metoksyakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-fluoroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-bromoakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(8-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(8-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(akrydyno-2-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[2-(akrydyno-4-karboksyamido)etylo]amina;
bis[3-(akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]amina;
N1,N4-bis[(akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]piperazyna;
bis[(6-bromoakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-trifluorometyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-trifluorometyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5,7-dimetyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-(dimetyloamino)akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(fenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(fenazyno-2-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-chlorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-metoksyfenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-chlorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(8-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(8-metoksyfenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]-1,4-piperazyna;
bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,4-etylenodiamina;
bis[(9-metoksyfenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(9-fenoksyfenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(9-fluorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
PL 193 669 B1 bis[(9-chlorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina; bis[((9-dimetyloamino)fenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina; bis[3-(5-(dimetyloamino)akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina ; bis[3-(7-(dimetyloamino)akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina; bis[3-(5,8-dimetyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[3-(1,5-dimetyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[3-(8-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[3-(1-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[2-(3-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(3-chlorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[3-(2-chlorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[3-(8-chlorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[3-(6,9-dimetylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-chloro-9-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(4-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[3-(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]-1,2-etylenodiamina;
bis[2-(6-9-dimetylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,2-etylenodiamina;
bis[2-(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]-1,4-butanodiamina;
bis[3-(5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)etylo]-1,2-etylenodiamina;
bis[3-(akrydyno-4-karboksyamido)etylo]-1,2-etylenodiamina;
bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,3-propanodiamina;
bis[2-(6-chloro-9-metylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,2-etylenodiamina;
N-1-{3-[{3-[(akrydynylo-4-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]propylo}fenazyno-1-karboksyamid;
N-1-{3-[{3-[(5-metyloakrydynylo-4-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]propylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamid;
N-1-{3-[{3-[(fenazynylo-1-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]propylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamid;
N-1-(2-{[2-({2-[(5-metyloakrydynylo-4-karbonylo)amino]etylo}amino)etylo]amino}etylo)-9-metylofenazyno-1-karboksyamid; i
N-1-(2-{[2-({2-[(akrydynylo-4-karbonylo)amino]etylo}amino)etylo]amino}etylo)fenazyno-1-karboksyamid.
We wzorze (I) numeracja pierścienia w każdym tricyklicznym chromoforze różni się w zależności od tego, czy X oznacza -CH= (pochodne akrydynowe) lub -N= (pochodne fenazynowe). Numeracja użyta w każdym przypadku, względem jednego tricyklicznego ugrupowania, jest następująca:
We wzorze (I) podstawniki R1 i R2, i R3 i R4, mogą zajmować dowolne z dostępnych pozycji w pierś cieniu w ich odpowiednich tricyklicznych chromoforach. Tak wię c gdy X w ugrupowaniu tricyklicznym oznacza -CH=, R1 i R2, lub R3 i R4 jeśli to właściwe, mogą być związane z dowolną z dostępPL 193 669 B1 nych pozycji pierścienia 1 do 8 nie zajętych przez ugrupowanie karboksyamidowe -C(O)-N(R5)-. Ugrupowanie karboksyamidowe z kolei może być związane z dowolną pozycją pierścienia 1, 2, 3 i 4, korzystnie 1 lub 4. Typowo gdy X w danym tricyklicznym chromoforze oznacza -CH=, jedna z R1 i R2, lub R3 i R4 jeśli to właściwe, oznacza wodór i druga oznacza wodór lub oznacza podstawnik jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I) związany z dowolną pozycją pierścienia 1 do 8, a ugrupowanie karboksyamidowe jest związane z pozycją 1 lub 4.
Gdy X w ugrupowaniu tricyklicznym oznacza -N=, to R1 i R2, lub R3 i R4 jeśli to właściwe, mogą być związane z dowolną z dostępnych pozycji pierścienia 1 do 4 i 6 do 9, które nie są zajęte przez ugrupowanie karboksyamidowe, w szczególności jedną z pozycji 6 do 9. Ugrupowanie karboksyamidowe, z kolei, może być związane z pozycją pierścienia 1 i 2, korzystnie 1. Typowo, gdy X w danym tricyklicznym chromoforze oznaczą -N=, jedną z R1 i R2, lub R3 i R4 jeśli to właściwe, oznacza wodór i druga oznacza wodór lub oznacza podstawnik jak zdefiniowano powyż ej dla wzoru (I) związany z dowolną pozycją pierścienia 1 do 4 lub 6 do 9, szczególnie 6, 7, 8 lub 9, a ugrupowanie karboksyamidowe jest związane z pozycją 1 lub 4.
Gdy lewe i prawe tricykliczne chromofory we wzorze (I) są identyczne, związki są strukturalnie symetryczne. Gdy oba chromofory różnią się w definicji jednego lub kilku podstawników, związki są strukturalnie asymetryczne. W korzystnym aspekcie wynalazku związki są strukturalnie symetryczne.
Grupa C1-C4-alkilowa może być liniowa lub rozgałęziona, np. może to być metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl lub t-butyl. Grupa C1-C4-alkoksylowa może podobnie być liniowa lub rozgałęziona, np. może to być metoksyl, etoksyl, n-propoksyl, i-propoksyl, n-butoksyl, s-butoksyl lub t-butoksyl. Chlorowcem jest, np., fluor, chlor, brom lub jod.
Przykłady konkretnych związków według wynalazku przedstawiono w następującej tabeli I w postaci ich wzoru podstawień . Wszystkie związki są symetryczne, co oznacza, że lewostronny tricykliczny chromofor jest identyczny z prawostronnym. Tak więc R1 = R3 i R2 = R4 we wzorze (I).
T a b e l a I
Nr R1=R3 R2=R4 X Z
1 2 3 4 5
1 1-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
2 1-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
3 2-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
4 2-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
5 3-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
6 5-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
7 5-Et H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
8 5-iPr H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
9 5-Ph H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
10 5-OMe H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
11 5-F H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
12 5-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
13 5-Br H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
14 5-CF3 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
15 6-OMe H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
16 6-F H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
17 6-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
18 6-Br H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
PL 193 669 B1 cd. tabeli I
1 2 3 4 5
19 6-CF3 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
20 6-NMe2 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
21 7-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
22 7-Et H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
23 7-iPr H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
24 7-tBu H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
25 7-Ph H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
26 7-OMe H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
27 7-F H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
28 7-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
29 7-Br H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
30 8-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
31 8-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
32 5-Me 7-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
33 H H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
34 H H -CH= (CH2)2NH(CH2)3
35 H H -CH= (CH2)3NH(CH2)3
36 H H -CH= (CH2)3NpipN(CH2)3
37# H H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
38 H H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
39# H H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
40 6-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
41 6-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
42 7-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
43 7-OMe H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
44 7-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
45 8-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
46 8-OMe H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
47 9-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
48 9-Me H -N= (CH2)3NpipN(CH2)3
49 9-Me H -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
50 9-OMe H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
51 9-OPh H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
52 9-F H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
53 9-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
54 9-NMe2 H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
55 5-NMe2 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
PL 193 669 B1 cd. tabeli I
1 2 3 4 5
56 7-NMe2 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
57 5-Me 8-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
58 1-Me 5-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
59 8-Cl 5-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
60 1-Cl 5-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
61 3-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
62 3-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
63 2-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
64 8-Cl H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
65 6-Me 9-Me -N= (CH2)3NMe(CH2)3
66 6-Cl 9-Me -N= (CH2)3NMe(CH2)3
67 4-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
68 9-Me H -N= (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3
69 6-Me 9-Me -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
70 9-Me H -N= (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3
71 5-Me H -CH= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
72 H H -CH= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
73 9-Me H -N= (CH2)2NH(CH2)3NH(CH2)2
74 6-Cl 9-Me -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
74a 9-Me H -N= (CH2)2NMe(CH2)2NMe(CH2)2
Nr chromofor Z chromofor
75 akrydy n o-4-ka rbo ksya m id (CH2)3NMe(CH2)3 fenazyno-1 -karboksyamid
76 5-metyloakrydyno-4-karboksyamid (CH2)3NMe(CH2)3 9-metylofenazyno-1 -karboksyamid
77 fenazyno-1 -karboksyamid (CH2)3NMe(CH2)3 9-metylofenazyno-1 -karboksyamid
78 5-metyloakrydyno-4-karboksyamid (CH2)NH(CH2)2NH(CH2)2 9-metylofenazyno-1 -karboksyamid
79 akrydy n o-4-ka rbo ksya m id (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2 fenazyno-1-karboksyamid
# oznacza karboksyamid na pozycji 2 akrydyny lub fenazyny. We wszystkich innych przypadkach karboksyamid znajduje się na pozycji 4 w akrydynach (X oznacza -CH=) i pozycji 1 w fenazynach (X oznacza -N=).
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze I zdefiniowanym wyżej charakteryzujący się tym, że poddaje się reakcji dwa mole pochodnej kwasu akrydynokarboksylowego lub 9-azaakrydynokarboksylowego o wzorze (II):
PL 193 669 B1 w którym R1, R2 i X są takie, jak zdefiniowano dla wzoru I i A oznacza OH, Cl lub N-imidazolil, z jednym molem bis(aminy) o wzorze (III):
NHR5-Z-NHR6 (III) w którym R5, R6 i Z są takie, jak zdefiniowano dla wzoru l, i w razie potrzeby, przekształca się powstały związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną kwasu. Tę reakcję sprzęgania typowo prowadzi się w niehydroksylowym rozpuszczalniku, korzystnie THF. Reakcję dogodnie prowadzi się w temperaturze od -10°C do 50°C.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna, obejmująca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik oraz, jako składnik czynny, związek o wzorze I zdefiniowany wyżej.
Zgodnie z wynalazkiem związek o wzorze l przeznaczony jest do stosowania jako środek medyczny w leczeniu, korzystnie jako środek przeciwnowotworowy.
Wynalazek obejmuje zastosowanie związku o wzorze I do wytwarzania leku do leczenia nowotworów.
Pochodne o wzorze (I) można przekształcić w farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów, a sole można przekształcić w wolny związek, konwencjonalnymi sposobami. Na przykład, sole addycyjne kwasów można wytworzyć przez zetknięcie wolnej zasady z odpowiednią ilością żądanego kwasu w konwencjonalny sposób. Odpowiednie sole obejmują sole z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Przykładami odpowiednich kwasów są kwas chlorowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, cytrynowy, szczawiowy, malonowy, salicylowy, jabłkowy, fumarowy, bursztynowy, askorbinowy, metanosulfonowy i tym podobne. W zależności od struktury i od warunków, związki mogą tworzyć formy wielokationowe.
Ewentualna konwersja związku o wzorze (I) w inny związek o wzorze (I) można prowadzić konwencjonalnymi sposobami. Na przykład, grupę fluorową w związek o wzorze można podstawić grupą aminową lub tiolową z wytworzeniem aminy lub tioeteru, odpowiednio; grupę fenolową lub tiolową w zwią zku o wzorze (I) moż na alkilować z wytworzeniem eteru lub tioeteru, odpowiednio; grup ę aminową można acylować z wytworzeniem N-octanu; i grupę nitrową można zredukować z wytworzeniem aminy. Są to wszystko rutynowe przekształcenia w chemii organicznej.
Związki o wzorze (I) możną przekształcić w odpowiedni N-tlenek konwencjonalnymi technikami, na przykład przez rozpuszczenie ich w CH2Cl2 i potraktowanie 2-(fenylosulfonylo)-3-fenylooksarydyną przez 15 minut do 24 godzin, korzystnie przez godzinę, w temperaturze od 0° do 60°, korzystnie 20°C.
Postać wolnej zasady można regenerować traktując postać soli zasadą. Postać wolnej zasady różni się od ich odpowiednich postaci soli pewnymi fizycznymi właściwościami, lecz jest poza tym równoważna odpowiedniej postaci wolnej zasady dla celów wynalazku.
Bis(aminy) o wzorze ogólnym (III) są znanymi związkami, i są dostępne w handlu lub wytwarzane sposobami opisanymi w literaturze. Konkretnymi przykładami takich związków są NH2(CH2)6NH2, NH2(CH2)3O(CH2)3NH2, NH2(CH2)3NH(CH2)3NH2, NH2(CH2)3NMe(CH2)3NH2, NH2(CH2)2NH(CH2)2NH-(CH2)2NH2 i NH2(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3NH2.
Podstawione akrydynowe kwasy o wzorze II, w których X oznacza CH i A oznacza OH, można wytwarzać sposobami opisanymi u Atwella i in., J. Med. Chem., 1984, 27, 1481. To obejmuje redukcję Al/Hg odpowiednich kwasów akrydono-4-karboksylowych o wzorze IV, następnie ponowne utlenianie FeCl3 lub innym odpowiednim łagodnym utleniaczem, jak przedstawiono na schemacie 1 poniżej.
PL 193 669 B1
Schemat 1
Kwasy akrydono-4-karboksylowego o wzorze IV można z kolei wytwarzać wieloma znanymi sposobami, w tym sprzęganiem Jourdana-UlImana podstawionych kwasów antranilowych i chlorowcokwasów, jak opisuje Denny i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 658, sprzęganiem Jourdana-UlImana kwasu jodoizoftalowego z podstawionymi anilinami, jak opisuje Rewcastle i Denny, Synthesis, 1985, 217 lub w reakcji podstawionych karboksylanów difenylojodoniowych z podstawionymi anilinami, jak opisuje Rewcastle i Denny, Synthesis, 1985, 220, następnie cyklizacją powstałych difenyloaminowych dikwasów i difenyloaminowych monoestrów z PPA lub PPE z wytworzeniem akrydonów. Reakcja kwasów akrydyno-4-karboksylowych o wzorze II, w którym A oznacza OH, z 1,1 równoważnika 1,1'-karbonylodiimidazolu w DMF w temperaturze 10-40°C przez 10 minut do 24 godzin daje odpowiednie imidazolidowe pochodne związków o wzorze II. Można je wydzielić przez filtrację i poddać reakcji z 0,5 równoważnika bisaminy o wzorze III z wytworzeniem żądanych związków o wzorze I.
Pewne z podstawionych kwasów akrydyno-4-karboksylowych o wzorze (II) i ich pochodne są przydatne jako związki pośrednie w wytwarzaniu związków o wzorze ogólnym (I). Odpowiednio, związek o wzorze (IIa):
w którym X, R1 i R2 są takie, jak zdefiniowano dla wzoru (I) i A oznacza OH, Cl, N-imidazolil lub OR, gdzie R oznacza rozgałęziony lub nierozgałęziony, nasycony lub nienasycony C1-C6-alkil, lub aryl, za wyjątkiem związków, w których:
(i) X oznacza CH, A oznacza OH, jedna z R1 i R2 oznacza H i druga oznacza H, Cl, OMe lub Me i ugrupowanie -COA znajduje się w pozycji 4 tricyklicznego chromoforu; i (ii) X oznacza N, A oznacza OH, jedna z R1 i R2 oznacza H i druga oznacza H, Cl, OMe lub Me i ugrupowanie COA znajduje się w pozycji 1 tricyklicznego chromoforu.
Te związki o wzorze (IIa) można wytwarzać w procesie, który w pełni przedstawiono na schemacie 2 poniżej. Sposób wytwarzania związku o wzorze (IIa) obejmuje cyklizację związku o wzorze (X):
PL 193 669 B1
w którym R1 i R2 są takie, jak zdefiniowano powyżej. Cyklizację typowo prowadzi się w warunkach kwasowych, np. stosując czysty kwas trifluorooctowy przez czas 12 godzin, w tempera turze od 20° do 60°C.
Związki o wzorze (X) wytwarza się jak wskazano na schemacie 2 poniżej.
W schemacie 2, R1 i R2 są takie, jak zdefiniowano powyż ej dla wzoru ogólnego (I). Podstawione kwasy difenyloaminowe (VII) wytwarza się sprzęgając podstawione kwasy antranilowe (V) z 2-chlorowcobenzoesanami metylu (VI), typowo jodobenzoesanem i katalizatorem miedziowym w polarnym rozpuszczalniku, typowo butano-2,3-diolu. Opisuje to Rewcastle i Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309. Reakcja podstawionych kwasów difenyloaminowych z 1,1'-karbonylodiimidazolem (CDI) w polarnym rozpuszczalniku, typowo THF, daje imidazolidy o wzorze (VIII), które redukuje się in situ nadmiarem opartego na metalu środka redukującego, dogodnie borowodorku sodu, do alkoholi o wzorze (IX).
Utlenianie alkoholi stałym MnO2 w polarnym rozpuszczalnik, typowo octanie etylu lub acetonie, daje odpowiednie aldehydy o wzorze (X), który cyklizuje się jak wskazano powyżej z wytworzeniem podstawionych estrów akrydynowych, którymi są związki o wzorze (II), w którym A oznacza OMe. Te estry można zhydrolizować w warunkach kwasowych lub zasadowych do odpowiednich kwasów, którymi są związki o wzorze (II), w których A oznacza OH. Te z kolei można aktywować w reakcji z 1,1'-karbonylodiimidazolem w polarnym rozpuszczalniku (korzystnie suchym DMF) z wytworzeniem odpowiedniej pochodnej imidazolidowej, która jest związkiem o wzorze (IIa) w którym A oznacza N-imidazolil, lub traktując chlorkiem tionylu w obojętnym rozpuszczalniku, typowo dichloroetanie, z wytworzeniem odpowiednich chlorków kwasowych, które są związkami o wzorze (II) w którym A oznacza Cl.
Te ostatnie związki pośrednie można sprzęgać z bis(aminami) o wzorze (III) jak opisano powyżej, z wytworzeniem żądanych związków o wzorze ogólnym (I). Alternatywnie, podstawione estry akrydynowe o wzorze (II) w którym A = OMe, można poddać reakcji bezpośrednio z bis(aminami) o wzorze ogólnym III w polarnym rozpuszczalniku, korzystnie etanolu lub izopropanolu, z wytworzeniem związków o wzorze ogólnym (I).
Kwasy fenazynowe, konkretnie związki o wzorze II, w którym X oznacza N i A oznacza OH, może wytwarzać sposobami podanymi w literaturze. Przykłady obejmują J. Med. Chem. 1987, 30, 843;
PL 193 669 B1
Synth. Comm. 1987, 17, 1171; europejskie zgłoszenie patentowe EP-A-172,744, oraz Chem. Abstr.
1986, 105, 97496p. Można je następnie przekształcić w związki o wzorze ogólnym I sposobami opisanymi powyżej.
Dalsze związki o wzorze ogólnym (I) można także wytwarzać ogólnym sposobem przedstawionym na poniższym schemacie 3. W tym podejściu, reakcja związków o wzorze (II) (gdzie A = imidazolid) z mono-zabezpieczoną aminą o wzorze (XI), daje związek pośredni o wzorze (XII). Usunięcie grupy zabezpieczającej R8 daje aminy o wzorze (XIII), które można sprzęgać z kolejnym równoważnikiem związku o wzorze (II) (gdzie A = imidazolid) z wytworzeniem związków o wzorze (I). W schemacie 3, R1-R5, Z i R6 są takie, jak zdefiniowano powyżej dla wzoru (I), z wyjątkiem tego, że R7 może także być BOC, tritylem, CO2CF3 lub inną odpowiednią grupą zabezpieczającą aminę, a R8 jest zdefiniowane jako BOC, trityl, CO2CF3 lub inne odpowiednie grupy zabezpieczające aminy.
I
Schemat 3
Związki o wzorze (I) i ich sole wykazały w biologicznych testach aktywność przeciwnowotworową.
Wyniki podano w przykładzie 78 znajdującym się dalej. Związki mają pomijalną toksyczność i mogą więc być stosowane jako środki przeciwnowotworowe. Ludzki lub zwierzęcy pacjent mający guza może więc być leczony sposobem obejmującym podawanie mu związku o wzorze (I) albo jej soli lub N-tlenku. Stan pacjenta cierpiącego na raka może się w ten sposób polepszyć. Przykłady nowotworów, w których leczeniu można stosować związki o wzorze (I), obejmują nowotwory płuc i okrężnicy, czerniaka i nowotwory centralnego układu nerwowego (CNS).
Niniejsze związki można podawać w wielu postaciach dawek, np. doustnie, tak jak w postaci tabletek, kapsułek, powlekanych cukrem lub powłoką tabletek, ciekłych roztworów lub zawiesin albo pozajelitowo, np. domięśniowo, domięśniowo lub podskórnie. Niniejsze związki można więc podawać jako zastrzyk lub wlew.
PL 193 669 B1
Dawkowanie zależy od wielu czynników, w tym wieku, masy i stanu pacjenta oraz drogi podawania. Typowo, jednakże, dawkowanie przyjęte dla każdej drogi podawania, gdy związek według wynalazku podaje się sam dorosłym, wynosi 50 mg/m2 do 5 g/m2. Taka dawkę można podawać, np., od do 5 razy dzienne w zastrzykach, na przykład 3 razy dzienne, wlewie w czasie kilku godzin, na przykład 3 godzin, i/lub przez powtarzane podawanie.
Niniejsze związki o wzorze (I) i ich sole preparuje się do stosowania jako farmaceutyczną lub weterynaryjną kompozycję. Przedmiotem niniejszego wynalazku jest więc ponadto farmaceutyczna lub weterynaryjna kompozycja, która zawiera farmaceutycznie lub weterynaryjnie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik i, jako składnik czynny, związek o wzorze (I) lub jego sól. Kompozycje typowo wytwarza się konwencjonalnymi sposobami i podaje w postaciach właściwych farmaceutycznie lub weterynaryjnie.
Na przykład, stałe doustne postaci mogą zawierać, wraz ze związkiem czynnym, rozcieńczalniki, takie jak laktoza, dekstroza, sacharoza, celuloza, skrobia kukurydziana lub ziemniaczana; środki smarujące takie jak krzemionka, talk, kwas stearynowy, stearynian magnezu lub wapnia i/lub poli(glikole etylenowe); środki wiążące takie jak skrobie, gumy arabskie, żelatynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę, lub poliwinylopirolidon; środki dezintegrujące takie jak skrobia, kwas alginowy, alginiany lub glikolan skrobi sodowej; mieszanki pieniące, barwniki; słodziki; środki zwilżające takie jak lecytyna, polisorbaty, laurylosiarczany. Takie preparaty można wytwarzać w znany sposób, np. przez mieszane, granulowanie, tabletkowanie, powlekanie cukrem lub inną powłoką.
Ciekłymi dyspersjami do doustnego podawania mogą być syropy, emulsje i zawiesiny. Syropy mogą zawierać jako nośnik, np., sacharozę lub sacharozę z gliceryną i/lub mannitolem i/lub sorbitolem. W szczególności syrop może zawierać jako nośnik, np., sacharozę lub sacharozę z gliceryną i/lub mannitolem i/lub sorbitolem. W szczególności syrop dla diabetyków może zawierać jako nośniki tylko produkty, np. sorbitol, które nie metabolizują do glukozy lub które metabolizują tylko w bardzo małej ilości do glukozy. Zawiesiny i emulsje mogą zawierać jako nośnik, np. naturalną żywicę, agar, alginian sodu, pektynę, metylocelulozę, karboksymetylocelulozę lub poli(alkohol winylowy).
Zawiesiny lub roztwory do domięśniowych zastrzyków mogą zawierać, wraz ze związkiem czynnym, farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, taki jak sterylna woda, oliwa, oleinian etylu, glikole takie jak glikol propylenowy, i w razie potrzeby, odpowiednią ilość chlorowodorku lidokainy. Typowo związki o wzorze (I) komponuje się jako roztwory wodne chlorowodorku lub innych farmaceutycznie dopuszczalnych soli. Roztwory do dożylnego wstrzykiwania lub wlewu mogą zawierać nośnik, np., sterylną wodę, która jest zwykle wodą do zastrzyków.
Wynalazek opisano poniżej w następujących przykładach, w odniesieniu do załączonych rysunków, na których:
Figura 1 jest wykresem objętości nowotworu w mm3 (oś y) względem czasu w dniach (oś x) dla opóźnienia wzrostu komórek nowotworu ??38 okrężnicy w teście in vivo na myszach, jak opisano w przykł adzie 80 poniż ej.
P r z y k ł a d l. Wytwarzanie związku 22 z tabeli I sposobem według schematu 1. Mieszaninę kwasu 2-jodoizoftalowego (2,92 g, 10 mmol), 4-etyloaniliny (1,82 g, 15 mmol), CuCl (1 g), 2,3-butanodiolu (12 ml) i benzenu (10 ml) ogrzewano i miesza-no pozwalając odparować benzenowi. Gdy temperatura wewnętrzna mieszaniny reakcyjnej osiągnęła 100°C, dodano N-etylomorfolinę (6 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze przez 4 godziny w temperaturze 120°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono następnie 0,5 M NH4OH (50 ml), potraktowano węglem aktywowanym i przesączono przez Celite. Zakwaszenie 2 M HCl dało osad, który ekstrahowano do EtOAc (2x 100 ml), przesączono przez Celite i następnie ekstrahowano 0,5M NH3 (100 ml). Zakwaszenie stężonym HCl i rekrystalizacja wydzielonego produktu dała kwas 2-[(4-etylo)fenyloamino]izoftalowy (2,36 g, 83%), temperatura topnienia (EtOAc/eter naftowy) 194,0-195,4°C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,15 (t, J = 7,6, 3 H, CH3), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2 H, CH2), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, H-2' i H-6' lub H-3' i H-5'), 6,97 (t, J - 7,7 Hz, 1 H, H-5), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, H-3' i H-5' lub H-2' i H-6'), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 2 H, H-4 i H-6), 9,65 (br s, 1 H, NH) oraz 12,90 (br s, 2 H, 2x COOH). Analiza (C16H14NO4) C, H, N.
Reakcję powyższego dikwasu (1,43 g, 5 mmol) z kwasem polifosforowym (38 g) osiągnięto przez ogrzewanie mieszaniny w temperaturze 120°C przez 2 godziny. Ochłodzoną mieszaninę wylano do wrzącej wody (250 ml), otrzymując zawiesinę żółtego osadu. Osad usunięto przez odsączenie i rozpuszczono w mieszaninie MeOH (100 ml) i 1M NaOH (100 ml), którą ogrzewano i nastę pnie przesączono na gorąco. Zakwaszenie tej mieszaniny z użyciem lodowatego kwasu octowego dało żółte
PL 193 669 B1 ciało stałe, które przekrystalizowano z wytworzeniem kwasu 7-etylo-9-oksoakrydano-4-karboksylowego (1,14 g, 89%), temperatura topnienia (H2O) 301°C (rozkład).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H, CH3), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2 H, CH2), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1 H, H-2), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H, H-6), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H-5), 8,04 (br s, 1 H, H-8), 8,42 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1 H, H-3), 8,52 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1 H, H-1), 11,98 (s, 1 H, NH) oraz 13,85 (br s, 1 H, COOH). Analiza (C16H13NO3) C, H, N.
Zawiesinę powyższego kwasu akrydonowego (1,00 g, 3,75 mmol) w 50% wodnym roztworze EtOH mieszano i ogrzewano, następnie dodano dostateczną ilość trietyloaminy z wytworzeniem przejrzystego żółtego roztworu. Kawałki aluminiowej folii (0,83 g) amalgamowano w roztworze HgCl2 (3 g) w EtOH, nastę pnie dodano do powyż szego energicznie wrzą cego roztworu w czasie 30 minut. Po zakończeniu reakcji według analizy tlc, mieszaninę reakcyjną przesączono i ciała stałe zebrano, przemyto roztworem KOH w wodnym roztworze EtOH. Przesącz następnie silnie zakwaszono stężonym HCl i potraktowano FeCl3 w warunkach refluksu przez 45 minut. Mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem i dodano dostateczną ilość octan potasu, aż odczyn pH był obojętny. Krystalizacja produktu zaszła przy chłodzeniu, a sączenie i rekrystalizacja powstałego brunatnego ciała stałego dała kwas 7-etyloakrydyno-4-karboksylowy (0,77 g, 82%), temperatura topnienia (aceton) 210-211,5°C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH3), 2,91 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2), 7,83 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1 H, H-2), 7,97 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1 H, H-6), 8,09 (br s, 1 H, H-8), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-5), 8,54 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H, H-1), 8,71 (br d, J = 7,0 Hz,1 H, H-3), 9,43 (s, 1 H, H-9), 17,09 (br s, 1 H, COOH). Analiza (C16H13NO2) C, H, N.
Powyższy kwas akrydynowy (0,30 g, 1,2 mmol) poddano reakcji z CDI (0,38 g, 2,39 mmol) w suchym DMF (50 ml) przez 4 godziny w temperaturze 50°C. DMF usunię to pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały olej rozpuszczono w mieszaninie eteru naftowego i CH2Cl2 (20 ml, 3:1). Po ochłodzeniu wykrystalizował imidazolid i surową substancję użyto w następującej reakcji sprzęgania. Sprzęganie prowadzono przez rozpuszczenie 3,3'-diamino-N-metylodipropyloaminy (0,09 g) w THF (50 ml), chłodząc do 0°C (lód/woda), i dodając surowy imidazolid porcjami. Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem przez noc w temperaturze pokojowej, THF usunięto i pozostałość rozcieńczono CH2Cl2 (100 ml) i przemyto 1M Na2CO3 (50 ml). Warstwę CH2Cl2 osuszono Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały brunatny olej oczyszczono przez chromatografię na tlenku glinu (0,5% MeOH w CH2Cl2 jako eluent) z wytworzeniem bis[(7-etyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminy (22) (0,17 g, 47%) jako żółty olej.
1H NMR (CDCl3) δ 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 6 H, 2xCH3), 2,03-2,11 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,40 (s, 3 H, NCH3), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2CH3), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,46 (br s, 2 H, H-8), 7,48 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 2 H, H-6), 7,56 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 H, H-5), 7,98 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,51 (s, 2 H, H-9), 8,86 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,80 (br t, J = 5, 0 Hz, 2 H, CONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C39H42N5O2 612,3339 (MH+), znalezione 612,3333.
P r z y k ł a d 2: Wytwarzanie zwią zku 1 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 1-metyloakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(1-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (1) jako żółty olej (91%).
1H NMR (CDCl3) δ 2,02-2,09 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,80 (d, J = 0,7 Hz, 6 H, 2CH3), 3,73 (q, J = 6, 1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,36 (ddd, J = 8,2, 6,7, 0,9 Hz, 2 H, H-6 lub H-7), 7,43 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 2 H, H-2), 7,66 (ddd, J = 8,7, 6,7, 1,4 Hz, 2 H, H-7 lub H-6), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, H-5 lub H-8), 7,99 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 2 H, H-8 lub H-5), 8,78 (s, 2 H, H-9), 8,80 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, H-3) i 11,77 (br t, J = 5,1 Hz, 2 H, 2NH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C37H38N5O2 584,3026 (MH+), znalezione 584,3041. Analiza (C37H37N5O2O,5H2O) c, h, n.
P r z y k ł a d 3: Wytwarzanie zwią zku 2 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 1-chloroakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(1-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (2) (83%), temperatura topnienia (CH2Cl2/n-heksan) 94-96°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2,02-2,09 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,31 (ddd, J = 8,2, 6,7, 0,8 Hz, 2 H, H-6 lub
H-7), 7,63 (ddd, J = 8,7, 6,7, 1,3 Hz, 2 H, H-7 lub H-6), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2 H, H-2), 7,74 (br d,
PL 193 669 B1
J = 8,0 Hz, 2 H, H-5 lub H-8), 7,91 (br d, J = 8,7 Hz, 2 H, H-8 lub H-5), 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, H-3),
8,98 (s, 2 H, H-9), 11,45 (br t, J = 4,8 Hz, 2 H, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H3235Cl2N5O2 624,1933 (MH+), znalezione 624,1935 Analiza (C35H31Cl2N5O2) C, H, N.
P r z y k ł a d 4: Wytwarzanie zwią zku 3 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 2-metyloakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(2-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (3) jako żółty olej (90%).
1H NMR (CDCl3) δ 2,01-2,08 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,60 (s, 3 H, 2xCH3), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,70-3,77 (m, 4 H, 2CH2NH), 7,38 (br t, J = 7,8 Hz, 2 H, H-6 lub H-7), 7,64 (ddd, J = 8,6, 6,9, 1,5 Hz, 2 H, H-7 lub H-6), 7,76 (br s, 2 H, H-1), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2H, H-5 lub H-8), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2 H, H-8 lub H-5), 8,55 (s, 2 H, H-9), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 2 H, H-3) i 11,79 (br t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C37H38N5O2 584,3026 (MH+), znalezione 584,3031. Analiza (C37H37N5O2) C, H, N.
P r z y k ł a d 5: Wytwarzanie zwią zku 4 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med Chem. 1987, 30, 664] kwasu 2-chloroakrydyno-4-karboksylowego dała bis[2-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (4) jako żółte ciało stałe (54%), temperatura topnienia (CH2Cl2/n-heksan) 175,5-176,5°C.
1H NMR (CDCl3) δ 2,00-2,07 (m, 4H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,75 (t, J=7,4 Hz, 4H, 2xCH2NCH3), 3,71 (q, J=6,2 Hz, 4H, 2xCH2NH), 7,42 (ddd, J=8,3, 6,6, 0,9 Hz, 2H, H-6 lub H-7), 7,68 (ddd, J=8,7, 6,6, 1,3 Hz, 2H, H-7 lub H-6), 7,74 (br d, J=7,9 Hz, 2H, H-5 lub H-8), 7,93-7,96 (m, 4H, H-1 i H-8 lub H-5), 8,49 (s, 2H, H-9), 8,74 (d, J=2,5 Hz, 2H, H-3) i 11,52 (br t, J = 5,0 Hz, 2xNH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H3235Cl2N5O2 624,1993 (MH+), znalezione 624,1900. Analiza (C35H38N5O2) C, H, N.
P r z y k ł a d 6: Wytwarzanie zwią zku 5 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 3-metyloakrydyno-4-karboksylowego, następnie oczyszczanie na tlenku glinu, następnie chromatografia na żelu krzemionkowym, dała bis[(3-metyloakrydono-4-karboksyamido)propylo]metyloaminę (5) jako bladożółtą żywicę (15%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,78-1,84 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,18 (s, 3 H, NCH3), 2,48 (s, 6 H, 2xCH3), 2,67 (t, J = 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,56 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-1 lub H-2), 7,33 (ddd, J = 8,4, 6,6, 1,0 Hz, 2 H, H-6 lub H-7), 7,39 (br t, J = 5,3 Hz, 2H, 2xNH), 7,58 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 2 H, H-7 lub H-6), 7,66 (d, J = 8,7 Hz, H-2 lub H-1), 7,70 (br d, J = 7,9 Hz, 2 H, H-5 lub H-8), 7,94 (d, J = 8,6 Hz, 2H, H-8 lub H-5) i 8,37 (s, 2H, H-9).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C37H38N5O2 584,3026 (MH+), znalezione 584,3016.
P r z y k ł a d 7: Wytwarzanie zwią zku 6 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 5-metyloakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (6) (530) jako żółty olej.
1H NMR (CDCl3) δ 1,61 (s, 6 H, 2xCH3), 1,97-2,00 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,30 (s, 3 H, NCH3), 2,58 (t, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,70 (q, J = 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,37 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,57 (br d, J = 6,7 Hz, 2 H, H-8), 7,61 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,74 (br d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-6), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,69 (s, 2 H, H-9), 8,94 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,79 (br t, J =5,1 Hz, 2 H, 2xNH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C37H38N5O2 584,3026 (MH+), znalezione 584,3044.
P r z y k ł a d 8: Wytwarzanie związku 7 z tabeli I sposobem według schematu 1. Podobna redukcja znanego [Rewcastle i Denny, Synthesis, 1985, 217] kwasu 5-etylo-9-oksoakrydyno-4-karboksylowego jak powyżej dała kwas 5-etyloakrydyno-4-karboksylowego (790), temperatura topnienia (aceton) 239-240,5°C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH3), 3,27-3,38 (m, 2 H, CH2 - zasłonięte przez H2O), 7,73 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H, H-2), 7,87 (br t, J = 7,8 Hz,1 H, H-7), 7,93 (br d, J = 6,6 Hz, 1 H, H-1), 8,19 (br d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-6), 8,57 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H, H-8), 8,76 (br d, J = 6,9 Hz, 1 H, H-3), 9,54 (s, 1 H, H-9) i 17,44 (br s, 1, COOH). Analiza (C16H13NO2) C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(5-etyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]-metyloaminę (7) (570) jako żółty olej.
PL 193 669 B1 1H NMR [CDCl3] δ 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 6 H, 2xCH3), 1,97-2,04 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s,
H, NCH3), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,24 (q, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH3), 3,69 (q,
J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,40 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,53 (dd, J = 6,7 Hz, 1,0, 2 H, H-6),
7,60 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2 H, H-2), 7,74 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 2 H, H-8), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H,
H-1), 8,69 (s, 2 H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2 H, H-3) i 11,77 (br t, J = 5,5 Hz, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C39H42N5O2 612,3339 (MH+), znalezione 612,3343.
P r z y k ł a d 9: Wytwarzanie związku 8 z tabeli I sposobem według schematu 1. Podobna reakcja 2-kwasu jodoizoftalowego i 2-izopropyloaniliny dała kwas 2-[(2-izopropylo)fenyloamino]-izoftalowy (38%), temperatura topnienia (EtOAc/eter naftowy) 217-219°C.
1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,25 (d, J = 6, 8 Hz, 6 H, 2xCH3), 3,22-3,29 (m, 1 H, CH), 6,81 (dd, J = 7,4, 1,8 Hz, 1 H, H-3' lub H-6'), 6,93 (t, J = 7,7 Hz,1 H, H-2), 6,92-7,02 (m, 2 H, H-4' i H-5'), 7,26 (dd, J = 7,1, 2,2 Hz, 1 H, H-6' lub H-3'), 7,90 (d, J = 7,7 Hz, 2 H, H-4 i H-6), 9,69 (s, 1 H, NH), 12,93 (br s, 2 H, 2xCOOH). Analiza (C17H17NO4) C, H, N.
Cyklizacja produktu tak jak powyżej dała kwas 5-izopropylo-9-oksoakrydano-4-karboksylowy (91%), temperatura topnienia (H2O) 304°C (rozkład).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6 H, 2xCH3), 3,29-3,41 (m, 1 H, CH), 7,31-7,40 (m, 2 H, H-2 i H-7), 7,74 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz,1 H, H-6), 8,15 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1 H, H-8), 8,47 (dd,
J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H, H-3), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H, H-1), 12,48 (s, 1 H, NH), 14,07 (br s, 1 H,
COOH). Analiza (Ο17Η15ΝΟ3·0,25 H2O). C, H, N.
Redukcja produktu tak jak powyżej dała kwas 5-izopropylakrydyno-4-karboksylowy (70%), temperatura topnienia (aceton) 238°C (rozkład).
1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6 H, 2xCH3), 3,94-4,05 (m, 1 H, CH), 7,75 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1 H, H-2 lub H-7), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1 H, H-7 lub H-2), 7,95 (br d, J = 6,9 Hz, 1 H, H-6), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz,1 H, H-8), 8,55 (dd, J =8,4, 1,4 Hz, 1 H, H-1), 8,75 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 1 H, H-3), 9,52 (s, 1 H, H-9), 17,39 (br s, 1 H, COOH). Analiza (C17H15NO2) C, H, N.
Aktywacja i cyklizacja produktu tak jak powyżej dała bis[(5-izopropylakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (8) (70%) jako pianę.
1H NMR (CDCl3) δ 1,47 (d, J = 7,0 Hz,12 H, 4xCH3), 1,96-2,03 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,70 (q, J = 7,1, 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 4,154,18 (m, 2 H, 2xCH), 7,53 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2 H, H-7), 7,63 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,67 (br d, J = 6, 6 Hz, 2 H, H-6), 7,83 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 2 H, H-8), 8,07 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,80 (s, 2 H, H-9), 8,95 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2 H, H-3), 11,80 (br t, J = 5,6 Hz, 2NH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C41H46N5O2 640,3652 (MH+), znalezione 640,3657. Analiza (C41H45N5O2) C, H, N.
P r z y k ł a d 10: Wytwarzanie związku 9 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 5-fenyloakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(5-fenyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (9) (64%) jako żółty olej.
1H NMR (CDCl3) δ 1,24-1,26 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,04 (s, 3 H, NCH3), 2,06-2,10 (br t, J = 7,7 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,13 (q, J = 7,0, 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,43-7,45 (m, 2 H, H-4'), 7,497,53 (m, 4 H, H-3' i H-5'), 7,59-7,67 (m, 8 H, H-2, H-2', H6', H-7), 7,75 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 2 H, H-6), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 2 H, H-8), 8,09 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,88 (s, 2 H, H-9), 8,94 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,06 (br t, J = 6,0 Hz, 2NH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C47H42N5O2 708,3339 (MH+), znalezione 708,3345.
P r z y k ł a d 11: Wytwarzanie związku 10 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 664] kwasu 5-metoksyakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(5-metoksyakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]-metyloaminę (10) (71%) jako żółty olej.
1H NMR (CDCl3) δ 1,99-2, 06 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,65 (q, J = 7,0, 5,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 3,87 (s, 6 H, 2xOCH3), 6,67 (dd, J =6,5, 2,0 Hz, 2 H, H-6), 7,10-7,16 (m, 4 H, H-7 i H-8), 7,54 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,86 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 2 H, H-1), 8,36 (s, 2 H, H-9), 8,82 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 12,04 (br t, J = 4,6 Hz, 2 H, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C37H38N5O4 616,2924 (MH+), znalezione 616,2943.
P r z y k ł a d 12: Wytwarzanie związku 11 z tabeli I sposobem według schematu 1. Redukcja znanego [Rewcastle i Denny, Synthesis, 1965, 217] kwasu 5-fluoro-9-oksoakrydano-4-karboksy16
PL 193 669 B1 lowego jak powyżej dała kwas 5-fluoroakrydyno-4-karboksylowego (90%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 295-298°C (rozkład), 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,74-7,80 (m, 1 H, ArH), 7,90-7,96 (m, 2 H, ArH), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1 H,
ArH), 8,61 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz,1 H, ArH), 8,81 (dd, J = 7,0, 1,0 Hz,1 H, ArH), 9,65 (s, 1 H, H-9). Analiza (C14H8FNO2) C, H, N, F.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(5-fluoroakrydyno-4-karboksyamido)propylo]-metyloaminę (11) (96%), temperatura topnienia (sól HCl) 188°C (rozkład), 1H NMR (CDCl3) δ 2,06 (kwintet, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, CH3), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,26 (m, 4 H, ArH), 7,56 (m, 2 H, ArH), 7,59 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,99 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2 H, H-1), 8,64 (d, J = 0,6 Hz, 2 H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,61 (t, J = 4, 57 Hz, 2 H CONH).
P r z y k ł a d 13: Wytwarzanie związku 12 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja i sprzę ganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 664) kwasu 5-chloroakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(5-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (12) (62%) jako żółty olej, 1H NMR (CDCl3) δ 2,01-2,05 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,33 (s, 3 H, NCH3), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,4, Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,33 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 2 H, H-7), 7,58 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,74-7,77 (m, 4 H, H-6 i H-8), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,64 (s, 2 H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,74 (br t, J = 5,3 Hz, 2 H, 2xNH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H3235Cl2N5O2 624,1933 (MH+), znalezione 624,1940.
P r z y k ł a d 14: Wytwarzanie zwią zku 13 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Redukcja znanego [Rewcastle i Denny, Synthesis, 1985, 217] kwasu 5-bromo-9-oksoakrydano-4-karboksylowego jak powyżej dała kwas 5-bromoakrydyno-4-karboksylowy (70%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 327°C (rozkład), 1H NMR [(CD3)2SO) δ 7,71 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1 H, H-2), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1 H, H-7), 8,40 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1 H, ArH), 8,50 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1 H, ArH), 8,64 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,85 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 9,66 (s, 1 H, H-9), 16,77 (br s, 1 H, COOH). Analiza (C14H8BrNO2) C, H, N, Br.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(5-bromoakrydyno-4-karboksyamido)propylo)-metyloaminę (13) (800), temperatura topnienia (sól HCl) 212-214°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,05 (kwintet, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,33 (s, 3 H, CH3), 2,63 (t, J = 7, 6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,28 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2 H, H-7), 7,81 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 2 H, H-1), 7,91 (m, 4 H, ArH), 8,64 (s, 2 H, H-9), 8,90 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,72 (t, J = 5,6 Hz, 2 H).
P r z y k ł a d 15: Wytwarzanie związku 15 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 664] kwasu 6-metoksyakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(6-metoksyakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]-metyloaminę (15) (24%), temperatura topnienia (sól HCl) 204-206°C (rozkład), 1H NMR (CD3)2SO] δ 2,20 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,85 (d, J = 4,65 Hz, 3 H, CH3), 3,59-3,69 (m, 8 H, 4xCH2), 3,95 (s, 6 H, 2xOCH3), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1 H, ArH), 7,57 (br s, 1 H, ArH), 7,64 (t, J = 7,7 Hz, 1 H, H-2), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1 H, H-5), 7,97 (d, J = 8,35 Hz, 1 H, ArH), 8,25 (d, J = 8,35 Hz, 1 H), 8,63 (d, J = 6,55 Hz, 1 H, ArH), 9,11 (s, 1 H, H-9), 10,74 (br s, 1 H, NH), 11,21 (br s, 2 H, 2xCONH), 14,43 (br s, 1 H, NH).
P r z y k ł a d 16: Wytwarzanie zwią zku 16 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Redukcja kwasu 6-fluoro-9-oksoakrydano-4-karboksylowego jak powyżej dała kwas 6-fluoroakrydyno-4-karboksylowy (91%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 268-270°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,76 (td, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H, H-7), 7,86 (td, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 H, H-2), 8,21 (dd, J = 10,6, 2,4 Hz, 1 H, H-6), 8,45 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1 H, H-1), 8,58 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,77 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,60 (s, 1 H, H-9), 16,67 (br s, 1 H, COOH).
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(6-fluoroakrydyno-4karboksyamido)propylo]-metyloaminę (16) (57%), temperatura topnienia (sól HCl) 165,5°C (rozkład), 1H NMR (CDCl3) δ 2,04 (kwintet, J = 7,1 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, CH3) 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 6 H, 2xCH2NCH3), 3,45 (q, J = 6,4 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,28 (ddd, J = 9,2, 8,0, 2,4 Hz, 2 H, H-2), 7,62 (dd, J = 8,35, 7,2 Hz, 2 H, H-7), 7,69 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 2 H, H-3), 7,89 (dd, J = 9,2, 6,
Hz, 2 H, H-8), 8,05 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,74 (s, 2 H, H-9), 8,95 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H,
H-5), 11,57 (t, J = 4,85 Hz, 2 H, 2xCONH). Analiza (035Η31Ρ2Ν5Ο2·Η0Ι·4Η2Ο) C, H, N,
PL 193 669 B1
P r z y k ł a d 17: Wytwarzanie związku 17 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 664] kwasu 6-chloroakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(6-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (17) (76%), temperatura topnienia (sól HCl) 216-218°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 2,17 (kwintet, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,87 (d, J = 4,7 Hz, 3 H, CH3), 3,30 (m, 4 H, 2xCH2), 3,63 (m, 4 H, 2xCH2), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 H, ArH), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1 H, ArH), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-8), 8,28 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,38 (d, J = 1,7 Hz, 1 H, H-5), 8,64 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1 H, ArH) 9,16 (s,1 H, H-9), 10,17 (br s,1 H, NH), 11,09 (t, J = 5,7 Hz, 2 H, 2xNH), 11,44 (br s, 2 H, 2xCONH).
P r z y k ł a d 18: Wytwarzanie związku 21 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 7-metyloakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(7-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (21) (73%) jako żółty olej, 1H NMR (CDCl3) δ 2,03-2,10 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,34 (s, 6 H, 2xCH3), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,30 (br s, 2 H, H-8), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2 H, H-6), 7,55 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 2 H, H-2), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-5), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,36 (s, 2 H, H-9), 8,84 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,74 (br t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C37H39N5O2 584,3026 (MH+), znalezione 584,3043.
P r z y k ł a d 19: Wytwarzanie związku 23 z tabeli I sposobem według schematu 1. Podobna reakcja kwasu 2-jodoizoftalowego i 4-izopropyloaniliny dała kwas 2-[(4-izopropylo)-fenyloamino]-izoftalowy (62%), temperatura topnienia (EtOAc/eter naftowy) 208°C (rozkład), 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6 H, 2xCH3), 2,78-2,82 (m,1 H, CH), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, H-2' i H-6' lub H-3' i H-5'); 6,97 (t, J = 7,7 Hz,1 H, H-5), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H-3' i H-5' lub H-2' i H-6'), 7,92 (d, J = 7,7 Hz, 2 H, H-4 i H-6), 9,66 (br s,1 H, NH), 12,89 (br s, 2 H, 2xCOOH). Analiza (C17H17NO4) C, H, N.
Cyklizacja produktu tak jak powyżej dała kwas 7-izopropylo-9-oksoakrydano-4-karboksylowy (95%) temperatura topnienia (H2O/MeOH/TEA/AcOH) 289-291°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6 H, 2xCH3), 3,03-3,07 (m,1 H, CH), 7,34 (t, J = 7,7 Hz,1 H, H-2), 7,70 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz,1 H, H-6), 7,74 (d, J = 8,5 Hz,1 H, H-5), 8,07 (d, J =1,6 Hz,
H-8), 8,43 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz,1 H, H-3), 8,54 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz,1 H, H-1), 11,93 (s,1 H, NH), 13,80 (br s,1 H, COOH). Analiza (Ο17Η15ΝΟ3·0,25 H2O) C, H, N.
Redukcja produktu tak jak powyżej dała kwas 7-izopropylakrydyno-4-karboksylowy (51%), temperatura topnienia (aceton) 186-187°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,37 (d, J = 6,9 Hz, 6 H, 2xCH3), 3,15-3,25 (m,1 H, CH), 7,84 (dd, J = 8,3,
7,2 Hz,1 H, H-2), 8,03 (dd, J =9,0, 1,8 Hz,1 H, H-6), 8,11 (br s,1 H, H-8), 8,27 (d, J =9,0 Hz,1 H, H-5), 8,54 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz,1 H, H-1), 8,73 (dd, J = 7,0, 1,2 Hz,1 H, H-3), 9,45 (s,1 H, H-9), 17,10 (br s,
H COOH). Analiza (C17H15NO2) C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(7-izopropylakrydyno-4karboksyamido)-propylo]metyloaminę (23) (73%) jako żółty olej, 1H NMR (CDCl3) δ 1,33 (d, J = 6,9 Hz, 12 H, 4xCH3), 2,04-2,08 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,03-3,06 (m, 2 H, 2xCH), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,58 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,60-7,66 (m, 4 H, H-6 i H-8), 8,01 (d, J = 9,5 Hz,
H, H-5), 8,03 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,66 (s, 2 H, H-9), 8,88 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,85 (br t, J = 5,1 Hz, 2 H, 2xNH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C41H46N5O2 640,3652 (MH+), znalezione 640,3657.
P r z y k ł a d 20: Wytwarzanie związku 24 z tabeli I sposobem według schematu 1. Podobna reakcja 2-kwasu jodoizoftalowego i 4-t-butyloaniliny dała kwas 2-[(4-t-butylo)fenyloamino]-izoftalowy (93%), temperatura topnienia (EtOAc/eter naftowy) 221-222°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,24 (s, 9 H, 3xCH3), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, H-2' i H-6' lub H-3' i H-5'), 6,99 (t, J = 7,7 Hz,1 H, H-5), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-3' i H-5' lub H-2' i H-6'), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 2 H, H-4 i H-6), 9,65 (br s,1 H, NH) i 12,99 (br s, 2 H, 2xCOOH) Analiza (C18H13NO2) C, H, N.
Cyklizacja produktu tak jak powyżej dała kwas 7-t-butylo-9-oksoakrydano-4-karboksylowy (79%), temperatura topnienia (H2O/MeOH) 326-327,5°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,37 (s, 9 H, 3xCH3), 7,34 (t, J = 7,8 Hz,1 H, H-2), 7,74 (d, J = 8,8 Hz,1 H, H-5), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz,1 H, H-6), 8,19 (d, J = 2,4 Hz,1 H, H-8), 8,43 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz,1 H,
PL 193 669 B1
H-3), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz,1 H, H-1), 11,96 (s,1 H, NH) i 13,85 (br s,1 H, COOH)). Analiza (C18H17NO3) C, H, N.
Redukcja produktu tak jak powyżej dała kwas 7-t-butylakrydyno-4-karboksylowy (62%), temperatura topnienia (aceton) 253-253,5°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,46 (s, 9 H, 3xCH3), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz,1 H, H-2), 8,18 (d, J = 1,7 Hz,1 H, H-8), 8,22 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz,1 H, H-6), 8,27 (d, J = 9,2 Hz,1 H, H-5), 8,52 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz,1 H, H-1), 8,72 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz,1 H, H-3), 9,46 (s,1 H, H-9), 17,11 (br s,1 H, COOH)). Analiza (C18H17NO2) C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(7-t-butylakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminę (24) (82%) jako żółty olej, 1H NMR (CDCl3) δ 1,43 (s, 18 H, 6xCH3), 2,04-2,07 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,8, 5,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,59 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 2 H, H-8), 7,88 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 2 H, H-6), 8,05 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2 H, H-1), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 2 H, H-5), 8,73 (s, 2 H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3) i 11,87 (br t, J = 5, 1 Hz, 2 H, 2x(CONH)).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C43H50N5O2 668,3965 (MH+), znalezione 668,3963.
P r z y k ł a d 21: Wytwarzanie zwią zku 25 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Redukcja znanego [Denny i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 658] kwasu 7-fenylo-9-oksoakrydano-4-karboksylowego jak powyżej dała kwas 7-fenyloakrydyno-4-karboksylowy (69%), temperatura topnienia (aceton) 239-241°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,49 (t, J = 7,3 Hz,1 H, H-4'), 7,60 (t, J = 7,3 Hz, 2 H, H-3' i H-5'), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1 H, H-2), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, H-2' i H-6'), 8,43 (br s, 2 H, H-6 oraz H-8), 8,58 (dd, J =8,5, 1,2 Hz,1 H, H-1), 8,64 (br s,1 H, H-5), 8,74 (br d, J = 7,1 Hz,1 H, H-3), 9,56 (s, 1 H, H-9), 16,93 (br s,1 H, COOH). Analiza (C20H13NO2) C, H, N
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(7-fenyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (25) (90%), temperatura topnienia (CH2Cl2/MeOH) 162-163°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,07-2,14 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,42 (s, 3 H, NCH3), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,77 (q, J = 6,5, 5,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,40-7,52 (m, 4 H, H-2 i H-4' lub H-3' i H-5'), 7,48-7,52 (m, 4 H, H-3' i H-5' lub H-2 i H-4'), 7,63-7,65 (m, 4 H, H-2' i H-6'), 7,82-7,84 (m, 4 H, H-6 i H8), 7,87 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2 H, H-1), 7,97 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, H-5), 8,54 (s, 2 H, H-9), 8,80 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,69 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2NH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C47H42N5O2 708,3339 (MH+), znalezione 708, 3351.
P r z y k ł a d 22: Wytwarzanie związku 26 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 7-metoksyakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(7-metoksyakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]-metyloaminę (26) (93%) jako żółty olej.
1H NMR (CDCl3) δ 2,02-2,06 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3 H, NCH3), 2,74 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,7, 5,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 3,88 (s, 6 H, OCH3), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 2 H, H-8), 7,32 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 2 H, H-6), 7,54 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,85 (d, J = 9,3 Hz, 2 H, H-5), 7,94 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,44 (s, 2 H, H-9), 8,82 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,69 (br t, J = 5,1 Hz, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C37H38N5O4 616,2924 (MH+), znalezione 616,2927.
P r z y k ł a d 23: Wytwarzanie zwią zku 27 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 1. Redukcja znanego [Atwell i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 658] kwasu 7-fluoro-9-oksoakrydano-4-karboksylowego jak powyżej dała kwas 7-fluoroakrydyno-4-karboksylowy (95%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 267-268°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (dd, J = 8,4, 7,0 Hz, 1 H, H-2), 8,01 (ddd, J = 9,5, 8,5, 2,3 Hz, 1 H, H-6), 8,13 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1 H, H-8), 8,45 (dd, J = 9,6, 5,3 Hz, 1 H, H-5), 8,54 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1 H, H-1), 8,73 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 1 H, H-3), 9,47 (s, 1 H, H-9), 16,53 (br s, 1 H, COOH). Analiza (C14H8FNO2) C, H, N, F.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(7-fluoroakrydyno-4-karboksyamido)propylo]-metyloaminę (27) (57%), temperatura topnienia (sól HCl) 173,5°C (rozkład), 1H NMR (CDCl3) δ 2,04 (kwintet, J = 7,07 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,73 (t, J = 7,4 HZ, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,32 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 2 H, H-3), 7,42 (ddd, J = 9,4, 8,1, 2,7 Hz, 4 H, H-6), 7,63 (dd, J = 7,7, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,96 (dd, J = 9,1, 4,9 Hz, 2 H, H-5),
PL 193 669 B1
7,99 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,56 (s, 2 H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,50 (t,
J = 4,95 Hz, 2 H, 2xCONH).
P r z y k ł a d 24: Wytwarzanie związku 28 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 7-chloroakrydyno-4-karboksylowego dała bis[(7-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (28) (75%) jako żółty olej, 1H NMR (CDCl3) δ 2,03-2,07 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,45 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2 H, H-6), 7,63-7,67 (m, 4 H, H-2 i H-8), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 2 H, H-5), 7,99 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,48 (s, 2 H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,42 (br t, J = 5,0 Hz, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla (MH+) C35H3235Cl2N5O2 624,1933, znalezione 624,1923.
P r z y k ł a d 25: Wytwarzanie związku 29 z tabeli I sposobem według schematu 1. Redukcja kwasu 7-bromo-9-oksoakrydano-4-karboksylowego jak powyżej dała kwas 7-bromoakrydyno-4-karboksylowy (59%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 304°C (rozkład), 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz,1 H, H-2), 8,13 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz,1 H, H-6),
8.32 (d, J = 9,2 Hz,1 H, H-5), 8,56 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz,1 H, H-1), 8,66 (d, J = 2,1 Hz,1 H, H-8), 8,74 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz,1 H, H-3), 9,48 (s,1 H, H-9), 16,49 (s,1 H, COOH). Analiza (C14H8BrNO2) C, H, N, Br.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(7-bromoakrydyno-4-karboksyamido)propylo]-metyloaminę (29) (25%), temperatura topnienia (sól HCl) 138-142°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,04 (kwintet, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, CH3), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,55 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 2 H, H-6), 7,66 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 2 H, H-5), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 2 H, H-8), 7,99 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2 H, H-1), 8,46 (s, 2 H, H-9), 8,94 (dd, 7,0, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,41 (t, J = 4,9 Hz,
H, 2x CONH).
P r z y k ł a d 26: Wytwarzanie związku 30 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja sprzęganie znanego [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] kwasu 8-metylo-9-oksoakrydano-4karboksylowego jak powyżej dała bis[(8-metyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminę (30) jako żółty olej (61%), 1H NMR (CDCl3) δ 2,03-2,10 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,66 (s, 6 H, 2xCH3), 2,79 (t, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 2 H,
H-5 lub H-7), 7,49 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 2 H, H-6), 7,62 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 2 H, H-2), 7,83 (d, J = 8,7
Hz, 2 H, H-7 lub H-5), 8,04 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,74 (s, 2 H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz,
H, H-3) i 11,78 (br t, J = 4,8 Hz, 2xCONH);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C37H38N5O2 584,3026 (MH+), znalezione 584,3033. Analiza (C37H37N5O2O,5H2O) c, h, n.
P r z y k ł a d 27: Wytwarzanie związku 31 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja i sprzęganie znanego kwasu chloroakrydyno-4-karboksylowego dała bis [(8-chloroakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminę (31) jako żółty olej (88%), 1H NMR (CDCl3) δ 2,04-2,10 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,40 (s, 3 H, NCH3), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,1, Hz, 4 H, 2CH2NH), 7,10 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 2 H, H-5 lub H-7),
7.33 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 2 H, H-2 lub H-6), 7,65 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-6 lub H-2), 7,73 (d, J = 8,7
Hz, 2H, H-7 lub H-5), 8,06 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,86 (s, 2H, H-9), 8,90 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz,
2H, H-3) i 11,36 (br t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H3235Cl2N5O2 624,1933 (MH+), znalezione 624,1939. Analiza (C35H31Cl2N5O2) C, H, N.
P r z y k ł a d 28: Wytwarzanie związku 37 z tabeli I sposobem według schematu 1. Aktywacja i sprzęganie kwasu akrydyno-2-karboksylowego dała bis[(akrydyno-2-karboksyamido)propylo]-metyloaminę (37) (60%), temperatura topnienia (CH2Cl2/eter naftowy) 199-200°C, 1H NMR (CDCl3) δ 1,85-1,91 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,36 (s, 3 H, NCH3), 2,59 (t, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,65 (dd, J = 6,3, 5,9 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,41 (ddd, J = 8,4, 6,6, 1,0 Hz, 2 H, H-6 lub H-7), 7,64 (br t, J = 5,3 Hz, 2 H, 2xNH), 7,70 (ddd, J = 8,9, 6,6, 1,4 Hz, 2H, H-7 lub H-6), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2 H, H-5 lub H-8), 8,06 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 2 H, H-3), 8,13 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 2 H, H-8 lub H-5), 8,20 (d, J = 9,1 Hz, 2 H, H-4), 8,36 (d, J = 1,9 Hz, 2 H, H-1) i 8,52 (s, 2 H, H-9).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H34N5O2 556,2713 (MH+), znalezione 556,2694. Analiza (C35H33N5O2) C, H, N.
PL 193 669 B1
P r z y k ł a d 29: Wytwarzanie związku 33 z tabeli I sposobem według schematu 2. Roztwór 2-[N-(2-karboksyfenylo)-amino]benzoesanu metylu [Rewcastle i Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309] (10 g, 36,9 mmol) w suchym THF (200 ml) potraktowano CDI (8,97 g, 55,4 mmol). Mieszaninę reakcyjna pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 1 godzinę, następnie dodano powoli do zawiesiny NaBH4 (7,00 g) w H2O (200 ml) bez wydzielania pośredniego imidazolidu. Gdy reakcję uznano za zakończoną (tlc; około 30 minut), mieszaninę zalano stężonym HCl i podzielono pomiędzy CH2Cl2 (200 ml) i NaHCO3 (200 ml) i warstwę organiczną osuszono Na2SO4. Usunięcie rozpuszczalnika i odsączenie pozostałości przez warstwę żelu krzemionkowego jakości do chromatografii rzutowej w eterze naftowym/EtOAc (4:1) dała 2-[N-(2-hydroksymetylo)fenyloamino]benzoesan metylu, (7,85 g, 830), temperaturą topnienia (CH2Cl2/eter naftowy) 69,0-71,0°C, 1H NMR (CDCl3) δ 1,93 (br s, 1 H, OH), 3,91 (s, 3 H, COOCH3), 4,72 (s, 2 H, CH2OH), 6,74 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz,1 H, H-5), 7,08-7,44 (m, 6 H, H-3, 3', 4, 4', 5', 6'), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H, H-6), 9,59 (br s,1 H, NH). Analiza (C15H14NO3) C, H, N.
Mieszany roztwór powyższego alkoholu (7,74 g, 30 mmol) w acetonie (200 ml) potraktowano zawiesiną MnO2 (10 g) w temperaturze pokojowej przez 3 dni, do zużycia całego substratu (tlc). MnO2 odsączono (Celite) i aceton usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem 2-[N-(2-formylo)fenyloamino]benzoesanu metylu jako jasnożółtego ciała stałego (7,70 g, 100%). Próbka krystalizowana z (EtOAc/eter naftowy miała temperaturę topnienia 110,0-112,0°C, 1H NMR (CDCl3) δ 3,95 (s, 3 H, COOCH3), 6,95-7,03 (m, 2 H, H-4',5), 7,41-7,45 (m, 2 H, H-5',6), 7,50 (br d, J = 8,5 Hz,1 H, H-3 lub H-6'), 7,61 (br d, J = 8,2 Hz,1 H, H-6' lub H-3), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz,1 H, H-3'), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz,1 H, H-6), 10,00 (s,1 H, CHO), 11,26 (br s,1 H, NH).
Analiza (C15H13NO3) C, H, N.
Powyższy aldehyd (210 mg, 0,8 mmol) umieszczono w kolbie dwuszyjnej, którą następnie przedmuchano N2, dodano kwas trifluorooctowy (10 ml) i roztwór mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej pod N2. Kwas trifluorooctowy usunięto następnie pod zmniejszonym ciśnieniem, i kolbę zawierającą powstały surowy akrydyno-4-karboksylan metylu przedmuchano azotem#. Następnie dodano odgazowany 2 M roztwór NaOH w wodnym roztworze EtOH (1:1) (35 ml) i mieszaninę mieszano przez 3 godziny w temperaturze 50°C pod N2 do uzyskania przejrzystego roztworu, następnie zobojętniono lodowatym AcOH i ekstrahowano EtOAc (3 x 50 ml). Odparowanie warstwy organicznej i chromatografia pozostałości na żelu krzemionkowym, z elucją EtOAc/eter naftowy (1:4) dała kwas akrydyno-4-karboksylowy (160 mg, 870) temperatura topnienia (Me2CO) 196-197°C [Atwell i in., J. Med. Chem. 1987, 30, 664 notują temperaturę topnienia 202-204°C].
#Rozcieńczenie pozostałości w tym punkcie CH2Cl2 i ostrożne zobojętnienie roztworu Et3N, następnie usunięcie rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem i odsączenie pozostałości przez krótką kolumnę żelu krzemionkowego w EtOAc/eter naftowy (1:3) dało czysty akrydyno-4-karboksylan metylu jako pomarańczowy olej, 1H NMR (CDCl3) δ 4,12 (s, 3 H, COOCH3), 7,53-7,58 (m, 2 H, H-2 i H-6 lub H-7), 7,79 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1 H, H-7 lub H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 H, H-1), 8,12-8,14 (m, 2 H, H-5,8), 8,30 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1 H, H-3), 8,80 (s, 1 H, H-9).
Zawiesinę kwasu akrydyno-4-karboksylowego (4,00 g, 17,9 mmol) w DMF (25 ml) potraktowano CDI (3,49 g, 21,5 mmol) i mieszano w temperaturze 30°C przez 2 godziny. Po ochłodzeniu, mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2 (25 ml), następnie eterem naftowym (75 ml) dla zakończenia wytrącania produktu, który zebrano, przemyto eterem naftowym/CH2Cl2 (4:1) i osuszono z wytworzeniem wrażliwego na wilgoć imidazolidu (3,81 g, 78%). Poddano go reakcji z N,N-bis(3-aminopropylo)metyloaminą według procedury opisanej powyżej. Produkt oczyszczono przez chromatografię na tlenku glinu-90, z elucją CH2Cl2/MeOH (20:1) z wytworzeniem bis[(akrydyno-4-karboksyamido)propylo]-metyloaminy (33) (83%) jako piany, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 9,06 (s, 2 H, H-9), 8,65 (d, J = 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ArH), 8,00 (t, J = 9,5 Hz, 4 H, ArH), 7,8-7,6 (m, 4 H, ArH), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, ArH), 3,58 (q, J =
6,2 Hz, 4 H, 2xNHCH2), 2,65 (t, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,29 (s, 3 H, CH3), 1,91 (kwintet, J = 6, 9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2). Krystalizacja z MeOH/EtOAc/HCl dała trichlorowodorek, temperatura topnienia 168-170°C.
Analiza (Ο35Η33Ν5Ο2·3ΗΟ1) Ο, Η, Ν, Cl.
P r z y k ł a d 30: Wytwarzanie związku 34 z tabeli I sposobem według schematu 2. Reakcja imidazolidu kwasu akrydyno-4-karboksylowego z N,N-bis(2-aminoetylo)aminą jak powyżej, następnie
PL 193 669 B1 krystalizacja surowego produktu z MeOH/H2O, dała bis[2-(akrydyno-4-karboksyamido)etylo]aminę (34) (84%), 1H NMR [(0D3)2SO] δ 11,57 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2x0ONH), 8,80 (s, 2 H, H-9), 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,08 (d, J = 8,4 Hz, 2-H, ArH), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, ArH), 7,79 (d, J = 8,1 Hz, 2 H, ArH), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 2 H, ArH), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2 H, ArH), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 2 H, ArH), 3,73 (q, J = 5,5 Hz, 4 H, 2xNH0H2), 3,11 (t, J = 5, 6 Hz, 4 H, 0H2NH0H2). Trichlorowodorek krystalizował z MeOH/EtOAc/HOl, temperatura topnienia 182-184°0. Analiza (C32H27N5O/3 HCl) 0, H, N, Cl.
P r z y k ł a d 31: Wytwarzanie związku 35 tabeli I sposobem według schematu 2. Podobna reakcja imidazolidu kwasu akrydyno-4-karboksylowego z N,N-bis(3-aminopropylo)aminą jak powyżej, następnie oczyszczanie produktu przez chromatografię na tlenku glinu-90, z elucją CH2Cl2/MeOH (20:1), dała bis[3-(akrydyno-4-karboksyamido)propylo]aminę (35) (80%) jako olej, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 11,40 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, 2xCONH), 9,19 (s, 2 H, H-9), 8,71 (d, J = 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,32 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ArH), 8,18-8,00 (m, 4 H, ArH), 7,83-7,62 (m, 4 H, ArH), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2H, ArH), 3,64 (q, J = 6,0 Hz, 4H, 2xCONHCH2) 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 4H, CH2NHCH2) 1,92 (kwintet, J = 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2). Krystalizacja z Me-OH/EtOAc/HCl dała trichlorowodorek, temperatura topnienia 171-173°C. Analiza (C34H31N5O2^2HCl^2H2O) C, H, N, Cl.
P r z y k ł a d 32: Wytwarzanie związku 36 z tabeli I sposobem według schematu 2. Podobna reakcja imidazolidu kwasu akrydyno-4-karboksylowego z 1,4-bis(3-aminopropylo)piperazyną jak po wyżej, i krystalizacja surowego produktu z CH2Cl2/EtOAc/iPr2O, dała N1,N4-bis[(akrydyno-4-karboksyamido)propylo]piperazynę (36) (91%), 1HNMR [(CD3)2SO] δ 11,39 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH), 9,33 (s, 2 H, H-9), 8,73 (d, J = 7,0 Hz, 2 H, H-3), 8,38 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ArH), 8,32-8,20 (m, 4 H, ArH), 7,97 (t, J = 7,8 Hz, 2 H, ArH), 7,827,63 (m, 4 H, ArH), 3,57 (q, J = 6,0 Hz, 4 H, 2xNHCH2), 2,6-2,3 (m, 12 H, H-piperazyna, 2xCH2CH2CH2N), 1,85 (kwintet, J = 6,7 Hz, 4 H, CH2CH2CH2). Krystalizacja z MeOH/EtOAc/HCl dała tetrachlorowodorek, temperatura topnienia 248-253°C. Analiza (C38H38N6O/4HCl) C, H, N, Cl.
P r z y k ł a d 33: Wytwarzanie związku 18 z tabeli I sposobem według schematu 2. Reakcja 2jodobenzoesanu metylu i kwasu 4-bromoantranilowego opisanym sposobem [Rewcastle i Denny, Synth. Comm, 1987, 17, 309] dała kwas 4-bromo-2-[(2-metoksykarbonylofenylo)amino]benzoesowy (70%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 218-219,5°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 3,85 (s, 3 H, COOCH3), 7,08-7,12 (m, 2 H, 2xArH), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1 H, H-3), 7,57 (d, J = 3,8 Hz, 3 H, 2xArH), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, ArH), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, ArH), 10,80 (s, 1 H, NH), 13,33 (br s, 1 H, COOH). Analiza (C15H12BrNO4) C, H, N.
Tworzenie imidazolidu i redukcja produktu tak jak powyżej dała surowy metylo-2-[N-(5-bromo2'-hydroksymetylo)-fenyloamino]benzoesan (81%), 1H NMR [(CD3)2SO] δ 3,91 (s, 3 H, COOCH3), 4,68 (d, J = 4,8 Hz, 2 H, CH2), 6,79-6,84 (m,1 H, ArH), 7,17-7,21 (m, 2 H, 2xArH), 7,25 (d, J = 8,5 Hz,1 H, ArH), 7,40-7,43 (m, 2 H, ArH), 7,55 (d, J =1,8 Hz,1 H, H-6'). 9,66 (s,1 H, NH). Utlenianie produktu tak jak powyżej dało 2-[N-(5'-bromo-2'-formylo)fenyloamino]-benzoesan metylu (67% w dwu etapach), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 122-123°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 3,95 (s, 3 H, CO2CH3), 7,05-7,11 (m, 2 H, ArH), 7,41-7,52 (m, 2 H, 2xArH), 7,58-7,62 (m, 2 H, 2xArH), 8,03 (dd, J =7,9, 1,6 Hz,1 H, ArH), 9,93 (s,1 H, CH), 11,33 (br s, 1 H, NH). Analiza (C15H12BrNO3) C, H, N.
Cyklizacja produktu tak jak powyżej dała surowy 6-bromoakrydyno-4-karboksylan metylu, który natychmiast zhydrolizowano jak powyżej otrzymując kwas 6-bromoakrydyno-4-karboksylowy (100% w dwu etapach), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 283-285°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (dd, J = 8,3, 7,15 Hz,1 H, H-2), 7,99 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz,1 H, H-7), 8,23 (d, J = 9,1 Hz,1 H, H-8), 8,56 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz,1 H, H-1), 8,70 (s,1 H, H-5), 8,73 (dd, J = 7,06,
1,4 Hz, H-4), 9,57 (s,1 H, H-9), 16,44 (br s,1 H, COOH). Analiza (C14H8BrNO2) C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(6-bromoakrydyno-4-karboksyamido)propylo]-metyloaminę (18) (91%), temperatura topnienia (sól HCl) 218-221°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,07 (kwintet, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,41 (s, 3 H, CH3), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,75 (q, J = 6,4 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,42 (dd, J = 8,95, 1,8 Hz, 2 H, ArH), 7,65 (m, 4 H, ArH), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 8,25 (d, J = 0,9 Hz, H-5), 8,67 (s, 2 H, H-9), 8,95 (dd, J = 7,15, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 11,45 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, CONH).
P r z y k ł a d 34: Wytwarzanie związku 14 z tabeli I sposobem według schematu 2. Podobna reakcja kwasu 2-amino-3-trifluorometylobenzoesowego i 2-jodobenzoesanu metylu opisanym sposo22
PL 193 669 B1 bem [Rewcastle i Denny, Synth. Comm. 1987, 17, 309] dała kwas 3-trifluorometylo-2-[(2-metoksykarbonylo)fenylo)-amino]benzoesowy (51%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 113-115°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 3,89 (s, 3 H, CO2CH3), 6,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH), 6,78 (t, J = 7,5 Hz, 1 H, ArH), 7,30 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6 Hz, 1 H, ArH), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,88 (dd, J = 8,0,
1,5 Hz,1 H, ArH), 8,03 (d, J = 7,4 Hz,1 H, ArH), 8,07 (d, J = 8,07 Hz, 1 H, ArH), 9,49 (s, 1 H, NH), 13,15 (br s, 1 H, COOH). Analiza (C16H12F3NO2) C, H, N, F.
Tworzenie odpowiedniego imidazolidu i natychmiastowa redukcja produktu tak jak powyżej dała surowy 2-[N-(2-hydroksymetylo-6-trifluorometylo)fenyloamino]benzoesan metylu (100%) jako olej, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 3,94 (s, 3 H, CO2CH3), 4,50 (d, J = 14,0 Hz, 1 H, CH), 4,72 (d, J = 14,0 Hz,1 H, CH), 6,18 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz,1 H, ArH), 6,72 (ddd, J = 7,7, 7,5, 1,0 Hz,1 H, ArH), 7,23 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,5 Hz,1 H, ArH), 7,46 (t, J = 7,8 Hz,1 H, ArH), 7,70 (d, J = 7,1 Hz,1 H, ArH), 7,83 (d, J =
7,7 Hz,1 H, ArH), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz,1 H, ArH), 9,25 (s,1 H, NH).
Roztwór powyższego surowego estru utleniano jak powyżej z wytworzeniem 2-[N-(6-trifluorometylo-2-formylo)fenyloamino)benzoesanu metylu (100%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 122-123°C, 1H NMR (CDCl3) δ 3,96 (s, 3 H, CO2CH3), 6,49 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1 H, ArH), 6,79 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1 H, ArH), 7,25 (ddd, J = 8,3, 6,5, 1,6 Hz, 1 H, ArH), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,9-8,01 (m, 2 H, 2xArH), 8,14 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H, ArH), 9,71 (br s, 1 H, CHO), 10,09 (s, 1 H, NH). Analiza (C16H12F3NO2) C, H, N.
Cyklizacja tego związku, następnie hydroliza jak powyżej, dała kwas 5-trifluorometyloakrydyno4-karboksylowy (76%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 287-288,5°C.
1H NMR δ 7,89-7,98 (m, 2 H, 2xArH), 8,55 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, ArH), 8,65 (td, J = 8,7, 1,3 Hz, 2 H, 2xArH), 8,86 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 1 H, ArH), 9,74 (s, 1 H, H-9), 16,13 (br s, 1 H, COOH). Analiza (C18H8F3NO4) C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(5-trifluorometyloakrydyno-4karboksyamido)propylo]-metyloaminę (14) (52%), temperatura topnienia (EtOAc/MeOH) 231-233°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,81 (kwintet, J = 7,1 Hz, 4 H, CH2CH2CH2), 2,42 (s, 3 H, NCH3), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 4 H, CH2NH3), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 4 H, NHCH2CH2), 7,73 (q, J = 7,4 Hz, 4 H, 4xArH),
8,24-8,29 (m, 4 H, 4xArH), 8,42 (d, J = 0,1 Hz, 2 H, ArH), 8,78 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 9,30 (s, 2 H, H-9), 10,97 (t, J = 5, 8 Hz, 2 H, CONH). Analiza (O37H31F6N5O2^3HOI^2H2O) C, H, N).
P r z y k ł a d 35: Wytwarzanie związku 19 z tabeli I sposobem według schematu 2. Reakcja kwasu 4-trifluorometyloantranilowego i 2-jodobenzoesanu metylu opisanym sposobem [Rewcastle i Denny, Synth. 0omm. 1987, 17, 309 dała kwas 4-trifluorometylo-2-(2-metoksykarbonylofenyloamino)benzoesowy (43%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 206-207°C, 1H NMR [(0D3)2SO] δ 3,87 (s, 3 H, 0O20H3), 7,12 (ddd, J = 8,0, 6,1,2,1 Hz,1 H, H-5'), 7,23 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz,1 H, ArH), 7,55-7,62 (m, 3 H, 3xArH), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz,1 H, ArH), 8,12 (d, J =
8,2 Hz,1 H, ArH). Tworzenie odpowiedniego imidazolidu i natychmiastowa redukcja produktu tak jak powyżej dała 2-[N-(5'-trifluorometylo-2'-hydroksymetylo)fenylo-amino]benzoesan metylu (86%), temperatura topnienia (heksan) 86-87°0.
1H NMR (0D0l3) δ 2,00 (t, J = 5,6 Hz, 1 H, OH), 3,92 (s, 3 H, 0O20H3), 4,78 (d, J = 5,3 Hz, 2 H, 0H2), 6,84 (td, J = 7,6, 1,1 Hz,1 H, ArH), 7,15 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz,1 H, ArH), 7,31-7,39 (m, 2 H, 2xArH), 7,52 (d, J = 7,7 Hz,1 H, ArH), 7,70 (s,1 H, H-6'), 8,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz,1 H, ArH), 9,72 (s,1 H, NH).
Utlenianie produktu tak jak powyżej dało 2-[N-(5'-trifluorometylo-2'-formylo)fenyloamino]benzoesan metylu (85%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 79,5-80,5°0, 1H NMR [(0D3)2SO] δ 3,86 (s, 3 H, 0O20H3), 7,20 (ddd, J = 8,0, 6,2, 2.0 Hz, 1 H, ArH), 7,34 (dd, J = 7,5, 0,8 Hz, 1 H, ArH), 7,60-7,66 (m, 3 H, 3xArH), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H, ArH), 8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, ArH), 10,09 (s, 1 H, NH), 11,16 (s, 1 H, 0HO).
0yklizacja produktu tak jak powyżej, następnie natychmiastowa hydroliza surowego 6-trifluorometyloakrydyno-4-karboksylanu metylu, dała kwas 6-trifluorometyloakrydyno-4-karboksylowy (81%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 244-246°0, 1H NMR [(0D3)2SO] δ 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1 H, H-3), 7,98 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,56 (d, J = 8,8 Hz, 1 H, ArH), 8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH), 8,79 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 1 H, ArH), 8,86 (s, 1 H, H-5), 9,66 (s, 1 H, H-9).
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(6-trifluorometyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]-metyloaminę (19) (60%), temperatura topnienia (heksan) 169-171°0,
PL 193 669 B1 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,89 (kwintet, J = 6, 6 Hz, 4 H, CH2CH2CH2), 2,28 (s, 3 H, NCH3), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 4 H, CH2CH3), 3,56 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, NHCH2CH2), 7,60 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2 H, H-7),
7,68 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2 H, H-8), 8,23 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2 H, ArH),
8,38 (s, 2 H, H-5), 8,55 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 9,13 (s, 2 H, H-9), 10,78 (t, J = 5,5 Hz, 2 H,
CONH). Analiza (C37H31F6NsO2^0,5H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 36: Wytwarzanie związku 32 z tabeli I sposobem według schematu 2. Reakcja kwasu 2-amino-3,5-dimetylobenzoesowego i jodobenzoesanu metylu jak opisano (Rewcastle i Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309) i oczyszczanie produktu na żelu krzemionkowym, z elucją EtOAc/eter naftowy (1:4), dała kwas 3,5-dimetylo-2-[(2-metoksykarbonylo)fenyloaminobenzoesowy, (73%), temperatura topnienia (EtOAc/eter naftowy) 210-211,5°C, 1H NMR (CDCl3) 2,07 (s, 3 H, CH3), 2,40 (s, 3 H, CH3), 3,97 (s, 3 H, COOCH3), 6,40 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1 H, H-6'), 6,90-6,94 (m, 1 H, H-4'), 7,28-7,32 (m, 2 H, H-5' i H-4 lub H-6), 8,00 (d, J = 1,8 Hz,1 H, H-6 lub H-4), 8,03 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H, H-3'), 9,45 (br s, 1 H, NH).
Redukcja produktu tak jak powyżej poprzez imidazolid dała 2-[N-(4,6-dimetylo-2-hydroksymetylo)fenyloamino]benzoesan metylu (86%), temperatura topnienia (EtOAc/eter naftowy) 105-106°C, 1H NMR (CDCl3) δ 1,83 (br s,1 H, OH), 2,13 (s, 3 H, CH3), 2,36 (s, 3 H, CH3), 3,92 (s, 3 H, COOCH3), 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1 H, CH2OH), 4,63 (d, J =12,8 Hz, 1 H, CH2OH), 6,22 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H-3), 6,65 (br t, J = 7,6 Hz, 1 H, H-5), 7,07 (br s,1 H, H-3' lub H-5'), 7,16 (br s, 1 H, H-5' lub H-3'), 7,16-7,22 (m, 1 H, H-4), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H, H-6), 9,01 (br s, 1 H, NH).
Utlenianie produktu tak jak powyżej dało 2-[N-(4,6-dimetylo-2-formylo)fenyloamino]benzoesan metylu (95%), temperatura topnienia (EtOAc/eter naftowy) 103-104°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,19 (s, 3 H, CH3), 2,40 (s, 3 H, CH3), 3,95 (s, 3 H, COOCH3), 6,31 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1 H, H-3), 6,69-6,73 (m, 1 H, H-5), 7,20-7,24 (m, 1 H, H-4), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1 H, H-3' lub H-5'), 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1 H, H-5' lub H-3'), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H, H-6), 9,42 (br s, 1 H,
NH), 10,14 (s,1 H, CHO).
Cyklizacja produktu tak jak powyżej dała surowy 5,7-dimetyloakrydyno-4-karboksylan metylu (990), 1H NMR (CDCl3) δ 2,53 (s, 3 H, CH3), 2,88 (s, 3 H, CH3), 4,12 (s, 3 H, COOCH3), 7,49 (br s,
H, H-6 lub H-8), 7,52 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1 H, H-2), 7,57 (br s, 1 H, H-8 lub H-6), 8,03 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz,1 H, H-1 lub H-3), 8,05 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H, H-3 lub H-1), 8,61 (s,1 H, H-9). Hydroliza produktu tak jak powyżej dała kwas 5,7-dimetyloakrydyno-4-karboksylowy (73%), temperatura topnienia (MeOH/TEA/AcOH) 312-315°C, 1H NMR [(CD3)2SO/NaOD] δ 2,49 [s, częściowo zasłonięte przez DMSO, 3 H, CH3), 7,39-7,45 (m, 2 H, H-1 i H-2), 7,49 (br s,1 H, H-6 lub H-8), 7,67 (br s,1 H, H-8 lub H-6), 7,85 (dd, J = 7,7, 2,1
Hz,1 H, H-3) i 8,76 (s,1 H, H-9). Analiza (C16H13NO2) C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[(5,7-dimetyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloaminę (32) jako pomarańczowy olej (56%), 1H NMR (CDCl3) δ 1,94-2,05 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,31 (s, 3 H, NCH3), 2,45 (s, 6 H, 2xCH3), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,70 (s, 6 H, 2xCH3), 3,68 (dd, J = 7,2, 5,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,32 (br s, 2 H, H-6 lub H-8) 7,41 (br s, 2 H, H-8 lub H-6), 7,57 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2 H, H-1), 8,49 (s, 2 H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3) i 11,75 (br t, J = 5, 3 Hz, 2 H, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C39H42N5O2 612,3339 (MH+), znalezione 612,3330. Analiza (C39H4iN5O2O,5 H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 37: Wytwarzanie związku 20 z tabeli I. Bis(6-fluoro)trichlorowodorek (16) (0,52 g, 0,7 mmol) ogrzewano z 40% wodnym roztworem dimetyloaminy (10 ml) w MeOH (10 ml) w bombie w temperaturze 100°C przez tydzień. Rozpuszczalnik i nadmiar reagentu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, dodano amoniak i mieszaninę ekstrahowano CH2Cl2. Odparowanie i chromatografia pozostałości na tlenku glinu, z elucją gradientem MeOH w CH2Cl2, dała bis[(6-(dimetyloamino)akrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminę (20) (84%), temperatura topnienia (sól HCl z MeOH/EtOAc) 100°C (rozkład), 1H NMR (wolna zasada w CDCl3) δ 2,03 (kwintet, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3 H, NCH3), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,85 (s, 12 H, 2xN(CH3)2), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 6,54 (d, J = 2,2 Hz, 2 H, H-5), 6,67 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 2 H, H-7), 7,31 (d, J = 9,2 Hz, 2 H,
PL 193 669 B1
H-8), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2 H, H-2), 7,86 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 2 H, H-1), 8,21 (s, 2 H, H-9), 8,81 (dd, J =
7,2, 1,6 Hz, 2 H, H-3), 12,15 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH).
P r z y k ł a d 38: Wytwarzanie związku 38 z tabeli I. Zawiesinę kwasu fenazyno-1-karboksylowego [Rewcastle i Denny, Synth. Comom., 1987, 17, 1171] (1,30 g, 5,8 mmol) w DMF (8 ml) potraktowano 1,1'-karbonylodiimidazolem (1,13 g, 7,0 mmol), i mieszaninę mieszano w temperaturze 45°C przez 30 minut. Po ochłodzeniu mieszaninę rozcieńczono CH2Cl2/eterem naftowym (1:1) dla zakończenia wytrącania surowego imidazolidu, który zebrano, przemyto eterem naftowym i osuszono. Surowy imidazolid (1,33 g, 4,85 mmol) dodano do lodowato zimnego roztworu N,N-bis(3-aminopropylo)metyloaminy (0,35 g, 2,41 mmol) w THF (15 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 4 godziny. Części lotne usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy CH2Cl2 i wodny roztwór Na2CO3. Warstwę organiczną przemyto wodą, osuszono i odparowano, a pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu-90. Elucja CH2Cl2/MeOH (20:1), następnie krystalizacja z EtO-Ac/iPr2O, dała bis[(fenazyno-1-karboksyamido)propylo]-metyloaminę (38) (1,02 g, 63% z kwasu), temperatura topnienia 153-154°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 1,87 (kwintet, J = 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,27 (s, 3 H, CH3), 2,62 (t, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,53 (q, J = 5,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,5-7,8 (m, 4 H, ArH), 7,8-8,1 (m, 6 H, ArH), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, ArH), 8,47 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, ArH), 10,14 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xNH). Potraktowanie MeOH/EtOAc/HCl (1 równoważnik) dało monochlorowodorek, temperatura topnienia (MeOH/EtOAc) 233-235°C. Analiza (C33H31N7O2^HCl^0,5H2O) C, H, N, Cl.
P r z y k ł a d 39: Wytwarzanie związku 39 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie kwasu fenazyno-2-karboksylowego jak powyżej dało bis[(fenazyno-2-karboksyamido)propylo]metyloaminę (39), jako żółte ciało stałe (88%) temperatura topnienia 196-197,5°C, 1H NMR (CDCl3) δ 1,90-1,96 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,34 (s, 3 H, NCH3), 2,64 (t, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,71 (q, J = 6,0 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,66 (ddd, J = 8,6, 6,6, 1,5 Hz, 2 H, H-7 lub H-8), 7,72 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,5 Hz, 2 H, H-8 lub H-7), 7,99 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 2 H, H-6 lub H-9), 8,12 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 2 H, H-9 lub H-6), 8,16, (m, 4 H, H-4 i NH), 8,21 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 2H, H-3) i 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 2 H, H-1). Analiza (C33H31N7O2) C, H, N;
HRMS (FAB+) M/z obliczone dla C33H32N7O2 558,2617 (MH+), znalezione 558,2599.
P r z y k ł a d 40: Wytwarzanie związku 40 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] kwasu 6-metylofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dało bis[(6-metylofenazyne-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (40) (47%), temperatura topnienia (sól HCl) 228-230°C (MeOH/EtOAc), 1H NMR (CDCl3) δ 2,06 (kwintet, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,79 (s, 6 H, 2xArCH3), 2,81 (t, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,75 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,42 (t, J =
7,8 Hz, 2 H, H-8), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H, 2xArH), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 4 H, H-3, 2xArH), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,88 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,93 (br s, 2 H, 2xCONH).
P r z y k ł a d 41: Wytwarzanie związku 41 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] kwasu 6-chlorofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dała bis[(6-chlorofenazyne-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (41) (56%), temperaturą topnienia (CH2Cl2/MeOH) 198-200°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,01-2,06 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3 H, NCH3), 2,73 (t, J =7,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,2 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,62 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-8), 7,74 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 2 H, H-7 lub H-9), 7,91 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 2 H, H-9 lub H-7), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,39 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 2 H, H-4), 8,88 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2 H, H-2), 10,59 (br t, J = 5,1 Hz, 2H, 2xCONH),
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C33H29C12N7O4 626,1838 (MH+), znalezione 618,1840. Analiza (C33H29C12N7O2) C, H, N, Cl),
P r z y k ł a d 42: Wytwarzanie związku 42 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] kwasu 7-metylofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dało bis[(7-metylofenazyne-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (42) (63%), temperatura topnienia (sól HCl) 213-215°C (MeOH/EtOAc), 1H NMR (CDCl3) δ 2,06 (kwintet, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,44 (s, 6 H, 2xArCH3), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,75 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,40 (dd, J =8,9, 1,6 Hz, 2 H, H-8), 7,62 (br s, 2 H, H-6), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, H-9), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,22 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,86 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,85 (t, J = 4,9 Hz, 2 H, 2xCONH). Analiza (C35H35N7O/HCl) C, H, N, Cl.
PL 193 669 B1
P r z y k ł a d 43: Wytwarzanie związku 43 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] kwasu 7-metoksyfenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dała bis[(7-metoksyfenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (43) (60%), temperatura topnienia (sól HCl) 225-229°C (MeOH/EtOAc), 1H NMR (CDCl3) δ 2,03 (kwintet, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3-H, NCH3), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 3,93 (s, 6 H, 2xArOCH3), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 2 H, H-6), 7,28 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 2 H, 2xArH), 7,78 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, H-9), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-8), 8,17 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2 H, 2xArH), 8,81 (J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,77 (t, J = 4,6 Hz, 2 H, 2xCONH). Analiza (C35H35N7O4^2HCl^3H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 44: Wytwarzanie związku 44 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] kwasu 7-chlorofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dało bis[(7-chlorofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (44) (71%), temperatura topnienia (CH2Cl2/MeOH) 173-175°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,99-2,06 (m, 4 H, CH2CH2CH2), 2,37 (s, 3 H, NCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4 H, CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,5, 5,8 Hz, 2 H, CH2NH), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 2 H, H-8), 7,84 (d, J = 9,3 Hz, 2 H, H-9), 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 2 H, H-6), 7,92 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,20 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 2 H, H-4), 8,88 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,54 (br t, J = 5,1 Hz, 2 H, 2x CONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C33H29Cl2N7O4 626,1838 (MH+), znalezione 618,1844. Analiza (C33H29C12N7O2) C, H, N, Cl.
P r z y k ł a d 45: Wytwarzanie związku 45 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 1171] kwasu 8-metylofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dała bis[(8-metylofenazyne-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (45) (76%), temperatura topnienia (sól HCl) 215°C (rozkład) (MeOH/EtOAc), 1H NMR (CDCl3) δ 2,16 (kwintet, J = 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,52 (s, 9 H, NCH3, 2xArCH3), 2,93 (m, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,76 (q, J = 6, 3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-6), 7,77 (br s, 2 H, H-9), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 4 H, H-3,7), 8,26 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,87 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 11,00 (br s, 2 H, 2xCONH).
P r z y k ł a d 46: Wytwarzanie związku 46 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 1171] kwasu 8-metoksyfenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dała bis[(8-metoksyfenazyno-1-karboksyamido)propylo]-metyloaminę (46) (99%), temperatura topnienia 182-186°C (rozkład.) (MeOH/EtOAc), 1H NMR (CDCl3) δ 1,92 (m, 4 H, 2xCH2), 2,30 (s, 3 H, NCH3), 2,71 (m, 4 H, 2xCH2), 3,60 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 3,85 (s, 6 H, 2xArOCH3), 7,06 (s, 2 H, H-9), 7,19 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 2 H, H-7), 7,69 (d, J = 9,4 Hz, 2 H, H-6), 7,80 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,11 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2 H, H-4), 8,48 (J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,39 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, 2xCONH). Analiza (C35H35N7O4) C, H, N.
P r z y k ł a d 47: Wytwarzanie związku 47 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] kwas 9-metylofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dała bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (47) (82%), temperatura topnienia (sól
HCl) 262-264°C (MeOH/EtOAc), 1H NMR (CDCl3) δ 1,99 (kwintet, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,79 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,56 (d, J = 6,73 Hz, 2 H, H-8), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-6), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,93 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,94 (br s, 2 H, 2xCONH). Analiza (C35H35N7O/HCl) C, H, N, Cl.
P r z y k ł a d 48: Wytwarzanie związku 48 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie kwasu 9-metylofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej, a następne sprzęganie z 1,4-bis(aminopropylo)piperazyną dało surowy produkt, który rozpuszczono w MeOH/AcOH, potraktowano węglem aktywowanym/Celite i przesączono, następnie zaIkalizowano Et3N z wytworzeniem bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]-1,4-piperazyny (48) (45%) jako wolnej zasady, temperatura topnienia (MeOH) 252253°C, 1H NMR (chlorowodorek w D2O) δ 2,07 (kwintet, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,89 (s, 6 H, 2xCH3), 3,10 (t, J = 7,0 Hz, 6 H, 3xCH2), 3,29 (br s, 6 H, 3xCH2), 3,64 (t, J - 6,7 Hz, 6 H, 3xCH2), 7,927,98 (m, 4 H, 4xArH), 8,11 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 2 H, 2xArH), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, 2xArH), 8,45 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 2 H, 2xArH), 8,69 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 2 H, H-2). Analiza (C38H40N8O2O,5 H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 49. Wytwarzanie związku 49 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie kwasu 9-metylofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej, a następne sprzęganie z etylenotriaminą dała su26
PL 193 669 B1 rowy produkt, który rozpuszczono w MeOH/AcOH, potraktowano węglem aktywowanym/Celite i przesączono, następnie zalkalizowano Et3N z wytworzeniem bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,4-etylenodiaminy (49) (33%) temperatura topnienia (sól HCl z MeOH/EtOAc) 281°C (rozkład), 1H NMR (chlorowodorek w D2O) δ 2,89 (s, 6 H, 2xCH3), 3,38 (m, 8 H, 4xCH2), 3,90 (q, J = 6, 9 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,90 (m, 4 H, 4xArH), 8,07 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2H, H-3), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2 H, 2xArH), 8,44 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 2 H, 2xArH), 8,71 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2 H, H-2). Analiza HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C34H34N8O2 586,61, znalezione 587,29.
P r z y k ł a d 50. Wytwarzanie związku 50 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] kwasu 9-metoksyfenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dała bis[(9-metoksyfenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (50) (86%), temperatura topnienia (CH2Cl2/MeOH) 220-222°C, 1H NMR (CDCl3) δ 1,99-2,05 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,73 (t, J =7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,66 (q, J = 6,0 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 3,90 (s, 6 H, OCH3), 6,60 (dd, J = 6,7, 1,9 Hz, 2 H, H-6 lub H-8), 7,32-7,38 (m, 4 H, H-7 i H-8 lub H-6), 7,84 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,11 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,83 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 11,12 (br t, J = 4,7 Hz, 2 H, NH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H35N7O4 618,2829 (MH+), znalezione 618,2847. Analiza (C35H35N7O4) C, H, N.
P r z y k ł a d 51. Wytwarzanie związku 51 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Atwell i in., europejskie zgłoszenie patentowe EP 172744, luty 1986; Chem. Abstr. 1986, 105, 97496p] kwasu 9-fenoksyfenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dała bis[(9-fenoksyfenazyno-1-karboksyamido) propylo]metyloaminę (51) jako pomarańczowy olej (51%), 1H NMR (CDCl3) δ 1,69-1,73 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 1,97 (s, 3 H, NCH3), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,43 (q, J = 6,4 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,11-7,14 (m, 6 H, H-2', H-6' i H-6 lub H-8), 7,18 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, H-4'), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 4 H, H-3' i H-5'), 7,69 (dd, J = 8,7, 7,6 Hz, 2 H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 2 H, H-3, H-8 lub H-6), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,90 (dd, J = 7,1,
1,5 Hz, 2 H, H-2) i 10,98 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C45H40N7O4 742,3142 (MH+), znalezione 742,3147.
P r z y k ł a d 52: Wytwarzanie związku 52 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in., Synth. Comm., 1987, 17, 1171] kwasu 9-fluorofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dała bis[(9-fluorofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (52) (870), temperatura topnienia (CH2Cl2/MeOH) 186-187°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,00-2,04 (m, 4 H, CH2CH2CH2), 2,36 (s, 3 H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,2 Hz, 2 H, CH2NH), 7,30-7,35 (m, 2 H, H-7 lub H-8), 7,54-7,60 (m, 2 H, H-8 lub H-7), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-6), 7,94 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 2 H, H-3), 8,25 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,95 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,94 (br t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C33H29F2N7O4 594,2429 (MH+), znalezione 594,2403. Analiza (C33H29F2N7O2O,5H2O) c, h, n.
P r z y k ł a d 53: Wytwarzanie związku 53 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] kwasu 9-chlorofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej dała bis[(9-chlorofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (53) (860), temperatura topnienia (CH2Cl2/MeOH) 169-171,5°C, 1H NMR (CDCl3) 1,99-2,03 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,70 (q, J = 6,2 Hz, 2 H, CH2NH), 7,64 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 2 H, H-7), 7,80 (dd,
J = 7,2, 1,0 Hz, 2 H, H-6 lub H-8), 7,95 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,01 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 2 H, H-8 lub H-6), 8,27 (dd, J =8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,99 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,94 (br t,
J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C33H29Cl2N7O4 626,1838 (MH+), znalezione 618,1848. Analiza (C33H29C12N7O2) C, H, N.
P r z y k ł a d 54: Wytwarzanie związku 54 z tabeli I. Roztwór kwasu 9-fluorofenazyno-1-karboksylowego [Rewcastle i in., J. Synth. Comm. 1987, 17, 1171] (200 mg, 0,8 mmol) w Me2NH (40% w wodzie, 20 ml) ogrzewano w temperaturze 100°C w bombie przez 3 godziny. Powsta ł y silnie purpurowy roztwór rozcieńczono wodą i następnie zobojętniono AcOH. Roztwór wodny ekstrahowano następnie CHCl3 (3x50 ml) do usunięcia całego za barwienia. Warstwę organiczną przemyto wodą (1x 150 ml), następnie osuszono nad Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstałe purpurowe ciało stałe rozpuszczono w minimalnej ilości CH2Cl2 i dodano eter naftowy
PL 193 669 B1 dla zajścia krystalizacji, otrzymując kwas 9-(dimetyloamino)fenazyno-1-karboksylowy jako ciemnopurpurowe igły (210 g, 95%), temperatura topnienia 186-187,5°0, 1H NMR (0D0l3) δ 3,16 [s, 6 H, N(0H3)2], 7,26 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz,1 H, H-6 lub H-8), 7,81-7,88 (m, 2 H, H-7 i H-8 lub H-6), 8,01 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz,1 H, H-3), 8,48 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz,1 H, H-4)
8,91 (dd, J = 7,0, 1,3 Hz,1 H, H-2). Analiza (015H13N3O2) 0, H, N.
Aktywacja i sprzęganie produktu tak jak powyżej dała bis[((9-dimetyloamino)fenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (54) jako czerwono-purpurowy olej (78%).
1H NMR (0D0l3) δ 1,91-2,00 (m, 4 H, 2x0H20H20H2), 2,29 (s, 3 H, N0H3), 2,57 (t, J = 7,3 Hz, 4 H, 0H2N0H3), 3,05 (s, 12 H, 2xN(0H3)2), 3,68 (q, J = 6,5 Hz, 2 H, 0H2NH), 7,07 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz,
H, H-6 lub H-8), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 2 H, H-7), 7,70 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 2 H, H-8 lub H-6), 7,90 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,27 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 2 H, H-4), 8,87 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2 H, H-2) i 10,99 (br t, J = 5,1 Hz, 2 H, 2x0ONH);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla 037H42N9O2 644,3461 (MH+), znalezione 544,3485.
P r z y k ł a d 55: Wytwarzanie związku 55 z tabeli I. Analog bis(5-fluorowy) (11) ogrzewano w temperaturze 100°0 w nadmiarze 40% wodnego roztworu dimetyloaminy/MeOH przez 8 tygodni w reaktorze ciśnieniowym, rozpuszczalniki usunięto następnie przez odparowanie, i pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z wytworzeniem bis[3-(5-(dimetyloamino)akrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminy (55) (60%) jako piany, 1H NMR (0D0l3) δ 1,97 (kwintet, J = 7,3 Hz, 4 H, 2x0H20H20H2), 2,30 (s, 3 H, N0H3), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 4 H, 0H2N(0H3)0H2), 3,01 (s, 12 H, 2xN(0H3)2), 3,68 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2x0H2NH), 7,12 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 2 H, H-6), 7,39 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 2 H, H-7), 7,51 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 2 H, H-8), 7,62 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 8,04 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2 H, H-1), 8,70 (s, 2 H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,94 (br s, 2 H, 2x0QNH). Analiza (C39H43N7O2^H2O) 0, H.
P r z y k ł a d 56: Wytwarzanie związku 56 z tabeli I. Analog bis(7-fluorowy) (27) ogrzewano w temperaturze 100°0 w nadmiarze 40% wodnego roztworu dimetyloaminy/MeOH przez 6 tygodni w reaktorze ciśnieniowym, rozpuszczalniki usunięto następnie przez odparowanie, i pozostałość poddano chromatografii na tlenku glinu z wytworzeniem bis[3-(7-(dimetyloamino)akrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminy (56) (89%) jako piany, 1H NMR (0D0l3) δ 2,08 (kwintet, J = 7,0 Hz, 4 H, 2x0H20H20H2), 2,40 (s, 3 H, N0H3), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, 0H2N(0H3)0H2), 2,99 (s, 12 H, 2xN(0H3)2), 3,75 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2x0H2NH), 6,30 (d, J = 2,8 Hz, 2 H, H-8), 7,18 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 2 H, H-6), 7,44 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, H-5), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2 H, H-1), 8,13 (s, 2 H, H-9), 8,69 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,84 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH). Analiza (C39H43N7O/H2O) 0, H, N.
P r z y k ł a d 57: Wytwarzanie związku 57 z tabeli I sposobem według schematu 1. Reakcja 2,5-dimetyloaniliny i kwasu 2-jodoizoftalowego w warunkach opisanych w przykładzie 1 dała surowy kwas N-(2,5-dimetylofenylo)izoftalowy. 0yklizowano go bezpośrednio z PPA z wytworzeniem kwasu 5,8-dimetyloakrydono-4-karboksylowego (46% łącznie): temperatura topnienia (MeOH/H2O) 343346°0;
1H NMR [(0D3)2SO] δ 2,87 (s, 6 H, 2x0H3), 6,98 (d, J = 7,3 Hz,1 H, H-6), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1 H, H-2), 7,51 (d, J = 7,5 Hz,1 H, H-7), 8,41 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz,1 H, H-1), 8,46 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz,1 H, H-3), 12,00 (br s,1 H, NH), 13,93 (br s,1 H, 0OOH). Analiza (016H13NO3) 0, H, N.
Redukcja kwasu 5,8-dimetyloakrydono-4-karboksylowego jak powyżej dała kwas 5,8-dimetyloakrydyno-4-karboksylowy (82%): temperatura topnienia (MeOH/H2O) 239-241°0;
1H NMR [(0D3)2SO] δ 2,78 (s, 3 H, 0H3), 2,83 (s, 3 H, 0H3), 7,50 (d, J = 6,7 Hz,1 H, H-6), 7,81 (d, J = 7,0 Hz,1 H, H-7), 7,88 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz,1 H, H-2), 8,62 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz,1 H, H-1), 8,76 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz,1 H, H-3), 8,61 (s,1 H, H-9) 17,48 (s,1 H, 0OOH). Analiza (016H13NO2) 0, H, N.
Aktywacja i sprzęganie kwasu 5,8-dimetyloakrydyno-4-karboksylowego jak powyżej dała bis-[3-(5,8-dimetyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminę (57) (79%), temperatura topnienia (0H20l2/heksan) 119-124°0, 1H NMR (0D0l3) δ 2,00 (kwintet, J = 7,3 Hz, 4 H, 2x0H20H20H2), 2,31 (s, 3 H, N0H3), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 0H2N(0H3)0H2), 2,70 (s, 6 H, 2x0H3), 2,73 (s, 6 H, 2x0H3), 3,70 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2x0H2NH), 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 2 H, H-6), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,61 (dd, J = 8,1, 7,3 Hz, 2 H, H-2), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2 H, H-1), 8,81 (s, 2 H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,81 (br s, 2 H, 2x0ONH). Analiza (039H41N5O2) 0, H, N.
P r z y k ł a d 58: Wytwarzanie związku 58 z tabeli I sposobem według schematu 1. Reakcja kwasu 3-metyloantranilowego i kwasu 2-bromo-4-metylobenzoesowego w warunkach opisanych
PL 193 669 B1 w przykładzie 1 dała surowy kwas N-(2-metylo-6-karboksyfenylo)-4-metyloantranilowy. Cyklizowano go w PPA jak powyżej z wytworzeniem kwasu 1,5-dimetyloakrydono-4-karboksylowego (49% łącznie), temperatura topnienia (MeOH) 317-318°C;
1H NMR [(CD3)2SO] δ 2,51 (s, 3 H, CH3), 2,91 (s, 3 H, CH3), 7,07 (d, J = 8,1 Hz,1 H, H-2), 7,20 (t, J = 7,0 Hz,1 H, H-7), 7,51 (d, J = 7,0 Hz,1 H, H-6), 8,05 (d, J = 7,7 Hz,1 H, H-3), 8,26 (d, J = 7,8 Hz,1 H, H-8), 12,45 (br s,1 H, CO2H). Analiza (C16H13NO3) C, H, N.
Redukcja kwasu 1,5-dimetyloakrydono-4-karboksylowego jak powyżej dała kwas 1,5-dimetyloakrydyno-4-karboksylowy (98%), temperatura topnienia (MeOH) 267°C (rozkład);
1H NMR [(CD3)2SO] δ 2,83 (s, 3 H, CH3), 2,93 (s, 3 H, CH3), 7,70 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 2 H, H-2,7), 7,95 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, H-6), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-8), 8,67 (d, J = 7,3 Hz, 1 H, H-3), 9,63 (s, 1 H, H-9), 17,55 (s, 1 H, CO2H). Analiza (C16H13NO2) C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie kwasu 1,5-dimetyloakrydyno-4-karboksylowego jak powyżej dała bis-[3-(1,5-dimetyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminę (58) (82%), temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 110-116°C (rozkład);
1H NMR (CDCl3) δ 2,01 (kwintet, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,34 (s, 3 H, NCH3), 2,64 (br t, 4 H, CH2N(CH3)NCH2), 2,77 (s, 12 H, 4xCH3), 3,69 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,36 (dd, J = 8,4,
6,9 Hz, 2 H, H-7), 7,42 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 2 H, H-6), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 2 H, H-8), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, H-2), 8,80 (s, 2 H, H-9), 8,8 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-3), 11,80 (br S, 2 H, 2xCONH). Analiza (C39H41N5O/2H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 59: Wytwarzanie związku 59 z tabeli I sposobem według schematu 1. Reakcja 2-metylo-5-chloroaniliny i kwasu 2-jodoizoftalowego w warunkach opisanych w przykładzie 1 dała surowy kwas N-(2-metylo-5-chlorofenylo) izoftalowy. Cyklizowano go bezpośrednio z PPA z wytworzeniem kwasu 8-chloro-5-metyloakrydono-4-karboksylowego (51% łącznie): temperatura topnienia (MeOH) 325-330°C;
1H NMR [(CD3)2O] δ 2,50 (s, 3 H, CH3; przykryty pikiem DMSO), 7,81 (d, J = 7,2 Hz,1 H, H-6), 7,38 (t, J = 7,8 Hz,1 H, H-2), 7,61 (d, J = 7,7 Hz,1 H, H-7), 8,43-8,48 (m, 2 H, H-1,3), 12,18 (br s,1 H, NH), 14,10 (s,1 H, CO2H). Analiza (C15H10ClNO3) C, H, N.
Redukcja kwasu 8-chloro-5-metyloakrydono-4-karboksylowego jak powyżej dala kwas 8-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksylowy (84%): temperatura topnienia (MeOH) 259-260°C;
1H NMR [(CD3)2SO] δ 2,81 (s, 3 H, CH3), 7,86-7,95 (m, 3 H, H-1,2,3), 8,74 (d, J = 8,4 Hz,1 H, H-6), 8,80 (d, J = 7,0 Hz,1 H, H-7), 9,70 (s,1 H, H-9), 16,83 (s,1 H, CO2H). Analiza (C15H10ClNO2)
C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie kwasu 8-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksylowego jak powyżej dała bis-[3-(8-chloro-5-metylo-akrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminę (59) (810): temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 212-215°C;
1H NMR (CDCl3) δ 1,98 (kwintet, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,02 (s, 3 H, NCH3), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 2,67 (s, 6 H, 2xCH3), 3,70 (q, 4 H, 2xCH2NH), 7,28 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 2 H, H-7), 7,32 (d, J = 7,4 Hz, 2 H, H-6), 7,65 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 8,07 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,96 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 9,01 (s, 2 H, H-9), 11,41 (t, J = 5,3 Hz, 2 H,
2xCONH). Analiza (C37H35Cl2N2O5O,5H2O) C, H, N, Cl.
P r z y k ł a d 60: Wytwarzanie związku 60 z tabeli I sposobem według schematu 2.
Mieszaninę kwasu 3-metyloantranilowego (7,6 g, 50 mmol), 4-chloro-2-jodobenzoesanu metylu (19,2 g, 65 mmol), Cu i Cul (katalityczne) w 2,3 dibutanolu (20 ml) ogrzewano z benzenem (30 ml) na łaźni olejowej. Po oddestylowaniu benzenu dodano N-etylomorfolinę (50 ml) i mieszaną mieszaninę ogrzewano w temperaturze 110°C przez 18 godzin, następnie rozcieńczono rozcieńczonym HCl, ekstrahowano do EtOAc i przesączono dla usunięcia soli Cu. Warstwę organiczną oddzielono i ekstrahowano do rozcieńczonego NH4OH, następnie wytrąciła się sól amoniowa produktu. Zebrano go i mieszano w rozcieńczonym HCl, i mieszaninę przesączono i przemyto wodą z wytworzeniem kwasu 2-[[(5-chloro-2-metoksykarbonylo)fenylo]amino]-3-metylobenzoesowego (6,6 g, 41%): temperatura topnienia (MeOH) 187-188,5°C;
1H NMR [(CD3)2SO] δ 2,10 (s, 3 H, CH), 3,87 (s, 3 H, OCH3), 6,12 (d, J = 2,0 Hz,1 H, H-6'), 6,79 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz,1 H, H-4'), 7,29 (t, J = 7,6 Hz,1 H, H-5), 7,52 (d, J =7,4 Hz,1 H, H-4), 7,74 (d, J = 7,4 Hz,1 H, H-6), 7,89 (d, J = 8,5 Hz,1 H, H-3'), 9,90 (br s,1 H, NH). Analiza (C16H14ClNO4) C, H, N, Cl.
Roztwór kwasu 2-[[(5-chloro-2-metoksykarbonylo)fenylo]-amino]-3-metylobenzoesowego (6,0 g, 18,8 mmol) w suchym THF (100 ml) potraktowano CDI (6,0 g, 37,6 mmol) w temperaturze 20°C przez
PL 193 669 B1 godzin, i roztwór dodano następnie kroplami do zawiesiny NaBH4 (0,69 g, 5 równoważników) w H2O (50 ml). Gdy reakcja zakończyła się (30 minut, jak zaobserwowano w TLC), mieszaninę zalano rozcieńczonym HCl i ekstrahowano CH2Cl2. Przesączoną warstwę CH2Cl2 osuszono z wytworzeniem surowego produktu, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientem 1% MeOH w CH2Cl2 z wytworzeniem 4-chloro-2-[N-(2-hydroksymetylo-6-metylo)fenyloamino]benzoesanu metylu (1,0 g, 170), temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 114-115°C, 1H NMR (CDCl3) δ 1,78 (br s,1 H, OH), 2,18 (s, 3 H, CH3), 3,92 (s, 3 H, CO2CH3), 4,54 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz,1 H, CHOH), 4,67 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz,1 H, CHOH), 6,01 (d, J = 2,0 Hz,1 H, H-3), 6,63 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz,1 H, H-5), 7,24-7,29 (m, 2 H, 2ArH), 7,35-7,39 (m,1 H, ArH), 7,89 (d, J =8,6 Hz,1 H, H-6), 9,22 (s,1 H, NH). Analiza (C16H16ClNO3) C, H, N.
Roztwór 4-chloro-2-[N-(2-hydroksymetylo-6-metylo)fenyloamino]benzoesanu metylu (0,72 g, 2,35 mmol) w EtOAc (100 ml) ogrzewano w warunkach refluksu przez 7 godzin z MnO2 (1 g). Mieszaninę przesączono przez Celite dla usunięcia pozostałości Mn, rozpuszczalnik odparowano i pozostałość przesączono przez kolumnę żelu krzemionkowego w CH2Cl2 z wytworzeniem 4-chloro-2-[N-(2-formylo-6-metylo)fenyloamino]benzoesanu metylu (0,7 g, 98%): temperatura topnienia (MeOH/H2O) 81-82°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,23 (s, 3 H, CH3), 3,95 (s,1 H, CO2CH3), 6,27 (d, J = 2,0 Hz,1 H, H-3), 6,70 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz,1 H, H-5), 7,37 (t, J = 7,6 Hz,1 H, H-4'), 7,58 (d, J = 7,9 Hz,1 H, H-5'), 7,81 (dd, J = 7,7, 1,3 Hz,1 H, H-3'), 7,92 (d, J = 8,6 Hz,1 H, H-6), 9,68 (br s,1 H, NH), 10,15 (s,1 H, CHO).
Analiza dla 4-chloro-2-[N-(2-formylo-6-metylo)fenyloamino]-benzoesanu metylu. Analiza (C16H14ClNO3) C, H, N.
Roztwór 4-chloro-2-[N-(2-formylo-6-metylo)fenyloamino]-benzoesanu (0,65 g, 2,1 mmol) w kwasie trifluorooctowym (8 ml) mieszano w temperaturze 40°C przez 4 godzin pod azotem. Nadmiar reagentu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, pozostałość umieszczono w zawiesinie w 2 N NaOH (25 ml) i EtOH (18 ml) i ogrzewano przez 1 godzinę do uzyskania przejrzystego roztworu. Ochłodzona mieszaninę reakcyjną zobojętniono AcOH, i powstały osad zebrano, przemyto wodą i osuszono z wytworzeniem kwasu 1-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksylowego (0,56 g, 96%), temperatura topnienia (MeOH/H2O) 260°C (rozkład);
1H NMR (CDCl3) δ 2,93 (s, 3 H, CH3), 7,64 (dd, J - 8,4, 7,9 Hz, 1 H, H-7), 7,83-7,86 (m, 2 H, H-2 & H-6 lub H-8), 8,08 (d, J = 8,6 Hz,1 H, H-8 lub H-6), 8,84 (d, J = 7,8 Hz, 1 H, H-3), 9,4 (s, 1 H, H-9), 17,26 (s, 1 H, CO2H). Analiza (C15H10ClNO2) C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie kwasu 1-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksylowego jak powyżej dała bis[3-(1-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminę (60) (84%), temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 156-158,5°C, 1H NMR (CDCl3) δ 1,85 (kwintet, J =7,2 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,60 (t, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 2,74 (s, 6 H, 2xCH3), 3,68 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,38 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 2 H, H-6), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, H-2), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H-8), 8,80 (d, J =8,0 Hz, 2 H, H-3), 9,04 (s, 2 H, H-9), 11,50 (br s, 2 H, 2xCONH). Analiza dla bis[3-(1-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloaminy (60). Analiza: (C37H35Cl2N5O2) C, H, N, Cl.
P r z y k ł a d 61: Wytwarzanie związku 61 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in. J. Med. Chem. 1987, 30, 843] kwasu 3-metylofenazyno-1-karboksylowego dała bis [2-(3-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (61) jako żółte ciało stałe (84%), temperatura topnienia 75-78°C (CH2Cl2/n-heksan), 1H NMR (CDCl3) δ 2,03 (kwintet, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3 H, NCH3), 2,67 (d, J = 0,9 Hz, 6 H, 2xCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,62-7,70 (m, 4 H, H-7 i H-8), 7,98-8,03 (m, 6 H, H-6, H-9 i H-2 lub H-4), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 2 H, H-2) i 10,88 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH),
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H35N7O2 586,2930 (MH+), znalezione 586,2931. Analiza (C35H35N7O2^H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 62: Wytwarzanie związku 62 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in. J. Med. Chem. 1987, 30, 843] kwasu 3-chlorofenazyno-1-karboksylowego dała bis[(3-chlorofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (62) jako żółte ciało stałe (76%), temperatura topnienia 169-170°C (CH2Cl2/n-heksan), 1H NMR (CDCl3) δ 2,02 (kwintet, J = 6, 9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,36 (s, 3 H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,71 (q, J = 6,3 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,69-7,76 (m, 4 H, H-7 i H-8), 7,9430
PL 193 669 B1
8,00 (m, 4 H, H-6 i H-9), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 2 H, H-4), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 2 H, H-2) i 10,65 (br t, J =
5,2 Hz, 2 H, 2xCONH),
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C33H2935Cl2N7O2 626,1838 (MH+), znalezione 626,1824. Analiza C33H29Cl2N7O2^H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 63: Wytwarzanie związku 63 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in. J. Med. Chem. 1987, 30, 843] kwasu 2-chlorofenazyno-1-karboksylowego dała bis[3-(2-chlorofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (63) jako żółte ciało stałe (45%), temperatura topnienia 206-207°C; CH2Cl2/n-heksan), 1H NMR (CDCl3) δ 1,83 (kwintet, J = 6,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,17 (s, 3 H, NCH3), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,03 (br t, J = 5,9 Hz, 2 H, 2xCONH), 7,47 (d, J = 9, 4 Hz, 2 H, H-3 lub H-4), 7,60-7,68 (m, 4 H, H-7 i H-8), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 2 H, H-4 lub H-3) 7,91-7,97 (m, 4 H, H-6 i H-9);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C33H2935Cl2N7O2 626,1838 (MH+), znalezione 626,1854. Analiza (C33H29Cl2N7O2) C, H, N.
P r z y k ł a d 64: Wytwarzanie związku 64 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in. J. Med. Chem. 1987, 30, 843] kwasu 8-chlorofenazyno-1-karboksylowego dała bis [3-(8-chlorofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (64) jako bladożółte ciało stałe (85%) temperatura topnienia 210-212°C (CH2Cl2/n-heksan).
1H NMR (CDCl3) δ 2,04 (kwintet, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 3,74 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,56 (dd, J - 9,2, 2,4 Hz, 2 H, H-7), 7,92 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 7,98 (d, J - 9,2, 2 H, H-6), 8,03 (d, J = 2,2 Hz, 2 H, H-9), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,92 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-2) i 10,64 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C33H3035Cl2N7O2 626,1838 (MH+), znalezione 626,1860. Analiza (C33H30Cl2N7O2) C, H, N, Cl.
P r z y k ł a d 65: Wytwarzanie związku 65 z tabeli I. Reakcja kwasu 2-bromo-3-nitrobenzoesowy i 2,5-ksylidyny dała kwas 2-(2,5-dimetylofenyloamino)-3-nitrobenzoesowy (65%): temperatura topnienia (benzen/aceton) 215-217°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 2,10 (s, 3 H, CH3), 2,23 (s, 3 H, CH3), 6,53 (s, 1H, H-6'), 6,79 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1 H, H-5), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,03 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H, H-6), 8,22 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1 H, H-4), 9,84 (br s, 1 H, NH), 13,8 (br s, 1 H, CO2H). Analiza (C15H14N2O4) C, H, N.
Redukcyjne zamykanie pierścienia powyższego kwasu NaOC2H5/NaBH4 dało kwas 6,9-dimetylofenazyno-1-karboksylowy (64%), temperatura topnienia (MeOH) 246-247°C, 1H NMR [(CD3)2SO] δ 2,78 (s, 3 H, CH3), 2,83 (s, 3 H, CH3), 7,80 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H-7 lub H-8), 7,84 (s, d, J = 7,0 Hz, 1 H, H-7 lub H-8), 8,12 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1 H, H-3), 8,56 (d, J = 8,7 Hz, 1 H, H-4), 8,66 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H-2), 15,24 (br s, 1H, CO2H). Analiza (C15H12N2O2) C, H, N.
Aktywacja i sprzęganie powyższego kwas dało bis[3-(6,9-dimetylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (65) jako jasnożółte ciało stałe (53%), temperatura topnienia 97-101°C (CH2Cl2/n-heksan), 1H NMR (CDCl3) δ 2,02 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,34 (s, 3 H, NCH3), 2,60-2,68 (br m, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 2,68 (s, 6 H, 2xArCH3), 2,78 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,70 (q, J = 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,32-7,40 (m, 4 H, H-7 i H-8), 7,86 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,90 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2) i 11,00 (br s, 2 H, 2xCONH);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C37H40N7O2 614,3243 (MH+), znalezione 614,3237. Analiza (C37H40N7O2O,5H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 66: Wytwarzanie związku 66 z tabeli I. Mieszaninę 5-chloro-2-metyloaniliny (8,63 g, 61,0 mmol), kwasu 2-bromo-3-nitrobenzoesowego (10,0 g, 41,0 mmol), CuCl (0,5 g), proszku miedzi (0,1 g) w butano-2,3-diolu (25 ml) i N-etylomorfolinie (15 ml) mieszano i ogrzewano przez 18 godzin w temperaturze 70°C. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 0,5 M NH4OH (500 ml), następnie przesączono przez Celite. Pomarańczowy przesącz powoli dodano do mieszanego roztworu 2 N HCl i powstały żółty osad zebrano przez odsączenie, osuszono i rekrystalizowano z wytworzeniem kwasu 2-[(5-chloro-2-metylo)fenyloamino]-3-benzoesowego jako jasnożółtego krystalicznego ciała stałego (70%), temperatura topnienia 228-230°C (EtOAc/n-heksan),
PL 193 669 B1 1H NMR (CDCl3) δ 2,35 (s, 3 H, CH3), 6,79 (d, J = 2,1 Hz,1 H, H-6'), 6,96-7,00 (m, 2 H, H-4' i H-5'), 7,15 (d, J = 8,0 Hz,1 H, H-3'), 8,07 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz,1 H, H-4 lub H-6), 8,24 (dd, J = 7,9,
1,7 Hz,1 H, H-6 lub H-4) i 9,51 (s,1 H, COOH). Analiza (C14H11ClN2O4) C, H, N.
Roztwór kwasu 2-[(5-chloro-2-metylo)fenyloamino]-3-benzoesowego (3,59 g, 11,7 mmol) i NaBH4 (2,62 g, 68,8 mmol) w 2 M NaOH ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 8 godzin. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono następnie i zakwaszono AcOH dla wytrącenia surowego kwasu fenazynowego. To ciało stałe zebrano i rekrystalizowano z wytworzeniem kwasu 6-chloro-9-metylofenazyno-1-karboksylowego jako musztardowo-żółtych igieł (45%), temperatura topnienia 255-257°C (aceton), 1H NMR [(CD3)2SO] δ 2,86 (s, 3 H, CH3), 7,90 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 2 H, ArH), 8,11-8,18 (m, 2 H, ArH), 8,57-8,61 (m, 2 H, ArH) i 14,52 (br s,1 H, COOH). Analiza (C14H9ClN2O2) C, H, N, Cl.
Powyższy kwas 6-chloro-9-metylofenazyno-1-karboksylowy aktywowano i sprzężono z wytworzeniem bis[(6-chloro-9-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminy (66) jako zielonożółtego ciała stałego (84%), temperatura topnienia 200-202°C (CH2Cl2/n-heksan), 1H NMR (CDCl3) δ 1,97 (kwintet, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,31 (s, 3 H, NCH3), 2,59 (t, J - 7,1 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 2,76 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,69 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,50 (dd, J = 7,6, 1,0 Hz, 2 H, H-8), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, H-7), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,41 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 8,94 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-4), i 10,72 (br s, 2 H, 2xCONH);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H3435Cl2N7O2 654,2151 (MH+), znalezione 654,2159. Analiza (C35H34Cl2N7O2O,5H2O) C, H, N.)
P r z y k ł a d 67: Wytwarzanie związku 67 z tabeli I. Aktywacja i sprzęganie znanego [Rewcastle i in. J. Med. Chem. 1987, 30, 843] kwasu 4-metylofenazyno-1-karboksylowego dała bis[(4-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloaminę (67) jako jasnożółte ciało stałe, (78%), temperatura topnienia 218-220°C (CH2Cl2/n-heksan), 1H NMR (CDCl3) δ 2,04 (kwintet, J = 7,0 Hz, 2 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 2,90 (s, 6 H, 2xCH3), 3,71 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,58 (ddd, J = 8,6, 6,7, 1,3 Hz, 2 H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,6, 6,6, 1,4 Hz, 2 H, ArH), 7,70 (dd, J = 7,2, 1,0 Hz, 2 H, ArH), 7,94 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 2 H, ArH), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, ArH), 8,77 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, ArH)
10,88 (br s, 2 H, 2xCONH).
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H36N7O2 586,2930 (MH+), znalezione 586,2922. Analiza (C35H36N7O/2,5H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 68: Wytwarzanie związku 68 z tabeli I. Aktywacja kwasu 9-metylofenazyno-1-karboksylowego i sprzęganie z N,N'-bis(3-aminopropylo)etylenodiaminą dała bis[3-(9-metylo-fenazyno-1-karboksyamido)propylo]-1,2-etylenodiaminę (68) jako żywicę, którą przekształcono w dichlorowodorek (100), temperatura topnienia (MeOH) 276°C, 1H NMR (D2O) δ 2,07 (kwintet, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2), 2,82 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,17 (m, 4 H, 2xCH2), 3,31 (br s, 4 H, 2xCH2), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,87 (m, 4 H, 4xArH), 7,96-8,00 (m, 4 H, 4xArH), 8,27-8,30 (m, 2 H, 2xArH), 8,60 (d, J = 7,2 Hz, 2 H, 2xArH).
HRMS (FAB); Obliczone dla C36H38N8O2 615,3196 Znalezione: 615,3196.
P r z y k ł a d 69: Wytwarzanie związku 69 z tabeli I. Aktywacja kwasu 6, 9-dimetylofenazyno-1-karboksylowego i sprzęganie z trietylenotetraminą dało bis[2-(6-9-dimetylofenazyno-1-karboksyamido) etylo]-1,2-etylenodiaminę (69) (99%), temperatura topnienia (dichlorowodorek z MeOH) 299°C (rozkład).
1H NMR (CF3CO2D) δ 3,06 (s, 6 H, 2xCH3), 3,09 (s, 6 H, 2xCH3), 3,87 (br s, 4 H, 2xCH2), 3,91 (br s, 4 H, 2xCH2), 4,27 (br s, 4 H, 2xCH2), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, H-7 lub H-8), 8,24 (d, J = 7,3 Hz,
H, H-7 lub H-8), 8,43 (t, J = 8,1 Hz, 2 H, H-3), 8,96 (d, J = 8,8 Hz, 2 H, H-4), 9,02 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, H-2). Analiza (C36H40Cl2N8O2) C, H, N.
P r z y k ł a d 70: Wytwarzanie związku 70 z tabeli I. Aktywacja kwasu 9-metylofenazyno-1-karboksylowego i sprzęganie z N,N'-bis(3-aminopropylo)butanodiaminą dała bis[2-(9-metylofenazyno1-karboksyamido)propylo]-1,4-butanodiaminę (70) (73%), temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 86-90,5°C, 1H NMR (CDCl3) δ 1,53 (kwintet, J = 3,2 Hz, 4 H, 2xCH2), 1,97 (kwintet, J = 7,0 Hz, 4 H, CH2), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2), 2,88 (s, 6 H, 2xCH3), 3,74 (q, J = 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,71-7,78 (m, 4 H, ArH), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,08 (d, J = 7,9, 0,8 Hz, 2 H, ArH), 8,34 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,96 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 11,05 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH). Analiza (C38H42N8O2d,5H2O) C, H, N.
PL 193 669 B1
P r z y k ł a d 71: Wytwarzanie związku 71 z tabeli I. Aktywacja kwasu 5-metyloakrydyno-4-karboksylowego i sprzęganie z trietylenotetraminą dało bis[3-(5-metyloakrydyno-4-karboksy-amido)etylo]-1,2-etylenodiaminę (71) (76%), temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 167-170°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,08 (s, 6 H, 2xCH3), 2,85 (s, 4 H, 2xCH2), 2,99 (t, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2),
3.74 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,39 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 2 H, H-2), 7,57-7,61 (m, 4 H, H-6 i H-7),
7.75 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, H-8), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,68 (s, 2 H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,2,
I, 5 Hz, 2 H, H-3), 11,81 (t, J = 5,5 Hz, 2 H, 2xCONH). Analiza (C36H36N6O2) C, H, N.
P r z y k ł a d 72: Wytwarzanie związku 72 z tabeli I. Aktywacja kwasu akrydyno-4-karboksylowego i sprzęganie z trietylenotetraminą dało bis[3-(akrydyno-4-karboksyamido)etylo]-1,2-etylenodiaminę (72) (72%), temperatura topnienia (CH2Cl2/heksan) 170-171°C, 1H NMR (CDCl3) δ 2,91 (s, 8 H, 4xCH2), 3,53 (q, J = 5,4 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,53 (t, J = 7,4 Hz, 2 H, ArH), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2 H, ArH), 7,81-7,85 (m, 2 H, ArH), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, ArH), 8,22 (d, J - 8,9 Hz, 2 H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2 H, ArH), 8,64 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2 H, H-3),
9.87 (s, 2 H, H-9), 11,56 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH). Analiza (C34H32N6O2^2H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 73: Wytwarzanie związku 73 z tabeli I. Aktywacja znanego [Rewcastle i in.
J. Med. Chem. 1987, 30, 843] kwasu 9-metylofenazyno-1-karboksylowego i następne sprzęganie z N,N'-bis(2-aminoetylo)-1,3-propanodiamina dało bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,3-propanodiaminę (73) jako żółte ciało stałe (68%), temperatura topnienia 194-195°C (CH2Cl2/n-heksan), 1H NMR (CDCl3) δ 1,73 (kwintet, J = 6,9 Hz, 2 H, CH2CH2CH2), 2,79 (t, J = 6, 9 Hz, 4 H, 2xCH2),
2.88 (s, 6 H, 2xArCH3), 2,97 (t, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2), 3,75 (q, J = 6,0 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,64-7,69 (m, 2 H, ArH), 7,72 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 2 H, ArH), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, ArH), 8,04 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 2 H, ArH), 8,33 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 8,96 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, ArH) i 11,06 (br t, J - 5,3 Hz, 2 H, 2xCONH);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C35H37N8O2 601,3039 (MH+), znalezione 601,3043. Analiza (C35H36N8O/5H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 74: Wytwarzanie związku 74 z tabeli I. Aktywacja kwasu 6-chloro-9-metylofenazyno-1-karboksylowego jak powyżej, a następne sprzęganie z trietylenotetraminą dało bis[2-(6-chloro-9-metylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,2-etylenodiaminę (74) jako żółte ciało stałe, 6%, temperatura topnienia 301°C (rozkład) (sól HCl) (MeOH/EtOAc).
1H NMR (CF3CO2D) δ 3,87 (br s, 4 H, 2xCH2NH), 4,04 (br s, 4 H, 2xCH2NH), 4,09 (s, 6 H, 2xCH3), 4,29 (br s, 4 H, 2xCONHCH2), 8,25 (br d, J = 7,9 Hz, 2 H, ArH), 8,44 (br d, J = 7,7 Hz, 2 H, ArH), 8,53 (br s, 2 H, ArH), 9,03 (br d, J = 8,7 Hz, 2 H, ArH) i 9,09 (br s, 2 H, ArH);
HRMS (FAB+) m/z obliczone dla C34H3335Cl2N8O2 655,2104 (MH+), znalezione 655,2075.
P r z y k ł a d 74a: Wytwarzanie związku 74a z tabeli I. N,N'-dimetylo-N,N'-bis(cyjanometylo)etylenodiaminę zsyntetyzowano literaturowym sposobem [Alcock i in., J. Chem Soc. Dalton Trans. 1987, 2643]. Ten związek (5,0 g, 100 mmol) uwodorniano następnie nad niklem Raneya w absolutnym EtOH nasyconym suchym amoniakiem przez 5 dni w temperaturze 20°C (dodatkowy nikiel Raneya dodano w miarę potrzeby). Katalizator usunięto przez odsączenie na warstwie Celite, a odparowanie rozpuszczalników dało zasadniczo czysty N,N'-dimetylo-N,N'-bis(2-aminoetylo)etylenodiaminę (4,6 g, 88%), 1H NMR (CDCl3) δ 2,24 (s, 6 H, 2xCH3), 2,43 (br s, 4 H, 2xCH2), 2,49 (s, 2 H, 2xCH2), 2,73 (br s, 2 H, 2xCH2), której użyto bezpośrednio.
Kwas 9-metylofenazyno-1-karboksylowy (1,0 g, 4,2 mmol), i CDI (1,36 g, 8,4 mmol) w DMF (10 ml) mieszano w temperaturze 50-60°C przez godzinę, następnie ochłodzono do 20°C. Dodano suchy benzen (20 ml) i Sephadex LH-20 (2 g) i mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez godzinę, następnie przesączono na warstwie Celite dla usunięcia Sephadex'u. Przesącz odparowano do suchej masy pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w suchym THF (15 ml) i ochłodzono na soli z lodem. Dodano N,N'-dimetylo-N,N'-bis(2-aminoetylo)etylenodiaminę (0,36 g,
2,1 mmol) i mieszaninę mieszano z jej jednoczesnym ogrzaniem do 20°C. Dodano wodę (50 ml) i THF odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Powstały osad przesączono i przemyto wodnym roztworem Na2CO3 (3x50 ml) i wodą, następnie rozpuszczono w CH2Cl2 (100 ml) i osuszono (Na2SO4). Odparowanie rozpuszczalników dało surowy produkt, który poddano chromatografii na żelu krzemionkowym, z elucją gradientem 1-6% MeOH w CH2Cl2) z wytworzeniem 74a jako oleju (1,1 g, 78 0), 1H NMR (CDCl3) δ 2,33 (s, 6 H, 2xNCH3), 2,63 (br s, 4 H, CH3NCH2CH2NCH3), 2,74 (t, J = 6,5 Hz, 4 H, CONHCH2CH2), 2,83 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,73 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCONHCH2), 7,61 (d, J =
PL 193 669 B1
6.7 Hz, 2 H, H-8), 7,68 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 7,98 (d, J =
8.7 Hz, 2 H, H-6), 8,26 (dd, J = 8., 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,89 (dd, J - 7,0, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,85 (t, J =
5,2 Hz, 2 H, 2x0ONH).
P r z y k ł a d 75: Wytwarzanie związku 75 z tabeli I. N-(t-butoksykarbonylo)-3,3'-diamino-N-metylodipropylaminę wytworzono jak opisano [Huang, T.L., Dredar, S.A., Manneh, V.A., Blankenship, J.W., Fries, D.S., J. Med. 0hem.,1992, 35, 2414-2418]. Roztwór diwęglanu di-t-butylu (2,51 g,
11,5 mmol) w THF (15 ml) dodano w czasie 1,5 godziny do roztworu 3,3'-diamino-Nmetylodipropylaminy (5,00 g, 34,4 mmol) w THF (15 ml), który trzymano w temperaturze 0°0 (lód/woda). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez dalsze 18 h w temperaturze pokojowej, następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość podzielono pomiędzy Na0l (nasycony) (100 ml) i 0H20l2 (200 ml). Warstwę 0H20l2 przemyto dalszą porcją roztworu Na0l (100 ml), następnie osuszono (Na2SO4) i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-(t-butoksykarbonylo)-3,3'-diamino-N-metylodipropylaminy (2,58 g, 46%) jako przejrzystego oleju o dużej lepkości.
1H NMR (0D0l3) δ 1,44 [br s, 9 H, 0(0H3)3], 1,58-1,67 (m, 6 H, 2x0H20H20H2 i NH2), 2,22 (s, 3 H, N0H3), 2,34-2,40 (m, 4 H, 2x0H2N0H3), 2,74 (t, J = 6, 9 Hz, 2 H, 0H2NH2), 3,12-3,21 (br m, 2 H, 0H2NHBO0) i 5,3 7 (br s,1 H, NHBO0).
Kwas fenazyno-i-karboksylowy (494 mg, 2,24 mmol) wytworzono sposobem literaturowym [Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.0., J. Med. 0hem., 1987, 30, 843-857], i poddano dalej reakcji z 0DI (544 mg, 3,36 mmol) w suchym DMF (15 ml) przez 2,5 godziny w temperaturze 30°0. DMF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałe żółte ciało stałe rozpuszczono w mieszaninie eteru naftowego i 0H20l2 (40 ml, 3:1). Po ochłodzeniu imidazolid wykrystalizował i tę surową substancję użyto w następującej reakcji sprzęgania. Surowy imidazolid umieszczono w zawiesinie w THF (20 ml), ochłodzono do 0°0 (lód/woda), następnie dodano roztwór w THF (20 ml) powyższej N-(t-butoksykarbonylo)-3,3'-diamino-N-metylodipropylaminy (659 mg, 2,69 mmol). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono z mieszaniem na dalsze 2 godziny w temperaturze 0°0, następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały żółty olej podzielono pomiędzy 0H20l2 (200 ml) i 1 M (Na20O3) (200 ml). Warstwę 0H20l2 osuszono Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstały żółto-zielony olej oczyszczono metodą chromatografii na tlenku glinu (0,25% MeOH w 0H20l2) z wytworzeniem N-1-(3-{N-metylo-N-[N-(t-butoksykarbonylo)-3-aminopropylo]}aminopropylo)-fenazyno-1-karboksyamidu (992 mg, 980) jako żółto-zielonego oleju, którego użyto bezpośrednio, 1H NMR (0D0l3) δ 1,41 (br s, 9 H, 0 (0H3)3), 1,44 (br s, 2 H, 0H20H20H2NHBO0), 1,95-2,04 (m, 2 H, 0H20H20H2NH0OAr), 2,18 (s, 3 H, N0H3), 2,46 (t, J = 6,7 Hz, 2 H, 0H20H20H2NHBO0), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, 0H20H20H2NH0OAr), 3,20 (m, 2 H, 0H2NHBO0), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 2 H, 0H2NH0OAr), 5,45 (br s,1 H, NHBO0), 7,89-8,00 (m, 3 H, ArH), 8,22-8,26 (m,1 H, ArH), 8,28-8,32 (m,1 H, ArH), 8,40 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz,1 H, ArH), 9,02 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz,1 H, ArH) i 11,03 (br s,1 H, 0ONH).
Do roztworu powyższej zabezpieczonej BO0 aminy (545 mg, 1,21 mmol) w 0H20l2 (8 ml), dodano kwas trifluorooctowy (8 ml). Tę mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny, gdy to reakcja zakończyła się według TL0. Wszystkie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i oleistą pozostałość podzielono pomiędzy 0H20l2 (100 ml) i 1 M (Na20O3) (100 ml). Warstwę wodną ekstrahowano dodatkowym 0H20l2 (4x100 ml) i wszystkie ekstrakty 0H20l2 połączono i osuszono Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-1-{3-[N-metylo-N-(3-aminopropylo)]-aminopropylo}fenazyno-1-karboksyamidu (392 mg, 92%) jako zielonożółtego oleju, którego użyto bezpośrednio, 1H NMR (0D0l3) δ 1,61-1,67 (m, 4 H, 0H20H20H2NH2), 2,00 (kwintet, J = 7,1 Hz, 2 H, 0H20H20H2NH0OAr), 2,29 (s, 3 H, N0H3), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, 0H20H20H2NH2), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, 0H20H20H2NH0OAr), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2 H, 0H2NH2), 3,72 (q, J = 6,5 Hz, 2 H, 0H2NH0OAr), 7,89-7,99 (m, 3 H, ArH), 8,22-8,25 (m,1 H, ArH), 8,28-8,32 (m,1 H, ArH), 8,40 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz,1 H, ArH), 9,01 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz,1 H, ArH) i 11,01 (br s,1 H, 0ONH).
Znany [Atwell, G.J., Rewcastle, G.W., Baguley, B.0., Denny, W.A., J. Med. 0hem., 1987, 30, 664-669] kwas akrydyno-4-karboksylowy (274 mg, 1,23 mmol) poddano reakcji z 0DI (300 mg, 1,85 mmol) z wytworzeniem imidazolidu, który wydzielono jak powyżej. Imidazolid umieszczono w zawiesinie w THF (15 ml), zawiesinę ochłodzono do 0°0 (lód/woda), następnie powoli dodano roztwór powyższej aminy (392 mg, 1,12 mmol) w THF (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny
PL 193 669 B1 w temperaturze 0°C, następnie 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy CH2Cl2 (100 ml) i 1 M (Na2CO3) (100 ml). Warstwę CH2Cl2 osuszono Na2SO4, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pomarańczowego ciała stałego, które oczyszczono przez chromatografię na tlenku glinu (0,5% MeOH w CH2Cl2 jako eluent) i krzemionce (1% MeOH i 0,25% trietyloaminy w CH2Cl2 jako eluent) z wytworzeniem N-1-{3-[{3-[(aksydynylo-4-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]propylo}fenazyno-1-karboksyamidu (75) (jako bladożółte ciało stałe; temperatura topnienia 171-173°C (CH2Cl2/n-heksan), 1H NMR (CDCl3) δ 1,88 (kwintet, J = 5,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH2), 2,02 (kwintet, J = 6,0 Hz, CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,65-2,70 (m, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,62-3,68 (m, 2 H, CH2NHCO),
3,76 (q, J = 6,5 Hz, 2 H, CH2NHCO), 7,11 (t, J = 7,7 Hz,1 H, ArH), 7,22-7,29 (m, 1 H, ArH), 7,36 (d, J = 8,3 Hz,1 H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,85-7,93 (m, 3 H, ArH), 8,00 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz,1 H, ArH), 8,09-8,13 (m, 1 H, ArH), 8,23-8,27 (m, 1 H, ArH), 8,36 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,42 (d, J = 8,1 Hz,1 H, ArH), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz,1 H, ArH), 8,88 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,15 (s, 1 H, H-9), 11,03 [br s, 1 H, NH (fenazyna)] i 12,55 [br s, 1 H, NH (akrydyna)]. Analiza (C34H32N6O/2H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 76: Wytwarzanie związku 76 z tabeli I sposobem według schematu 3. Aktywacja sprzęganie kwasu 9-metylofenazyno-1-karboksylowego [Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30, 843-857] z N-(t-butoksykarbonylo)-3,3'-diamino-N-metylodipropyloaminą jak w przykładzie 75 dała N-1-(3-{N-metylo-N-[N-(t-butoksykarbonylo)-3-aminopropylo]}aminopropylo)-9-metylofenazyno-1-karboksyamid jako żółto-zielony olej (89%), którego użyto bezpośrednio.
1H NMR (CDCl3) δ 1,41 (br s, 9 H, C(CH3)3), 1,65 (kwintet, J = 6,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHBOC), 1,98 (kwintet, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,24 (s, 3 H, NCH3), 2,42 (t, J = 6,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHBOC), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,94 (s, 3 H, ArCH3), 3,12-3,23 (br s, 2 H, CH2NHBOC), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 2 H, CH2NHCOAr), 5,39 (br s,1 H, NHBOC), 7,77 (dt, J = 6,5, 1,1 Hz,1 H, ArH), 7,81 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz,1 H, ArH), 7,97 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz,1 H, ArH), 8,14 (d, J - 8,4 Hz,1 H, ArH), 8,39 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz,1 H, ArH), 9,02 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz,1 H, ArH) i 11,13 (br t, J = 5,2 Hz,1 H, CONH).
Odbezpieczenia powyższej zabezpieczonej BOC aminy jak w przykładzie 75 dało N-1-{3-[N-metylo-N-(3-aminopropylo)]-aminopropylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamid jako zielonożółty olej, (85%), który użyto bezpośrednio.
1H NMR (CDCl3) δ 1,62 (kwintet, J = 7,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NH2), 1,98 (kwintet, J = 7,3 Hz,
H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,26 (s, 3 H, NCH3), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NH2), 2,53 (t, J =
7,3 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,75 (m, 2 H, CH2NH2), 2,93 (s, 3 H, ArCH3), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 2 H, CH2NHCOAr), 7,76 (dt, J = 6,7, 1,3 Hz,1 H, ArH), 7,81 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz,1 H, ArH), 7,97 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz,1 H, ArH), 8,13 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz,1 H, ArH), 8,38 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz,1 H, ArH), 9,00 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz,1 H, ArH) i 11,11 (br s,1 H, CONH).
Aktywacja i sprzęganie kwasu 5-metyloakrydyno-4-karboksylowego [Atwell, G.J., Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669] z powyższą odbezpieczoną aminą jak w przykładzie 75 dała N-1-{3-[{3-[(5-metyloaksydynylo-4-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]-propylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamid (76) jako bladożółte ciało stałe (66%), temperatura topnienia 116-121°C (CH2Cl2/n-heksan).
1H NMR (CDCl3) δ 1,94-2,02 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,58-2,63 (m, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,73 (s, 3 H, ArCH3), 2,80 (s, 3 H, ArCH3), 3,66-3,74 (m, 4 H, 2xCH2NHCO), 7,31 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz,1 H, ArH), 7,52 (m, 2 H, ArH), 7,59 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz,1 H, ArH), 7,63-7,69 (m, 2 H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz,1 H, ArH), 7,95-8,00 (m, 2 H, ArH), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz,1 H, ArH), 8,61 (s,1 H, H-9), 8,90-8,95 (m, 2 H, ArH), 10,87 [br s,1 H, NH (fenazyna)] i 11,78 [br s,1 H, NH (akrydyna)].
Analiza dla N-1-{3-[(3-[(5-metyloaksydynylo-4-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]propylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamidu (76) Analiza (C39H36N6O/H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 77: Wytwarzanie związku 77 z tabeli l sposobem według schematu 3. Aktywacja i sprzęganie kwasu fenazyno-1-karboksylowego [Rewcastle, G.W., Denny, w.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30, 843-857] z N-1-{3-[N-metylo-N-(3-aminopropylo)]aminopropylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamidem [wytwarzanie patrz przykład 76] jak powyżej dało N-1-{3-[{3-[(fenazynyloPL 193 669 B1
-1-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]-propylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamid (77) jako żółte ciało stałe, 77%, temperatura topnienia 120°C (rozkład) (CH2Cl2/n-heksan).
1H NMR (CDCl3) δ 1,96-2,07 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,36 (s, 3 H, NCH3), 2,65-2,73 (m, 7 H, 2x CH2NCH3 i ArCH3), 3,68-3,78 (m, 4 H, 2x CH2NHCO), 7,47 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz,1 H, ArH), 7,57 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,2 Hz,1 H, ArH), 7,63 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz,1 H, ArH), 7,71 (ddd, J = 8,7, 6,7,
1,5 Hz,1 H, ArH), 7,87 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz,1 H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz,1 H, ArH), 7,94 (d, J = 9,2 Hz,1 H, ArH), 8,00 (d, J = 8,6 Hz,1 H, ArH), 8,08 (d, J = 8,5 Hz,1 H, ArH), 8,21 (dd, J = 8,7,
1,5 Hz,1 H, ArH), 8,31 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz,1 H, ArH), 8,89 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz,1 H, ArH), 8,92 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz,1 H, ArH) i 10,87 (br s, 2 H, 2x NH).
Analiza dla N-1-{3-[{3-[(fenazynylo-1-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]-propylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamidu (77) Analiza (C34H33N7O/H2O) C, H, N.
P r z y k ł a d 78: Wytwarzanie związku 78 z tabeli I sposobem według schematu 3. Trietylenotetraminę poddano reakcji z diwęglanem di-t-butylu zgodnie ze sposobem Blagbrougha i in. (Pharm. Sciences, 1997, w druku; informacja osobista) z wytworzeniem, po oczyszczeniu metodą kolumnowej chromatografii (20% MeOH w CH2Cl2 jako eluent), N-aminoetylo-N,N'-bis(t-butoksykarbonylo)-N-[(N-t-butoksykarbonylo)aminoetylo]etylenodiaminę jako bladożółty olej o dużej lepkości (59%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,39-1,50 [m, 29 H, 3xC(CH3)3, NH2], 3,00-3,62 (m, 12 H, 6xCH2), 4,45 (br s, 1 H, NHBOC).
Kwas 5-metyloakrydyno-4-karboksylowy (1,00 g, 4,23 mmol) poddano reakcji z CDI (1,02 g, 6,33 mmol) z wytworzeniem imidazolidu jak opisano powyżej. Imidazolid umieszczono w zawiesinie w THF (80 ml) w temperaturze pokojowej i powoli dodano roztwór powyższej aminy (2,04 g, 4,65 mmol) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano następnie przez 18 godzin w temperaturze 20°C. THF usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałe żółte ciało stałe podzielono pomiędzy CH2Cl2 (200 ml) i 1 M Na2CO3 (200 ml). Warstwę CH2Cl2 osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żółtego oleju, który oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na tlenku glinu (0,5 % MeOH w CH2Cl2 jako eluent) z wytworzeniem analogu triBOC N-1-[2-(N-{2-[N-(2-aminoetylo)]aminoetylo})aminoetylo]-5-metyloakrydyno-4-karboksyamidu jako żółtej piany (1,41 g, 51%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,46 [m, 30 H, 3xC(CH3)3, ArCH3], 3,13-3,65 (m, 12 H, 6xCH2), 4,43 (br s, 1 H, NHBOC), 7,48-7,55 (m, 1 H, ArH), 7,64-7,74 (m, 2 H, ArH), 7,88-7,94 (m, 1 H, ArH), 8,12-8,19 (m, 1 H, ArH), 8,85-8,90 (m, 1 H, ArH), 8,93-9,00 (m, 1 H, ArH), 12,23 (br s, 1 H, NH).
Kwas trifluorooctowy (10 ml) dodano do roztworu powyższego amidu tri-BOC (1,00 g, 1,52 mmol) w CH2Cl2 (10 ml). Mieszaninę mieszano w temperaturze 20°C przez 2 godziny, kiedy to reakcja zakończyła się według TLC. Wszystkie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem oleistą pozostałość podzielono pomiędzy CHCl3 (100 ml) i nasycony Na2CO3 (20 ml). Warstwę wodną ekstrahowano następnie dodatkowym CHCl3 (llx 100 ml) i wszystkie ekstrakty CHCl3 połączono i osuszono Na2SO4. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-1-[2-(N-{2-[N-(2-aminoetylo)]-aminoetylo})aminoetylo]-5-metyloakrydyno-4-karboksyamidu (533 mg, 98%) jako żółtego oleju.
1H NMR (CDCl3) δ 2,58-2,68 (m, 2 H, CH2), 2,70-2,76 (m, 4 H, 2xCH2), 2,82-2,86 (m, 2 H, CH2), 2,93 (s, 3 H, ArCH3), 3,03-3,07 (m, 2 H, CH2), 3,82-3,88 (m, 2 H, CH2), 7,49-7,55 (m,1 H, ArH), 7,657,75 (m, 2 H, ArH), 7,89-7,94 (m,1 H, ArH), 8,13-8,18 (m,1 H, ArH), 8,88 (br d, J = 5,3 Hz,1 H, ArH), 8,98 (td, J = 7,1, 1,5 Hz,1 H, ArH), 12,04 (br s,1 H, NH).
Kwas 9-metylofenazyno-1-karboksylowy (1,00 g, 4,20 mmol) poddano reakcji z CDI (1,02 g, 6,30 mmol) z wytworzeniem imidazolidu, który wydzielono jak powyżej. Ten imidazolid umieszczono w zawiesinie w THF (20 ml), zawiesinę ochłodzono do 0°C (lód/woda), następnie powoli dodano roztwór powyższej poliaminy (529 mg, 1,48 mmol) w THF (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez godziny w temperaturze 0°C, następnie 18 godzin w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy CH2Cl2 (100 ml) i 1 M Na2CO3 (100 ml). Warstwę CH2Cl2 osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem żółtego ciała stałego (553 mg, 61%) które oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na tlenku glinu (2% MeOH w CH2Cl2 jako eluent) z wytworzeniem N-1-(2-{[2-({2-[(5-metyloakrydynylo-4-karbonylo)amino]etylo}amino)etylo]-amino}-etylo)-9-metylofenazyno-1-karboksyamidu (78) jako żółtego ciała stałego.
1H NMR (CDCl3) δ 2,77 (s, 3 H, ArCH3), 2,79 (s, 3 H, ArCH3), 2,82-2,88 (m, 4 H, 2xCH2), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2 H, CH2), 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2 H, CH2), 3,70 (q, J = 5,9 Hz, 2 H, CH2), 3,79 (q, J =
PL 193 669 B1
6,0 Hz, 2 H, CH2), 7,31 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz,1 H, ArH), 7,51-7,70 (m, 5 H, ArH), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,1
Hz, 1 H, ArH), 7,91-7,96 (m, 2 H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,57 [s, 1 H, H-9 (akrydyna)], 8,85-8,91 (m, 2 H, ArH), 10,83 [br t, J = 5,1 Hz, 1 H, NH (fenazyna)], 11,83 [br t, J = 5,4 Hz, 1 H,
NH (akrydyna)].
P r z y k ł a d 79: Wytwarzanie zwią zku 79 z tabeli I sposobem wedł ug schematu 3. Etylenodiaminę alkilowano nadmiarem chloroacetonitrylu zgodnie ze sposobem Overmana i Burka [Bradshaw i in., Tetrahedron, 1992, 48, 4475], i produkt oczyszczono przez odsączenie przez warstwę krzemionki do chromatografii rzutowej (1% MeOH w CH2Cl2 jako eluent) z wytworzeniem N,N'-bis(cyjanometylo)etylenodiaminy jako żółtego oleju, który zestalił się po ochłodzeniu (88%), temperatura topnienia 41-42°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,58 (s, 2 H, 2xNH), 2,90 (s, 4 H, 2xCH2), 3,63 (s, 4 H, 2xCH2).
Powyższa diaminę (3,00 g, 21,7 mmol) w mieszaninie THF (90 ml), wody (10 ml) i trietyloaminy (10 ml) potraktowano diwęglanem di-t-butylu (19,0 g, 87,0 mmol). Wszystkie rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i powstałą pozostałość podzielono pomiędzy wodę (100 ml) i EtOAc (2x100 ml). Połączone warstwy EtOAc osuszono (Na2SO4), rozpuszczalnik usunięto i powstały bladobrunatne ciało stałe oczyszczono metodą chromatografii rzutowej na krzemionce (50% EtOAc/PE jako eluent) z wytworzeniem N,N'-bis(t-butoksykarbonylo)-N,N'-bis(cyjanometylo)etylenodiaminy jako białego ciała stałego (6,59 g, 90%), temperatura topnienia 112-113°C (EtOAc/eter naftowy).
1H NMR (CDCl3) δ 1,50 [s, 18 H, 2xC(CH3)3], 3,52 (s, 4 H, 2xCH2), 4,13 (br s, 4 H, 2xCH2).
Uwodornienie powyższego niklem W-7 Raneya, według literaturowej procedury [Ravikumar, Syn. Commun., 1994, 24, 1767] dało N,N'-bis(aminoetylo)-N,N'-bis(t-butoksykarbonylo)-etylenodiaminę jako białe ciało stałe (100%), temperatura topnienia 81-82°C.
1H NMR (CDCl3) δ 1,46 [s, 18 H, 2xC(CH3)3], 1,57 (br s, 4 H, 2xNH2), 2,83 (br s, 4 H, 2xCH2), 3,30 (br m, 8 H, 4xCH2).
Powyższą diaminę poddano reakcji z trifluorooctanem etylu zgodnie ze sposobem Blagbrougha i in. (Pharm. Sciences, 1997, w druku; informacja osobista) z wytworzeniem N-aminoetylo-N,N'-bis(t-butoksykarbonylo)-N'-[(N-trifluoroacetamido)aminoetylo]-etylenodiaminy jako przejrzystego oleju (39%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,46 [s, 18 H, 2xC(CH3)3], 1,95 (br s, 2 H, NH2), 2,84-2,96 (m, 2 H, CH2), 3,20-3,48 (m, 10 H, 5xCH2), 7,99, 8,21, 8,51 (wszystkie br s, łącznie1 H, NH).
Kwas fenazyno-1-karboksylowy (212 mg, 0,95 mmol) poddano reakcji z CDI (230 mg, 1,42 mmol) z wytworzeniem imidazolidu, który wydzielono jak powyżej. Imidazolid umieszczono następnie w zawiesinie w THF (10 ml) i roztwór THF (10 ml) powyższego monotrifluoroacetamidu (416 mg, 0,95 mmol) powoli dodano do roztworu. Tę mieszaninę pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 18 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy CH2Cl2 (100 ml) i 1 M Na2CO3 (50 ml). Warstwę CH2Cl2 osuszono następnie Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pozostałości, którą oczyszczono przez chromatografię na tlenku glinu (0,5% MeOH w CH2Cl2 jako eluent) z wytworzeniem N-1-(2-[N'-t-butoksykarbonylo-N'-(2-{N-t-butoksykarbonylo-N-[2-(N-trifluoro-acetamido)aminoetylo]aminoetylo)]aminoetylo}fenazyno-1-karboksyamidu jako żółtego oleju (558 mg, 91%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,39 [br s, 9 H, C(CH3)3], 1,43 [br s, 9 H, C(CH3)3], 3,31-3,68 (m, 10 H, 5xCH2), 3,82-3,8,9 (m, 2 H, CH2), 7,90-8,44 [m, 7 H, 6xArH, NHC(O)CF3], 8,99 (br s,1 H, ArH), 11,13 (br s,1 H, CONH).
Roztwór powyższego trifluoroacetamidu (548 mg, 0,85 mmol) w mieszaninie MeOH (30 ml) i H2O (20 ml) potraktowano K2CO3 (584 mg, 4,23 mmol). Tę mieszaninę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2 godziny, następnie w pokojowej temperaturze przez 18 godzin. Czystą konwersję trifluoroacetamidu do wolnej aminy obserwowano w TLC. MeOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, następnie dodano do pozostałości nasycony Na2CO3 (20 ml) i tę wodną część ekstrahowano CHCl3 (2x50 ml). Połączone porcje CHCl3 osuszono Na2SO4, następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-1-[2-(N'-t-butoksykarbonylo-N'-{2-[N-(aminoetylo)-N-t-butoksykarbonylo]-aminoetylo})aminoetylo]fenazyno-i-karboksyamidu (470 mg, 100%).
1H NMR (CDCl3) δ 1,38 [br s, 9 H, C(CH3)3], 1,43 [br s, 9 H, C(CH3)3], 2,78 (t, J = 6,5 Hz, 2 H, NH2), 3,18-3,70 (m, 10 H, 5xCH2), 3,81-3,90 (m, 2 H, CH2), 7,89-8,00 (m, 3 H, ArH), 8,21-8,43 (m, 3 H, ArH), 9,00 (br s,1 H, ArH), 11,08 (br s,1 H, CONH).
PL 193 669 B1
Kwas akrydyno-4-karboksylowy (192 mg, 0,86 mmol) poddano reakcji z CDI (210 mg,
I, 29 mmol) z wytworzeniem imidazolidu, który wydzielono jak powyżej. Powstały imidazolid umieszczono następnie w zawiesinie w THF (20 ml) i dodano powoli roztwór w THF (10 ml) powyższej aminy (470 mg, 0,86 mmol) do mieszanego roztworu. Tę mieszaninę pozostawiono z mieszaniem w temperaturze pokojowej na 18 godzin, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość podzielono pomiędzy CH2Cl2 (100 ml) i 1 M Na2CO3 (50 ml). Warstwę CH2Cl2 osuszono Na2SO4 i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem pozostałości, którą oczyszczono metodą kolumnowej chromatografii na tlenku glinu (0,5% MeOH w CH2Cl2 jako eluent) z wytworzeniem N-1-(2-{[2-({2-[(akrydynylo-4-karbonylo)amino]etylo}-N-t-butoksykarbonyloamino)-etylo]-N'-t-butoksykarbonyloamino}etylo)fenazyno-1-karboksyamidu jako żółtego oleju (568 mg, 890).
1H NMR (CDCl3) δ 1,42 [br s, 9 H, C(CH3)3], 1,46 [br s, 9 H, C(CH3)3], 3,37-3,69 (m, 10 H, 5xCH2), 3,81-3,89 (m, 2 H, CH2), 7,09-7,15 (m,1 H, ArH), 7,25 (t, J = 7,4 Hz,1 H, ArH), 7,36 (d, J = 8,3 Hz,1 H, ArH), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1 H, ArH), 7,83-7,97 (m, 4 H, ArH), 8,11-8,27 (m, 3 H, ArH), 8,318,45 (m, 2 H, ArH), 8,53-8,61 (br s,1 H, ArH), 8,89-8,99 (br s,1 H, ArH), 11,10 (s,1 H, CONH (fenazyna)], 12,52 [s,1 H, CONH (akrydyna)].
Gazowy HCl barbotowano przez MeOH, aż roztwór był silnie kwasowy przy badaniu papierkiem. Powyższą zabezpieczoną aminę rozpuszczono w tym roztworze (20 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 18 godzin. MeOH usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem i pozostałość rozpuszczono w nasyconym Na2CO3 (50 ml), który następnie ekstrahowano CHCl3 (13x50 ml). Połączone ekstrakty CHCl3 osuszono Na2SO4, następnie rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem z wytworzeniem N-1-(2-{[2-({2-[(akrydynylo-4-karbonylo)amino]etylo}amino)etylo]-amino}etylo)fenazyno-1-karboksyamidu (79) jako żółtego ciała stałego (159 mg, 96%) temperatura topnienia 173-176°C (CH2Cl2/MeOH).
1H NMR (CDCl3) δ 2,83-2,96 (m, 6 H, 3xCH2), 3,07 (t, J = 5,9 Hz, 2 H, CH2), 3,46 (q, J = 5,3 Hz, 2 H, CH2), 3,80 (q, J = 5,8 Hz, 2 H, CH2), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,25 (ddd, J = 8,1, 7,2, 0,9 Hz, 1 H, ArH), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, ArH), 7,55 (br s,1 H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,79-7,90 (m, 4 H, ArH), 8,12-8,16 (m, 2 H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,39 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,43 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H, ArH), 8,89 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1 H, ArH),
II, 11 [s, 1 H, CONH (fenazyna)], 12,20 [s, 1 H, CONH (akrydyna)].
P r z y k ł a d 80: Biologiczne testy związków według wynalazku.
Test in vitro
Cytotoksyczność in vitro związków według niniejszego wynalazku oceniono w badaniach mysiej białaczki P388, linii mysiego raka płuc Lewisa późnego pasażowania LLTC, oraz dzikiego typu linii ludzkiej białaczki (Jurkat; JLC). Komórki hodowano jak opisuje Finlay i in. w Oncol. Res. 1994, 6, 33-37 i w Eur. J. Cancer 1996, 32A, 708-714, a próby inhibicji wzrostu przeprowadzono hodując komórki przy 4 x 103 (P388), 103 (LLTC) i 3,75 x 103 (linie Jurkata) na dołek w płytkach do mikrohodowli (150 μl na dołek) przez 3 (P388) lub 4 dni w obecności leku. Wzrost komórek określono metodą poboru [3H]TdR (P388), jak opisuje Marshall i in. w J. Natl. Cancer Inst. 1992, 84, 340-345 lub w próbie sulforodaminowej, jak opisuje Skehan i in. w J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112. Niezależne próby przeprowadzono podwójnie i współczynniki zmienności wynosiły 12% (P388), 12% (LLTC) i 6,3% (JLC).
T a b e l a II. Biologiczna aktywność wybranych związków o wzorze (I) wymienionych w tabeli I.
Nr Wartości IC50 (nM)
P388 LLTC JLc
1 2 3 4
6 <6 11
7 170
8 738 1540
9 1086 2543
10 620 167 345
PL 193 669 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4
11 32 87
12 8 33
13 10 7 28
14 15 39 114
15 76 17 58
16 27 20 52
17 59 13 66
18 49 17 69
19 165 380
20 322 223
21 370 73 275
22 1370 795 1640
23 1500 2079 2079
24 1630 1620 1300
26 20 147
27 138 36 99
28 190 <24 137
29 220 36 226
31 1293 141 250
33 56 81 110
34 320 209 473
35 260 81 93
36 140 18 102
38 520 119 137
41 151 209
42 74 300
43 600 64 195
44 83 274
45 142 175
46 24 30
47 2,2 4,8
51 500 1310 1250
52 120 172
53 8,8 14
54 44 8,5 16
55 2130 671 1550
56 972 183 760
PL 193 669 B1 cd. tabeli II
1 2 3 4
57 35 3,2 11
58 * 1,1 3,8
59 41 8,8 20,3
60 * 5,0 13
61 435 48 208
62 204 12 74
63 12300 8370 2370
64 94 43,5 42,3
65 26 5,3 21,3
66 33 5,2 9,8
67 * 17 85
68 * 33,6 1,2
69 * 3,9 0,55
70 * 112 8,7
71 24 7,7 0,6
72 630 >50 6,9
73 <6,2 1,2 0,24
74 39 10,5 0,6
75 * 78 272
76 * 1,8 8,8
77 * 19 31
Test in vivo
Wybrane związki o wzorze ogólnym (I) także wykazały aktywność in vivo wobec podskórnego nowotworu okrężnicy 38 u myszy. Te dane zilustrowano na załączonej fig. 1 dla związków 13 (przy mg/kg) i 17 (przy 90 mg/kg). W tej próbie nowotwory okrężnicy 38 hodowano podskórnie z 1 mm3 fragmentów wszczepionych podskórnie w jeden bok znieczulonej myszy (pentobarbiton 90 mg/kg). Leczenie rozpoczęto, gdy osiągnęły średnicę około 4 mm (normalnie po 7 dniach). Myszy podzielono na grupy po 5 dla kontroli i traktowania lekiem, ze średnimi objętościami nowotworu podobnymi dla każdej z grup. Leki rozpuszczono w destylowanej wodzie lub 15% wodnym roztworze etanolu i wstrzykiwano w objętości 0,01 ml na gram masy ciała w podzielonej dawce dwu jednakowych zastrzyków podawanych w odstępie godziny. Myszy obserwowano dokładnie i zważono po 7 dniach dla sprawdzenia utraty masy wskutek leku. Myszy zabito, gdy średni rozmiar nowotworu przekroczył mm. Średnice mierzono mackami trzykrotnie w tygodniu, a objętości nowotworu obliczano jako 0,52*a2*b, gdzie a i b oznaczają oś większą i mniejszą nowotworu. Dane wykreślono na wykresie półlogarytmicznym (średnia objętość nowotworu względem czasu po leczeniu), i obliczano czas, po jakim nowotwór osiągnie średnią objętość czterokrotnie większą niż przed leczeniem. Stąd obliczono opóźnienie wzrostu nowotworu względem myszy kontrolnych.

Claims (9)

1. Związek, którym jest bis(akrydynokarboksyamidowa) lub bis(fenazynokarboksyamidowa) pochodna o wzorze (I):
PL 193 669 B1 w którym każda X, która może być taka sama lub róż na w danej cząsteczce, oznacza -0H= lub -N=; każda z R1 do R4, która może być taka sama lub różna, oznacza H, 01-04-alkil, OH, NH2, 01-04-alkoksyl, fenyl, fenyloksyl, NHR, N(R)2, w których R oznacza 01-04-alkil, 0F3 lub chlorowiec; każda z R5 i R6, która może być taka sama lub różna, oznacza H lub 01-04-alkil; Z oznacza (0H2)n, (0H2)nO(0H2)n, (0H2)nN(R7)(0H2)n, (0H2)nN(R7)(0H2)mN(R7)(0H2)n lub (0H2)nN(0H20H2)2N(0H2)n, (0H2)n0ONH(0H2)m lub (0H2)n0ONH(0H2)mNH0O(0H2)n, gdzie R7 oznacza H lub 01-04-alkil oraz n i m, które mogą być takie same lub różne, oznaczają liczby całkowite 1 do 4; lub jego farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna kwasu; za wyjątkiem związków, w których każda X oznacza N, każda z R1 do R6 oznacza H, ugrupowanie karboksyamidowe jest związane z pozycją 1 każdego pierścienia fenazynowego i Z oznacza (0H2)2NH(0H2)2, (0H2)3NH(0H2)3, (0H2)3N(0H20H2)2N(0H2)3, (0H2)2NH-(0H2)2NH(0H2)2 lub (0H2)3NH(0H2)2NH(0H2)3.
2. Związek według zastrz. 1, który jest bis(akrydynokarboksyamidową) pochodną o wzorze (la):
w którym każda z R1 i R3, które są takie same lub różne, oznacza 01-04-alkoksyl, 01-04-alkil lub chlorowiec, każda z R2 i R4, które są takie same lub różne, oznacza wodór, 01-04-alkoksyl, 01-04-alkil lub chlorowiec i każda z R5 i R6 oznacza H; lub jej farmaceutycznie dopuszczalną solą.
3. Związek według zastrz. 1, który jest bis(fenazynokarboksyamidową) pochodną o wzorze (Ib):
w której każda z R1 i R3, które są takie same lub różne, oznacza 01-04-alkoksyl, 01-04-alkil lub chlorowiec, każda z R2 i R4, które są takie same lub różne, oznacza wodór, 01-04-alkoksyl, 01-04-alkil lub chlorowiec i każda z R5 i R6 oznacza H; lub jej farmaceutycznie dopuszczalna sól.
4. Związek według zastrz. 2, którym jest bis[(7-etyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(1-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(1-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(2-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(2-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(3-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-etyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-izopropyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[(5-fenyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-metoksyakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-fluoroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
PL 193 669 B1 bis[(5-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-bromoakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-metoksyakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-fluoroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-izopropyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-tert-butyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-fenyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-metoksyakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-fluoroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-bromoakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(8-metyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(8-chloroakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(akrydyno-2-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[2-(akrydyno-4-karboksyamido)etylo]amina;
bis[3-(akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]amina;
N1,N4-bis[(akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]piperazyna;
bis[(6-bromoakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5-trifluorometyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-trifluorometyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(5,7-dimetyloakrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-(dimetyloamino)akrydyno-4-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(fenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(fenazyno-2-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(6-chlorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-metoksyfenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(7-chlorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(8-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(8-metoksyfenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]-1,4-piperazyna;
bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,4-etylenodiamina;
bis[(9-metoksyfenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(9-fenoksyfenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(9-fluorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[(9-chlorofenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[((9-dimetyloamino)fenazyno-1-karboksyamido)-propylo]metyloamina;
bis[3-(5-(dimetyloamino)akrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[3-(7-(dimetyloamino)akrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[3-(5,8-dimetyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[3-(1,5-dimetyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[3-(8-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[3-(1-chloro-5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[2-(3-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[(3-chlorofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[3-(2-chlorofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[3-(8-chlorofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[3-(6,9-dimetylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[(6-chloro-9-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[(4-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]metyloamina;
bis[3-(-9-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo]-1,2-etylenodiamina;
PL 193 669 B1 bis[2-(6-9-dimetylofenazyno-1-karboksyamido)etylo-1,2-etylenodiamina;
bis[2-(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)propylo-1,4-butanodiamina;
bis[3-(5-metyloakrydyno-4-karboksyamido)etylo-1,2-etylenodiamina;
bis[3-(akrydyno-4-karboksyamido)etylo-1,2-etylenodiamina;
bis[(9-metylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,3-propanodiamina;
bis[2-(6-chloro-9-metylofenazyno-1-karboksyamido)etylo]-1,2-etylenodiamina;
N-1-{3-[{3-[(akrydynylo-4-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]propylo}fenazyno-1-karboksyamid;
N-1-{3-[{3-[(5-metyloakrydynylo-4-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]propylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamid;
N-1-{3-[{3-[(fenazynylo-1-karbonylo)amino]propylo}(metylo)amino]propylo}-9-metylofenazyno-1-karboksyamid;
N-1-(2-{[2-({2-[(5-metyloakrydynylo-4-karbonylo)amino]etylo}amino)etylo]amino}etylo)-9-metylofenazyno-1-karboksyamid; i
N-1-(2-{[2-({2-[(akrydynylo-4-karbonylo)amino]etylo}amino)etylo]amino}etylo)fenazyno-1-karboksyamid.
5. Sposób wytwarzania związku zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji dwa mole pochodnej kwasu akrydynokarboksylowego lub 9-azaakrydynokarboksylowego o wzorze (II):
w którym R1, R2 i X są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1 i A oznacza OH, Cl lub N-imidazolil, z jednym molem bis(aminy) o wzorze (III):
NHR5-Z-NHR6 (III) w którym R5, R6 i Z są takie, jak zdefiniowano w zastrz. 1, i w razie potrzeby, przekształca się powstał y związek w jego farmaceutycznie dopuszczalną sól addycyjną kwasu.
6. Kompozycja farmaceutyczna, obejmująca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik lub rozcieńczalnik oraz, jako składnik czynny, związek zdefiniowany w zastrzeżeniu 1.
7. Związek o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do stosowania jako środek medyczny w leczeniu.
8. Związek według zastrz. 7 do stosowania jako środek przeciwnowotworowy.
9. Zastosowanie związku o wzorze I jak określono w zastrzeżeniu 1 do wytwarzania leku do leczenia nowotworów.
PL97332877A 1996-10-18 1997-10-17 Bis (akrydynokarboksyamid), bis (fenazynokarboksyamid), zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie PL193669B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9621795.5A GB9621795D0 (en) 1996-10-18 1996-10-18 Pharmaceutical compounds
PCT/GB1997/002886 WO1998017650A1 (en) 1996-10-18 1997-10-17 Bis(acridinecarboxamide) and bis(phenazinecarboxamide) as antitumour agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL332877A1 PL332877A1 (en) 1999-10-25
PL193669B1 true PL193669B1 (pl) 2007-03-30

Family

ID=10801674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL97332877A PL193669B1 (pl) 1996-10-18 1997-10-17 Bis (akrydynokarboksyamid), bis (fenazynokarboksyamid), zawierająca je kompozycja farmaceutyczna oraz ich zastosowanie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6114332A (pl)
EP (1) EP0934278B1 (pl)
JP (1) JP2001503399A (pl)
KR (1) KR20000049252A (pl)
CN (1) CN1116285C (pl)
AT (1) ATE223381T1 (pl)
AU (1) AU717724B2 (pl)
BG (1) BG64555B1 (pl)
BR (1) BR9711948A (pl)
CA (1) CA2268411C (pl)
CZ (1) CZ295302B6 (pl)
DE (1) DE69715230T2 (pl)
DK (1) DK0934278T3 (pl)
ES (1) ES2183142T3 (pl)
GB (2) GB9621795D0 (pl)
HK (1) HK1018773A1 (pl)
HU (1) HU221953B1 (pl)
ID (1) ID22444A (pl)
MY (1) MY122017A (pl)
NO (1) NO313381B1 (pl)
NZ (1) NZ335055A (pl)
PL (1) PL193669B1 (pl)
PT (1) PT934278E (pl)
RO (1) RO120636B1 (pl)
RU (1) RU2179972C2 (pl)
SK (1) SK285121B6 (pl)
TW (1) TW432060B (pl)
UA (1) UA67729C2 (pl)
WO (1) WO1998017650A1 (pl)
ZA (2) ZA979331B (pl)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974878B2 (en) 2001-03-21 2005-12-13 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
AU6040699A (en) * 1999-09-10 2001-04-17 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using and methods of making same
AU2003300720A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Council Of Scientific And Industrial Research C-8 linked pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-acridone/acridine hybrids
AU2014369935A1 (en) * 2013-12-24 2016-07-07 University Of Florida Research Foundation, Inc. Phenazine derivatives as antimicrobial agents
CN104961801B (zh) * 2015-07-13 2018-01-19 兰州大学 一种具有多靶点的抗菌多肽偶联物及其二聚物的合成和应用
CN106554321B (zh) * 2015-09-25 2019-05-28 陆源 一种吩嗪类物质、其制备方法及其应用
US20240279204A1 (en) * 2021-12-09 2024-08-22 Korea Institute Of Ocean Science & Technology Novel diphenazine compound, and use thereof for preventing or treating cancer or neuroinflammatory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
JPS61112061A (ja) * 1984-08-16 1986-05-30 デベロツプメント　フアイナンス　コ−ポレ−シヨン　オブニユ−ジ−ランド 新規なフエナジン誘導体
IT1293525B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-01 Uni Degli Studi Camerino Bis-acridincarbossiammidi aventi attivita' antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
CZ127199A3 (cs) 1999-09-15
CN1116285C (zh) 2003-07-30
HU221953B1 (hu) 2003-03-28
WO1998017650A1 (en) 1998-04-30
BG103329A (en) 2000-11-30
ES2183142T3 (es) 2003-03-16
GB2334032A (en) 1999-08-11
EP0934278A1 (en) 1999-08-11
DK0934278T3 (da) 2003-01-06
ZA979328B (en) 1998-07-06
HK1018773A1 (en) 2000-01-07
TW432060B (en) 2001-05-01
PL332877A1 (en) 1999-10-25
US6114332A (en) 2000-09-05
NO991833L (no) 1999-06-03
SK50499A3 (en) 2000-05-16
BG64555B1 (bg) 2005-07-29
DE69715230D1 (de) 2002-10-10
GB2334032B (en) 2000-11-08
BR9711948A (pt) 1999-08-24
ATE223381T1 (de) 2002-09-15
PT934278E (pt) 2003-01-31
NZ335055A (en) 2000-09-29
RO120636B1 (ro) 2006-05-30
CA2268411A1 (en) 1998-04-30
KR20000049252A (ko) 2000-07-25
MY122017A (en) 2006-03-31
NO313381B1 (no) 2002-09-23
SK285121B6 (sk) 2006-06-01
CN1240430A (zh) 2000-01-05
GB9621795D0 (en) 1996-12-11
DE69715230T2 (de) 2009-09-17
ID22444A (id) 1999-10-14
JP2001503399A (ja) 2001-03-13
AU717724B2 (en) 2000-03-30
UA67729C2 (uk) 2004-07-15
CA2268411C (en) 2008-07-22
CZ295302B6 (cs) 2005-07-13
AU4713797A (en) 1998-05-15
ZA979331B (en) 1998-05-21
GB9908192D0 (en) 1999-06-02
RU2179972C2 (ru) 2002-02-27
HUP9902883A3 (en) 2001-01-29
NO991833D0 (no) 1999-04-16
EP0934278B1 (en) 2002-09-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
JP6889825B2 (ja) 四座キレートモノキノリン誘導体及びその製造方法、神経変性疾患の金属イオン調整剤としての応用
King et al. 297. The synthesis of benziminazoles from ortho-phenylenediamines and imino-ethers
US6114332A (en) Bis(acridinecarboxamide) and bis(phenazinecarboxamide) as antitumor agents
Chen et al. Electron-deficient DNA intercalating agents as antitumor drugs: Aza analogs of the experimental clinical agent N-[2-(dimethylamino) ethyl] acridine-4-carboxamide
CN107698538A (zh) 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3‑（1‑哌啶甲基）苯酚的新的制备方法
JP2015523352A (ja) Ｋａｔｉｉ阻害剤としての三環式化合物
EP0934277B1 (en) Process for the preparation of n- 2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide
EP0187509A2 (en) 9-Aminoalkylfluorenes
JP2009539849A (ja) ピペラジン−ピペリジン化合物の合成方法
WO2002057211A1 (en) Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (adp-ribose) glycohydrolase, and methods for their use
CA2551128A1 (en) Catalytic hydrogenation of nitriles to produce capsaicinoid derivatives and amine compounds, and methods for purifiying and obtaining the polymorphs thereof
US6919328B1 (en) Tricyclic compounds with NOS activity
CN102260187B (zh) 取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途
IE860578L (en) Tricyclic dibenzo derivatives
HU194175B (en) Process for preparing n-phenyl-pyridine-amino-derivatives
TWI472508B (zh) 與ｄｎａ親和分子或水溶性芳基環鍵結之苯基ｎ－芥子、其作為癌症治療藥物之相關應用的方法及用途
JP2931458B2 (ja) ８−クロロキノロン誘導体の製法
AU2001249957A1 (en) Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (ADP-Ribose) glycohydrolase, and methods for their use

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20071017