NO313381B1 - Bis (akridinkarboksamid) og bis (fenazinkarboksamid), derivat derav, deres fremstilling, farmasöytiske blandinger og anvendelsederav - Google Patents

Bis (akridinkarboksamid) og bis (fenazinkarboksamid), derivat derav, deres fremstilling, farmasöytiske blandinger og anvendelsederav Download PDF

Info

Publication number
NO313381B1
NO313381B1 NO19991833A NO991833A NO313381B1 NO 313381 B1 NO313381 B1 NO 313381B1 NO 19991833 A NO19991833 A NO 19991833A NO 991833 A NO991833 A NO 991833A NO 313381 B1 NO313381 B1 NO 313381B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
bis
carboxamide
propyl
methylamine
arh
Prior art date
Application number
NO19991833A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991833D0 (no
NO991833L (no
Inventor
William Alexander Denny
Swarnalatha Akuratiya Gamage
Julie Ann Spicer
Bruce Charles Baguley
Graeme John Finlay
Original Assignee
Xenova Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenova Ltd filed Critical Xenova Ltd
Publication of NO991833D0 publication Critical patent/NO991833D0/no
Publication of NO991833L publication Critical patent/NO991833L/no
Publication of NO313381B1 publication Critical patent/NO313381B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører forbindelser som er
angitt i kravene 1-5, 7, 8, og er nyttige som anti-svulst-midler, deres fremstilling og farmasøytiske sammensetninger karakterisert ved at den omfatter et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller tynningsstoff og, som aktiv ingrediens, en forbindelse ifølge krav 1 som inneholder dem, samt anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et legemiddel for bruk som
antisvulstmiddel.
Mange forbindelser som bindes reversibelt til DNA ved inn-føyelse er kjent for å ha antiproliferative egenskaper på celler og anti-svulst-virkninger in vivo, hovedsaklig medi-ert av deres inhibering av topoisomeraseenzymer. F.eks. er akridinderivatene amsakrin [Issell, Cancer Treat. Rev.
1980, 7, 73], asulakrin [Harvey et al., Eur. J. Cancer,
1991, 27, 1617] og akridinkarboksamid [Finlay et al., Eur.
J. Cancer 1996, 32A, 708] kliniske kreftmotvirkende lege-midler eller de befinner seg under klinisk testing, og beslektede 9-azaakridiner (fenaziner) er blitt beskrevet å
ha antisvulstegenskaper in vivo i dyremodeller [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843].
Man har nå funnet at en rekke bis(akridinkarboksamid)- og bis(9-fenazinkarboksamid)-derivater har antisvulstegenskaper. Foreliggende oppfinnelse frembringer derfor en forbindelse som er et bis(akridinkarboksamid)- eller bis(fenazin-karboksamid)-derivat med formel (I):
hvor X, som kan være like eller forskjellige i et gitt molekyl, hver betyr -CH= eller -N=; Ri til R4, som kan være
like eller forskjellige, hver betyr H, Ci-C4-alkyl, OH, SH,
NH2, Ci-C4-alkoksy, aryl, aryloksy, NHR, N(R)2, SR eller S02R hvor R betyr Ci-C4-alkyl, CF3, N02 eller halogen; eller Rx og R2 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en metylendioksygruppe; R5 og R6, som kan være like eller forskjellige, hver betyr H eller Ci-C4-alkyl; Z betyr (CH2)„, (CH2)nO(CH2)n, (CH2)nN(R7) (CH2)n, (CH2) nN (R7) (CH2) mN (R7) (CH2) n eller (CH2) nN (CH2CH2) 2N (CH2) n, (CH2) nCONH (CH2) m eller (CH2) nCONH (CH2) mNHCO (CH2) n hvor R7 betyr H eller d-C^-alkyl og n og m, som kan være like eller forskjellige, hver er et heltall fra 1-4; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller N-oksid derav; unntatt forbindelser hvor hvert X betyr N, Rx til R6 hver betyr H, karboksamidenheten er bundet til posisjon 1 av hver fenazinring og Z betyr (CH2) 2NH (CH2) 2, (CH2) 3NH (CH2) 3, (CH2) 3N (CH2CH2) 2N (CH2) 3, (CH2) 2NH (CH2) 2NH (CH2) 2 eller (CH2) 3NH (CH2) 2NH (CH2) 3.
I formel (I) er ringnummereringen i hvert tricykliske kromofor forskjellig avhengig av om X betyr -CH= (akridinderi-vater) eller -N= (fenazinderivater). Nummereringen som brukes i hvert enkelt tilfelle, med henvisning til én tricyklisk enhet, er som følger:
I formel (I) kan substituentene Rx og R2, og R3 og R4 innta hvilken som helst av de tilgjengelige ringposisjoner i sine respektive tricykliske kromoforer. Når X i en tricyklisk enhet betyr -CH=, kan dermed Rj og R2, eller R3 og R4 hvis passende, hver være bundet til hvilken som helst av de tilgjengelige ringposisjoner 1-8 som ikke inntas av karboksamidenheten -C(0)-N(R5) -. Karboksamidenheten kan i sin tur være bundet til hvilken som helst av ringposisjonene 1, 2, 3 og 4, fortrinnsvis 1 eller 4. Når X i en gitt tricyklisk kromofor betyr -CH=, betyr vanligvis én av Rx og R2, eller R3 og R4 hvis passende, hydrogen, og den andre betyr hydrogen eller er en substituent slik som definert ovenfor for formel (I) som er bundet i hvilken som helst av ringposisjonene 1-8, og karboksamidenheten er bundet i posisjon 1 eller 4.
Når X i en tricyklisk enhet betyr -N=, da kan R: og R2, eller R3 og R4 hvis passende, hver være bundet til hvilken som helst av de tilgjengelige ringposisjoner 1-4 og 6-9 som ikke inntas av karboksamidenheten, spesielt en av posisjo-nene 6-9. Karboksamidenheten kan i sin tur være bundet i enten ringposisjon 1 eller 2, fortrinsvis 1. Når X i en gitt tricyklisk kromofor betyr -N=, betyr vanligvis én av Ri og R2, eller R3 og R4 om passende, hydrogen, og den andre betyr hydrogen eller er en substituent slik som definert ovenfor for formel (I) i hvilken som helst av ringposisjonene 1-4 eller 6-9, spesielt 6, 7, 8 eller 9, og karboksamidenheten er bundet i posisjon 1 eller 4.
Når venstre og høyre tricykliske kromoforer i formel (I) er identiske, er forbindelsene strukturelt symmetriske. Når de to kromoforer skiller seg i definisjonen av én eller flere substituenter, er forbindelsene strukturelt asymmetriske. I et foretrukket trekk av oppfinnelsen er forbindelsene strukturelt symmetriske.
En C1-C4-alkylgruppe kan være rettkjedet eller forgrenet, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl eller t-butyl. En Ci-C4-alkoksygruppe kan på lignende måte være rettkjedet eller forgrenet, f.eks. metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, s-butoksy eller t-butoksy. Et halogen er f.eks. fluor, klor, brom eller jod.
I ett trekk av oppfinnelsen er forbindelsen et bis(akridinkarboksamid) -derivat med formel (Ia):
hvor Rx og R3, som kan være like eller forskjellige, hver betyr Ci-C4-alkoksy, Ci-C4-alkyl eller halogen; R2 og R4, som kan være like eller forskjellige, hver betyr hydrogen, Cx-C4-alkoksy, C^-C^-alkyl eller halogen, og R5 og R6 hver betyr H; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller N-oksid derav.
I et annet trekk av oppfinnelsen er forbindelsen et bis-(fenazinkarboksamid)-derivat med formel (Ib):
hvor R: og R3, som kan være like eller forskjellige, hver betyr Ci-C4-alkoksy, Ci-Cj-alkyl eller halogen; R2 og R4, som kan være like eller forskjellige, hver betyr hydrogen, C±-
C4-alkoksy, C^C^-alkyl eller halogen, og R5 og R6 hver betyr H; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller N-oksid derav.
Eksempler på bestemte forbindelser ifølge oppfinnelsen er oppført i den følgende tabell 1 ved hjelp av sine substitu-sjonsmønstre. Forbindelsene er alle symmetriske, dvs. at venstre tricykliske kromofor er identisk med høyre. Dermed er R!=R3 og R2=R4 i formel (I).
# viser til kaboksamid i 2-posisjon av akridin eller fenazin. I alle andre tilfeller befinner seg karboksamidet i 4-posisjon i akridiner (X betyr -CH=) og i 1-posisjon i fenaziner (X betyr -N=).
Forbindelsene med formel (I) og deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og N-oksider dannes ved en fremgangsmåte som omfatter å omsette to mol akridinkarboksylsyre- eller 9-azakridinkarboksylsyre- (fenazidinkarboksyl-syre)-derivat med formel (II): hvor F*!, R2 og X har de ovennevnte betydninger, og A betyr OH, Cl eller N-imidazolyl, med ett mol av et bis(amin) med formel (III) :
hvor R5, R6 og Z har de ovennevnte betydninger, og om ønsket å omdanne den dannede forbindelse til et farmasøy-tisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller N-oksid derav. Denne koblingsreaksjon utføres vanligvis i et ikke-hydrok-sylsyre-løsemiddel, fortrinnsvis THF. Omsetningen utføres med fordel ved en temperatur fra -10°C til 50°C.
Derivatene med formel (I) kan omdannes til farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter, og salter kan omdannes til den frie forbindelse, ved konvensjonelle metoder. F.eks. kan syreaddisjonssaltene fremstilles ved å bringe den frie base i berøring med en egnet mengde av den ønskede syre på konvensjonell måte. Egnede salter omfatter salter med både organiske og uorganiske syrer. Eksempler på egnede syrer er saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, eddiksyre, sitronsyre, oksalsyre, malonsyre, salicylsyre, eplesyre, fumarsyre, ravsyre, askorbinsyre, metansulfonsyre og lignende. Avhengig av strukturen og betingelsene kan forbindelsene danne multikationiske former.
Den valgfrie omdannelse av en forbindelse med formel (I) til en annen forbindelse med formel (I), kan utføres ved konvensjonelle metoder. F.eks. kan en fluorgruppe i en forbindelse med formelen erstattes med en amino- eller tiolgruppe for å gi henholdsvis et amin eller en tioeter; en fenol- eller tiolgruppe i en forbindelse med formel (I) kan alkyleres for å gi henholdsvis en eter eller tioeter; en aminogruppe kan acyleres for å gi et N-acetat; og en nitro-gruppe kan reduseres for å gi et amin. Alle disse er ruti-nemessige omdannelser innen den organiske kjemi.
Forbindelser med formel (I) kan omdanes til det tilsvarende N-oksid ved konvensjonelle teknikker, f.eks. ved å løse dem opp i CH2C12 og behandle dem med 2-(fenylsulfonyl)-3-fenyl-oksaridin i fra 15 minutter til 24 timer, fortrinnsvis i 1 time, ved en temperatur fra 0-60°C, fortrinnsvis ved 20°C.
De frie baseformer kan regenereres ved å behandle saltfor-men med en base. De frie baseformer skiller seg fra sine saltformer i visse fysiske egenskaper, men er for formålene med oppfinnelsen ellers likeverdige med de tilsvarende frie baseformer.
Bis(aminene) med den generelle formel (III) er kjente forbindelser, og er handelstilgjengelige eller kan fremstilles ved fremgangsmåter som beskrives i litteraturen. Bestemte eksempler på slike forbindelser omfatter NH2 (CH2) 6NH2,
NH2 (CH2) 30 (CH2) 3NH2, NH2 (CH2) 3NH (CH2) 3NH2, NH2 (CH2) 3NMe (CH2) 3NH2, NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2 og NH2 (CH2) 3N (CH2CH2) 2N (CH2) 3NH2.
De substituerte akridinsyrer med formel II hvor X betyr CH og A betyr OH, kan fremstilles ved en fremgangsmåte som beskrives i Atwell et al., J. Med. Chem., 1984, 27, 1481. Dette omfatter en Al/Hg-reduksjon av de tilsvarende akri-don-4-karboksylsyrer med formel IV, etterfulgt av en re-oksidasjon med FeCl3 eller et annet egnet mildt oksida-sjonsmiddel slik som vist i det følgende skjema 1. Akridon-4-karboksylsyrene med formel IV kan i sin tur fremstilles ved forskjellige kjente fremgangsmåter, bl.a. Jourdan-Ullman-kobling av substituerte antranilsyrer og halo-gensyrer slik det beskrives i Denny et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 658, Jourdan-Ullman-kobling av jodisoftalsyre med substituerte aniliner slik det beskrives i Rewcastle og Denny, Synthesis, 1985, 217, eller omsetning av substituerte difenyljodoniumkarboksylater med substituerte aniliner slik det beskrives i Rewcastle og Denny, Synthesis, 1985, 220, etterfulgt av en cyklisasjon av de dannede difenyl-amindisyrer og difenylaminmonoestere med PPA eller PPE for å gi akridonene. Omsetning av akridin-4-karboksylsyrene med formel II hvor A betyr OH, med 1,1 ekv. 1,1<1->karbonyldiimidazol i DMF ved 10-40°C i fra 10 minutter til 24 timer gir de tilsvarende imidazolidderivater av forbindelser med formel II. Disse kan isoleres ved filtrering og omsettes med 0,5 ekv. av et bisamin med formel III for å gi de ønskede forbindelser med formel I.
I henhold til et trekk er de substituerte akridin-4-karboksylsyrer med formel (II) og derivater derav, som er nyttige som mellomprodukter ved fremstilling av forbindelser med den generelle formel (I),valgt fra forbindelser med formel (Ila):
hvor X, Rj og R2 har betydningene som ble angitt for formel (I) og A betyr OH, Cl, N-imidazolyl eller OR hvor R er forgrenet eller uforgrenet, mettet eller umettet C:-C6-alkyl eller aryl, unntatt forbindelser hvor: (i) X betyr CH, A betyr OH, én av R: og R2 betyr H og den andre betyr H, Cl, OMe eller Me, og -COA-enheten er i 4-posisjonen av den tricykliske kromofor; og (ii) X betyr N, A betyr OH, én av Rx og R2 betyr H og den andre betyr H, Cl, OMe eller Me, og COA-enheten er i 1-posisjonen av den tricykliske kromofor.
Disse nye forbindelser med formel (Ila) kan fremstilles ved fremgangsmåten som vises i detalj i det følgende skjema 2.
Følgelig omfatter en fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse med formel (Ila), å cyklisere en forbindelse med formel (X):
hvor Rx og R2 har de ovennevnte betydninger. Cyklisasjonen utføres vanligvis under sure betingelser, f.eks. ved bruk av ren trifluoreddiksyre over et 12 timer langt tidsrom, ved en temperatur fra 20-60°C.
Forbindelsene med formel (X) fremstilles slik det vises i det følgende skjema 2.
I hele skjema 2 har R2 og R2 betydningene som ble angitt ovenfor for den generelle formel (I). De substituerte difenylaminsyrer (VII) dannes ved å koble substituerte antranilsyrer (V) med metyl-2-halogenbenzoater (VI), vanligvis jodbenzoatet, og en kobberkatalysator i et polart løsemid-del, vanligvis butan-2,3-diol. Dette beskrives i Rewcastle and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309. Omsetning av de substituerte difenylaminsyrer med 1,1'-karbonyldiimidazol (CDI) i et polart løsemiddel, vanligvis THF, gir imidazoli-dene med formel (VIII), som reduseres in situ med et overskudd av et metall-basert reduksjonsmiddel, med fordel natriumborhydrid, til alkoholene med formel (IX).
Oksidasjon av alkoholene med fast Mn02 i et polart løsemid-del, vanligvis etylacetat eller aceton, gir de tilsvarende aldehyder med formel (X), som cykliseres slik det ble beskrevet ovenfor, for å danne substituerte akridinestere, som er forbindelser med formel (II) hvor A betyr OMe. Disse estere kan hydrolyseres under sure eller basiske betingelser til de tilsvarende syrer, som er forbindelser med formel (II) hvor A betyr OH. Disse kan i sin tur aktiveres ved omsetning med 1,1'-karbonyldiimidazol i et polart løsemid-del (fortrinnsvis tørt DMF) for å gi det tilsvarende imi-dazolidderivat, som er forbindelser med formel (Ila) hvor A betyr N-imidazolyl, eller ved behandling med tionylklorid i et inert løsemiddel, vanligvis dikloretan, for å gi de tilsvarende syreklorider, som er forbindelser med formel (II)
hvor A betyr Cl.
Disse sistnevnte mellomprodukter kan kobles med bis(aminer) med formel (III) slik det ble beskrevet ovenfor, for å gi de ønskede forbindelser med den generelle formel (I). Alternativt kan de substituerte akridinestere med formel (II) hvor A = OMe, omsettes direkte med bis(aminer) med den generelle formel III i et polart løsemiddel, fortrinnsvis etanol eller isopropanol, for å gi forbindelsene med den generelle formel (I).
Fenazinsyrene, nemlig forbindelser med formel II hvor X betyr N og A betyr OH, kan fremstilles ved fremgangsmåter som beskrives i litteraturen. Eksempler omfatter J. Med. Chem. 1987, 30, 843; Synth. Comm. 1987, 17, 1171; EP-A-172.744 og Chem. Abstr. 1986, 105, 97496p. Disse kan deretter omdannes til forbindelser med den generelle formel I ved fremgangsmåtene som ble beskrevet ovenfor.
Ytterligere forbindelser med den generelle formel (I) kan også fremstilles ved den generelle fremgangsmåte som vises i det følgende skjema 3. I denne fremgangsmåte gir en omsetning av forbindelser med formel (II) (hvor A = imidazolid) med et mono-beskyttet amin med formel (XI) et mel-lomprodukt med formel (XII). Fjerning av R8-beskyttelses-gruppen gir aminer med formel (XIII), som kan kobles med en ytterligere ekvivalent av en forbindelse med formel (II)
(hvor A = imidazolid) for å gi forbindelser med formel (I). I skjema 3 har Rx-R5, Z og R6 betydningene som ble angitt ovenfor for formel (I), unntatt at R7 også kan bety BOC, trityl, C02CF3 eller en annen egnet aminbeskyttende gruppe,
og R8 betyr BOC, trityl, C02CF3 eller en annen egnet aminbeskyttende gruppe.
Forbindelsene med formel (I) og deres salter og N-oksider har i biologiske tester vist seg å ha anti-svulst-aktivitet.
Resultatene vises i det følgende eksempel 78. Forbindelsene har en ubetydelig toksisitet, og kan derfor brukes som anti-svulst-midler. En pasient, være seg et menneske eller dyr, som har en svulst, kan dermed behandles ved en fremgangsmåte som omfatter å administrere en forbindelse med formel (I) eller et salt eller N-oksid derav til pasienten. Tilstanden av en pasient som lider av kreft, kan dermed forbedres. Eksempler på svulster som forbindelsene med formel (I) kan brukes for å behandle, omfatter lunge- og kolon-svulster, melanoma og svulster i det sentrale nerve-system (CNS).
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan administreres i forskjellige doseringsformer, f.eks. oralt, slik som i form av
tabletter, kapsler, sukker- eller film-overtrukne tabletter, flytende oppløsninger eller suspensjoner, eller paren-teralt, f.eks. intramuskulært, intravenøst eller subkutant. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan derfor gis ved injeksjon eller infusjon.
Doseringen avhenger av forskjellige faktorer, såsom alde-ren, vekten og tilstanden av pasienten og administrasjons-ruten. Vanligvis er imidlertid doseringen som brukes for hver administrasjonsrute når en forbindelse ifølge oppfinnelsen administreres for seg selv til voksne mennesker, 50 mg/m<2> til 5 g/m<2>. En slik dosering kan f.eks. gis fra 1-5 ganger daglig ved bolusinfusjon, f.eks. 3 ganger daglig, infusjon i løpet av flere timer, f.eks. 3 timer, og/eller gjentatt administrasjon.
Forbindelsene ifølge oppfinnelsen med formel (I) og deres salter og N-oksider formuleres for bruk som en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk sammensetning. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer dermed dessuten en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk sammensetning som omfatter et far-masøytisk eller veterinærmedisinsk akseptabelt bærerstoff eller tynningsmiddel og, som aktiv ingrediens, en forbindelse med formel (I) eller et salt eller N-oksid derav. Sammensetningene fremstilles vanligvis ved å følge konvensjonelle fremgangsmåter, og administreres i en farmasøytisk eller veterinærmedisinsk egnet form.
F.eks. kan de faste orale former i tillegg til den aktive forbindelse inneholde tynningsmidler såsom melkesukker, druesukker, sakkarose, cellulose, maisstivelse eller potet-stivelse; smøremidler såsom silika, talkum, stearinsyre, magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylenglyko-ler; bindemidler såsom stivelser, gummi arabicum, gelatin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylpyr-rolidon; desintegrasjonsmidler såsom stivelse, algininsyre, alginater eller natriumstivelseglykolat; brusende blandin-ger, fargestoffer; søtstoffer; fuktemidler såsom lecitin, polysorbater, laurylsulfater. Slike preparater kan fremstilles på kjent måte, f.eks. ved blanding, granulering,
tablettering, sukkerovertrekning eller filmovertrekning.
Flytende dispersjoner for oral administrasjon kan være syruper, emulsjoner og suspensjoner. Syrupene kan som bærerstoff inneholde f.eks. sakkarose eller sakkarose med glycerol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Nærmere bestemt kan en syrup som bærerstoff f.eks. inneholde sakkarose eller sakkarose med glycerol og/eller mannitol og/eller sorbitol. Spesielt kan en syrup for diabetiske pasienter som bærerstoffer kun inneholde produkter, f.eks. sorbitol, som ikke metaboliserer til glukose eller som kun metaboliserer til en meget liten mengde glukose. Suspensjo-nene og emulsjonene kan som bærerstoff inneholde f.eks. en naturlig gummi, agar, natriumalginat, pektin, metylcellulose, karboksymetylcellulose eller polyvinylalkohol.
Suspensjoner eller oppløsninger for intramuskulære injeksjoner kan i tillegg til den aktive forbindelse inneholde et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff såsom sterilt vann, olivenolje, etyloleat, glykoler såsom propylenglykol og om ønsket, en egnet mengde lidokainhydroklorid. Vanligvis formuleres forbindelsene med formel (I) som vandige oppløsnin-ger av hydroklorid eller andre farmasøytisk akseptable salter. Oppløsninger for intravenøs injeksjon eller infusjon kan inneholde et bærerstoff, f.eks. sterilt vann, som gene-relt er "Water for Injection".
Oppfinnelsen skal beskrives nærmere i de følgende eksempler under henvisning til den vedlagte figur, hvor: Figur 1 er en plott av svulstvolumet i mm<3> (y-akse) mot tiden i dager (x-akse) for veksthemmingen av kolon 38-svulstceller i in vivo-tester i mus, slik som skal beskrives i det følgende eksempel 80.
Eksempel 1: Fremstilling av forbindelse 22 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. En blanding av 2-jodisoftalsyre (2,92 g; 10 mmol), 4-etylanilin (1,82 g; 15 mmol), CuCl (1 g), 2,3-butandiol (12 ml) og benzen (10 ml) ble oppvarmet og omrørt mens benzenet fikk avdestilleres. Når den indre temperatur av reaksjonsblandingen nådde 100°C, ble N-etylmorfolin (6 ml) satt til, og reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 4 timer ved 120°C. Reaksjonsblandingen ble deretter fortynnet med 0,5 M NH4OH (50 ml), behandlet med trekull og filtrert gjennom celitt. Surgjøring med 2M HC1 gav en feining som ble ekstrahert inn i EtOAc (2 x 100 ml), filtrert gjennom celitt og ytterligere ekstrahert med 0,5M NH3 (100 ml). Surgjøring med konsentrert HC1 og omkrystallisasjon av det isolerte produkt gav 2-[(4-etyl)fenylamino]isoftalsyre (2,36 g; 83%), smp.
(EtOAc/pet. eter) 194 , 0-195, 4 °C. <*>H NMR [(CD3)2SO] 8 1,15
(t, J= 7,6, 3H, CH3) , 2,51 (q, J= 7,6 Hz, 2 H, CH2) , 6,84 (d, J= 8,4 Hz, 2H, H-2' og H-6' eller H-3<*> og H-5'), 6,97 (t, J= 7,7 Hz, 1 H, H-5), 7,04 (d, J= 8,4 Hz, 2 H, H-3' og H-5 eller H-2' og H-6'), 7,92 (d, J= 7,6 Hz, 2 H, H-4 og H-6), 9,65 (br.s, 1 H, NH) og 12,90 (br.s, 2 H, 2xCOOH). Anal. (C16H14N04) C, H, N.
Omsetning av den ovennevnte disyre (1,43 g; 5 mmol) med polyfosforsyre (38 g) ble oppnådd ved å oppvarme blandingen til 120°C i 2 timer. Den avkjølte blanding ble helt i kokende vann (250 ml), hvilket førte til en suspensjon av en gul felning. Felningen ble fjernet ved filtrering og oppløst i en blanding av MeOH (100 ml) og IM NaOH (100 ml), som ble oppvarmet og deretter filtrert mens den fortsatt var varm. Surgjøring av denne blanding ved bruk av iseddik gav et gult fast stoff, som ble omkrystallisert for å gi 7-etyl-9-oksoakridan-4-karboksylsyre (1,14 g; 89%), smp.
(H20) 301°C (spaltning). <*>H NMR [(CD3)2SO] 8 1,26 (t, J= 7,6 Hz, 3 H, CH3), 2,74 (q, J= 7,6 Hz, 2 H, CH2) , 7,33 (t, J = 1, 1 Hz, 1 H, H-2), 7,64 (dd, J= 8,5 og 2,1 Hz, 1 H, H-6),
7,71 (d, J= 8,5 Hz, 1 H, H-5), 8,04 (br.s, 1 H, H-8), 8,42 (dd, J= 7,5 og 1,7 Hz, 1 H, H-3), 8,52 (dd, J= 8,0 og 1,7 Hz, 1 H, H-l), 11,98 (s, 1 H, NH) og 13,85 (br.s, 1H, COOH) . Anal. (C16H13N03) C, H, N.
En suspensjon av den ovennevnte akridonsyre (1,00 g; 3,75 mmol) i 50% vandig EtOH ble omrørt og oppvarmet, og deretter ble tilstrekkelig mye trietylamin satt til for å erholde en klar gul oppløsning. Porsjoner av aluminiumfolie (0,83 g) ble amalgamert i en oppløsning av HgCl2 (3 g) i EtOH og deretter satt til den ovennevnte kraftig kokende oppløsning i løpet av 30 minutter. Etter at reaksjonen viste seg å være fullført ifølge tic, ble reaksjonsblandingen filtrert, og de faste stoffer som ble samlet, ble vasket med en oppløsning av KOH i vandig EtOH. Filtratet ble deretter sterkt surgjort med konsentrert HC1 og behandlet med FeCl3 under tilbakeløp i 45 minutter. Reaksjonsblandingen ble inndampet under redusert trykk, og det ble satt til tilstrekkelig mye kaliumacetat inntil pH-verdien var nøy-tal. Krystallisasjon av produktet skjedde etter avkjøling, og filtrering og omkrystallisasjon av det dannede brune faste stoff gav 7-etylakridin-4-karboksylsyre (0,77 g; 82%), smp. (aceton) 210-211,5°C. <*>H NMR [(CD3)2SO] 8 1,35
(t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH3) , 2,91 (q, J= 7,5 Hz, 2 H, CH2) , 7,83 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 1 H, H-2), 7,97 (dd, J= 9,0 og 1,9 Hz, 1 H, H-6), 8,09 (br.s, 1 H, H-8), 8,26 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-5), 8,54 (dd, J= 8,4 og 1,2 Hz, 1 H, H-l),
8,71 (br.d, J= 7,0 Hz, 1 H, H-3), 9,43 (s, 1 H, H-9), 17.09 (br.s, 1 H, COOH) . Anal. (C16Hi3N02) C, H, N.
Den ovennevnte akridinsyre (0,30 g; 1,2 mmol) ble omsatt med CDI (0,38 g; 2,39 mmol) i tørt DMF (50 ml) i 4 timer ved 50°C. DMF'et ble fjernet under redusert trykk, og den dannede olje ble oppløst i en blanding av petroleumeter og CH2C12 (20 ml; 3:1). Etter avkjøling krystalliserte imidazolidet seg ut, og dette råmateriale ble brukt i den føl-gende koblingsreaksjon. Koblingen ble utført ved å løse opp 3,3'-diamino-N-metyldipropylamin (0,09 g) i THF (50 ml), avkjøling til 0°C (is/vann) og tilsetning av råimidazolidet porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, THF'et ble fjernet, og residuet ble fortynnet med CH2C12 (100 ml), som deretter ble vasket med IM Na2C03 (50 ml) . CH2Cl2-s j iktet ble tørket med Na2SO„, løse-midlet ble fjernet under redusert trykk og den dannede brune olje ble renset ved kromatografi på alumina (0,5% MeOH i CH2C12 som elueringsmiddel) for å gi bis[(7-etyl-akridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (22) (10,17 g; 47%) i form av en gul olje. <X>H NMR (CDC13) 8 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 6 H, 2xCH3) , 2,03-2,11 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,40 (s, 3 H, NCH3) , 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 4 H, 2 x CH2CH3) , 2,7 9 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,74 (q, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,46 (br.s, 2 H, H-8), 7,48 (dd, J= 8,9 og 1,8 Hz, 2 H, H-6), 7,56 (dd, J = 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,89 (d, J= 8,8 Hz, 2 H, H-5), 7,98 (dd, J= 8,3 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,51 (s, 2 H, H-9), 8,86 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,80 (br.t, J= 5,0 Hz, 2 H, CONH) . HRMS. (FAB<+>) m/ z beregnet for C39H42N502 612, 3339 (MH+) , funnet 612, 3333.
Eksempel 2: Fremstilling av forbindelse 1 i tabell 1 ifølge fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] l-metylakridin-4-karboksylsyre gav bis[(l-metylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (1) i form av en gul olje (91%). <*>H NMR (CDC13) 8 2, 02-2, 09 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3 H, NCH3) , 2,75 (t, J= 7,5 Hz, 4 H, 2xCff2NCH3) , 2,80
(d, J= 0,7 Hz, 6 H, 2CH3) , 3,73 (q, J= 6,1 Hz, 4 H,
2xCH2NH) , 7,36 (ddd, J= 8,2; 6,7 og 0,9 Hz, 2 H, H-6 eller H-7), 7,43 (dd, J= 7,6 og 0,8 Hz, 2 H, H-2), 7,66 (ddd, J = 8,7; 6,7 og 1,4 Hz, 2 H, H-7 eller H-6), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, H-5 eller H-8), 7,99 (dd, J = 8,7 og 0,8 Hz, 2 H, H-8 eller H-5), 8,78 (s, 2 H, H-9), 8,80 (d, J= 7,3 Hz, 2 H, H-3) og 11,77 (br.t, J= 5,1 Hz, 2 H, 2NH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C37H38N502 584, 3026 (MH+) , funnet 584, 3041. Anal. (C37H37N502-0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 3: Fremstilling av forbindelse 2 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 1- klorakridin-4-karboksylsyre gav bis[(l-klorakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (2) (83%), smp. (CH2Cl2/n-heksan) 94-96°C. <X>H NMR (CDC13) 5 2, 02-2, 09 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,39 (s, 3 H, NCH3) , 2,79 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,72 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,31 (ddd, J = 8,2; 6,7 og 0,8 Hz, 2 H, H-6 eller H-7), 7,63 (dd, J= 8,7; 6,7 og 1,3 Hz, 2 H, H-7 eller H-6), 7,67 (d, J= 7,9 Hz, 2 H, H-2), 7,74 (br.d, J= 8,0 Hz, 2 H, H-5 eller H-8), 7,91 (br.d, J= 8,7 Hz, 2 H, H-8 eller H-5), 8,75 (d, J= 8,0 Hz, 2 H, H-3), 8,98 (s, 2H, H-9), 11,45 (br.t, J= 4,8 Hz, 2 H, 2xCONH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C35H32<35>C12N502 624, 1933 (MH+) , funnet 624, 1935. Anal. (C35H31C12N502) C, H,
N.
Eksempel 4: Fremstilling av forbindelse 3 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 2- metylakridin-4-karboksylsyre gav bis[(2-metylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (3) i form av en gul olje (90%). :H NMR (CDC13) 5 2, 01-2, 08 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3 H, NCH3) , 2,60 (s, 3 H, 2xCH3) , 2,73 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3, 70-3, 77 (m, 4 H, 2CH2NH) , 7,38 (br.t, J =
7,8 Hz, 2 H, H-6 eller H-7), 7,64 (ddd, J= 8,6; 6,9 og 1,5 Hz, 2 H, H-7 eller H-6), 7,76 (br.s, 2 H, H-l), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, H-5 eller H-8), 8,00 (d, J = 8,2 Hz, 2 H,
H-8 eller H-5), 8,55 (s, 2 H, H-9), 8,76 (d, J= 2,2 Hz, 2 H, H-3) og 11,79 (br.t, J= 5,0 Hz, 2 H, 2CONH). HRMS
(FAB<+>) m/ z beregnet for C37H38N502 584, 3026 (MH+) , funnet 584, 3031. Anal. (C37H37N502) C, H, N.
Eksempel 5: Fremstilling av forbindelse 4 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 2- klorakridin-4-karboksylsyre gav bis[2-klorakridin-4-kar-boksamido)propyl]metylamin (4) i form av et gult fast stoff (54%), smp. (CH2Cl2/n-heksan) 175, 5-17 6, 5 °C. 'H NMR (CDC13) 5 2,00-2, 07 (m, 4H, 2xCH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3H, NCH3) , 2,75 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCff2NCH3) , 3,71 (q, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,42 (ddd, J= 8,3; 6,6 og 0,9 Hz, 2 H, H-6 eller H-7), 7,68 (ddd, J= 8,7; 6,6 og 1,3 Hz, 2 H, H-7 eller H-6), 7,74 (br.d, J= 7,9 Hz, 2 H, H-5 eller H-8), 7,93-7,96 (m, 4 H, H-l og H-8 eller H-5), 8,49 (s, 2 H, H-9), 8,74 (d, J= 2,5 Hz, 2 H, H-3) og 11,52 (br.t, J= 5,0 Hz, 2xNH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C35H32<35>C12N502 624, 1993 (MH+) , funnet 624,1900. Anal. (C35H31C12N502) C, H, N.
Eksempel 6: Fremstilling av forbindelse 5 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 3- metylakridin-4-karboksylsyre, etterfulgt av rensing på alumina, etterfulgt av kiselgelkromatografi, gav bis [(3-metylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (5) i form av en svakt gul gummi (15%). <X>H NMR (CDC13) 5 1, 78-1, 84 (m, 4H, 2xCH2Ctf2CH2) , 2,18 (s, 3 H, NCH3) , 2,48 (s, 6 H, 2xCH3) , 2,67 (t, J= 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,56 (q, J= 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,19 (d, J= 8,6 Hz, 2 H, H-l eller H-2), 7,33 (ddd, J= 8,4; 6,6 og 1,0 Hz, 2 H, H-6 eller H-7), 7,39 (br.t, J= 5,3 Hz, 2 H, 2xNH), 7,58 (ddd, J= 8,8; 6,6 og I, 4 Hz, 2 H, H-7 eller H-6), 7,66 (d, J= 8,7 Hz, H-2 eller H-l), 7,70 (br.d, J= 7,9 Hz, 2 H, H-5 eller H-8), 7,94 (d, J= 8,6 Hz, 2 H, H-8 eller H-5) og 8,37 (s, 2H, H-9). HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C37H38N502 584, 3026 (MH+) , funnet 584,3016.
Eksempel 7: Fremstilling av forbindelse 6 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-metylakridin-4-karboksylsyre gav bis[(5-metylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (6) (53%) i form av en gul olje. <l>H NMR (CDC13) 5 1,61 (s, 6H, 2xCH3) , 1, 97-2, 00 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,30 (s, 3 H, NCH3) , 2,58 (t, J= 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,70 (q, J= 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,37 (dd, J= 8,5 og 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,57 (br.d, J= 6,7 Hz, 2 H, H-8), 7,61 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,74 (br.d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-6), 8,03 (dd, J= 8,4 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,69 (s, 2 H, H-9), 8,94 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,79 (br.t, J= 5,1 Hz, 2 H, 2xNH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C37H38N502 584, 3026 (MH+) , funnet 584,3044.
Eksempel 8: Fremstilling av forbindelse 7 i tabell I ved
fremgangsmåten som vises på skjema 1. En lignende reduksjon av den kjente [Rewcastle og Denny, Synthesis, 1985, 217] 5-etyl-9-oksoakridon-4-karboksylsyre som ovenfor, gav 5-etyl-akridin-4-karboksylsyre (79%), smp. (aceton) 239-240,5°C.
<:>H NMR [(CD3)2SO] 8 1,43 (t, J= 7,5 Hz, 3 H, CH3) , 3,27-3,38 (m, 2 H, CH2 - skjult av H20) , 7, 73 (br.t, J = 7,2 Hz, 1 H, H-2), 7,87 (br.t, J= 7,8 Hz, 1 H, H-7), 7,93 (br.d, J= 6,6 Hz, 1 H, H-l), 8,19 (br.d, J= 8,4 Hz, 1 H, H-6), 8,57 (br.d, J= 8,2 Hz, 1 H, H-8), 8,76 (br.d, J= 6,9 Hz, 1 H, H-3), 9,54 (s, 1 H, H-9) og 17,44 (br.s, 1, COOH). Anal.
(C16H13N02) C, H, N.
Aktivering av kobling av dette slik som beskrevet ovenfor, gav bis[(5-etylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (7)
(57%) i form av en gul olje. <X>H NMR (CDC13) 8 1,42 (t, J = 7,5 Hz, 6 H, 2xCH3) , 1, 97-2, 04 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,32
(s, 3 H, NCH3) , 2,61 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,24 (q, J= 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH3) , 3,69 (q, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,40 (dd, J= 8,4 og 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,53 (d, J= 6,7 Hz, 1,0; 2 H, H-6), 7,60 (dd, J= 8,3 og 7,1 Hz, 2 H, H-2), 7,74 (dd, J= 8,2 og 1,0 Hz, 2 H, H-8), 8,02 (dd, J = 8,4 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,69 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd,
J= 7,1 og 1,6 Hz, 2 H, H-3) og 11,77 (br.t, J= 5,5 Hz, 2xC0NH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C39H42N502 612, 3339 (MH+) , funnet 612, 3343.
Eksempel 9: Fremstilling av forbindelse 8 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. En lignende omsetning av 2-jodisoftalsyre og 2-isopropylanilin gav 2-[(2-iso-propyl)fenylamino]isoftalsyre (38%), smp. EtOAc/petroleumeter) 217-219°C. <*>H NMR [(CD3)2SO] 5 1,25 (d, J= 6,8 Hz, 6 H, 2xCH3) , 3, 22-3, 29 (m, 1 H, CH) , 6,81 (dd, J= 7,4 og 1,8 Hz, 1 H, H-3' eller H-6'), 6,93 (t, J= 1, 1 Hz, 1 H, H-2), 6,92-7,02 (m, 2 H, H-4' og H-5'), 7,26 (dd, J= 7,1 og 2,2 Hz, 1 H, H-6' eller H-3'), 7,90 (d, J= 1, 1 Hz, 2 H, H-4 og H-6), 9,69 (s, 1 H, NH), 12,93 (br.s, 2 H, 2xC00H). Anal.
(C17H17N04) C, H, N.
Cyklisering av dette slik som beskrevet ovenfor gav 5-iso-propyl-9-oksoakridan-4-karboksylsyre (91%), smp. (H20) 304°C (spaltning). <X>H NMR [(CD3)2SO] 5 1,42 (d, J= 6,8 Hz, 6 H, 2xCH3) , 3,29-3,41 (m, 1 H, CH) , 7,31-7,40 (m, 2 H, H-2 og H-7), 7,74 (dd, J= 7,4 og 1,2 Hz, 1 H, H-6), 8,15 (dd, J= 8,1 og 1,2 Hz, 1 H, H-8), 8,47 (dd, J= 7,6 og 1,6 Hz, 1 H, H-3), 8,53 (dd, J= 8,0 og 1,6 Hz, 1 H, H-l), 12,48 (s, 1 H, NH), 14,07 (br.s, 1 H, COOH). Anal.
(C17H15N03-0, 25H20) C, H, N.
Reduksjon av denne gav 5-isopropylakridin-4-karboksylsyre (70%), smp. (aceton) 238°C (spaltning). <X>H NMR [(CD3)2SO] 8 I, 45 (d, J= 6,8 Hz, 6 H, 2xCH3) , 3, 94-4, 05 (m, 1 H, CH) ,
7,75 (dd, J= 8,4 og 7,1 Hz, 1 H, H-2 eller H-7), 7,86 (dd, J= 8,4 og 7,1 Hz, 1 H, H-7 eller H-2), 7,95 (br.d, J= 6,9 Hz, 1 H, H-6), 8,18 (dd, J= 8,4 og 1,0 Hz, 1 H, H-8), 8,55 (dd, J= 8,4 og 1,4 Hz, 1 H, H-l), 8,75 (dd, J= 7,1 og 1,4 Hz, 1 H, H-3), 9,52 (s, 1 H, H-9), 17,39 (br.s, 1 H, COOH). Anal. (C17H15N02) C, H, N.
Aktivering og cyklisasjon av denne slik som beskrevet ovenfor, gav bis[(5-isopropylakridin-4-karboksamido)propyl]-metylamin (8) (70%) i form av et skum. <J>H NMR (CDC13) 5 1,47 (d, J= 7,0 Hz, 12 H, 4xCH3) , 1, 96-2, 03 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,32 (s, 3 H, NCH3) , 2,59 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,70 (q, J = 7,1 og 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 4,15-4,18 (m, 2 H, 2xCH), 7,53 (dd, J= 8,4 og 6,9 Hz, 2 H, H-7), 7,63 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,67 (br.d, J = 6,6 Hz, 2 H, H-6), 7,83 (dd, J= 8,4 og 1,1 Hz, 2 H, H-8), 8,07 (dd, J= 8,3 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,80 (s, 2 H, H-9), 8,95 (dd, J= 7,1 og 1,6 Hz, 2 H, H-3), 11,80 (br.t, J = 5,6 Hz, 2 NH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C41H46N502 640,3652 (MH+) , funnet 640, 3657. Anal. (C41H45N502) C, H, N.
Eksempel 10: Fremstilling av forbindelse 9 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1: Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-fenylakridin-4-karboksylsyre gav bis[(5-fenylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (9) (64%) i form av en gul olje. <:>H NMR (CDC13) 5 1, 24-1, 26 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,04 (s, 3 H, NCH3) , 2,06-2,10 (br.t, J= 1, 1 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,13 (q, J= 7,0 og 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,43-7,45 (m, 2 H, H-4'), 7,49-7,53 (m, 4 H, H-3' og H-5'), 7,59-7,67 (m, 8 H, H-2, H-2', H6', H-7), 7,75 (dd, J= 6,7 og 1,4 Hz, 2 H, H-6), 7,99 (dd, J= 8,5 og 1,3 Hz, 2 H, H-8), 8,09 (d, J= 8,4 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,88 (s, 2 H, H-9), 8,94 (d, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,06 (br.t, J = 6,0 Hz, 2NH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C47H42N502 708, 3339 (MH+) , funnet 708,3345.
Eksempel 11: Fremstilling av forbindelse 10 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-metoksyakridin-4-karboksylsyre gav bis[(5-metoksyakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (10) (71%) i form av en gul olje. XH NMR (CDC13) 8 1, 99-2, 06 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3 H, NCH3) , 2,72 (t, J= 7,6 Hz, 4 H, 2xCff2NCH3) , 3,65 (q, J= 7,0 og 5,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 3,87 (s, 6 H, 2xOCH3) , 6,67 (dd, J= 6,5 og 2,0 Hz, 2 H, H-6), 7,10-7,16 (m, 4 H, H-7 og H-8), 7,54 (d, J= 8,2 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,86
(dd, J= 8,4 og 1,3 Hz, 2 H, H-l), 8,36 (s, 2 H, H-9), 8,82 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 12,04 (br.t, J= 4,6 Hz, 2 H, 2xCONH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C37H38N504 616, 2924 (MH+) , funnet 616, 2943.
Eksempel 12: Fremstilling av forbindelse 11 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Reduksjon av den kjente [Rewcastle og Denny, Synthesis, 1985, 217] 5-fluor-9-oksoakridan-4-karboksylsyre slik som beskrevet ovenfor, gav 5-fluorakridin-4-karboksylsyre (90%), smp. (MeOH/H20) 295-298°C (spaltning). <:>H NMR [(CD3)2SO] 8 7, 74-7,80 (m, 1
H, ArH), 7, 90-7, 9 6 (m, 2 H, ArH), 8,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H, ArH) , 8,61 (dd, J= 8,6 og 1,2 Hz, 1 H, ArH), 8,81 (d, J = 7,0 og 1,0 Hz, 1 H, ArH), 9,65 (s, 1 H, H-9). Anal.
(C14H8FN02) C, H, N, F.
Aktivering og kobling av denne slik som beskrevet ovenfor, gav bis[(5-fluorakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (11) (96%), smp. (HCl-salt) 188°C (spaltning). <X>H NMR (CDC13) 8 2, 06 (kvin., J= 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3 H, CH3), 2,73 (t, J= 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,72
(q, J= 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,26 (m, 4 H, ArH), 7,56 (m, 2 H, ArH), 7,59 (dd, J= 8,4 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,99 (dd, J= 8,4 og 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,64 (d, J= 0,6 Hz, 2 H, H-9), 8,93 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,61 (t, J = 4,57 Hz, 2 H CONH).
Eksempel 13: Fremstilling av forbindelse 12 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-klorakridin-4-karboksylsyre gav bis[(5-klorakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (12) (62%) i form av en gul olje. <*>H NMR (CDC13) 8 2, 01-2, 05 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,33 (s, 3 H, NCH3) , 2,64 (t, J= 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,72 (q, J= 6,4 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,33 (d, J= 8,4 og 7,3 Hz, 2H, H-7), 7,58 (dd, J= 8,2 og 7,2 Hz, 2H, H-2), 7,74-7,77 (m, 4H, H-6 og H-8), 7,96 (dd, J = 8,4 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,64 (s, 2 H, H-9), 8,91 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,74 (br.t, J= 5,3 Hz, 2 H, 2xNH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C35H32<35>C12N502 624, 1933 (MH+) , funnet 624, 1940.
Eksempel 14: Fremstilling av forbindelse 13 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Reduksjon av den kjente [Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 217] 5-brom-9-oksoakridan-4-karboksylsyre slik som beskrevet ovenfor, gav 5-bromakridin-4-karboksylsyre (70%), smp. (MeOH/H20) 327°C (spaltning). <X>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,71 (dd, J= 8,3 og 7,4 Hz, 1 H, H-2), 7,94 (dd, J= 8,4 og 7,1 Hz, 1 H, H-7), 8,40 (dd, J= 8,7 og 0,8 Hz, 1 H, ArH), 8,50 (dd, J= 7,3 og 1,0 Hz, 1 H, ArH), 8,64 (dd, J= 8,3 og 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,85 (dd, J= 7,1 og 1,3 Hz, 1 H, ArH), 9,66 (s, 1 H, H-9), 16,77 (br.s, 1 H, COOH). Anal. (C14H8BrN02) C, H, N, Br.
Aktivering og kobling av denne slik som beskrevet ovenfor, gav bis[(5-bromakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (13)
(80%), smp. (HCl-salt) 212-214°C. 'H NMR (CDC13) 8 2,05 (kvin., J= 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,33 (s, 3 H, CH3) , 2,63 (t, J= 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,73 (q, J= 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,28 (dd, J= 8,2 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,57 (dd, J= 8,4 og 7,2 Hz, 2 H, H-7), 7,81 (dd, J= 8,5 og 0,9 Hz, 2 H, H-l), 7,91 (m, 4 H, ArH), 8,64 (s, 2 H, H-9), 8,90 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,72 (t, J= 5,6 Hz, 2
H) .
Eksempel 15: Fremstilling av forbindelse 15 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 6-metoksyakridin-4-karboksylsyre gav bis[(6-metoksyakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (15) (24%), smp. (HCl-salt) 204-206°C (spaltning). <X>H NMR [(CD3)2SO] 8 2,20 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,85 (d, J= 4,65 Hz, 3 H, CH3) , 3, 59-3, 69 (m, 8 H, 4xCH2) , 3,95 (s, 6 H, 2xOCH3) , 7,17 (d, J= 8,9 Hz, 1 H, ArH), 7,57 (br.s, 1 H, ArH), 7,64 (t, J= 1, 1 Hz, 1 H, H-2), 7,70 (d, J= 0,8 Hz, 1 H, H-5), 7,97 (d, J= 8,35 Hz, 1 H, ArH), 8,25 (d, J= 8,35 Hz, 1 H), 8,63 (d, J= 6,55 Hz, 1 H, ArH), 9,11 (s, 1 H, H-9), 10,74 (br.s, 1 H, NH), 11,21 (br.s, 2 H, 2xCONH), 14,43 (br.s, 1 H, NH).
Eksempel 16: Fremstilling av forbindelse 16 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Reduksjon av 6-fluor-9-oksoakridan-4-karboksylsyre slik som beskrevet ovenfor, gav 6-fluorakridin-4-karboksylsyre (91%), smp. (MeOH/H20) 268-270°C. <*>H NMR [(CD3)2SO] 5 7, 76 (td, J= 8,9 og 2,5 Hz, 1 H, H-7), 7,86 (td, J= 8,9 og 2,5 Hz, 1 H, H-2), 8,21 (dd, J= 10,6 og 2,4 Hz, 1 H, H-6), 8,45 (dd, J= 9,3 og 6,4 Hz, 1 H, H-l), 8,58 (dd, J= 8,4 og 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,77 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,60 (s, 1 H, H-9), 16,67 (br.s, 1 H, COOH).
Aktivering og kobling av denne slik som beskrevet ovenfor, gav bis[(6-fluorakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (16) (57%), smp. (HCl-salt) 165,5°C (spaltning). <*>H NMR (CDC13) 5 2, 04 (kvin., J= 7,1 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,39 (s, 3 H, CH3), 2,72 (t, J= 7,4 Hz, 6 H, 2xCH2NCH3) , 3,45
(q, J= 6,4 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,28 (ddd, J= 9,2; 8,0 og 2,4 Hz, 2 H, H-2), 7,62 (dd, J= 8,35 og 7,2 Hz, 2 H, H-7), 7,69 (dd, J= 7,6 og 2,4 Hz, 2 H, H-3), 7,89 (dd, J= 9,2 og 6,1 Hz, 2 H, H-8), 8,05 (dd, J= 8,3 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,74 (s, 2 H, H-9), 8,95 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-5), 11,57 (t, J= 4,85 Hz, 2 H, 2xCONH). Anal.
(C35H31F2N502-HC1-4H20) C, H, N.
Eksempel 17: Fremstilling av forbindelse 17 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 6-klorakridin-4-karboksylsyre gav bis[(6-klorakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (17) (76%), smp. (HCl-salt) 216-218°C. <:>H NMR [(CD3)2SO] 8 2,17 (kvin., J= 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,87 (d, J= 4,7 Hz, 3 H, CH3) , 3,30 (m, 4 H, 2xCH2) , 3,63 (m, 4 H, 2xCH2) , 7,47 (dd, J= 8,9 og 2,0 Hz, 1 H, ArH), 7,69 (t, J= 1, 1 Hz, 1 H, ArH), 8,06 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-8), 8,28 (dd, J= 8,3 og 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,38 (d, J= 1,7 Hz, 1 H, H-5), 8,64 (dd, J= 7,1 og 1,3 Hz, 1 H, ArH), 9,16 (s, 1 H, H-9), 10,17 (br.s, 1 H, NH), 11,09 (t, J= 5,7 Hz, 2 H, 2xNH), 11,44 (br.s, 2 H, 2xCONH).
Eksempel 18: Fremstilling av forbindelse 21 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-metylakridin-4-karboksylsyre gav bis[(7-metylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (21) (73%) i form av en gul olje. <X>H NMR (CDC13) 8 2, 03-2, 10 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,34 (s, 6 H, 2xCH3), 2,39 (s, 3H, NCH3) , 2,80 (t, J= 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,73 (q, J= 6,1 Hz, 4 H, 2xCff2NH) , 7,30 (br.s, 2 H, H-8), 7,35 (dd, J= 8,8 og 1,9 Hz, 2 H, H-6), 7,55 (dd, J= 8,4 og 7,1 Hz, 2 H, H-2), 7,77 (d, J= 8,9 Hz, 2 H, H-5), 7,92 (dd, J= 8,4 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,36 (s, 2 H, H-9), 8,84 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,74 (br.t, J= 5,0 Hz, 2 H, 2xC0NH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C37H38N502 584, 3026 (MH+) , funnet 584,3043.
Eksempel 19: Fremstilling av forbindelse 23 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. En lignende omsetning av 2-jodisoftalsyre og 4-isopropylanilin gav 2-[(4-iso-propyl)fenylamino]isoftalsyre (62%), smp. (EtOAc/petroleumeter) 208°C (spaltning). <*>H NMR [(CD3)2SO] 8 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6 H, 2xCH3) , 2, 78-2, 82 (m, 1 H, CH) , 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, H-2' og H-6' eller H-3' og H-5'), 6,97 (t, J= I, 1 Hz, 1 H, H-5), 7,07 (d, J= 8,5 Hz, 2 H, H-3' og H-5' eller H-2' og H-6'), 7,92 (d, J= 7,7 Hz, 1 H, H-4 og H-6), 9,66 (br.s, 1 H, NH), 12,89 (br.s, 2 H, 2xCOOH). Anal.
(C17H17NO„) C, H, N.
Cyklisasjon av denne på samme måte som ovenfor, gav 7-iso-propyl-9-oksoakridan-4-karboksylsyre (95%), smp.
(H20/MeOH/TEA/AcOH) 289-291°C. <J>H NMR [(CD3)2SO] 8 1,28 (d, J = 6,9 Hz, 6 H, 2xCH3) , 3, 03-3, 07 (m, 1H, CH) , 7,34 (t, J = 1, 1 Hz, 1 H, H-2), 7,70 (dd, J= 8,6 og 1,6 Hz, 1 H, H-6), 7,74 (d, J= 8,5 Hz, 1 H, H-5), 8,07 (d, J= 1,6 Hz, H-8), 8,43 (dd, J= 7,5 og 1,6 Hz, 1 H, H-3), 8,54 (dd, J= 7,9
og 1,6 Hz, 1 H, H-l), 11,93 (s, 1 H, NH), 13,80 (br.s, 1 H, COOH). Anal. (C17H15N03 • 0,25H20) C, H, N. .Reduksjon av denne på samme måte som ovenfor, gav 7-iso-propylakridin-4-karboksylsyre (51%), smp. (aceton) 186-187°C. <1>H NMR [(CD3)2SO] 5 1,37 (d, J= 6,9 Hz, 6 H, 2xCH3) , 3,15-3,25 (m, 1 H, CH), 7,84 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 1 H, H-2), 8,03 (dd, J= 9,0 og 1,8 Hz, 1 H, H-6), 8,11 (br.s, 1 H, H-8), 8,27 (d, J= 9,0 Hz, 1 H, H-5), 8,54 (dd, J= 8,5 og 1,0 Hz, 1 H, H-l), 8,73 (dd, J= 7,0 og 1,2 Hz, 1 H, H-3), 9,45 (s, 1 H, H-9), 17,10 (br.s, 1 H, COOH). Anal.
(C17H15N02) C, H, N.
Aktivering og kobling av denne på samme måte som ovenfor gav bis[(7-isopropylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (23) (73%) i form av en gul olje. <l>H NMR (CDC13) 5 1,33 (d, J= 6,9 Hz, 12 H, 4xCH3) , 2, 04-2, 08 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3 H, NCH3) , 2,74 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3, 03-3, 06 (m, 2 H, 2xCH) , 3,74 (q, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,58 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,60-7,66 (m, 4 H, H-6 og H-8), 8,01 (d, J= 9,5 Hz, 2 H, H-5), 8,03 (dd, J= 8,3 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,66 (s, 2 H, H-9), 8,88 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,85 (br.t, J= 5,1 Hz, 2 H, 2xNH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C41H46N502 640, 3652 (MH+) , funnet 640, 3657.
Eksempel 20: Fremstilling av forbindelse 24 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. En lignende omsetning av 2-jodisoftalsyre og 4-tert-butylanilin gav 2-[(4-tert-butyl)fenylamino]isoftalsyre (93%), smp. (EtOAc/petroleumeter) 221-222°C. <X>H NMR [(CD3)2SO] 6 1,24 (s, 9H, 3xCH3) , 6,84 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, H-2' og H-6' eller H-3' og H-5'), 6,99 (t, J= 1, 1 Hz, 1 H, H-5), 7,21 (d, J= 8,6 Hz, 2 H, H-3' og H-5' eller H-2<*> og H-6'), 7,93 (d, J= 7,8 Hz, 2 H, H-4 og H-6), 9,65 (br.s, 1 H, NH) og 12,99 (br.s, 2 H, 2xCOOH) . Anal. (C18H13N02) C, H, N.
Cyklisasjon av denne på samme måte som ovenfor gav 7-tert-butyl-9-oksoakridan-4-karboksylsyre (79%), smp. (H20/MeOH) 326-327, 5°C. <X>H NMR [(CD3)2SO] 5 1,37 (s, 9 H, 3xCH3) , 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1 H, H-2), 7,74 (d, J= 8,8 Hz, 1 H, H-5), 7.88 (dd, J= 8,8 og 2,3 Hz, 1 H, H-6), 8,19 (d, J= 2,4 Hz, 1 H, H-8), 8,43 (dd, J= 7,6 og 1,6 Hz, 1 H, H-3), 8,53 (dd, J= 8,0 og 1,6 Hz, 1 H, H-l), 11,96 (s, 1 H, NH) og 13,85 (br.s, 1 H, COOH). Anal. (C18H17N03) C, H, N.
Reduksjon av denne på samme måte som ovenfor, gav 7-tert-butylakridin-4-karboksylsyre (62%), smp. (aceton) 253-253, 5°C. <J>H NMR [(CD3)2SO] 5 1,46 (s, 9H, 3xCH3) , 7,83 (dd, J = 8,4 og 7,1 Hz, 1 H, H-2), 8,18 (d, J= 1,7 Hz, 1 H, H-8), 8,22 (dd, J= 9,2 og 2,0 Hz, 1 H, H-6), 8,27 (d, J= 9,2 Hz, 1 H, H-5), 8,52 (dd, J= 8,4 og 1,2 Hz, 1 H, H-l), 8,72 (dd, J= 7,1 og 1,2 Hz, 1 H, H-3), 9,46 (s, 1 H, H-9) og 17,11 (br.s, 1 H, COOH). Anal. (C18H17N02) C, H, N.
Aktivering og kobling av denne på samme måte som ovenfor gav bis-[(7-tert-butylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (24) (82%) i form av en gul olje. <X>H NMR (CDC13) 5 1,43 (s, 18 H, 6xCH3) , 2, 04-2, 07 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3 H, NCH3) , 2,72 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,74 (q, J = 6,8 og 5,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,59 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,81 (d, J= 2,1 Hz, 2 H, H-8), 7,88 (dd, J= 9,2 og 2,1 Hz, 2 H, H-6), 8,05 (dd, J= 8,3 og 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,07 (d, J= 9,3 Hz, 2 H, H-5), 8,73 (s, 2 H, H-9), 8.89 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-3) og 11,87 (br.t, J= 5,1 Hz, 2 H, 2x(C0NH)). HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C„H50N5O2 668, 3965 (MH+) , funnet 668, 3963.
Eksempel 21: Fremstilling av forbindelse 25 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Reduksjon av den kjente [Denny et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 658] 7-fenyl-9-oksoakridan-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav 7-fenylakridin-4-karboksylsyre (69%), smp. (aceton) 239-241°C. <>>H NMR [(CD3)2SO] 5 7, 49 (t, J= 7,3 Hz, 1 H, H-4'), 7,60 (t, J= 7,3 Hz, 2 H, H-3" og H-5'), 7,86 (dd, J= 8,4 og 7,1 Hz, 1 H, H-2), 7,96 (d, J= 7,3 Hz, 2 H, H-2' og H-6'), 8,43 (br.s, 2 H, H-6 og H-8), 8,58 (dd, J = 8,5 og 1,2 Hz, 1 H, H-l), 8,64 (br.s, 1 H, H-5), 8,74 (br.d, J= 7,1 Hz, 1 H, H-3), 9,56 (s, 1 H, H-9), 16,93 (br.s, 1 H, COOH). Anal. (C20H13NO2) C, H, N.
Aktivering og kobling av denne på samme måte som ovenfor, gav bis[(7-fenylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (25) (90%), smp. (CH2Cl2/MeOH) 162-163°C. 'H NMR (CDC13) 6 2,07-2,14 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,42 (s, 3 H, NCH3) , 2,82 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,77 (q, J= 6,5 og 5,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,40-7,52 (m, 4 H, H-2 og H-4' eller H-3' og H-5'), 7,48-7,52 (m, 4 H, H-3' og H-5' eller H-2 og H-4'), 7,63-7,65 (m, 4 H, H-2' og H-6'), 7,82-7,84 (m, 4 H, H-6 og H-8), 7,87 (dd, J= 8,4 og 1,4 Hz, 2 H, H-l), 7,97 (d, J= 9,5 Hz, 2 H, H-5), 8,54 (s, 2 H, H-9), 8,80 (dd, J= 7,1 og I, 5 Hz, 2 H, H-3), 11,69 (br.t, J= 5,2 Hz, 2 H, 2NH). HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C47H42N502 708, 3339 (MH+) , funnet 708,3351.
Eksempel 22: Fremstilling av forbindelse 26 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-metoksyakridin-4-karboksylsyre gav bis[(7-metoksyakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (26) (93%) i form av en gul olje. <X>H NMR (CDC13) 5 2, 02-2, 06 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,37 (s, 3 H, NCH3) , 2,74 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,72 (q, J= 6,7 og 5,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 3,88 (s, 6 H, OCH3) , 6,89 (d, J= 2,7 Hz, 2 H, H-8), 7,32 (dd, J= 9,3 og 2,7 Hz, 2 H, H-6), 7,54 (dd, J= 8,2 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,85 (d, J= 9,3 Hz, 2 H, H-5), 7,94 (dd, J= 8,4 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,44 (s, 2 H, H-9), 8,82 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,69 (br.t, J= 5,1 Hz, 2xC0NH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C37H3eN504 616, 2924 (MH+) , funnet 616,2927.
Eksempel 23: Fremstilling av forbindelse 27 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Reduksjon av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 658] 7-fluor-9-oksoakridan-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor gav 7-fluorakridin-4-karboksylsyre (95%), smp. MeOH/H20) 267-268°C. <:>H NMR [(CD3)2SO] 5 7,87 (dd, J= 8,4 og 7,0 Hz, 1 H, H-2), 8,01 (ddd, J= 9,5; 8,5 og 2,3 Hz, 1 H, H-6), 8,13 (dd, J= 9,3 og 2,8 Hz, 1 H, H-8), 8,45 (dd, J= 9,6 og 5,3 Hz, 1 H, H-5), 8,54 (dd, J= 8,5 og 1,3 Hz, 1 H H-l), 8,73 (dd, J= 6,9 og 1,4 Hz, 1 H, H-3), 9,47 (s, 1 H, H-9), 16,53 (br.s, 1 H, COOH). Anal. (C14H8FN02) C, H, N, F.
Aktivering og kobling av denne på samme måte som ovenfor gav bis[(7-fluorakridin-4-karboksamido)propyl]-metylamin (27) (57%), smp. (HCl-salt) 173,5°C (spaltning). <X>H NMR (CDC13) 5 2, 04 (kvin., J= 7,07 Hz, 4 H, 2xCH2Ctf2CH2) , 2,73 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,73 (q, J= 6,3 Hz, 4 H,
2xCJf2H), 7,32 (dd, J= 8,6 og 2,7 Hz, 2 H, H-8), 7,42 (ddd, J= 9,4; 8,1 og 2,7 Hz, 4 H, H-6), 7,63 (dd, J= 7,7 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,96 (dd, J= 9,1 og 4,9 Hz, 2 H, H-5), 7,99 (dd, J= 7,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,56 (s, 2 H, H-9), 8,89 (dd, J= 7,0 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,50 (t, J = 4,95 Hz, 2 H, 2xCONH).
Eksempel 24: Fremstilling av forbindelse 28 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-klorakridin-4-karboksylsyre gav bis[(7-klorakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (28) (75%) i form av en gul olje. <:>H NMR (CDC13) 5 2, 03-2, 07 (m, 4 H, 2xCH2Ctf2CH2) , 2,38 (s, 3 H, NCH3) , 2,75 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,73 (q, J= 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,45 (d, J= 9,2 og 2,3 Hz,
2 H, H-6), 7,63-7,67 (m, 4 H, H-2 og H-8), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 2 H, H-5), 7,99 (dd, J= 8,4 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,48 (s, 2 H, H-9), 8,93 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,42 (br.t, J= 5,0 Hz, 2xCONH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for (MH<+>) C35H32<35>C12N502 624, 1933, funnet 624, 1923.
Eksempel 25: Fremstilling av forbindelse 29 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Reduksjon av 7-brom-9-oksoakridan-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav 7-bromakridin-4-karboksylsyre (59%), smp. (MeOH/H20) 304°C (spaltning). <X>H NMR [(CD3)2SO] 8 7,87 (dd, J= 8,4 og 7,2 Hz, 1 H, H-2), 8,13 (dd, J= 9,2 og 2,2 Hz, 1 H, H-6), 8,32 (d, J= 9,2 Hz, 1 H, H-5), 8,56 (dd, J= 8,5 og 1,3 Hz, 1 H, H-l), 8,66 (d, J= 2,1 Hz, 1 H, H-8), 8,74 (dd, J = 7,1 og 1,4 Hz, 1 H, H-3), 9,48 (s, 1 H, H-9), 16,49 (s, 1H, COOH). Anal. (C14H8BrN02) C, H, N, Br.
Aktivering og kobling av denne på samme måte som ovenfor gav bis[(7-bromakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (29)
(25%), smp. (HCl-salt) 138-142°C. <J>H NMR (CDC13) 5 2,04 (kvin., J= 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2C#2CH2) , 2,38 (s, 3 H, CH3) , 2,75 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,73 (q, J= 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,55 (dd, J = 9,1 og 2,1 Hz, 2 H, H-6), 7,66 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,76 (d, J= 9,2 Hz, 2 H, H-5), 7,83 (d, J= 2,1 Hz, 2 H, H-8), 7,99 (dd, J= 8,2 og 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,46 (s, 2 H, H-9), 8,94 (dd, 7,0 og I, 5 Hz, 2 H, H-3), 11,41 (t, J= 4,9 Hz, 2 H, 2xCONH).
Eksempel 26: Fremstilling av forbindelse 30 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 8-metyl-9-oksoakridan-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(8-metylakridin-4-karboksamido)propyl]-metylamin (30) i form av en gul olje (61%). <X>H NMR (CDC13) 5 2,03-2,10 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,39 (s, 3 H, NCH3) , 2,66 (s, 6 H, 2xCH3) , 2,79 (t, J= 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,74 (q, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,09 (d, J= 6,9 Hz, 2 H, H-5 eller H-7), 7,49 (d, J= 8,8 og 6,8 Hz, 2 H, H-6), 7,62 (dd, j= 8,4 og 7,1 Hz, 2 H, H-2), 7,83 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, H-7 eller H-5), 8,04 (dd, J= 8,3 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,74 (s, 2 H, H-9), 8,91 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3) og 11,78 (br.t, J= 4,8 Hz, 2xC0NH) ; HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C37H38N502 584, 3026 (MH+) , funnet 584, 3033. Anal.
(C37H37N502-0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 27: Fremstilling av forbindelse 31 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av den kjente klorakridin-4-karboksylsyre gav bis[(8-klor-akridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (31) i form av en gul olje (88%). <1>W NMR (CDC13) 8 2, 04-2, 10 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,40 (s, 3 H, NCH3) , 2,84 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,74 (q, J= 6,1 Hz, 4 H, 2CH2NH) , 7,10 (dd, J = 7,3 og 0,8 Hz, 2 H, H-5 eller H-7), 7,33 (dd, J= 8,8 og 7.3 Hz, 2 H, H-2 eller H-6), 7,65 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-6 eller H-2), 7,73 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, H-7 eller H-5), 8,06 (dd, J= 8,8 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,86 (s, 2 H, H-9), 8,90 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-3) og 11,36 (br.t, J= 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C35H32<35>C12N502 624, 1933 (MH+) , funnet 624,1939. Anal.
(C35H31C12N502) C, H, N.
Eksempel 28: Fremstilling av forbindelse 37 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Aktivering og kobling av akridin-2-karboksylsyre gav bis[(akridin-2-karboks-amido)propyl]metylamin (37) (60%), smp. (CH2Cl2/petroleumeter) 199-200°C. <X>H NMR (CDC13) 8 1,85-1,91 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,36 (s, 3 H, NCH3) , 2,59 (t, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,65 (dd, J= 6,3 og 5,9 Hz, 4 H, 2xCff2NH) , 7,41 (ddd, J= 8,4; 6,6 og 1,0 Hz, 2 H, H-6 eller H-7), 7,64 (br.t, J= 5,3 Hz, 2 H, 2xNH), 7,70 (ddd, J= 8,9; 6,6 og 1.4 Hz, 2 H, H-7 eller H-6), 7,75 (d, J= 8,1 Hz, 2 H, H-5 eller H-8), 8,06 (dd, J= 9,1 og 1,9 Hz, 2 H, H-3), 8,13 (dd, J= 8,9 og 0,8 Hz, 2 H, H-8 eller H-5), 8,20 (d, J= 9,1 Hz, 2 H, H-4), 8,36 (d, J= 1,9 Hz, 2 H, H-l), og 8,52 (s, 2 H, H-9) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C35H34N502 556, 2713 (MH+) , funnet 556,2694. Anal. (C35H33N502) C, H, N. Eksempel 29: Fremstilling av forbindelse 33 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 2. En oppløsning av metyl-2-[N-(2-karboksyfenyl)amino]benzoat [Rewcastle og Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309] (10 g; 36,9 mmol) i tørt THF (200 ml) ble behandlet med CDI (8,97 g; 55,4 mmol). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, og deretter satt langsomt til en suspensjon av NaBH4 (7,00 g) i H20 (200 ml) uten isolasjon av imidazolid-mel-lomproduktet. Når man observerte at reaksjonen var fullført (tic; ca. 30 min.), ble blandingen inaktivert med konsentrert HC1 og fordelt mellom CH2C12 (200 ml) og NaHC03 (200 ml), og det organiske sjikt ble tørket med Na2S04. Fjerning av løsemidlet og filtrering av residuet gjennom en plugg av silikagel av "flash"-kvalitet i petroleumeter/EtOAc (4:1) gav metyl-2-[N-(2-hydroksymetyl) fenylamino] benzoat (7,85. g; 83%), smp. (CH2Cl2/petroleumeter) 69,0-71,0°C. !H NMR
(CDC13) 8 1,93 (br.s, 1 H, OH) , 3,91 (s, 3 H, COOCH3) , 4,72 (s, 2 H, Cff2OH) , 6,74 (ddd, J= 8,0; 7,0 og 1,1 Hz, 1 H, H-5), 7, 08-7, 44 (m, 6H, H-3, 3 ' , 4 , 4 ' , 5 ' , 6 ' ) , 7,97 (dd, J 8,0 og 1,6 Hz, 1 H, H-6), 9,59 (br.s, 1 H, NH). Anal.
(C15H14N03) C, H, N.
En omrørt oppløsning av den ovennevnte alkohol (7,74 g; 30 mmol) i aceton (200 ml) ble behandlet med en suspensjon av Mn02 (10 g) ved romtemperatur i 3 dager, hvoretter alt utgangsstoffet var oppbrukt (tic). Mn02' et ble avfiltrert (celitt), og acetonet ble fjernet under redusert trykk for å gi metyl-2-[N-(2-formyl)fenylamino]benzoat i form av et sterkt gult fast stoff (7,70 g; 100%). En prøve krystalli-sert fra (EtOAc/petroleumeter) hadde smp. 110,0-112,0°C. <1>H NMR (CDCI3) 8 3,95 (s, 3 H, COOCH3) , 6, 95-7, 03 (m, 2 H, H-4',5), 7,41-7,45 (m, 2 H, H-5',6), 7,50 (br.d, J= 8,5 Hz, 1 H, H-3 eller H-6'), 7,61 (br.d, J= 8,2 Hz, 1 H, H-6' eller H-3), 7,65 (d, J= 1, 1 og 1,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,01 (dd, J= 7,9 og 1,7 Hz, 1 H, H-6), 10,00 (s, 1 H, CHO), 11,26 (br.s, 1 H, NH) . Anal. (C15H13N03) C, H, N.
Det ovennevnte aldehyd (210 mg; 0,8 mmol) ble plassert i en to-halset kolbe, som deretter ble spylt med N2. Trifluoreddiksyre (10 ml) ble satt til, og oppløsningen ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur under N2. Trifluoreddik-syren ble deretter fjernet under redusert trykk, og kolben som inneholdt det dannede rå-metylakridin-4-karboksylat ble spylt med nitrogen. En avgasset 2 M-oppløsning av NaOH i vandig EtOH (1:1) (35 ml) ble deretter satt til, og blandingen ble omrørt i 3 timer ved 50°C under N2 inntil det dannedes en klar oppløsning, og deretter nøytralisert med iseddik og ekstrahert med EtOAc (3 x 50 ml). Inndamping av det organiske sjikt og kromatografi av residuet på kiselgel under eluering med EtOAc/peroleumeter (1:4) gav akridin-4-karboksylsyre (160 mg; 87%), smp. (Me2CO) 196-197°C [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664 registrerte smp. 202-204°C].
Fortynning av residuet i dette stadium med CH2C12 og en forsiktig nøytralisering av oppløsningen med Et3N, etterfulgt av fjerning av løsemidlet under redusert trykk og filtrering av residuet utført gjennom en kort kolonne av "flash"-kiselgel i EtOAc/petroleumeter (1:3) gav rent metylakridin-4-karboksylat i form av en orange olje. <1>H NMR (CDClj) 5 4,12 (s, 3 H, COOCH3) , 7, 53-7, 58 (m, 2 H, H-2 og H-6 eller H-7), 7,79 (ddd, J= 8,8; 6,6 og 1,4 Hz, 1 H, H-7 eller H-6), 8,00 (dd J= 8,0 og 1,0 Hz, 1 H, H-l), 8,12-8,14 (m, 2 H, H-5,8), 8,30 (dd, J= 8,7 og 0,9 Hz, 1 H, H-3), 8,80 (s, 1 H, H-9).
En suspensjon av akridin-4-karboksylsyre (4,00 g; 17,9 mmol) i DMF (25 ml) ble behandlet med CDI (3,49 g; 21,5 mmol) og omrørt ved 30°C i 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med CH2C12 (25 ml) etterfulgt av petroleumeter (75 ml) for å fullføre felningen av produktet, som ble samlet, vasket med petroleumeter/CH2Cl2 (4:1) og tørket for å gi det fuktighetsfølsomme imidazolid (3,81 g; 78%). Dette ble omsatt med N,N-bis(3-aminopropyl)metylamin ved å følge fremgangsmåten som ble beskrevet ovenfor. Produktet ble renset ved kromatografi på alumina-90 under eluering med CH2Cl2/MeOH (20:1) for å gi bis[(akridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (33) (83%) i form av et skum. <X>H NMR [(CD3)2SO] 5 9,06 (s, 2 H, H-9), 8,65 (d, J= 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,24 (d, J= 8,5 Hz, 2 H, ArH), 8,00 (t, J = 9,5 Hz, 4 H, ArH), 7,8-7,6 (m, 4 H, ArH), 7,45 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, ArH), 3,58 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2 xNHCJf2) , 2,65 (t, J = 7.0 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 2,29 (s, 3 H, CH3) , 1,91 (kvint, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) . Krystallisasjon fra MeOH/EtOAc/HCl gav trihydrokloridsaltet, smp. 168-170°C. Anal. (C35H33N502- 3HC1) C, H, N, Cl.
Eksempel 30: Fremstilling av forbindelse 34 i tabell 1 ved fremgangsmåten som vises på skjema 2. Omsetning av akridin-4-karboksylsyreimidazolid med N,N-bis(2-aminoetyl)amin på samme måte som ovenfor, etterfulgt av en krystallisasjon av råproduktet fra MeOH/H20, gav bis[2-(akridin-4-karboks-amido) etyl] amin (34) (84%). <X>H NMR [(CD3)2SO] 5 11,57 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xC0NH), 8,80 (s, 2 H, H-9), 8,46 (d, J= 7.1 Hz, 2 H, H-3), 8,08 (d, J= 8,4 Hz, 2 H, ArH), 7,92 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, ArH), 7,79 (d, J= 8,1 Hz, 2 H, ArH), 7,55 (t, J 7,7 Hz, 2 H, ArH), 7,41 (t, J= 7,6 Hz, 2 H, ArH), 7,27 (t, J= 7,4 Hz, 2 H, ArH), 3,73 (q, J= 5,5 Hz, 4 H, 2xNHCH2), 3,11 (t, J= 5,6 Hz, 4 H, CH2NHCH2) . Trihydrokloridsaltet krystalliserte fra MeOH/EtOAc/HCl, smp. 182-184°C. Anal. (C32H27N502 • 3HC1) C, H, N, Cl.
Eksempel 31: Fremstilling av forbindelse 35 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 2. En lignende omsetning av akridin-4-karboksylsyreimidazolid med N,N-bis(3-aminopropyl)amin som ovenfor, etterfulgt av rensing av produktet ved kromatografi på alumina-90 under eluering med CH2Cl2/MeOH (20:1), gav bis[3-(akridin-4-karboksamido)-propyl]amin (35) (80%) i form av en olje. <X>H NMR [(CD3)2SO] 8 11,40 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, 2xCONH), 9,19 (s, 2 H, H-9), 8,71 (d, J= 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,32 (d, J= 8,5 Hz, 2 H, ArH), 8,18-8,00 (m, 4 H, ArH), 7,83-7,62 (m, 4 H, ArH), 7,51 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, ArH), 3,64 (q, J= 6,0 Hz, 4 H, 2xCONHCtf2) 2,86 (t, J= 6,7 Hz, 4 H, CH2NHCH2) , 1,92 (kvint, J= 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) . Krystallisasjon fra MeOH/EtOAc/HCl gav trihydrokloridsaltet, smp. 171-173°C. Anal. (C34H31N502-2HC1-2H20) C, H, N, Cl.
Eksempel 32: Fremstilling av forbindelse 36 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 2. En lignende omsetning av akridin-4-karboksylsyreimidazolid med l,4-bis(3-aminopropyl)piperazin som ovenfor, og krystallisasjon av råproduktet fra CH2Cl2/EtOAc/iPr20, gav N1, N4-bis [ (akridin-4-karboksamido)propyl]piperazin (36) (91%). <X>H NMR [(CD3)2SO] 5 11,39 (t, J= 5,2 Hz, 2 H, 2xC0NH) , 9,33 (s, 2 H, H-9), 8,73 (d, J= 7,0 Hz, 2 H, H-3), 8,38 (d, J= 8,5 Hz, 2 H, ArH), 8,32-8,20 (m, 4 H, ArH), 7,97 (t, J= 7,8 Hz, 2 H, ArH), 7,82-7,63 (m, 4 H, ArH), 3,57 (q, J= 6,0 Hz, 4 H, 2xNHCH2), 2,6-2,3 (m, 12 H, H-piperazin, 2xCH2CH2Ctf2N) , 1,85 (kvint, J= 6,7 Hz, 4 H, CH2CH2CH2) . Krystallisasjon fra MeOH/EtOAc/HCl gav tetrahydroklorid-saltet, smp. 248-253°C. Anal. (C38H38N602 • 4HC1) C, H, N, Cl.
Eksempel 33: Fremstilling av forbindelse 18 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 2. Omsetning av metyl-2-jodbenzoat og 4-bromantranilsyre i henhold til den beskrevne metode [Rewcastle og Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309] gav 4-brom-2-[(2-metoksykarbonylfenyl)amino]benzoesyre
(70%), smp. (MeOH/H20) 218-219, 5°C. <J>H NMR [(CD3)2SO] 8 3,85 (s, 3 H, COOCH3) , 7,08-7,12 (m, 2 H, 2xArH) , 7,50 (d, J = I, 9 Hz, 1 H, H-3), 7,57 (d, J= 3,8 Hz, 3 H, 2xArH), 7,84 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, ArH), 7,93 (d, J= 7,7 Hz, 1 H, ArH), 10,80 (s, 1 H, NH), 13,33 (br.s, 1 H, COOH). Anal.
(C15H12BrN04) C, H, N.
Dannelse av imidazolidet og reduksjon av dette på samme måte som ovenfor, gav rå-metyl-2-[N-(5-brom-2'-hydroksy-metyl) fenylamino] benzoat (81%). *H NMR [(CD3)2SO] 8 3,91 (s, 3 H, COOCH3) , 4,68 (d, J= 4,8 Hz, 2 H, CH2) , 6, 79-6, 84 (m,
1 H, ArH), 7,17-7,21 (m, 2 H, 2xArH), 7,25 (d, J= 8,5 Hz, 1 H, ArH), 7,40-7,43 (m, 2 H, ArH), 7,55 (d, J= 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,66 (s, 1 H, NH). Oksidasjon av dette på samme måte som ovenfor, gav metyl-2-[N-(5'-brom-2'-formyl)fenylamino] benzoat (67% i løpet av to trinn), smp. (MeOH/H20) 122-123°C. <*>H NMR [(CD3)2SO] 8 3,95 (s, 3 H, C02CH3) , 7,05-7,11 (m, 2 H, ArH), 7,41-7,52 (m, 2 H, 2xArH), 7,58-7,62 (m, 2 H, 2xArH), 8,03 (dd, J= 7,9 og 1,6 Hz, 1 H, ArH), 9,93 (s, 1 H, CH) , 11,33 (br.s, 1 H, NH) . Anal. (C15H12BrN03)
C, H, N.
Cyklisering av dette på samme måte som ovenfor, gav rå-metyl-6-bromakridin-4-karboksylat, som umiddelbart ble hyd-rolysert som beskrevet ovenfor, for å gi 6-bromakridin-4-karboksylsyre (100% i løpet av to trinn), smp. (MeOH/H20) 283-285°C. <*>H NMR [(CD3)2SO] 8 7, 87 (dd, J= 8,3 og 7,15 Hz, 1 H, H-2), 7,99 (dd, J= 9,0 og 1,9 Hz, 1 H, H-7), 8,23 (d, J= 9,1 Hz, 1 H, H-8), 8,56 (dd, J= 8,4 og 1,4 Hz, 1 H, H-l), 8,70 (s, 1 H, H-5), 8,73 (d, J= 7,06 og 1,4 Hz, H-4), 9,57 (s, 1 H, H-9), 16,44 (br.s, 1 H, COOH). Anal.
(C14H8BrN02) C, H, N.
Aktivering og kobling av dette på samme måte som ovenfor, gav bis[(6-bromakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (18)
(91%), smp. (HCl-salt) 218-221°C. 'H NMR (CDC13) 8 2,07 (kvin, J= 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,41 (s, 3 H, CH3) , 2,76 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,75 (q, J= 6,4 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,42 (dd, J= 8,95 og 1,8 Hz, 2 H, ArH), 7,65 (m, 4 H, ArH), 8,03 (dd, J= 8,4 og 1,5 Hz, 2 H, ArH), 8,25 (d, J= 0,9 Hz, H-5), 8,67 (s, 2 H, H-9), 8,95 (dd, J = 7,15 og 1,5 Hz, 2 H, ArH), 11,45 (t, J= 5,0 Hz, 2 H,
CONH) .
Eksempel 34: Fremstilling av forbindelse 14 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 2. En lignende omsetning av 2-amino-3-trifluormetylbenzoesyre og metyl-2-jodbenzoat ved den beskrevene fremgangsmåte [Rewcastle og Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309] gav 3-trifluormetyl-2-[(2-met-oksykarbonyl)fenyl)amino]benzoesyre (51%), smp. (MeOH/H20) 113-115°C. <J>H NMR [(CD3)2SO] 8 3, 89 (s, 3 H, C02CH3) , 6,35
(d, J= 8,5 Hz, 1 H, ArH), 6,78 (t, J= 7,5 Hz, 1 H, ArH), 7,30 (ddd, J= 7,8; 7,8 og 1,6 Hz, 1 H, ArH), 7,59 (t, J= 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,88 (dd, J= 8,0 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,03 (d, J= 7,4 Hz, 1 H, ArH), 8,07 (d, J= 8,07 Hz, 1 H, ArH), 9,49 (s, 1 H, NH), 13,15 (br.s, 1 H, COOH). Anal.
(C16H12F3N02) C, H, N, F.
Dannelse av det tilsvarende imidazolid og en umiddelbar reduksjon derav på samme måte som ovenfor, gav rå-metyl-2-[N-(2-hydroksymetyl-6-trifluormetyl)fenylamino]benzoat (100%) i form av en olje. <X>H NMR [(CD3)2S0] 8 3, 94 (s, 3 H, C02CH3), 4,50 (d, J= 14,0 Hz, 1 H, CH) , 4,72 (d, J= 14,0 Hz, 1 H, CH), 6,18 (dd, J= 8,6 og 0,7 Hz, 1 H, ArH), 6,72 (ddd, J= 7,7; 7,5 og 1,0 Hz, 1 H, ArH), 7,23 (ddd, J= 8,5; 7,1 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,46 (t, J= 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,70 (d, J= 7,1 Hz, 1 H, ArH), 7,83 (d, J= 7,7 Hz, 1 H, ArH), 7,98 (d, J= 8,0 og 1,6 Hz, 1 H, ArH), 9,25 (s, 1H, NH).
En oppløsning av den ovennevnte råester ble oksidert på samme måte som ovenfor, for å gi metyl-2-[N-(6-trifluor-metyl-2-formyl)fenylamino]benzoat (100%), smp. (MeOH/H20) 122-123°C. <:>H NMR (CDC13) 8 3, 96 (s, 3 H, C02CH3) , 6,49 (d, J = 8,3 og 0,8 Hz, 1 H, ArH), 6,79 (td, J= 7,5 og 1,0 Hz, 1 H, ArH), 7,25 (ddd, J= 8,3; 6,5 og 1,6 Hz, 1 H, ArH), 7,50 (t, J= 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,9-8,01 (m, 2 H, 2xArH), 8,14 (dd, J= 7,8 og 1,4 Hz, 1 H, ArH), 9,71 (br.s, 1 H, CHO), 10,09 (s, 1 H, NH) . Anal. (C16H12F3N03) C, H, N.
Cyklisering av dette, etterfulgt av en hydrolyse på samme måte som ovenfor, gav 5-trifluormetylakridin-4-karboksylsyre (76%), smp. (MeOH/H20) 287-288, 5°C. <:>H NMR 8 7, 89-7, 98 (m, 2 H, 2xArH), 8,55 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, ArH), 8,65 (td, J= 8,7 og 1,3 Hz, 2 H, 2xArH), 8,86 (dd, J= 6,9 og 1,4 Hz, 1 H, ArH), 9,74 (s, 1 H, H-9), 16,13 (br.s, 1 H, COOH). Anal. (C18H8F3N04) C, H, N.
Aktivering og kobling av denne på samme måte som ovenfor, gav bis[(5-trifluormetylakridin-4-karboksamido)propyl]-metylamin (14) (52%), smp. (EtOAc/MeOH) 231-233°C. lR NMR [(CD3)2SO] 6 1,81 (kvin, J= 7,1 Hz, 4 H, CH2CH2CH2) , 2,42
(s, 3 H, NCH3) , 2,44 (t, J= 7,1 Hz, 4 H, CH2NH3) , 3,51 (q, J= 6,8 Hz, 4 H, NHCH2CH2), 7,73 (q, J= 7,4 Hz, 4 H, 4xArH), 8,24-8,29 (m, 4 H, 4xArH), 8,42 (d, J= 8,1 Hz, 2 H, ArH), 8,78 (d, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, ArH), 9,30 (s, 2 H, H-9), 10,97 (t, J= 5,8 Hz, 2 H, CONH). Anal.
(C31H31F6N502-3HC1-2H20) C, H, N.
Eksempel 35: Fremstilling av forbindelse 19 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 2. Omsetning av 4-tri-fluormetylantranilsyre og metyl-2-jodbenzoat ved den beskrevne fremgangsmåte [Rewcastle og Denny, Synth. Covam. 1987, 17, 309] gav 4-trifluormetyl-2-(2-metoksykarbonyl-fenylamino)benzoesyre (43%), smp. (MeOH/H20) 206-207°C. <:>H NMR [(CD3)2SO] 8 3, 87 (s, 3 H, C02CH3) , 7,12 (ddd, J= 8,0; 6,1 og 2,1 Hz, 1 H, H-5'), 7,23 (dd, J= 8,3 og 1,0 Hz, 1 H, ArH), 7,55-7,62 (m, 3 H, 3xArH), 7,95 (dd, J= 8,0 og I, 3 Hz, 1 H, ArH), 8,12 (d, J= 8,2 Hz, 1 H, ArH). Dannelse av det tilsvarende imidazolid og en umiddelbar reduksjon derav på samme måte som ovenfor gav metyl-2-[N-(5'-tri-fluormetyl-2<1->hydroksymetyl)fenylamino]benzoat (86%), smp.
(heksan) 86-87°C. <X>H NMR (CDC13) 8 2, 00. (t, J= 5,6 Hz, 1 H, OH) , 3,92 (s, 3 H, C02CH3) , 4,78 (d, J= 5,3 Hz, 2 H, CH2) , 6,84 (td, J= 7,6 og 1,1 Hz, 1 H, ArH), 7,15 (dd, J= 8,6 og 0,8 Hz, 1 H, ArH), 7,31-7,39 (m, 2 H, 2xArH), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, ArH), 7,70 (s, 1 H, H-6'), 8,76 (dd, J = 8,0 og 1,6 Hz, 1 H, ArH), 9,72 (s, 1 H, NH).
Oksidasjon av dette på samme måte som ovenfor, gav metyl-2-[N-(5'-trifluormetyl-2'-formyl)fenylamino]benzoat (85%) , smp. (MeOH/H20) 79, 5-80, 5°C. <*>H NMR [(CD3)2SO] 8 3, 86 (s, 3 H, C02CH3) , 7,20 (ddd, J= 8,0; 6,2 og 2,0 Hz, 1 H, ArH), 7,34 (dd, J= 7,5 og 0,8 Hz, 1 H, ArH), 7,60-7,66 (m, 3 H, 3xArH), 7,98 (d, J= 8,0 og 1,4 Hz, 1 H, ArH), 8,09 (d, J= 8,0 Hz, 1 H, ArH), 10,09 (s, 1 H, NH), 11,16 (s, 1 H, CHO). Cyklisering av dette på samme måte som ovenfor, etterfulgt av en umiddelbar hydrolyse av rå-metyl-6-trifluormetyl-akridin-4-karboksylatet, gav 6-trifluormetylakridin-4-karboksylsyre (81%), smp. (MeOH/H20) 244-246°C. <:>H NMR [(CD3)2SO] 8 7, 93 (t, J= 7,9 Hz, 1 H, H-3), 7,98 (dd, J = 8,9 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,56 (d, J= 8,8 Hz, 1 H, ArH), 8,60 (d, J= 8,5 Hz, 1 H, ArH), 8,79 (dd, J= 7,0 og 1,1 Hz, 1 H, ArH), 8,86 (s, 1 H, H-5), 9,66 (s, 1 H, H-9).
Aktivering og kobling av denne på samme måte som ovenfor, gav bis[(6-trifluormetylakridin-4-karboksamido)propyl]-metylamin (19) (60%), smp. (heksan) 169-171°C. JH NMR [(CD3)2SO] 8 1,89 (kvin, J= 6,6 Hz, 4 H, CH2Ctf2CH2) , 2,28
(s, 3 H, NCH3), 2,66 (t, J= 6,8 Hz, 4 H, CH2CH3) , 3,56 (q, J= 6,1 Hz, 4 H, NHCH2CH2) , 7,60 (dd, J = 8,8 og 1,5 Hz, 2 H, H-7), 7,68 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2 H, H-8), 8,23 (dd, J= 8,4 og 1,4 Hz, 2 H, ArH), 8,38 (s, 2 H, H-5), 8,55 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, ArH), 9,13 (s, 2 H, H-9), 10,78 (t, J= 5,5 Hz, 2 H, CONH). Anal. (C37H31F6N502-0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 36: Fremstilling av forbindelse 32 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 2. Omsetning av 2-amino-3,5-dimetylbenzoesyre og metyljodbenzoat slik som beskrevet (Rewcastle og Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309), og rensing av produktet på kiselgel under eluering med EtAc/- petroleumeter (1:4) gav 3,5-dimetyl-2-[(2-metoksykarbonyl)-fenylamino]benzoesyre (73%)1, smp. EtOAc/petroleumeter) 210-211, 5°C. <*>H NMR (CDC13) 8 2, 07 (s, 3 H, CH3) , 2,40 (s, 3H, CH3) , 3,97 (s, 3 H, COOCH3) , 6,40 (dd, J= 8,3 og 0,9 Hz, 1 H, H-6'), 6,90-6,94 (m, 1 H, H-4'), 7,28-7,32 (m, 2 H, H-5' og H-4 eller H-6), 8,00 (d, J= 1,8 Hz, 1 H, H-6 eller H-4), 8,03 (dd, J= 8,0 og 1,6 Hz, 1 H, H-3'), 9,45 (br.s, 1 H, NH).
Reduksjon av denne på samme måte som ovenfor, via imidazolidet, gav metyl-2-[N-(4,6-dimetyl-2-hydroksymetyl)fenylamino] benzoat (86%), smp. (EtOAc/petroleumeter) 105-106°C. <X>H NMR (CDCI3) 5 1,83 (br.s, 1 H, OH) , 2,13 (s, 3 H, CH3) , 2,36 (s, 3 H, CH3) , 3,92 (s, 3 H, COOCH3) , 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1 H, CH2OH), 4,63 (d, J= 12,8 Hz, 1 H, Ctf2OH) , 6,22 (d, J= 8,3 Hz, 1 H, H-3), 6,65 (br.t, J= 7,6 Hz, 1 H, H-5), 7,07 (br.s, 1 H, H-3' eller H-5'), 7,16 (br.s, 1 H, H-5' eller H-3'), 7,16-7,22 (m, 1 H, H-4), 7,95 (dd, J= 8,0 og 1,4 Hz, 1 H, H-6), 9,01 (br.s, 1 H, NH).
Okdisasjon av dette på samme måte som ovenfor, gav metyl-2-[N-(4,6-dimetyl-2-formyl)fenylamino]benzoat (95%), smp.
(EtOAc/petroleumeter) 103-104°C. <X>H NMR (CDC13) 5 2,19 (s, 3 H, CH3) , 2,40 (s, 3 H, CH3) , 3,95 (s, 3 H, COOCH3) , 6,31
(dd, J= 8,3 og 0,8 Hz, 1 H, H-3), 6,69-6,73 (m, 1 H, H-5), 7,20-7,24 (m, 1 H, H-4), 7,37 (d, J= 1,6 Hz, 1 H, H-3<* >eller H-5'), 7,60 (d, J= 1,7 Hz, 1 H, H-5' eller H-3'), 7,97 (d, J= 8,0 og 1,6 Hz, 1 H, H-6), 9,42 (br.s, 1 H, NH), 10,14 (s, 1 H, CHO).
Cyklisasjon av dette på samme måte som ovenfor, gav rå-metyl-5,7-dimetylakridin-4-karboksylat (99%). <L>H NMR
(CDCI3) 5 2, 53 (s, 3 H, CH3) , 2,88 (s, 3 H, CH3) , 4,12 (s, 3 H, COOCH3) , 7,49 (br.s, 1 H, H-6 eller H-8), 7,52 (dd, J = 8,5 og 7,0 Hz, 1 H, H-2), 7,57 (br.s, 1 H, H-8 eller H-6), 8,03 (dd, J= 6,8 og 1,4 Hz, 1 H, H-l eller H-3), 8,05 (dd, J= 8,5 og 1,4 Hz, 1 H, H-3 eller H-l), 8,61 (s, 1 H, H-9). Hydrolyse av dette på samme måte som ovenfor, gav 5,7-dimetylakridin-4-karboksylsyre (73%), smp. (MeOH/TEA/AcOH) 312-315°C. <X>H NMR [ (CD3) 2SO/NaOD] d 2,49 [s, delvis skjult av DMSO, 3 H, CH3) , 7, 39-7, 45 (m, 2 H, H-l og H-2), 7,49 (br.s, 1 H, H-6 eller H-8), 7,67 (br.s, 1 H, H-8 eller H-6), 7,85 (dd, J= 7,7 og 2,1 Hz, 1 H, H-3) og 8,76 (s, 1H, H-9) . Anal. (C16H13N02) C, H, N.
Aktivering og kobling av denne på samme måte som ovenfor, gav bis[(5,7-dimetylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (32) i form av en orange olje (56%). <X>H NMR (CDC13) 5 1,94-2,05 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,31 (s, 3 H, NCH3) , 2,45 (s, 6 H, 2xCH3) , 2,58 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 2,70 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,68 (dd, J= 7,2 og 5,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,32 (br.s, 2 H, H-6 eller H-8), 7,41 (br.s, 2 H, H-8 eller H-6), 7,57 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,96 (dd, J= 8,4 og 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,49 (s, 2 H, H-9), 8,89 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-3) og 11,75 (br.t, J= 5,3 Hz, 2 H, 2xC0NH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C39H42N502 612, 3339 (MH+) , funnet 612,3330. Anal. (C39H41N502 • 0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 37: Fremstilling av forbindelse 20 i tabell I. Bis(6-fluor)trihydrokloridet (16) (0,52 g; 0,7 mmol) ble oppvarmet med 40% vandig dimetylamin (10 ml) i MeOH (10 ml) i en bombe ved 100°C i én uke. Løsemiddel og overflødig reagensmiddel ble fordampet under redusert trykk, ammoniakk ble satt til, og blandingen ble ekstrahert med CH2C12. Inndamping og kromatografi av residuet på alumina under eluering med en gradient av MeOH i CH2C12 gav bis[(6-(dimetyl-amino)akridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (20) (84%), smp. (HCl-salt fra MeOH/EtOAc) 100°C (spaltning). <:>H NMR (fri base i CDC13) 5 2, 03 (kvin, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,37 (s, 3 H, NCH3) , 2,82 (t, J= 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 2,85 (s, 12 H, 2xN(CH3)2), 3,73 (q, J= 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 6,54 (d, J= 2,2 Hz, 2 H, H-5), 6,67 (dd, J = 9,2 og 2,4 Hz, 2 H, H-7), 7,31 (d, J= 9,2 Hz, 2 H, H-8), 7,40 (t, J= 7,6 Hz, 2 H, H-2), 7,86 (dd, J= 8,2 og 1,6 Hz, 2 H, H-l), 8,21 (s, 2 H, H-9), 8,81 (dd, J= 7,2 og 1,6 Hz, 2 H, H-3), 12,15 (t, J= 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH).
Eksempel 38: Fremstilling av forbindelse 38 i tabell I. En suspensjon av fenazin-l-karboksylsyre [Rewcastle og Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 1171] (1,30 g; 5,8 mmol) i DMF (8 ml) ble behandlet med 1,1'-karbonyldiimidazol (1,13 g; 7,0 mmol), og blandingen ble omrørt ved 45°C i 30 minutter. Etter avkjøling ble blandingen fortynnet med CH2Cl2/petroleumeter (1:1) for å fullføre feining av råimidazolidet, som ble samlet, vasket med petroleumeter og tørket. Råimidazolidet (1,33 g; 4,85 mmol) ble satt til en iskald oppløsning av N,N-bis(3-aminopropyl)metylamin (0,35 g; 2,41 mmol) i THF (15 ml), og blandingen ble omrørt ved 20°C i 4 timer. De flyktige stoffer ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 og vandig Na2C03. Det organiske sjikt ble vasket med vann, tørket og inndampet, og residuet ble kromatografert på alumina-90. Eluering med CH2Cl2/MeOH (20:1), etterfulgt av krystallisasjon fra EtOAc/iPr20, gav bis[(fenazin-l-karboksamido)-propyl]metylamin (38) (1,02 g; 63% fra syren), smp. 153-154°C. <:>H NMR [(CD3)2SO] 5 1,87 (kvin, J= 6,5 Hz, 4 H, 2xCH,CH2CH2) , 2,27 (s, 3 H, CH3) , 2,62 (t, J= 6,7 Hz, 4 H, 2xCff2NCH3) , 3, 53 (q, J= 5,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,5-7,8 (m, 4 H, ArH), 7,8-8,1 (m, 6 H, ArH), 8,16 (d, J= 8,6 Hz, 2 H, ArH), 8,47 (d, J= 6,9 Hz, 2 H, ArH), 10,14 (t, J= 5,0 Hz, 2 H, 2xNH). Behandling med MeOH/EtOAc/HCl (1 ekv.) gav monohydrokloridsaltet, smp. (MeOH/EtOAc) 233-235°C. Anal.
(C33H31N7O2-HCl-0,5H2O) C, H, N, Cl.
Eksempel 39: Fremstilling av forbindelse 39 i tabell I. Aktivering og kobling av fenazin-2-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(fenazin-2-karboksamido)-propyl]metylamin (39) i form av et gult fast stoff (88%), smp. 196-197,5°C. <:>H NMR (CDC13) 5 1, 90-1, 96 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,34 (s, 3 H, NCH3) , 2,64 (t, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,71 (q, J= 6,0 Hz, 2 H, 2xCH2NH) , 7,66 (ddd, J = 8,6; 6,6 og 1,5 Hz, 2 H, H-7 eller H-8), 7,72 (ddd, J= 8,7; 6,6 og 1,5 Hz, 2 H, H-8 eller H-7), 7,99 (dd, J= 8,7 og 1,3 Hz, 2 H, H-6 eller H-9), 8,12 (dd, J= 8,4 og 1,3 Hz, 2 H, H-9 eller H-6), 8,16 (m, 4 H, H-4 og NH), 8,21 (dd, J= 9,1 og 1,9 Hz, 2 H, H-3) og 8,44 (d, J= 1,6 Hz, 2 H, H-l). Anal. (C33H31N702) C, H, N. HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C33H32N702 558, 2617 (MH+) , funnet 558, 2599.
Eksempel 40: Fremstilling av forbindelse 40 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 6-metylfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor gav bis[(6-metylfenazin-l-karboksamido) propyl] metylamin (40) (47%), smp. (HCl-salt) 228-230°C (MeOH/EtOAc) . <X>H NMR (CDC13) 8 2, 06 (kvin, J= 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,39 (s, 3 H, NCH3) , 2,79 (s, 6 H, 2xArCH3) , 2,81 (t, J= 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,75 (q, J = 6.1 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,42 (t, J= 7,8 Hz, 2 H, H-8), 7,61 (d, J= 8,8 Hz, 2 H, 2xArH), 7,87 (dd, J= 8,5 og 7,1 Hz, 4 H, H-3, 2xArH), 8,27 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,88 (dd, J= 7,0 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,93 (br.s, 2 H, 2xCONH).
Eksempel 41: Fremstilling av forbindelse 41 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 6-klorfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor gav bis[(6-klorfenazin-l-karboks-amido ) propyl ] metylamin (41) (56%), smp. (CH2Cl2/MeOH) 198-200°C. <X>H NMR (CDC13) 8 2, 01-2, 06 (m, 4 H, 2xCH2CÆCH2, 2,37 (s, 3 H, NCH3) , 2,73 (t, J= 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,72 (q, J= 6,2 Hz, 2 H, 2xCH2NH) , 7,62 (dd, J= 8,7 og 7,2 Hz, 2 H, H-8), 7,74 (dd, J= 7,2 og 1,2 Hz, 2 H, H-7 eller H-9), 7,91 (dd, J= 8,8 og 1,2 Hz, 2 H, H-9 eller H-7), 7,93 (dd, J= 8,7 og 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,39 (dd, J= 8,7 og 1,6 Hz, 2 H, H-4), 8,88 (d, J=7,l og 1,6 Hz, 2 H, H-2), 10,59 (br.t, J= 5,1 Hz, 2 H, 2xCONH) , HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C33H29C12N704 626, 1838 (MH+) , funnet 618, 1840. Anal. (C33H29C12N702) C, H, N, Cl.
Eksempel 42: Fremstilling av forbindelse 42 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-metylfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(7-metylfenazin-l-karboksamido) propyl]metylamin (42) (63%), smp. (HCl-salt) 213-215°C (MeOH/EtOAc) . <X>H NMR (CDC13) 8 2, 06 (kvin, J= 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3 H, NCH3) , 2,44 (s, 6 H, 2xArCH3), 2,79 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCff2NCH3) , 3,75 (q, J = 6.2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,40 (dd, J= 8,9 og 1,6 Hz, 2 H, H-8), 7,62 (br.s, 2 H, H-6), 7,77 (d, J= 8,9 Hz, 2 H, H-9), 7,86 (dd, J= 8,5 og 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,22 (dd, J= 8,6 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,86 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,85 (t, J= 4,9 Hz, 2 H, 2xCONH). Anal.
(C35H35N702 -HC1) C, H, N, Cl.
Eksempel 43: Fremstilling av forbindelse 43 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-metoksyfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(7-metoksyfenazin-l-karboksamido) propyl] metylamin (43) (60%), smp. (HCl-salt) 225-229°C (MeOH/EtOAc) . <:>H NMR (CDC13) 5 2, 03 (kvin, J= 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2Cff2CH2) , 2,37 (s, 3 H, NCH3) , 2,74 (t, J= 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,73 (q, J= 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 3,93 (s, 6 H, 2xArOCH3), 7,10 (d, J= 2,7 Hz, 2 H, H-6), 7,28 (dd, J= 9,1 og 3,1 Hz, 2 H, 2xArH), 7,78 (d, J= 9,5 Hz, 2 H, H-9), 7,83 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-8), 8,17 (dd, J= 8,6 og 1,5 Hz, 2 H, 2xArH) , 8,81 (J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,77 (t, J= 4,6 Hz, 2 H, 2xCONH). Anal.
(C35H35N7Cv2HCl-3H20) C, H, N.
Eksempel 44: Fremstilling av forbindelse 44 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-klorfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som beskrevet ovenfor, gav bis[(7-klorfenazin-l-karboksamido) propyl] metylamin (44) (71%), smp.
(CH2Cl2/MeOH) 173-175°C. <l>ti NMR (CDC13) 5 1, 99-2, 06 (m, 4 H, CH2CH2CH2) , 2,37 (s, 3 H, NCH3) , 2,73 (t, J= 7,2 Hz, 4 H, CH2NCH3), 3,73 (q, J= 6,5 og 5,8 Hz, 2 H, CH2NH) , 7,54 (dd, J= 9,3 og 2,4 Hz, 2 H, H-8), 7,84 (d, J= 9,3 Hz, 2 H, H-9), 7,90 (d, J= 2,5 Hz, 2 H, H-6), 7,92 (dd, J= 8,7 og 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,20 (dd, J= 8,7 og 1,6 Hz, 2 H, H-4), 8,88 (d, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,54 (br.t, J= 5,1 Hz, 2 H, 2xCONH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C33H29C12N704 626, 1838 (MH+) , funnet 618, 1844. Anal. (C33H29C12N702) C, H,
N, Cl.
Eksempel 45: Fremstilling av forbindelse 45 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle og Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 1171] 8-metylfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(8-metylfenazin-l-karboksamido )propyl]metylamin (45) (76%), smp. (HCl-salt) 215°C (spaltning) (MeOH/EtOAc) . <*>H NMR (CDC13) 8 2,16 (kvin, J= 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,52 (s, 9 H, NCH3, 2xArCH3) ,
2,93 (m, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,76 (q, J= 6,3 Hz, 4 H,
2xCtf2NH), 7,41 (d, J= 8,6 Hz, 2 H, H-6), 7,77 (br.s, 2 H, H-9), 7,86 (dd, J= 8,5 og 7,1 Hz, 4 H, H-3,7), 8,26 (dd, J = 8,6 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,87 (dd, J= 1, 1 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 11,00 (br.s, 2 H, 2xCONH).
Eksempel 46: Fremstilling av forbindelse 46 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle og Denny,' Synth. Comm., 1987, 17, 1171] 8-metoksyfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(8-metoksyfenazin-l-karboksamido) propyl]metylamin (46) (99%), smp. 182-186°C (spaltning) (MeOH/EtOAc) . <1>H NMR (CDC13) 6 1,92 (m, 4 H, 2xCH2), 2,30 (s, 3 H, NCH3) , 2,71 (m, 4 H, 2xCH2) , 3,60 (q, J= 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 3,85 (s, 6 H, 2xArOCH3) , 7,06 (s, 2 H, H-9), 7,19 (dd, J= 9,4 og 2,4 Hz, 2 H, H-7), 7,69 (d, J= 9,4 Hz, 2 H, H-6), 7,80 (dd, J= 8,6 og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,11 (dd, J= 8,5 og 1,4 Hz, 2 H, H-4), 8,48 (J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,39 (t, J= 5,4 Hz, 2 H, 2xCONH). Anal. (C35H35N704) C, H, N.
Eksempel 47: Fremstilling av forbindelse 47 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-metylfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(9-metylfenazin-l-karboksamido) propyl]metylamin (47) (82%), smp. (HCl-salt) 262-264°C (MeOH/EtOAc) . <X>H NMR (CDC13) 8 1,99 (kvin, J= 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,32 (s, 3 H, NCH3) , 2,60 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 2,79 (s, 6 H, 2xArCH3) , 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,56 (d, J= 6,73 Hz, 2 H, H-8), 7,65 (dd, J= 8,7 og 7,2 Hz, 2 H, H-7), 7,89 (dd, J= 8,7 og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 7,97 (d, J= 8,6 Hz, 2 H, H-6), 8,27 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,93 (dd, J= 1, 2 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,94 (br.s, 2 H, 2xCONH). Anal.
(C35H35N702HC1) C, H, N, Cl.
Eksempel 48: Fremstilling av forbindelse 48 i tabell I. Aktivering og kobling av 9-metylfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, og en etterfølgende kobling med 1,4-bis(aminopropyl)piperazin gav et råprodukt, som ble oppløst i MeOH/AcOH, behandlet med trekull/celitt og filtrert og deretter gjort basisk med Et3N for å gi bis[(9-metylfenazin-l-karboksamido)propyl]-1,4-piperazin (48)
(45%) i form av den frie base, smp. (MeOH) 252-253°C. <X>H NMR (hydrokloridsalt i D20) 5 2, 07 (kvin, J= 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,89 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,10 (t, J= 7,0 Hz, 6 H, 3xCH2) , 3,29 (br.s, 6 H, 3xCH2) , 3,64 (t, J= 6,7 Hz, 6 H, 3xCH2) , 7, 92-7, 98 (m, 4 H, 4xArH) , 8,11 (dd, J= 9,6 og 7,2 Hz, 2 H, 2xArH), 8,15 (d, J= 8,4 Hz, 2 H, 2xArH), 8,45 (dd, J= 8,7 og 1,3 Hz, 2 H, 2xArH), 8,69 (dd, J= 7,1 og 1,3 Hz, 2 H, H-2). Anal. (C39H40N8O2-0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 49: Fremstilling av forbindelse 49 i tabell I. Aktivering og kobling av 9-metylfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor og en påfølgende kobling med ety-lentriamin gav et råprodukt, som ble løst opp i MeOH/AcOH, behandlet med trekull/celitt og filtrert og deretter gjort basisk med Et3N for å gi bis[(9-metylfenazin-l-karboks-amido) etyl] -1, 4-etylendiamin (49) (33%), smp. (HCl-salt fra MeOH/EtOAc) 281°C (spaltning). <*>H NMR (hydrokloridsalt i D20) 8 2, 89 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,38 (m, 8 H, 4xCH2) , 3,90 (q, J= 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,90 (m, 4 H, 4xArH) , 8,07 (dd, J = 8,6 og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,13 (d, J= 8,2 Hz, 2 H, 2xArH), 8,44 (dd, J= 8,7 og 1,4 Hz, 2 H, 2xArH), 8,71 (dd, J = 7,1 og 1,4 Hz, 2 H, H-2). Anal. HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C34H34N802 586, 61; funnet 587, 29.
Eksempel 50: Fremstilling av forbindelse 50 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., <J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-metoksyfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(9-metoksyfenazin-l-karboksamido) propyl]metylamin (50) (86%), smp.
(CH2Cl2/MeOH) 220-222°C. <*>H NMR (CDC13) 8 1, 99-2, 05 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,39 (s, 3 H, NCH3) , 2,73 (t, J= 7,6 Hz, 4 H, 2xCtf2NCH3) , 3,66 (q, J= 6,0 Hz, 2 H, 2xCH2NH) , 3,90 (s, 6 H, OCH3) , 6,60 (dd, J= 6,7 og 1,9 Hz, 2 H, H-6 eller H-8), 7,32-7,38 (m, 4 H, H-7 og H-8 eller H-6), 7,84 (dd, J= 8,7
og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,11 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,83 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 11,12 (br.t, J= 4,7 Hz, 2 H, NH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C35H35N704 618,2829 (MH+) , funnet 618, 2847. Anal. (C35H35N704) C, H, N.
Eksempel 51: Fremstilling av forbindelse 51 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [[Atwell et al., Europa-patentsøknad EP 172,744, feb. 1986; Chem. Abstr. 1986, 105, 97496p] 9-fenoksyfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor gav bis[(9-fenoksyfenazin-l-karboks-amido) propyl] metylamin (51) i form av en orange olje (51%). <J>H NMR (CDC13) 5 1, 69-1, 73 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 1,97 (s, 3 H, NCH3) , 2,31 (t, J= 7,3 Hz, 4 H, 2xCJf2NCH3) , 3,43 (q, J = 6.4 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,11-7,14 (m, 6 H, H-2', H-6' og H-6 eller H-8), 7,18 (t, J= 7,5 Hz, 2 H, H-4'), 7,39 (t, J= 7.5 Hz, 4 H, H-3' og H-5'), 7,69 (dd, J= 8,7 og 7,6 Hz, 2 H, H-7), 7,89 (d, J= 8,7 og 1,0 Hz, 2 H, H-3, H-8 eller H-6), 8,26 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,90 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-2) og 10,98 (br.t, J= 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH) ; HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C45H40N7O4 742, 3142 (MH+) , funnet 742, 3147.
Eksempel 52: Fremstilling av forbindelse 52 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., Synth. Comm., 1987, 17, 1171] 9-fluorfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(9-fluorfenazin-l-karboksamido) propyl] metylamin (52) (87%), smp.
(CH2Cl2/MeOH) 186-187°C. <*>H NMR (CDC13) 8 2, 00-2, 04 (m, 4 H, CH2CH2CH2), 2,36 (s, 3 H, NCH3) , 2,72 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, CH2NCH3) , 3,73 (q, J= 6,2 Hz, 2 H, CH2NH) , 7, 30-7,35 (m, 2 H; H-7 eller H-8), 7,54-7,60 (m, 2 H, H-8 eller H-7), 7,84 (d, J= 9,0 Hz, 2 H, H-6), 7,94 (dd, J= 8,7 og 7,0 Hz, 2 H, H-3), 8,25 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,95 (dd, J = 7,0 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,94 (br.t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C33H29F2N704 594, 2429 (MH+) , funnet 594, 2403. Anal. (C33H29F2N702 • 0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 53: Fremstilling av forbindelse 53 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-klorfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[(9-klorfenazin-l-karboks-amido) propyl]metylamin (53) (86%), smp. (CH2Cl2/MeOH) 169-171, 5°C. <l>H NMR (CDC13) 5 1, 99-2, 03 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,32 (s, 3 H, NCH3) , 2,62 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,70 (q, J= 6,2 Hz, 2 H, CH2NH) , 7,64 (dd, J= 8,8 og 7,4 Hz, 2 H, H-7), 7,80 (dd, J= 7,2 og 1,0 Hz, 2 H, H-6 eller H-8), 7,95 (dd, J= 8,7 og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,01 (dd, J= 8.7 og 1,0 Hz, 2 H, H-8 eller H-6), 8,27 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,99 (dd, J= 1, 2 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,94 (br.t, J= 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH) . HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C33H29C12N704 626, 1838 (MH+) , funnet 618, 1848. Anal. (C33H29C12N702) C, H, N.
Eksempel 54: Fremstilling av forbindelse 54 i tabell I. En oppløsning av 9-fluorfenazin-l-karboksylsyre [Rewcastle et al., J. Synth. Comm, 1987, 17, 1171] (200 mg; 0,8 mmol) i Me2NH (40% vandig, 20 ml) ble oppvarmet til 100°C i en bombe i 3 timer. Den dannede intenst lillafargede oppløs-ning ble fortynnet med vann og deretter nøytralisert med AcOH. Den vandige oppløsning ble deretter ekstrahert med CHCI3 (3x50 ml) inntil all fargen var ekstrahert. Det organiske sjikt ble ytterligere vasket med vann (1x150 ml) og deretter tørket over Na2S04, og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk. Det dannede lillafargede faste stoff ble oppløst i en minimal mengde CH2C12, og petroleumeter ble satt til inntil det fant sted en krystallisasjon, som gav 9-(dimetylamino)fenazin-l-karboksylsyre i form av mørkelillafargede nåler (210 g; 95%), smp. 186-187,5°C. <X>H NMR (CDCI3) 8 3,16 (s, 6 H, N(CH3)2), 7,26 (dd, J= 6,8 og 1.8 Hz, 1 H, H-6 eller H-8), 7,81-7,88 (m, 2 H, H-7 og H-8 eller H-6), 8,01 (dd, J= 8,7 og 7,0 Hz, 1 H, H-3), 8,48 (dd, J= 8,7 og 1,2 Hz, 1 H, H-4) og 8,91 (dd, J= 7,0 og 1,3 Hz, 1 H, H-2). Anal. (C15H13N302) C, H, N. Aktivering og kobling av denne på samme måte som ovenfor, gav bis [((9-dimetylamino)fenazin-l-karboksamido)propyl]metylamin (54) i form av en rød/lilla olje (78%). <:>H NMR (CDC13) 5 1,91-2,00 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,29 (s, 3 H, NCH3) , 2,57 (t, J= 7,3 Hz, 4 H, CH2NH) , 3,05 (s, 12 H, 2xN(CH3)2), 3,68 (q, J= 6,5 Hz, 2 H, CH2NH) , 7,07 (dd, J= 7,2 og 1,3 Hz, 2 H, H-6 eller H-8), 7,65 (dd, J= 8,7 og 7,3 Hz, 2 H, H-7), 7,70 (dd, J= 8,7 og 1,3 Hz, 2 H, H-8 eller H-6), 7,90 (dd, J= 8,6 og 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,27 (dd, J= 8,6 og 1,4 Hz, 2 H, H-4), 8,87 (dd, J= 7,1 og 1,4 Hz, 2 H, H-2) og 10,99 (br.t, J= 5,1 Hz, 2 H, 2xCONH) ; HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C37H42N902 644, 3461 (MH+) , funnet 644, 3485.
Eksempel 55: Fremstilling av forbindelse 55 i tabell I. Bis(5-fluor)-analogen (11) ble oppvarmet ved 100°C i et overskudd av 40% vandig dimetylamin/MeOH i 8 uker i en trykkbeholder, løsemidlene ble deretter fjernet ved inndamping, og residuet ble kromatografert på alumina for å gi bis[3-(5-(dimetylamino)akridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (55) (60%) i form av et skum. <:>H NMR (CDC13) 5 1,97 (kvin, J= 7,3 Hz, 4 H, 2xCH,CH2CH2) , 2,30 (s, 3 H, NCH3) , 2,59 (t, J= 7,3 Hz, 4 H, CH2N (CH3) CH2) , 3,01 (s, 12 H, 2xN(CH3)2), 3,68 (q, J= 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,12 (dd, J = 7,2 og 0,9 Hz, 2 H, H-6), 7,39 (dd, J= 8,4 og 7,3 Hz, 2 H, H-7), 7,51 (dd, J= 8,2 og 0,8 Hz, 2 H, H-8), 7,62 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 8,04 (dd, J= 8,4 og 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,70 (s, 2 H, H-9), 8,91 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz,
2 H, H-3), 11,94 (br.s, 2 H, 2xCONH) . Anal. (C39H43N702 • H20)
C, H.
Eksempel 56: Fremstilling av forbindelse 56 i tabell I. Bis(7-fluor)-analogen (27) ble oppvarmet til 100°C i et overskudd av 40% vandig dimetylamin/MeOH i 6 uker i en trykkbeholder, løsemidlene ble deretter fjernet ved inndamping, og residuet ble kromatografert på alumina for å gi bis[3-(7-(dimetylamino)akridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (56) (89%) i form av et skum. <1>H NMR (CDC13) 8 2,08 (kvin, J= 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,40 (s, 3 H, NCH3) , 2,86 (t, J= 7,6 Hz, 4 H, CH2N (CH3) CH2) , 2,99 (s, 12 H, 2xN(CH3)2), 3,75 (q, J= 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 6,30 (d, J = 2,8 Hz, 2 H, H-8), 7,18 (dd, J= 9,5 og 2,8 Hz, 2 H, H-6), 7,44 (dd, J= 8,2 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,67 (d, J= 9,5 Hz, 2 H, H-5), 7,82 (dd, J= 8,5 og 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,13 (s, 2 H, H-9), 8,69 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,84 (t, J= 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH) . Anal. (C39H43N702 ■ H,0) C,
H, N.
Eksempel 57: Fremstilling av forbindelse 57 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Omsetning av 2,5-dimetylanilin og 2-jodisoftalsyre under betingelsene som ble beskrevet i eksempel 1, gav rå-N-(2,5-dimetylfenyl)-isoftalsyre. Denne ble cyklisert direkte med PPA for å gi 5,8-dimetylakridon-4-karboksylsyre (46% tilsammen): smp.
(MeOH/H20) 343-346°C. <X>H NMR [(CD3)2SO] 5 2, 87 (s, 6 H, 2xCH3), 6,98 (d, J= 7,3 Hz, 1 H, H-6), 7,33 (t, J= 7,7 Hz, 1 H, H-2), 7,51 (d, J= 7,5 Hz, 1 H, H-7), 8,41 (dd, J = 7,6 og 1,6 Hz, 1 H, H-l), 8,46 (dd, J= 7,9 og 1,6 Hz, 1 H, H-3), 12,00 (br.s, 1 H, NH), 13,93 (br.s, 1 H, COOH). Anal. (C16H13N03) C, H, N.
Reduksjon av 5,8-dimetylakridon-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor gav 5,8-dimetylakridin-4-karboksylsyre (82%): smp. (MeOH/H20) 239-241°C. <X>H NMR [(CD3)2SO] 5 2,78 (s, 3 H, CH3) , 2,83 (s, 3-H, CH3) , 7,50 (d, J= 6,7 Hz, 1
H, H-6), 7,81 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, H-7), 7,88 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 1 H, H-2), 8,62 (dd, J= 8,4 og 1,4 Hz, 1 H, H-l), 8,76 (dd, J= 7,0 og 1,4 Hz, 1 H, H-3), 8,61 (s, 1 H, H-9), 17,48 (s, 1 H, COOH). Anal. (C16H13N02) C, H, N.
Aktivering og kobling av 5,8-dimetylakridin-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[3-(5,8-dimetylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (57) (79%), smp. (CH2Cl2/heksan) 119-124°C. <X>H NMR (CDC13) 5 2, 00 (kvin, J= 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,31 (s, 3 H, NCH3) , 2,60 (t, J= 7,4 Hz, 4 H, Ctf2N (CH3) CH2) , 2,70 (s, 6 H, 2xCH3) , 2,73 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,70 (q, J= 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,16 (d, J= 7,1 Hz, 2 H, H-6), 7,40 (d, J= 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,61 (dd, J= 8,1 og 7,3 Hz, 2 H, H-2), 8,06 (dd, J= 8,3 og 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,81 (s, 2 H, H-9), 8,93 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,81 (br.s, 2 H, 2xC0NH) . Anal. (C39H41N502) C, H, N.
Eksempel 58: Fremstilling av forbindelse 58 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Omsetning av 3-metyl-antranilsyre og 2-brom-4-metylbenzoesyre under betingelsene som beskrives i eksempel 1, gav rå-N-(2-metyl-6-karboksy-fenyl)-4-metylantranilsyre. Denne ble cyklisert i PPA på samme måte som ovenfor for å gi 1,5-dimetylakridon-4-karboksylsyre (49% tilsamen), smp. (MeOH) 317-318°C. <X>H NMR [(CD3)2SO] 6 2,51 (s, 3 H, CH3) , 2,91 (s, 3 H, CH3) , 7,07 (d, J= 8,1 Hz, 1 H, H-2), 7,20 (t, J= 7,0 Hz, 1 H, H-7), 7,51 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, H-6), 8,05 (d, J= 1, 1 Hz, 1 H, H-3), 8,26 (d, J= 7,8 Hz, 1 H, H-8), 12,45 (br.s, 1 H, C02H) . Anal. (C16H13N03) C, H, N.
Reduksjon av 1,5-dimetylakridon-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav 1,5-dimetylakridin-4-karboksylsyre (98%), smp. (MeOH) 267°C (spaltning). <X>H NMR [(CD3)2SO] 8 2,83 (s, 3 H, CH3) , 2,93 (s, 3 H, CH3) , 7,70 (dd, J= 8,1 og 7,2 Hz, 2 H, H-2,7), 7,95 (d, J= 6,7 Hz, 1 H, H-6), 8,25 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, H-8), 8,67 (d, J= 7,3 Hz, 1 H, H-3), 9,63 (s, 1 H, H-9), 17,55 (s, 1 H, C02H) . Anal.
(C16H13N02) C, H, N.
Aktivering og kobling av 1,5-dimetylakridin-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[3-(1,5-dimetylakridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (58) (82%), smp. (CH2Cl2/heksan) 110-116°C (spaltning). <X>H NMR (CDC13) 8 2,01 (kvin, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,34 (s, 3 H, NCH3) , 2,64 (br.t, 4 H, Ctf2N (CH3) NCtf2) , 2,77 (s, 12 H, 4xCH3) , 3,69 (q, J= 6,7 Hz, 4 H, 2xCtf2NH) , 7,36 (dd, J= 8,4 og 6,9 Hz, 2 H, H-7), 7,42 (dd, J= 7,2 og 0,8 Hz, 2 H, H-6), 7,52 (d, J= 6,8 Hz, 2 H, H-8), 7,75 (d, J= 8,4 Hz, 2 H, H-2), 8,80 (s, 2 H, H-9), 8,8 (d, J= 8,6 Hz, 2 H, H-3), 11,80 (br.s, 2 H, 2xCONH) . Anal. (C39H41N502 • 2H20) C, H, N.
Eksempel 59: Fremstilling av forbindelse 59 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 1. Omsetning av 2-metyl-5-kloranilin og 2-jodisoftalsyre under betingelsene som ble beskrevet i eksempel 1, gav rå-N-(2-metyl-5-klorfenyl)iso-ftalsyre. Denne ble cyklisert direkte med PPA for å gi 8-klor-5-metylakridon-4-karboksylsyre (51% tilsammen): smp.
(MeOH) 325-330°C. <X>H NMR [(CD3)20] 5 2, 50 (s, 3 H, CH3; over-lappet med DMSO-topp), 7,81 (d, J= 7,2 Hz, 1 H, H-6), 7,38 (t, J= 7,8 Hz, 1 H, H-2), 7,61 (d, J= 1, 1 Hz, 1 H, H-7), 8,43-8,48 (m, 2 H, H-l,3), 12,18 (br.s, 1 H, NH), 14,10 (s, 1 H, C02H) . Anal. (C15H10ClNO3) C, H, N.
Reduksjon av 8-klor-5-metylakridon-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav 8-klor-5-metylakridin-4-karboksylsyre (84%), smp. (MeOH) 259-260°C. <1>H NMR [(CD3)2SO] 5 2,81 (s, 3 H, CH3), 7, 86-7, 95 (m, 3 H, H-l,2,3), 8,74 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, H-6), 8,80 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, H-7), 9,70 (s, 1 H, H-9), 16,83 (s, 1 H, C02H) . Anal. (C15H10ClNO2) C, H, N.
Aktivering og kobling av 8-klor-5-metylakridin-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[3-(8-klor-5-metyl-akridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (59) (81%), smp.
(CH2Cl2/heksan) 212-215°C. <L>H NMR (CDC13) 5 1,98 (kvin., J = 7.3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,02 (s, 3 H, NCH3) , 2,60 (t, J = 7.4 Hz, 4 H, CH2N (CH3) CH2) , 2,67 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,70 (q, 4 H, 2xCH2NH) , 7,28 (dd, J= 1, 1 og 0,9 Hz, 2 H, H-7), 7,32 (d, J= 7,4 Hz, 2 H, H-6), 7,65 (dd, J= 8,3 og 7,2 Hz, 2 H, H-2), 8,07 (dd, J= 8,6 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,96 (dd, J= 1, 2 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 9,01 (s, 2 H, H-9), 11,41 (t, J= 5,3 Hz, 2 H, 2xCONH) . Anal. (C37H35C12N205• 0, 5H20) C, H,
N, Cl.
Eksempel 60: Fremstilling av forbindelse 60 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 2. En blanding av 3-metylantranilsyre (7,6 g; 50 mmol), metyl-4-klor-2-jod-benzoat (19,2 g; 65 mmol), Cu og Cul (katalytisk) i 2,3-dibutanol (20 ml) ble oppvarmet med benzen (30 ml) i et oljebad. Etter at benzenet var blitt avdestillert, ble N-eryimorroim (du mi) satt tu, og aen omrørte oianamg Die oppvarmet til 110°C i 18 timer og deretter fortynnet med fortynnet HC1, ekstrahert inn i EtOAc og filtrert for å fjerne Cu-salter. Det organiske sjikt ble separert og ekstrahert inn i fortynnet NH4OH, og deretter ble ammonium-saltet av produktet felt. Dette ble samlet og omrørt i fortynnet HC1, og blandingen ble filtrert og vasket med vann for å gi 2-[[(5-klor-2-metoksykarbonyl)fenyl]amino]-3-metylbenzoesyre (6,6 g; 41%), smp. (MeOH) 187-188,5°C. <*>H NMR [(CD3)2SO] 5 2,10 (s, 3 H, CH3) , 3,87 (s, 3 H, 0CH3) , 6,12 (d, J= 2,0 Hz, 1 H, H-6'), 6,79 (dd, J= 8,6 og 2,0 Hz, 1 H, H-4'), 7,29 (t, J= 7,6 Hz, 1 H, H-5), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, H-4), 7,74 (d, J= 7,4 Hz, 1 H, H-6), 7,89 (d, J= 8,5 Hz, 1 H, H-3'), 9,90 (br.s, 1 H, NH). Anal.
(C16H14C1N04) C, H, N, Cl.
En oppløsning av 2-[[(5-klor-2-metoksykarbonyl)fenyl]-amino]-3-metylbenzoesyre (6,0 g; 18,8 mmol) i tørt THF (100 ml) ble behandlet med CDI (6,0 g; 37,6 mmol) ved 20°C i 18 timer, og oppløsningen ble deretter satt dråpevis til en suspensjon av NaBH4 (0,69 g; 5 ekv.) i H20 (50 ml). Når reaksjonen var fullført (30 min. ifølge TLC-overvåking), ble blandingen inaktivert med fortynnet HC1 og ekstrahert med CH2C12. Det filtrerte CH2Cl2-sjikt ble tørket for å gi et råprodukt, som ble kromatografert på kiselgel under eluering med en gradient av 1% MeOH i CH2C12 for å gi metyl-4-klor-2-[N-(2-hydroksymetyl-6-metyl)fenylamino]benzoat (1,0 g; 17%), smp. (CH2Cl2/heksan) 114-115°C. <J>H NMR (CDC13) 5 1,78 (br.s, 1 H, OH) , 2,18 (s, 3 H, CH3) , 3,92 (s, 3 H, C02CH3) , 4,54 (dd, J= 12,8 og 4,3 Hz, 1 H, CHOH) , 4,67
(dd, J= 12,8 og 4,3 Hz, 1 H, CHOH) , 6,01 (d, J= 2,0 Hz, 1 H, H-3), 6,63 (dd, J= 8,3 og 2,0 Hz, 1 H, H-5), 7,24-7,29 (m, 2 H, 2ArH), 7,35-7,39 (m, 1 H, ArH), 7,89 (d, J= 8,6 Hz, 1 H, H-6), 9,22 (s, 1 H, NH) . Anal. (C16H16C1N03) C, H,
N.
En oppløsning av metyl-4-klor-2-[N-(2-hydroksymetyl-6-metyl)fenylamino]benzoat (0,72 g; 2,35 mmol) i EtOAc (100 ml) ble oppvarmet under tilbakeløp i 7 timer med Mn02 (1
g). Blandingen ble filtrert gjennom celitt for å fjerne Mn-residuer, og løsemidlet ble inndampet og residuet filtrert
gjennom en kiselgelkolonne i CH2C12 for å gi metyl-4-klor-2-[N-(2-formyl-6-metyl)fenylamino]benzoat (0,7 g; 98%), smp. (MeOH/H20) 81-82°C. <X>H NMR (CDC13) 5 2, 23 (s, 3 H, CH3) , 3,95 (s, 1 H, C02CH3) , 6,27 (d, J= 2,0 Hz, 1 H, H-3), 6,70 (dd, J= 8,7 og 2,0 Hz, 1 H, H-5), 7,37 (t, J= 7,6 Hz, 1 H, H-4'), 7,58 (d, J= 7,9 Hz, 1 H, H-5'), 7,81 (dd, J= 7,7 og 1,3 Hz, 1 H, H-3'), 7,92 (d, J= 8,6 Hz, 1 H, H-6), 9,68 (br.s, 1 H, NH), 10,15 (s, 1 H, CHO). Analyse for metyl-4-klor-2-[N-(2-formyl-6-metyl)fenylamino]benzoat: Anal. (C16H14C1N03) C, H, N.
En oppløsning av 4-klor-2-[N-(2-formyl-6-metyl)fenylamino]-benzoat (0,65 g; 2,1 mmol) i trifluoreddiksyre (8 ml) ble omrørt ved 40°C i 4 timer under nitrogen. Overflødig reagensmiddel ble fjernet under redusert trykk ved 40°C, og residuet ble suspendert i 2N NaOH (25 ml) og EtOH (18 ml) og oppvarmet i 1 time inntil man erholdt en klar oppløs-ning. Den avkjølte reaksjonsblanding ble nøytralisert med AcOH, og den dannede feining ble samlet, vasket med vann og tørket for å gi l-klor-5-metylakridin-4-karboksylsyre (0,56 g; 96%), smp. (MeOH/H20) 260°C (spaltning). <*>H NMR (CDC13) 8 2, 93 (s, 3 H, CH3) , 7, 64 (dd, J= 8,4 og 7,9 Hz, 1 H, .H-7) , 7,83-7,86 (m, 2 H, H-2 og H-6 eller H-8), 8,08 (d, J= 8,6 Hz, 1 H, H-8 eller H-6), 8,84 (d, J= 7,8 Hz, 1 H, H-3), 9,4 (s, 1 H, H-9), 17,26 (s, 1 H, C02H) . Anal. (C15H10ClNO2)
C, H, N.
Aktivering og kobling av l-klor-5-metylakridin-4-karboksylsyre på samme måte som ovenfor, gav bis[3-(l-klor-5-metyl-akridin-4-karboksamido)propyl]metylamin (60) (84%), smp.
(CH2Cl2/heksan) 156-158, 5°C. <X>H NMR (CDC13) 5 1,85 (kvin, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,32 (s, 3 H, NCH3) , 2,60 (t, 4 H, CH2N (CH3) CH2) , 2,74 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,68 (q, J= 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,38 (dd, J= 8,3 og 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,52 (d, J= 6,8 Hz, 2 H, H-6), 7,65 (d, J= 8,0 Hz, 2 H, H-2),
7,76 (d, J= 8,5 Hz, 2 H, H-8), 8,80 (d, J= 8,0 Hz, 2 H, H-3), 9,04 (s, 2 H, H-9), 11,50 (br.s, 2 H, 2xCONH). Analyse for bis[3-(l-klor-5-metylakridin-4-karboksamido)-propyl]metylamin (60) . Anal. (C37H35C12N502) C, H, N, Cl.
Eksempel 61: Fremstilling av forbindelse 61 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 3-metylfenazin-l-karboksylsyre gav bis[2-(3-metylfenazin-l-karboksamido)propyl]metylamin (61) i form av et gult fast stoff (84%), smp. 75-78°C (CH2Cl2/n-heksan) . <:>H NMR (CDC13) 5 2, 03 (kvin, J= 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,37 (s, 3 H, NCH3) , 2,67 (d, J = 0,9 Hz, 6 H, 2xCH3) , 2,73 (t, J= 7,2 Hz, 4 H, CH2N (CH3) CH2) , 3,73 (q, J= 6,3 Hz, 2 H, 2xCtf2NH) , 7, 62-7, 70 (m, 4 H, H-7 og H-8),
7,98-8,03 (m, 6 H, H-6, H-9 og H-2 eller H-4), 8,73 (d, J= 2,1 Hz, 2 H, H-2) og 10,88 (br.t, J= 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH), HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C35H36N702 586, 2930 (MH+) , funnet 586, 2931. Anal (C35H35N702 • H20) C, H, N.
Eksempel 62: Fremstilling av forbindelse 62 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 3-klorfenazin-l-karboksylsyre gav bis[(3-klorfenazin-l-karboksamido)propyl]metylamin (62) i form av et gult fast stoff (76%), smp. 169-170°C (CH2Cl2/n-heksan) . <X>H NMR (CDC13) 8 2, 02 (kvin, J= 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,36 (s, 3 H, NCH3) , 2,72 (t, J= 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3) , 3,71 (q, J = 6, 3 Hz, 2 H, 2xCH2NH) , 7,69-7,76
(m, 4 H, h-7 og H-8), 7,94-8,00 (m, 4 H, H-6 og H-9), 8,20 (d, J= 2,5 Hz, 2 H, H-4), 8,74 (d, J= 2,5 Hz, 2 H, H-2) og 10,65 (br.t, J= 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH) , HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C33H29<35>C12N702 626, 1838 (MH+) , funnet 626, 1824. Anal. C33H29C12N702 -H20) C, H, N.
Eksempel 63: Fremstilling av forbindelse 63 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 2-klorfenazin-l-karboksylsyre gav bis [3-(2-klorfenazin-l-karboksamido)propyl]metylamin (63) i form av et gult fast stoff (45%), smp. 206-207°C (CH2Cl2/n-heksan) . <*>H NMR (CDC13) 5 1,83 (kvin, J = 6,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,17 (s, 3 H, NCH3) , 2,72 (t, J= 6,1 Hz, 4 H, CH2N (CH3) CH2) , 3,67 (q, J= 6,0 Hz, 2 H, 2xCtf2NH) , 7,03 (br.t, J = 5,9 Hz, 2 H, 2xCONH), 7,47 (d, J = 9,4 Hz, 2 H, H-3 eller H-4), 7,60-7,68 (m, 4 H, H-7 og H-8), 7,89 (d, J = 9,3 Hz, 2 H, H-4 eller H-3), 7,91-7,97 (m, 4 H, H-6 og H-9); HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C33H29<35>C12N702 626, 1838 (MH+) , funnet 626, 1854. Anal. (C33H29C12N702) C, H, N.
Eksempel 64: Fremstilling av forbindelse 64 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 8-klorfenazin-l-karboksylsyre gav bis[3-(8-klorfenazin-l-karboksamido)propyl]metylamin (64) i form av et svakt gult fast stoff (85%), smp. 210-212°C (CH2Cl2/n-heksan) . <X>H NMR (CDC13) 5 2, 04 (kvin, J= 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,39 (s, 3 H, NCH3) , 2,73 (t, J= 7,2 Hz, 4 H, CH2N (CH3) CH2) , 3,74 (q, J= 6,3 Hz, 4 H 2xCH2NH) , 7,56 (dd, J= 9,2 og 2,4 Hz, 2 H, H-7), 7,92 (dd, J= 8,7 og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 7,98 (d, J= 9,2, 2 H, H-6), 8,03 (d, J= 2,2 Hz, 2 H, H-9), 8,26 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,92 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-2) og 10,64 (br.t, J= 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH) ; HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C33H30<35>Cl2N7O2 626, 1838 (MH+) , funnet 626, 1860. Anal.
(C33H30Cl2N7O2) C, H, N, Cl.
Eksempel 65: Fremstilling av forbindelse 65 i tabell I. Omsetning av 2-brom-3-nitrobenzoesyre og 2,5-xylidin gav 2-(2,5-dimetylfenylamino)-3-nitrobenzoesyre (65%), smp. (benzen/aceton) 215-217°C. <X>H NMR [(CD3)2SO] 5 2,10 (s, 3 H, CH3), 2,23 (s, 3 H, CH3) , 6,53 (s, 1 H, H-6'), 6,79 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, H-4'), 7,02 (t, J= 8,0 Hz, 1 H, H-5), 7,11 (d, J= 7,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,03 (dd, J= 8,1 og 1,4 Hz, 1 H, H-6), 8,22 (dd, J= 7,7 og 1,5 Hz, 1 H, H-4), 9,84 (br.s, 1 H, NH) , 13,8 (br.s, 1 H, C02H) . Anal. (C15H14N204) C,
H, N.
Reduktiv ringlukning av den ovennevnte syre med Na0C2H5/NaBH4 gav 6,9-dimetylfenazin-l-karboksylsyre (64%), smp. (MeOH) 246-247°C. <:>H NMR [(CD3)2SO] 8 2,78 (s, 3 H, CH3), 2,83 (s, 3 H, CH3) , 7,80 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, H-7 eller H-8), 7,84 (s, d, J = 7,0 Hz, 1 H, H-7 eller H-8), 8,12 (dd, J= 8,5 og 7,2 Hz, 1 H, H-3), 8,56 (d, J= 8,7 Hz, 1 H, H-4), 8,66 (d, J= 7,0 Hz, 1 H, H-2), 15,24 (br.s, 1 H, C02H) . Anal. (C15H12N202) C, H, N.
Aktivering og kobling av den ovennevnte syre gav bis [3-(6,9-dimetylfenazin-l-karboksamido)propyl]metylamin (65) i form av et sterkt gult fast stoff (53%), smp. 97-101°C (CH2Cl2/n-heksan) . <:>H NMR (CDC13) 5 2, 02 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,34 (s, 3 H, NCH3) , 2, 60-2, 68 (br.m, 4 H, CH2N (CH3) CH2) , 2,68 (s, 6 H, 2xArCH3) , 2,7 8 (s, 6 H, 2xArCH3) , 3,70 (q, J= 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7, 32-7,40 (m, 4 H, H-7 og H-8), 7,86 (dd, J= 8,6 og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,28 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,90 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-2) og 11,00 (br.s, 2 H, 2xCONH); HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C37H40N7O2 614, 3243 (MH+) , funnet 614,3237. Anal. (C37H40N7O2 • 0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 66: Fremstilling av forbindelse 66 i tabell I. En blanding av 5-klor-2-metylanilin (8,63 g; 61,0 mmol), 2-brom-3-nitrobenzoesyre (10,0 g; 41,0 mmol), CuCl (0,5 g), kobberpulver (0,1 g) i butan-2,3-diol (25 ml) i N-etylmorfolin (15 ml) ble omrørt og oppvarmet i 18 timer ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 0,5 M NH4OH (500 ml) og deretter filtrert gjennom celitt. Det orange-fargede filtrat ble deretter langsomt satt til en omrørt oppløsning av 2 N HC1, og den dannede gule felning ble samlet ved filtrering, tørket og omkrystallisert for å gi 2-[(5-klor-2-metyl)fenylamino]-3-benzoesyre i form av et sterkt gult krystallinsk fast stoff (70%), smp. 228-230°C (EtOAc/n-heksan) . <*>H NMR (CDC13) 5 2, 35 (s, 3 H, CH3) , 6,79 (d, J= 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 6,96-7,00 (m, 2 H, H-4' og H-5'), 7,15 (d, J= 8,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,07 (dd, J= 8,1 og 1,8 Hz, 1 H, H-4 eller H-6), 8,24 (dd, J= 7,9 og 1,7 Hz, 1 H, H-6 eller H-4) og 9,51 (s, 1 H, COOH). Anal.
(C14HUC1N204) C, H, N.
En oppløsning av 2-[(5-klor-2-metyl)fenylamino]-3-benzoe-syre (3,59 g; 11,7 mmol) og NaBH4 (2,62 g; 68,8 mmol) i 2 M NaOH ble oppvarmet under tilbakeløp i 8 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjølt og surgjort med AcOH for å felle rå-fenazinsyren. Dette faste stoff ble samlet og omkrystallisert for å gi 6-klor-9-metylfenazin-l-karboksylsyre i form av sennepsgule nåler (45%), smp. 255-257°C (aceton). <X>H NMR [(CD3)2SO] 8 2, 86 (s, 3 H, CH3) , 7,90 (dd, J = 7,4 og 1,1 Hz, 2 H, ArH), 8,11-8,18 (m, 2 H, ArH), 8,57-8,61 (m, 2 H, ArH) og 14,52 (br.s, 1 H, COOH). Anal.
(C14H9C1N202) C, H, N, Cl.
Den ovennevnte 6-klor-9-metylfenazin-l-karboksylsyre ble aktivert og koblet for å gi bis[(6-klor-9-metylfenazin-l-karboksamido) propyl]metylamin (66) i form av et grønngult fast stoff (84%), smp. 200-202°C (CH2Cl2/n-heksan). <X>H NMR (CDC13) 8 1,97 (kvin, J= 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,31 (s, 3 H, NCH3), 2,59 (t, J= 7,1 Hz, 4 H, CH,N (CH3) CH2) , 2,76
(s, 6 H, 2xArCH3) , 3,69 (q, J= 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,50
(d, J= 7,6 og 1,0 Hz, 2 H, H-8), 7,78 (d, J= 7,5 Hz, 2 H, H-7), 7,93 (dd, J= 8,7 og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,41 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 8,94 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-4) og 10,72 (br.s, 2 H, 2xCONH) , HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C35H34<35>C12N702 654, 2151 (MH+) , funnet 654,2159. Anal.
(C35H34C12N702-0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 67: Fremstilling av forbindelse 67 i tabell I. Aktivering og kobling av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987 30, 843] 4-metylfenazin-l-karboksylsyre gav bis[(4-metylfenazin-l-karboksamido)propyl]metylamin (67) i form av et sterkt gult fast stoff (78%), smp. 218-220°C (CH2Cl2/n-heksan) . <X>H NMR (CDC13) 8 2, 04 (kvin, J= 7,0 Hz, 2 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3 H, NCH3) , 2,75 (t, J= 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2N (CH3) CH2) , 2,90 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,71 (q, J = 6, 3 Hz, 4 H, 2xCH2NH) , 7,58 (ddd, J= 8,6; 6,7 og 1,3 Hz, 2 H, ArH), 7,65 (ddd, J= 8,6; 6,6 og 1,4 Hz, 2 H, ArH), 7,70 (dd, J= 7,2 og 1,0 Hz, 2 H, ArH), 7,94 (dd, J= 8,6 og 0,9 Hz, 2 H, ArH), 8,00 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, ArH), 8,77 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, ArH) og 10,88 (br.s, 2 H, 2xCONH). HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C35H36N702 586, 2930 (MH+) , funnet 586,2922. Anal. (C35H36N702 -2, 5H20) C, H, N.
Eksempel 68: Fremstilling av forbindelse 68 i tabell I. Aktivering av 9-metylfenazin-l-karboksylsyre og kobling med N,N<1->bis(3-aminopropyl)etylendiamin gav bis[3-(9-metylfenazin-l-karboksamido)propyl]-1,2-etylendiamin (68) i form av en gummi, som ble omdannet til dihydrokloridsaltet (10%), smp. (MeOH) 276°C. <:>H NMR (D20) 5 2, 07 (kvin, J= 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2) , 2,82 (s, 6 H, 2xArCH3) , 3,17 (m, 4 H, 2xCH2) , 3,31 (br.s, 4 H, 2xCH2) , 3,65 (t, J= 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,87 (m, 4 H, 4xArH) , 7, 96-8, 00 (m, 4 H, 4xArH) , 8,27-8,30 (m, 2 H, 2xArH), 8,60 (d, J= 7,2 Hz, 2 H, 2xArH) . HRMS (FAB<+>) beregnet for C36H38N802: 615, 3196; funnet: 615,3196.
Eksempel 69: Fremstilling av forbindelse 69 i tabell I. Aktivering av 6,9-dimetylfenazin-l-karboksylsyre og kobling med trietylentetramin gav bis[2-(6,9-dimetylfenazin-l-karboksamido) etyl] -1, 2-etylendiamin (69) (99%), smp.
(dihydrokloridsalt fra MeOH) 299°C (spaltning). <X>H NMR (CF3C02D) 5 3,06 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,09 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,87 (br.s, 4 H, 2xCH2), 3,91 (br.s, 4 H, 2xCH2) , 4,27 (br.s, 4 H, 2xCH2) , 8,20 (d, J= 7,3 Hz, 2 H, H-7 eller H-8), 8,24 (d, J= 7,3 Hz, 2 H, H-7 eller H-8), 8,43 (t, J= 8,1 Hz, 2 H, H-3), 8,96 (d, J= 8,8 Hz, 2 H, H-4), 9,02 (d, J= 7,3 Hz, 2 H, H-2). Anal. (C36H40Cl2N8O2) C, H, N.
Eksempel 70: Fremstilling av forbindelse 70 i tabell I. Aktivering av 9-metylfenazin-l-karboksylsyre og kobling med N,N'-bis(3-aminopropyl)butandiamin gav bis[2-(9-metylfenazin-l-karboksamido)propyl]-1,4-butandiamin (70) (73%), smp. (CH2Cl2/heksan) 86-90, 5°C. <X>H NMR (CDC13) 8 1,53 (kvin, J= 3,2 Hz, 4 H, 2xCH2) , 1,97 (kvin, J= 7,0 Hz, 4 H, CH2) , 2,62 (t, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2) , 2,79 (t, J= 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2), 2,88 (s, 6 H, 2xCH3) , 3,74 (q, J= 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,71-7,78 (m, 4 H, ArH), 7,93 (dd, J= 8,7 og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,08 (d, J= 7,9 og 0,8 Hz, 2 H, ArH), 8,34 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,96 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 11,05 (t, J= 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH). Anal.
(C38H42N8Cv 1, 5H,0) C, H, N.
Eksempel 71: Fremstilling av forbindelse 71 i tabell I. Aktivering av 5-metylakridin-4-karboksylsyre og kobling med trietylentetramin gav bis[3-(5-metylakridin-4-karboks-amido)etyl]-1,2-etylendiamin (71) (76%), smp. (CH2Cl2/heksan) 167-170°C. <*>H NMR (CDC13) 8 2, 08 (s, 6 H, 2xCH3) , 2,85 (s, 4 H, 2xCH2), 2,99 (t, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2) , 3,74 (q, J= 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2) , 7,39 (dd, J= 8,4 og 6,8 Hz, 2 H, H-2), 7,57-7,61 (m, 4 H, H-6 og H-7), 7,75 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, H-8), 8,02 (dd, J= 8,4 og 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,68 (s, 2 H, H-9), 8,91 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,81 (t, J= 5,5 Hz, 2 H, 2xCONH) . Anal. (C36H36N602) C, H, N.
Eksempel 72: Fremstilling av forbindelse 72 i tabell I. Aktivering av akridin-4-karboksylsyre og kobling med trietylentetramin gav bis[3-(akridin-4-karboksamido)etyl]-1,2-etylendiamin (72) (72%), smp. (CH2Cl2/heksan) 170-171°C. <J>H NMR (CDC13) 8 2,91 (s, 8 H, 4xCH2) , 3,53 (q, J= 5,4 Hz, 4 H, 2xNH2), 7,53 (t, J= 7,4 Hz, 2 H, ArH), 7,68 (dd, J =
8,3 og 7,1 Hz, 2 H, ArH), 7,81-7,85 (m, 2 H, ArH), 8,03 (d, J= 8,3 Hz, 2 H, ArH), 8,22 (d, J= 8,9 Hz, 2 H, ArH), 8,26 (dd, J= 8,5 og 1,4 Hz, 2 H, ArH), 8,64 (dd, J= 7,1 og 1,6 Hz, 2 H, H-3), 9,87 (s, 2 H, H-9), 11,56 (t, J= 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH) . Anal. (C34H32N602 • 2H20) C, H, N.
Eksempel 73: Fremstilling av forbindelse 73 i tabell I. Aktivering av den kjente [Rewcastle et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 9-metylfenazin-l-karboksylsyre og en påføl-gende kobling med N,N'-bis(2-aminoetyl)-1,3-propandiamin gav bis[(9-metylfenazin-l-karboksamido)etyl]-1,3-propan-diamin (73) i form av et gult fast stoff (68%), smp. 194-195°C (CH2Cl2/n-heksan) . <X>H NMR (CDC13) 8 1,73 (kvin, J = 6, 9 Hz, 2 H, CH2CH2CH2), 2,79 (t, J= 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2) , 2,88 (s, 6 H, 2xArCH3) , 2,97 (t, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2) , 3,75
(q, J= 6,0 Hz, 4 H, 2xCH2) , 7, 64-7, 69 (m, 2 H, ArH), 7,72
(dd, J= 8,6 og 6,8 Hz, 2 H, ArH), 7,93 (dd, J = 8,7 og 7,2 Hz, 2 H, ArH), 8,04 (dd, J= 8,7 og 0,9 Hz, 2 H, ArH), 8,33 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 2 H, ArH), 8,96 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 2 H, ArH) og 11,06 (br.t, J= 5,3 Hz, 2 H, 2xCONH);
HRMS (FAB<+>) m/z beregnet for C35H37N802 601, 3039 (MH+) , funnet 601, 3043. Anal (C35H36N802 • 0, 5H20) C, H, N.
Eksempel 74: Fremstilling av forbindelse 74 i tabell I. Aktivering av 6-klor-9-metylfenazin-l-karboksylsyre på samme måte som ovenfor og en påfølgende kobling med trietylentetramin gav bis[2-(6-klor-9-metylfenazin-l-karboks-amido) etyl]-1,2-etylendiamin (74) i form av et gult fast stoff, 6%, smp. 301°C (spaltning) (HCl-salt) (MeOH/EtOAc). <X>H NMR (CF3C02D) 5 3,87 (br.s, 4 H, 2xCH2NH) , 4,04 (br.s, 4 H, 2xCff2NH) , 4,09 (s, 6 H, 2xCH3) , 4,29 (br.s, 4 H, 2xCONHCH2) , 8,25 (br.d, J= 7,9 Hz, 2 H, ArH), 8,44 (br.d, J= 1, 1 Hz, 2 H, ArH), 8,53 (br.s, 2 H, ArH), 9,03 (br.d, J = 8,7 Hz, 2 H, ArH) og 9,09 (br.s, 2 H, ArH); HRMS (FAB<+>) m/ z beregnet for C34H33<35>C12N802 655, 2104 (MH+) , funnet 655,2075.
Eksempel 74a: Fremstilling av forbindelse 74a i tabell I. N,N'-Dimetyl-N,N'-bis(cyanometyl)etylendiamin ble synteti-sert ved en dokumentert fremgangsmåte [Alcock et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1987, 2643]. Denne forbindelse (5,0 g; 100 mmol) ble deretter hydrogenert over Raney-nikkel i absolutt EtOH som var mettet med tørr ammoniakk, i 5 dager ved 20°C (ytterligere Raney-nikkel ble satt til etter behov). Katalysatoren ble fjernet ved filtrering gjennom en celitt-pute, og inndamping av løsemidlene gav hovedsaklig rent N,N'-dimetyl-N,N'-bis(2-aminoetyl)etylendiamin (4,6 g; 88%). <X>H NMR (CDC13) 5 2, 24 (s, 6 H, 2xCH3) , 2,43 (br.s, 4
H, 2xCH2), 2,49 (s, 2 H, 2xCH2) , 2,73 (br.s, 2 H, 2xCH2) , som ble brukt direkte.
9-Metylfenazin-l-karboksylsyre (1,0 g; 4,2 mmol) og CDI (1,36 g; 8,4 mmol) i DMF (10 ml) ble omrørt ved 50-60°C i 1
time og deretter avkjølt til 20°C. Tørt benzen (20 ml) og "Sephadex" LH-20 (2 g) ble satt til, og blandingen ble omrørt ved 20°C i 1 time og deretter filtrert gjennom en pute av celitt for å fjerne "Sephadex". Filtratet ble inndampet til tørrhet under redusert trykk, og residuet ble løst opp i tørt THF (15 ml) og avkjølt i is/salt. N, N' - Dimetyl-N,N'-bis(2-aminoetyl)etylendiamin (0,36 g; 2,1 mmol) ble satt til, og blandingen ble omrørt mens den fikk varmes opp til 20°C. Vann (50 ml) ble satt til, og THF1 et ble inndampet under redusert trykk. Den dannede felning ble filtrert og vasket med vandig Na2C03 (3x50 ml) og vann, og deretter løst opp i CH2C12 (100 ml) og tørket (Na2S04) . Inndamping av løsemidlene gav et råprodukt, som ble kromatografert på kiselgel under eluering med en gradient av 1-6% MeOH i CH2C12 for å gi 74a i form av en olje (1,1 g; 78%). XH NMR (CDC13) 5 2, 33 (s, 6 H, 2xNCH3) , 2,63 (br.s, 4 H, CH3NCH2Cff2NCH3) , 2,74 (t, J= 6,5 Hz, 4 H, CONHCH2CH2), 2,83 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,73 (q, J= 6,2 Hz, 4 H, 2xCONHCH2) , 7,61 (d, J= 6,7 Hz, 2 H, H-8), 7,68 (dd, J= 8,7 og 6,8
Hz, 2 H, H-7), 7,89 (dd, J= 8,7 og 7,2 Hz, 2 H, H-3), 7,98 (d, J= 8,7 Hz, 2 H, H-6), 8,26 (dd, J = 8, og 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,89 (dd, J= 7,0 og 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,85 (t, J= 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH).
Eksempel 75: Fremstilling av forbindelse 75 i tabell I. N-(tert-Butoksykarbonyl)-3,3'-diamino-N-metyldipropylamin ble fremstilt på dokumentert måte [Huang, T.L., Dredar, S.A., Manneh, V.A., Blankenship, J.W., Fries, D.S., J. Med. Chem., 1992, 35, 2414-2418]. En oppløsning av di-tert-butyldikarbonat (2,51 g; 11,5 mmol) i THF (15 ml) ble i løpet av 1,5 timer satt til en oppløsning av 3,3'-diamino-N-metyldipropylamin (5,00 g; 34,4 mmol) i THF (15 ml), som ble holdt ved 0°C (is/vann). Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 18 timer ved romtemperatur, og deretter ble løsemidlet fjernet under redusert trykk, og det dannede residuum ble fordelt mellom NaCl (mettet) (100 ml) og CH2C12 (200 ml) . CH2Cl2-sjiktet ble vasket med en ytterligere porsjon av NaCl-oppløsning (100 ml) og deretter tørket
(Na2S04) , og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi N-(tert-butoksykarbonyl)-3,3<1->diamino-N-metyldipropylamin (2,58 g; 46%) i form av en klar, viskøs olje. <:>H NMR (CDC13) 5 1,44 (br.s, 9 H, C(CH3) 3), 1, 58-1, 67 (m, 6 H, 2xCH2CH2CH2 og NH2) , 2,22 (s, 3 H, NCH3) , 2, 34-2, 40 (m, 4 H, 2xCH2NCH3) , 2,74 (t, J= 6,9 Hz, 2 H, CH2NH2) , 3,12-3,21 (br.sm, 2 H, CH2NHB0C) og 5,37 (br.s, 1 H, NHBOC) .
Fenazin-l-karboksylsyre (494 mg; 2,24 mmol) ble fremstilt i henhold til litteraturmetoden [Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem. 1987, 30, 843-857] og deretter omsatt med CDI (544 mg; 3,36 mmol) i tørt DMF (15 ml) i 2,5 timer ved 30°C. DMF'et ble fjernet under redusert trykk, og det dannede gule faste stoff ble løst opp i en blanding av petroleumeter og CH2C12 (40 ml; 3:1). Etter avkjøling krystalliserte seg imidazolidet ut, og dette råmateriale ble brukt i den følgende koblingsreaksjon. Råimidazolidet ble suspendert i THF (20 ml) og avkjølt til 0°C (is/vann), og deretter ble en THF-oppløsning (20 ml) av det ovennevnte N-(tert-butoksykarbonyl)-3,3'-diamino-N-metyldipropylamin (659 mg; 2,69 mmol) satt til. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer ved 0°C, og deretter ble løsemidlet fjernet under redusert trykk, og den dannede gule olje ble fordelt mellom CH2C1, (200 ml) og IM Na2C03 (200 ml) . CH2Cl2-s j iktet ble tørket med Na2S04, løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og den dannede gulgrønne olje ble renset ved kromatografi på alumina (0,25% MeOH i CH2C12) for å gi N-l-(3-{N-metyl-N- [N- (tert-butoksykarbonyl )-3-aminopropyl]}aminopropyl)fenazin-1-karboksamid (992 mg; 98%) i form av en gulgrønn olje, som ble brukt direkte. <X>H NMR (CDC13) 5 1,41 (br.s, 9 H, C(CH3)3), 1,44 (br.s, 2 H, CH2Ctf2CH2NHBOC) , 1,95-2, 04 (m, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr) , 2,18 (s, 3 H, NCH3) , 2,46 (t, J= 6,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHBOC) , 2,56 (t, J= 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr) , 3,20 (m, 2H, CH2NHBOC) , 3,74 (q, J= 6,2 Hz, 2 H, CH2NHCOAr) , 5,45 (br.s, 1 H, NHBOC), 7, 89-8, 00 (m, 3 H, ArH), 8,22-8,26 (m, 1 H, ArH), 8,28-8,32 (m, 1 H, ArH), 8,40 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,02 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 1 H, ArH) og 11,03 (br.s, 1 H, CONH).
Til en oppløsning av det ovennevnte BOC-beskyttede amin (545 mg; 1,21 mmol) i CH2C12 (8 ml) ble det satt trifluoreddiksyre (8 ml). Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter reaksjonen var fullført ifølge TLC. Alle løsemidler ble fjernet under redusert trykk, og det oljete residuum ble fordelt mellom CH2C12 (100 ml) og 1 M (Na2C03) (100 ml) . Det vandige sjikt ble ekstrahert med ytterligere CH2C12 (4x100 ml), og alle CH2Cl2-ekstrakter ble slått sammen og tørket med Na2S04. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi N-l-{3-[N-metyl-N-(3-aminopropyl)]aminopropyl}fenazin-l-karboksamid (392 mg; 92%) i form av en grønngul olje, som ble brukt direkte. <:>H NMR (CDC13) 5 1,61-1,67 (m, 4 H, CH2CH2CH2Ntf2) , 2,00 (kvin, J = 7,1 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr) , 2,29 (s, 3 H, NCH3) , 2,46 (t, J= 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NH2) , 2,59 (t, J= 7,2 Hz, 2
H, CH2CH2CH2NHCOAr) , 2,75 (t, J= 6,8 Hz, 2 H, CH2NH2) , 3,72 (q, J= 6,5 Hz, 2 H, CH2NHCOAr) , 7, 89-7, 99 (m, 3 H, ArH), 8,22-8,25 (m, 1 H, ArH), 8,28-8,32 (m, 1 H, ArH), 8,40 (dd, J= 8,6 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,01 (dd, J = 7,1 og 1,5 Hz, 1 H, ArH) og 11,01 (br.s, 1 H, CONH).
Den kjente [Atwell, G.J., Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669] akridin-4-karboksylsyre (274 mg; 1,23 mmol) ble omsatt med CDI (300 mg; 1,85 mmol) for å danne imidazolidet, som ble isolert på samme måte som ovenfor. Imidazolidet ble suspendert i THF (15 ml), suspensjonen ble avkjølt til 0°C (is/vann), og deretter ble en oppløsning av det ovennevnte amin (392 mg; I, 12 mmol) i THF (10 ml) satt langsomt til. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C, og deretter i 18 timer ved romtemperatur. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (100 ml) og 1
M Na2C03 (100 ml) . CH2Cl2-s j iktet ble tørket med Na2S04, og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et orange fast stoff, som ble renset ved kromatografi på alumina (0,5% MeOH i CH2C12 som elueringsmiddel) og silika (1% MeOH og 0,25% trietylamin i CH2C12 som elueringsmiddel) for å gi N-l-{3-[{3-[(akridinyl-4-karbonyl)amino]propyl}-(metyl)amino]propyl}fenazin-l-karboksamid (75) i form av et svakt gult fast stoff; smp. 171-173°C (CH2Cl2/n-heksan), <*>H NMR (CDC13) 5 1,88 (kvin, J = 5, 6 Hz, 2 H, CH2Ctf2CH2) , 2,02 (kvin, J= 6,0 Hz, CH2CH2CH2) , 2,38 (s, 3 H, NCH3) , 2,65-2,70 (m, 4 H, 2xCtf2NCH3) , 3, 62-3, 68 (m, 2 H, CH2NHCO) , 3,76 (q, J= 6,5 Hz, 2 H, CH2NHCO) , 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1 H, ArH), 7,22-7,29 (m, 1 H, ArH), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, ArH), 7,65 (ddd, J= 8,3; 6,9 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,85-7,93 (m, 3 H, ArH), 8,00 (dd, J= 7,5 og 0,9 Hz, 1 H, ArH), 8,09-8,13 (m, 1 H, ArH), 8,23-8,27 (m, 1 H, ArH), 8,36 (dd, J = 8,6 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, ArH), 8,53 (dd, J= 8,0 og 1,2 Hz, 1 H, ArH), 8,88 (dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,15 (s, 1 H, H-9), 11,03 (br.s, 1 H, NH (fenazin)) og 12,55 (br.s, 1 H, NH (akridin)). Anal. (C34H32N602-2H20) C, H, N.
Eksempel 76: Fremstilling av forbindelse 76 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 3. Aktivering og kobling av 9-metylfenazin-l-karboksylsyre [Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem. 1987, 30, 843-857] med N-(tert-butoksykarbonyl)-3,3'-diamino-N-metyldipropylamin på samme måte som i eksempel 75, gav N-l-(3-{N-metyl-N-[N-(tert-butoksykarbonyl)-3-aminopropyl]}aminopropyl)-9-metylfenazin-l-karboksamid i form av en gulgrønn olje (89%), som ble brukt direkte. <*>H NMR (CDC13) 5 1,41 (br.s, 9 H, C(CH3)3), 1,65 (kvin, J = 6,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHB0C) , 1,98 (kvin., J= 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHC0Ar) , 2,24 (s, 3 H, NCH3) , 2,42 (t, J= 6,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHBOC) , 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr) , 2,94 (s, 3 H, ArCH3) , 3,12-3,23 (br.s, 2 H, CH2NHBOC) , 3,73 (q, J= 6,7 Hz, 2 H, CJf2NHCOAr) , 5,39 (br.s, 1 H, NHBOC), 7,77 (dt, J= 6,5 og 1,1 Hz, 1 H, ArH), 7,81 (dd, J= 8,5 og 6,8 Hz, 1 H, ArH), 7,97 (dd, J= 8,7 og 7,2 Hz, 1 H, ArH), 8,14 (d, J= 8,4 Hz, 1 H, ArH), 8,39 (dd, J= 8,6 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,02
(dd, J= 7,2 og 1,5 Hz, 1 H, ArH) og 11,13 (br.t, J= 5,2 Hz, 1 H, CONH).
Avbeskyttelse av det ovennevnte BOC-beskyttede amin på samme måte som i eksempel 75, gav N-l-{3-[N-metyl-N- (3-aminopropyl) ]aminopropyl}-9-metylf enazin-l-karboksamid i form av en grønngul olje (85%), som ble brukt direkte. <:>H NMR (CDC13) 5 1,62 (kvin, J= 7,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NH2) , I, 98 (kvin., J= 7,3 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr) , 2,26 (s, 3 H, NCH3) , 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NH2) , 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr) , 2,75 (m, 2 H, CH2NH2) 2,93 (s, 3 H, ArCH3), 3,73 (q, J= 6,7 Hz, 2 H, CH2NHCOAr) , 7,76 (dt, J= 6,7 og 1,3 Hz, 1 H, ArH), 7,81 (dd, J= 8,4 og 6,9 Hz, 1 H, ArH), 7,97 (dd, J= 8,6 og 7,1 Hz, 1 H, ArH), 8,13 (dd, J= 8,7 og 1,0 Hz, 1 H, ArH), 8,38 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,00 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 1 H, ArH) og
II, 11 (br.s, 1 H, CONH).
Aktivering og kobling av 5-metylakridin-4-karboksylsyre [Atwell, G.J., Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem. 1987, 30, 664-669] med det ovennevnte avbe-skyttede amin på samme måte som beskrevet i eksempel 75, gav N-l - { 3-[{ 3-[ (5-metylakridinyl-4-karbonyl) amino]propyl} -
(metyl)amino]propyl}-9-metylfenazin-l-karboksamid (76) i form av et svakt gult fast stoff (66%), smp. 116-121°C (CH2Cl2/n-heksan) . <X>H NMR (CDC13) 5 1, 94-2, 02 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,32 (s, 3 H, NCH3) , 2, 58-2, 63 (m, 4 H,
2xCH2NCH3), 2,73 (s, 3 H, ArCH3) , 2,80 (s, 3 H, ArCH3) , 3,66-3,74 (m, 4 H, 2xCH2NHCO) , 7,31 (dd, J= 8,4 og 6,8 Hz, 1 H, ArH), 7,52 (m, 2 H, ArH), 7,59 (dd, J= 8,2 og 7,2 Hz, 1 H, ArH), 7,63-7,69 (m, 2 H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,7 og 7,2 Hz, 1 H, ArH), 7,95-8,00 (m, 2 H, ArH), 8,28 (dd, J= 8,7 og I, 5 Hz, 1 H, ArH), 8,61 (s, 1 H, H-9), 8,90-8,95 (m, 2 H, ArH), 10,87 (br.s, 1 H, NH (fenazin)) og 11,78 (br.s, 1 H, NH (akridin)). Analyse for N-l-{3-[{3-[(5-metylakridinyl-4-karbonyl)amino]propyl}(metyl)amino]propyl}-9-metylfenazin-l-karboksamid (76), (C36H36N602-H20) C, H, N.
Eksempel 77: Fremstilling av forbindelse 77 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 3. Aktivering og kobling av fenazin-l-karboksylsyre [Rewcastle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem. 1987, 30, 843-857] med N-l-{3-[N-metyl-N-(3-aminopropyl)]aminopropyl}-9-metylfenazin-l-karboksamid [jfr. eksempel 76 vedr. fremstillingen] på samme måte som ovenfor, gav N-l-{3-[{3-[(fenazinyl-l-karbo-nyl)amino]propyl}(metyl)amino]propyl}-9-metylfenazin-l-karboksamid (77) i form av et gult fast stoff, 77%, smp. 120°C (spaltning) (CH2Cl2/n-heksan) . <J>H NMR (CDC13) 5 1,96-2,07 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2) , 2,36 (s, 3 H, NCH3) , 2,65-2,73 (m, 7 H, 2xCH2NCH3 og ArCH3) , 3, 68-3, 78 (m, 4 H, 2xCH2NHCO) , 7,47 (dt, J= 6,9 og 1,1 Hz, 1 H, ArH), 7,57 (ddd, J= 8,7; 6,6 og 1,2 Hz, 1 H, ArH), 7,63 (dd, J= 8,7 og 6,8 Hz, 1 H, ArH), 7,71 (ddd, J= 8,7; 6,7 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,87
(dd, J = 8,7 og 7,2 Hz, 1 H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,6 og 7,1 Hz, 1 H, ArH), 7,94 (d, J= 9,2 Hz, 1 H, ArH); 8,00 (d, J= 8,6 Hz, 1 H, ArH), 8,08 (d, J= 8,5 Hz, 1 H, ArH), 8,21
(dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,31 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,89 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,92 (dd, <J = 7,2 og 1,5 Hz, 1 H, ArH) og 10,87 (br.s, 2 H, 2xNH). Analyse for N-l-{3-[{3-[(fenazinyl-l-karbonyl)-amino]propyl}(metyl)amino]propyl}-9-metylfenazin-l-karboksamid (77). Anal. (C34H33H702 • H20) C, H, N.
Eksempel 78: Fremstilling av forbindelse 78 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 3. Trietylentetramin ble omsatt med di-tert-butyldikarbonat i henhold til fremgangsmåten som beskrives av Blagbrough et al. (Pharm. Sciences, 1997, i trykk; personlig meddelelse) for etter rensing ved kolonnekromatografi (20% MeOH i CH2C12 som elueringsmiddel) å gi N-aminoetyl-N,N<1->bis(tert-butoksykarbonyl)-N-[(N-tert-butoksykarbonyl)aminoetyl]etylendiamin i form av en svakt gul viskøs olje (59%). <x>ti NMR (CDC13) 5 1, 39-1, 50 (m, 29 H, 3xC(CH3)3, NH2) , 3, 00-3, 62 (m, 12 H, 6xCH2) , 4,45 (br.s, 1 H,
NHBOC).
5-Metylakridin-4-karboksylsyre (1,00 g; 4,23 mmol) ble omsatt med CDI (1,02 g; 6,33 mmol) for å danne imidazolidet på samme måte som beskrevet ovenfor. Imidazolidet ble suspendert i THF (80 ml) ved romtemperatur, og en oppløsning av det ovennevnte amin (2,04 g; 4,65 mmol) i THF (20 ml) ble satt langsomt til. Reaksjonsblandingen ble deretter omrørt i 18 timer ved 20°C. THF'et ble fjernet under redusert trykk, og det dannede gule faste stoff ble fordelt mellom CH2C12 (200 ml) og 1 M Na2C03 (200 ml) . CH2Cl2-sjiktet ble tørket med Na7S04, og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi en gul olje, som ble renset ved kolonnekromatografi på alumina (0,5% MeOH i CH2C12 som elueringsmiddel) for å gi triBOC-analogen av N-l-[2-(N-{2-[N-(2-aminoetyl)]aminoetyl})aminoetyl]-5-metylakridin-4-karboksamid i form av et gult skum (1,41 g; 51%). <:>H NMR (CDC13) 1,46 (m, 30 H, 3xC(CH3)3, ArCH3) , 3,13-3,65 (m, 12 H, 6xCH2), 4,43 (br.s, 1 H, NHBOC), 7, 48-7, 55 (m, 1 H, ArH), 7,64-7,74 (m, 2 H, ArH), 7,88-7,94 (m, 1 H, ArH), 8,12-8,19 (m, 1 H, ArH), 8,85-8,90 (m, 1 H, ArH), 8,93-9,00 (m, 1 H, ArH), 12,23 (br.s, 1 H, NH).
Trifluoreddiksyre (10 ml) ble satt til en oppløsning av det ovennevnte tri-BOC-amid (1,00 g; 1,52 mmol) i CH2C12 (10 ml). Blandingen ble omrørt ved 20°C i 2 timer, hvoretter reaksjonen var fullført ifølge TLC. Alle løsemidler ble fjernet under redusert trykk, og det oljete residuum ble fordelt mellom CHC13 (100 ml) og mettet Na2C03 (20 ml) . Det vandige sjikt ble videreekstrahert med ytterligere CHC13 (11x100 ml) , og alle CHCl3-ekstrakter ble slått sammen og tørket med Na2S04. Løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi N-l-[2-(N-{2-[N-(2-aminoetyl)]aminoetyl})-aminoetyl]-5-metylakridin-4-karboksamid (533 mg; 98%) i form av en gul olje. <X>H NMR (CDC13) 5 2, 58-2, 68 (m, 2 H, CH2), 2, 70-2, 76 (m, 4 H, 2xCH2) , 2, 82-2, 86 (m, 2 H, CH2) , 2,93 (s, 3 H, ArCH3) , 3, 03-3, 07 (m, 2 H, CH2) , 3,82-3,88
(m, 2 H, CH2), 7, 49-7, 55 (m, 1 H, ArH), 7, 65-7, 75 (m, 2 H, ArH), 7,89-7,94 (m, 1 H, ArH), 8,13-8,18 (m, 1 H, ArH),
8,88 (br.d, J= 5,3 Hz, 1 H, ArH), 8,98 (td, J= 7,1 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 12,04 (br.s, 1 H, NH).
9-Metylfenazin-l-karboksylsyre (1,00 g; 4,20 mmol) ble omsatt med CDI (1,02 g; 6,30 mmol) for å danne imidazolidet, som ble isolert på samme måte som ovenfor. Dette imidazolid ble suspendert i THF (20 ml), suspensjonen ble avkjølt til 0°C (is/vann), og deretter ble en oppløsning av det ovennevnte polyamin (529 mg; 1,48 mmol) i' THF (20 ml) satt langsomt til. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved 0°C og deretter i 18 timer ved romtemperatur. Løsemid-let ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (100 ml) og 1 M Na2C03 (100 ml). CH2C12-sjiktet ble tørket med Na2SO„, og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et gult fast stoff (553 mg; 61%), som ble renset ved kolonnekromatografi på alumina (2% MeOH i CH2C12 som elueringsmiddel) for å gi N-l-(2-{ [2-({2-[(5-metylakridinyl-4-karbonyl)amino]etyl}amino)etyl]amino}-etyl)-9-metylfenazin-l-karboksamid (78) i form av et gult fast stoff. <X>H NMR (CDC13) 5 2, 77 (s, 3 H, ArCH3) , 2,79 (s, 3 H, ArCH3) , 2, 82-2, 88 (m, 4 H, 2xCH2) , 2,97 (t, J= 6,0 Hz, 2 H, CH2) , 3,02 (t, J= 6,0 Hz, 2 H, CH2) , 3,70 (q, J= 5,9 Hz, 2 H, CH2), 3,79 (q, J= 6,0 Hz, 2 H, CH2), 7,31 (dd, J = 8,4 og 6,8 Hz, 1 H, ArH), 7,51-7,70 (m, 5 H, ArH), 7,87 (dd, J= 8,5 og 7,1 Hz, 1 H, ArH), 7,91-7,96 (m, 2 H, ArH), 8,26 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,57 (s, 1 H, H-9 (akridin)), 8,85-8,91 (m, 2 H, ArH), 10,83 (br.t, J= 5,1 Hz, 1 H, NH (fenazin)), 11,83 (br.t, J= 5,4 Hz, 1 H, NH (akridin)).
Eksempel 79: Fremstilling av forbindelse 79 i tabell I ved fremgangsmåten som vises på skjema 3. Etylendiamin ble alkylert med et overskudd av kloracetonitril i henhold til fremgangsmåten som beskrives av Overman og Burk [Bradshaw et al., Tetrahedron, 1992, 48, 4475], og produktet ble renset ved filtrering gjennom en plugg av "flash"-silika (1% MeOH i CH2C12 som elueringsmiddel) for å gi N,N<1->bis(cyano-metyl)etylendiamin i form av en gul olje, som stivnet når den fikk avkjøle (88%), smp. 41-42°C. <1>H NMR (CDC13) 5 1,58 (s, 2 H, 2xNH), 2,90 (s, 4 H, 2xCH2) , 3,63 (s, 4 H, 2xCH2) .
Det ovennevnte diamin (3,00 g; 21,7 mmol) i en blanding av THF (90 ml), vann (10 ml) og trietylamin (10 ml) ble behandlet med di-tert-butyldikarbonat (19,0 g; 87,0 mmol). Alle løsemidler ble fjernet under redusert trykk, og det dannede residuum ble fordelt mellom vann (100 ml) og EtOAc (2x100 ml). De sammenslåtte EtOAc-sjikt ble tørket (Na2S04) , løsemidlet ble fjernet, og det dannede svakt brunaktige faste stoff ble renset ved "flash"-kromatografi på kiselgel (50% EtOAc/PE som elueringsmiddel) for å gi N,N'-bis(tert-butoksykarbonyl) -N, N 1 -bis (cyanometyl) etylendiamin i form av et hvitt fast stoff (6,59 g; 90%), smp. 112-113°C (EtOAc/- petroleumeter) . <:>H NMR (CDC13) 5 1,50 (s, 18 H, 2xC(CH3)3), 3,52 (s, 4 H, 2xCH2) , 4,13. (br.s, 4 H, 2xCH2) .
Hydrogenering av det ovennevnte produkt med W-7 Raney-nikkel i henhold til en dokumentert fremgangsmåte [Ravikumar, Syn. Commun., 1994, 24, 1767] gav N,N'-bis(aminoetyl)-N,N'-bis(tert-butoksykarbonyl)etylendiamin i form av et hvitt fast stoff (100%), smp. 81-82°C. <X>H NMR (CDC13) 5 1,46 (s, 18 H, 2xC(CH3)3), 1,57 (br.s, 4 H, 2xNH2) , 2,83 (br.s, 4 H, 2xCH2) , 3,30 (br.m, 8 H, 4xCH2) .
Det ovennevnte diamin ble omsatt med etyltrifluoracetat i henhold til fremgangsmåten som beskrives av Blagbrough et al. (Pharm. Sciences, 1997, i trykk; personlig meddelelse) for å gi N-aminoetyl-N,N'-bis(tert-butoksykarbonyl)-N'-[(N-trifluoracetamido)aminoetyl]etylendiamin i form av en klar olje (39%). XH NMR (CDC13) 5 1,46 (s, 18 H, 2xC(CH3)3), 1,95 (br.s, 2 H, NH2) , 2, 84-2, 96 (m, 2 H, CH2) , 3, 20-3, 48 (m, 10 H, 5xCH2) , 7,99; 8,21 og 8,51 (alle br.s, tilsammen 1 H,
NH) .
Fenazin-l-karboksylsyre (212 mg; 0,95 mmol) ble omsatt med CDI (230 mg; 1,42 mmol) for å danne imidazolidet, som ble isolert på samme måte som beskrevet ovenfor. Imidazolidet ble deretter suspendert i THF (10 ml), og en THF-oppløsning (10 ml) av det ovennevnte monotrifluoracetamid (416 mg; 0,95 mmol) ble langsomt satt til oppløsningen. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvoretter løsemidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (100 ml) og 1 M Na2C03 (50 ml). CH2C12-sjiktet ble deretter tørket med Na2S04, og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum, som ble renset ved kromatografi på alumina (0,5% MeOH i CH2C12 som elueringsmiddel) for å gi N-l-{2-[N'-tert-butoksykarbonyl-N'-(2-{N-tert-butoksykarbonyl-N-[2-(N-trifluoracetamido)-aminoetyl]aminoetyl)]aminoetyl}fenazin-l-karboksamid i form av en gul olje (558 mg; 91%). <J>H NMR (CDC13) 5 1,39 (br.s, 9 H, C(CH3)3), 1,43 (br.s, 9 H, C(CH3)3), 3,31-3,68 (m, 10 H, 5xCH2) , 3, 82-3, 89 (m, 2 H, CH2) , 7, 90-8, 44 (m, 7 H, 6xArH, NHC(0)CF3), 8,99 (br.s, 1 H, ArH), 11,13 (br.s, 1 H, CONH).
En oppløsning av det ovennevnte trifluoracetamid (548 mg; 0,85 mmol) i en blanding av MeOH (30 ml) og H20 (20 ml) ble behandlet med K2C03 (584 mg; 4,23 mmol). Denne blanding ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 2 timer, etterfulgt av romtemperatur i 18 timer. En ren omdannelse av trifluor-acetamidet til det frie amin ble observert ved TLC. MeOH'et ble fjernet under redusert trykk, og deretter ble mettet Na2C03 (20 ml) satt til residuet, og denne vandige porsjon ble ekstrahert med CHC13 (2x50 ml). De sammenslåtte CHC13-porsjoner ble tørket med Na2S04, og deretter ble løsemidlet fjernet under redusert trykk for å gi N-l-[2-(N'-tert-butoksykarbonyl -N '-{2-[N-(aminoetyl)-N-tert-butoksykarbo-nyl ] aminoetyl }) aminoetyl ] f enazin-l-karboksamid (470 mg; 100%). <J>H NMR (CDC13) 5 1,38 (br.s, 9 H, C(CH3)3), 1,43 (br.s, 9 H, C(CH3)3), 2,78 (t, J= 6,5 Hz, 2 H, NH2) , 3,18-3,70 (m, 10 H, 5xCH2), 3,81-3,90 (m, 2 H, CH2) , 7,89-8,00 (m, 3 H, ArH), 8,21-8,43 (m, 3 H, ArH), 9,00 (br.s, 1 H, ArH), 11,08 (br.s, 1 H, CONH).
Akridin-4-karboksylsyre (192 mg; 0,86 mmol) ble omsatt med CDI (210 mg; 1,29 mmol) for å danne imidazolidet, som ble isolert på samme måte som ovenfor. Det dannede imidazolid ble deretter suspendert i THF (20 ml), og en THF-oppløsning (10 ml) av det ovennevnte amin (470 mg; 0,86 mmol) ble satt langsomt til den omrørte oppløsning. Denne blanding ble omrørt ved romtemperatur i 18 timer, hvoretter løsemidlet ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble fordelt mellom CH2C12 (100 ml) og 1 M Na2C03 (50 ml) . CH2Cl,-s j iktet ble tørket med Na2S04, og løsemidlet ble fjernet under redusert trykk for å gi et residuum, som ble renset ved kolonnekromatografi på alumina (0,5% MeOH i CH2C12 som elueringsmiddel) for å gi N-l-(2-{ [2-({2-[(akridinyl-4-karbo-nyl)amino]etyl}-N-tert-butoksykarbonylamino)etyl]-N'-tert-butoksykarbonylamino}etyl)fenazin-l-karboksamid i form av en gul olje (568 mg; 89%). <*>H NMR (CDC13) 5 1,42 (br.s, 9 H, C(CH3)3), 1,46 (br.s, 9 H, C(CH3)3), 3, 37-3, 69 (m, 10 H, 5xCH2) , 3,81-3,89 (m, 2 H, CH,) , 7,09-7,15 (m, 1 H, ArH), 7,64 (t, J= 7,2 Hz, 1 H, ArH), 7,36 (d, J= 8,3 Hz, 1 H, ArH), 7,25 (t, J= 7,4 Hz, 1 H, ArH), 7,83-7,97 (m, 4 H, ArH), 8,11-8,27 (m, 3 H, ArH), 8,31-8,45 (m, 2 H, ArH), 8,53-8,61 (br.s, 1 H, ArH), 8,89-8,99 (br.s, 1 H, ArH), 11,10 (s, 1 H, CONH (fenazin)), 12,52 (s, 1 H, CONH (akridin) ) .
Gassformet HC1 ble boblet gjennom MeOH inntil oppløsningen var sterkt sur ifølge pH-papir. Det ovennevnte beskyttede amin ble løst opp i denne oppløsning (20 ml) og omrørt ved romtemperatur i 18 timer. MeOH'et ble fjernet under redusert trykk, og residuet ble løst opp i mettet Na2C03 (50 ml), som deretter ble ekstrahert med CHC13 (13x50 ml) . De sammenslåtte CHCl3-ekstrakter ble tørket med Na2S04, og deretter ble løsemidlet fjernet under redusert trykk for å gi N-l-(2-{[2-({2-[(akridinyl-4-karbonyl)amino]etyl}amino)-etyl]amino}etyl)fenazin-l-karboksamid (79) i form av et gult fast stoff (159 mg; 96%), smp. 173-176°C
(CH2Cl2/MeOH) . <X>H NMR (CDC13) 5 2, 83-2, 96 (m, 6 H, 3xCH2) , 3,07 (t, J = 5,9 Hz, 2 H, CH2) , 3,46 (q, J= 5,3 Hz, 2 H, CH2), 3,80 (q, J= 5,8 Hz, 2 H, CH2) , 7,01 (t, J= 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,25 (ddd, J= 8,1; 7,2 og 0,9 Hz, 1 H, ArH), 7,32 (d, J= 8,2 Hz, 1 H, ArH), 7,55 (br.s, 1 H, ArH), 7,65 (ddd, J= 8,3; 7,0 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,79-7,90 (m, 4 H, ArH), 8,12-8,16 (m, 2 H, ArH), 8,26 (dd, J= 8,7 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,39 (dd, J= 8,1 og 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,43
(dd, J= 8,1 og 1,4 Hz, 1 H, ArH), 8,89 (dd, J= 7,1 og 1,5 Hz, 1 H, ArH), 11,11 (s, 1 H, CONH (fenazin)), 12,20 (s, 1 H, CONH (akridin)).
Eksempel 80: Biologisk testing av forbindelsene ifølge oppfinnelsen
In vitro- testing
In vitro-cytotoksisiteten av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ble bedømt ifølge undersøkelser på murin P388-leukemi, murin Lewis-lungekarsinoma-sen passasje-cel-lelinjen LLTC og en villtype human leukemilinje (Jurkat; JLC). Cellene ble dyrket slik det beskrives av Finlay et al. i Oncol. Res. 1994, 6, 33-37 og i Eur. J. Cancer 1996, 32A, 708-714, og vekstinhiberingsassayer ble utført ved å dyrke cellene med 4xl0<3> (P388), IO<3> (LLTC) og 3,75xl0<3> (Jurkat-linjer) pr. brønn i mikrokulturplater (150 (il pr. brønn) i 3 (P388) eller 4 dager i nærvær av legemiddel. Celleveksten ble bestemt i henhold til [<3>H]TdR-opptaket (P388) slik det beskrives av Marshall et al. i J. Nati. Cancer Inst. 1992, 84, 340-345, eller sulforhodamin-assayet slik det beskrives av Skehan et al. i J. Nati. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112. Uavhengige assayer ble utført to ganger hver, og variasjonskoeffisientene var 12% (P388), 12%
(LLTC) og 6,3% (JLC) .
Iri vivo- testinq
Utvalgte forbindelser med den generelle formel (I) viste også aktivitet in vivo mot subkutane kolon 38-svulster i mus. Denne data illustreres på den vedlagte figur 1 for forbindelsene 13 (ved 60 mg/kg) og 17 (ved 90 mg/kg). I dette assay ble kolon 38-svulster dyrket subkutant fra 1 mm<3> store fragmenter som var blitt implantert sc i én side av bedøvet mus (pentobarbiton 90 mg/kg). Behandlingen star-tet når de hadde nådd en diameter på ca. 4 mm (normalt etter 7 dager). Musene ble delt opp i grupper på 5 for kon-troll- og legemiddelbehandlede grupper, hvor det midlere svulstvolum var omtrent likt for hver gruppe. Legemidlene ble løst opp i enten destillert vann eller 15% vandig etanol og injisert i volumet 0,01 ml pr. gram kroppsvekt i en oppdelt dose på to like injeksjoner som ble administrert med én times mellomrom. Musene ble overvåket nøyaktig, og veid etter 7 dager for å kontrollere om det hadde funnet sted noe legemiddel-indusert vekttap. Musene ble drept når den midlere svulstdiameter overskred 20 mm. Svulstdiametre-ne ble målt med krumpasser tre ganger i uken, og svulstvolumet ble beregnet som 0,52-a<2->b, hvor a og b er mindre hhv. større svulstakse. Dataen ble plottet på en semi-logaritmisk plott (midlere svulstvolum mot tiden etter behandlingen), og man målte tiden det tok for svulsten å nå et midlere volum som var fire ganger større enn det bereg-nede volum før behandlingen. Utfra dette ble svulstvekst-sinkingen beregnet i forhold til kontrollmusene.

Claims (9)

1. Forbindelse karakterisert ved at den er et bis-(akridinkarboksamid)- eller bis(fenazinkarboksamid)-derivat med formel (I): hvor X, som kan være like eller forskjellige i et gitt molekyl, hver betyr -CH= eller -N=; R: til R„, som kan være like eller forskjellige, hver betyr H, Ci-C4-alkyl, Cx-C^-alkoksy, f enyl, fenoksy, NHR, N(R)2, hvor R betyr Ci~C4-alkyl, CF3 eller halogen; R5 og R6, som kan være like eller forskjellige, hver betyr H eller Ci-Cj-alkyl; Z betyr (CH2)nN(R7) (C<H>2)n, (CH2)nN(R7) (CH2)mN(R7) (CH,)n (CH2) nCONH (CH2) m eller (CH2) nCONH (CH2) mNHCO (CH2) n, eller (CH2) nN (CH2CH2) 2N (CH2) n, hvor R7 betyr H eller Ci-C-alkyl og n og m, som kan være like eller forskjellige, hver er et heltall fra 1-4; eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller N-oksid derav; unntatt forbindelser hvor hvert X betyr N, Rx til R6 hver betyr H, karboksamidenheten er bundet til posisjon 1 av hver fenazinring og Z betyr (CH2) 2NH (CH2) 2, (CH2) 3NH (CH2) 3, (CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3, (CH2) 2NH (CH2) 2NH (CH2) 2 eller (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et bis(akridinkarboksamid)-derivat med formel (Ia): hvor Rx og R3, som kan være like eller forskjellige, hver betyr d-C4-alkoksy, d-C4-alkyl eller halogen; R2 og R4, som kan være like eller forskjellige, hver betyr hydrogen, d~ C4-alkoksy, d-C4-alkyl eller halogen, og R5 og R6 hver betyr H; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller N-oksid derav.
3. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er et bis(fenazinkarboksamid)-derivat med formel (Ib): hvor Rx og R3, som kan være like eller forskjellige, hver betyr d~d-alkoksy, C1-C4-alkyl eller halogen; R2 og R4, som kan være like eller forskjellige, hver betyr hydrogen, d~ d-alkoksy, C1-C4-alkyl eller halogen, og R5 og R6 hver betyr H; eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller N-oksid derav.
4. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter å omsette to mol av et akridinkarboksylsyre- eller 9-azaakridinkarboksylsyre-derivat med formel (II): hvor Ri, R2 og X har betydningene som ble angitt i krav 1, og A betyr OH, Cl eller N-imidazolyl, med ett mol av et bis(amin) med formel (III): hvor R5, R6 og Z har betydningene som ble angitt i krav 1, og om ønsket å omdanne den dannede forbindelse til et far-masøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt eller N-oksid derav.
5. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra: bis[(7-etylakridin-4-karboksamid)-propyl]metylamin; bis[(l-metylakridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(1-klorakridin-4-karboksamid)propyl]metyl-amin; bis[(2-metylakridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[2-klorakridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(3-metylakridin-4-karboksamid)propyl]metyl-amin; bis[(5-metylakridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(5-etylakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(5-isopropylakridin-4-karboksamid)-propyl]metylamin; bis[(5-fenylakridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(5-metoksyakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(5-fluorakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(5-klorakridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(5-bromoakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(6-metoksyakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(6-fluorakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(6-klorakridin-4-karboksamid)propyl]metyl-amin; bis[(7-metylakridin-4-karboksamid)propyl]metyl-amin; bis[(7-isopropylakridin-4-karboksamid)-propyl]metylamin; bis[(7-tert-butylakridin-4-karboksamid)-propyl]metylamin; bis[(7-fenylakridin-4-karboksamid)-propyl]metylamin; bis[(7-metoksyakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(7-fluorakridine-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(7-klorakridin-4-karboksamid)propyl]metyl-amin; bis[(7-bromakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(8-metylakridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(8-klorakridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(akridin-2-karboksamid)propyl]metyl-amine; bis[(akridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[2-(akridin-4-karboksamid)etyl]amin; bis[3-(akridin-4-karboksamid)propyl]amin; N<1>,N4-bis[(akridin-4-karboksamid)propyl]piperasin; bis[(6-bromoakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(5-trifluormetylakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(6-trifluormetylakridin-4-karboksamid)propyl]-metylamin; bis[(5,7-dimetylakridin-4-karboksamid)-propyl metylamin; bis[(6-(dimetylamin)akridin-4-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(fenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(fenazin-2-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(6-metylfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(6-klorfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(7-metylfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(7-metoksyfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(7-klorfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(8-metylfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(8-metoksyfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(9-metylfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(9-metylfenazin-l-karboksamid)propyl]-1, 4-piperasin; bis[(9-metylfenazin-l-karboksamid)ethyl]-1,4-ethylendiamine; bis[(9-metoksyfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(9-fenoksyfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(9-fluorfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[(9-klorfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[((9-dimetylamin)fenazin-l-karboksamid) propyl]metylamin; bis[3-(5-(dimetylamin) akridin-4-karboksamid)propyl] metylamin; bis[3-(7-(dimetylamin)akridin-4-karboksamid)propyl] metylamin; bis-[3-(5,8-dimetylakridin-4-karboksamid)propyl] metylamin; bis-[3-(1,5-dimetylakridin-4-karboksamid)propyl] metylamin; bis-[3-(8-klor-5-metylakridin-4-karboksamid)propyl] metylamin; bis[3-(1-klor-5-metylakridin-4-karboksamid)propyl] metylamin; bis[2-(3-metylfenazin-l-karboksamid)propyl] metylamin; bis[(3-klorfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[3 - (2-klorfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[3-(8-klorfenazin-l-karboksamid)propyl] metylamin; bis[3-(6,9-dimetylfenazin-l-karboksamid)propyl] metylamin; bis[(6-klor-9-metylfenazin-l-karboksamid)propyl] metylamin; bis[(4-metylfenazin-l-karboksamid)propyl]metylamin; bis[3-(-9-metylfenazin-l-karboksamid)propyl]-1,2-etylendiamin; bis[2-(6-9-dimetylfenazin-l-karboksamid)etyl]-1,2-etylendiamin; bis[2-(-9-metyl-fenazin-l-karboksamid)propyl]-1,4-butandiamin; bis[3-(5-metyl-akridin-4-karboksamid)etyl]-1,2-etylendiamin; bis[3-(akridin-4-karboksamid)etyl]-1,2-etylendiamin; bis[(9-metylfenazin-l-karboksamid)etyl]-1,3-propandiamin; bis[2-(6-klor-9-metylfenazin-l-karboksamid)etyl]-1,2-etylendiamin; N-l-(3-[(3-[(akridinyl-4- karbonyl)amino]propyl)(metyl)amino]propyl}fenazin-1-karboksamid; N-l-(3-[(3-[(5-metylakridinyl-4-karbonyl)amin] propyl)(metyl)amino]propyl)-9-metylfenazin-l-karboksamid; N,NI-bis[2-(9-metylfenazin-l-karboksamid)etyl]-N,N'-dimetyl-1,2-etanediamin; N-l-{3-[(3-[(fenazinyl-1-karbonyl)amino]propyl)(metyl)amino]-propyl)-9-metylfenazin-l-karboksamid ; N-l-(2-{ [2-( (2-[ (5-metylakridinyl-4-karbonyl)amino]etyl)amino)ethyl] amino)-ethyl)-9- metylfenazin-l-karboksamid; og N-l(2-([2-({2-[(akridinyl-4-karbonyl)amino]etyl}amino)etyl]amino)etyl)fenazin-l-karboksamid; og de farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter og N-oksider derav.
6. Farmasøytisk sammensetning karakterisert ved at den omfatter et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff eller tynningsstoff og, som aktiv ingrediens, en forbindelse ifølge krav 1.
7. Forbindelse ifølge krav 1 for anvendelse i en fremgangsmåte ved behandling av et menneske- eller dyrelegeme ved terapi.
8. Forbindelse ifølge krav 7 for anvendelse som antisvulstmiddel.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1 ved fremstilling av et legemiddel for bruk som antisvulstmiddel.
NO19991833A 1996-10-18 1999-04-16 Bis (akridinkarboksamid) og bis (fenazinkarboksamid), derivat derav, deres fremstilling, farmasöytiske blandinger og anvendelsederav NO313381B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9621795.5A GB9621795D0 (en) 1996-10-18 1996-10-18 Pharmaceutical compounds
PCT/GB1997/002886 WO1998017650A1 (en) 1996-10-18 1997-10-17 Bis(acridinecarboxamide) and bis(phenazinecarboxamide) as antitumour agents

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991833D0 NO991833D0 (no) 1999-04-16
NO991833L NO991833L (no) 1999-06-03
NO313381B1 true NO313381B1 (no) 2002-09-23

Family

ID=10801674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991833A NO313381B1 (no) 1996-10-18 1999-04-16 Bis (akridinkarboksamid) og bis (fenazinkarboksamid), derivat derav, deres fremstilling, farmasöytiske blandinger og anvendelsederav

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6114332A (no)
EP (1) EP0934278B1 (no)
JP (1) JP2001503399A (no)
KR (1) KR20000049252A (no)
CN (1) CN1116285C (no)
AT (1) ATE223381T1 (no)
AU (1) AU717724B2 (no)
BG (1) BG64555B1 (no)
BR (1) BR9711948A (no)
CA (1) CA2268411C (no)
CZ (1) CZ295302B6 (no)
DE (1) DE69715230T2 (no)
DK (1) DK0934278T3 (no)
ES (1) ES2183142T3 (no)
GB (2) GB9621795D0 (no)
HK (1) HK1018773A1 (no)
HU (1) HU221953B1 (no)
ID (1) ID22444A (no)
MY (1) MY122017A (no)
NO (1) NO313381B1 (no)
NZ (1) NZ335055A (no)
PL (1) PL193669B1 (no)
PT (1) PT934278E (no)
RO (1) RO120636B1 (no)
RU (1) RU2179972C2 (no)
SK (1) SK285121B6 (no)
TW (1) TW432060B (no)
UA (1) UA67729C2 (no)
WO (1) WO1998017650A1 (no)
ZA (2) ZA979328B (no)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974878B2 (en) 2001-03-21 2005-12-13 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
AU6040699A (en) * 1999-09-10 2001-04-17 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using and methods of making same
AU2003300720A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-21 Council Of Scientific And Industrial Research C-8 linked pyrrolo(2,1-c)(1,4)benzodiazepine-acridone/acridine hybrids
US9856225B2 (en) * 2013-12-24 2018-01-02 University Of Florida Research Foundation, Incorporated Substituted phenazines as antimicrobial agents
CN104961801B (zh) * 2015-07-13 2018-01-19 兰州大学 一种具有多靶点的抗菌多肽偶联物及其二聚物的合成和应用
CN106554321B (zh) * 2015-09-25 2019-05-28 陆源 一种吩嗪类物质、其制备方法及其应用
KR20230087154A (ko) * 2021-12-09 2023-06-16 한국해양과학기술원 신규 다이페나진 화합물 및 이의 암 또는 신경염증질환 예방 또는 치료 용도

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
JPS61112061A (ja) * 1984-08-16 1986-05-30 デベロツプメント　フアイナンス　コ−ポレ−シヨン　オブニユ−ジ−ランド 新規なフエナジン誘導体
IT1293525B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-01 Uni Degli Studi Camerino Bis-acridincarbossiammidi aventi attivita' antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
CZ295302B6 (cs) 2005-07-13
DK0934278T3 (da) 2003-01-06
HK1018773A1 (en) 2000-01-07
KR20000049252A (ko) 2000-07-25
JP2001503399A (ja) 2001-03-13
EP0934278A1 (en) 1999-08-11
GB9908192D0 (en) 1999-06-02
SK50499A3 (en) 2000-05-16
PL332877A1 (en) 1999-10-25
CA2268411C (en) 2008-07-22
TW432060B (en) 2001-05-01
WO1998017650A1 (en) 1998-04-30
RO120636B1 (ro) 2006-05-30
ZA979328B (en) 1998-07-06
CN1116285C (zh) 2003-07-30
US6114332A (en) 2000-09-05
ES2183142T3 (es) 2003-03-16
DE69715230T2 (de) 2009-09-17
GB2334032A (en) 1999-08-11
DE69715230D1 (de) 2002-10-10
SK285121B6 (sk) 2006-06-01
NO991833D0 (no) 1999-04-16
BG103329A (en) 2000-11-30
AU4713797A (en) 1998-05-15
PL193669B1 (pl) 2007-03-30
ATE223381T1 (de) 2002-09-15
NO991833L (no) 1999-06-03
NZ335055A (en) 2000-09-29
CZ127199A3 (cs) 1999-09-15
GB9621795D0 (en) 1996-12-11
ZA979331B (en) 1998-05-21
CN1240430A (zh) 2000-01-05
UA67729C2 (uk) 2004-07-15
HUP9902883A3 (en) 2001-01-29
AU717724B2 (en) 2000-03-30
BG64555B1 (bg) 2005-07-29
CA2268411A1 (en) 1998-04-30
EP0934278B1 (en) 2002-09-04
ID22444A (id) 1999-10-14
PT934278E (pt) 2003-01-31
RU2179972C2 (ru) 2002-02-27
MY122017A (en) 2006-03-31
HU221953B1 (hu) 2003-03-28
GB2334032B (en) 2000-11-08
BR9711948A (pt) 1999-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102336680A (zh) 用基于过渡金属的化学制备取代四环素的方法
NO313381B1 (no) Bis (akridinkarboksamid) og bis (fenazinkarboksamid), derivat derav, deres fremstilling, farmasöytiske blandinger og anvendelsederav
JPS5848540B2 (ja) 塩素でメタ置換されたアニリンの製造方法
US4277495A (en) Treating cardiac arrhythmias
Acemoglu et al. Synthesis of new N-aryl oxindoles as intermediates for pharmacologically active compounds
Holmes Jr et al. Preparation of nonsymmetrical p-benzoquinone diimides for evaluation as protein cleavage reagents
CN107698538A (zh) 罗沙替丁醋酸酯盐酸盐的中间体3‑（1‑哌啶甲基）苯酚的新的制备方法
JPH0251420B2 (no)
EP2316821A1 (en) Process for the manufacture of organic compounds
EP0934277B1 (en) Process for the preparation of n- 2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide
Price et al. A Synthesis of Substituted 4-Aminoquinolines1
EP0187509A2 (en) 9-Aminoalkylfluorenes
JPH0643377B2 (ja) Ｎ−モノアルキルアニリン誘導体の製造方法
Bedford et al. gem-Dinitroenamines. Synthesis of 2-(arylamino)-1, 1-dinitroethylenes
US4288437A (en) 2-[(Amino)-aryl-methylene]-benzo[b]thiophen-3(2H)-ones
USRE30798E (en) Process for preparing nitro-p-phenylenediamines
Patel Novel aminobenzoboroxoles as potential anti-cancer agents
IE860578L (en) Tricyclic dibenzo derivatives
RU2092480C1 (ru) 3-КАРБАЛКОКСИАМИНО-5-( ω -АМИНОАЦИЛ)-5Н-ДИБЕНЗ [B, F]АЗЕПИНЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНТИАРИТМИЧЕСКИМ ДЕЙСТВИЕМ
CN102321204A (zh) 一种硒树脂负载物、其中间体以及制备方法与应用
Klimova et al. N-Adamantyl Derivatives of Aromatic Amines. Part II. Synthesis and Neurotropic Activity of N-(5-R-or 6-R-Adamant-2-yl) arylamines
JPH05201990A (ja) 新規なナフタレン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees