CZ127199A3 - Farmaceutické sloučeniny - Google Patents

Farmaceutické sloučeniny Download PDF

Info

Publication number
CZ127199A3
CZ127199A3 CZ991271A CZ127199A CZ127199A3 CZ 127199 A3 CZ127199 A3 CZ 127199A3 CZ 991271 A CZ991271 A CZ 991271A CZ 127199 A CZ127199 A CZ 127199A CZ 127199 A3 CZ127199 A3 CZ 127199A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
bis
2xch
arh
nmr
compound
Prior art date
Application number
CZ991271A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ295302B6 (cs
Inventor
William Alexander Denny
Swarnalatha Akuritaya Gamage
Julie Ann Spicer
Bruce Charles Baguley
Graeme John Finlay
Original Assignee
Xenova Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenova Limited filed Critical Xenova Limited
Publication of CZ127199A3 publication Critical patent/CZ127199A3/cs
Publication of CZ295302B6 publication Critical patent/CZ295302B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin používaných jako protirakovinová činidla, jejich přípravy a farmaceutických prostředků, které je obsahují.
Dosavadní stav techniky
Je známo, že řada sloučenin, které se váží reversebilně k DNA interkalací vykazuje buněčné antiproliferační vlastnosti a in vivo protirakovinové účinky, způsobené principiálně jejich inhibici topoisomerázových enzymů. Například akridinové deriváty amsacrin [Issell, Cancer Treat. Rev. 1980, 7, 73], asulacrin [Harvey a kol,, Eur. J. Cancer, 1991, 27, 1617] a akridinkarboxamid [Finlay a kol., Eur. J. Cancer 1996, 32A, 708] jsou klinickými protirakovinovými léčivy nebo se používají v klinických zkouškách a o příbuzných 9azaakridinech (fenazinech) se uvádí, že mají in vivo protirakovinové vlastnosti u zvířecích modelů [Rewcastle a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 843],
Podstata vynálezu
Nyní bylo zjištěno, že série bis(akridinkarboxamidových) a bis(9-fenazinkarboxamidových) derivátů má protirakovinové vlastnosti. Předkládaný vynález proto poskytuje sloučeninu, která je bis(akridinkarboxamidovým) nebo bis fenazinkarboxamidovým) derivátem obecného vzorce l
kde každé X, které může být stejné nebo různé v dané molekule je -CH= nebo -N- ; každé z Ri až R4, které mohou být stejné nebo různé, znamenají H, C1-C4 alkyl, OH, SH, NH2, CiC4 alkoxy, aryl, aryloxy, NHR, N(R)2, SR nebo SO2R, kde Rje C,-C4 alkyl, CF3, NO2 nebo halogen nebo Ri a R2 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány methylendioxyskupinu; každý R5 a R6, které mohou být stejné nebo různé je H nebo Cj-C4 alkyl; Zje (CH2)„, (CH2)nO(CH2)n, (CH2)„N(R7)(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n nebo (CH2)11N(CH2CH2)2N(CH2)n, (CH2)„CONH(CH2)m nebo (CH2)„CONH(CH2)t),NHCO(CH2)„, kde R7 je H nebo Ci-C4 alkyl a n a m, které mohou být stejné nebo různé jsou každé celé číslo 1 až 4; nebo její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl nebo N-oxid; s výjimkou sloučenin, kde každé X je N, každý Ri až R^ je H, kde karboxamidová část je připojena k poloze 1 každého fenazinového kruhu a Z je (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)3NH(CH2)3, (CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3, (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2 nebo (CH2)3NHíCH2)2NH(CH2)3.
Číslování kruhu v obecném vzorci každého tricyklického chromoforu se liší v závislosti na tom, zda X je -CH= (akridinové deriváty) nebo -N= (fenazinové deriváty). Číslování použité v případě, že odkaz je na tricykliekou část, je následující:
„ (Xje-CH=)
V obecném vzorci I se substituenty Rj a R2 a R3 a R4 mohou nacházet na kterémkoliv vhodném místě kruhu příslušných tricyklických chromoforu. Tak jestliže X v tricyklické části je -CH=, potom R| a R2 nebo R3 a R4 mohou být vázané ke kterékoliv vhodné poloze kruhu 1 až 8, která není obsazena karboxamidovou částí -C(Q)-N(R5)-. Karboxamidová část může být zase vázána ke kterékoliv kruhové poloze 1, 2, 3 a 4, výhodně 1 nebo 4. Typicky, když X v daném tricyklickém chromoforu je -CH=, je jeden z Ri a R2 nebo R3 a R4 vodík a ostatní je vodík nebo substituent jak je definováno shora pro obecný vzorec I, vázaný v kterékoliv poloze 1 až 8 a karboxamidová část je vázána v poloze 1 nebo 4.
Jestliže X v tricyklické části je -N= , potom R| a R2 nebo R3 a R4 mohou být vázány ke kterékoliv vhodné poloze kruhu 1 až 4 a 6 až 9 která není obsazena karboxamidovou částí, zejména k jedné poloze 6 až 9. Karboxamidová část může být naopak vázána buď ke kruhové poloze 1 nebo 2, výhodně 1. Typicky, když X v daném tricyklickém chromoforu je -N=, jeden z Rj a R2 nebo R3 a R.i je vodík a zbývající je substituent jak je definováno shora pro vzorec 1 pro kteroukoliv polohu 1 až 4 nebo 6 až 9, zejména 6, 7, 8 nebo 9 a karboxamidová část je vázána v poloze 1 nebo 4.
Jestliže je levá a pravá strana tricyklických chromoforů ve vzorci I identická, sloučeniny jsou strukturně symetrické. Jestliže se chromofory liší v definici jednoho nebo více substituentů, sloučeniny jsou strukturně asymetrické. Ve výhodném aspektu vynálezu jsou sloučeniny strukturně symetrické
C1-C4 alkylová skupina můžebýt lineární nebo rozvětvená, například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek.butyl nebo terč.butyl. C1-C4 alkoxyskupina může být podobně lineární nebo rozvětvená, například methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, sek.butoxy nebo terc.butoxy. Halogen je například fluor, chlor, brom nebo jod.
V jednom aspektu vynálezu jě sloučenina bis(akridin-karboxamidový) derivát obecného vzorce la:
kde každý zR| a R3, které jsou stejné nebo různé je C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl nebo halogen, každý z R2 a R4, které jsou stejné nebo různé, je vodík, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl nebo halogen a každý z Rs a R<, je H; nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo N-oxid.
V dalším aspektu vynálezu je sloučenina bis(fenazinkarboxamidový) derivát obecného vzorce lb:
kde každý z Rt a R3, které jsou stejné nebo různé je C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl nebo halogen, každý z R2 a R4, které jsou stejné nebo různé, je vodík, C1-C4 alkoxy, C1-C4 alkyl nebo halogen a každý z R5 a R^ je H; nebo farmaceuticky přijatelná sůl nebo N-oxid.
Příklady specifických sloučenin podle vynálezu jsou uvedeny v následující tabulce 1 způsobem jejich substitučních modelů. Všechny sloučeniny jsou symetrické, tj. chromofor na levé straně je identický s chromoforem na pravé straně. Tak v obecném vzorci I je Rj rovno R3 a R2 je rovno R4
Tabulka I
č. R,. =R3 r2 =R< X Z
1 1-Me H -CH- (CH2) 3NMe (CH2) ·
2 i-ci H -CH- (CH2)3NMe(CH2)
3 2-Me H -CH= (CH2) 3NMe {CH2)
4 · 2-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)
5 3 - Me H -CH= <CH2) 3NMe ( CH2)
6 5-Me H -CH= (CH2) 3NMe (CH2)
7 5-Et H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
8 5-iPr H -CH- <CH2) 3NMe (CH2)
9 5-Ph H -CH= (CH2) 3NMe (CH2)
10 5-OMe H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
11 5-F H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
12 5-C1 H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
13 5-Br . H -CH= (CH2) 3NMe (CH2)
14 5-CF3 H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
15 6-OMe H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
16 6-F H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
17 6-C1 H -CH- . (CH2) 3NMe (CH2)
18 6-Br H -CH- (CH2) 3NMe (CH2) Z
19 6-CF3 H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
,2 0 6 -NMe2 H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
21 7-Me H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
22 7-Et H -CH- (CH2 ) 3NMe (CH2)
23 7-iPr H -CH- (CH2)3NMe (CH2)
24 7-tBu H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
25 7-Ph H -CH- (CH2) 3NMe (CH2)
26 7-OMe H -CH- <CH2) 3NMe(CH2)
27 7-F H -CH=. (CH2) 3NMe (CH2)
28 7-Cl H -CH= (CH2) jNMe (CH2) 3
29 7-Br H -CH= (CH2) 3NMe (CH2) 3
30 8-Me H -CH= (CH2) 3NMe (CH2) 3
31 8-Cl H -CH= (CH2) 3NMe (CH2) 3
32 5-Me 7-Me -CH= (CH2) 3NMe (CH2) 3
33 H H -CH= (CH2) 3NMe (CH2) 3
34 H H -CH= (CH2)2NH (CH2)2
,35 H H -CH= (CH2)3NH(CH2)3
36 H H -CH= (CH2) 3NpipN(CH2) 3
37* H H -CH= (CH2) 3NMe(CH2)3
38 H H ~N= (CH2) ,NMe (CH2) 3
39* H H -N= (CH2) jNMe (CH2) 3
40 6-Me H -N= • (CH2) 3NMe (CH2) 3
41 6-Cl H ’ -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
42 7-Me H -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
43 7-OMe -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
44 7-Cl H -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
45 8-Me H -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
46 8-OMe H -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
47 9-Kle H -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
48 'ί» 9-Me H -N= (CH2) 3NpipN<CH2) 3
49 9-Me H -N= (CH2j 2NH (CH2) 2NH (CH2)
^0 9-OMe H -N= (CH2)3NMe (CH2)3
51 9-OPh H -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
52 9-F H -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
53 9-Cl H -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
54 9-NMe2 H -N= {CH2) 3NMe (CH2) 3
55 5-NMe2 H -CH= (CH2) 3NMe (CH2) 3
56 7-NMe2 H -CB= {CH2) 3NMe (CH2) 3
57 5-Me 8-Me -CH= (CH2) 3NMe (CH2) 3
• · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · · · • ·· · · · · · ··· • · · · · · « · · · ·· ··
58 1-Me 5-Me -CH= (CH2) 3NMe (CH2) 3
59 8-Cl 5-Me -CH= {CH2) 3NMe (CH2) 3
60 1-C1 5 -Me -CH= (CH2) 3NMe (CH2)3
61 3-Me H -N= (CH2) 3NMe (CH2) 3
62 3-C1 H -N= (CH2) 3NMe ( CH2 ) 3
63 2-Cl H -N= (CH2) 3NMe(CH2) 3
64 8-Cl H -N= (CH2) jNMe (CH2) 3
65 6-Me 9-Me -N= (CH2) jNMe (CH2) 3
66 6-Cl 9-Me -N= (CH2) jNMe (CH2) 3
67 4 - Me H -N= {CH2) jNMe (CH2) 3
68 9-Me H -N= (CH2)3NH(CH2)2NH<CH2)3
69 6-Me 9 -Me -N= ( ch2 ) 2nh ( ch2 ) 2nh { ch2 ) 2
70 9-Me H -N= (CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3
71 5-Me H -CH= (ch2) 2nh (ch2) 2nh.(ch2) 2
72 H H -CH= ( ch2 ) 2NH ( ch2 ) 2NH (CH2) 2
73 9-Me H -N= (CH2)2NH(CH2)3NH(CH2)2
74 6-Cl 9-Me -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
74a 9-Me H -N= (CH2) 2NMe (CH2) 2NMe (CH2)
Č. chromofor_________Z_chromofor akridin-4-karboxamid (CH2)3NMe(CH2)3 fenazin-1 -karboxamid
5-methylakridin-4-karboxamid (CH2)3NMe(CH2)3 9-methylfenazin-1 -karboxamid fenazin-1-karboxamid (CH2)3NMe(CH2)3 9-methylfenazin-l -karboxamid
5-methylakridin-4-karboxamid (CH2)NH(CH2)2- 9-methyIfenazin-l-karboxamid
NH(CH2)2 akridin-4-karboxamid (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2 • · · * · · • · · · · · · • · φ · · · ·· · • · · · · · · · φ ··· • · · » · · ·· ·· ·· · · # znamená kařboxamid ve 2 poloze akridinu nebo fenazinu. Ve všech ostatních případech je kařboxamid ve 4. poloze u akridinů (X je -CH=) a v 1. poloze u fenazinu (X je -N=).
Sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a N-oxidy se připraví postupem, který zahrnuje reakci dvou molekul derivátu akridinkarboxylové kyseliny nebo 9-azaakridinkarboxyIové kyseliny (fenazinkarboxylová kyselina) obecného vzorce II:
kde Ri, R2 a X mají význam uvedený shora a A je OH, Cl nebo N-imidazolyl, s jedním molem bis(aminu) obecného vzorce 111 nhr5-z-nhr6 kde Rs, IC a Z mají význam uvedený shora, a je-li to žádoucí, vzniklá sloučenina se převede na farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl nebo N-oxid. Tato kopulační reakce se typicky provede v nehydroxylovém rozpouštědle, výhodně THF. Reakce se výhodně provádí při teplotě od-10 °C do 50 °C.
Deriváty obecného vzorce I se mohou převést na farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli a soli se mohou převést na volnou sloučeninu známými způsoby. Například kyselé adiční soli se mohou připravit kontaktem volné báze s vhodným množstvím žádané kyseliny konvenčním způsobem. Vhodné soli zahrnují soli jak s organickými, tak anorganickými kyselinami. Příklady vhodných kyselin jsou chlorovodíková, sírová, fosforečná, octová, citrónová, oxalová, malonová, salicyíová, jablečná, fumarová, jantarová, askorbová, methansulfonová a pod.. V závislosti na struktuře a na podmínkách, sloučeniny mohou tvořit multikationtové formy.
Případná konverze sloučeniny obecného vzorce I na jiné sloučeniny obecného vzorce I se provede obvyklými způsoby. Například fluorová skupina ve sloučenině se může nahradit aminovou nebo thiolovou skupinou za získání aminu nebo thioetheru; fenolová nebo thiolová skupina ve sloučenině obecného vzorce I se může alkylovat za vzniku etheru nebo thioetheru; aminová skupina se může acylovat za vzniku N-acetátu; a nitroskupina může být redukována za vzniku aminu. Toto jsou běžné konverze v organické chemii.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se mohou převést na odpovídající N-oxidy konvenčními technikami, například jejich rozpuštěním v Ο42Ο2 a zpracováním s 2-(fenylsulfonyl)-3fenyloxaridinem po dobu 15 minut až 24 hodin, výhodně 1 hodinu, při teplotě od 0 0 do 60 °C, výhodně 20 °C.
Volné báze mohou být regenerovány zpracováním soli s bázi. Volné bázové formy se liší od příslušných solných forem v určitých fyzikálních vlastnostech, ale pro účely vynálezu jsou jinak ekvivalentní příslušným bázovým formám *· ·· ·· ·· to · ··· to • ••to · ·· · • to ·♦ · · to · to · • to · · · • to ·· ·· <·
Bis(aminy)obecného vzorce III jsou známé sloučeniny a komerčně jsou dostupné nebo se připraví způsoby popsanými v literatuře. Specifické příklady takových sloučenin zahrnují NH2(CH2)6NH2, NH2(CH2)3O(CH2)3NH2, NH2(CH2)3NH(CH2)3NH2,
NH2(CH2)3NMe(CH2)3NH2, NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2 a
NH2(CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3NH2.
Substituované akridinové kyseliny obecného vzorce II, kde X je CH a A je OH se mohou připravit postupem, který popsal Atwell a kol../. Med. Chem., 1984, 27, 1481. Ten zahrnuje Al/Hg redukci odpovídajících akridon-4-karboxylových kyselin obecného vzorce IV následovanou re-oxidací s FeCl3 nebo jiným mírným oxidantem, jak je znázorněno ve schématu 1 dále.
Schéma I
Akridon-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce IV se mohou připravit různými známými metodami, zahrnující Jourdan-Ullmanovu kopulaci substituovaných antranilových kyselin a halogenkyselin, jak je popsáno v Denny a kok,Med. Chem., 1987, 30, 658, JourdanUllmanovou kopulací jodoisoftalové kyseliny se substituovanými aniliny, jak je popsáno v Rewcastle a Denny, Synthesis. 1985, 21 7 nebo reakcí substituovaných difenyljodoniumkarboxylátů se substituovanými aniliny, jak je popsáno v Rewcastle a Denny, Synthesis, 1985, 220, následované cyklizací takto vzniklých difenylamin dikyselin a difenylamin monoesterů s PPA nebo PPE za vzniku akridonů. Reakcí akridin-4karboxylových kyselin obecného vzorce II, kde A je OH s 1,1 ekvivalentem 1,1’karbonyldiimidazolu v DMF při 10 až 40 °C po dobu 10 minut až 24 hodin se získají odpovídající imidazolidové deriváty sloučenin obecného vzorce II. Tyto deriváty mohou být izolovány filtrací a reagují s 0,5 ekvivalenty bisaminu obecného vzorce III za vzniku žádaných sloučenin obecného vzorce 1.
··♦· · • · · · 99 9 9
9 9 9 9 9
999 9 99 9
99 999 999
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9
Některé substituované akridin-4-karboxylové kyseliny obecného vzorce II a jejich deriváty užitečné jako meziprodukty při přípravě sloučenin obecného vzorce I jsou nové. Podle toho vynález také poskytuje sloučeninu obecného vzorce Ha:
(Ha) kde X, Ri a R? mají význam definovaný pro vzorec 1 a A je OH, Cl, N-imidazolyl nebo OR, kde Rje rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Cf, alkyl nebo aryl, s výjimkou sloučenin, kde:
(i) X je CH, A je OH, jeden z Ri a R2 je H a ostatní je H, Cl, OMe nebo Me a -COA část je ve 4. poloze tricyklického chromoforu; a (ii) X je N, A je OH, jeden z R] a R? je H a ostatní je H, Cl, OMe nebo Me a COA část je v 1. poloze tricyklického chromoforu.
Tyto nové sloučeniny obecného vzorce Ila se mohou připravit postupem, který je zcela zobrazen ve schématu 2 dále.
Podle toho vynález dále poskytuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce Ila, který zahrnuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce X:
CHO
N
H COOMe (X) kde Ri a R jsou definovány shora. Cyklizace se typicky provádí při kyselých podmínkách, například za použití kyseliny trifiuoroctové po dobu 12 hodin a při teplotě od 20 °C do 60 °C. Sloučeniny obecného vzorce X se připraví jak je uvedeno ve schématu 2 dále.
• · ··· • to to· » ·· · ► toto · • · · · to · • to to to • to • to
sloučeniny Vl vzorce I
j- Π : A = OMe
L-*- II: A - OH
Schéma 2
Ve schématu 2 mají Rj a R2 význam jak je definováno shora pro obecný vzorec I.
Substituované difenylaminové kyseliny Vil vznikají kopulací substituovaných antranilových kyselin V s metbylhalogenbenzoáty VI, typicky jodobenzoát a v přítomnosti měděného katalyzátoru v polárním rozpouštědle, typicky butan-2,3-diolu. Toto je popsáno v Rewcastle a Denny, Synlh. Comm., 1987, 17, 309. Reakce substituovaných difenylaminových kyselin s 1, Γ-karbonyldiimidazolem (CDI) v polárním rozpouštědle, typicky THF poskytuje imidazolidy obecného vzorce Vlil, které jsou redukovány in silu přebytkem redukčního činidla na bázi kovu, výhodně natrium borohydridem na alkohol obecného vzorce IX.
Oxidací alkoholů pevným MnO2 v polárním rozpouštědle, typicky ethylacetátu nebo acetonu, se získají odpovídající aldehydy obecného vzorce X, které se cyklizují jak je uvedeno shora za vzniku substituovaných akridinových esterů, což jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde A je OMe. Tyto estery se mohou v kyselých nebo bázických podmínkách hydrolyzovat na odpovídající kyseliny, což jsou sloučeniny obecného vzorce II, kde Aje OH. Tyto mohou být opět aktivovány reakcí s 1,1’-karbonyldiimidazolem v polárním rozpouštědle (výhodně suchém DMF) za vzniku odpovídajícího imidazolového derivátu, což je sloučenina obecného vzorce 11a, kde Aje N-imidazolyl, nebo zpracováním s thionylchloridem v inertním rozpouštědle, typicky dichlorethanu za vzniku odpovídajících chloridů kyseliny, což je sloučenina obecného vzorce II, kde Aje Cl
Tyto později uvedené meziprodukty mohou byt kopulovány s bis(aminy) obecného vzorce II jak je popsáno shora, za získání žádaných sloučenin obecného vzorce I. Alternativně, substituované akridinové estery obecného vzorce II, kde A = OMe mohou reagovat přímo s bis(aminy) obecného vzorce III v polárním rozpouštědle, výhodně ethanolu nebo isopropanolu za získání sloučenin obecného vzorce I.
Fenazinové kyseliny, zejména sloučeniny obecného vzorce II, kde X je N a A je OH se mohou připravit metodami popsanými v literatuře Příklady zahrnují .1. Med. Chem. 1987, 30, //V ?V ' ý ýM
9999 9
9 9' 99 ' ' ·· :' « · · to *· · to · « · · · ·· « to ·· 99 ··· to·· • to·· to · ·· ·· ·· ··
843; Synth. Comm. 1987, 17, 1171; EP-A-172 744 a Chem. Abstr. 1986, 105, 97496p. Tyto mohou být převedeny na sloučeniny obecného vzorce I metodami popsanými shora.
Dále se mohou sloučeniny obecného vzorce l také připravit obecnou metodou popsanou ve schématu 3, které následuje. Zde reaguje sloučenina obecného vzorce II (kde A = imidazolid) s mono-chráněným aminem obecného vzorce XI za vzniku meziproduktu obecného vzorce XII. Odstraněním chránící skupiny Rg se získá amin obecného vzorce XIII, který může být kopulován s dalším ekvivalentem sloučeniny obecného vzorce II (kde A= imidazolid) za vzniku sloučeniny obecného vzorce I. Ve schématu 3, R1-R5, Z a Re mají význam uvedený pro obecný vzorec I, s výjimkou, že R7 může také být BOC, trityl, CO2CF3 nebo vhodná amin chránící skupina a Rs je definován jako BOC, trityl, CO2CF3 nebo jiná amin chránící skupina.
• φ φ
φφφφ • φφφφ φφ φφφ φ φ φ φφφ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ φφφ φφφ φ φ φφ φφ
—R=N(R5) »- R=H(R5)—Z~N(Ró)H ΧΙΠ
Α=ΟΗ
A=imidazolyl
Schéma 3
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli a N-oxidy mají, jak bylo zjištěno při biologických testech, proti nádorovou účinnost. Sloučeniny mají zanedbatelnou toxicitu a mohou proto být použity jako protirakovinová činidla. Lidský nebo zvířecí pacient s rakovinou může tak být
99 99 99 99
9 9 9 9 9 9 9 9
99 999 · · 9 9
99 9 9 99 9 99 99 9
9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
9999 léčen postupem, při kterém se mu podá sloučenina obecného vzorce I nebo její sůl nebo Noxid. Stav pacienta, který je postižen rakovinou se tak může zlepšit. Příklady nádorů, které se mohou léčit použitím sloučenin obecného vzorce I zahrnují nádory plic a tlustého střeva, melanomu a nádory centrálního nervového systému (CNS).
Předkládané sloučeniny mohou být podávány v různých dávkových formách, například orálně, jako jsou tablety, kapsle, cukrem nebo filmem potažené tablety, kapalné roztoky nebo suspenze nebo parenterálně, například intramuskulámě, intravenózně nebo subkutánně. Předkládané sloučeniny mohou být podávány injekcí nebo infuzí.
Dávka závisí na řadě faktorů, zahrnující věk, hmotnost, stav pacienta a cestu podání. Typicky, nicméně, dávka použitá pro každou cestu podání, pokud se použije sloučenina podle vynálezu samotná, činí u dospělých pacientů 50 mg/m2 až 5 g/m2. Tato dávka se může podávat 1 až 5 krát denně bolusovou infuzí, například 3 krát denně, infuzí po několik hodin, například 3 hodiny a/nebo opakovaným podáním.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce 1 a jejich soli a N-oxidy jsou formulovány pro použití jako farmaceutické nebo veterinární prostředky. Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický nebo veterinární prostředek, který zahrnuje farmaceuticky nebo veterinárně přijatelný nosič a jako aktivní složku, sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její sůl nebo Noxid. Prostředky se typicky připraví následujícími konvenčními způsoby a jsou podávány ve farmaceuticky nebo veterinárně vhodné formě.
Například pevné dávkové formy mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, ředidla, jako je laktóza, dextróza, sacharóza, celulóza, kukuřičný škrob nebo bramborový škrob; mazadla, jako je silika, talek, kyselina stearová, stearát hořečnatý nebo vápenatý a/nebo polyethylenglykoly; pojivá, jako jsou škroby, arabské gumy, želatina, methylcelulóza, karboxymethylcelulóza nebo polyvinylpyrrolidon; dezintegrační činidla, jako je škrob, kyselina alginová, algináty nebo sodný glykolát odvozený od škrobu; efervescentní směsi, barevné látky, sladidla, smáčedla, jako je lecitin, polysorbáty, laurylsulfáty. Tyto preparáty se mohou připravit známým způsobem, například oxidací, granulaci tabletováním, povlékáním cukrem nebo povlékáním filmem.
Kapalné disperze pro orální podání mohou být sirupy, emulze a suspenze. Sirupy mohou obsahovat jako nosič například sacharózu nebo sacharózu s glycerolem a/nebo mannitol a/nebo sorbitol. Zejména může sirup obsahovat jako nosič například sacharózu nebo sacharózu s glycerolem a/nebo mannitol a/nebo sorbitol Zejména sirup pro diabetické pacienty může obsahovat jako nosiče pouze produkty, například sorbitol, které nemetabolisují na glukóze nebo které na ní metabolisují ve velmi malém množství. Suspenze a emulze mohou obsahovat jako nosič například přírodní gumu, agar, alginát sodný, pektin, methylcelulózu, karboxymethylcelulózu nebo polyvinylalkohol.
Suspenze nebo roztoky pro intramuskulárni injekce mohou obsahovat, společně s aktivní sloučeninou, farmaceuticky přijatelný nosič, jako je sterilní voda, olivový olej, ethyloleát, glykoly, jako je propylenglykol a je-li to žádoucí, vhodné množství hydrochloridu lidokainu. Typicky jsou sloučeniny obecného vzorce I formulovány jako vodné roztoky hydrochloridu nebo ostatní farmaceuticky přijatelné soli. Roztoky pro intravenózní injekci nebo infuzi mohou obsahovat nosič, například sterilní vodu, která je obvykle vodou pro injekce.
• · • to toto ·· ' ·· • · · to · · ···· « ·· · • to ·· ··· ··· ···· · · ·« ·· toto ··
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále popsán následujícími příklady s odkazem na doprovázející obrázek, ve kterém:
Obrázek 1 znázorňuje objem nádoru v mm3 (osa y) vůči času ve dnech (osa x) pro zpoždění růstu nádorových buněk 38 tlustého střeva při zkoušce in vivo u myší, jak je popsáno v příkladu 80, který následuje.
Příklad 1
Příprava sloučeniny 22 tabulky 1 metodou podle schématu 1
Směs 2-jodoisoftalové kyseliny (2,92 g, 10 mmol), 4-ethylanilinu (1,82 g, 15 mmol), CuCl (1 g), 2,3-butandiolu (12 ml) a benzenu (10 ml) se zahřívá a míchá s benzenem, který se nechá oddestilovat. Jakmile vnitřní teplota reakční směsi dosáhne Γ00 °C, přidá se N-ethylmorfolin (6 ml) a reakční směs se míchá další 4 hodiny při teplotě 120 °C. Reakční směs se potom zředí 0,5 Μ NH4OH (50 ml), zpracuje se aktivním uhlím a filtruje se přes Celit. Okyselením 2 M HCI se získá sraženina, která se extrahuje do EtOAc (2 x 100 ml), filtruje se přes Celit a dále se extrahuje 0,5 Μ NH3 (100 ml). Okyselením s koncentrovanou HCI a rekrystalizaci izolovaného produktu se získá 2-[(4-ethyl)fenylamino]isoftalová kyselina (2,36 g, 83 %), teploty tání (EtOAc/petrolether) 194,0 až 195,4 °C. *H NMR [(CD3)2 SO] δ 1,15 (t, J = 7,6, 3 H, CH3), 2,51 (q, J = 7,6 Hz, 2 H, CH2), 6,84 (d, J = 8,4 Hz, 2H, H-2' aH-6' nebo H-3'aH5 ), 6,97 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η, H-5), 7,04 (d, J = 8,4 Hz, 2 Η, H-3' a H-5' nebo H-2' a H-6'), 7,92 (d, J = 7,6 Hz, 2 Η, H-4 a H-6), 9,65 (br s, 1 H, NH) a 12,90 (br s, 2 H 2xCOOH). Analýza (CI6H14NO4), C, Η, N.
Reakce shora uvedené dikyseliny (1,43 g, 5 mmol) s kyselinou polyfosforečnou (38 g) se provede zahříváním směsi na 120 °C po dobu 2 hodin. Ochlazená směs se vlije do vroucí vody (250 ml), a vznikne suspenze žluté sraženiny. Sraženina se odstraní filtrací a rozpustí se ve směsi MeOH (100 ml) a 1M NaOH (100 ml), a potom se zahřeje a za tepla se filtruje. Okyselením této směsi ledovou kyselinou octovou se získá žlutá pevná látka, která se rekrystaluje a získá se 7-ethyl-9-oxoakridin-4-karboxylová kyselina (1,14 g, 89 %), teploty tání (H2O) 301 °C (rozklad). *H NMR [(CD3)2 SO] δ 1,26 (t, J = 7,6 Hz, 3 H, CH3), 2,74 (q, J = 7,6 Hz, 2 H, CH2), 7,33 (t, .1 = 7,7 Hz, 1 H, H-2), 7,64 (dd, J = 8,5, 2,1 Hz, 1 H, H-6), 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H-5), 8,04 (br s, 1 H, 11-8), 8,42 (dd, J = 7,5, 1,7 Hz, 1 Η, H-3), 8,52 (dd, J - 8,0, 1,7 Hz, 1 H, H-l), 1 1,98 (s, 1 H, NH) a 13,85 (br s, 1 H, COOH). Analýza (Ci6H13NO3) C, H, N
Suspenze shora uvedené kyseliny akridonové (1,00 g, 3,75 mmol) v 50% vodném EtOH se míchá a zahřívá, potom se přidá přiměřené množství triethylaminu a získá se čirý žlutý roztok. Části aluminiové folie (0,83 g) se amalgainují v roztoku HgCl2 (3 g) v EtOH a potom se přidají v průběhu 30 minut k intenzivně míchanému roztoku. Po kompletním provedení reakce, pozorováno TLC, se reakční směs filtruje a pevná látka se sebere a promyje se roztokem KOH ve vodném EtOH. Filtrát se potom silně okyselí koncentrovanou HCI a zpracuje se pod refluxem po dobu 45 minut s FeCl3. Reakční směs se koncentruje za sníženého tlaku a přidá se dostatečné množství octanu sodného do neutrální reakce. Krystalizací produktu ochlazením a filtrací a rekrystalizaci vzniklé hnědé látky se získá 7ethylakridin-4-karboxylová kyselina (0,77 g, 82 %), teploty tání (aceton) 210 až 211,5 °C. *H NMR [(CD3)2 SO] δ 1,35 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, C'H3), 2,91 (q, J = 7,5 Hz, 2 H, CH2), 7,83 (dd, J
• φ ·· ·« ·· φφ • · φφφφ • φφφ φ φ φ φ φφ φφ φφφ φφφ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφ = 8,3, 7,2 Hz, 1 Η, Η-2), 7,97 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1 Η, Η-6), 8,09 (br s, 1 Η, Η-8), 8,26 (d, J = 9,0 Hz, 1 Η, Η-5), 8,54 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 Η, Η-1), 8,71 (br d, J = 7,0 Hz, 1 Η, H-3),
9,43 (s, 1 Η, H-9), 17,09 (br s, 1 H, COOH) Analýza (Ci6HbNO2) C, Η, N.
Shora uvedená akridinová kyselina (0,30 g, 1,2 mmol) reaguje s CD1 (0,38 g, 2,39 mmol) v suchém DMF po dobu 4 hodin při teplotě 50 °C. DMF se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý olej se rozpustí ve směsi petroletheru a CH2C12 (20 ml, 3:1). Za chlazení imidazol krystaluje a surový materiál se použije v následující kopulační reakci. Kopulace se provede rozpuštěním 3,3 '-diamino-N-methyldipropylaminu (0,09 g) v THF (50 ml), ochlazením na 0 °C (led/voda) a přidáním surového imidazolu po částech. Reakční směs se nechá míchat přes noc při teplotě místností, THF se odstraní a zbytek se zředí CH2C12 (100 ml) a následně se promyje IM Na2CO3 (50 ml). Vrstva CH2C12 se suší Na2SO4) rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý hnědý olej se čistí chromatografií na alumině (0,5% MeOH v CH2CI2 jako eluční činidlo) a získá se bis[(7-ethylakridin-4-karboxamido)propyljmethylamin 22 (0,17 g, 47 %) jako žlutý olej. *H NMR (CDC13)] δ 1,28 (t, J = 7,5 Hz, 6 H, 2xCH3), 2,03 - 2,1 1 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2),’2,40 (s, 3 H, NCH3), 2,70 (q, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2CH3), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,46 (br s, 2 Η, H-8), 7,48 (dd, J = 8,9, 1,8 Hz, 2 Η, H-6), 7,56 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 Η, H-2), 7,89 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η, H-5), 7,98 (dd, J - 8,3, 1,5 Hz, 2 Η, H-l), 8,51 (s, 2 Η, H-9), 8,86 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,80 (br, t, J - 5,0 Hz, 2 H, CONH). HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C39H42NsO2 612,3339 (MH ), nalezeno 612,3333.
Příklad 2
Příprava sloučeniny 1 tabulky 1 metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol.,./. Med. Chem. 1987, 30, 664] l-methylakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(l-methylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 1 jako žlutý olej (91 %), ‘H NMR (CDC13) δ 2,02 - 2,09 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,80 (d, J = 0,7 Hz, 6 H, 2CH3), 3,73 (q, J =
6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,36 (ddd, J = 8,2, 6,7, 0,9 Hz, 2 Η, H-6 nebo H-7), 7,43 (dd, J = 7,6, 0,8 Hz, 2 Η, H-2), 7,66 (ddd, J = 8,7, 6,7. 1,4 Hz, 2 Η, H-7 nebo H-6), 7,80 (d, J = 8,0 Hz, 2 Η, H-5 nebo H-8), 7,99 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz. 2 11, H-8 nebo H-5), 8,78 (s, 2 H, H-9), 8,80 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, H-3) a 11,77 (br t, J = 5,1 Hz, 2 Η, 2NH). HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C37H3}ťN5O2 584,3026 (MH ), nalezeno 584,304 1. Analýza (C37H37N.5O2.0,5H2O) C, Η, N.
Příklad 3
Příprava sloučeniny 2 tabulky 1 metodou podle schématu I
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol.,./. Med. Chem. 1987, 10, 664] l-chIorakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis(l-chlorakridiii-4-karboxamido)propyl]methylamin 2 (83 %), teploty láni (CH2Cl2/n-hexan) 94 až 96 °C ‘ll NMR (CDCI3) δ 2,02 - 2,09 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,79 (t, J - 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2 x CH2NH), 7,3 1 (ddd, J = 8,2, 6,7 0,8 Hz, 2 H, H-6 nebo H-7), 7,63 (ddd, J = 8,7, 6,7, 1,3 Hz, 2 H, H-7 nebo H-6), 7,67 (d, J = 7,9 Hz, 2 H, H-2), 7,74 (br d, J = 8,0 Hz, 2 Η, Η5 nebo H-8), 7,91 (br d, J = 8,7, 2 H, H-8 nebo H-5), 8,75 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, H-3), 8,98 (s, 2 H, H-9), I 1,45 (br t, J - 4,8 Hz, 2 H, 2xCONH). HRMS (FAB ) m/z vypočteno pro C35H32 35C.12N5O2 624,1933 (MH’), nalezeno 624,1935. Analýza (C35H3iCl2N5O2) C, Η, N.
• · · » ♦· ♦ * * 4 4 4 • 4 4 4
444 44»
4
4« 4 4
Příklad 4
Příprava sloučeniny 3 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 2-methylakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(2-methylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 3 jako žlutý olej (90 %). ’H NMR (CDC13) δ 2,01 - 2,08 (m, 4 H, 2xCH2CH2GH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,60 (s, 3 H, 2xCH3), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,70 - 3,77 (m, 4 H, 2CH2NH), 7,38 (br t, J = 7,8 Hz, 2 Η, H-6 nebo H-7), 7,64 (ddd, J = 8,6, 6,9, 1,5 Hz, 2 Η, H-7 nebo H-6), 7,76 (br s, 2 H, H-1), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 2 Η, H-5 nebo H-8), 8,00 (d, J = 8,2 Hz,
Η, H-8 nebo H-5), 8,55 (s, 2 Η, H-9), 8,76 (d, J = 2,2 Hz, 2 Η, H-3) a 11,79 (br t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH) HRMS (FAB') m/z vypočteno pro C37H3fiN5O2 584,3026 (MH+), nalezeno 584,3031. Analýza (C37H37N5O2) C, Η, N.
Příklad 5
Příprava sloučeniny 4 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol.,,/. Med. Chem. 1987, 30, 664] 2-chlorakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(2-chlorakiidin-4-karboxamido)propyl]methylamin 4 jako žlutý olej (54 %), teploty tání (CH2Cl2/n-hexan) 175 až 176,5 °C. *H NMR (CDC13) δ 2,00 2,07 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,71 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,42 (ddd, ,1 = 8,3, 6,6, 0,9 Hz, 2 H, H-6 nebo H-7), 7,68 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,3 Hz, 2 H, H-7 nebo H-6), 7,74 (br d, .1 - 7,9 Hz, 2 H, H-5 nebo H-8), 7,93 - 7,96 (m, 4 Η, Η-1 a H-8 nebo H-5), 8,49 (s, 2 Η, H-9), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 2 H, H-3) a 11,52 (brt, J = 5,0 Hz. 2xNH). HRMS (FAB ) m/z vypočteno pro C35H32 35C12N5O2 624,1993 (MH+), nalezeno 624,1900. Analýza (C35H3|CI2NsO2) C, Η, N.
Příklad 6
Příprava sloučeniny 5 tabulky 1 metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulaci známe [Atwell a kol.,./. Med. ('hem. 1987, 30, 664] 3-methylakridin-4karboxylové kyseliny následované čištěním na alumině a silikagelovou chromatografií se získá bis[(3-methylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 5 jako světle žlutá guma (15 %). 'H NMR (CDCl·,) δ 1,78 - 1,84 (m, 4 H, 2xGH2GH2CH2), 2,18 (s, 3 H, NCH3), 2,48 (s, 6 H, 2xCH3), 2,67 (t, J - 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2NGH3), 3,56 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,19 (d, J = 8,6 Hz, 2 Η, Η-1 nebo H-2), 7,33 (ddd. J - 8.4, 6,6, 1,0 Hz, 2 H, H-6 nebo H-7), 7,39 (br t, J = 5,3 Hz, 2 H, 2xNH), 7,58 (ddd, .1 - 8.8. 6,6. 1,4 Hz, 2 H, H-7 nebo H-6), 7,66 (d, J =
8,7 Hz, H-2 nebo Η-1), 7,70 (br, d, J = 7,9 Hz. 2 H, H-5 nebo H-8), 7,94 (d, J - 8,6 Hz, 2 H, H-8 nebo H-5) a 8,37 (s, 2 H, H-9). HRMS (FAB ) m/z vypočteno pro C37H38N5O2 584,3026 (MH1), nalezeno 584,3016
Příklad 7
Příprava sloučeniny 6 tabulky 1 metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kok../. Med. ('hem. 1987, 30, 664] 5-methylakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(5-methylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 6 jako • · 000« 00«
0» 0« » «
0 00 0
0 0 0 0« «0
00
0 0 0
0 0 0 • 0 0 0 0 0 0 0
00 žlutý olej (53 %). ‘H NMR (CDC13) δ 1,61 (s, 6 H, 2xCH3), 1,97 - 2,00 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,30 (s, 3 H, NCH3), 2,58 (t, J - 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,70 (q, J - 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,37 (dd, J - 8,5, 6,8 Hz, 2 Η, H-7), 7,57 (br, d, J - 6,7 Hz, 2 Η, H-8), 7,61 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 Η, H-2), 7,74 (br d, J = 8,6 Hz, 2 Η, H-6), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 Η, H-l), 8,69 (s, 2 Η, H-9), 8,94 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2Η, H-3), 11,79 (br t, J = 5,1 Hz, 2 H, 2xNH). HRMS (FAB4) m/z vypočteno pro €37Η3χΝ3Ο2 584,3026 (MH+), nalezeno 584,3044.
Příklad 8
Příprava sloučeniny 7 z tabulky I metodou podle schématu 1
Podobnou redukcí známé [Rewcastle a Denny, Synthesis, 1985, 217] 5-ethyl-9-oxoakridon-4karboxylové kyseliny jako shora se získá 5-ethylakridin-4-karboxylová kyselina (79 %), teploty tání (aceton) 239 až 240,5 °C. 'H NMR [(CD3)2SO] δ 1,43 (t, J = 7,5 Hz, 3 H, CH3), 3,27 - 3,38 (m, 2 H, C,H2 - zatemněné vodou), 7,73 (br t, J = 7,2 Hz, 1 H, H-2), 7,87 (br t, J =
7,8 Hz, 1 Η, H-7), 7,93 (br d, J = 6,6 Hz, 1 Η, Η-1), 8,19 (br d, J - 8,4 Hz, 1 Η, H-6), 8,57 (br d, J = 8,2 Hz, 1 Η, H-8), 8,76 (br d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H-3), 9,54 (s, 1 H, H-9) a 17,44 (br s, 1, COOH). Analýza (ClňH13NO2) C, Η, N.
Její aktivací a kopulací jak je uvedeno shora se získá bis [(5-ethylakridin-4karboxamido)piOpyl]-methylamin 7 (57 %) jako žlutý olej. 'H NMR [CDC13] δ 1,42 (t, J =
7,5 Hz, 6 H, 2x CH.,), 1,97 - 2,04 (m, 4 H, 2xCl 12CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,61 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,24 (q, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH3), 3,69 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,40 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,53 (dd, J = 6,7 Hz, 1,0, 2 H, H-6), 7,60 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2 H, H-2), 7,74 (dd, J - 8,2, 1,0 Hz, 2 H, H-8), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,69 (s, 2H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2 H, H-3) a 11,77 (br t, J - 5,5 Hz. 2xCONH). HRMS (FAB ) m/z vypočteno pro CwH.j2Ns02 612,3339 (MH+), nalezeno 612,3343).
Příklad 9
Příprava sloučeniny 8 z. tabulky I metodou podle schématu 1
Podobnou reakcí 2-jodoisoflalové kyseliny a 2-isopropylanilinu se získá 2-[(2Ísopropyl)fenylamino]-isoftalová kyselina (38 %), teploty táni (EtOAc/petrolether) 217 až 219 °C. 1II NMR [(CD3)2SO] δ 1,25 (d, J 6,8 Hz, 6 H, 2xCH3), 3,22 - 3,29 (m, 1 H, CH), 6,81 (dd, .1 - 7,4, 1,8 Hz 1 H, H-3' nebo H-6 ), 6,93 (t, ,1 - 7,7 Hz, 1 H, H-2), 6,92 - 7,02 (m, 2 Η, H-4' a 14-5 ), 7,26 (dd, J - 7,1, 2,2 Hz. 1 11, 11-6'nebo H-3 ), 7,90 (d, J - 7,7 Hz, 2 Η, H4 a H-6), 9,69 (s, 1 H, NH), 12,93 (br s, 2 H, 2xC()OH). Analýza (Ci7H,7NO4) C, Η, N.
Cyklizaci kyseliny jak je uvedeno shora se získá 5-isopropyl-9-oxoakridin-4-karboxylová kyselina (91 %), teploty tání (H2O) 304 °C (rozklad). ]H NMR [(CD3)2SO] δ 1,42 (d, J = 6,8 Hz, 6 H, 2xCH3), 3,29 - 3,4 1 (m, 1 H, CH), 7,3 1 7,40 (m, 2 H, H-2 a H-7), 7,74 (dd, J - 7,4,
1,2 Hz, 1 H, H-6), 8,15 (dd, J - 8,1, 1,2 Hz, 1 H, H-8), 8,47 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H, H-3), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, I H, H-l), 12,48 (s, 1 H, NH), 14,07 (brs, 1 H, COOH). Analýza (C)7H15NO3.0,25H2O). C, Η, N.
Redukcí kyseliny uvedené shora se získá 5-isopropylakridin-4-karboxylová kyselina (70 %) teploty tání (aceton) 238 °C (rozklad). 'H NMR [(CD3)2SO] δ 1,45 (d, J = 6,8 Hz, 6 H,
ΦΦ · » 9 ·· • · • · • · • ΦΦΦ ··· • Φ ·· • · · • Φ ΦΦΦ • Φ Φ Φ • · · · ·· ΦΦ
ΦΦ ' ΦΦ Φ Φ Φ ·
Φ Φ Φ Φ
ΦΦΦ ΦΦΦ • Φ »· ΦΦ
2xCH3), 3,94 - 4,05 (m, IH, CH), 7,75 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1 Η, H-2 nebo H-7), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1 Η, H-7 nebo H-2), 7,95 (br, d, J = 6,9 Hz, 1 Η, H-6), 8,18 (dd, J = 8,4, 1,0 Hz, 1 Η, H-8), 8,55 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1 Η, H-l), 8,75 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 1 Η, H-3), 9,52 (s, 1 H, H-9), 17,39 (br s, 1 H, COOH). Analýza (C,7Hi5NO2) C, Η, N.
Aktivací a cyklizací kyseliny uvedené shora se získá bis[(5-isopropylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 8 (70 %) jako pěna. 'H NMR (CDC13 δ 1,47 (d, J = 7,0 Hz, 12 H, 4 x CH3), 1,96 2,03 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,59 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,70 (q, J - 7,1, 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 4,15-4,18 (m, 2 H, 2xCH), 7,53 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2 H, H-7), 7,63 (dd, .1 = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,67 (br d, J = 6,6 Hz, 2 H, H-6), 7,83 (dd, J - 8,4, 1,1 Hz, 2 Η, H-8), 8,07 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,80 (s, 2 H, H-9), 8,95 (dd, J - 7,1, 1,6 Hz, 2 H, H-3), 11,80 (br t, J = 5,6 Hz, 2NH. HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C4iH46N5O2 640,3652 (MH ), nalezeno 640,3657. Analýza (C4iH45N5O2) C, H, N.
Příklad 10
Příprava sloučeniny 9 tabulky 1 metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol.,./. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-fenylakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(5-fenylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 9 (64 %) jako žlutý olej. ’H NMR (CDCI3) δ 1,24 - 1,26 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,04 (s, 3 H, NCH3), 2,06-2,10 (br t, J - 7,7 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,13 (q, J = 7,0, 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,43 - 7,45 (ni, 2 Η, H-4), 7,49 - 7,53 (m, 4 H, H-3'a H-5), 7,59 - 7,67 (m, 8 H, H-2, H-2', H-6', H-7), 7,75 (dd, J = 6,7, 1,4 Hz, 2 H, H-6), 7,99 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 2 Η, H8), 8,09 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,88 (s, 2 H, H-9), 8,94 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2H, H-3), 11,06 (br t, J = 6,0 Hz, 2NH). HRMS (FAB ) m/z vypočteno pro C47H42N5O2 708,3339 (MH'), nalezeno 708,3345.
Příklad 11
Příprava sloučeniny 10 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol ,./. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-methoxyakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(5-methoxyakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 10 (71 %) jako žlutý olej 'H NMR (CDC13) δ 1,99 2,06 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H,
NCH3), 2,72 (t, J - 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,65 (q, J = 7,0, 5,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 3,87 (s, 6 Η, 2χΟ( Ί 11), 9,67 (dd, J - 6,5, 2,0 Hz, 2 I I, H-6), 7,10 - 7,16 (m, 4 H, H-7 a H-8), 7,54 (dd, J - 8,2, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,86 (dd, .1 8,4, 1,3 Hz, 2 H, H-l), 8,36 (s, 2 H, H-9), 8,82 (dd, J - 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 12,04 (br t, .1 - 4,6 Hz, 2H 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C37H3jjN5O4 616,2924 (MH ), nalezeno 616,2943.
Příklad 12
Příprava sloučeniny 1 I tabulky 1 metodou podle schématu 1
Redukcí známé [Rewcastle a Denny, Syn/he.sis, 1985, 217] 5-íluor-9-oxoakridin-4karboxylové kyseliny jak uvedeno shora se získá 5-fluorakridin-4-karboxylová kyselina (90 %), teploty tání (MeOH/H2O) 295 až 298 °C (rozklad). JH NMR [(CD3)2SO] δ 7,74 - 7,80 (m, 1 H, ArH), 7,90 7,96 (m, 2 H, ArH), 8,19 (d, J - 8,6 Hz, 1 H, ArH), 8,61 (dd, J = 8,6, • · · ·
1,2 Hz, 1 H, ArH), 8,81 (dd, J - 7,0, 1,0 Hz, 1 H, ArH), 9,65 (s, 1 Η, H-9). Analýza (Ci4H8FNO2) C, H, N, F.
Aktivací a kopulací shora uvedené kyseliny se získá bis[(5-fluorakridin-4karboxamido)propyl]-methylamin 11 (96 %), teploty tání (HCI sůl) 188 °C (rozklad). lH NMR (CDC13) δ 2,06 (quin, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, CH3), 2,73 (t, J =
7.6 Hz, 4 H, 2 x CH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,26 (m, 4H, ArH), 7,56 (m, 2 H, ArH), 7,59 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2 Η, H-2), 7,99 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2 Η, H-l), 8,64 (d, J = 0,6 Hz, 2 Η, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 Η, H-3), 11,61 (t, J = 4,57 Hz, 2 H, CONH).
Příklad 13
Příprava sloučeniny 12 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 5-chlorakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(5-chlorakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 12 (62 %) jako žlutý olej. 'H NMR (CDC13) δ 2,01 - 2,05 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,33 (s, 3 H, NCH3), 2,64 (t, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,4 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,33 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 2 Η, H-7), 7,58 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2 Η, H-2), 7,74 - 7,77 (m, 4 H, H-6 a H8), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,64 (s, 2H, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 Η, H-3),
11,74 (br t, J = 5,3 Hz, 2 H, 2xNH). HRMS (FAB ) m/z vypočteno pro C35H32 35C12N5O2 624,1933 (MÍT1), nalezeno 624,1940.
Příklad 14
Příprava sloučeniny 13 tabulky I metodou podle schématu I
Redukcí známé [Rewcastle a Denny, Synthesis, 1985, 217] 5-brom-9-oxoakridin-4karboxylové kyseliny jak uvedeno shora se získá 5-bromakridin-4-karboxylová kyselina (70 %), teploty tání (MeOH/H2O) 327 °C (rozklad). 'H NMR [(CD3)2SO] δ 7,71 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1 H, H-2), 7,94 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1 Η, H-7), 8,40 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1 H, ArH), 8,50 (dd, J = 7,3, 1,0 Hz, 1 H, ArH), 8,64 (dd, .1 = 8,3, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,85 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz,
H, ArH), 9,66 (s, 1 H, H-9), 16,77 (br s, 1 H, COOH). Analýza (Cl4H8BrNO2) C, Η, N, Br.
Aktivací a kopulací shora uvedené kyseliny se získá bis[(5-bromoakridin-4karboxamido)propyl]-methylamin 13 (80 %), teploty tání (HCI sůl) 212 až 214 °C. *H NMR (CDC13) δ 2,05 (quin, .1 = 7,3 Hz, 4 I I, 2xCH2CH2CH2), 2,33 (s, 3 H, CH3), 2,63 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,33 (s, 3 H, CH3), 2,63 (t. J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J =
6.7 Hz, 4 H, 2xCH2NH). 7,28 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,57 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 2 H, H-7), 7,81 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 2 Η, Η-1), 7,91 (m, 4 H, ArH), 8,64 (s, 2 H, H-9), 8,90 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 1 1,72 (t, J = 5,6 Hz, 2 H).
Příklad I 5
Příprava sloučeniny 1 5 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kok,./. Med. Chem. 1987, 30, 664] 6-methoxyakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(6-methoxyaki idin-4-karboxamido)propyl]methylamin 15 ·· ·· > · · » · · · · • · · ·· (24 %), teploty tání (HCI sůl) 204 až 206 °C (rozklad). 'H NMR [(CD3)2SO] Ó 2,20 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,85 (d, J = 4,65 Hz, 3 H, CH3), 3,59-3,69 (m, 8 H, 4xCH2), 3,95 (s, 6 H, 2xOCH3), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1 H, ArH), 7,57 (br s, 1 H, ArH), 7,64 (t, J - 7,7 Hz, 1 Η, H-2), 7,70 (d, J = 0,8 Hz, 1 Η, H-5), 7,97 (d, J = 8,35 Hz, 1 H, ArH), 8,25 (d, J = 8,35 Hz, 1 H),
8,63 (d, J = 6,55 Hz, 1 H, ArH), 9,11 (s, 1 Η, H-9), 10,74 (br s, 1 H, NH), 11,21 (br s, 2 H, 2xC0NH), 14,43 (br s, 1 H, NH).
Příklad 16
Příprava sloučeniny 16 tabulky 1 podle metody schématu 1.
Redukcí 6-fluor-9-oxoakridan-4-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá 6fluorakridin-4-karboxylová kyselina (91 %) teploty tání (MeOH/H2O) 268 až 270 °C. 'H NMR [(CD3)2SO] δ 7,76 (td, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 Η, H-7), 7,86 (td, J = 8,9, 2,5 Hz, 1 Η, H-2), 8,21 (dd, J - 10,6, 2,4 Hz, 1 Η, H-6), 8,45 (dd, J = 9,3, 6,4 Hz, 1 H, H-l), 8,58 (dd, J = 8,4,
1.3 Hz, 1 H, ArH), 8,77 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,60 (s, 1 Η, H-9), 16,67 (br s, 1 H, COOH).
Aktivací a kopulací shora uvedené kyseliny se získá bis[(6-fluorakridin-4karboxamidojpropylj-methylamin 16 (57 %), teploty tání (HCI sůl) 165,5 °C (rozklad). *H NMR (CDC13) δ 2,04 (quin, J = 7,1 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, CH3), 2,72 (t, J 7.4 Hz, 6 H, 2xCH2NCH3), 3,45 (q, J = 6,4 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,28 (ddd, J = 9,2, 8,0, 2,4 Hz, 2 H, H-2), 7,62 (dd, J = 8,35, 7,2 Hz, 2 Η, H-7), 7,69 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 2 Η, H-3), 7,89 (dd, J - 9,2, 6,1 Hz, 2 Η, H-8), 8,05 (dd, ,1 = 8,3, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,74 (s, 2 H, H-9), 8,95 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-5), 11,57 (t, J = 4,85 Hz, 2 H, 2xCONH). Analýza (C35H31F2N5O2.HCl.4H2O) C, Η, N.
Příklad 17
Příprava sloučeniny 17 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol.,Med. Chem. 1987, 30, 664] 6-chlorakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(6-chlorakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 17 (76 %), teploty táni (HCI sííl) 216 až 218 °C 'H NMR [(CD3)2SO] δ 2,17 (quin, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,87 (d, J = 4,7 Hz, 3 H, CH?)- 3,30 (m, 4 H, 2xCH2), 3,63 (m, 4 H, 2xCH2), 7,47 (dd, J = 8,9, 2,0 Hz, 1 H, ArH), 7,69 (t, J 7,7 Hz, 1 H, ArH), 8,06 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-8), 8,28 (dd, J = 8,3, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,38 (d, J - 1,7 Hz, 1 H, H-5), 8,64 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 9,16 (s, 1 H, H-9), 10,17 (br s, 1 Η, NH), 1 1,09 (t, J = 5,7 Hz, 2 H, 2xNH),
11,44 (br s, 2 H, 2xCONH)
Příklad 18
Příprava sloučeniny 21 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé lAtwell a kol.,Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-methylakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(7-methylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 21 (73 %) jako žlutý olej. 'H NMR (CDCI3) δ 2,03 - 2,10 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,34 (s, 6 H, 2xCH3), 2,39 (s, 3 H, NCH?), 2,80 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,30 (br s, 2 H, H-8), 7,35 (dd, J = 8,8, 1,9 Hz, 2 Η, H-6), 7,55 (dd, J - 8,4, 7,1 • · · · » · · ► · · · ·
Hz, 2 Η, H-2), 7,77 (d, J = 8,9 Hz, 2 Η, H-5), 7,92 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 Η, H-l), 8,36 (s, 2 Η, H-9), 8,84 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 Η, H-3), 11,74 (br t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH. HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C37H38N5O2 584,3026 (MH+), nalezeno 584,3043.
Příklad 19
Příprava sloučeniny 23 z tabulky I metodou podle schématu 1
Podobnou reakcí 2-jodoisoftalové kyseliny a 4-isopropylanilinu se získá 2-[(4isopropyl)fenylamino]-isoftalová kyselina (62 %), teploty tání (EtOAc/petrolether) 208 °C (rozklad). 'fl NMR [(CD3)2SO] δ 1,16 (d, J = 6,9 Hz, 6 H, 2xCH3), 2,78 - 2,82 (m, 1 H, CH), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, H-2' a H-6' nebo H-3 a H-5', 6,97 (t, J = 7,7 Hz, 1 Η, H-5), 7,07 (d,
J = 8,5 Hz, 2 H, H-3' a H-5' nebo H-2' a H-6'), 7, 92 (d, J = 7,7 Hz, 2 Η, H-4 a H-6), 9,66 (br s, 1 H, NH), 12,89 (br s 2 H, 2xCOOH). Analýza (Ci7H,7NO4) C, Η, N.
Cyklizaci shora uvedené kyseliny se získá 7-isopropyl-9-oxoakridin-4-karboxylová kyselina (95 %), teploty tání (H2O/MeOH/TEA/AcOH) 289 až 291 °C. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1,28 (d, J - 6,9 Hz, 6 H, 2xCH3), 3,03 - 3,07 (m, 1 H, CH), 7,34 (t, J = 7,7 Hz, 1 H, H-2), 7,70 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1 H, H-6), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H-5), 8,07 (d, J = 1,6 Hz, H-8), 8,43 (dd, J = 7,5, 1,6 Hz, 1 H, H-3), 8,54 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H, H-l), 11,93 (s, 1 H, NH), 13,80 (brs, 1 H, COOH). Analýza (C17H15NO3.0,25H2O) C, Η, N.
Redukcí shora uvedené kyseliny se získá 7-isopropylakridin-4-karboxylová kyselina (51 %), teploty tání (aceton) 186 až 187 °C. *H NMR [(CD3)2SO] δ 1,37 (d, J - 6,9 Hz, 6 H, 2xCH3), 3,15 - 3,25 (m, 1 H, CH), 7,84 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1 H, H-2), 8,03 (dd, J = 9,0, 1,8 Hz, 1 H, H-6), 8,11 (br s, 1 Η, H-8), 8,27 (d, J = 9,0 Hz, 1 H, H-5), 8,54 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1 H, H-l), 8,73 (dd, J - 7,0, 1,2 Hz, 1 H, H-3), 9,45 (s, 1 Η, H-9), 17,10 (br s, 1 H, COOH. Analýza (C17H,5NO2) c, h, n.
Aktivací a kopulací kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(7-isopropylakridin-4karboxamido)-propyl]methylamin 23 (73 %) jako žlutý olej. *H NMR (CDCI3) δ 1,33 (d, J =
6,9 Hz, 12 H, 4xCH3), 2,04 - 2,08 (m, 4 Η, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,74 (t, J =
7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,03 - 3,06 (m, 2 H, 2xCH), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,58 (dd, J - 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,60 - 7,66 (m, 4 H, H-6 a H-8), 8,01 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, H-5), 8,03 (dd, J - 8,3, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,66 (s, 2 H, H-9), 8,88 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 Η, H3), 11,85 (br t, J 5,1 Hz, 2 H, 2xNH). HRMS (FAB1) m/z vypočteno pro C4iH46N5O2 640,3652 (MH+), nalezeno 640,3657.
Příklad 20
Příprava sloučeniny 24 z tabulky I metodou podle schématu 1
Podobnou reakcí 2-jodoisoftalové kyseliny a 4-terc.butylanilinu se získá 2-[(4terc.hutyl)fenylamino]-isoftalová kyselina (93 %), teploty tání (EtOAc/petrolether) 221 až 222 °C. *H NMR [(CD3)2SO] δ 1,24 (s, 9 H, 3xCH3), 6,84 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, H-2' a H-6' nebo H-3' a H-5 ), 6,99 (t, J - 7,7 Hz, 1 H, H-5), 7,21 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-3' a H-5' nebo H-2' a H-6 ), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 2 H, H-4 a H-6), 9,65 (br s, 1 H, NH) a 12,99 (br s, 2 H, 2xCOOH). Analýza (C,8H13NO12) C, Η, N.
• · ·· • · · · · · · · · · 4
4 4 4444 4 44 4
4 44 44 44 444444
4 4444 4 4 • •4 4 444 44 4· 44 44
Cyklizací kyseliny jak je uvedeno shora ze získá 7-terc.butyl-9-oxoakridan-4-karboxylová kyselina (79 %), teploty tání (H2O/MeOH) 326 až 327,5 °C. ‘H NMR [(CD3)2SO] δ 1,37 (s, 9 H, 3xCH3), 7,34 (t, J = 7,8 Hz, 1 Η, H-2), 7,74 (d, J - 8,8 Hz, 1 Η, H-5), 7,88 (dd, J = 8,8, 2,3 z, 1 Η, H-6), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 1 Η, H-8), 8,43 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 Η, H-3), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H, H-l), 11,96 (s, 1 H, NH) a 13,85 (br s, 1 H, COOH). Analýza (C18H17NO3)
C, Η, N.
Redukcí shora uvedené kyseliny se získá 7-terc.butylakridin-4-karboxylová kyselina (62 %) teploty tání (aceton) 253 až 253,5 °C. *H NMR [(CD3)2SO] δ 1,46 (s, 9 H, 3xCH3), 7,83 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1 Η, H-2), 8,18 (d, J = 1,7 Hz, 1 Η, H-8), 8,22 (dd, J = 9,2, 2,0 Hz, 1 Η, H-6), 8,27 (d, J = 9,2 Hz, 1 Η, H-5), 8,52 (dd, J = 8,4, 1,2 Hz, 1 H, H-l), 8,72 (dd, J = 7,1, 1,2 Hz, 1 Η, H-3), 9,46 (s, 1 Η, H-9) aa 17,11 (br s, 1 H, COOH). Analýza (Ci8Hi7NO2), C, Η, N.
Aktivací a kopulací kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(7-terc.butylakridin-4karboxamido)-propyl] methy lamin 24 (82 %) jako žlutý olej. !H NMR (CDC13) δ 1,43 (s, 18 H, 6xCH3), 2,04 - 2,07 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,8, 5,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,59 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 Η, H2), 7,81 (d, J = 2,1 Hz, 2 H, H-8), 7,88 (dd, J = 9,2, 2,1 Hz, 2 H, H-6), 8,05 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,07 (d, J = 9,3 Hz, 2 H, H-5), 8,73 (s, 2 Η, H-9), 8,89 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3) a 11,87 (br t, J = 5,1 Hz, 2 H, 2x(CONH)) HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C43H50N5O2 668,3965 (MH+), nalezeno 668,3963.
Příklad 21
Příprava sloučeniny 25 tabulky I metodou podle schématu 1
Redukcí známé [Denny a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 658] 7-fenyl-9-oxoakridan-4karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá 7-fenylakridin-4-karboxylová kyselina (69 %), teploty tání (aceton) 239 až 241 °C. *H NMR [(CD3)2SO] δ 7,49 (t, J = 7,3 Hz, 1 H, H-4'), 7,60 (t, J - 7,3 Hz, 2 H, H-3' a H-5'), 7,86 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 1 H, H-2), 7,96 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, H-2' a H-6 ), 8,43 (br s, 2 H, H-6 a H-8), 8,58 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1 H, H-l), 8,64 (br s, 1 H, H-5), 8,74 (br d, J = 7,1 Hz, 1 H, H-3), 9,56 (s, 1 H, H-9), 16,93 (br s, 1 H, COOH). Analýza (C20H13NO2) C, Η, N.
Aktivací a kopulací kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(7-fenylakridin-4karboxamido)-propyl]methylamin 25 (90 %), teploty tání (CH2Cl2/MeOH) 162 až 163 °C. *H NMR (CDC1) δ 2,07 - 2,14 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,42 (s, 3 H, NCH3), 2,82 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,77 (q, J = 6,5, 5,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,40 - 7,52 (m, 4 H, H-2 a H-4' nebo H-3' a H-5 ), 7,48 - 7,52 (m, 4 H, H-3' a H-5' nebo H-2 a H-4'), 7,63 - 7,65 (m, 4 H, H-2' a H-6 ), 7,82 - 7,84 (m, 4 H, H-6 a H-8), 7,87 (dd, J - 8,4, 1,4 Hz, 2 H, H-l), 7,97 (d, J - 9,5 Hz, 2 H, H-5), 8,54 (s, 2 H, H-9), 8,80 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,69 (br t, J = 5,2 Hz, 2 Η, 2NH). HRMS (FAB) m/z vypočteno pro C4?H42N5O2 708,3339 (MH*), nalezeno 708,3351.
Příklad 22
Příprava sloučeniny 26 tabulky 1 metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-methoxyakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(7-methoxyakridin-4-karboxamido)propyI]methylamin 26 (93 %) jako žlutý olej. NMR (CDC13) δ 2,02 - 2,06 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3 H, NCH3), 2,74 (t, J - 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,7, 5,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 3,88 (s, 6 H, 0CH3), 6,89 (d, J = 2,7 Hz, 2 Η, H-8), 7,32 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 2 Η, H-6), 7,54 (dd, J = 8,2 Hz, 2 Η, H-2), 7,85 (d, J = 9,3 Hz, 2 Η, H-5), 7,94 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 Η, H-l), 8,44 (s, 2 Η, H-9), 8,82 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 Η, H-3), 11,69 (br t, J = 5,1 Hz, 2xC0NH) HRMS (FAB4) m/z vypočteno pro GnH^NsCh 616,2924 (MH+), nalezeno 616,2927.
Příklad 23
Příprava sloučeniny 27 tabulky I metodou podle schématu 1
Redukcí známé [Atwell a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 658] 7-fluor-9-oxoakridan-4karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá 7-fluorakridin-4-karboxylová kyselina (95 %), teploty tání (MeOH/H2O) 267 až 268 °C. ‘Η NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (dd, J - 8,4, 7,0
Hz, 1 Η, H-2), 8,01 (ddd, J = 9,5, 8,5, 2,3 Hz, 1 Η, H-6), 8,13 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1 Η, H-8). 8,45 (dd, J - 9,6, 5,3 Hz, 1 Η, H-5), 8,54 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1 H, H-l), 8,73 (dd, J = 6,9, 1, Hz, 1 Η, H-3), 9,47 (s, 1 H, H-9), 16,53 (br s, 1 H, COOH). Analýza (C,4H8FNO2) C, Η, N
F.
Aktivací a kopulací shora uvedené kyseliny se získá bis[(7-fluorakridin-4karboxamido)propyl]-methylamin 27 (57 %), teploty tání (HCI sůl) 173,5 °C (rozklad). *H NMR (CDC13) δ 2,04 (quin, J - 7,07 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,73 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,32 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 2 H, H-8), 7,42 (ddd, J = 9,4, 8,1, 2,7 Hz, 4 H, H-6), 7,63 (dd, J = 7,7, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,96 (dd, J = 9,1, 4,9 Hz, 2 H, H-5), 7,99 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,56 (s, 2 H, H-9), 8,89 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,50 (t, J - 4,95 Hz, 2 H, 2xCONH).
Příklad 24
Příprava sloučeniny 28 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol.,./. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-chlorakridin-4karboxylové kyseliny se získá bis[(7-chlorakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 28 (75 %) jako žlutý olej. *H NMR (CDC13) δ 2,03 - 2,07 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH0, 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,45 (dd, J = 9,2, 2,3 Hz, 2 H, H-6), 7,63 - 7,67 (m, 4 H, H-2 a H-8), 7,84 (d, J = 9,2 Hz, 2 H, H-5),
7,99 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,48 (s, 2 H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3),
11,42 (br t, J = 5,0 Hz, 2xCONH). HRMS (FAB*) m/z vypočteno pro (MHj C35H32 35C12N5O2 624,1933, nalezeno 624,1923.
Příklad 25
Příprava sloučeniny 29 tabulky I metodou podle schématu 1
Redukcí 7-brom-9-oxoakridan-4-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá 7bromakridin-4-karboxylová kyselina (59 %) teploty tání (MeOH/H2O) 304 °C (rozklad). 'H NMR [(CD3)2SO] 5 7,87 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1 H, H-2), 8,13 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1 H, H-6), 8,32 (d, J = 9,2 Hz, 1 H, H-5), 8,56 (dd, J = 8,5, 1,3 Hz, 1 Η, Η-1), 8,66 (d, J - 2,1 Hz, 1 Η, H8), 8,74 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 1 H, H-3), 9,48 (s, 1 H, H-9), 16,49 (s, 1 H, COOH). Analýza (C|4H8BrNO2) C, Η, N, Br.
• · · · · · · to · · · • · to to ' · toto to to · · • · » · · · · · toto · • · · · ·· ·· ··· to·· • · ···· to · ···· ··· ·· ·· ·· ··
Aktivací a kopulací shora uvedené kyseliny se získá bis[(7-bromakridin-4karboxamido)propyl]-methylamin 29 (25 %), teploty tání (HCl sůl) 138 až 142 °C. 'H NMR (CDC13) δ 2,04 (quin, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, CH3), 2,75 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,55 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 2 Η, H-6), 7,66 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 Η, H-2), 7,76 (d, J = 9,2 Hz, 2 Η, H-5), 7,83 (d, J = 2,1 Hz, 2 H, H-8), 7,99 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 2 Η, H-l), 8,46 (s, 2 Η, H-9), 8,94 (dd, 7,0, 1,5 Hz, 2 Η, H-3),
11,41 (t, J = 4,9 Hz, 2 H, 2xCONH).
Příklad 26
Příprava sloučeniny 30 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé [Atwell a kol., Med. Chem. 1987, 30, 664] 8-methyl-9oxoakridin-4-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(8-methylakridin-4karboxamido)propyl]methylamin 30 (75 %) jako žlutý olej (61 %). lH NMR (CDC13) δ 2,03 2,10 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,66 (s, 6 H, 2xCH3), 2,79 (t, J = 7,5 Hz,
H, 2xCH2NCH3), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,09 (d, J = 6,9 Hz, 2 Η, H-5 nebo H-7), 7,49 (dd, J = 8,8, 6,8 Hz, 2 Η, H-6), 7,62 (dd, J = 8,4, 7,1 Hz, 2 Η, H-2), 7,83 (d, J = 8,7 Hz, 2 Η, H-7 nebo H-5), 8,04 (dd, J - 8,3, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,74 (s, 2 Η, H-9), 8,91 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3) a 11,78 (br t, J - 4,8 Hz, 2xCONH); HRMS (FAB4) m/z vypočteno pro C37H38N5O2 584,3026 (MH1), nalezeno 584,3933. Analýza (C37H37N5O2.0,5H2O) C, Η, N.
Příklad 27
Příprava sloučeniny 31 tabulky I metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací známé chlorakridin-4-karboxylové kyseliny se získá bis[(8-chlorakridin4-karboxamido)propyl]methylamin 3 1 jako žlutý olej (88 %). ’H NMR (CDC13) δ 2,04 --2,10 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,40 (s, 3 H, NCH3), 2,84 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,74 (q, J - 6,1 Hz, 4 H, 2CH2NH), 7,10 (dd, J = 7,3, 0,8 Hz, 2 H, H-5 nebo H-7), 7,33 (dd, J = 8,8, 7,3 Hz, 2 H, H-2 nebo H-6), 7,65 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-6 nebo H-2), 7,73 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, H-7 nebo H-5), 8,06 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2 H, H-l), 8,86 (s, 2 H, H-9), 8,90 (dd, J - 7,2,
1,5 Hz, 2 H, H-3) a 11,36 (br t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH); HRMS (FAB *) m/z vypočteno pro C35H32 35C12N5O2 624,1933 (MH1), nalezeno 624,1939. Analýza (C35H3,C12N5O2) C, Η, N.
Příklad 28
Příprava sloučeniny 37 tabulky 1 metodou podle schématu 1
Aktivací a kopulací akridin-2-karboxylové kyseliny se získá bis[(akridin-2karboxamido)propyl]methyl-amin 37 (60 %), teploty tání (CH2Cl2/petrolether) 199 až 200 °C. lH NMR (CDC13) δ 1,85 - 1,91 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,36 (s, 3 H, NCH3), 2,59 (t, = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,65 (dd, J = 6,3, 5,9 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,41 (ddd, J = 8,4, 6,6, 1,0 Hz, 2 H, H-6 nebo H-7), 7,64 (br t, J = 5,3 Hz, 2 H, 2xNH), 7,70 (ddd, J = 8,9, 6,6, 1,4 Hz, 2
H, H-7 nebo H-6), 7,75 (d, J = 8,1 Hz, 2 H, H-5 nebo H-8), 8,06 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 2 Η, H3), 8,13 (dd, J = 8,9, 0,8 Hz, 2 H, H-8 nebo H-5), 8,20 (d, J - 9,1 Hz, 2 Η, H-4), 8,36 (d, J I, 9 Hz, 2 H, H-l) a 8,52 (s, 2 H, H-9). HRMS (FAB4) m/z vypočteno pro C35H34N5O2 556,2713 (MH4), nalezeno 556,2694. Analýza (C35H33N5O2) C, Η, N.
• · • · • ·
Příklad 29
Příprava sloučeniny 33 tabulky 1 metodou podle schématu 2
Roztok methyl 2-[N-(2-karboxyfenyl)amino]benzoátu [Rewcastle a Denny, Synlh. Comm., 1987, 17, 309] (10 g, 36,9 mmol) v suchém THF (200 ml) se zpracuje CDI (8,97 g, 55,4 mmol). Reakční směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu a potom se přidá pomalu k suspenzi NaBH4 (7,00 g) v H2O (200 ml) bez izolace meziproduktu imidazolidu. Po průběhu kompletní reakce (TLC; cca 30 minut) se směs ochladí koncentrovanou HCI a rozdělí se mezi CH2CI2 (200 ml) a NaHCCfi (200 ml) a organická vrstva se suší Na2SO4. Odstraněním rozpouštědla a filtrací zbytku přes zátku silikagelu pro mžikovou chromatografií v petroletheru a EtOAc (4:1) se získá methyl 2-[N-(2-hydroxymethyl)fenylamino]benzoát (7,85 g, 83 %), teploty tání (CH2CÍ2/petrolether) 69,0 až 71 °C. *H NMR (CDCI3) δ 1,93 (br s, 1 H, OH), 3,91 (s, 3 H, COOCH3), 4,72 (s, 2 H, CH2OH), 6,74 (ddd, J = 8,0, 7,0, 1,1 Hz, 1 H, H-5), 7,08 - 7,44 (m, 6 H, H-3,3',4,4',5',6'), 7,97 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H, H-6), 9,59 (br s, 1 H, NH). Analýza (C15H14NO3) C, Η, N.
Míchaný roztok shora uvedeného alkoholu (7,74 g, 30 mmol) v acetonu (200 ml) se zpracuje suspenzí MnO2 (10 g) při teplotě místnosti 3 dny, kdy se veškerý výchozí materiál spotřebuje (TLC). MnO2 se odfiltruje (Celit) a aceton se odstraní za sníženého tlaku a získá se methyl 2lN-(2-formyl)fenylamino]benzoát jako světle žlutá pevná látka (7,70 g, 100 %). Vzorek krystalovaný z EtOAc/petrolether má bod tání 110,0 až 112,0 °C. ’H NMR (CDCI3) δ 3,95 (s, 3 H, COOCH3), 6,95 - 7,03 (m, 2 H, H-4',5), 7,41 - 7,45 (m, 2 H, H-5', 6), 7,50 (br d, J = 8,5 Hz, 1 Η, H-3 nebo H-6 ), 7,61 (br d, J = 8,2 Hz, 1 H, H-6' nebo H-3), 7,65 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,01 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H, H-6), 10,00 (s, 1 H, CHO), 11,26 (br s, 1 H, NH). Analýza (C,5H,3NO3) C, Η, N.
Shora uvedený aldehyd (210 mg, 0,8 mmol) se umístí do dvouhrdlé nádoby, která se potom propláchne dusíkem, přidá se kyselina trifluoroctová (10 ml) a roztok se míchá 15 hodin při teplotě místnosti pod dusíkem. Kyselina trifluoroctová se potom odstraní za sníženého tlaku a nádoba obsahující vzniklý surový methyl akridin-4-karboxylát se propláchne dusíkem. Přidá se odplyněný 2 M roztok NaOH ve vodném EtOH (1:1) (35 ml) a směs se míchá 3 hodiny při 50 °C pod dusíkem dokud se nezíská čirý roztok, který se neutralizuje ledovou AcOH a extrahuje se EtOAc (3 x 50 ml). Odpařením organické vrstvy a chromatografií zbytku na silikagelu eluováním s EtOAc/petrolether (1:4) se získá akridin-4-karboxylová kyselina (160 mg, 87 %) teploty tání (Me2CO) 196 až 197 °C [Atwell a kol., J. Med. Chem. 1987, 30, 664, zapsán bod tání 202 až 204 °C].
Zředěním zbytku s CH2CI2 a opatrnou neutralizací roztoku s Et3N, následované odstraněním rozpouštědla za sníženého tlaku a filtrací zbytku přes krátkou kolonu mžikového silikagelu v EtOAc/petrolether (1:3) se získá čistý akridin-4-karboxylát jako oranžový olej. 'H NMR (CDCfi) δ 4,12 (s, 3 H, COOCH3), 7,53 - 7,58 (m, 2 Η, H-2 a H-6 nebo H-7), 7,79 (ddd, J = 8,8, 6,6, 1,4 Hz, 1 H, H-7 nebo H-6), 8,00 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1 Η, Η-1), 8,12 - 8,14 (m, 2 H, H-5, 8), 8,30 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1 H, H-3), 8,80 (s, 1 Η, H-9).
Suspenze akridin-4-karboxylové kyseliny (4,00 g, 17,9 mmol) v DMF (25 ml) se zpracuje CDI (3,49 g, 21,5 mmol) a míchá se při teplotě 30 °C po dobu 2 hodin. Po ochlazení se směs zředí CH2CI2 (25 ml) potom petroletherem (75 ml) k úplnému vysrážení produktu, který se sebere, promyje se petroletherem a CH2CI2 (4:1) a sušením se získá na vlhkost citlivý imidazolid (3,81 g, 78 %). Ten potom reaguje s N,N-bis(3-aminopropyl)methylaminem podle • φ · ♦ · ..'Φ'·'' • · ' · · Φ ' ♦ • · · · · Φ · · • · ·· · · · · · ·
Φ · Φ · Φ ·
9 9 9 9 9 9 postupu popsaném shora. Produkt se čistí chromatografií na alumině-90, eluuje se s CH2Cl2/MeOH (20:1) a získá se bis[(akridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 33 (83 %) jako pěna. ‘Η NMR [(CD3)2SOJ δ 9,06 (s, 2 Η, H-9), 8,65 (d, = 7,1 Hz, 2 Η, H-3), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, ArH), 8,00 (t, J - 9,5 Hz, 4 H, ArH), 7,8 - 7,6 (m, 4 H, ArH), 7,45 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, ArH), 3,58 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xNHCH2), 2,65 (t, J - 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,29 (s, 3 H, CH3), 1,91 (quint, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2). Krystalizací z MeOH/EtOAc/HCl se získá trihydrochloridová sůl, teploty tání 168 až 170 °C. Analýza (C35H33N5O2.3HC1) C, H, N, Cl.
Příklad 30
Příprava sloučeniny 34 tabulky I metodou podle schématu 2
Reakcí imidazolidu akridin-4-karboxylové kyseliny s N,N-bis(2-aminoethyl)aminem jak je uvedeno shora, následované krystalizací surového produktu z MeOH/H2O se získá bis[2(akridin-4-karboxamido)ethyl]amin 34 (84 %). 'H NMR [(CD3)2SOj δ 11,57 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH), 8,80 (s, 2 Η, H-9), 8,46 (d, J = 7,1 Hz, 2 Η, H-3), 8,08 (d, J - 8,4 Hz, 2 H, ArH), 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, ArH), 7,79 (d, J - 8,1 Hz, 2 H, ArH), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 2 H, ArH), 7,41 (t, J = 7,6 Hz, 2 H, ArH), 7,27 (t, J = 7,4 Hz, 2 H, ArH), 3,73 (q, J = 5,5 Hz, 4 H, 2xNHCH2), 3,11 (t, J = 5,6 Hz, 4 H, CH2NHCH2). Trichloridová sůl krystaluje z MeOH/EtOAc/HCl, teploty tání 182 až 184 °C. analýza (C32H27N5O2.3HC1) C, Η, N, Cl.
Příklad 31
Příprava sloučeniny 35 tabulky 1 metodou podle schématu 2
Stejnou reakci imidazolidu akridin-4-karboxylové s N,N-bis(3-aminopropyl)aminem jak je uvedeno shora, následovanou čištěním produktu chromatografií na alumině-90, eluováním s CH2Cl2/MeOH (20:1) se získá bis[3-(akridin-4-karboxamido)propyl]amin 35 (80 %) jako olej. ]H NMR [(CD3)2SO] δ 11,40 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, 2xCONH), 9,19 (s, 2 H, H-9), 8,71 (d, J = 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,32 (d, J - 8,5 Hz, 2 H, ArH), 8,18 - 8,00 (m, 4 H, ArH), 7,83 - 7,62 (m 4 H, ArH), 7,51 (t, J = 7,5 Hz, 2 H, ArH), 3,64 (q, J = 6,0 Hz, 4 H, 2xCONHCH2), 2,86 (t, J = 6,7 Hz, 4 H, CH2NHCH2), 1,92 (quint, J = 6,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2). Krystalizací z MeOH/EtOAc/HCl se získá trihydrochloridová sůl teploty tání 171 až 173 °C. Analýza (C34H31N5O2.2HC1.2H2O) C, N, Cl.
Příklad 32
Příprava sloučeniny 36 tabulky 1 metodou podle schématu 2
Stejnou reakcí imidazolidu akridin-4-karboxylové kyseliny s 1,4-bis(3aminopropyl)piperazinem jak je uvedeno shora a krystalizací surového produktu z CH2Cl2/EtOAc/iPr2O se získá N',N4-bis[(akridin-4-karboxamido)propyl]piperazin 36 (91 %). 'H NMR l(CD3)2SO] δ 11,39 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH), 9,33 (s, 2 H, H-9), 8,73 (d, J = 7,0 Hz, 2 H, H-3), 8,38 (d, J - 8,5 Hz, 2 H, ArH), 8,32 - 8,20 (m, 4 H, ArH), 7,97 (t, J = 7,8 Hz, 2 H, ArH), 7,82 - 7,63 (m, 4 H, ArH), 3,57 (q, J = 6,0 Hz, 4 H, 2xNHCH2), 2,6 - 2,3 (m, 12 H, H-piperazin, 2xCH2CH2CH2N), 1,85 (quint, J = 6,7 Hz, 4 H, CH2CH2CH2). Krystalizací z MeOH/EtOAc/HCl se získá tetrachloridová sůl, teploty tání 248 až 253 °C. Analýza (C38H3kN6O2.4HCI) C, Η, N, Cl.
• to to · ·· ·· ♦· '··' • · * ♦ ♦ to to «ι · · · · · et t • *· » · ··to ··· ·«·« · · ·· · * to· ··
Příklad 33
Příprava sloučeniny 18 tabulky I metodou podle schématu 2
Reakcí methyl 2-jodbenzoátu a 4-bromantranilové kyseliny podle popsané metody [Rewcastle a Denny, Synlh. Comm, 1987, 17, 309] se získá 4-brom-2-[(2-methoxykarbonylfenyl)amino]benzoová kyselina (70 %), teploty tání (MeOH/H2O) 218 až 219,5 C. *H NMR [(CD3)2SO] δ 3,85 (s, 3 H, COOCH3), 7,08 - 7,12 (m, 2 H, 2xArH), 7,50 (d, J = 1,9 Hz, 1 H, H-3), 7,57 (d, J = 3,8 Hz, 3 H, 2xArH), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, ArH), 7,93 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, ArH), 10,80 (s, 1 H, NH), 13,33 (br s, 1 H, COOH). Analýza (Ci5Hi2BrNO4) C, Η, N.
Tvořením imidazolidu a jeho redukcí jak je uvedeno shora se získá surový methyl-2-[N-(5brom-2'-hydroxymethyl)fenylamino]benzoát (81 %). ’HNMR [(CD3)2SO] δ 3,91 (s, 3 H, COOCH3), 4,68 (d, J = 4,8 Hz, 2 H, CH2), 6,79 - 6,84 (m, 1 H, ArH), 7,17 - 7,21 (m, 2 H, 2xArH), 7,25 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH), 7,40 - 7,43 (m, 2 H, ArH), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1 H, H-6'), 9,66 (s, 1 H, NH). Jeho oxidací jak je uvedeno shora se získá methyl 2-[N-(5 '-brom-2 formyl)fenylamino]-benzoát (67 % během 2 stupňů), teploty tání (MeOH/H2O) 122 až 123 °C. ’H NMR [(CD3)2SO] δ 3,95 (s, 3 H, CO2CH3), 7,05 - 7,11 (m, 2 H, ArH), 7,41 - 7,52 (m, 2 H, 2xArH), 7,58 - 7,62 (m, 2 H, 2xArH), 8,03 (dd, J - 7,9, 1,6 Hz, 1 H, ArH), 9,93 (s, 1 H, CH), 11,33 (br s, 1 H, NH). Analýza (Ci5H12BrNO3) C, Η, N.
Cyklizací shora uvedené látky se získá surový methyl 6-bromakridin-4-karboxylát, který se ihned hydrolyzuje jak je uvedeno shora a získá se 6-bromakridin-4-karboxylová kyselina (100 % během 2 stupňů), teploty tání (MeOH/H2O) 283 až 285 °C. *H NMR [(CD3)2SO] δ 7,87 (dd, J = 8,3, 7,15 Hz, 1 Η, H-2), 7,99 (dd, J = 9,0, 1,9 Hz, 1 Η, H-7), 8,23 (d, J = 9,1 Hz, 1 H, H-8), 8,56 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1 Η, H-l), 8,70 (s, 1 Η, H-5), 8,73 (dd, J = 7,06, 1,4 Hz, H-4), 9,57 (s, 1 Η, H-9), 16,44 (br s, 1 H, COOH). Analýza (C14H8BrNO2) C, Η, N.
Aktivací a kopulací sloučeniny uvedené shora se získá bis[(6-bromakridin-4karboxamido)propyl]-methylamin 18 (91 %), teploty tání (HCI sůl) 218 až 221 °C. 'H NMR (CDC13) δ 2,07 (quin, J - 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,41 (s, 3 H, CH3), 2,76 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,75 (q, J - 6,4 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,42 (dd, J = 8,95, 1,8 Hz, 2 H,
ArH), 7,65 (m, 4 H, ArH), 8,03 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 8,25 (d, J - 0,9 Hz, H-5), 8,67 (s, 2 Η, H 9), 8,95 (dd, J = 7,15, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 11,45 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, CONH
Příklad 34
Příprava sloučeniny 14 tabulky 1 metodou podle schématu 2
Stejnou reakcí 2-amino-3-trifluormethylbenzoové kyseliny a methyl-2-jodbenzoátu metodou popsanou [Rewcastle a Denny Synlh. Comm., 1987, 17, 309] se získá 3-trifluormethyl-2-[(2methoxykarbonyl)fenyl)amino]benzoová kyselina (51 %), teploty tání (MeOH/H2O) 113 až 115 °C. 'H NMR [(CD3)2SO] δ 3,89 (s, 3 H, CO2CH3), 6,35 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH), 6,87 (t, J = 7,5 Hz, 1 H, ArH), 7,30 (ddd, J = 7,8, 7,8, 1,6 Hz, 1 H, ArH), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,88 (dd, J = 8,0, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,03 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, ArH), 8,07 (d, J = 8,07 Hz, 1 H, ArH), 9,49 (s, 1 H, NH), 13,15 (br s, 1 H, COOH). Analýza (Ci6H12F3NO2) C, Η, N, F • * · · ftft ft· • · · ♦ ft ♦ · • ···· · ftft · • · · · · · · · ftft· • · · ft · · ftft ·» ftft ftft
Tvorbou odpovídajícího imidazolidu a jeho bezprostřední redukcí jak je uvedeno shora se získá surový methy l-2-[N-(2-hydroxymethyl-6-trifluormethyl)fenylamino]benzoát (100 %) jako olej. 'H NMR [(CD3)2SO] δ 3,94 (s, 3 H, CO2CH3), 4,50 (d, J = 14,0 Hz, 1 H, CH), 4,72 (d, J = 14,0 Hz, 1 H, CH), 6,18 dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1 H, ArH), 6,72 (ddd, J = 7,7, 7,5, 1,0 Hz,
H, ArH), 7,23 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,46 (t, J = 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,70 (d, J = 7,1 Hz, 1 H, ArH), 7,83 (d, J - 7,7 Hz, 1 H, ArH), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz, 1 H, ArH), 9,25 (s, 1 H, NH).
Roztok shora uvedeného surového esteru se oxiduje jak je uvedeno shora a získá se 2-[N-(6trifluormethyl-2-formyl)fenylamino]benzoát (100 %), teploty tání (MeOH/H2O) 122 až 123 °C. *H NMR (CDC13) δ 3,96 (s, 3 H, CG2CH3), 6,49 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1 H, ArH), 6,79 (td,
J - 7,5, 1,0 Hz, 1 H, ArH), 7,25 (ddd, J = 8,3, 6,5, 1,6 Hz, 1 H, ArH), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,9 - 8,01 (m, 2 H, 2xArH), 8,14 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1 H, ArH), 9,71 (br s, 1 H,
CHO), 10,09 (s, 1 H, NH). Analýza (Ci6H,2F3NO3) C, Η, N.
Jeho cyklizaci následované hydrolýzou jak je uvedeno shora se získá 5-tnfluormethylakridin4-karboxylová kyselina (76 %), teploty tání (MeOH/H2O) 287 až 288,5 °C, *H NMR δ 7,89 7,98 (m, 2H, 2xArH), 8,55 (d, J - 7,0 Hz, 1 H, ArH), 8,65 (td, J = 8,7, 1,3 Hz, 2 H, 2xArH), 8,86 (dd, J = 6,9, 1,4 Hz, 1 H, ArH), 9,4 (s, 1 Η, H-9), 16,13 (br s, 1 H, COOH). Analýza (C18H8F3NO4) C, H, N.
Aktivací a kopulací kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(5-trifluormethylakridin-4karboxamido)propyl]-methylamin 14 (52 %), teploty tání (EtOAc/MeOH) 231 až 233 °C. ’H NMR [(CD3)2SO] δ 1,81 (quin, J = 7,1 Hz, 4 H, CH2CH2CH2), 2,42 (s, 3 H, NCH3), 2,44 (t, J = 7,1 Hz, 4 H, CH2NH3), 3,51 (q, J = 6,8 Hz, 4 H, NHCH2CH2), 7,73 (q, J = 7,4 Hz, 4 H, 4xArH), 8,24 - 8,29 (m, 4 H, 4xArH), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 2 H, ArH), 8,78 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 9,30 (s, 2 H, H-9), 10,97 (t, J = 5,8 Hz, 2 H, CONH). Analýza (C37H3,F6N5O2.3HC1.2H2O) C, Η, N.
Příklad 35
Příprava sloučeniny 19 tabulky I metodou podle schématu 2
Reakcí 4-trifluormethylantranilové kyseliny a 2-jodbenzoátu popsanou metodou [Rewcastle a Denny Synlh. Comm., 1987, 17, 309] se získá 4-trifluormethyl-2-[(2methoxykarbonyl)fenyl)amino]benzoová kyselina (43 %), teploty tání (MeOH/H2O) 206 až 207 °C. 'H NMR f(CD3)2SO] δ 3,87 (s, 3 H, CO2CH3), 7,12 (ddd, J = 8,0, 6,1, 2,1 Hz, 1 Η, H5 ), 7,23 (dd, J - 8,3, 1,0 Hz, 1 H, ArH), 7,55 - 7,62 (m, 3 H, 3xArH), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,12 (d, .1 = 8,2 Hz, 1 H, ArH). Tvorbou odpovídajícího imidazolidu a jeho bezprostřední redukcí jak je uvedeno shora se získá methyl-2-[N-(5'~trifluormethyl-2'hydroxymehyl)fenylamino]benzoát (86 %), teploty tání (hexan) 86 až 87 °C. *H NMR (CDC13) δ 2,00 (t, J - 5,6 Hz, 1 H, OH), 3,92 (s, 3 H, CO2CH3), 4,78 (d, J = 5,3 Hz, 2 H,
CH2), 6,84 (td, J - 7,6, 1,1 Hz, 1 H, ArH), 7,15 (dd, J - 8,6, 0,8 Hz, 1 H, ArH), 7,31 -7,39 (m, 2 H, 2xArH), 7,52 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, ArH), 7,70 (s, 1 Η, H-6), 8,76 (dd, J = 8,0, 1,6 Hz,
H, ArH), 9,72 (s, 1 H, NH).
Oxidací shora uvedeného esteru jak je uvedeno shora se získá 2-[N-(5'-trifluormethyl-2formyl)fenylamino]benzoát (85 %), teploty tání (MeOH/H2O) 79,5 až 80,5 °C. 'H NMR [(CD3)2SO] δ 3,86 (s, 3 H, CO2CH3), 7,20 (ddd, J = 8,0, 6,2, 2,0 Hz, 1 H, ArH), 7,34 (dd, J 28 • 9 99
9 9 · 9 · 9 • · · · • · 9 9
99 • · A • · ·* ·
• · • · • · · · ♦ # ·
99
9 9 9
9 9 ·
9 9 9 9 ·
• · 9 9
7,5, 0,8 Hz, 1 H, ArH), 7,60 - 7,66 (m, 3 H, 3xArH), 7,98 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H, ArH),
8,09 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, ArH), 10,09 (s, 1 H, NH), 11,16 (s, 1 H, CHO).
Jeho cyklizací jak je uvedeno shora následovaná bezprostřední hydrolýzou surového 6trifluormethylakridin-4-karboxylátu se získá 6-trifluormethylakridin-4-karboxylová kyselina (81 %), teploty tání (MeOH/H2O) 244 až 246 °C, 'H NMR [(CD3)2SO] δ 7,9 Hz, 1 Η, H-3), 7,98 (dd, J = 8,9, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,56 (d, J = 8,8 Hz, I H, ArH), 8,60 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH), 8,79 (dd, J = 7,0, 1,1 Hz, 1 H, ArH), 8,66 (s, 1 Η, H-5), 9,66 (s, 1 Η, H-9).
Aktivací a kopulací kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(6-trifluormethylakridin-4karboxamido)propyl]-methylamin 19 (60 %), teploty tání (hexan) 169 až 171 °C. 'li NMR [(CD3)2SO] δ 1,89 (quin, J - 6,6 Hz, 4 H, CH2CH2CH2), 2,28 (s, 3 H, NCH3), 2,66 (t, J = 6,8 Hz, 4 H, CH2CH3), 3,56 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, NHCH2CH2), 7,60 (dd, J = 8,8, 1,5 Hz, 2 Η, H7), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2H, H-2), 8,14 (d, J = 8,8 Hz, 2 Η, H-8), 8,23 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2 H, ArH), 8,38 (s, 2 Η, H-5), 8,55 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 9,13 (s, 2 Η, H-9), 10,78 (t, J - 5,5 Hz, 2 H, CONH). Analýza C37H3,F6N5O2.0,5H2O) C, Η, N.
Přklad 36
Příprava sloučeniny 32 tabulky I metodou podle schématu 2
Reakcí 2-amino-3,5-dimethylbenzoové kyseliny a methyljodbenzoátu jak popsáno (Rewcastle a Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309) a čištěním produktu na silikagelu, eluováním s EtOAc/petrolether (1:4) se získá 3,5-dimethyl-2-[(2-methoxykarbonyl)fenylamino-benzoová kyselina (73 %), teploty tání (EtOAc/petrolether) 210 až 211,5 °C. 'H NMR (CDC13) δ 2,07 (s, 3 H, CH3), 2,40 (s, 3 Η , CH3), 3,97 (s, 3 H, COOCH3), 6,40 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1 Η, H6'), 6,90 - 6,94 (rn, 1 Η, H-4), 7,28 - 7,32 (m, 2 H, H-5' a H-4 nebo H-6), 8,00 (d, J = 1,8 Hz, 1 Η, H-6 nebo H-4), 8,03 (dd, J - 8,0, 1,6 Hz, 1 Η, H-3'), 9,45 (br s, 1 H, NH).
Její redukcí, jak je uvedeno shora přes imidazolid se získá 2-[N-(4,6-dimethyl-2hydroxymethyl)fenylamino]benzoát (86 %), teploty tání (EtOAc/petrolether) 105 až 106 °C. 'H NMR (CDC13) δ 1,83 (br, s, 1 H, OH), 2,13 (s, 3 H, CH3), 2,36 (s, 3 H, CH3), 3,92 (s, 3 H, COOCH3), 4,51 (d, J = 12,8 Hz, 1 H, CH2OH), 4,63 (d, J = 12,8 Hz, 1 H, CH2OH), 6,22 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, H-3), 6,65 (br, t, J - 7,6 Hz, 1 H, H-5), 7,07 (br s, 1 H, H-3' nebo H-5 ), 7,16 (br s, I H, H-5' nebo H-3 ), 7,16 - 7,22 (m, 1 H, H-4), 7,95 (dd, J = 8,0, 1,4 Hz, 1 H, H-6), 9,01 (brs, 1 H, NH).
Jeho oxidací, jak je uvedeno shora se získá methyl 2-[N-(4,6-dimethyl-2formyl)fenylamino]benzoát (95 %), teploty tání (EtOAc/petrolether) 103 až 104 °C. 1H NMR (CDC13) δ 2,19 (s, 3 H, CH3), 2,40 (s, 3 H, CH3), 3,95 (s, 3 H, COOCH3), 6,3 1 (dd, J = 8,3,
0,8 Hz, 1 H, H-3), 6,69 - 6,73 (m, 1 H, H-5), 7,20 - 7,24 (m , 1H, H-4), 7,37 (d, J = 1,6 Hz, 1 H, H-3' nebo H-5 j, 7,60 (d, J = 1,7 Hz, 1 H, H-5' nebo H-3 j, 7,97 (dd, J - 8,0, 1,6 Hz, 1 H, H-6), 9,42 (br s, 1 H, NH), 10,14 (s, IH, CHO).
Jeho cyklizací, jak je uvedeno shora se získá surový methyl 5,7-dimethylakridin-4-karboxylát (99 %). ’H NMR (CDC13) δ 2,53 (s, 3 H, CH3), 2,88 (s, 3 H, CH3), 4,12 (s, 3 H, COOCH3), 7,49 (br s, 1 H, H-6 nebo H-8), 7,52 (dd, J = 8,5, 7,0 Hz, 1 Η, H-2), 7,57 (br s, 1 Η, H-8 nebo H-6), 8,03 (dd, J = 6,8, 1,4 Hz, 1 H, H-1 nebo H-3), 8,05 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1 H, H-3 nebo Η-1), 8,61 (s, 1 H, H-9). Jeho hydrolýzou, jak je uvedeno shora se získá 5,7-dimethylakridin29 r w w v « W w www j to · * to to .·/#· · é • · t · » ♦ to to ·· to· ·· ··
4-karboxylová kyselina (73 %), teploty tání (MeOH/ TEA/AcOH) 312 až 315 °C. 'H NMR [(CD3)2SO/NaOD] δ 2,49 [s, částečně zakryt DMSO, 3 H, CH3], 7,39 - 7,45 (m, 2 H, H-l a H-2), 7,49 (br s, 1 H, H-6 nebo H-8), 7,67 (br s, 1 Η, H-8 nebo H-6), 7,85 (dd, J - 7,7, 2,1 Hz, 1 H, H-3) a 8,76 (s, 1 Η, H-9). Analýza (C,6H13NO2) C, Η, N.
Aktivací a kopulací kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(5,7-dimethylakridin-4karboxamido)-propyl]methylamin 32 jako oranžový olej (56 %) ’H NMR (CDC13) δ 1,94 2,05 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,3 1 (s, 3 H, NCH3), 2,45 (s, 6 H, 2xCH3), 2,58 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,70 (s, 6 H, 2xCH3), 3,68 (dd, J = 7,2, 5,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,32 (br s, 2 H, H-6 nebo H-8), 7,41 (br s, 2 H, H-8 nebo H-6), 7,57 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,96 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,49 (s, 2 Η, H-9), 8,89 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3) a 11.75 (br t, J = 5,3 Hz, 2 H, 2xCONH. HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C39H42N5O2 612,3339 (MH3), nalezeno 612,3330. Analýza (C39H4iN5O2.0,5H2O) C, Η, N.
Příprava sloučeniny 20 tabulky I
Bis(6-fluor)trihydrochlorid 16 (0,52 g, 0,7 mmol) se zahřívá s 40% vodným dimethylaminem (10 ml) v MeOH (10 ml) v bombě na 100 °C po dobu 1 týdne. Rozpouštědlo a přebytek reakčních složek se odpaří za sníženého tlaku, přidá se amoniak a směs se extrahuje CH2C12. Odpařením a chromatografii zbytku na alumině, eluováním s gradientem MeOH v CH2C12 se získá bis[(ó-dimethylamino)akridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 20 (84 %), teploty tání (HCI sůl z MeOH/EtOAc) 100 °C (rozklad). 'H NMR (volná báze v CDC13) δ 2,03 (quin, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3 H, NCH3), 2,82 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,85 (s, 12 H, 2xN(CH3)2), 3,73 (q, J = 6,1 Hz, 2xCH2NH), 6,54 (d, J = 2,2 Hz, 2 H, H-5),
6,67 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 2 Η, H-7), 7,31 (d, J = 9,2 Hz, 2 H, H-8), 7,40 (t, J = 7,6 Hz, 2 Η, H2), 7,86 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 2 H, H-l), 8,21 (s, 2 H, H-9), 8,81 (dd, J = 7,2, 1,6 Hz, 2 H, H-3), 12,15 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH).
Příklad 38
Příprava sloučeniny 38 tabulky I
Suspenze fenazin-1 -karboxylové kyseliny [Rewcastle a Denny, Synlh. Comm. 1987, 17, 1171] (1,30 g, 5,8 mmol) v DMF (8 ml) se zpracuje 1,1 -karhonyldiimidazolem (1,13 g, 7,0 mmol) a směs se míchá při 45 °C po dobu 30 minut. Po ochlazení se směs zředí směsí
CH2Cl2/petrolether (1:1) k dokončení vysrážení surového imidazolidu, který se sebere, promyje se petroletherem a suší se. Surový imidazolid (1,33 g, 4,85) mmol se přidá k ledem chlazenému roztoku N,N-bis(3-aminopropyl)methylaminu (0,35 g, 2,41 mmol) v THF (15 ml) a směs se míchá při 20 °C po dobu 4 hodin. Těkavé podíly se odstraní za sníženého tlaku a zbytek s rozdělí mezi CH2C12 a vodný Na2CO3.
Organická vrstva se promyje vodou, suší se a odpaří a zbytek se chromátografuje na alumině90. Eluováním s CH2Cl2/MeOH (20:1), následované krystalizací z EtOAc/iPr2O se získá bis[(fenazin-l-karboxamido)propyl]methylamin 38 (1,02 g, 63 % z kyseliny), teploty tání 153 až 154 °C. 'H NMR [(CD3)2SO] δ 1,87 (quin, J = 6,5 Hz, 4 H, CH2CH2CH2), 2,27 (s, 3 H, CH3), 2,62 (t, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,53 (q, J = 5,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,5 - 7,8 (m, 4 H, ArH), 7,8 - 8,1 (m, 6 H, ArH), 8,16 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, ArH), 8,47 (d, J = 6,9 Hz, 2 H, ArH), 10,14 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xNH). Působením MeOH/EtOAc/HCl (1 ekviv.) se získá ♦· ♦ « ·· « · · « · · *··« 9 » * · « · ♦ · ··· ··· • 9 · 9 » « •« ·« · 9 9 · monohydrochloridová sůl, teploty tání (MeOH/EtOAc) 233 až 235 °C. Analýza pro (C33H3iN7O2.HC1.0,5H2O) C, Η, N, Cl.
Příklad 39
Příprava sloučeniny 39 tabulky 1.
Aktivací a kopulací fenazin-2-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(fenazin-2-karboxamido)propyl]methylamin 39 jako žlutá pevná látka (88 %), teploty tání 196 až 197,5 °C. 'Η NMR (CDC13) 5 1,90 - 1,96 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,34 (s, 3 H, NCH3), 2,64 (t, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,71 (q, J = 6,0 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,66 (ddd, J = 8,6, 6,6 1,5 Hz, 2 H, H-7 nebo H-8), 7,72 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,5 Hz, 2 H, H-8 nebo H-7), 7,99 (dd, J = 8,7, 1,3 Hz, 2 H, H-6 nebo H-9), 8,12 (dd, J = 8,4, 1,3 Hz, 2 H, H-9 nebo H-6), 8,16 (m, 4 Η, H-4 a NH), 8,21 (dd, J = 9,1, 1,9 Hz, 2 H, H-3) a 8,44 (d, J = 1,6 Hz, 2 H, H-1). Analýza (C33H31N7O2) C, Η, N. HRMS (FAB1) m/z vypočteno pro C33H32N7O2 558,2617 (MH4), nalezeno 558,2599.
Příklad 40
Příprava sloučeniny 40 tabulky I
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 6-methylfenazin1-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(6-methylfenazin-lkarboxamido)propyl]methylamin 40 (47 %), teploty tání (HCl sůl) 228 až 230 °C (MeOH/EtOAc). ’H NMR (CDC13) 5 2,06 (quin, J - 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,79 (s, 6 H, 2xAiCH3), 2,81 (t, J - 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,75 (q, = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,42 (t, J = 7,8 Hz, 2 H, H-8), 7,61 (d, J = 8,8 Hz, 2 H, 2xArH), 7,87 (dd, J =
8,5, 7,1 Hz, 4 H, H-3, 2xArH), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 Η, H-4), 8,88 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz,
H, H-2), 10,93 (br s, 2 H, 2xCONH).
Příklad 41
Příprava sloučeniny 41 tabulky 1
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 6-chlorfenazin-lkarboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(6-chlorfenazin-lkarboxamido)propyl]methylamin 41 (56 %), teploty tání (CH2Cl2/MeOH) 198 až 200 °C. 'H NMR (CDCb) δ 2,01 - 2,06 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,72 (q, J = 6,2 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,62 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 Η, H8), 7,74 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 2 H, H-7 nebo H-9), 7,91 (dd, J = 8,8, 1,2 Hz, 2 H, H-9 nebo H7), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,39 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 2 H, H-4), 8,88 (dd, J = 7,1, 1,6 Hz, 2 H, H-2), 10,59 (br t, J = 5,1 Hz, 2 H, 2xCONH), HRMS (FAB *) m/z vypočteno pro C33H29C12N7O4 626,1838 (MH ), nalezeno 618,1840. Analýza (C33H29C12N7O2) C, Η, N, Cl.
Příklad 42
Příprava sloučeniny 42 tabulky I ·· « ·· »♦ ·* to· • · · · * · · ·«·· • · · · · · · · t · « • · · · ·· · · ······ • · ·««« 9 9 ·99· 99· 94 ·9 94 99
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-methylfenazin1-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(7-methylfenazin-lkarboxamido)propyl]methylamin 42 (63 %), teploty tání (HCI) 213 až 215 °C. (MeOH/EtOAc). *H NMR (CDC13) δ 2,06 (quin, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3H, NCH3), 2,44 (s, 6 H, 2xArCH3), 2,79 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,75 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,40 (dd, J = 8,9, 1,6 Hz, 2 H, H-8), 7,62 (br s, 2 H, H-6), 7,77 (d, J =
8,9 Hz, 2 H, H-9), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,22 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2 Η, H-4), 8,86 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,85 (t, J = 4,9 Hz, 2 H, 2xCONH). Analýza (C35H35N7O2.HC1) c, H, N, Cl.
Příklad 43
Příprava sloučeniny 43 tabulky I
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7methoxyfenazin-1-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(7methoxyfenazin-l-karboxamido)propyl]methylamin 43 (60 %), teploty tání (HCI sůl) 225 až 229 °C (MeOH/EtOAc). *H NMR (CDC13) δ 2,03 (quin, J = 6,9 Hz, 4 H„ 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3H, NCH3), 2,74 (t, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 3,93 (s, 6 H, 2xArOCH3), 7,10 (d, J = 2,7 Hz, 2 H, H-6), 7,28 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 2 H, 2xArH), 7,78 (d, J = 9,5 Hz, 2 H, H-9), 7,83 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 Η, H-8), 8,17 (dd, J =
8,6, 1,5 Hz, 2 H, 2xArH), 8,81 (J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,77 (t, J = 4,6 Hz, 2 H,
2xCONH). Analýza (C35H35N7O4.2HCl.3H2O) C, Η, N.
Příklad 44
Příprava sloučeniny 44 tabulky I
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol.,./. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-chlorfenazin-lkarboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(7-chlorfenazin-lkarboxamido)propyl]methylamin 44 (71 %), teploty tání (CH2CH2/MeOH) 173 až 175 °C . ’H NMR (CDC13) δ 1,99 - 2,06 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3 H, NCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4 H, CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,5, 5,8 Hz, 2 H, CH2NH), 7,54 (dd, J = 9,3, 2,4 Hz, 2 Η, H8), 7,84 (d, .1 = 9,3 Hz, 2 H, H-9), 7,90 (d, J = 2,5 Hz, 2 H, H-6), 7,92 (dd, J = 8,7, 7,1 Hz, 2 H, H-3), 8,20 (dd, J = 8,7, 1,6 Hz, 2 H, H-4), 8,88 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,54 (br t,
J = 5,1 Hz, 2 H, 2xCONH). HRMS (FAB ) m/z vypočteno pro C33H29C12N7O4 626,1838 (MH'), nalezeno 618,1844. Analýza (C33H29C12N7O2) C, Η, N, Cl.
Příklad 45
Příprava sloučeniny 45 tabulky 1
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a Denny, Synlh. Comm., 1987, 17, 1171] 8methylfenazin-1-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(8-methylfenazin-lkarboxamido)propyl]methylamin 45 (76 %), teploty tání (HCI sůl) 215 °C (rozklad) MeOH/EtOAc). ’H NMR (CDCb) δ 2,16 (quin, J = 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,52 (s, 9 H, NCH3, 2xArCH3), 2,93 (m, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,76 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-6), 7,77 (br s, 2 H, H-9), 7,86 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 4 H, H-3,7), 8,26
9 9
9 9 99
9 9 9 • 9 9 9
99 ···· •
9 ♦ 0 ·
99
9 9 9
9 9 9
999 999
9
99 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,87 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 11,00 (br s, 2 H, 2xCONH).
Příklad 46
Příprava sloučeniny 46 tabulky 1
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 1171] 8methoxyfenazin-1 -karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(8methoxyfenazin-l-karboxamido)propyl] methylamin 46 (99 %), teploty tání 182 až 186 °C (rozklad) (MeOH/EtOAc). *H NMR (CDCI3) δ 1,92 (m, 4 H, 2xCH2), 2,30 (s, 3 H, NCH3), 2,71 (m, 4 H, 2xCH2), 3,60 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 3,85 (s, 6 H, 2xArOCH3), 7,06 (s, 2 H, H-9), 7,19 (dd, J = 9,4, 2,4 Hz, 2 Η, H-7), 7,69 (d, J = 9,4 Hz, 2 H, H-6), 7,80 (dd, J =
8,6, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,11 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2 H, H-4), 8,48 (J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,39 (t, J = 5,4 Hz, 2 H, 2xC0NH). Analýza (('!51 l3,N2O4) C, Η, N.
Příklad 47
Příprava sloučeniny 47 tabulky 1
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol.,./. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-methylfenazin1-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(9-methylfenazin-l karboxamido)propyl]methylamin 47 (82 %), teploty tání (HCI sůl) 262 až 264 °C. (MeOH/EtOAc) ’H NMR (CDC13) δ 1,99 (quin, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s,
3H, NCH3), 2,60 (t, J - 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,79 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,75 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,56 (d, J = 6,73 Hz, 2 H, H-8), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 Η, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 7,97 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-6), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,93 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,94 (br s, 2 H, 2xCONH). Analýza (C35H35N7O2HC1) C, H, N, Cl.
Příklad 48
Příprava sloučeniny 48 tabulky 1
Aktivací a kopulací 9-methylfenazin-l-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora a následnou kopulací s l,4-bis(aminopropyl)piperazinem se získá surový produkt, který se rozpustí v MeOH/AcOH, zpracuje se aktivním uhlím/Celitem a filtruje, potom se alkalizuje Et3N a získá se bis[(9-methylfenazin-l-karboxamido)propyl]-l,4-piperazin 48 (45 %) jako volná báze, teploty tání (MeOH) 252 až 253 °C. lH NMR (hydrochloridová sůl v D2O) δ 2,07 (quin, J = 7,5 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,89 (s, 6 H, 2xCH3), 3,10 (t, J = 7,0 Hz, 6 H, 3xCH2), 3,29 (br s, 6 H, 3xCH2), 3,64 (t, J = 6,7 Hz, 6 H, 3xCH2), 7,92 - 7,98 (m, 4 H, 4xArH), 8,1 1 (dd, J = 9,6, 7,2 Hz, 2 H, 2xArH), 8,15 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, 2xArH), 8,45 (dd, J - 8,7, 1,3 Hz, 2 H, 2xArH), 8,69 (dd, J = 7,1, 1,3 Hz, 2 H, H-2). Analýza (C38H4oN802.0,5H20) C, Η, N.
Příklad 49
Příprava sloučeniny 49 tabulky 1 ·
·· ♦· ··· ♦ · ··-'-·'··'·♦' • · 4 · ♦ · • >«« · · · 4 • 4 4 4 »4» 449
4*4 · 4 »4 4· 44 ··
Aktivací a kopulací 9-methylfenazin-l -karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora a následnou kopulací s ethylentriaminem se získá surový produkt, který se rozpustí v MeOH/AcOH, zpracuje se aktivním uhlím/Celitem a filtruje, potom se alkalizuje Et3N a získá se bis[(9-methylfenazin-l-karboxamido)ethyl]-l,4-ethylendiamin 49 (33 %), teploty tání (HCI sůl z MeOH/EtOAc) 281 °C (rozklad). lH NMR (hydrochloridová sůl v D2O) δ 2,89 (s,
H, 2 x CH3), 3,38 (m, 8 H, 4 x CH2), 3,90 (q, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,90 (m, 4 H,
4xArH), 8,07 (dd, J = 8,6, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,13 (d, J = 8,2 Hz, 2 H, 2xArH), 8,44 (dd, J =
8,7, 1,4 Hz, 2 H, 2xArH), 8,71 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2 H, H-2). Analýza HRMS (FAB4) m/z vypočteno pro C34H34N8O2 586,61, nalezeno 587,29.
Příklad 50
Příprava sloučeniny 50 tabulky 1
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kok,Med. Chem., 1987, 30, 843] 9methoxyfenazin-1 -karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(9methoxyfenazin-l-karboxamido)propyl]methylamin 50 (86 %), teploty tání (CH2Cl2/MeOH) 220 až 222 °C. *H NMR (CDCfi) δ 1,99 - 2,05 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H,
NCH3), 2,73 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,66 (q, J = 6,0 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 3,90 (s, 6 H, OCH3), 6,60 (dd, J = 6,7, 1,9 Hz, 2 H, H-6 nebo H-8), 7,32 - 7,38 (m, 4 H, H-7 a H-8 nebo H-6), 7,84 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,11 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,83 (dd, J =
7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 11,12 (br t, J = 4,7 Hz, 2 H, NH). HRMS (FAB4 ) m/z vypočteno pro C35H35N7O4 618,2829 (MH*), nalezeno 618,2847. Analýza (C35H35N7O4) C, Η, N.
Příklad 51
Příprava sloučeniny 51 tabulky 1
Aktivací a kopulaci známé [Atwell a kol. EP 172 744, 2. února 1986; Chem. Abstr. 1986, 105, 97496p] fenoxyfenazin-1-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(9fenoxyfenazin-l-karboxamido)piOpyl]methylamin 51 jako oranžový olej (51 %). *H NMR (CDCfi) δ 1,69 - 1,73 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 1,97 (s, 3 H, NCH3), 2,31 (t, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,43 (q, J = 6,4 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,11 - 7,14 (m, 6 H, H-2', H-6') a H-6 nebo H-8), 7,18 (l, J = 7,5 Hz, 2 H, H-4 ), 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 4 H, H-3' a H-5 ), 7,69 (dd, J =
8,7, 7,6 Hz, 2 H, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, H-3, H-8 nebo H-6), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,90 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2) a 10,98 (brt, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH); HRMS (FAB1) m/z vypočteno pro C45H4oN704 742,3 142 (MH’), nalezeno 742,3147
Příklad 52
Příprava sloučeniny 52 tabulky 1
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kok, Synlh. Comm., 1987, 17, 1171] 9-fluorfenazin1-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(9-fiuorfenazin-lkarboxamido)propyl]methylamin 52 (87 %), teploty tání (CH2Cl2/MeOH) 186 až 187 °C . 'H NMR (CDCfi) δ 2,00 - 2,04 (m, 4 H, CH2CH2CH2), 2,36 (s, 3 H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, CH2NCH3), 3,73 (q, J = 6,2 Hz, 2 H, CH2NH), 7,30 - 7,35 (m, 2 H, H-7 nebo H-8), 7,54 - 7,60 (m, 2 H, H-8 nebo H-7), 7,84 (d, J = 9,0 Hz, 2 H, H-6), 7,94 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 2 H, H-3), 8,25 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,95 (dd, J = 7,0, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,94 (br t, J = ·♦*· ♦· ·· • * ·· ♦ ♦ • ♦ «
4 9 4
4 4 4
44
44
4 ·
4 4
444 444
4
44
5,0 Hz, 2 H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C33H29F2N7O4 594,2429 (MlT), nalezeno 594,2403. Analýza (C33H29F2N7O2.0,5H2O) C, Η, N.
Příklad 53
Příprava sloučeniny 53 tabulky I
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-chlorfenazin-1 karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(9-chlorfenazin-lkarboxamido)propyl]methylamin 53 (86 %), teploty tání (CH2Cl2/MeOH) 169 až 171,5 °C.
'H NMR (CDCb) δ 1,99 - 2,03 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,62 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,70 (q, J = 6,2 Hz, 2 H, CH2NH), 7,64 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 2 Η, H7), 7,80 (dd, J 7,2, 1,0 Hz, 2 H, H-6 nebo H-8), 7,95 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,01 (dd,
J = 8,7, 1,0 Hz, 2 H, H-8 nebo H-6), 8,27 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,99 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 10,94 (br t, J - 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH). HRMS (FAB1) m/z vypočteno pro C33H29C12N7O4 626,1838 (MH1), nalezeno 618,1848. Analýza (C33H29C12N7O2) C, Η, N.
Příklad 54
Příprava sloučeniny 54 tabulky 1
Roztok 9-fluorfenazin-l-karboxylové kyseliny [Rewcastle a kol. .J. Synth. Comm., 1987, 17, 1171] (200 mg, 0,8 mmol) v Me2NH (40% vodný roztok, 20 ml) se zahřívá na 100 °C v bombě 3 hodiny. Vzniklý intenzivně purpurový roztok se zředí vodou a potom se neutralizuje AcOH. Vodný roztok se extrahuje CHC13 (3 x 50 ml) dokud se veškerá barva nevyextrahuje. Organická vrstva se dále promyje vodou (1 x 150 ml), potom se suší nad Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku. Vzniklá purpurová pevná látka se rozpustí v minimálním množství CH2C12 a přidá se petrolether dokud dochází ke krystalizací a získá se 9-(dimethylamino)fenazin-l-karboxylová kyselina jako tmavě purpurové jehličky (210 mg, 95 %), teploty tání 186 až 187,5 °C. ’H NMR (CDC13) δ 3,16 [s, 6 H, N(CH3)2],
7.26 (dd, J = 6,8, 1,8 Hz, 1 H, H-6 nebo H-8), 7,81 - 7,88 (m, 2 Η, H-7 a H-8 nebo H-6), 8,01 (dd, J = 8,7, 7,0 Hz, 1 H, H-3), 8,48 (dd, J = 8,7, 1,2 Hz, 1 H, H-4) a 8,91 (dd, J = 7,0, 1,3 Hz,
H, H-2). Analýza (Ci5H|3N3O2) C, Η, N. Aktivací a kopulací kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[((9-dimethylamino)fenazin-l-karboxamido)propyl]methylamin 54 jako červenopurpurový olej (78 %). ’H NMR (CDCb) δ 1,91 - 2,00 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,29 (s, 3 H, NCH3), 2,57 (t, J - 7,3 Hz, 4 H, CH2NCH3), 3,05 (s, 12 H, 2xN(CH3)2), 3,68 (q, J - 6,5 Hz, 2 H, CH2NH), 7,07 (dd, J = 7,2, 1,3 Hz, 2 H, H-6 nebo H-8), 7,65 (dd, J = 8,7, 7,3 Hz, 2 Η, H-7), 7,70 (dd, J - 8,7, 1,3 Hz, 2 H, H-8 nebo H-6), 7,90 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 2 H, H-3),
8.27 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 2 H, H-4), 8,87 (dd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2 H, H-2) a 10,99 (br t, J = 5,1 Hz, 2 H, 2xCONH). HRMS (FAB ) m/z vypočteno pro C37H42N9O2 644,3461 (MH'), nalezeno 644,3485.
Příklad 55
Příprava sloučeniny 55 tabulky I
Bis(S-fluor) analog 11 se zahřívá na 100 °C v tlakové nádobě v přebytku vodné směsi dimethylamin/MeOH po dobu 8 týdnů, rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se chromatograluje na alumině a získá se bis[3-(5-(dimethylamino)akridin-435 • 0 0 • 00« 0 '«0 «0 ··
0 0 0 0 0
000 0 0 0 ·
00 «00 000
0 0 0 0 0 • 0 00 00 00 karboxamido)propyl]methylamin 55 (60 %) jako pěna. *H NMR (CDC13) δ 1,97 (quin, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,30 (s, 3 H, NCH3), 2,59 (t, J = 7,3 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2),
3,01 (s, 12 H, 2xN(CH3)2), 3,68 (q, J - 6,7Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,12 (dd, J = 7,2, 0,9 Hz, 2 H, H-6), 7,39 (dd, J = 8,4, 7,3 Hz, 2 H, H-7), 7,51 (dd, J = 8,2, 0,8 Hz, 2 H, H-8), 7,62 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 8,04 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,70 (s, 2 H, H-9), 8,91 (dd, J =
7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,94 (br s, 2 H, 2xC0NH). Analýza (C39H43N7O2.H2O) C, H.
Příklad 56
Příprava sloučeniny 56 tabulky 1
Bis(7-fluor) analog 27 se zahřívá na 100 °C v tlakové nádobě v přebytku vodné směsi dimethylamin/MeOH po dobu 6 týdnů, rozpouštědlo se potom odpaří a zbytek se chromatografuje na alumině a získá se bis[3-(7-(dimethylamino)akridin-4karboxamido)propyl]methylamin 56 (89 %) jako pěna. ’H NMR (CDC13) δ 2,08 (quin, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,40 (s, 3 H, NCH3), 2,86 (t, J = 7,6 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2),
2,99 (s, 12 H, 2xN(CH3)2), 3,75 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 6,30 (d, J = 2,8 Hz, 2 Η, H8), 7,18 (dd, J = 9,5, 2,8 Hz, 2 H, H-6), 7,44 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 2 H, H-2), 7,67 (d, J = 9,5 Hz, 2 Η, H-5), 7,82 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,13 (s, 2 H, H-9), 8,69 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,84 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH). Analýza (C39H43N7O2.H2O) C, Η, N.
Příklad 57
Příprava sloučeniny 57 tabulky I metodou podle schématu 1
Reakcí 2,5-dimethylanilinu a 2-jodoisoftalové kyseliny při podmínkách popsaných v příkladu 1 se získá surová N-(2,5-dimethylfenyl)isoftalová kyselina. Tato kyselina se přímo cyklizuje s PPA a získá se 5,8-dimethylakridon-4-karboxylová kyselina (46 %): teplota tání (MeOH/H2O) 343 až 346 °C; 'H NMR [(CD3)2SO] δ 2,87 (s, 6 H, 2xCH3), 6,98 (d, J = 7,3 Hz, 1 H, H-6), 7,33 (t, J = 7,7 Hz, 1 H, H-2), 7,51 (d, J = 7,5 Hz, 1 H, H-7), 8,41 (dd, J = 7,6, 1,6 Hz, 1 H, H-l), 8,46 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1 H, H-3), 12,00 (br s, 1 H, NH), 13,93 (br s, I H, COOH). Analýza (C,6H13NO3) C, Η, N.
Redukcí 5,8-dimethylakridin-4-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá 5,8dimethylakridin-4-karboxylová kyselina (82 %): teplota tání (MeOH/H2O) 239 až 241 °C; *H NMR [(CD3)2SO] δ 2,78 (s, 3 H, CH3), 2,83 (s, 3 H, CH3), 7,50 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, H-6), 7,81 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H-7), 7,88 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 1 H, H-2), 8,62 (dd, J = 8,4, 1,4 Hz, 1 H, H-l), 8,76 (dd, J = 7,0, 1,4 Hz, 1 H, H-3), 8,61 (s, 1 H, H-9), 17,48 (s, 1 H, COOH). Analýza (C|6H,3NO2) c, h, n.
Aktivací a kopulací 5,8-dimethylakridin-4-karboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis-[3-(5,8-dimethylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 57 (79 %), teploty tání (CH2Cl2/hexan) 119 až 124 °C. *H NMR (CDC13) δ 2,00 (quin, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,3 1 (s, 3 H, NCH3), 2,60 (t, J = 7,4 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 2,70 (s, 6 H, 2xCH3), 2,73 (s, 6 H, 2xCH3), 3,70 (q, J - 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,16 (d, J = 7,1 Hz, 2 H, H-6), 7,40 (d, J = 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,61 (dd, J = 8,1, 7,3 Hz, 2 H, H-2), 8,06 (dd, J = 8,3, 1,4 Hz, 2 H, H-l), 8,81 (s, 2 H, H-9), 8,93 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,81 (br s, 2 H, 2xCONH) Analýza (C39H4,N5O2) C, Η, N.
A* ··
A A ♦ • A »A« • · A ·
A A A A ·♦ ··
Μ ·Α • · A A
A A A A
A A·· AAA A · • A A·
Příklad 58
Příprava sloučeniny 58 tabulky I metodou podle schématu 1
Reakcí 3-methylantranilové kyseliny a 2-brom-4-methylbenzoové kyseliny při podmínkách popsaných v příkladu 1 se získá surová N-(2-methyl-6-karboxyfenyl)-4-methylantranilová kyselina. Tato kyselina se cyklizuje v PPA jak popsáno shora a získá se 1,5-dimethylakridon4-karboxylová kyselina (49 %), teploty tání (MeOH) 317 až 318 °C; *H NMR [(CD3)2SO] δ 2,51 (s, 3 H, CH3), 2,91 (s, 3 H, CH3), 7,07 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, H-2), 7,20 (t, J = 7,0 Hz, 1 H, H-7), 7,51 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H-6), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, H-3), 8,26 (d, J = 7,8 Hz, 1 H, H-8), 12,45 (br s, 1 H, C02H). Analýza (C,6Hi3NO3) C, Η, N.
Redukcí l,5-dimethylakridon-4-karboxylové kyseliny jak je uvedena shora se získá 1,5dimethylakridin-4-karboxylová kyselina (98 %), teploty tání (MeOH) 267 °C (rozklad); 'H NMR [(CD3)2SO] δ 2,83 (s, 3 H, GH3), 2,93 (s, 3 H, CH3), 7,70 (dd, J = 8,1, 7,2 Hz, 2 Η, H2,7), 7,95 (d, J = 6,7 Hz, 1 H, H-6), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, H-8), 8,67 (d, J - 7,3 Hz, 1 Η, H3), 9,63 (s, 1 H, H-9), 17,55 (s, 1 H, CO2H). Analýza (C16Hi3NO2) C, H, N.
Aktivací a kopulací l,5-dimethylakridin-4-karboxylové kyseliny jak je popsána shora se získá bis-[3-(l,5-dimethylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 58 (82 %), teploty tání (CH2Cl2/hexan) 110 až 116 °C (rozklad); 'H NMR (GDC13) δ 2,01 (quin, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,34 (s, 3 H, NCH3), 2,64 (br t, 4 H, CH2N(CH3)NCH2, 2,77 (s, 12 H, 4xCH3), 3,69 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,36 (dd, J - 8,4, 6,9 Hz, 2 H, H-7), 7,42 (dd, J = 7,2, 0,8 Hz, 2 H, H-6), 7,52 (d, J = 6,8 Hz, 2 H, H-8), 7,75 (d, J = 8,4 Hz, 2 H, H-2), 8,80 (s, 2 H, H-9), 8,8 (d, J = 8,6 Hz, 2 H, H-3), 11,80 (br s, 2 H, 2xC0NH). Analýza (C39H4iN502.2H20) C, Η, N.
Příklad 59
Příprava sloučeniny 59 tabulky I metodou podle schématu 1
Reakcí 2-methyl-5-chloranilinu a 2-jodoisoftalové kyseliny při podmínkách popsaných v příkladu 1 se získá surová N-(2-methyl-5-chlorfenyl)isofta!ová kyselina. Tato kyselina se přímo cyklizuje s PPA a získá se 8-chlor-5-methylakridon-4-karboxylová kyselina (51 %): teplota tání (MeOH) 325 až 330 °C; 'H NMR [(CD3)2SO] δ 2,50 (s, 3 H, CH3; překiyt pikem DMSO), 7,81 (d, J = 7,2 Hz, 1 H, H-6), 7,38 (t, J = 7,8 Hz, 1 H, H-2), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, H-7), 8,43 - 8,48 (m, 2 H, H-1,3), 12,18 (br s, 1 H, NH), 14,10 (s, 1 H, CO2H). Analýza C|5H,oC1N03) c, h, n.
Redukcí 8-chlor-5-methylakridon-4-karboxylové kyseliny, jak je popsána shora se získá 8chlor-5-methyí akridin-4-karboxylová kyselina (84 %): teplota tání (MeOH) 259 až 260 °C;
'H NMR [(CD3)2SO] δ 2,81 (s, 3 H, CH3), 7,86 - 7,95 (m, 3 H, H-l,2,3), 8,74 (d, J = 8,4 Hz,
H, H-6), 8,80 (d, J = 7,0 Hz, 1 H, H-7), 9,70 (s, 1 H, H-9), 16,83 (s, 1 H, CO2H). Analýza (C,sHt0ClNO2) C, H, N.
Aktivací a kopulací 8-chlor-5-methyl akridin-4-karboxylové kyseliny jak je popsána shora se získá bis[3-(8-chlor-5-methylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 59 (81 %); teplota tání (CH2CI2/hexan) 212 až 215 ; ]H NMR (CDC13) δ 1,98 (quin, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,02 (s, 3 H, NCH3), 2,60 (t, J - 7,4 Hz, 4 H,CH2N(CH3)CH2), 2,67 (s, 6 H, 2xCH3), 3,70 (q, 4 H, 2xCH2NH), 7,28 (dd, J = 7,7, 0,9 Hz, 2 H, H-7), 7,32 (d, J - 7,4 Hz, 2 ♦ Φ 4 * Φ Φ» • 4
4 • 4 • · * Φ 4 4 4 • 4 4«
A · A
Φ ΦΦΦ·
Φ · 4 Φ Φ
Φ Φ Φ 4
ΦΦ 4 4
ΦΦ - 44
4 φ 4
V 4 4 φ ΦΦΦ ΦΦΦ • 4
ΦΦ ΦΦ
Η, Η-6), 7,65 (dd, J = 8,3, 7,2 Hz, 2 Η, Η-2), 8,07 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 2 Η, Η-1), 8,96 (dd, J =
7,2, 1,5 Hz, 2 Η, Η-3), 9,01 (s, 2 Η, H-9), 11,41 (t, J = 5,3 Hz, 2 Η, 2xCONH). Analýza (C37H35Cl2N2O5.0,5H2O) C, H, N, Cl.
Příklad 60
Příprava sloučeniny 60 tabulky 1 metodou podle schématu 2
Směs 3-methylantranilové kyseliny (7,6 g, 50 mmol), methyl-4-chlor-2-jod benzoátu (19,2 g, 65 mmol), Cu a Cul (katalytické množství) v 2,3 dibutanolu (20 ml se zahřívá v olejové lázni s benzenem (30 ml). Po oddestilování benzenu se přidá N-ethylmorfolin (50 ml) a směs se zahřívá a míchá při 110 °C po dobu 18 hodin a potom se zředí zředěnou HCI, extrahuje se do EtOAc a filtruje se k odstranění Cu solí. Organická vrstva se oddělí a extrahuje se do zředěného ΝΉ4ΟΗ, a potom se vysráží amonná sůl produktu. Sraženina se sebere a směs se filtruje a promyje se vodou a získá se 2-[[(5-chlor-2-methoxykarbonyl)fenyl]amino]-3methylbenzoová kyselina (6,6 g, 41 %): teplota tání (MeOH) 187 až 188,5 °C; ’H NMR [(CD3)2SO] δ 2,10 (s, 3 H, CH3), 3,87 (s, 3 H, OCH3), 6,12 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, H-6), 6,79 (dd, J = 8,6, 2,0 Hz, 1 Η, H-4'), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1 H, H-5), 7,52 (d, J = 7,4 Hz, 1 Η, H-4), 7,74 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, H-6), 7,89 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, H-3'), 9,90 (br s, 1 Η, NH). Analýza (C16H14CINO4) C, Η, N, Cl.
Roztok 2-[[(5-chlor-2-methoxykarbonyl)fenyl]amino]-3-methylbenzoové kyseliny (6,0 g,
18,8 mmol) v suchém THF (100 ml) se zpracuje CDI (6,0 g, 37,6 mmol) při 20 °C po dobu 18 hodin a roztok se potom přidá po kapkách k suspenzi NaBH» (0,69 g, 5 ekviv.) v H2O (50 ml). Po skončení reakce (30 minut, sledováno TLC) se směs ochladí zředěnou HCI a extrahuje se CH2C12. Filtrovaná CH2C12 vrstva se suší a získá se surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu, eluováním s gradientem 1% MeOH v CH2C12 a získá se methyl 4-chlor-2-[N-(2hydroxymethyl-6-methyl)fenylamino]benzoát (1,0 g, 17 %), teploty tání (CH2Cl2/hexan) 114 až 115 °C. ’H NMR (CDCI3) δ 1,78 (br s, 1 H, OH), 2,18 (s, 3 H, CH3), 3,92 (s, 3 H,
CO2CH3), 4,54 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1 H, CHOH), 4,67 (dd, J - 12,8, 4,3 Hz, 1 H, CHOH), 6,01 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, H-3), 6,63 (dd, J - 8,3, 2,0 Hz, 1 H, H-5), 7,24 - 7,29 (m, 2 H,
ArH), 7,35 - 7,39 (m, 1 H, ArH), 7,89 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H-6), 9,22 (s, 1 H, NH). Analýza (C,6H16C1NO3) C, Η, N.
Roztok methyl 4-chlor-2-[N-(2-hydroxymethyl-6-methyl)fenyIamino]benzoátu (0,72 g, 2,35 mmol) v EtOAc (100 ml) se zahřívá pod reřluxem 7 hodin s MnO2 (1 g). Směs se filtruje přes celit k odstranění zbytků Mn a rozpouštědlo se odpaří a zbytek se filtruje přes kolonu se silikagelem v CH2CI2 a získá se methyl-4-chlor-2-[N-(2-formyl-6-methyl)fenylamino]benzoát (0,7 g, 98 %): teplota tání (MeOH/H2O) 81 až 82 °C. 'H NMR (CDCI3) δ 2,23 (s, 3 H, CH3), 3,95 (s, 1 H, CO2CH3), 6,27 (d, J = 2,0 Hz, 1 H, H-3), 6,70 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1 H, H-5), 7,37 (t, J = 7,6 Hz, 1 H, H-4), 7,58 (d, J = 7,9 Hz, 1 H, H-5'), 7,81 (dd, J - 7,7, 1,3 Hz, I H, H-3'), 7,92 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H-6), 9,68 (br s, 1 H, NH), 10,15 (s, IH, CHO). Analýza pro methyl-4-chlor-2-[N-(2-fbrmyl-6-methyl)fenylamino]benzoát. Analýza (C16H14CINO3) C, H, N.
Roztok 4-chIor-2-[N-(2-formyl-6-methyI)fenyiaminobenzoátu (0,65 g, 2, 1 mmol) v kyselině trifluoroctové (8 ml) se míchá při 40 °C po dobu 4 hodin pod dusíkem. Přebytek reakčního činidla se odstraní za sníženého tlaku při 40 °C a zbytek se suspenduje v 2 N NaOH (25 ml) a EtOH (18 ml) a zahřívá se 1 hodinu dokud se nezíská čirý roztok. Ochlazená reakční směs se φφ * • φ · · • φ φ · « · ♦ ΦΦ· «φφ
ΦΦ 49 Φ Φ Φ
Φ Φ ΦΦΦ
Φ Φ Φ Φ Φ
Φ Φ » Φ
ΦΦ ΦΦ
Φ Μ Φ
Φ Φ · Φ
Φ«Φ ΦΦΦ neutralizuje AcOH a vzniklá sraženina se sebere, promyje se vodou a sušením se získá 1chlor-5-methylakridin-4-karboxylová kyselina (0,56 g, 96 %), teploty tání (MeOH/H2O) 260 °C (rozklad); Ή NMR (CDC13) δ 2,93 (s, 3 H, CH3), 7,64 (dd, J = 8,4, 7,9 Hz, 1 H, H-7), 7,83
- 7,86 (m, 2 H, H-2 & H-6 nebo H-8), 8,08 (d, J = 8,6 Hz, 1 H, H-8 nebo H-6), 8,84 (d, J =
7,8 Hz, 1 H, H-3), 9,4 (s, 1 H, H-9), 17,26 (s, 1 H, CO2H). Analýza (C]5Hi0C1NO2) C, Η, N.
Aktivací a kopulací l-chlor-5-methylakridin-4-karboxylové kyseliny uvedené shora se získá bis[3-(]-chlor-5-methylakridin-4-karboxamido)propyl]methylamin 60 (84 %), teploty tání (CH2Cl2/hexan) 156 až 158,5 °C. 'H NMR (CDC13) δ 1,85 (quin, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,60 (t, 4 H, CH2N(CH3)CH2, 2,74 (s, 6 H, 2xCH3), 3,68 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,38 (dd, J = 8,3, 6,8 Hz, 2 H, H-7), 7,52 (d, J = 6,8 Hz,
H, H-6), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, H-2), 7,76 (d, J = 8,5 Hz, 2 H, H-8), 8,80 (d, J = 8,0 Hz, 2 H, H-3), 9,04 (s, 2 H, H-9), 11,50 (br s, 2 H, 2xCONH). Analýza pro bis[3-(l-chlor-5methylakridin-4-karboxamido)propyl]methyIamin 60. Analýza (C37H35C12N5O2) C, Η, N, Cl.
Příklad 61
Příprava sloučeniny 61 tabulky 1
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol., ./. Med. Chem., 1987, 30, 843] 3-methylfenazin1-karboxylové kyseliny se získá bis[(3-methylfenazin-l -karboxamido)propyl]methylamin 61 (86 %), jako žlutá pevná látka, teploty tání (CH2Cl2/n-hexan) 75 až 78 °C. !H NMR (CDC13) δ 2,03 (quin, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,37 (s, 3 H, NCH3), 2,67 (d, J = 0,9 Hz, 6 H, 2xCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 3,73 (q, J = 6,3 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,62
- 7,70 (m, 4 H, H-7 a H-8), 7,98 - 8,03 (m, 6 H, H-6, H-9 a H-2 nebo H-4), 8,73 (d, J = 2,1 Hz, 2 H, H-2) a 10,88 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xC0NH), HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C35H36N7O2 586,2930 (MH4), nalezeno 586,2931. Analýza (C35H35N7O2.H2O) C, Η, N.
Příklad 62
Příprava sloučeniny 62 tabulky I
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 3-chlorfenazin-lkarboxylové kyseliny jak je uvedeno shora se získá bis[(3-chlorfenazin-lkarboxamido)propyl]methylamin 62 jako žlutá pevná látka (76 %), teploty tání 169 až 170 °C (CH2Cl2/MeOH). 'H NMR (CDC13) δ 2,02 (quin, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,36 (s, 3 H, NCH3), 2,72 (t, J = 7,3 Hz, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,71 (q, J = 6,3 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,69 7,76 (m, 4 H, H-7 a H-8), 7,94 - 8,00 (m, 4 H, H-6 a H-9), 8,20 (d, J = 2,5 Hz, 2 Η, H-4), 8,74 (d, J = 2,5 Hz, 2 H, H-2) a 10,65 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH), HRMS (FAB) m/z vypočteno pro C33H2935C12N7O2 626,1838 (MH j, nalezeno 626,1824. Analýza C33H29C12N7O2.H2O) c, h, n.
Příklad 63
Příprava sloučeniny 63 tabulky 1
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol.,./. Med. Chem., 1987, 30, 843] 2-chlorfenazin-lkarboxylové kyseliny se získá bis[3-(2-chlorfenazin-l-karboxamido)propyl]methylamin 63 jako žlutá pevná látka (45 %), teploty tání 206 až 207 °C (CH2Cl2/n-hexan). !H NMR ·· a « e
44*4 4
4« 4«
4 4 444 4 · 4
4 ·
44
4 '#'4 · 9 4
4 4 ·
444 444 (CDC13) δ 1,83 (quin, J = 6,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,17 (s, 3 H, NCH3), 2,72 (t, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2N(CH3)CH2, 3,67 (q, J = 6,0 Hz, 2 H, 2xCH2NH), 7,03 (br t, J = 5,9 Hz, 2 H, 2xCONH), 7,47 (d, J = 9,4 Hz, 2 H, H-3 nebo H-4), 7,60 -7,68 (m, 4 Η, H-7 a H-8), 7,89 (d,
J = 9,3 Hz, 2 Η, H-4 nebo H-3), 7,91 - 7,97 (m, 4 Η, H-6 a H-9); HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C33H2935C12N7O2 626,1838 (MH+), nalezeno 626,1854. Analýza (C33H29C12N7O2) C, H, N.
Příklad 64
Příprava sloučeniny 64 tabulky I
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 8-chlorfenazin-lkarboxylové kyseliny se získá bis[3-(8-chlorfenazin-l-karboxamido)propyl]methylamin 64 jako žlutá pevná látka (85 %), teploty tání 210 až 212 °C (CH2Cl2/n-hexan). !H NMR (CDC13) 5 2,04 (quin, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,39 (s, 3 H, NCH3), 2,73 (t, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2N(CH3)CH2), 3,74 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,56 (dd, J = 9,2, 2,4 Hz, 2 Η, H-7), 7,92 (dd, J - 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 7,98 (d, J = 9,2, 2 Η, H-6), 8,03 (d, J - 2,2 Hz, 2 Η, H-9), 8,26 (dd, J - 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,92 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 Η, H-2) a 10,64 (br t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xC0NH); HRMS (FAB'j m/z vypočteno pro C33H3035Cl2N7O2 626,1838 (MH+), nalezeno 626,1860. Analýza (C33H3oCl2N702) C, Η, N, Cl.
Příklad 65
Příprava sloučeniny 65 tabulky 1
Reakcí 2-brom-3-nitrobenzoové kyseliny a 2,5-xylidinu se získá 2-(2,5-dimethylfenylamino)3-nitrobenzoová kyselina (65 %): teplota tání (benzen/aceton) 215 až 217 °C. lH NMR [(CD3)2SOJ δ 2,10 (s, 3 H, CH3), 2,23 (s, 3 H, CH3), 6,53 (s, 1 H, H-6' ), 6,79 (d, J = 7,4 Hz, 1 H, H-4' ), 7,02 (t, J = 8,0 Hz, 1 Η, H-5), 7,11 (d, J = 7,7 Hz, 1 H, H-3'), 8,03 (dd, J - 8,1, 1,4 Hz, 1 H, H-6), 8,22 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, l H, H-4), 9,84 (br s, 1 H, NH), 13,8 (br s, 1 H, CO2H). Analýza (C,5H,4N2O4) C, Η, N.
Reduktivním cyklickým uzavřením shora uvedené kyseliny s NaOQHj/NaBHt se získá 6,9dimethyl fenazin-1-karboxylová kyselina (64 %) teploty tání (MeOH) 246 až 247 °C. 'H NMR [(CD3)2SO] δ 2,78 (s, 3 H, CH3), 2,83 (s, 3 H, CH3), 7,80 (d, J - 7,0 Hz, 1 Η, H-7 nebo H-8), 7,84 (s, d, J = 7,0 Hz, 1 H, H-7 nebo H-8), 8,12 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 1 H, H-3), 8,56 (d,
J = 8,7 Hz, 1 H, H-4), 8,66 (d, J - 7,0 Hz, 1 Η, H-2), 15,24 (br s, 1 H, CO2H). Analýza (C,5H12N2O2) c, h, N.
Aktivací a kopulací shora uvedené kyseliny se získá bis[3-(6,9-dimethylfenazin-lkarboxamido)propyl]methylamin 65 jako světle žlutá pevná látka (53 %), teploty tání 97 až 101 °C (CH2CI2/n-hexan). !H NMR (CDC13) δ 2,02 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,34 (s, 3 H, NCH3), 2,60 - 2,68 (br m, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 2,68 (s, 6 H, 2xArCH3), 2,78 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,70 (q, J = 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,32 - 7,40 (m, 4 H, H-7 a H-8), 7,86 (dd, J =
8,6, 7,2 Hz, 2 H, H-3), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-4), 8,90 (dd, J - 7,1, 1,5 Hz, 2 Η, H2) a 11,00 (br s, 2 H, 2xCONH); HRMS (FAB) m/z vypočteno pro C37H40N7O2 614,3243 (MH4), nalezeno 614,3237. Analýza (C37H4oN702.0,5H20) C, Η, N.
Příklad 66 • * • 999
9 4
9 •
9999 9
99 • · · · • 9 9 9
999 999
9
99
Příprava sloučeniny 66 tabulky I
Směs 5-chlor-2-methylanilinu (8,63 g, 61,0 mmol), 2-brom-3-nitrobenzoové kyseliny (10,0 g, 41,0 mmol), CuCl (0,5 g), měděného prášku (0,1 g) v butan-2,3-diolu (25 ml) Nethylmorfolinu (15 ml) se míchá a zahřívá 18 hodin při teplotě 70 C. Reakční směs se zředí 0,5 Μ NH4OH (500 ml) a filtruje se přes Celit. Oranžový filtrát se přidá k míchanému roztoku 2 N HCI a vzniklá žlutá sraženina se sebere filtrací, suší se a rekrystaluje se a získá se 2-[(5chlor-2-methyl)fenylamino]-3-benzoová kyselina jako světle žlutá krystalická látka (70 %), teploty tání 228 až 230 °C (EtOAc/n-hexan). !H NMR (CDCI3) δ 2,35 (s, 3 H, CH3), 6,79 (d,
J = 2,1 Hz, 1 H, H-6'), 6,96 - 7,00 (m, 2 Η, H-4' a H-5'), 7,15 (d, J = 8,0 Hz, 1 H, H-3'), 8,07 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1 Η, H-4 nebo H-6), 8,24 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1 H, H-6 nebo H-4) a 9,51 (s, 1 H, COOH). Analýza (C14HUC1N2O4) C, Η, N.
Roztok 2-[(5-chlor-2-methyl)fenylamino]-3-benzoové kyseliny (3,59 g, 11,7 mmol) a naBH4 (2,62 g, 68,8 mmol) v 2 M NaOH se zahřívá pod refluxem 8 hodin. Reakční směs se ochladí a okyselí se AcOH k vysráženi surové fenazinové kyseliny. Tato pevná látka se sebere a rekrystaluje se a získá se 6-chlor-9-methylfenazin-l-karboxylová kyselina jako hořčicové žluté jehličky (45 %), teploty tání 255 až 257 °C (aceton). 'HNMR [(CD3)2SO] δ 2,86 (s, 3 H, CH3), 7,90 (dd, J = 7,4, 1,1 Hz, 2 H, ArH), 8,11 - 8,18 (m, 2 H, ArH), 8,57 - 8,61 (m, 2 H, ArH) a 14,52 (br s, 1 H, COOH). Analýza (Ci4H9CIN2O2) C, Η, N, Cl.
Shora uvedená 6-chlor-9-methylfenazin-l-karboxylová kyselina se aktivuje a kopuluje a získá se bis[(6-ehlor-9-methylfenazin-l-karboxamido)propyl]methylamin 66 jako zelenožlutá pevná látka (84 %), teploty tání 200 až 202 °C (CH2Cl2/n-hexan). ’H NMR (CDC13) δ 1,97 (quin, J = 7,2 Hz, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,31 (s, 3 Η, NCH3), 2,59 (t, J = 7,1 Hz, 4 H, CH2N(CH3)CH2), 2,76 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,69 (q, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,50 (dd, J =
7,6, 1,0 Hz, 2 H, H-8), 7,78 (d, J = 7,5 Hz, 2 H, H-7), 7,93 (dd, J - 8,7, 7,2 Hz, 2 H, H-3),
8,41 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 8,94 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-4) a 10,72 (br s, 2 H, 2xCONH); HRMS (FAB1) vypočteno pro C35H3435C12N7O2 654,2151 (MH4), nalezeno 654,2159. Analýza (C35H34Cl2N7O2.0,5H2O) C, Η, N.
Příklad 67
Příprava sloučeniny 67 tabulky I
Aktivací a kopulací známé [Rewcastle a kol.,./. Med. Chem., 1987, 30, 843] 4-methylfenazinI-karboxylové kyseliny se získá bis[(4-methylfenazin-l-karboxamido)propyl]methylamin 67 jako světle žlutá pevná látka (78 %), teploty tání 218 až 220 °C (CH2Cl2/n-hexan). ’H NMR (CDCi3) δ 2,04 (quin, J = 7,0 Hz, 2 H, 2xCH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,75 (t, J = 7,3 Hz, 4 H,CH2N(CH3)CH2), 2,90 (s, 6 H, 2xCH3), 3,71 (q, J = 6,3 Hz, 4 H, 2xCH2NH), 7,58 (ddd, J = 8,6, 6,7, 1,3 Hz, 2 H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,6, 6,6, 1,4 Hz, 2 H, ArH), 7,70 (dd, J =
7,2, 1,0 Hz, 2 H, ArH), 7,94 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 2 H, ArH), 8,00 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, ArH), 8,77 (d, J = 7,3 Hz, 2 H, ArH) a 10,88 (br s, 2 H, 2xCONH). HRMS (FAB4) m/z vypočteno pro C3sH36N7O2 586,2930 (MH‘j, nalezeno 586,2922. Analýza (C35H3f,N7O2.2,5H2O) C, H,
N.
Příklad 68
Příprava sloučeniny 68 tabulky l ·· • · • ·· ·· ·· ·· ·· · · · ···· • · · · ··· · · · · • ······· ··· ··· • · ···· · · ···· ··· ·· ·· ·· »·
Aktivací 9-methylfenazin-1 -karboxylové kyseliny a kopulací s N,N'-bis(3aminopropyl)ethylendiaminem se získá bis[3-(-9-methylfenazin-l-karboxamido)propyl]-l,2ethylendiamin 68 jako guma, který se převede na dihydrochloridovou sůl (10 %), teploty tání (MeOH) 276 °C. Ή NMR (D2O) 5 2,07 (quin, J = 6,7 Hz, 4 H, 2xCH2), 2,82 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,17 (m, 4 H, 2xCH2), 3,31 (br s, 4 H, 2xCH2), 3,65 (t, J = 6,6 Hz, 4 H, 2 x CH2), 7,87 (m, 4 H, 4xArH), 7,96 - 8,00 (m, 4 H, 4xArH), 8,27 - 8,30 (m, 2 H, 2 x ArH), 8,60 (d, J = 7,2 Hz, 2 H, 2xArH). HRMS (FAB); Vypočteno pro C36H38N8O2: 615,3196 Nalezeno: 615,3196.
Příklad 69
Příprava sloučeniny 69 tabulky I
Aktivací 6,9-dimethylfenazin-l -karboxylové kyseliny a kopulací s triethylaminem se získá bis[2-(6,9-dimethylfenazin-l-karboxamido)ethyl]-l,2-ethylendiamn 69 (99 %), teploty tání (dihydrochloridová sůl z MeOH) 229 °C (rozklad). *H NMR (CF3CO2D) δ 3,06 (s, 6 H, 2xCH3), 3,09 (s, 6 H, 2xCH3), 3,87 (br s, 4 H, 2xCH2), 3,91 (br s, 4 H, 2xCH2), 4,27 (br s, 4 H, 2xCH2), 8,20 (d, J = 7,3 Hz, 2 Η, H-7 nebo H-8), 8,24 (d, J = 7,3 Hz, 2 Η, H-7 nebo H-8),
8,43 (t, J = 8,1 Hz, 2 Η, H-3), 8,96 (d, J = 8, 8 Hz, 2 Η, H-4), 9,02 (d, J = 7,3 Hz, 2 Η, H-2). Analýza (C36H4oC12N802) C, Η, N.
Příklad 70
Příprava sloučeniny 70 tabulky I
Aktivací 9-methylfenazin-1-karboxylové kyseliny a kopulací s N,N'-bis(3aminopropyl)butandiaminem se získá bis[2-(-9-methylfenazin-l-karboxamido)propyl]-l,4butandiamin 70 (73 %), teploty tání (CH2Cl2/hexan) 86 až 90,5 °C. ’H NMR (CDC13) δ 1,53 (quin, J = 3,2 Hz, 4 H, 2xCH2j, 1,97 (quin, J = 7,0 Hz, 4 H, CH2), 2,62 (t, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2), 2,79 (t, J = 7,0 Hz, 4 H, 2xCH2), 2,88 (s, 6 H, 2xCH3), 3,74 (q, J = 6,6 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,71 - 7,78 (m, 4 H, ArH), 7,93 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 Η, H-3), 8,08 (d, J = 7,9, 0,8 Hz, 2 H, ArH), 8,34 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 Η, H-4), 8,96 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 2 H, H-2), 11,05 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH). Analýza (C38H42N8O2.1,5 H2O) C, Η, N.
Příklad 71
Aktivací 5-methylakridin-5-karboxylové kyseliny a kopulací s triethylentetraminem se získá bis[3-(5-methylakridin-4-karboxamido)ethyl]-I,2-ethylendiamin 71 (76 %), teploty tání (CH2Cl2/hexan) 167 až 170 °C. 'H NMR (CDC13) δ 2,08 (s, 6 H, 2xCH3), 2,85 (s, 4 H, 2xCH2), 2,99 (t, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2), 3,74 (q, J = 6,1 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,39 (dd, J = 8,4,
6,8 Hz, 2 H, H-2), 7,57 - 7,61 (m, 4 Η, H-6 & H-7), 7,75 (d, J = 8,7 Hz, 2 H, H-8), 8,02 (dd, J = 8,4, 1,5 Hz, 2 H, H-1), 8,68 (s, 2 Η, H-9), 8,91 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, H-3), 11,81 (t, J =
5,5 Hz, 2 H, 2xCONH). Analýza (C36H36N6O2) C, Η, N.
Příklad 72
Příprava sloučeniny 72 tabulky I • · • to to to • to » ·· » «· « • · toto
Aktivací akridin-4-karboxylové kyseliny a kopulací s triethylentetraminem se získá bis[3(akridin-4-karboxamido)ethyl]-l,2-ethylendiamin 72 (72 %), teploty tání (CH2Cl2/hexan) 170 až 171 °C. *H NMR (CDC13) δ 2,91 (s, 8 H, 4xCH2), 3,53 (q, J - 5,4 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,53 (t, J = 7,4 Hz, 2 H, ArH), 7,68 (dd, J = 8,3, 7,1 Hz, 2 H, ArH), 7,81 - 7,85 (m, 2 H, ArH), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2 H, ArH), 8,22 (d, J = 8,9 Hz, 2 H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 2 H, ArH), 8,64 (dd, J - 7,1, 1,6 Hz, 2 H, H-3), 9,87 (s, 2 H, H-9), 11,56 (t, J = 5,0 Hz, 2 H, 2xCONH). Analýza (C34H32N6O2.2H2O) C, Η, N.
Příklad 73
Příprava sloučeniny 73 tabulky 1
Aktivací známé [Rewcastle a kol. J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 9-methylfenazin-lkarboxylové kyseliny a následnou kopulací s N,N'-bis(2-aminoethyl)-l,3-propandiaminem se získá bis[(9-methylfenazin-l-karboxamido)ethyl]-l,3-propandiamin 73 jako žlutá pevná látka (68 %), teploty tání 194 až 195 °C (CH2CI2/n-hexan). ‘Η NMR (CDC13) δ 1,73 (quin, J = 6,9 Hz, 2 H, CH2CH2CH2), 2,79 (t, J = 6,9 Hz, 4 H, 2xCH2), 2,88 (s, 6 H, 2xArCH3), 2,97 (t, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCH2), 3,75 (q, J = 6,0 Hz, 4 H, 2xCH2), 7,64 - 7,69 (m, 2 H, ArH), 7,72 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 2 H, ArH), 7,93 (dd, J - 8,7, 7,2 Hz, 2 H, ArH), 8,04 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 2 H, ArH), 8,33 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 2 H, ArH), 8,96 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 2 H, ArH) a 11,06 (br t, J - 5,3 Hz, 2 H, 2xC0NH); HRMS (FAB+) m/z vypočteno pro C35H37N8O2 601,3039 (MH+), nalezeno 601,3043. Analýza (C35H36N8O2.0,5H2O) C, Η, N.
Příklad 74
Příprava sloučeniny 74 tabulky I
Ativací 6-chlor-9-methylfenazin-l -karboxylové kyseliny uvedené shora a následnou kopulací s triethylentetraminem se získá bis[2-(6-chlor-9-methylfenazin-l-karboxamido)ethyl]-l,2ethylendiamin 74 jako žlutá pevná látka, 6 %, teploty tání 301 °C (rozklad) (HCl sůl) (MeOH/EtOAc). ’H NMR (CF3CO2D) δ 3,87 (br s, 4 H, 2xCH2NH), 4,04 (br s, 4 H, 2xCH2NH), 4,09 (s, 6 H, 2xCH3), 4,29 (br s, 4 H, 2xCONHCH2), 8,25 (br d, J = 7,9 Hz, 2 H, ArH), 8,44 (br d, J = 7,7 Hz, 2 H, ArH), 8,53 (br s, 2 H, ArH), 9,03 (br d, J = 8,7 Hz, 2 H, ArH) a 9,09 (br s, 2 H, ArH); HRMS (FAB4) m/z vypočteno pro C34H3335C12N8O2 655,2104 (MH4), nalezeno 655,2075.
Příklad 74a
Příprava sloučeniny 74a tabulky 1
Dimethyl-N,N'-bis(kyanomethyl)ethylendiamin se připraví podle popsané metody [Alcock a kol., J. Chem. Soc. Dalton Trans 1987, 2643], Tato sloučenina (5,0 g, 100 mmol) se potom hydrogenuje na Raney niklu v absolutním EtOH nasyceným suchým amoniakem po dobu 5 dnů při 20 °C (je-li to žádoucí, přidá se další Raney nikl). Katalyzátor se odstraní filtrací přes polštářek Celitu a odpařením rozpouštědel se získá v podstatě čistý N,N'- dimethyl-N,N bis(2-aminoethyl)ethylendiamin (4,6 g, 88 %). 'H NMR (CDC13) δ 2,24 (s, 6 H, 2 x CH3),
2,43 (br s, 4 H, 2xCH2), 2,49 (s, 2 H, 2xCH2), 2,73 (br s, 2 H, 2xCH2), který se použije přímo.
9-Methylfenazin-l-karboxylová kyselina (1,0 g, 4,2 mmol) a CD1 (1,36 g, 8,4 mmol) v DMF (10 ml) se míchá při 50 až 60 °C po dobu 1 hodiny a potom se ochladí na 20 °C. Přidá se suchý benzen (20 ml) a Sephadex LH-20 (2 g) a směs se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny, potom se filtruje přes polštářek Celitu k odstranění Sephadexu. Filtrát se odpaří do sucha za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v suchém THF (15 ml) a ochladí se v lázni ledu a soli. Přidá se N,N'-dimethyl-N,N' bis(2-aminoethyl)ethylendiamin (0,36 g, 2,1 mmol) a směs se míchá a nechá se ohřát na 20 °C. Přidá se voda (50 ml) a THF se odpaří za sníženého tlaku. Vzniklá sraženina se odfiltruje a promyje se vodným Na2CO3 (3 x 50 ml) a vodou, potom se rozpustí v CH2CI2 (100 ml) a suší se (Na2SO4). Odpařením rozpouštědla se získá surový produkt, který se chromatografuje na silikagelu a eluováním s gradientem 1 až 6 % MeOH v CH2CI2 se získá 74a jako olej (1,1 g, 78 %). !H NMR (CDC13) δ 2,33 (s, 6 H, 2xNCH3),
2,63 (br s, 4 H, CH3NCH2CH2NCH3), 2,74 (t, J - 6,5 Hz, 4 H, CONHCH2CH2), 2,83 (s, 6 H, 2xArCH3), 3,73 (q, J = 6,2 Hz, 4 H, 2xCONHCH2), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 2 Η, H-8), 7,68 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 2 Η, H-7), 7,89 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 2 Η, H-3), 7,98 (d, J - 8,7 Hz, 2H, H-6), 8,26 (dd, J - 8, 1,5 Hz, 2 Η, H-4), 8,89 (dd, J - 7,0, 1,5 Hz, 2 Η, H-2), 10,85 (t, J = 5,2 Hz, 2 H, 2xCONH).
Příklad 75
Příprava sloučeniny 75 tabulky I
N-(terc.butoxykarbonyl)-3,3'-diamino-N-methyldipropylamin se připraví jak popsali [Huang, T.L., Dredar, S.A., Manneh, V.A., Blankenship, J.W., Fries, D.S., J. Med. Chem., 1992, 35, 2414-2418], Roztok di-terc.butyldikarbonátu (2,51 g, 11,5 mmol) v THF (15 ml) se přidá v průběhu 1,5 hodiny k roztoku 3,3'-diamino-N-methyIdipropylaminu (5,00 g, 34,4 mmol) v THF (15 ml), přičemž se teplota udržuje na 0 °C (led/voda). Reakční směs se míchá dalších 18 hodin při teplotě místnosti, potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozdělí mezi NaCl (nasyc.) (100 ml) a CH2C12 (200 ml). Vrstva CH2CI2 se promyje další částí roztoku NaCl (100 ml), potom se suší (Na2SO4) a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se N-(terc.butoxykarbonyl)-3,3'-diamino-N-methyldipropylamin (2,58 g, 46 %) jako čirý, viskózní olej. ’H NMR (CDC13) δ 1,44 [br s, 9 H, C(CH3)3], 1,58 - 1,67 (m, 6 H, 2xCH2CH2CH2 a NH2), 2,22 (s, 3 H, NCH3), 2,34 - 2,40 (m, 4 H, 2xCH2NCH3),
2,74 (t, J = 6,9 Hz, 2 H, CH2NH2), 3,12 - 3,21 (br m, 2 H, CH2NHBOC) a 5,37 (br s, 1 H, NHBOC).
Fenazin-l-karboxylová kyselina (494 mg, 2,24 mmol) se připraví podle metody popsané v literatuře [Rewcaslle, G.W., Denny, W.A., Baguley, B.C., J. Med, Chem., 1987, 30, 843857] a následně reaguje s CD1 (544 mg, 3,36 mmol) v suchém DMF (15 ml) po dobu 2,5 hodin při 30 °C. DMF se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý žlutý olej se rozpustí ve směsi petroletheru a CH2C12 (40 ml, 3:1). Po ochlazení imidazolid krystaluje a tento surový materiál se použije pro následující kopulační reakci. Surový imidazolid se suspenduje v THF (20 ml), ochladí se na 0 °C (led/voda) a přidá se THF roztok shora uvedeného N(terc.butoxykarbonyl)-3,3 '-diamino-N-methyldipropylaminu (659 mg, 2,69 mmol). Reakční směs se míchá další 2 hodiny při 0 °C, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý žlutý olej se rozdělí mezi CH2CI2 (200 ml) a 1 M Na2CO3 (200 ml). CH2CI2 vrstva se suší s Na2SO4, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vzniklý žlutozelený olej se čistí chromatografií na alumině (0,25 % MeOH v CH2CI2) a získá se N-l-(3-{N-methyl-N-[Nterc.butoxykarbonyl)-3-aminopropyl]}aminopropyl)fenazin-l-karboxamid (992 mg, 98 %) jako žlutozelený olej, který se použije přímo. ’H NMR (CDC13) δ 1,41 (br s, 9 H, C(CH3)3), • · • ·
1.44 (br s, 2 H, CH2CH2CH2NHBOC), 1,95 - 2,04 (m, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,18 (s, 3
H, NCH3), 2,46 (t, J = 6,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHBOC), 2,56 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 3,20 (m, 2 H, CH2NHBOC), 3,74 (q, J = 6,2 Hz, 2 H, CH2NHCOAr),
5.45 (br s, 1 H, NHBOC), 7,89 - 8,00 (m, 3 H, ArH), 8,22 - 8,26 (m, 1 H, ArH), 8,40 (dd, J 8,7, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,02 (dd, J - 7,1, 1,5 Hz, 1 H, ArH), a 11,03 (br s, 1 H, CONH).
K roztoku shora uvedeného BOC-chráněného aminu (545 mg, 1,21 mmol) v CH2C12 (8 ml) se přidá kyselina trifluoroctová (8 ml). Směs se míchá při teplotě místnosti 2 hodiny, kdy reakce proběhne úplně (TLC). Veškeré rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (100 ml) a 1 M Na2CO3 (100 ml). Vodná vrstva se extrahuje dalším CH2C12 (4 x 100 ml) a všechny CH2C12 extrakty se spojí a suší se Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se N-l-{3-[N-methyl-N-(3aminopropyl)aminopropyl}fenazin-l-karboxamid (392 mg, 92 %), jako zelenožlutý olej, který se použije přímo. 'H NMR (CDC13) δ 1,61 - 1,67 (m, 4 H, CH2CH2CH2NH2), 2,00 (quin, J - 7,1 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,29 (s, 3 H, NCH3), 2,46 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NH2), 2,59 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2 H, CH2NH2), 3,72 (q, J = 6,5 Hz, 2 H, CH2NHCOAr), 7,89 - 7,99 (m, 3 H, ArH), 8,22 - 8,25 (m, 1 H, ArH), 8,28 - 8,32 (m, 1 H, ArH), 8,40, (dd, J - 8,6, 1,5 Hz, ArH), 9,01 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1 H, ArH) a 11,01 (br s, 1 H, CONH).
Známá [Atwell, G.J., Rewcastle, W.A., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669] akridin-4-karboxylová kyselina (274 mg, 1,23 mmol) reaguje s CD1 (300 mg,
I, 85 mmol) za vzniku imidazolidu, který se izoluje jak je popsáno shora. Imidazolid se suspenduje v THF (15 ml), suspenze se ochladí na 0 °C (led/voda) a přidá se pomalu roztok shora uvedeného aminu (392 mg, 1,12 mmol) v THF (10 ml). Reakční směs se míchá další 2 hodiny při 0 °C, potom 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý žlutý olej se rozdělí mezi CH2C12 (100 ml) a 1 M Na2CO3 (100 ml). CH2C12 vrstva se suší s Na2SO4, rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku a vzniklá oranžová pevná látka se čistí chromatografií na alumině (0,5 % MeOH v CH2C12 jako eluční činidlo) a silikagelu (1% MeOH a 0,25% triethylamin v CH2C12 jako eluční činidlo) a získá se N-l-{3[{3-[(akridinyl-4-karbonyl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}fenazin-l-kařboxamid 75 jako světle žlutá pevná látka, teploty tání 171 až 173 °C (CH2Cl2/n-hexan), 'Η NMR (CDC13) δ 1,88 (quin, J = 5,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH2), 2,02 (quin, J - 6,0 Hz, CH2CH2CH2), 2,38 (s, 3 H, NCH3), 2,65 - 2,70 (m, 4 H, 2xCH2NCH3), 3,62 - 3,68 (m, 2 H, CH2NHCO), 3,76 (q, J =
6,5 Hz, CH2NHCQ), 7,11 (t, J = 7,7 Hz, 1 H, ArH), 7,22 - 7,29 (m, 1 H, ArH), 7,36 (d, J =
8,3 Hz, 1 H, ArH), 7,65 (ddd, J = 8,3, 6,9, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,85 - 7,93 (m, 3 H, ArH), 8,00 (dd, J - 7,5, 0,9 Hz, 1 II, ArH), 8,09 8,13 (m, 1 H, ArH), 8,23 - 8,27 (m, 1 H, ArH), 8,36 (dd, J = 8,6, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,42 (d, J = 8,1 Hz, 1 H, ArH), 8,53 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H, ArH), 8,88 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,15 (s, 1 H, H-9), 11,03 [br s, 1 H, NH (fenazin)J a 12,55 [br s, 1 H, NH (akridin)]. Analýza (C34H32Nf,O2.2H2O) C, Η, N.
Příklad 76
Příprava sloučeniny 76 tabulky I metodou podle schématu 3
Aktivací a kopulací 9-methylfenazin-l -karboxylové kyseliny [Rewcastle, G.W., Denny,
W.A., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30, 843-857] s N-(terc.butoxykarbony 1)-3,3diamino-N-methyldipropylaminem jako v příkladu 75 se získá N-l-(3-{N-methyl-N-[N(terc.butoxykarbonyl)-3-aminopropyl] }aminopropyl)-9-methylfenazin-1 -kařboxamid jako • · • •toto toto ·· ·· · · · · •to·· · to· · •to ·· ··· tototo ···· · · žlutozelený olej (89 %), který se použije přímo. *H NMR (CDCI3) δ 1,41 (br s, 9 H, C(CH3)3), 1,65 (quin, J = 6,6 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHBOC), 1,98 (quin, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,24 (s, 3 H, NCH3), 2,42 (t, J = 6,7 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHBOC), 2,53 (t, J = 7,3 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,94 (s, 3 H, ArCH3), 3,12 - 3,23 (br s, 2 H, CH2NHBOC), 3,73 (q, J = 6,7 Hz, 2 H, CH2NHCOAr), 5,39 (br s, 1 H, NHBOC), 7,77 (dt, J - 6,5, 1,1 Hz, 1 H, ArH), 7,81 (dd, J = 8,5, 6,8 Hz, 1 H, ArH), 7,97 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1 H, ArH), 8,14 (d, J = 8,4 Hz, 1 H, ArH), 8,39 (dd, J - 8,6, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,02 (dd, J = 7,2,
1,5 Hz, 1 H, ArH) a 11,13 (br t, J = 5,2 Hz, 1 H, CONH).
Odstraněním chránící skupiny shora uvedeného BOC-chráněného aminu jak je uveden v příkladu 75 se získá N-l-{3-[N-methyl-N-(3-aminopropyl)]aminopropyl}-9-methylfenazin1-karboxamid jako zelenožlutý olej, (85 %), který se použije přímo. *H NMR (CDC13) δ 1,62 (quin, J = 7,0 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NH2), 1,98 (quin, J - 7,3 Hz, 2 H,
CH2CH2CH2NHCOAr), 2,26 (s, 3 H, NCH3), 2,43 (t, J = 7,2 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NH2), 2,53 (t, J= 7,3 Hz, 2 H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2,75 (m, 2 H, CH2NH2), 2,93 (s, 3 H, ArCH3),
3,73 (q, J = 6,7 Hz, 2 H, CH2NHCOAr, 7,76 (dt, J = 6,7, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 7,81 (dd, J = 8,4,
6,9 Hz, 1 H, ArH), 7,97 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 1 H, ArH), 8,13 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1 H, ArH), 8,38 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 9,0 (dd, J = 7,1, 1,5 Hz, 1 H, ArH) a 11,11 (br s, 1 H, CONH).
Aktivací a kopulací 5-methylakridin-4-karboxylové kyseliny [Atwell, G.J., Rewcastle, G.W., Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669] se shora uvedeným aminem s odstraněnou chránící skupinou jak je uvedeno v příkladu 75 se získá N-l-{3-[{3-[(5methylakridinyl-4-karbonyl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}-9-methylfenazin-lkarboxamid 76 jako světle žlutá pevná látka (66 %), teploty tání 116 až 121 °C (CH2Cl2/nhexan). *H NMR (CDC13) δ 1,94 - 2,02 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,32 (s, 3 H, NCH3), 2,58 2.63 (m, 4 H, 2xCH2NCH3), 2,73 (s, 3 H, ArCH3), 2,80 (s, 3 H, ArCH3), 3,66 - 3,74 (m, 4 H, 2xCH2NHCO), 7,31 (dd, J = 8,4, 6,8 Hz, 1 H, ArH), 7,52 (m, 2 H, ArH), 7,59 (dd, J = 8,2, 7,2 Hz, 1 H, ArH), 7,63 - 7,69 (m, 2 H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1 H, ArH), 7,95 - 8,00 (m, 2 H, ArH), 8,28 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,61 (s, 1 H, H-9), 8,90 - 8,95 (m, 2 H, ArH), 10,87 [br s, 1 H, NH (fenazin)] a 11,78 [br s, 1 H, NH (akridin)]. Analýza pro N-l-{3[{3-[(5-methylakridinyl-4-karbonyl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}-9-methylfenazin1-karboxamid 76. Analýza (C36H36N6O2.H2O) C, Η, N.
Příklad 77
Příprava sloučeniny 77 tabulky I metodou podle schématu 3
Aktivací a kopulací fenazin-1-karboxylové kyseliny [Rewcastle, G.W., Denny, W.A.,
Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987, 30, 843-857] s N-l-{3-[N-methyl-N-(3aminopropyl)]aminopropyl}-9-methylfenazin-l-karboxamidem [viz příklad 76], jak je uvedeno shora se získá N-l-{3-[{3-[(fenazinyl-l-karbonyl)amino]propyl}(methyl)amino]propyl}-9-methylfenazin-l-karboxamid 77 jako žlutá pevná látka, 77 %, teploty tání 120 °C (rozklad) (CH2Cl2/n-hexan). ’H NMR (CDC13) δ 1,96 2,07 (m, 4 H, 2xCH2CH2CH2), 2,36 (s, 3 H, NCH3), 2,65 - 2,73 (m, 7 H, 2xCH2NCH3 a ArCH3), 3,68 - 3,78 (m 4 H, 2xCH2NHCO), 7,47 (dt, J = 6,9, 1,1 Hz, 1 H, ArH), 7,57 (ddd, J = 8,7, 6,6, 1,2 Hz, 1 H, ArH),
7.63 (dd, J - 8,7, 6,8 Hz, 1 H, ArH), 7,71 (ddd, J = 8,7, 6,7, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,87 (dd, J =
8,7, 7,2 Hz, 1 H, ArH), 7,90 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 1 H, ArH), 7,94 (d, J - 9,2 Hz, 1 H, ArH), 8,00 (d, J - 8,6 Hz, 1 H, ArH), 8,08 (d, J = 8,5 Hz, 1 H, ArH), 8,21 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H, ·· · · » · ft
I · ft · ·
ArH), 8,31 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,89 (dd, J - 7,1, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,92 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1 H, ArH) a 10,87 (br s, 2 H, 2xNH). Analýza pro N-l-{3-[{3-[(fenazinyl-lkarbonyl)amino]propyl}(methyl)amino]-propyl}-9-methylfenazin-l-karboxamid 77. Analýza (C34H33N7O2 H2O) C, Η, N.
Příklad 78
Příprava sloučeniny 78 tabulky I metodou podle schématu 3
Triethylentetramin reaguje s di-terc.butyldikarbonátem podle metody popsané Blagbroughem a kol. (Pharm. Sciences, 1997) a po čištění sloupcovou chromatografií (20% MeOH v CH2C12 jako elučního činidla) se získá N-aminoethyl-N,N'-bis(terc.butoxykarbonyl)-N[(terc.butoxykarbonyl)aminoethyl]ethylendiamin jako světle žlutý viskózní olej (59 %). *H NMR (CDCI3) δ 1,39 - 1,50 [m, 29 H, 3xC(CH3)3, NH2], 3,00 - 3,62 (m, 12 H, 6xCH2), 4,45 (br s, 1 H, NHBOC).
5-Methylakridin-4-karboxylová kyselina (1,00 g, 4,23 mmol)reaguje s CDI (1,02 g, 6,33 mmol) za vzniku imidazolidu jako uvedeno shora. Imidazolid se suspenduje v THF (80 ml) při teplotě místnosti a pomalu se přidá roztok shora uvedeného aminu (2,04 g, 4,65 mmol) v THF (20 ml). Reakční směs se potom míchá 18 hodin při teplotě 20 °C. THF se odstraní za sníženého tlaku a vzniklá žlutá pevná látka se rozdělí mezi CH2C12 (200 ml) a 1 M Na2CO3 (200 ml). CH2C12 vrstva se suší s Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se žlutý olej, který se čistí sloupcovou chromatografií na alumině (0,5% MeOH v CH2C12 jako eluční činidlo) a získá se triBOC analog N-l-[2-(N-{2-[N-(2aminoethyl)]aminoethyl})aminoethyl]-5-methylakridin-4-karboxamid jako žlutá pěna (1,41 g, 51 %). 'H NMR (CDC13) d 1,46 [m, 30 H, 3xC(CH3)3, ArCH3], 3,13 - 3,65 (m, 12 H,
6xCH2), 4,43 (br s, 1 H, NHBOC), 7,48 - 7,55 (m, 1 H, ArH), 7,64 - 7,74 (m, 2 H, ArH),
7,88 - 7,94 (m, 1 H, ArH), 8,12-8,19 (m, 1 H, ArH), 8,85 - 8,90 (m, 1 H, ArH), 8,93 - 9,00 (m, 1 H, ArH), 12,23 (br s, 1 H, NH).
Kyselina trifluoroctová (10 ml) se přidá k roztoku shora uvedeného tri-BOC amidu (1,00 g, 1,52 mmol) v CH2C12 (10 ml). Směs se míchá při 20 °C po dobu 2 hodin, kdy je reakce kompletní (TLC). Veškeré rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a olejovitý zbytek se rozdělí mezi CHC13 (100 ml) a nasycený Na2CO3 (20 ml). Vodná vrstva se dále extrahuje dalším CHC13 (11x100 ml) a všechny CHCI3 extrakty se spojí a suší s Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se Ν-1 -[2-(N-{2-[N-(2aminoethyl)]aminoethyl})aminoethyl]-5-methylakridin-4-karboxamid (533 mg, 98 %) jako žlutý olej. 'H NMR (CDC13) d 2,58 - 2,68 (m, 2 H, CH2), 2,70 - 2,76 (m, 4 H, 2xCH2), 2,82 2,86 (m, 2 H, CH2), 2,93 (s, 3 H, ArCH3), 3,03 - 3,07 (m 2 H, CH2), 3,82 - 3,88 (m, 2 H, CH2), 7,49 - 7,55 (m, 1 H, ArH), 7,65 - 7,75 (m, 2 H, ArH), 7,89 - 7,94 (m, 1 H, ArH), 8,13 - 8,18 (m, 1 H, ArH), 8,88 (br d, J = 5,3 Hz, 1 H, ArH), 8,98 (td, J = 7,1, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 12,04 (brs, 1 H, NH).
9-Methylfenazin-l-karboxylová kyselina (1,00 g, 4,20 mmol) reaguje s CDI (1,02 g, 6,30 mmol) za vzniku imidazolidu, který se izoluje jako shora. Imidazolid se suspenduje v THF (20 ml), suspenze se ochladí na 0 °C (led/voda) a potom se pomalu přidá roztok shora uvedeného polyaminů (529 mg, 1,48 mmol) v THF (20 ml). Reakční směs se potom míchá 2 hodiny při teplotě 0 °C a potom 18 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (100 ml) a 1 M Na2CO3 (100 ml). CH2C12 * « ··· to • · · · · ·· ·· · · ·· ··· · · · · • ···· · ·· · • ·· · · ··· ··· • · · · · · ·· ·· ·· ·· vrstva se suší s Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se žlutá pevná látka (553 mg, 61 %), která se čistí sloupcovou chromatografií na alumině (2% MeOH v CH2C12 jako elúční činidlo) a získá se N-l-(2-{[2-({2-[(5-methylakridinyl-4karbonyl)amino]ethyl}aminoethyl]amino}-ethyl)-9-methylfenazin-l-karboxamid 78 jako žlutá pevná látka. 'H NMR (CDCl·,) d 2,77 (s, 3 H, ArCH3), 2,79 (s, 3 H, ArCH3), 2,82 - 2,88 (m, 4 H, 2xCH2), 2,97 (t, J = 6,0 Hz, 2 H, CH2), 3,02 (t, J = 6,0 Hz, 2 H, CH2), 3,70 (q, J = 5,9 Hz, 2 H, CH2), 3,79 (q, J = 6,0 Hz, 2 H, CH2), 7,31 (dd, J - 8,4, 6,8 Hz, 1 H, ArH), 7,51 7,70 (m, 5 H, ArH), 7,87 (dd, J = 8,5, 7,1 Hz, 1 H, ArH), 7,91 - 7,96 (m, 2 H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,57 [s, 1 H, H-9 (akridin)], 8,85 - 8,91 (m, 2 H, ArH), 10,83 [brt, J = 5,1 Hz, 1 H, NH (fenazin)], 11,83 ]br t, J = 5,4 Hz, 1 H, NH (akridin)].
Příklad 79
Příprava sloučeniny 79 tabulky I metodou podle schématu 3
Ethylendiamín se alkyluje přebytkem chloracetonitrilu podle metody Overmana a Burka [Bradshaw a kol., Tetrahedron, 1992, 48, 4475] a produkt se čistí filtrací přes zátku mžikového silikagelu (1% MeOH v CH2C12 jako elúční činidlo) a získá se N,N'bis(kyanomethyl)ethylendiamin jako žlutý olej, který tuhne za chlazení (88 %), teploty tání 41 až 42 °C. 'H NMR (CDC13) d 1,58 (s, 2 H, 2xNH), 2,90 (s, 4 H, 2xCH2), 3,63 (s, 4 H,
2xCH2).
Shora uvedený diamin (3,00 g, 21,7 mmol) ve směsi THE (90 ml), vody a triethylaminu (10 ml) se zpracuje di-terc.butyldikarbonátem (19,0 g, 87,0 mmol). Veškeré rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a vzniklý zbytek se rozdělí mezi vodu (100 ml) a EtOAc (2x100 ml). Spojené EtOAc vrstvy se suší (Na2SO4), rozpouštědlo se odstraní a vzniklá světle hnědá pevná látka se čistí mžikovou chromatografií na silikagelu (50% EtOAc/PE jako elúční činidlo) a získá se N,N'-bis(terc butoxykarbonyl)-N,N'- bis(kyanomethyl)ethylendiamin jako bílá pevná látka (6,59 g, 90 %), teploty tání 112 až 113 °C (EtOAc/petrolether). ]H NMR (CDC13) d 1,50 [s, 18 H, 2xC(CH3)3], 3,52 (s, 4 H, 2xCH2), 4,13 (br s, 4 H, 2xCH2).
Hydrogenací shora uvedeného s W-7 Raney niklem, podle popsaného postupu [Ravikumar, Syn. Commun., 1994, 24, 1767] se získá N,N'-bis(aminoethyl)-N,N'bis(terc.butoxykarbonyl)ethylendiamin jako bílá pevná látka (100 %), teploty tání 81 až 82 °C. 'H NMR (CDC13) d 1,46 [s, 18 H, 2xC(CH3)3], 1,57 (br s, 4 H, 2xNH2), 2,83 (br s, 4 H, 2xCH2), 3,30 (br m, 8 H, 4xCH2).
Shora uvedený diamin reaguje s ethyltrifluoracetátem podle metody Blagbrougha a kol (Pharm. Sciences, 1997) a získá se N-aminoethyl-N,N'-bis(tec.butoxykarbonyl)-N'-[(Ntrifluoracetamido)aminoethyl]-ethylendiamin jako čirý olej (39 %). 'H NMR (CDC13) d 1,46 [s, 18 H, 2xC(CH3)3], 1,95 (br s, 2 H, NH2), 2,84 - 2,96 (m, 2 H, CH2), 3,20 - 3,48 (m, 10 H, 5xCH2), 7,99, 8,21, 8,51 (vše br s, celkem 1 H, NH).
Fenazin-1-karboxylová kyselina (212 mg, 0,95 mmol) reaguje s CD1 (230 mg, 1,42 mmol) za vzniku imidazolidu, který se izoluje jak je uvedeno shora. Imidazolid se potom suspenduje v THF (10 ml) a k roztoku se pomalu přidá THF (10 ml) roztok shora uvedeného monotrifluoracetamidu (416 mg, 0,95 mmol). Tato směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (100 ml) a 1 M Na2CO3 (50 ml). CH2C12 vrstva se potom suší Na2SC>4 a rozpouštědlo se
9
9 • 9
999 odstraní za sníženého tlaku a získá se zbytek, který se čistí chromatografií na alumině (0,5% MeOH v CH2C12 jako eluční činidlo) a získá se N-l-{2-[N'-terc.butoxykarbonyl-N'-(2-{Nterc:butoxykarbonyl-N-[2-(N-trifluoracetamido)aminoethyl]aminoethyl)]aminoethyl}fenazin-l-karboxamid jako žlutý olej (558 mg, 91 %). ’H NMR (CDCI3) d 1,39 [br s, 9 H, C(CH3)3], 1,43 [br s, 9 H, C(CH3)3], 3,31 - 3,68 (m, 10 H, 5xCH2), 3,82 - 3,89 (m, 2 H, CH2), 7,90 - 8,44 [m, 7 H, 6xArH, NHC(O)CF3], 8,99 (br s, 1 H, ArH), 11,13 (br s, 1 H, CONH).
Roztok shora uvedeného trifluoracetamidu (548 mg, 0,85 mmol) ve směsi s MeOH (30 ml) a H2O (20 ml) se zpracuje s K2CO3 (584 mg, 4,23 mmol). Reakční směs se míchá a zahřívá pod refluxem 2 hodiny a potom při teplotě místnosti 18 hodin. Konverze trifluoracetamidu na volný amin se sleduje TLC. MeOH se odstraní za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá nasycený Na2CO3 (20 ml) a vodná část se extrahuje CHC13 (2x50 ml). Spojené CHC13 části se suší Na2SO4 a potom se odstraní rozpouštědlo za sníženého tlaku a získá se N-l-[2-(N'terc.butoxykarbonyl-N'-{2-[N-(aminoethyl)-N-terc.butoxykarbonyl]aminoethyl})aminoethyl]fenazin-l-karboxamid (470 mg, 100 %) ’H NMR (CDC13) d 1,38 [br s, 9 H, C(CH3)3], 1,43 [br s, 9 H, C(CH3)3], 2,78 (t, J = 6,5 Hz, 2 H, NH2), 3,18 - 3,70 (m, 10
H, 5x CH2), 3,81 - 3,90 (m, 2 H, CH2), 7,89- 8,00 (m, 3 H, ArH), 8,21 - 8,43 (m, 3 H, ArH), 9,00 (br s, 1 H, ArH), 1 ],0H (br s, 1 H, CONH).
Akridin-4-karboxyIová kyselina (192 mg, 0,86 mmol) reaguje s CD1 (210 mg, 1,29 mmol) za vzniku imidazolidu, který se izoluje jak je uvedeno shora. Imidazolid se potom suspenduje v THF (20 ml) a k roztoku se pomalu přidá THF (10 ml) roztok shora uvedeného aminu (470 mg, 0,86 mmol). Tato směs se míchá při teplotě místnosti 18 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozdělí mezi CH2C12 (100 ml) a 1 M Na2CO3 (50 ml). CH2C12 vrstva se potom suší Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se zbytek, který se čistí chromatografií na alumině (0,5% MeOH v CH2C12 jako eluční činidlo) a získá se N-l-(2-{[2-({2-[(akridinyl-4-karbonyl)amino]ethyl}N-terc.butoxykarbonyl amino)ethyl]N'-terc.butoxykarbonyl amino }ethyl)fenazin-I-karboxamid jako žlutý olej (568 mg, 89 %). ’H NMR (CDC13) d 1,42 [br s, 9 H, C(CH3)3, 1,46 [br s, 9 H, C(CH3)3], 3,37 3,69 (m, 10 H, 5xCH2), 3,81 - 3,89 (m, 2 H, CH2), 7,09 - 7,15 (m, 1 H, ArH), 7,25 (t, J - 7,4 Hz, 1 H, ArH), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 1 H, ArH), 7,64 (t, J = 7,2 Hz, 1 H, ArH), 7,83 - 7,97 (m,
H, ArH), 8,11 - 8,27 (m, 3 H, ArH), 8,31 - 8,45 (m, 2 H, ArH), 8,53 - 8,61 (br s, 1 H,
ArH), 8,89 - 8,99 (br s, 1 H, ArH), 11,10 [s, 1 H, CONH (fenazin)], 12,52 [s, 1 H, CONH (akridin)].
Plynný HCl se probublává přes MeOH do silně kyselé reakce na pH papír. Shora uvedený amin se rozpustí v tomto roztoku (20 ml) a míchá se při teplotě místnosti 18 hodin. MeOH se odstraní za sníženého tlaku a zbytek se rozpustí v nasyceném Na2CO3 (50 mi), který se potom extrahuje CHC13 (13x50 ml). Spojené CHC13 extrakty se suší Na2SO4, rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku a získá se Ν-1 -(2- {[2-({2-[(akridiny 1-4karbonyl)amino]ethyl }amino)ethyl]amino}ethyl)fenazin-1 -karboxamid 79 jako žlutá pevná látka (159 mg, 96 %), teploty tání 173 až 176 °C (CH2Cl2/MeOH). ’H NMR (CDC13) d 2,83 2,96 (m, 6 H, 3xCH2), 3,07 (t, J = 5,9 Hz, 2 H, CH2), 3,46 (q, J = 5,3 Hz, 2 H, CH2), 3,80 (q, J - 5,8 Hz, 2 H, CH2), 7,01 (t, J = 7,8 Hz, 1 H, ArH), 7,25 (ddd, J = 8,1, 7,2, 0,9 Hz, 1 H, ArH), 7,32 (d, J = 8,2 Hz, 1 H, ArH), 7,55 (br s, 1 H, ArH), 7,65 (dd, J - 8,3, 7,0, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 7,79 - 7,90 (m, 4 H, ArH), 8,12 - 8,16 (m, 2 H, ArH), 8,26 (dd, J = 8,7, 1,5 Hz, 1 H, ArH), 8,39 (dd, J = 8,1, 1,3 Hz, 1 H, ArH), 8,43 (dd, J = 8,1, 1,4 Hz, 1 H, ArH), 8,89 (dd, J = 7,1,
I, 5 Hz, 1 H, ArH), 11,11 [s, 1 H, CONH (fenazin)], 12,20 [s, 1 H, CONH (akridin)].
• · · • 9 9 4 4 « • · · 9 9 9
4494 4 44
99 94 444
4 4 4 4 to toto ·* toto toto
Příklad 80
Biologické zkoušky sloučenin podle vynálezu
In vitro zkoušky
In vitro cytotoxicita sloučenin podle vynálezu se hodnotí studiemi na myší leukémii P 388, poslední pasáž myšího Lewisova plicního karcinomu řady LLTC a a divokého typu lidské leukemie (Jurkat; JLc). Buňky byly pěstovány jak popsal Finlay a kol v Oncol. Res. 1994, 6, 33-37 a v Eur. J. Cancer 1996, 32A, 708-714 a zkouška na inhibici růstu se provedla pěstováním buněk při 4 χ 103 (P388), 103 (LLTC) a 3,75 χ 103 (Jurkatova řada) na jamku v mikrokulturních plotnách (150 μΐ na jamku) po dobu 3 (P388) nebo 4 dnů v přítomnosti léčiva. Růst buněk se stanovil pomocí sorpce [3H] TdR (P388) jak popsal Marshall a kol. v J. Nati. Cancer Insl. 1992, 84, 340-345 nebo sulforhodaminovou zkouškou jak popsal Skehan a kol. v J.Nall. Cancer Insl. 1990, 82, 1107-1112. Nezávislé zkoušky se provedly duplicitně a koeficienty odlišení byly 12 % (P388), 12 % (LLTC) a 6,3 % (JLc).
Tabulka II
Biologická aktivita vybraných sloučenin vzorce I uvedených v tabulce 1
Číslo P388 Hodnoty IC/o (nM) JLc
LLTC
6 <6 11
7 170
8 738 1540
9 1086 2543
10 620 167 345
1 1 32 87
12 8 33
13 10 7 28
14 15 39 114
15 76 17 58
16 27 20 52
17 59 13 66
18 49 17 69
19 165 380
20 322 223
21 370 73 275
22 1370 795 1640
23 1500 2079 2079
24 1630 1620 1300
26 20 147
27 138 36 99
28 190 <24 137
29 220 36 226
31 1293 141 250
33 56 81 110
• · · 0 0 0 ·· » 00 0 0 0 0 00 0 0 0 0 0 0 00000 0 0 000 00 00
0 0 000 0 0 0000 000 00 00 00 00
34 320 209 473
35 260 81 93
36 140 18 102
38 520 119 137
41 151 209
42 74 300
43 600 64 195
44 83 274
45 142 175
46 24 30
47 2,2 4,8
51 500 1310 1250
52 120 172
53 8,8 14
54 44 8,5 16
55 2130 671 1550
56 972 183 760
57 35 3,2 11
58 * 1,1 3,8
59 41 8,8 20,3
60 * 5,0 13
61 435 48 208
62 204 12 74
63 12300 8370 2370
64 94 43,5 42,3
65 26 5,3 21,3
66 33 5,2 9,8
67 * 17 85
68 * 33,6 1,2
69 * 3,9 0,55
70 * 112 8,7
71 24 7,7 0,6
72 630 >50 6,9
73 <6,2 1,2 0,24
74 39 10,5 0,6
75 * 78 272
76 * 1,8 8,8
77 * 19 31
Zkoušky in vivo
Vybrané sloučeniny obecného vzorce I také vykazují účinnost in vivo proti subkutánním nádorům colon 38 u myší. Tato data jsou ilustrována v doprovodném obrázku 1 pro sloučeniny 13 (při 60 mg/kg) a 17 (při 90 mg/kg). Při této zkoušce byly nádory colon 38 pěstovány subkutánně od fragmentů 1 mm3 implantovaných subkutánně do boku anestetizované myši. Léčba začala jakmile dosáhly průměru přibližně 4 mm (obvykle po 7 dnech). Myši byly rozděleny do skupin po 5 pro kontrolu a ošetřované skupiny, tak, že v každé skupině byly myši s podobným objemem nádoru. Léčiva byla rozpuštěna buď v destilované vodě nebo v 15% ethanolu a byla injektována v objemu 0,01 ml na gram tělesné hmotnosti v rozdělené dávce dvou stejných injekcí podávaných odděleně po jedné hodině.
«« φφ • φ φ φ φφφφ φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φ ·
Myši byly bedlivě pozorovány a váženy po 7 dnech, aby byla zjištěna léčivm způsobená ztráta hmotnosti. Myši byly usmrceny když průměr nádoru dosáhl 20 mm. Průměry byly měřeny kalipery třikrát týdně a objemy nádorů byly vypočítány jako 0,52.a2b, kde a a b jsou malá a velká osa. Data byla nanesená do semilogaritmického grafu (střední objem nádoru vůči době po léčbě) a byl počítán čas potřebný k dosažení čtyřnásobného objemu nádoru ve srovnání s objemem před zahájením léčby. Z toho bylo pak určeno zpoždění v růstu nádoru vůči kontrolní skupině.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučenina, která je bis(akridinkarboxamidovým) nebo bis(fenazinkarboxamidovým) derivátem obecného vzorce I kde každé X, které může být stejné nebo různé v dané molekule je -CH= nebo -N= ; každé z Ri až R4, které mohou být stejné nebo různé, znamenají H, C1-C4 alkyl, OH, SH, NH2, CiC4 alkoxy, aryl, aryloxy, NHR, N(R)2, SR nebo SO2R, kde Rje C1-C4 alkyl, CF3, NO2 nebo halogen nebo R| a R2 tvoří společně s atomem uhlíku, ke kterému jsou vázány methylendioxyskupinu; každé R5 a Rť), které mohou být stejné nebo různé je H nebo Cj-C4 alkyl; Z je (CH2)n, (CH2)nO(CH2)„, (CH2)nN(R7)(CH2)„, (CH2)„N(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n nebo (CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n, kde R7 je H nebo C1-C4 alkyl anam, které mohou být stejné nebo různé jsou každé celé číslo 1 až 4; nebo její farmaceuticky přijatelná kyselá adiční sůl nebo N-oxid; s výjimkou sloučenin, kde každé X je N, každé Ri až Rň je H, kde karboxamidová část je připojena k poloze 1 každého fenazinového kruhu a Z je (CH2)2NH(CH2)2, (CH2)3NH(CH2)3, (CH2)3N(CH2CH2)2N(CH2)3, (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2 nebo (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3.
  2. 2. Sloučenina podle nároku 1, kterou je bis(akridinkarboxamidový) derivát obecného vzorce la:
    44 4·
    4 4 4 4
    4 4 4 ·
    4 ·4 4 44 4 »· ·· • «9 • · · · ♦
    4 4 4 4
    4 4 4
    4 4 4 4 kde každé z Ri a R3, které jsou stejné nebo různé, znamená Cj-C4 alkoxy, Ci-C4 alkyl nebo halogen, každé R2 a R4, které jsou stejné nebo různé znamená vodík, C|-C4 alkoxy, Ci-C4 alkyl nebo halogen a každé R5 a R^ znamená vodík; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo N-oxid.
  3. 3. Sloučenina podle nároku 1, kterou je bis(fenazinkarboxamidový) derivát obecného vzorce íb:
    kde každé z R) a R3, které jsou stejné nebo různé, znamená Ci-C4 alkoxy, Ci-C4 alkyl nebo halogen, každé R2 a R4, které jsou stejné nebo různé znamená vodík, Ci~C4 alkoxy, Ci-C4 alkyl nebo halogen a každé Rs a Ró znamená vodík; nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo N-oxid.
  4. 4. Způsob přípravy bis(akridinkarboxamidového) nebo bis(fenazinkarboxamidového) derivátu jak jsou definovány v nároku 1, v y z n a č u j í c í se t i m, že reagují dva moly derivátu akridinkarboxylové kyseliny nebo 9-azaakridinkarboxylové kyseliny obecného vzorce II:
    kde R), R2 a X mají význam definovaný v nároku 1 a A je OH, Cl nebo N-irňidazolyl, s jedním molem bis(aminu) obecného vzorce 111
    NHRs-Z-NHRí, (III) kde Rs, R<, a Z mají význam definovaný v nároku 1; a je-li to žádoucí, vzniklá sloučenina se převede na její farmaceuticky přijatelnou kyselou adiční sůl nebo N-oxid.
  5. 5. Farmaceutický prostředek, v yznačující se tím, že zahrnuje farmaceuticky přijatelný nosič nebo ředidlo a, jako aktivní složku, bis(akridinkarboxamidový) nebo bis(fenazinkarboxamidový) derivát definovaný v nároku 1.
    ·· ·« • · ♦ • to ···· ···
  6. 6. Bis(akridinkarboxamidový) nebo bis(fenazinkarboxamidový) derivát jak je definován v nároku 1 pro použití k léčbě lidského nebo zvířecího těla terapií.
  7. 7. Bis(akridinkarboxamidový) nebo bis(fenazinkarboxamidový) derivát jak je nárokován v nároku 6 pro použití jako protirakovinové činidlo.
  8. 8. Použiti bis(akridinkarboxamidového) nebo bis(fenazinkarboxamidového) derivátu jak je definován v nároku 1 pro přípravu léčiva pro použití jako protirakovinové činidlo.
  9. 9. Sloučenina obecného vzorce Ha:
    kde X, R] a R2 mají význam definovaný v nároku 1 a A je OH, halogen, N-imidazolyl nebo kde R je rozvětvený nebo nerozvětvený, nasycený nebo nenasycený Ci-Ce alkyl, nebo aryl, s výjimkou sloučenin, kde:
    i) Xje CH, A je OH, jedno z R] a R2 je H a zbývající je H, Cl, OMe nebo Me a část COA je ve 4-poloze tricyklického chroinoforu; a ii) X je N, A je OH, jedno z Ri a R2 je H a zbývající je H, Cl, OMe nebo Me a část COA je v 1-poloze tricyklického chromoforu.
  10. 10. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce 11a, jak je definována v nároku 9, vyznačující se t i m, že se cyklizuje sloučenina obecného vzorce X :
    kde R| a R2 mají význam definovaný v nároku 1.
CZ19991271A 1996-10-18 1997-10-17 Bis(akridinkarboxamid) a bis(fenazinkarboxamid) jako protinádorová činidla CZ295302B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9621795.5A GB9621795D0 (en) 1996-10-18 1996-10-18 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ127199A3 true CZ127199A3 (cs) 1999-09-15
CZ295302B6 CZ295302B6 (cs) 2005-07-13

Family

ID=10801674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19991271A CZ295302B6 (cs) 1996-10-18 1997-10-17 Bis(akridinkarboxamid) a bis(fenazinkarboxamid) jako protinádorová činidla

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6114332A (cs)
EP (1) EP0934278B1 (cs)
JP (1) JP2001503399A (cs)
KR (1) KR20000049252A (cs)
CN (1) CN1116285C (cs)
AT (1) ATE223381T1 (cs)
AU (1) AU717724B2 (cs)
BG (1) BG64555B1 (cs)
BR (1) BR9711948A (cs)
CA (1) CA2268411C (cs)
CZ (1) CZ295302B6 (cs)
DE (1) DE69715230T2 (cs)
DK (1) DK0934278T3 (cs)
ES (1) ES2183142T3 (cs)
GB (2) GB9621795D0 (cs)
HK (1) HK1018773A1 (cs)
HU (1) HU221953B1 (cs)
ID (1) ID22444A (cs)
MY (1) MY122017A (cs)
NO (1) NO313381B1 (cs)
NZ (1) NZ335055A (cs)
PL (1) PL193669B1 (cs)
PT (1) PT934278E (cs)
RO (1) RO120636B1 (cs)
RU (1) RU2179972C2 (cs)
SK (1) SK285121B6 (cs)
TW (1) TW432060B (cs)
UA (1) UA67729C2 (cs)
WO (1) WO1998017650A1 (cs)
ZA (2) ZA979328B (cs)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974878B2 (en) 2001-03-21 2005-12-13 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
EP1131283A1 (en) * 1999-09-10 2001-09-12 Symyx Technologies Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using and methods of making same
WO2005063760A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-14 Council Of Scientific & Industrial Research C-8 LINKED PYRROLO[2,1-c][1,4]BENZODIAZEPINE-ACRIDONE/ACRIDINE HYBRIDS
EP3086791A4 (en) * 2013-12-24 2017-06-14 University of Florida Research Foundation, Inc. Phenazine derivatives as antimicrobial agents
CN104961801B (zh) * 2015-07-13 2018-01-19 兰州大学 一种具有多靶点的抗菌多肽偶联物及其二聚物的合成和应用
CN106554321B (zh) * 2015-09-25 2019-05-28 陆源 一种吩嗪类物质、其制备方法及其应用
US20240279204A1 (en) * 2021-12-09 2024-08-22 Korea Institute Of Ocean Science & Technology Novel diphenazine compound, and use thereof for preventing or treating cancer or neuroinflammatory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
JPS61112061A (ja) * 1984-08-16 1986-05-30 デベロツプメント　フアイナンス　コ−ポレ−シヨン　オブニユ−ジ−ランド 新規なフエナジン誘導体
IT1293525B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-01 Uni Degli Studi Camerino Bis-acridincarbossiammidi aventi attivita' antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
AU717724B2 (en) 2000-03-30
BG103329A (en) 2000-11-30
ZA979328B (en) 1998-07-06
GB9621795D0 (en) 1996-12-11
JP2001503399A (ja) 2001-03-13
EP0934278B1 (en) 2002-09-04
GB2334032B (en) 2000-11-08
US6114332A (en) 2000-09-05
TW432060B (en) 2001-05-01
GB9908192D0 (en) 1999-06-02
SK285121B6 (sk) 2006-06-01
NZ335055A (en) 2000-09-29
CZ295302B6 (cs) 2005-07-13
DK0934278T3 (da) 2003-01-06
NO991833L (no) 1999-06-03
NO991833D0 (no) 1999-04-16
ES2183142T3 (es) 2003-03-16
BG64555B1 (bg) 2005-07-29
ATE223381T1 (de) 2002-09-15
BR9711948A (pt) 1999-08-24
DE69715230D1 (de) 2002-10-10
DE69715230T2 (de) 2009-09-17
CN1116285C (zh) 2003-07-30
PL193669B1 (pl) 2007-03-30
UA67729C2 (uk) 2004-07-15
RU2179972C2 (ru) 2002-02-27
KR20000049252A (ko) 2000-07-25
ZA979331B (en) 1998-05-21
CN1240430A (zh) 2000-01-05
HU221953B1 (hu) 2003-03-28
WO1998017650A1 (en) 1998-04-30
AU4713797A (en) 1998-05-15
NO313381B1 (no) 2002-09-23
RO120636B1 (ro) 2006-05-30
GB2334032A (en) 1999-08-11
PL332877A1 (en) 1999-10-25
CA2268411A1 (en) 1998-04-30
SK50499A3 (en) 2000-05-16
EP0934278A1 (en) 1999-08-11
PT934278E (pt) 2003-01-31
ID22444A (id) 1999-10-14
MY122017A (en) 2006-03-31
HK1018773A1 (en) 2000-01-07
HUP9902883A3 (en) 2001-01-29
CA2268411C (en) 2008-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA2093132C (en) Process for the preparation of imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
Chen et al. Electron-deficient DNA intercalating agents as antitumor drugs: Aza analogs of the experimental clinical agent N-[2-(dimethylamino) ethyl] acridine-4-carboxamide
CZ127199A3 (cs) Farmaceutické sloučeniny
US20150175603A1 (en) Tricyclic compounds as kat ii inhibitors
RU2049778C1 (ru) Способ получения производного 8-хлорхинолона
PL179032B1 (pl) kwasu hydroksamowego oraz kompozycje farmaceutyczne zawierajace nowe pochodnekwasu hydroksamowego PL PL
Brown et al. A “one-pot” phase transfer alkylation/hydrolysis of o-nitrotrifluoroacetanilides. a convenient route to N-alkyl o-phenylenediamines
EP0934277B1 (en) Process for the preparation of n- 2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide
US6472408B1 (en) Dimeric compounds
US9193687B2 (en) Phenyl N-mustard linked to DNA-affinic molecules or water-soluble aryl rings, method and their use as cancer therapeutic agents
US20210107871A1 (en) Biaryl sulfonamide derivative having filovirus cell entry inhibition activity
Čudić et al. Synthesis of cyclo-bis-intercaland receptor molecules with phenanthridinium units
US6919328B1 (en) Tricyclic compounds with NOS activity
CN102260187B (zh) 取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途
US6656949B1 (en) 4-anilinofuro [3,2-c] quinoline derivatives, and preparation processes and uses of the same
US7838681B2 (en) Synthesis of substituted heterocyclic compounds
TWI472508B (zh) 與ｄｎａ親和分子或水溶性芳基環鍵結之苯基ｎ－芥子、其作為癌症治療藥物之相關應用的方法及用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20071017