UA67729C2

UA67729C2 - Біс(акридинкарбоксамід) та біс(феназинкарбоксамід) як протипухлинні агенти, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA67729C2
Application number: UA99042117A
Authority: UA
Inventors: Вільям Александер Денні; Сварналата Акурітая Гамадже; Джулі Анн Списер; Брус Чарльз Багулей; Грім Джон Фінлей
Original assignee: Зинова Лімітед
Priority date: 1996-10-18
Filing date: 1997-10-17
Publication date: 2004-07-15
Also published as: NO991833L; ATE223381T1; JP2001503399A; GB2334032B; CZ127199A3; NO991833D0; GB9621795D0; GB2334032A; CN1116285C; DK0934278T3; HK1018773A1; CA2268411C; PL193669B1; ZA979331B; TW432060B; RU2179972C2; US6114332A; KR20000049252A; AU717724B2; HU221953B1

Abstract

Сполука, яка є похідною біс(акридинкарбоксамід)у і біс(9-феназинкарбоксамід)у формули (І) , (І) у якій кожен з X, які можуть бути однаковими або різними у цій молекулі, є -СН= або -N=; кожен з R1 - R4, які можуть бути однаковими або різними, є Н, С1-С4алкілом, ОН, SH, NH2, С1-С4алкоксилом, арилом, арилоксилом, NHR, N(R)2, SR або SO2R, де R - С1-С4алкіл, CF3, NO2 або галоген, або R1 і R2 разом з атомами карбону, з якими вони пов'язані, утворюють метилендіоксильну групу; кожен з R5 і R6, які можуть бути однаковими або різними, є Н або С1-С4алкілом; Z - (CH2)n, (CH2)nO(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n або (CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n, (CH2)n СОNН(CH2)m або (CH2)n CONH(CH2)mNHCO(CH2)n, де R7 - Н або С1-С4алкіл, а n та m, які можуть бути однаковими або різними, є цілими від 1 до 4; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот або N-оксиди. Сполука може застосовуватись як антипухлинний і антибактеріальний агент.

Description

Опис винаходу

Винахід стосується сполук, корисних як антипухлинні агенти, їх виготовлення і фармацевтичних композицій, 2 що містять їх.

Відомо, що багато сполук, які зв'язуються з ДНК інтеркалюванням, мають клітинно-антипроліферативні властивості і виявляють іп мімо антипухлинну дію, яка здійснюється, головним чином, через придушення топоіїзомераз. Наприклад, похідні акридину амсакрин (ІззеіїЇ, Сапсег Оброб. Кем., 1980, 7, 73), асулакрин (Нагуеу еї аїЇ., Еиг. У. Сапсег, 1991, 27, 1617) і акридинкарбоксамід (Ріпіау еї аїЇ.,, Еиг. У. Сапсег, 1996, 70 ЗгА, 708) є клінічними протираковими ліками або проходять клінічні випробування, а пов'язані з ними 9-азаакридини (феназини), згідно з повідомленнями, мають іп мімо антипухлинні властивості на тваринних моделях (Кемсазіе еї а|!., 9). Мед. Спет., 1987, 30, 843).

Було встановлено, що ряд похідних біс(акридинкарбоксамід)у і біс(9-феназинкарбоксамід)у мають антипухлинні властивості. Винахід, таким чином, включає сполуку, яка є похідною Бріз(акридинкарбоксамід)у або 12 рів(9-феназинкарбоксамід)у і формули (1):

ВІ з

ХХ Хо росли Й а Кк Ве 5 т у якій кожна з Х, які можуть бути однаковими або різними у цій молекулі, є -«СН- або -М-; кожна з К 41-Ка, які можуть бути однаковими або різними, є Н, С4-Слалкілом, ОН, 5Н, МН», С--Слалкоксилом, арилом, арилоксилом,

МНЕ, М(К)», ЗК або 502, де К-С1-С;алкіл, СЕз, МО» або галоген, або К.у і К» разом з атомами карбону, з якими сч дв ВОНИ пов'язані, утворюють метилендіоксильну групу; кожна з Кб і Кв, які можуть бути однаковими або різними, є

Н або Сі-Слалкілом; 7 - (СНо), (СНо)пО(СНо)в,. (СНаМ(АХСН»)в, (СНадам(В7 СН), ХСНою або (СНО сСнНьСНОІ»М(СНо)в, (СНо)д СОМН(СНо)т або (СНО СОМН(СН Оз МНСО(СНо)в, де Ку - Н або С.-Суалкіл, а Н та т, які можуть бути однаковими або різними, є цілими від 1 до 4; або фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот або їх М-оксиди, за винятком сполук, у яких кожна Х є М, кожна з К 4-Ке є Н, карбоксамідне Фу зр угруповання приєднано до позиції 1 кожного феназиново-го кільця, а 2-(СН22»МН(СН2) 2) (Сн2)зМН(СН»2)з) (Снг)зі(енНо СНО» М(СН»2)з, (сного Мн(СН2г» МНН)» або с (Снг)зМн(СН2І»МН(СН 2)». їм

У формулі (І) нумерація кілець у кожному трициклічному хромофорі залежить від того, чи Х є -СН- (похідні акридину) або -М- (похідні феназину). У кожному випадку нумерація у окремому трициклічному угрупованні, має її зв ВИГЛЯД: с

Кк. 8 Х 1 де хе 2 6 - з

Кк; 7 о « 20 о є, ш-в с (Х ів - сн -) ;»

А х я и 8 2 у р :

Ф те тк це. о В, - (Хів-к-3 му 0 | | | Й | | пи

У формулі (І) замісники К.4, Ко і Кз, Кі можуть займати будь яку вільну позицію у кільці у їх відповідних

Ге) трициклічних хромофорах. Отже, якщо у трициклічному угрупованні Х - -СНе-, то К, і Ко» або Кз і КК; можуть бути пов'язані з будь-якою вільною з позицій 1-8, незайнятою карбоксамідним угрупованням -С(О)-М(К 5)-. У свою чергу карбоксамідне угруповання може бути приєднане до будь-якої з позицій 1-4 кільця, бажано, до позицій 1 або 4. Звичайно, коли у трициклічному хромофорі Х - -СНе, одна з Ку і К» або КЕ» і Ку, якщо можливо, є воднем, а друга - воднем або замісником, визначеним вище для формули (І), пов'язаним з будь-якою з позицій 1 - 8 іФ) кільця, а карбоксамідне угруповання приєднано до позицій 1 або 4. ко Якщо у трициклічному угрупованні Х - -М-, Ку і Ко або Кз і Ка можуть бути приєднані до будь-якої з позицій 1-4 і 6-9 кільця, не зайнятої карбоксамідним угрупованням, зокрема до будь-якої з позицій 6-9. У свою чергу бо карбоксамідне угруповання може бути приєднане до будь-якої з позицій 1, 2, бажано, до позиції 1. Звичайно, коли у трициклічному хромофорі Х - -М-, одна з К. і Ко або К» і К/, якщо можливо, є воднем, а друга - воднем або замісником, визначеним вище для формули (І), пов'язаним з будь-якою з позицій 1-4 або 6-9 кільця, особливо, 6-9, а карбоксамідне угруповання приєднано до позицій 1 або 4.

Якщо ліві і праві трициклічні хромофори у формулі (І) ідентичні, сполуки мають симетричну структуру. Якщо 65 два хромофори відрізняються одним або більше замісниками, структура сполуки буде асиметричною.

Група Сі-С;.алкіл може бути лінійною або розгалуженою, прикладами можуть бути метил, етил, п-пропіл,

і-пропіл, п-бутил, 8в-бутил або ї-бутил. Сі.-С,алкоксильна група також може бути лінійною або розгалуженою, прикладами можуть бути метокси-, етокси-, п-пропокси-, і-пропокси-, п-бутокси-, 8-бутокси- або

Ї-бутоксигрупа. Галогенами є, наприклад, фтор, хлор, бром або іод.

Одним з втілень винаходу є похідна біс(акридинкарбоксамід)у формули (Іа):

ОО ОО нин пев

От то у якій кожна з К 1, Кз, які можуть бути однаковими або різними, є С и-Слалкоксилом, С--Слалкілом або галогеном, кожна з Ко», Ку, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С.-Слалкокс.илом, Сі-Слалкілом або галогеном, а кожна з Кб, Ке є Н; або фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид.

Іншим втіленням винаходу є похідна біс(феназинкарбоксамід)у формули (Іа): о в; Ілее) в. с-м-х-М-6 вз

М. р

СГ | (|і (Ів) в м ка у якій кожна з К 1, Кз, які можуть бути однаковими або різними, є С и-Слалкоксилом, С--Слалкілом або галогеном, кожна з Ко», Ку, які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С.4-С;лалкоксилом, Сі-Слалкілом або галогеном, а кожна з Кб, Кб є Н; або фармацевтично прийнятна сіль або М-оксид. Ге!

Приклади сполук згідно з винаходом наведено у табл. 1 і визначено структурою заміщення. Усі сполуки є симетричними, тобто у них лівий хромофор ідентичний правому, тобто у формулі (І) К/- Кз, а Ко-Ку. о вики Ф зо й в. - й о вм 00000090 нама 00000000 00000009 нам. вів дбнаакмесноїїд/111111111 о т; с г» з

Ф

В з мо о о з 7 б5 ззін Н -сн- (Ссно)змМме(СНг)З

'

З

З я ям бнвмеюняв і 2о сч 7 о

Ф

» й вла. Снамесня 000 - » о вва.0001110000ем00000000060000000000000000 (Снавнмесняв 000 о т

Фо (баян г» вм 00000086 бпанснажнсняю

Фо і: в. юю со о з позиції 1 феназину (Х - -М-). 60 Сполуки формули (І) і їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот і М-оксиди можна приготувати за допомогою процесу, який передбачає реакцію двох моль акридинкарбонової або 9-азаакридинкарбонової (феназинкарбонової) кислоти формули (ІІ): б5 ді хе -д

ОМ, (в) де Кі, К»о та Х визначено вище, а А-ОН, СІ або М-імідазоліл, з одним моль біс(амін)у формули (1):

МНАв-2-МНА в (1) де Ку, Б» та 7 визначено вище, з, за бажанням, подальшим перетворенням отриманої сполуки у її фармацевтичне прийнятну сіль приєднання кислоти або М-оксид. Цю реакцію з'єднання звичайно проводять у негідроксильному розчиннику, бажано, ТГФ при температурі від -107С до 5070.

Похідні сполуки (І) можна перетворити у фармацевтичне прийнятну сіль приєднання кислоти, а солі - у 75 вільну сполуку звичайними способами. Наприклад, сіль приєднання кислоти можна приготувати уведенням вільної основи у контакт з відповідною кількістю бажаної кислоти звичайним способом. Придатними можуть бути солі органічних і неорганічних кислот. Прикладами таких кислот є соляна, сіркова, фосфорна, оцтова, лимонна, оксалінова, малонова, саліцилова, малеїнова, фумарова, янтарна, аскорбінова, метан сульфонова тощо.

Залежно від структури і умов сполуки можуть утворювати багатокатіонні форми.

Сполуку формули (І) можна перетворити у іншу сполуку формули (ї) звичайними способами. Наприклад, фторна група може бути заміщена аміно- або тіольною групою, що дасть, відповідно, аміно- або тіоетер; фенольна або тіольна група сполуки формули (І) може бути алкілована, що дасть, відповідно, етер або тіоетер; алкілюванням аміногрупи можна отримати М-ацетат, а нітрогрупа може бути відновлена до аміну. Ці реакції є звичайними в органічній хімії. с

Сполуки формули (І) звичайними способами можна перетворити у відповідні М-оксиди, наприклад, Ге) розчиняючи їх у СНоСі» і обробляючи 2-(фенілсульфоніл)-3-фенілоксаридином протягом від 15хвил. до 24год., бажано 1год., при температурі від 0 до 60"С, бажано 2070.

Вільні основи можна регенерувати обробкою солі основою. Вільнобазові форми відрізняються від відповідних сольових форм певними фізичними властивостями, але з точки зору винаходу є еквівалентними. Ме.

Бідс(аміни) загальної формули (ІП) є відомими сполуками, які можна придбати у продажу або приготувати с способами, описаними у літературі Прикладами таких сполук можуть бути МНоа(СНо)вМН»,

МнН(СНг)ЗзО(СНг)зМН», МНа(СНо)зчНа(СНг)зМН»о, МНа(СН2)зММе(СНг)зМНаО МНа(СН2гІЬМН(СН2г» МНН» МН» і -

МНа(СН2г)змщеНоСН2)»-М(СН2)зМН». ї-

Заміщені акридинові кислоти формули ІІ, де Х - СН, а А - ОН, можна приготувати за допомогою процесу, описаного у АїмеїЇ еї аіЇ., У. Мей. Спет., 1984, 27, 1481. Він передбачає АПІ/Наод-відновлення відповідних со акридон-4-карбонових кислот формули ІМ з подальшим деоксидуванням за допомогою Ресі з або іншого слабого оксиданта згідно з схемою 1: в соон ц « вує " г шо яю 2

ВІ МН; наї с соон ву у "» В, нос ра но соон я С. Й г | їУ

В Мне ' Й В, соон зх 7. дО соон В -І й соон

У й Й Я де Х-СН,а А-ОН і й сооМе. ко 20 сполуки формули і!

Схема 1 іЧе) . . .

У свою чергу, акридон-4-карбонові кислоти формули ІМ можна приготувати різними відомими способами, включаючи з'єднання заміщених антранілінових кислот з галогенокислотами за Журданом-Ульманом, як це описано у ЮОеппу еї аї.,). Мед. Спет., 1987, 30, 658, таке ж з'єднання іодізофталевої кислоти з заміщеними 59 анілінами, як це описано у Кем/сазЦе апа Оеппу, Зупіпезіз, 1985, 217, або реакцію заміщених карбонатів

ГФ) дифеніліодонія з заміщеними анілінами, як це описано у Кемсавзіе апа Оеппу, Зупіпезів, 1985, 220, з подальшим

ГФ циклізуванням дифеніламінодіацидів і моноестерів дифеніламіну, утворених за допомогою поліпарабанової кислоти або поліфенілового етера, для отримання акридонів. Реакція акридин-4-карбонових кислот формули ЇЇ, У во яких А - ОН, з 1,1 еквівалентами 1,1-карбонілдімідазолу у ДМФ при 10-407С протягом від 1Охвил. до 24год. дає відповідні імідазолідні похідні сполук формули Ії, які можна відділити фільтруванням і увести у реакцію з 0,5 еквіваленту біс-аміну формули І, що дає бажані сполуки формули І.

Деякі заміщені акридин-4-карбонові кислоти формули (І) і їх похідні, які можуть бути проміжними сполуками при виготовленні сполук загальної формули (І), є новими. Відповідно, винахід включає сполуку в формули (Іа):

Кк. Х й» зощ; р во м СО 95 у якій Х, Ки, Ко визначено для формули (І), а А - ОН, СІ, М-імідазоліл або ОК, де К - розгалужені або нерозгалужені, насичені або ненасичені С.і-Свалкіл або арил, за винятком сполук, у яких (Ї) Х-СН, А-ОН, одна з Ку, Ко-Н, друга - Н, СІ, ОМе або Ме, а угруповання СОА знаходиться у позиції 4 трициклічного хромофора, і (Її) Х-М, А-ОН, одна з Ку, Ко-Н, друга - Н, СІ, ОМе або Ме, а угруповання СОА знаходиться у позиції 1 то трициклічного хромофора, і

Ці нові сполуки формули (Па) можна приготувати з застосуванням процесу, ілюстрованого схемою 2, наведеною далі.

Згідно з цим, винахід також включає процедуру приготування сполуки формули (Па), яка передбачає /5 циклізування сполуки формули (Х): к. сно ще Хо 00 п м н сОоОМе у якій Кі, Ко визначено вище. Циклізування звичайно здійснюють у кислому середовищі, використовуючи, наприклад, трифтороцтову кислоту, протягом 12год. при температурі від 20 до 60"С.

Сполуки формули (Х) можна приготувати за схемою 2:

Ві ВІ соон їх В я що с й Ге! 29 В. МН 1 В М 4 В М Ге)

ООМе ї ООМе її ООМе

У М У пір- МШ : В.» СОімідазолія мсІх кгове

І (о) сполуки мі ! а с формули (ОО

ІЗ о "-

ОА саке т

Схема 2

У схемі 2 Ку), Ко визначено вище для загальної формули (І). Заміщені дифеніламінокислоти (МІЇ) утворено ї-о реакцією заміщених антранілінових кислот (М) з метил-2-галогенобензоатами (МІ), звичайно іодобензоатом, у присутності каталізатора у полярному розчиннику, звичайно бутан-2,3-діолі. Цей процес описано у Кем/сазіЦе апа

Оеппу, Зупій. Сотт., 1987, 17, 309. Реакція заміщених дифеніламінокислот з 1,1"-карбонілдіімідазолом у « дю полярному розчиннику, звичайно ТГФ, дає імідазоліли формули (МІ), які відновлюються іп зйи до спиртів з формули (ІХ) надлишком відновлюючого агента на основі металу, наприклад, борогідрату натрію. с Окиснення спиртів твердим МпО» у полярному розчиннику, звичайно етилацетаті або ацетоні дає відповідні :з» альдегіди формули (Х), які циклізують, як відзначено вище, щоб отримати заміщені акридинові естери, тобто сполуки формули (ІІ), у яких А-ОМе. Ці естери можуть бути гідровані у лужному або кислому середовищі з утворенням відповідних кислот, тобто сполук формули (І), у яких А-ОН. Вони у свою чергу можуть бути б 15 активовані реакцією з 1,1"-карбонілдіїімідазолом у полярному розчиннику (бажано, сухому ДМФ), щоб отримати відповідну імідазолідні похідні, тобто сполуки формули (Іа), у яких А-М-імідазоліл, або обробкою -| тіонілхлоридом у інертному розчиннику, звичайно дихлоретані, що дає відповідні хлорангідриди кислоти, тобто - сполуки формули (Ії), у яких А-СІ.

Ці проміжні сполуки можуть бути з'єднані з біс(амін)лами формули (ІІІ), як це описано вище, для отримання ко 50 бажаних сполук загальної формули (І). З іншого боку, заміщені акридинові естери формули (ІІ), де А-ОМе, с можуть реагувати безпосередньо з різ(амін)ами загальної формули ІІЇ у полярному розчиннику, бажано етанолі або ізопропанолі, утворюючи сполуки загальної формули (1).

Феназинові кислоти, тобто сполуки формули ІЇ, де Х-М, а А-ОН, можна приготувати способами, наведеними у літературі. Див., наприклад, У. Месі. Спет., 1987, ЗО, 843; Зупій. Сотт., 1987, 17, 1171; ЕР-А-172744; Спет.

Арзіг., 1986, 105, 9749бр. їх можна перетворити у сполуки загальної формули | способами, описаними вище.

ГФ) Подальші сполуки загальної формули (І) можна також приготувати способом, ілюстрованим схемою З (див. 7 далі). Згідно з схемою 3, реакція сполук формули (Ії) (де А - імідазоліл) з монозахищеним аміном формули (ХІ) дає проміжну сполуку формули (ХІІ). Видалення захисної групи К 8 дає аміни формули (ХІЇІ), які можна з'єднати з подальшим еквівалентом сполуки формули (Ії) (де А - імідазоліл) і отримати сполуки формули (1). У 60 схемі З К.-Кб, 2 і К5 визначено вище для формули (І), за винятком того, що К7 може також бути ВОС, тритилом,

СООСЕз, або іншою придатною захищеною аміногрупою, а Ка-ВОС, тритил, СООСЕз, або інша придатна захищена аміногрупа. б5 о хх В, х

МНВУ--2-- МН те

ЛДУ тт шов,

В о хи о

АкОН - ния маідазолій ню я-мон ХШ

ВЗ х гу з

М Си і, о - роти

А імідазоліл 1 х В ве з те

В лм КК, (в) 0 1 схема З сеІ

Біологічними тестами була підтверджена антипухлинна активність сполук формули (І) і їх солей і М-оксидів. о

Результати наведено у прикладі 78 (див. далі). Сполуки мають дуже малу токсичність і тому можуть використовуватись як антипухлинні агенти. Отже, пацієнта (людину або тварину), що страждає від пухлини, можна лікувати уведенням сполуки формули (І) або її солі, або М-оксиду. Таким чином стає можливим поліпшити стан хворого на рак. Пухлини, які можна лікувати сполукою формули (І), включають пухлини легень і товстої (о) кишки, меланому і пухлини центральної нервової системи.

Сполуки згідно з винаходом можна уводити у різних дозованих формах, наприклад, орально у вигляді с таблеток, капсул, таблеток з цукровим або плівковим покриттям, рідких розчинів або суспензій, або - парентерально, наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або підшкірно, тобто ін'єкцією або інфузією.

Дозування залежить від багатьох факторів, включаючи вік, вагу і стан пацієнта, а також спосіб уведення. -

Звичайно доза для кожного способу уведення, коли уводять тільки одну сполуку згідно з винаходом, для (Се) дорослої людини становить від 5Омг/м2 до 5г/м2. Таку дозу можна уводити, наприклад, від 1 до 5 разів на день, у формі болюса - З рази на день, інфузією - кожні кілька годин, наприклад, кожні Згод., з повторенням.

Сполуки формули (І), їх солі і М-оксиди можуть використовуватись у вигляді фармацевтичних або « ветеринарних композицій. Таким чином, винахід включає фармацевтичні або ветеринарні композиції, до яких входять фармацевтично або ветеринарно прийнятний носій або розріджувач і, як активний інгредієнт, сполука т с формули (І), або її сіль або М-оксиди. Такі композиції готують звичайними способами і уводять у фармацевтично ч або ветеринарно прийнятній формі. ни Наприклад, тверді форми для орального уведення можуть містити разом з активною сполукою розріджувачі, наприклад, лактозу, декстрозу, сахарозу, целюлозу, кукурудзяний або картопляний крохмаль; змащувачі, наприклад, кварц, тальк, стеаринову кислоту, стеарат магнію або кальцію і/або поліетиленгліколі; зв'язуючі (22) агенти, наприклад, крохмалі, гуміарабіки, желатин, метилцелюлозу, карбоксиметилцелюлозу або - полівінілпіролідон; дезінтегратори, наприклад, крохмаль, альгинінова кислота, альгінати або крохмальний гліколят натрію; спінювачі; забарвлювачі; підсолоджувачі; зволожучі агенти, наприклад, лецитин, полісорбати, - лаурилсульфати. Такі композиції можна виготовляти звичайними способами, наприклад, змішуванням,

ГФ 20 гранулюванням, таблетуванням, покриттям цукром або плівкою.

Рідкі дисперсії для орального уведення можуть бути сиропами, емульсіями і суспензіями. У сиропі носіями

Ме) можуть бути, наприклад, сахароза або сахароза з гліцеролем і/або манітолом і/або сорбітолом. Зокрема, носієм у сиропі для пацієнтів-діабетиків може бути, наприклад, сорбітол, який метаболізмом не перетворюється у глюкозу або перетворюється у дуже незначній кількості. Носіями у суспензіях і емульсіях можуть бути, наприклад, натуральна камідь, агар, альгінат натрію, пектин, метилцелюлоза, карбоксиметилцелюлоза або

Ге! полівініловий спирт.

Суспензії або розчини для внутрішньовенних ін'єкцій разом з активною сполукою можуть містити ко фармацевтично прийнятний носій, наприклад, стерильну воду, оливкову олію, етилолеат, гліколі, наприклад, пропіленгліколь, і, за бажанням, відповідну кількість гідрохлориду іодокаїну. Звичайно сполуки формули (1) 60 знаходяться у вигляді водного розчину гідрохлориду або інших фармацевтично прийнятних солей. Носієм у розчинах для внутрішньовенної ін'єкції або інфузії може бути стерильна вода для ін'єкцій.

Подальший опис містить приклади, що ілюструють винахід, з посиланням на супроводжуюче креслення, де фіг.1 містить графік залежності об'єму пухлини (у мм) від часу (у днях) затримки зростання клітин пухлини 38 товстої кишки іп мімо у мишей (див. приклад 80). бо Спектри "Н ЯМР виміряно в розчинах, у позначеннях:

зв - синглет, а - дублет, Її - триплет, 4 - квартет, т - мультиплет, Ббг - широкий.

Приклад 1. Приготування сполуки-22 табл.1 за схемою 1.

Суміш 2,92г (10ммоль) 2-іодізофталевої кислоти, 1,82г (15ммоль) етиланіліну, 1г СисСІ, 12мл 2,3-бутандіолу | ТОмл бензолу підігрівають і перемішують, дозволяючи бензолу випаритись. Коли внутрішня температура реакційної суміші досягне 1007"С, додають бмл М-етилморфоліну і перемішують суміш протягом ще 4год. при 120"С. Потім реакційну суміш розводять 0,5М МН ОМ (5Омл), облобляють вугіллям і фільтрують через Сеїйе.

Підкислення соляною кислотою (2М) дає осад, який екстрагують у ЕЮАс (2х100мл). Підкислення концентрованою НС і рекристалізація продукта дають 2,36бг (83905) 2-(4-етил)феніламіно|зофталевої кислоти. 70 Точка плавл. 194-195,476. "ІН ЯМР |СО53)2Д»501 5 1,15( 9-7,6 Гц, ЗН, СНз), 2,51(а4, 9-7,6 Гц, 2Н, СНо), 6,84(4, 4-84 Гц, 2Н, Н-2 та Н-6 або Н-3' та Н-5), 6,97(ї, 9-7,7 Гц, 1Н, Н-5), 7,04(а, 9-84 Гц, 2Н, Н-3! та Н-5 або Н-» та нН-6), 7,92(а, 9-7,6 Гц, 2Н, Н-4 та Н-6), 9,65(рг 8, 1Н, МН) і 12,90(Бг в, 2Н, 2ХСООН). Аналіз СНІ МО: С, Н, М.

Реакцию одержаної двоосновної кислоти (1,43г, бммоль) з З8г поліфосфорної кислоти проводять, підігріваючи суміш протягом 2год. при 1207"С. Охолоджену суміш вливають у киплячу воду (250мл), що 75 призводить до утворення суспензії жовтого осаду. Осад відділяють фільтруванням і розчиняють у суміші 10Омл меон і 100мл 1М Маон, після чого нагрівають і фільтрують ще гарячою. Підкислення суміші льодяною оцтовою кислотою дає жовту тверду речовину, з якої рекристалізацією одержують 1,14г (89965) 7-етил-9-оксоакридан-4-карбонової кислоти. Точка плавл. (НО) 3012С (розклад.). "Н ЯМР ІСО53)280) 5 1,261,

У-7,6 гц, ЗН, СНУ), 2,74(4, 9-7,6 Гц, 2Н, СН»), 7,33(6 9-7,7 Гу, 1Н, нН-2), 7,64(аа, о-8,5, 2,1 Гц, 1Н, Н-6), 7,11(а, 0-8,5 Гу, тн, Н-5), 6,970 9-7,7 Гу, 7Н, Н-5), 8,04(Бг 85, ЯН, Н-8), 8,42(аа, 9-7,5, 1.7 Гц, МН,

Н-з), 8,52(а4, 9-8,0, 1,7 Гц, 1Н, Н-1), 11,98(5, 1Н, МН) і 13,85(Бг 5, 1Н, СООН). Аналіз С/6НізМОз: С, Н, М.

Суспензію 1,00г (3З3,75ммоль) одержаної акридонової кислоти у 5095-му водному ЕН перемішують і підігрівають, потім додають достатню кількість тріетиламіну і отримують прозорий жовтий розчин. Шматочки алюмінієвої фольги (0,83г) амальгамують у розчині Зг НоСі» у ЕЮН і протягом 30 додають до сильно киплячого с отриманого раніше розчину. Після завершення реакції, підтвердженого тонкошаровою хроматографією (ТШХ), Ге) реакційну суміш фільтрують і тверді компоненти промивають розчином КОН у водному ЕЮН. Фільтрат сильно підкислюють концентрованою НСЇ і обробляють Ресіз під зворотним холодильником протягом 45хвил. Реакційну суміш концентрують під зниженим тиском і додають достатню кількість ацетату натрію до досягнення нейтрального рН. Після охолодження відбувається кристалізація продукту, який відфільтровують, а коричневу о тверду речовину, що утворилась, рекристалізують і отримують 0,77 г (82965) 7-етилакридин-4-карбонової кислоти. су

Точка плавл. (ацетон) 210-2112с. "Н ЯМР |СО3)2501 5 1,35(ї, У-7,5 Гц, ЗН, СНУ), 2,91(4, 9-7,5 Гц, 2Н, СН»), 17 м 7, в3(аа, 0-83, 7,2 Гц, 1Н, Н-2), 7,97(аа, ю9-9,0, 1,9 Гу, "НН, Н-6), 8,09(рг 85, 1Н, Н-8), 8,26(а, 9-90 Гу, 1Н, Нн-5), 8,54(4а4, 9-8,4, 1,2 Гц, ЯН, Н-1), 8,74(рг а, 9У-7,0 Гц, ТН, Н-3), 9,43(85, 1Н, Н-9), 17,09(рг 5, ІН, ї-

СООН). Аналіз С.6НізМО»: С, Н, М. с

О,ЗОг (1,2ммоль) одержаної акридинової кислоти уводять у реакцію з 0,38г (2,39ммоль) СОЇ у сухому ДМФ (5Омл) протягом 4 год. при 50"С. Під зниженим тиском видаляють ДМФ і одержане масло розчиняють у 20мл суміші петролейного ете-ру і СНоСіІ» (3:11). Після охолодження викристалізовується сирий імідазоліл, який використовують у подальшій реакції з'єднання. Цю реакцію здійснюють, розчиняючи /-0,09г « 20 3З,3-діаміно-ЇХІ-метилдипропіламіну у 5бмл ТГФ, охолоджуючи до 0"С водою з льодом і додаючи порціями з одержаний сирий імідазоліл. Реакційну суміш залишають на ніч перемішуватись при кімнатній температурі, с видаляють ТГФ і залишок розводять СН Сі» (100мл), який потім промивають ТМ Ма»СО»з (50мл). Шар СНЬСІ» :з» висушують над Ма»5О), розчинник видаляють під зниженим тиском, а коричневе масло, що залишилось, очищують хроматографією на глиноземі (елюент - 0,595 МеоН у СНоСІ»), одержуючи 0,17г (4795) біс((7-етилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламіну (22) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ»в). 5 1,28(ї, б У-7,5 гц, 6Н, 2хСН»з), 2,03-2,11(т, 4Н, 2хСНЬСНьЬСН»), 2,40(5, ЗН, МОН»), 2,70(а4, 9-7, Гц, 4Н, 2хСНЬСН»), 2,79(, 9-74 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,74(а, 9У-6,2 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,46(Бг 8, 2Н, Н-8), 7,48(аа, 9 - 8,9, 1,8 і Гц, 2Н, Н-6), 7,56(а4а4, 9 - 8,3, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,89(а, юю - 8,8 Гц, 2Н, Нн-5), 7,98(аай, о - 8,3, 1,5 Гц, 2Н, -І Н-7), 8,51(5, 2Н, нН-9), 8,86 (да, 9 0-71, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,80 (б 6 0 - 50 Гц, 2Н, СОМН). Мас-спектрографія високого розрізнення (МСВР) (БАВ 7) т/2, за розрахунком СіоНа»М5БО» 612,3339 (МН), по одержано 612,3333. (Че) Приклад 2. Приготування сполуки 1 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (АїмеїЇ еї а!., У. Мед. Спет. 1987, 30, 664) 1-метилакридин-4-карбонової кислоти дають біс((1-метилакридин-4-карбоксамідо)пропіл)метиламін (1) у вигляді жовтого масла (9195). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,02-2,09(т, 4М, 2хСНЬСНьЬСН»), 2,38(5, ЗН, МСН»), 2,75( 9 - 7,5 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 2,80 а,

Ге! 0,7 Гц, 6 Н, 2хСН»У), 3,73(а, 9- 6,1 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,36(ааа, 0 - 8,2, 6,7, 0,9 Гц, 2Н, Н-6 або нН-7), 7,43(аа,

У.- 7,6, 0,8 Гц, 2Н, Н-2), 7,6б(адва,ю - 8,7, 6,7, 1,4 Гц, 2Н, Н-7 або Н-6), 7,80(а, 9 -- 8,0 Гц, 2Н, Н-5 або о нН-8), 7,99(аа, 9 - 8,7, 0,8 Гц, 2Н, Н-вабон-5), 8,78(5, 2Н, нН-9), 8,80(а, 9 - 7,3 Гц, 2Н, Н-3) ї 11,77(Бг

У 2 51 Гц, 2Н, 2МН). Мас-спектрографія високого розрізнення (МСВР) (ЕАВ 7) т/2, за розрахунком Сз7НзвМ5О» 60 584,3026 (МН"), одержано 584,3041. Анал. (С37Нз7М5О210,5Н50) С, Н, М.

Приклад 3. Приготування сполуки 2 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (АймеїЇ еї аі., ). Мей. Спет. 1987, 30, 664) 1-хлоракридин-4-карбонової кислоти дають біск(1-хлоракридин-4-карбоксамідо)-пропіл|метиламін (2) (8395). Точка плавл. (СНАг/п-гексан) 94-967С. "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,02-2,09(т, 4М, 2хСНоСНоСсН»;, 2,39(5, ЗН, МОНУ), 2,790, 9У- 7,4 Гу, 4Н, 55 2хСНОМСН»), З,72(а, 3) - 6,1 Гу, 4Н, 2хСНоМН), 7,31(ада, у - 8,2, 6,7, 0,8 Гу, 2Н, Н-6 або Н-7), 7,63(ача, у -

8,7, 6,7, 1,3 ГЦ, 2Н, Н-7 або Н-6), 7,67(а, 9 - 7,9 Гц, 2Н, Н-2), 7,74(рг а, у - 8,0 Гц, 2Н, Н-5 або Н-8), 7,91(рг а, - 8,7 ГЦ, 2Н, Н-8 або Н-5), 8,75(а, 9 - 8,0 Гц, 2Н, Н-3), 8,98(5, 2Н, Н-9), 11,45(Бг ії, у - 4,8

Гц, 2Н, 2ХСОМН). МОВР (ЕГАВ") т/г, за розрахунком для СзвНЗ» СІоМеО» 624,1933 (МН"), одержано 624,1935.

Анал. (Сз5НзіСІ2М5О») С, Н.М.

Приклад 4. Приготування сполуки З таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (АймеїЇ еї аіЇ.,, У. Мед. Спет. 1987, 30, 664 2-метилакридин-4-карбонової кислоти дають біс|(2-метилакридин-4-карбоксамідо)-пропіл|метиламін (3) у вигляді жовтого масла (90965). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,01-2,08 (т, 4М, 2хСНЬСНоСН»), 2,38(5, ЗН, МСН»), 2,60(5, ЗН, 2хСНУз), 2,73(6 9 - 74 Гу, 4Н, 2хСНоМСН»), 3,70-3,77(ГН, 4Н, 2СНОМН), 7,38(рг її 9- 7,8 Гц, 2Н, Н-б або Н-7), 7,64 (ааа, о - 8,6, 6,9, 1,5

Гц, 2Н, Н-7 або Н-6), 7,76(рг 8, 2Н, Н-1), 7,79(а, 94 - 8,3 Гц, 2Н, Н-5 або Н-8), 8,00(а, 9 - 8,2 Гц, 2Н, Н-8 або Н-5), 8,55(в, 2Н, Н-9), 8,76(а, 9 - 2,2 Гц, 2Н, Н-3) і 11,79(Ьг ії, У - 5,0 Гц, 2Н, 2хСОМН). МСВР (ГАВ") т/г, за розрахунком для Сз37НзвМ5О» 584,3026 (МН"), одержано 584,3031. Анал. (Сз7Наз7МеО») С, Н, М.

Приклад 5. Приготування сполуки 4 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (АймеїЇ еї аіЇ, ). Мей Спет. 1987, 30, 664) 2-хлоракридин-4-карбонової кислоти дають бісі2-хлоракридин-4-карбоксамідо)-пропіл|метиламін (4) у вигляді жовтої твердої речовини (54905).

Точка плавл. (СНоСі»о/п-гексан) 175,5-176,576. ІН ЯМР (СОСІз) 5 2,00-2,07(т, 4М, 2хСНоСНьЬСН»), 2,38(5, ЗН,

МОН»), 2,75 (ї, 9-74 Гц, 4Н, 2хСНоМСН»), 3,71 (а, 9-6,2 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,42(ааа, .-8,3, 6,6, 0,9 Гц, 2Н,

Н-6б або Н-7), 7,б68(ача, 9-8,7, 6,6, 1,3 Гц, 2Н, Н-7 або Н-6), 7,74(рг а, 9-7,9 Гц, 2Н, Н-5 або Н-8), 7,93-7,96(т, 4Н, Н-1 та Н-8 або Н-5), 8 9с(в, 2Н, Н-9), 8,74 (0, 9-2,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,52 (рг 6 9-5,0 Гц, 2хМН), (ГАВ") т/2 за розрахунком для С з5НЗ2СІ»М5О»о 624,1993 (МН"), одержано 624,1900. Анал. (Сз5НзіСі»МеО»з)

С,Н.М.

Приклад 6. Приготування сполуки 5 таблиці 1 за схемою 1. с

Активування і з'єднання відомої (Аїмеї! еї аїЇ., У. Мед. Спет. 1987, 30, 664) З-метилакридин-4-карбонової г) кислоти з подальшими очищенням на глиноземі і хроматографією на силікагелі дають біс((З-метилакридин-4-карбоксамідо)пропіл| метиламін (5) у вигляді блідожовтої гумоподібної речовини (1596). "Н ЯМР (СОСІзв) 5 1,78-1,84(111, 4М, 2хСНоСНоСсН»), 2,18(5, ЗН, МОН»), 2,48(5, 6Н, 2хСН»У), 2,67(, 9 - 6,5 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,56(4, 9 - 6,1 Гц, 4Н, 2хСНЬМН), 7,19(а, 9 - 8,6 Гц, 2Н, Н-1 або Н-2), 7,33(ааа, 9 - Ф 8,4, 6,6, 1,0 Гц, 2Н, Н-б або Н-7), 7,39 (рг її, 9 - 5,3 Гц, 2Н, 2ХхХМН), 7,58(4а494, 9 - 8,8, 66,14 Гц, 2Н,..ДЦ сем

Н-7 або Н-6), 7,66(а, 9 - 8,7 Гц, Н-2 або Н-Ї), 7,70 (рг а, 9. - 7,9 Гц, 2Н, Н-5 або Н-8), 7,94 (а, - 8,6 "а

Гц, 2Н, Н-8 або Н-5) і 8,37 (в, 2Н, Н-9). МСВР (ЕГАВ") т/г, за розрахунком для С 37НзаМ5О» 584,3026 (МН), одержано 584,3016. - з Приклад 7. Приготування сполуки 6 таблиці 1 за схемою 1. с

Активування і з'єднання відомої (Аїмеї! еї аїЇ., У. Мед. Спет, 1987, 30, 664) 5-метилакридин-4-карбонової кислоти дають біс|(5-метилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (6) (5396) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ53) 6 1,61(5, 6М, 2хСНУз), 1,97-2,00(т, 4Н, 2хСНЬСНоСН»), 2,30(5, ЗН, МСНЗ), 2,58(6 9 - 7,5 Гц, 4Н, 2хСНоМСН»з), 3,70(4, 9 - 6,5 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,37(аа, 9 -8,5, 6,8 Гц, 2Н, Н-7), 7,57(бг а, 9 - 6,7 Гц, 2Н, « 420 Н-8), 7,61(аа, 9 - 83, 7,2 Гу, 2Н, Н-2), 7,74(рг а, - 8,6 Гу, 2Н, Н-6), воз(аа, - 84, 1,5 Гц, 2н, З с Н-7), 8,69(5, 2Н, Н-9), 8,94(аа, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,79(Бг її, 9-51 Гц, 2Н, 2хМН). МСВР (ГАВ") т/г, за и розрахунком для С3з7НзвМ5О» 584,3026 (МН), одержано 584,3044. ,» Приклад 8. Приготування сполуки 7 таблиці 1 за схемою 1.

Відновлення, подібне до відомого (Кемсавзііе апа Беппу, зЗупіпезвів, 1985, 217), 5-етил-9-оксоакридон-4-карбонової кислоти дає 5-етилакридин-4-карбонову кислоту (79905). Точка плавл. (ацетон)

Ме, 239-240,52С. "Н ЯМР ((СО35)250) 5 1,43 (, У - 7,5 Гц, ЗН, СНУ), 3,27-3,38(т, 2Н, СНо затемнено Но), 7,73(рг 1, -І У - 7,2 Гц, 1Н, Н-2), 7,87 (б б 9 - 7,8 Гц, 1Н, Н-7), 7,93(рг а, у - 66 Гц, 1Н, Н-1), влУ(Брк а, - 84

Гц, тн, Н-6), 8,57(Бг а, 9 - 8,2 Гц, 1 Н, Н-8), 8,76(рг а, 9 - 6,9 Гц, ЯН, Н-3), 9,54(5, 1Н, Н-9) і 17 44(рг

Ш- 8, 1, СООН). Анал. (СІБНІЗМО») С, Н, М.

ГІ 20 Активування і з'єднання одержаної сполуки дають біс((5-етилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (7) (57905) у вигляді жовтого масла. ІН ЯМР ІСОСІз1 5 1,42( 9 - 7,5 Гц, 6Н, 2хСН»), 1,97-2,04(т, 4Н, 2хСНЬСНьЬСН»5), шо 2,32(85, ЗН, МОН»), 2,61 (ї, 9. - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,24(4, 9 - 7,5 Гц, 4Н, 2хСНЬСН»ч), 3,69(а4, У - 6,2 Гу, 4Н, 2хСНоМН), 7,40(а9, 9 - 84, 6,8 Гц, 2Н, Н-7), 7,53(да, 9 - 6,7 Гц, 1,0, 2Н, Н-6), 7,6Ф(аа, 0 - 8,3, 71

Гц, 2Н, Нн-2), 7,74с(ад, 9 - 8,2, 1,0 Гц, 2Н, Н-8), 8,02(аа, 9 - 8,4, 1,5 Гц, 2Н, Н-1), 8,69(5, 2Н, Н-9), 8,93(аа, 9 - 7,1, 1,6 Гц, 2Н, Н-3) і 11,77 (ргї, 9 5,5 Гц, 2хСОМН). МОСВР (БАВ") т/2, за розрахунком для (Ф. СзоН,»МБО», 612,3339 (МНУ), одержано 612,3343). ко Приклад 9. Приготування сполуки 8 таблиці 1 за схемою 1.

Реакція 2-іодізофталінової кислоти і 2-ізопропіланіліну дають 2-(2-ізопропіл)феніламіно|ізофталінової бо кислоти (3895). Точка плавл. (ЕЮАСс/петролейний етер) 217-2192С. "Н ЯМР ((СО3)»501 5 1,25(4, 4 - 6,8 гц, 6Н, 2хХСНУз), 3,22-3,29 (т, 1Н, СН), бвлаа,ю - 4, 1,8 ГЦ, ЯН, Н-У або Н-6), 6б,93(Б 9) - 7,7 Гц, 1Н, Н-2), 6,92-7,02(т, 2Н, Н-К ії Н-5), 726044, 9 - 7,1, 2,2 ГЦ, 1Н, Н-6Є або Н-3"), 7,90(а0, 9 - 7,7 ГЦ, 2Н, Н-4 та

Н-6), 9,69 (в, 1Н, МН), 12,93 (рг в, 2Н, 2хХхСООН). Анал. (СІ;Н.7МО») С, Н, М.

Циклізування цієї сполуки дає 5-ізопропіл-9У-оксоакридан-4-карбонову кислоту (9195). Точка плавл. (Н 20) 65 3042С (розклад.). "Н ЯМР (СО3)»501 5 1,42(49, У - 6,8 гц, 6Н, 2хСНа), 3,29-3,41 (т, 1Н, СН), 7,31-7,40(т, 2Н,

Н-2 та нН-7), 7,74(аа, 0 0-74, 1,2 Гц, 71Н, Н-6), в5(да, 0 - 81, 1,2 Гц, 1Н, Н-8), 8,47(аа, 9 - 7,6, 1,6

Гц, їн, н-3), 8,53 (аа, 9 - 8,0, 1,6 ГЦ, 7Н, Н-), 12,48(5, 71Н, МН), 14,07(Бг 5Н, СООН). Анал. (047Н415МО3010,25Н50): С, Н, М.

Відновлення одержаної сполуки дає 5-ізопропілакридин-4-карбонову кислоту (7096). Точка плавл. (ацетон) 2382С (розкл). "Н ЯМР ((СО5)»50) 5 1,45(4, 4 - 6,8 гц, 6Н, 2хСН»У), 3,94-4,05(т, 1Н, СН), 7,75(аа, 9 - 8,4, 7,1 Гц, 1Н, Н-2 або Н-7), 7,86(аа, 0 - 8,4, 7,1 Гц, 1ТН, Н-7 або Н-2), 7,95(рг аю - 6,9 ГЦ, тн, н-6), 8,18 (аа, 0 - 84, 1,0 Гу, їн, Н-8), 8,55(а9, 9 - 8,4, 1,4 Гц, 71Н, Н-1), 8,75(ад, у - 71, 1,4 Гу, 1Н, Н-3), 9,52(в, 1Н, Н-9), 17,39 (Бг в, ІН, СООН). Анал. (СІ;Ні5МО»)) С, Н, М.

Активування і циклізування одержаної сполуки дають 70. біск((5-ізопропілакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (8) (70965) у вигляді піни. "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,47(д, У - 7,0 Гц, 12Н, 4хХСН»), 1,96-2,03(т, 4Н, 2хСНЬСНьЬСН»), 2,32(5, ЗН, МСН»), 2,59(, 9 - 7,4 Гу, 4Н, 2хСН2МСнН»),

З,70(а, 9 - 7,1, 6,3 Гц, 4Н, 2хСНЬМН), 4,15-4,18(т, 2Н, 2хСН), 7,53(49, 9 - 8,4, 6,9 Гц, 2Н, Н-7), 7,63(ай, 9 8,3, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,67(рг а, 9 - 66 Гц, 2Н, Н-6), 7,83(аай, о - 8,4, 1,1 Гцу2Н, н-8), 8,07(аа, о - 83, 1,5 Гц, 2Н, Н-1), 8,80(в, 2Н, Н-9), 8,95(44, 9 - 7,1, 1,6 Гц, 2Н, Н-3), 11,80(Ьг ії, у - 5,6 Гц, 2МН). МСВР (ЕАВ") т/»г, т розраховано для С44На5М5О» 640,3652 (МН"), одержано 640,3657. Анал. (С44На5М5О») С, Н, М.

Приклад 10. Приготування сполуки 9 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (Аймеї! еї аіЇ., У. Мед. Спет. 1987, 30, 664) 5-фенілакридин-4-карбонової кислоти дають біс|(5-фенілакридин-4-карбоксамідо)-пропіл|метиламін (9) (641) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ»з) 6 1,24-1,26(т, 4Н, 2ьСнНоСНьЬСсСН»), 2,04(в, ЗН, МОН»), 2,06-2,10(Ьг У - 7,7 Гц, 4Н, 2хСНЬМН;, 3,13 (а, 9 - 7,0, 6,7 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,43-7,45(т, 2Н, Н-4), 7,49-7,53(т, 4Н, Н-З ії Н-5), 7,59-7,67(т, 8 Н, Н-2,

Н-2, Не, н-7), 7,75(аа, 9 - 6,7, 14 Гц, 2Н, Н-6), 7,99(да, 9 -8,5, 1,3 Гц, 2Н, Н-8), 8,09 (да, 9 - 8,4, 1,5 Гц, 2Н, Н-1), 8,88(5, 2Н, Н-9), 8,94(44, 9 - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,06(Бг ії, У - 6,0 Гц, 2МН). МСВР (ГАВ") т/2 за розрахунком для С47Н42М5БО» 708,3339 (МН"), одержано 708,3345. с

Приклад 11. Приготування сполуки 10 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (Аймей еї а), 9. Мей. Спет. 1987, 30, 664) і)

Б-метоксиакридин-4-карбонової кислоти дають біс(5-метоксиакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (10) (7190) у вигляді жовтого масла. 1Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,99-2,06(т, 4М, 2хСНЬСНьЬСН»), 2,38(5, З Н, МСН), 2,72(,

У - 7,6 Гц, 4Н, 2хСНОМН, 3,65(49, 9 - 7,0, 5,2 Гц, 4Н, 2хСНЬМН), 3,87(з, 6Н, 2хОСН»), 6,67 (да,9У -6,5,20 Гц, ФІ зо 2Н, Н-6), 7,10-7,16(т, 4Н, Н-7 і нН-8), 7,54(аа, о - 8,2, 7,2 Гц, 2Н, нН-2), 7,86(аа, 0 - 84, 1,3 Гц, 2Н, сч

Н-1), 8,36(5, 2Н, Н-9), 8,82(аа, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 12,04(Ьгї, у - 4,6 Гц, 2Н, 2хСОМН). МОВР (ГРАВ) т/, за розрахунком для С3з7НзвМ5Оу 616,2924 (МН), одержано 616,2943. -

Приклад 12: Приготування сполуки 11 таблиці 1 за схемою 1. М

Відновлення відомої (Кем/сазце апа Оеппу, Зупіпезіз, 1985, 217) 5-фтор-9-оксоакридан-4-карбонової кислоти дає 5Б-фторакридин-4-карбонову кислоту (90965/. Точка плавл. (МеоН/Ньо) 295-2982С (розкл.0'Н о Ями і-й

МКСО3),ЗОЇ 6 7,74-7,80(т, ТН, АгН), 7,90-7,96(т, 2Н, Атгн), 8,19(а0, 9- 8,6 Гу, ТН, АтН), 8,61(аа, у - 86, 1,2

Гц, 1Н, АгН), 8,81(аа, 9 - 7,0, 1,0 Гц, 1Н, АгН), 9,65 (в, 1Н, Н-9). Анал. (СІНеЕМО») С, Н, М, БЕ.

Активування і з'єднання одержаної сполуки дають біс(5-фторакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (11) « 20 (9695). Точка плавл. (сіль НСІ) 1882С (розкл.). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,06(дчціп, У - 7,2 Гц, 4Н, 2хСНоСНоСнН»), -о с 2,38(5, ЗН, СНУз), 2,73 (ї, 9. - 7,6 Гц, 4Н, 2хСНЬСНоСнН»), 3,72(а, 9 - 6,3 Гц, 4Н, 2хСОМН), 7,26(т, 4Н, Ан), 7,56 (т, 2Н, АгН), 7,59(4а4, 9 - 8,4, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,99(аа, у - 8,4 1,4 Гц, 2Н, нН-), 8,64(а, у - 06 Гц, з 2Н, Нн-9), 8,93(ад9, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,61(ї, У - 4,57 Гц, 2Н, СОМН).

Приклад 13. Приготування сполуки 12 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (АймеїЇ еї аі., ). Мей. Спет. 1987, 30, 664) 5-хлоракридин-4-карбонової

Ге»! кислоти дають біс((5-хлоракридин-4-карбоксамідо)-пропіл|метиламін (12) (6295) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ»з) 6 2,01-2,05 (т, 4М, 2хСНЬСНьЬСН»), 2,33(5, ЗН, МОН»), 2и64(Ь У - 7,5 Гц, 4Н, 2хСНЬМОН»), 3,72 (4,9 - - 6,4, Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,33(ад, 9 - 8,4, 7,3 Гц, 2Н, Н-7), 7,58(аа, 0 - 82, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,74-777(т, -І 4Н, Н-б ії н-8), 7,96(ад, 9 - 84, 1,5 Гц, 2Н, Н-Ї), 8,64(5, 2Н, Н-9), 8,91 (да, 0-71, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 7 50 11,74(Бг у - 5,3 ГЦ, 2Н, 2ХхМН). МСВР (БАВ") т/2, за розрахунком для С з5НЗ3295С12М5О2 624,1933 (МН), одержано 624,1940. іЧе) Приклад 14. Приготування сполуки 13 таблиці 1 за схемою 1.

Відновлення відомої (Кем/сазце апа Оеппу, Зупіпезів, 1985, 217) 5-бром-9-оксоакридан-4-карбонової кислоти дає З-бромоакридин-4-карбонову кислоту (7095). Точка плавл. (МеОН/Н»ОС) 3272С (розкл.). "Н ЯМР (СО5)2501 5 29 7,71 (д9, 9 - 8,3, 7,4 гц, 23 ЯН, Н-2), 7,94(ад, о - 84, 7,1 Гц, 1Н, Н-7), 8,40(а9, 9 - 8,7, 0,8 Гц, 1Н, АгН),

ГФ) в,Бо(аа, о - 7,3, 1,0 Гу, 1Н, Ан), 8,64(ад, 9. - 8,3, 1,3 Гц, 1Н, Агн), 8,85(аа, 9 - 7,1, 1,3 ГЦ, ТН, АН), 9,66(в5, 1Н, Н-9), 16,77(рг 5, 1Н, СООН). Анал. (СІ.НаВгМО») С, Н, М, Вг. о Активування і з'єднання одержаної сполуки дають бісі((5-бромакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (13) (8095). Точка плавл. (сіль НСІ) 212-2142С. "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,05(дціп, у - 7,3 гц, 4Н, 2хСНоСНоСсН»), 2,33(5, бо ЗН, СНУ), 2,63 (5 9 - 7,6 Гц, 4Н, 2хСНоОМСН»), 3,73(а4, 9- 6,7 Гц, 4Н, 2хСН,МН), 7,28(аа, 9 -8,2, 7,2 Гц, 2Н,

Нн-23, 7,57(аа, о - 8,4, 72 Гц, 2Н, Нн-7), 7, 8(аай, о - 8,5, 0,9 Гц, 2Н, Н-1), 7,91(т, 4Н, АгН), 8,64(5, 2Н, н-9), 8,9Ф(аа, У - 7,1, 1,5Г72Н, Н-3), 11,72(, 9-5,6 Гц, 2Н).

Приклад 15. Приготування сполуки 15 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (Аймей еї а), 9. Мей. Спет. 1987, 30, 664) бо б-метоксиакридин-4-карбонової кислоти дають бісі(б-метоксиакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (15)

(2495). Точка плавл. (сіль НСІ) 204-2062С (розкл.). "Н ЯМР (СО35)250) 5 2,20 (т, 4М, 2хСНоСНоСсН»), 2,85(й, - 4,65 Гц, ЗН, СН»), 3,59-3,69(т, 8 Н, 4хСН»), 3,95(5, 6Н, 2хОСН»), 7,17(а, 9 - 8,9 Гц, 1Н, АгН), 7,57(Бг в, 1Н,

АгН), 7,64( 9 - 7,7 Гц, 1Н, Н-2), 7,7Ф(а, 9 - 08 Гц, 1 -Н, Н-5), 7,97(а, 9 - 8,35 Гц, 1Н, Агн), 8,25(а, ж 8,35 Гц, 1), 8,63 (0, 9 - 6,55 ГЦ, ЯН, АгН), 9,11 (в, 1Н, Н-9), 10,74(рг5, ЯН, МН), 11,21 (Бг в, 2Н, 2ХСОМН), 14,43 (Брг 5, 1Н, МН).

Приклад 16. Приготування сполуки 16 таблиці 1 за схемою 1.

Відновлення б-фтор-9-оксоакридан-4-карбонової кислоти дає б-фторакридин-4-карбонову кислоту (9196)

Точка плавл. (МеОН/НьЬО) 268-2702С. "Н ЯМР (СО5)2501 5 7,76(94, 9 - 8,9, 2,5 Гц, 1Н, Н-7), 7,86(4, у - 8,9, 70. 2,5 Гц, 1Н, нН-2), 8,21(аа, о - 10,6, 2,4 ГЦ, тн, Н-6), 845(аай, о - 9,3, 64 Гц, 1Н, Н-1), 8,58(да4,9 - 84, 1,3 Гц, 1Н, АгН), 8,77(аа, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 1Н, АгН), 9,60О(в, 1Н, Н-9), 16,67(Бгв, 1 Н, СООН).

Активування і з'єднання одержаної сполуки дають біс((б-фторакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (16) (5796). Точка плавл. (сіль НСІ) 165,52С (розкл.). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,04(дціп, У - 7,1 гц, 4Н, 2хСНоСНьСсН»), 2,39(5, ЗН, СНз), 2,72(, 9 - 7,4 Гц, 6 Н, 2хСНоМСнН»), 3,45(49, У - 6,4 Гц, 4Н, 2хСНОМН), 7,28 (даа, у. - 92, 8,0, 19 2А Гц, 2Н, Нн-2), 7,62(аа, о - 8,35, 7,2 Гц, 2Н, Н-7), 7,9(аа, 9 - 7,6, 2,4 Гц, 2Н, нН-3), 7,89(аа, у - 942, 6,1 Гц, 2Н, Н-8), 8,о5(ад, о - 8,3, 1,5 Гц, 2Н, Н-Ї), 8,74 (в, 2Н, Н-5), 8в,е5(аай,ю - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, Н-5), 11,57(5, 9 - 4,85 Гц, 2Н, 2хСОМН). Анал. (Сз5Нз4РоМ»5О».НСІ.4НьЬО) С, Н, М,

Приклад 17. Приготування сполуки 17 таблиці за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (АймеїЇ еї аі., ). Мей. Спет. 1987, 30, 664) б-хлоракридин-4-карбонової кислоти дають біс((б-хлоракридин-4-карбоксамідо)-пропіл|їметиламін (17) (7690). Точка плавл. (сіль НОЇ) 216-2182С. "Н ЯМР ((СО5)250) 5 2,17(дчшіп, У - 6,9 гц, 4Н, 2хСНосСНоСсН»О), 2,87(д9, У - 4,7 Гц, ЗН, СНа), 3,30(т, 4Н, 2хСНо, 3,63(т, 4Н, 2хСНоУ 7,4иаа, у - 8,9, 2,0 Гц, ТТН, Аг), 7,69(6 У - 7,7 Гц, 1Н, Агн), 8,06(а, у - 9,0 Гц, 1Н, н-8), 8,28(4а4, у - 8,3, 1,3 Гц, 1Н, АгН), 8,38(4, 9 - 1,7 Гц, 1Н, нН-5), 8,64(ад, о - 71, 1,3 Гц, 1Н, АгН), 9,16(в, 1Н, Н-9), 10,17(рг 5, 1Н, МН), 11,09(, у - 5,7 Гц, 2Н, 2ХМН), 11,44(рг 5, 2Н, 2ХхСОМН). с й

Приклад 18. Приготування сполуки 21 таблиці 1 за схемою 1. (о)

Активування і з'єднання відомої (Аїмеї! еї аї., У. Мей. Спет. 1987, 30, 664) 7-метил-акридин-4-карбонової кислоти дають біс|(7-метилакридин-4-карбоксамідо)-пропіл|метиламін (21) (7395) у вигляді жовтого масла. "/Н

ЯМР (СОСІ»з) 5 2,03-2,10(т, 4М, 2хСНЬСНьЬСН»), 2,34(в, 6Н, 2хСН»), 2,39(5, ЗН, МСН»), 2,800, 9 - 7,6 Гу, 4Н, о зо 2хСНоМСН»), 3,73(а4, у - 61 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,30(бг 8, 2Н, Н-В), 7,35 (да, 9 - 8,8, 1,9 Гц, 2Н, Н-6), 7,5Б5(аа, юю - 84, 71 Гц, 2Н, нН-2у), 7,7иа, юю - 8,9 Гу, 2Н, Н-5), 7,92(ад, 9 - 8,4, 1,5 ГЦ, 2Н, Н-Ї), 8,36(в, с 2Н, Н-9), 8,84(ад, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,74(Ьг і, У - 5,0 Гц, 2Н, 2хСОМН). МСВР (ГАВ") т/2, за розрахунком /|яФ для Сз7НзаМе5О» 584,3026 (МН), одержано 584,3043.

Приклад 19. Приготування сполуки 23 таблиці 1 за схемою 1. -

Реакція 2-іодізофталінової кислоти і 4-ізопропіланіліну дає 2-(4-ізопропіл)-феніламіно|ізофталінову (Се) кислоту (6295). Точка плавл. (ЕЮАс/петролейний етер) 2082С (розкл.). "Н ЯМР (СО3)250) 5 1,16(9, 9 - 6,9 Гц, 6Н, 2хСНУ), 2,78-2,82 (т, ІН, СН), 6,83(а, 9 - 8,4 Гц, 2Н, Н-2! ії Н-6' або Н-3 і Н-5), 6,97(6 9 - 7,7 Гц, 1Н,

Н-5), 7,07(а4, У - 8,5 Гц, 2Н, Н-3! ї Н-5' або Н-2' і Н-6), 7,92(а, 9 - 7,7 Гц, 2Н, Н-4 і Н-6), 9,66(Бг в, 1Н, «

МН), 12,89 (Бг 8, 2Н, 2ХСООН). Анал. (СІ;Н.УМО») С, Н, М. З7З 70 Циклізування одержаної сполуки дає 7-ізопропіл-9-оксоакридан-4-карбонову кислоту (9595). Точка плавл. с (НгО/МеоНДЕА/АСОН) 289-2912с. "Н ЯМР ((СО2)2801І 5 1,28(9, У - 6,9 Гц, 6Н, 2хСНз), 3,03-3,07(т, ІН, СН), :з» 7,ЗА(Ь 9 - 7,7 гц, тн, Н-2), 7,7Ф(аа, 9 - 8,6, 1,6 Гц, тн, Н-6Є), 7,74(а, 9 - 8,5 Гц, ЯН, Н-5), 8,07(а, 9 - 1,6 Гц, н-8), 843(адй, 9 - 7,5, 1,6 Гц, їн, нН-3), 8,5аА(аа, о - 7,9, 1,6 ГЦ, ЯН, Н-), 11,93(85, 1Н, МН), 13,80(рг 5, ІН, СООН). Анал. (СІ7Н/5МОз10,25Н5090) С, Н, М.

ФО Відновлення цієї сполуки дає 7-ізопропілакридин-4-карбонову кислоту (5195). Точка плавл. (ацетон) 186-1877С. "Н ЯМР ((СО5)»501 5 1,37(а, 9 - 6,9 гц, 6Н, 2хСНа), 3,15-3,25(т, ІН, СН), 7,84(а49, 9 - 8,3, 7,2 7 Гц, їн, н-2), в, о3(аа,. - 9,0, 1,8 Гц, 1Н, Н-6), 8,11(рг 8, 1Н, Н-8), 8,27(а, 9 - 9,0 Гц, ЯН, Н-5), 8,54(ава, -І У - 8,5, 1,0 Гц, 1Н, Н-І), 8,73(аа, 9 - 7,0, 1,2 Гц, 1Н, Н-3), 9,45(в5, 1Н, Н-9), 17,10(рг в, ІН СООН). Анал. (СІ/Ні5МО)»

С,Н,М. ді Активування і з'єднання цієї сполуки дають бісі((7-ізопропілакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (23) (Че) (7390) у вигляді жовтого масла. ІН яЯМР (СОС) 5 1,33(а, 9 - 6,9 гц, 12Н, 4хСН»3), 2,04-2,08(т, 4Н, 2хСнНОсСНОсСН,), 2,38(5, ЗН, МОНУ), 2,74( 9 - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНоМСН»), 3,03-3,06(т, 2Н, 2хСН), 3,74(4,9.- 6,2

Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,58с(а449, 9 - 8,3, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,60-7,66б(т, 4Н, Н-б і Н-8), 8,01 (а, 9 - 9,5 Гц, 2Н, го н-Б5), 8,03(аа, 0 - 8,3, 1,5 Гц, 2Н, Н-1), 8,66б(5, 2Н, Н-9), 8,88(а4, 9 - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, Н-3),11,85 (гі, у

Ф! т 5,1 Гц, 2Н, 2хМН). МСВР (ГРАВ) т/2, за розрахунком для С./4Н4а6М5О» 640,3652 (МН"), одержано 640,3657.

Приклад 20. Приготування сполуки 24 таблиці 1 за схемою 1. о Реакція 2-іодізофталінової кислоти і 4-трет-бутиланіліну дає 2-Ц4-трет-бутил)феніламіно|ізофталінову кислоту (9395). Точка плавл. (ЕЮАс/петролейний етер) 221-22220. "Н ЯМР ((СО3)2501 5 1,24(5, 9 Н, ЗХСН»), бо 6,84(а, 3 - 8,7 Гц, 2Н, Н-2! і Н-6 або Н-3' і Н-5), 6,99(ї, 3 - 7,7 Гц, 1Н, Н-5), 7,21(а, 9 - 8,6 Гц, 2Н, НАЗ'ЇН-5! або

Н-2 ї Н-67), 7,93(4, 3 - 7,8 Гц, 2Н, Н-4 і Н-6), 9,65(Ьг 8, 1Н, МН) і 12,99 (Бг в, 2Н, 2ХСООН). Анал. (СіІвНізМО»). С,

Н, М.

Циклізування цієї сполуки дає 7-трет-бутил-9-оксоакридан-4-карбонову кислоту (7990). Точка плавл. в5 (Нг2Оо/Меон) 326-327,5"С. ІН ЯМР (СО3)»5ОЇ 5 1,37(8, 9М, ЗхСНз), 7,34( 9 - 7,8 Гц, тн, Н-2), 7,74(а, 3 - 8,8 Гц, тн, Нн-5), 7,88(ад, 9 - 8,8, 2,3 Гц, 1Н, Н-6), вла, - 24 Гц, 1Н, Н-8), 8,43(аа, 2 - 7,6,1,6 Гц,

1Н, Н-3), 8,53(а9, 9 - 8,0, 1,6 Гц, 1Н, Н-1), 11,96(5, 1Н, МН) і 13,85(Бгв, 1Н, СООН) ) Анал. (СІвН.7МО») С, Н, М.

Відновлення одержаної сполуки дає 7-трет-бутилакридин-4-карбонову кислоту (6290). Точка плавл. (ацетон) 253-253,52С. "Н ЯМР ((СО35)2501 5 1,46(5, УМ, ЗхСНа), 7,83(44, 9 - 8,4, 7,1 Гц, 1Н, Н-2), Ви8(а, у - 1,7 Гу, 1Н, н-8), 8,22(аай, 9 - 9,2, 2,0 Гц, ІН, Н-6), 8,270а, 9 - 9,2 Гц, 1Н, Нн-5), 8,52(а4, 9 - 84, 1,2 Гц, МН,

Н-), 8,72(аа, 9 - 7,1, 1,2 Гц, 1Н, Н-3), 9,46(8, 1Н, Н-9) і 17,11(ргв, 1 Н, СООН) ). Анал. (СіІвН.7МО») С, Н, М.

Активування і з'єднання одержаної сполуки дають біс|(7-трет-бутилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (24) (8296) у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,43(5, 18М, 6СН»з), 2,04-2,07(т, 4Н, 2хСНоСНоСН»), 2,38(5, ЗН, МОН»), 2,72, 9 - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,74(4, 9 - 6,8, 5,6 Гц, 4Н, 2хСоМН), 7,59(4а,9 - 8,3, 72 70 Гц, 2Н, нН-2), 7,8ца, юю - 21 Гц, 2Н, нН-8), 7,88(адй, о - 9,2, 2,1 Гц, 2Н, Н-6), в,о5(ай, о - 8,3, 1,4 Гц, 2Н, н-), 8,074, 9 - 9,3 Гц, 2Н, Н-5), 8,73(8, 2Н, Н-9), 8,89 (да, - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, Н-3) ії 11,87(Бг її, у 51 Гц, 2Н, 2((СОМН)). МСВР (ГАВ") т/з за розрахунком для СазНеоМ5О» 668,3965 (МН"), одержано 668,3963.

Приклад 21. Приготування сполуки 25 таблиці 1 за схемою 1.

Відновлення відомої (ЮОеппу еї аіЇ.,, У. Мей. Спет., 1987, 30, 658) 7-феніл-9-оксоакридан-4-карбонової 795 кислоти дає 7-фенілакридин-4-карбонову кислоту (6996). Точка плавл. (ацетон) 239-241. "Н ЯМР (СО3)»501 5 74 У 7, гц, ЯН, НА), 760 9-7, Гц, 2Н, Н-З їі Нн-5У, 7,вб(аа, 2 - 84, 7,1 Гц, тн, Н-2), 7,96(а, 9 - 7,3 Гц, 2Н, Н-2 Її Н-6), 8,43(Бг 85, 2Н, Н-б і нН-8), 8,58(а4, 9 - 8,5, 1,2 Гц, 1Н, Н-І), 8,64 (рг в, 1Н, Н-5), 8,74(Ьга, у -7,1 Гц, 1Н, Н-3), 9,56(в, 1Н, Н-9), 16,93(рг 5, ІН, СООН). Анал. (СооНізМО») С, Н, М.

Активування і з'єднання одержаної сполуки дають біс((7-фенілакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (25) 7 (9096). Точка плавл. (СНоСІ»/МеонН) 162-1632С. "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 2,07-2,14(т, 4М, 2хСНоСНьоСН»), 2,42(8, ЗН,

МОН»), 2,82 (Її, У - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,77(а4, 9 - 6,5, 5,6 Гц, 4Н, 2хСНЬМН), 7,40-7,52(т, 4Н, Н-2 і Н-4 або

Н-З її Н-57, 7,48-7,52(т, 4Н, Н-3 і Н-5 або Н-2 і Н-4), 7,63-7,65 (т, 4Н, Н-2 ії Н-6), 7,82-7,84(т, 4Н,

Н-б ії н-8), 7,87(аа, 9 - 84 ,14 Гц, 2Н, Н-1у, 7,97(а, 9 - 9,5 Гу, 2Н, Н-5), 8,54(85, 2Н, нН-9), 8,8Фф(ааа, - сч 7,1,1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,69 (Бгї, У - 5,2 Гц, 2Н, 2МН). МСВР (ГАВ") т/2, за розрахунком для Сл7Нл»М:5О»о 708,3339 (МН), одержано 708,3351. і)

Приклад 22. Приготування сполуки 26 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (Аймей еї а), 9. Мей. Спет. 1987, 30, 664) 7-метоксіакридин-4-карбонової кислоти дають бісі(7-метоксіакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (26) (9395) Ф) у вигляді жовтого масла. ІН яЯМР (СОСІз) 5 2,02-2,06(т, 4М, 2хСНоСНьЬСН»), 2,37(8, ЗН, МСН»У), 2,74 (6.9 г сч 7,4 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 3,72(4, 9 - 6,7, 5,6 Гц, 4Н, 2хСНОМН), 3,88(5, 6Н, ОСН»з), 6,89(а, 9 - 2,7 Гц, 2Н, Н-8), 7,32(аа, 9 - 9,3, 2,7 Гц, 2Н, Н-6), 7,54(а4, 9 - 8,2, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,85 (й, 9 - 9,3 Гц, 2Н, Н-5), ї- 7,94а(аа, юю - 84, 1,5 ГЦ, 2Н, Н-1), 844(5, 2Н, Н-9), 8,82(ад, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,69(Бг у - 51 їм

Гц, 2хСОМН). МСВР (РГАВ") т/г, за розрахунком для С3з7НзвМ5О4 616,2924 (МН"), одержано 616,2927.

Зо Приклад 23. Приготування сполуки 27 таблиці 1 за схемою 1. ісе)

Відновлення відомої (АймеїЇ еї аЇ.,, )У. Меа. Спет., 1987, 30, 658) 7-фтор-9-оксоакридан-4-карбонової кислоти дає 7-фторакридин-4-карбонову кислоту (9596). Точка плавл. (МеонН/Ньо) 267-26820. "Н ЯМР

МКСО5)юОЇ б 7,87(аа, 9 - 8,4, 7,0 гц, 1Н, Н-2), в,оцааа,ю - 9,5, 8,5, 2,3 Гц, ТН, Н-6), 8,13(аа, у - 9,3, 2,8 «

Гц, їн, н-8), 8,45(аа, 0 - 9,6, 5,3 Гц, 1Н, Н-5), 8,54(адй, 9 - 8,5, 1,3 Гц, тн, Н-1), 8,73(аа, у - 6,9, 14 -о то Гц, 1Н, Н-3), 9,47(в, 1Н, Н-9), 16, 53(Бг 5, 1Н, СООН) . Анал. (СІНеЕМО») С, Н, М, БЕ. с Активування і з'єднання одержаної сполуки дають бісі(7-фторакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламіне (27) з (5796). Точка плавл. (сіль НСІ) 173,52С (розкл.). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,04(дціп, У - 7,07 гц, 4Н, 2хСНоСНьСсН»), 2,713(, 9 - 74 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,73(4, 9 - 6,3 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,32(аа, 9 - 8,6, 2,7 Гц, 2Н, Н-8), 7,42(ааа, 0 - 94, 81, 2,7 Гц, 4Н, Нн-6), 7,63(аа, о не и, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,96 (аа, 9 - 9,1, 4,9 Гц, 2Н, б Н-5), 7,99(аа, о - 7,7, 1,5 ГЦ, 2Н, Н-1), 8,56 (в, 2Н, Н-9), в,в9(аа,ю - 7,0, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,500, 9 - 4,95 Гц, 2Н, 2хХСОМН). - Приклад 24. Приготування сполуки 28 таблиці 1 за схемою 1. -І Активування і з'єднання відомої (АймеїЇ еї аїЇ., У. Мед. Спет. 1987, 30, 664) 7-хлор-акридин-4-карбонової 5р Кислоти дають біс|(7-хлоракридин-4-карбоксамідо)-пропіл| метиламін (28) (7590) у вигляді жовтого масла. тн о ЯМР (СОСІз) 5 2,03-2,07(т, 4Н, 25СНоСНьЬСН»), 2,38(5, ЗН, МОН»), 2,75(І, 9 - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНЬСН») 3,73(а, 9 (Че) 6,1, Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,45(аа9, 9 - 9,2, 2,3 Гц, 2Н, Н-6), 7,63-7,67(т, 4Н, Н-2 і нН-8), 7,84(а,9 - 942 Гу, 2Н, Нн-5), 7,99(ай, о - 84, 1,5 Гц, 2Н, Н-1), 8,48(5, 2Н, Нн-8), 8,95(аа,ю 2, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), -11,42(рг

Її У ЕЕ 5,0 Гц, 2х СОМН). МСВР (БАВ") ті/" за розрахунком для (МН 7) СзвНЗ2СІоМеО» - 624,1933 одержано 25 в24,1923. (ФІ Приклад 25. Приготування сполуки 29 таблиці 1 за схемою 1. юю Відновлення 7-бром-9-оксоакридан-4-карбонової кислоти дає 7-бромакридин-4-карбонову кислоту (59905).

Точка плавл. (МеОН/НьО) 3042С (розкл.). "Н ЯМР ((СО3)2501 5 7,87(а49, 9 - 8,4, 7,2 гц, 1Н, Н-2), 8,13(ад, У - во 9,2, 2,2 Гц, 1Н, Н-6), 8,32 (а, 9 - 92 Гц, ЯН, Н-5), 8,56(а9, 9 - 8,5, 1,3 Гц, їн, н-, 8,66(а, 9 - 21 Гц, 1Н, Н-8), 8,74(а49, 9 - 7,1, 1,4 Гц, 1Н, Н-3), 9,48(5, 1Н, Н-9), 16,49(5, ІН, СООН). Анал. (СНОВГМО») С, Н, М, Вг.

Активування і з'єднання одержаної сполуки дають бісі(7-бромакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (29) (2595). Точка плавл. (сіль НСІ) 138-1427С. "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,04(дціп, У - 7,0 гц, 4Н, 2хСНоСНоСН»), 2,38(8,

ЗН, СНуз) 2,75(, 9 - 7,4 Гц, 4Н, 2хНЬМСН»), 3,73(а4, 9 - 6,3 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,55(а9, 9 -9,1, 2,1 Гц, 2Н, Н-6), 65 7,вб(аа, о - 8,3, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,76(а, 9 - 9,2 Гц, 2Н, Н-5), 7,83(а, 9 - 2,1 Гц, 2Н, Н-8), 7,99(аа, 9 - 8,2, 1,4 Гц, 2Н, Н-1), 8,46(5, 2Н, Н-9), 8,94(адй, 7,0, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,41 (ї, У - 4,9 Гц, 2Н, 2х СОМН).

Приклад 26. Приготування сполуки 30 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання відомої (Аймей еї а), 9. Мей. Спет. 1987, 30, 664) 8-метил-9-оксоакридан-4-карбонової кислоти дають бісі(8-метилакридин-4-карбоксамідо)-пропіл|-метиламін (30) у вигляді жовтого масла (6190). ІН ЯМ (СОСІ»з) 5 2,03-2,10 (т, 4М, 2хСНЬСНоСН»5), 2,39(5, ЗН, МОН»), 2,66(5, 6

Н, 2СНУ»), 2,79(Ї, 9 - 7,5 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,74(4, У - 6,2 Гц, 4Н, 2хСНЬМН), 7,09 (а, 9 - 6,9 Гц, 2Н, Н-5 або

Нн-7), 7,49(аа, 0 - 8,8, 68 Гц, 2Н, Н-6), 7,62(аа, 0- 84, 7,1 Гц, 2Н, Н-2), 7,83(й, 9 - 8,7 Гц, 2Н, Н-7 або н-», во4(аай, 0 - 8,3, 1,5 Гц, 2Н, Н-1), 8,74(в5, 2Н, Н-8), вай, о 1, 1,5 Гц, 2Н, Н-3) ії 11,78(Бг

У ж 4,8 Гц, 2ХСОМН); МОВР (БАВ") т/ за розрахунком для С з37НзвМ5О», 584,3026 (МН"), одержано 584,3033. 70 Анал. (О0357Н37М50210,58290) С,НМ.

Приклад 27. Приготування сполуки 31 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання хлоракридин-4-карбонової кислоти дають біс((8-хлоракридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (31) у вигляді жовтого масла (8895). "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,04-2,19(171, 4М, 2хСНЬСНоСнН»), 2,40(5, ЗН, МСН»з) 2,84(, 9 - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,74(4, У - 61, Гу, 75 АН, 2хСНоМН), 7,10(4а, 9 - 7,3, 0,8 Гц, 2Н, Н-5 або Н-7), 7,33(а49, 9 - 8,8, 7,3 Гц, 2Н, Н-2 або Н-6), 7,65(аа, юю -8,3, 7,2 ГЦ, 2Н, Н-б або Н-2), 7,73(а, 9 - 8,7 Гц, 2Н, Н-7 або нН-5), 8,о6б(аа, о - 8,8, 1,5 Гц, 2Н, Н-Ї), 8,86(5, 2Н, Н-9), 8,90(да, 9 - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, Н-3) і 11,36(Бг ії, У - 5,0 Гц, 2Н, 2хСОМН); МСВР (ГАВ"). т/хг, за розрахунком для СзБНЗа СІМ о» 624,1933 (МН), одержано 624,1939. Анал. (СзБНзіСіІ»МеО»з) С, Н, М.

Приклад 28. Приготування сполуки 37 таблиці 1 за схемою 1.

Активування і з'єднання акридин-2-карбонової кислоти дають біс-Какридин-2-карбоксамідо)пропіл|метиламін (37) (6096). Точка плавл. (СНоСіо,/петролейний етер) 199-2002С. "Н ЯМР (СОСІЗ) 5 1,85-1,91(т, 4Н, 2хСНоСНоЬСН»), 2,36(5, ЗН, МОН»), 2,59( 9- 6,2 Гу, 4Н, 2хСНоМСН»), з,б5(аа, 2 - 6,3, 5,9 Гу, 4Н, 2хСОМН), 7,1 (да44, 9 - 8,4, 6,6, 1,0 Гц, 2Н, Н-6б або Н-7), 7,64(рг й 9 - 5,3 Гц, 2Н, 2ХхМН), 7,7Ф(ааа, 9 - 8,9, 6,6, ДЦДЦХСМ 14 ГЦ, 2Н, Н-7 або Н-6), 7,75(д0, 9 - 8,1 Гц, 2Н, Н-5 або Н-8), 8,06(аа, 9) - 9,1, 1,9 Гц, 2Н, Н-3), 8,13(аа, о

У - 8,9, 0,8 ГЦ, 2Н, Н-8 або нН-5), 8,2Ф(а, 9 - 9,1 Гц, 2Н, Н-4), 8,36(а, 9 - 1,9 Гц, 2Н, Н-1) ї 8,52(в5, 2Н,

Н-9). МСВР (ГАВ") т/» за розрахунком для Сз5НзаМьО» 556,2713 (МН"), одержано 556,2694. Анал.Сз5НззМеО»)

С, Н.М.

Приклад 29. Приготування сполуки 33 таблиці 1 за схемою 2. б»

Розчин 10г (36,9ммоль) - метил-2-4М-(2-карбоксифеніл)аміно|бензоату (Кем/сазЦе апа Оеппу, Зупій. Сотт., су 1987, 17, 309| у 200мл сухого ТГФ обробляють СО! (8,97г, 554ммоль). Реакційну суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі, протягом 1год., потім повільно додають до суспензії 7,00г Мавн, у -

НьЬО (200мл) без відділення проміжного імідазоліду. Після завершення реакції (прибл. ЗОхвил., що перевіряють ч-

ТШХ), суміш гасять концентрованою НС і розділяють між СН 25СіІ» (200мл) і МансСо»з (200мл), після чого висушують над Ма»5Оу. Видалення розчинника і фільтрування залишка через пробку силікагеля, призначеного ісе) для флеш-хроматографії, у суміші петролейний ефір-ЕЮН (471) дають 7,85г (8390) метил-2-І(М-(2-гідрокси-метил)феніламіно|бензоату. Темп, плавл. (СНоСіо/петролейний етер) 69,0-71,076. ТН ЯМР (СОСІз) 5 1,93(рг 85, 1Н, ОН), 3,91(5, ЗМ, СООСН»), 4,72(5, 2Н, СНоОН), 6,74(ада, у - 8,0, 7,0, 1,1 Гц, 1Н, « дю Н-5), 7,08-7,44(т, 6Н, Н-3,3м4,456), 7,97(аа, о - 8,0, 1,6 Гц, 1Н, Н-6), 9,59(БЬг 5, 1Н, МН). Анал. С415Н4и МО»: С, Н, -о

М. с Розчин 7,74г (ЗОммоль) одержаного спирту у 200мл ацетону з перемішуванням обробляють суспензією 10г :з» Мпо» при кімнатній температурі протягом З днів до повного поглинання вихідного матеріалу (перевіряють ТШХ).

МпО» о відфільтровують (Сеїйе), під зниженим тиском видаляють ацетон, одержуючи 7,7Ог (100905) метил-2-(М-(2-форміл)феніламіно|Сбензоату у вигляді яскравожовтої твердої речовини. Зразок, кристалізований з о що ЕЮАс/петролейний етеру, має точку плавл. 110,0-112,07С. "НН ЯМР (СОСІз) 5 3,95(з3, ЗМ, СООСН»), 6,95-7,03(т, 2Н, Н-2,5), 7,41-745(т, 2Н, Н-5,6), 7,50(рг а, 9 - 8,5 ГЦ, 1Н, Н-З або Н-6), 7,61(Бг а, - - 8,2 ГЦ, 1Н, Н-6б або нН-3), 7,65(аа, 0-77, 1,7 Гц, їн, нН-3)у, в,о1(аа, о - 7,9, 1,7 Гц, М1Н, Н-6), 10,00(в, -1 1Н, СНО), 11,26(ргв, 1Н, МН). Анал. Сі15Н./3МО»: С, Н, М. 20 210г (0,вммоль) одержаного альдегіда вносять у двогорлову колбу, Через яку потім пропускають М», і іме) додають 1Омл трифторцтової кислоти. Розчин перемішують протягом 15год. при кімнатній температурі у

Ге) атмосфері азоту, під зниженим тиском видаляють трифторцтову кислоту і через колбу з щойно утвореним акридин-4-карбоксилатом метилу пропускають азот. Додають З5мл дегазованого розчину Маон (2М) у водному

ЕН (1:11), суміш перемішують протягом Згод. при 507"С у атмосфері азоту до отримання прозорого розчину і нейтралізують льодяним АСсОН. Екстрагування ЕсАс (З3х5Омл), випаровування органічного шару і хроматографія залишку на силікагелі з елюентом Ес(Ас/петролейний етер (1:4) дають 16бОмг (8790) акридин-4-карбонової кислоти. (Ф; Точка плавл. (Ме»2СО) 196-197". (АбмеїЇ еї аїЇ.,, У. Мей. Спет., 1987, 30, 664, зареєстрована точка плавл. ко 202-20475).

На цій стадії залишок розводять СН Сі» і обережно нейтралізують розчин ЕїМз, після чого під зниженим бо Тиском видаляють розчинник і відфільтровують залишок через коротку колонку силікагеля для флеш-хроматографії у суміші ЕЮАс-петролейний етер (1:3), одержуючи чистий акридин-4-карбоксилат метилу у вигляді оранжевого масла.

ТН яЯМР |СОСІ) 5 4,12(8, ЗН, СООСН»), 7,53-7,58(т, 2Н, Н-2 та Н-б або Н-7), 7,79(дад, 9У-8,8, 6,6, 1,4

Гц, ТН, Н-7 або нН-6), 8,0Ф(аа, 2-80, 1,0 Гц, 71Н, Н-1), 8,12-8,14(т, 2Н, Н-5,8), 8,30(даа, 9-8,7, 0,9 Гц, 1Н, 65 /Н-3), 8,80(5, 1Н, Н-9).

Суспензію 4,00г (17, 9Уммоль) акридин-4-карбонової кислоти у 25мл ДМФ обробляють 3,49г (21,5ммоль) СОЇ і перемішують при 30"С протягом 2год. Після охолодження суміш розводять СН 25Сі», потім додають пертолейний етер, щоб завершити осадження продукту, який збирають, промивають сумішшю петролейний етер-СНьЬСІ» (4:1) і висушують, одержуючи 3,81г (78905) чутливого до вологи імідазолілу, який потім уводять у реакцію з /М,М-біс(З-амінопропіл)уметиламіном за процедурою, описаною вище. Продукт очищують хроматографією на глиноземі-90 з елюентом СНьЬСІЬ /меон (2021), що дає бісакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (33) (8895) у вигляді піни. "Н ЯМР (СО3)250)1 5 9,06(в5, 2М, Н-9), вбв5(а ш-7,1 Гц, 2Н, н-3), 8,24(а, 9-8,5 Гц, 2Н, Аг), 8,00(, 9- 9,5 Гц, 4Н, АгН), 7,8-7,6(т, 4Н, Ан), 7,АБ(Ь У - 7,5 Гц, 2Н, АгН), 3,58(49, У - 6,2 Гц, 4Н, 2хМНСН»), 2,65(, 9- 7,0 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 2,29(8, ЗН, СН»), 70..1,91 (дціпб, У - 6,9 Гу, 4Н, 2хСНЬСНьЬСН»). Кристалізація з МеОН/ЕЮАС/НСЇІ дає тригідрохлоридну сіль. Точка плавл. 168-1707С. Анал. Сз5НззМ5О2ОЗНСЇ) С,Н,М, СІ.

Приклад 30. Приготування сполуки 34 таблиці 1 за схемою 2.

Реакція імідазоліду акридин-4-карбонової кислоти з М,М-біс(2-аміноетил)аміном, з подальшою кристалізацією сирого продукта з Меон/НьО дають біс|2-(акридин-4-карбоксамідо)етилі|амін (34) (8495). "Н ЯМР ((СО5)250)1 5 12. 11,57(, 9-50 гц, 2Н, 2ХхСОМН), 8,80(5, 2Н, Н-9), 8,46(4, 9 - 7,1 Гц, 2Н, Н-3), 8,08(а4, 9 - 8,4 Гц, 2Н, АН), 7,92 (а, 9 - 8,7 Гц, 2Н, Ан), 7,79(а, 9 - 81 Гц, 2Н, АгН), 7,55(6 У - 7,7 ГЦ, 2Н, АгН), 7,41 (5 - 7,6

Гц, 2Н, АгН), 7,271, 9 - 7,4 Гц, 2Н, АН), 3,73(а, У - 5,5 Гц, 4Н, 2хМНСН»), 3,11(6, 9 - 5,6 Гц, 4Н, СНОМНСН 5).

Кристалізація тригідрохлоридної солі з МеОН/ЕЮАсС/НСІ, Точка плавл. 182-184 "С. Анал. (С32Н.7М5О2 ПІЗНО) С,

Н, М, СІ.

Приклад 31. Приготування сполуки 35 таблиці 1 за схемою 2.

Реакція імідазоліду акридин-4-карбонової кислоти з М,М-біс(З-амінопропіл)їаміном з подальшим очищенням продукта хроматографією на глиноземі-90 ; з елюентом сньсіьь/меон (2021), дають бісІ3-(акридин-4-карбоксамідо)пропіл|амін (35) (8095) у вигляді масла. "Н ЯМР (СО3)2501 5 11,40(ї, У - 5.4 Гу, 2Н, 2хСОМН), 9,19(3, 2Н, Н-8), 8,71(а, 9 - 7,1 Гу, 2Н, Н-3), 8,32(0, 9 - 8,5 Гц, 2Н, АгН), 8,18-8,00(т, 4Н, с

АгГН), 7,83-7,62 (т, 4Н, АгН), 7,51(, 9 - 7,5 Гц, 2Н, Агн), 3,64(д, У -6,0 Гц, 4Н, 2х;СОМНненН»), 2,86(6 9 -6,7 Гц, (3 4Н, СН.МНОСН»о), 1,92(дціпб 9 - 6.5 Гу, 4Н, 2хСНЬСНЬСН»). Кристалізація з Меон/Е(юАс/НСІ дає тригідрохлоридну сіль. Точка плавл. 171-173". Анал. (О34Нз3аМ502Пп2НСІП2Н2О) С, Н, М, СІ.

Приклад 32. Приготування сполуки 36 таблиці 1 за схемою 2.

Реакція імідазоліду акридин-4-карбонової кислоти з 1,4-біс(З-амінопропіл)-піперазином і кристалізація б сирого продукта з СНоСіІо/Е(Ас/РгоО, дають М М-4-біс-(акридин-4-карбоксамідо)пропіл|піперазин (36). СМ (9196). "Н ЯМР ((СО35)2501 5 11,39(, 9 - 5,2 гц, 2Н, 2ХСОМН), 9,33(з, 2Н, Н-9), 8,73(а, 9 - 7,0 Гц, 2Н, Н-3), чн 8, за(а, 9 - 8,5 Гц, 2Н, АгН), 8,32-8,20(т, 4Н, АгН), 7,97(6 9 - 7,8 Гц, 2Н, АгН), 7,82-7,63(т, 4Н, Агн), 3,57(а4, 9- 6,0 Гц, 4Н, 2хМНеН»), 2,6-2,3(т, 12Н, Н-піперазин, 2хСНЬСНоСН»), 1,85(дціпб, У - 6,7 Гц, 4Н, -

СНЬСНьЬСН»). Кристалізація з Меон/ЕЮАс/НСІ дає тетрахлоридну сіль. Точка плавл. 248-253". Анал. «о (СзвНзваМеО204НСЇ) С, Н, М, СІ.

Приклад 33. Приготування сполуки 18 таблиці 1 за схемою 2.

Реакція 2-іодбензоату метилу і 4-бромоантранілінової кислоти згідно з відомим способом (Кемсазіе апа

Оеппу, Зупій. Сотт, 1987, 17, 309) дає 4-бром-2-(2-метоксикарбонілфеніл)аміно|бензойну кислоту (7095). Точка « плавл. (МеОН/Н2О) 218-219,520. "Н ЯМР |(СО3)»801 5 3,85(5, НН, СООСН»), 7,08-7,12(т, 2Н, 2хАгН), 7,50(4, Ш с У - 1,9 Гц, 1Н, Н-3), 7,57(а, 9У - 3,8 Гц, ЗН, 2ХАгН), 7,84(й, 9- 84 ГЦ, 1Н, Агн), 7,93(а, 9- 7,7 Гц, 1Н, ц АГН), 10,80(в5, 1Н, МН), 13,33(рг 5, 1Н, СООН). Анал. (СІБНл12ВгМОд) С, Н, М. "» Утворення імідазоліду і його відновлення, як це описано вище дають сирий метил-2-(М-(5-бромо-2-гідроксиметил)феніламіно|бензоат (8195). "НН ЯМР (СО3)2501 5 3,91(5, ЗМ, СООСН)), 4ва(а у - 48 Гц, 2Н, СН», 6,79-6,84(т, 1Н, АгН), 7,17-7,21(т, 2Н, 2хХАгН), 7,25(а, 9 - 8,5 ГЦИН, АН), б» 7,40-7,43(т, 2Н, АгН), 7,55(4, 9 -1,8 Гу, 71Н, Н-6), 9,66(5, 1Н, МН). Окиснення одержаної сполуки дає -І 2-ІМ-(5'-бромо-2"-форміл)феніламіно|бензоат метилу (6795 у дві стадії). Точка плавл. (МЕОН/НьО) 122-1232С. /Н

ЯМР (КСОСІ3)»5ОЇ| 5 3,95(5, НН, СОСНУ), 7,05-7,11(т, 2Н, АгН), 7,41-7,52(т, 2Н, 2ХАгН), 7,58-7,62(т, 2Н, 7 2ХАгН), 8,03(ад, 9 -7,9, 1,6 Гц, 1Н, АгН), 9,93(в, 1Н, СН), 11,33 (рг 5, 1Н, МН). Анал. (СІ5НаВгМО») С, Н, М. ка 20 Циклізування одержаної сполуки дає сирий б-бромоакридин-4-карбоксилат метилу, який негайно гідрують, як це описано вище, і одержують б-бромакридин-4-карбонову кислоту (10095 у дві стадії). Точка плавл. с (меон/нос) 283-2852с. "Н ЯМР ((СО5)2801 5 7,87(ад9, У - 8,3, 7,15 гц, 1Н, Н-2), 7,99(ад, У - 9,0, 1,9 Гц, 1Н,

Н-7), 8,23(4, 9 - 9,1 Гу, 1Н, нН-8), 8,56(а4, 9 - 8,4, 1,4 ГЦ, ІН, Н-1), 8,70(85, 1Н, Н-5), 8,73 (аа, 9 - 7,06, 1,4 Гц, Н-4), 9,57 (в, 1Н, Н-9), 16,44(Ьг 5, ІН, СООН). Анал. (СІ НаВгМО») С, Н.М.

Активування і з'єднання одержаної сполуки дають біс((б-бромоакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (18) (Ф. (9195 ). Точка плавл. (сіль НСІ) 218-2212С. "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,07(аціп, у - 7,0 гц, 4Н, 2хСНоСНоСсН»), 2,41 (в, ка З Н, СНУ), 2,76(6 9 - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,75(4, У - 6,4 Гц, 4Н, 2хСНЬМН), 7,42(аа, у - 8,95, 1,8 Гц, 2Н,

АгН), 7,65(т, 4Н, Агн), 8,03(аа, у - 84, 1,5 Гц, 2Н, АгН), 8,25(4, 9 - 0,9 Гц, Н-5), 8,67(5, 2Н, Н-9), во 8,95(ад, у - 7,15, 1,5 Гу, 2Н, АгН), 11,45(Ь, у) - 5,0 Гу, 2Н, СОМН).

Приклад 34. Приготування сполуки 14 таблиці 1 за схемою 2.

Реакція 2-аміно-З-трифторометилбензойної кислоти і 2-іодбензоату метилу згідно з відомим способом (КемсазЦе апа Беппу, зупій. Соітп, 1987, 17, 309) дають

З-трифторметил-2-|((2-метоксикарбоніл)феніл)аміно|Їбензойну кислоту (5195). Точка плавл. (меон/ньо) 65 113-1152с. "Н ЯМР (СОСІз)»50) 5 3,89 (в, НН, СО»СН»з), 6,35 (й, 9- 8,5 Гц, 1Н, АгН), 6,78(5, 9 - 7,5 Гу, 1Н, АгН), 7,3Ф(ааа, 0 - 7,8, 7,8, 1,6 ГЦ, 1Н, АгН), 7,59(6 9 - 7,8 Гц, 71Н, АгН), 7,88(аа, 9 - 8,0, 1,5 Гу,

1Н, АгН), 8,03(4, 9 - 7,4ГцЦ, 1Н, АгН), 8,07(а, 9 - 8,07 Гц, 1Н, АгН), 9,49(в5, 1Н.МН), 13,15(Бг 5, 1ІН, СООН). Анал. (СібНіоРзМО») С, Н, М, Е.

Утворення відповідного імідазоліду і його негайне відновлення, як це описано вище, дають сирий 85 2-ЙМ-(2-гідроксиметил-б-трифторметил)феніламіно|бензоат метилу (10095) у вигляді масла. "НО яЯМе

МКСОСІ3)юзО 5 3,94(8, НН, СО2СН»), 45000, 9 - 14,0 Гу, 1Н, СН), 4,72(9, 9 - 14,0 Гу, 1Н, СН), 6б,18(ад9, 9- 8,6, 0,7 Гц, 71Н, Агн), 6,72(адвда, у т, 7,5, 1,0 Гц, ЯН, Аг), 7,23(ааа, 9 - 8,5, 7,1, 1,5 Гц, МН, Агн), 7,Аб(БЬ У - 7,8 Гу, МН, АгН), 7,70(а, 9 - 7,1 Гу, ЯН, АгН), 7,83(а, 9 - 7,7 Гц, 1Н, Агн), 7,98(аа9, 9 - 8,0, 1,6 Гц, 1Н, АгН),9,25 (в, 1Н, МН). Окиснення одержаного сирого естеру дає 70... 2-ІЇ.М-(вб-трифторометил-2-форміл)феніламіно|бензоат метилу (10095). Точка плавл. (МеОН/НьО) 122-123. "Н

ЯМР (СОСІз) 5 3,96(5, ЗМ, СОСНУ), 6,49(аа, 9 - 8,3, 0,8 Гу, 1Н, АгН), 6,79 (а, - 7,5, 1,0 Гц, 1Н, Агн), 7,25 (ада, -8,3, 6,5, 1,6 ГЦ, 1Н, АгН), 7,500 9 - 7,8 Гц, 1Н, АгН), 7,9-8,01(171, 2Н, 2ХАгН), 8,14(авд, у - 7,8, 1,4 Гц, 1Н, АгН), 9,71(Брг 5, ІН, СНО), 10,09(8, 1Н, МН). Анал.(СІвНІ»МоОз) С, Н, М).

Циклізування одержаної сполуки з подальшим гідролізом, як це описано вище, дає 12 5Б-трифторметилакридин-4-карбонову кислоту (7696). Точка плавл. (МеОонН/НьО) 287-288,5"С. "Н ЯМР 5 7,89-7,98(т, 2Н, 2ХАгН), 8,55(9, 9 -7,0 Гц, 1Н, АгН), 8,65(9, 9 - 8,7, 1,3 Гц, 2Н, 2ХАгН), 8,86(аа, 0 - 6,9, 1,4 Гу, 1Н, АгН), 9,74(8, 1Н, Н-9), 16,13(ргв, ІН, СООН). Анал. (СівНвЕзМОС, Н, М.

Активування і з'єднання одержаної сполуки дають бісс5-трифторметилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (14) (5295). Точка плавл. (Е(ЮАс/Меон) 720 231-2337С. "Н ЯМР (СОСІз)250)1 5 1,81(дціп, У- 7,1 гц, 4Н, СНоСНоСН»), 2,42(8, ЗН, МСНз), 2,44(9 - 71 Гу, 4Н, СНоОМН»), 3,51(4, У - 6,8 Гц, 4Н, МНОНоСН»), 7,73(4, у - 7,4 Гу, 4Н.4ХАгН), 8,24-8,29(т, 4Н, 4хХАгН), 8,42(а,94 - 8,1 Гц, 2Н, Агн), 8,78(аа4, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, АгН), 9,30(85, 2Н, Н-9), 10,97, 9 - 5, Гц, 2Н,

СОМН). Анал. (С37На31ЕвМь5О», ЗНСЇ, 2Н20) С, Н, М). сч

Приклад 35. Приготування сполуки 19 таблиці 1 за схемою 2. , ї. . г: й й

Реакція 4-трифторметилантранілінової кислоти і 2-іодбензоату метилу згідно з відомим способом (Кем/сазіЦе (о) апа Оеппу, Зупій, Сотт 1987, 17, 309) дає 4-трифторметил-2-(2-метоксикарбонілфеніламіно)бензойну кислоту (4395). Точка плавл. (МеонН/НьО) 206-207"С. "Н ЯМР |(СОСІз)2501І 5 3,87(8, ЗН,СО»оСНа), 7,12(да4, У - 80, 61, 21 Гу, 1Н, Н-5), 7,25(аа, - 8,3, 1,0 Гу, ТТН, АгН), 7,55-7,62( т, З Н, ЗхАгН), 7,95(а4,уУ - 80,13 Фд зо Гу, 1Н, АтН), 8,12(а4, 9 - 8,2 Гц, 1Н, АгНн). Утворення відповідного імідазоліду і його негайне відновлення дають 2-ІЇМ-(5-трифторметил-2-гідроксиметил)феніламіно|бензоат метилу (8695). Точка плавл. (гексан) с 86-8772. 1Н ЯМР (СОСІЗз) 5 2,00(, 3 - 5,6 гу, 1Н, ОН), 3,92(5, ЗН, СОоСН»), 4,78(а, У - 5,3 Гц, 2Н, СН»), 6,84( чн а, 9 - 7,6, 1,1 Гц, 71Н, Агн), 7,15(аа, 9 - 8,6, 0,8 Гц, ЯН, АгН), 7,31-7,39(т, 2Н, 2хХАгН), 7,52(4, 9 - 7,7 м

ГЦ. Н, АгН), 7,7О(8, 1Н, Н-6)), 8,76(а49, 9 - 8,0, 1,6 Гц, 1Н,АгН), 9,72(в, 1Н, МН).

Окиснення цієї сполуки, як це описано вище, дає 2-ІМ-(5'-трифторметил-2'--форміл)феніламіно|бензоат (Се) метилу (8595). Точка плавл. (МеОН/Н2»О) 79,5-80,52С. "Н ЯМР (СОСІз)»50) 5 3,86 (в, ЗН,СОоСНа), 7,20(даа, 9- 8,0, 6,2, 2,0 ГЦ, 7ТН, АгН), 7,34 (ад, о- 7,5, 0,8 Гц, 1Н, АгН), 7,60-7,66б(т, З Н, ЗхХАгН), 7,98(а4, 9 - 8,0, 1,4 Гц, 1Н, АгН), 8,09(а, У - 8,0 Гц, 1Н, АгН), 10,09(8, 1Н, МН), 11,16(5, 1Н, СНО). «

Циклізування одержаної сполуки з подальшим негайним гідролізом сирого 409 в-трифторметилакридин-4-карбоксилату метилу дають б-трифторметилакридин-4-карбонову кислоту (8195). З с Точка плавл. (МеОН/НьЬО) 244-2462С. "Н ЯМР (СОСІз)»50 5 7,93(6, 9 - 7,9 гц, 1Н, Н-3), 7,98(ад, У - 8,9, 1,5 "з Гц, 1Н, АгН), 8,56(а, 9 - 8,8ГЦ, 1Н, АгН), 8,60(4, 9 - 8,5 ГЦ, 71Н, АгНн), 8,79(аа, 9 -7,0, 1.1 Гц, 1Н, Ан), 8,86(5, 1Н, Н-5), 9,66(в, 1Н, Н-9).

Активування і з'єднання одержаної сполуки дають о що біс((б-трифторметилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (19) (6095). Точка плавл. (гексан) 169-1712С. "Н

ЯМР (КСОСІ3)2501І 5 1,89(диїп, У- 6,6 Гц, 4Н, СНЬСНьЬСН»), 2,28(5, З Н, МСН»), 2,66(ї, У - 6,8Гц, 4Н, СНЬСН»), і 3,56(4, 9У- 6,1 Гц, 4Н, МНОНоЬСН»о), 7,60 (аа, - 8,8, 1,5 Гц, 2Н, Н-7), 7,68 (аа, 9 - 8,3, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), -І вила(а, юю - 88 Гц, 2Н, Н-8), 8,23( аа, о - 8,4, 1,4ГЦц, 2Н, АгН), 8,38(5, 2Н, Н-5), 8,55(аа, 9 - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, АгН), 9,13(в, 2Н, Н-9), 10,78(, 9 - 5,5 Гц, 2Н, СОМН). Анал. (С37Н31РвМ50200,5Н59) С, Н, М. їмо) Приклад 36. Приготування сполуки 32 таблиці 1 за схемою 2.

Ге; Реакція 2-аміно-3,5-диметилбензойної кислоти і іодбензоату метилу згідно з відомим способом (КемсазіЦе апа Оеппу, ЗупСі. Сотт., 1987, 17, 309) і очищення продукту на силікагелі з елюентом ЕЮАс/петролейний етер (1:4) дають 3,5-диметил-2-(2-метоксикарбоніл)уфеніламінобензойну кислоту (7395). Точка плавл. (ЕЮАс/петролейний етер) 210-211,576. ТН ЯМР ((СОСІ») 5 2,07(85, ЗМ, СН), 2,40(в5, ЗН, 3,97(8, ЗН, СООСН»), 6б,40(аа, 9 - 8,3, 0,9 Гц, 1Н, Н-6, 6,90-6,94(т, 1Н, Н-2-), 7,28-7,32(т, 2Н, Н-5 ії Н-4 або Н-6), 8,00(9, 9 - о 1,8Гц, 1Н, Н-6 або Н-4), 8,03(ада, 9 - 8,0, 1,6 Гц, 1Н, Н-3, 9,45(ргв, 1Н, МН). ко Відновлення одержаної сполуки імідазолідом дає 2-1М-(4,6-диметил-2-гідроксиметил)феніламіно|бензоат метилу (8695). Точка плавл. (ЕЮОАс/петролейний етер) 105-1062С. "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,83(ргв, 1М, ОН), 2,13(в, 60 ЗН, СНУ), 2,36(8, ЗН, СН»), 3,92(85, ЗН, СООСН»), 4,51(9, 9 - 12,8 Гц, 1ТН, СНООН), 4,63(4, У -12,8 Гц, ІН, СНООН), 6б,22(4, 9 - 8,3 ГЦ, 71Н, Н-3), 6,65(рп, 9У - 7,6 Гц, 1Н, Н-5), 7,07(Бг 8, 1Н, Н-З або Н-5), 7,16(Бг в, 1Н,

Н-5 або Н-3)), 7,16-7,22(т, 1Н, Н-4), 7, 95(аа, 9- 8,0, 1,4 Гц, 1Н, Н-6), 9,01 (ргв, 1Н, МН).

Окиснення одержаної сполуки дає 2-(М-(4,6-диметил-2-форміл)феніламіно|бензоат метилу (95905). Точка плавл. (ЕЮАс/петролейний етер) 103-1042С. "Н ЯМР (СОСІз ) 5 2,19(5, НН, СН,), 2,40(5, ЗН,СН»), 3,95(в8, ЗН, бо СОСНУ), б,з1(аа, о - 8,3, 0,8 ГЦ, ЯН, Н-3), 6,69-6,73(т, 1Н, Н-5), 7,20-7,24(т, 1Н, Н-Я), 7,37(0,9У - 1,6

Гц, ТН, Н-3 або Н-5), 7,60 (а,.9 - 1,7 Гц, 1Н, Н-Бог Н-3), 7,97(аа, 0 - 8,0, 1,6 Гц, 1Н, Н-6), 9,42(Ьг в, 1Н, МН), 10,14 (в, 1Н, СНО).

Циклізування цієї сполуки дає сирий 5,7-диметилакридин-4-карбоксилат метилу (9995). "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,53(8,3Н, СН»), 2,88(5, ЗН, СНУ), 4,12(8, ЗН, СООСН»), 7,49(ргв, ІН, Н-6б або Н-8), 7,52(аа4, 9 - 8,5, 7,0 Гц, 1Н, Н-2), 7,57(рг 85, 1Н, Н-8 або Н-6), 8,03(аа, 0 - 6,8, 1,4 ГЦ, 1Н.Н-І або Н-3), 8,о5(аа, 0 - 8,5, 1,4 Гу, 1Н, Н-3 або Н-1), 8,61 (в, 1Н, Н-9). Гідроліз одержаної сполуки дає 5,7-диметилакридин-4-карбонову кислоту (7395). Точка плавл. (МЕОН/ТЕА/АсОнН). 312-3152С. "Н ЯМР (СОСІз)»вО/Маоо) а 2,49 |в, частково затемнено

ДМСО, З Н, СНУ), 7,39-7,45(т, 2Н, Н-1 їі Н-2), 7,49(рг5, ІН, Н-б або Н-8), 7,67(рг 85, 1Н, Н-8 або Н-6), 70 7,в5(аа,є я, 21 Гц, 1Н, Н-3) і 8,76(5, 1Н, Н-9). Анал.(СІвНІЗМО») С, Н, М.

Активування і з'єднання одержаної сполуки дають біс((5,7-диметилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (32) у вигляді оранжевого масла (5695). "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,94-2,05(т, 4М, 2хСНоСНьЬСН»5), 2,31(5, З Н, МОН»), 2,45(5, 6Н, 2хСН»), 2,58 (ї, У - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНоОМеСН 3), 2,7О(в, 6Н, 2хСН»), 3,68(аа, 0 - 7,2, 5,7 Гц, 4Н, 2хСНОМН), 7,32(рг 8, 2Н, Н-б або Н-8), 7,41 (рг 85, 2Н, Н-8 або Н-6), 7,57(а9, 9 - 8,3, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,96(аа4, 9 - 75 84, 14 ГЦ, 2Н, Н-1), 8,49(з, 2Н,Н-9), 8,89(4а, 9 - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, Н-3) і 11,75(Бг 6 9- 53 Гц, 2Н, 2хХСОМН). МСВР (БАВ") т/2, за розрахунком для С з3з9Н42Ме5Ов 612,3339 (МН"), одержано 612,3330. Анал. (О539Н)1М502005Н20) С, Н, М.

Приклад 37. Приготування сполуки 20 таблиці 1. 0,52г (0,7ммоль) біс(б-фтор)тригідрохлориду (16) гріють у автоклаві разом з водним розчином диметиламіну о й й (ІОмл) у Меон (1Омл) при 1007С протягом одного тижня. Розчинник і надлишок реагента випаровують під зниженим тиском, додають аміак і суміш екстрагують СНЬСіІ». Випаровування і хроматографія залишка на глиноземі Кк! градієнтним елюентом меон іп СсНньЬсІЬ дають біс((6-«(диметиламіно)акридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (20) (8490). Точка плавл. (сіль НСІ з МеоОнН/ЕЮАс) сч 1002 (розкл.). "Н ЯМР (вільна база у СОСІ»з) 5 2,03 (дшіп, у - 7,0 гц, 4Н, 2хСНоСНьоСН»), 2,37 (в, ЗН, МОН»), 2,82, 9 - 7,6 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 2,85(85, 12Н, 2хМ(СН»З)»), 3,73(а, у - 6,1 Гц, 4Н, 2хСНОМН), 6,54(а,9У - 22 Гу, і) 2Н, Н-5), 6,67(аа, о - 92, 2,4 Гц, 2Н, Н-7), 7,31(а, 9 - 92 Гц, 2Н, Н-8), 7,400, 9 - 7,6 Гц, 2Н, Нн-2), 7,ве(аа, о - 8,2, 1,6 Гц, 2Н, Н-1), 8,21(з, 2Н, Н-9), 8,81(аа, 9 - 7,2, 1,6 Гц, 2Н, Н-3), 12,15(І, 9 - 5,0 Гц, 2Н, 2хСОМН).

Приклад 38. Приготування сполуки 38 таблиці 1. б зо Суспензію 1,30г (5,8ммоль) феназин-1-карбонової кислоти (Кем/сазЦе апа ЮОеппу, Зупій. Сотт., 1987, 17, 1171) у вмл ДМФ обробляють 1,1'-карбонілдімідазолом (1,13г, 7,0ммоль), і суміш перемішують при 457"С с протягом ЗОхвил. Після охолодження суміш розводять сумішшю СН оСіо/петролейний етер (1:1) до повного ї- осадження сирого імідазоліду, який збирають, промивають петролейний етером і висушують. 1,33г, (4,85ммоль) сирого імідазоліду додають до льодяного розчину 0,35г (2,41ммоль) М,М-біс(З-амінопропіл)метиламіну) у 15мл -

ТГФ і суміш перемішують при 207С протягом 4год. Леткі компоненти видаляють під зниженим тиском і залишок со розділяють між СН 2Сі» і водним Ма»СОз. Органічний шар промивають водою, висушують і випаровують, залишок хроматографують на глиноземі-90 з елюентом СНьСІ»/Меон (20:1), кристалізують з ЕЮАс/ІРг20, одержуючи 1,02г (6395 з кислоти) бісКфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|їметиламіну (38). Точка плавл. 153-1542С. "Н ЯМР (СОСІз)»501 5 1,87 (дшціп, У - 6,5 Гц, 4Н, 2хСНоСНоСснН»), 2,27(8, ЗН, СНа), 2,62(6 9- 6,7 «

Гц, 4Н, 2хСНоСН»), 3,53(д, 3 - 5,7 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,5-7,8(171, 4Н, АгН), 7,8-8,1 (т, 6Н, АгН), 8,16 (4,9 - ШЩ- с 8,6 Гц, 2Н, Ан), 8,47(а, 9 - 6,9 Гц, 2Н, АгН), 10140, 9 - 5,0 Гц, 2Н,2хХМН). Обробка Меон/ЕЮюАСсС/НСЇ (1 ц еквів.) дає моногідрохлоридну сіль. Точка плавл. (МеОонН/ЕЮЮАс) 233-23570. Анал. (Сз3НізіМ702ПНСІПО,5НОЬО) С, "» Н, М, СІ.

Приклад 39. Приготування сполуки 39 таблиці 1.

Активування і з'єднання феназин-2-карбонової кислоти, як Це описано вище, дають (Ге) бісКфеназин-2-карбоксамідо)пропіл|Іметиламін (39) у вигляді жовтої твердої речовини (8895). Точка плавл. - 196-197,52С. "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,90-1,96(т, 4Н, 2о0СНоСсНоСсН»), 2,34(85, ЗН, МОНУ), 2,64(, 9 - 6,2 Гу, 4Н, 2хСНОМСН»), 3,71 (а, У - 6,0 Гц, 2Н, 2хСНоМН), 7,66(ааа, у - 8,6, 6,6, 1,5 Гц, 2Н, Н-7 або Н-8), 7,72(ааа, у ш- - 857,66, 1,5 Гц, 2Н, Н-8 або Н-7), 7,99(да, 9 - 8,7, 1,3 Гц, 2Н, Н-б або нН-9), 8,12(4а4, 9 - 8,4, 1,3 Гц,

ГІ 20 2Н, Н-9 або Н-6), 8,16(т, 4Н, Н-4 і МН), 8,21(а49, У - 9,1, 1,9 Гц, 2Н, Н-3) ї 8,44 (а, 9 - 1,6 Гц, 2Н, Н-1). Анал. (СззНзіМ70») С,Н,М МОВР (БАВ") т/х, за розрахунком для СззНзоМ7О» 558,2617 (МН), одержано 558,2599. с Приклад 40. Приготування сполуки 40 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦе оеї а), 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) б-метилфеназин-1-карбонової Кислоти, як це описано, дають 25 біс((б-метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|метиламін (40) (4790). Точка плавл. (сіль НС) 228-230"С

ГФ) (МеОнН/ЕЮАс) . Н ЯМР (СОСІЗз) 5 2,06(дциіп, У - 6,9 гц, 4Н, 2хСНоМН), 2,39(8, ЗН, МОН»), 2,79(8, 6Н, 2ХАгСН»), г) 2,81 (6 9 - 7,0 Гц, 4Н, 2хСНоМСН»), 3,75(4, 9 - 6,1 Гу, 4Н, 2хСНоМН), 7,42(, 9 - 7,8 Гц, 2Н, Н-8), 7,61 (а, - 8,8 Гц, 2Н, 2ХАгН), 7,87(аа, 9 -8,5, 7,1 Гц, 4Н, Н-3, 2хАгНн), 8,27(ад, 9 - 8,7, 1,5 Гц, 2Н, Н-4), 8,88(аа, вот 7,0, 1,5 Гц, 2Н, Н-2), 10,93(ргв, 2Н, 2ХхСОМН).

Приклад 41. Приготування сполуки 41 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦе оеї а), 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) б-хлорфеназин-1-карбоново кислоти дають біс((б-хлорофеназин-1-карбоксамідо)-пропіл|Іметиламін (41) (56905).

Точка плавл. (СНЬСІг/МеонН) 198-2002С. "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 2,01-2,06(т, 4М, 2хСНоСНьЬСН»), 2,37(5, З Н, МОН»), в5 27 З(0 9-72 Гц, 4Н, 2хСНоМСН»), 3,72(4, У - 6,2 Гу, 2Н, 2хСОМН), 7,62(ая, у - 87, 7,2 Гу, 2Н, Н-8), 7т.а(аа, 0 - 7,2, 1,2 Гц, 2Н, Н-7 або нН-9), 7,91(аа, 9 - 8,8, 1,2 Гц, 2Н, Н-Я або нН-7), 7,93(аа, у - 8,7, 71

Гц, 2Н, Н-3), 8,39(аа, 9 - 8,7, 1,6 Гц, 2Н, Н-4), вва(аай, о - 7,1, 1,6 Гц, 2Н, Н-2), 10,59(рг й 0-51 Гу, 2Н, 2хСОМН), МОВР (БАВ") т/: за розрахунком для Сзз3зНооСі»М7О,у 626,1838 (МН"), одержано 618,1840. Анал. (СззНооСі»М7О») С, Н, М, СО.

Приклад 42. Приготування сполуки 42 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦе оеї а), 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) 7-метилфеназин-1-карбонової кислоти дають бісі(7-метилфеназин-1-карбоксамідо)-пропіл|Іметиламін (42) (6395).

Точка плавл. (сіль НСІ) 213-2152С (МЕеОН/ЕЮАс). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,06(дцшіп, у - 6,9 гц, 4Н, 2хСНоСНьСсН»5), 2,38(5, ЗН, МОН»), 2,44(5, 6Н, 2хАгСН»), 2,79(Ї, 9 - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНоОМСнН»), 3,75(4, 9 - 6,2 Гц, 4Н, 2хСНОМН), 70 74оФ(аа, о - 8,95 1,6 Гц, 2Н, Н-8), 7,62(рг 85, 2Н, Н-6), 7,77(6, 9 - 8,9 Гц, 2Н, Н-9), 7,86(аа, у - 8,5, 7,1

Гц, 2Н, Нн-3), 8,22(аа4,.) - 8,6, 1,5 Гц, 2Н, Н-4), 8,вб(аа, ю - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, Н-2), 1085 (9 - 4,9 Гц, 2Н, 2хСОМН). Анал. (Сз5Нз5М;ОНСІ) С, Н, М, СІ.

Приклад 43. Приготування сполуки 43 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦе оеї а), 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) 75 7-метоксифеназин-1-карбонової кислоти дають біс|(7-метоксифеназин-1-карбоксамідо) пропіл|метиламін (43) (6096). Точка плавл. (сіль НСІ) 225-229" (Меон/БЮдАс). "Н ЯМР (СОС!) 5 2,03(дциіп, У - 6,9 гц, 4Н, 2хСНО.СНОСН», 2,37(5, ЗН, МОН»), 2,74( 9 - 7,2 Гу, 4Н, 2хСНОМСН»), 3,73(4, у - 6,3 Гц, 4Н, 2хСОМН), 3,93(5, б6Н, 2хАгОсН»), 7,19(а, 9 - 2,7 Гц, 2Н, Н-6), 728044, 9 - 91, 3,1 Гц, 2Н, 2ХАгН), 7,78(а, 9 -9,5 Гц, 2Н, н-8), 7,3(аа, у - 8,7, 1,5 Гц, 2Н, нН-8), 8,170аа, 9 - 8,6, 1,5 Гц, 2Н, 2ХАгН), 8,819 - 7,2, 1,5 Гц, 2Н,

Н-2), 10,77, 9- 4,6 Гц, 2Н, 2хСОМН). Анал. (Сз5Нз5М7Оу.2НСІОЗНьЬОС) С, Н, М.

Приклад 44. Приготування сполуки 44 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦе оеї а), 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) 7-хлорфеназин-1-карбонової кислоти дають біс((7-хлорфеназин-1-кар(роксамідо)пропіл|-метиламін (44) (71965).

Точка плавл. (СНЬСІг/МеонН) 173-1752С. "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,99-2,06(т, 4Н, СНоСН»оСН»), 2,37(85, З Н, МОН»), сч 2,73( 9 - 7,2Гц, 4Н, СНОМСН»), 3,73(а9, 9 - 6,5, 5,8 Гц, 2Н, СНоМН), 7,54с(ад, - 9,3, 2,4 Гц, 2Н, Н-8), 7,84(а, (о)

У - 9,3 Гц, 2Н, Н-9), 7,9Ф(а, у - 2,5 Гц, 2Н, Н-6), 7,92(аа, 9 - 8,7, 7,1 Гц, 2Н, Н-3), 8,20(00, у - 8,7, 1,6

Гц, 2Н, Н-4), в,88(аа, 9 -7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-2), 10,54(БИ, 9 - 5,1 Гц, 2Н, 2ХхСОМН). МСВР (ГАВ'") т/2, за розрахунком для СззНооСі»М7О4 626,1838 (МН") одержано 618,1844. Анал. (СззНооСі»М7О»5) С, Н, М, СІ. Ге»!

Приклад 45. Приготування сполуки 45 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазПЦе апа о Оеппу, Зупій. Сотт., 1987, 17, 1171) с 8-метилфеназин-1-карбонової кислоти дають біс((8-метилфеназин-1-карбоксамідо)-пропіл|Іметиламін (45) (7695). -

Точка плавл. (сіль НСІ) 2157 (розкл) (МеОнН/БЕЮАс) . НО ЯМР (СОСІ3) 5 2,16(дціп, У - 6,6 гц, 4Н, 2хСНО.СНОСН,), 2,52(5, ЗН, МОН», 2хАгСНЗ), 2,93 (т, 4Н, 2хСНОМН), З,76(4, У- 6,3 Гц4Н, 2хСНОМН), 7,41 (а, У ге 8,6 ГЦ, 2Н, Н-6), 7,77(рг 8, 2Н.Н-9), 7,86(аа, 9 - 8,5, 7,1 Гц, 4Н, Н-3,7), 8,26б(аа, 9 -8,6, 1,5 Гц, 2Н, ЦО

Н-4), 8,87(ача, о - 7,7, 1,5 Гц, 2Н, Н-2), 11,00(рг 5, 2Н, 2хСОМН).

Приклад 46. Приготування сполуки 46 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (Кем/сазіе апа Оеппу, Зупій. Сотт., 1987, 17, 1171) 8-метоксифеназин-1 « -карбонової кислоти дають біс((8-метоксифеназин-1-карбоксамідо)-пропіл| метиламін (46) (9995). Точка плавл. 182-1862С (розкл.) (МеОН/БЕЮАс). "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,92(т, 4М, 2хСН»), 2,30(8, ЗН, МСН»), 2,71 (т, 4Н, в с 2хСН.), 3,бо(а, У - 6,1 Гц, 4Н, 2хСОМН), 3,85(5, 6Н, 2хАгОСН»), 7,06(5, 2Н, Н-9), 7,19(аа, 9 - 94, 2,4 Гу, :з» 2Н, Нн-7), 7,69(а, 9 - 9,4 Гц, 2Н, Нн-6), 7,8о(аа, 90 - 8,6, 7,2 Гц, 2Н, Нн-3), вай, о - 8,5, 14 Гц, 2Н,

Н-4), 8,480 - 7,1, 1,5Гц, 2Н, Н-2), 10,39(Ь, У -- 54 Гц, 2Н, 2хСОМН). Анал.(Сз5НзБМ7О) С, Н, М.

Приклад 47. Приготування сполуки 47 таблиці 1. б 75 Активування і з'єднання відомої (КемусазПе еї оаі), 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти дають біс((9-метилфеназин-1-карбоксамідо)-пропіл|метиламін (47) (82905). - Точка плавл. (Сіль НСІ) 262-264 "С (МЕеОН/ЕОАс) . "Н ЯМР (СОСІЗз) 5 1,99(дціп, У - 7,3 Гц, 4Н, 2хСНосСНоСсН»), -1 2,32(85, ЗН, МСН»), 2,600 9 - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 2,79(8, 6 Н, 2хХАгСН»), 3,75(4, 9 - 6,7 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,56(а, у - 6,73 Гц, 2Н, нН-8), 7,65(аа, о - 8,7, 7,2 Гц, 2Н, Нн-7), 7,89(аа - 8,7, 7,2 Гц, 2Н, Н-3), 7,97 іме) (а, 9 - 8,6 Гц, 2Н, Н-6), 8,27(аа, 9 - 8,7, 1,5 Гц, 2Н, Н-Я), воз(аай, о - 7,2, 1,5Гц, 2Н, Н-2), 10,94(Ьг в,

Ге) 2Н, 2хСОМН). Анал. (Сз5Нз5М7О2 НС) С, Н, М, СІ.

Приклад 48 Приготування сполуки 48 таблиці 1.

Активування і з'єднання 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і подальше з'єднання з 1,4-біс(амінопропіл)упіперазин дають сирий продукт, який розчиняють у МеонН/АсоОН, обробляють вуглем/СеШе ом і фільтрують, потім підлужують ЕБМ, одержуючи (Ф. біс9-метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл/)-І,4-піперазин (48) (4595) як вільну основу. Точка плавл. (МОН) ко 252-2532С. "Н ЯМР (гідрохлоридна сіль у 020) 5 2,07(аціп, у - 7,5 Гц, 4Н, 2хСНЬСНоСН»5, 2,89(5, 6Н, 2хСН»),

ЗЛО( 9 - 7,0 Гц, 6Н, ЗхСН»), 3,29(рг 5, 6Н, ЗхСН»о), 3,64(Ь 9 - 6,7 Гц, 6Н, ЗхСНУз), 7,92-7,98(т, 4Н, 4ХАгН), 6о влцаа, о - 9,6, 7,2 Гц, 2Н, 2ХАгН), 8,15(9, 9 - 84 Гц, 2Н, 2хАгн), 8,45(ад, у - 8,7, 1,3 Гц, 2Н, 2ХАГН), 8,69(аа, 9 - 7,1, 1,3 Гц, 2Н, Н-2). Анал. (СзвНлоМагО2010,5Н29) С, Н, М.

Приклад 49. Приготування сполуки 49 таблиці 1.

Активування і з'єднання 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і подальше з'єднання з етилентріаміном дають сирий продукт, який розчиняють у МеонН/АсонН, обробляють вуглем/Сеїйїгом і фільтрують, після чого 65 підлужують ЕБМ, що дає біс(9-метилфеназин-1-карбоксамідо)етил/|-1,4-етилендіамін (49) (339055). Точка плавл. (сіль НСІ з МеОнН/ЕОАСс) 281 С (розкл.). "Н ЯМР (гідрохлоридна сіль у 029) 5 2,89(в, 6Н, 2оСН»), 3,38(т, 8Н,

4хСНо), 3,90(4, 9 - 6,9 Гц, 4Н, 2хСН,), 7,90(т, 4Н, 4ХАгН), 8,07(аа, 0 - 8,6, 7,2 Гц, 2Н, Н-3), 8,13(0, 9 - 8,2 Гц, 2Н, 2хАгН), 8,44(да, 9 - 8,7, 1,4 Гц, 2Н, 2хАгН), 8,71 (ад, 9 - 7,1, 1,4 Гц, 2Н, Н-2). Анал. МСВР (ГАВ"). ті/, за розрахунком для СзаНзаМаОБ5 586,61, одержано 587,29.

Приклад 50. Приготування сполуки 50 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦе оеї а), 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) 9-метоксифеназин-1-карбонової кислоти дають біскО-метоксифеназин-1-карбоксамідо)-пропіл|метиламін (50) (8696). Точка плавл. (СНЬСІг/МеонН) 220-2222С. "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,99-2,05(т, 4М, 2хСНоСНоСН»), 2,39(з, З Н,

МОН»), 2,73(, 9 -7,6 Гц, 4Н, 2хСНЬОМСН»), 3,66(4, у - 6,0 Гц, 2Н, 2хСНОМН), 3,90(5, 6 Н, ОСН»), 6,6Ф(аа, 70. 6,7, 1,9 Гц, 2Н, Н-б або Н-8), 7,32-7,38(т, 4Н, Н-7 і Н-8 або Н-6), 7,84(адй, 9 - 8,7, 7,2 Гц, 2Н, Н-3), ви1(аа, - 8,7, 1,5 Гц, 2Н, Н-4), 8,83(да, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-2), 11,12(Ьг і, У) - 4,7 Гц, 2Н, МН). МСВР (ЕАВ") /т/2 за розрахунком для Сз5НзвМ7О4 618,2829 (МН"), одержано 618,2847. Анал. (Сз5Нз5М7О4) С, Н, М.

Приклад 51. Приготування сполуки 51 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (АїмеїЇ еї аїЇ., Еиг. Раї. Аррі. ЕР 172744, Бер. 1986; Спет. Арзіг., 1986, 19105, 97496р1І) 9-феноксифеназин-1-карбонової кислоти дають біс((9-феноксифеназин-1-карбоксамідо)пропіл|метиламін (51) у вигляді оранжевого масла (5195). "НН ЯМР (СОСІВ) 6 1,69-1,73(т, 4М, 2хСНоСНоСН»), 1,97(85, ЗН, МОН»), 2,31 (6 у - 7,3 Гу, 4Н, 2хСНоМСН»), 3,43(а, 9 - 64 гц, 2Н, 2хСНоМН), 7,11-7,14(т, 6Н, Н-2", Н-6 і Н-6б або Н-8), 7,18(6 9 - 7,5 Гц, 2Н, Н-2), 7,39 (І, У) - 2075 Гц, 4Н, Н-З ії Н-5), 7,69(аа, у - 8,7, 7,6 Гц, 2Н, нА7), 7,в9(аа, 0 - 87, 0 гц, 2Н, НВ, НАВ або н-6), 8,26б(0аа, о - 8,7, 1,5 Гц, 2Н, Н-, 8,9Ф(іаай, о - 71, 1,5 Гц, 2Н, Н-2) і т1098(рБг ії 0-52 Гц, 2Н, 2хХСОМН); МОВР (БАВ") т/2, за розрахунком для Са5НаоМ7Оу 742,3142 (МН"), одержано 742,3147.

Приклад 52. Приготування сполуки 52 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦе еї оаі, Зупій Сотт., 1987, 17, 1171) с З-фторфеназин-1-карбонової кислоти дають біск9-фторфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|-метиламін (52) (87965).

Точка плавл. (СНЬСІг/Меон) 186-1877С. "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,00-2,04(т, 4М, СНоСНоСН»), 2,36(5, ЗН, МОН»), о 2,712(, у - 7 4Ггц, 4Н, СНЬМСН»), 3,73(а4, 9 - 6,2 Гц, 2Н, СНОМН), 7,30-7,35(т, 2Н, Н-7 або Н-8), 7,54-7,60(т, 2Н,

Н-8 або Н-7), 7,84 (а) - 9,0 Гц, 2Н, Н-6), 7,94(аа, 9 - 8,7, 7,0 Гц, 2Н, нН-3), 8,25(адй, о - 8,7, 1,5 Гц, 2Н,

Н-), 8,95(да, 9 - 7,0, 1,5Гц, 2Н, Н-2), 10,94(Бг 0 - 5,0 Гц, 2Н, 2ХхСОМН). МСВР (БГАВ") т/2, за розрахунком /-Ф для Сз3НооБ»М7О4 594,2429 (МН"), одержано 594,2403. Анал. (Сзз3Нооб2М70200,5Н20) С, Н, М. с

Приклад 53. Приготування сполуки 53 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦе оеї а), 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) ї- 9-хлорфеназин-1-карбонової кислоти дають біс(9-хлорфеназин-1-карбоксамідо)пропіл| метиламін (53) (86795). /зч

Точка плавл. (СНЬСІ/Меон) 169-171,52С. "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,99-2,03(т, 4М, 2хСНоСНьСН»), 2,32(5, ЗН, МОН»), 2,62(, 9 - 7,4 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,70 (а, 9 - 6,2 Гц, 2Н, СНОМН), 7,64(аа,. - 8,8, 7,4 Гц, 2Н, Н-7), 7,80(ав, ї-о

У ж 7,2, 1,0Гц, 2Н, Н-б або Н-8), 7,95(аа, 0 - 8,7, 7,2 Гц, 2Н, Н-3), 8,01 (да, 9 - 8,7, 1,0 Гц, 2Н, Н-8 або н-6), 8,27(аа9, 9 -8,7, 1,5 Гц, 2Н, Н-4), вай, - 2, 1,5 Гц, 2Н, Н-2), 1094(Бг й у - 5,0 Гц, 2Н, 2ХСОМН). МСВР (БАВ") т/2, за розрахунком для С з3НооСі»М7О; 626,1838 (МН"), одержано 618,1848. Анал. « (СзаНгоСі2М7О»2) С, Н.М. шщ с Приклад 54. Приготування сполуки 54 таблиці 1.

Розчин 200мг (0,вммоль) 9-фторфеназин-1-карбонової кислоти (Кем/сазйЦе еї а!., У. Зупій Сотт, 1987, 17, з 1171) у 20мл 49095-го водного МеоМН гріють у автоклаві при 100"С протягом Згод. Утворений яскраво-пурпуровий розчин розводять водою і нейтралізують АсСОН. Цей розчин екстрагують СНСІ»з (Зх5Омл) до екстрагування кольору, органічний шар промивають водою (1х150мл), висушують над Ма»5зО, і під зниженим б тиском видаляють розчинник. Отриману пурпурову тверду речовину розчиняють у мінімальній кількості СН 5Сі» додають петролейний етер до початку кристалізації, одержуючи 9-(диметиламіно)феназин-1-карбонову кислоту 7 у вигляді пурпурових голок (210г, 9595). Точка плавл. 186-187,52С. "Н ЯМР (СОСІз) 5 3,16І8, 6Н, М(СНз)»), -І 7,26(аа, 9 - 6,8, 1,8 Гц, 1Н, Н-б або Н-8), 7,81-7,88(т, 2Н, Н-7 і Н-8 або Н-6), 8,01(аа, 0 - 8,7, 7,0 Гц, 5О Н-3), 8,48(да9, 9 -8,7, 1,2 Гц, 1Н, Н-4) і 8,91(аа, у - 7,0, 1,3 Гц, 1Н, Н-2). Анал. (С45НізМ3О») С, Н, М. о Активування і з'єднання цієї сполуки дають біс((9-диметиламіно)феназин-1-карбоксамідо)пропіл|метиламін іе) (54) у вигляді червоно-пурпурового масла (7895). "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,91-2,00(т, 4Н, 2оСНоСсНьоСсН»), 2,29(8, З

Н, МОН»), 2,57(, 9 - 7,3 Гц, 4Н, СНЬМСН»), 3,05(5, 12Н, 2хМ(СНЗ)»), 3,68(4, 9 - 6,5 Гц, 2Н, СНОМН), 7,07(ад, 9 - 7,2, 1,3 Гц, 2Н, Н-б або нН-8), 7,65(аа, 9 - 8,7, 7,3 Гц, 2Н, Н-7), 7,7Ф(аа, 9 - 8,7, 1,3 Гц, 2Н, Н-8 або ІН-6), 7,9Ф(аа, 9 - 86, 7,1 Гц, 2Н, Нн-3), 8,27(аай, о - 8,6; 1,4 Гц, 2Н, Н-4), 8,87(аа, о - 71, 14 Гц, 2Н,

ГФ) Н-2) і 10,99(Бг її, 9 - 51Гц, 2Н, 2хСОМН); МОВР (БГАВ") т/г, за розрахунком для С з37Н42МоО» 644,3461 (МН), одержано 644,3485. де Приклад 55. Приготування сполуки 55 таблиці 1.

Біс(5-фторидний) аналог (11) гріють при 1007С з надлишком 4096-го водного диметиламін/Ммеон протягом 8 60 тижнів під тиском. Розчинники видаляють випаровуванням, а залишок хроматографують на глиноземі, одержуючи біс|3-(5--(диметиламіно)акридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (55) (6096) у вигляді піни. "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,97(дціп, у - 7,3 Гц, 4Н, 2хСНоСНьЬСсН»), 2,30(5, ЗН, МОН»), 2,59(6 9у- 7,3 Гц, 4Н, СН.М(СНУЗ)СН»), 3,01(5, 12Н, 2хМ (СНз)»), 3,68(4, 9- 6,7 Гц, 4Н, 2хСОМН), 7,12 (аа, 2 - 7,2, 0,9 Гц, 2Н, Н-6), 7,39(ад, У 8,4, 7,3 Гц, 2Н, Н-7), 7,510аа4, 9 - 82, 0,8 Гц, 2Н, нН-8), 7,62( аа, о - 8,3, 7,2 Гц, 2Н, Нн-2), в, о4Када, бо 8,4, 1,4 Гц, 2Н, Н-1), 8,70(8, 2Н, нН-8), 8,91(аай, ох 71, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,94(Бг 85, 2Н, 2ХхСОМН). Анал.

(СзоНазМ7020Н20) С, Н.

Приклад 56. Приготування сполуки 56 таблиці 1.

Біс(7-фторидний) аналог (27) гріють при 1007 з надлишком 4096-го водного диметиламін/мМеон протягом 6 тижнів під тиском. Розчинники видаляють випаровуванням, а залишок хроматографують на глиноземі, отримуючи бісІ3-(7-(диметиламіно)акридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (56) (6995) у вигляді піни. "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,08(дціп, У - 7,0 Гц, 4Н, 2хСНЬСНоСсНн»), 2,40(85, ЗН, МОН»), 2,86(Ь 9 - 7,6 Гц, 4Н, СНАМ(СНУЗСН»5), 2,99(8, 12Н, 2хМ(СНз)»), З,75(4, 9- 6,1 Гц, 4Н, 2хСНьЬМН), 6,30 (аа, - 2,8 Гц, 2Н, Н-8), 7,18(аа, 9 - 9,5, 2,8

Гц, 2Н, Н-6), 744(аа, о - 8,2, 7,2 Гц, 2Н, Н-2), 7,674, 9 - 9,5 Гц, 2Н, нН-5), 7,82(ад, о - 8,5, 1,4 Гц, 2Н, 70. Н-1), 8,13(в5, 2Н, Н-9), 8,69 (да, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,84(І, 7 - 5,0 Гц, 2Н, 2хСОМН). Анал. (СзоНазМ7020Н20)

С, Н, М.

Приклад 57. Приготування сполуки 57 таблиці 1 за схемою 1.

Реакція 2,5-диметиланіліну і 2- іодізофталінової кислоти за умов прикладу 1 дають сиру

М-(2,5-диметилфеніл)ізофталінову кислоту, яку циклізують безпосередньо поліпарабановою кислотою (ППК) і 75 одержують 5,8-диметилакридон-4-карбонову кислоту (4695 загалом). Точка плавл. (МЕОН/НьО) 343-346. "Н

ЯМР (СО3)2501 5 2,87(5, БМ, 2хСН»з), б,9а(а, юс 7,3 ГЦ, тн, Н-Є), 7,330 0 7,7 Гц, 1Н, Н-2), 7,51(9, 9 - 7,5 Гц, 1Н, Нн-7), в41(аа, о - 7,6, 1,6 Гц, 1Н, Н-1), 8,4б(аа, о - 7,9, 1,6 Гц, 1Н, Н-3), 12, О0(Бг в, 1Н,

МН), 13,93(Бг 5, ІН, СООН). Анал. (С36НізМО») С, Н, М.

Відновлення 5,8-диметилакридон-4-карбонової Кислоти, як це описано вище, дає 5,8-диметилакридин-4-карбонову кислоту (8295). Точка плавл. (МЕОН/НьО) 239-2412С. "Н ЯМР |(СО3)250) 5 2,718(8, НН, СНУ), 2,83 (в, ЗН, СНз) 7,50 (а, 9 - 6,7 Гц, 1Н, Н-6), 7,81 (а, 9 -7,0 Гу, ян, Н-7), 7,88(аа, 9- 8,3, 7,2 ГЦ, 1Н, Н-2), 8,62(аа, о - 8,4, 1,4 ГЦ, 1Н, Н-1), 8,76(да, 9 - 7,0, 1,4 Гу, ЯН, Н-3), 8,61(5, 1Н,

Н-9), 17,48(5, 1Н, СООН). Анал.(С16Н"О») С, Н, М.

Активування і з'єднання 5,8-диметилакридин-4-карбонової кислоти, як це описано вище, дають с бісІ3-(5,8-диметилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін, (57) (7996). Точка плавл. (СНоСіо/гексан) (39 119-12470. 1Н ЯМР (СОСІв) 5 2,00(дціп, У - 7,3 гц, 4Н, 2хСНоСНоСН»), 2,31 (в, ЗН, МОНУ), 2,60(, 9 - 7,4 Гу,

АН, СНАМ(СНУЗ)СН»), 2,70(8, 6Н, 2хСН»), 2,73(з, 6Н, 2хСН»), 3,70(а9, 9 - 6,7 Гц, 4Н, 2хСНЬМН), 7, 16(а, 9 - 71 Гц, 2Н, Нн-6), 7,4Фа, - 68 Гц, 2Н, Нн-7), 7,61(аа, о - 81, 7,3 Гц, 2Н, н-2), 8об(аай, о - 8,3, 1,4іГц, 2Н, Фу 20 Н-Ї), 8,81(5, 2Н, Н-9), 8,93(аа, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 11,81(Ьг 5, 2Н, 2ХСОМН). Анал. (СзоНал1Ме5О») С, Н, М.

Приклад 58. Приготування сполуки 58 таблиці 1 за схемою 1. с

Реакція З-метилантранілінової кислоти і 2-бром-4-метилбензойної кислоти за умов прикладу 1 дають сиру їм

М-(2-метил-6-карбоксифеніл)-4-метилантранілінову кислоту, яку циклізують у ППК, як це описано вище, і отримують 1,5-диметилакридон-4-карбонову кислоту (4996 загалом). Точка плавл. (МеОН) 317-3182С; "Н ЯМР ї-

КСО53)»5О1 5 2,51 (8, ЗМ, СН»), 2,91 (в, ЗН,СНаз), 7,07(а, 9 - 8,1 Гц, 1Н, Н-2), 7,20(, 9 - 7,0 Гц, 71Н, Н-7), «со 7,51 (а,9 - 7,0 Гц, 1Н, Н-6), 8,05(а, 9 - 7,7 Гц, 1Н, Н-3), 8,26 (а, 9. - 7,8 Гц, 1Н, Н-8), 12,45 (рг 5, ІН, СОН) . Анал. (СівНізМО») С, Н, М.

Відновлення 1,5-диметилакридон-4-карбонової кислоти дає 5-диметилакридин-4-карбонову кислоту (98905).

Точка плавл. (МеОнН) 2672С (розкл..); "Н ЯМР (СО35)5501 5 2,83(5, ЗМ, СН), 2,93(5, ЗН, СН), 7,70(ад, У - 81, « 407,2 Гц, 2Н, Н-2,7), 7,95(0, 9-6, Гц, 1Н, Н-6), 8,25(а, 2 - 84 Гц, 1Н, Н-8), 8,67(а, 9- 7,3 Гц, ТН, Н-3), - с 9,63(85, 1Н, Н-9), 17,55 (8, ІН, СО5Н). Анал. (Сх6НізМО») С, Н, М. а Активування і з'єднання 1,5-диметилакридин-4-карбонової Кислоти дають ,» біс-(3-71,5-диметилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (58) (6290). Точка плавл. (СНьоСіо/гексан) 110-1162С (розкл.). "Н ЯМР (СОСІ») 5 2,01(дцшіп, 9У-6,9 гц, 4Н, 2хСНоСНоСсН»), 2,34(5, ЗН, МОН»а), 2,64(Ьг ї, 4Н,

СН.МЖ(СНз)МоН»), 2,77(8, 12Н, 4хСН»), 3,69(а, у - 6,7 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,36(аа, у) - 84, 6,9 Гц, 2Н, Н-7), б 7,42(аа, 0-72, 0,8 Гц, 2Н, Н-6), 7,52с(а, 9 - 6,8 Гц, 2Н, Нн-8), 7,75(а, 9- 84 Гц, 2Н, Н-2), 8,80(5, 2Н, -І Н-9), 8,8 (а, У - 8,6 Гц, 2Н, Н-3), 11,80(Ьг.5, 2Н, 2ХхСОМН). Анал. (СзоНляМ5О» ,2Н20) С, Н, М.

Приклад 59. Приготування сполуки 59 таблиці 1 за схемою 1.

Ше Реакція 2-метил-5-хлороаніліну і 2-іодізофталінової кислоти в умовах прикладу 1 дає сиру ка 20 ІМ-(2-метил-5-хлорофеніл) ізофталінову кислоту, яку безпосередньо циклізують ППК і одержують с 8-хлор-5-метилакридон-4-карбонову кислоту (5195 загалом). Точка плавл. (МеОН) 325-3302С. "Н ЯМР (СО3)»1 5 2,50(5, ЗМ, СНьз; перекриття з піком ДМСО), 7,81 (а, 9 - 7,2 Гц, 1Н, Н-6), 7,38(6 У - 7,8ГцЦ, 1Н, Н-2), 7,61(а, 7,7 Гц, 1Н, Н-7), 8,43-8,48(т, 2Н, Н-1,3), 12,18(рг 8, 1Н, МН), 14,10(5, ІН, СО5ЬН). Анал.(СІБНІоСІМО з) о, Н, М. .

Відновлення 8-хлор-5-метилакридон-4-карбонової кислоти, як Це описано вище, дає (Ф) 8-хлор-5-метилакридин-4-карбонову кислоту (8496). Точка плавл. (МеОнН) 259-2602с. "Н ЯМР |(СО3)2501 5 ко 2,81(5, ЗМ, СНаз), 7,86-7,95(т, ЗН, Н-1,2,3), 8,74(а, 9 - 84 Гц, тн, Н-6), в8,во(а, -7,0 Гц, 7Н, Н-7), 9,7О(в, 1Н, Н-9), 16,83 (5, ІН, СО5Н). Анал. (Ся6НіоСІМО») С, Н, М. 60 Активування і з'єднання 8-хлор-5-метилакридин-4-карбонової кислоти дають бісІіЗ3-(8-хлор-5-метилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламін (59) (8195). Точка плавл. (СН»оСі»о/гексан) 212-2152С. /Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,98(дціп, У-7,3 Гц, 4Н, 2хОнНоСНоСсН»), 2,02(5, ЗН, МОНУ), 2,60(, 3 - 7,4 Гу, 4Н,

СН.МЖ(СНз)МоН»), 2,67(5, 6Н, 2хСН3), 3,70(а, 4Н, 2хСНоМН), 7,28(аа, 9 - 7,7, 0,9 Гу, 2Н, Н-7), 7,32(а, 3 - 7,4 гц, 2Н, Н-6), 7,65(аа, о - 853, 7,2 Гц, 2Н, нН-2), 8,07(аа, 9- 8,6, 1,5 Гц, 2Н, Н-1), 8,96 (аа, 9 - 7,2, 65 1,5 Гц, 2Н, Н-3), 9,01 (в, 2Н, Н-9), 11,41(ї,9 - 5,3 Гц, 2Н, 2хСОМН). Анал. (С3з7Нз5СІ2М2О500,5Н209) С, Н, М, СІ.

Приклад 60. Приготування сполуки 60 таблиці 1 за схемою 2.

Суміш 7,5г (ббммоль) З-метилантранілінової кислоти, 19,2г (ббммоль) метил-4-хлор-2-іодбензоату, Си і Си (каталітичного) у 20мл 2,3-дибутанолу підігрівають з бензолом (ЗОмл) у масляній ванні. Після відгонки бензолу додають 50мл етилморфоліну і суміш з перемішуванням гріють при 1107 протягом 18год., після чого розводять Дозведеною НОЇ, екстрагують у ЕЮАс і фільтрують, щоб видалити солі Си. Органічний шар відокремлюють, екстрагують у розведений МНАОН і осаджують амінову сіль продукта. Осад збирають і перемішують у розведеній

НС, суміш фільтрують і промивають водою, одержуючи б,бг (4196) 2-І(5-хлор-2-метоксикарбоніл)феніл|аміно|-3-метилбензойної кислоти. Точка плавл. (МеонН) 187-188,520. /Н

ЯМР (СО3)2501 5 2,10(5, ЗМ, СНУз), 3,87(з, ЗН, ОСН»), 6,12(а, 9 - 2,0 Гц, 1Н, Н-6), 6,79(аа, 9 - 8,6, 2,0 70 Гц, 1Н, Н-4), 7,29(6 9-7, Гц, їн, Н-5), 7,524(а, 9 - 7,4 Гц, тн, нН-Я, 7,74(а, 9-74 Гц, М1Н, Н-6), 9-7,89(4, 9-74 Гц, 1Н, Н-3), 9,9 (рг в, 1Н, МН). Анал. (С15Н41АСІМО) С, Н, М, СІ.

Розчин 6б,0г (18,вммоль) 2-((5-хлор-2-метоксикарбоніл)феніл|аміно|-3-метилбензойної кислоти у 1О0Омл сухого ТГФ обробляють СО (6,0г, 37,6ммоль) при 20"С протягом 18год. і розчин краплями додають до суспензії

Мавн.і (0,69г, беквів.) у 5Омл води. Після завершення реакції (ЗОхвил., перевіряти ТШХ) суміш гасять 75 розведеною соляною кислотою і екстрагують у СН Сі». Відфільтрований шар СНьЬСІ» висушують і одержують сирий продукт, який хроматографують на силікагелі з градієнтним елюентом Меон/снН 5Сі» і одержують 1,0г (17905). 4-хлор-2-(М-(2-гідроксиметил-б-метил)феніламіно|бензоату. Точка плавл. (СНоСіо/гексан). 114-11576. тн

ЯМР (СОСІ»з) 5 1,78(Ьг 8, 1Н, ОН), 2,18(5, ЗМ, СН»), 3,92(в, ЗН, СНЬСН»), 4,54(айд, 9- 12,8, 4,3 Гц, ІН, СНОН), 4,67(а9, 9 - 12,8, 4,3 Гц, ІН, СНОН), ба, 20 Гц, їн, Н-3), 6б,б3(аа, 9 - 8,3, 2,0 Гц, 71Н, Н-5), 7,24-7,29(т, 2Н, 2АгН), 7,35-7,39(т, 1Н, АгН), 7,89 (а, у - 8,6 Гц, 1Н, Н-6), 9,22(в8, 1Н, МН). Анал. (Сч6НівСІМО з)

С, Н, М.

Розчин 0,72г (2,35ммоль) 4-хлор-2-(М-(2-гідроксиметил-б-метил)феніламіно|-бензоату у О0О0мл ЕЮАс протягом 7год. гріють під зворотним холодильником з МпО» (1г). Суміш фільтрують через броунмілерит, щоб видалити залишки Мп, а розчинник випаровують і залишок фільтрують через силікагелеку колонку у СНоСІ», що СМ 29 дає 0,7г (9896) метил-4-хлор-2-(М-(2-форміл-б-метил)феніламіно|бензоату. Точка плавл. (МЕОН/НьС) 81-8220. /Н Ге)

ЯМР (СОСІз) 5 2,23(5, ЗМ, СНУ), 3,95(5, 1Н, СОСНУ), 6,27(а, У - 2,0 Гц, 1Н, Н-3), 6,7Ф(аа, 9. - 8,7, 2,0 Гу, 1Н, Н-5), 7,37(6 9 - 7,6 Гц, 1Н, Н-4), 7,58(а4, 9 - 7,9 Гц, їн, Н-5), 7,810 аа, 90 - 7,7, 1,3 Гц, ЯН, Н-3), 7,92(4, 9 - 8,6 ГЦ, їн, Н-6) 9,68(рго5, О1Н, МН), 10,15(5, МН, СНО). Аналіз для метил-4-хлор-2-ІМ-(2-форміл-6-метил)феніламіно|бензоату. Анал. (С46НІиСІМОз)С, Н, М. о 30 Розчин 0,65г (2,1ммоль) 4-хлор-2-(ІМ-(2-форміл-6-метил)феніламіно|бензоату у вмл трифтороцтової кислоти су перемішують протягом 4год. при 40"С у атмосфері азоту. Надлишок реагенту видаляють під зниженим тиском при 40"С, залишок суспендують у 2М Маон (25мл) і ЕЮН (18мл) і гріють протягом год. до утворення прозорого в розчину. Охолоджену реакційну суміш нейтралізують АСОН, утворений осад збирають, промивають водою і /зч висушують, одержуючи 0,56бг (9695) 1-хлор-5--метилакридин-4-карбонової кислоти. Точка плавл. (МеонН/Н2о) 35 ворс (розкл.). "Н ЯМР (СОСІЗ) 5 2,93 (в, ЗМ, СН), 7,64(да, У - 8,4, 7,9 Гц, 1Н, Н-7), 7,83-7,86(т, 2Н, Н-2 8. Н-6 ї-о або Н-8), 8,08(4,9 - 8,6 Гц, ІН, Н-8 або Н-6), 8,84(а, 9 - 7,8 Гц, 1Н, Н-3), 9,4(в, 1Н, Н-9), 17,26(85, 1Н, СО5Н).

Анал. (С15НІіоСІМО») С, Н.М.

Активування і з'єднання 1-хлор-5--метилакридин-4-карбонової кислоти, як Це описано вище, дають « 20 бісІі3-(1-хлор-5-метилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|-метиламін (60) (8495). Точка плавл. (СН»оСі»о/гексан) -в с 156-158,52С. "НН ЯМР (СОСІЗ ) 5 1,83(диіп, У - 7,2 гц, 4Н, 2хСНосСНоСсН»), 2,32(3, З Н, МОН»), 2,69(, 4Н,

Й СН.МЖ(СНУ)СН»), 2,74(8, 6Н, 2хСН»), 3,68(4, 3) - 6,7 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,38(аа, 9 - 83, 68 Гу, 2Н, Н-7), "» 7,524, 94 -6,8 Гц, 2Н, Н-6), 7,65(а, 9 - 8,0 Гц, 2Н, нН-2), 7,76(а, 9 - 8,5 Гц, 2Н, н-8), 8,8О(а, 9 -8,0 Гц, 2Н, Н-3), 9,04(в, 2Н, Н-9), 11,50(Бг 8, 2Н, 2хХСОМН). Аналіз для 45 бісІ3-(1-хлор-5-метилакридин-4-карбоксамідо)пропіл|метиламіну (60). Анал. (С37Нз5СІ»Ме5О») С, Н, М, СІ.

Ге») Приклад 61. Приготування сполуки 61 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦПе ей а 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) 7 З-метилфеназин-1-карбонової кислоти дають бісі2-(З-метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|Іметиламін (61) у -і вигляді жовтої твердої речовини (8495). Точка плавл. 75-782С (СН »оСіо/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІЗз) 5 2,03(дціп, У т 50 - 7,0 гц, 4Н, 2хСНЬСНьЬСсСН»), 2,37(5, ЗН, МСН»), 2,67(4, 9 - 0,9 Гц, 6Н, 2хСНУз), 2,73(6 9 - 7,2 Гц, 4Н, сСнНоМ(СНаз)СНн»о), 3,73(а4, 9У- 6,3 Гц, 2Н, 2хСНоМН), 7,62-7,70(т, 4Н, Н-7 ї Н-8), 7,98-8,03(т, 6 Н, Н-6, Н-9 і ще Н-2 або Н-4), 8,73(й, 9 - 2,1 Гц, 2Н, Н-2) і 10,88(Ьг ії, У - 5,2 Гц, 2Н, 2ХСОМН), МОСВР (ЕАВ") т/2, за розрахунком для Сз5НзівМ7О» 586,2930 (МН), одержано 586,2931. Анал. (Сз5НзБМ7О») С, Н, М.

Приклад 62. Приготування сполуки 62 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦПе ей а 9. Мей. Спега., 1987, 30, 843)

ГФ) З-хлорфеназин-1-карбонової кислоти дають біс((З-хлорфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|-метиламін (62)у вигляді з жовтої твердої речовини (7695). Точка плавл. 169-170 (СНоСіо/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,02(дціп, У - 6,9 гц, 4Н, 2хСНЬСНьЬСН»5), 2,36(5, ЗН, МОН»), 2,72( 9-2 7,3 Гц, 4Н, 2хСНЬМСН»), 3,71 (а, У9- 6,3 Гц, 2Н, 2хСНЬМН), во 7,69-7,76(т, 4Н, Н-7 їі Н-8), 7,94-8,00(т, 4Н, Н-б ії Н-9), 8,29(а, 9 - 2,5 Гц, 2Н, Н-4), в, 7ка, У - 2,5 Гц, 2Н, Н-2) і 10,65(Бг ії, 0 - 5,2 Гц, 2Н, 2ХСОМН), МОВР (БГАВ") т/2, за розрахунком для С з3Нг2г9С12М7О» 626,1838 (МНУ), одержано 626,1824. Анал. СззНооСі»М7О».Н»С) С, Н, М.

Приклад 63. Приготування сполуки 63 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦПе ей а 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) бо 2-хлорфеназин-1-карбонової кислоти дають бісІЗ-(-2-хлорфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|метиламін (63). у вигляді жовтої твердої речовини (4595). Точка плавл. 206-2077С (СН 5Сіо/п-гексан). ТН ЯМР (СОСІз) 6 1,83 (аціп, У - 6,0 гц, 4Н, 2хСНЬСНоСН»), 2,17(5, ЗН, МОН»), 2,72( 9 - 6,1 Гц, 4Н, СНАМ(СНУЗ)СН»), 3,67(4, 9 - 6,0

Гц, 2Н, 2хСНоМН), 7,03(рг 9 - 5,9 Гц, 2Н, 2хСОМН), 7,47(а, 9 - 94 Гц, 2Н, Н-3 або Н-4), 7,60-7 68(т, 4Н,

Н-7 і Н-8), 7,89(й, У - 9,3 Гц, 2Н, Н-4 або Н-3), 7,91-7,97(т, 4Н, Н-6 і Н-99; МСВР (ГАВ") т/:, за розрахунком для СззНоСІ МО» 626,1838 (МН), одержано 626,1854. Анал. (СззНооСі»М7О») С, Н, М.

Приклад 64. Приготування сполуки 64 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦПе ей а 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) 70 8-хлорфеназин-1-карбонової кислоти дають бісІЗ3-(8-хлорфеназин-1-карбоксамідо)-пропіл|метиламін (64) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (8595). Точка плавл. 210-212 (СН оСіго/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 2,04(дціп, У - 7,0 гц, 4Н, 2хСНоСНьЬСснН»), 2,39(8, ЗН, МОН»), 2,73(6 9У- 7,2 Гц, 4Н, СНоМ(СНІз)СнН»о), 3,74(4, 9- 6,3 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,56(а9, юЮ- 92, 2,4 Гц, 2Н, Н-7), 7,92(аа, о - 8,7, 7,2 Гц, 2Н, Н-3), 7,98(й0, 9 - 9,2, 2Н, н-6), 8в,о3(а, 9 - 2,2 Гц, 2Н, Нн-), 826(аай, о - 8,7, 1,5 Гц, 2Н, Н-4), 8,92(аа, 2 - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, 15. Н-2) і 10,64(Ьг, У - 5,2 Гц, 2Н, 2ХхСОМН); МСВР (ГАВ) т/г, за розрахунком для СсзанЗоСіоМтО» 626,1838 (МН), одержано 626,1860. Анал. (СззНзоСі»М7О») С, Н, М, СІ.

Приклад 65. Приготування сполуки 65 таблиці 1.

Реакція 2-бром-З-нітробензойної кислоти з 2,5-ксилідином дає 2-(2,5-диметилфеніламіно)-З-нітробензойну кислоту (6596). Точка плавл. (бензол/ацетон) 215-2177С. ІН ЯМР (СО3)»50)1 5 2,10(5, ЗН, СН»), 2,23(5, ЗН, СН»), 20 6б,53(5, 1Н , Н-6), 6,7Ма, у - 74 Гц, тн, НА), 7,020 9 - 8,0 Гц, тн, Н-5) 7(а, юс 7,7 Гц, МН,

Н-з), 8,03(ад, 9-8,1, 1,4 Гц, 1Н, Н-6), 8,22( аа, - 7,7, 1,5 Гц, 1Н, Н-4), 9,84(Бг 5, 1Н, МН), 13,8(Бг 5, ІН, СО5Н).

Анал. (С15НІАМ2О) С, Н.М.

Відновлювальне замкнення кільця у одержаній кислоті дією мас 2Н5/мавн дає 25 6,9-диметилфеназин-1-карбонову кислоту (6496). Точка плавл. (МеонН) 246-2472С. "Н ЯМР |((СО35)2501 5 2,78(5, см

ЗМ, СНз), 2,83(58, ЗН, СНаз), 7,80(4, 9 - 7,0 ГЦ, 1Н, Н-7 або Н-8), 7,84(5,а4, 9 - 7,0 Гц, 1Н, Н-7 або Н-8), о) 8,12(аа, - 8,5, 7,2 Гц, 1Н, Н-3), 8,56(4, 9 - 8,7 Гц, 1Н, Н-4), 8,66(4, 9 - 7,0 Гц, 1Н, Н-2), 15,24(рг 5, ІН, СОН).

Анал. (С15Н12М205) С, Н.М.

Активування і з'єднання одержаної Кислоти дають б зо біс|3-(6,9-діметилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|метиламін (65) у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини (5396). Точка плавл. 97-1012С (СНоСіо/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІз) 5 2,02(т, 4М, 2хСНоСНоСН»), 2,34(5, ЗН, с

МОН»), 2,60-2,68(Бг т, 4Н, СНоМСНУЗ)СН»), 2,68(85, 6Н, 2хАгСН»), 2,78(8, 6Н, 2хАгСНз3), 3,70(4, 3) - 66 ГЦ, ЯН, 2хХСНоМН), 7,32-7,40(т, 4Н, Н-7 і Н-8), 7,86(аа, о - 8,6, 7,2 Гц, 2Н, Нн-3), 8,28(аа9, 9 - 8,7, 1,5 Гц, 2Н, м н-, 8,99д(аа, о -7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-2) і 11,00(Бг 5, 2Н, 2хСОМН); МСВР (БАВ") т/2, за розрахунком для 3о С37Н,оМ7,0,; 614,3243 (МНУ), одержано 14,3237. Анал. (С37Н40М70210,5Н50) С, Н, М. ісе)

Приклад 66. Приготування сполуки 66 таблиці 1.

Суміш 8,63г (61,0ммоль) 5-хлор-2-метиланіліну, 10,0г (41,0ммоль) 2-бром-З-нітробензойної кислоти, СисСІ (0,59) і порошку міді (0,1г) у 25мл бутан-2,3-діолу і 15мл М-етилморфоліну гріють з перемішуванням при 707С « протягом 18год. Реакційну суміш розводять 0,5М МН ОН (500мл), потім фільтрують через Сеїйе. Оранжевий т0 фільтрат повільно додають з перемішуванням до розчину 2М НС, утворений жовтий осад збирають 8 с фільтруванням, сушать і рекристалізацією одержують 2-(5-хлор-2-метил)феніламіно|-3-бензойну кислоту у :з» вигляді яскраво-жовтої кристалічної твердої речовини (7095). Точка плавл. 228-2302С (ЕОАс/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІз) 6 2,35(8, ЗН, СНу), 6,79(а, 9 - 2,1 Гу, 71Н, Н-6), 6,96-7,00(т, 2Н, Н-К ії Н-5), 7,15(а, 9 - 8,0 Гу, 1Н, н-3), 8,07(аа, 9 - 81, 1,8 ГЦ, ЯН, Н-4 або Н-6), 8,24(ай, 9 - 7,9, 1,7 ГЦ, 1Н, Н-6б або Н-4) і 9,51 (в,

Фу 1Н, СООН). Анал. (С45Н.4С12М20О4) С, Н, М.

Розчин 3,59г (11,7ммоль) 2-|(5-хлор-2-метил)феніламіно|-3-бензойної кислоти і Мавн,у (2,62г, 68,8ммоль) у -і 2М Маон гріють під зворотним холодильником протягом 8год. Реакційну суміш охолоджують і підкислюють -1 АсоОнН, одержуючи осаджену сиру феназинову кислоту. Тверду речовину збирають і рекристалізують, одержуючи б-хлор-9-метилфеназин-1-карбонову кислоту у вигляді гірчично-жовтих голок (4595). Точка плавл. 255-25776 ко (ацетон). "Н ЯМР ((СО35)»501 5 2,86(8, ЗМ, СНа), 7,90(а4, 9 - 7,4, 1,1 Гц, 2Н, АгН), 8,11-8,18(т, 2Н, Аг),

Ге) 8,57-8,61(т, 2Н, АгН) і 14,52(Бг 5, ІН, СООН). Анал. (С14НоСІМ»О») С, Н, М, СІ.

Одержану б-хлор-9-метилфеназин-1-карбонову кислоту активують і з'єднують, одержуючи біс((б-хлор-9-метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|Іметиламін (66) у вигляді зелено-жовтої твердої речовини в (8495). Точка плавл. 200-202 (СН»Сіо/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,97(дчціп, У - 7,2 гц, 4Н, 2хСНоСНоСсН»), 2,31 (в, ЗН, МОН»), 2,59(Ї, 9 - 7,1 Гц, 4Н, СНАЩ(СНУЗ)СН»), 2,76(5, 6Н, 2ХАгСН»), 3,69(а, у - 6,7 Гц, 4Н, 2хСНОМН), о 7,5ФГаа, о - 7,6, 1,0 Гц, 2Н, Нн-8), 7,78(а, 9 - 7,5 Гц, 2Н, Нн-7), 7,93(аа, 9 - 8,7, 7,2 Гц, 2Н, Н-3), де 8,.А1(аа, 0 8,7, 1,5 Гц, 2Н, Н-2), 8,94(44, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 2Н, Н-4), 10,72(Ьг 8, 2Н, 2хХСОМН). МОВР (ГАВ") т/г, за во розрахунком для СзвНЗЯСТЬМТО» 654,2151 (МН), одержано 654,2159. Анал. (СзвНзаСІ»М70»,0,5Н29) С, Н, М.)

Приклад 67. Приготування сполуки 67 таблиці 1.

Активування і з'єднання відомої (КемусазЦПе ей а 9. Мей. Спет., 1987, 30, 843) 4-метилфеназин-1-карбонової кислоти дають біс(4-метилфеназин-1-карбоксамідо)-, пропіл|Іметиламін (67) у вигляді яскраво-жовтої твердої речовини (7896). Точка плавл. 218-2202С (СН »оСіо/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 65 2,04(дціп, У - 7,0 гц, 2Н, 2хСНоЬСНьЬСН»), 2,38(5, З Н, МОН»), 2,75(Ь 9- 7,3 Гц, 4Н, СН.М(СНУЗ)СН»), 2,90(5, 6 Н, 2хСНУ), 3,71 (а, У- 6,3 Гц, 4Н, 2хСНоМН), 7,58(ааа, 0- 8,6, 6,7, 1,3 Гц, 2Н, АгНн), 7,65(даа, о- 8,6, 6,6, 14

Гц, 2Н, Агн), 7,7Ф(аа, 9- 7,2, 1,0 Гц, 2Н, АгН), 7,94(адй, о. - 8,6, 0,9 Гц, 2Н, Агн), 8,0Ф(а, 9 -|8,7 Гц, 2Н,

АгН), 8,77(49, 9 - 7,3 Гц, 2Н, АгН) і 10,88(Бг 5, 2Н, 2ХСОМН). МСВР (ГАЗ) т/2, за розрахунком для Сз5НзвМ702 586,2930 (МН"), одержано 586,2922. Анал. (Сз5НзєМ7О».2. 5Н2О; С, Н, М.

Приклад 68. Приготування сполуки 68 таблиці 1.

Активування 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і з'єднання з М,М'-біс(З-амінопропіл)етилендіаміном дають біс ІЗ-(-У-метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|-1,2-етилендіаміне (68) у вигляді гумоподібної речовини, яку перетворюють у дигідрохлоридну сіль (1095). Точка плавл. (МеОН) 2762С. "Н ЯМР (020) 5 2,07(дціп, У - 6,7 гц, 4Н, 2хСН»), 2,82(85, 6Н, 2хАгСН»), 3,17(т, 4Н, 2хСН»), 3,31 (рг 5, 4Н, 2хСНо),, 3,651, 9 - 6,6 Гц, 4Н, 70 2хСНо), 7,87(т, 4Н, 4КсАгН), 7,96-8,00(т, 4Н, 4КсАгН), 8,27-8,30(т, 2Н, 2хАгн), 8,60(й, 9- 72 Гц, 2Н, 2ХАгН). МСВР (БРАВ), за розрахунком для Сз5НзвМаКО» 615,3196, одержано 615,3196.

Приклад 69. Приготування сполуки 69 таблиці 1.

Активування 6,9-диметилфеназин-1-карбонової кислоти і з'єднання з тріетилен-тетрааміном дають бісІ2-(6-9-диметилфеназин-1-карбоксамідо)етил/|-1,2-етилендіамін (69) (9995). Точка плавл. (дигідрохлоридна 12 сіль з МеОН) 2992С (розкл.). "Н ЯМР (СР3СО50) 5 3,06(5, 6М, 2хСН»), 3,09(з, 6Н, 2хСН»), 3,87(Ьг в, 4Н, 2хСН»),

З,9Крг 8, 4Н, 2хСН»), 4,27(рг 5, 4Н, 2хСНо), 8,29(а, 9 - 7,3 Гц, 2Н, Н-7 або нН-8), 8,24(а, 9 - 7,3 Гц, 2Н, Н-7 або Н-8), 8,43(І, У - 8,1 Гц, 2Н, Н-3), 8,96(а, У - 8,8 Гц, 2Н, Н-4), 9,02(а, 9- 7,3 Гц, 2Н, Н-2). Анал. (СзвеНаоСі»МаКО»)

С, Н, М.

Приклад 70. Приготування сполуки 70 таблиці 1.

Активування 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і з'єднання з М,М'-біс(З-амінопропіл)бутандіаміном дають бісі2-(--9-метилфеназин-1-карбоксамідо)пропіл|-1,4-бутандіамін (70) (7390). Точка плавл. (СНеоСі»г/гексан) 86-90,520. "Н ЯМР (СОСІз5) 5 1,53(дциіп, У - 3,2 гу, 4Н, 2хСН»), 1,97(дціп, 9- 7,0 Гц, 4Н, СН»), 2,62 (0. 9- 62

Гц, 4Н, 2хСН»), 2,79(Ї, 9- 7,0 Гц, 4Н, 2хСН»), 2,88(5, 6Н, 2хСН»), 3,74(а4, 9У- 6,6 Гц, 4Н, 2хСН»), 7,71-7,78(171, сч ре 4Н, Агн), 7,93(аа, 9 - 8,7, 7,2 Гц, 2Н, Н-3), в,о8(а, 9 -7,9, 0,8 Гц, 2Н, АгН), 8,34(аа, 9- 8,7, 1,5 Гц, 2Н,

Н-4), 8,96(ава, 9 - 7,1, 1,5 Гу, 2Н, Н-2), 11,05(, у - 5,2 Гц, 2Н, 2ХСОМН). Анал. (Оз8НА2МаКО201,5Н5209) С, Н, М. (о)

Приклад 71. Приготування сполуки 71 таблиці 1.

Активування 5-метилакридин-4-карбонової кислоти і з'єднання з тріетилен-тетрааміном дають бісІЗ3--5-метил-акридин-4-карбоксамідо)етил|-1,2-етилендіамін (71) (7695). Точка плавл. (СНеоСі»/гексан) Фо зо 157-17076. ТН ЯМР (СОСІ») 5 2,08(5, 6Н, 2хСН»У), 2,85(5, 4Н, 2хСН»), 2,99(Ь, У - 6,2 Гц, 4Н, 2хСН»о), 3,74(4, 9 - 6,1 Гц, 4Н, 2хСН»), 7,39(001, 9 - 8,4, 6,8 Гц, 2Н, Н-2), 7,57- 7,61 (т, 4Н, Н-6б 5 Н-7), 7,75(а, 9 - 8,7 Гц, 2Н, с н-8), в,02(аа, у - 84, 1,5 Гц, 2Н, Н-1), 8,68(85, 2Н, Н-95), 8,91(аЯ, 9 - 72, 1,5 Гу, 2Н, Н-3), 11869 кю 5,5 Гц, 2Н, 2хХхСОМН). Анал. (СзбНзеМеО»з) С, Н, М.

Приклад 72. Приготування сполуки 72 таблиці 1. -

Активування акридин-4-карбонової кислоти і з'єднання з тріетилентетрааміном дають Ге) бісІ3-(акридин-4-карбоксамідо)етил/|-1,2-етилендіамін (72) (7295). Точка плавл. (СНоСіо/гексан). 170-171. /Н

ЯМР (СОСІз) 82,91(з, 8Н, 4хСН»), 3,53(4, 9 - 54 Гц, 4Н, 2хСН»о), 7,53(Ї, 9 - 7,4 Гц, 2Н, АгН), 7,68 (аа, 9 - 8,3, 7,1 Гц, 2Н, АН), 7,81-7,85(т, 2Н, Агн), 8,03(а, 9 - 8,3 Гц, 2Н, АгН), 8,22(0, 9 - 8,9 Гц, 2Н, Агн), « 8в,2б(аа,. - 8,5, 1,4 Гц, 2Н, Ан), 8,64(аа, 9 - 7,1, 1,6 Гц, 2Н, Н-3), 9,87(5, 2Н, Н-9), 11,56(, 9 - 5,0

Гц, 2Н, 2хСОМН). Аналіз (СзаНзоМекО»,2Н20) С, Н, М. - с Приклад 73. Приготування сполуки 73 таблиці 1. ц Активування відомої (Кем/сазйце еї аі. 9). Мед. Спет., 1987, 30, 843) 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і "» з'єднання Кк! М,М'-біс(2-ааміноетил)-1,3-пропандіаміном дають біс(9-метилфеназин-1-карбоксамідо)етилІ-1,3-пропандіамін, (73) у вигляді жовтої твердої речовини (68965).

Точка плавл. 194-1952С (СН»оСіо/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІ») 5 1,73(дчшіп, У - 6,9 гц, 2Н, СНОСНоСН»), 2,79(Ї, 9 - (22) 6,9 Гц, 4Н, 2хСН»), 2,88(5, 6Н, 2ХхАгСНз) , 2,970, 9 - 6,2 Гц, 4Н, 2хСН»о), 3,75(4, 9 - 6,0 Гц, 4Н, 2хСнН»), -1 7,64-7,69(т, 2Н, АгН), 7,72(а4, о- 8,6, 6,8 Гц, 2Н, Агн), 7,93(аа4, 9 - 8,7, 7,2 Гц, 2Н, АгН), 8,04(да, 9 - 8,7, 0,9 Гц, 2Н, Агн), 8,33(ад, о - 8,7, 1,5 Гц, 2Н, Ан), 8,96(ад, у - 7,2, 1,5 Гц, 2Н, АН) ї 11,06(Бг її, у

Ш- - 5,3 Гц, 2Н, 2хСОМН). МСВР (РАВ) т/»г, за розрахунком для Сз5НзУМакО» 601,3039 (МН"), одержано 601,3043. ко 20 Анал. (Сз5Нзв МаКО2п10,5Н29) С, Н.М.

Приклад 74. Приготування сполуки 74 таблиці 1. ср Активування б-хлор-9-метилфеназин-1-карбонової кислоти, як Це описано вище, і з'єднання з тріетилентетрааміном дають біс (2-(б-хлор-9У-метилфеназин-1-карбоксамідо)етил/|-1,2-етилендіамін (74) у вигляді жовтої твердої речовини (695). Точка плавл. 3012 (розкл.) (сіль НСІ) (МеОН/ЕЮАс). "Н ЯМР (СЕЗСО50) 5 59 3,87(Бг в, | 4Н, 2хСНЬМН), 4,04(Ьг 5, 4Н, 2хСНЬМН), 4,09(в5, 6Н, 2хСН»), 4,29(Бг в, 4Н, 2ХСОМНеСН»), 8,25(Ьг ад,

ГФ) - 7,9 Гц, 2Н, Агн), 8,44(рг аю - 7,7 Гц, 2Н, АгН), 8,53(Бг 5, 2Н, АгНн), 903(рг а, - 8,7 Гц, 2Н, АН) і ко 9,09(Ьг 5, 2Н, Агн); МСВР (ЕБАВ") т/г, за розрахунком для СаНЗЗСТЬ МО» 655,2104 (МН"), одержано 655,2075.

Приклад 74а. Приготування сполуки 74а таблиці 1. во М,М'-диметил-М,М'-біс(ціанометил)етилендіаміне синтезують відомим способом (АїсоскК еї аї.,.). Спет 5об.

Баг Тгапв. 1987, 2643). Цю сполуку гідрують на нікелі Рейні у абсолютному ЕН, насиченому сухим аміаком, протягом 5 днів при 20"С (нікель Рейні додають за потребою). Через СеЇЩе видаляють каталізатор і випаровуванням розчинника одержують 4, бг (8895) по суті чистого

М,М'-диметил-М,М'-біс(2-аміноетил)етилендіаміну (4,69, 8895) сн ЯМР (СОСІз) 5 2,24(5, 6М, 2хСН»з), 2,43(Бг в, 65 4Н,2хснН»5), 2,49(5, 2Н, 2хСН»), 2,73(Ьг 8, 2Н, 2хСН»)), який використовують безпосередньо. 1г (4, 2ммоль) 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти і 1,36г (8,4ммоль) СОЇ у ї0мл ДМФ перемішують при

50-60" протягом 1год., потім охолоджують до 20"С. Додають 20мл сухого бензолу і 2г Зерпадех І Н-20 і суміш перемішують при 207С протягом год. і потім фільтрують через Сеїйе, щоб видалити Зерпадех. Фільтрат випаровують під зниженим тиском до сухості, залишок розчиняють у 15мл сухого ТГФ і охолоджують у суміші льоду З сіллю. Додають 0,36г (2,1ммоль) М,М'-диметил-М,М'-біс(2-аміноетил)етилендіаміну, і суміш перемішують до досягнення температури 20"С. Після цього додають 5Омл води і під зниженим тиском випаровують ТГФ. Осад відфільтровують і промивають водним Ма»СОз. (Зх5Омл) і водою, потім розчиняють у СН 2Сіь (1ООмл) і висушують (Ма»5О)). Випаровування розчинника дає сирий продукт, який хроматографують на силікагелі з градієнтним елюентом (1-696 МеОН у СНь»Сі») і одержують 74а у вигляді масла (1,19, 7895). "Н ЯМР (СОСІз5) 70 2,33(5, 6Н, 2хМСН»з), 2,63(рг 5, 4Н, СНЗМСНоСНоМСН»), 2,74(6 9 - 6,5 Гц, 4Н, СОМНОН»оСН»), 2,83(5, бН, 2ХАгСН»з), 3,73(4, У - 6,2 Гц, 4Н, 2ХхСОМНеН»), 7,61 (а, 9 - 6,7 Гц, 2Н, Н-8), 7,68(010, 9 - 8,7, 6,8 Гц, 2Н, н-7), 7,95(аа, 0 - 8,7, 7,2 Гц, 2Н, Н-3), 7,98(а, 9 - 8,7 Гц, 2Н, Н-6), 826б(аа, о - 8, 1,5 Гц, 2Н, Н-4), в,в(аа, о - 7,0, 1,5 Гц, 2Н, Н-2), 10850, 9 - 5,2 Гц, 2Н, 2хСОМН).

Приклад 75. Приготування сполуки 75 таблиці 1.

М-(тркт-бутоксикарбоніл)-3,3'-діаміно-М-метилдипропіламін готують, як це описано у Ниапуо Т.І, Огедаг

З.А., Маппей М.А. ВіапкепеПпір МУ. гіез О.5., 9. Мед. Спет., 1992, 35, 2414-2418 . Розчин 2,51г (11,5ммоль) ді-трет-бутилдикарбонату у їбмл ТГФ протягом 1,5год. додають до розчину 3,3'-діаміно-М-етилдипропіламіну (5,009, 34,4ммоль) у лї5мл ТГФ при 0"С (лід/«вода). Реакційну суміш перемішують протягом ще 18год. при кімнатній температурі, розчинник видаляють під зниженим тиском і 2го залишок розділяють між Масі (насич.) (10О0мл) і СН»ьСІ» (200мл). Шар СНЬСІ» промивають ще однією порцією розчину Масі (100мл), висушують (Ма»зЗО)), і видаливши під зниженим тиском розчинник, одержують 2,58г (4696)

М-(трет-бутоксикарбоніл)-3,3'-діаміно-М-метилдипропіламіну (2,589, 46965) у вигляді прозорого в'язкого масла. /Н

ЯМР (СОСІ»з) 5 1,44ЦЬг 5, 9 Н, С(СНУ)зіІ, 1,58-1,67(т, 6Н, 2хСНЬСНоСН» і МН»), 2,22(5, ЗН, МОН»), 2,34-2,40(т, 4Н, 2хСНОМСН»), 2,74(І, У - 6,9 Гц, 2Н, СНОМН»), 3,12-3,21(рг т, 2Н, СНоМНВОС) і 5,37(БЬг 5, 1ТН, МНВОС). се 494мг (2,24ммоль) феназин-1-карбонової кислоти готують, як це описано у літературі (Кем/усазйЦе, (с.МУ., о

Оеппу, М/.А., Вадшіеу, В.С., 9). Мед. Спет., 1987, 30, 843-857) і уводять у реакцію з 544мг (3,3бммоль) СОЇ у сухому ДМФ (15мл) протягом 2,5год. при 30"С. Під зниженим тиском видаляють ДМФ і утворену жовту тверду речовину розчиняють у 40мл суміші петролейного етеру і СН осі» (3:1). Після охолодження відкристалізовують сирий імідазолід, який суспендують у 20мл ТГФ, охолоджують до 0"С (лід/вода) і додають розчин 659мМг Ге) (2,69ммоль) М-трет-бутоксикарбоніл)-3,3'-діамін-«М-метилдипропіламіну у 20мл ТГФ. Реакційну суміш залишають сч на 2год. для перемішування при О"С,розчинник видаляють під зниженим тиском і утворене жовте масло розділяють між СН осі» (200мл) і 1 М (Ма»СО»з (200мл). Шар СНЬСІ» висушують Ма»5О) під зниженим тиском /їче видаляють розчинник, а жовто-зелене масло, що утворилось, очищують хроматографією на глиноземі (0,2590 М меон у СНеСІ»), одержуючи 992мг (9890)

М-1-(3--М-метил-М-(М-(трет-бутоксикарбоніл)-3-амінопропілІ)амінопропіл)-феназин-1-карбоксаміду у вигляді (Се) жовто-зеленого масла, яке використовують безпосередньо. "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 1,41 (Бг в, 9Н, Р(СНУЗ)з), 1,44(Ьг 8, 2Н, СНЬСНОСНЬМНВОСс), 1,95-2,04(т, 2Н, СНоСНЬСНЬМНОСОАГг), 2,18(5, ЗН, МОН»), 2,46(, 9 - 6,7 Гц, 2Н,

СНоОСНОСНОМНВОС), 2,560, 9 - 7,2 Гц, 2Н, СНОСНЬСНоОМНООАгГг), 3,20(т, 2Н, СНОЬМНВОС), 3,74(4, 9 - 6,2 Гц, « 2Н, СНОМНООАГг), 5,45(Бг 5, ІН, МНВОС), 7,89-8,00(т, З Н, АгН), 8,22-8,26(т, 1Н, АгН), 8,28-8,32(т, 1Н, АгН),

ВдоФав, 8,7, 1,5 Гц, 1Н, АгН), 9,02(ад, 9 - 7,1, 1,5 Гц, 1Н, АгН) і 11,03(Бгв, ІН, СОМН). в с До розчину 545мг (121ммоль) одержаного захищеного (ВОС) аміну у мл СНьЬСІі» додають дЗмл "з трифтороцтової кислоти. Суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 2год. і перевіряють " завершення реакції за допомогою ТШХ. Під зниженим тиском видаляють усі розчинники і маслянистий залишок розділяють між СН 5Сі» (10Омл) Її 1М (Ма»СО53) (100мл). Водний шар екстрагують СНоЬСі» (4х10Омл), усі екстракти об'єднують і висушують (Ма»5О05). Видалення під зниженим тиском розчинника дає 392мг (92905) іа М-1-(3-ІМ-метил-М-(3-амінопропіл))амінопропіл/уфеназин-1-карбоксаміду у вигляді зелено-жовтого масла, яке -І використовують безпосередньо. ІН яЯМР (СОСІ3) 5 1,61-1,67(171, 4М, СНЬСНЬСНОМН»), 2,00(даціп, У - 71 -1 Гц" 2Н, СНЬСНЬСНЬМНОСОАГг), 2,29(85, ЗН, МОН»), 2,46(І, 9 - 7,2 Гц, 2Н, СНЬСНОСНоОМН»), 2,59(Ї, 9 - 7,2 Гц, 2Н,

СНоОСНОСНоОМНеОАГ), 2,75(І, У - 6,8 Гц, 2Н, СНЬОМН»), 3,72(а, 9У- 6,5 Гц, 2Н, СНоМНООАГ), 7,89-7,99(т, З Н, АгН), іме) 50 8,22-8,25(т, 1Н, АгН), 8,28-8,32(т, 1Н, АгНн), 8,40 (аа, - 8,6, 1,5 Гц, 1Н, Агн), 501(аа,ю - 71, 1,5 Гц, с 1Н,АгН) і 11,01(рг 5, ІН, СОМН).

Відому (АймеїЇ, (3.)., Кем/усавіЦе, (с.МУ., Вадшіеу, В.С., ЮОеппу, МУ.А., 9). Мей. Спет., 1987, 30, 664-669) акридин-4-карбоно.ву кислоту (274мг, 1,2З3ммоль) уводять у реакцію з З0Омг (1,85ммоль) СО і одержують імідазолід, який відділяють, як це описано вище. Імідазолід суспендують у 15мл ТГФ, суспензію охолоджують до 59 ОС (лід/вода), і повільно додають розчин 392мг (1,12ммоль) одержаного аміну у ТОмл ТГФ. Реакційну суміш

ГФ) перемішують при 0"С протягом 2год., потім при кімнатній температурі протягом 18год. Розчинник під зниженим 7 тиском видаляють і залишок розділяють між СН 25СіІ» (10Омл) і М Ма»-СО»з (100мл). Шар СНЬСІ» висушують

Ма»5О); і видалення під зниженим тиском розчинника дає оранжеву тверду речовину, яку очищують хроматографією на глиноземі (елюент - 0,596 МеоН у СНьЬСіІ») і кремнеземі (елюент - 1905 Меон і 0,2590 бо тріетиламіну у СНеоСІ») і одержують М-1--3-К3-Какридиніл-4-карбоніл) аміно|пропілХметил)аміно|пропіл)уфеназин-1-карбоксамід (75) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. Точка плавл. 171-1730С (СН»оСіг/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,88(дціп, У - 5,6 Гц, 2Н, СНоСНоСН»), 2,02(аціп, у 6,0 Гц, СНЬНьЬСН»), 2,38(5, ЗН, МОН»), 2,65-2,70(т, 4Н, 2хХСНЬМНСО;, 3,62-3,68(т, 2Н, СНЬМНСО), 3,76(а, 9У- 6,5 65 Гц, 2Н, СНОМНСО), 71106 9-5 7,7 Гу, 7Н, Аг), 7,22-7,29(т, М1Н, Аг), 7,36(4, 9 - 8,3 Гц, МН, Агн), 7,в5(ааа, о - 8,3, 6,9, 1,5 Гу, ЯН, АгН), 7,85-7,93(т, З Н, Аг), 8,0Ф(аа, 9 - 7,5, 0,9 Гц, 1Н, Агн),

8,09-8,13(т, 1Н, АгН), 8,23-8,27(т, 1Н, АгН), 8,36(аа, 9 - 8,6, 1,5 Гц, 1Н, Агн), 8,424(а, 9 - 81 Гц, 1Н,

Агн), 8,55(44, 9 - 8,0, 1,2 Гу, 71Н, АгН), 8,в8(ай,ю - 7,2, 1,5 Гц, 7ТН, АгН), 9,15(5, 1Н, Н-9), 11,03(Бг в, 1Н, МН (феназин))| і 12,55|Бг 8, 1Н, МН (акридин)). Анал. (СзаНзоМеО»,2Н20) С, Н, М.

Приклад 76. Приготування сполуки 76 таблиці 1 за схемою 3.

Активування і з'єднання 9-метилфеназин-1-карбонові кислоти (Кем/сазіЦе, С.МУ., ЮОеппу, МУ.А., Вадшіеу, В.С.,

У. Мей. Спет., 1987, 30, 843-857) з М-(трет-бутоксикарбоніл)-3,3'-діаміно-М-метилдипропіламіном, як У прикладі 75 дають

М-1-(3-4М-метил-М-|(М-(трет-бутоксикарбоніл)-3-амінопропілІ)амінопропіл)-9-метилфеназин-1-карбоксамід.- у 7/0 Вигляді жовто-зеленого масла (8995), яке використовують безпосередньо. ІН ЯМР (СОСІ з) 5 1,41(Бг в, 9Н,

С(СНУЗ)»з), 1,65(аціп, У - 6,6 Гц, 2Н, СНЬСНЬСНОМНВОС), 1,98(аціп, У - 7,2 Гу, 2Н, СНОСНЬСНОМНООАгГг), 2,24(5, З

Н, МСН»), 2,42, У - 6,7 Гу, 2Н, СНОСНЬСНОМНВОС), 2,53( У - 7,3 Гц, 2Н, СНОСНЬСНОМНОСОАГг), 2,9|(5, ЗН,

АгСН»), 3,12-3,23(Ьг 5, 2Н, СНЬМНВОС), 3,73(а, У - 6,7 Гц, 2Н, СНоМНОСОАГг), 5,39(рг 85, ІН, МНВОС), 7,77(аї, 9 6,5, 1,1 Гц, 1Н, Агн), 7,81(ай, о - 8,5, 6,8 Гц, 1Н, Агн), 7,957(аай, ю - 8,7, 7,2 Гц, 1Н, Ан), 814(а,9 - 75 8,4 Гц, ТН, АгН), 8,39(аа4, у - 8,6, 1,5 Гу, 1Н, АгН), 9,02(аа, 9 - 7,2, 1,5 Гу, 1Н, Аг) і ТИ У - 5,2 Гц, ІН, СОМН).

Зняття захисту з одержаного раніше захищеного (ВОС) заміну, як у прикладі 75, дає

М-1-43-ІМ-метил-М-(3З-амінопропіл))амінопропіл)-9У-метилфеназин-1-карбоксамід у вигляді зелено-жовтого масла (8596), яке використовують безпосередньо. "Н ЯМР (СОСІз) 5 1,62(дціп, 9 - 7,0 гц, 2Н, СНоСНоСНОМН)), 1,98(дціп, У - 7,3 Гу, 2Н, СНОСНЬСНЬМНОоОАгГг), 2,26(5, З Н, МСН»У), 2,430 9 - 7,2 Гц, 2Н, СНЬСНЬСНОМН»), 2,530, 9 - 7,3 Гц, 2Н, СНЬСНЬСНОМНОСОАГг), 2,75(т, 2Н, СНОМН»), 2,93(5, ЗН, АгСНУ), З3,73(а4, 9- 6,7 Гц, 2Н,

СНЬМНОСОАг), 7,76(аБ 9-6,7, 1,3 Гц, 1Н, АгН), 7,81 (аа, - 8,4, 6,9 Гц, 1Н, АгНн), 7,97(аа, 9 - 8,6, 71 Гц, 1Н, Агн), 8,13(аа, о - 8,7, 1,0 Гц, 1Н, АгН), 8,38(аа, 9 - 8,7, 1,5 Гц, 1Н, АгНн), 9,0Ф(аа, о 71, 1,5 Гц, 1

Н, АгН) і 11,11 (рг 5, 1 Н, СОМН). с

Активування і з'єднання 5-метилакридин-4-карбонової кислоти (АймеїІЇ, (.)., Кем'"сазЦе, (.Му., Вадиеу, (5)

В.С., Оеппу, МУ.А., У. Мед. Спет., 1987, 30, 664-669) з одержаним аміном з знятим захистом, як у прикладі 75, дають

М-1-43-К3-К5-метилакридиніл-4-карбоніл)аміно|)пропілУметил)аміно|пропіл)-9У-метилфеназин-1-карбоксамід (76) у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (6695). Точка плавл. 116-1212С (СН оСіо/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІ»з) 5 (2) 1,94-2,02(т, 4М, 2хСНоСНьоСН»), 2,32(85, ЗН, МОН»), 2,58-2,63(т, 4Н, 2хСНоМСНЗзА 2,73(85, ЗН, АгСНа), 2,80(в, с

ЗН, АгСН»), 3,66-3,74(т, 4Н, 2хСНЬМНОСО), 7,31(аа, о - 8,4, 68 ГЦ, 1Н, АгН), 7,52(т, 2Н, АгН), 7,59с(аа, 9 "--8,2, 7,2 ГЦ, 1Н, АгН), 7,63-7,69(т, 2Н, АгН), 7,9Ф(аа, 9 - 8,7, 7,2 ГЦ, 1Н, АН), 7,95-8,000(т, 2Н, АгнН), ї- 8,2в(аа, 9 - 8,7, 1,5 Гц, 1Н, АгН), 8,61(з5, 1Н, Н-9), 8,90-8,95(т, 2Н, АгН), 10,87|Бг 85, 1Н, МН (феназин)| і ча 11,78(Бг 8, 1Н, МН (акридин)). Анал. для

М-1-43-К3-((5-метилакридиніл-4-карбоніліаміно|)пропілуметил)аміно|пропіл)-9У-метилфеназин-1-карбоксаміду со (76). Анал. (СзвНзеМеО».НьЬОС) СН, М.

Приклад 77. Приготування сполуки 77 таблиці 1 за схемою 3.

Активування і з'єднання феназин-1-карбонової кислоти (Кем/сазіЦе, (с.МУ., ЮОеппу, МУ.А., Вадшеу, В.С., 3. «

Мед. Спет., 1987, 30, 843-857) з. М-1-73-(ІМ-метил-М-(3-амінопропіл)|амінопропіл)-У-метилфеназин-1-карбоксамід (див. приклад 76) дають М-1--3-К3-Кфеназиніл-1-карбоніл)аміно|пропіл) (метил в) с )аміно|-пропіл)-9У-метилфеназин-1-карбоксамід (77) у вигляді жовтої твердої речовини (77905). Точка плавл. 1207 "з (розкл.) (СНоСіо/п-гексан). "Н ЯМР (СОСІ»в) 5 1,96-2,07(т, 4Н, 2о0СНоСНоСсН»), 2,36(5, ЗН, МОН»), 2,65-2,73(т, " тн, 2хСнН2МеснН» ії АгОН»), 3,68-3,78(т, 4Н, 2хСНЬМНОСО), 7,47(аї 9 - 6,9, 1,1 Гу, 1ТН, АгН), 7,57(ача, у - 8,7, 6,6, 1,2 Гу, 1Н, Ан), 7,63(аа, - 8,7, 6,8 Гц, 1Н, АгН), 7,71(ааа, ою - 8,7, 6,7, 1,5 Гц, 1Н, АгНн), 7,87(аа, 19 у 8,7, 7,2 Гц, 1Н, Ан), 7,9Ф(аа, 0 - 8,6, 7,1 Гу, 1Н, АгН), 7,94(а,9 - 9,2 Гу, 1Н, Аг), У, У - 8,6 Гц,

Ф 1Н, АгН), 8,08(а, у - 8,5 Гц, 1Н, Агн), 821(аа, о - 8,7, 1,5 Гц, 1Н, АгНІ, 8,31 (аа, 9 - 8,7, 1,5 Гц, 1Н, - | Агн), 8,89(аай, у - 71, 1,5 Гц, 7ТН, АгН), 8,924(аа, у - 7,2, 1,5 Гц, 7ТН, АгН) і 10,87(Ьг 8, 2Н, 2ХхМН). Аналіз для М-1-3-К3-(феназиніл-1-карбоніл)аміно|пропіл)-(метил)аміно|пропіл)-9-метил-феназин-1-карбоксаміду (77). - Анал. (С3з7НззМ702ПНьЬО) С, Н, М. ко 50 Приклад 78. Приготування сполуки 78 таблиці 1 за схемою 3.

Тріетилентетраамін уводять у реакцію ди-трет-бутилдикарбонатом за схемою Віадргоцой еї аї., (РНагт. с Зсіепсез, 1997, у друку, особисте повідомлення) і після очищення хроматографією на колонці (елюент - 2090 меон у СНьоСІ») одержують

М-аміноетил-М,М'-біс(трет-бутоксикарбоніл)-М-(М-трет-бу Гоксикарбоніл)аміноетил|-етилендіамін у вигляді 59 блідожовтого в'язкого масла (5995). ІН ЯМР (СОСІз) 5 1,39-1,50|т, 29М, ЗхС(СНЗ)з, МН), 3,00-3,62(т, 12Н, (Ф. бхСН»), 4,45(Ьг 5, 1Н, МНВОС).

ГІ Реакція 5-метилакридин-4-карбонової кислоти (1,00одд, 4,2З3ммоль) з 1,02г (6,33ммоль) дає імідазолід, як це описано вище. Імідазолід суспендують у ЗВОмл ТГФ при кімнатній температурі і повільно додають розчин 2,04г во (4,65ммоль) одержаного раніше аміну у 20мл ТГФ. Реакційну суміш перемішують при 207С протягом 18год. ТГФ під зниженим тиском видаляють і жовту тверду речовину розділяють між СН 5Сі» (200мл) і 1М МаьСО»з (200мл).

Шар СНьЬСІ» висушують Ма»5О), а розчинник видаляють під зниженим тиском, одержуючи жовте масло, яке очищують хроматографією на колонці глинозему (елюент - 0,596 МеоОН у СНоСІ») і одержують 1,41г (51905) тривВоОсС аналогу М-1-(2-(М-2-|М-(2-аміноетил)|-аміноетилуаміноетил|-5-метилакридин-4-карбоксаміду у вигляді б5 Жовтої піни. ТН ЯМР (СОСІ»5) а 1,46|т, ЗОН, ЗхС(СНуз)з, АгСНа), 3,13-3,65х (т, 12Н, бхСНа), 4,43(рг 8, 1Н,

МНВОС), 7,48-7,55(т, 1Н, АгН), 7,64-7,74(т, 2Н, АгН), 7,88-7,94(т, ІН, АгН), 8,12-8,19(т, ІН, АгнН),

8,85-8,90(т, 1Н, АгН), 8,93-9,00(т, 1Н, АгН), 12,23(рг в, 1Н, МН). 10мл трифтороцтової кислоти додають до розчину 1,00г (1,52ммоль) одержаного триВОС-аміду у СНьЬСІ» (1Омл). Суміш перемішують при 207"С протягом 2год. до завершення реакції (перевірка ТШХ). Під зниженим Лиском видаляють усі розчинники і масляний залишок розділяють між СНСІ з (100мл) і насиченим

Ма»СОз (20мл). Водний шар екстрагують додатковим СНСІз (11х10Омл), усі СНСІЗз екстракти об'єднують і висушують «Ма»ЗО,. Видалення під зниженим тиском розчинника дає 5ЗЗмг (9895)

М-1-(2-7М-(2-ІМ-(2-аміноетил))аміноетил))аміноетил|-5-метилакридин-4-карбоксаміду у вигляді жовтого масла. /Н

ЯМР (СОСІз) а 2,58-2,68(т, 2Н, СН), 2,70-2,76(т, 4Н, 2хСН»), 2,82-2,86(т, 2Н, СН»), 2,93(8, ЗН, АгСнН»), 70 3,03-3,07(т, 2Н, СН»), 3,82-3,88(т, 2Н, СН), 7,49-7,55(т, 1Н, АгН), 7,65-7,75(т, 2Н, АН), 7,89-7,94(т, 1Н,

АгГН), 8,13-8,18(т, 1Н, АгН), 8,88(Ьг а, У - 5,3 Гц, 1Н, АгН), 8,98(19, У - 7,1, 1,5 Гц, 1Н, АгН), 12,04(ргв, 1Н, МН). 1,00г (4,20ммоль) 9-метилфеназин-1-карбонової кислоти уводять у реакцію з 1,02г (6б,0Зммоль) СОЇ і одержують імідазолід, який відділяють, як це описано вище, і суспендують у 20мл ТГФ. Суспензію охолоджують до 0"С (лід/вода) і повільно додають розчин 529мг (1,48ммоль) одержаного раніше поліаміну у 20мл ТГФ. 75 Реакційну суміш перемішують при 0"С протягом 2год., потім при кімнатній температурі протягом 18год. Під зниженим тиском видаляють розчинник, а залишок розділяють між СН Сі» (10Омл) і М Ма»СО»з (100Омл).). Шар

СНьЬСІ» висушують Ма»зО»5, а розчинник видаляють під зниженим тиском, одержуючи 553мг (6195) жовтої твердої речовини, яку очищують хроматографією на глиноземі (елюент - 002 96 Меон у СН 25СіІ5) і одержують

М-1-(2-12-(42-(5-метилакридиніл-4-карбоніл)аміно|іетил)аміно)етилІаміно)етил)-9-метилфеназин-1-карбоксамід (178) у вигляді жовтої твердої речовини. ІН яЯМР (СОСІз) а 2,77(5, ЗН, АгСН»), 2,79(в, ЗН, АгН), 2,82-2,88(т,

АН, 2хСН»), 2,97(, 9У-6,0 Гц, 2Н, СН»о), 3,02(, 9-6,0 Гц, 2Н, СН»о), "3,7((а, 9-5,9 Гц, 2Н, СН»), 3,79(а, 9У-6,0 Гу, 2Н, СНО), 7,31 (аа, 2-84, 6,8 ГЦ, ЯН, АгН), 7,51-7,7О(т, 5Н, АгН), 7,87(аа, 9-8,5, 7,1 Гц, 1Н, АгнН), 7,91-7,96(т, 2Н, АгН), 8,26(аа, 9-8,7, 1,5 Гц, 1Н, АгН), 8,57(5, 1Н, Н-9 (акридин)), 8,85-8,91(т, 2Н, АгнН), 10,83(Бг і, 9-51 ГЦ, 1Н, МН (феназин)), 11,83(ргї, 9У-5,4 Гц, 1Н, МН (акридин)). Ге!

Приклад 79. Приготування сполуки 79 таблиці 1 за схемою 3. о

Етилендіамін алкілують надлишковою кількістю хлорацетонітрилу згідно з процедурою Овермена і Берка (Вгадзпом еї аї., Теігапедгоп, 1992, 48, 4475) і продукт очищують фільтруванням через пробку силікагеля для флеш-хроматографії (елюент - 195 МеоН у СНоСІ») і одержують М,М'-біс(ціанометил)етилендіамін у вигляді жовтого масла, яке твердіє після охолодження (8895). Точка плавл. 41-4276. ІН ЯМР (СОСІз) а 1,58(5, 2Н, (о) 2хХМН), 2,90(в, 4Н, 2хСН»), 3,63(5, 4Н, 2хСН»). сч 3,00г (21,7ммоль) одержаного діаміну у суміші ТГФ (9Омл), води (1Омл) і тріетиламіну (1Омл) обробляють ді-трет-бутилдикарбонатом (19,0г, 87,О0ммоль). Під зниженим тиском видаляють розчинники і залишок - розділяють між водою (10О0мл) і ЕЮАс (2х100мл). Об'єднані шари ЕЮАс висушують (Ма 25504), видаляють їч- розчинник і утворену блідо-коричневу тверду речовину очищують флеш-хроматографією на кремнеземі (елюент - БОЮ ЕЮАс/петролейний етер), одержуючи 6б,59г (9096).

М,М'-біс(трет-бутоксикарбоніл)-М,М'-біс(ціанометил)етилендіаміну у вигляді білої твердої речовини. Точка плавл. 112-1132С (ЕЮАс/петролейний етер). "Н ЯМР (СОСІз) а 1,50(5, 18Н, 2хС(СНЗ)з), 3,52(8, 4Н, 2хСН»), 4,13(рг 5, 4Н, 2хСН»). «

Гідрування одержаної речовини нікелем Рейні М/-7 за процедурою, наведеною у Камікитаг, Зуп. Соттип., 1994, 24, 1767, дає М,М'-біс(аміноетил)-М,М'-біс(трет-бутоксикарбоніл) етилендіамін у вигляді білої твердої о) с речовини (10095). Точка плавл. 81-822С. "Н ЯМР (СОСІз) й 1,46(5, 18Н, 2хС(СНУ)з8), 1,57(рг в, 4Н, 2хМН»),

Із» 2,83(рг 5, 4Н, 2хСН»), 3,3О(Бг т, 8Н, 4хСН»).

Одержаний діамін уводять у реакцію з етилфторацетатом згідно з процедурою Віадьгоцодп еї аї., (Рпагт.

Зсіепсез, 1997, друкується; особисте повідомлення) | одержують

М-аміноетил-М,М'-біс(трет-бутоксикарбоніл)-М'-(М-трифторацетамідо)-аміноетил|етилендіамін у вигляді

Ф прозорого масла (3996). "Н ЯМР (СОСІз) а 1,46(з, 18Ну 2хС(СН»З)з), 1,95(ргв, 2Н, МН»), 2,84-2,96(т, 2Н, СН»), -| 3,20-3,48(т, 1ОН, 5хСН»5), 7.91 8,21, 8,51 (усі Бг з, загалом 1Н, МН). - Реакція феназин-1-карбонової кислоти (212мг, 0,95ммоль) з СО (23Омг, 1,42ммоль) дає імідазолід, який відділяють, як описано вище. Імідазолід суспендують у ТОмл ТГФ і повільно додають розчин 41бмг (0,95ммоль) ко 50 одержаного раніше моно-трифторацетаміду у їОмл ТГФ. Реакційну суміш залишають перемішуватись при с кімнатній температурі протягом 18год., після чого під зниженим тиском видаляють розчинник, а залишок розділяють між СН»оСІі» (100мл) і 1М Ма»СоО» (5Омл).). Шар СНЬСІ» висушують Ма»зО»), а розчинник видаляють під зниженим тиском, одержуючи залишок, який очищують хроматографією на глиноземі (елюент - 0,596 МеОН у

СНьеСІ») і одержують 558МГ (91960)

М-1-(2-ІЇМ'-трет-бутоксикарбоніл-М'-(2-7М-трет-бутоксикарбоніл-М-(2-(М-трифторацетамідо)аміноетилІ|аміноетил)|а (Ф) міноетил)феназин-1-карбоксаміду у вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІ»з) а 1,39(Ьг 5, ЗН, С(СНУ)»3), 1,43(Ьг г 8, 9ЗН, С(С(Н3з)з3), 3,31-3,68(т, ТОН, 5хСН»), 3,82-3,89(т, 2Н, СН»), 7,90-8,44(т, 7Н, бХАгН, МНеТестств»), 8,99(ргв, 1Н, АгН), 11,13(ргв, 1Н, СОМН). во Розчин 548мг (0,865ммоль) одержаного трифторацетаміду у суміші ЗоОмл Меон і 20мл води обробляють

КСО» (584мг, 4,2З3ммоль). Реакційну суміш перемішують і гріють під зворотним холодильником протягом 2год., потім при кімнатній температурі протягом 18год. Чисте перетворення трифторацетаміду у вільну основу підтвержують ТШХ. Під зниженим тиском видаляють Меон, потім до залишка додають 20мл насиченого Ма»СОз і цю водну частину екстрагують СНСІз (2х50мл). Об'єднані частини СНСІЗ висушують (Ма»зО)), розчинники де Видаляють під зниженим тиском і одержують 47Омг (10096)

М-1-(2-(М'-трет-бутоксикарбоніл-М'-12-(М-(аміноетил)-М-трет-бутоксикарбоніліаміноетил/)аміноетил|феназин-1-кар боксаміду. "Н ЯМР (СОСІз) Я 1,38(Бг 8, 9Н, С(СНа)з), 1,43(бг 8, УЗН, С(СНз)з), 2,78(6 9-6,5 Гц, 2Н, МН»), 3,18-3,70(т, ТОН, 5хСН»), 3,81-3,90(т, 2Н, СН»), 7,89-8,00(т, ЗН, АгН), 8,21-8,43(т, ЗН, АгН), 9,00(Бг в, 1

Н, АгН), 11,08(Бг 5, ТН, СОМН).

Реакція акридин-1-карбонової кислоти (192мг, О,8бммоль) з СОЇ (210мг, 1,29ммоль) дає імідазолід, який відділяють, як описано вище. Імідазолід суспендують у 20мл ТГФ і з помішуванням повільно додають розчин 47Омг (0,8бммоль) одержаного раніше аміну у їОмл ТГФ. Реакційну суміш залишають перемішуватись при кімнатній температурі протягом 18год., після чого під зниженим тиском видаляють розчинник, а залишок розділяють між СН»Сі» (100мл) і 1М Ма»СоО» (5Омл).). Шар СНЬСІ» висушують Ма»зО5;, а розчинник видаляють 70 під зниженим тиском, одержуючи залишок, який очищують хроматографією на глиноземі (елюент - 0,595 МОН у

СНьеСІ») і одержують 568мМг (8990)

М-1-(2-42-42-Какридиніл-4-карбоніл)аміно|етил|-М'-трет-бутокси-карбоніламінозетил)феназин-1-карбоксаміду. У вигляді жовтого масла. "Н ЯМР (СОСІз) а 1,42(Ьг 5, 9Н, С(СНУ)з), 1,46(рг 5, ЗН, С(СНУ)з3), 3,37-3,69(т, 1ОН,

ХСН»), 3,81-3,89(т, 2Н, СНо), 7,09-7,15(т, ІН, АгН), 8,99(рг 5, 1Н, АгН), 7,25(, 9-74 ГЦ, МН, АН), 75 7,36(а, 9-83 ГЦ, ЯН, АгН), 7,64(6 9-7,2 Гу, МН, АН), 7,83-7,97(т, 4Н, АгН), 8,11-8,27(т, ЗН, АгнН), 8,31-8,45(т, 2Н, АгН), 8,53-8,61(рг 5, 1Н, АгН), 8,89-8,99(рг5, 1Н, АгН), 11,10(5, ІН, СОМН (феназин) ), 12,52(8, 1Н, СОМН (акридин) ).

Газ НСІЇ пропускають бульбашками через МеОН до сильного закислення розчину, що перевіряється рН-індикаторним папером. Одержаний раніше захищений амін розчиняють у 20мл цього розчину і перемішують при кімнатній температурі протягом 18 год. Під зниженим тиском видаляють Меон, а залишок розчиняють у насиченому Ма»СОз (5Омл) і екстрагують СНСЇІз (Зх5Омл). Об'єднані екстракти СНСІЗ висушують (Ма»бО)) і після видалення під зниженим тиском розчинника одержують 159мг (9690)

М-1-(2-42-42-Какридиніл-4-карбоніл)аміно|етил)аміно)детиліамінодетил)уфеназин-1-карбоксаміду (79) у вигляді жовтої твердої речовини. Точка плавл. 173-1760С (СНоСіІо/МеОН). "Н ЯМР (СОСІ»з) а 2,83-2,96(т, 6Н, ЗХСН»), с

З,07(Ь 9-5,9 Гц, 2Н, СН»), 3,46(а, 9У-5,3 Гц, 2Н, СН»о), 3,80(а, 9-5,8 Гц, 2Н, СН»), 7,01 (56 9-7,8 Гц, 2Н, Ан), о 7,25(ааа ов, 7,2, 0,9 Гц, ЯН, АгН), 7,32(а, 9-8,2 Гу, 7ТН, Аг), 7,55(Ббг 8, 1Н, АгН), 7,ба(ааа, 9-83, 7,0, 1,5 ГЦ, 1Н, АгН), 7,79-7,90(т, 4Н, АгН), 8,12-8,16(т, 2Н, АгН), х 8,26(аа, 9-8,7, 1,5 Гц, МН, АгнН), в,з(аа, 9-81, 1,3 Гу, 7Н, Ан), 8,43(аа, 0-81, 1,4 Гу, М1Н, АгНн), в,в9(аай, о-7И1, 1,5 Гц, 1Н, АгнН), 11,11(в, ІН, СОМН (феназин)), 12,20(5, 1Н, СОМН (акридин)). б»

Приклад 80. Біологічні випробування сполук згідно з винаходом іп міїго. сч

Цитотоксичність сполук згідно з винаходом іп мйго оцінювалась на лініях лейкемії РЗ88 мишей, лінії пізньої карциноми легенів Льюїса у мишей (ПКЛЛ) і лінії лейкемії дикого типу людини ()игсаї; ЛУ. Клітини її вирощувались за процедурою, описаною у Ріпіау еї а). (ОпсоїЇ. Кев5. 1994, 6, 33-37) і у Еицг. У. Сапсег, 1996, їч-

З2А, 708-714, а придушення росту оцінювалось на клітинах культури, вирощених на платах для мікрокультур, при 4 х103 (РЗ388), 109 (ПКЛЛ) і 3,75х103 (линії дигса) на комірку, протягом З (Р388) або 4 днів у присутності ісе) ліків. Ріст клітин визначався поглинанням | ЗНІТак (РЗ88) (МагенаїЇ еї аЇ., У. Май. Сапсег Іпві, 1992, 84, 340-345) або тестами з використанням сульфородаміну (ЗКепап еї аїЇ., у. Май. Сапсег Іпві, 1990, 82, 1107-1112). Незалежні випробування повторювали двічі, коефіцієнти варіації становили 1295 (РЗ388), 1295 (ПКЛЛ) « 1 о ю і 6,390 (Ле). - с » щі окремих сполук формули (І) з табл... 5 раб фе

Ф ЕТ ПИЛИ Я СИН

- поро 1 8 | рве в

В. 81000006 віз ма 70

КЕЛИІ И ЕУИИ ссл с 2 | 8 з 95

Ф. юю пт дез

КЕНЕ ти сх ДИНИ СУ 7 ЕВ НИ с р. 26 20 147 вт ра 6 ре о и ни с 217770 яз вою ве м | в м і 517 ш | ж ю я 1777228 5 1000ют 20 ЕС НИ СЕ НН см 25 о 5753

Ф зо сч йе вв з 85298. ча з о в 0362 573955 тож ов « ю тав ве З с та 88ло5 ов

І» ме) нище

Випробування іп мімо -і Окремі сполуки формули (І) виявили активність іп мімо проти підшкірних пухлин 38 товстої кишки у мишей. -1 Відповідні дані наведено на фіг.1 для сполук 13 (при бОмг/кг) і 17 (при УОмг/кг). У цьому тесті пухлини 38 товстої кишки вирощували підшкірно з фрагментів розміром 1мм?, імплантованих підшкірно у одному боці ко анестезованої миші (пентобарбітон - ЗОмг/кг). Лікування починали, коли вони досягали розміру приблизно 4 мм

Ге (звичайно через 7 днів). Миші були розділені на групи по 5: конторольну і групи, що одержали лікування, причому середні розміри пухлини були однаковими у усіх групах. Ліки уводились ін'єкцією у вигляді розчинів у воді або у 15956-му водному етанолі дозою 0,01мл на г маси тіла. Цю дозу уводили двома рівними порціями з 5Б інтервалом год. Миші перебували під уважним наглядом і їх зважили через 7 днів, щоб визначити втрату маси внаслідок дії ліків. Мишей вбивали, коли середній діаметр пухлини перевищував ЗОмм. Діаметр пухлин виміряли іФ) кронциркулем тричі щотижня, а об'єм пухлини обчислювали за формулою 0,52а2р0, де а, - мала і велика вісі ко пухлини. Дані нанесено у напівлогарифмічному масштабі /середній об'єм пухлини у функції тривалості лікування). Обчислення часу, потрібного для зростання пухлини у чотири рази порівняно з об'ємом до початку бо лікування, дозволяє визначити затримку зростання пухлини порівняно з контрольною групою мишей.

Claims

Формула винаходу 65 1. Сполука, яка є похідною біс(акридинкарбоксамід)у і біс(9-феназинкарбоксамід)у формули (1):

. | ;() КІ к З Ху Ха - М Я -- 5-х М Кз В Ка 8) , о . у якій кожен з Х, які можуть бути однаковими або різними у цій молекулі, є -«СН- або -М-; кожен з К. - Ку, які можуть бути однаковими або різними, є Н, С.4-С;лалкілом, ОН, ЗН, МН», С4-Слалкоксилом, арилом, арилоксилом, МНК, М(К)», ЗК або 50, де К - С.і-С;лалкіл, СЕз, МО» або галоген, або КК; і Ко разом з атомами карбону, з якими вони зв'язані, утворюють метилендіоксильну групу; кожен з К 5 і Ко які можуть бути однаковими або різними, є Н або С.-Суалкілом; 2 - (СНо)в, (СНазпО(СНо)в, (СНаи ЩА ХСН»)в; (СНоа (АТХ Но) (А ХО») п або (СНО СснНьСНОІ»М(СНо)в, (СНО СОМН(СНо)т або (СНО) СОМН(СНОТМнНСОоО(СНо), де Ку - Н або С.-Суалкіл, 19 апта т, які можуть бути однаковими або різними, є цілими від 1 до 4; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислот або М-оксиди, за винятком сполук, у яких кожен Х є М, кожен з К 4 - Кб є Н, карбоксамідна група приєднана до позиції 1 кожного феназинового кільця, а 2 - (СН 2322МН(СН»)», (СН»)зМнН(СН»)»з, (СН2г)зМ(СНо СН)» М(СН)з, (СН2»МН(СН2)»МН(СН»)» або (СН2)ЗМН(СН2)ДМН(СН»2)з.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є похідною біс(акридинкарбоксамід)у формули (Іа): 720 . , (з) 5 Кк, 5 ШЕ: р | - тм М сч НИ ев в ШИ о Ов то. у якій кожен з К. та Кз, які можуть бути однаковими або різними, є Су.-Слалкоксилом, Сі-Слалкілом або б» зо галогеном, кожен з К» та К., які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С4-Слалкоксилом, Сі-Слалкілом або галогеном, а кожен з Кв та Кб є Н; або її фармацевтично прийнятною сіллю або М-оксидом. Ге
3. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що є похідною біс(феназинкарбоксамід)у формули (ІБ): м ІБ) ов тво й , НП 1 І. -

Кк. с-К-2-м1-с Кз (Се) М М 5 з - р в М ' М в. « й | | | ші с у якій кожен з К. та Кз, які можуть бути однаковими або різними, є Су.-Слалкоксилом, Сі-Слалкілом або галогеном, кожен з К» та К., які можуть бути однаковими або різними, є воднем, С4-Слалкоксилом, Сі-Слалкілом :з» або галогеном, а кожна з Кв та Кб є Н; або фармацевтично прийнятною сіллю або М-оксидом.
4. Спосіб одержання сполуки за п. 1, при якому у реакцію вводять два молі похідних акридинкарбонової Кислоти або 9-азаакридинової кислоти формули (ІІ): Ф ,( Кі -і х хх

Ш- . й о в М А іЧе) 0) де Кі, К»о та Х визначені для п. 1, а А - ОН, СІ або М-імідазоліл, та один моль біс(амін)у формули (1): 5Б МНК -2-МНЕ в, (І) де Ку, Ко та 7 визначені для п. 1, і, за бажанням, з подальшим перетворенням отриманої сполуки у її (Ф, фармацевтично прийнятну сіль приєднання кислоти або М-оксид. ка
5. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій або розчинник і сполуку за п. 1 як активний інгредієнт. во
6. Сполука за п. 1 для терапевтичного лікування тіла людини або тварини.
7. Сполука за п. б для використання як антипухлинного агента.
8. Сполука за п. 1 для виготовлення медикаменту, призначеного для використання як антипухлинного агента. б5