BG64555B1 - Бис(акридинкарбоксамид) и бис(феназинкарбоксамид) като антитуморни агенти - Google Patents

Бис(акридинкарбоксамид) и бис(феназинкарбоксамид) като антитуморни агенти Download PDF

Info

Publication number
BG64555B1
BG64555B1 BG103329A BG10332999A BG64555B1 BG 64555 B1 BG64555 B1 BG 64555B1 BG 103329 A BG103329 A BG 103329A BG 10332999 A BG10332999 A BG 10332999A BG 64555 B1 BG64555 B1 BG 64555B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
arh
bis
nmr
compound
nch
Prior art date
Application number
BG103329A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103329A (bg
Inventor
William Denny
Swarnalatha Gamage
Julie SPICER
Bruce Baguley
Greame FINLAY
Original Assignee
Xenova Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xenova Limited filed Critical Xenova Limited
Publication of BG103329A publication Critical patent/BG103329A/bg
Publication of BG64555B1 publication Critical patent/BG64555B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
    • C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Polishing Bodies And Polishing Tools (AREA)
  • Multicomponent Fibers (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Liquid Crystal (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до съединение, имащо активност като антитуморен и антибактериален агент, което е бис(акридинкарбоксамидно) или бис(феназинкарбоксамидно) производно с формула, в която всеки Х, който може да бъде еднакъв или различен в дадена молекула, е -СН= или -N=, всеки от R1 до R4, който може да бъде еднакъв или различен, е Н, С1-С4 алкил, ОН, SH, NH2, C1-C4 алкокси, арилокси, NHR,N(R)2, SR, SO2R, където R е С1-С4 алкил, CF3, NO2 или халоген, или R1 и R2 заедно образуват метилендиокси група, всеки от R5 и R6, който може да бъде еднакъв или различен, е Н или С1-С4 алкил, Z e (CH2)n, (CH2)nO(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)n, (CH2)nN(R7)(CH2)mN(R7)(CH2)n или (CH2)nN(CH2CH2)2N(CH2)n, където R7 е Н или С1-С4 алкил и n и m, които могат да бъдат еднакви или различни, имат стойност цяло число от 1 до 4. Изобретението се отнася също до негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол или негов N-оксид. а

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до бис(акридинкарбоксамид) и бис(феназинкарбоксамид), съединения, полезни като антитуморни агенти, до тяхното получаване и до фармацевтични състави, които ги съдържат.
Предшестващо състояние на техниката
Много съединения, които се свързват обратимо към DNA чрез вмъкване, са известни, че притежават клетъчни антипролиферативни свойства и in vivo антитуморни ефекти, които се постигат главно чрез тяхното инхибиране на топоизомеразни ензими. Например, акридиновите производни на амсакрина [Issell, Cancer Treat. Rev. 1980, 7, 73], асулакрина [Harvey et al., Eur. J. Cancer, 1991, 27, 1617] и акридинкарбоксамида [Finlay ey al., Eur,
J.Cancer, 1996,32A, 708] са клинични антиракови лекарства или в клинично пробно изпитание. Свързаните 9-азаакридини (феназини) притежават in vivo антитуморни свойства при животински видове [ Rewcastle et al., J. Med Chem., 1987, 30, 843].
Техническа същност на изобретението
Установено е, че група от бис(акридинкарбоксамидни) и бис(феназинкарбоксамидни) производни имат антитуморни свойства.
Изобретението осигурява съединение, което е бис(акридинкарбоксамидно) или бис(феназинкарбоксамидно) производно с формула (I):
С,-С4 алкил, CF3, NO2 или халоген, или R, и R2 образуват заедно с въглеродните атоми, към които се прикрепени, метилендиоксигрупа; всеки от R5 и R6, който може да бъде еднакъв или различен, е Н или С,-С4 алкил; Z е (СН^, (CH2)nO(CH2)n,(CH2)nN(R7)(CH2) , (СН2) N^XCH^ N(R7)(CH2)n или (СН2) N(CH2 СН2)2 N(CH2)n, (CH2)nCONH(CH2)m или (CH2)nCONH(CH2)mNHCO(CH2)n където R, е Н или Ct-C4 алкил и η и т, които могат да бъдат еднакви или различни, са цяло число от 1 до 4; или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол или негов N-оксид; с изключение на съединенията, при които всеки X е Ν, всеки от R, до R6 е водород, карбоксамидната верига е прикрепена към позиция 1 на всеки феназинов пръстен и Z е (CH2)2NH(CH2)2,(CH2)3NH(CH2)3, (CH2)3N(CH2CH2)2 N(CH2)3, (CH2)2NH(CH2)2 NH(CHj)2 или (CH2),NH(CH2)2NH(CH2)3.
Във формула (I) номерацията на пръстена във всеки трицикличен хромофор се различава в зависимост от това дали X е -СН= (акридинови производни) или -N= (феназинови производни). Номерация се използва във всеки случай с препоръка към една трициклична верига, както следва:
1
тг I Г Ί2
I , I
Ra s N 4 |Г -N— |
о Rs
(Xis —СН=)
в която всеки X, който може да бъде еднакъв или различен в дадената молекула, е СН= или -N= ; всеки от R, до R4, който може да бъде еднакъв или различен, е Н, С,-^ алкил, OH, SH, NHj, С,-С4 алкокси, арил, арилокси, NHR, N(R)2, SR или SO2R където R е
във формула (I) заместителите R( и R2, hR3 и R4 могат да заемат всяка една от наличните позиции на пръстена в техните съответни трициклични хромофори. Така когато X в трициклична верига е -СН=, тогава, ако е подходящо, всеки от R, и R2, или R3 и R4 може да бъде свързан към всяка една от наличните позиции на пръстена от 1 до 8 незаета от карбоксамидната верига -C(O)-N(R5)-. Карбоксамидната верига in turn може да бъде свързана към всяка една от пръстенните позиции 1,2, 3 и 4, за предпочитане 1 или 4. Обикновено, когато X в даден трицикличен хромофор е СН= един от R( и R2, или R3 и R4, ако е подходящо, е водород и другият е водород или е заместител, както е определено по-горе за формула (I), свързан към всяка една от пръстенни позиции 1 до 8, а карбоксамидната верига е свързана при позиция 1 или 4.
Когато X в трицикличната верига е -N=, тогава R] и R2, или и R3 и R4, ако е подходящо, всеки може да бъде свързан към всяка една от наличните пръстенни позиции 1 до 4 и 6 до 9, които са незаети от карбоксамидната верига, в частност една от позиции 6 до 9. Карбоксамидната верига, in turn, може да бъде свързана към двете пръстенни позиции 1 и 2, за предпочитане 1.
Когато X в даден трицикличен хромофор е -N= един от R] и R2, или R3 и R4, ако е подходящо, е водород и другият е водород или е заместител, както е определено по-горе за формула (I) при всяка една от пръстенни позиции от 1 до 4 или от 6 до 9, особено 6, 7, 8 или 9, и карбоксамидната верига е свързана при позиция 1 или 4.
Когато левият и десният трицикличен хромофор във формула (I) са еднакви, съединенията са структурно симетрични. Когато двата хромофора се различават при определянето им по един или повече заместители, съединенията са структурно асиметрични. В предпочитан аспект от изобретението съединенията са структурно симетрични.
Cj_C4 алкиловата група може да бъде с права или разклонена верига, например метилова, етилова, п-пропилова, i-пропилова, пбутилова, s-бутилова или t-бутилова. Подоб но, С( С4 алкокси групата може да бъде с права или разклонена верига, например, метокси, етокси, п-пропокси, i-пропокси, n-бутокси, sбутокси или t-бутокси. Халогенът е например, флуор, хлор, бром или йод.
В едно изложение от изобретението съединението е бис(акридинкарбоксамидно) производно с формулата (1а):
в която всеки R, и R3, които са еднакви или различни, е С1-С4алкокси, СЬС4 алкил или халоген, всеки от R2 и R4, които са еднакви или различни, е водород, С, С4 алкокси, С, С4 алкил или халоген, и всеки от R, и R6 е Н; или негова фармацевтично приемлива сол или негов N-оксид.
В друго изложение на изобретението съединението е бис(феназинкарбоксамидно) производно с формула (lb):
в която всеки Rj и R3, които са еднакви или различни, е С( С4алкокси, Ц С4 алкил или халоген, всеки от R2 и R4, които са еднакви или различни, е водород, Cj С4 алкокси, С4 алкил или халоген, и всеки от R5 и R6 е Н; или негова фармацевтично приемлива сол или негов N-оксид.
Примери за специфични съединения от изобретението са описани в следващата таблица 1 чрез значенията на техните образци при заместване. Съединенията са напълно симетрични, което показва, че левият трицикличен хромофор е идентичен на десния. Така, Rt = R2, и R3 = R4 във формула (I).
Таблица 1
No R1-R3 R2—R^ X z
1 1-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
2 1-C1 H -CH= (CH^NMeiCH,),
3 2-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
4 2-Cl H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
5 3-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
6 5-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
7 5-Et H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
8 5-iPr H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
9 5-Ph H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
10 5-OMe H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
11 5-F H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
12 5-C1 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
13 5-Br H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
14 5-CF3 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
15 6-OMe H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
16 6-F H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
17 6-a H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
18 6-Br H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
19 6-CF3 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
20 6-NMe2 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
21 7-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
22 7-Et H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
23 7-iPr H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
24 7-tBu H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
25 7-Ph H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
26 7-OMe H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
27 7-F H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
28 7-C1 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
29 7-Br H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
30 8-Me H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
31 8-a H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
32 5-Me 7-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
33 H H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
34 H H -CH= (CH2)3NH(CH2)3
35 H H -CH= (CH2)3NH(CH2)3
36 H H -CH= (CH2)3NpipN(CH2)3
37* H H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
38 H H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
39* H H -N= (СН^МеССНз),
40 6-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
41 6-a H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
42 7-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
43 7-OMe -N= (CH2)3NMe(CH2)3
44 7-C1 H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
45 8-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
46 8-OMe H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
47 9-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
48 9-Me H -N= (CH2)3NpipN(CH2)3
49 9-Me H -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
50 9-OMe H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
51 9-OPh H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
52 9-F H -N= (СН2)^Ме(СН2)3
53 9-a H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
54 9-NMe2 H -N= (СН2)зНМе(СН2)3
55 5-NMe2 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
56 7-NMe2 H -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
57 5-Me 8-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
58 1-Me 5-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
59 8-a 5-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
60 1-C1 5-Me -CH= (CH2)3NMe(CH2)3
61 3-Me H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
62 3-C1 H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
63 2-a H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
64 8-a H -N= (CH2)3NMe(CH2)3
65 6-Me 9-Me -N= (CH2)3NMe(CH2)3
66 6-a 9-Me -N= (CH2)3NMe(CH2)3
67 4-Me H -N= (CH^jNMetCH,),
68 9-Me H -N= (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3
69 6-Me 9-Me -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
70 9-Me H -N= (CH2)3NH(CH2)4NH(CH2)3
71 5-Me H -CH= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
72 H H -CH= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
73 9-Me H -N= (CH2)2NH(CH2)3NH(CH2)2
74 6-a 9-Me -N= (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2
74a 9-Me H -N= (CH2)2NMe(CH2)2NMe(CH2):
No хромофор Z хромофор
акридин-4-карбоксамид (CH2)3NMe(CH2)3 феназин-1 -карбоксамид
5-метилакридин (CH2)3NMe(CH2)3 9-метилфеназин-4-карбоксамид 1-карбоксамид феназин-1-карбоксамид (CH2)3NMe(CH2)3 9-метилфеназин-1карбоксамид
5-метилакридин (CH2)NH(CH2)2NH(CH2)2 9-метилфеназин-1-4-карбоксамид карбоксамид акридин-4- (CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2 феназин-1-карбоксамид карбоксамид # означава карбоксамид на 2-позиция на акридина или феназина. Във всички други случаи карбоксамидът е на 4-позиция в акридини (X е -СН= ) и 1-позиция във феназини (X е -N=).
Съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи, получени с добавяне на киселина соли и N-оксиди, се получават по метод, който включва взаимодействие на 2 mmol акридинкарбонова киселина или производно на 9-азаакридинкарбонова киселина (феназинкарбонова киселина) с формула (II):
в която Rp R2 и X са определени както по-горе и А е OH, С1; или N-имидазолил, с 1 mol бис(амин) с формула (III):
NHRS-Z-NHR6 (III) в която Rs, R6 и Z са както е определено по-горе, и ако се желае превръщане на полученото съединение в нейна фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол или в негов N-оксид. Тази свързваща реакция обикновено се провежда в нехидроксилен разтворител, за предпочитане THF. Удобно е реакцията да се провежда при температури от -10°С до 50°С.
Производните с формула (I) могат да бъдат превърнати във фармацевтично приемливи, получени с добавяне на киселина соли и солите могат да бъдат превърнати в свободното съединение по общоприети методи. Напри мер солите, получени с добавяне на киселина, могат да бъдат приготвени чрез контактуване на свободна основа с подходящо количество от желаната киселина по общоприет начин. Подходящи соли включват соли както с органични, така и с неорганични киселини. Примери на подходящи киселини са солна, сярна, фосфорна, оцетна, лимонена, оксалова, малонова, салицилова, ябълчна, фумарова, янтарна, аскорбинова, метансулфонова и други подобни. В зависимост от структурата и от условията, съединенията могат да образуват многокатионни форми.
Оптималното превръщане на съединение с формула (I) в друго съединение с формула (I) може да бъде осъществено по общоприети методи. Например флуоро група в съединение с формула може да бъде заместена с амино или тиолна група за да се получи съответно амин или тиоетер; фенолна или тиолова група, в съединение с формула (I) може да бъде алкилирана, за да се получи съответно етер или тиоетер; амино група може да бъде ацилирана, за да се получи N-ацетат; и нитро група може да бъде редуцирана, за да се получи амин. Всички те са рутинни превръщания 6 органичната химия.
Съединения с формула (I) могат да бъдат превърнати в съответен N-оксид чрез общоприети техники, например чрез тяхното разтваряне в СН2С12 и обработване с 2-(фенилсулфонил)-3-фенилоксаридин от 15 min до 24 h, за предпочитане 1 h, при температура от О °C до 60 °C, за предпочитане 20 °C. Свободните основни форми могат да бъдат регенерирани чрез обработване на солевата форма с основа. Свободните основни форми се различават от техните съответни солеви форми по извес тни физически свойства, но иначе са еквивалентни на съответните свободни основни форми за целите на изобретението.
Бис(амините) с обща формула (III) са известни съединения и са търговски достъпни или приготовляеми по методи, описани в литературата. Специфични примери на такива съединения включват NH2(CH2)6NH2,
NH2(CH2)3NMe(CH2)3NH2, NH2(CH2)2NH(CH2)2NH(CH2)2NH2 и NH2(CH2)3N(CH2 CH2)2N(CH2)3NH2.
Заместените акридинови киселини с формула II, в която X е СН и А е ОН, могат да бъдат превърнати по метода, описан в Atwell et al., J. Med.Chem., 1984, 27, 1481. Това 5 включва Al/Hg редукция на съответните акридон-4-карбонови киселини с формула IV, последвана от повторно окисляване с FeCl, или друг подходящ слаб окислител, както е описано в схема 1 по-долу.
Акридон-4-карбоновите киселини с формула IV могат да бъдат обърнати навътре чрез получаване по различни известни методи, включващи Jourdan-Ullman свързване на заместени антранилови киселини и халоациди, както е описано в Denny et al., J. Med. el., Chem., 1987,30,658, Jourdan-Ullman свързване на йодоизофталова киселина със заместени анилини както е описано в Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 217, или взаимодействие на заместени дифенилйодни карбоксилати със заместени анилини, както е описано в Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 220, последвано от циклизиране на така получените дифениламинови диациди и дифениламинови моноестери с РРА или РРЕ, за да се получат акридони.
взаимодействие на акридин-4-карбоновите киселини с формула II, в която А е ОН с 1.1 еквиваленти от 1, Г-карбонилдиимидазол в DMF при 10-40°С в продължение на 10 min до 24 h дава съответните имидазолови производни на съединения с формула II. Те могат да бъдат изолирани чрез филтруване и да взаимодействат с 0.5 еквиваленти бизамин с формула III, за да се получат исканите съединения с формула I.
Някои от заместените акридин-4-карбонови киселини с формула (II) и техни производни, полезни като междинни съединения при получаването на съединения с обща формула (I), са нови. По-нататък изобретението осигурява съединение с формула ( Па ) :
сан напълно в схема 2 по-долу. По-нататък изобретението осигурява метод за получаване на съединение с формула (Па), който метод включва циклизиране на съединение с фор5 мула ( X ) :
в която X, Rj и Rj са както е определено за формула (I) и А е ОН, С1, N-имидазолил или OR, където R е разклонен или неразклонен, наситен или ненаситен С]-С6 алкил, или арил, с изключение на съединения при които:
(i) X е СН, А е ОН, един от R, и е Н, а другият е Н, С1, ОМе или Ме и -СОА-веригата е на 4-позиция на трицикличния хромофор; и (π) X е N, А е ОН, един от R] и R2 е Н, а другият е Н, С1, ОМе или Ме и СОА-веригата е на 1-позиция на трицикличния хромофор.
Тези нови съединения с формула (Па) могат да бъдат получени по метод, който е опи-
в която R] и R2 са определени както погоре. Циклизирането обикновено се осъществява при кисели условия, например като се използва чиста трифлуороцетна киселина за период от 12 h, при температура от 20 до 60°С.
Съединенията с формула (X) се получават, както е отбелязано в схема 2 по-долу.
съед. с • форм./1/
схема 2 във всяко отношение схема 2, R, и R2 са както е определено по-горе за обща формула (I). Заместените дифениламинови киселини (VII) са образувани чрез свързване на заместени антранилови киселини ( V ) с метил 2халобензоати (VI), обикновено йодобензоат и меден катализатор в полярен разтворител, обикновено бутан-2,3-диол. Това е описано в Rewcastl and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309. взаимодействие на заместените дифениламинови киселини с 1,Г-карбонилдиимидазол (CDI) в полярен разтворител, обикновено THF, дава имидазолите с формула (VIII), кои то се редуцират in situ чрез излишък от редуциращ агент на база метал, подходящ е натриев борохидрат, до алкохоли с формула (IX ).
Окисляване на алкохолите с твърд МпО2 в полярен разтворител, обикновено етилов ацетат или ацетон, води до съответните алдехиди с формула (X), които се циклизират, както е отбелязано по-горе, за да се образуват заместени акридинови естери, които са съединения с формула (II), в която А е Оме. Тези естери могат да бъдат хидролизирани при кисели или алкални условия до съответните киселини, които са съединения с формула (II), в която А е
ОН. Те обратно могат да бъдат активирани чрез взаимодействие с 1,1 ’-карбонилдиимидазол 6 полярен разтворител (за предпочитане сух DMF), за да се получи съответното имидазолидиново производно, които са съединения с 5 формула (Па), в която А е N-имидазолил, или чрез обработване с тионилов хлорид в инертен разтворител, обикновено дихлоретан, за да се получат съответните кисели хлориди, които са съединения с формула (II), в която А е С1. 10
По-късно тези междинни съединения могат да бъдат куплирани с бис(амини) с формула (III), както е описано по-горе, за да се получат желаните съединения с обща формула (I). Алтернативно, заместените акридинови 15 естери с формула II, в която А = ОМе, могат да взаимодействат директно с бис(амин) с обща формула III в полярен разтворител, за предпочитане етанол или изопропанол, за да се получат съединенията с обща формула (I). 20 Феназиновите киселини, наречени съединения с формула II, в която X е N и А е ОН, могат да бъдат получени по методи, публикувани в литературата. Примери включват J. Med.
Chem. 1987, 30, 843; Synth. Comm. 1987, 17, 1171; EP-A-172,744, и Chem. Abstr. 1986,105, 97496p. След това те могат да бъдат превърнати в съединения с обща формула I по методи, отбелязани по-горе.
По-нататък съединения с обща формула (I) също могат да бъдат получени по общия метод, посочен на схема 3, която следва. При този подход, взаимодействие на съединения с формула (II) (където А = имидазолид) с моно-защитен амин с формула (XI) води до междинно съединение с формула (XII). Отстраняване на защитната група R8 води до амини с формула (XIII), които могат да бъдат куплирани по-нататък с еквивалент на съединение с формула (II) (където А = имидазолид), за да се получат съединения с формула (I). В схема 3 R] - Rs, Z и R6 са определени както по-горе за формула (I), с изключението, че R? може също да бъде ВОС, трифенилметилов остатък, CO2CF3 друга подходяща аминна защитна група и Rg е определен като ВОС, трифенилметилов остатък, CO2CF3 или друга подходяща аминна защитна група.
|-------R-N(Rs)
I----- R-HtRs)—Z-NGUJH ХШ
-А-ОН
А-пж1аа>Ь*
схема 3
I
Установено е при биологични изследвания, че съединенията с формула (I) и техните соли и N-оксиди имат антитуморна активност. Резултатите са отделени от пример 78, който следва.
Съединенията имат незначителна токсичност и затова могат да бъдат използвани като антитуморни агенти. Пациент - човек или животно, който има тумор, може да бъде лекуван по метод, който включва прилагане спрямо него на съединение с формула (I) или негова сол или N-оксид. Състоянието на пациента, страдащ от рак, може да бъде подобрено. Примери за тумори, при които съединенията с формула (I) могат да бъдат използвани за лечение, включват белодробни и чревни тумори, меланом и тумори на централната нервна система (CNS).
Настоящите съединения могат да бъдат прилагани в различни дозови форми, например през устата под формата на таблети, капсули, таблети със захарно или филмово покритие, течни разтвори или суспензии или парентерално, например интрамускулно, интравенозно или подкожно. Затова настоящите съединения могат да бъдат давани чрез инжектиране или инфузия.
Дозата зависи от различни фактори, включващи възрастта, теглото и състояние на пациента и начина на прилагане. Обикновено възприетата доза за всеки начин на приложение, когато съединение от изобретението се прилага самостоятелно спрямо възрастни хора, е 50 mg/m2 до 5 g/m2. Такава доза може да бъде давана, например, от 1 до 5 пъти дневно чрез инфузия на голям хап, например 3 пъти дневно, инфузия през няколко часа, например 3 h, и / или повтаряне на приложението.
Настоящите съединения с формула (I) и техните соли и N-оксиди са формулирани за използване като фармацевтичен или ветеринарен състав. Затова настоящото изобретение осигурява по-нататък фармацевтичен или ветеринарен състав, който включва фармацевтично или ветеринарно приемлив носител или разредител и като активен компонент съединение с формула (I) или негова сол или негов N-оксид. Съставите обикновено се получават по следните общоприети методи и се прилагат във фармацевтично или ветеринарно подходяща форма.
Например твърдите орални форми могат да съдържат, заедно с активния компонент разредители, такива като лактоза, декстроза, захароза, целулоза, царевично или картофено нишесте; смазващи вещества като кварц, талк, стеаринова киселина, магнезиев или калциев стеарат и/или полиетилен гликоли; свързващи вещества като нишестета, гумиарабика, желатин, метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза или поливинил пиролидон; разпадащи вещества като нишесте, алгинова киселина, алгинати или натриево нишестен гликолат; бурно отделящи газове, смеси, багрила; подсладители; умокрящи вещества такива като лицитин, полисорбати, лаурилсулфати. Такива препарати могат да бъдат произвеждани по известен начин, например чрез средства за смесване, гранулиране, таблетиране, захарно покритие, или метиди за покриване с филм.
Течните дисперсии за приложение през устата могат да бъдат сиропи, емулсии и суспензии. Сиропите могат да съдържат като носители например захароза или захароза с глицерол и / или манитол и/или сорбитол. В частност сиропът може да съдържа като носител, например, захароза или захароза с глицерол и / или манитол и/или сорбитол. В частност сироп за диабетични пациенти може да съдържа като носители само продукти, например сорбитол, който да не метаболизира до глюкоза или който само метаболизира до много малко количество глюкоза. Суспензиите и емулсииите могат да съдържат като носител например природна смола, агар, натриев алгинат, пектин, метилцелулоза, карбоксиметилцелулоза или поливинилов алкохол.
Суспензии или разтвори за мускулно инжектиране могат да съдържат заедно с активното съединение фармацевтично приемлив носител като стерилна вода, маслинено масло, етилов олеат, гликоли като пропилея гликол и по желание подходящо количество лидокаин хидрохлорид. Обикновено съединенията с формула (I) се формулират като водни разтвори на хидрохлорид или други фармацевтично приемливи соли. Разтвори за венозно инжектиране или инфузия могат да съдържат носител, например, стерилна вода, която е обикновено вода за инжектиране.
По-нататък изобретението се илюстрира със следващите примери и на съпътстваща фигура, в която:
фигура 1 е графика на туморен обем в mm3 (ос у) срещу време в дни (ос х) на забавеното израстване на 38 туморни клетки в червата при in vivo изследване на мишка, както е описано в пример 80, който следва.
Пример 1: Получаване на съединение 22 от таблица I по метода от схема 1. Смес от 2йодоизофталова киселина (2.92 g, 10 mmol), 4-етиланилин ( 1.82 g, 15 mmol), CuCl (1 g),
2,3-бутандиол ( 12 ml) и бензен ( 10 ml ) се загрява и разбърква с бензена и се оставя да се отдестилира. Когато вътрешната температура на реакционната смес достигне 100 °C, се добавя N-етилморфолин (6 ml) и реакционната смес се разбърква допълнително в продължение на 4 h при 120 °C. След това реакционната смес се разрежда с 0.5 Μ NH4OH (50 ml), обработва се с активиран дървен въглен и се филтрува през целит. Може да се направи подкисляване с 2 М НС1 на утайката, която се екстрахира в EtOAC (2 х 100 ml), филтрува се през целит и по-нататък се екстрахира с 0.5 М NH3 (100 ml). Подкисляване с концентрирана НС1 и рекристализация на изолирания продукт водят до 2-[(4-етил)фениламино]изофталова киселина (2.36 g, 83 %), т.т. (EtOAc / петролев етер) 194.0 - 195.4 °C. Ή HMR[(CD3)2SO] δ 1.15 (t, J = 7.6, ЗН, CH3), 2.51 (q, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 6.84 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H-2’ и H-6' или H-3’ и H-5'), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-5), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H-3' и H-5' или H-2' и H-6'), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 2H, H-4 и H-6), 9.65 (br s, 1H, NH) и 12.90 (br s, 2H, 2xCOOH). Анализ (CI6H14NO4) C, H, N.
Реакция на горния диацид (1.43 g, 5 mmol) c полифосфорна киселина (38 g) се извършва чрез загряване на сместа при 120°С за 2 h. Охладената смес се налива в кипяща вода (250 ml), като се превръща в суспензия от жълта утайка. Утайката се отделя чрез филтруване и се разтваря в смес от МеОН (100 ml ) и IM NaOH ( 100 ml) , която се загрява и след това филтрува, докато е все още гореща. Подкисляване на тази смес, като се използва ледена оцетна киселина, води до жълто твърдо вещество, което рекристализира, за да се получи 7-етил-9-оксоакридан-4-карбонова киселина (1.14 g, 89 % ), т.т. (Н2О) 301 °C (разлагане). Ή HMR[(CD3)2SO] δ 1.26 (t, J = 7.6, ЗН, CH3), 2.74 (q, J = 7.6 Hz, 2H, CH2), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-2), 7.64 (dd, J = 8.5, 2.1 Hz, 1H, H-6), 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-5), 8.04 (br s, 1H, H-8), 8.42 (dd, J = 7.5, 1.7 Hz, 1H, H-3),
8.52 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H, H-l), 11.98 (s, 1H, NH) и 13.85 (br s, 1H, COOH). Анализ (C,6H13NO3) C, H, N.
Суспензия на горната акридонова киселина (1.00 g, 3.75 mmol) в 50% воден разтвор на EtOH се разбърква и загрява, след това се добавя достатъчно триетиламин, за да се получи чист жълт разтвор. Части от алуминиево фолио (0.83 g) се амалгамират в разтвор от НС12 (3 g) в EtOH, след това се добавя към горния интензивно кипящ разтвор над 30 min. След реакцията се наблюдава чрез tic, че съществува завършване на процеса, реакционната смес се филтрува и събраните твърди вещества се промиват с разтвор на КОН във воден EtOH. След това филтратът силно се подкислява с концентрирана НС1 и се обработва с FeCl3 при загряване на обратен хладник в продължение на 45 min. Реакционната смес се концентрира при понижено налягане и се добавя достатъчно калиев ацетат, докато pH стане неутрално. Кристализация на продукта, проведена при охлаждане и филтруване и рекристализация на полученото кафяво твърдо вещество водят до 7-етилакридин-4-карбонова киселина (0.77 g, 82 %), m.m. (ацетон) 210-211.5 °C. Ή NMR[(CD3)2SO] δ 1.35 (t, J = 7.5 Hz, ЗН, CH3), 2.91 (q, J = 7.5 Hz, 2H, CH2), 7.83 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H, H-2), 7.97 (dd, J = 9.0,
1.9 Hz, 1H, H-6), 8.09 (br s, 1H, H-8), 8.26 (d, J = 9.0, Hz, 1H, H-5), 8.54 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H, H-l), 8.71 (br d, J = 7.0 Hz, 1H, H-3), 9.43 ( s, 1H, H-9), 17.09 (br s, 1H, COOH). Анализ (C16H|3NO2)C, H, N.
Горната акридинова киселина (0.30 g,
1.2 mmol) реагира c CDI (0.38 g„ 2.39 mmol) в cyx DMF (50 ml) в продължение на 4 h при 50°C. DMF се отделя при понижено налягане и полученото масло се разтваря в смес от петролев етер и СН2С12 (20 ml 3: 1 ). При охлаждане имидазолидът кристализира и този суров материал се използва при следващата куплираща реакция. Куплирането се осъществява чрез разтваряне на 3,3'-диамино-)№ метилдипропиламин (0.99 g) в THF (50 ml ), охлаждане до 0°С (лед / вода), и добавяне на части на суровия имидазолид. Реакционната смес се оставя да се разбърква цяла нощ при стайна температура, THF се отделя, и остатъкът се разрежда с СН2С12 (100 ml), който след това се промива с IM Na2CO3 (50 ml). СН2С12 слоят се изсушава с Na2SO4, разтворителят се отделя при понижено налягане, и полученото кафяво масло се пречиства хроматографски върху двуалуминиев триокис (0.5 % МеОН в СН2С12 като елуент), за да се получи бис[(7етилакридин-4-карбоксамидо)-пропил]метиламин ( 22 ) ( 0.17 g, 47 % ). Ή NMR (CDC13) δ
I. 28 (t, J =7.5 Hz, 6H, 2 x CH3), 2.03-2.11 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.70 (q, J = 7.6 Hz, 4H, 2 x CH2CH3), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.74 (q, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.46 (br s, 2H, H-8), 7.48 (dd, J = 8.9, 1.8 Hz, 2H, H-6 ) , 7.56 (dd, J= 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-2), 7.89 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H-5), 7.98 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.51 (s, 2H, H-9),
8.86 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3), 11.80 (br t, J = 5 Hz, 2H, CONH). HRMS. (FAB+) m/z, изчислено за C39H42N5O2 612.3339 (MH+), намерено 612.3333.
Пример 2: Получаване на съединение 1 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J.Med. Chem. 1987, 30, 664 ] 1-метилакридин-4-карбонова киселина води до бис[(1 -метилакридин4-карбоксамидо)пропил] метиламин ( 1) като жълто масло (91%). Ή NMR (CDC13) δ 2.022.09 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2), 2.38 (s, ЗН, NCH3), 2.75 (t, J = 7.5 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3),
2.80 (d, J = 0.7 Hz, 6H, 2 CH3), 3.73 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.36 (ddd, J = 8.2, 6.7, 0.9 Hz, 2H, H-6 или H-7), 7.43 (dd, J = 7.6, 0.8 Hz, 2H, H-2), 7.66 (ddd, J = 8.7, 6.7, 1.4 Hz, 2H, H-7 или H-6), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-5 или H-8), 7.99 (dd, J= 8.7, 0.8 Hz, 2H, H-8 или H5), 8.78 ( s, 2H, H-9), 8.80 ( d, J = 7.3 Hz, 2H, H-3), и 11.77 ( br t, J = 5.1 Hz, 2H, 2NH). HRMS. (FAB+) m/z, изчислено за C37H38NSO2 584.3026 (MH+), намерено 584.3041. Анализ (C37H37N5O2.0.5H2O) C, H, N.
Пример 3: Получаване на съединение 2 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al.,
J. Med.Chem 1987, 30, 664] 1-хлоракридин-4карбонова киселина води до бис[(1-хлоракридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (2) (83 %), m.m. ( СН2С12/п-хексан ) 94-96 °C. ‘HNMR (CDC13) δ 2.02-2.09 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2),
2.39 (s, ЗН, NCH3), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.72 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2 x CH2NH),
7.31 (ddd, J = 8.2, 6.7, 0.8 Hz, 2H, H-6 или H-
7), 7.63 ( ddd, J = 8.7, 6.7, 1.3 Hz, 2H, H-7 или H-6), 7.67 (d, J = 7.9 Hz, 2H, H-2), 7.74 ( br d, J = 8.0 Hz, 2H, H-5 или H-8), 7.91 ( br d, J =
8.7 Hz, 2H, H-8 или H-5), 8.75 ( d, J = 8.0 Hz, 2H, H-3), 8.98 (s, 2H, H-9), 11.45 (br t, J = 4.8 Hz, 2H, 2 x CONH ). HRMS ( FAB+ ) m /z изчислено за C35H3235C12N5O2 624.1933 (MH+), намерено 624.1935. Анализ (C35H3| C12N5O2) C, H, N.
Пример 4: Получаване на съединение 3 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664 ] 2-метилакридин-4-карбонова киселина води до бис[(2-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (3 ) като жълто масло ( 90 %). *Н NMR (CDC13) δ 2.01-2.08 (m, 4Н, 2 х СН2СН2СН2 ), 2.38 (s, ЗН, NCH3 ), 2.60 ( s, ЗН, 2 х СН3 ), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4Н, 2 х CH2NCH3 ), 3.70-3.77 (m, 4Н, 2 х CH2NH ), 7.38 (br t, J = 7.8 Hz, 2H, H6 или H-7 ), 7.64 (ddd, J = 8.6, 6.9 , 1.5 Hz, 2H, H-7 или H-6 ), 7.76 ( br s, 2H, H-l ), 7.79 ( d, J = 8.3 Hz, 2H, H-5 или H-8 ), 8.00 (d, J = 8.2 Hz, 2H, H-8 или H-5 ), 8.55 (s, 2H, H9), 8.76 (d, J = 2.2 Hz, 2H, H-3 ) и 11.79 (br t, J = 5.0 Hz, 2H, 2xCONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C37H3gN5O2 584.3026 (MH+), намерено 584.3031. Анализ (C37H37N5O2) C, H, N.
Пример 5 : Получаване на съединение 4 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 2-хлоракридин-4-карбонова киселина води до бис[(2-хлоракридин4-карбоксамидо)пропил]метиламин (4) като жълто твърдо вещество ( 54 %), m.m. (СН2С12 /п-хексан) 175.5-175.5 С. 'HNMR(CDC13) δ 2.00-2.07 (m, 4Н, 2 х СН2СН2СН2 ), 2.38 (s, ЗН, NCH3), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3 ), 3.71 (q, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CH2NH ), 7.42 (ddd, J = 8.3,6.6, 0.9 Hz, 2H, H-6 или H-7 ),
7.68 ((ddd, J = 8.7, 6.6 , 1.3 Hz, 2H, H-7 или H-6 ), 7.74 (br d, 3 = 7.9 Hz, 2H, H-5 или H-8 ), 7.93-7.96 ( m, 4H, H-l и H-8 или H-5), 8.49 (s, 2H, H-9), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 2H, H-3) и 11.52 ( br t, J = 5.0 Hz, 2 x NH). HRMS( FAB+ ) m/z изчислено за C35H3235C12N5O2 624.1993 (MH+), намерено 624.1900. Анализ (C3JH3| C12N5O2) C, H, N.
Пример 6 : Получаване на съединение 5 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664 ] З-метилакридин-4-карбонова киселина, последвано от пречистване върху двуалуминиев триокис, последвано от силикагелова хроматография, води до бис[(3 метил акридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (5 ) като бледожълта смола (15%). ’HNMR (CDC13)0 1.78-1.84 (m, 4Н, 2 х СН2СН2СН2),
2.18 (s, ЗН, NCH3), 2.48 (s, 6Н, 2 х СН3), 2.67 (t, J = 6.5 Hz, 4Н, 2 х CHjNCHj), 3.56 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2xCH2NH), 7.19 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-l или H-2), 7.33 (ddd, J = 8.4, 6.6, 1.0 Hz, 2H, H-6 или H-7), 7.39 (br t, J = 5.3 Hz, 2H, 2 x NH), 7.58 ( ddd, = 8.8 , 6.6 , 1.4 Hz, 2H, H-7 или H-6), 7.66 (d, J = 8.7 Hz, H-2 или H-l),
7.70 ( br d, J = 7.9 Hz, 2H, H-5 или H-8), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-8 или H-5), 8.37 ( 8, 2H, H-9). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C37H38N5O2 584.3026 (MH+), намерено 584.3016.
Пример 7: Получаване на съединение 6 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664 ] 5-метилакридин-4-карбонова киселина, води до бис[(5-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин ( 6) (53%) като жълто масло. Ή NMR (CDC13) δ
1.61 (s, 6Η, 2 х СН3), 1.97-2.00 (m, 4Н, 2 х 4Н, 2 х CH2NCH3), 3.70 (q, J = 6.5 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.37 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 2H, H-7),
7.57 (br d, J = 6.7 Hz, 2H, H-8), 7.61 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-2), 7.74 (br d, J = 8.6 Hz, 2H, H-6 ), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H, H-l ),
8.69 ( 8, 2H, H-9), 8.94 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3 ), 11.79 (br t, J = 5.1 Hz, 2H, 2x NH). HRMS (FAB+) m/z, изчислено за C37H38N5O2 584.3026 (MH+), намерено 584.3044.
Пример 8: Получаване на съединение 7 от таблица 1 по метода от схема 1. Подобна редукция на известната [Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985,217] 5-етил-9-оксоакридон-4карбонова киселина както по-горе дава 5-етилакридин-4-карбонова киселина (79 % ), т.т. (ацетон) 239-240.5 °C. 1Н NMR [(CD3)2SO] δ
1.43 (t, J = 7.5 Hz, ЗН, CH3), 3.27-3.38 (m, 2H, CH2- скрита от Н2О), 7.73 (br t, J = 7.2 Hz, 1H, H -2), 7.87 (br t, J = 7.8 Hz, 1H, H -7), 7.93 (br d, J = 6.6 Hz, 1H, H-l ), 8.19 (br d, J = 8.4 Hz, 1H, H-6), 8.57 (br d, J = 8.2 Hz, 1H, H-8), 8.76 (br d, J = 6.9 Hz, 1H, H-3), 9.54 (s, 1H, H-9 ) и
17.44 (br s, 1, COOH ). Анализ (C16Hl3NO2) C, H, N.
Активиране и свързване на този продукт както по-горе води до бис[(5-етилакридин-4карбоксамидо)пропил]метиламин (7) (57%) като жълто масло . Ή NMR (CDC13) δ 1.42 (t, J = 7.5 Hz, 6H, 2 x CH3), 1.97-2.04 (m, 4H, 2 x
CH2CH2CH2), 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.61 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.24 (q, J = 7.5 Hz, 4H, 2 x CH2CH3), 3.69 (q, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.40 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2H, H-7),
7.53 ( dd, J = 6.7 Hz, 1.0 2H, H-6) , 7.60 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H, H-2 ), 7.74 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 2H, H-8 ), 8.02 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.69 (s, 2H, H-9 ), 8.93 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H, H-3) и 11.77 (br t, J= 5.5 Hz, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C39H42N5O2 612.3339 (MH+), намерено 612.3343.
Пример 9: Получаване на съединение 8 от таблица 1 по метода от схема 1. Подобно взаимодействие на 2-йодоизофталова киселина и 2-изопропиланилин води до 2-[(2-изопропил)фениламино]-изофталова киселина (38 %), т.т. ( EtOAc / петролев етер) 217-219 °C . Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1.25 ( d, J = 6.8 Hz, 6H, 2 x CH3), 3.22-3.29 (m, 1H, CH), 6.81 ( dd, J = 7.4, 1.8 Hz, 1H, H -3' или H-6'), 6.93 ( t, J =7.7 Hz, 1H, H -2), 6.92-7.02 (m, 2H, H-4' и H-5'), 7.26 ( dd, J = 7.1, 2.2 Hz, 1H, H-6' или H-3’), 7.90 ( d, J = 7.7 Hz, 2H, H-4 и H-6), 9.69 (s, 1H, NH), 12.93 ( br s, 2H, 2 x COOH ).
Анализ (CI7HI7NO4) C, H, N.
Циклизиране на този продукт, както погоре, води до 5-изопропил-9-оксоакридан-4карбонова киселина (91 % ), т. т. ( Н2О ) 304 °C (разлагане). Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 6H, 2 x CH3), 3.29-3.41 (m, 1H, CH), 7.31-7.40 ( m, 2H, H -2 и H-7), 7.74 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H, H-6), 8.15 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H, H-8 ), 8.47 ( dd, = 7.6, 1.6 Hz, 1H, H-3), 8.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H, H-l ), 12.48 (s, 1H, NH), 14.07 (br s, 1H, COOH ). Анализ (C17H15NO3.0.25 H2O). C, H, N.
Редукция на този продукт, както по-горе, води до 5-изопропилакридин-4-карбонова киселина (70 %), т. т. (ацетон) 238 °C (разлагане). Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 6H, 2 x CH3), 3.94-4.05 (m, 1H, CH), 7.75 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H, H-2 или H-7), 7.86 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 1H, H-7 или H-2 ), 7.95 ( br d, J = 6.9, Hz, 1H, H-6), 8.18 ( dd, J= 8.4, 1.0 Hz, 1H, H-8 ), 8.55 (dd, J= 8.4, 1.4 Hz, 1H, H-l), 8.75 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 1H, H-3), 9.52 (8, 1H, H-9), 17.39 (br s, 1H, COOH). Анализ (Cl7Ht5NO2). C, H, N.
Активиране и циклизиране на този продукт, както по-горе, води до бис[(5-изопропилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метила мин ( 8 ) ( 70 % ) като пяна. Ή NMR (CDC13) δ
1.47 (d, J = 7.0 Hz, 12H, 4 x CH3), 1.96-2.03 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.32 (s, 3H, NCH3),
2.59 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.70 (q, J = 7.1, 6.3 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 4.15-4.18 (m, 2H, 2 x CH), 7.53 (dd, J = 8.4,6.9 Hz, 2H, H-7),
7.63 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-2 ), 7.67 (br d, J = 6.6, Hz, 2H, H-6 ), 7.83 ( (dd, J = 8.4, 1.1 Hz, 2H, H-8), 8.07 ( dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H, H1 ), 8.80 (s, 2H, H-9 ), 8.95 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H, H-3) и 11.80 (br t, J = 5.6 Hz, 2 x NH). HRMS (FAB+) m/ z изчислено за C4IH46NJO2 640.3652 (MH+), намерено 640.3657. Анализ (ς,Η^Ο,Η,Ν.
Пример 10: Получаване на съединение 9 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664 ] 5-фенилакридин-4-карбонова киселина дава бис[(5-фенилакридин-4карбоксамидо)пропил]метиламин (9) (64%) като жълто масло. Ή NMR (CDC13) δ 1.24-1.26 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2), 2.04 (s, ЗН, NCH3), 2.06-2.10 (br t, J = Ί.Ί Hz, 4H, 2 x CH2NCH3),
3.13 (q, J=7.0, 6.7 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.43-
7.45 (m, 2H, H-4'), 7.49-7.53 (m, 4H, H-3' и H5'), 7.59-7.67 (m, 8H, H-2, H-2', H6', H-7), 7.75 (dd, J = 6.7, 1.4 Hz, 2H, H-6 ), 7.99 (dd, J = 8.5,
1.3 Hz, 2H, H-8 ), 8.09 ( (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.88 (s, 2H, H-9), 8.94 (dd, J = 7.2,
1.5 Hz, 2H, H-3), 11.06 (br t, J = 6.0 Hz, 2 NH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C47H42N5O2 708.3339 (MH+), намерено 708.3345.
Пример 11: Получаване на съединение 10 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987,30,664 ] 5-метоксиакридин-4-карбонова киселина дава бис[(5-метоксиакридин4-карбоксамидо)пропил]метиламин (10) (71 %) като жълто масло.
Ή NMR (CDC13) δ 1.99-2.06 (m, 4Н, 2 χ СН2СН2СН2), 2.38 (s, ЗН, NCH3), 2.72 (t, J = 7.6 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.65 (q, J = 7.0,
5.2 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 3.87 (q, 6H, 2 x OCH3),
6.67 (dd, J = 6.5, 2.0 Hz, 2H, H-6), 7.10-7.16 (m, 4H, H-7 и H-8), 7.54 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 2H, H-2 ), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H, H-l),
8.36 (s, 2H, H-9), 8.82 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3), 12.04 ( br t, J = 4.6 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C37H3gN5O4 616.2943 .
Пример 12: Получаване на съединение 11 от таблица 1 по метода от схема 1. Редукция на известната [Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985, 217] 5-флуоро-9-оксоакридан-4-карбонова киселина, както по-горе дава 5-флуороакридин-4-карбонова киселина (90 %), т.т. (МеОН/Н2О) 295-298 °C (разлагане). ‘HNMR [(CD3)2SO] δ 7.74-7.80 (m, 1Н, ArH), 7.90-7.96 (m, 2H, ArH), 8.19 (d, J= 8.6 Hz, 1H, ArH ),
8.61 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H, ArH), 8.81 ( dd, J = 7.0, 1.0 Hz, 1H, ArH ), 9.65 (s, 1H, H-9 ). Анализ (C14HgFNO2) C, Η, N, F.
Активиране и свързване на този продукт както по-горе води до бис[(5-флуороакридин4-карбоксамидо)пропил]метиламин ( 11 ) (96%), т.т. (НС1 сол) 188 °C (разлагане). Ή NMR (CDC13) δ 2.06 (петорка, J = 7.2 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.38 (8, 3H, CH3), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.72 (q, J = 6.3 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.26 (m, 4H, ArH ), 7.56 ( m, 2H, ArH ) , 7.59 ( (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 2H, H-2 ), 7.99 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H, H-l ), 8.64 (d, J= 0.6, Hz, 2H, H-9), 8.93 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3), 11.61 (t, J = 4.57 Hz, 2 H CONH).
Пример 13: Получаване на съединение от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem.. 1987, 30, 664 ] 5-хлороакридин-4-карбонова киселина дава бис[(5хлороакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (12) (62 %) като жълто масло. Ή NMR (CDC13) δ 2.01-2.05 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2),
2.33 (s, ЗН, NCH3), 2.64 ( t, J = 7.5 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.72 (q, J = 6.4 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.33 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H, H-7),
7.58 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 2H, H-2 ), 7.74-7.77 (m, 4H, H-6 и H-8 ), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.64 (s, 2H, H-9), 8.91 (dd, J = 7.1,
1.5 Hz, 2H, H-3), 11.74 ( br t, J = 5.3 Hz, 2H, 2 x NH). HRMS (FAB+) m /z изчислено за C35H3235C12N5O2 624.1933 (MH+), намерено 624.1940.
Пример 14: Получаване на съединение от таблица 1 по метода от схема 1. Редукция на известната [Rewcastle and Denny, Synthesis, 1985,217] 5 -бромо-9-оксоакридан-4-карбонова киселина, както по-горе дава 5-бромоакридин-4-карбонова киселина (70 %), т.т. (МеОН/Н2О) 327°С (разлагане). Ή NMR [(CD3)2SO] δ 7.71 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H, H-
2), 7.94 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H, H-7), 8.40 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H, ArH ), 8.50 (dd, J = 7.3, 1.0 Hz, 1H, ArH), 8.64 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H, ArH ), 8.85 (dd, J= 7.1, 1.3 Hz, 1H,
ArH), 9.66 (s, 1Н, H-9), 16.77 (br s, 1H, COOH). Анализ (C,4HgBrNO2) C, Η, N, Br.
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(5-бромоакридин4-карбоксамидо)пропил]метиламин (13)(80 % ), т.т. (НС1 сол) 212-214 °C (разлагане). Ή NMR (CDC13) δ 2.05 (петорка, J = 7.3 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.33 (s, 3H, CH3), 2.63 (t, J = 7.6 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.28 ( (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 2H, H-
2), 7.57 (dd, J= 8.4, 7.2 Hz, 2H, H-7), 7.81 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 2H, H-l ), 7.91 (m, 4H, ArH ),
8.64 ( s, 2H, H-9), 8.90 ( dd, J= 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3), 11.72 (t, J = 5.6 Hz, 2 H).
Пример 15: Получаване на съединение от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664 ] 6-метоксиакридин-4-карбонова киселина дава бис[(6метоксиакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин ( 15 ) (24 % ) т.т. ( НС1 сол) 204-206 °C (разлагане). Ή NMR (CD3)2 SO] δ 2.20 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.85 (d, J = 4.65 Hz, ЗН, CH3), 3.59-3.69 (m, 8H, 4x CH2), 3.95 (s, 6H, 2 x OCH3), 7.17 (d, J = 8.9 Hz, 1H, ArH ), 7.57 ( br s, 1H, ArH ), 7.64 (t, J = Ί.Ί Hz, 1H, H-2 ),
7.70 (d, J = 0.8 Hz, 1H, H-5), 7.97 (d, J = 8.35 Hz, 1H, ArH), 8.25 (d, J = 8.35, Hz, 1H,), 8.63 (d, J = 6.55 Hz, 1H, ArH), 9.11 (s, 1H, H-9),
10.74 (br s, 1H, NH), 11.21 (br s, 2H, 2x CONH),
14.43 (br s, 1H, NH).
Пример 16: Получаване на съединение от таблица 1 по метода от схема 1. Редукция на 6-флуоро-9-оксоакридан-4-карбонова киселина, както по-горе, дава 6-флуороакридин4-карбонова киселина (91%), т.т. (МеОН / HjO) 268-270°С. Ή NMR [(CD3)2SO] 7.76 (td, J = 8.9,
2.5 Hz, 1H, H-7), 7.86 (td, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H, H-2), 8.21 (dd, J = 10.6, 2.4 Hz, 1H, H-6 ), 8.45 (dd, J = 9.3, 6.4 Hz, 1H, H-l ), 8.58 (dd, J = 8.4,
1.3 Hz, 1H ArH), 8.77 (dd, J= 7.1, 1.5 Hz, 1H, ArH ), 9.60 (s, 1H, H-9), 16.67 (br s, 1H, COOH).
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(6-флуороакридин-4карбоксамидо)пропил]-метиламин (16) (57 %), т.т. (НС1 сол) 165.5 °C (разлагане). Ή NMR (CDC13) δ 2.04 (петорка, J = 7.1 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.39 (s, 3H, CH3), 2.72 (t, J = 7.4 Hz, 6H, 2 x CH2NCH3), 3.45 (q, J = 6.4 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.28 (ddd, J = 9.2, 8.0, 2.4 Hz, 2H, H-2), 7.62 (dd, J =8.35, 7.2 Hz, 2H, H-7), 7.69 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 2H, H-3 ), 7.89 (dd, J = 9.2,
6.1 Hz, 2H, H-8 ), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.74 (s, 2H, H-9), 8.95 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2 H, H-5), 11.57 (t, J= 4.85 Hz, 2H, 2 x CONH). Анализ (C35H31F2N5O2.HC1.4H2O) C, H, N.
Пример 17: Получаване на съединение 17 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664 ] 6-хлороакридин-4-карбонова киселина дава бис[(6хлороакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (17) (76 % ) т.т. (НС1 сол) 216-218°С. Ή NMR (CD3)2 SO] δ 2.17 (петорка, J = 6.9 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.87 (d, J = 4.7 Hz, ЗН, CH3), 3.30 (m, 4H, 2 x CH2), 3.63 (m, 4H, 2 x CH2), 7.47 (dd, J = 8.9 , 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.69 (t, J = 7.7 Hz, 1H, ArH ), 8.06 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-8 ), 8.28 (dd, J = 8.3, 1.3 Hz, 1H, ArH ), 8.38 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-5), 8.64 (dd, = 7.1, 1.3 Hz, 1H, ArH), 9.16 (s, 1H, H-9), 10.17 (br s, 1H, NH), 11.09 (t, J = 5.7 Hz, 2H, x NH), 11.44(br s, 2H, 2 x CONH).
Пример 18: Получаване на съединение 21 от таблица 1 по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-метилакридин-4-карбонова киселина дава бис[(7-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (21) (73 % ) като жълто масло. Ή NMR (CDC13) δ 2.03-2.10 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2),
2.34 (s, 6Н, 2 х СН3), 2.39 (s, ЗН, NCH3), 2.80 (t, J = 7.6 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.73 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.30 (br s, 2H, H-8 ), 7.35 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 2H, H-6), 7.55 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 2H, H-2), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-5), 7.92 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H, H-l),
8.36 (s, 2H, H-9), 8.84 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3), 11.74 (br t, J = 5.0 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m Zz изчислено за C3?H38N5O2 584.3026 ( MH), намерено 584.3043.
Пример 19: Получаване на съединение 23 от таблица 1 по метода от схема 1. Подобно взаимодействие на 2-йодоизофталова киселина и 4-изопропиланилин води до 2-[(4-изопропил)фениламино]-изофталова киселина (62 %), т.т. (EtOAc /петролев етер) 208°С (разлагане ). Ή NMR [(CD3)2SO] δΐ.16 (d, J = 6.9 Hz, 6H, 2 x CH3), 2.78-2.82 (m, 1H, CH), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H -2' и H-6' или H-3' и H-5'), 6.97 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-5), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H3' и H-5' или H-2' и H-6' ), 7.92 (d, J = 7.7 Hz, 2H, H-4 и H-6), 9.66 ( br 8, 1H, NH), 12.89 ( br s, 2H, 2 x COOH ). Анализ (C17H]7NO4) C, H, N.
Циклизиране на този продукт както погоре води до 7-изопропил-9-оксоакридан-4карбонова киселина (95 %), т.т. (Н2О / МеОН /ТЕА/ АсОН) 289-291 °C. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1.28 (d, J = 6.9 Hz, 6H, 2 x CH3), 3.03-3.07 (m, 1H, CH), 7.34 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H -2), 7.70 (dd, J = 8.6, 1.6 Hz, 1H, H-6), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-5 ), 8.07 (d, J = 1.6 Hz, H-8), 8.43 (dd, J= 7.5, 1.6 Hz, 1H, H-3 ), 8.54 (dd, J = 7.9,
1.6 Hz, 1H, H-l), 11.93 (s, 1H, NH), 13.80 (br s, 1H, COOH ) Анализ (C,7H15 N03.0.25 H2O) C,
H, N.
Редукция на този продукт както по-горе води до 7-изопропилакридин-4-карбонова киселина (51 %), т.т. (ацетон) 186-187 °C. ‘HNMR [(CD3)2SO] δ 1.37 ( (d, J = 6.9 Hz, 6H, 2 x CH3),
3.15-3.25 (m, 1H, CH), 7.84 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H, H-2), 8.03 (dd, J = 9.0, 1.8 Hz, 1H, H-6 ), 8.11 ( br s, 1H, H-8), 8.27 (d, J = 9.0 Hz, 1H, H-5 ), 8.54 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H, H-l), 8.73 (dd, J = 7.0, 1.2 Hz, 1H, H-3), 9.45 (s, 1H, H-9), 17.10 (brs, 1H, COOH). Анализ (CI7H,5NO2). C, H, N.
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(7-изопропилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (23) ( 73 %) като жълто масло Ή NMR (CDC13) δ
I. 33 (d, J = 6.9 Hz, 12H, 4 x CH3), 2.04-2.08 (m, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.38 (s, 3H, NCH3),
2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.03-3.06 (m, 2H, 2 x CH), 3.74 (q, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.58 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-2),
7.60-7.66 (m, 4H, H-6 и H-8 ), 8.01 (d, J = 9.5 Hz, 2H, H-5 ), 8.03 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.66 (s, 2H, H-9), 8.88 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-3 ), 11.85 ( br t, J = 5.1 Hz, 2H, 2 x NH). HRMS (РАВ+)изчислено за С41Н^5О2 640.3652 (MH+), намерено 640.3657.
Пример 20: Получаване на съединение 24 от таблица 1 по метода от схема 1. Подобно взаимодействие на 2-йодоизофталова киселина и 4-третичен-бутиланилин води до 2-[(4-третичен-бутил)фениламино]-изофталова киселина (93%), т.т. (EtOAc /петролев етер) 221222°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1.24 (s, 9Η, 3 х СН3), 6.84 (d, J = 8.7 Hz, 2Н, Н-2’ и Н-6' или Н3' и Н-5'), 6.99 (t, J = 7.7 Hz, 1Н, H-5), 7.21 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-3' и H-5' или H-2' и H-6'),
7.93 (d, J = 7.8 Hz, 2H, H-4 и H-6 ), 9.65 (br s, 1H, NH) и 12.99 ( br s, 2H, 2 x COOH ). Анализ (C18HI3NO2) C, H, N.
Циклизиране на този продукт, както по горе, води до 7-третичен-бутил-9-оксоакридан-4-карбонова киселина (79 % ), т.т. ( Н2О/ МеОН ) 326-327.5°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ
1.37 (s, 9Η, 3 х СН3), 7.34 (t, J = 7.8 Hz, Ш, Η -2), 7.74 ( d, J = 8.8 Hz, 1H, H -5), 7.88 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H, H-6 ), 8.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H H-8), 8.43 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H, H-3 ),
8.53 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H, H-l), 11.96 (s, 1H, NH ) и 13.85 (br s, 1H, COOH) Анализ (C|8H1? NO3) C, H, N.
Редукция на този продукт както по-горе води до 7-третичен-бутилакридин-4-карбонова киселина (62 %), т.т. (ацетон) 253-253.5 °C. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1.46 (s, 9Η, 3 х СН3),
7.83 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1Н, Н-2), 8.18 (d, 1=1.7 Hz, 1Н, H-8 ), 8.22 (dd, J = 9.2, 2.0 Hz, 1H, H-6), 8.27 (d, J = 9.2 Hz, 1H, H-5 ), 8.52 (dd, J = 8.4, 1.2 Hz, 1H, H-l), 8.72 (dd, 1 = 7.1,
1.2 Hz, 1H, H-3), 9.46 (s, 1H, H-9), 17.11 (br s, 1H, COOH). Анализ (C|8H|7NO2). C, H, N.
Активиране и свързване на този продукт както по-горе води до бис[(7-третичен-бутилакридин-4-карбоксамидо)-пропил]метиламин (24 ) (82%) като жълто масло. lH NMR (CDC13) δ 1.43 (s, 18Н, 6 х СН3), 2.04-2.07 (m, 4Н, 2 х СН2СН2СН2), 2.38 (s, ЗН, NCH3),
2.72 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.74 (q, J = 6.8,5.6 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.59 (dd, J = 8.3,
7.2 Hz, 2H, H-2), 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 2H, H-8 ), 7.88 (dd, J = 9.2, 2.1 Hz, 2H, H-6 ), 8.05 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H, H-l), 8.07 (d, J = 9.3 Hz, 2H, H-5), 8.73 (s, 2H, H-9), 8.89 (dd, J= 7.2,
1.5 Hz, 2H, H-3 ), 11.87 ( br t, J = 5.1 Hz, 2H, 2x (CONH)). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C43HJ0N5O2 668.3965 (MH+),намерено 668.3963.
Пример 21. Редукция на известната [Denny et al., Med. Chem., 1987,1987,30,658]
7-фенил-9-оксоакридан-4-карбонова киселина, както по-горе, води до 7-фенилакридин4-карбонова киселина (69 %), т.т. (ацетон) 239241°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 7.49 (t, J = 7.3 Hz, 1H, H-4'), 7.60 (t, J = 7.3 Hz, 2H, H-3' и H5'), 7.86 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 1H, H-2), 7.96 (d, J = 7.3 Hz, 2H, H-2’ и H-6'), 8.43 (br s, 2H, H6 и H-8), 8.58 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H, H-l),
8.64 (br s, 1H, H-5), 8.74 (br d, J = 7.1 Hz, 1H, H-3), 9.56 (s, 1H, H-9), 16.93 (br s, 1H, COOH). Анализ(С20Н13КО2). C, H, N.
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(7-фенилакридин-4-карбоксамидо)-пропил]метиламин (25) (90 %) т.т. (СН2С12/МеОН) 162-163°С. Ή
NMR (CDC13)5 2.07-2.14 (m, 4H,2 x CH2CH2CH2), 2.42 (s, 3H, NCH3), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.77 (q, J = 6.5,
5.6 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.40-7.52 (m, 4H, H-2 и H-4' или H-3' и H-5'), 7.48-7.52 (m, 4H, H-3' и H-5' или H-2 и H-4'), 7.63-7.65 (m, 4H, H-2' и H-6'), 7.82-7.84 (m, 4H, H-6 и H-8), 7.87 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H, H-l), 7.97 (d, J = 9.5 Hz, 2H, H-5), 8.54 (s, 2H, H-9), 8.80 (dd, J = 7.1,
1.5 Hz, 2H, H-3), 11.69 (br s, J = 5.2 Hz, 2H, 2NH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C47H42N5O2 708.3339 (MH+), намерено 708.3351.
Пример 22. Получаване на съединение от таблица I по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-метоксиакридин-4-карбонова киселина дава бис[(7-метоксиакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (26) (93 %) като жълто масло. Ή NMR (CDC13) δ 2.02-2.06 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2),
2.37 (s, ЗН, NCH3), 2.74 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.72 (q, J = 6.7, 5.6 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 3.88 (s, 6H, OCH3), 6.89 (d, J = 2.7 Hz, 2H, H-8), 7.32 (dd, J = 9.3, 2.7 Hz, 2H, H6), 7.54 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 2H, H-2), 7.85 (d, J = 9.3 Hz, 2H, H-5), 7.94 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.44 (s, 2H, H-9), 8.82 (dd, J = 7.1,
1.5 Hz, 2H, H-3), 11.69 (br t, J = 5.1 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C37H38N5O4 616.2924 (MH+), намерено 616.2927.
Пример 23. Получаване на съединение от таблица I по метода от схема 1. Редукция на известната [Atwell et al., J. J. Med. Chem., 1987, 30,658] 7-флуоро-9-оксоакридан-4-карбонова киселина, както по горе, води до 7флуороакридин-4-карбонова киселина (95 %), т.т. (МеОН/Н2О) 267-268°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 7.87 (dd, J = 8.4, 7.0 Hz, IH, H-
2) , 8.01 (ddd, J = 9.5, 8.5, 2.3 Hz, IH, H -6),
8.13 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, IH, H-8), 8.45 (dd, J = 9.6, 5.3 Hz, IH, H-5), 8.54 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, IH, H-l), 8.73 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, IH, H-
3) , 9.47 (s, IH, H-9), 16.53 (br s, IH, COOH). Анализ (C14H8FNO2). C, Η, N, F.
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(7-флуороакридин4-карбоксамидо)пропил]-метиламин (27) (57 %) т.т. (НС1 сол) 173.5°С (разлагане). ’HNMR (CDC13) δ 2.04 (петорка, J = 7.07 Hz, 4Н, 2 х СН2СН2СН2), 2.73 (t, J = 7.4 Hz, 4Н, 2 х СН2
NCH3), 3.73 (q, J = 6.3 Hz, 4H, 2 x CH2NH),
7.32 (d, J = 8.6, 2.7 Hz, 2H, H-8), 7.42 (ddd, J = 9.4, 8.1, 2.7 Hz, 4H, H-6), 7.63 (dd, J = 7.7,
7.2 Hz, 2H, H-2), 7.96 (dd, J = 9.1, 4.9 Hz, 2H, H-5), 7.99 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.56 (s, 2H, H-9), 8.89 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H, H-3), 11.50 (t, J = 4.95 Hz, 2H, 2 x CONH).
Пример 24. Получаване на съединение от таблица I по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell. Et ak., J. Med. Chem. 1987, 30, 664] 7-хлороакридин-4-карбонова киселина води до бис[(7хлороакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (28) (75 %) като жълто масло. Ή NMR (CDC13) δ 2.03-2.07 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2),
2.38 (s, ЗН, NCH3), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.73 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2 x CH2NH),
7.45 (dd, J = 9.2, 2.3 Hz, 2H, H-6), 7.63-7.67 (m, 4H, H-2 и H-8), 7.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H, H5), 7.99 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.48 (s, 2H, H-9), 8.93 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-3),
11.42 (br t, J = 5.0 Hz, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за (MH+) C35H3235C12N5O2 624.1933, намерено 624.1923.
Пример 25. Получаване на съединение от таблица I по метода от схема 1. Редукция на 7-бромо-9-оксоакридан-4-карбонова киселина, както по горе, води до 7-бромоакридин4-карбонова киселина (59 %), т.т. (МеОН/Н2О) 304°С (разлагане). Ή NMR [(CD3)2SO] δ 7.87 (dd, J = 8.4,7.2 Hz, IH, H-2), 8.13 (dd, J = 9.2,
2.2 Hz, IH, H-6), 8.32 (d, J = 9.2 Hz, IH, H-5),
8.56 (dd, J = 8.5, 1.3 Hz, IH, H-l), 8.66 (d, J =
2.1 Hz, IH, H-8), 8.74 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, IH, H-3), 9.48 (s, IH, H-9), 16.49 (s, IH, COOH). Анализ (C14H8BrNO2). C, Η, N, Br.
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(7-бромоакридин4-карбоксамидо)пропил]-метиламин (29) (25 %) т.т. (НС1 сол) 138-142°С. Ή NMR (CDC13) δ 2.04 (петорка, J = 7.0 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.38 (s, 3H, CH3), 2.75 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.73 (q, J = 6.3 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.55 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 2H, H-6),
7.66 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-2), 7.76 (d, J = 9.2 Hz, 2H, H-5), 7.83 (d, J = 2.1 Hz, 2H, H-
8), 7.99 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 2H, H-l), 8.46 (s, 2H, H-9), 8.94 (dd, 7.0, 1.5 Hz, 2H, H-3), 11.41 (t, J = 4.9 Hz, 2H, 2 x CONH).
Пример 26. Получаване на съединение от таблица I по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 664] 8-метил-9оксоакридан-4-карбонова киселина, както погоре, води до бис[(8-метилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (30) като жълто масло (61 %). Ή NMR (CDC13) δ 2.03-2.10 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2), 2.39 (s, ЗН, NCH3), 2.66 (s, 6Н, 2 х СН3), 2.79 (t, J = 7.5 Hz, 4H, 2 x CH2NCHj), 3.74 (q, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.09 (d, J = 6.9 Hz, 2H, H-5 и H-7), 7.49 (dd, J = 8.8, 6.8 Hz, 2H, H-6), 7.62 (dd, J = 8.4, 7.1 Hz, 2H, H-2), 7.83 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-7 или H-5), 8.04 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.74 (s, 2H, H-9), 8.91 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3) и 11.78 (br t, J = 4.8 Hz, 2 x CONH); HRMS (FAB+) m/z изчислено за C37H38N5O2 584.3026 (MH+) намерено 584.3033. Анализ (C37H37N5O2.0.5H2O) C, H, N.
Пример 27. Получаване на съединение 31 от таблица I по метода от схема 1. Активиране и свързване на известната хлороакридин-4-карбонова киселина води до бис[(8-хлороакридин4-карбоксамидо)пропил] метиламин (31) като жълто масло (88 %). Ή NMR (CDC13) δ 2.04-
2.10 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2), 2.40 (s, ЗН, NCH3), 2.84 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3),
3.74 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2CH2NH), 7.10 (dd, J = 7.3, 0.8 Hz, 2H, H-5 или H-7), 7.33 (dd, J = 8.8,
7.3 Hz, 2H, H-2 или H-6), 7.65 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-6 или H-2), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-7 или H-5), 8.06 (dd, J = 8.8, 1.5 Hz, 2H, H-
1), 8.86 (s, 2H, H-9), 8.90 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-3) и 11.36 (br t, J = 5.0 Hz, 2H, 2 x CONH); HRMS (FAB+) m/z изчислено за CJ5H3235C12 N5O2 624.1933 (MH+) намерено 624.1939. Анализ (C35H31C12N5O2)C,H,N.
Пример 28. Получаване на съединение 37 от таблица I по метода от схема 1. Активиране и свързване на акридин-2-карбонова киселина води до бис[(акридин-2-карбоксамидо)пропил]метил-амин (37) (60%), т.т. (СН2С12/петролев етер) 199-200°С. Ή NMR (CDC13) δ 1.85-
1.91 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2), 2.36 (s, ЗН, NCH3), 2.59 (t, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3),
3.65 (dd, J = 6.3, 5.9 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.41 (ddd, J = 8.4, 6.6, 1.0 Hz, 2H, H-6 или H-7),
7.64 (br t, J = 5.3 Hz, 2H, 2 x NH), 7.70 (ddd, J = 8.9, 6.6, 1.4 Hz, 2H, H-7 или H-6), 7.75 (d, J = 8.1 Hz, 2H, H-5 или H-8), 8.06 (dd, J = 9.1, 1.9 Hz, 2H, H-3), 8.13 (dd, J = 8.9, 0.8 Hz, 2H, H-8 или H-5), 8.20 (d, J = 9.1 Hz, 2H, H-4) 8.36 (d, J = 1.9 Hz, 2H, H-l) и 8.52 (s, 2H, H-9). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C35H34N5O2
556.2713 (MH+), намерено 556.2694. Анализ (С35НззЧО2)С,Н,Н.
Пример 29. Получаване на съединение 33 от таблица 1 по метода от схема 2. Разтвор на метил 2-|Н-(2-карбоксифенил)амино]бензоат [Rewcastle and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309] (10 g, 36.9 mmol) в сух THF (200 ml) се обработва c CDI (8.97 g, 55.4 mmol). Реакционната смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 1 h, след това към суспензията бавно се добавя NaBH4 (7.00 g) в Н2О (200 ml) без изолиране на междинния имидазолид. Когато се забележи, че реакцията е завършила (tic; приблизително 30 min), сместа се охлажда с концентрирана НС1 и се разпределя между CHjCl2 (200 ml) и NaHCO3 (200 ml) и органичният слой се изсушава с Na2SO4. Отстраняване на разтворителя и филтруване на остатъка през свита материя от разпратен силикагел в петролев етер/EtOAc (4:1), за да се получи метил 2-|Ъ1-(2-хидроксиметил)фениламино]бензоат, (7.85 g, 83 %), т.т. (СН2С12/петролев етер) 69.0-71.0°С. ‘HNMR(CDC13)δ 1.93 (brs, 1H, OH), 3.91 (s, ЗН, СООСНз), 4.72 (s, 2H, CH2OH), 6.74 (ddd, J = 8.0, 7.0, 1.1 Hz, 1H, H5), 7.08-7.44 (m, 6H, H-3,3',4,4',5’6'), 7.97 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H, H-6), 9.59 (br s, 1H, NH). Анализ (C15H|4NO3) C, H, N.
Разбъркан разтвор на горния алкохол (7.74 g, 30 mmol) в ацетон (200 ml) се обработва с суспензия на МпО2 (10 g) при стайна температура в продължение на 3 дни, когато всичкият изходен материал се изразходва (tic). МпО2 се отфилтрува (целит) и ацетонът се отстранява при понижено налягане, за да се получи метил 2-[1<(2-формил)фениламино]бензоат като светложълто твърдо вещество (7.70 g, 100 %). Пробата кристализира от EtOAc/ петролев етер и има т.т. 110.0-112.0°С. Ή NMR (CDC13) δ 3.95 (s, ЗН, COOCHj), 6.95-7.03 (m, 2H, H-4', 5), 7.41-7.45 (m, 2H, H-5', 6), 7.50 (br d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3 или H-6'), 7.61 (br d, J = 8.2 Hz, 1H, H-6’ или H-3), 7.65 (dd, J = 7.7,
1.7 Hz, 1H, H-3'), 8.01 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H, H-6), 10.00 (s, 1H, CHO), 11.26 (br s, 1H, NH). Анализ (C1SH13NO3) C, H, N.
Горният алдехид (210 mg, 0.8 mmol) ce поставя в двугърлена колба която след това се продухва с N2, добавя се трифлуороцетна киселина (10 ml) и разтворът се разбърква в продължение на 15 h при стайна температура под Nr След това трифлуороцетната киселина се отстранява при понижено налягане и колбата, съдържаща получения суров акридин-4-карбоксилат, се продухва с азот.* След това се добавя дегазиран 2М разтвор на NaOH във воден EtOH (1:1) (35 ml), и сместа се разбърква в продължение на 3 h, при 50°С под азот, докато се получи бистър разтвор, след това се неутрализира с леден АсОН и се екстрахира с EtOAc (3 х 50 ml). Изпаряване на органичния слой и хроматографиране на остатъка върху силикагел, елуиране с EtOAc/петролев етер (1:4) води до акридин-4-карбонова киселина (160 mg, 87 %) т.т. (Ме2СО) 196-197°С. [Atwell et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 664], отбелязана т.т. 202-204°C * Разреждане на остатъка при тази температура с СН2С12 и внимателно неутрализиране на разтвора с Et3H, последвано от отделяне на разтворителя при понижено налягане и филтруване на остатъка през къса колона с флаш силикагел в EtOAc/петролеев етер (1:3) води до чист метил акридин-4-карбоксилат като оранжево масло. Ή NMR (CDC13) δ 4.12 (s, ЗН, СООСН3), 7.53-7.58 (m, 2Н, Н-2 и Н-6 или Н-7), 7.79 (ddd, J = 8.8, 6.6, 1.4 Hz, Н-7 или Н-6), 8.00 (dd, J = 8.0, 1.0 Hz, 1Н, H-l), 8.12-
8.14 (m, 2Н, Н-5, 8), 8.30 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H, H-3), 8.80 (s, 1H, H-9).
Суспензия на акридин-4-карбонова киселина (4.00 g, 17.9 mmol) в DMF (25 ml) ce обработва c CDI (3.49 g, 21.5 mmol) и се разбърква при 30°C в продължение на 2 h. След охлаждане сместа се разрежда с СН2С12 (25 ml), последван от петролеев етер (75 ml), за да завърши утаяването на продукта, който се събира, промива с петролеев етер/СН2С12 (4:1) и изсушава, за да се получи възприемащ влага имидазолид (3.81 g, 78 %). Този продукт реагира с N, N-бис (3-аминопропил) метиламин, следващ процедурата, описана по-горе. Продуктът се пречиства чрез хроматография върху двуалуминиев триоксид-90, елуира с СН2С12/МеОН (20:1), за да се получи бис [(акридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (33) 83% като пяна. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 9.06 (s, 2Η, H-9), 8.65 (d, J = 7.1 Hz, 2H, H-3), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H ArH), 8.00 (t, J = 9.5, Hz, 4H, ArH), 7.8-7.6 (m, 4H, ArH), 7.45 (t, J = 7.5 Hr, 2H, ArH), 3.58 (q, J =6.2 Hz, 4H 2 x NHCH2),
2.65 (t, J = 7.0 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 2.29 (s, 3H, CH3), 1.91 (квинта, J = 6.9 Hz, 4H, 2 x
CH2CH2CH2). Кристализация от МеОН/EtOAc/ HC1 води до трихидрохлоридната сол, т.т. 168170°С. Анализ (C3JH33N5O2.3HC1) С, Η, N, С1.
Пример 30. Получаване на съединение от таблица 1 по метода от схема 2. Реакция на акридин-4-карбонова киселина имидазолид с ^№бис(2-аминоетил)амин както по-горе, последвана от кристализация на суровия продукт от МеОН/Н2О, води до бис[2-(акридин4-карбоксамидо)етил]амин (34) (84 %). Ή NMR [(CD3)2SO] δ 11.57 (t, J = 5.0 Hz, 2H, 2 x CONH), 8.80 (s, 2H, H-9), 8.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H, H-3), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H, ArH), 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 7.79 (d, J = 8.1 Hz, 2H, ArH), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 2H ArH), 7.41 (t, J = 7.6 Hz, 2H, ArH), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 2H, ArH), 3.73 (q, J = 5.5 Hz, 4H, 2 x NHCH2), 3.11 (t, J = 5.6 Hr, 4H, CH2NHCH2). Трихидрохлоридната сол кристализира от МеОН/EtOAc/ НС1, т.т. 182-184°С. Анализ (C32H27N5O2.3HC1) С, Η, N, С1.
Пример 31. Получаване на съединение от таблица 1 по метода от схема 2. Подобна реакция на акридин-4-карбонова киселина имидазолид с Н,№бис(3-аминопропил)амин както по-горе, последвана от пречистване на продукта чрез хроматография върху двуалуминиев триоксид, елуиране с СН2С12/МеОН/ (20:1), води до бис[3-(акридин-4-карбоксамидо)пропил]амин (35) (80 %) като масло. Ή NMK [(CD3)2SO] δ 11.40 (t, J = 5.4 Hz, 2H, 2 x CONH), 9.19 (s, 2H, H-9), 8.71 (d, J = 7.1 Hz, 2H, H-3), 8.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.188.00 (m, 4H, ArH), 7.83-7.62 (m, 4H, ArH), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 2H, ArH), 3.64 (q, J = 6.0 Hz, 4H, 2 x CONHCH2), 2.86 (t, J = 6.7 Hz, 4H, CH2NHCH2), 1.92 (квинта, J = 6.5 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2). Кристализация от МеОН/EtOAc/ HC1 води до трихидрохлоридната сол, т.т. 171173°С. Анализ (C^H^NjO^HCUH/)) С, Η, N, С1.
Пример 32. Получаване на съединение от таблица 1 по метода от схема 2. Подобна реакция на акридин-4-карбонова киселина имидазолид с 1,4-бис(3-аминопропил)пиперазин както по-горе и кристализация на суровия продукт от CH2Cl2/EtOAc/iPr2O, води до N',N4бис[(акридин -4-карбоксамидо)пропил]пиперазин (36) (91 %). 'HNMR [(CD3)2SO] δ 11.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H, 2 x CONH), 9.33 (s, 2H, H-9), 8.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H, H-3), 8.38 (d, J = 8.5 Hz, 2H, ArH), 8.32-8.20 (m, 4H, ArH),
7.97 (t, J = 7.8 Hz, 2H, ArH), 7.82-7.63 (m, 4H, ArH), 3.57 (q, J = 6.0 Hz, 4H, 2 x NHCH2), 2.6-
2.3 (m, 12H, Н-пиперазин, 2 x CH2CH2CH2N),
I. 85 (квинта, J = 6.7 Hz, 4H, CH2CH2CH2). Кристализация от MeOH/EtOAc/HCl води до тетрахидрохлоридната сол, т.т. 248-253°С. Анализ (C38H3gN6O2.4HCl)C,H,N,Cl.
Пример 33. Получаване на съединение 18 от таблица 1 по метода от схема 2. Реакция на метил 2-йодобензоат и 4-бромоантранилова киселина по публикувания метод [Rewcastl and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309] води до 4-бромо-2-[(2-метоксикарбонил-фенил)амино]бензоена киселина (70%), т.т. (МеОН/Н2О) 218-219.5°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 3.85 (s, ЗН, СООСН3), 7.08-7.12 (m, 2Н, 2 х АгН), 7.50 (d, J = 1.9 Hr, 1Н, Н-3), 7.57 (d, J = 3.8 Hr, ЗН, 2 x ArH), 7.84 (d, J = 8.4 Hr, 1H, ArH) , 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 10.80 (s, 1H, NH), 13.33 (br s, 1H, COOH). Анализ (C15H,2BrNO4) C, H, N.
Образуване на имидазолида и редукция на този продукт както по-горе води до суровия метил-2-[Н-(5-бромо-2'-хидроксиметил) фениламино]бензоат (81 %). *Н NMR [(CD3)2SO] δ 3.91 (s, ЗН, СООСН3), 4.68 (d, J = 4.8 Hr, 2H, CH2), 6.79-6.84 (m, 1H, ArH), 7.17-
7.21 (m, 2H, 2 x ArH), 7.25 (d, J = 8.5 Hr, 1H, ArH), 7.40-7.43 (m, 2H, ArH), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-6'), 9.66 (s, 1H, NH). Окисляване на този продукт както по-горе води до метил 2|Ъ1-(5'-бромо-2'-формил)фениламино]-бензоат (67 % за два етапа) т.т. (МеОН/Н2О) - 122123°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 3.95 (s, ЗН, СО2СН3), 7.05-7.11 (m, 2Н, ArH), 7.41-7.52 (m, 2Н, 2 х АгН), 7.58-7.62 (m, 2Н, 2 х АгН), 8.03 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1Н, АгН), 9.93 (s, 1Н, CH),
II. 33 (br s, 1H, NH). Анализ (C|5H12BrNO3) C, H, N.
Циклизиране на този продукт, както погоре, води до суров метил 6-бромоакридин-4карбоксилат, който незабавно се хидролизира както по-горе, за да се получи 6-бромоакридин-4-карбонова киселина (100 % от два етапа), т.т. (МеОН/Н2О) 283-285°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 7.87 (dd, J = 8.3, 7.15 Hz, 1H, H-
2), 7.99 (dd, J = 9.0, 1.9 Hz, 1H, H-7), 8.23 (d, J = 9.1 Hz, 1H, H-8), 8.56 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H, H-l), 8.70 (s, 1H, H-5) , 8.73 (dd, J = 7.06,
1.4 Hz, H-4), 9.57 (s, 1H, H-9), 16.44 (br s, 1H, COOH) Анализ (C14HgBrNO2) C, H, N.
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(6-бромоакридин
4-карбоксамидо)пропил]-метиламин (18) (91 %), т.т. (НС1 сол) 218-221 °C. Ή NMR (CDC13) δ 2.07 (петорка, J = 7.0 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.41 (s, 3H, CH3), 2.76 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.75 (q, J = 6.4, Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.42 (dd, J = 8.95,1.8 Hz, 2H, ArH), 7.65 (m, 4H, ArH), 8.03 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 2H, ArH), 8.25 (d, J = 0.9 Hz, H-5), 8.67 (s, 2H, H-9), 8.95 (dd, J = 7.15, 1.5 Hz, 2H, ArH), 11.45 (t, J = 5.0 Hz, 2H, CONH).
Пример 34. Получаване на съединение 14 от таблица 1 по метода от схема 2. Подобна реакция на 2-амино-З-трифлуорометилбензоена киселина и метил-2-йодобензоат по публикувания метод [Rewcastl and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309] води до 3-трифлуорометил-2-[(2-метоксикарбонил)фенил)амино]бензоена киселина (51 %), т.т. (МеОН/Н2О) 113-115°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 3.89 (s, ЗН, СО2СН3), 6.35 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 6.78 (t, J = 7.5 Hz, 1H, ArH), 7.30 (ddd, J = 7.8,
7.8, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.88 (dd, J = 8.0, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.03 (d, J= 7.4 Hz, 1H, ArH), 8.07 (d, J = 8.07 Hz, 1H, ArH), 9.49 (s, 1H, NH), 13.15 (br s, 1H, COOH). Анализ (C16H12F3NO2) C, Η, N, F.
Образуване на съответния имидазолид и незабавна редукция на този продукт, както по-горе, води до суровия метил-2-[Н-(2-хидроксиметил-6-трифлуорометил)фениламино]бензоат (100 %) като масло. *Н NMR [(CD3)2SO] δ 3.94 (s , ЗН, СО2СН3), 4.50 (d, J = 14.0 Hz, 1H, CH), 4.72 (d, J=14.0 Hz, 1H, CH), 6.18 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H, ArH), 6.72 (ddd, J = 7.7, 7.5, 1.0 Hz, 1H, ArH), 7.23 (ddd, J = 8.5, 7.1, 1.5 Hz, 1H, ArH), 7.46 (t, J= 7.8 Hr, 1H, ArH), 7.70 (d, J = 7.1 Hz, 1H, ArH),
7.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.98 (dd, J = 8.0,
1.6 Hz, 1H, ArH), 9.25 (s, 1H, NH).
Разтвор на горния суров естер се окислява, както по-горе, за да се получи метил 2[Н-(6-трифлуорометил-2-формил)фениламино]-бензоат (100 %), т.т. (МеОН/Н2О) 122123°С. Ή NMR (CDC13) δ 3.96 (s , ЗН, СО2СН3), 6.49 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H, ArH),
6.79 (td, J = 7.5, 1.0 Hz, 1H, ArH), 7.25 (ddd, J = 8.3, 6.5, 1.6 Hz, 1H, ArH), 7.50 (t, J = 7.8, Hz, 1H, ArH), 7.9-8.01 (m, 2H, 2 x ArH), 8.14 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H, ArH), 9.71 (br s, 1H, CHO), 10.09 (s, 1H, NH). Анализ (C)6H12F3NO3) C, H, N.
Циклизиране на този продукт, послед вано от хидролиза, както по-горе, води до 5трифлуорометилакридин-4-карбонова киселина (76 %), т.т. (ΜβΟΗ/Η2Ο)δ 287-288.5°С. Ή NMR 7.89-7.98 (m, 2Н, 2 х АгН), 8.55 (d, J = 7.0 Hz, 1Н, АгН), 8.65 (td, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H, 2 x АгН), 8.86 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1H, ArH),
9.74 (s, 1H, H-9), 16.13 (br s, 1H, COOH). Анализ (C^jNO,) C, H, N.
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(5-трифлуорометилакридин-4-карбоксамидо)пропил]-метиламин (14) (52%), т.т. (EtOAc/MeOH) 231-233°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1.81 (петорка, J = 7.1 Hz, 4H, CH2CH2CH2), 2.42 (s, 3H, NCH3), 2.44 (t, J = 7.1 Hz, 4H, CH2NCH3), 3.51 (q, J = 6.8 Hz, 4H, NCH2CH2), 7.73 (q, J = 7.4 Hz, 4H, 4 x ArH), 8.24-8.29 (m, 4H, 4 x ArH), 8.42 (d, J = 8.1 Hr, 2H, ArH), 8.78 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, ArH), 9.30 (s, 2H, H-9), 10.97 (t, J = 5.8 Hz, 2H, CONH). (C37H31F6N5O2.3HC1.2H2O) C, H, N.
Пример 35. Получаване на съединение 19 от таблица 1 по метода от схема 2. Реакция на 4-трифлуорометилантранилова киселина и метил 2-йодобензоат по публикувания метод [Rewcastl and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 309 ] води до 4-трифлуорометил-2-(2-метоксикарбонилфениламино)бензоена киселина (43 %), т.т. (МеОН/Н2О) 206-207°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 3.87 (s, ЗН, СО2СН3), 7.12 (ddd, J = 8.0, 6.1, 2.1 Hz, 1H, H-5'), 7.23 (dd, J = 8.3, 1.0 Hz, 1H, ArH), 7.55-7.62 (m, 3H, 3 x ArH),
7.95 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 1H, ArH), 8.12 (d, J =
8.2 Hz, 1H, ArH).
Образуване на съответния имидазолид и незабавна редукция на този продукт, както погоре, води до метил-2-[К-(5'-трифлуорометил2'-хидроксиметил)фенил-амино]бензоат (86 %), т.т. (хексан) 86-87°С.: Ή NMR (CDC13) δ 2.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H, OH), 3.92 (s, 3H, CO2CH3), 4.78 (d, J = 5.3 Hz, 2H, CH2), 6.84 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H, ArH), 7.15 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H, ArH), 7.31-7.39 (m, 2H, 2 x ArH),
7.52 (d, J = 7.7 Hz, 1H, ArH), 7.70 (s, 1H, H-6'), 8.76 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H, ArH), 9.72 (s, 1H, NH).
Окисляване на този продукт както погоре води до метил-2-[Ъ1-(5'-трифлуорометил2'-формил)фениламино]-бензоат (85 %), т.т. (МеОН/Н2О) 79.5-80.5°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 3.86 (s, ЗН, СО2СН3), 7.20 (ddd, J = 8.0, 6.2, 2.0 Hz, 1H, ArH), 7.34 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H, ArH), 7.60-7.66 (m, 3H, 3 x ArH), 7.98 (dd,
J = 8.0, 1.4 Hz, 1H, ArH), 8.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H, ArH), 10.09 (s, ΙΗ,ΝΗ), 11.16 (s, 1H, CHO).
Циклизиране на този продукт, както погоре, последвано от незабавна хидролиза на суровия 6-трифлуорометилакридин-4-карбоксилат, води до 6-трифлуорометилакридин-4карбонова киселина (81%),т.т. (МеОН/Н2О) 244-246°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H, H-3), 7.98 (dd, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H, ArH), 8.60 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 8.79 (dd, J = 7.0, 1.1 Hz, 1H, ArH), 8.86 (s, 1H, H-5), 9.66 (s, 1H, H-9).
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(6-трифлуорометилакридин-4-карбоксамидо)пропил]-метиламин (19) (60 %), т.т. (хексан) 169-171°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1.89 (петорка , J = 6.6 Hz, 4H, CH2CH2CH2), 2.28 (s, ЗН, NCH3), 2.66 (t, J = 6.8 Hz, 4H, CH2CH3), 3.56 (q, J = 6.1 Hz, 4H, NCH2CH2), 7.60 (dd, J = 8.8,1.5 Hz, 2H, H-
7), 7.68 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-2), 8.14 (d, J = 8.8 Hz, 2H, H-8), 8.23 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H, ArH), 8.38 (s, 2H, H-5), 8.55 (dd, J = 7.2,
1.5 Hz, 2H, ArH), 9.13 (s, 2H, H-9), 10.78 (t, J = 5.5 Hz, 2H, CONH). (C37H31F6N5O2.0.5H20) C, H, N.
Пример 36. Получаване на съединение 32 от таблица 1 по метода от схема 2. Реакция на 2-амино-3,5-диметилбензоена киселина и метил йодобензоат, както е публикувана [Rewcastl and Denny, Synth. Comm, 1987, 17, 309], и пречистване на продукта върху силикагел, елуиране с EtOAc/петролеев етер (1:4), води до 3,5-диметилметил-2-[(2-метоксикарбонил )фениламино-бензоена киселина (73 %), т.т. (EtOAc/петролеев етер) 210-211.5°С. Ή NMR (CDC13) δ 2.07 (s, ЗН, СН3), 2.40 (s, ЗН, СН3), 3.97 (s, ЗН, СООСН3), 6.40 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H, H-6'), 6.90-6.94 (m, 1H, H-4'), 7.28-
7.32 (m, 2H, H-5' и H-4 или H-6), 8.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H, H-6 или H-4), 8.03 (dd, J = 8.0,
1.6 Hz, 1H, H-3’), 9.45 (br s, 1H, NH).
Редукция на този продукт, както по-горе през имидазолида, води до метил 2-[N-(4,6диметил-2-хидроксиметил)фениламино]бензоат (86 %), т.т. (EtOAc/петролеев етер) 105106°С. Ή NMR (CDC13) δ 1.83 (bt s, 1H, OH), 2.13 (s, 3H, CH3), 2.36 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 3H, COOCH3), 4.51 (d, J = 12.8 Hz, 1H, CH2OH) ,
4.63 (d, J = 12.8 Hz, 1H, CH2OH), 6.22 (d, J = 8.3 Hz, 1H, H-3), 6.65 (br t, J = 7.6 Hz, 1H, H-5), 7.07 (bt s, 1H, H-3' или H-5'), 7.16 (br s,
1Н, H-5' или Н-3'), 7.16-7.22 (m, 1H, H-4), 7.95 (dd, J = 8.0, 1.4 Hz, 1H, H-6), 9.01 (br s, 1H, NH).
Окисляване на този продукт, както погоре, води до метил 2-[1Ч-(4,6-диметил-2-формил)фениламино]бензоат (95 %), т.т. (EtOAc/ петролеев етер) 103-104°С. ‘HNMR(CDC13) δ
2.19 (s, ЗН, СН3), 2.40 (s, ЗН, СН3), 3.95 (s, ЗН, СООСН3), 6.31 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1Н, Н-
3), 6.69-6.73 (m, 1Н, H-5), 7.20-7.24 (m, 1H, H-4), 7.37 (d, J = 1.6 Hz, 1H, Н-3' или H-5'),
7.60 (d, J = 1.7 Hz, 1H, H-5’ или H-3’), 7.97 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H, H-6), 9.42(br s, 1H, NH), 10.14 (s, 1H, CHO).
Циклизиране на този продукт, както погоре, води до суров 5,7-диметилакридин-4-карбоксилат (99 %). Ή NMR (CDC13) δ 2.53 (s , ЗН, СН3), 2.88 (s, ЗН, СН3), 4.12 (s, ЗН, СООСН3), 7.49 (br s, 1H, H-6 или H-8), 7.52 (dd, J = 8.5, 7.0 Hz, 1H, H-2), 7.57 (br s, 1H, H8 или H-6), 8.03 (dd, J = 6.8, 1.4 Hz, 1H, H-l или H-3), 8.05 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 1H, Н-3 или H-l), 8.61 (s, 1H, H-9). Хидролиза на този продукт както по-горе води до 5,7-диметилакридин-4-карбонова киселина (73 %), т.т. (МеОН/ ТЕА/АсОН) 312-315°С. Ή NMR [(CD3)2SO/ NaOD] d 2.49 (s, частично неясно при DMSO, ЗН, CH3), 7.39-7.45 (m, 2Н, Н-1 и H-2), 7.49 (br s, 1H, H-6 или H-8), 7.67 (br s, 1H, H-8 или H-6), 7.85 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H, H-3) и 8.76 (s, 1H, H-9). Анализ (C16H,3NO2) C, H, N.
Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(5,7-диметилакридин-4-карбоксамидо)-пропил]-метиламин (32) като оранжево масло (56 %). Ή NMR (CDC13) δ 1.94-2.05 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2), 2.31 (s, ЗН, NCH3), 2.45 (s, 6Н, 2 х СН3), 2.58 (t, J =
7.4 Hz, 4Н, 2 х CH2NCH3), 2.70 (s, 6Н, 2 х СН3),
3.68 (dd, J = 7.2, 5.7 Hz, 4Н, 2 х CH2NH), 7.32 (br s, 2Н, Н-6 или H-8), 7.41 (br s, 2H, H-8 или H-6), 7.57 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-2), 7.96 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H, H-l), 8.49 (s, 2H, H-9),
8.89 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-3) и 11.75 (br t, J = 5.3 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C39H42N5O2612.3339 (MH+), намерено 612.3330. Анализ (C39H41N5O2.0.5H2O) C, H, N.
Пример 37. Получаване на съединение 20 от таблица 1. Бис(6-флуоро)трихидрохлорид (16) (0.52 g, 0.7 mmol) се загрява с 40% воден диметиламин (10 ml) в МеОН (10 ml) в автоклав при 100°С в продължение на една седми ца. Разтворителят и излишъкът от реагента се изпаряват при понижено налягане, добавя се амоняк, и сместа се екстрахира с СН2С12. Изпаряване и хроматографиране на остатъка върху двуалуминиев триоксид, елуиране с градиент на МеОН в СН2С12, водят до [(6-(диметиламино)акридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (20) (84 %), т.т. (НС1 сол МеОН / EtOAc) 100°С (разлагане). Ή NMR (свободна база в CDC13) δ 2.03 (петорка , J = 7.0 Hz, 4Н, 2 х ΟΗ,ΟΗ,ΟΗ,), 2.37 (s, ЗН, NCH3), 2.82 (t, J = 7.6 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 2.85 (s, 12H, 2 x N(CH3)2), 3.73 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 6.54 (d, J = 2.2 Hz, 2H, H-5), 6.67 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 2H, H-7), 7.31 (d, J = 9.2 Hz, 2H, H-8), 7.40 (t, J = 7.6 Hz, 2H, H-2),
7.86 (dd, J = 8.2, 1.6 Hz, 2H, H-l), 8.21 (s, 2H, H-9), 8.81 (dd, J = 7.2, 1.6 Hz, 2H, H-3), 12.15 (t, J= 5.0 Hz, 2H, 2 x CONH).
Пример 38. Суспензия на феназин-1карбонова киселина [Rewcastle and Denny, Synth. Comm., 1987, 17, 1171] (1.30 g, 5.8 mmol) в DMF (8 ml) се обработва c Ι,Γ-карбонилдиимидазол (1.13 g, 7.0 mmol), и сместа се разбърква при 45°С в продължение на 30 min. След охлаждане сместа се разрежда с СН2С12/петролеев етер (1:1), за да завърши утаяването на суровия имидазолид, който се събира, промива с петролеев етер и изсушава. Суровият имидазолид (1.33 g, 4.85 mmol) се добавя към ледено студен разтвор на Ν,Νбис(3-аминопропил)метиламин (0.35 g, 2.41 mmol) в THF (15 ml), и сместа се разбърква при 20°С в продължение на 4 h. Летливите се отделят при понижено налягане и остатъкът се разпределя между СН2С12 и воден Na2CO3.
Органичният слой се промива с вода, изсушава и изпарява и остатъкът се хроматографира върху двуалуминиев триоксид-90. Елуиране с СН2С12/МеОН (20:1), последвано от кристализация из EtOAc/iPr2O, води до бис[(феназин-1 -карбоксамид о)пропил] метиламин (38) (1.02 g, 63 % от киселината), т.т. 153-154°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 1.87 (петорка , J = 6.5 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.27 (s, ЗН, СН3), 2.62 (t, J = 6.7 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3),
3.53 (q, J = 5.7 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.5-7.8 (m, 4H, ArH), 7.8-8.1 (m, 6H, ArH), 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 2H, ArH), 8.47 (d, J = 6.9 Hz, 2H, ArH), 10.14 (t, J = 5.0 Hz, 2H, 2 x NH). Обработване c MeOH/ErOAc/HCl (1 еквивалент) води до монохидрохлоридната сол, т.т.
(MeOH/EtOAc) 233-235°C. Анализ (C33H31N7O2.0.5H2O) C, H, N, Cl.
Пример 39. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на феназин-2-карбонова киселина, както по горе, води до бис[(феназин-2-карбоксамидо)пропил]метиламин (39) като жълто твърдо вещество (88%) т.т. 196-197.5°С. *HNMR(CDC13) δ 1.90-1.96 (m , 4Н, 2 х СН2СН2СН2), 2.34 (s, ЗН, NCH3), 2.64 (t, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CH2 NCH3), 3.71 (q, J = 6.0 Hz, 2H, 2 x CH2NH),
7.66 (ddd, J = 8.6, 6.6, 1.5 Hz, 2H, H-7 или H-
8) , 7.72 (ddd, J = 8.7, 6.6, 1.5 Hz, 2H, H-8 или H-7), 7.99 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H, H-6 или H-
9) , 8.12 (dd, J = 8.4, 1.3 Hz, 2H, H-9 или H-6),
8.16 (m, 4H, H-4hNH), 8.21 (DD,J = 9.1, 1.9 Hz, 2H, H-3) и 8.44 (d, J = 1.6 Hz, 2H, H-l). Анализ (C33H31N7O2) C, H, N. HRMS (FAB+) m/ z, изчислено за C33H32N7O2 558.2617 (MH+), намерено 558.2599.
Пример 40. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., Med. Chem., 1987,
30,843] 6-метилфеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(6-метилфеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин (40) (47 %), т.т. (НС1 сол) 228-230°С (МеОН/ EtOAc). ‘Н NMR (CDC13) δ 2.06 (петорка, J = 6.9 Hz, 4Н, 2 х СН2СН2СН2), 2.39 (s, ЗН, NCH3), 2.79 (s, 6Н, 2 х АгСН3), 2.81 (t, J = 7.0 Hz, 4Н, 2 х CH2NCH3), 3.75 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 2H, H-8), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 2H, 2 x ArH), 7.87 (dd, J = 8.5,
7.1 Hz, 4H, H-3, 2 x ArH), 8.27 (dd, J=8.7, 1.5 Hz, 2H, H-4), 8.88 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 2H, H-
2), 10.93 (br s, 2H, 2 x CONH).
Пример 41. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] б-хлорофеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(6-хлорофеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин (41) (56 %), т.т. (СН2С12/МеОН) 198-200°С. Ή NMR (CDC13) δ 2.01-2.06 (m , 4Η, 2 χ СН2СН2СН2), 2.37 (s, ЗН, NCH3), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.72 (q, J = 6.2 Hz, 2H, 2 x CH2NH), 7.62 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H, H-8), 7.74 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 2H, H-7 или H-9), 7.91 (dd, J = 8.8, 1.2 Hz, 2H, H-9 или H-
7), 7.93 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H, H-3,), 8.39 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 2H, H-4), 8.88 (dd, J = 7.1,
1.6 Hz, 2H, H-2), 10.59 (br s, J = 5.1 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C33H2,C12N7O4 626.1838 (MH+), намерено 618.1840. Анализ (C33H29C12 N?O2) C, Η, N, Cl.
Пример 42. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-метилфеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(7-метилфеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин (42) (63%), т.т. (НС1 сол) 213-215°С (MeOH/EtOAc). Ή NMR (CDC13) δ 2.06 (петорка, J = 6.9 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.38 (s, ЗН, NCH3), 2.44 (s, 6H, 2 x ArCH3), 2.79 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.75 (q, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.40 (dd, J = 8.9, 1.6 Hz, 2H, H-8), 7.62 (br s, 2H, H-6), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H, H-9), 7.86 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 2H, H-
3), 8.22 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H, H-4), 8.86 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-2), 10.85 (t, J = 4.9 Hz, 2H, 2 x CONH). Анализ (C35H35N7O2. HC1) C, Η, N, Cl.
Пример 43. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843 ] 7-метоксифеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(7метоксифеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин (43) (60 %), т.т. (НС1 сол) 225-229°С (MeOH/EtOAc). Ή NMR (CDC13) δ 2.03 (петорка, J = 6.9 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.37 (s, ЗН, NCH3), 2.74 (t, J = 7.2 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.73 (q, J = 6.3 Hz, 4H, 2 x CH2NH),
3.93 (s, 6H, 2 x ArOCH3), 7.10 (d, J = 2.7 Hz, 2H, H-6), 7.28 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 2H, 2 x ArH), 7.78 (d, J = 9.5 Hz, 2H, H-9), 7.83 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 2H, H-8), 8.17 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H, 2 x ArH), 8.81 (J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-
2), 10.77 (t, J = 4.6 Hz, 2H, 2 x CONH). Анализ (C35H35N7O4.2HC1.3H2O) C, H, N.
Пример 44. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 7-хлорофеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(7-хлорофеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин (44) (71 %), т.т. (СН2С12/МеОН) δ 173-175°С. *Н NMR (CDC13)1.99-2.06 (m, 4Н, СН2СН2СН2), 2.37 (s, ЗН, NCH3), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 4H, CH2NCH3), 3.73 (q, J = 6.5, 5.8 Hz, 2H, CH2NH),
7.54 (dd, J = 9.3, 2.4 Hz, 2H, H-8), 7.84 (d, J = 9.3 Hz, 2H, H-9), 7.90 (d, J = 2.5 Hz, 2H, H-6), 7.92 (dd, J = 8.7, 7.1 Hz, 2H, H-3), 8.20 (dd, J = 8.7, 1.6 Hz, 2H, H-4), 8.88 (dd, J = 7.1,
1.5 Hz, 2H, H-2), 10.54 (brt, J = 5.1 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C33H29C12N7O4 626.1838 (MH+), намерено 618.1844. Анализ (C33H29C12N7O2) C, Η, N, Cl.
Пример 45. Получаване на съединение 45 от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 17,1171] 8-метилфеназин-1-карбонова киселина, както по горе, води до бис[(8-метилфеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин (45) (76 %), т.т. (НС1 сол) 215°С (разлагане)(МеОН/ EtOAc). Ή NMR (CDC13) δ 2.16 (петорка, J = 6.6 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.52 (s, 9Н, NCH3,2 х ArCH3), 2.93 (m, 4H, 2 x CHjNCHj), 3.76 (q, J = 6.3 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H6), 7.77 (br s, 2H, H-9), 7.86 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 4H, H-3,7), 8.26 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H, H-4), 8.87 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 2H, H-2), 11.00 (br s, 2H, 2 x CONH).
Пример 46. Получаване на съединение 46 от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 17, 1171] 8-метоксифеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(8-метоксифеназин-1 - карбоксамидо)пропил] метиламин (46) (99 %), т.т. 182-186°С (разлагане) (МеОН/ EtOAc). Ή NMR (CDC13) δ 1.92 (m , 4H, 2 x СН2), 2.30 (s, ЗН, NCH3), 2.71 (m, 4H, 2 x CH2),
3.60 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 3.85 (s, 6H, 2 x ArOCH3), 7.06 (s, 2H, H-9), 7.19 (dd, J = 9.4, 2.4 Hz, 2H, H-7), 7.69 (d, J = 9.4 Hz, 2H, H-6), 7.80 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H, H-3), 8.11 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 2H, H-4), 8.48 (J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-2), 10.39 (t, J = 5.4 Hz, 2H, 2 x CONH). Анализ (C3JH35N7O4) C, H, N.
Пример 47: Получаване на съединение 47 от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-метилфеназин-1 -карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(9-метилфеназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (47) (82 %), т.т. (НС1 сол) 262-264°С (МеОН/ EtOAc). Ή NMR (CDC13) δ 1.99 (петорка, J = 7.3 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.32 (s, ЗН, NCH3), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2 NCH3),
2.79 (s, 6H, 2 x ArCH3), 3.75 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.56 (d, J = 6.73 Hz, 2H, H-8), 7.65 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H, H-7), 7.89 (dd, J = 8.7,
7.2 Hz, 2H, H-3), 7.97 (d, J = 8.6, Hz, 2H, H-6),
8.27 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 2H, H-4), 8.93 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-2), 10.94 (br s, 2H, 2 x
CONH). Анализ (C35H35N7O2HC1) C, Η, N, Cl.
Пример 48. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на
9-метилфеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, и следващо свързване с 1,4-бис(аминопропил)пиперазин, води до суров продукт, който се разтваря в МеОН/АсОН, обработва с активен въглен/целит и филтрува, след това алкализира с Et3N, за да се получи бис[(9метилфеназин-1 -карбоксамидо)пропил]-1,4пиперазин (48) (45 %), като свободната база, т.т. (МеОН) 252-253°С. Ή NMR (хидрохлоридна сол в ϋ2Ο)δ 2.07 (петорка, J = 7.5 Hz, 4Н, 2 х СН2СН2СН2), 2.89 (s, 6Н, 2 х СН3), 3.10 (t, J = 7.0 Hz, 6Н, 3 х СН2), 3.29 (br s, 6Н, 3 х СН2), 3.64 (t, J = 6.1 Hz, 6Н, 3 х СН2) , 7.92-
7.98 (m, 4Н, 4 х АгН), 8.11 (dd, J = 9.6, 7.2 Hz, 2Н, 2 х АгН), 8.15 (d, J = 8.4 Hz, 2Н, 2 х АгН), 8.45 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2Н, 2 х АгН),
8.69 (dd, J = 7.1, 1.3 Hz, 2Н, Н-2). Анализ (0^^0,.0.5.^0)0, Η,Ν.
Пример 49. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на 9-метилфеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, и следващо свързване с етилентриамин води до суров продукт, който се разтваря в МеОН/АсОН, обработва с активен въглен/ целит и филтрува, след това алкализира с Et3N, за да се получи бис[(9-метилфеназин1 -карбоксамидо)етил]-1,4-етилендиамин (49) (33 %), т.т. (НС1 сол от MeOH/EtOAc) 281 °C (разлагане). Ή NMR (хидрохлоридна сол в D2O) δ 2.89 (s , 6Н, 2 х СН3), 3.38 (m, 8Н, 4 х СН2), 3.90 (q, J = 6.9 Hz, 4Н, 2 х СН2), 7.90 (m, 4Н, 4 х АгН), 8.07 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2Н, Н-3), 8.13 (d, J = 8.2 Hz, 2Н, 2 х АгН), 8.44 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 2Н, 2 х АгН), 8.71 (dd, J= 7.1, 1.4 Hz, 2Н, Н-2). Анализ HRMS (FAB+) m/z изчислено за C34H34NgO2 586.61, намерено
587.29.
Пример 50. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-метоксифеназин-1 -карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(9метоксифеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин (50) (86 %), т.т. (СН2С12/МеОН) 220222°С. Ή NMR (CDC13) δ 1.99-2.05 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2), 2.39 (s, ЗН, NCH3), 2.73 (t, J = 7.6 Hz, 4H, 2 x CH2 NCH3), 3.66 (q, J = 6.0 Hz, 2H, 2 x CH2NH), 3.90 (s , 6H, OCH3), 6.60 (dd, J = 6.7, 1.9 Hz, 2H, H-6 или H-8), 7.3225
7.38 (m, 4H, H-7 и Н-8 или Н-6), 7.84 (dd, J = 8.7,
7.2 Hz, 2Н, Н-3), 8.11 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 2Н, Н-4), 8.83 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2Н, Н-2), 11.12 (br t, J = 4.7 Hz, 2H, NH). HRMS (FAB+) m/z, изчислено за C35H35N7O4 618.2829 (MH+), на- 5 мерено 618.2847. Анализ (C35H35N7O4) C, H, N.
Пример 51 : Получаване на съединение от таблица I. Активиране и свързване на известната [Atwell et al., Eur. Pat. Appl. EP 172,744, Feb. 1986; Chem. Abstr. 1986, 105, 10 97496p] 9-феноксифеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(9-феноксифеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин (51) като оранжево масло (51 %). Ή NMR (CDC13) δ 1.69-1.73 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2), 15 1.97 (s, ЗН, NCH3), 2.31 (t, J = 7.3 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.43 (q, J = 6.4 Hz, 2H, 2 x CH2NH), 7.11-7.14 (m, 6H, Н-2', Н-6’ и Н-6 или H-8), 7.18 (t, J = 7.5 Hz, 2H, H-4'), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 4H, Н-3' и H-5'), 7.69 (dd, J = 8.7,7.6 Hz, 20 2H, H-7), 7.89 (dd, J= 8.7, 1.0 Hz, 2H, Н-3, H- или H-6), 8.26 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 2H, H-4),
8.90 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, Н-2) и 10.98 (br t, J = 5.2 Hz, 2H, 2 x CONH); HRMS (FAB+) m/z, изчислено за C^H^N^ 742.3142 (MH+), на- 25 мерено 742.3147.
Пример 52. Получаване на съединение от таблица I. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chen., 1987, 17, 1171] 9-флуорофеназин-1 -карбоно- 30 ва киселина, както по-горе, води до бис[(9флуорофеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин (52) (87 %), т.т. (СН2С12/МеОН) 186187°С. Ή NMR (CDC13) δ 2.00-2.04 (m, 4Η, СН2СН2СН2), 2.36 (s, ЗН, СН3), 2.72 (t, J = 7.4 35 Hz, 4Н, CH2NCH3), 3.73 (q, J = 6.2 Hz, 2H, CH2NH), 7.30-7.35 (m, 2H, H-7 или H-8), 7.54-
7.60 (m, 2H, H-8 или H-7), 7.84 (d, J = 9.0 Hz, 2H, H-6), 7.94 (dd, J = 8.7,7.0 Hz, 2H, H-3),
8.25 (dd, J = 8.7,1.5 Hz, 2H, H-4), 8.95 (dd, J = 7.0, 40
1.5 Hz, 2H, H-2), 10.94 (br t, J = 5.0 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C33H29F2N7O4 594.2429 (MH+), намерено 594.2403. Анализ (C^H^N/^.O^O) C, H, N.
Пример 53. Получаване на съединение 45 от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastle et al., J. Med. Chem., 1987, 30, 843] 9-хлорофеназин-1-карбонова киселина, както по-горе, води до бис[(9-хлорофеназин-1 -карбоксамидо)пропил]метиламин 50 (53) (86 %), т.т. (СН2С12/МеОН) δ 169-171.5°С.
Ή NMR (CDC13) δ 1.99-2.03 (m, 4Η, 2 х
СН2СН2СН2), 2.32 (s, ЗН, NCHj), 2.62 (ζ J = 7.4 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.70 (q, J = 6.0 Hz, 2H, 2 x CH2NH), 7.64 (dd, J = 8.8, 7.4 Hr, 2H, H-7),
7.80 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H, H-6 или H-8),
7.95 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H, H-3), 8.01 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 2H, H-8 или H-6), 8.27 (dd, J= 8.7, 1.5 Hz, 2H, H-4), 8.99 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-2), 10.94 (br t, J = 5.0 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C33H29C12N7O4 626.1838 (MH+), намерено 618.1848. Анализ (C^C^Oj) C, H, N.
Пример 54. Получаване на съединение 54 от таблица I. Разтвор на 9-флуорофеназин-
1-карбонова киселина [Rewcastle et al., J. Synth. Comm., 1987, 17, 1171] (200 mg, 0.8 mmol) в Me2NH (40 % воден разтвор, 20 ml) се загрява при 100°С в бомба за 3 h. Полученият прекомерно пурпурен разтвор се разрежда с вода и след това се неутрализира с АсОН. След това водният разтвор се екстрахира с СНС13 (3 х 50 ml), докато цялото оцветяване се екстрахира. По-нататък органичният слой се промива с вода (1 х 150 ml), след това се изсушава върху Na2SO4 и разтворителят се отделя при понижено налягане. Полученото пурпурно твърдо вещество се разтваря в минимално количество СН2С12, и се добавя петролеев етер, докато се осъществи кристализация, водеща до 9-(диметиламино)феназин-1карбонова киселина като тъмнопурпурни иглести кристали (210 g, 95 %), т.т. 186-187.5°С. Ή NMR (CDC13) δ 3.16 [s, 6Η, N(CH3)2], 7.26 (dd, J = 6.8, 1.8 Hz, 1H, H-6 или H-8), 7.81-
7.88 (m, 2H, H-7 и H-8 или H-6), 8.01 (dd, J= 8.7, 7.0 Hz, 1H, H-3), 8.48 (dd, J = 8.7, 1.2 Hz, 1H, H-4) и 8.91 (dd, J = 7.0, 1.3 Hz, 1H, H-2). Анализ (C|5HI3N3O2) C, H, N. Активиране и свързване на този продукт, както по-горе, води до бис[(9-диметиламино)феназин-1-карбоксамидо)пропил] метиламин (54) като червено-пурпурно масло (78 %). Ή NMR (CDC13) δ 1.91-2.00 (m, 4Η, 2 χ CH2CH2CH2), 2.29 (s, ЗН, NCH3), 2.57 (t, J = 7.3 Hz, 4H, CH2NCH3), 3.05 (s, 12H, 2 x N(CH3)2), 3.68 (q, J = 6.5 Hz, 2H, CH2NH), 7.07 (dd, J = 7.2, 1.3 Hz, 2H, H-6 или H-8), 7.65 (dd, J = 8.7, 7.3 Hz, 2H, H-7),
7.70 (dd, J = 8.7, 1.3 Hz, 2H, H-8 или H-6), 7.90 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 2H, H-3), 8.27 (dd, J = 8.6,
1.4 Hz, 2H, H-4), 8.87 (dd, J = 7.1, 1.4 Hz, 2H, H-2) и 10.99 (br t, J = 5.1 Hz, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z, изчислено за C37H42N9O2 644.3461 (MH+), намерено 644.3485.
Пример 55. Получаване на съединение от таблица 1. Бис(5-флуоро) аналог (11) се нагрява при 100°С в излишък на 40% воден разтвор на диметиламин/МеОН в продължение на 8 седмици в съд под налягане, след това разтворителите се отделят чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира върху двуалуминиев триоксид, за да се получи бис[3-(5-(диметиламино)акридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (55) (60 %) като пяна. Ή NMR (CDC13) δ 1.97 (петорка, J = 7.3 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.30 (s, 3H, NCH0,2.59 (ζ J = 7.3 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 3.01 (s, 12H, 2 x N(CH3)2), 3.68 (q, J = 6.7 Hz, 2H, 2 x CH2NH), 7.12 (dd, J = 7.2, 0.9 Hz, 2H, H-6), 7.39 (dd, J = 8.4, 7.3 Hz, 2H, H-7), 7.51 (dd, J = 8.2,0.8 Hz, 2H, H-
8), 7.62 (dd, J= 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-2), 8.04 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 2H, H-l), 8.70 (s, 2H, H-9),
8,91 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3), 11.94 (brs, 2H, 2 x CONH). Анализ (C39H43N7O2.H2O) C, H.
Пример 56. Получаване на съединение от таблица 1. Бис(7-флуоро) аналог (27) се нагрява при 100°С в излишък на 40 % воден разтвор на диметиламин/МеОН в продължение на 6 седмици в съд под налягане, след това разтворителите се отделят чрез изпаряване и остатъкът се хроматографира върху двуалуминиев триоксид, за да се получи бис[3-(7-(диметиламино)акридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (56) (89 %) като пяна. Ή NMR (CDC13) δ 2.08 (петорка, J = 7.0 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.40 (s, 3H, NCH3), 2.86 (t, J = 7.6 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2.99 (s, 12H, 2 x N(CH3)2), 3.75 (q, J = 6.1 Hz, 4H, 2 x CH2NH),
6.30 (d, J = 2.8 Hz, 2H, H-8), 7.18 (dd, J = 9.5,
2.8 Hz, 2H, H-6), 7.44 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 2H, H-2), 7.67 (d, J= 9.5 Hz, 2H, H-5), 7.82 (dd, J =
8.5, 1.4 Hz, 2H, H-l), 8.13 (s, 2H, H-9), 8.69 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3), 11.84 (t, J = 5.0 Hz, 2H, 2 x CONH). Анализ (C39H43N?O2.H2O) C, H, N.
Пример 57. Получаване на съединение от таблица 1 по метода от схема 1. Реакция на 2,5-диметиланилин и 2-йодоизофталова киселина при условията, описани в пример 1, води до М-(2,5-диметилфенил)изофталова киселина. Този продукт се циклизира директно с РРА, за да се получи 5,8-диметилакридон-4карбонова киселина (46 % общо): т.т. (МеОН/ Н2О) 343-346°С; Ή NMR [(CD3)2SO] δ 2.87 (s, 6Η, 2 х СН3), 6.98 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-6), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H, H-2), 7.51 (d, J = 7.5 Hz, 1H,
H-7), 8.41 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H, H-l), 8.46 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H, H-3), 12.00 (br s, 1H, NH), 13.93 (br s, 1H, СООН). Анализ (C]6H13NO3) C, H, N.
Редукция на 5,8-диметилакридон-4-карбонова киселина, както по-горе, води до 5,8диметилакридин-4-карбонова киселина (82 %): т. т. (МеОН/Н2О) 239-241 °C; Ή NMR [(CD3)2SO] δ 2.78 (s, ЗН, СН3), 2.83 (s, ЗН, СН^,
7.50 (d, J = 6.7 Hz, 1Н, H-6), 7.81 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-7), 7.88 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 1H, H-2), 8.62 (dd, J = 8.4, 1.4 Hz, 1H, H-l), 8.76 (dd, J = 7.0,
1.4 Hz, 1H, H-3), 8.61 (s, 1H, H-9), 17.48 (s, 1H, СООН). Анализ (C)6H,3NO2) C, H, N.
Активиране и свързване на 5,8-диметилакридин-4-карбонова киселина, както по-горе, води до бис-[3-(5,8-диметилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (57) (79 %), т.т. (СН2С12/хексан) 119-124°С 'HNMR(CDC13) δ 2.00 (петорка, J =7,3 Hz, 4Н, 2 х СН2СН2СН2),
2.31 (s, ЗН, СН3), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4Н, CH2N(CH3)CH2), 2.70 (s, 6Н, 2 х СН3), 2.73 (s, 6Н, 2 х СН3), 3.70 (q, J = 6.7 Hz, 4Н, 2 х CH2NH), 7.16 (d, J = 7.1 Hz, 2H, H-6), 7.40 (d, J = 6.8 Hz, 2H, H-7), 7.61 (dd, J = 8.1, 7.3 Hz, 2H, H-2), 8.06 (dd, J = 8.3, 1.4 Hz, 2H, H-l),
8.81 (s, 2H, H-9), 8.93 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-3), 11.81 (br s, 2H, 2 x CONH). Анализ (C39H41N5O2) C, H, N.
Пример 58: Получаване на съединение 58 от таблица 1 по метода от схема 1. Реакция на 3-метилантранилова киселина и 2-бром-4метилбензоена киселина при условията, описани в пример 1, води до суровата N-(2-Meтил-6-карбоксифенил)-4-метилантранилова киселина. Този продукт циклизира в РРА, както по-горе, за да се получи 1,5-диметилакридон4-карбонова киселина (49 % общо): т.т. (МеОН) 317-318°С; Ή NMR [(CD3)2SOJ δ 2.51 (s, ЗН, СН3), 2.91 (s, ЗН, СН3), 7.07 (d, J = 8.1 Hz, 1Н, H-2), 7.20 (t, J = 7.0 Hz, 1H, H-7), 7.51 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-6) , 8.05 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-3), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 1H, H-8), 12.45 (br s, 1H, CO2H). Анализ (C,6H13NO3) C, H, N.
Редукция на 1,5-диметилакридон-4-карбонова киселина, както по-горе, води до 1,5диметилакридин-4-карбонова киселина(98 %), т.т. (МеОН) 267°С (разлагане); Ή NMR [(CD3)2SO] δ 2.83 (s, ЗН, СН3), 2.93 (s, ЗН, СН3), 7.70 (dd, J = 8.1, 7.2 Hz, 2Н, Н-2, 7),
7.95 (d, J = 6.7 Hz, 1Н, H-6), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-8) , 8.67 (d, J = 7.3 Hz, 1H, H-3),
9.63 (s, 1H, H-9), 17.55 (s, 1H, CO2H). Анализ (C16H13NO2)C, H, N.
Активиране и свързване на 1,5-диметилакридин-4-карбонова киселина, както по-горе, води до бис-[3-(1,5-диметилакридин-4-карбоксамидо)пропил]метиламин (58) (82 %), т.т. (CHjClj/хексан) 110-116°С (разлагане); 'HNMR (CDC13) δ 2.01 (петорка, J = 6.9 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.34 (s, ЗН, NCH3), 2.64 (br t, 4H, CH2N(CH3)NCH2), 2.77 (s, 12H, 4 x CH3), 3.69 (q, J = 6.7 Hz, 4H, 2 x CH2 NH), 7.36 (dd, J = 8.4,
6.9 Hz, 2H, H-7), 7.42 (dd, J = 7.2,0.8 Hz, 2H, H-6), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H, H-8), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H, H-2), 8.80 (s, 2H, H-9), 8.8 (d, J = 8.6 Hz, 2H, H-3), 11.80 (br s, 2H, 2 x CONH). Анализ (C39H41N5O2.2H2O) C, H, N.
Пример 59. Получаване на съединение 55 от таблица 1 по метода от схема 1. Реакция на
2-метил-5-хлороанилин и 2-йодоизофталова киселина при условията, описани в пример 1, води до суровата Н-(2-метил-5-хлорофенил)изофталова киселина. Този продукт циклизира директно с РРА, за да се получи 8-хлоро-5-метилакридон-4-карбонова киселина (51 % общо): т.т. (МеОН) 325-330°С; Ή NMR [(CD3)2O] δ 2.50 (s, ЗН, СН3; наслагване с DMSO пик), 7.81 (d, J = 7.2 Hz, 1Н, H-6), 7.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H, H-2), 7.61 (d, J = Ί.Ί Hz, 1H, H-7), 8.43-8.48 (m, 2H, H-l, 3), 12.18 (br s, 1H, NH), 14.10 (s, 1H, CO2H). Анализ (C15H10CINO3) C, H, N.
Редукция на 8-хлоро-5-метилакридон-4карбонова киселина, както по-горе, води до 8хлоро-5-метил акридин-4-карбонова киселина(84 %), т.т. (МеОН) 259-260°С; Ή NMR [(CD3)2SO] δ 2.81 (s, ЗН, СН3), 7.86-7.95 (m, ЗН, H-l, 2, 3), 8.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H, H-6),
8.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H-7), 9.70 (s, 1H, H-9),
16.83 (s, 1H, CO2H). Анализ (C,5H10ClNO2) C, H, N.
Активиране и свързване на 8-хлор-5-метилакридин-4-карбонова киселина, както погоре, води до бис-[3-(8-хлор-5-метилакридин4-карбоксамидо)пропил]метиламин (59) (81 %), т.т. (СН2С12/хексан) 212-215°С (разлагане); Ή NMR (CDC13) δ 1.98 (петорка, J = 7.3 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.02 (s, 3H, NCH3), 2.60 (t, J = 7.4 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2.67 (s, 6H, 2 x CH3), 3.70 (q, 4H, 2 x CH2NH), 7.28 (dd, J = Ί.Ί, 0.9 Hz, 2H, H-7), 7.32 (d, J = 7.4 Hz, 2H, H-6), 7.65 (dd, J = 8.3, 7.2 Hz, 2H, H-2), 8.07 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 2H, H-l), 8.96 (dd,
J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-3), 9.01 (s, 2H, H-9),
11.41 (t, J = 5.3 Hz, 2H, 2 x CONH). Анализ (C37H35Cl2N2O5.0.5H2O) C, H, N, Cl.
Пример 60. Получаване на съединение 60 от таблица 1 по метода от схема 2.
Смес от 3-метилантранилова киселина (7.6 g, 50 mmol), метил-4-хлоро-2-йодо бензоат (19.2 g, 65 mmol), Си и Cui (каталитично) в 2,3 дибутанол (20 ml) се загрява с бензен (30 ml) в маслена баня. След отдестилиране на бензена се добавя N-етилморфолин (50 ml) и разбърканата смес се загрява при 110°С в продължение на 18 h, след това се разрежда с разредена НС1, екстрахира в EtOAc, и филтрува, за да се отделят Си соли. Органичният слой се отделя и екстрахира в разреден NH4OH, след това се утаява амониевата сол на продукта. Този продукт се събира и разбърква в разредена НС1 и сместа се филтрува и промива с вода, за да се получи 2[ [(5-хлор-2-метоксикарбонил)фенил] амино] -
3-метилбензоена киселина (6.6 g, 41 %): т.т. (МеОН) 187-188.5°С; 'NMR [(CD3)2SO] δ 2.10 (s, ЗН, СН3), 3.87 (s, ЗН, ОСН3), 6.12 (d, J = 2.0 Hz, 1Н, H-6'), 6.79 (dd, J = 8.6, 2.0 Hz, 1H, H-4'), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H, H-5), 7.52 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-4), 7.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H, H-6), 7.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H, H-3'), 9.90 (br s, 1H, NH). Анализ (C)6H14C1NO4) C, Η, N, Cl.
Разтвор на 2-[[(5-хлор-2-метоксикарбонил)фенил]амино]-3-метилбензоена киселина (6.0 g, 18.8 mmol) в сух THF (100 ml) се обработва с CDI (6.0 g, 37.6 mmol) при 20°С в продължение на 18 h, и след това разтворът се добавя на капки към суспензия на NaBH4 (0.69 g, 5 еквивалента) в Н2О (50 ml). Когато реакцията завърши (30 min, като се наблюдава чрез TLC), сместа се охлажда с разредена НС1 и се екстрахира с СН2С12. Филтруваният СН2С12 слой се изсушава, за да се получи суров продукт, който се хроматографира върху силикагел, елуира с градиент на 1 % МеОН в СН2С12, за да се получи 4-хлоро-2-[И-(2-хидроксиметил-6-метил)фениламино]-бензоат (1.0 g, 17%), т.т. (СН2С12/хексан) 114-115°С. Ή NMR (CDC13) δ 1.78 (br s, 1H, OH), 2.18 (s, 3H, CH3), 3.92 (s, 3H, CO2CH3), 4.54 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H, CHOH), 4.67 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H, CHOH), 6.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H, H-3), 6.63 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H, H-5), 7.24-7.29 (m, 2H, 2ArH), 7.35-7.39 (m,
1Н, АгН), 7.89 (d, J = 8.6 Hz, IH, H-6), 9.22 (s, IH, NH). Анализ (C,6H16C1NO3) C, H, N.
Разтвор на метил 4-хлоро-2-[Н-(2-хидроксиметил-6-метил)фениламино]бензоат (0.72 g, 2.35 mmol) в EtOAc (100 ml) се загрява на обратен хладник за 7 h с MnO2 (1 g). Сместа се филтрува през целит, за да се отделят Мп остатъци, и разтворителят се изпарява и остатъкът се филтрува през колона със силикагел в СН2С12, за да се получи метил-4-хлоро-2-|Т4-(2-формил-6-метил)фениламино]бензоат (0.7 g, 98 %): т.т. (МеОН/Н2О) 81-82°С. Ή NMR (CDC13) δ 2.23 (s, ЗН, СН3), 3.95 (s, IH, СО2СН3), 6.27 (d, J = 2.0 Hz, IH, H-3),
6.70 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, IH, H-5), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, IH, H-4'), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, IH, H-5'),
7.81 (dd, J = 7.7, 1.3 Hz, IH, H-3'), 7.92 (d, J =
8.6 Hz, IH, H-6), 9.68 (br s, IH, NH), 10.15 (s, IH, CHO). Анализ за метил-4-хлоро-2-[Ъ1-(2формил-6-метил)фениламино] бензоат. Анализ (C16H14CINO3)C,H,M.
Разтвор на 4-хлоро-2-|Ъ1-(2-формил-6метил)фениламино] бензоат (0.65 g, 2.1 mmol) в трифлуорооцетна киселина (8 ml) се разбърква при 40°С за 4 h под азот. Излишният регент се отстранява при понижено налягане при 40°С и остатъкът се суспендира в 2 N NaOH (25 ml) и EtOH (18 ml) и се загрява за 1 h, докато се получи бистър разтвор. Охладената реакционна смес се неутрализира с АсОН и получената утайка се събира, промива с вода и се изсушава, за да се получи 1-хлоро-5-метилакридин-4-карбонова киселина (056 g, 96%), т.т. (МеОН/Н2О) 260°С (разлагане). *Н NMR (CDC13) δ 2.93 (d, ЗН, СН,), 7.64 (dd, J = 8.4,
4.9 Hz, IH, H-7), 7.83-7.86 (m, 2H, H-2 & H-6 или H-8), 8.08 (d, J = 8.6 Hz, IH, H-8 или H6), 8.84 (d, J = 7.8 Hz, IH, H-3), 9.4 (s, IH, H-
9), 17.26 (s, IH, CO2H). Анализ (C15H,0ClNO2) C, H, N.
Активиране и свързване на 1-хлор-5-метилакридин-4-карбонова киселина, както погоре, води до бис[3-(1-хлор-5-метилакридин-
4-карбоксамидо)пропил]метиламин (60) (84 %) (СН2С12/хексан) 156-158.5°С. Ή NMR (CDC13) δ 1.85 (петорка, J = 7.2 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.32 (s, 3H, NCH3), 2.60 (t, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2.74 (s, 6H, 2 x CH3), 3.68 (q, J = 6.7 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.38 (dd, J = 8.3,
6.8 Hz, 2H, H-7), 7.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H, H-6),
7.65 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-2), 7.76 (d, J = 8.5 Hz, 2H, H-8), 8.80 (d, J = 8.0 Hz, 2H, H-3),
9.04 (s, 2H, H-9), 11.50 (br s, 2H, 2 x CONH). Анализ за бис[3-(1-хлор-5-метилакридин-4карбоксамидо)пропил]метиламин (60). Анализ (C37H35C12N5O2)C,H,N, Cl.
Пример 61. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastl et al., J. Med. Chem. 1987,
30,843] З-метилфеназин-1-карбонова киселина води до бис[2-(3-метилфеназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (61) като жълто твърдо вещество (84%), т.т. 75-78°С (СН2С12/п-хексан). Ή NMR (CDC13) δ 2.03 (петорка, J = 7.0 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.37 (s, 3H, NCH3),
2.67 (d, J = 0.9 Hz, 6H, 2 x CH3), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 3.73 (q, J = 6.3 Hz, 2H, 2 x CH2NH), 7.62-7.70 (m, 4H, H-7 и H-8), 7.988.03 (m, 6H, H-6, H-9 и H-2 или H-4), 8.73 (d, J = 2.1 Hz, 2H, H-2) и 10.88 (br t, J = 5.2 Hz, 2H, 2 x CONH), HRMS (FAB+) m/z изчислено за C35H36N?O2 586.2930 (MH+), намерено 586.2931. Анализ (C35H35H7O2) C, Η, Ν.
Пример 62. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastl et al., J. Med. Chem. 1987,
30,843] З-хлорофеназин-1-карбонова киселина води до бис[(3-хлорофеназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (62) като жълто твърдо вещество (76 %),т.т. 169-170°С (СН2С12/п-хексан). Ή NMR (CDC13) δ 2.02 (петорка, J = 6.9 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.36 (s, 3H, NCH3),
2.72 (t, J = 7.3 Hz, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.71 (q, J = 6.3 Hz, 2H, 2 x CH2NH), 7.69-7.76 (m, 4H, H-7 и H-8), 7.94-8.00 (m, 4H, H-6 и H-9), 8.20 (d, J = 2.5 Hz, 2H, H-4), 8.74 (d, J = 2.5 Hz, 2H, H-2) и 10.65 (br t, J = 5.2 Hz, 2H, 2 x CONH), HRMS (FAB+) m/z изчислено за C33H29 35C12 N7 O2 626.1838 (MH+), намерено 626.1824. Анализ (C35H29C12N7O2. H2O) C, H, N.
Пример 63. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastl et al., J. Med. Chem. 1987,
30,843] 2-хлорофеназин-1-карбонова киселина води до бис[(3-(2-хлорофеназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (63) като жълто твърдо вещество (45 %), т.т. 206-207°С (СН2С12/пхексан). Ή NMR (CDC13) δ 1.83 (петорка, J = 6.0 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.17 (s, 3H, NCH3),
2.72 (t, J = 6.1 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH,), 3.67 (q, J = 6.0 Hz, 2H, 2 x CH2NH), 7.03 (br t, J = 5.9 Hz, 2H, 2 x CONH), 7.47 (d, J = 9.4 Hz, 2H, H3 или H-4), 7.60-7.68 (m, 4H, H-7 и H-8), 7.89 (d, J = 9.3 Hz, 2H, H-4 или H-3), 7.91-7.97 (m,
4Н, Н-6 и H-9); HRMS (FAB+) m/z изчислено за C33H2935C12N7O2 626.1838 (MH), намерено 626.1854. Анализ (C33H29C12N?O2) C, H, N.
Пример 64. Получаване на съединение 64 от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastl et al., J. Med. Chem. 1987, 30, 843] 8-хлорофеназин-1-карбонова киселина води до бис[(3-(8-хлорофеназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (64) като бледожълто твърдо вещество (85 %), т.т. 210-212°С (СН2С12/п-хексан). Ή NMR (CDC13) δ 2.04 (петорка, J = 7.0 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2), 2.39 (s, 3H, NCH3), 2.73 (t, J = 7.2 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 3.74 (q, J = 6.3 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.56 (dd, J = 9.2, 2.4 Hz, 2H, H-7), 7.92 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H, H-3), 7.98 (d, J = 9.2, 2H, H-6), 8.03 (d, J = 2.2 Hz, 2H, H-9), 8.26 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 2H, H-4), 8.92 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, H-2) и 10.64 (br t, J = 5.2 Hz, 2H, 2 x CONH); HRMS (FAB+) m/z изчислено за C33H3035Cl2N7O2 626.1838 (MH+), намерено 626.1860. Анализ (C33H30Cl2N7O2) C, Η, N, Cl.
Пример 65. Получаване на съединение 65 от таблица 1. Реакция на 2-бром-З-нитробензоена киселина и 2,5-ксилидин води до 2-(2,5диметилфениламино)-3-нитро бензоена киселина (65 %): т.т. (бензен/ацетон) 215-217°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 2.10 (s, ЗН, СН3), 2.23 (s, ЗН, СН3), 6.53 (s, 1Н, Н-6’), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1Н, H-4'), 7.02 (t, J = 8.0 Hz, 1H, H-5), 7.11 (d, J = 7.7 Hz, 1H, H-3’), 8.03 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H, H-6), 8.22 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H, H-
4), 9.84 (br s, 1H, NH), 13.8 (br s, 1H, CO2H); Анализ (C15H14N2O4) C, H, N.
Премахване на редуциращия пръстен на горната киселина с NaOC2H5/NaBH4 води до 6,9диметил феназин-1-карбонова киселина (64%); т.т. (МеОН) 246-247°С. Ή NMR [(CD3)2SO] δ 2.78 (s, ЗН, СН3), 2.83 (s, ЗН, СН3), 7.80 (d, J = 7.0 Hz, 1Н, Н-7 или H-8), 7.84 (s, d, J = 7.0 Hz, 1H, H-7 или H-8), 8.12 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 1H, H-3), 8.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H, H-4), 8.66 (d, J = 7.0 Hz, 1H, H2), 15.24 (br s, CO2H); Анализ (C15H12N2O2) C, H, N.
Активиране и свързване на киселина води до бис[(3-(6,9-диметилфеназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (65) като светложълто твърдо вещество (53 %), т.т. 97-101°С (СН2С12/п-хексан). Ή NMR (CDC13) δ 2.02 (m, 4Η, 2 х СН2СН2СН2), 2.34 (s, ЗН, NCH3), 2.60-
2.68 (br m, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2.68 (s, 6H, 2 x ArCH3), 2.78 (s, 6H, 2 x ArCH3), 3.70 (q, J = 6.6
Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.32-7.40 (m, 4H, H-7 и H-8), 7.86 (dd, J = 8.6, 7.2 Hz, 2H, H-3), 8.28 (dd, J = 8.7,1.5 Hz, 2H, H-4), 8.90 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-2) и 11.00 (br s, 2H, 2 x CONH); HRMS (FAB+) m/z изчислено за C37H40N?O2 614.3243 (MH+), намерено 614.3237. Анализ (C37H40N7O2.0.5H2O)C,H,N.
Пример 66. Получаване на съединение 66 от таблица 1. Смес от 5-хлор-2-метиланилин (8.63 g, 61.0 mmol), 2-бром-З-нитробензоена киселина (10.0 g, 41.0 mmol), CuCl (0.5
g), меден прах (0.1 g) в бутан-2,3-диол (25 ml) и N-етилморфолин (15 ml) се разбърква и загрява в продължение на 18 h при 70°С. Реакционната смес се разрежда с 0.5 Μ NH4OH (500 ml), след това се филтрува през целит. След това оранжевият филтрат бавно се добавя към разбъркан разтвор на 2 N НС1 и получената жълта утайка се събира чрез филтруване, изсушава се и рекристализира, за да се получи 2-[(5-хлор-2-метил)фениламино]-3бензоена киселина като светложълто кристално твърдо вещество (70 %), т.т. 220-230°С (EtOAc/n-хексан). Ή NMR (CDC13) δ 2.35 (s, ЗН, СН3), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, Ш, H-6'), 6.967.00 (m, 2H, H-4' и H-5'), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H, H-3'), 8.07 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H, H-4 или H-6), 8.24 (dd, J = 7.9, 1.7 Hz, 1H, H-6 или H-4) и 9.51 (s, 1H, COOH). Анализ (C14HhC1N2O4)C, H, N.
Разтвор на 2-[(5-хлор-2-метил)фениламино]-3-бензоена киселина (3.59 g, 11.7 mmol) и NaBH4 (2.62 g, 68.8 mmol) в 2 M NaOH се загрява на обратен хладник в продължение на 8 h. След това реакционната смес се охлажда и подкислява с АсОН, за да се утаи суровата феназинова киселина. Това твърдо вещество се събира и рекристализира, за да се получи 6-хлор-9-метилфеназин1 -карбонова киселина като горчичножълти иглести кристали (45 %), т.т. 255-257°С (ацетон). Ή NMR [(CD3)2SO] δ 2.86 (s, ЗН, СН3),
7.90 (dd, J = 7.4, 1.1 Hz, 2H, ArH), 8.11-8.18 (m, 2H, ArH), 8.57-8.61 (m, 2H, ArH) и 14.52 (br s, 1H, COOH). Анализ (C)4H9C1N2O2) C, H, N, Cl.
Горната 6-хлоро-9-метилфеназин-1 -карбонова киселина се активира и куплира, за да се получи бис[(6-хлоро-9-метилфеназин-1карбоксамидо)пропил]метиламин (66) като зелено-жълто твърдо вещество (84 %), т.т. 200202°С (СН2С12/п-хексан). Ή NMR (CDC13) δ
1.97 (петорка, J = 7.2 Hz, 4H, 2 x CH2CH2CH2),
2.31 (s, ЗН, NCH3), 2.59 (t, J = 7.1 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2), 2.76 (s, 6H, 2 x ArCH,), 3.69 (q, J = 6.7 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.50 (dd, J = 7.6, 1.0 Hz, 2H, H-8), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H, H-7), 7.93 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H, H-3), 8.41 (dd, J = 8.7,
1.5 Hz, 2H, H-2), 8.94 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-
4) и 10.72 (br s, 2H, 2 x CONH); HRMS (FAB+) m/z изчислено за C„H”C1,N,O, 654.2151 (MH+), намерено 654.2159. Анализ (C35H34C12N7O2.0.5H2O) C, H, N.
Пример 67. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране и свързване на известната [Rewcastl et al., J. Med. Chem. 1987,
30,843] 4-метилфеназин-1-карбонова киселина води до бис[(4-метилфеназин-1-карбоксамидо)пропил]метиламин (67) като светложълто твърдо вещество (78 %), т.т. 218-220°С (СН2С12/ n-хексан). Ή NMR (CDC13) δ 2.04 (петорка, J = 7.0 Hz, 2H, 2 x CH2CH2CH2), 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.75 (t, J = 7.3 Hz, 4H, CH2N(CH3)CH2),
2.90 (s, 6H, 2 x CH3), 3.71 (q, J = 6.3 Hz, 4H, 2 x CH2NH), 7.58 (ddd, J = 8.6, 6.7, 1.3 Hz, 2H, ArH), 7.65 (ddd, J = 8.6, 6.6, 1.4 Hz, 2H, ArH),
7.70 (dd, J = 7.2, 1.0 Hz, 2H, ArH), 7.94 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 2H, ArH), 8.00 (d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH), 8.77 (d, J = 7.3 Hz, 2H, ArH) и 10.88 (br s, 2H, 2 x CONH). HRMS (FAB+) m/z изчислено за C3JH36N7O2 586.2930 (MH+), намерено 586.2922. Анализ (C35H,6N7O2.2.5H2O)C,H,N.
Пример 68. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране на 9-метилфеназин-1-карбонова киселина и свързване с Ν,Ν’бис(3-аминопропил)етилендиамин води до бис [3 -(9-метил феназин-1 -карбоксамидо)пропил]-1,2-етилендиамин (68) като смола, която се превръща в дихидрохлоридна сол (10 %), т.т. (МеОН) 276°С. Ή NMR (D2O) δ 2.07 (петорка, J = 6.7 Hz, 4H, 2 x CH2), 2.82 (s, 6H, 2 x ArCH3), 3.17 (m, 4H, 2 x CH2), 3.31 (br s, 4H, 2 x CH3), 3.65 (t, J = 6.6 Hz, 4H, 2 x CH3), 7.87 (m, 4H, 4 x ArH), 7.96-8.00 (m, 4H, 4 x ArH), 8.27-8.30 (m, 2H, 2 x ArH), 8.60 (d, J = 7.2 Hz, 2H, 2 x ArH). HRMS (FAB); Изчислено за C36H3gNgO2 615.3196. Намерено 615.3196.
Пример 69. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране на 6,9-диметилфеназин-1 -карбонова киселина и свързване с триетилентетрамин води до бис[2-(6-9-диметилфеназин-1 -карбоксамидо)етил] -1,2-етилендиамин (69) (99%), т.т. (дихидрохлоридна сол от МеОН) 299°С (разлагане). ‘Н NMR (CF3CO2D) δ 3.06 (s, 6Н, 2 х СН3), 3.09 (s, 6Н, 2 х СН3), 3.87 (br s, 4Н, 2 х СН2), 3.91 (br s, 4Н, 2 х СН2), 4.27 (br s, 4Н, 2 х СН2), 8.20 (d, J = 7.3 Hz, 2Н, Н-7 или Н-8), 8.24 (d, J = 7.3 Hz, 2Н, Н-7 или Н-8), 8.43 (t, J = 8.1 Hz, 2Н, Н-3), 8.96 (d, J = 8.8 Hz, 2Н, Н-4), 9.02 (d, J = 7.3 Hz, 2Н, Н-2). Анализ (Ο^Η^Ν,Ο,) С, Н, N.
Пример 70. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране на 9-метилфеназин-1-карбонова киселина и свързване с Ν,Ν’бис(3-аминопропил)бутандиамин води до бис[2-(-9-метилфеназин-1 -карбоксамидо)пропил]-1,4-бутандиамин (70) (73 %), т.т. (СН2С12/ хексан) 86-90.5°С. 'HNMR(CDC13) δ 1.53 (петорка, J = 3.2 Hz, 4Н, 2 х СН2), 1.97 (петорка, J = 7.0 Hz, 4Н, СН2), 2.62 (t, J = 6.2 Hz, 4Н, 2 х СН2), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 4Н, 2 х СН2), 2.88 (s, 6Н, 2 х СН3), 3.74 (q, J = 6.6 Hz, 4Н, 2 х СН2), 7.71-7.78 (m, 4Н, АгН), 7.93 (dd, J = 8.7,
7.2 Hz, 2Н, Н-3), 8.08 (d, J = 7.9, 0.8 Hz, 2Н, ArH), 8.34 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 2H, H-4), 8.96 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 2H, H-2), 11.05 (t, J = 5.2 Hz, 2H, 2 x CONH). Анализ (C3gH42NgO2.1,5H2O) C, H, N.
Пример 71. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране на 5-метилакридин-4-карбонова киселина и свързване с триетилентетрамин води до бис[3-(5-метил-акридин-4-карбоксамидо)етил]-1,2-етилендиамин (71) (76%), т.т. (СН2С12/хексан) 167-170°С. Ή NMR (CDC13) δ 2.08 (s, 6Η, 2 х СН3), 2.85 (s, 4Н, 2 х СН2), 2.99 (t, J = 6.2 Hz, 4Н, 2 х СН2), 3.74 (q, J = 6.1 Hz, 4Н, 2 х СН2), 7.39 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 2Н, Н-2), 7.57-7-61 (m, 4Н, Н-6 & Н-7),
7.75 (d, J = 8.7 Hz, 2Н, Н-8), 8.02 (dd, J = 8.4,
1.5 Hz, 2Н, Н-1), 8.68 (s, 2Н, Н-9), 8.91 (dd, J = 7.2,
1.5 Hz, 2Н, Н-3), 11.81 (t, J = 5.5 Hz, 2Н, 2 х CONH). Анализ (C36H36N6O2) С, Н, N.
Пример 72. Получаване на съединение от таблица 1. Активиране на акридин-4-карбонова киселина и свързване с триетилентетрамин води до бис[3-(акридин-4-карбоксамидо)етил]-1,2-етилендиамин (72) (72%), т.т. (СНр/хексан) 170-171°С. Ή NMR (CDC13) δ 2.91 (s, 8Η, 4 х СН2), 3.53 (q, J = 5.4 Hz, 4H, 2 x CH2), 7.53 (t, J = 7.4 Hz, 2H, ArH), 7.68 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 2H, ArH), 7.81-7.85 (m, 2H, ArH), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H, ArH), 8.22 (d, J = 8.9 Hz, 2H, ArH), 8.26 (dd, J = 8.5, 1.4 Hz, 2H, ArH), 8.64 (dd, J = 7.1, 1.6 Hz, 2H, H-
3), 9.87 (s, 2H, H-9), 11.56 (t, J = 5.0 Hz, 2H, 2 x CONH). Анализ (C34H32N6O2.2H2O) C, H, N.
Пример 73. Получаване на съединение 73 от таблица 1. Активиране на известната [Rewcastl et al., J. Med. Chem. 1987, 30,843] 9-метилфеназин-1-карбонова киселина и следващо свързване с М,М’-бис(2-аминоетил)-1,3пропандиамин води до бис[(9-метилфеназин-
-карбоксамидо)етил]-1,3-пропандиамин (73) като жълто твърдо вещество (68%), т.т. 194195°С (СН2С12/п-хексан). Ή NMR (CDC13) δ
1.73 (петорка, J = 6.9 Hz, 2H, 2 x CH2CH2CH2),
2.79 (t, J = 6.9 Hz, 4H, 2 x CH2), 2.88 (s, 6H, 2 x ArCH3), 2.97 (t, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CH2), 3.75 (q, J = 6.0 Hz, 4H, 2 x СНД 7.64-7.69 (m, 2H, ArH), 7.72 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 2H, ArH), 7.93 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 2H, ArH), 8.04 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 2H, ArH), 8.33 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 2H, ArH), 8.96 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 2H, ArH) и 11.06 (br t, J = 5.3 Hz, 2H, 2 x CONH); HRMS (FAB+) m/z изчислено за C35H37NgO2 601.3039 (MH+), намерено 601.3043. Анализ (C35H36N8O2.0.5H2O) C, H, N.
Пример 74. Получаване на съединение 74 от таблица 1. Активиране на 6-хлор-9-метилфеназин-1-карбонова киселина както по-горе и следващо свързване с триетилентетрамин води до бис[2-(6-хлоро-9-метилфеназин-1-карбоксамидо)етил]-1,2-етилендиамин (74) като жълто твърдо вещество, 6 %, т.т. 301 °C (разлагане) (НС1 сол) (МеОН/EtOAc). Ή NMR (CF3CO2D) δ 3.87 (br s, 4H, 2 x CH2NH), 4.04 (br s, 4H, 2 x CH2NH), 4.09 (s, 6H, 2 x CH3),
4.29 (br s, 4H, 2 x CONHCH2), 8.25 (br d, J = 7.9 Hz, 2H, ArH), 8.44 (br d, J = 7.7 Hz, 2H, ArH), 8.53 (br s, 2H, ArH), 9.03 (br d, J = 8.7 Hz, 2H, ArH) и 9.09 (br s, 2H, ArH); HRMS (FAB+) m/z изчислено за C34H3335Cl2NgO2 655.2104 (MH+), намерено 655.2075.
Пример 74a. Получаване на съединение 74а от таблица 1. Н,Н’-диметил-Н,№-бис(цианометил)етилендиамин се синтезира по публикуван метод [Alcock et al., J. Chem. Soc. Dalton Trans. 1987, 2643]. След това това съединение (5.0 g, 100 mmol) се хидрогенира върху Raney никел в абсолютен EtOH, наситен със сух амоняк в продължение на 5 дни при 20°С (допълнително Raney никел се добавя, както се изисква). Катализаторът се отделя чрез филтруване през възглавница от целит, и изпаряване на разтворителите води до по същество чист Ν,Ν’диметил-К,М’-бис(2-аминоетил)етилендиамин (4.6 g, 88%). Ή NMR (CDC13) δ 2.24 (s, 6H, x CH3), 2.43 (br s, 4H, 2 x CH2), 2.49 (s, 2H, x CH2), 2.73 (br s, 2H, 2 x CH2), което е използвано директно.
9-метил феназин- 1-карбонова киселина (1.0 g, 4.2 mmol), и CDI (1.36 g, 8.4 mmol) в DMF (10 ml) се разбъркват при 50-60°С в продължение на 1 h, след това се охлажда до 20°С. Добавят се сух бензен (20 ml) и сефадекс LH-20 (2 g) и сместа се разбърква при 20°С в продължение на 1 h, след това се филтрува през възглавница от целит, за да се отдели сефадексът. Филтратът се изпарява до сухо при понижено налягане и остатъкът се разтваря в сух THF (15 ml) и се охлажда в лед/ сол. Добавя се Ν,Ν’-ΛΠΜβτππ-Ν,Ν’ бис(2аминоетил)етилендиамин (0.36 g, 2.1 mmol) и сместа се разбърква, докато се допусне затопляне до 20 °C. Добавя се вода (50 ml) и THF се изпарява при понижено налягане. Получената утайка се филтрува и промива с воден разтвор на Na2CO3 (3 х 50 ml) и вода, след това се разтваря в СН2С12 (100 ml) и изсушава (Na2SO4). Изпаряване на разтворителите води до суров продукт, който се хроматографира върху силикагел, елуира с градиент на 1-6 % МеОН в СН2С12,. за да се получи 74а като масло (1.1 g, 78 %). Ή NMR (CDC13) δ 2.33 (s, 6H, 2 x NCH3), 2.63 (br s, 4H, CH3NCH2CH2NCH3),
2.74 (t, J = 6.5 Hz, 4H, CONHCH2CH2), 2.83 (s, 6H, 2 x ArCH3), 3.73 (q, J = 6.2 Hz, 4H, 2 x CONHCH2), 7.61 (d, J = 6.7 Hz, 2H, H-8), 7.68 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 2H, H-7), 7.89 (dd, J = 8.7,
7.2 Hz, 2H, H-3), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 2H, H-6),
8.26 (dd, J = 8., 1.5 Hz, 2H, H-4), 8.89 (dd, J = 7.0,
1.5 Hz, 2H, H-2), 10.85 (t, J = 5.2 Hz, 2H, 2 x CONH).
Пример 75. Получаване на съединение 75 от таблица 1. №(третичен-бутоксикарбонил)-3,3'-диамино-К-метилдипропиламин се получава, както е публикувано [Huang, T.L., Dredar, S.A., Manneh, V.A., Blankenship, J.W., Fries, D.S., J. Med. Chem., 1992, 35, 24142418]. Разтвор на ди-третичен-бутилдикарбонат (2.51 g, 11.5 mmol) в THF (15 ml) се добавя по реда 1.5 h към разтвор на 3,3'-диамиΗθ-Ν-метилдипропиламин (5.00 g, 34.4 mmol) в THF (15 ml), като се поддържа при 0°С (лед/ вода). По-нататък реакционната смес се разбърква 18 h при стайна температура, след това разтворителят се отделя при понижено налягане и полученият остатък се разпределя между NaCl (наситен) (100 ml) и СН2С12 (200 ml). СН2С12 слоят се промива със следваща пор ция от разтвор на NaCI (100 ml), след това се изсушава (Na2SO4) и разтворителят се отделя при понижено налягане, за да се получи N(третичен-бутоксикарбонил)-3,3'-диамино-Нметилдипропиламин (2.58 g, 46%) като бис- 5 тро вискозно масло. Ή NMR (CDC13) δ 1.44 [br s, 9H, C(CH3)3], 1.58-1.67 (m, 6Н, 2 х СН2СН2СН2 и NH2), 2.22 (s, ЗН, NCH3), 2.34-
2.40 (m, 4Н, 2 х CH2NCH3), 2.74 (t, J = 6.9 Hz, 2H, CH2NH2), 3.12-3.21 (br m, 2H, CH2NHBOC) 10 и 5.37 (br s, 1H, NHBOC).
Феназин-1 -карбонова киселина (494 mg,
2.24 mmol) се получава в съответствие с литературния метод [Rewcastle, G.W., Denny, W.
A., Baguley, B.C., J. Med. Chem., 1987,30,843- 15 857] и след това взаимодействие с CDI (544 mg. 3.36 mmol) в сух DMF (15 ml) в продължение на 2.5 h при 30°С. DMF се отделя при понижено налягане и полученото жълто твърдо вещество се разтваря в смес от петролеев 20 етер и СН2С12 (40 ml, 3:1). Докато се охлажда, имидазолидът кристализира и този суров материал се използва при следващата свързваща реакция. Суровият имидазолид се суспендира в THF (20 ml), охлажда се до 0°С (лед/ 25 вода), след това се добавя разтвор на горния №(третичен-бутоксикарбонил М-3,3'-диаминоN-метилдипропиламин (659 mg, 2.69 mmol) в THF (20 ml). По-нататък реакционната смес се оставя да се разбърква в продължение на 2 h 30 при 0°С, след това разтворителят се отделя при понижено налягане и полученото жълто масло се разпределя между СН2С12 (200 ml) и 1М (Na2CO3) (200 ml). СН2С12 слоят се изсушава с Na2SO4, разтворителят се отделя при пони- 35 жено налягане и полученото жълто-зелено масло се пречиства хроматографски върху двуалуминиев триоксид (0.25 % МеОН в СН2С12), за да се получи N-l-(3-{N-;ejr.-N-[N-(TpeTHчен-бутоксикарбонил)-3 -аминопропил]} ами- 40 нопропил)феназин-1 -карбоксамид (992 mg, 98 %) като жълто-зелено масло, което се използва директно. Ή NMR (CDC13) δ 1.41 (br s, 9H, C(CH3)3), 1-44 (br s, 2H, CH2CH2CH2NHBOC), 1.95-2.04 (m, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2.18 (s, 45 3H, NCH3), 2.46 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHBOC), 2.56 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 3.20 (m, 2H, CH2NHBOC),
3.74 (q, J = 6.2 Hz, 2H, CH2NHCOAr), 5.45 (br s, 1H, NHBOC), 7.89-8.00 (m, 3H, ArH), 8.22- 50
8.26 (m, 1H, ArH), 8.28-8.32 (m, 1H, ArH), 8.40 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H, ArH), 9.02 (dd, J = 7.1,
1.5 Hz, 1H, ArH) и 11.03 (br s, 1H, CONH).
Към разтвор на посочения ВОС-защитен амин (545 mg, 1.21 mmol) в СН2С12 (8 ml), се добавя трифлуорооцетна киселина (8 ml). Тази смес се разбърква при стайна температура в продължение на 2 h, при което по същество реакцията завършва с TLC. Всички разтворители се отделят при понижено налягане и маслообразният остатък се разпределя между СН2С12 (100 ml) и 1 М (Na2CO3) (100 ml). Водният слой се екстрахира с допълнителен СН2С12 (4 х 100 ml) и всички СН2С12 екстракти се събират и изсушават с Na2SO4. Разтворителят се отделя при понижено налягане, за да се получи Н-1-{3-[М-метил-Н-(3-аминопропил)] аминопропил} феназин-1 -карбоксамид (392 mg, 92 %) като зелено-жълто масло, което се използва директно. Ή NMR (CDC13) δ
1.61-1.67 (m, 4Η, CH2CH2CH2NH2), 2.00 (петорка, J = 7.1 Hz, 2Н, CH2CH2CH2NHCOAr), 2.29 (s, ЗН, NCH3), 2.46 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH2), 2.59 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2.75 (t, J = 6.8 Hz, 2H, CH2NH2), 3.72 (q, J = 6.5 Hz, 2H, CH2NHCOAr), 7.89-7.99 (m, 3H, ArH), 8.22-8.25 (m, 1H, ArH), 8.28-8.32 (m, 1H, ArH), 8.40 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H, ArH), 9.01 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H, ArH) и 11.01 (br s, 1H, CONH).
Известната [Atwell, G.J., Rewcastl, G.W. Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669] акридин-4-карбонова киселина (274 mg, 1.23 mmol) реагира c CDI (300 mg, 1.85 mmol), за да се образува имидазолидът, който се изолира както по-горе. Имидазолидът се суспендира в THF (15 ml), суспензията се охлажда до 0°С (лед/вода), след това бавно се добавя разтвор на горния амин (392 mg, 1.12 mmol) в THF (10 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при 0°С, след това 18 h при стайна температура. Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разпределя между СН2С12 (100 ml) и 1 М (Na2CO3) (100 ml). СН2С12 слоят се изсушава с Na2SO4, разтворителят се отделя при понижено налягане, за да се получи оранжево твърдо вещество, което се пречиства хроматографски върху двуалуминиев триоксид (0.5 % МеОН в СН2С12 като елуент) и двуалуминиев триоксид (1 % МеОН и 0.25 % триетиламин в СН2С12 като елуент), за да се получи Ν-1 - {3-[ [3-[(акридинил-4-карбонил)амино] пропил} (метил)амино]пропил } феназин-1 карбоксамид (75) (като бледожълто твърдо вещество; т. т. 171-173°С (СН2С12/п-хексан), Ή NMR (CDC13) δ 1.88 (петорка, J = 5.6 Hz, 2H, CH2CH2CH2), 2.02 (петорка, J = 6.0 Hz, CH2CH2CH2), 2.38 (s, 3H, NCH3), 2.65-2.70 (m, 4H, 2 x CH2NCH3), 3.62-3.68 (m, 2H, CHjNHCO), 3.76 (q, J = 6.5 Hz, 2H, CH2NHCO),
7.11 (t, J =1.1 Hz, 1H, ArH), 7.22-7.29 (m, 1H, ArH), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.65 (ddd, J = 8.3, 6.9, 1.5 Hz, 1H, ArH), 7.85-7.93 (m, 3H, ArH), 8.00 (dd, J = 7.5, 0.9 Hz, 1H, ArH), 8.09-
8.13 (m, 1H, ArH), 8.23-8.27 (tn, 1H, ArH), 8.36 (dd, J = 8.6, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.42 (d, J = 8.1 Hz, 1H, ArH), 8.53 (dd, J = 8.0,1.2 Hz, 1H, ArH),
8.88 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H, ArH), 9.15 (s, 1H, H-9), 11.03 [br s, 1H, NH (феназин)] и 12.55 [br s, 1H, NH (акридин)]. Анализ (C34H32N6O2. 2 H2O) C, H, N.
Пример 76. Получаване на съединение 76 от таблица 1 по метода от схема 3. Активиране и свързване на 9-метилфеназин-1-карбонова киселина [Rewcastl, G.W., Denny, W.A., Baguley, В.С., J. Med. Chem., 1987, 30, 843857] c М-(терциерен-бутоксикарбонил)-3,3’-диaMHHO-N-метилдипропиламин както в пример 75 води до Ν-1-(3-{Ν-ΜβΤΗπ-Ν-[Ν-(τρβτΗ4βΗбутоксикарбонил)-3 -аминопропил]} аминопропил)-9-метилфеназин-1-карбоксамид като жълто-зелено масло (89 %), което се използва директно. *Н NMR (CDC13)5 1.41 (br s, 9Н, С(СН3)3), 1.65 (петорка, J = 6.6 Hz, 2Н, CH2CH2CH2NHBOC), 1.98 (петорка, J = 7.2 Hz, 2Н, CH2CH2CH2NHCOAr), 2.24 (s, ЗН, NCH3),
2.42 (t, J = 6.7 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHBOC),
2.53 (t, J = 7.3 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr),
2.94 (s, 3H, ArCH3), 3.12-3.23 (br s, 2H, CH2NHBOC), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 2H, CH2NHCOAr), 5.39 (br s, 1H, NHBOC), 7.77 (dt, J = 6.5, 1.1 Hz, 1H, ArH), 7.81 (dd, J = 8.5, 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 8.7,7.2 Hz, 1H, ArH),
8.14 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 8.39 (dd, J = 8.6,
1.5 Hz, 1H, ArH), 9.02 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H, ArH) и 11.13 [br t, J = 5.2 Hz, 1H, CONH).
Отнемане защитата на горния ВОС-защитен амин, както в пример 75, води до N-l-{3[Н-метил-М-(3-аминопропил)]аминопропил}9-метилфеназин-1-карбоксамид като зеленожълто масло, (85 %), което се използва директно. ‘HNMR(CDC13) δ 1.62 (петорка, J=7.0 Hz, 2Н, CH2CH2CH2NH2), 1.98 (петорка, J = 7.3 Hz, 2Н, CH2CH2CH2NHCOAr), 2.26 (s, ЗН, NCH3), 2.43 (t, J = 7.2 Hz, 2H, CH2CH2CH2NH2), 2.53 (t,
J = 7.3 Hz, 2H, CH2CH2CH2NHCOAr), 2.75 (m, 2H, CH2NH2), 2.93 (s, 3H, ArCH3), 3.73 (q, J = 6.7 Hz, 2H, CH2NHCOAr), 7.76 (dt, J = 6.7,
1.3 Hz, 1H, ArH), 7.81 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 1H, ArH), 7.97 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H, ArH), 8.13 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H, ArH), 8.38 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H, ArH), 9.00 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H, ArH) и 11.11 (br s, 1H, CONH).
Активиране и свързване на 5-метилакридин-4-карбонова киселина [Atwell, G.J., Rewcastl, G.W. Baguley, B.C., Denny, W.A., J. Med. Chem., 1987, 30, 664-669] c горният амин c отнета защита, както в пример 75, води до Н-1-{3-[{3-[(5-метилакридинил-4-карбонил)амино]пропил}(метил)амино]пропил|9-метилфеназин-1-карбоксамид (76) като бледожълто твърдо вещество (66 %), т.т. 116121°С (СН2С12/п-хексан). ’HNMR(CDC13) δ 1.94-2.02 (m, 4 Η, 2 х СН2СН2СН2), 2.32 (s, ЗН, NCH3), 2.58-2.63 (m, 4H, 2 x CH2NCH3),
2.73 (s, 3H, ArCH3), 2.80 (s, 3H, ArCH3), 3.66-
3.74 (m, 4H, 2 x CH2NHCO), 7.31 (dd, J = 8.4,
6.8 Hz, 1H, Ar H), 7.52 (m, 2H, ArH), 7.59 (dd, J = 8.2, 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.63-7.69 (m, 2H, ArH), 7.90 (dd, J = 8.7, 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.958.00 (m, 2H, ArH), 8.28 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.61 (s, 1H, H-9), 8.90-8.95 (m, 2H, ArH), 10.87 [br s, 1H, NH (феназин)] и 11.78 [br s, 1H, NH (акридин)]. Анализ за N-l-{3[{3-[(5-метилакридинил-4-карбонил)амино]пропил} (метил)амино]пропил} -9-метилфеназин-1-карбоксамид (76) Анализ (C36H36N6 °2Н2°) С, Н, N.
Пример 77. Получаване на съединение 77 от таблица 1 по метода от схема 3. Активиране и свързване на феназин-1-карбонова киселина [Rewcastl, G.W., Denny, W.A., Baguley, В.С., J. Med. Chem., 1987, 30, 843857] c N-l-{3-[N-MeTHn-N-(3-aMHHonpoпил)](аминопропил} -9-метилфеназин-1 -карбоксамид [виж пример 76 за получаване], както по-горе, води до Н-1-{3-[{3-[(феназинил1 -карбонил)амино] пропил} (метил)амино] пропил} -9-метилфеназин-1 -карбоксамид (77) като жълто твърдо вещество, 77 %, т.т. 120°С (разлагане) (СН2С12/п-хексан). ‘Н NMR (CDC13) δ 1.96-2.07 (m, 4Н, 2 х СН2СН2СН2), 2.36 (s, ЗН, NCH3), 2.65-2.73 (m, 7Н, 2 х CH2NCH3 и АгСН3), 3.68-3.78 (m, 4Н, 2 х CH2NHCO), 7.47 (dt, J=6.9, 1.1 Hz, 1H, ArH),
5.75 (ddd, J = 8.7, 6.6, 1.2 Hz, 1H, ArH), 7.63 (dd, J = 8.7, 6.8 Hz, 1H, ArH), 7.71 (ddd,
J = 8.7, 6.7, 1.5 Hz, 1H, ArH), 7.87 (dd, J = 8.7,
7.2 Hz, 1H, ArH), 7.90 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H, ArH), 7.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H, ArH), 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H, ArH), 8.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H, ArH), 8.21 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.31 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.89 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.92 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H, ArH) и 10.87 (br s, 2H, 2 x NH). Анализ за Н-1-{3-[{3-[(феназинил-1-карбонил)амино]пропил}(метил)амино]-пропил}-9метилфеназин-1-карбоксамид (77) Анализ (CmH„N7O2.H2O)C,H,N.
Пример 78. Получаване на съединение 78 от таблица 1 по метода от схема 3. Триетилентетрамин реагира с ди-третичен-бутилдикарбонат в съответствие с метода на Blagbrough et al. (Pharm. Sciences, 1997, лично съобщение), за да се получи след пречистване посредством колонна хроматография (20 % МеОН в СН2С12 като елуент), N-аминоетилН,Н’-бис(третичен-бутоксикарбонил)-Н-[(Нтерциерен-бутоксикарбонил)аминоетил]етилендиамин като бледожълто вискозно масло (59%). Ή NMR (CDC13) δ 1.39-1.50 [m, 29Η, 3 χ C(CH3)3, NH2], 3.00-3.62 (m, 12H, 6 x CH2),
4.45 (br s, 1H, NHBOC).
5-метилакридин-4-карбонова киселина (1.00 g, 4.23 mmol) реагира c CDI (1.02 g, 6.33 mmol), за да се образува имидазолидът, както е отбелязано по-горе. Имидазолидът се суспендира в THF (80 ml) при стайна температура и бавно се добавя разтвор на горния амин (2.04 g, 4.65 mmol) в THF (20 ml). След това реакционната смес се разбърква в продължение на 18 h при 20°С. THF се отделя при понижено налягане и полученото жълто твърдо вещество се разпределя между СН2С12 (200 ml) и 1М Na2CO3 (200 ml). СН2С12 слоят се изсушава с Na2SO4 и разтворителят се отделя при понижено налягане, за да се получи жълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография върху двуалуминиев триоксид (0.5 % МеОН в СН2С12 като елуент), за да се получи triBOC аналог на Ν-1 -[2-(N {2-(И-(2-аминоетил)]аминоетил})аминоетил]-5-метилакридин-4-карбоксамид като жълта пяна (1.41 g, 51 %). Ή NMR (CDC13) d 1.46 [m, 30 H, 3 x C(CH3)3, ArCHJ, 3.13-3.65 (m, 12H, 6 x CH2), 4.43 (br s, 1H, NHBOC), 7.48-7.55 (m, 1H, ArH), 7.647.74 (m, 2H, ArH), 7.88-7.94 (m, 1H, ArH), 8.12-8.19 (m, 1H, Ar H), 8.85-8.90 (m, 1H, ArH), 8.93-9.00 (m, 1H, ArH), 12.23 (br s, 1H,
NH).
Към разтвор на горния tri-BOC амид (1.00 g, 1.52 mmol) в СН2С12 (10 ml) се добавя трифлуорооцетна киселина. Сместа се разбърква при 20°С в продължение на 2 h, при което по същество реакцията завършва посредством TLC. Всички разтворители се отделят при понижено налягане и маслообразният остатък се разпределя между СНС13 (100 ml) и наситен 10 Na2CO3 (20 ml). По-нататък водният слой се екстрахира с допълнителен СНС13 (11 х 100 ml) и всички СНС13 екстракти се събират и изсушават с Na2SO4. Разтворителят се отделя при понижено налягане, за да се получи Ν-1-[2-(Ν15 {2-[Н-(2-аминоетил)]аминоетил} )аминоетил]-
5-метилакридин-4-карбоксамид (533 mg, 98 %) като жълто масло. *Н NMR (CDC13) d 2.58-2.68 (m, 2Н, СН2), 2.70-2.76 (m, 4Н, 2 х СН2), 2.82-
2.86 (m, 2Н, СН2), 2.93 (s, ЗН, АгСН3), 3.0320 3.07 (т, 2Н, СН2), 3.82-3.83 (т, 2Н, СН2), 7.49-7.55 (т, 1Н, АгН), 7.65-7.75 (т, 2Н, АгН), 7.89-7.94 (т, 1Н, АгН), 8.13-8.18 (т, 1Н, АгН),
8.88 (br d, J = 5.3 Hz, 1H, ArH), 8.98 (td, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H, ArH), 12.04 (br s, 1H, NH). 25 9-метилфеназин-1-карбонова киселина (1.00 g, 4.20 mmol), реагира c CDI (1.02 g,
6.30 mmol), за да се образува имидазолидът, който се изолира, както по-горе. Имидазолидът се суспендира в THF (20 ml), суспензията 30 се охлажда до 0°С (лед/вода), след това бавно се добавя разтвор на горния полиамин (529 mg, 1.48 mmol) в THF (20 ml). Реакционната смес се разбърква в продължение на 2 h при 0°С, след това 18 h при стайна температура. 35 Разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разпределя между СН2С12 (100 ml) и IM Na2CO3 (100 ml). СН2С12 слоят се изсушава с Na2SO4 и разтворителят се отделя при понижено налягане, за да се получи 40 жълто твърдо вещество (553 mg, 61%), което се пречиства чрез колонна хроматография върху двуалуминиев триоксид (2 % МеОН в СН2С12 като елуент), за да се получи N-l-(2{[2-({2-[(5-метилакридинил-4-карбонил)ами45 но]етил}амино)етил]амино}-етил)-9-метилфеназин-1-карбоксамид (78) като жълто твърдо вещество. »Н NMR (CDC13) d 2.77 (s, ЗН, ArCH2), 2.79 (s, ЗН, АгСН2), 2.82-2.88 (m, 4Н, 2 х СН2), 2.97 (t, J = 6.0 Hz, 2Н, СН2), 3.02 (t, 50 J = 6.0 Hz, 2Н, СН2), 3.70 (q, J = 5.9 Hz, 2Н, СН2), 3.79 (q, J = 6.0 Hz, 2Н, СН2), 7.31 (dd, J = 8.4, 6.8 Hz, 1Н, Ar Η), 7.51-7.70 (т, 5Н,
АгН), 7.87 (dd, J = 8.5, 7.1 Hz, 1H, ArH), 7.91-
7.96 (m, 2H, ArH), 8.26 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.57 [s, 1H, H-9 (акридин)], 8.85-8.91 (m, 2H, ArH), 10.83 [br t, J = 5.1 Hz, 1H, NH (феназин)], 11.83 [br t, J = 5.4 Hz, 1H, NH (акридин)].
Пример 79. Получаване на съединение 79 от таблица 1 по метода на схема 3. Етилендиамин се алкилира с излишък от хлороацетонитрил в съответствие с метода на Overman и Burk [Bradshaw et al., Tetrahedron, 1992,48,4475] и продуктът се пречиства чрез филтруване през сбита материя от флаш силициев диоксид (1 % МеОН в СН2С12 като елуент), за да се получи ^№-бис(цианометил)етилендиамин като жълто масло, което се втвърдява от охлаждане *88 %, т.т. 41 -42°С. ‘Н NMR (CDC13) d 1.58 (s, 2Н, 2 х NH), 2.90 (s, 4 Η, 2 х СН2), 3.63 (s, 4Н, 2 х СН2).
Горният диамин (3.00 g, 21.7 mmol) в смес с THF (90 ml), вода (10 ml) и триетиламин (10 ml) се обработва с ди-третичен-бутилдикарбонат (19.0 g, 87.0 mmol). Всички разтворители се отделят при намалено налягане и полученият остатък се разпределя между вода (100 ml) и EtOAc (2 х 100 ml). Събраните EtOAc слоеве се изсушават (Na2SO4), разтворителят се отделя и полученото бледокафяво твърдо вещество се пречиства чрез флаш хроматография върху силициев диоксид (50 % EtOAc/PE като елуент), за да се получи Ν,Ν’-6Ηθ(τρβτΗчен-бутоксикарбонил )-Ν,Ν ’ -бис(цианометил)етилендиамин като бяло твърдо вещество (6.59 g, 90 %), т.т. 112-113°С (EtOAc/петролеев етер). Ή NMR (CDC13) d 1.50 [s, 18H, 2 x C(CH3)3], 3.52 (s, 4H, 2 x CH2), 4.13 (br s, 4H, 2 x CH2).
Хидрогениране на горния продукт с W7 Raney никел в съответствие с публикуваната процедура [Ravikumar, Syn. Commun., 1994, 24, 1767] води до N,N’-6Hc(aMHHoeTHn)-N,N’бис(третичен-бутоксикарбонил)етилендиамин като бяло твърдо вещество (100 %), т.т. 8182°С. Ή NMR (CDC13) d 1.46 [s, 18H, 2 x C(CH3)3], 1.57 (br s, 4 H, 2 x NH2), 2.83 (br s,4H, 2 x CH2), 3.30 (br m, 8H, 4 x CH2).
Горният диамин реагира c етил трифлуороацетат в съответствие с метода на Blagbrough et al. (Pharm. Sciences, 1997, лично съобщение), за да се получи N-aMHHoeTHn-N,N’бис(третичен-бутоксикарбонил)-№-[(М-трифлуороацетамидо)аминоетил]-етилендиамин като бистро масло (39 %). Ή NMR (CDC13) δ 1.46 [s, 18Η, 2 χ C(CH3)3], 1.95 (br s, 2H, NH2), 2.84-2.96 (m, 2H, CH2), 3.20-3.48 (m, 10H, 5 x CH2), 7.99, 8.21, 8.51 (всички br s, общо ΙΗ,ΝΗ).
Феназин-1-карбонова киселина (212 mg, 0.95 mmol) реагира с CDI (230 mg, 1.42 mmol), за да се образува имидазолидът, който се изолира както по-горе. След това имидазолидът се суспендира в THF (10 ml) и THF (10 ml) разтворът на горния монотрифлуороацетамид (416 mg, 0.95 mmol) бавно се добавя към разтвора. Тази смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, при което разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разпределя между СН2С12 (100 ml) и IM Na2CO3 (50 ml). След това СН2С12 слоят се изсушава с Na2SO4 и разтворителят се отделя при понижено налягане, за да се получи остатък, който се пречиства хроматографски върху двуалуминиев триоксид (0.5 % МеОН в СН2С12 като елуент), за да се получи Ν-1-{2-[Ν’-τρβτΗ4βΗ-6>τοκсикарбонил-№-(2-{№третичен-бутоксикарбонил-И-[2-(1Ч-трифлуороацетамидо)аминоетил] аминоетил)] -аминоетил} феназин-1 -карбоксамид като жълто масло (558 mg, 91 %). Ή NMR (CDC13) d 1.39 [br s, 9H, C(CH3)3], 1.43 [br s, 9H, C(CH3)3], 3.31-3.68 (m, 10H, 5 xCH2), 3.82-
3.89 (m, 2H, CH2), 7.90-8.44 [m, 7H, 6 x ArH, NHC (Ο) CF3], 8.99 (br s, 1H, ArH), 11.13 (br s, 1H, CONH).
Разтвор на посочения по-горе трифлуороацетамид (548 mg, 0.85 mmol) в смес от МеОН (30 ml) и Н2О (20 ml) се обработва с К2СО3 (584 mg, 4.23 mmol). Тази реакционна смес се разбърква и загрява на обратен хладник в продължение на 2 h, последвано при стайна температура в продължение на 18 h. Чисто превръщане на трифлуороацетамида до свободен амин се наблюдава чрез TLC. МеОН се отделя при понижено налягане, след това към остатъка се добавя наситен Na2CO3 (20 ml) и тази водна част се екстрахира с СНС13 (2 х 50 ml). Събраните СНС13 порции се изсушават с Na2SO4, за да се получи Ν-1-[2-(Ν’третичен-бутоксикарбонил-Н’-{2-|Т1-(аминоеτηπ)-Ν -третичен-бутоксикарбонил] -аминоетил} )аминоетил]феназин- 1 -карбоксамид (470 mg, 100 %). Ή NMR (CDC13) d 1.38 [br s, 9H, C(CH3)3], 1.43 [br s, 9H, C(CH3)3], 2.78 (t, J =
6.5 Hz, 2H, NH2), 3.18-3.70 (m, 10H, 5 x CH2),
3.81-3.90 (m, 2H, CH2), 7.89-8.00 (m, ЗН, ArH), 8.21-8.43 (m, ЗН, ArH), 9.00 (br s, 1H, ArH), 11.08 (br s, 1H, CONH).
Акридин-4-карбонова киселина (192 mg, 0.86 mmol) реагира c CDI (210 mg, 1.29 mmol), за да се образува имидазолидът, който се изолира както по-горе. След това полученият имидазолид се суспендира в THF (10 ml) и THF (10 ml) разтворът на горния амин (470 mg, 0.86 mmol) бавно се добавя към разбъркания разтвор. Тази смес се оставя да се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h, при което разтворителят се отделя при понижено налягане и остатъкът се разпределя между СН2С12 (100 ml) и IM Na2CO3 (50 ml). СН2С12 слоят се изсушава с Na2SO4 и разтворителят се отделя при понижено налягане, за да се получи остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография върху двуалуминиев триоксид (0.5 % МеОН в СН2С12 като елуент), за да се получи М-1-(2-{[2-({2-[(акридинил4-карбонил)амино]етил} N-третичен-бутоксикарбонил амино)етил]N ’ -терциерен-бутоксикарбонил амино} етил)феназин-1 -карбоксамид като жълто масло (568 mg, 89 %). Ή NMR (CDC13) d 1.42 [br s, 9H, C(CH3)3],d 1.46 [br s, 9H, C(CH3)3], 3.37-3.69 (m, 10H, 5 x CH2), 3.81-
3.89 (m, 12H, CH2), 7.09-7.15 (m, 1H, ArH),
7.25 (t, J = 7.4 Hz, 1H, ArH), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H, ArH), 7.64 (t, J = 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.83-7.97 (m, 4H, ArH), 8.11-8.27 (m, 3H, ArH), 8.31-8.45 (m, 2H, ArH), 8.53-8.61 (br s, 1H, ArH), 8.89-8.99 (br s, 1H, ArH), 11.10 [s, 1H, CONH (феназин)], 12.52 [s, 1H, CONH (акридин)].
Газообразен HCI барботира през МеОН, докато разтворът се подкисли силно по pH хартия. Горният защитен амин се разтваря в този разтвор (20 ml) и се разбърква при стайна температура в продължение на 18 h. МеОН се отделя при понижено налягане и остатъкът се разтваря в наситен Na2CO3 (50 ml), който след това се екстрахира с СНС13 (13 х 50 ml). Събраните СНС13 екстракти се изсушават с Na2SO4, след това разтворителят се отделя при пони жено налягане, за да се получи N-l-(2-{[2-({2[(акридинил-4-карбонил)амино]етил}амино)етил]амино} етил)феназин-1 -карбоксамид (79) като жълто твърдо вещество (159 mg, 96 %) т.т. 173-176°С (СН2С12/МеОН). Ή NMR (CDC13) d 2.83-2.96 (m, 6H, 3 x CH2), 3.07 (t, J = 5.9 Hz, 2H, CH2), 3.46 (q, J = 5.3 Hz, 2H, CH2), 3.80 (q, J = 5.8 Hz, 2H, CH2), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H, ArH), 7.25 (ddd, J = 8.1, 7.2, 0.9 Hz, 1H, ArH), 7.32 (d, J = 8.2 Hz, 1H, ArH),
7.55 (br s, 1H, ArH), 7.65 (ddd, J = 8.3, 7.0,
1.5 Hz, 1H, ArH), 7.79-7.90 (m, 4H, ArH), 8.12-
8.16 (m, 2H, ArH), 8.26 (dd, J = 8.7, 1.5 Hz, 1H, ArH), 8.39 (dd, J = 8.1, 1.3 Hz, 1H, ArH),
8.43 (dd, J = 8.1, 1.4 Hz, 1H, ArH), 8.89 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H, ArH), 11.11 [s, 1H, CONH (феназин)], 12.20 [s, 1H, CONH (акридин)].
Пример 80. Биологично изследване на съединения от изобретението. In vitro изследване
Цитотоксичност in vitro на съединенията от настоящото изобретение се оценява чрез изследвания върху миша Р388 левкемия, напреднал пасаж при белодробен карцином на Lewis при миша линия LLTC и див тип човешка левкемична линия (Jurkat; Лс). Клетките израстват, както е публикувано от Finlay et al. in Oncol. Res. 1994, 6, 33-37 и in Eur. J. Cancer 1996, 32A, 708-714 и изследванията за инхибиране на израстването се извършват чрез отглеждане на клетки при 4 х 103 (Р388), 103 (LLTC) и 3.75 х 103 (Jurkat линии) на гнездо в петри за микрокултури (150 μΐ на гнездо) за 3 (Р388) или 4 дни в присъствието на лекарство. Клетъчното израстване се определя посредством [3H]TdR поглъщане (Р388), както е описано от Marshall et al. в J. Natl. Cancer Inst. 1992, 84,340-345 или сулфородаминният анализ, както е описано от Skehan et al. в J. Natl. Cancer Inst. 1990, 82, 1107-1112. Независими анализи се извършват в дубликат и коефициенти на отклонение са 12 % (Р388), 12 % (LLTC) и 6.3 % (Лс).
Таблица II. Биологични активности на избрани съединения от формула I по направения списък в таблица I.
Таблица II. Биологични активности на избрани съединения от формула (I) по направения списък в таблица I.
No
1С50 стойности (пМ)
Р388 LLTC JLC
6 <6
7 170
8 738
9 1086
10 620 167
11 32
12 8
13 10 7
>43 £
14 15 39 114
15 76 17 58
16 27 20 52
17 59 13 66
18 49 17 69
19 165 380
20 322 223
21 370 73 275
22 1370 795 1640
23 1500 2079 2079
24 1630 1620 1300
26 20 147
27 138 36 99
28 190 <24 137
29 220 36 226
31 1293 141 250
33 56 81 110
34 320 209 473
35 260 81 93
36 140 18 102
38 520 119 137
41 151 209
42 74 300
43 600 64 195
44 83 274
45 142 175
46 24 30
47 2.2 4.8
51 500 1310 1250
52 120 172
53 8.8 14
54 44 8.5 16
55 2130 671 1550
56 972 183 760
57 35 3.2 11
58 * 1.1 3.8
59 41 8.8 20.3
60 * 5.0 13
61 435 48 208
62 204 12 74
63 12,300 8370 2370
64 94 43.5 42.3
65 26 5.3 21.3
66 33 5.2 9.8
67 * 17 85
68 * 33.6 1.2
69 * 3.9 0.55
70 ♦ 112 8.7
71 24 7.7 0.6
72 630 >50 6.9
73 <6.2 1.2 0.24
74 39 10.5 0.6
75 * 78 272
76 * 1.8 8.8
77 * 19 31
Изследване in vivo
Избрани съединения с обща формула I също показват активност in vivo срещу подкожен колон 38 тумори при мишка. Тези данни са илюстрирани в придружаващата фигура 1 за съединения 13 (при 60 mg/kg) и 17 (при 90 mg/kg). При тази проба колон 38 тумори са израсли подкожно от 1 mm3 фрагменти, имплантирани подкожно в единия хълбок на анестезирана мишка (пентобарбитон 90 mg/kg). Обработване започва, когато те достигнат диаметър приблизително 4 mm (обикновено след 7 дни). Мишките се разделят на групи по 5 за контрол и групи за обработване с лекарство, със средни обеми на тумора, подобни за всяка от групите. Лекарства се разтварят в дестилирана вода или 15 % воден етанол и се инжектират в обем от 0.01 ml на грам телесно тегло в доза, разделена на две равнозначни инжектирания, приложени един час едно от друго. Мишките се наблюдават затворени и се претеглят след 7 дни, за да се провери причинена от лекарството загуба на теглото. Мишките се убиват, когато средният диаметър на тумора превиши 20 mm. Диаметрите на тумора се измерват с дебеломер за измерване на кръгло тяло три пъти седмично, и обемите на туморите се изчисляват като 0.52 ‘а2 ‘Ь, където а и b са минимална и максимална туморни оси. Данните са нанесени на графика върху полулогаритмична крива (среден туморен обем срещу време след обработване) и се изчислява времето, взето за тумори за достигане на среден обем четирикратно по-висок от обема преди обработване. От това се изчислява забавяне нарастването на тумора спрямо контролната мишка.

Claims (8)

  1. Патентни претенции
    1. Съединение, което е бис(акридинкарбоксамидно) или бис(феназинкарбоксамидно) производно с формула да бъде еднакъв или различен, е Н, С,-С4 алкил, OH, SH, NH2, С(-С4 алкокси, арил, арилокси, NHR, N(R)2, SR, SO2R, където R е CrC4 алкил, CF3, NO2 или халоген, или R( и Rj заедно образуват метилендиоксигрупа; всеки от R5 и R6, който може да бъде еднакъв или различен, е Н или С[-С4 алкил; Z е (СН2)п, (СН2) О(СН2)п,(СН2) N(R7)(CH2)n, (CH2)N(R7)(CH2)m N(R7)(CH2)n или (СН2) N(CH2CH2)2 N(CH2)n, където R? е Н или С,-С4 алкил и □ и т, които могат да бъдат еднакви или различни, са цяло число от 1 до 4; или негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина, сол или негов N-оксид; с изключение на съединенията, при които всеки X е Ν, всеки от R, до R6 е водород, карбоксамидната верига е прикрепена към позиция 1 на всеки феназинов пръстен и Z е (CH2)2NH(CH2)2,(CH2)3NH(CH2)3, (CH2)3N(CH2CH2)2 N(CH2)3, (CH2)2NH(CH2)2 NH(CH2)2 или (CH2)3NH(CH2)2NH(CH2)3.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, което е бис(акридин карбоксамидно) производно с формула в която всеки R, и R3, които са еднакви или различни, е С (-С4 алкокси, С j-С4 алкил или халоген, всеки от R2 и R4, които са еднакви или различни, е водород, С,-С4 алкокси, С,С4 алкил или халоген, и всеки от Rs и R6 е Н; или негова фармацевтично приемлива сол или негов N-оксид.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1, което е бис(феназинкарбоксамидно) производно с формула в която всеки X, който може да бъде еднакъв или различен в дадената молекула, е -СН= или -N=, всеки от R, до R4, който може в която всеки Rt и R3, които са еднакви или различни, е С,-С4 алкокси, С|-С4 алкил или халоген, всеки от R2 и R4, които са еднакви или различни, е водород, С(-С4 алкокси, С,-С4 алкил или халоген, и всеки от R, и R6 е Н; или негова фармацевтично приемлива сол или негов N-оксид.
  4. 4. Метод за получаване на съединение, както е определено в претенция 1, който метод включва взаимодействие на два мола акридинкарбонова киселина или 9-азаакридин карбоново кисело производно с формула
    II о в която всеки Rp R2 и X, са определени както в претенция 1, и А е OH, С1 или N-имидазолил, с един мол бис(амин) с формула
    NHR5 - Z - NHR6 (III) в която R5, R6 и Z са както е определено в претенция 1; и ако се желае, превръщане на полученото съединение в негова фармацевтично приемлива, получена с добавяне на киселина сол или негов N-оксид.
  5. 5. Фармацевтичен състав, който включва фармацевтично приемлив носител или разредител и като активен компонент, съединение, както е определено в претенция 1.
  6. 6. Съединение, както е определено в претенция 1 за използване при метод за лечение на хора или животни чрез терапия.
  7. 7. Съединение, както е претендирано в претенция 6 за използване като антитуморен агент.
  8. 8. Използване на съединение, както е определено в претенция 1, при производството на лекарство за приложение като антитуморен агент.
BG103329A 1996-10-18 1999-04-13 Бис(акридинкарбоксамид) и бис(феназинкарбоксамид) като антитуморни агенти BG64555B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9621795.5A GB9621795D0 (en) 1996-10-18 1996-10-18 Pharmaceutical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103329A BG103329A (bg) 2000-11-30
BG64555B1 true BG64555B1 (bg) 2005-07-29

Family

ID=10801674

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103329A BG64555B1 (bg) 1996-10-18 1999-04-13 Бис(акридинкарбоксамид) и бис(феназинкарбоксамид) като антитуморни агенти

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6114332A (bg)
EP (1) EP0934278B1 (bg)
JP (1) JP2001503399A (bg)
KR (1) KR20000049252A (bg)
CN (1) CN1116285C (bg)
AT (1) ATE223381T1 (bg)
AU (1) AU717724B2 (bg)
BG (1) BG64555B1 (bg)
BR (1) BR9711948A (bg)
CA (1) CA2268411C (bg)
CZ (1) CZ295302B6 (bg)
DE (1) DE69715230T2 (bg)
DK (1) DK0934278T3 (bg)
ES (1) ES2183142T3 (bg)
GB (2) GB9621795D0 (bg)
HK (1) HK1018773A1 (bg)
HU (1) HU221953B1 (bg)
ID (1) ID22444A (bg)
MY (1) MY122017A (bg)
NO (1) NO313381B1 (bg)
NZ (1) NZ335055A (bg)
PL (1) PL193669B1 (bg)
PT (1) PT934278E (bg)
RO (1) RO120636B1 (bg)
RU (1) RU2179972C2 (bg)
SK (1) SK285121B6 (bg)
TW (1) TW432060B (bg)
UA (1) UA67729C2 (bg)
WO (1) WO1998017650A1 (bg)
ZA (2) ZA979328B (bg)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6974878B2 (en) 2001-03-21 2005-12-13 Symyx Technologies, Inc. Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using same
EP1131283A1 (en) * 1999-09-10 2001-09-12 Symyx Technologies Catalyst ligands, catalytic metal complexes and processes using and methods of making same
WO2005063760A1 (en) * 2003-12-31 2005-07-14 Council Of Scientific & Industrial Research C-8 LINKED PYRROLO[2,1-c][1,4]BENZODIAZEPINE-ACRIDONE/ACRIDINE HYBRIDS
EP3086791A4 (en) * 2013-12-24 2017-06-14 University of Florida Research Foundation, Inc. Phenazine derivatives as antimicrobial agents
CN104961801B (zh) * 2015-07-13 2018-01-19 兰州大学 一种具有多靶点的抗菌多肽偶联物及其二聚物的合成和应用
CN106554321B (zh) * 2015-09-25 2019-05-28 陆源 一种吩嗪类物质、其制备方法及其应用
US20240279204A1 (en) * 2021-12-09 2024-08-22 Korea Institute Of Ocean Science & Technology Novel diphenazine compound, and use thereof for preventing or treating cancer or neuroinflammatory diseases

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ201084A (en) * 1982-06-25 1985-10-11 New Zealand Dev Finance 4-carboxamidoacridine derivatives and pharmaceutical compositions containing such
JPS61112061A (ja) * 1984-08-16 1986-05-30 デベロツプメント　フアイナンス　コ−ポレ−シヨン　オブニユ−ジ−ランド 新規なフエナジン誘導体
IT1293525B1 (it) * 1997-08-01 1999-03-01 Uni Degli Studi Camerino Bis-acridincarbossiammidi aventi attivita' antitumorale

Also Published As

Publication number Publication date
AU717724B2 (en) 2000-03-30
BG103329A (bg) 2000-11-30
ZA979328B (en) 1998-07-06
GB9621795D0 (en) 1996-12-11
JP2001503399A (ja) 2001-03-13
EP0934278B1 (en) 2002-09-04
GB2334032B (en) 2000-11-08
US6114332A (en) 2000-09-05
TW432060B (en) 2001-05-01
GB9908192D0 (en) 1999-06-02
CZ127199A3 (cs) 1999-09-15
SK285121B6 (sk) 2006-06-01
NZ335055A (en) 2000-09-29
CZ295302B6 (cs) 2005-07-13
DK0934278T3 (da) 2003-01-06
NO991833L (no) 1999-06-03
NO991833D0 (no) 1999-04-16
ES2183142T3 (es) 2003-03-16
ATE223381T1 (de) 2002-09-15
BR9711948A (pt) 1999-08-24
DE69715230D1 (de) 2002-10-10
DE69715230T2 (de) 2009-09-17
CN1116285C (zh) 2003-07-30
PL193669B1 (pl) 2007-03-30
UA67729C2 (uk) 2004-07-15
RU2179972C2 (ru) 2002-02-27
KR20000049252A (ko) 2000-07-25
ZA979331B (en) 1998-05-21
CN1240430A (zh) 2000-01-05
HU221953B1 (hu) 2003-03-28
WO1998017650A1 (en) 1998-04-30
AU4713797A (en) 1998-05-15
NO313381B1 (no) 2002-09-23
RO120636B1 (ro) 2006-05-30
GB2334032A (en) 1999-08-11
PL332877A1 (en) 1999-10-25
CA2268411A1 (en) 1998-04-30
SK50499A3 (en) 2000-05-16
EP0934278A1 (en) 1999-08-11
PT934278E (pt) 2003-01-31
ID22444A (id) 1999-10-14
MY122017A (en) 2006-03-31
HK1018773A1 (en) 2000-01-07
HUP9902883A3 (en) 2001-01-29
CA2268411C (en) 2008-07-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3719924A1 (de) 8-substituierte 2-aminotetraline
King et al. 297. The synthesis of benziminazoles from ortho-phenylenediamines and imino-ethers
BG64555B1 (bg) Бис(акридинкарбоксамид) и бис(феназинкарбоксамид) като антитуморни агенти
Chen et al. Electron-deficient DNA intercalating agents as antitumor drugs: Aza analogs of the experimental clinical agent N-[2-(dimethylamino) ethyl] acridine-4-carboxamide
JPH11508280A (ja) 三環式アミノアルキルカルボキサミド；新規なドーパミンｄ▲下３▼受容体サブタイプに特異的なリガンド
CA2196370A1 (en) Isoprene derivatives
DE69505362T2 (de) Biphenyl-derivate als 5ht1d antagonisten
Price et al. A Synthesis of Substituted 4-Aminoquinolines1
RU2282615C2 (ru) Способ получения индан-1,3-дикарбоновой кислоты
EP0934277B1 (en) Process for the preparation of n- 2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide
EP0187509A2 (en) 9-Aminoalkylfluorenes
KR102078528B1 (ko) 신규한 hdac6 억제제를 이용한 치매 또는 인지장애 예방 또는 치료용 약학적 조성물
JPH0564955B2 (bg)
EP1360167A1 (en) Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (adp-ribose) glycohydrolase, and methods for their use
CN102260187B (zh) 取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途
WO2016019588A1 (en) Oxacazone compounds to treat clostridium difficile
US3903165A (en) Ethynylaryl amines and processes for their preparation
HU194175B (en) Process for preparing n-phenyl-pyridine-amino-derivatives
GB1591120A (en) Derivatives of a-amino benzimidazole-5-propanoic acid their preparation and compositions containing them
CN112521298A (zh) 一种利多卡因的合成方法
BE824158A (fr) Procede de preparation de d(-)-alpha - aminobenzylpe nicillines
AU2001249957A1 (en) Symmetrically disubstituted aromatic compounds and pharmaceutical compositions for inhibiting poly (ADP-Ribose) glycohydrolase, and methods for their use
JPS6281383A (ja) 五環式化合物