CN102260187B

CN102260187B - 取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途

Info

Publication number: CN102260187B
Application number: CN201010185934.9A
Authority: CN
Inventors: 吴松; 叶菲; 童元峰; 张裴; 田金英; 张晓琳; 韩静
Original assignee: Institute of Materia Medica of CAMS
Current assignee: Connaught Technology (Beijing) Co., Ltd.
Priority date: 2010-05-28
Filing date: 2010-05-28
Publication date: 2015-04-15
Anticipated expiration: 2030-05-28
Also published as: CN102260187A

Abstract

本发明涉及取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途。具体地说，本发明涉及式I化合物：或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型，其中各符号如说明书所述。本发明还涉及所述式I化合物的制备方法、包含式I化合物的药物组合物、式I化合物、以及式I化合物在制备用于治疗和/或预防与蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相关的疾病或病症的药物中的用途。本发明化合物可有效抑制蛋白酪氨酸磷酸酶-1B。

Description

取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物及其制法和用途

技术领域

本发明涉及一类新颖的取代的氨甲酰基环己甲酸类化合物，特别是烷氧基取代的芳环的氨甲酰基环己甲酸类化合物，其制备方法以及在用于预防或治疗和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相关的疾病的用途，或者作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂药物的用途。

背景技术

糖尿病是一种常见的代谢紊乱疾病，其患病人数正随着人民生活水平的提高、人口老化、生活方式的改变而迅速增加，继心血管疾病、肿瘤之后成为世界第三位严重的慢性非传染性疾病，是严重威胁人类健康的世界性问题。

糖尿病一般可分为胰岛素依赖型糖尿病(Ⅰ型)和非胰岛素依赖型糖尿病(Ⅱ型)，其中Ⅱ型患者占糖尿病患者的90％以上。目前对于Ⅰ型糖尿病的治疗，研究方向是开发给药方便有效的胰岛素制剂；而对于Ⅱ型糖尿病的治疗，目前市场上的药物比较多，主要有以下几类：(1)胰岛素分泌促进剂，如磺酰脲类药物甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪等和餐后血糖控制剂药物瑞格列奈、那格列奈等；(2)胰岛素增敏剂，如双胍类药物二甲双胍和噻唑烷二酮类药物罗格列酮、吡格列酮等；(3)α-葡萄糖苷酶抑制剂，如药物阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等；(4)二肽基肽酶IV抑制剂，如药物西他列汀、维达列汀；(5)各种制剂类型的胰岛素；(6)中药治疗等。

近年来，由于糖尿病发生发展的分子机制研究取得了很大的进展，新药的研究因为新的作用靶点发现而转向寻找更为特异性的药物研究。Ⅱ型糖尿病的发病特征是外周对胰岛素产生抵抗作用，在分子水平表现为胰岛素与胰岛素受体结合后信号转导缺失。蛋白酪氨酸的磷酸化水平是细胞内信号转到的重要调节因素，它由蛋白酪氨酸激酶(PTK)和蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)共同调控(Curr Med Chem，2003，10(5)：1407-1421)。近来研究发现，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)可以去磷酸化蛋白酪氨酸，在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用(J Int Med，2002，251(6)：467-475)。敲除PTP1B基因(Science，1999，283(5407：1544-1548；Mol Cell Biol，2000，20(15)：5479-5489)，或运用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达(Proc Nat Acad Sci，2002，99(17)：11357-11362)，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能明显降低肥胖症的患病几率。这些研究表明，PTP1B有可能成为治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖症等代谢综合征的新靶点。因此，对小分子PTP1B抑制剂的研究已成为近年来胰岛素增敏剂的热点之一。

目前，已研究的PTP1B抑制剂主要包括两大类：一类是大分子抑制剂，如ISIS制药公司开发的反义寡核苷酸类化合物ISIS-113715现已进入临床II期研究阶段(Curt Opin Mol Ther，2004，6(3)：33)；另一类是小分子抑制剂：如二氟亚甲基磷酸类化合物，拟肽类化合物，2-羧甲氧基苯甲酸类化合物，N-草酰氨苯甲酸类化合物以及苯并呋喃磺酰胺类化合物等(NatRev Drug Discov，2002，1(9)：696-709)。在上述已发现的具有PTP1B活性的化合物中，已有多个化合物正处于临床实验阶段。其中，大多数高效、高选择性的小分子抑制剂，由于化合物本身容易电离、细胞通透性差等原因而难以成为有治疗价值的药物。寻求有效性、特异性和药学性质之间的平衡，是研究和开发小分子PTP1B抑制剂作为糖尿病药物所面临的巨大挑战。

为此，本领域仍然需要有新颖的有治疗价值的PTP1B抑制剂。

发明内容

本发明的目的是提供一类新颖的有治疗价值的PTP1B抑制剂，以及此类PTP1B抑制剂的制备方法和用途。本发明人发现一类结构新颖的烷氧基取代的芳环的氨甲酰基环己甲酸类化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，其单晶型或多晶型具有有效的抑制PTP1B的性质。本发明基于上述发现而得以完成。

发明概述：

本发明第一方面提供以下式I化合物：

或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型，其中：

A环为6员芳环；

X为环碳原子，或者为位于A环2位至6位的选自N的环杂原子；

R₁为C_8-20直链或支链烷基；

R₂为不存在或者为1-3个(例如1-2个，例如1、2、或3个)选自以下的基团：C_1-6直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、氟取代的C_1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基、哌啶基、N-甲基哌啶基、吗啉基、取代的酰胺基；所述的取代基选自C_1-6烷基、C_3-8环烷基、C_5-10芳基或杂芳基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中A环为苯环或吡啶环。在一个实施方案中，A环为苯环。在一个实施方案中，A环为吡啶环。在一个实施方案中，A环为吡啶环，并且该吡啶环的环氮原子位于A环的2-4位。在一个实施方案中，A环为吡啶环，并且该吡啶环的环氮原子位于A环的3位。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中R₁为C_8-18直链或支链烷基。在一个实施方案中，R₁为C_10-16直链或支链烷基。在一个实施方案中，R₁为C_10-16直链烷基。在一个实施方案中，R₁为C_10-14直链烷基。在一个实施方案中，R₁为C_10-16直链或支链烷基。在一个实施方案中，R₁选自正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基。在一个实施方案中，R₁选自正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基或正十八烷基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中R₂为不存在或者为1-2个选自以下的基团：C_1-6直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-C_1-4烷基取代的哌嗪基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、氟取代的C_1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中R₂为不存在或者为1-2个选自以下的基团：C_1-4直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-C_1-4烷基取代的哌嗪基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、氟取代的C_1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中R₂为不存在或者为1-2个选自以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、硝基、哌嗪基、N-C_1-2烷基取代的哌嗪基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、氟取代的C_1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中

A环为苯环或吡啶环；

X为环碳原子，或者为位于A环2位至4位的环氮原子；

R₁为C_8-20直链或支链烷基；

R₂为不存在或者为1-2个选自以下的基团：C_1-6直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-C_1-4烷基取代的哌嗪基、卤素、C_1-6烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、氟取代的C_1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中

A环为苯环或吡啶环；

X 为环碳原子，或者为位于A环3位的环氮原子；

R₁为C_10-16直链或支链烷基；

R₂为不存在或者为1-2个选自以下的基团：C_1-4直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-C_1-2烷基取代的哌嗪基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、氟取代的C_1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中

A环为苯环或吡啶环；

X为环碳原子，或者为位于A环3位的环氮原子；

R₁为C_10-14直链或支链烷基；

R₂为不存在或者为1-2个选自以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、硝基、哌嗪基、N-C_1-2烷基取代的哌嗪基、卤素、C_1-4烷氧基、C_1-4烷氧基羰基、氟取代的C_1-4烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其中

A环为苯环或吡啶环；

X 为环碳原子，或者为位于A环3位的环氮原子；

R₁选自正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基；

R₂为不存在或者为1-2个选自以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、硝基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、卤素、C_1-2烷氧基、C_1-2烷氧基羰基、氟取代的C_1-2烷氧基、氰基、三氟甲基、羧基。

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其为以下式IA化合物：

R₁为C_8-20直链或支链烷基；

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其为以下式IB化合物：

R₁为C_8-20直链或支链烷基；

根据本发明第一方面任一项的式I化合物，其选自：

或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型。

本发明第二提供了本发明化合物的制备方法，其包括以下步骤：

1)使式a所示芳胺化合物与式b所示环己二甲酸酐反应得到式I所示化合物；或者使式a所示芳胺化合物与式c所示邻环己二甲酰化合物反应，得到式d所示化合物，然后使式d化合物水解脱除R₃基团，得到式I所示化合物：

和任选的，

2)对所得式I化合物进行形成盐、形成溶剂合物、异构体分离、或结晶处理，

其中，A、X、R₁和R₂的定义同本发明第一方面任一项所述，R为卤素原子或活性酯(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基等)，R₃为离去基团。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中所述的式a芳胺化合物是使式a2所示化合物与式R₁Y所示卤代烃反应，接着使由此得到的式a1化合物还原而得到的：

其中，A、X、R₁和R₂的定义同本发明第一方面任一项所述，Y为卤素(氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯、溴)。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中所述的R₃为选自以下的离去基团：甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和苄氧基。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中所述式a2化合物中的X为碳时，其可以在催化剂(例如四丁基溴化铵)存在下，在溶剂(例如有机溶剂，例如丙酮)中，在碱(例如碳酸盐，例如碳酸钾，例如无水碳酸钾)存在下，在室温至100℃的温度(例如40至100℃的温度，例如约在回流温度)下，使式a2化合物与式R₁Y卤代烃反应约15至24小时(例如18至20小时)，得到式a1化合物。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中所述式a2化合物中的X为氮时，其可以与氢氧化钠水溶液、硝酸银水溶液在室温下反应0.5～2小时，得到银盐；然后在有机溶剂(例如DMF和/或乙腈)中，在70～90℃下，使式a2化合物与式R₁Y卤代烃反应约18至24小时，得到式a1化合物。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中所述式a1化合物是在催化剂(例如钯碳)存在下，在溶剂(例如乙醇，例如无水乙醇)中，进行6～10小时的还原反应，得到式a化合物。

根据本发明第二方面任一项所述的方法，其中所述式a化合物是在有机溶剂(例如丙酮)中，在10-30℃(例如15～25℃)的温度下，与式b化合物反应直接得到式I化合物，或者与式c化合物反应，再使所得式d化合物在常规条件下脱除离去基团，得到式I化合物。

本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相关的疾病或病症的药物中的用途。根据本发明第四方面任一项的用途，其中所述的疾病或病症选自Ⅱ型糖尿病、高血压病、肥胖症、高血脂症。

本发明第五方面提供了本发明第一方面任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型或者本发明第三方面任一项所述药物组合物作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的用途。

本发明第六方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防与蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。根据本发明第六方面的方法，其中所述的疾病或病症选自Ⅱ型糖尿病、高血压病、肥胖症、高血脂症。

本发明第七方面提供了用于治疗和/或预防与蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相关的疾病或病症的本发明第一方面任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型。根据本发明第七方面的式I化合物，其中所述的疾病或病症选自Ⅱ型糖尿病、高血压病、肥胖症、高血脂症。

本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有相同含义。。

发明详述：

下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。

本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。

在本发明式I化合物的结构式中，A环为含有6个碳原子的芳香环，该A环为苯环，或者是其中一个环原子为X的芳香杂环，在描述X在该A环中的位置时，例如提及X为“位于A环2位至6位的选自N的环杂原子”是指该X为选自N的环杂原子，其位于如下式所示编号顺序的A环中的2至6位：

即以A环外的氨基连接的环碳原子为起始1位。但是需要说明的是，对式I化合物进行命名(例如以IUPAC规则)进行时，并非必需根据上述顺序进行编号。

如本文所述的，术语“C_8-20直链或支链烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如C_8-16烷基、C_16-20烷基、C_8-18烷基、C_8-16烷基、C_10-16烷基等。

在本发明式I化合物的结构式中，对于基团R₁O-，其是指所述R₁基团通过与氧原子与其余部分连接，即形成烷氧基的基团，例如形成C_8-20烷基氧基。

在本发明式I化合物的结构式中，对于基团R₂-，其可以不存在，此时表示环A为一个芳香环，各环原子以氢来满足其化合价态，例如当A环为苯环并且R₂为不存在时，该环A表示R₁O-取代的苯基。当基团R₂存在时，例如存在1个R₂时，环A为一个芳香环，各环原子以氢来满足其化合价态，例如当A环为吡啶环并且存在1个R₂时，该环A表示被R₁O-和R₂-两个基团取代的吡啶基。

在本发明式I化合物的结构式中，对于基团R₁O和基团R₂，它们各自通过一个键连接到环A的内部，表示这些基团R₁O和基团R₂可以连接在环A的任意有效的环原子上，特别是可以连接在环A的2至6位，包括可以连接在环原子X上(特别是对于X为碳时)。

如本文所述的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。

如本文所述的，术语“活性酯”表示为C_1-8烷基氧基羰基，例如C_1-6烷基氧基羰基，如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基等。

如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。

如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。

如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。

如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症既可以指一种身体状态，例如呈高血压、肥胖或高血脂等身体状态，也可以指一种疾病状态，例如表现为高血压病、肥胖症、高血脂症等疾病状态。在本文中对于身体状态和疾病状态不作区分，或者二者可以相互指代，例如“高血压”与“高血压病”可以互换使用，“肥胖”与“肥胖症”可以互换使用。

如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。

如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。

如本文所述的，术语“药学可接受的盐”有金属离子盐如钠盐、钙盐、镁盐等，有机铵盐如乙醇铵盐、三乙醇铵盐等，有机酸盐如酒石酸盐、马来酸盐、富马酸盐、草酸盐、苯甲酸盐、苹果酸盐、对甲苯磺酸盐等，无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐等。

在一个方面，本发明提供的新颖化合物采用如下技术方案：

本发明的烷氧基取代的芳环的氨甲酰基环己甲酸类化合物，及其药学可接受的盐、溶剂化合物和立体异构体，其单晶型或多晶型，由通式(I)表示：

其中：

A环为6员芳环，

X为碳原子，或者为选自N等的杂原子，该杂原子X可位于A环2位至6位；

R₁O为C_10-20直链或支链烷氧基；

R₂选自H、卤素、C_1-6烷氧基、一个或多个C_1-6直链或支链脂肪基、C_1-4烷氧基羰基、氟取代的C_1-4烷氧基、氰基、硝基、三氟甲基、羧基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基、取代的酰胺基；所述的取代基选自烷基、环烷基、芳基或杂芳基。

其中，氟取代的C_1-4烷氧基选自1-氟烷甲氧基，二氟烷甲氧基、1-氟烷乙氧基、1，1-二氟烷乙氧基、1，2-二氟烷乙氧基、1-氟烷丙氧基，1，2，3-三氟烷丙氧基、3-氟烷丙氧基、4-氟烷丁氧基；烷基选自甲基、乙基、丙基、正丁基、正戊基、正己基、异丙基、2-甲基丙基、1-甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-甲基丁基等；环烷基选自环丙烷、环丁烷、环己烷、1，1-二甲基环丙烷、1，2-二甲基环丙烷、甲基环己烷、1，4-二甲基环己烷、1，3-二甲基环己烷等；芳基及杂芳基选自苯基、苯酚基、萘基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、噻唑基、吡咯基、噻吩基、吡喃基等。

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA)所示的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，其单晶型或多晶型：

其中，

X为碳原子；

R₁O为任选的C_10-20直链或支链烷氧基；

R₂选自H、卤素、C_1-6烷氧基、一个或多个C_1-6直链或支链脂肪基、C_1-4烷氧基羰基、硝基、羧基、哌啶基、N-甲基哌啶基、吗啉基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基。

根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA1)所示的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，其单晶型或多晶型：

其中，R₁O位于邻位、间位或对位(或为2、3或4-位，或者为6、5或4-位)，并且其中R₁选自正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基；优选正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基或正十八烷基。

根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA2)所示的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，其单晶型或多晶型：

其中，R₁O位于邻位、间位或对位(或为2、3或4-位，或者为6、5或4-位)，并且其中R₁选自正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基；优选正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基或正十八烷基；

R₂选自F、Cl、Br或I。

根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA3)所示的化合物，其药学可接受的盐及其水合物或溶剂化物，其单晶型或多晶型：

R₂选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基或戊氧基。

根据本发明，优选的通式(IA)所示的化合物包括，但不限定于通式(IA4)所示的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，其单晶型或多晶型：

R₂选自甲基、二甲基、乙基、二乙基、异丙基、二异丙基、叔丁基或二叔丁基。

根据本发明，优选的通式(I)所示的化合物包括，但不限定于通式(IB)所示的化合物，及其药学可接受的盐、溶剂合物和立体异构体，其单晶型或多晶型：

其中，R₁O位于邻位、间位或对位(或为2、3或4-位，或者为6、5或4-位)，并且其中R₁为任选的C_10-20直链或支链烷基；优选C_10-18直链或支链烷基；更优选正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基；最优选正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基；

R₂选自H、卤素、C_1-6烷氧基、一个或多个C_1-6直链或支链脂肪基、C_1-4烷氧基羰基、硝基、羧基、哌啶基或吗啉基；

其中，C_10-20直链或支链烷基还可以选自：3-乙基辛基、2，3-二甲基辛基、2-甲基九烷基、3-乙基九烷基、2，3-二甲基九烷基等；

卤素选自氟、氯、溴、碘；

C_1-6烷氧基选自甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己养基、异丙氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基、1，1-二甲基丙氧基、2，2-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-甲基丁氧基、2-甲基丁氧基、3-甲基丁基，1，1-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、3，3-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基、2，3-二甲基丁氧基、1-乙基丁氧基、2-乙基丁氧基等。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明式I化合物的制备方法。

在本发明的一个实施方案中，提供了含有一种或多种本发明式I化合物的药物组合物。

在本发明的一个实施方案中，提供了本发明式I化合物在治疗Ⅱ型糖尿病、肥胖症，以及与PTP1B相关的疾病的药物中的用途。本发明式I化合物可以抑制PTP1B活性，并且显示出令人满意的抑制活性。

为完成本发明的目的，优选的化合物包括但不限定于：

或其药学可接受的盐、溶剂合物、立体异构体、单晶型或多晶型，以及实施例所制备的、由化学名和/或结构式表示的产物。

在一个实施方案中，本发明的化合物可以从下列的反应途径制备：

(1)将取代或未取代的硝基苯酚、取代或未取代的羟基硝基吡啶与卤代烃发生取代反应，生成取代或未取代的烷氧基硝基苯、取代或未取代的烷氧基硝基吡啶，经还原反应得到取代或未取代的烷氧基苯胺、取代或未取代的烷氧基吡啶胺：

(2)将取代或未取代的烷氧基苯胺、取代或未取代的烷氧基吡啶胺、与环己二甲酸酐反应得到通式(I)所示的化合物：

或用取代或未取代的烷氧基苯胺、取代或未取代的烷氧基吡啶胺与一端保护的邻环己二甲酰氯或邻环己二甲酸活性酯反应得通式(I)所示的化合物：

其中R是卤素原子或活性酯，R₃是易离去基团。所述的易离去基团包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基、苄氧基。

其中，在步骤(1)中：

若采用取代或未取代的硝基苯酚为起始原料，则直接与卤代烃发生取代反应经还原即可：

步骤(1)的反应条件可以为：

取代或未取代的硝基苯酚与卤代烃发生取代反应时：催化剂优选四丁基溴化铵；反应溶剂优选丙酮，优选无水碳酸钾吸收反应产生的卤化氢；反应时间为15～24小时，优选18～20小时，最优选18小时；反应温度优选为回流温度。

取代或未取代的羟基硝基吡啶与卤代烃发生取代反应时：将取代或未取代的羟基硝基吡啶与氢氧化钠水溶液、硝酸银水溶液室温反应0.5～2小时、优选2小时，反应后干燥得到取代或未取代的羟基硝基吡啶的银盐。再将取代或未取代的羟基硝基吡啶的银盐在有机溶剂中与卤代烷反应，得到取代或未取代的烷氧基硝基吡啶，其中：有机溶剂优选DMF和乙腈的混合物，反应温度优选70～90℃，更优选75～85℃，最优选80℃；反应时间优选18～24小时，更优选20～22小时，最优选20小时；反应结束后过滤，经减压浓缩除去有机溶剂，再经减压柱层析得到取代或未取代的烷氧基硝基吡啶。

取代或未取代的硝基苯酚、取代或未取代的烷氧基硝基吡啶的还原反催化剂优选钯碳催化剂，溶剂优选无水乙醇，反应时间优选6～10小时，更优选7～9小时，最优选8小时。

步骤(2)的反应条件为：反应溶剂优选丙酮；反应时间为1～5小时，优选1～3小时，最优选2小时；反应温度为15～25℃；用TLC监测反应进程；反应完毕后经减压浓缩，硅胶柱层析(二氯甲烷/甲醇为20～10∶1)，用石油醚/丙酮(比例为30～0)重结晶得式(I)化合物。

本发明中通式(IA)所示的化合物的制备方法可以为：

(1)将取代或未取代的硝基苯酚与卤代烃发生取代反应，生成取代或未取代的烷氧基硝基苯，经还原反应得到取代或未取代的烷氧基苯胺。

(2)将步骤(1)制得的将取代或未取代的烷氧基苯胺与取代或未取代的环己二甲酸酐反应得到通式(IA)所示的化合物：

或用取代或未取代的烷氧基苯胺与一端保护的邻环己二甲酰氯或邻环己二甲酸活性酯反应得通式(IA)所示的化合物：

其中R是卤素原子或活性酯(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丁氧基羰基等)，R₃是易离去基团。

本发明中通式(IB)所示的化合物的制备方法为：

(1)将取代或未取代的羟基硝基吡啶与卤代烃发生取代反应，生成取代或未取代的烷氧基硝基吡啶，再经还原反应得到取代或未取代的烷氧基吡啶胺；

(2)将步骤(1)制得的取代或未取代的烷氧基吡啶胺与环己二甲酸酐反应得到通式(IB)所示的化合物，

或用取代或未取代的烷氧基吡啶胺与一端保护的邻环己二甲酰氯或邻环己二甲酸活性酯反应得通式(IB)所示的化合物：

本发明还涉及一种含有有效剂量的本发明所述的任一化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。

另外，上述反应中的起始原料及中间体很容易得到，或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。

根据本发明的实施方案，所述的本发明式I化合物还包括相应的药学上可接受的盐类、溶剂合物和立体异构体。

本发明化合物在药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，硫酸，磷酸，氢溴酸，草酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，苯磺酸，枸橼酸，马来酸，富马酸，乳酸，酒石酸等。本发明化合物在药学上可接受的盐还包括：碱金属盐(锂、钠、钾盐)，碱土金属盐(钙、镁、锶盐)及铵盐，和能提供药学可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺、二甲胺，哌啶、吗啉、氨丁三醇的盐。在本发明范围的所有这些盐都可采用常规方法制备。在本发明化合物及溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现单晶型或多晶型或共晶。

本发明还涉及一种含有药物有效剂量的本发明的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。通常本发明药物组合物含有0.1～95％(重量百分比)的本发明化合物。在单元剂型中本发明化合物的一般含量为0.1～1000mg，例如0.1～100mg、0.1～500mg、1～250mg、1～100mg，优选的单元剂型含有5～50mg。

本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法，制成可作为人用药物使用的适当的使用形式或剂量形式。本发明化合物或含有它的药物组合物可用口服方法或非胃肠道用药。口服用药可以是片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、口服液等；非胃肠道用药剂型有注射剂(包括静脉注射、皮下注射、肌肉注射、局部靶向注射等)、冻干粉针剂和局部靶向埋置制剂、栓剂等；也可以是缓、控释制剂、靶向制剂、透皮给药制剂及各种微粒给药系统等。这些制剂是按照本领域的技术人员所熟知的方法制备的。为制造片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂所用的辅料是常规用的助剂，例如淀粉、乳糖、明胶、糖浆、甘油、蜂蜡、阿拉伯胶、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇等。液体剂型所用的溶剂例如有水、乙醇、丙二醇，植物油类例如玉米油、花生油、橄榄油等。含有本发明化合物的制剂中还可以有其他助剂，例如表面活性剂、润滑剂、抗氧化剂、崩解剂、防腐剂、矫味剂、色素等。

在片剂、颗粒剂、胶囊剂、软胶囊剂、注射剂和栓剂中含有本发明通式I化合物的剂量是以单元剂型中存在的化合物量计算的。

例如，为了将本发明化合物制成胶囊剂，可将有效剂量的本发明化合物与上述各种载体混合，并将由此得到的混合物置于空心胶囊中。

又如，为了将本发明的化合物制成注射剂，可将有效剂量的本发明化合物溶于水中，并用适量的酸或碱调节pH值，用适量的氯化钠或葡萄糖调节渗透压，制成适合注射给药的剂型。

此外，如需要，也可向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它药用辅料。

药理学研究表明，本发明化合物具有一定的抑制PTP1B活性。本发明还涉及本发明所述的化合物用于预防或治疗和蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相关的疾病或蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂在药物中的应用；其中，所述的药物是治疗这类疾病，包括但不限于Ⅱ型糖尿病、高血压、肥胖、高血脂等疾病。为达到用药目的，增强治疗效果，本发明化合物及其药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物及其药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗的疾病的性质和严重程度，患者的年龄、体重、身体状况及个体反应，给药途径，给药次数等，因此本发明的治疗剂量可以有较大范围的变化。一般来讲，可按本领域专业人员公知的方法，根据疗效和副作用的最佳平衡点作为确定用药剂量的依据。本发明化合物及其药物组合物可以单独使用，或与其它治疗药物合并使用。一般说来，本发明第一方面所述式I化合物用于哺乳动物特别是人的剂量可以介于0.0001～1000mg/kg体重/天，例如介于0.001～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～100mg/kg体重/天，例如介于0.01～10mg/kg体重/天。

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。

对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。柱层析硅胶一般使用的是硅胶H，100-200目硅胶或200-300目硅胶。NMR测定溶剂为CDCl₃、d₆-DMSO，内标为TMS，化学位移是以ppm作为单位给出。MS的测定用AutoSpec Ultima-TOF质谱仪或Q-TrapLC/MS/MS System，Turbo ionspray source质谱仪。

缩写：

d₆-DMSO：氘代二甲基亚砜

CDCl₃：氘代氯仿

mmol：毫摩尔

实施例1：N-(4-癸烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物1)的制备

a)4-癸烷氧基苯胺的合成：

向100ml三口瓶中加入丙酮(50ml)，对硝基苯酚(4.0g，28.8mmol)，1-溴正癸烷(6ml，28.8mmol)，无水碳酸钾(8g，57.6mmol)，和四丁基溴化铵(0.5g)。油浴中回流反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。反应11h后，原料消失。滤去不溶固体，滤液减压浓缩得黄色油状物(1-癸氧基-4-硝基苯)。

向100ml茄形瓶中加入无水乙醇(40ml)，1-癸氧基-4-硝基苯，10％Pd/C(0.8g)，常压氢化。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。反应10h后，原料消失。减压抽虑，去除Pd/C，滤液减压浓缩，减压柱层析(石油醚/乙酸乙酯，梯度)，得无色油状物5.0g，收率70％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.758-6.628(m，4H)，3.875(t，2H)，1.737(m，2H)，1.430-1.270(m，14H)，0.883(t，3H)。

b)N-(4-癸烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成：

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，4-癸氧基苯胺(0.66g，2.6mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.41g，2.6mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.98g，收率92％。

mp：121.3-121.8℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.899(s，1H)，9.514(s，NH)，6.794-7.445(m，4H)，3.879(t，2H)，2.879(m，1H)，2.556(m，1H)，1.239-2.097(m，24H)，0.844(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：404，426。

实施例2：N-(4-十一烷氧基苯基)-邻氨甲酰基环己酸(化合物2)的制备

a)4-十一烷氧基苯胺的合成：

向反应瓶中依次加入4-硝基苯酚(4.0g，28.8mmol)，丙酮50ml，1-溴正十一烷(6.2ml，28.8mmol)，无水碳酸钾(8g，57.6mmol)和适量四丁基溴化铵，搅拌回流反应18h。过滤，滤液减压浓缩回收溶剂得黄色油状物，不经纯化直接投入下一步。向上述残留物中加入无水乙醇50ml，0.8g10％Pd/C，常压氢化反应8h。过滤，去除Pd/C，滤液浓缩后经柱层析，得无色油状物4.8g，收率63％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.757-6.632(m，4H)，3.873(t，2H)，1.734(m，2H)，1.427-1.263(m，16H)，0.879(t，3H)。

b)N-(4-十一烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成：

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，4-十一烷氧基苯胺(0.65g，2.5mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.38g，2.5mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.96g，收率93％。

mp：125.0-125.9℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.898(s，1H)，9.515(s，NH)，6.793-7.444(m，4H)，3.879(t，2H)，2.878(m，1H)，2.555(m，1H)，1.236-2.064(m，26H)，0.843(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：418，440。

实施例3：N-(4-十二烷氧基苯基)-邻氨甲酰基环己酸(化合物3)的制备

a)4-十二烷氧基苯胺的合成：

向100ml三口瓶中加入丙酮(50ml)，对硝基苯酚(3.0g，21.6mmol)，1-溴正十二烷(5.5ml，21.6mmol)，无水碳酸钾(6g，43.2mmol)，和四丁基溴化铵(0.3g)。加热至回流反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。反应24h后，原料消失。减压去除不溶固体，滤液减压浓缩得黄色油状物(1-十二烷氧基-4-硝基苯)。向100ml茄形瓶中加入无水乙醇(50ml)，1-十二烷氧基-4-硝基苯，10％Pd/C(0.6g)，常压氢化。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。反应10h后，原料消失。减压抽虑，去除Pd/C，滤液减压浓缩，减压柱层析(石油醚/乙酸乙酯，梯度)，得无色油状物3.9g，收率65％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.759-6.636(m，4H)，3.873(t，2H)，1.734(m，2H)，1.427-1.261(m，18H)，0.880(t，3H)。

b)N-(4-十二烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成：

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，4-十二烷氧基苯胺(0.62g，2.2mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.34g，2.2mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.92g，收率96％。

mp：121.8-122.7℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.895(s，1H)，9.514(s，NH)，6.792-7.444(m，4H)，3.879(t，2H)，2.877(m，1H)，2.552(m，1H)，1.233-2.096(m，28H)，0.842(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：432，454。

实施例4：N-(3-癸烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物4)的制备

a)3-癸烷氧基苯胺的合成：

向100ml三口瓶中加入丙酮(50ml)，间氨基苯酚(3.5g，32mmol)，1-溴正癸烷(6.7ml，32mmol)，无水碳酸钾(9g，64mmol)，和四丁基溴化铵(0.5g)。油浴中回流反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。反应20h后，原料消失。减压去除不溶固体，滤液减压浓缩后，减压柱层析(石油醚/乙酸乙酯，梯度)，得白色固体5.3g，收率66％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.074-6.256(m，4H)，3.907(t，2H)，3.668(s，NH₂)，1.753(m，2H)，1.434-1.273(m，14H)，0.884(t，3H)。

b)N-(3-癸烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成：

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，3-癸氧基苯胺(0.64g，2.6mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.40g，2.6mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.99g，收率95％。

mp：117.9-118.7℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.925(s，1H)，9.647(s，NH)，6.529-7.285(m，4H)，3.881(t，2H)，2.909(m，1H)，2.562(m，1H)，1.240-2.099(m，24H)，0.844(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：404，426。

实施例5：N-(3-十一烷氧基苯基)-邻氨甲酰基环己酸(化合物5)的制备

a)3-十一烷氧基苯胺的合成：

反应瓶中依次加入间氨基苯酚(3.5g，32.0mmol)，丙酮50ml，1-溴正十一烷(7.2ml，32.0mmol)，无水碳酸钾(9g，64mmol)和适量四丁基溴化铵，搅拌回流反应18h。过滤，滤液减压浓缩回收溶剂得白色固体5.6g，收率66％。

¹H-NMR(CDCl3)：δ7.075-6.262(m，4H)，3.905(t，2H)，1.751(m，2H)，1.432-1.264(m，16H)，0.881(t，3H)。

b)N-(3-十一烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成：

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，3-十一烷氧基苯胺(0.64g，2.4mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.37g，2.4mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.95g，收率94％。

mp：117.5-118.3℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ1.922(s，1H)，9.644(s，NH)，6.527-7.286(m，4H)，3.880(t，2H)，2.909(m，1H)，2.562(m，1H)，1.233-2.069(m，26H)，0.842(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：428，440。

实施例6：N-(3-十二烷氧基苯基)-邻氨甲酰基环己酸(化合物6)的制备

a)3-十二烷氧基苯胺的合成：

向100ml三口瓶中加入丙酮(50ml)，间氨基苯酚(3.0g，27.5mmol)，1-溴正十二烷(7.2ml，32mmol)，无水碳酸钾(9g，64mmol)，和四丁基溴化铵(0.5g)。油浴中回流反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。反应24h后，原料消失。减压去除不溶固体，滤液减压浓缩后，减压柱层析(石油醚/乙酸乙酯，梯度)，得白色固体4.6g，收率60％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.100-6.333(m，4H)，3.910(t，2H)，1.753(m，2H)，1.433-1.268(m，18H)，0.882(t，3H)。

b)N-(3-十二烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，3-十二烷氧基苯胺(0.64g，2.3mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.35g，2.3mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.99g，收率95％。

mp：115.5-116.3℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.923(s，1H)，9.646(s，NH)，6.532-7.287(m，4H)，3.881(t，2H)，2.911(m，1H)，2.563(m，1H)，1.238-2.102(m，28H)，0.844(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：432，454。

实施例7：N-(2-癸烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物7)的制备

a)2-癸烷氧基苯胺的合成：

向50ml三口瓶中加入丙酮(25ml)，邻硝基苯酚(0.5g，3.6mmol)，1-溴正癸烷(0.75ml，3.6mmol)，无水碳酸钾(1g，7.2mmol)，和四丁基溴化铵(0.1g)。油浴中回流反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。反应18h后，原料消失。减压去除不溶固体，滤液减压浓缩得黄色油状物(1-癸氧基-2-硝基苯)。向50ml茄形瓶中加入无水乙醇(20ml)，1-癸氧基-2-硝基苯，10％Pd/C(0.2g)，常压氢化。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。反应8h后，原料消失。减压抽虑，去除Pd/C，滤液减压浓缩，减压柱层析(石油醚/乙酸乙酯，梯度)，得无色油状物0.76g，收率85％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.798-6.689(m，4H)，3.986(t，2H)，3.623(s，NH₂)，1.812(m，2H)，1.473-1.281(m，14H)，0.890(t，3H)。

b)N-(2-癸烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，2-癸氧基苯胺(0.49g，1.9mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.30g，1.9mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.72g，收率91％。

mp：92.8-94.3℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.990(s，1H)，8.606(s，NH)，6.838-7.891(m，4H)，3.988(t，2H)，2.942(m，1H)，2.656(m，1H)，1.242-1.998(m，24H)，0.844(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：404，426。

实施例8：N-(2-十一烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物8)的制备

a)2-十一烷氧基苯胺的合成

向50ml三口瓶中加入丙酮(25ml)，邻硝基苯酚(0.5g，3.6mmol)，1-溴正十一烷(0.8ml，3.6mmol)，无水碳酸钾(1g，7.2mmol)，和四丁基溴化铵(0.1g)。油浴中回流反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。反应18h后，原料消失。减压去除不溶固体，滤液减压浓缩得黄色油状物(1-十一烷氧基-2-硝基苯)。向50ml茄形瓶中加入无水乙醇(20ml)，1-十一烷氧基-2-硝基苯)，10％Pd/C(0.2g)，常压氢化。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。反应8h后，原料消失。减压抽虑，去除Pd/C，滤液减压浓缩，减压柱层析(石油醚/乙酸乙酯，梯度)，得无色油状物0.83g，收率87％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.813-6.683(m，4H)，3.987(t，2H)，3.628(s，NH₂)，1.812(m，2H)，1.473-1.278(m，16H)，0.890(t，3H)。

b)N-(2-十一烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，2-十一烷氧基苯胺(0.43g，1.6mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.25g，1.6mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.59g，收率87％。

mp：77.4-78.5℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.964(s，1H)，8.605(s，NH)，6.825-7.884(m，4H)，3.986(t，2H)，2.933(m，1H)，2.666(m，1H)，1.236-2.023(m，26H)，0.842(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：418，440。

实施例9：N-(2-十二烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物9)的制备

a)2-十二烷氧基苯胺的合成

向100ml三口瓶中加入丙酮(50ml)，邻硝基苯酚(3-0g，21.5mmol)，1-溴正十二烷(5.2ml，21.5mmol)，无水碳酸钾(6g，43.0mmol)，和四丁基溴化铵(0.5g)。油浴中回流反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。反应26h后，原料消失。减压去除不溶固体，滤液减压浓缩得黄色油状物(1-十二烷氧基-2-硝基苯)。向100ml茄形瓶中加入无水乙醇(50ml)，1-十二烷氧基-2-硝基苯，10％Pd/C(0.8g)，常压氢化。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。反应10h后，原料消失。减压抽虑，去除Pd/C，滤液减压浓缩，减压柱层析(石油醚/乙酸乙酯，梯度洗脱)，得无色油状物4.8g，收率81％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.799-6.685(m，4H)，3.987(t，2H)，3.651(s，NH₂)，1.813(m，2H)，1.474-1.276(m，18H)，0.892(t，3H)。

b)N-(2-十二烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，2-十二烷氧基苯胺(0.66g，2.4mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.37g，1.9mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.96g，收率93％。

mp：69.2-70.4℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.969(s，1H)，8.608(s，NH)，6.836-7.890(m，4H)，3.988(t，2H)，2.941(m，1H)，2.667(m，1H)，1.233-1.995(m，28H)，0.842(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：432，454。

实施例10：N-(2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物10)的制备

a)2-十四烷氧基苯胺的合成

250ml三口瓶中加入丙酮(100ml)，邻硝基苯酚(5.0g，36.0mmol)，1-溴正十四烷(10.7ml，36.0mmol)，无水碳酸钾(10g，72.0mmol)，和四丁基溴化铵(0.5g)。油浴中回流反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。反应30h后，原料消失。减压去除不溶固体，滤液减压浓缩得黄色油状物(1-十四烷氧基-2-硝基苯)。向100ml茄形瓶中加入无水乙醇(50ml)，1-十四烷氧基-2-硝基苯，10％Pd/C(1.0g)，常压氢化。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)。反应10h后，原料消失。减压抽虑，去除Pd/C，滤液减压浓缩，减压柱层析(石油醚/乙酸乙酯，梯度)，得无色油状物9.1g，收率83％。

¹H-NMR(DMSO)：δ6.743-6.472(m，4H)，4.579(s，NH₂)，3.885(t，2H)，1.699(m，2H)，1.407-1.231(m，22H)，0.842(t，3H)。

b)N-(2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，2-十四烷氧基苯胺(0.61g，2.0mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.31g，2.0mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.83g，收率90％。

mp：74.3-76.2℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.970(s，1H)，8.603(s，NH)，6.836-7.891(m，4H)，3.988(t，2H)，2.945(m，1H)，2.666(m，1H)，1.229-2.026(m，32H)，0.841(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：460，482。

实施例11：N-(4-甲基-2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物 11)

a)N-(4-甲基-2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，4-甲基-2-十四烷氧基苯胺(0.65g，2.0mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.31g，2.0mmol)，室温下反应。TLC监测反应(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。4h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/乙酸乙酯(5∶1)柱层析得白色固体0.83g，收率90％。

mp：88.0-89.0℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.973(s，1H)，8.533(s，NH)，7.737(d，1H)，6.821(s，1H)，6.687(d，1H)，3.987(t，2H)，2.922(m，1H)，2.665(m，1H)，2.250(s，3H)，2.030(m，2H)，1.728(m，4H)，1.237-1.455(m，24H)，0.871(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：474，496。

实施例12：N-(3，5-二甲基-2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物12)的制备

a)N-(3，5-二甲基-2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，3，5-二甲基-2-十四烷氧基苯胺(0.66g，2.0mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.31g，2.0mmol)，室温下反应。TLC监测反应(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。4h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/乙酸乙酯(5∶1)柱层析得白色固体0.67g，收率75％。

mp：56.5-56.9℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.993(s，1H)，8.746(s，NH)，7.489(s，1H)，6.701(s，1H)，3.625-3.701(dd，2H)，2.947(m，1H)，2.629(m，1H)，2.171(s，3H)，2.156(s，3H)，2.023(m，2H)，1.708(m，2H)，1.012-1.536(m，24H)，0.837(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：488，510。

实施例13：N-(4-甲基-2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物 13)

a)N-(4-甲基-2-十四烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，4-(4-甲基哌嗪)-2-十四烷氧基苯胺(0.8g，2.0mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.31g，2.0mmol)，室温下反应。TLC监测反应(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)。4h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，乙酸乙酯/甲醇＝8∶1重结晶得到白色固体0.93g，收率85％。

mp：145.4-146.5℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ8.446(s，NH)，7.566(d，1H)，6.559(s，1H)，6.424(d，1H)，3.954(t，2H)，3.094(m，4H)，2.887(m，1H)，2.268(s，3H)，1.980(m，2H)，1.677-1.698(m，4H)，0.840(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：558，580。

实施例14：N-(4-硝基-2-十一烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸(化合物 14)

a)4-硝基-2-十一烷氧基苯胺的合成

向100ml三口瓶中加入丙酮(40ml)，2-氨基-5-硝基苯酚(5.0g，32.4mmol)，1-溴正十一烷(7.8ml，32.4mmol)，无水碳酸钾(9g，64mmol)，和四丁基溴化铵(0.5g)。油浴中回流反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。反应15h后，原料消失。虑去不溶固体，滤液减压浓缩后，用石油醚/乙酸乙酯＝5∶1重结晶，得黄色固体9.9g，收率95％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.819-6.634(m，3H)，4.073(t，2H)，1.845(m，2H)，1.476-1.269(m，16H)，0.881(t，3H)。

b)N-(4-硝基-2-十一烷氧基苯基)邻氨甲酰基环己酸的合成

50ml圆底烧瓶中加入丙酮(20ml)，2-十一烷氧基-4-硝基苯胺(0.80g，2.5mmol)，邻苯二甲酸酐(0.37g，2.5mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，常压柱层析(二氯甲烷/甲醇，梯度)，石油醚/丙酮重结晶得白色固体0.19g，收率16％。

mp：106.4-107.8℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ13.112(s，1H)，9.722(s，NH)，7.521-8.343(m，7H)，4.137(t，2H)，1.741(m，2H)，1.212-1.380(m，16H)，0.840(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：463，485。

实施例15：2-((4-十二烷氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-环己基甲酸(化合物 15)

a)3-氨基-2-十二氧基苯胺的合成

向100ml茄形瓶中加入无水乙醇(70ml)，3-硝基-4-十二烷氧基吡啶(3.5g，11.4mmol)，10％Pd/C(0.7g)，常压氢化。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)。反应3h后，原料消失。减压抽虑，去除Pd/C，滤液减压浓缩，石油醚/丙酮重结晶，得淡黄色固体2.68g，收率85％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ7.111-6.293(m，3H)，3.723(t，2H)，1.748(m，2H)，1.244(m，18H)，0.869(t，3H)。

b)2-((4-十二烷氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-环己基甲酸的合成

向100ml圆底烧瓶中加入丙酮(40ml)，4-十二烷氧基-3-氨基吡啶(0.69g，2.5mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.38g，2.5mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝15/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/乙醇重结晶得白色固体0.97g，收率90％。

mp：140.0-140.3℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ11.990(s，1H)，8.854(s，NH)，6.195-8.687(m，3H)，3.903(t，2H)，3.008(m，1H)，2.658(m，1H)，1.218-2.024(m，28H)，0.839(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：433，455。

实施例16：2-((4-十二烷氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-环己基甲酸(化合物 16)

a)3-氨基-2-十二烷氧基吡啶的合成

向100ml茄形瓶中加入无水乙醇(70ml)，3-硝基-2-十二烷氧基吡啶(3.5g，11.2mmol)，10％Pd/C(0.8g)，常压氢化。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)。反应3h后，原料消失。减压抽虑，去除Pd/C，滤液减压浓缩，石油醚/丙酮重结晶，得淡黄色固体2.75g，收率87％。

¹H-NMR(CDCl₃)：δ6.710-6.022(m，3H)，3.931(t，2H)，1.742(m，2H)，1.306-1.245(m，18H)，0.875(t，3H)。

b)N-((2-十二烷氧基吡啶-3-基)氨甲酰基)-环己基甲酸的合成

50ml圆底烧瓶中加入丙酮(25ml)，2-十二烷氧基-3-氨基吡啶(0.64g，2.29mmol)，顺-1，2-环己基二甲酸酐(0.35g，2.29mmol)，室温下反应。反应过程中TLC监测(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)。2h后，原料消失。减压浓缩去除溶剂，得粗品，石油醚/乙醇重结晶得白色固体0.91g，收率92％。

mp：109.5-110.8℃。

¹H-NMR(DMSO)：δ12.005(s，1H)，8.948(s，NH)，6.196-8.148(m，4H)，3.912(t，2H)，3.002(m，1H)，2.648(m，1H)，1.219-1.987(m，28H)，0.840(t，3H)。

ESI-MS(m/z)：433，455，887。

药理实验

实验例1：本发明化合物对PTP1B的抑制活性

1.方法

利用BL21E.Coli大肠杆菌制备基因重组的人PTP1B工程菌，并应用GST亲和层析纯化蛋白，得到PTP1B蛋白。以硝基磷酸盐为底物，进行PTP1B的酶学反应，体外观察药物对PTP1B蛋白活性的影响。

2.结果

测定了上述部分化合物在终浓度为10μM时对基因重组的人PTP1B活性的抑制作用(抑制率)；并对活性较高的化合物，测定对基因重组人PTP1B活性50％抑制时化合物的浓度(IC₅₀)。结果如表1所示：

表1化合物对PTP1B的抑制作用

编号	抑制率(％)	IC₅₀(μM)	编号	抑制率(％)	IC₅₀(μM)
						化合物1	48.9	-	化合物8	83.8	4.061
化合物2	64.0	-	化合物9	97.5	3.187
						化合物3	63.4	-	化合物10	91.4	0.757
化合物4	66.8	-	化合物11	98.3	1.502
						化合物5	95.1	3.816	化合物12	98.7	0.712
化合物6	97.1	1.105	化合物15	5.8	-
						化合物7	97.5	1.267

上述结果说明本发明化合物对PTP1B(胰岛素增敏剂靶点之一)具有抑制作用。

Claims

1.式I化合物：

或其药学可接受的盐，其中：

A环为六元芳环；

X 为环碳原子；

R₁ 为C_8-20直链或支链烷基；

R₂ 为不存在或者为1、2、或3个选自以下的基团：C_1-6直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-取代的哌嗪基；所述的取代基选自C_1-6烷基。

2.根据权利要求1的式I化合物，其特征在于以下(1)至(3)中的任一项或多项：

(1)A环为苯环；

(2)R₁为C_8-20直链或支链烷基；

(3)R₂为不存在或者为1-2个选自以下的基团：C_1-6直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-C_1-4烷基取代的哌嗪基。

3.根据权利要求2的化合物，其特征在于以下(1)至(3)中的任一项或多项：

(1)A环为苯环；

(2)R₁选自正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基、正十九烷基或正二十烷基；

(3)R₂为1-2个选自以下的基团：C_1-4直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-C_1-4烷基取代的哌嗪基。

4.根据权利要求2的化合物，其特征在于以下(1)至(3)中的任一项或多项：

(1)A环为苯环；

(3)R₂为1-2个选自以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、硝基、哌嗪基、N-C_1-2烷基取代的哌嗪基。

5.根据权利要求1的式I化合物，其中

A环为苯环；

X 为环碳原子；

R₁ 为C_8-20直链或支链烷基；

R₂ 为不存在或者为1-2个选自以下的基团：C_1-6直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-C_1-4烷基取代的哌嗪基。

6.根据权利要求5任一项的式I化合物，其中

A环为苯环；

X 为环碳原子；

R₁ 为C_10-16直链或支链烷基；

R₂ 为不存在或者为1-2个选自以下的基团：C_1-4直链或支链烷基、硝基、哌嗪基、N-C_1-2烷基取代的哌嗪基。

7.根据权利要求6任一项的式I化合物，其中

A环为苯环；

X 为环碳原子；

R₁ 为C_10-14直链或支链烷基；

R₂ 为不存在或者为1-2个选自以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、硝基、哌嗪基、N-C_1-2烷基取代的哌嗪基。

8.根据权利要求7任一项的式I化合物，其中

A环为苯环；

X 为环碳原子；

R₁ 选自正十烷基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基；

R₂ 为不存在或者为1-2个选自以下的基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、硝基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基。

9.根据权利要求1的式I化合物，其为以下式IA化合物：

或其药学可接受的盐，其中：

R₁ 为C_8-20直链或支链烷基；

10.根据权利要求1至9任一项的式I化合物，其选自：

或其药学可接受的盐。

11.权利要求1至10任一项所述式I化合物的制备方法，其包括以下步骤：

或者

2)对所得式I化合物进行形成盐处理，

其中，A、X、R₁和R₂的定义各自独立地如权利要求1至9任一项所述，R为卤素原子或活性酯，R₃为离去基团。

12.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至10任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。

13.权利要求1至10任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐或者权利要求12所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与蛋白酪氨酸磷酸酶-1B相关的疾病或病症的药物中的用途。

14.根据权利要求13的用途，其中所述的疾病或病症选自II型糖尿病、高血压病、肥胖症、高血脂症。

15.权利要求1至10任一项所述式I化合物或其药学可接受的盐或者权利要求12所述药物组合物作为蛋白酪氨酸磷酸酶-1B抑制剂的用途。