CN1116285C

CN1116285C - 作为抗肿瘤剂的双(吖啶甲酰胺)和双(吩嗪甲酰胺)

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Publication number: CN1116285C
Application number: CN97180614A
Authority: CN
Inventors: W·A·丹奈; S·A·加马格; J·A·斯派塞; B·C·巴古莱; G·J·芬赖
Original assignee: Xenova Ltd
Current assignee: Xenova Ltd
Priority date: 1996-10-18
Filing date: 1997-10-17
Publication date: 2003-07-30
Anticipated expiration: 2017-10-17
Also published as: JP2001503399A; BG103329A; PT934278E; NO313381B1; DK0934278T3; EP0934278B1; ZA979328B; HK1018773A1; AU4713797A; CZ127199A3; NO991833D0; DE69715230D1; ES2183142T3; GB9621795D0; CZ295302B6; BG64555B1; WO1998017650A1; US6114332A; TW432060B; CA2268411C

Abstract

式(I)双(吖啶甲酰胺)或双(吩嗪甲酰胺)衍生物化合物，或其药学上可接受的酸加成盐或基N-氧化物；该化合物具有抗肿瘤和抗菌剂的活性，其中每个X在给定的分子中可以相同或不同，为-CH＝或-N＝，R¹-R⁴中的每一个可以相同或不同，为H、C₁-C₄烷基、OH、SH、NH₂、C₁-C₄烷氧基、芳氧基、NHR、N(R)₂，SR、SO₂R，其中R为C₁-C₄烷基，CF₃、NO₂或卤素，或R¹和R²一起形成亚甲基二氧基，每个R₅和R₆可以相同或不同，为H或C₁-C₄烷基；Z是(CH₂)_n、(CH₂)_nO(CH₂)_n、(CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_n，(CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_mN(R₇)(CH₂)_n或(CH₂)_nN(CH₂CH₂)₂N(CH₂)_n，其中R₇为H或C₁-C₄烷基，n和m可以相同或不同，每个为整数1-4。

Description

作为抗肿瘤剂的双(吖啶甲酰胺)和双(吩嗪甲酰胺)

本发明涉及用作抗肿瘤剂的化合物，涉及其生产及含有该化合物的药用组合物。

已知通过嵌入逆向结合DNA的许多化合物主要通过其对拓扑异构酶的抑制作用具有细胞抗增生性质及在体内具有抗肿瘤作用。例如，吖啶衍生物amsacrine[Issell，Cancer Treat.Rev.1980，7，73]，asulacrine[Harvey等，Eur.J.Cancer，1991，27，1617]和吖啶甲酰胺[Finlay等，Eur.J.Cancer 1996，32A，708]为临床抗肿瘤药物或临床试验抗肿瘤药物，及已有报道相关的9-氮杂吖啶(吩嗪)在动物模型中具有体内抗肿瘤性质[Rewcastle等，J.Med.Chem.，1987，30，843]。

已发现，双(吖啶甲酰胺)和双(9-吩嗪甲酰胺)衍生物系列具有抗肿瘤性质。因而本发明提供式(I)双(吖啶甲酰胺)或双(吩嗪甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的酸加成盐或其N-氧化物。所述式(I)如下：

式中，每个X在所给出的分子式中可以相同或不同，为-CH＝或-N＝；每个R₁-R₄可以相同或不同，为H、C₁-C₄烷基、OH、SH、NH₂、C₁-C₄烷氧基、苯基、苯氧基、CF₃、卤素、NHR或N(R)₂，其中R是C₁-C₄烷基、每个R₅和R₆可以相同或不同，为H或C₁-C₄烷基；Z是(CH₂)_n、(CH₂)_nO(CH₂)_n、(CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_n、(CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_mN(R₇)(CH₂)_n、(CH₂)_nN(CH₂CH₂)₂N(CH₂)_n、(CH₂)_nCONH(CH₂)_m或(CH₂)_nCONH(CH₂)_mNHCO(CH₂)_n，其中R₇是H或C₁-C₄烷基及n和m可以相同或不同，分别为1-4的整数；下述情况除外，所述化合物中X是N、R₁-R₆中的每一个是H，甲酰胺部分连接于各个吩嗪环的位置1上和Z是(CH₂)₂NH(CH₂)₂、(CH₂)₃NH(CH₂)₃、(CH₂)₃N(CH₂CH₂)₂N(CH₂)₃、(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂或(CH₂)₃NH(CH₂)₂NH(CH₂)₃。

在式(I)中的各个三环生色团的环的编位根据X是-CH＝(吖啶衍生物)或-N＝(吩嗪衍生物)而不同。关于三环的部分，各种情况所用的数环法如下：

(X是-CH＝)(X是-N＝)

式(I)中的取代基R₁和R₂，及R₃和R₄可以占据代表性三环生色团的任一可能的环位置。这样，当在三环部分的X是-CH＝时，则R₁和R₂，或者如果可能，R₃和R₄可以连接于没有由甲酰胺部分-C(O)-N(R₅)-占据的任一可能的环位置1-8。所述甲酰胺部分反过来可连接于任一环位置1、2、3和4，优选位置1或4。一般而言，当在已给的三环部分生色团的X是-CH＝时，则R₁和R₂，或者如果可能，R₃和R₄中之一是氢，其它基团是氢或如上述式(I)定义的连接于任一环位置1-8的取代基，以及所述甲酰胺部分连接于位置1或4。

当在三环部分的X是-N＝时，则R₁和R₂，或者如果可能，R₃和R₄可以各自连接于没有由甲酰胺部分占据的任一可能的环位置1-4和6-9，尤其是位置6-9中的一个。所述甲酰胺部分反过来可连接于环位置1和2之一，优选位置1。一般而言，当在已给的三环部分生色团的X是-H＝时，则R₁和R₂，或者如果可能，R₃和R₄中之一是氢，其它基团是氢或如上述式(I)定义的连接于任一环位置1-4或6-9的取代基，尤其是位置6、7、8或9，以及所述甲酰胺部分连接于位置1或4。

当式(I)中左侧和右侧三环生色团是相同的时，所述化合物是结构对称的。当该两个生色团因一个或多个取代基的限定不同时，所述化合物是结构不对称的。在本发明优选的方面，所述化合物是结构对称的。

C₁-C₄烷基可以是线性的或分支的，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基。类似的，C₁-C₄烷氧基可以是线性的或分支的，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基。卤素是例如，氟、氯、溴或碘。

在本发明的一个方面，所述化合物是式(Ia)的双(吖啶甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的盐或其N-氧化物：其中，各R₁和R₃可以相同或不同，为C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或卤素，各R₂和R₄可以相同或不同，为H、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或卤素以及R₅和R₆各自是H。

在本发明的另一个方面，所述化合物是式(Ib)的双(吩嗪甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的盐或其N-氧化物：

其中，R₁和R₃各自可以相同或不同，为C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或卤素，R₂和R₄各自可以相同或不同，为H、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或卤素以及R₅和R₆各自是H。

本发明化合物的具体实施例借助于其取代类型，在下述表1中描述。所述化合物均为对称的，即其左侧部分三环生色团与其右侧部分相同。这样，式(I)中R₁＝R₃及R₂＝R₄。表1No. R₁＝R₃ R₂＝R₄ X Z1 1-Me H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃2 1-Cl H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃3 2-Me H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃4 2-Cl H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃5 3-Me H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃6 5-Me H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃7 5-Et H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃8 5-ipr H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃9 5-ph H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃10 5-OMe H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃11 5-F H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃12 5-Cl H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃13 5-Br H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃14 5-CF₃ H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃15 6-OMe H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃16 6-F H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃17 6-Cl H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃18 6-Br H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃19 6-CF₃ H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃20 6-NMe₂ H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃21 7-Me H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃22 7-Et H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃23 7-ipr H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃24 7-tBu H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃25 7-ph H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃26 7-OMe H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃27 7-F H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃28 7-Cl H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃29 7-Br H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃30 8-Me H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃31 8-Cl H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃32 5-Me 7-Me -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃33 H H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃34 H H -CH＝ (CH₂)₂NH(CH₂)₂35 H H -CH＝ (CH₂)₃NH(CH₂)₃36 H H -CH＝ (CH₂)₃NpipN(CH₂)₃37^# H H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃38 H H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃ 39^# H H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃40 6-Me H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃41 6-Cl H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃42 7-Me H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃43 7-OMe H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃44 7-Cl H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃45 8-Me H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃46 8-OMe H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃47 9-Me H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃48 9-Me H -N＝ (CH₂)₃NpipN(CH₂)₃49 9-Me H -N＝ (CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂50 9-0Me H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃51 9-OPh H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃52 9-F H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃53 9-Cl H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃54 9-NMe₂ H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃55 5-NMe₂ H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃56 7-NMe₂ H -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃57 5-Me 8-Me -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃58 1-Me 5-Me -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃59 8-Cl 5-Me -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃60 1-Cl 5-Me -CH＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃61 3-Me H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃62 3-Cl H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃63 2-Cl H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃64 8-Cl H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃65 6-Me 9-Me -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃66 6-Cl 9-Me -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃ 67 4-Me H -N＝ (CH₂)₃NMe(CH₂)₃68 9-Me H -N＝ (CH₂)₃NH(CH₂)₂NH(CH₂)₃69 6-Me 9-Me -N＝ (CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂70 9-Me H -N＝ (CH₂)₃NH(CH₂)₄NH(CH₂)₃71 5-Me H -CH＝ (CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂72 H H -CH＝ (CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂73 9-Me H -N＝ (CH₂)₂NH(CH₂)₃NH(CH₂)₂74 6-Cl 9-Me -N＝ (CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂74a 9-Me H -N＝ (CH₂)₂NMe(CH₂)₂NMe(CH₂)₂No. 生色团 Z 生色团75 吖啶-4-甲酰胺 (CH₂)₃NMe(CH₂)₃ 吩嗪-1-甲酰胺76 5-甲基吖啶-4-甲 (CH₂)₃NMe(CH₂)₃ 9-甲基吩嗪-1-甲酰胺

酰胺77 吩嗪-1-甲酰胺 (CH₂)₃NMe(CH₂)₃ 9-甲基吩嗪-1-甲酰胺78 5-甲基吖啶-4-甲 (CH₂)NH(CH₂)₂-NH 9-甲基吩嗪-1-甲酰胺

酰胺 (CH₂)₂79 吖啶-4-甲酰胺 (CH₂)₂NH(CH₂)₂- 吩嗪-1-甲酰胺

NH(CH₂)₂#表示在吖啶或吩嗪2-位的甲酰胺。在全部其它情况下甲酰胺在吖啶的4位(X是-CH＝)和吩嗪的1位(X是-N＝)。

式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐以及其N-氧化物由下述方法来制备，该方法包括两摩尔的式(II)吖啶甲酸或9-氮杂吖啶甲酸(吩嗪甲酸)衍生物与一摩尔的式(III)双(胺)反应，所述式(II)如下：

其中R₁、R₂和X定义如上及A是OH、Cl或N-咪唑基，所述式(III)如下：NHR₅-Z-NHR₆ (III)其中，R₅、R₆和Z定义如上，及，如果需要，可转变所得化合物成为其药学上可接受的酸加成盐或其N-氧化物。本偶合反应一般在非-羟基溶剂中进行，优选THF。该反应可于温度-10℃~50℃之间容易地进行。

式(I)衍生物经过常规方法，可转变成药学上可接受的酸加成盐，并且盐可转变成游离化合物。例如，所述酸加成盐可通过用合适量的所需酸，以常规方法与所述游离碱接触制得。合适的盐包括有机和无机酸的盐。合适的酸的实例包括盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、柠檬酸、草酸、丙二酸、水杨酸、苹果酸、富马酸、琥珀酸、抗坏血酸、甲磺酸等。根据结构及其条件，所述化合物可生成多阳离子形式。

式(I)化合物任选转变成其它式(I)化合物，可通过常规方法进行。例如，在式中化合物的氟基团可由氨基或巯基替代，分别得到胺或硫代醚；式(I)化合物中的苯酚基或硫醇基可以烷基化，分别得到醚或硫代醚；氨基可以酰化得到N-乙酸盐；以及硝基可以还原得到胺。这些均为常规的有机化学中的转变方法。

式(I)化合物可以通过常规技术转变成相应的N-氧化物，例如通过将其溶于CH₂Cl₂中，并用2-(苯基磺酰基)-3-苯基氧杂吖啶，于0℃~60℃(优选20℃)处理15分钟-24小时(优选1小时)。

所述游离碱形式可以通过用碱处理所述盐形式而生成。所述游离碱形式与其代表性盐形式在某些物理性质方面是不同的，但是对于本发明的目的，其等价于代表性游离碱形式。

通式(III)双(胺)是已知化合物，可商业购得或由文献所述方法制得。此种化合物的具体实例包括NH₂(CH₂)₆NH₂，NH₂(CH₂)₃O(CH₂)₃NH₂，NH₂(CH₂)₃NH(CH₂)₃NH₂，NH₂(CH₂)₃NMe(CH₂)₃NH₂，NH₂(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH₂和NH₂(CH₂)₃N(CH₂CH₂)₂N(CH₂)₃NH₂。

式(II)取代吖啶酸(其中X是CH及A是OH)可通过在Atwell等，在J.Med.Chem.，1984，27，1481中所述的方法制备。这包括如下述图式1描述的相应的式IV吖啶酮-4-甲酸的Al/Hg还原，接着用FeCl₃或其它温和的氧化剂再氧化。

图式1

式IV吖啶酮-4-甲酸可依次通过各种已知方法制备，包括Denny等在J.Med.Chem.，1987，30，658中所述的取代邻氨基苯甲酸和卤代酸的Jourdan-Ullman偶合，Rewcastle和Denny在Synthesis，1985，217中所述的碘代间苯二酸与取代苯胺的Jourdan-Ullman偶合或Rewcastle和Denny在Synthesis，1985，220中所述的取代二苯基碘鎓甲酸盐与取代苯胺的反应，接着通过二苯基胺二酸和用PPA或PPE生成的二苯基胺单酯的环化，得到所述吖啶酮。式II吖啶-4-甲酸(其中A是OH)与1.1当量的l，1’-羰基二咪唑，于10-40℃，在DMF中反应10分钟至24小时，得到式II化合物的相应imidazolide衍生物。这些可经过滤分离，并与0.5当量的式III双胺反应，得到所需式I化合物。

一些用作制备通式(I)化合物的有用中间体的式(II)取代吖啶-4-甲酸及其衍生物是新化合物。类似的，本发明进一步提供式(IIa)化合物：

其中X、R₁和R₂如式(I)所定义，及A是OH、Cl、N-咪唑基或OR，其中R是分支的或非分支的、饱和的或不饱和的C₁-C₆烷基、或芳基，下述化合物除外，其中：

(i) X是CH，A是OH，R₁和R₂之一是H，并且另一个是H、Cl、

OMe或Me，以及-COA部分在三环生色团的4-位；及

(ii)X是N，A是OH，R₁和R₂之一是H，并且另一个是H、Cl、

OMe或Me，以及-COA部分在三环生色团的1-位。

这些式(IIa)新化合物可以通过下述图式2所详细描述的方法制备。类似的，本发明进一步提供生成式(IIa)化合物的方法，该方法包括式(X)化合物的环合。所述式(X)化合物如下：其中R₁和R₂如上所定义。所述环化反应一般在酸条件下进行，例如用纯三氟乙酸，在温度20℃-60℃下进行12小时。

式(X)化合物如下述图式2制备

在图式2中，R₁和R₂如上述通式(I)所定义。所述取代二苯基胺的酸(VII)通过由取代邻氨基苯甲酸(V)与2-卤代苯甲酸甲酯(VI)，一般为碘代苯甲酸酯和铜催化剂，在极性溶剂，通常为丁-2，3-二醇中偶合形成。这可见Rewcastle和Denny在Synth.Comm.，1987，17，309中的介绍。取代二苯基胺的酸与1，1’-羰基二咪唑(CDI)在极性溶剂，通常在THF中反应，得到式(VIII)imidazolide，该化合物直接经过量的金属还原剂(合适的硼氢化钠)还原得到式(IX)醇。

所述醇在极性溶剂，一般为乙酸乙酯或丙酮中，用固体MnO₂氧化，得到相应的式(X)醛，该醛如上述环合，生成式(II)化合物的取代吖啶酯(其中A是OMe)。这些酯在酸性或碱性条件下水解，得到相应式(II)化合物的酸(其中A是OH)。这些依次可用1，1’-羰基二咪唑在极性溶剂(优选干燥的DMF)中的反应来活化，得到相应式(IIa)化合物的imidazolide衍生物(其中A是N-咪唑基)，或通过用亚硫酰氯，在惰性溶剂，一般为二氯甲烷中处理，得到相应式(II)化合物的酰氯(其中A是Cl)。

所述后一中间体可用上述式(III)双(胺)偶合，得到所需的通式(I)化合物。此外，所述式(II)取代吖啶酯(其中A＝OMe)可以直接用通式III双(胺)，在极性溶剂，优选乙醇或异丙醇中反应，得到通式(I)化合物。

所述吩嗪酸，即式II化合物(其中X是N及A是OH)可由文献报道的方法制得。实例包括J.Med.Chem.1987，30，843；Synth.Comm.1987，17，1171；EP-A-172，744及Chem.Abstr.1986，105，97496p。这些可由上述指出的方法，转变成通式I化合物。

此外通式(I)化合物也可以由下述图式3指出的通法制得。在本方法中，式(II)化合物(其中A是咪唑基)与式(XI)单保护胺反应，得到式(XII)中间体。除去R₈保护基，得到式(XIII)胺，该胺可与另一当量式(II)化合物(其中A是imidazolide)偶合，得到式(I)化合物。在图式3中，R₁-R₅、Z和R₆定义如上述式(I)，除下述情况外，其中R₇可以是BOC、三苯甲基、CO₂CF₃或其它适当的胺保护基，以及R₈定义为BOC、三苯甲基、CO₂CF₃或其它适当的胺保护基。

图式3

已经发现式(I)化合物及其盐和N-氧化物在生物试验中具有抗肿瘤活性。所得结果见下述实施例78。所述化合物具有可忽略的毒性，因而可用作抗肿瘤剂。植入(harbouring)肿瘤的人或动物受试者可以用包括给服式(I)化合物或其盐或N-氧化物的方法治疗。癌症患者的病情可得到改善。可以用式(I)化合物治疗的肿瘤的实例包括，肺和结肠肿瘤，黑色素瘤和中枢神经系统(CNS)肿瘤。

本发明化合物可以各种剂量形式给药，例如以片剂、胶囊剂、糖衣或薄膜包衣片剂、液体溶液剂或悬浮剂口服给药，或非肠道给药例如肌内、静脉内，或皮下给药。因而本发明化合物可以通过注射或输注给药。

所用剂量取决于包括年龄、体重和患者的病情以及给药途径等因素。然而，当本发明化合物单独对成年人给药时，各给药途径所采用的剂量一般是50mg/m²-5g/m²。可按此剂量例如每日1-5次大剂量(bolus)输注给药(例如每日3次输注数小时，如3小时)及/或重复给药。

本发明式(I)化合物及其盐和N-氧化物制成用作药用或兽用的组合物。因而本发明进一步提供包括药用或兽用可接受的载体或稀释剂及，作为活性成分的式(I)化合物或盐或其N-氧化物的药用或兽用组合物。所述组合物一般按照以下常规方法制备，并且以药用或兽用合适的形式给药。

例如，固体口服形式可以含有与活性化合物一起的稀释剂如乳糖、右旋葡萄糖、蔗糖、纤维素、玉米淀粉或马铃薯淀粉；润滑剂如硅石粉、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和/或聚乙烯乙二醇；连接剂如淀粉、阿拉伯胶、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、或聚乙烯吡咯烷酮；崩解剂如淀粉、藻酸、藻酸盐或甘油酸淀粉钠(sodium starch glycolate)；泡腾混合物，染料；甜味剂；润湿剂如卵磷脂、聚山梨酸酯、十二烷基硫酸酯。此种制剂可按已知方法例如通过混合、制粒、压片、包糖衣或薄膜包衣来制备。

口服给药的液体分散剂可以是糖浆剂、乳化剂及悬浮剂。所述糖浆剂可含有例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作为载体。特别是糖浆剂可以含有例如蔗糖或蔗糖与甘油和/或甘露醇和/或山梨醇作为载体。特别是用于糖尿病患者的糖浆剂，可以仅含有例如山梨醇产品作为载体，所述山梨醇不代谢成葡萄糖或仅有很少量代谢成葡萄糖。所述悬浮剂和乳化剂可以含有例如天然胶、琼脂、藻酸钠、果胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素或聚乙烯醇作为载体。

用于肌内注射剂的悬浮剂或溶液剂可以含有与所述活性成分一起的药学上可接受的载体如无菌水、橄榄油、油酸乙酯、甘油如丙烯甘油，以及如果需要，含有合适量的利多卡因盐酸盐。一般式(I)化合物制成盐酸盐或其它药学上可接受的盐的水溶液制剂。用于静脉注射或灌注的溶液剂可以含有载体例如，一般注射用水的无菌水。

下述实例通过参考图将进一步介绍本发明，其中：

图1是在下述实施例80中所述的在小鼠体内实验中肿瘤体积(mm³)(y轴)对时间(结肠38肿瘤细胞的生长延长的天数时间)(x轴)的曲线。

实施例1：通过图式1的方法制备表I的化合物22。

将2-碘代间苯二酸(2.92g，10mmol)、4-乙基苯胺(1.82g，15mmol)、CuCl(1g)、2，3-丁二醇(12ml)和苯(10ml)的混合物加热并搅拌，期间允许蒸除苯。当反应混合物的内温达100℃时，加入N-乙基吗啉(6ml)，将该反应混合物于120℃再搅拌4小时。然后用O.5M NH₄OH(50ml)稀释该反应混合物，用活性碳处理并用硅藻土过滤。用2M HCl酸化得到沉淀，该沉淀用EtOAc(2×100ml)提取，用硅藻土过滤并进一步用0.5M NH₃(100ml)提取。用浓HCl酸化并对分离的产物重结晶得到2-[(4-乙基)苯基氨基]间苯二酸(2.36g，83％)，mp(EtOAc/石油醚)194.0-195.4℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.15(t，J＝7.6，3H，CH₃)，2.51(q，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，6.84(d，J＝8.4Hz，2H，H-2’和H-6’或H-3’和H-5’)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.04(d，J＝8.4Hz，2H，H-3’和H-5’或H-2’和H-6’)，7.92(d，J＝7.6Hz，2H，H-4和H-6)，9.65(br s，1H，NH)和12.90(br s，2H，2×COOH)。分析(C₁₆H₁₄NO₄)C，H，N。

上述二酸(1.43g，5mmol)与多磷酸(38g)的反应，通过在120℃加热该混合物2小时来进行。冷却该混合物，倒进沸水(250ml)中，得到黄色沉淀的悬浮液。滤出该沉淀并溶于加热的MeOH(100ml)和1M NaOH(100ml)的混合物中，然后趁热过滤。用冰乙酸酸化此混合物得到黄色固体，该固体重结晶得到7-乙基-9-氧杂吖啶-4-甲酸(1.14g，89％)，mp(H₂O)301℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 1.26(t，J＝7.6Hz，3H，CH₃)，2.74(q，J＝7.6Hz，2H，CH₂)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.64(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H，H-6)，7.71(d，J＝8.5Hz，1H，H-5)，8.04(br s，1H，H-8)，8.42(dd，J＝7.5，1.7Hz，1H，H-3)，8.52(dd，J＝8.0，1.7Hz，1H，H-1)，11.98(s，1H，NH)和13.85(br s，1H，COOH)。分析(C₁₆H₁₃NO₃)C，H，N。

将上述吖啶酮酸(1.00g，3.75mmol)在50％EtOH水液中的悬浮液搅拌并加热，然后加入足够量的三乙胺得到亮黄色溶液。将部分铝箔(0.83g)于EtOH中的HgCl₂(3g)溶液中汞齐化，然后用30分钟加入到上述激烈沸腾的溶液中。在通过tlc观察该反应完成后，过滤该反应混合物，并将收集的固体用EtOH水液中的KOH溶液洗涤。滤液用浓HCl强烈酸化，并用FeCl₃在回流下处理45分钟。该反应混合物在减压下浓缩，并加入足够的乙酸钾直至pH中性。冷却时产生产物的结晶，并过滤及对所得棕色固体重结晶，得到7-乙基吖啶-4-甲酸(0.77g，82％)，mp(丙酮)210-211.5℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.35(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)，2.91(q，J＝7.5Hz，2H，CH₂)，7.83(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，7.97(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H，H-6)，8.09(br s，1H，H-8)，8.26(d，J＝9.0Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H，H-1)，8.71(br d，J＝7.0Hz，1H，H-3)，9.43(s，1H，H-9)，17.09(br s，1H，COOH)。分析(C₁₆H₁₃NO₂)C，H，N。

于50℃，在干燥DMF(50ml)中，将上述的吖啶酸(0.30g，1.2mmol)用CDI(0.38g，2.39mmol)处理4小时。减压除去DMF，将所得油状物溶于石油醚和CH₂Cl₂(20ml，3∶1)的混合物中。冷却，结晶出imidazolide，此粗品物质可用于下述偶合反应。通过将3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(0.09g)溶于THF(50ml)中，冷至0℃(冰/水)，分次加入粗品imidazolide进行所述偶合。允许该反应混合物于室温搅拌过夜，除去THF，残留物用CH₂Cl₂(100ml)稀释，接着用1MNa₂CO₃(50ml)洗涤。该CH₂Cl₂层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，所得棕色油经氧化铝色谱纯化(在CH₂Cl₂中的0.5％ MeOH作洗脱剂)，得到双[(7-乙基吖啶-4-甲酰氨基)-丙基]甲胺(22)，为黄色油状物(0.17g，47％)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.28(t，J＝7.5Hz，6H，2×CH₃)，2.03-2.11(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.40(s，3H，NCH₃)，2.70(q，J＝7.6Hz，4H，2×CH₂CH₃)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂NH)，7.46(br s，2H，H-8)，7.48(dd，J＝8.9，1.8Hz，2H，H-6)，7.56(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.89(d，J＝8.8Hz，2H，H-5)，7.98(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.51(s，2H，H-9)，8.86(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.80(br t，J＝5.0Hz，2H，CONH)。HRMS.(FAB⁺)m/z计算值C₃₉H₄₂N₅O₂ 612.3339，实测值612.3333。实施例2：：通过图式1的方法制备表I的化合物1。

已知1-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(1-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(1)，为黄色油状物(91％)。¹H NMR(CDCl₃)δ2.02-2.09(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.75(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，2.80(d，J＝0.7Hz，6H，2 CH₃)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂NH)，7.36(ddd，J＝8.2，6.7，0.9Hz，2H，H-6或H-7)，7.43(dd，J＝7.6，0.8Hz，2H，H-2)，7.66(ddd，J＝8.7，6.7，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.80(d，J＝8.0Hz，2H，H-5或H-8)，7.99(dd，J＝8.7，0.8Hz，2H，H-8或H-5)，8.78(s，2H，H-9)，8.80(d，J＝7.3Hz，2H，H-3)，和11.77(br t，J＝5.1Hz，2H，2NH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₃₈N₅O₂ 584.3026(MH⁺)，实测值584.3041。分析(C₃₇H₃₇N₅O₂.0.5H₂O) C，H，N。实施例3：通过图式1的方法制备表I的化合物2。

已知1-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(1-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲基-胺(2)(83％)，mp(CH₂Cl₂/正己烷)94-96℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.02-2.09(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.39(s，3H，NCH₃)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.72(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂NH)，7.31(ddd，J＝8.2，6.7，0.8Hz，2H，H-6或H-7)，7.63(ddd，J＝8.7，6.7，1.3Hz，2H，H-7或H-6)，7.67(d，J＝7.9Hz，2H，H-2)，7.74(br d，J＝8.0Hz，2H，H-5或H-8)，7.91(br d，J＝8.7Hz，2H，H-8或H-5)，8.75(d，J＝8.0Hz，2H，H-3)，8.98(s，2H，H-9)，11.45(brt，J＝4.8Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₂ ³⁵C1₂N₅O₂624.1933(MH⁺)，实测值624.1935。分析(C₃₅H₃₁Cl₂N₅O₂)C，H，N。实施例4：：通过图式1的方法制备表I的化合物3。

已知2-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(2-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(3)，为黄色油状物(90％)。¹H NMR(CDCl₃)δ2.01-2.08(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.60(s，3H，2×CH₃)，2.73(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.70-3.77(m，4H，2CH₂NH)，7.38(br t，J＝7.8Hz，2H，H-6或H-7)，7.64(ddd，J＝8.6，6.9，1.5Hz，2H，H-7或H-6)，7.76(br s，2H，H-1)，7.79(d，J＝8.3Hz，2H，H-5或H-8)，8.00(d，J＝8.2Hz，2H，H-8或H-5)，8.55(s，2H，H-9)，8.76(d，J＝2.2Hz，2H，H-3)和11.79(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₃₈N₅O₂ 584.3026(MH⁺)，实测值584.3031。分析(C₃₇H₃₇N₅O₂)C，H，N。实施例5：通过图式1的方法制备表I的化合物4。

已知2-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(2-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲基胺(4)黄色固体(54％)。mp(CH₂Cl₂/正己烷)175.5-176.5℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.00-2.07(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.71(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂NH)，7.42(ddd，J＝8.3，6.6，0.9Hz，2H，H-6或H-7)，7.68(ddd，J＝8.7，6.6，1.3Hz，2H，H-7或H-6)，7.74(br d，J＝7.9Hz，2H，H-5或H-8)，7.93-7.96(m，4H，H-1和H-8或H-5)，8.49(s，2H，H-9)，8.74(d，J＝2.5Hz，2H，H-3)和11.52(br t，J＝5.0Hz，2×NH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₂ ³⁵Cl₂N₅O₂ 624.1933(MH⁺)，实测值624.1900。分析(C₃₅H₃₁Cl₂N₅O₂) C，H，N。实施例6：通过图式1的方法制备表I的化合物5。

已知3-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，经过氧化铝，接着经硅胶色谱纯化，得到双[(3-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(5)，为淡黄色胶状物(15％)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.78-1.84(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.18(s，3H，NCH₃)，2.48(s，6H，2×CH₃)，2.67(t，J＝6.5Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.56(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂NH)，7.19(d，J＝8.6Hz，2H，H-1或H-2)，7.33(ddd，J＝8.4，6.6，1.0Hz，2H，H-6或H-7)，7.39(br t，J＝5.3Hz，2H，2×NH)，7.58(ddd，J＝8.8，6.6，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.66(d，J＝8.7Hz，H-2或H-1)，7.70(br d，J＝7.9Hz，2H，H-5或H-8)，7.94(d，J＝8.6Hz，2H，H-8或H-5)和8.37(s，2H，H-9)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₃₈N₅O₂ 584.3026(MH⁺)，实测值584.3016。实施例7：通过图式1的方法制备表I的化合物6。

已知5-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(6)，为黄色油状物(53％)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.61(s，6H，2×CH₃)，1.97-2.00(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.30(s，3H，NCH₃)，2.58(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.70(q，J＝6.5Hz，4H，2×CH₂NH)，7.37(dd，J＝8.5，6.8Hz，2H，H-7)，7.57(br d，J＝6.7Hz，2H，H-8)，7.61(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.74(br d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，8.03(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.69(s，2H，H-9)，8.94(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.79(br t，J＝5.1Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₃₈N₅O₂ 584.3026(MH⁺)，实测值584.3044。实施例8：通过图式1的方法制备表I的化合物7。

类似于如上已知5-乙基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶酮-4-甲酸的还原反应[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-乙基吖啶-4-甲酸(79％)。mp(丙酮)239-240.5℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.43(t，J＝7.5Hz，3H，CH₃)，3.27-3.38(m，2H，CH₂-由H₂O屏蔽)，7.73(br t，J＝7.2Hz，1H，H-2)，7.87(br t，J＝7.8Hz，1H，H-7)，7.93(br d，J＝6.6Hz，1H，H-1)，8.19(br d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，8.57(br d，J＝8.2Hz，1H，H-8)，8.76(br d，J＝6.9Hz，1H，H-3)，9.54(s，1H，H-9)和17.44(br s，1，COOH)。分析(C₁₆H₁₃NO₂) C，H，N。

如上述活化和偶合，得到双[(5-乙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]-甲胺(7)，为黄色油状物(57％)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.42(t，J＝7.5Hz，6H，2×CH₃)，1.97-2.04(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.32(s，3H，NCH₃)，2.61(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.24(q，J＝7.5Hz，4H，2×CH₂CH₃)，3.69(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂NH)，7.40(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H，H-7)，7.53(dd，J＝6.7Hz，1.0，2H，H-6)，7.60(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H，H-2)，7.74(dd，J＝8.2，1.0Hz，2H，H-8)，8.02(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.69(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)和11.77(br t，J＝5.5Hz，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₉H₄₂N₅O₂ 612.3339(MH⁺)，实测值612.3343。实施例9：通过图式1的方法制备表I的化合物8。

类似于2-碘代间苯二酸和2-异丙基苯胺的反应，得到2-[(2-异丙基)苯基氨基]-间苯二酸(38％)。mp(EtOAc/石油醚)217-219℃。¹HNMR[(CD₃)₂SO]δ 1.25(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH₃)，3.22-3.29(m，1H，CH)，6.81(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H，H-3’或H-6’)，6.93(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，6.92-7.02(m，2H，H-4’和H-5’)，7.26(dd，J＝7.1，2.2Hz，1H，H-6’或H-3’)，7.90(d，J＝7.7Hz，2H，H-4和H-6)，9.69(s，1H，NH)，12.93(br s，2H，2×COOH)。分析(C₁₇H₁₇NO₄)C，H，N。

如上述环化得到5-异丙基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸(91％)。mp(H₂O)304℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.42(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH₃)，3.29-3.41(m，1H，CH)，7.31-7.40(m，2H，H-2和H-7)，7.74(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H，H-6)，8.15(dd，J＝8.1，1.2Hz，1H，H-8)，8.47(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-3)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-1)，12.48(s，1H，NH)，14.07(br s，1H，COOH)。分析(C₁₇H₁₅NO₃.0.25H₂O).C，H，N。

如上还原得到5-异丙基吖啶-4-甲酸(70％)。mp(丙酮)238℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.45(d，J＝6.8Hz，6H，2×CH₃)，3.94-4.05(m，1H，CH)，7.75(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2或H-7)，7.86(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-7或H-2)，7.95(br d，J＝6.9Hz，1H，H-6)，8.18(dd，J＝8.4，1.0Hz，1H，H-8)，8.55(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.75(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H，H-3)，9.52(s，1H，H-9)，17.39(br s，1H，COOH)。分析(C₁₇H₁₅NO₂)C，H，N。

如上活化和环化，得到泡沫状双[(5-异丙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(8)(70％)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.47(d，J＝7.0Hz，12H，4×CH₃)，1.96-2.03(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.32(s，3H，NCH₃)，2.59(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.70(q，J＝7.1，6.3Hz，4H，2×CH₂NH)，4.15-4.18(m，2H，2×CH)，7.53(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H，H-7)，7.63(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.67(br d，J＝6.6Hz，2H，H-6)，7.83(dd，J＝8.4，1.1Hz，2H，H-8)，8.07(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.80(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)，11.80(br t，J＝5.6Hz，2NH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₄₁H₄₆N₅O₂ 640.3652(MH⁺)，实测值640.3657。分析(C₄₁H₄₅N₅O₂)C，H，N。实施例10：通过图式1的方法制备表I的化合物9。

已知5-苯基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(5-苯基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(9)，为黄色油状物(64％)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.24-1.26(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.04(s，3H，NCH₃)，2.06-2.10(br t，J＝7.7Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.13(q，J＝7.0，6.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.43-7.45(m，2H，H-4’)，7.49-7.53(m，4H，H-3’和H-5’)，7.59-7.67(m，8H，H-2，H-2’，H6’，H-7)，7.75(dd，J＝6.7，1.4Hz，2H，H-6)，7.99(dd，J＝8.5，1.3Hz，2H，H-8)，8.09(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.88(s，2H，H-9)，8.94(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.06(brt，J＝6.0Hz，2NH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₄₇H₄₂N₅O₂ 708.3339(MH⁺)，实测值708.3345。实施例11：通过图式1的方法制备表I的化合物10。

已知5-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(5-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(10)，为黄色油状物(71％)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.99-2.06(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.72(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.65(q，J＝7.0，5.2Hz，4H，2×CH₂NH)，3.87(s，6H，2×OCH₃)，6.67(dd，J＝6.5，2.0Hz，2H，H-6)，7.10-7.16(m，4H，H-7和H-8)，7.54(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.86(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H，H-1)，8.36(s，2H，H-9)，8.82(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，12.04(br t，J＝4.6Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₃₈N₅O₄ 616.2924(MH⁺)，实测值616.2943。实施例12：通过图式1的方法制备表I的化合物11。

已知如上5-氟-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的还原[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得至5-氟代吖啶-4-甲酸(90％)。mp(MeOH/H₂O)295-298℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ7.74-7.80(m，1H，ArH)，7.90-7.96(m，2H，ArH)，8.19(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，8.61(dd，J＝8.6，1.2Hz，1H，ArH)，8.81(dd，J＝7.0，1.0Hz，1H，ArH)，9.65(s，1H，H-9)。分析(C₁₄H₈FNO₂) C，H，N，F。

如上活化和偶合，得到双[(5-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(11)(96％)，mp(HCl盐)188℃(分解)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.06(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，CH₃)，2.73(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.72(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH₂NH)，7.26(m，4H，ArH)，7.56(m，2H，ArH)，7.59(dd，J＝8.4，7.2Hz，2H，H-2)，7.99(dd，J＝8.4 1.4Hz，2H，H-1)，8.64(d，J＝0.6Hz，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.61(t，J＝4.57Hz，2H CONH)。实施例13：通过图式1的方法制备表I的化合物12。

如上已知5-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(5-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(12)，为黄色油状物(62％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.01-2.05(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.33(s，3H，NCH₃)，2.64(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.72(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH₂NH)，7.33(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H，H-7)，7.58(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.74-7.77(m，4H，H-6和H-8)，7.96(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.64(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.74(brt，J＝5.3Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₂ ³⁵Cl₂N₅O₂624.1933(MH⁺)，实测值624.1940。实施例14：通过图式1的方法制备表I的化合物13。

已知如上5-溴-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的还原[Rewcastle和Denny，Synthesis，1985，217]，得到5-溴代吖啶-4-甲酸(70％)。mp(MeOH/H₂O)327℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ7.71(dd，J＝8.3，7.4Hz，1H，H-2)，7.94(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-7)，8.40(dd，J＝8.7，0.8Hz，1H，ArH)，8.50(dd，J＝7.3，1.0Hz，1H，ArH)，8.64(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H，ArH)，8.85(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H，ArH)，9.66(s，1H，H-9)，16.77(br s，1H，COOH)。分析(C₁₄H₈BrNO₂) C，H，N，Br。

如上活化和偶合，得到双[(5-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(13)(80％)，mp(HCl盐)212-214℃。¹H NMR(CDCl₃)δ2.05(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.33(s，3H，CH₃)，2.63(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.73(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.28(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.57(dd，J＝8.4，7.2Hz，2H，H-7)，7.81(dd，J＝8.5，0.9Hz，2H，H-1)，7.91(m，4H，ArH)，8.64(s，2H，H-9)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.72(t，J＝5.6Hz，2H)。实施例15：通过图式1的方法制备表I的化合物15，

已知6-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(6-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(15)(24％)，mp(HCl盐)204-206℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ2.20(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.85(d，J＝4.65Hz，3H，CH₃)，3.59-3.69(m，8H，4×CH₂)，3.95(s，6H，2×OCH₃)，7.17(d，J＝8.9Hz，1H，ArH)，7.57(br s，1H，ArH)，7.64(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.70(d，J＝0.8Hz，1H，H-5)，7.97(d，J＝8.35Hz，1H，ArH)，8.25(d，J＝8.35Hz，1H)，8.63(d，J＝6.55Hz，1H，ArH)，9.11(s，1H，H-9)，10.74(br s，1H，NH)，11.21(br s，2H，2×CONH)，14.43(brs，1H，NH)。实施例16：通过图式1的方法制备表I的化合物16。

已知如上6-氟-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的还原，得到6-氟代吖啶-4-甲酸(91％)。mp(MeOH/H₂O)268-270℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ7.76(td，J＝8.9，2.5Hz，1H，H-7)，7.86(td，J＝8.9，2.5Hz，1H，H-2)，8.21(dd，J＝10.6，2.4Hz，1H，H-6)，8.45(dd，J＝9.3，6.4Hz，1H，H-1)，8.58(dd，J＝8.4，1.3Hz，1H，ArH)，8.77(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，9.60(s，1H，H-9)，16.67(brs，1H，COOH)。

如上活化和偶合，得到双[(6-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(16)(57％)，mp(HCl盐)165.5℃(分解)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.04(quin，J＝7.1Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.39(s，3H，CH₃)，2.72(t，J＝7.4Hz，6H，2×CH₂NCH₃)，3.45(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH₂NH)，7.28(ddd，J＝9.2，8.0，2.4Hz，2H，H-2)，7.62(dd，J＝8.35，7.2Hz，2H，H-7)，7.69(dd，J＝7.6，2.4Hz，2H，H-3)，7.89(dd，J＝9.2，6.1Hz，2H，H-8)，8.05(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.74(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-5)，11.57(t，J＝4.85Hz，2H，2×CONH)。分析(C₃₅H₃₁F₂N₅O₂.HCl.4H₂O)C，H，N。实施例17：通过图式1的方法制备表I的化合物17。

已知6-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(6-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(17)(62％)，mp(HCl盐)216-218℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ2.17(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.87(d，J＝4.7Hz，3H，CH₃)，3.30(m，4H，2×CH₂)，3.63(m，4H，2×CH₂)，7.47(dd，J＝8.9，2.0Hz，1H，ArH)，7.69(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，8.06(d，J＝9.0Hz，1H，H-8)，8.28(dd，J＝8.3，1.3Hz，1H，ArH)，8.38(d，J＝1.7Hz，1H，H-5)，8.64(dd，J＝7.1，1.3Hz，1H，ArH)，9.16(s，1H，H-9)，10.17(br s，1H，NH)，11.09(t，J＝5.7Hz，2H，2×NH)，11.44(br s，2H，2×CONH)。实施例18：通过图式1的方法制备表I的化合物21。

已知7-甲基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(7-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(21)(73％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.03-2.10(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.34(s，6H，2×CH₃)，2.39(s，3H，NCH₃)，2.80(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂NH)，7.30(br s，2H，H-8)，7.35(dd，J＝8.8，1.9Hz，2H，H-6)，7.55(dd，J＝8.4，7.1Hz，2H，H-2)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-5)，7.92(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.36(s，2H，H-9)，8.84(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.74(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₃₈N₅O₂ 584.3026(MH⁺)，实测值584.3043。实施例19：通过图式1的方法制备表I的化合物23。

类似2-碘代间苯二酸与4-异丙基苯胺的反应得2-[(4-异丙基)-苯基氨基]间苯二酸(62％)，mp(EtOAc/石油醚)208℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.16(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH₃)，2.78-2.82(m，1H，CH)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H，H-2’和H-6’或H-3’和H-5’)，6.97(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.07(d，J＝8.5Hz，2H，H-3’和H-5’或H-2’和H-6’)，7.92(d，J＝7.7Hz，2H，H-4和H-6)，9.66(br s，1H，NH)，12.89(br s，2H，2×COOH)。分析(C₁₇H₁₇NO₄) C，H，N。

如上环化得到7-异丙基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸(95％)，mp(H₂O/MeOH/TEA/AcOH)289-291℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.28(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH₃)，3.03-3.07(m，1H，CH)，7.34(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.70(dd，J＝8.6，1.6Hz，1H，H-6)，7.74(d，J＝8.5Hz，1H，H-5)，8.07(d，J＝1.6Hz，H-8)，8.43(dd，J＝7.5，1.6Hz，1H，H-3)，8.54(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，H-1)，11.93(s，1H，NH)，13.80(br s，1H，COOH)。分析(C₁₇H₁₅NO₃.0.25H₂O)C，H，N。

如上还原得到7-异丙基吖啶-4-甲酸(95％)，mp(丙酮)186-187℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.37(d，J＝6.9Hz，6H，2×CH₃)，3.15-3.25(m，1H，CH)，7.84(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，8.03(dd，J＝9.0，1.8Hz，1H，H-6)，8.11(br s，1H，H-8)，8.27(d，J＝9.0Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H，H-1)，8.73(dd，J＝7.0，1.2Hz，1H，H-3)，9.45(s，1H，H-9)，17.10(br s，1H，COOH)。分析(C₁₇H₁₅NO₂) C，H，N。

如上活化和偶合，得到双[(7-异丙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(23)(73％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.33(d，J＝6.9Hz，12H，4×CH₃)，2.04-2.08(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.74(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.03-3.06(m，2H，2×CH)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂NH)，7.58(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.60-7.66(m，4H，H-6和H-8)，8.01(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，8.03(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.66(s，2H，H-9)，8.88(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.85(br t，J＝5.1Hz，2H，2×NH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₄₁H₄₆N₅O₂ 640.3652(MH⁺)，实测值640.3657。实施例20：通过图式1的方法制备表I的化合物24。

类似2-碘代间苯二酸与4-叔丁基苯胺的反应，得到2-[(4-叔丁基)苯基氨基]间苯二酸(93％)，mp(EtOAc/石油醚)221-222℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.24(s，9H，3×CH₃)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H，H-2’和H-6’或H-3’和H-5’)，6.99(t，J＝7.7Hz，1H，H-5)，7.21(d，J＝8.6Hz，2H，H-3’和H-5’或H-2’和H-6’)，7.93(d，J＝7.8Hz，2H，H-4和H-6)，9.65(br s，1H，NH)和12.99(br s，2H，2×COOH)。分析(C₁₈H₁₃NO₂)C，H，N。

如上环化得到7-叔丁基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸(79％)，mp(H₂O/MeOH)326-327.5℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.37(s，9H，3×CH₃)，7.34(t，J＝7.8Hz，1H，H-2)，7.74(d，J＝8.8Hz，1H，H-5)，7.88(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H，H-6)，8.19(d，J＝2.4Hz，1H，H-8)，8.43(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-3)，8.53(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-1)，11.96(s，1H，NH)和13.85(br s，1H，COOH)。分析(C₁₈H₁₇NO₃) C，H，N。

如上还原得到7-叔丁基吖啶-4-甲酸(62％)，mp(丙酮)253-253.5℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.46(s，9H，3×CH₃)，7.83(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2)，8.18(d，J＝1.7Hz，1H，H-8)，8.22(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H，H-6)，8.27(d，J＝9.2Hz，1H，H-5)，8.52(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H，H-1)，8.72(dd，J＝7.1，1.2Hz，1H，H-3)，9.46(s，1H，H-9)和17.11(br s，1H，COOH)。分析(C₁₈H₁₇NO₂) C，H，N。

如上活化和偶合，得到双[(7-叔丁基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(24)(82％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ1.43(s，18H，6×CH₃)，2.04-2.07(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.72(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.74(q，J＝6.8，5.6Hz，4H，2×CH₂NH)，7.59(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.81(d，J＝2.1Hz，2H，H-8)，7.88(dd，J＝9.2，2.1Hz，2H，H-6)，8.05(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H，H-1)，8.07(d，J＝9.3Hz，2H，H-5)，8.73(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.87(br t，J＝5.1Hz，2H，2×(CONH))。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₄₃H₅₀N₅O₂ 668.3965(MH⁺)，实测值668.3963。实施例21：通过图式1的方法制备表I的化合物25。

已知7-苯基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的如上还原[Denny等，J.Med.Chem.1987，30，658]，得到7-苯基吖啶-4-甲酸(69％)，mp(丙酮)239-241℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ7.49(t，J＝7.3Hz，1H，H-4’)，7.60(t，J＝7.3Hz，2H，H-3’和H-5’)，7.86(dd，J＝8.4，7.1Hz，1H，H-2)，7.96(d，J＝7.3Hz，2H，H-2’和H-6’)，8.43(br s，2H，H-6和H-8)，8.58(dd，J＝8.5，1.2Hz，1H，H-1)，8.64(br s，1H，H-5)，8.74(br d，J＝7.1Hz，1H，H-3)，9.56(s，1H，H-9)，16.93(br s，1H，COOH)。分析(C₂₀H₁₃NO₂) C，H，N。

如上活化和偶合，得到双[(7-苯基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(25)(90％)，mp(CH₂Cl₂/MeOH)162-163℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.07-2.14(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.42(s，3H，NCH₃)，2.82(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.77(q，J＝6.5，5.6Hz，4H，2×CH₂NH)，7.40-7.52(m，4H，H-2和H-4’或H-3’和H-5’)，7.48-7.52(m，4H，H-3’和H-5’或H-2和H-4’)，7.63-7.65(m，4H，H-2’和H-6’)，7.82-7.84(m，4H，H-6和H-8)，7.87(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，7.97(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，8.54(s，2H，H-9)，8.80(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.69(br t，J＝5.2Hz，2H，2NH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₄₇H₄₂N₅O₂ 708.3339(MH⁺)，实测值708.3351。实施例22：通过图式1的方法制备表I的化合物26。

已知7-甲氧基吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(7-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(26)(93％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ2.02-2.06(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.37(s，3H，NCH₃)，2.74(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.72(q，J＝6.7，5.6Hz，4H，2×CH₂NH)，3.88(s，6H，OCH₃)，6.89(d，J＝2.7Hz，2H，H-8)，7.32(dd，J＝9.3，2.7Hz，2H，H-6)，7.54(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.85(d，J＝9.3Hz，2H，H-5)，7.94(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.44(s，2H，H-9)，8.82(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.69(br t，J＝5.1Hz，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₃₈N₅O₄ 616.2924(MH⁺)，实测值616.2927。实施例23：通过图式1的方法制备表I的化合物27。

已知7-氟-9-氧代-二氢化吖啶-4-甲酸的如上还原[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，658]，得到7-氟代吖啶-4-甲酸(95％)，mp(MeOH/H₂O)267-268℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ7.87(dd，J＝8.4，7.0Hz，1H，H-2)，8.01(ddd，J＝9.5，8.5，2.3Hz，1H，H-6)，8.13(dd，J＝9.3，2.8Hz，1H，H-8)，8.45(dd，J＝9.6，5.3Hz，1H，H-5)，8.54(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H，H-1)，8.73(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H，H-3)，9.47(s，1H，H-9)，16.53(br s，1H，COOH)。分析(C₁₄H₈FNO₂) C，H，N，F。

如上活化和偶合，得到双[(7-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(27)(57％)，mp(HCl盐)173.5℃(分解)。¹H NMR(CDCl₃)δ2.04(quin，J＝7.07Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.73(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH₂NH)，7.32(dd，J＝8.6，2.7Hz，2H，H-8)，7.42(ddd，J＝9.4，8.1，2.7Hz，4H，H-6)，7.63(dd，J＝7.7，7.2Hz，2H，H-2)，7.96(dd，J＝9.1，4.9Hz，2H，H-5)，7.99(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H，H-1)，8.56(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-3)，11.50(t，J＝4.95Hz，2H，2×CONH)。实施例24：通过图式1的方法制备表I的化合物28。

已知7-氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(7-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(28)(75％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.03-2.07(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂NH)，7.45(dd，J＝9.2，2.3Hz，2H，H-6)，7.63-7.67(m，4H，H-2和H-8)，7.84(d，J＝9.2Hz，2H，H-5)，7.99(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.48(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.42(br t，J＝5.0Hz，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₂ ³⁵Cl₂N₅O₂ 624.1933(MH⁺)，实测值624.1923。实施例25：通过图式1的方法制备表I的化合物29。

如上还原7-溴-9-氧代-二氢化吖啶-4-甲酸，得到7-溴代吖啶-4-甲酸(59％)，mp(MeOH/H₂O)304℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 7.87(dd，J＝8.4，7.2Hz，1H，H-2)，8.13(dd，J＝9.2，2.2Hz，1H，H-6)，8.32(d，J＝9.2Hz，1H，H-5)，8.56(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H，H-1)，8.66(d，J＝2.1Hz，1H，H-8)，8.74(dd，J＝7.1，1.4Hz，1H，H-3)，9.48(s，1H，H-9)，16.49(s，1H，COOH)。分析(C₁₄H₈BrNO₂)C，H，N，Br。

如上活化和偶合，得到双[(7-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(29)(25％)，mp(HCl盐)138-142℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.04(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，CH₃)，2.75(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH₂NH)，7.55(dd，J＝9.1，2.1Hz，2H，H-6)，7.66(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.76(d，J＝9.2Hz，2H，H-5)，7.83(d，J＝2.1Hz，2H，H-8)，7.99(dd，J＝8.2，1.4Hz，2H，H-1)，8.46(s，2H，H-9)，8.94(dd，7.0，1.5Hz，2H，H-3)，11.41(t，J＝4.9Hz，2H，2×CONH)。实施例26：通过图式1的方法制备表I的化合物30。

已知8-甲基-9-氧代-9，10-二氢化吖啶-4-甲酸的活化和偶合[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664]，得到双[(8-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(30)(61％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ2.03-2.10(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.39(s，3H，NCH₃)，2.66(s，6H，2×CH₃)，2.79(t，J＝7.5Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.74(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂NH)，7.09(d，J＝6.9Hz，2H，H-5或H-7)，7.49(dd，J＝8.8，6.8Hz，2H，H-6)，7.62(dd，J＝8.4，7.1Hz，2H，H-2)，7.83(d，J＝8.7Hz，2H，H-7或H-5)，8.04(dd，J＝8.3，1.5Hz，2H，H-1)，8.74(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)和11.78(br t，J＝4.8Hz，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₃₈N₅O₂ 584.3026(MH⁺)，实测值584.3033。分析(C₃₇H₃₇N₅O₂.0.5H₂O) C，H，N。实施例27：通过图式1的方法制备表I的化合物31。

已知氯代吖啶-4-甲酸的活化和偶合，得到双[(8-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(31)(88％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ2.04-2.10(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.40(s，3H，NCH₃)，2.84(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.74(q，J＝6.1Hz，4H，2CH₂NH)，7.10(dd，J＝7.3，0.8Hz，2H，H-5或H-7)，7.33(dd，J＝8.8，7.3Hz，2H，H-2或H-6)，7.65(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-6或H-2)，7.73(d，J＝8.7Hz，2H，H-7或H-5)，8.06(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H，H-1)，8.86(s，2H，H-9)，8.90(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.36(brt，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₂ ³⁵Cl₂N₅O₂624.1933(MH⁺)，实测值624.1939。分析(C₃₅H₃₁Cl₂N₅O₂) C，H，N。实施例28：通过图式1的方法制备表I的化合物37。

已知吖啶-2-甲酸的活化和偶合，得到双[(吖啶-2-甲酰氨基)丙基]甲胺(37)(60％)，mp(CH₂Cl₂/石油醚)199-200℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.85-1.91(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.36(s，3H，NCH₃)，2.59(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.65(dd，J＝6.3，5.9Hz，4H，2×CH₂NH)，7.41(ddd，J＝8.4，6.6，1.0Hz，2H，H-6或H-7)，7.64(br t，J＝5.3Hz，2H，2×NH)，7.70(ddd，J＝8.9，6.6，1.4Hz，2H，H-7或H-6)，7.75(d，J＝8.1Hz，2H，H-5或H-8)，8.06(dd，J＝9.1，1.9Hz，2H，H-3)，8.13(dd，J＝8.9，0.8Hz，2H，H-8或H-5)，8.20(d，J＝9.1Hz，2H，H-4)，8.36(d，J＝1.9Hz，2H，H-1)和8.52(s，2H，H-9)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₄N₅O₂ 556.2713(MH⁺)，实测值556.2694。分析(C₃₅H₃₃N₅O₂) C，H，N。实施例29：通过图式2的方法制备表I的化合物33。

将在干燥THF(200ml)中的2-[N-(2-羧基苯基)氨基]苯甲酸甲酯溶液[Rewcastle和Denny，Synth.Comm.，1987，17，309](10g，36.9mmol)用CDI(8.97g，55.4mmol)处理。允许该反应混合物于室温搅拌1小时，然后，imidazolide中间产物不经分离，慢慢加入在H₂O(200ml)中的NaBH₄(7.00g)悬浮液中。当观察到反应结束时(tlc；约30分钟)，用浓HCl淬灭该混合物，并在CH₂Cl₂(200ml)和NaHCO₃(200ml)中分配，有机层用Na₂SO₄干燥。除去溶剂及将残留馏分通过在石油醚/EtOAc(4∶1) 柱塞中的闪式硅胶过滤，得到2-[N-(2-羟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(7.85g，83％)，mp(CH₂Cl₂/石油醚)69.0-71.0℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.93(br s，1H，OH)，3.91(s，3H，COOCH₃)，4.72(s，2H，CH₂OH)，6.74(ddd，J＝8.0，7.0，1.1Hz，1H，H-5)，7.08-7.44(m，6H，H-3，3’4，4’，5’，6’)，7.97(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-6)，9.59(brs，1H，NH)。分析(C₁₅H₁₄NO₃) C，H，N。

搅拌的上述醇(7.74g，30mmol)在丙酮(200ml)中的溶液于室温用MnO₂(10g)的悬浮液处理3天，至全部原料消耗掉(tlc)。滤除MnO₂(硅藻土)，减压除去丙酮得到2-[N-(2-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯，为浅黄色固体(7.70g，100％)。样品由EtOAc/石油醚中重结晶，mp 110.0-112.0℃。¹H NMR(CDCl₃)δ3.95(s，3H，COOCH₃)，6.95-7.03(m，2H，H-4’，5)，7.41-7.45(m，2H，H-5’，6)，7.50(br d，J＝8.5Hz，1H，H-3或H-6’)，7.61(br d，J＝8.2Hz，1H，H-6’或H-3)，7.65(dd，J＝7.7，1.7Hz，1H，H-3’)，8.01(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H，H-6)，10.00(s，1H，CHO)，11.26(br s，1H，NH)。分析(C₁₅H₁₃NO₃) C，H，N。

将上述醛(210mg，0.8mmol)置于两口瓶中，通入N₂，加入三氟乙酸(10ml)，在N₂下该溶液于室温搅拌15分钟。减压除去三氟乙酸，向含有所得粗品吖啶-4-甲酸甲酯的烧瓶中通入氮气。#然后加入脱气的2M在醇水(1∶1)(35ml)中的NaOH溶液，在氮气下该混合物于50℃搅拌3小时，直至得到清亮溶液，然后用冰AcOH中和，并用EtOAc(3×50ml)提取。蒸发有机层，残留物经硅胶层析用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脱，得到吖啶-4-甲酸(160mg，87％)mp(Me₂CO)196-197℃[Atwell等，J.Med.Chem.1987，30，664的报道mp 202-204℃]。

^#此时的残留物用CH₂Cl₂稀释，并将溶液用Et₃N小心中和，接着减压除去溶剂，残留物过滤，并以EtOAc/石油醚(1∶3)经闪式硅胶的短柱过滤，得到吖啶-4-甲酸甲酯，为橙色油状物。¹H NMR(CDCl₃)δ4.12(s，3H，COOCH₃)，7.53-7.58(m，2H，H-2和H-6或H-7)，7.79(ddd，J＝8.8，6.6，1.4Hz，1H，H-7或H-6)，8.00(dd，J＝8.O，1.0Hz，1H，H-1)，8.12-8.14(m，2H，H-5，8)，8.30(dd，J＝8.7，0.9Hz，1H，H-3)，8.80(s，1H，H-9)。

将在DMF(25ml)中的吖啶-4-甲酸(4.00g，17.9mmol)的悬浮液，用CDI(3.49g，21.5mmol)处理，并于30℃搅拌2小时。冷却后，该混合物用CH₂Cl₂(25ml)处理，接着用石油醚(75ml)处理得到产物的沉淀，收集，并用石油醚/CH₂Cl₂(4∶1)洗涤，并干燥，得易吸湿的imidazolide(3.81g，78％)。该物质与N，N-双(3-氨基丙基)甲胺反应，并经上述过程。所得产物经氧化铝-90层析，用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)洗脱纯化，得到双[(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(33)(83％)泡沫状物。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 9.06(s，2H，H-9)，8.65(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.24(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.00(t，J＝9.5Hz，4H，ArH)，7.8-7.6(m，4H，ArH)，7.45(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.58(q，J＝6.2Hz，4H，2×NHCH₂)，2.65(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，2.29(s，3H，CH₃)，1.91(五重峰，J＝6.9Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)。在MeOH/EtOAc/HCl中结晶得到三盐酸盐，mp 168-170℃。分析(C₃₅H₃₃N₅O₂.3HCl) C，H，N，Cl。实施例30：通过图式2的方法制备表I的化合物34。

吖啶-4-甲酸imidazolide与N，N-双(2-氨基乙基)胺如上反应，接着该粗产物经MeOH/H₂O结晶，得到双[2-(吖啶-4-甲酰氨基)乙基]胺(34)(84％)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ11.57(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)，8.80(s，2H，H-9)，8.46(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.08(d，J＝8.4Hz，2H，ArH)，7.92(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，7.79(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，7.55(t，J＝7.7Hz，2H，ArH)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H，ArH)，7.27(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，3.73(q，J＝5.5Hz，4H，2×NHCH₂)，3.11(t，J＝5.6Hz，4H，CH₂NHCH₂)。在MeOH/EtOAc/HCl中结晶得到三盐酸盐，mp 182-184℃。分析(C₃₂H₂₇N₅O₂.3HCl) C，H，N，Cl。实施例31：通过图式2的方法制备表I的化合物35。

类似的吖啶-4-甲酸imidazolide与N，N-双(3-氨基丙基)胺如上反应，接着所得产物经氧化铝-90层析，用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)洗脱纯化，得到双[3-(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]胺(35)(80％)油状物。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ11.40(t，J＝5.4Hz，2H，2×CONH)，9.19(s，2H，H-9)，8.71(d，J＝7.1Hz，2H，H-3)，8.32(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.18-8.00(m，4H，ArH)，7.83-7.62(m，4H，ArH)，7.51(t，J＝7.5Hz，2H，ArH)，3.64(q，J＝6.0Hz，4H，2×CONHCH₂)，2.86(t，J＝6.7Hz，4H，CH₂NHCH₂)，1.92(五重峰，J＝6.5Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)。在MeOH/EtOAc/HCl中结晶得到三盐酸盐，mp 171-173℃。分析(C₃₄H₃₁N₅O₂.2HCl.2H₂O) C，H，N，Cl。实施例32：通过图式2的方法制备表I的化合物36。

类似的吖啶-4-甲酸imidazolide与1，4-双(3-氨基丙基)哌嗪如上反应，及所得粗产物经CH₂Cl₂/EtOAc/iPro₂O结晶，得到N¹，N⁴-双[(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]哌嗪(36)(91％)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ11.39(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)，9.33(s，2H，H-9)，8.73(d，J＝7.0Hz，2H，H-3)，8.38(d，J＝8.5Hz，2H，ArH)，8.32-8.20(m，4H，ArH)，7.97(t，J＝7.8Hz，2H，ArH)，7.82-7.63(m，4H，ArH)，3.57(q，J＝6.0Hz，4H，2×NHCH₂)，2.6-2.3(m，12H，H-哌嗪，2×CH₂CH₂CH₂N)，1.85(五重峰，J＝6.7Hz，4H，CH₂CH₂CH₂)。在MeOH/EtOAc/HCl中结晶得到四盐酸盐，mp 248-253℃。分析(C₃₈H₃₈N₆O₂.4HCl) C，H，N，Cl.实施例33：通过图式2的方法制备表I的化合物18。

2-碘代苯甲酸甲酯与4-溴代邻氨基苯甲酸经[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]报道的方法反应，得到4-溴代-2-[(2-甲氧基羰基-苯基)氨基]苯甲酸(70％)，mp(MeOH/H₂O) 218-219.5℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ3.85(s，3H，COOCH₃)，7.08-7.12(m，2H，2×ArH)，7.50(d，J＝1.9Hz，1H，H-3)，7.57(d，J＝3.8Hz，3H，2×ArH)，7.84(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，7.93(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，10.80(s，1H，NH)，13.33(br s，1H，COOH)。分析(C₁₅H₁₂BrNO₄)C，H，N。

imidazolide的生成及其如上还原，得到2-[N-(5-溴-2’-羟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(81％)。¹H NMR [(CD₃)₂SO]δ 3.91(s，3H，COOCH₃)，4.68(d，J＝4.8Hz，2H，CH₂)，6.79-6.84(m，1H，ArH)，7.17-7.21(m，2H，2×ArH)，7.25(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，7.40-7.43(m，2H，ArH)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H，H-6’)，9.66(s，1H，NH)。如上氧化得到2-[N-(5’-溴-2’-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯(两步得率67％)，mp(MeOH/H₂O)122-123℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ3.95(s，3H，CO₂CH₃)，7.05-7.11(m，2H，ArH)，7.41-7.52(m，2H，2×ArH)，7.58-7.62(m，2H，2×ArH)，8.03(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，ArH)，9.93(s，1H，CH)，11.33(br s，1H，NH)。分析(C₁₅H₁₂BrNO₃)C，H，N。

如上环化得到粗品6-溴代吖啶-4-甲酸甲酯，该酯立刻如上水解，得到6-溴代吖啶-4-甲酸(两步得率100％)，mp(MeOH/H₂O)283-285℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ7.87(dd，J＝8.3，7.15Hz，1H，H-2)，7.99(dd，J＝9.0，1.9Hz，1H，H-7)，8.23(d，J＝9.1Hz，1H，H-8)，8.56(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.70(s，1H，H-5)，8.73(dd，J＝7.06，1.4Hz，H-4)，9.57(s，1H，H-9)，16.44(br s，1H，COOH)。分析(C₁₄H₈BrNO₂) C，H，N。

如上活化和偶合，得到双[(6-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(18)(91％)，mp(HCl盐)218-221℃。¹H NMR(CDCl₃)δ2.07(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.41(s，3H，CH₃)，2.76(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.75(q，J＝6.4Hz，4H，2×CH₂NH)，7.42(dd，J＝8.95，1.8Hz，2H，ArH)，7.65(m，4H，ArH)，8.03(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，ArH)，8.25(d，J＝0.9Hz，H-5)，8.67(s，2H，H-9)，8.95(dd，J＝7.15，1.5Hz，2H，ArH)，11.45(t，J＝5.0Hz，2H，CONH)。实施例34：通过图式2的方法制备表I的化合物14。

2-氨基-3-三氟甲基苯甲酸与2-碘代苯甲酸甲酯经与[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]报道的方法类似的反应，得到3-三氟甲基2-[(2-甲氧基羰基)苯基氨基]苯甲酸(51％)，mp(MeOH/H₂O)113-115℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 3.89(s，3H，CO₂CH₃)，6.35(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，6.78(t，J＝7.5Hz，1H，ArH)，7.30(ddd，J＝7.8，7.8，1.6Hz，1H，ArH)，7.59(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.88(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H，ArH)，8.03(d，J＝7.4Hz，1H，ArH)，8.07(d，J＝8.07Hz，1H，ArH)，9.49(s，1H，NH)，13.15(br s，1H，COOH)。分析(C₁₆H₁₂F₃NO₂) C，H，N，F。

相应的imidazolide的生成，及其立即如上还原，得到粗品2-[N-(2-羟甲基-6-三氟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(100％)，为油状物。¹HNMR[(CD₃)₂SO]δ 3.94(s，3H，CO₂CH₃)，4.50(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，4.72(d，J＝14.0Hz，1H，CH)，6.18(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H，ArH)，6.72(ddd，J＝7.7，7.5，1.0Hz，1H，ArH)，7.23(ddd，J＝8.5，7.1，1.5Hz，1H，ArH)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.70(d，J＝7.1Hz，1H，ArH)，7.83(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.98(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH)，9.25(s，1H，NH)。

上述粗品酯的溶液如上氧化，得到2-[N-(6-三氟甲基-2-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯(100％)，mp(MeOH/H₂O)122-123℃。¹H NMR(CDCl₃)δ3.96(s，3H，CO₂CH₃)，6.49(dd，J＝8.3，0.8Hz，1H，ArH)，6.79(td，J＝7.5，1.0Hz，1H，ArH)，7.25(ddd，J＝8.3，6.5，1.6Hz，1H，ArH)，7.50(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.9-8.01(m，2H，2×ArH)，8.14(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H，ArH)，9.71(br s，1H，CHO)，10.09(s，1H，NH)。分析(C₁₆H₁₂F₃NO₃) C，H，N。

环化，接着如上水解得，到5-三氟甲基吖啶-4-甲酸(76％)，mp(MeOH/H₂O)287-288℃。¹H NMR δ 7.89-7.98(m，2H，2×ArH)，8.55(d，J＝7.0Hz，1H，ArH)，8.65(td，J＝8.7，1.3Hz，2H，2×ArH)，8.86(dd，J＝6.9，1.4Hz，1H，ArH)，9.74(S，1H，H-9)，16.13(brs，1H，COOH)。分析(C₁₈H₈F₃NO₄) C，H，N。

如上活化和偶合，得到双[(5-三氟甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(14)(52％)，mp(EtOAc/MeOH)231-233℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.81(quin，J＝7.1Hz，4H，CH₂CH₂CH₂)，2.42(s，3H，NCH₃)，2.44(t，J＝7.1Hz，4H，CH₂NH₃)，3.51(q，J＝6.8Hz，4H，NHCH₂CH₂)，7.73(q，J＝7.4Hz，4H，4×ArH)，8.24-8.29(m，4H，4×ArH)，8.42(d，J＝8.1Hz，2H，ArH)，8.78(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，ArH)，9.30(s，2H，H-9)，10.97(t，J＝5.8Hz，2H，CONH)。分析(C₃₇H₃₁F₆N₅O₂.3HCl.2H₂O) C，H，N。实施例35：通过图式2的方法制备表I的化合物19。

4-三氟甲基邻氨基苯甲酸与2-碘代苯甲酸甲酯经与[Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309]报道的方法反应，得到4-三氟甲基-2-(2-甲氧基羰基苯氨基)苯甲酸(43％)，mp(MeOH/H₂O)206-207℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 3.87(s，3H，CO₂CH₃)，7.12(ddd，J＝8.0，6.1，2.1Hz，1H，H-5’)，7.23(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H，ArH)，7.55-7.62(m，3H，3×ArH)，7.95(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H，ArH)，8.12(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)。相应的imidazolide的生成及其立即如上还原，得到2-[N-(5’-三氟甲基-2’-羟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(86％)，mp(己烷)86-87℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.00(t，J＝5.6Hz，1H，OH)，3.92(s，3H，CO₂CH₃)，4.78(d，J＝5.3Hz，2H，CH₂)，6.84(td，J＝7.6，1.1Hz，1H，ArH)，7.15(dd，J＝8.6，0.8Hz，1H，ArH)，7.31-7.39(m，2H，2×ArH)，7.52(d，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.70(s，1H，H-6’)，8.76(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，ArH)，9.72(s，1H，NH)。

如上氧化得到2-[N-(5’-三氟甲基-2’-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯(85％)，mp(MeOH/H₂O)79.5-80.5℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 3.86(s，3H，CO₂CH₃)，7.20(ddd，J＝8.0，6.2，2.0Hz，1H，ArH)，7.34(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H，ArH)，7.60-7.66(m，3H，3×ArH)，7.98(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H，ArH)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H，ArH)，10.09(s，1H，NH)，11.16(s，1H，CHO)。

如上环化，接着立即水解粗品6-三氟甲基吖啶-4-甲酸甲酯，得到6-三氟甲基吖啶-4-甲酸(81％)，mp(MeOH/H₂O)244-246℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 7.93(t，J＝7.9Hz，1H，H-3)，7.98(dd，J＝8.9，1.5Hz，1H，ArH)，8.56(d，J＝8.8Hz，1H，ArH)，8.60(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.79(dd，J＝7.0，1.1Hz，1H，ArH)，8.86(s，1H，H-5)，9.66(s，1H，H-9)。

如上活化和偶合，得到双[(6-三氟甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(19)(60％)，mp(己烷)169-171℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.89(quin，J＝6.6Hz，4H，CH₂CH₂CH₂)，2.28(s，3H，NCH₃)，2.66(t，J＝6.8Hz，4H，CH₂CH₃)，3.56(q，J＝6.1Hz，4H，NHCH₂CH₂)，7.60(dd，J＝8.8，1.5Hz，2H，H-7)，7.68(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.14(d，J＝8.8Hz，2H，H-8)，8.23(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，ArH)，8.38(s，2H，H-5)，8.55(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，ArH)，9.13(s，2H，H-9)，10.78(t，J＝5.5Hz，2H，CONH)。分析(C₃₇H₃₁F₆N₅O₂.0.5H₂O) C，H，N。实施例36：通过图式2的方法制备表I的化合物32。

2-氨基-3，5-二甲基苯甲酸与碘代苯甲酸甲酯如(Rewcastle和Denny，Synth.Comm，1987，17，309)报道的反应，产物在硅胶上用EtOAc/石油醚(1∶4)洗脱纯化，得到3，5-二甲基-2-[(2-甲氧基羰基)苯氨基]苯甲酸(73％)，mp(EtOAc/石油醚)210-211.5℃。¹H NMR(CDCl₃)δ2.07(s，3H，CH₃)，2.40(s，3H，CH₃)，3.97(s，3H，COOCH₃)，6.40(dd，J＝8.3，0.9Hz，1H，H-6’)，6.90-6.94(m，1H，H-4’)，7.28-7.32(m，2H，H-5’和H-4或H-6)，8.00(d，J＝1.8Hz，1H，H-6或H-4)，8.03(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-3’)，9.45(br s，1H，NH)。

经imidazolide如上还原，得到2-[N-(4，6-二甲基-2-羟甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯(86％)，mp(EtOAc/石油醚)105-106℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.83(br s，1H，OH)，2.13(s，3H，CH₃)，2.36(s，3H，CH₃)，3.92(s，3H，COOCH₃)，4.51(d，J＝12.8Hz，1H，CH₂OH)，4.63(d，J＝12.8Hz，1H，CH₂OH)，6.22(d，J＝8.3Hz，1H，H-3)，6.65(brt，J＝7.6Hz，1H，H-5)，7.07(br s，1H，H-3’或H-5’)，7.16(brs，1H，H-5’或H-3’)，7.16-7.22(m，1H，H-4)，7.95(dd，J＝8.0，1.4Hz，1H，H-6)，9.01(br s，1H，NH)。

如上氧化得到2-[N-(4，6-二甲基-2-甲酰基)苯氨基]苯甲酸甲酯(95％)，mp(EtOAc/石油醚)103-104℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.19(s，3H，CH₃)，2.40(s，3H，CH₃)，3.95(s，3H，COOCH₃)，6.31(dd，J＝8.3，O.8Hz，1H，H-3)，6.69-6.73(m，1H，H-5)，7.20-7.24(m，1H，H-4)，7.37(d，J＝1.6Hz，1H，H-3’或H-5’)，7.60(d，J＝1.7Hz，1H，H-5’或H-3’)，7.97(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H，H-6)，9.42(br s，1H，NH)，10.14(s，1H，CHO)。

如上环化得到5，7-二甲基吖啶-4-甲酸甲酯(99％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.53(s，3H，CH₃)，2.88(s，3H，CH₃)，4.12(s，3H，COOCH₃)，7.49(brs，1H，H-6或H-8)，7.52(dd，J＝8.5，7.0Hz，1H，H-2)，7.57(brs，1H，H-8或H-6)，8.03(dd，J＝6.8，1.4Hz，1H，H-1或H-3)，8.05(dd，J＝8.5，1.4Hz，1H，H-3或H-1)，8.61(s，1H，H-9)。如上水解得到5，7-二甲基吖啶-4-甲酸(73％)，mp(MeOH/TEA/AcOH)312-315℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO/NaOD]d 2.49(s，部分由DMSO掩盖，3H，CH₃)，7.39-7.45(m，2H，H-1或H-2)，7.49(br s，1H，H-6或H-8)，7.67(br s，1H，H-8或H-6)，7.85(dd，J＝7.7，2.1Hz，1H，H-3)和8.76(s，1H，H-9)。分析(C₁₆H₁₃NO₂) C，H，N。

如上活化和偶合，得到双[(5，7-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(32)橙色油(56％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.94-2.05(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.31(s，3H，NCH₃)，2.45(s，6H，2×CH₃)，2.58(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，2.70(s，6H，2×CH₃)，3.68(dd，J＝7.2，5.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.32(br s，2H，H-6或H-8)，7.41(br s，2H，H-8或H-6)，7.57(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，7.96(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，8.49(s，2H，H-9)，8.89(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)和11.75(br t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₉H₄₂N₅O₂ 612.3339(MH⁺)，实测值612.3330。分析(C₃₉H₄₁N₅O₂.0.5H₂O) C，H，N。实施例37：制备表I的化合物20。

将双(6-氟代)物的三盐酸盐(16)(0.52g，0.7mmol)与40％二甲胺水液(10ml)置于MeOH(10ml)中，在高压储罐中于100℃加热一星期。减压蒸发除去溶剂和过量的试剂，加入氨水，该混合物用CH₂Cl₂提取。蒸发并将残留物在氧化铝上层析，用MeOH-CH₂Cl₂梯度洗脱，得到双[(6-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(20)(84％)，mp(由MeOH/EtOAc中得到的HCl盐)100℃(分解)。¹H NMR(在CDCl₃中的游离碱)δ2.03(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.37(s，3H，NCH₃)，2.82(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，2.85(s，12H，2×N(CH₃)₂)，3.73(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂NH)，6.54(d，J＝2.2Hz，2H，H-5)，6.67(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H，H-7)，7.31(d，J＝9.2Hz，2H，H-8)，7.40(t，J＝7.6Hz，2H，H-2)，7.86(dd，J＝8.2，1.6Hz，2H，H-1)，8.21(s，2H，H-9)，8.81(dd，J＝7.2，1.6Hz，2H，H-3)，12.15(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。实施例38：制备表I的化合物38。

在DMF(8ml)中的吩嗪-1-甲酸悬浮液[Rewcastle和Denny，Synth.Comm.，1987，17，1171](1.30g，5.8mmol)，用1，1’-羰基二咪唑(1.13g，7.0mmol)处理，并将该混合物于45℃搅拌30分钟。冷却后，该混合物用CH₂Cl₂/石油醚(1∶1)稀释至粗品imidazolide完全生成。将该粗品imidazolide(1.33g，4.85mmol)加至冰冷却的，在THF(15ml)中的N，N-双(3-氨基丙基)甲胺(0.35g，2.41mmol)溶液中。减压除去挥发物，并于20°搅拌该混合物4小时。将残留物在CH₂Cl₂和Na₂CO₃水液中分配。将该有机物用水洗涤，干燥并蒸发，及将该残留物经氧化铝-90层析，用CH₂Cl₂/MeOH(20∶1)洗脱，接着由EtOAc/iPr₂O中结晶，得到双[(吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(38)(1.02g，由酸计得率63％)，mp 153-154℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ1.87(quin，J＝6.5Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.27(s，3H，CH₃)，2.62(t，J＝6.7Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.53(q，J＝5.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.5-7.8(m，4H，ArH)，7.8-8.1(m，6H，ArH)，8.16(d，J＝8.6Hz，2H，ArH)，8.47(d，J＝6.9Hz，2H，ArH)，10.14(t，J＝5.0Hz，2H，2×NH)。用MeOH/EtOAc/HCl(1当量)处理得到单盐酸盐，mp(MeOH/EtOAc)233-235℃。分析(C₃₃H₃₁N₇O₂.HCl.0.5H₂O) C，H，N，Cl。实施例39：制备表I的化合物39。

如上活化和偶合吩嗪-2-甲酸，得到双[(吩嗪-2-甲酰氨基)丙基]甲胺(39)黄色固体(88％)，mp 196-197.5℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.90-1.96(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.34(s，3H，NCH₃)，2.64(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.71(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH₂NH)，7.66(ddd，J＝8.6，6.6，1.5Hz，2H，H-7或H-8)，7.72(ddd，J＝8.7，6.6，1.5Hz，2H，H-8或H-7)，7.99(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，H-6或H-9)，8.12(dd，J＝8.4，1.3Hz，2H，H-9或H-6)，8.16(m，4H，H-4和NH)，8.21(dd，J＝9.1，1.9Hz，2H，H-3)和8.44(d，J＝1.6Hz，2H，H-1)。分析(C₃₃H₃₁N₇O₂) C，H，N，HRMS(FAB⁺)M/z计算值C₃₃H₃₂N₇O₂ 558.2617(MH⁺)，实测值558.2599。实施例40：制备表I化合物40

已知6-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(6-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(40)(47％)，mp(HCl盐)228-230℃(MeOH/EtOAc)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.06(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.39(s，3H，NCH₃)，2.79(s，6H，2×ArCH₃)，2.81(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.75(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂NH)，7.42(t，J＝7.8Hz，2H，H-8)，7.61(d，J＝8.8Hz，2H，2×ArH)，7.87(dd，J＝8.5，7.1Hz，4H，H-3，2×ArH)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.93(br s，2H，2×CONH)。实施例41：制备表I化合物41

已知6-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(6-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(41)(56％)，mp(CH₂Cl₂/MeOH)198-200℃。¹H NMR(CDCl₃)δ2.01-2.06(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.37(s，3H，NCH₃)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.72(q，J＝6.2Hz，2H，2×CH₂NH)，7.62(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-8)，7.74(dd，J＝7.2，1.2Hz，2H，H-7或H-9)，7.91(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H，H-9或H-7)，7.93(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H，H-3)，8.39(dd，J＝8.7，1.6Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-2)，10.59(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₃H₂₉Cl₂N₇O₄ 626.1838(MH⁺)，实测值618.1840。分析(C₃₃H₂₉Cl₂N₇O₂) C，H，N，Cl。实施例42：制备表I化合物42

已知7-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(7-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(42)(63％)，mp(HCl盐)213-215℃(MeOH/EtOAc)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.06(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.44(s，6H，2×ArCH₃)，2.79(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.75(q，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂NH)，7.40(dd，J＝8.9，1.6Hz，2H，H-8)，7.62(br s，2H，H-6)，7.77(d，J＝8.9Hz，2H，H-9)，7.86(dd，J＝8.5，7.1Hz，2H，H-3)，8.22(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-4)，8.86(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.85(t，J＝4.9Hz，2H，2×CONH)。分析(C₃₅H₃₅N₇O₂.HCl) C，H，N，Cl。实施例43：制备表I化合物43

已知7-甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(7-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(43)(60％)，mp(HCl盐)225-229℃(MeOH/EtOAc)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.03(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.37(s，3H，NCH₃)，2.74(t，J＝7.2Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.73(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH₂NH)，3.93(s，6H，2×ArOCH₃)，7.10(d，J＝2.7Hz，2H，H-6)，7.28(dd，J＝9.1，3.1Hz，2H，2×ArH)，7.78(d，J＝9.5Hz，2H，H-9)，7.83(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-8)，8.17(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，2×ArH)，8.81(J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.77(t，J＝4.6Hz，2H，2×CONH)。分析(C₃₅H₃₅N₇O₄.2HCl.3H₂O)C，H，N。实施例44：制备表I化合物44

已知7-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(7-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(44)(71％)，mp(CH₂Cl₂/MeOH)173-175℃。¹H NMR(CDCl₃)δ1.99-2.06(m，4H，CH₂CH₂CH₂)，2.37(s，3H，NCH₃)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH₂NCH₃)，3.73(q，J＝6.5，5.8Hz，2H，CH₂NH)，7.54(dd，J＝9.3，2.4Hz，2H，H-8)，7.84(d，J＝9.3Hz，2H，H-9)，7.90(d，J＝2.5Hz，2H，H-6)，7.92(dd，J＝8.7，7.1Hz，2H，H-3)，8.20(dd，J＝8.7，1.6Hz，2H，H-4)，8.88(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，10.54(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₃H₂₉Cl₂N₇O₄ 626.1838(MH⁺)，实测值618.1844。分析(C₃₃H₂₉Cl₂N₇O₂) C，H，N，Cl。实施例45：制备表I化合物45

已知8-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth.Comm.，1987，17 1171]，得到双[(8-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(45)(76％)，mp(HCl盐)215℃(分解)(MeOH/EtOAc)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.16(quin，J＝6.6Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.52(s，9H，NCH₃，2×ArCH₃)，2.93(m，4H，2×CH₂NCH₃)，3.76(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH₂NH)，7.41(d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，7.77(br s，2H，H-9)，7.86(dd，J＝8.5，7.1Hz，4H，H-3，7)，8.26(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-4)，8.87(dd，J＝7.7，1.5Hz，2H，H-2)，11.00(br s，2H，2×CONH)。实施例46：制备表I化合物46

已知8-甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth.Comm.，1987，17 1171]，得到双[(8-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(46)(99％)，mp 182-186℃(分解)(MeOH/EtOAc)。¹HNMR (CDCl₃)δ1.92(m，4H，2×CH₂)，2.30(s，3H，NCH₃)，2.71(m，4H，2×CH₂)，3.60(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂NH)，3.85(s，6H，2×ArOCH₃)，7.06(s，2H，H-9)，7.19(dd，J＝9.4，2.4Hz，2H，H-7)，7.69(d，J＝9.4Hz，2H，H-6)，7.80(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.11(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，H-4)，8.48(J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，10.39(t，J＝5.4Hz，2H，2×CONH)。分析(C₃₅H₃₅N₇O₄)C，H，N。实施例47：制备表I化合物47

已知9-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(47)(82％)，mp(HCl盐)262-264℃(MeOH/EtOAc)。¹H NMR (CDCl₃)δ1.99(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.32(s，3H，NCH₃)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，2.79(s，6H，2×ArCH₃)，3.75(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.56(d，J＝6.73Hz，2H，H-8)，7.65(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.97(d，J＝8.6Hz，2H，H-6)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.93(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br s，2H，2×CONH)。分析(C₃₅H₃₅N₇O₂HCl) C，H，N，Cl。实施例48：制备表I化合物48

如上活化和偶合9-甲基吩嗪-1-甲酸，接着与1，4-双(氨基丙基)哌嗪偶合，得到粗品产物，该产物溶于MeOH/AcOH，用活性炭/硅藻土处理并过了过滤，然后用Et₃N碱化，得到双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰胺)丙基]-1，4-哌嗪(48)(45％)游离碱，mp(MeOH)252-253℃。¹H NMR(在D₂O中的盐酸盐)δ2.07(quin，J＝7.5Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.89(s，6H，2×CH₃)，3.10(t，J＝7.0Hz，6H，3×CH₂)，3.29(br s，6H，3×CH₂)，3.64(t，J＝6.7Hz，6H，3×CH₂)，7.92-7.98(m，4H，4×ArH)，8.11(dd，J＝9.6，7.2Hz，2H，2×ArH)，8.15(d，J＝8.4Hz，2H，2×ArH)，8.45(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，2×ArH)，8.69(dd，J＝7.1，1.3Hz，2H，H-2)。分析(C₃₈H₄₀N₈O₂.0.5H₂O) C，H，N。实施例49：制备表I化合物49

如上活化和偶合9-甲基吩嗪-1-甲酸，接着与乙三胺(ethylenetriamine)偶合，得到粗品产物，该产物溶于MeOH/AcOH，用活性炭/硅藻土处理并过滤，然后用Et₃N碱化，得到双[(9-甲基吩嗪-1甲酰胺)乙基]-1，4-乙二胺(49)(33％)，mp(得自MeOH/EtOAc的HCl盐)281℃(分解)。¹H NMR(在D₂O中的盐酸盐)δ 2.89(s，6H，2×CH₃)，3.38(m，8H，4×CH₂)，3.90(q，J＝6.9Hz，4H，2×CH₂)，7.90(m，4H，4×ArH)，8.07(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.13(d，J＝8.2Hz，2H，2×ArH)，8.44(dd，J＝8.7，1.4Hz，2H，2×ArH)，8.71(dd，J＝7.1，1.4Hz，2H，H-2)。分析HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₄H₃₄N₈O₂ 586.61(MH⁺)，实测值587.29。实施例50：制备表I化合物50

已知9-甲氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(9-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(50)(86％)，mp(CH₂Cl₂/MeOH)220-222℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.99-2.05(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.39(s，3H，NCH₃)，2.73(t，J＝7.6Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.66(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH₂NH)，3.90(s，6H，OCH₃)，6.60(dd，J＝6.7，1.9Hz，2H，H-6或H-8)，7.32-7.38(m，4H，H-7和H-8或H-6)，7.84(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.11(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.83(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，11.12(br t，J＝4.7Hz，2H，NH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₅N₇O₄ 618.2829(MH⁺)，实测值618.2847。分析(C₃₅H₃₅N₇O₄) C，H，N。实施例51：制备表I化合物51

已知9-苯氧基吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Atwell等.，Eur.Pat.Appl.EP 172，744，1986年2月；Chem.Abstr.1986，105，97496p]，得到双[(9-苯氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(51)，为橙色油状物(51％)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.69-1.73(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，1.97(s，3H，NCH₃)，2.31(t，J＝7.3Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.43(q，J＝6.4Hz，2H，2×CH₂NH)，7.11-7.14(m，6H，H-2’，H-6’和H-6或H-8)，7.18(t，J＝7.5Hz，2H，H-4’)，7.39(t，J＝7.5Hz，4H，H-3’和H-5’)，7.69(dd，J＝8.7，7.6Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H，H-3，H-8或H-6)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)和10.98(brt，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₄₅H₄₀N₇O₄742.3142(MH⁺)，实测值742.3147。实施例52：制备表I化合物52

已知9-氟代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，Synth，Comm.，1987，17，1171]，得到双[(9-氟代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(52)(87％)，mp(CH₂Cl₂/MeOH)186-187℃。¹H NMR(CDCl₃)δ2.00-2.04(m，4H，CH₂CH₂CH₂)，2.36(s，3H，NCH₃)，2.72(t，J＝7.4Hz，4H，CH₂NCH₃)，3.73(q，J＝6.2Hz，2H，CH₂NH)，7.30-7.35(m，2H，H-7或H-8)，7.54-7.60(m，2H，H-8或H-7)，7.84(d，J＝9.0Hz，2H，H-6)，7.94(dd，J＝8.7，7.0Hz，2H，H-3)，8.25(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.95(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₃H₂₉F₂N₇O₄ 594.2429(MH⁺)，实测值594.2403。分析(C₃₃H₂₉F₂N₇O₂.0.5H₂O) C，H，N。实施例53：制备表I化合物53

已知9-氯代吩嗪-1-甲酸如上活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(9-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(53)(86％)，mp(CH₂Cl₂/MeOH)169-171.5℃。¹H NMR(CDCl₃)δ1.99-2.03(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.32(s，3H，NCH₃)，2.62(t，J＝7.4Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.70(q，J＝6.2Hz，2H，CH₂NH)，7.64(dd，J＝8.8，7.4Hz，2H，H-7)，7.80(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H，H-6或H-8)，7.95(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.01(dd，J＝8.7，1.0Hz，2H，H-8或H-6)，8.27(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.99(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)，10.94(br t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₃H₂₉Cl₂N₇O₄ 626.1838(MH⁺)，实测值618.1848。分析(C₃₃H₂₉Cl₂N₇O₂) C，H，N。实施例54：制备表I化合物54

将于Me₂NH(40％水溶液，20ml)中的9-氟代吩嗪-1-甲酸溶液[Rewcastle等.，J.Synth，Comm.，1987，17，1171]于100℃，在耐压容器中加热3小时。所得深紫色溶液用水稀释，然后用AcOH中和。接着用CHCl₃(3×50ml)提取该水溶液，直至将有色物提取净。有机层进一步用水洗(1×150ml)，接着用Na₂SO₄干燥，并减压除去溶剂。将所的紫色固体溶于极少量CH₂Cl₂中，加入石油醚直至产生沉淀，得到9-(二甲基氨基)吩嗪-1-甲酸，为暗紫色针晶(210g，95％)，mp 186-187.5℃。¹H NMR(CDCl₃)δ3.16[s，6H，N(CH₃)₂]，7.26(dd，J＝6.8，1.8Hz，1H，H-6或H-8)，7.81-7.88(m，2H，H-7和H-8或H-6)，8.01(dd，J＝8.7，7.0Hz，1H，H-3)，8.48(dd，J＝8.7，1.2Hz，1H，H-4)和8.91(dd，J＝7.0，1.3Hz，1H，H-2)。分析(C₁₅H₁₃N₃O₂) C，H，N。此物质如上活化和偶合，得到双[(9-二甲基氨基)吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(54)红紫色油(78％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.91-2.00(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.29(s，3H，NCH₃)，2.57(t，J＝7.3Hz，4H，CH₂NCH₃)，3.05(s，12H，2×N(CH₃)₂)，3.68(q，J＝6.5Hz，2H，CH₂NH)，7.07(dd，J＝7.2，1.3Hz，2H，H-6或H-8)，7.65(dd，J＝8.7，7.3Hz，2H，H-7)，7.70(dd，J＝8.7，1.3Hz，2H，H-8或H-6)，7.90(dd，J＝8.6，7.1Hz，2H，H-3)，8.27(dd，J＝8.6，1.4Hz，2H，H-4)，8.87(dd，J＝7.1，1.4Hz，2H，H-2)和10.99(br t，J＝5.1Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₄₂N₉O₂ 644.3461(MH⁺)，实测值644.3485。实施例55：制备表I化合物55

于100℃，将在过量的40％二甲胺/MeOH水溶液中的双(5-氟代)类似物(11)在加压容器中加热8周，然后蒸发除去溶剂，并将残留物在氧化铝上层析，得到双[3-(5-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(55)(60％)，为泡沫状物。¹H NMR (CDCl₃)δ 1.97(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.30(s，3H，NCH₃)，2.59(t，J＝7.3Hz，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，3.01(s，12H，2×N(CH₃)₂)，3.68(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.12(dd，J＝7.2，0.9Hz，2H，H-6)，7.39(dd，J＝8.4，7.3Hz，2H，H-7)，7.51(dd，J＝8.2，0.8Hz，2H，H-8)，7.62(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.04(dd，J＝8.4，1.4Hz，2H，H-1)，8.70(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.94(br s，2H，2×CONH)。分析(C₃₉H₄₃N₇O₂.H₂O) C，H。实施例56：制备表I化合物56

于100℃，将在过量的40％二甲胺/MeOH水溶液中的双(7-氟代)类似物(27)在加压容器中加热6周，然后蒸发除去溶剂，并将残留物在氧化铝上层析，得到双[3-(7-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(56)(89％)，为泡沫状物。¹H NMR (CDCl₃)δ2.08(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.40(s，3H，NCH₃)，2.86(t，J＝7.6Hz，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，2.99(s，12H，2×N(CH₃)₂)，3.75(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂NH)，6.30(d，J＝2.8Hz，2H，H-8)，7.18(dd，J＝9.5，2.8Hz，2H，H-6)，7.44(dd，J＝8.2，7.2Hz，2H，H-2)，7.67(d，J＝9.5Hz，2H，H-5)，7.82(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，H-1)，8.13(s，2H，H-9)，8.69(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.84(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。分析(C₃₉H₄₃N₇O₂.H₂O) C，H，N。实施例57：通过图式1的方法制备表I化合物57

在实施例1所述的条件下，使2，5-二甲基苯胺与2-碘代间苯二酸反应，得到N-(2，5-二甲基苯基)间苯二酸。该酸直接与PPA环化，得到5，8-二甲基吖啶酮-4-甲酸(总得率46％)：mp(MeOH/H₂O)343-346℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ2.87(s，6H，2×CH₃)，6.98(d，J＝7.3Hz，1H，H-6)，7.33(t，J＝7.7Hz，1H，H-2)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H，H-7)，8.41(dd，J＝7.6，1.6Hz，1H，H-1)，8.46(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H，H-3)，12.00(br s，1H，NH)，13.93(br s，1H，COOH)。分析(C₁₆H₁₃NO₃) C，H，N。

5，8-二甲基吖啶酮-4-甲酸如上还原，得到5，8-二甲基吖啶-4-甲酸(82％)：mp(MeOH/H₂O)239-241℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 2.78(s，3H，CH₃)，2.83(s，3H，CH₃)，7.50(d，J＝6.7Hz，1H，H-6)，7.81(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.88(dd，J＝8.3，7.2Hz，1H，H-2)，8.62(dd，J＝8.4，1.4Hz，1H，H-1)，8.76(dd，J＝7.0，1.4Hz，1H，H-3)，8.61(s，1H，H-9)，17.48(s，1H，COOH)。分析(C₁₆H₁₃NO₂) C，H，N。

5，8-二甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到双-[3-(5.8-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(57)(79％)，mp(CH₂Cl₂/己烷)119-124℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.00(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.31(s，3H，NCH₃)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，2.70(s，6H，2×CH₃)，2.73(s，6H，2×CH₃)，3.70(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.16(d，J＝7.1Hz，2H，H-6)，7.40(d，J＝6.8Hz，2H，H-7)，7.61(dd，J＝8.1，7.3Hz，2H，H-2)，8.06(dd，J＝8.3，1.4Hz，2H，H-1)，8.81(s，2H，H-9)，8.93(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-3)，11.81(br s，2H，2×CONH)。分析(C₃₉H₄₁N₅O₂) C，H，N。实施例58：通过图式1的方法制备表I化合物58

在实施例1所述的条件下，使3-甲基邻氨基苯甲酸与2-溴代-4-甲基苯甲酸反应，得到粗品N-(2-甲基-6-甲酸基苯基)-4-甲基邻氨基苯甲酸。该酸直接与PPA如上环化，得到1，5-二甲基吖啶酮-4-甲酸(总得率49％)，mp(MeOH)317-318℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ2.51(s，3H，CH₃)，2.91(s，3H，CH₃)，7.07(d，J＝8.1Hz，1H，H-2)，7.20(t，J＝7.0Hz，1H，H-7)，7.51(d，J＝7.0Hz，1H，H-6)，8.05(d，J＝7.7Hz，1H，H-3)，8.26(d，J＝7.8Hz，1H，H-8)，12.45(br s，1H，CO₂H)。分析(C₁₆H₁₃NO₃) C，H，N。

1，5-二甲基吖啶酮-4-甲酸如上还原，得到1，5-二甲基吖啶-4-甲酸(98％)：mp(MeOH)267℃(分解)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 2.83(s，3H，CH₃)，2.93(s，3H，CH₃)，7.70(dd，J＝8.1，7.2Hz，2H，H-2，7)，7.95(d，J＝6.7Hz，1H，H-6)，8.25(d，J＝8.4Hz，1H，H-8)，8.67(d，J＝7.3Hz，1H，H-3)，9.63(s，1H，H-9)，17.55(s，1H，CO₂H)。分析(C₁₆H₁₃NO₂) C，H，N。

1，5-二甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到双-[3-(1，5-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(58)(82％)，mp(CH₂Cl₂/己烷)110-116℃(分解)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.01(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.34(s，3H，NCH₃)，2.64(br t，4H，CH₂N(CH₃)NCH₂)，2.77(s，12H，4×CH₃)，3.69(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.36(dd，J＝8.4，6.9Hz，2H，H-7)，7.42(dd，J＝7.2，0.8Hz，2H，H-6)，7.52(d，J＝6.8Hz，2H，H-8)，7.75(d，J＝8.4Hz，2H，H-2)，8.80(s，2H，H-9)，8.8(d，J＝8.6Hz，2H，H-3)，11.80(br s，2H，2×CONH)。分析(C₃₉H₁₁N₅O₂.2H₂O) C，H，N。实施例59：通过图式1的方法制备表I化合物59

在实施例1所述的条件下，使2-甲基-5-氯代苯胺与2-碘代间苯二酸反应，得到N-(2-甲基-5-氯代苯基)间苯二酸。该酸直接与PPA如上环化，得到8-氯代-5-甲基吖啶酮-4-甲酸(总得率51％)，mp(MeOH)325-330℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ2.50(s，3H，CH₃；由DMSO峰屏蔽)，7.81(d，J＝7.2Hz，1H，H-6)，7.38(t，J＝7.8Hz，1H，H-2)，7.61(d，J＝7.7Hz，1H，H-7)，8.43-8.48(m，2H，H-1，3)，12.18(brs，1H，NH)，14.10(s，1H，CO₂H)。分析(C₁₅H₁₀ClNO₃) C，H，N。

8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上还原，得到8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸(84％)：mp(MeOH)259-260℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ2.81(s，3H，CH₃)，7.86-7.95(m，3H，H-1，2，3)，8.74(d，J＝8.4Hz，1H，H-6)，8.80(d，J＝7.0Hz，1H，H-7)，9.70(s，1H，H-9)，16.83(s，1H，CO₂H)。分析(C₁₅H₁₀ClNO₂) C，H，N。

8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到双-[3-(8-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(59)(81％)，mp(CH₂Cl₂/己烷)212-215℃；¹H NMR(CDCl₃)δ 1.98(quin，J＝7.3Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.02(s，3H，NCH₃)，2.60(t，J＝7.4Hz，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，2.67(s，6H，2×CH₃)，3.70(q，4H，2×CH₂NH)，7.28(dd，J＝7.7，O.9Hz，2H，H-7)，7.32(d，J＝7.4Hz，2H，H-6)，7.65(dd，J＝8.3，7.2Hz，2H，H-2)，8.07(dd，J＝8.6，1.5Hz，2H，H-1)，8.96(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，9.01(s，2H，H-9)，11.41(t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。分析(C₃₇H₃₅Cl₂N₂O₅.0.5H₂O) C，H，N，Cl。实施例60：通过图式2的方法制备表I化合物60

将在2，3-二丁醇(20ml)中的3-甲基邻氨基苯甲酸(7.6g，50mmol)、4-氯代-2-碘代苯甲酸甲酯(19.2g，65mmol)、Cu和CuI(催化量)混合物与苯(30ml)油浴加热。蒸馏去掉苯后，加入N-乙基吗啉(50ml)，并于110℃，将该搅拌的混合物加热18小时，然后用稀HCl稀释，提取进入EtOAc中，过滤除去Cu盐。分离有机层，并提取进入稀NH₄OH中，然后沉淀出产物的铵盐。收集该盐并在稀HCl中搅拌，该混合物过滤并用水洗，得到2-[[(5-氯代-2-甲氧基羰基)苯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(6.6g，41％)：mp(MeOH)187-188.5℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ2.10(s，3H，CH₃)，3.87(s，3H，OCH₃)，6.12(d，J＝2.0Hz，1H，H-6’)，6.79(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H，H-4’)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H，H-5)，7.52(d，J＝7.4Hz，1H，H-4)，7.74(d，J＝7.4Hz，1H，H-6)，7.89(d，J＝8.5Hz，1H，H-3’)，9.90(br s，1H，NH)。分析(C₁₆H₁₄ClNO₄)C，H，N，Cl。

于20℃，在干燥THF中的2-[[(5-氯代-2-甲氧基羰基)苯基]氨基]-3-甲基苯甲酸(6.0g，18.8mmol)，用CDI(6.0g，37.6mmol)处理18小时，然后将该溶液滴加至在H₂O(50ml)中的NaBH₄(0.69g，5当量)悬浮液中。当反应结束后(30分钟，由TLC监测)，将该混合物用稀HCl淬灭，并用CH₂Cl₂提取。CH₂Cl₂层过滤后干燥，得到粗品产物，该产物在硅胶上层析，用在CH₂Cl₂中的1％MeOH梯度洗脱，得到4-氯代-2-[N-(2-羟甲基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(1.0g，17％)，mp(CH₂Cl₂/己烷)114-115℃。¹H NMR(CDCl₃)δ1.78(br s，1H，OH)，2.18(s，3H，CH₃)，3.92(s，3H，CO₂CH₃)，4.54(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H，CHOH)，4.67(dd，J＝12.8，4.3Hz，1H，CHOH)，6.01(d，J＝2.0Hz，1H，H-3)，6.63(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H，H-5)，7.24-7.29(m，2H，2ArH)，7.35-7.39(m，1H，ArH)，7.89(d，J＝8.6Hz，1H，H-6)，9.22(s，1H，NH)。分析(C₁₆H₁₆ClNO₃) C，H，N。

在回流下，将在EtOAc(100ml)中的4-氯代-2-[N-(2-羟甲基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(0.72g，2.35mmol)溶液与MnO₂(1g)一起加热7小时。该混合物通过硅藻土过滤，除去Mn残留物，蒸掉溶剂，将残留物通过在CH₂Cl₂中的硅胶柱过滤，得到4-氯代-2-[N-(2-甲酰基-6-甲基)苯氨基]-苯甲酸甲酯(0.7g，98％)：mp(MeOH/H₂O)81-82℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.23(s，3H，CH₃)，3.95(s，1H，CO₂CH₃)，6.27(d，J＝2.0Hz，1H，H-3)，6.70(dd，J＝8.7，2.0Hz，1H，H-5)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H，H-4’)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H，H-5’)，7.81(dd，J＝7.7，1.3Hz，1H，H-3’)，7.92(d，J＝8.6Hz，1H，H-6)，9.68(br s，1H，NH)，10.15(s，1H，CHO)。对4-氯代-2-[N-(2-甲酰基-6-甲基)苯氨基]苯甲酸甲酯分析。分析(C₁₆H₁₄ClNO₃) C，H，N。

于40℃，在氮气下将在三氟乙酸(8ml)中的4-氯代-2-[N-(2-甲酰基-6-甲基)苯氨基]苯甲酸酯(0.65g，2.1mmol)溶液搅拌4小时。于40℃除去过量的试剂，将残留物悬浮于2N NaOH(25ml)和EtOH(18ml)中，加热1小时，直至得到澄清溶液。用AcOH中和冷却的反应混合物，收集得到的沉淀，用水洗涤并干燥，得到1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸(0.56g，96％)，mp(MeOH/H₂O)260℃(分解)。¹H NMR(CDCl₃)δ2.93(s，3H，CH₃)，7.64(dd，J＝8.4，7.9Hz，1H，H-7)，7.83-7.86(m，2H，H-2&H-6或H-8)，8.08(d，J＝8.6Hz，1H，H-8或H-6)，8.84(d，J＝7.8Hz，1H，H-3)，9.4(s，1H，H-9)，17.26(s，1H，CO₂H)。分析(C₁₅H₁₀ClNO₂) C，H，N。

1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酸如上活化和偶合，得到双[3-(1-1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(60)(84％)，mp(CH₂Cl₂/己烷)156-158.5℃)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.85(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.32(s，3H，NCH₃)，2.60(t，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，2.74(s，6H，2×CH₃)，3.68(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.38(dd，J＝8.3，6.8Hz，2H，H-7)，7.52(d，J＝6.8Hz，2H，H-6)，7.65(d，J＝8.0Hz，2H，H-2)，7.76(d，J＝8.5Hz，2H，H-8)，8.80(d，J＝8.0Hz，2H，H-3)，9.04(s，2H，H-9)，11.50(br s，2H，2×CONH)。对双[3-(1-氯代-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺(60)分析。分析(C₃₇H₃₅Cl₂N₅O₂) C，H，N，Cl。实施例61：制备表I化合物61

已知3-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[2-(3-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(61)，为黄色固体(84％)，mp 75-78℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.03(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.37(s，3H，NCH₃)，2.67(d，J＝0.9Hz，6H，2×CH₃)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，3.73(q，J＝6.3Hz，2H，2×CH₂NH)，7.62-7.70(m，4H，H-7和H-8)，7.98-8.03(m，6H，H-6，H-9和H-2或H-4)，8.73(d，J＝2.1Hz，2H，H-2)和10.88(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₆N₇O₂ 586.2930(MH⁺)，实测值586.2931。分析(C₃₅H₃₅N₇O₂.H₂O) C，H，N。实施例62：制备表I化合物62

已知3-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(3-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(62)，为黄色固体(76％)，mp 169-170℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.02(quin，J＝6.9Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.36(s，3H，NCH₃)，2.72(t，J＝7.3Hz，4H，2×CH₂NCH₃)，3.71(q，J＝6.3Hz，2H，2×CH₂NH)，7.69-7.76(m，4H，H-7和H-8)，7.94-8.00(m，4H，H-6和H-9)，8.20(d，J＝2.5Hz，2H，H-4)，8.74(d，J＝2.5Hz，2H，H-2)和10.65(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₃H₂₉ ³⁵Cl₂N₇O₂ 626.1838(MH⁺)，实测值626.1824。分析(C₃₃H₂₉Cl₂N₇O₂.H₂O) C，H，N。实施例63：制备表I化合物63

已知2-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[3-(2-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(63)，为黄色固体(45％)，mp 206-207℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.83(quin，J＝6.0Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.17(s，3H，NCH₃)，2.72(t，J＝6.1Hz，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，3.67(q，J＝6.0Hz，2H，2×CH₂NH)，7.03(br t，J＝5.9Hz，2H，2×CONH)，7.47(d，J＝9.4Hz，2H，H-3或H-4)，7.60-7.68(m，4H，H-7和H-8)，7.89(d，J＝9.3Hz，2H，H-4或H-3)，7.91-7.97(m，4H，H-6和H-9)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₃H₂₉ ³⁵Cl₂N₇O₂ 626.1838(MH⁺)，实测值626.1854。分析(C₃₃H₂₉Cl₂N₇O₂) C，H，N。实施例64：制备表I化合物64

已知8-氯代吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[3-(8-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(64)淡黄色固体(85％)，mp 210-212℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.39(s，3H，NCH₃)，2.73(t，J＝7.2Hz，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，3.74(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH₂NH)，7.56(dd，J＝9.2，2.4Hz，2H，H-7)，7.92(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.98(d，J＝9.2，2H，H-6)，8.03(d，J＝2.2Hz，2H，H-9)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.92(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-2)和10.64(br t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₃H₃₀ ³⁵Cl₂N₇O₂ 626.1838(MH⁺)，实测值626.1860。分析(C₃₃H₃₀Cl₂N₇O₂) C，H，N，Cl。实施例65：制备表I化合物65

2-溴代-3-硝基苯甲酸与2，5-二甲代苯胺反应，得到2-(2，5-二甲基苯氨基)-3-硝基苯甲酸(65％)：mp 215-217℃。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ2.10(s，3H，CH₃)，2.23(s，3H，CH₃)，6.53(s，1H，H-6’)，6.79(d，J＝7.4Hz，1H，H-4’)，7.02(t，J＝8.0Hz，1H，H-5)，7.11(d，J＝7.7Hz，1H，H-3’)，8.03(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，H-6)，8.22(dd，J＝7.7，1.5Hz，1H，H-4)，9.84(br s，1H，NH)，13.8(br s，1H，CO₂H)。分析(C₁₅H₁₄N₂O₄) C，H，N。

上述酸用NaOC₂H₅/NaBH₄还原环合，得到6，9-二甲基吩嗪-1-甲酸(64％)，mp 246-247℃(MeOH)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ 2.78(s，3H，CH₃)，2.83(s，3H，CH₃)，7.80(d，J＝7.0Hz，1H，H-7或H-8)，7.84(s，d，J＝7.0Hz，1H，H-7或H-8)，8.12(dd，J＝8.5，7.2Hz，1H，H-3)，8.56(d，J＝8.7Hz，1H，H-4)，8.66(d，J＝7.0Hz，1H，H-2)，15.24(br s，1H，CO₂H)。分析(C₁₅H₁₂N₂O₂) C，H，N。

上述酸活化和偶合，得到双[3-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(65)，为亮黄色固体(53％)，mp 97-101℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.02(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.34(s，3H，NCH₃)，2.60-2.68(br m，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，2.68(s，6H，2×ArCH₃)，2.78(s，6H，2×ArCH₃)，3.70(q，J＝6.6Hz，4H，2×CH₂NH)，7.32-7.40(m，4H，H-7和H-8)，7.86(dd，J＝8.6，7.2Hz，2H，H-3)，8.28(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.90(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)和11.00(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₇H₄₀N₇O₂614.3243(MH⁺)，实测值614.3237。分析(C₃₇H₄₀N₇O₂.0.5H₂O) C，H，N。实施例66：制备表I化合物66

于70℃，将在丁-2，3-二醇(25ml)和N-乙基吗啉(15ml)中的5-氯代-2-甲基苯胺(8.63g，61.0mmol)、2-溴代-3-硝基苯甲酸(10.0g，41.0mmol)、CuCl(0.5g)、铜粉(0.1g)混合物搅拌并加热18小时。将该混合物用0.5M NH₄OH(500ml)稀释，然后通过硅藻土过滤。然后将该有机过滤物慢慢加至搅拌的2N HCl溶液中，过滤收集所得黄色沉淀，干燥并重结晶，得到2-[(5-氯代-2-甲基)苯氨基]-3-苯甲酸，为亮黄色结晶固体(70％)，mp 228-230℃(EtOAc/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.35(s，3H，CH₃)，6.79(d，J＝2.1Hz，1H，H-6’)，6.96-7.00(m，2H，H-4’和H-5’)，7.15(d，J＝8.0Hz，1H，H-3’)，8.07(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H，H-4或H-6)，8.24(dd，J＝7.9，1.7Hz，1H，H-6或H-4)和9.51(s，1H，COOH)。分析(C₁₄H₁₁ClN₂O₄)C，H，N。

将在2M NaOH中的2-[(5-氯代-2-甲基)苯氨基]-3-苯甲酸(3.59g，11.7mmol)和NaBH₄(2.62g，68.8mmol)的溶液加热回流8小时。然后冷却该反应混合物，用AcOH酸化至沉淀出粗品吩嗪酸。收集该固体并重结晶，得到6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸，为芥末色(mustard)-黄色针晶(45％)，mp 255-257℃(丙酮)。¹H NMR[(CD₃)₂SO]δ2.86(s，3H，CH₃)，7.90(dd，J＝7.4，1.1Hz，2H，ArH)，8.11-8.18(m，2H，ArH)，8.57-8.61(m，2H，ArH)和14.52(br s，1H，COOH)。分析(C₁₄H₉ClN₂O₂) C，H，N，Cl。

将上述6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合，得到双[(6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(66)，为绿-黄色固体(84％)，mp 200-202℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.97(quin，J＝7.2Hz，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.31(s，3H，NCH₃)，2.59(t，J＝7.1Hz，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，2.76(s，6H，2×ArCH₃)，3.69(q，J＝6.7Hz，4H，2×CH₂NH)，7.50(dd，J＝7.6，1.0Hz，2H，H-8)，7.78(d，J＝7.5Hz，2H，H-7)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.41(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-2)，8.94(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-4)和10.72(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₄ ³⁵Cl₂N₇O₂654.2151(MH⁺)，实测值654.2159。分析(C₃₅H₃₄Cl₂N₇O₂.0.5H₂O) C，H，N。实施例67：制备表I化合物67

已知4-甲基吩嗪-1-甲酸活化和偶合[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，得到双[(4-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺(67)亮黄色固体(78％)，mp 218-220℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ2.04(quin，J＝7.0Hz，2H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.75(t，J＝7.3Hz，4H，CH₂N(CH₃)CH₂)，2.90(s，6H，2×CH₃)，3.71(q，J＝6.3Hz，4H，2×CH₂NH)，7.58(ddd，J＝8.6，6.7，1.3Hz，2H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.6，6.6，1.4Hz，2H，ArH)，7.70(dd，J＝7.2，1.0Hz，2H，ArH)，7.94(dd，J＝8.6，0.9Hz，2H，ArH)，8.00(d，J＝8.7Hz，2H，ArH)，8.77(d，J＝7.3Hz，2H，ArH)和10.88(br s，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₆N₇O₂586.2930(MH⁺)，实测值586.2922。分析(C₃₅H₃₆N₇O₂.2.5H₂O) C，H，N。实施例68：制备表I化合物68

将9-甲基吩嗪-1-甲酸活化并与N，N’-双(3-氨基丙基)乙二胺偶合，得到双[3-(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]-1，2-乙二胺(68)胶体物，该胶体物转化成二盐酸盐(10％)，mp(MeOH)276℃。¹H NMR(D₂O)δ2.07(quin，J＝6.7Hz，4H，2×CH₂)，2.82(s，6H，2×ArCH₃)，3.17(m，4H，2×CH₂)，3.31(br s，4H，2×CH₂)，3.65(t，J＝6.6Hz，4H，2×CH₂)，7.87(m，4H，4×ArH)，7.96-8.00(m，4H，4×ArH)，8.27-8.30(m，2H，2×ArH)，8.60(d，J＝7.2Hz，2H，2×ArH)。HRMS(FAB⁺)C₃₆H₃₈N₈O₂计算值：615.3196，实测值615.3196。实施例69：制备表I化合物69

将6，9-二甲基吩嗪-1-甲酸活化，并与三亚乙基四胺偶合，得到双[2-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(69)(99％)(由MeOH得到的二盐酸盐)，mp 299℃(分解)。¹H NMR(CF₃CO₂D)δ 3.06(s，6H，2×CH₃)，3.09(s，6H，2×CH₃)，3.87(br s，4H，2×CH₂)，3.91(br s，4H，2×CH₂)，4.27(br s，4H，2×CH₂)，8.20(d，J＝7.3Hz，2H，H-7或H-8)，8.24(d，J＝7.3Hz，2H，H-7或H-8)，8.43(t，J＝8.1Hz，2H，H-3)，8.96(d，J＝8.8Hz，2H，H-4)，9.02(d，J＝7.3Hz，2H，H-2)。分析(C₃₆H₄₀Cl₂N₈O₂) C，H，N。实施例70：制备表I化合物70

将9-甲基吩嗪-1-甲酸活化，并与N， N’-双(3-氨基丙基)丁二胺偶合，得到双[2-(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]-1，4-丁二胺(70)(73％)，mp(CH₂Cl₂/己烷)86-90.5℃。¹H NMR(CDCl₃)δ1.53(quin，J＝3.2Hz，4H，2×CH₂)，1.97(quin，J＝7.0Hz，4H，CH₂)，2.62(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂)，2.79(t，J＝7.0Hz，4H，2×CH₂)，2.88(s，6H，2×CH₃)，3.74(q，J＝6.6Hz，4H，2×CH₂)，7.71-7.78(m，4H，ArH)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，8.08(d，J＝7.9，0.8Hz，2H，ArH)，8.34(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，H-4)，8.96(dd，J＝7.1，1.5Hz，2H，H-2)，11.05(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。分析(C₃₈H₄₂N₈O₂.1.5H₂O) C，H，N。实施例71：制备表I化合物71

将5-甲基吖啶-4-甲酸活化并与三亚乙基四胺偶合，得到双[3-(5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(71)(76％)，mp(CH₂Cl₂/己烷)167-170℃。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.08(s，6H，2×CH₃)，2.85(s，4H，2×CH₂)，2.99(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂)，3.74(q，J＝6.1Hz，4H，2×CH₂)，7.39(dd，J＝8.4，6.8Hz，2H，H-2)，7.57-7.61(m，4H，H-6&H-7)，7.75(d，J＝8.7Hz，2H，H-8)，8.02(dd，J＝8.4，1.5Hz，2H，H-1)，8.68(s，2H，H-9)，8.91(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，H-3)，11.81(t，J＝5.5Hz，2H，2×CONH)。分析(C₃₆H₃₆N₆O₂) C，H，N。实施例72：制备表I化合物72

将吖啶-4-甲酸活化并与三亚乙基四胺偶合，得到双[3-(吖啶-4-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(72)(72％)，mp(CH₂Cl₂/己烷)170-171℃。¹H NMR(CDCl₃)δ2.91(s，8H，4×CH₂)，3.53(q，J＝5.4Hz，4H，2×CH₂)，7.53(t，J＝7.4Hz，2H，ArH)，7.68(dd，J＝8.3，7.1Hz，2H，ArH)，7.81-7.85(m，2H，ArH)，8.03(d，J＝8.3Hz，2H，ArH)，8.22(d，J＝8.9Hz，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.5，1.4Hz，2H，ArH)，8.64(dd，J＝7.1，1.6Hz，2H，H-3)，9.87(s，2H，H-9)，11.56(t，J＝5.0Hz，2H，2×CONH)。分析(C₃₄H₃₂N₆O₂.2H₂O) C，H，N。实施例73：制备表I化合物73

将已知9-甲基吩嗪-1-甲酸活化[Rewcastle等.，J.Med.Chem.，1987，30，843]，并接着与N，N’-双(2-氨基乙基)-1，3-丙二胺偶合，得到双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，3-丙二胺(73)，为黄色固体(68％)，mp 194-195℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.73(quin，J＝6.9Hz，2H，CH₂CH₂CH₂)，2.79(t，J＝6.9Hz，4H，2×CH₂)，2.88(s，6H，2×ArCH₃)，2.97(t，J＝6.2Hz，4H，2×CH₂)，3.75(q，J＝6.0Hz，4H，2×CH₂)，7.64-7.69(m，2H，ArH)，7.72(dd，J＝8.6，6.8Hz，2H，ArH)，7.93(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，ArH)，8.04(dd，J＝8.7，0.9Hz，2H，ArH)，8.33(dd，J＝8.7，1.5Hz，2H，ArH)，8.96(dd，J＝7.2，1.5Hz，2H，ArH)和11.06(br t，J＝5.3Hz，2H，2×CONH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₅H₃₇N₈O₂ 601.3039(MH⁺)，实测值601.3043。分析(C₃₅H₃₆N₈O₂.0.5H₂O) C，H，N。实施例74：制备表I化合物74

6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酸如上活化，并接着与三亚乙基四胺偶合，得到双[2-(6-氯代-9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，2-乙二胺(74)黄色固体(6％)，mp 301℃(分解)(HCl盐)(MeOH/EtOAc)。¹H NMR(CF₃CO₂D)δ3.87(br s，4H，2×CH₂NH)，4.04(br s，4H，2×CH₂NH)，4.09(s，6H，2×CH₃)，4.29(br s，4H，2×CONHCH₂)，8.25(br d，J＝7.9Hz，2H，ArH)，8.44(br d，J＝7.7Hz，2H，ArH)，8.53(br s，2H，ArH)，9.03(br d，J＝8.7Hz，2H，ArH)和9.09(br s，2H，ArH)。HRMS(FAB⁺)m/z计算值C₃₄H₃₃ ³⁵Cl₂N₈O₂ 655.2104(MH⁺)，实测值655.2075。实施例74a：制备表I化合物74a

根据[Alcock等，J.Chem Soc.Dalton Trans.1987，2643]报道的方法，合成N，N’-二甲基-N，N’-双(氰基甲基)乙二胺。然后，于20℃将该化合物(5.0g，100mmol)用在由无水氨饱和的无水EtOH中的Raney镍氢化5天(如果需要，加入更多的Raney镍)。通过硅藻土垫滤除催化剂，蒸掉溶剂得到基本上纯的N，N’-二甲基-N，N’-双(2-氨基乙基)乙二胺(4.6g，88％)。¹H NMR(CDCl₃)δ2.24(s，6H，2×CH₃)，2.43(br s，4H，2×CH₂)，2.49(s，2H，2×CH₂)，2.73(br s，2H，2×CH₂)，可直接使用。

于50-60℃，将在DMF(10ml)中的9-甲基吩嗪-1-甲酸(1.0g，4.2mmol)和CDI(1.36g，8.4mmol)搅拌1小时，然后冷至20℃。加入干燥苯(20ml)和Sephadex LH-20(2g)，于20℃搅拌该混合物1小时，然后，通过硅藻土垫滤除Sephadex。该过滤物经减压蒸发至干，残留物溶于干燥THF(15ml)中，在冰/盐中冷却。加入N，N’-二甲基-N，N’-双(2-氨基乙基)乙二胺(0.36g，2.1mmol)，搅拌该混合物并允许温热至20℃。加入水(50ml)，减压蒸除THF。所的沉淀过滤，并用Na₂CO₃水溶液(3×50ml)和水洗涤，然后溶于CH₂Cl₂(100ml)，并干燥(Na₂SO₄)。蒸除溶剂得到粗品，该粗品经硅胶层析，用在CH₂Cl₂中的1-6％ MeOH梯度洗脱，得到74a，为油状物(1.1g，78％)。¹H NMR(CDCl₃)δ 2.33(s，6H，2×NCH₃)，2.63(br s，4H，CH₃NCH₂CH₂NCH₃)，2.74(t，J＝6.5Hz，4H，CONHCH₂CH₂)，2.83(s，6H，2×ArCH₃)，3.73(q，J＝6.2Hz，4H，2×CONHCH₂)，7.61(d，J＝6.7Hz，2H，H-8)，7.68(dd，J＝8.7，6.8Hz，2H，H-7)，7.89(dd，J＝8.7，7.2Hz，2H，H-3)，7.98(d，J＝8.7Hz，2H，H-6)，8.26(dd，J＝8.，1.5Hz，2H，H-4)，8.89(dd，J＝7.0，1.5Hz，2H，H-2)，10.85(t，J＝5.2Hz，2H，2×CONH)。实施例75：制备表I化合物75

如[Huang，T.L.，Dredar，S.A.，Manneh，V.A.，Blankenship，J.W.，Fries，D.S.，J.Med.Chem.，1992，35，2414-2418]报道的方法，制备N-(叔-丁氧羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺。用1.5小时，将在THF(15ml)中的二碳酸二-叔-丁酯(2.51g，11.5mmol)溶液加至3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(5.00g，34.4mmol)的THF(15ml)溶液中(该溶液保持在0℃(冰/水))。于室温搅拌该反应混合物18小时，然后，减压除去溶剂，并将所得残留物在NaCl(饱和)(100ml)与CH₂Cl₂(200ml)中分配。CH₂Cl₂层进一步用部分NaCl溶液(100ml)洗涤，然后干燥(Na₂SO₄)，减压除去溶剂得到N-(叔-丁氧基羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(2.58g，46％)，为澄清粘性油。¹H NMR(CDCl₃)δ1.44[br s，9H，C(CH₃)₃]，1.58-1.67(m，6H，2×CH₂CH₂CH₂和NH₂)，2.22(s，3H，NCH₃)，2.34-2.40(m，4H，2×CH₂NCH₃)，2.74(t，J＝6.9Hz，2H，CH₂NH₂)，3.12-3.21(br m，2H，CH₂NHBOC)和5.37(brs，1H，NHBOC)。

按照[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]文献的方法，制备吩嗪-1-甲酸(494mg，2.24mmol)，接着于30℃，在干燥DMF(15ml)中与CDI(544mg，3.36mmol)反应2.5小时。减压除去DMF，并将所得黄色固体溶于石油醚和CH₂Cl₂(40ml，3∶1)的混合物中。冷却下结晶析出imidazolide，该粗品物质可用于下面的偶合反应。所述粗品imidazolide悬浮于THF(20ml)中，冷至0℃(冰/水)，然后加入上述N-(叔-丁氧基羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺(659mg，2.69mmol)的THF(20ml)溶液。允许该反应混合物于0℃进一步搅拌2小时，然后减压除去溶剂，并将所得，为黄色油状物在CH₂Cl₂(200ml)与1M Na₂CO₃(200ml)中分配。CH₂Cl₂层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，所得黄-绿色油状物经氧化铝层析(在CH₂Cl₂中的0.25％ MeOH)纯化，得到N-1-(3-{N-甲基-N-[N-(叔-丁氧基羰基)-3-氨基丙基]}氨基丙基)吩嗪-1-甲酰胺(992mg，98％)，为黄-绿色油状物，该油可直接使用。¹H NMR(CDCl₃)δ1.41(br s，9H，C(CH₃)₃)，1.44(br s，2H，CH₂CH₂CH₂NHBOC)，1.95-2.04(m，2H，CH₂CH₂CH₂NHCOAr)，2.18(s，3H，NCH₃)，2.46(t，J＝6.7Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHBOC)，2.56(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHCOAr)，3.20(m，2H，CH₂NHBOC)，3.74(q，J＝6.2Hz，2H，CH₂NHCOAr)，5.45(br s，1H，NHBOC)，7.89-8.00(m，3H，ArH)，8.22-8.26(m，1H，ArH)，8.28-8.32(m，1H，ArH)，8.40(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，9.02(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.03(brs，1H，CONH)。

向上述在CH₂Cl₂(8ml)中的BOC-保护的胺(545mg，1.21mmol)溶液中加入三氟乙酸(8ml)。于室温搅拌该混合物2小时。此时由TLC检测反应完成。减压除去全部溶剂，并将油性残留物在CH₂Cl₂(100ml)与1M(Na₂CO₃)(100ml)中分配。水层用另外的CH₂Cl₂(4×100ml)提取，合并全部CH₂Cl₂提取液，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂得到N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}吩嗪-1-甲酰胺(392mg，92％)，为绿-黄色油，该油可直接使用。¹H NMR(CDCl₃)δ1.61-1.67(m，4H，CH₂CH₂CH₂NH₂)，2.00(quin，J＝7.1Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHCOAr)，2.29(s，3H，NCH₃)，2.46(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NH₂)，2.59(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHCOAr)，2.75(t，J＝6.8Hz，2H，CH₂NH₂)，3.72(q，J＝6.5Hz，2H，CH₂NHCOAr)，7.89-7.99(m，3H，ArH)，8.22-8.25(m，1H，ArH)，8.28-8.32(m，1H，ArH)，8.40(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，9.01(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.01(brs，1H，CONH)。

使已知的吖啶-4-甲酸(274mg，1.23mmol)[Atwell，G.J.，Rewcastle，G.W.，Baguley，B.C.，Denny，W.A.，J.Med.Chem.，1987，30，664-669]与CDI(300mg，1.85mmol)反应，生成如上分离的imidazolide。使该imidazolide悬浮于THF(15ml)中，将该悬浮液冷至0℃(冰/水)，然后慢慢加入上述胺(392mg，1.12mmol)的THF(10ml)溶液。于0℃，搅拌该反应混合物2小时，接着于室温搅拌18小时。减压除去溶剂，并将残留物在CH₂Cl₂(100ml)与1M(Na₂CO₃)(200ml)中分配。CH₂Cl₂层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂得到橙色固体，该固体经氧化铝(在CH₂Cl₂中的0.5％MeOH作洗脱剂)和硅胶(在CH₂Cl₂中的1％MeOH和0.25％三乙胺作洗脱剂)层析纯化，得到N-1-{3-[{3-[(吖啶-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}吩嗪-1-甲酰胺(75)，为淡黄色固体；mp 171-173℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.88(quin，J＝5.6Hz，2H，CH₂CH₂CH₂)，2.02(quin，J＝6.0Hz，CH₂CH₂CH₂)，2.38(s，3H，NCH₃)，2.65-2.70(m，4H，2×CH₂NCH₃)，3.62-3.68(m，2H，CH₂NHCO)，3.76(q，J＝6.5Hz，2H，CH₂NHCO)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H，ArH)，7.22-7.29(m，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.3，6.9，1.5Hz，1H，ArH)，7.85-7.93(m，3H，ArH)，8.00(dd，J＝7.5，0.9Hz，1H，ArH)，8.09-8.13(m，1H，ArH)，8.23-8.27(m，1H，ArH)，8.36(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，8.42(d，J＝8.1Hz，1H，ArH)，8.53(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H，ArH)，8.88(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)，9.15(s，1H，H-9)，11.03[br s，1H，NH(吩嗪)]和12.55[br s，1H，NH(吖啶)]。分析(C₃₄H₃₂N₆O₂.2H₂O)C，H，N。实施例76：通过图式3的方法制备表I化合物76

如实施例75，将9-甲基吩嗪-1-甲酸活化，和与N-(叔-丁氧羰基)-3，3’-二氨基-N-甲基二丙基胺偶合[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]，得到N-1-(3-{N-甲基-N-[N-(叔-丁氧基羰基)-3-氨基丙基]}氨基丙基)-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺，为黄-绿色油状物(89％)，该油可直接使用。¹H NMR(CDCl₃)δ 1.41(br s，9H，C(CH₃)₃)，1.65(quin，J＝6.6Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHBOC)，1.98(quin，J＝7.2Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHCOAr)，2.24(s，3H，NCH₃)，2.42(t，J＝6.7Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHBOC)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHCOAr)，2.94(s，3H，ArCH₃)，3.12-3.23(br s，2H，CH₂NHBOC)，3.73(q，J＝6.7Hz，2H，CH₂NHCOAr)，5.39(br s，1H，NHBOC)，7.77(dt，J＝6.5，1.1Hz，1H，ArH)，7.81(dd，J＝8.5，6.8Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，8.14(d，J＝8.4Hz，1H，ArH)，8.39(dd，J＝8.6，1.5Hz，1H，ArH)，9.02(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)和11.13(br t，J＝5.2Hz，1H，CONH)。

将上述BOC-保护的胺如实施例75脱保护，得到N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺，为绿-黄色油状物(85％)，该油可直接使用。¹H NMR(CDCl₃)δ1.62(quin，J＝7.0Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NH₂)，1.98(quin，J＝7.3Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHCOAr)，2.26(s，3H，NCH₃)，2.43(t，J＝7.2Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NH₂)，2.53(t，J＝7.3Hz，2H，CH₂CH₂CH₂NHCOAr)，2.75(m，2H，CH₂NH₂)，2.93(s，3H，ArCH₃)，3.73(q，J＝6.7Hz，2H，CH₂NHCOAr)，7.76(dt，J＝6.7，1.3Hz，1H，ArH)，7.81(dd，J＝8.4，6.9Hz，1H，ArH)，7.97(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H，ArH)，8.13(dd，J＝8.7，1.0Hz，1H，ArH)，8.38(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，9.00(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)和11.11(br s，1H，CONH)。

将5-甲基吖啶-4-甲酸活化，及与上述实施例75中的脱保护胺偶合[Atwell，G.J.，Rewcastle，G.W.，Baguley，B.C.，Denny，W.A.，J.Med.Chem.，1987，30，664-669]，得到N-1-{3-[{3-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(76)，为淡黄色固体(66％)，mp 116-121℃(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.94-2.02(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.32(s，3H，NCH₃)，2.58-2.63(m，4H，2×CH₂NCH₃)，2.73(s，3H，ArCH₃)，2.80(s，3H，ArCH₃)，3.66-3.74(m，4H，2×CH₂NHCO)，7.31(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H，ArH)，7.52(m，2H，ArH)，7.59(dd，J＝8.2，7.2Hz，1H，ArH)，7.63-7.69(m，2H，ArH)，7.90(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，7.95-8.00(m，2H，ArH)，8.28(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.61(s，1H，H-9)，8.90-8.95(m，2H，ArH)，10.87[br s，1H，NH(吩嗪)]和11.78[br s，1H，NH(吖啶)]。对N-1-{3-[{3-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(76)分析分析(C₃₆H₃₆N₆O₂.H₂O) C，H，N。实施例77：通过图式3的方法制备表I化合物77

如上，将吩嗪-1-甲酸活化，及与N-1-{3-[N-甲基-N-(3-氨基丙基)]氨基丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺[制备见实施例76]偶合[Rewcastle，G.W.，Denny，W.A.，Baguley，B.C.，J.Med.Chem.，1987，30，843-857]，得到N-1-{3-[{3-[(吩嗪基-1-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(77)，为黄色固体(77％)，mp 120℃(分解)(CH₂Cl₂/n-己烷)。¹H NMR(CDCl₃)δ1.96-2.07(m，4H，2×CH₂CH₂CH₂)，2.36(s，3H，NCH₃)，2.65-2.73(m，7H，2×CH₂NCH₃和ArCH₃)，3.68-3.78(m，4H，2×CH₂NHCO)，7.47(dt，J＝6.9，1.1Hz，1H，ArH)，7.57(ddd，J＝8.7，6.6，1.2Hz，1H，ArH)，7.63(dd，J＝8.7，6.8Hz，1H，ArH)，7.71(ddd，J＝8.7，6.7，1.5Hz，1H，ArH)，7.87(dd，J＝8.7，7.2Hz，1H，ArH)，7.90(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H，ArH)，7.94(d，J＝9.2Hz，1H，ArH)，8.00(d，J＝8.6Hz，1H，ArH)，8.08(d，J＝8.5Hz，1H，ArH)，8.21(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.31(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.89(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，8.92(dd，J＝7.2，1.5Hz，1H，ArH)和10.87(br s，2H，2×NH)。对N-1-{3-[{3-[(吩嗪基-1-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(77)分析分析(C₃₄H₃₃N₇O₂.H₂O) C，H，N。实施例78：通过图式3的方法制备表I化合物78

按照Blagbrough等(Pharm，Sciences，1997，待出版，个人通讯(Dersonal communication))的方法，用二碳酸二-叔-丁酯处理三亚乙基四胺，经柱层析(在CH₂Cl₂中的20％ MeOH作洗脱剂)纯化后，得到N-氨基乙基-N，N’-双(叔-丁氧基羰基)-N-[(N-叔-丁氧基羰基)氨基乙基]乙二胺，为淡黄色粘性油(59％)。¹H NMR(CDCl₃)？1.39-1.50[m，29H，3×C(CH₃)₃，NH₂]，3.00-3.62(m，12H，6×CH₂)，4.45(br s，1H，NHBOC)。

如上报道，用CDI(1.02g，6.33mmol)处理5-甲基吖啶-4-甲酸(1.00g，4.23mmol)，生成imidazolide。于室温，将该imidazolide悬浮于THF(80ml)中，缓慢加入上述胺(2.04g，4.65mmol)的THF(20ml)溶液。然后于20℃，搅拌该反应混合物18小时。减压除去THF，将所得黄色固体在CH₂Cl₂(200ml)与1M(Na₂CO₃)(200ml)中分配。CH₂Cl₂层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂，得到，为黄色油状物，该油经氧化铝柱层析(在CH₂Cl₂中的0.5％ MeOH作洗脱剂)纯化，得到黄色泡沫状N-1-[2-(N-{2-[N-(2-氨基乙基)]氨基乙基}]氨基乙基]-5-甲基吖啶-4-甲酰胺的triBOC类似物(1.41g，51％)。¹H NMR(CDCl₃)d 1.46[m，30H，3×C(CH₃)₃，ArCH₃]，3.13-3.65(m，12H，6×CH₂)，4.43(br s，1H，NHBOC)，7.48-7.55(m，1H，ArH)，7.64-7.74(m，2H，ArH)，7.88-7.94(m，1H，ArH)，8.12-8.19(m，1H，ArH)，8.85-8.90(m，1H，ArH)，8.93-9.00(m，1H，ArH)，12.23(br s，1H，NH)。

将三氟乙酸(10ml)加至上述tri-BOC酰胺(1.00g，1.52mmol)的CH₂Cl₂(10ml)溶液中。于20℃，搅拌该混合物2小时，此时由TLC检测反应完成。减压除去全部溶剂，将所得油性残留物在CHCl₃(100ml)与饱和Na₂CO₃(20ml)中分配。水层用另外的CHCl₃(11×100ml)进一步提取，合并全部CHCl₃提取液，用Na₂SO₄干燥。减压除去溶剂得到N-1-[2-(N-{2-[N-(2-氨基乙基)]氨基乙基})氨基乙基]-5-甲基吖啶-4-甲酰胺(533mg，98％)，为黄色油状物。¹H NMR(CDCl₃)d2.58-2.68(m，2H，CH₂)，2.70-2.76(m，4H，2×CH₂)，2.82-2.86(m，2H，CH₂)，2.93(s，3H，ArCH₃)，3.03-3.07(m，2H，CH₂)，3.82-3.88(m，2H，CH₂)，7.49-7.55(m，1H，ArH)，7.65-7.75(m，2H，ArH)，7.89-7.94(m，1H，ArH)，8.13-8.18(m，1H，ArH)，8.88(br d，J＝5.3Hz，1H，ArH)，8.98(td，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，12.04(br s，1H，NH)。

用CDI(1.02g，6.30mmol)与9-甲基吩嗪-1-甲酸(1.00g，4.20mmol)反应，生成如上分离的imidazolide。使该imidazolide悬浮于THF(20ml)中，将该悬浮液冷至0℃(冰/水)，然后慢慢加入上述多元胺(529mg，1.48mmol)的THF(20ml)溶液。于0℃，搅拌该反应混合物2小时，接着于室温搅拌18小时。减压除去溶剂，并将残留物在CH₂Cl₂(100ml)与1M Na₂CO₃(100ml)中分配。CH₂Cl₂层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂得到黄色固体(553mg，61％)，该固体经氧化铝(在CH₂Cl₂中的2％ MeOH作洗脱剂)柱层析纯化，得到N-1-(2-{[2-({2-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}-乙基)-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺(78)黄色固体。¹H NMR(CDCl₃)d 2.77(s，3H，ArCH₃)，2.79(s，3H，ArCH₃)，2.82-2.88(m，4H，2×CH₂)，2.97(t，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，3.02(t，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，3.70(q，J＝5.9Hz，2H，CH₂)，3.79(q，J＝6.0Hz，2H，CH₂)，7.31(dd，J＝8.4，6.8Hz，1H，ArH)，7.51-7.70(m，5H，ArH)，7.87(dd，J＝8.5，7.1Hz，1H，ArH)，7.91-7.96(m，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H，ArH)，8.57[s，1H，H-9(吖啶)]，8.85-8.91(m，2H，ArH)，10.83[br t，J＝5.1Hz，1H，NH(吩嗪)]，11.83[br t，J＝5.4Hz，1H，NH(吖啶)]。实施例79：通过图式3的方法制备表I化合物79

按照Overman和Burk[Bradshaw等，Tetrahedron，1992，48，4475]的方法，将乙二胺用过量氯代乙腈烷基化，所得产物经闪式硅胶柱(plug)过滤(在CH₂Cl₂中的1％MeOH作洗脱剂)纯化，得到N，N’-双(氰甲基)乙二胺，为黄色油状物，该油冷却固化(88％)，mp 41-42℃。¹H NMR(CDCl₃)d 1.58(s，2H，2×NH)，2.90(s，4H，2×CH₂)，3.63(s，4H，2×CH₂)。

用二碳酸二-叔-丁酯(19.0g，87.0mmol)处理在THF(90ml)、水(10ml)和三乙胺(10ml)混合物中的上述二胺(3.00g，21.7mmol)。减压除去全部溶剂，将所得残留物在水(100ml)与EtOAc(2×100ml)中分配。干燥(Na₂SO₄)合并的EtOAc层，除去溶剂。所得淡棕色固体经硅胶闪式层析(50％ EtOAc/PE作洗脱剂)，得到N，N’-双(叔丁氧羰基)-N，N’-双(氰甲基)乙二胺白色固体(6.59g，90％)，mp 112-113℃(EtOAc/石油醚)。¹H NMR(CDCl₃)d 1.50[s，18H，2×C(CH₃)₃]，3.52(s，4H，2×CH₂)，4.13(br s，4H，2×CH₂)。

按照[Ravikumar，Syn.Commun.，1994，24，1767]报道的方法，用W-7 Raney镍对上述物质氢化，得到N，N’-双(氨基乙基)-N，N’-双(叔丁氧羰基)乙二胺白色固体(100％)，mp 81-82℃。¹H NMR(CDCl₃)d1.46[s，18H，2×C(CH₃)₃]，1.57(br s，4H，2×NH₂)，2.83(br s，4H，2×CH₂)，3.30(br m，8H，4×CH₂)。

按照Blagbrough等(Pharm.Sciences，1997，待出版，个人通讯)的方法，用三氟乙酸乙酯与上述二胺反应，得到N-氨基乙基-N，N’-双(叔丁氧羰基)-N’-[(N-三氟乙酰氨基)氨基乙基]-乙二胺，为清亮油状物(39％)。¹H NMR(CDCl₃)d 1.46[s，18H，2×C(CH₃)₃]，1.95(brs，2H，NH₂)，2.84-2.96(m，2H，CH₂)，3.20-3.48(m，10H，5×CH₂)，7.99，8.21，8.51(均为br s，总计1H，NH)。

用CDI(230mg，1.42mmol)与吩嗪-1-甲酸(212mg，0.95mmol)反应，生成如上分离的imidazolide。然后将该imidazolide悬浮于THF(10ml)中，慢慢将上述单三氟乙酰胺(416mg，0.95mmol)的THF(10ml)溶液加至该溶液中。允许该反应混合物于室温搅拌18小时，减压除去溶剂，并将残留物在CH₂Cl₂(100ml)与1M Na₂CO₃(50ml)中分配。然后CH₂Cl₂层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂得到残留物，该残留物经氧化铝(在CH₂Cl₂中的0.5％ MeOH作洗脱剂)层析纯化，得到N-1-{2-[N’-叔-丁氧羰基]-N’-(2-{N-叔-丁氧羰基-N-[2-(N-三氟乙酰氨基)氨基乙基]氨基乙基)]氨基乙基}吩嗪-1-甲酰胺，为黄色油状物(558mg，91％)。¹H NMR(CDCl₃)d 1.39[br s，9H，C(CH₃)₃]，1.43[br s，9H，C(CH₃)₃]，3.31-3.68(m，10H，5×CH₂)，3.82-3.89(m，2H，CH₂)，7.90-8.44[m，7H，6×ArH，NHC(O)CF₃)，8.99(br s，1H，ArH)，11.13(br s，1H，CONH)。

用K₂CO₃(584mg，4.23mmol)处理在MeOH(30ml)和H₂O(20ml)混合物中的上述三氟乙酰胺(584mg，0.85mmol)溶液。将该反应搅拌并加热回流2小时，接着于室温搅拌18小时。通过TLC观察三氟乙酰胺完全转化成游离碱。减压除去MeOH，然后将饱和Na₂CO₃(20ml)加至残留物中，该水液部分用CHCl₃(2×50ml)提取。合并的CHCl₃部分用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂得到N-1-[2-(N’-叔-丁氧羰基-N’-{2-[N-(氨基乙基)-N-叔-丁氧羰基]-氨基乙基})氨基乙基]吩嗪-1-甲酰胺(470mg，100％)。¹H NMR(CDCl₃)d 1.38[br s，9H，C(CH₃)₃]，1.43[br s，9H，C(CH₃)₃]，2.78(t，J＝6.5Hz，2H，NH₂)，3.18-3.70(m，10H，5×CH₂)，3.81-3.90(m，2H，CH₂)，7.89-8.00(m，3H，ArH)，8.21-8.43(m，3H，ArH)，9.00(br s，1H，ArH)，11.08(br s，1H，CONH)。

用CDI(210mg，1.29mmol)与吖啶-4-甲酸(192mg，0.86mmol)反应，生成如上分离的imidazolide。然后将所得imidazolide悬浮于THF(20ml)中，慢慢将上述胺(470mg，0.86mmol)的THF(10ml)溶液加至该搅拌的溶液中。允许该反应混合物于室温搅拌18小时，减压除去溶剂，并将残留物在CH₂Cl₂(100ml)与1M Na₂CO₃(50ml)中分配。CH₂Cl₂层用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂得到残留物，该残留物经氧化铝(在CH₂Cl₂中的0.5％ MeOH作洗脱剂)柱层析纯化，得到N-l-(2-{[2-({2-[(吖啶-4-羰基)氨基]乙基}-N-叔-丁氧羰基氨基)乙基]-N’-叔-丁氧羰基氨基}乙基)吩嗪-1-甲酰胺，为黄色油状物(568mg，89％)。¹H NMR(CDCl₃)d 1.42[br s，9H，C(CH₃)₃]，1.46[br s，9H，C(CH₃)₃]，3.37-3.69(m，10H，5×CH₂)，3.81-3.89(m，2H，CH₂)，7.09-7.15(m，1H，ArH)，7.25(t，J＝7.4Hz，1H，ArH)，7.36(d，J＝8.3Hz，1H，ArH)，7.64(t，J＝7.2Hz，1H，ArH)，7.83-7.97(m，4H，ArH)，8.11-8.27(m，3H，ArH)，8.31-8.45(m，2H，ArH)，8.53-8.61(br s，1H，ArH)，8.89-8.99(br s，1H，ArH)，11.01[s，1H，CONH(吩嗪)]，12.52[s，1H，CONH(吖啶)]。

将气体HCl鼓泡通入MeOH中，直至溶液对pH试纸呈强酸性。将上述保护的胺溶于该溶液(20ml)中，并于室温搅拌18小时。减压除去MeOH，并将残留物溶于饱和Na₂CO₃(50ml)中，然后用CHCl₃(13×50ml)提取。合并的CHCl₃提取物用Na₂SO₄干燥，减压除去溶剂得到N-1-(2-{[2-({2-[(吖啶-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}乙基)吩嗪-1-甲酰胺(79)黄色固体(159mg，96％)，mp 173-176℃(CH₂Cl₂/MeOH)。¹H NMR(CDCl₃)d 2.83-2.96(m，6H，3×CH₂)，3.07(t，J＝5.9Hz，2H，CH₂)，3.46(q，J＝5.3Hz，2H，CH₂)，3.80(q，J＝5.8Hz，2H，CH₂)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H，ArH)，7.25(ddd，J＝8.1，7.2，0.9Hz，1H，ArH)，7.32(d，J＝8.2Hz，1H，ArH)，7.55(brs，1H，ArH)，7.65(ddd，J＝8.3，7.0，1.5Hz，1H，ArH)，7.79-7.90(m，4H，ArH)，8.12-8.16(m，2H，ArH)，8.26(dd，J＝8.7，1.5 Hz，1H，ArH)，8.39(dd，J＝8.1，1.3Hz，1H，ArH)，8.43(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H，ArH)，8.89(dd，J＝7.1，1.5Hz，1H，ArH)，11.11[s，1H，CONH(吩嗪)]，12.20[s，1H，CONH(吖啶)]。实施例80：本发明化合物的生物学试验。体外试验

本发明化合物的体外细胞毒性，通过对鼠的P388白血病、最近期-传代小鼠的Lewis肺癌株系LLTC，及野生型人白血病株系(Jurkat；JL_c)的研究来评价。细胞的生长由Finlay等在Oncol.Res.1994，6，33-37和在Eur.J.Cancer 1996，32A，708-714中报道，生长抑制分析通过在药物存在下，在微量培养平板(每孔150ul)上，以4×10³(P388)、10³(LLTC)和3.75×10³(Jurkat株系)培养细胞3天(P388)或4天来进行。细胞生长通过如Marshall等在J.Natl.Cancer Inst.1992，84，340-345中介绍的[³H]TdR吸收(P388)来测定，或如Skehan等在J.Natl.Cancer Inst.1990，82，1107-1112中介绍的硫氰酸胺(sulforhodamine)分析来测定。各个分析重复进行，变异系数分别是12％(P388)、12％(LLTC)和6.3％(JL_c)。表II. 选自式(I)的化合物的生物活性列于表I。No IC50值(nM)

P388 LLTC JL_c6 ＜6 117 1708 738 15409 1086 254310 620 167 34511 32 8712 8 3313 10 7 2814 15 39 11415 76 17 5816 27 20 5217 59 13 6618 49 17 6919 165 38020 322 22321 370 73 27522 1370 795 164023 1500 2079 207924 1630 1620 130026 20 14727 138 36 9928 190 ＜24 13729 220 36 22631 1293 141 25033 56 81 11034 320 209 47335 260 81 9336 140 18 10238 520 119 13741 151 20942 74 30043 600 64 19544 83 27445 142 17546 24 3047 2.2 4.851 500 1310 125052 120 17253 8.8 1454 44 8.5 1655 2130 671 155056 972 183 76057 35 3.2 1158 * 1.1 3.859 41 8.8 20.360 * 5.0 1361 435 48 20862 204 12 7463 12,300 8370 237064 94 43.5 42.365 26 5.3 21.366 33 5.2 9.867 * 17 8568 * 33.6 1.269 * 3.9 0.5570 * 112 8.771 24 7.7 0.672 630 ＞50 6.973 ＜6.2 1.2 0.2474 39 10.5 0.675 * 78 27276 * 1.8 8.877 * 19 31体内试验

选自通式(I)的化合物也显示在小鼠体内抗皮下结肠38肿瘤的活性。这些数据以伴随化合物13(60mg/kg)和17(90mg/kg)的图式1说明。在本分析中，结肠38肿瘤由在麻醉的小鼠(90mg/kg戊巴比妥)侧面皮下植入1mm³片段，皮下生长。当肿瘤长至直径约4mm(通常7天后)开始治疗。小鼠按对照组和药物治疗组分为5组，各组的平均肿瘤体积相当。药物可以溶于蒸馏水或15％乙醇水液，以每小时间隔两次等量注射给药的分次剂量为，每克体重注射0.01ml。密切监测小鼠，7天后称重，检查因药物产生的失重。当小鼠的平均肿瘤直径超过20mm时将之处死。每周用卡尺测量肿瘤的直径三次，肿瘤的体积计算作0.52′a²′b，，其中a和b是肿瘤的最小轴和最大轴。数据按半对数曲线绘制(平均肿瘤体积对治疗后的时间)，计算肿瘤长至四倍于其治疗前体积的平均体积所需的时间。由此，计算相对于对照小鼠的肿瘤生长的延长时间。

Claims

1.一种式(I)的双(吖啶甲酰胺)或双(吩嗪甲酰胺)衍生物化合物，或其药学上可接受的酸加成盐或其N-氧化物。所述式(I)如下：

式中，每个X可以相同或不同，为-CH＝或-N＝；每个R₁-R₄可以相同或不同，为H、C₁-C₄烷基、OH、SH、NH₂、C₁-C₄烷氧基、苯基、苯氧基、CF₃、卤素、NHR或N(R)₂、其中R是C₁-C₄烷基、每个R₅和R₆可以相同或不同，为H或C₁-C₄烷基；Z是(CH₂)_n、(CH₂)_nO(CH₂)_n、(CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_n、(CH₂)_nN(R₇)(CH₂)_mN(R₇)(CH₂)_n、(CH₂)_nCONH(CH₂)_m、(CH₂)_nCONH(CH₂)_mNHCO(CH₂)_n或(CH₂)_nN(CH₂CH₂)₂N(CH₂)_n，其中R₇是H或C₁-C₄烷基及n和m可以相同或不同，分别为1-4的整数；下述情况除外，所述化合物中X是N、R₁-R₆中的每一个是H，甲酰胺部分连接于各个吩嗪环的位置1上和Z是(CH₂)₂NH(CH₂)₂、(CH₂)₃NH(CH₂)₃、(CH₂)₃N(CH₂CH₂)₂N(CH₂)₃、(CH₂)₂NH(CH₂)₂NH(CH₂)₂或(CH₂)₃NH(CH₂)₂NH(CH₂)₃。

2.权利要求1的化合物，该化合物为式(Ia)的双(吖啶甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的盐或其N-氧化物：

式中，各R₁和R₃可以相同或不同，为C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或卤素，各R₂和R₄可以相同或不同，为H、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或卤素，以及各R₅和R₆是H。

3.权利要求1的化合物，该化合物为式(Ib)的双(吩嗪甲酰胺)衍生物，或其药学上可接受的盐或其N-氧化物：

式中，各R₁和R₃可以相同或不同，为C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或卤素，各R₂和R₄可以相同或不同，为H、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄烷基或卤素以及R₅和R₆各自是H。

4.制备如权利要求1所定义的化合物的方法，该方法包括将两摩尔的式(II)吖啶甲酸或9-氮杂吖啶甲酸衍生物与一摩尔的式(III)双(胺)反应，所述式(II)如下：

式中R₁、R₂和X如权利要求1定义，及A是OH、Cl或N-咪唑基，所述式(III)如下：

NHR₅-Z-NHR₆ (III)式中，R₅、R₆和Z的定义如权利要求1所述；以及如果需要，可将所得到的化合物转化成为其药学上可接受的酸加成盐或其N-氧化物。

5.一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体或稀释剂，以及作为活性成分的如权利要求1定义的化合物。

6.根据权利要求1的一种化合物，该化合物选自以下的化合物和它们的可作药用的酸加或盐和N-氧化物：

双[(7-乙基吖啶-4-甲酰氨基)-丙基]甲胺；

双[(1-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(1-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(2-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(2-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(3-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(5-乙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]-甲胺；

双[(5-异丙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(5-苯基吖基-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(5-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(5-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(5-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(5-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(6-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(6-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(6-氯吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(7-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(7-异丙基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(7-叔丁基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(7-苯基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(7-甲氧基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(7-氟代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(7-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(7-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(8-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(8-氯代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(吖啶-2-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[2-(吖啶-4-甲酰氨基)乙基]胺；双[3-(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]胺；N¹，N⁴-双[(吖啶-4-甲酰氨基)丙基]哌嗪；双[(6-溴代吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(5-三氟甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(6-三氟甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(5，7-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(6-(二甲基氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(吩嗪-2-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(6-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(6-氯吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(7-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(7-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(7-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(8-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(8-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]-1，4-哌嗪；双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-1，4-乙二胺；双[(9-甲氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(9-苯氧基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；双[(9-氟代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(9-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(9-二甲氨基)吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-(5-(二甲氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-(7-(二甲氨基)吖啶-4-甲酰氨基)丙基]-甲胺；

双[3-(5，8-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-(1，5-二甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-(8-氯-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-(1-氯-5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[2-(3-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-(2-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-(8-氯代吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(6-氯-9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[(4-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]甲胺；

双[3-(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]1，2-乙二胺；

双[2-(6，9-二甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]1，2-乙二胺；

双[2-(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)丙基]1，4-丁二胺；

双[3-(5-甲基吖啶-4-甲酰氨基)乙基]1，2-乙二胺；

双[3-(吖啶-4-甲酰氨基)乙基]1，2-乙二胺；

双[(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]1，3-丙二胺；

双[2-(6-氯-9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]1，2-乙二胺；

N-1-{3-[{3-[(吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-丙基}吩嗪-1-甲酰胺；

N-1-{3-[{3-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺；

N，N’-双[2-(9-甲基吩嗪-1-甲酰氨基)乙基]-N，N’-二甲基-1，2-乙二胺；

N-1-{3-[{3-[(吩嗪基-1-羰基)氨基]丙基}(甲基)氨基]-丙基}-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺；

N-1-(2-{[2-({2-[(5-甲基吖啶基-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}-乙基)-9-甲基吩嗪-1-甲酰胺；和

N-1-(2-{[2-({2-[(吖啶基-4-羰基)氨基]乙基}氨基)乙基]氨基}乙基)吩嗪-1-甲酰胺。

7.权利要求1的化合物在用作抗肿瘤剂药物生产中的用途。