CN88100929A - 抗惊厥剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一些4-取代的苯甲酰胺衍生物，它们的药物配方以及它们用作抗惊厥剂。

Description

本发明涉及新颖的抗惊厥剂，配方及治疗或防止癫
Figure 88100929_IMG4
病人的癫痫发作的方法。
美国销售的一些抗惊厥药物仅对50-70%的癫
Figure 88100929_IMG5
病人的癫痫发作提供有效的减轻作用，并且在产生治疗作用时往往伴有一些副作用，例如：镇静作用，共济炎调，精神病，自灭性抑郁症，胃肠功能紊乱，增殖性龈炎，淋巴结病，巨成红细胞性贫血，肝毒，肾病，多毛病和胎儿畸形。由于大多数销售的抗惊厥剂的低治疗比例，以及其严重程度从轻如镇静到重如再生障碍性贫血致死的副作用造成了具体的困难。例如，最广泛用作为抗惊厥剂之一的苯妥英，其只有当血浆值达到10微克/毫升时，才能控制男性的癫痫发作，但毒性作用如眼球震颤达约为20微克/毫升，共济失调明显为30微克/毫升，昏睡明显为约40微克/毫升。可参见“治疗学药物基础”〔Gilman，Goodman和Gilman等，第6版，MacMillan出版有限公司，纽约（1980）〕的第455页。基于这些因素，大多数癫
Figure 88100929_IMG6
学者指出需要具有选择性强，毒性低的抗惊厥剂。
出人意外的是，我们现已发现下式（Ⅰ）化合物具有极佳的抗惊厥活性而其副作用极微，该化合物是在苯甲酰基环的4位上的有取代基的独特构型（例如一个单或二取代的氨基）。
根据本发明，提供了一种治疗或防止捕乳动物惊厥的方法，其包括给捕乳动物下式（Ⅰ）化合物或其药物上可接受的盐：
Figure 88100929_IMG7
式中R1是羟基，C1-C4烷氧基，-S（O）p-（C1-C4烷基）（p是0至2），三氟甲基，C1-C4烷基，氨基甲基，氰基，伯酰氨基，1-咪唑基或-NR3R4其中R3是氢或C1-C4烷基，R4是C1-C3烷基，
R是甲基，甲氧基，三氟甲基，羟甲基或氯;
本发明还进一步提供药物配方，其包括作为活性组份的式（Ⅰ）苯甲酰胺或其药物上可接受的盐与一种或多种药物上可接受的载体或赋形剂相结合。
式（Ⅰ）的对位取代的苯甲酰胺或其药物上可接受的盐是新颖的并且是本发明提供的另一方面，在式（Ⅰ）中，R1是-S（O）P-（C1-C4烷基）其中P是1至2，三氟甲基，氰基，伯酰氨基，1-咪唑基或-NR3R4其中R3是氢或C1-C3烷基及R4是C1-C3烷基，
R2是甲基，甲氧基，三氟甲基，羟甲基或氯。
在上面通式中，述语“C1-C4烷基”表示含碳原子1-4个的直链和支链的脂肪族基如甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基等，“C1-C4烷基”中还包括述语“C1-C3烷基”。
本发明较佳的化合物为式中R2是甲基和R1是-NR3R4的化合物。将提到的本方法，配方和化合物的其中一类是R1为-NR3R4（其中R3和R4各自为C1-C3烷基，并且当R4是甲基或乙基时，R3是氢）和R2是甲基。
特别佳的化合物是4-（二甲氨基）-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺，N-2，6-（二甲基苯基）-4-（甲氧基）苯甲酰胺，N-（2，6-二甲基苯基）-4-（羟基）苯甲酰胺和N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲氧基）苯甲酰胺，和其药物上可接受的盐。
用本领域已知的标准方法能制备得本发明的药物上可接受的盐，例如使用那些具足可够酸度的酸来形成那些化合物（其中R1是-NR3R4）的酸加成盐。这些盐包括由无机酸如盐酸，硝酸，磷酸，硫酸，氢溴酸，氢碘酸和亚磷酸等所衍生的盐，以及由有机酸例如脂肪族单和双羧酸，苯基取代的链烷酸，羟基链烷酸和羟基链烷双酸，芳香酸，脂族磺酸和芳族磺酸所衍生的盐。因此这些药物上可接受的盐包括硫酸盐，偏磷酸盐，焦磷酸盐，氯化物，溴化物，碘化盐，氟化物，草酸盐，马来酸盐，苯磺酸盐，甲苯磺酸盐，氯苯磺酸盐，甲基磺酸盐，丙基磺酸盐，萘-1-磺酸盐，萘-2-磺酸盐等。较佳的盐是那些由无机酸，尤其由盐酸衍生得到的盐。
式（Ⅰ）的一些化合物能用本领域皆知的标准的酰化方法制得，
Figure 88100929_IMG8
式中X是好的离去基团。
尽管任何一种通用的酰化技术都能采用，但较好是在惰性溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中用酰基卤（（Ⅱ），X是溴或氯）同苯胺（Ⅲ）反应，并最好在有酸清除剂如碳酸盐，尤其是碳酸钾或有机硷如三乙胺或吡啶存在下进行。虽然加入的反应试剂摩尔比例较好在约1.25∶1（Ⅱ∶Ⅲ），但在其它比例下也可以进行。进行反应的温度是从约室温至反应混合物的回流温度。通常较理想的反应条件是在约25℃下进行1-2小时。
具体地讲，游离羧酸形式的苯甲酰基化合物（式Ⅱ）或其酸式盐可以同缩合剂一起酰化苯胺环（式Ⅲ）。合适的缩合剂包括N，N′-二取代的碳化二亚胺和偶氮化物（azolides）如N，N′-羰基咪唑，N，N′-亚硫酰基二咪唑等，碳化二亚胺例如N，N′-二环己基碳化二亚胺，N，N′-二乙基碳化二亚胺，N，N′-二正丙基碳化二亚胶，N，N′-二异丙基碳化二亚胺，N，N′-二烯丙基碳化二亚胺，N，N′-双（对二甲氨基苯基）碳化二亚胺，N-乙基-N′-（4″-乙基吗啉基）碳化二亚胺等，其它适合的碳化二亚胺可见Sheehan的美国专利号2，938，892和Hofmann等的美国专利号3，065，224。也可以使用脱水剂如磷酰氯，烷氧基乙炔等以及2-卤代吡啶鎓盐（如2-氯吡啶鎓甲基碘，2-氟吡啶鎓甲基碘等），把其游离酸或其酸式盐同苯胺环偶合。
另一种酰化方法需要首先把游离羧酸形式（或相应的盐）的苯甲酰基环转化成活性酯的衍生物，接着用该酯的衍生物酰化苯胺环。活性酯的衍生物是游离酸形式的苯甲酰基环与下列基团酯化制得，这些基团例如对硝基苯基，2，4-二硝基苯基，三氯苯基，五氯苯基，N-琥珀酰亚胺，N-马来酰亚胺，N-苯邻二甲酰亚胺，乙烯基，炔丙基，氰甲基，甲氧甲基，吡喃基，吡啶基，哌啶基，1H-苯并三唑-1-基或6-氯-1H-苯并三唑-1-基。活性酯衍生物也可以由游离酸形式的苯甲酰基环与能形成混合酸酐的基团酰化制得，也就是说苯甲酰基环的羧酸与下列基团酰化，基团如甲氧羰基，乙氧羰基，异丁氧羰基，三氯甲基羰基和异丁-2-基羰基。
此外，能用苯胺环的N-乙氧羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉（EEDO）衍生物酰化苯甲酰基环。一般来讲，游离酸形式的苯胺环和EEDO是在惰性，极性有机溶剂（例如四氢呋喃，乙腈等）中进行反应的。生成物EEDO衍生物是在原合成器中进行酰化苯胺环反应。
本发明的氨基取代的化合物也可从相应的氟化合物（也就是R1是氟的结构式Ⅰ化合物）与咪唑或式R3R4NH的胺反应制得。通常，该反应较好是在有非活性溶剂如二甲亚砜，四氢呋喃等存在下，由大量过量的胺与氟中间体反应来完成。通常是在约100-150℃温度下，在密封的反应容器中进行反应。较好是在150℃下进行反应，通常约在18小时内完成。
本发明的其它化合物还可以由相关的化合物衍生得到。例如，本发明的氰基化合物（I，R1＝-CN）可以经催化氢化氰得到相应的氨基甲基类似物（I，R1＝H2NCH-）。通常是在有催化剂如5%钯-碳存在下，于非活活溶剂如四氢呋喃中氢化氰至消耗了理论量氢气来进行本反应。
同样，氰可以被氢化得相应的本发明伯酰胺化合物（I，R1＝H2NCO-）。该转化方法较好包括在醇溶液的3-4当强硷如氢氧化钠或钾中加热回流氰。当采用转理想的醇（叔丁醇）时，反应通常进行约1小时。
本发明的硫代衍生物和中间体（p为0）经温和的氧化剂如过氧化氢/甲醇，间氯过苯甲酸（MCPBA）/二氯甲烷（0℃），或高碘酸硷金属盐/无醇处理，被转化成相应的亚砜（p为1）化合物。硫代或亚砜化合物在20-30℃下，经强氧化剂如过氧化氢/乙酸或间氯过苯甲酸/二氯甲烷处理制得相应的砜（p为2）。
用标准去甲基化技术从相应的甲氧基衍生物制得羟基化合物（I，R1＝OH）。较佳的方法包括在非活性溶剂例如二氯甲烷（如同下文实施例15所用的）中，使用三溴化硼来进行。
式（Ⅱ）和（Ⅲ）的中间体和其它用于制备本发明所用化合物的必需试剂是商业有售，本领域所知或能用文献中报道的方法加以制备的。
式（Ⅰ）的对位取代苯甲酰胺是抗惊厥剂，并且可以经各种方式给药，其包括口服，直肠，皮（肤）下，皮下，静脉内，肌肉或鼻内给药，通常是使用该化合物的药物组合物形式给药。这些化合物经口服给药显示出显著的特点。本发明包括的药物组合物包含有从约1%至约95%重量的式（Ⅰ）的对氨基苯甲酰胺或其药物上可接受的酸加成盐与一种药物上可接受的酸加成盐与一种药物上可接受载体相结合。
在制备本发明的组合物中，活性组份通常与载体混合，或用载体稀释，或装入载体内，其可呈胶囊，香囊，纸或其它包皮。当载体用作为稀释剂时，其是作为活性组份的赋形剂，或介质，载体可以是固体，半固体或液体物质。因此，组合物可制成片剂，丸剂，粉剂，锭剂，小药囊，扁囊剂，酏剂，悬液，乳剂，溶剂，糖浆，气雾剂（作为固体或在液体介质中），软膏剂（例如含达10%重量的活性化合物），软和硬明胶囊，栓剂，无菌注射液和无菌包装粉剂。
载体和稀释剂的一些例子包括乳糖，葡萄糖，蔗糖，山梨糖醇，甘露醇，淀粉，阿拉伯胶，磷酸钙，藻酸盐，西黄蓍胶，明胶，硅酸钙，微晶纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，纤维素，水，糖浆，甲基纤维素，羟基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石粉，硬脂酸镁和矿物油。配方还能另外包含滑润剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，防腐剂，增甜剂或增香剂。本发明的组合物可以配制成经给药病人后，活性组份能快速，持续或滞后的释放形式。
较好是把组合物配制成单位剂量形式，每个剂量含有从约5至500毫克，更常见的是25至300毫克的活性组份。这里述语“单位剂量形式”实际上是指作为单元剂量，适合于人类和其它捕乳动物的稀疏单位。每个单位含有经计算能产生预期治疗效果的预定量活性物质，并与所需药物载体组合。
在很宽的剂量范围里，本活性化合物是有效的。例如，一般每天的全部剂量是在约0.5至300毫克/公斤体重的范围。在用于治疗成年人时，较好的范围是约1至50毫克/公斤，可一次或分次用药。然而，我们可以理解，实际给药的化合物用量是由医生根据相关的因素来决定，这些因素包括需治疗的条件，选择怎么样的化合物给药，给药的途径，具体病人的年龄，体重和对药物的反应，以及病人的症状程度。
下面实施例将进一步描述制备本发明中间体，化合物和配方。这些实施例只是用来说明本发明，而不是限制其范围。
实施例1
N-（2，6-二甲基苯基）-4-（三氟甲基）苯甲酰胺
将25克4-三氟甲基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液加入到14.5克2，6-二甲基苯胺和16.7毫升三乙胺的四氢呋喃溶液中。反应物在环境温度里搅拌过夜，冷却并过滤。真空蒸发过滤物，把所得剩余物溶于氯仿中，依次用1M盐酸，1M氢氧化钠，水和饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤和真空蒸发，经甲醇结晶得溶点206-207℃的所需标题产物（85%得率）。
C16H14F3NO分析：
分析：
计算值：C，65.52;H，4.81;N，4.78;
实测值：C，65.62;H，4.97;N，4.88.
实施例2-5
按照实施例1的操作，由相应的取代苯甲酰氯制备下列苯甲酰胺。
2.4-氰基-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺，得率67%，熔点185-187℃。
C16H14N2O分析：
计算值：C，76.78;H，5.64;N，11.19;
实测值：C，76.84;H，5.36;N，11.11.
3.N-（2，6-二甲基苯基）-4-甲基苯甲酰胺，得率83%，熔点163-164℃。
C16H17NO分析：
计算值：C，80.30;H，7.16;N，5.85;
实测值：C，80.47;H，7.02;N，5.69.
4.N-（2，6-二甲基苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺，得率94%，熔点168-170℃。
C16H17NO2分析：
计算值：C，75.27;H，6.71;N，5.49;
实测值：C，75.15;H，6.58;N，5.19.
5.N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲硫基）苯甲酰胺，得率76%，熔点183-185℃。
C16H17NOS分析：
计算值：C，70.81;H，6.31;N，5.16;S，11.82;
实测值：C，70.08;H，6.48;N，5.19;S，11.99.
实施例6
4-（二甲氨基）-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺
A.制备N-（2，6-二甲基苯基）-4-氟苯甲酰胺
按实施例1的操作，从4-氟苯甲酰氯制备小标题的中间体，得率68%，熔点180-181℃。
C15H14FNO分析：
分析：
计算值：C，74.06;H，5.80;N，5.76;
实测值：C，73.83;H，5.76;N，5.76.
B.制备4-（二甲氨基）-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺
在一个高压/高温气体贮罐中的50毫升二甲基亚砜里溶介入10克N-（2，6-二甲基苯基）-4-氟苯甲酰胺，加入无水二甲胺（18.5克），密封反应罐并150℃下加热18小时。冷却反应罐，把反应物注入水中，混合物用氯仿萃取，所得有机层依次经水和饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后，真空浓缩。所得残余物经甲醇/水结晶得到所需标题化合物，得率56%，熔点215-217℃。
C17H20N2O分析：
分析：
计算值：C，76.09;H，7.51;N，10.44;
实测值：C，75.85;H，7.52;N，10.15.
实施例7-9
按照实施例6B的操作，用相应的胺制得下列化合物。
7.N-（2，6-二甲基苯基）-4-（乙氨基）苯甲酰胺，得率56%，熔点145-147℃。
C17H20N2O分析：
计算值：C，76.09;H，7.51;N，10.44;
实测值：C，75.86;H，7.27;N，10.14.
8.N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲氨基）苯甲酰胺，得率35%，熔点163-164℃。
C16H18N2O分析：
计算值：C，75.56;H，7.13;N，11.01;
实测值：C，75.80;H，7.18;N，10.99.
9.N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲基丙基氨基）苯甲酰胺，得率49%，熔点159-160℃。
C19H24N2O分析：
计算值：C，76.99;H，8.16;N，9.45;
实测值：C，76.78;H，7.96;N，9.29.
实施例10
N-（2，6-二甲基苯基）-4-（1H-咪唑-1-基）苯甲酰胺盐酸化物
将咪唑（3.5克）溶于少量体积的二甲基甲酰胺中，然后加入到于油中的1.81克60%氢化钠的二甲基甲酰胺的浆液中。于少量体积二甲基甲酰胺中的5克N-（2，6-二甲基苯基）-4-氟苯甲酰胺被加入到反应混合物中，反应物在100℃下加热18小时，然后冷却和注入到水中。用乙酸乙酯萃取混合物，有机相部分用水和饱和氯化钠洗涤，硫酸镁干燥并真空浓缩。剩余物经硅胶柱色谱层析，乙酸乙酯和己烷梯度洗脱。相应组分合并，真空除去溶剂。在剩余物的乙醇溶液中加入气态氯化氢得到其盐酸盐。由乙醇/醚结晶回收得到标题产物，得率62%，熔点259-261℃。
C18H17N3O·HCl分析：
计算值：C，62.95;H，5.53;N，12.82;
实测值：C，62.72;H，5.34;N，12.87.
实施例11
4-（氨基甲基）-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺盐酸化物
把10克4-氰基-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺溶于150毫升四氢呋喃，在60psi下，用5%钯/碳催化剂氢化至吸收了理论量氢气。过滤除去催化剂，真空蒸发溶剂得油状物，经硅胶色谱层析和甲醇-二氯甲烷梯度洗脱，合并相应的组分，经真空浓缩得泡沫体。将泡沫体溶于乙醇并泡腾通入无水氯化氢气体得到其盐酸盐。该盐酸盐经蒸发后，用乙醇结晶得标题化合物，得率61%，熔点277-279℃。
C16H18N2O·HCl分析：
计算值：C，66.09;H，6.59;N，9.63;
实测值：C，65.95;H，6.62;M，9.71.
实施例12
N-（2，6-二甲基苯基）-1，4-苯二羰酰胺
10克4-氪基-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺和3克细粉末氢氧化钾于叔丁醇中成浆状，加热回流50分钟，将该均匀混合物注入饱和的氯化钠溶液中并氯仿萃取。通过过滤回收既不溶于有机相也不溶于水相的物质，再经甲醇结晶得标题化合物，得率43%，熔点246-248℃。
C16H16N2O2分析：
计算值：C，71.62;H，6.09;N，10.44;
实测值：C，71.33;H，6.01;N，10.38.
实施例13
N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲基亚磺酰基）苯甲酰胺
将10克N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲硫基）苯甲酰胺溶于少量体积的氯仿中并冷却至0℃，滴加7.9克间氯过氧苯甲酸的氯仿溶液，在室温下搅拌反应物1小时，依次用碳酸氢钠溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后硫酸钠干燥和真空蒸发。所生成泡沫体经硅酸包谱层析，用乙酸乙酯-己烷梯度洗脱。合并相应的组分，于真空除去溶剂，所得剩余物用乙酸乙酯/己烷结晶，得到标题化合物，得率59%，熔点144-146℃。
C16H17NO2S分析：
计算值：C，66.87;H，5.96;N，4.87;
实测值：C，67.10;H，6.09;N，4.77.
实施例14
N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲基磺酰基）苯甲酰胺
按照实施例13的操作，使用7克甲硫基苯甲酰胺和10.6克间氯过氧苯甲酸制得标题产物，得率86%，熔点164-165.5℃。
C16H17NO3S分析：
计算值：C，63.34;H，5.65;N，4.62;
实测值：C，63.13;H，6.71;N，4.55.
实施例15
N-（2，6-二甲基苯基）-4-羟基苯甲酰胺
将6.4克N-（2，6-二甲基苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺的二氯甲烷溶液冷却至-75℃，于15分钟时间里加入三溴化硼（25克）。温热反应混合物2小时，并加热回流2小时。再一次将反应物冷却至-75℃并加入50毫升水。再温热混合物，分离液层。有机层经硫酸钠干燥和真空蒸发，剩余物用甲醇/水结晶给出所需的标题化合物，得率80%，熔点232-234℃。
C15H15NO2分析：
计算值：C，74.67;H，6.27;N，5.81;
实测值：C，74.39;H，6.14，N，5.58.
下列配方的实施例可使用任何本发明药物化合物或其药物上可接受的盐作为其活性化合物。
实施例16
用下列组分制成硬明胶胶囊：
量（毫克/胶囊）
4-氰基-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺    250
干淀粉    200
硬酯酸镁    10
把460毫克上面的组分混合和装入硬明胶胶囊中。
实施例17
用下面组分制成片剂：
量（毫克/片剂）
4-（二甲氨基）-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺    250
微晶纤维素    400
发烟的二氧化硅    10
硬酯酸    5
掺合各组分并压制成每片665毫克的片剂。
实施例18
制备含有下列组分的气溶胶溶液：
重量%
N-（2，6-二甲基苯基）-4-甲氧基苯甲酰胺    0.25
乙醇    29.75
推进剂22（氯代二氟甲烷）    70.00
将活性化合物同乙醇混合，混合物被加入一部分推进剂22中，并冷却至-30℃，然后装入充填装置。接着将其所需量送入一个不锈钢的容器中用余下的推进剂稀释。然后在容器上装上阀门部件。
实施例19
每片含有60毫克活性组分的片剂制备如下：
N-（2，6-二甲基苯基）-4-（乙氨基）苯甲酰胺    60mg
淀粉    45mg
微晶纤维素    35mg
聚乙烯吡咯烷酮（于水中的10%溶液）    4mg
羧基甲基淀粉钠    4.5mg
硬酯酸镁    0.5mg
滑石粉    1mg
总重量    150mg
将活性组分，淀粉和纤维素通过45号筛目的美国筛，并完全混合，所得粉状物同聚乙烯吡咯烷酮溶液混合，然后通过14号筛目的美国筛得到颗粒，于50-60℃干燥后，通过18号筛目的美国筛。然后将经过60号筛目（美国筛）的羧基甲基淀粉钠，硬酯酸镁和滑石粉加入到颗粒中，经混合后，用制片机压制成每片150毫克的片剂。
实施例20
每颗含有80毫克药物的胶囊制备如下：
N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲氨基）苯甲酰胺硫酸盐    80mg
淀粉    59mg
微晶纤维素    59mg
硬脂酸镁    2mg
总重量    200mg
把活性组份，纤维素，淀粉和硬脂酸镁一起混合，通过45号筛目（美国筛），以每粒200毫克装入到硬明胶胶囊中。
实施例21
每锭含有225毫克活性组份的栓剂制备如下：
N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲基丙基氨基）苯甲酰胺    225mg
饱和脂肪酸甘油酯至    2000mg
把活性组分通过60号筛目（美国筛）并悬浮在事先用所需最少量的热熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后将混合物注入到额定容量为2克的栓剂模中并冷却。
实施例22
每5毫升剂量含50毫克药物的悬浮剂配制如下：
N-（2，6-二甲基苯基）-4-羟苯甲酰胺    50mg
羧基甲基纤维素钠    50mg
糖浆    1.25ml
苯甲酸溶液    0.10ml
香料    q.v.
色剂    q.v.
纯化的水至    5ml
药物通过45号筛目（美国筛）并与羧基甲基纤维素纳和糖浆混合得到均匀的糊状体。苯甲酸，香料，色剂加一些水稀释后搅拌下加到糊状体中。然后加入足量的水至所需体积。
式（Ⅰ）化合物是具有治疗率大和半衰期长的抗惊厥剂，因此能有效地用于治疗和防止捕乳动物的惊厥。此外，与现有技术中的一些苯甲酰胺抗惊厥剂不同，本发明抗惊厥化合物没有遗传毒性和不会引起血细胞溶解。本化合物对由最大电击引发的伸肌紧张癫痫发作有作用，因而能用于治疗全身强阵发痉挛（“grand    mal”），皮质性病灶，complexpartial（短暂性脑癫
Figure 88100929_IMG9
），simple partial（病灶运动原）以及人体创伤后的癫痫。通过对电击引发癫痫发作的抑制测定来显示这种活性，测定如下：
在电击引发癫痫抑制测定（E.S.）中，待测化合物悬浮于阿拉伯胶中，并采用管饲法对十只柯克斯氏标准劳损而患白化病的雄性鼠（18-24g）分别给药以探讨一次给药剂量。经化合物给药30至180分钟后，用角膜电板对鼠进行0.1秒，50毫安的电击。电击后，立即测验动物并评估阵发痉挛的发生，屈肌紧强，或伸肌紧张性癫痫，或死亡，并测定每次化合物的ED50，ED50是指动物电击后，能立即抑制半数动物发生伸肌紧张癫痫发生的剂量。为了对照起见，使用18毫安，这通常足够使约一半的对照动物产生伸肌紧张癫痫;当用50毫安时，几乎对照动物（只接受了载体）都死掉。表Ⅰ中汇总试验结果，其表示出用一剂量后，在ED50值的时间期间所得到的最佳反应。
表Ⅰ
式（Ⅰ）化合物的抗惊厥活性
电击    用药后时间
实施例号 ED50（mg/kg）＊ （分钟）＊＊
1    ca.225    60
2    13.2    60
3    ca.250    30
4    15    30
5    ca.75    180
6    3.65    120
7    2.45    60
8    2.0    120
9    4.6    120
10    ca.50    120
11    38    60
12    ca.75    60
13    13    60
14    14    60
15    11.2    60
＊口服用量（管饲法）一见方法学试验
＊＊产生最佳反应时间（施药后和给予电击间的）。

Claims (5)

1、制备式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受盐的方法，
式中R1是-S(O)p-(C1-C4烷基)(p是0至2)，三氟甲基，伯酰氨基，氰基，氨基羧基，1-咪唑基或-NR3R4，其中R3是氢或C1-C3烷基和R4是C1-C3烷基，
R2是甲基，甲氧基，三氟甲基，羟甲基或氯，
该方法包括：
a)用式(Ⅱ)苯甲酰基化合物酰化式(Ⅲ)苯胺化合物
Figure 88100929_IMG2
b)在高温下，下式的4-氟化合物同式为HNR3R4的胺或1H-咪唑环反应，得到式(Ⅰ)化合物，其中R1是式-NR3R4基团或1H-1-咪唑环；
Figure 88100929_IMG3
c)用过渡金属催化剂和氢气，还原式(Ⅰ)化合物(其中R1是氰基)得到R1为氨基甲基的式(Ⅰ)化合物；
d)氢化R1是氰基的式(Ⅰ)化合物得到R1为伯酰氨基的式(Ⅰ)化合物；
e)氧化式(Ⅰ)化合物，其中R1是-S(O)p-1-(C1-C4烷基)，得到其中R1为-S(O)p-(C1-C4烷基)的式(Ⅰ)化合物，式中p是1或2。
2、根据权利要求1的方法，当R3是氢时，R4只能是甲基或乙基和R2只能为甲基。
3、根据权利要求2的方法，其制备4-（二甲氨基）-N-（2，6-二甲基苯基）苯甲酰胺或其药物上可接受的盐。
4、根据权利要求2的方法，其制备N-（2，6-二甲基苯基）-4-（甲氧基）苯甲酰胺或其药物上可接受的盐。
5、根据权利要求2的方法，其制备N-（2，6-二甲基苯基）-4-（氰基）苯甲酰胺或其药物上可接受的盐。
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