PT86771B - Processo para a preparacao de derivados de benzamida 4-substituida que apresentam actividade anti-convulsiva - Google Patents

Processo para a preparacao de derivados de benzamida 4-substituida que apresentam actividade anti-convulsiva Download PDF

Info

Publication number
PT86771B
PT86771B PT86771A PT8677188A PT86771B PT 86771 B PT86771 B PT 86771B PT 86771 A PT86771 A PT 86771A PT 8677188 A PT8677188 A PT 8677188A PT 86771 B PT86771 B PT 86771B
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
formula
compound
methyl
benzamide
group
Prior art date
Application number
PT86771A
Other languages
English (en)
Other versions
PT86771A (pt
Inventor
David Wayne Robertson
Edward Earl Beedle
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PT86771A publication Critical patent/PT86771A/pt
Publication of PT86771B publication Critical patent/PT86771B/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C237/40—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having the nitrogen atom of the carboxamide group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C07C235/56—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/56—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
Resumo
Este invento relaciona-se com um processo para a preparação de alguns derivados de benzamida 4-substituída de fórmula (I)
HaC^ \=/ / (I) r/
ELI LILLY AND COMPANY
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE DERIVADOS DE BENZAMIDA *
4-SUBSTITUIDA, QUE APRESENTAM ACTIVIDADE ANTI-CONVULSIVA
em que R^ é hidroxido, alcoxi C^-C^ , _'~'P onde p é 0 a 2, trifluorometilo, alquilo Cj_~C4 , ciano, amido primário, 1-imidazolilo, ou -NR^R^, hidrogénio ou alquilo C^-C^ θ R^ θ alquilo C^-C^, θ R2 lo, metoxi, tri-fluorometilo, hidroximetilo, ou cloro.
-S(0)^-(alquil C^-C^), aminometilo, z e onde z
e metiEste invento também diz respeito à preparação de formulações farmacêuticas, que incluem um composto de fórmula (I), e sua utilização como agentes anti-convulsivos.
processo de preparação consiste, por exemplo, em se acilar um composto de fórmula (III)
(III) com um composto de fórmula (II)
Ri / X-cox (II) em que X é um grupo fácilmente separável.
-3Este invento relaciona-se com novos agentes anti-convulsivos, e com formulações e métodos para o tratamento ou prevenção de apoplexias em doentes epiléticos.
As várias drogas anti-convulsivas comercializadas nos Estados Unidos fornecem um alívio da apoplexia significativo unicamente para 50 - 75 % dos doentes epiléticos. Os efeitos terapêuticos são por vezes acompanhados por efeitos secundários sérios como a sedação, ataxia, psicoses, depressão suicida, distúrbios gastro intestinais, hiperplasia gengival, linfadenopatias, anemias megaloblásticas, hepatotoxidade, nefropatias, hirsutismo e mal formações fetais. Estes efeitos secundários, que estão numa gama em severidade desde a sedação moderada até à morte, a partir da anemia aplástica, são particularmente incómodos visto que a maior parte dos anti-convulsivos comercializados têm uma velocidade terapeútica muito baixa. Por exemplo, a fenitoína, um dos anti-convulsivos mais largamente usados, controla apoplexias no homem unicamente quando os níveis de plasma atingem os 10 mcg/ml. Efeitos tóxicos, como o nistagmo, são verificadas à cerca de 20 mcg/ml, a ataxi é evidente a 30 mcg/ml, e a letargia á aparente a cerca de 40 mcg/ml. Ver The Pharmacological Basis of Therapeutics ( Gilman, Goodman, e Gilman, Ed., 6 th Ed., MacMillan Publishing Co., Inc., New York, New york ( 1980 ) ), p 455. Em vista de estes factos, a maior parte dos epileptologistas afirmam que são necessárias drogas anti-convulsivas mais selectivas e menos tóxicas.
Para grande surpresa descobriu-se que os compostos da Fórmula ( I ) seguinte, tendo um invulgar conjunto de substituintes na posição 4 do anel benzoílo ( por exemplo, um grupo amino mono- ou di-substituído ) fornecem uma actividade anti-convulsiva excelente, enquanto que possuem efeitos secundários mínimos.
-4De acordo com o presente invento, é fornecido um método para o tratamento ou prevenção de convulsões em mamíferos, que compreende a administração ao referido mamífero de um composto de Fórmula (I) :
- ( alquil C, -C . ) onde p 14
4, aminometilo, ciano, , onde Rg é hidrogénio R2 é metilo, metoxi, em que é hidroxi, alcóxi C^-C^, -S(0) p é 0 a 2, trifluorometilo, alquilo C^-C amido primário, 1-imidazolilo, ou -NR^R^ ou alquilo C^-C^ e R4 θ alquilo Cj-Cg, e trifluorometilo, hidroximetilo, ou cloro ou um seu sal farmaceuticamente aceitáDe acordo com um outro aspecto do presente invento, são fornecidos formulações farmacêuticas, que compreendem como ingrediente activo uma benzamida de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em associação com um ou mais suportes farmaceuticamente aceitáveis ou excipientes para esse fim.
As benzamidas p-substituídas de Fórmula (I), em que R^ é-S(0) -(alquil C^-C^), onde p é 0 a 2, trifluorometilo, ciano, amido primário, 1-imidazolilo, ou -NR^R^, onde Rg é hidrogénio ou alquilo C^-C^ e é alquilo C^-C^, e
R2 é metilo, metoxi, trifluorometilo, hidroximetilo, ou cloro;
ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, são novos e são fornecidos num outro aspecto do invento termo usado nas fórmulas anteriores, alquilo C^-C^ refere-se a resíduos alifáticos de cadeia linear e ramificada de um a quatro átomos de carbono como metilo, etilo, propilo, isopropilo, t-butilo, e semelhantes, e estão incluídos no termo alquilo C^-C^.
Os compostos preferidos deste invento são aqueles, em que é metilo e é -NR^R^. Uma classe de métodos, formulações e compostos que podem ser mencionados é aquela em que R^ e -NR^R^ onde Rj e R^ são independentemente alquilo θ onde R^ é hidrogénio quando R^ é metilo ou etilo e R2 é metilo.
Os compostos particularmente preferidos são o 4-(dimetilamino)-N-(2,6-dimetil-fenil)benzamida, o N-2,6-(dimetil-fenil)-4-(metoxi)benzamida, o N-(2,6-dimetilfenil)-4-(hidroxi)benzamida e o N-(2,6-dimetil-fenil)-4-(metoxi Jbenzamida, e seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis deste invento podem ser preparados por métodos padrão conhecidos neste ramo, por exemplo, empregando aqueles ácidos de acidez suficiente para formar sais de adição de ácidos daqueles compostos em que R^ é -NR^R^. Incluem sais derivados de ácidos inorgânicos como o ácido clorídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido fosfórico e semelhantes, como também sais derivados de ácidos orgânicos bem como ácidos alifáticos mono e di-carboxílicos, ácidos fenil-alcanoícos substituídos, ácidos hidroxi-alcanoícos e -alcanodioícos, ácidos aromáticos, ácidos alifático- e aromático-sulfónicos, etc.Estes sais farmaceuticamente aceitáveis incluem assim sulfato, metafosfato, ι
pirofosfato, cloreto, brometo, iodeto, fluoreto, oxalato, maleato, benzeno-sulfonato, tolueno-sulfonato, cloro-benzeno-sulfonato, metano-sulfonato, propano-sulfonato, naftaleno1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato e semelhantes. Os sais preferidos são aqueles derivados a partir dos ácidos inorgânicos, especialmente do ácido clorídrico.
Alguns dos compostos de fórmula (I) podem ser preparados por procedimentos padrão de acilação bem conhecidos nesta técnica, sumarizados no esquema seguinte:
(II) (III) em que X é um bom grupo fácilmente libertável.
Embora qualquer uma de um número de técnicas de acilação geral possa ser empregue, é preferido que um haleto de ácido ( (II), X é bromo ou cloro) e a anilina (III) sejam feitos reagir num solvente não reactivo, tal como tetra-hidrofurano ou dimetilformamida, preferencialmente na presença de um eliminador de ácidos tal como um carbonato, especialmente carbonato de potássio, ou de uma base orgânica, como tri-etilamina ou piridina. Embora seja preferido que os reagentes sejam adicionados, em aproximadamente, na razão molar de cerca de 1,25 : 1 ( II : III ), outras razões molares são operacionais. A reacção é realizada desde cerca à temperatura ambiente até à temperatura de refluxo da mistura reaccional. Sob as condições preferidas de aproximadamente 25° C, a reacção está geralmente completa em 1-2 horas.
Especificamente, a forma de ácido carboxílico livre do composto benzoílo ( Fórmula (II) ) ou um seu sal com ácidos pode ser combinada com um agente de conden sação para acilar o anel de anilina ( Fórmula (III) ). Agentes de condensação adequados incluem N,N'-carbodi-imidas di-substituídos como a N,N1-diciclo-hexilcarbodi-imida, N,N'-di-etilcarbodi-imida, N, N1-di(n-propil)carbodi-imida, N, N'-di(isopropil)carbodi-imida, N,N1-di-alilcarbodi-imida, N,N1-bis(p-dimetilamino-fenil)-carbodi-imida, N-etil-N1 -(4-etil-morfolinil)-carbodi-imida e semelhantes, sendo outras carbodi-imidas adequadas descritas por Sheehan em patente U. S. N2 2.938.892 e por Hofmann et al. Em patente U. S. N2 3.065.224; e azolides como, N,N'-carbonílimidazole, Ν,Ν'-tionildi-imidazole, etc. Também agentes de desidratação como oxi-cloreto de fósforo, alcoxi-acetilenos, etc e sais de 2-halogeno-piridínium, ( como o iodeto de 2-cloro-piridínium-metilo, o iodeto de 2-fluoro-piridínium-metilo, etc ) podem ser usados para acoplar o ácido livre ou seus sais de ácido com o anel de anilina.
Outro método de acilação requere, em primeiro lugar, conversão da forma do ácido carboxilico livre ( ou do sal correspondente ) do anel benzoílo ao derivado éster activo, cujo derivado é por sua vez usado para acilar o anel de anilina. O derivado éster activo é formado por esterificação da forma ácido livre do anel benzoílo com grupos como p-nitro-fenilo, 2,4-di-nitro-fenilo, tri-cloro-fenilo, penta-cloro-fenilo, N-succinimida, imida N-maleica, N-ftalimida, vinilo, propargilo, ciano-metilo, metoxi-metilo, piranilo piridilo, piperidilo, lH-benzotriazol-l-ilo ou 6-cloro-lH-benzotrazol-l-ilo e também com grupos que formam anidridos ácidos misturados, isto é, acilação do ácido carboxílico do anel benzoílo com grupos como metoxi-carbonilo, etoxi-carbonilo, iso-butoxi-carbonilo, tri-cloro-metil-carbonilo, e iso-but-2-ilcarbonilo.
Em alternativa, o anel benzoílo pode ser acilado com o N-etoxi-carbonil-2-etoxi-l,2-dihidroquinolina ( EEDQ ) derivado do anel de anilina. Em geral, a forma ácido livre do anel de anilina e a E E D Q são feitos reagir num solvente orgânico polar, inerte ( por exemplo, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, etc. ). 0 derivado EEDQ resultante é usado in situ para acilar o anel anilina.
Os compostos amino substituídos deste invento podem também ser preparados apartir dos compostos fluoro correspondentes ( isto é, um composto de estrutura geral (I), à excepção que R^ é fluor ) por reacção com imidazole ou uma amina de fórmula R^R^NH. Em geral, esta reacção é conseguida por reacção de um grande excesso da amina com um intermediário fluoro, preferencialmente na presença de um solvente não-reactivo como adi-metil-sulfóxido, tetra-hidrofurano, ou semelhantes. A reacção é geralmente realizada a temperaturas desde cerca de 100-150°C num vaso reaccional selado. A temperatura reaccional preferida de 150°C, a reacção está geralmente completa em aproximadamente 18 horas.
Outros compostos do invento também podem ser derivados a partir de compostos relacionados. Por exemplo, os compostos nitrilo deste invento ( (I), R^= CN ) podem ser transformados em ánalogos amino-metilo correspondentes ( (I), R^ = H2NCH2- ) por hidrogenação catalítica do nitrilo. Geralmente, esta transformação é conseguida por hidrogenação do nitrilo num solvente não reactivo, como tetra-hidro-furano, na presença de um catalisador, por exemplo paládio a 5% sobre carbono, até à quantidade teórica de hidrogénio ter sido consumida .
Similarmente, os nitrilos podem ser hidrolizados até aos compostos amida primária correspondentes deste invento ( (I), Rj=H2NCO- ). O método preferido para se
conseguir esta transformação envolve o aquecimento do nitrilo ao refluxo numa solução alcoólica de 3-4 equivalentes de uma base forte, como hidróxido de potássio ou de sódio. Quando se emprega o álcool preferido t-butanol, a reacção está usualmente completa em cerca de uma hora.
Os derivados e intermediários tio deste invento ( p é 0 ) podem ser transformados nos compostos sulfóxido correspondentes ( p é 1 ) após tratamento com um agente de oxidação moderado, como peróxido de hidrogénio em metanol, ácido meta-cloro-perbenzoíco ( MCPBA ) em cloreto de metileno a 0°C, ou um periodato de um metal alcalino num álco ol aquoso. As sulfonas correspondentes ( pé 2 ) são preparadas a partir de compostos tio ou sulfóxidos por tratamento com um agente de oxidação forte como peróxido de hidrogénio em ácido acético ou o ácido m-cloro-perbenzoíco em cloreto de metileno a 20 - 30° C.
Os compostos hidroxi ( (I), R^= OH ) podem ser preparados a partir dos derivados metoxi correspondentes por técnicas de desmetilação padrão. O método preferido compreende o uso de tribrometo de boro num solvente não-reactivo como cloreto de metileno como descrito no Exemplo 15, que se segue.
Os intermediários de Fórmulas (II) e (III) e outros reagentes necessários para a preparação dos compostos empregues neste invento são comercialmente disponíveis, são conhecidos nesta técnica, ou podem ser preparados por métodos ensinados na literatura.
As benzamidas p-substituídas de Fórmula (I) são agentes anti-convulsivos e podem ser administrados por várias vias incluindo as vias oral, rectal, transdérmica, subcutânea, intravenosa, intramuscular, ou intranasal, sendo
vulgarmente empregue na forma de uma composição farmacêutica. É uma caracteristica especial destes compostos serem eficazes seguindo uma administração oral. 0 invento inclui uma composição farmacêutica que compreende desde cerca de 1% a cerca de 95% em peso de p-aminobenzamida de Fórmula (I), ou um seu | sal de adição de ácidos farmaceuticamente aceitável, associado com um suporte farmaceuticamente aceitável.
Para preparar as composições do presente invento, o ingrediente activo usualmente será misturado ) com um suporte, ou diluído por um suporte, ou incluído num suporte que pode ter a forma de uma cápsula, bolsinha, pacote ou de outro recipiente. Quando o suporte actua como um diluente, pode ser um material sólido, semi-sólido ou líquido que actua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. Por isso, a composição pode ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, pastilhas, bolsinhas, hóstias, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerosoles ( como um sólido ou num meio líquido ), pomadas que contêm por exemplo até 10% em peso de composto activo, cápsulas de gelatina duras e macias, supositórios, soluções injectáveis estéreis e pós embalados estéreis.
Alguns exemplos de suportes e diluentes adequados incluem lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma de acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose micro-cristalina, poli-vinil-pirrolidona, celulose, água, xarope, metil celulose, metil- e propil- hidroxi-benzoatos, talco, estearato de magnésio e óleo mineral. As formulações podem adicionalmente incluir agentes lubrificantes, agentes humectantes, agentes de emulsificação e de suspensão, agentes conservantes, agentes edulcorantes ou agentes aromatizantes. As composições do invento podem ser formuladas de modo a fornecer libertação rápida, retardada ou prolongada do ingrediente activo, depois li-
da administração ao paciente.
As composições são preferencialmente formuladas em forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo desde cerca de 5 a 500 mg, mais usualmente de 25 a 300 mg, de ingrediente activo. A expressão forma unitária de dosagem refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para seres humanos e outros animais, cada unidade contendo uma quantidade pré-determinada do material activo calculado para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com o suporte farmacêutico exigido.
Os compostos activos são eficazes sobre uma gama de dosagem alargada. Por exemplo, dosagens por dia normalmente cairão na gama de cerca de 0,5 a 300 mg/Kg de peso corporal. No tratamento de humanos adultos, a gama de cerca de 1 a 50 mg/Kg, em doses únicas ou divididas, é preferida. Contudo, é entendido que a quantidade de composto actualmente administrado será determinada por um médico, tendo em conta as circunstâncias relevantes que incluem a condição a ser tratada, a escolha do composto a ser administrado, a via de administração escolhida, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual, e a severidade dos sintomas do paciente.
Os exemplos seguintes ilustram a preparação de intermediários, dos compostos, e de formulações do invento. Os exemplos são apenas ilustrativos e não devem ser entendidos como limitadores do âmbito do invento, por qualquer maneira.
-12EXEMPLO 1
N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(tri-fluoro-metil)benzamida
Uma solução de 25 g de cloreto de
4-tri-fluoro-metil-benzoílo em tetra-hidrofurano foi adicionada a 14,5 g de 2,6-dimetilanilina e a 16,7 ml de trietilamina em tetra-hidrofurano. A reacção foi agitada à temperatura ambiente, durante a noite , arrefecida, e filtrada. 0 filtrado foi evaporado in vacuo e o resíduo daí obtido foi dissolvido em clorofórmio, lavado sequencialmente com ácido clorídrico, 1M, hidróxido de sódio 1M, água, e uma solução de cloreto de sódio saturada, seco sobre sulfato de sódio, filtrado, e evaporado in vacuo. A cristalização a partir do metanol forneceu o produto, em epígrafe, desejado num rendimento de 85 % , p.f. 206 - 20 7o C.
Análise para c H F NO
14 3
Calculada : C. 65,52; H. 4,81; N. 4,78;
Encontrada : C. 65,62; H. 4,97; N. 4,88.
EXEMPLOS 2-5
As benzamidas seguintes foram preparadas a partir do cloreto de benzoilo apropriadamente substituído de acordo com o procedimento do Exemplo 1.
2. 4-ciano-N-(2,6-di-metilfenil)benzamida; rendimento de 67 % ; p.f. 185 - 187°C.
i
Análise para Cn^H^.N„O : 16 14 2
Calculada : C. 76,78; H. 5,64; N. 11,19;
Encontrada : C. 76,84; H. 5,36; N. 11,11.
3. N-(2,6-di-metil-fenil)-4-metil-benzamida; rendimento de 83 % ; p.f. 163 - 164° C.
Análise para :
Calculada : C. 80,30; H. 7,16; N. 5,85;
Encontrada : C. 80,47; H. 7,0 2; N. 5,69.
4. N-(2,6-di-metil-fenil)-4-metoxi-benzamida; rendimento de 94 % ; p.f. 168 - 170 °C.
Análise para C]_gHj_7NO2 :
Calculada : C. 75,27; H. 6,71; N. 5,49;
Encontrada : C. 75,15; H. 6,58; N. 5,19.
5. N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(metil-tio)benzamida; rendi-
mento de 76 % ; p.f. 183 - 185°C
Análise para C^g H1?NOS
Calculada : C. 70 ,81; H. 6,31; N. 5,16; S. 11,82;
Encontrada : C. 71,08; H. 6,48; N. 5,19; S. 11,99.
EXEMPLO 6
4-(di-metilamino)-N-(2,6-di-metil-fenil)benzamida
A. Preparação do N-(2,6-di-metil-fenil)-4-fluoro-benzamida intermediário do sub-título foi preparado num rendimento de 68 % a partir do cloreto de 4-fluoro-benzoílo, seguindo o procedimento do Exemplo 1; p.f. 180o181°C.
Análise para H14FNO :
Calculada : C. 74,06; H. 5,80; N. 5,76;
Encontrada : C. 73,83; H. 5,76; N. 5,76.
B. Preparação do 4-(di-metilamino)-N-(2,6-dimetil-fenil)benzamida
Dez gramas de N-(2,6-di-metil-fenil)-4-fluoro-benzamida foram dissolvidos em 50 ml de di-metil-sulfóxido numa bomba de alta pressão/temperatura. Dimetilamina anidra ( 18,5 g ) foi adicionada e o vaso reaccional foi selado e aquecido a 150°C, durante 18 horas. A bomba foi arrefecida e o conteúdo vazado em água. A mistura foi extractada em clorofórmio. A camada orgânica foi lavada com água e com uma solução de cloreto de sódio saturado, seca sobre sulfato de sódio anidro, e concentrada in vacuo. O resíduo resultante foi cristalizado a partir do metanol/água obtendo-se o produto, em epígrafe desejado num rendimento de 56% ,p. f. 215 - 217°C.
Análise para C^E^q^O :
Calculada : C. 76,0 9; El. 7,51; N. 10,44;
Encontrada : C. 75,85; Ei. 7,52; N. 10,15.
EXEMPLOS 7-9
Os produtos seguintes foram preparados de acordo com o procedimento do Exemplo 6B, empregando a amina apropriada.
7. N-(2,6-dimetil-fenil)-4-(etilamino)benzamida; rendi-
mento de 56 % ; p. f. 145 - 147' ° C.
Análise para C^^ H20N2° :
Calculada : C. 76,0 9; H. 7,51; N. 10,44;
Encontrada : C. 75,86; H. 7,27; N. 10 ,14.
8. N-(2,6-dimetil-fenil)-4-(metilamino)benzamida; rendimento de 35 % ; p. f. 163 - 164°C.
Análise para C15 H18N2°
Calculada : C. 75,56; H. 7,13; N. 11,01;
Encontrada : C. 75,80; H. 7,18; N. 10 ,99.
9. N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(metil-propilamino)benzamida; rendimento de 49%; p. f. 159 - 160° C.
Análise para ^19^34^2^ *
Calculada : C. 76,99; H. 8,16; N. 9,45;
Encontrada : C. 76,78; H. 7,96; N. 9,29.
EXEMPLO 10
Hidrocloreto de N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(lH-imidazol-l-il) benzamida
Imidazole (3,5 g ) foi dissolvido num volume pequeno de di-metilformamida e adicionou-se a uma pasta de 1,81 g de hidreto de sódio, a 60 % em óleo, em di-metilformamida. Cinco gramas de N-(2,6-di-metil-fenil)-4-fluoro-benzamida num volume pequeno de di-metil-formamida foi adicionada, à mistura reaccional. A reacção foi aquecida a 100°C durante 18 horas, arrefecida, e vazada em água. A mistura foi extraída com acetato de etilo. A porção orgânica foi lavada com água e com uma solução de cloreto de sódio saturada, seca sobre sulfato de sódio, e concentrada in vacuo. O resíduo foi cromatografado sobre sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo e hexano. Os solventes das fracções apropriadas combinadas foram removidos in vacuo. O sal hidrocloreto foi gerado por adição de cloreto de hidrogénio gasoso a uma solução do resíduo em etanol. A cristalização do produto recuperado a partir do etanol/éter forneceu o produto, em epí-
grafe num rendimento em 62 % ; p. f. 259 - 261° C.
Análise para C18H 17n3o.hci
Calculada : C. 65,95; H. 5,53; N. 12 ,82;
Encontrada : C. 62,72; H. 5,34; N. 12,87.
EXEMPLO 11
Hidrocloreto de 4-(amino-metil)-N-(2,6-di-metil-fenil)benzamida
Dez gramas de 4-ciano-N-(2,6-di-metilfenil)benzamida foram dissolvidas em 150 ml de tetra-hidrofurano e hidrogenados sobre um catalisador de paládio a 5 % so2 bre carbono a 60 psi até a quantidade teórica ( 4,2kgf/cm ) de hidrogénio ter sido libertada. O catalisador foi removido por filtração e o solvente evaporado in vacuo causando o aparecimento de um óleo. O óleo foi cromatografado sobre sílica gel eluindo com um gradiente de metanol em cloreto de metileno. As fracções apropriadas foram combinadas e concentradas in vacuo para formar uma espuma. O sal hidrocloreto foi formado por dissolução da espuma em etanol e por borbulhamento em gás de cloreto de hidrogénio anidro. Depois da evaporação, o sal hidrocloreto foi cristalizado a partir do etanol produzindo o produto, em epígrafe com um rendimento de 61 % ; p. f. 277 - 279° C.
Análise
Calculada : C. 66,0 9; H. Encontrada : C. 65,95; H.
para ci5H]_3N2°HCl· :
6,59; N. 9,63;
6,62; N. 9,71.
EXEMPLO 12
N-(2,6-di-metil-fenil)-1,4-benzeno-dicarboxamida
Dez gramas de 4-ciano-N-(2,6-di-metil-fenil)benzamida e 3 gramas de hidróxido de potássio em pó muito fino foram convertidos em pasta em t-butanol e aquecido
ao refluxo durante 50 minutos. A mistura homógenea foi vazada numa solução de cloreto de sódio saturado e extraída em clorofórmio. O material que foi insolublizado em ambas fases orgânica e aquosa foi recuperado por filtração, cristalizado a partir do metanol, obtendo-se o composto, em epígrafe, num rendimento de 43 % ; p. f. 246 - 248° C.
Análise para C]_çHqgN2°2 :
Calculada : C. 71,62; H. 6,09; N. 10,44;
Encontrada : C. 71,33; H. 6,01; N. 10,38.
EXEMPLO 13
N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(metil-sulfinil)benzamida
Dez gramas de N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(metil-tio)benzamida foram dissolvidos num volume pegueno de clorofórmio e arrefecidos a 0°C. Uma solução de 7,9 g de ácido m-cloro-peroxi-benzoico em clorofórmio foi adicionada gota-a-gota. A mistura de reacção foi agitada, à temperatura ambiente durante 1 hora, lavada com uma solução de bicarbonato de sódio, água, e uma solução saturada de cloreto, seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo♦ A espuma resultante foi cromatografada sobre sílica gel eluindo com um gradiente de acetato de etilo em hexano. As fracçoes apropriadas foram combinadas e o solvente foi removido in vacuo e o resíduo resultante foi cristalizado a partir de acetato de etilo/ hexano, tendo-se obtido o produto em epígrafe desejado, num rendimento de 59%; p. f. 144 - 146°C.
Análise para C16H17NO2S
Calculada : C. 66,87; H. 5,96; N. 4,87;
Encontrada : C. 6 7,10; H. 6,0 9; N. 4,77.
EXEMPLO 14
N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(metil-sulfonil)benzamida
O composto, em epígrafe, foi preparado num rendimento de 86% seguindo o procedimento do Exemplo 13, empregando 7g de metil-tiobenzamida e 10 ,6 g de ácido m-cloro-peroxibenzoico; p. f. 164 - 165,5 °C.
Análise para C^gH^^NO^S :
Calculada : C. 63,34; H. 5,65; N. 4,62;
Encontrada : C. 63,13; H. 5,71; N. 4,55.
EXEMPLO 15
N-(2,6-di-metil-fenil)-4-hidroxi-benzamida
Uma solução de 6,4 g de N-(2,6-di-metilfenil )-4-metoxi-benzamida em cloreto de metileno foi arrefecida a - 75°C. Tribrometo de boro ( 25 g) foi adicionado durante um período de 15 minutos. A mistura reaccional foi deixada a aquecer durante 2 horas e depois aquecida ao refluxo durante 2 horas. A reacção foi novamente arrefecida a -75°C e 50 ml de água foram adicionados. A mistura foi deixada a aquecer e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e evaporada in vacuo. O resíduo foi cristã lizado a partir do metanol/água, obtendo-se o produto, em epígrafe, desejado num rendimento de 80 % ; p. f. 232 - 234°C.
Análise para :
Calculada : C. 74,67; H. 6,27; N. 5,81; Encontrada : C. 74,39; H. 6,14; N. 5,58.
Os exemplos de formulações seguintes podem empregar como compostos activos qualquer um dos compos tos farmacêuticos do invento ou os seus sais farmaceuticamen te aceitáveis.
EXEMPLO 16
Cápsulas de gelatina dura são preparadas usando os ingredientes seguintes :
Quantidade ( mg/cápsula) 4-ciano-N-(2,6-di-metil-fenil)benzamida250
Amido seco200
Estearato de magnésio10
Os ingredientes anteriores são mistura dos e vão encher cápsulas em quantidades de 460 mg.
EXEMPLO 17
Uma fórmula para comprimidos é preparada usando os ingredientes indicados a seguir :
Quantidade ( mg/comprimido)
4- (Di-metilamino) -N- ( 2,6-di-metilfenil)benzamida 250 Celulose microcristalina 400 Dióxido de sílica micronizado 10 Ácido esteárico 5
Os componentes sao misturados e submeti dos a compressão para formar comprimidos, cada um pesando 665 mg.
EXEMPLO 18
Uma solução tendo os componentes seguintes :
N-(2,6-di-meti1-fenil)-4-metoxibenzamida
Etanol
Propulsor 22 (cloro-difluoro-metano) de aerosol é preparada con% em peso ,25
29,75 ,00
composto activo é misturado com etanol e a mistura foi adicionada a uma porção de propulsor 22 arrefecida a -30°C e transferida para um dispositivo de enchimento. A quantidade necessária vai depois alimentar um recipiente de aço inoxidável e vai ser diluída com o propulsor restante. As unidades de válvula são depois ajustadas ao recipiente.
EXEMPLO 19
Comprimidos contendo cada um 60 mg ingrediente activo são produzidos da forma seguintes :
N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(etilamino)-benzamida 60 mg
Amido 45 mg
Celulose micro-cristalina 35 mg
Poli-vinil-pirrolidona (na forma de solução aquosa a 10%) 4 mg
Carboxi-metil-amido de sódio 4,5 mg
Estearato de magnésio 0 ,5 mg
Talco 1 mg
Total 150 mg
O ingrediente activo, amido e celulose são passados através de uma crivo EUA com uma malha No. 45 e misturados totalmente. A solução de poli-vinil-pirrolidona é misturada com os pós resultantes que são depois passados
através de uma crivo E. U. A. de malha No 14. Os grânulos assim produzidos são secos a 50 - 60°C e passados através de uma crivo E. U. A. de malha No 18. O carboxi-metil-amido de sódio, o estearato de magnésio e o talco, préviamente passados através de uma crivo E. U. A de malha No 60, são depois adicionados aos grânulos que, depois de misturados, são comprimidos numa máquina de fazer comprimidos para se obter comprimidos com um peso de 150 mg, cada um.
EXEMPLO 20
Cápsulas cada uma contendo 80 mg de medicamento são feitas da forma seguinte :
Sulfato de N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(metilamino)-
benzamida 80 mg
Amido 59 mg
Celulose microcristalina 59 mg
Estearato de magnésio 2 mg
Total 200 mg
O ingrediente activo, a celulose, o amido e o estearato de magnésio são misturados, passados através de um crivo E.U.A. de malha No 45, e vão encher cápsulas de gelatina duras em quantidades de 200 mg.
EXEMPLO 21
Supositórios cada um contendo 225 mg de ingrediente activo são produzidos da forma seguintes :
N-(2,6-di-metil-fenil)-4-(metil-propilaminojbenzamida 225 mg
Glicerideos de ácidos gordos saturados, até 2000 mg
O ingrediente activo é passado através de um crivo E. U. A. de malha No 60 e suspensos em glicerideos de ácidos gordos saturados, préviamente fundidos, usando o calor mínimo necessário. A mistura é depois vazada para um molde para supositórios com uma capacidade nominal de 2 g e deixada a arrefecer.
EXEMPLO 22
Suspensões, cada uma contendo 50 mg de medicamento por dose de 5 ml, são produzidas da forma seguinte :
N-(2,6-di-metil-fenil)-4-hidroxi-benzamida 50 mg Carboxi-metil-celulose de sódio 50 mg Xarope 1,25 ml Solução de ácido benzoíco 0 ,10 ml
Aroma
g. v.
Corante
Agua purificada até
q. v.
ml medicamento é passado através de um crivo E. U. A. de malha No 45 e misturado com carboxi-metil-celulose de sódio e com o xarope para formar uma pasta mole. A solução do ácido benzoíco, os agentes aromatizantes e corantes são diluídos com alguma água e adicionados, com agitação. A água suficiente para se obter o volume necessário é depois adicionada.
Os compostos de Fórmula (I) são agentes anti-convulsivos com uma taxa terapêutica grande e uma semi-vida longa e são, por conseguinte, úteis no tratamento e prevenção de convulsões em mamíferos. Além disso, os compostos anti-convulsivos deste invento, em contraste com algumas benzamidas anti-convulsivas ensinadas nesta técnica, apresentam uma ausência de toxicidade genética e não causam hemólise.Os compostos são eficazes contra apoplexias extensoras tónicas provocada por electro-choques máximos e devem por isso ser úteis para o tratamento tónico-clónico generalizado (grand mal), cortical, focal, parcial complexo ( epilépsia do lóbulo temporal ) , parcial simples ( focal motor ), e apoplexia pós-traumática, em humanos. Esta actividade é demonstrada no ensaio de inibição de convulsão induzida por electro-choque, descrito em seguida.
No ensaio de inibição de convulsão induzida por electro-chogue ( E. S. ), o composto a ser testado foi suspenso em acácia e administrado por sonda a cada um dos dez ratinhos albino macho da raça padrão Cox ( 18 - 24 g ) o nível de dose a ser investigado. Num período entre 30 a 180 minutos depois da administração do composto, os ratinhos foram sujeitos a um electro-choque de 50 miliampere, durante 0,1
segundo, através de electrodos na córnea. Os animais foram examinados e avaliados imediatamente depois do choque eléctrico para a ocorrência de convulsões clónicas, tónicas flexoras, ou tónicas extensoras, ou de morte e a foi determinada para cada composto como sendo a dose que inibe a ocorrência de convulsões tónicas extensoras numa metade dos animais imediatamente depois do electro-choque. Para comparação, 18 miliampere são normalmente suficientes para produzir convulsões tónicas extensoras em cerca de metade dos animais de controlo; a 50 miliamperes, quase todos os animais de controlo ( receberam sómente o veículo ) morreram. Os resultados do teste sumarizados no Quadro I, estão descritos pelos valores de Εϋ^θ no intervalo de tempo encontrado de modo a fornecer uma resposta óptima depois da dose.
QUADRO I
Actividade anti-convulsiva dos compostos de Fórmula
Exemplo No.
Electro-choque
ED50 ( mg/kg )*
1 ca. 225
2 13,2
3 ca. 250
4 15
5 ca. 75
6 3,65
7 2,45
8 2,0
9 4,6
10 ca. 50
11 38
12 ca. 75
13 13
14 14
15 11,2
(I)
Tempo depois da dosagem ( minutos ) * ** *
180
120
120
120
120 * dose oral ( por sonda ) - ver o texto para a metodologia.
** tempo ( entre a dosagem e a administração do electro-choque) par fornecer uma resposta óptima.

Claims (4)

1^. _ Processo para a preparação de um composto de fórmula (I), ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável :
(I) em que é -SCO)^- (alquil C^-C^ ) onde p é o a 2, trifluoro metilo, amido, primário, ciano, aminocarboxi, 1-imidazolilo, ou -NR^R^ , onde Rj é hidrogénio ou alquilo C^-Cg, e R^ é alquilo C^-C^, e Rg é metilo, metoxi, trifluorometilo, hidro ximetilo, ou cloro; caracterizado por compreender :
a) a acilação de um composto anilina de fórmula (III) (III) com um composto benzoílo de fórmula (II)
R1 •-COX (II) ' r , em que X é um grupo fácilmente separável; ou
b) a reacção entre um composto 4-fluoro de fórmula
HsC^ com uma amina de fórmula hnr3 r4 ou com um anel IH-imidazole, a temperaturas elevadas, para produzir um composto de fórmula (I), em que R^ é um grupo de fórmula -NR^R^ ou um anel ΙΗ-1-imidazole; ou
c) a redução de um composto de fórmula (I), em que R^ é um grupo ciano com hidrogénio sobre um catalisador de um metal de transição, para produzir um composto de fórmula (I), em que R^ é um grupo aminometilo; ou
d) a hidrólise de um composto de fórmula (I), em que R^ é um grupo ciano para produzir um composto de fórmula (I), em que R^ é um grupo amido primário; ou
e) a oxidação de um composto de fórmula (I), em que é um grupo de fórmula
- S ( 0 ) .^ - ( alquil C^-C^ ) para produzir um composto de fórmula (I), em que R^ é um grupo de fórmula
- S ( Ο ) - ( alquil a ) em que p é um ou dois.
2â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se preparar um composto de fórmula (I), com a condição de, quando R3 for hidrogénio, R^ só pode ser metilo ou etilo e R2 só pode ser metilo.
3§. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar a 4-(dimetilamino)-N-(2,6-dimetilfenil)benzamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
4a. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar a N-(2,6-dimetilfenil)-4-(metoxi)benzamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .
•' »
-315â. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por se preparar o N-(2,6-dimetilfenil)-4-(ciano)benzamida ou um seu sal farmaceuticamente aceitável .
PT86771A 1987-02-18 1988-02-17 Processo para a preparacao de derivados de benzamida 4-substituida que apresentam actividade anti-convulsiva PT86771B (pt)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/016,047 US4835181A (en) 1987-02-18 1987-02-18 Anticonvulsant agents using cyano dimethylphenyl benzamides

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PT86771A PT86771A (pt) 1988-03-01
PT86771B true PT86771B (pt) 1992-05-29

Family

ID=21775095

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT86771A PT86771B (pt) 1987-02-18 1988-02-17 Processo para a preparacao de derivados de benzamida 4-substituida que apresentam actividade anti-convulsiva

Country Status (17)

Country Link
US (1) US4835181A (pt)
EP (1) EP0279633B1 (pt)
JP (1) JPS63222152A (pt)
KR (1) KR880009911A (pt)
CN (1) CN1015175B (pt)
AT (1) ATE87905T1 (pt)
AU (1) AU597790B2 (pt)
DE (1) DE3879985T2 (pt)
DK (1) DK78788A (pt)
EG (1) EG18555A (pt)
HU (1) HU199409B (pt)
IL (1) IL85425A (pt)
NZ (1) NZ223521A (pt)
PH (1) PH23905A (pt)
PT (1) PT86771B (pt)
SU (1) SU1750419A3 (pt)
ZA (1) ZA881036B (pt)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4642379A (en) * 1985-08-30 1987-02-10 Eli Lilly And Company Intermediates for anticonvulsant agents
IL88133A0 (en) * 1987-10-26 1989-06-30 Lilly Co Eli N-phenylalkylbenzamide fungicides
IT1232252B (it) * 1989-02-22 1992-01-28 Rotta Research Lab Derivati della n fenil benzamide ad attivita' antiulcera ed antiallerica e procedimento per la loro preparazione
US4973597A (en) * 1989-06-30 1990-11-27 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
GB8921792D0 (en) * 1989-09-27 1989-11-08 May & Baker Ltd New compositions of matter
US6653309B1 (en) 1999-04-26 2003-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of IMPDH enzyme technical field of the invention
SG153714A1 (en) 2003-08-06 2009-07-29 Senomyx Inc T1r hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds
KR101387563B1 (ko) 2006-04-21 2014-04-25 세노믹스, 인코포레이티드 고효능의 조미용 향료를 포함하는 식품 조성물 및 이의 제조 방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1198019A (en) * 1968-12-06 1970-07-08 Degussa Process for the production of p-Aminobenzoic Acid Amides
FR2224153B1 (pt) * 1973-04-04 1977-11-10 Upjohn Co
US4004029A (en) * 1974-05-13 1977-01-18 The Upjohn Company Compositions and method for treating epilepsy and convulsions
IT1126509B (it) * 1979-12-07 1986-05-21 Medea Res Srl Benzimidi ad attivita' anestetica locale e antiaritmica,processo per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che le contengono
DE3042482A1 (de) * 1980-11-11 1982-06-24 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln N-benzoyl- (omega) -anilinoalkancarbonsaeuren, -salze und -ester, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
US4379165A (en) * 1981-05-18 1983-04-05 Research Corporation Anti-convulsant
US4629740A (en) * 1984-04-10 1986-12-16 Eli Lilly And Company Anticonvulsant agents
US4638014A (en) * 1985-08-26 1987-01-20 Research Corporation Anticonvulsant method and formulations
US4642379A (en) * 1985-08-30 1987-02-10 Eli Lilly And Company Intermediates for anticonvulsant agents

Also Published As

Publication number Publication date
DE3879985T2 (de) 1993-08-19
NZ223521A (en) 1990-02-26
ZA881036B (en) 1989-10-25
AU1174588A (en) 1988-08-25
EP0279633A2 (en) 1988-08-24
ATE87905T1 (de) 1993-04-15
CN88100929A (zh) 1988-08-31
CN1015175B (zh) 1991-12-25
PT86771A (pt) 1988-03-01
IL85425A (en) 1993-02-21
EP0279633A3 (en) 1989-10-18
US4835181A (en) 1989-05-30
DE3879985D1 (de) 1993-05-13
IL85425A0 (en) 1988-07-31
EP0279633B1 (en) 1993-04-07
SU1750419A3 (ru) 1992-07-23
HU199409B (en) 1990-02-28
DK78788A (da) 1988-08-19
HUT45967A (en) 1988-09-28
DK78788D0 (da) 1988-02-16
JPS63222152A (ja) 1988-09-16
EG18555A (en) 1993-07-30
KR880009911A (ko) 1988-10-05
PH23905A (en) 1989-12-18
AU597790B2 (en) 1990-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2208678T3 (es) Compuesto de benzamida y su uso medicinal.
PT87181B (pt) Processo para a preparacao de antagonistas de leucotrienos, contendo varios aneis fenilo
IE49318B1 (en) Imidazole derivatives
JPS6197256A (ja) アルキルスルホンアミドフエニルアルキルアミン類
JPH035392B2 (pt)
PT86771B (pt) Processo para a preparacao de derivados de benzamida 4-substituida que apresentam actividade anti-convulsiva
US5104897A (en) Medical uses of halogen substituted diphenylsulfides
ES2231500T3 (es) Derivados de difenilmetano.
US4351770A (en) Preparation of N(2-pyrrolidinylmethyl)2-methoxy-5-benzenesulfonamidobenzamides
US4596827A (en) Alkylsulfonamidophenylalkylamine compounds used for treating arrhythmia
EP0194884B1 (en) Anticonvulsant agents
EP0213924B1 (en) P-acylaminobenzamides
JPH05506012A (ja) 中枢神経系障害治療用含窒素シクロヘテロシクロアルキルアミノアリール誘導体
US4981866A (en) Anticonvulsant agents
US4973597A (en) Anticonvulsant agents
JPS60228447A (ja) 抗痙攣剤
US4939163A (en) Anticonvulsant agents
KR20000016565A (ko) 폴리올 숙시네이트 및 이의 약제학적 제제
US5116877A (en) Pharmaceutical use for cinnamamide derivatives
US3262978A (en) O-arylamino-and-aralkyl-amino-alkylhydroxyl-amines
CH639374A5 (fr) N-(4-pyrazolidinyl)-benzamides, presentant notamment des proprietes antiemetiques et de vidage gastrique.
JPH07506824A (ja) 不整脈治療におけるジアミン
JPH09502732A (ja) アミド炭酸アミノ、その製造法および抗不整脈剤としてのその使用
JP2802778B2 (ja) ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤
PT100133B (pt) Agentes neuroprotectores a base de derivados de iminometano-dibenzo{a,d}ciclo-hepteno, composicoes que os contem, sua utilizacao e processo para a sua preparacao

Legal Events

Date Code Title Description
FG3A Patent granted, date of granting

Effective date: 19911128

NF3A Restitutio in integrum

Effective date: 19930923

MM3A Annulment or lapse

Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES

Effective date: 19950531